JP6104257B2 - ピロロベンゾジアゼピンおよびそのコンジュゲート - Google Patents
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Description
一部のピロロベンゾジアゼピン(PBD)は、特定のDNA配列を認識し、同DNAに結合する能力を有する。好ましい配列は、PuGPuである。最初のPBD抗腫瘍抗生物質であるアントラマイシンは、1965年に発見された(Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5793−5795(1965);Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5791−5793(1965))(非特許文献1および2)。ついで、多くの天然由来のPBDが報告され、10より多くの合成経路が、各種の類似体に対して開発された(Thurston,et al.,Chem.Rev.1994,433−465(1994);Antonow,D.and Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011 111(4),2815−2864))(非特許文献3および4)。ファミリーメンバーとしては、アベイマイシン(Hochlowski,et al.,J.Antibiotics,40,145−148(1987))(非特許文献5)、チカマイシン(Konishi,et al.,J.Antibiotics,37,200−206(1984))(非特許文献6)、DC−81(特開昭58−180487号公報(特許文献1)、Thurston,et al.,Chem.Brit.,26,767−772(1990);Bose,et al.,Tetrahedron,48,751−758(1992)(非特許文献7および8)、マゼトラマイシン(Kuminoto,et al.,J.Antibiotics,33,665−667(1980))(非特許文献9)、ネオトラマイシンAおよびB(Takeuchi,et al.,J.Antibiotics,29,93−96(1976))(非特許文献10)、ポロトラマイシン(Tsunakawa,et al.,J.Antibiotics,41,1366−1373(1988))(非特許文献11)、プロトラカルシン(Shimizu,et al,J.Antibiotics,29,2492−2503(1982);Langley and Thurston,J.Org.Chem.,52,91−97(1987))(非特許文献12および13)、シバノマイシン(DC−102)(Hara,et al.,J.Antibiotics,41,702−704(1988);Itoh,et al.,J.Antibiotics,41,1281−1284(1988))(非特許文献14および15)、シビロマイシン(Leber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,110,2992−2993(1988))(非特許文献16)および、トママイシン(Arima,et al.,J.Antibiotics,25,437−444(1972))(非特許文献17)があげられる。PBDは、一般構造:
これらの化合物は、非常に有用な細胞毒薬物であることが示されてきた。
R2が、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2RおよびCORから独立して選択され、および場合によりさらに、ハロまたはジハロから選択され;RDが、R、CO2R、COR、CHO、CO2Hおよびハロから独立して選択され;R6およびR9が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Snおよびハロから独立して選択され;R7が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Snおよびハロから独立して選択され;Yが、単結合および、式A1またはA2:
の化合物ならびに、その塩および溶媒和物も提供する。式(D)中、前記基は、本発明の第1の態様に規定の通りである。
(a)
(b)
から選択される環により置き替えられてもよい。
下記選択が、上記本発明の全ての態様に適用されてもよいし、または、単独の態様に関連し得る。前記選択は、任意の組み合わせで互いに組み合わせられてもよい。
一実施形態では、C1とC2との間、および、C2とC3との間には、二重結合は存在しない。
一実施形態では、R2は、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2RおよびCORから独立して選択され、および場合によりさらに、ハロまたはジハロから選択される。
一実施形態では、R2は、独立して、=Oである。
一実施形態では、R2は、独立して、=CH2である。
一実施形態では、R2は、独立して、=CF2である。
一実施形態では、R2は、独立して、Rである。
一実施形態では、R2は、独立して、場合により置換されているC1-12アルキルである。
一実施形態では、R2は、独立して、場合により置換されているC5-20アリールである。
一実施形態では、R2は、独立して、場合により置換されているC5-7アリールである。
一実施形態では、R2は、独立して、場合により置換されているC8-10アリールである。
一実施形態では、R2は、独立して、場合により置換されているチエニルである。
一実施形態では、R2は、独立して、場合により置換されているナフチルである。
一実施形態では、R2は、独立して、場合により置換されているピリジルである。
一実施形態では、R2は、独立して、場合により置換されているキノリニルまたはイソキノリニルである。
Rが場合により置換されている場合、前記置換基は、好ましくは、ハロ、ヒドロキシル、エーテル、ホルミル、アシル、カルボキシ、エステル、アシルオキシ、アミノ、アミド、アシルアミド、アミノカルボニルオキシ、ウレイド、ニトロ、シアノおよびチオエーテルから選択される。
一実施形態では、RDは、R、CO2R、COR、CHO、CO2Hおよびハロから独立して選択される。
一実施形態では、RDは、独立して、ハロである。
一実施形態では、R6は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn−およびハロから独立して選択される。
一実施形態では、R6は、独立して、Hである。
R7は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Snおよびハロから独立して選択される。
一実施形態では、R7Aは、独立して、Meである。
一実施形態では、R7Aは、独立して、CH2Phである。
一実施形態では、R7Aは、独立して、アリルである。
一実施形態では、R9は、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn−およびハロから独立して選択される。
一実施形態では、R9は、独立して、RまたはORである。
前記結合基は、以下に示されるように、N10−C11イミン結合、カルビノールアミン、置換されているカルビノールアミン、QR11がOSO3Mである亜硫酸水素塩付加物、チオカルビノールアミン、置換されているチオカルビノールアミンまたは置換されているカルビナールアミン(式BまたはCの化合物)を遊離するために、前記式Aのコンジュゲートにおける前記PBD部分のN10位から除去可能である。
一実施形態では、Qは、O、SまたはN(H)から選択される。
好ましくは、Qは、Oである。
一実施形態では、R11は、HもしくはRのいずれかであるか、または、QがOである場合、SO3Mであり、Mは、金属カチオンである。
一実施形態では、R11は、Rである。
細胞結合剤は、任意の種類でもよく、ペプチドおよび非ペプチドを含む。これらは、少なくとも1つの結合部位を含む、抗体もしくは抗体のフラグメント、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、栄養輸送分子または、任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含み得る。
前記ドラッグ充填は、抗体あたりのPBDドラッグの平均数である。ドラッグ充填は、抗体(Ab)あたりに、1から8個のドラッグ(D)の範囲でもよい。すなわち、1、2、3、4、5、6、7または8個のドラッグ部分が、前記抗体に共有的に付着される。ADCの組成は、1から8個の範囲のドラッグでコンジュゲートされた抗体の収集物を含む。コンジュゲート反応からのADCの調製における、前記抗体あたりのドラッグの平均数は、従来の手段、例えば、質量分析法、ELISAアッセイ、電気泳動およびHPLCにより特徴付けられ得る。pに関して、ADCの定量的分布も決定され得る。ELISAにより、ADCの具体的な調製におけるpの平均値が決定され得る(Hamblett et al(2004)Clin.Cancer Res.10:7063−7070;Sanderson et al(2005)Clin.Cancer Res.11:843−852)。ただし、前記p(ドラッグ)値の分布は、前記抗体−抗原結合およびELISAの検出限界により識別できない。また、抗体−ドラッグコンジュゲートを検出するためのELISAアッセイは、前記ドラッグ部分が前記抗体のどこに、例えば、重鎖または軽鎖のフラグメントまたは特定のアミノ酸残基に付着されているかを決定しない。一部の例では、pが、他のドラッグ充填によるADCからのある値である場合、均質なADCの分離、精製および特徴決定は、逆相HPLCまたは電気泳動等の手段により達成され得る。
一部の抗体−ドラッグコンジュゲートに関して、pは、前記抗体上の付着部位の数に制限され得る。例えば、抗体が1つのみ、もしくは複数個のシステインチオール基を有してもよいし、または、リンカーが付着し得る、1つのみ、もしくは複数個の十分に反応性のチオール基を有してもよい。より高いドラッグ充填、例えば、p>5は、特定の抗体−ドラッグコンジュゲートにおける、凝集、不溶性、毒性または細胞浸透性の喪失の原因となる場合がある。
システインアミノ酸は、抗体における反応性部位において改変されてもよく、前記反応部位は、鎖内または分子内のジスルフィドリンケージを形成しない(Junutula,et al.,2008b Nature Biotech.,26(8):925−932;Dornan et al(2009)Blood 114(13):2721−2729;米国特許第7521541;7723485号明細書;国際公開第2009/052249号パンフレット、Shen et al(2012)Nature Biotech.,30(2):184−191;Junutula et al(2008)Jour of Immun.Methods 332:41−52)。前記改変されたシステインチオールは、システイン改変抗体(ThioMab)および前記PBDドラッグ部分によりADCを形成するための、チオールとの反応性を有する求電子基、例えば、マレイミドまたはアルファ−ハロアミドを有する、本発明のリンカー試薬またはドラッグ−リンカー試薬と反応してもよい。このため、前記ドラッグ部分の位置は、設計され得、調整され得、および公知である。前記ドラッグ充填は、前記改変システインチオール基が、典型的には、高収率でチオール反応性リンカー試薬またはドラッグ−リンカー試薬と反応することにより、調整され得る。前記重鎖または軽鎖上の1か所に置換によりシステインアミノ酸を導入するために、IgG抗体を改変することにより、対称的な抗体上に、2つの新たなシステインが得られる。2付近のドラッグ充填が達成されることができ、共益結合生成物ADCをほぼ均質にすることができる。
一実施形態では、前記細胞結合剤は、4−20個、好ましくは6−20個の連続的なアミノ酸残基を含む、直鎖状または環状のペプチドである。この実施形態では、1つの細胞結合剤が、1つの単量体または二量体のピロロベンゾジアゼピン化合物に結合されるのが好ましい。
(1)BMPR1B(IB型骨形成タンパク質受容体、Genbankアクセッションno.NM_001203)ten Dijke,P.,et al Science 264(5155):101−104(1994)、Oncogene 14(11):1377−1382(1997);国際公開第2004/063362号パンフレット(請求項2);国際公開第2003/042661号パンフレット(請求項12);米国特許出願公開第2003/134790−A1号明細書(38−39頁);国際公開第2002/102235号パンフレット(請求項13;296頁);国際公開第2003/055443号パンフレット(91−92頁);国際公開第2002/99122号パンフレット(実施例2;528−530頁);国際公開第2003/029421号パンフレット(請求項6);国際公開第2003/024392号パンフレット(請求項2、図112);国際公開第2002/98358号パンフレット(請求項1;183頁);国際公開第2002/54940号パンフレット(100−101頁);国際公開第2002/59377号パンフレット(349−350頁);国際公開第2002/30268号パンフレット(請求項27;376頁);国際公開第2001/48204号パンフレット(実施例;図4);NP_001194 骨形成タンパク質受容体、IB型/pid=NP_001194.1。クロスリファレンス:MIM:603248;NP_001194.1;AY065994
(23)ASLG659(B7h、Genbankアクセッションno.AX092328);米国特許出願公開第2004/0101899号明細書(請求項2);国際公開第2003104399号パンフレット(請求項11);国際公開第2004000221号パンフレット(図3);米国特許出願公開第2003/165504号パンフレット(請求項1);米国特許出願公開第2003/124140号パンフレット(実施例2);米国特許出願公開第2003/065143号パンフレット(図60);国際公開第2002/102235号パンフレット(請求項13;299頁);米国特許出願公開第2003/091580号パンフレット(実施例2);国際公開第2002/10187号パンフレット(請求項6;図10);国際公開第2001/94641号パンフレット(請求項12、図7b);国際公開第2002/02624号パンフレット(請求項13;図1A−1B);米国特許出願公開第2002/034749号明細書(請求項54;45−46頁);国際公開第2002/06317号パンフレット(実施例2;320−321頁、請求項34;321−322頁);国際公開第2002/71928号パンフレット(468−469頁);国際公開第2002/02587号パンフレット(実施例1;図1);国際公開第2001/40269号パンフレット(実施例3;190−192頁);国際公開第2000/36107号パンフレット(実施例2;205−207頁);国際公開第2004/053079号パンフレット(請求項12);国際公開第2003/004989号パンフレット(請求項1);国際公開第2002/71928号パンフレット(233−234、452−453頁);国際公開第01/16318号パンフレット
一実施形態では、Rは、場合により置換されているC1-12アルキル、C3-20ヘテロシクリルおよびC5-20アリールの基から独立して選択される。これらの基は、それぞれ、以下の置換基セクションにおいて規定される。
一実施形態では、Rは、独立して、場合により置換されているC1-12アルキルである。
R”は、C3-12アルキレン基であり、前記アルキレン基は、鎖が、1つ以上のヘテロ原子、例えば、O、S、N(H)、NMeおよび/または芳香環、例えば、ベンゼンもしくはピリジンに割り込まれていてもよく、前記芳香環は、環が場合により置換されている。
一実施形態では、R”は、C3およびC5アルキレン基から選択される。
一実施形態では、R”は、C5アルキレン基である。
一実施形態では、Xは、O、SまたはN(H)から選択される。
好ましくは、Xは、Oである。
一方または両方のC環が式Eの環で置き替えられている化合物は、R1またはR3のいずれかが、それらが付着されている前記C環の炭素原子と共に、場合により置換されているベンゼン環を形成する、基R2を有する。前記場合により置換されているベンゼン環は、前記ピロロベンゾジアゼピンのC環に縮合されていると認識され得る。前記縮合ベンゼン環は、前記D環と呼ばれてもよい。前記縮合環の化学構造は、以下に説明される。
一実施形態では、前記ベンゼン環は、非置換である。
一方または両方のC環が式Fの環で置き替えられている化合物において、一実施形態では、TがNR、BH、SOまたはSO2である場合、Uは、CH2である。
一実施形態では、Tは、CH2およびCOから選択される。
一実施形態では、Uは、NR、OおよびSから選択される。
一実施形態では、Yは、(CH2)nであり、nは、1または2である。
VおよびWは、R1およびR2が、それらが付着されている前記C環の炭素原子と共に、場合により置換されているベンゼン環を形成する場合、VがCであることを除き、ならびに、R3およびR2が、それらが付着されている前記C環の炭素原子と共に、場合により置換されているベンゼン環を形成する場合、WがCであることを除いて、(CH2)n、O、S、NR、CHRおよびCRR’からそれぞれ選択され、nは、2、3または4である。
一実施形態では、前記コンジュゲートは、二量体であり、各PBD部分は、C2メチレン基を有する。すなわち、各R2は、=CH2である。前記細胞結合剤は、抗体であるのが好ましい。
一実施形態では、前記コンジュゲートは、化合物:
一実施形態では、前記コンジュゲートは、化合物:
一実施形態では、前記コンジュゲートは、化合物:
本発明は、本願明細書に記載のコンジュゲート化合物を調製するのに使用するための中間体も提供する。
本願明細書で使用する時、「場合により置換されている」の用語は、置換されていなくてもよいし、または、置換されていてもよい元の基に関する。
飽和の単環式炭化水素化合物:シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)およびメチルシクロヘキサン(C7);
飽和の多環式炭化水素化合物:ノルカラン(C7)、ノルピナン(C7)、ノルボルナン(C7)に由来するものがあげられる。
N1:アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3−ピロリン、2,5−ジヒドロピロール)(C5)、2H−ピロールもしくは3H−ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7);
O1:オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7);
S1:チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7);
O2:ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)およびジオキセパン(C7);
O3:トリオキサン(C6);
N2:イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6);
N1O1:テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソキサゾール(C5)、ジヒドロイソキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6);
N1S1:チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6);
N2O1:オキサジアジン(C6);
O1S1:オキサチオール(C5)およびオキサチアン(チオキサン)(C6);ならびに、
N1O1S1:オキサチアジン(C6)に由来するものがあげられる。
N1:ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6);
O1:フラン(オキソール)(C5);
S1:チオフェン(チオール)(C5);
N1O1:オキサゾール(C5)、イソキサゾール(C5)、イソキサジン(C6);
N2O1:オキサジアゾール(フラザン)(C5);
N3O1:オキサトリアゾール(C5);
N1S1:チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5);
N2:イミダゾール(1,3−ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2−ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2−ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3−ジアジン)(C6)(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、ピラジン(1,4−ジアジン)(C6);
N3:トリアゾール(C5)、トリアジン(C6);ならびに、
N4:テトラゾール(C5)に由来するものがあげられる。
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンズオキサゾール(N1O1)、ベンズイソキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)に由来するC9(2縮合環を含む);
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、ベンゾキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)に由来するC10(2縮合環を含む);
ベンゾジアゼピン(N2)に由来するC11(2縮合環を含む);
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)に由来するC13(3縮合環を含む);ならびに、
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)に由来するC14(3縮合環を含む)があげられる。
ヒドロキシ:−OH。
チオン(チオケトン):=S。
チオカルボキシ(チオカルボン酸):−C(=S)SH。
チオノカルボキシ(チオノカルボン酸):−C(=S)OH。
ヒドロキサム酸:−C(=NOH)OH。
テトラゾリル:4つの窒素原子と1つの炭素原子とを有する5員の芳香環。
ニトロソ:−NO。
シアノ(ニトリル、カーボニトリル):−CN。
イソシアノ:−NC。
シアナト:−OCN。
イソシアナト:−NCO。
イソチオシアノ(イソチオシアナト):−NCS。
スルフヒドリル(チオール、メルカプト):−SH。
スルホン酸(スルホ):−S(=O)2OH、−SO3H。
ホスフィニル(ホスフィンオキシド):−P(=O)R2、前記−P(=O)R2中、Rは、ホスフィニル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスフィニル基としては、例えば、制限されず、−P(=O)(CH3)2、−P(=O)(CH2CH3)2、−P(=O)(t−Bu)2および−P(=O)(Ph)2があげられる。
ホスホナート(ホスホノエステル):−P(=O)(OR)2、前記−P(=O)(OR)2中、Rは、ホスホナート置換基、例えば、−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、−H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスホナート基としては、例えば、制限されず、−P(=O)(OCH3)2、−P(=O)(OCH2CH3)2、−P(=O)(O−t−Bu)2および−P(=O)(OPh)2があげられる。
ホスフェート(ホスホノオキシエステル):−OP(=O)(OR)2、前記−OP(=O)(OR)2中、Rは、ホスフェート置換基、例えば、−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、−H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスフェート基としては、例えば、制限されず、−OP(=O)(OCH3)2、−OP(=O)(OCH2CH3)2、−OP(=O)(O−t−Bu)2および−OP(=O)(OPh)2があげられる。
ホスファイト:−OP(OR)2、前記−OP(OR)2中、Rは、ホスファイト置換基、例えば、−H、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基またはC5-20アリール基、好ましくは、−H、C1-7アルキル基またはC5-20アリール基である。ホスファイト基としては、例えば、制限されず、−OP(OCH3)2、−OP(OCH2CH3)2、−OP(O−t−Bu)2および−OP(OPh)2があげられる。
C3-12アルキレン:本願明細書で使用する時、「C3-12アルキレン」の用語は、(特に断らない限り)3から12個の炭素原子を有する炭化水素化合物における、同じ炭素原子から両方、または、2つの異なる炭素原子のそれぞれから1つのいずれかの、2つの水素原子を除去することにより得られる二座部分に関する。前記炭化水素化合物は、脂肪族でもよいし、または、脂環式でもよく、飽和でもよいし、または、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和でもよい。このため、「アルキレン」の用語は、以下に記載される、部分集合であるアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレン等を含む。
特に断らない限り、周知のイオン、塩、溶媒和物およびこれらの置換基の保護型は、上記に含まれる。例えば、カルボン酸(−COOH)への言及は、アニオン(カルボキシレート)型(−COO-)、その塩または溶媒和物および従来の保護型も含む。同様に、アミノ基への言及は、プロトン化された形態(−N+HR1R2)、前記アミノ基の塩または溶媒和物、例えば、塩化水素塩、ならびにアミノ基の従来の保護型も含む。同様に、ヒドロキシル基への言及は、アニオン型(−O-)、その塩または溶媒和物および従来の保護型も含む。
前記活性化合物の対応する塩、例えば、薬学的に許容され得る塩を調製、精製および/または取り扱うのが、都合がよく、または、望ましい場合がある。薬学的に許容され得る塩は、例えば、Berge,et al.,J.Pharm.Sci.,66,1−19(1977)に記載されている。
前記活性化合物の対応する溶媒和物を調製、精製および/または取り扱うのが、都合がよく、または、望ましい場合がある。本願明細書において、「溶媒和物」の用語は、媒質(例えば、活性化合物、活性化合物の塩)と溶媒との錯体を意味する、従来の意味で使用される。前記溶媒が水の場合、前記溶媒和物は、便宜上、水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物等を意味し得る。
本発明の特定の化合物は、1つ以上の具体的な幾何学型、光学型、鏡像型、ジアステレオ異性型、エピマー型、アトロプ型、立体異性型、互変異性型、立体構造型またはアノマー型、例えば、制限されず、cis−およびtrans−型;E−およびZ−型;c−、t−およびr−型;endo−およびexo−型;R−、S−およびmeso−型;D−およびL−型;d−およびl−型;(+)および(−)型;ケト−、エノール−およびエノレート型;syn−およびanti−型;シンクリナル−およびアンチクリナル−型;α−およびβ−型;アキシャルおよびエカトリアル型;boat−、chair−、twist−、envelope−およびhalfchair−型;ならびに、それらの組み合わせの型で存在してもよい。以下、まとめて「異性体」(または「異性型」)と言う。
in vitro細胞増殖アッセイ
一般的には、前記抗体−ドラッグコンジュゲート(ADC)の細胞毒性または細胞増殖抑制の活性は、受容体タンパク質、例えば、HER2を有する哺乳類の細胞を、細胞培養培地において、前記ADCの抗体に曝し;前記細胞を、約6時間から約5日の期間培養し;細胞生存性を測定することにより測定される。細胞系in vitroアッセイは、本発明のADCにおける、生存性(増殖)、細胞毒性およびアポトーシスの誘導(カスパーゼ活性)を測定するのに使用される。
本発明の抗体−ドラッグコンジュゲート(ADC)のin vivoにおける有効性は、マウスにおける腫瘍異種移植研究により測定され得る。例えば、本発明の抗−HER2 ADCのin vivoにおける有効性は、高発現HER2トランスジェニック外植片マウスモデルにより測定され得る。同種移植片は、HERCEPTIN(登録商標)治療に応答しないか、または、ほとんど応答しない、Fo5 mmtvトランスジェニックマウスから繁殖される。対象は、特定の用量レベル(mg/kg)およびPBDドラッグ暴露(μg/m2)で、ADC;および、プラセボバッファーコントロール(媒体)で1回処理され、腫瘍倍加、ログ細胞殺傷および腫瘍収縮を測定するために、2週間以上にわたってモニターされた。
本発明のコンジュゲートは、標的部位に、PBD化合物を提供するのに使用され得る。
前記標的部位は、好ましくは、増殖性細胞群である。前記抗体は、増殖性細胞群において提示される抗原に対する抗体である。
前記標的部位は、in vitro、in vivoまたはex vivoであり得る。
一実施形態では、前記処置は、前記細胞表面上に、ανβ6インテグリンを有する腫瘍の処置である。
本発明のコンジュゲートは、治療方法に使用され得る。処置を必要とする対象に、治療的に有効量の、本発明のコンジュゲート化合物を投与することを含む、処置方法も提供される。「治療的に有効量」の用語は、患者に対して、利点を示すのに十分な量である。このような利点は、少なくとも1つの兆候の少なくとも改善であり得る。投与される実際の量ならびに投与の速度およびタイムコースは、処置される性質および重症度により決まるであろう。処置の処方、例えば、用量の決定は、一般医および他の医師の責任内である。
テムシロリムス(TORISEL(登録商標)、Wyeth)、パゾパニブ(GlaxoSmithKline)、カンホスファミド(TELCYTA(登録商標)、Telik)、チオテパおよびシクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標)、NEOSAR(登録商標));アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン;アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパおよびウレドパ;エチレンイミンおよびメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミドおよびトリメチロメラミン;アセトゲニン(特に、ブラタシンおよびブラタシノン);カンプトテシン(例えば、合成類似体であるトポテカン);ブリオスタチン;カリスタチン;CC−1065(例えば、そのアドゼレジン、カルゼレジンおよびビゼレジン合成類似体);クリプトフィシン(特に、クリプトフィシン1およびクリプトフィシン8);ドラスタチン;デュオカルマイシン(例えば、合成類似体であるKW−2189およびCB1−TM1);エリュテロビン;パンクラチスタチン;サルコジクチイン;スポンギスタチン;ナイトロゲンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクトレタミンオキシド・塩酸、メルファラン、ノベムビシン(novembichin)、フェナステリン、プレドニムスチン、トロホファミド、ウラシルマスタード;ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン;抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えば、カリケアマイシン、カリケアマイシン・ガンマ1I、カリケアマイシン・オメガI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33:183−186);ジネマイシン、ジネマイシンA;ビスホスホネート、例えば、クロドロネート;エスペラマイシン;ならびに、ネオカルチノスタチン発色団および関連する色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団)、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン(authramycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン(cactinomycin)、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン(carzinophilin)、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6−ジアゾ−5−オキソ−L−ノルロイシン、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、2−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、ネモルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えば、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン;代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび5−フルオロウラシル(5−FU);葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート;プリン類似体、例えば、フルダラビン、6−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン;ピリジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、6−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン;アンドロゲン、例えば、カルステロン、ドロモスタノロン・プロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン:副腎ステロイド抑制剤、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン;葉酸補液、例えば、フロリン酸(frolinic acid);アセグラトン;アルドホスファミド・グリコシド;アミノレブリン酸;エニルウラシル;アムサクリン;ベストラブシル;ビサントレン;エダトレキサート;デホファミン;デメコルシン;ジアジクオン;エルホルニチン(elfornithine);エリプチニウム・アセテート;エポチロン;エトグルシド;硝酸ガリウム;ヒドロキシ尿素;レンチナン;ロニダイニン(lonidainine);メイタンシノイド、例えば、メイタンシンおよびアンサマイトシン;ミトグアゾン;ミトキサントロン;モピダンモール(mopidanmol);ニトラエリン(nitraerine);ペントスタチン;フェナメット;ピラルビシン;ロソキサントロン;ポドフィリン酸;2−エチルヒドラジド;プロカルバジン;PSK(登録商標)多糖類複合体(JHS Natural Products、Eugene、OR);ラゾキサン;リゾキシン;シゾフィラン;スピロゲルマニウム;テヌアゾン酸;トリアジクオン;2,2’,2”−トリクロロトリエチルアミン;トリコテセン(特に、T−2トキシン、ベラクリン(verracurin)A、ロリジンAおよびアングイジン);ウレタン;ビンデシン;ダカルバジン;マンノムスチン;ミトブロニトール;ミトラクトール;ピポブロマン;ガシトシン(gacytosine);アラビノシド(「Ara−C」);シクロホスファミド;チオテパ;6−チオグアニン;メルカプトプリン;メトトレキサート;白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン;ビンブラスチン;エトポシド(VP−16);イホスファミド;ミトキサントロン;ビンクリスチン;ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標));ノバントロン;テニポシド;エダトレキサート;ダウノマイシン;アミノプテリン;カペシタビン(XELODA(登録商標)、Roche);イバンドロネート;CPT−11;トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000;ジフルオロメチルオルニチン(DMFO);レチノイド、例えば、レチノイン酸;ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸および誘導体があげられる。
前記コンジュゲート化合物は、単独で使用される(例えば、投与される)ことが可能であるが、組成物または製剤として存在するのが、多くの場合好ましい。
前記コンジュゲート化合物および前記コンジュゲート化合物を含む組成物の適切な用量が、患者間で変更され得ることは、当業者により理解されるであろう。適切な用量を決定することは、一般的には、任意のリスクまたは有害な副作用に対する、治療的利益のレベルのバランスによるであろう。選択される用量レベルは、各種の要因、例えば、制限されず、具体的な化合物の活性、投与経路、投与のタイミング、前記化合物の排出速度、処置の持続性、組み合わせで使用される他の薬剤、化合物および/または材料、症状の重症度ならびに、種、性別、年齢、体重、症状、全体的な健康ならびに、患者の既往歴により決まるであろう。前記化合物の量および投与経路は、最終的には、医師、獣医または臨床医の裁量であるが、一般的には、前記用量は、実質的に有害または有害な副作用を引き起こすことなく、所望の効果を達成する、作用部位における局所濃度を達成するように選択されるであろう。
症状を処置することの文脈において、本願明細書で使用する時、「処置」の用語は、一般的には、ヒトまたは(例えば、獣医用途における)動物に関わらず、いくらかの所望の治療効果、例えば、前記症状の進行の防止が達成される、処置および治療に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、前記症状の抑制、前記症状の改善、前記症状の回復を含む。予防的測定(すなわち、予防、防止)としての処理も含まれる。
抗体ドラッグコンジュゲートは、複数の経路により、当業者に公知の有機化学反応、条件および試薬を使用して、例えば、(1)抗体の求核基を二価のリンカー試薬と反応させて、共有結合を介して、抗体−リンカー中間体Ab−Lを形成し、続けて、活性化したドラッグ部分の試薬と反応させること;ならびに、(2)ドラッグ部分の試薬をリンカー試薬と反応させて、共有結合を介して、ドラッグ−リンカー試薬D−Lを形成し、続けて、抗体の求核基と反応させることを使用して調製され得る。コンジュゲート方法(1)および(2)は、本発明の抗体−ドラッグコンジュゲートを調製するために、各種の抗体およびリンカーに関して使用されてもよい。
前記対象/患者は、動物、哺乳類、有胎盤類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、単孔類(例えば、カモノハシ)、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ミューリン(例えば、マウス)、ウサギ(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ(例えば、イヌ)、ネコ(例えば、ネコ)ウマ(例えば、ウマ)、ブタ(例えば、ブタ)、ヒツジ(例えば、ヒツジ)ウシ(例えば、ウシ)、霊長類、類人猿(例えば、サルまたは類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)またはヒトであり得る。
式VIIIの二量体中間体への1つの可能な合成経路は、以下に示される。
式VIIの分子は、例えば、酢酸水溶液で、シリル保護基を除去することにより、式VIの分子から調製され得る。デス−マーチンペルヨージナン(または、代替的に、TPAP/NMO、PDCまたはSwern条件下において)による酸化により、閉環生成物が取得される。
式(II)の化合物の合成は、出願人の先の出願である、国際公開第2006/111759号パンフレットに記載されており、Gregsonらよっても記載されている(J.Med.Chem.2001,44,1161−1174)。前記パンフレットに記載の化合物(II)の調製は、参照により本願明細書に、具体的に取り込まれる。
旋光度を、ADP220旋光計(Bellingham Stanley Ltd.)において測定した。濃度(c)を、g/100mLとして得た。融点を、デジタル融点装置(Electrothermal)を使用して測定した。IRスペクトルを、Perkin−Elmerスペクトル1000FT IR分光計において記録した。1Hおよび13C NMRスペクトルを、Bruker Avance NMR分光計を使用して、それぞれ、400および100MHzにおいて、300Kで取得した。化学シフトを、TMS(δ=0.0ppm)と比較して報告する。シグナルを、ヘルツ(Hz)として与えられるカップリング定数により、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、dt(ダブルトリプレット)、dd(ダブルダブレット)、ddd(ダブルダブルダブレット)またはm(マルチプレット)として指定する。質量分析(MS)データを、Waters 2996 PDAを含むWaters 2695 HPLCと組み合わせられた、Waters Micromass ZQ機器を使用して収集する。使用したWaters Micromass ZQのパラメータを、キャピラリー(kV)、3.38;コーン(V)、35;抽出器(V)、3.0;ソース温度(℃)、100;脱溶媒和温度(℃)、200;コーン流速(L/時間)、50;脱溶媒和速度(L/時間)、250とした。高解像能質量分析(HRMS)データを、ポジティブW−モードにおいて、前記機器内に試料を導入するための金属コートされたホウケイ酸ガラスチップを使用して、Waters Micromass QTOFグローバルにおいて記録した。薄層クロマトグラフィー(TLC)を、シリカゲルアルミニウム板(Merck 60、F254)上で行った。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(Merck 60、230−400メッシュASTM)を使用した。HOBt(NovaBiochem)および固体支持試薬(Argonaut)に関する以外は、全ての他の薬品および溶媒を、Sigma−Aldrichから購入し、更なる精製をすることなく提供されたまま使用した。無水溶媒を、乾燥した窒素雰囲気下で、適切な乾燥剤の存在下において、蒸留することにより調製し、4Åの分子ふるいまたはナトリウムワイヤにおいて保存した。石油エーテルは、40−60℃で沸騰する留分を意味する。
(a)(S)−2−(メトキシカルボニル)−4−メチレンピロリジウムクロリド(3)
炭酸カリウム(19.92g、14mmol、3当量)を、DMF(270mL)における前記カルボン酸(1)(10.92g、48mmol、1当量)の攪拌溶液に添加した。得られた白色の懸濁液を、室温で30分間攪拌した。その時点で、ヨードメタン(21.48g、9.5mL、151mmol、3.15当量)を添加した。前記反応混合物を、室温で3日間攪拌した。減圧下において、ロータリーエバポレーションにより、前記DMFを除去して、黄色の残渣を取得した。前記残渣を、酢酸エチルと水との間で分割した。有機層を分離し、水相を、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下において、ロータリーエバポレーションにより、前記酢酸エチルを除去して、黄色のオイルとして、粗製生物を取得した。前記粗製生物を、フラッシュクロマトグラフィー[85% n−ヘキサン/15% 酢酸エチル]で精製して、無色のオイルとして生成物を取得した(公知の化合物、F Manfre et al.,J.Org.Chem.1992,57,2060−2065)。
ジオキサンにおける4M 塩酸の溶液(63mL、254.4mmol、4.5当量)を、前記Boc保護されたC環フラグメント(2)(13.67g、56.6mmol、1当量)に、室温で添加した。CO2の遊離および前記Boc基の除去を示す解熱が観察された。生成物が、白色の固形物として沈殿し、更なるジオキサンを、攪拌を容易にするために添加した。前記反応混合物を、1時間攪拌し、ついで、エーテルで希釈した。前記沈殿した生成物を、真空ろ過により収集し、更なるエーテルで洗浄した。風乾により、白色の粉末として、所望の生成物を取得した(9.24g、94%)(P Herdwijn et al.,Canadian Journal of Chemistry.1982,60,2903−7)。
触媒量の無水DMF(0.5mL)を、無水DCM(180mL)における、オキサリルクロリド(9.1g、6.25mL、71.7mmol、3当量)および二量体コア(4)(11.82g、23.9mmol、1当量)の攪拌懸濁液に、室温で添加した。前記DMFの添加後に、激しい解熱が観察され、前記反応混合物を、塩化カルシウム乾燥管を備える丸底フラスコにおいて、18時間攪拌した。得られた透明な溶液を、減圧下で蒸発させ、固形物を、エーテルで粉砕した。前記固体状の生成物を、真空ろ過により収集し、更なるエーテルで洗浄し、40℃の真空で、1.5時間乾燥させた。ついで、この固形物を、乾燥した冷/アセトニトリル浴の補助により、−40と−50℃との間の温度を維持して、TEA(12.08g、119.6mmol、5当量)および乾燥したDCM(110mL)における、前記C環(3)(9.35g、52.6mmol、2.2当量)の懸濁液に、一部ずつ添加した。前記反応混合物を、−40℃で1時間攪拌し、ついで、室温に温めた。その時点で、LCMSは、開始材料の完全な消費を示した。前記反応混合物を、更なるDCMで希釈し、塩酸水溶液(1M、2×200mL)、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(2×250mL)、水(250mL)、塩水(250mL)で順次洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。減圧下において、ロータリーエバポレーションにより、DCMを除去して、黄色の泡状物質として、生成物を取得した(13.94g、79%)。分析データ:RT 3.95分;MS(ES+)m/z(相対強度)741([M+1]+、100)。
ナトリウムリチウムボロヒドリド(0.093g、4.3mmol、3当量)を、乾燥したTHF(10mL)における前記エステル(5)(1.05g、142mmol、1当量)の溶液に、窒素雰囲気下において、0℃(氷浴)で、一部ずつ添加した。前記反応混合物を、0℃で30分間攪拌し、ついで、室温に温めた。その時点で、オレンジ色のゴムの沈殿物が観察された。前記反応混合物を、室温でさらに2時間攪拌し、ついで、氷浴において冷却し、水(20mL)で処理して、黄色の懸濁液を取得した。塩酸(1M)を、解熱が終了するまで、注意深く添加した(激しい解熱)。前記反応混合物を、酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、前記組み合わせた有機層を、水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。減圧下において、ロータリーエバポレーションにより、酢酸エチルを除去して、黄色の泡状物質として、生成物を取得した(0.96g、99%)。前記反応を、12.4gのスケールで繰り返して、11.06gの生成物を収集した(96%)。分析データ:RT 3.37分;MS(ES+)m/z(相対強度)685([M+H]+、100)。
無水DMF(100mL)における、ビス−ニトロアルコール(6)(7.94g、11.6mmol、1当量)、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(4.54g、30.15mmol、2.6当量)およびイミダゾール(4.1g、60.3mmol、5.2当量)の溶液を、アルゴン雰囲気下において、室温で3時間攪拌した。前記反応混合物を、水(250mL)で希釈し、DCM(4×100mL)で抽出した。前記組み合わせた抽出物を、水(200mL)、飽和塩水(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下において蒸発させた。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー[50% 酢酸エチル/50% n−ヘキサンから、10%増分における100% 酢酸エチル]で精製して、黄色の泡状物質として、生成物を取得した(10.0g、94%)。分析データ:RT 4.57分;MS(ES+)m/z(相対強度)913([M+H]+、100)。
ギ酸溶液(5% v/v、15mL)を、酢酸エチル/エタノール(80mL/150mL)における、亜鉛粉末(29.56g、0.45mol、40当量)および化合物(7)(10.34g、11.32mmol、1当量)の混合物に、一部ずつ添加した。12℃の発熱が観察された。15分後、前記反応混合物を、酢酸エチル(過剰量)で洗浄して、セライトを通してろ過した。前記ろ液を、飽和重炭酸ナトリウム(3×150mL)、水(200mL)、飽和塩水(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下において蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[酢酸エチル]による精製により、白色の泡状物質として、生成物を取得した(8.09g、84%)。分析データ:RT 4.43分;MS(ES+)m/z(相対強度)853([M+H]+、100)。
無水THF(50mL)における、ビス−アニリン(8)(6.02g、7.1mmol、1当量)およびジ−t−ブチル−ジカルボネート(1.54g、7.1mmol、1当量)の溶液を、還流で16時間加熱した。前記溶媒を、減圧下において蒸発させ、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー[40% 酢酸エチル/60% n−ヘキサンから、60% 酢酸エチル/40% n−ヘキサンから、100% 酢酸エチル]で精製して、白色の泡状物質として、生成物を取得した(3.22g、48%)。分析データ:RT 4.27分;MS(ES+)m/z(相対強度)953([M+H]+、100)、MS(ES-)m/z(相対強度)951([M−H]-、100)。
トリエチルアミン(0.25g、0.34mL、2.42mmol、2.2当量)を、乾燥したTHF(10mL)における、モノ−Boc保護されたビス−アニリン(9)(1.05g、1.1mmol、1.0当量)およびトリホスゲン(0.117g、0.4mmol、0.36当量)の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下において、室温で添加した。前記反応混合物を、40℃に加熱し、5分後に、試料を、メタノールで処理し、メチルカルバメートとしてLCMSにより分析した。分析データ:RT 4.37分;MS(ES+)m/z(相対強度)1011([M+H]+、100)。
AcOH/H2O(3/1/)(8mL)を、THF(2mL)における化合物(11)(0.37g、0.32mmol、1当量)の溶液に添加し、得られた溶液を、室温で18時間攪拌した。前記反応混合物のpHを、NaHCO3の飽和溶液でpH8に調節した。前記混合物を、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、組み合わせた抽出物を、NaHCO3の飽和溶液(100mL)、水(100mL)、飽和塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下において蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[勾配溶出液 クロロホルム/メタノール 1%増分における0%から5%]による残渣の精製により、白色の泡状物質として、生成物を取得した(0.24g、81%)。分析データ:RT 3.08分;MS(ES+)m/z(相対強度)938([M+H]+、100)、MS(ES-)m/z(相対強度)936([M−H]-、100)。
DCM(5mL)におけるDMSO(79mg、72μL、1.0mmol、4.4当量)の溶液を、DCM(5mL)におけるオキサリルクロリド(62mg、42μL、0.49mmol、2.15当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において、−78℃(ドライアイス/アセトン)で、滴下して添加した。前記溶液を、−78℃で15分間攪拌した。DCM(6mL)における化合物(12)(0.214g、0.23mmol、1.0当量)の溶液を滴下して添加した。前記混合物を、−78℃で45分間攪拌し、トリエチルアミン(0.23g、0.32mL、2.28mmol、10当量)を添加した。5分後に、前記反応混合物を、室温に達しさせた。前記反応混合物を、NH4Clの飽和溶液(15mL)で処理した。有機部分を分離し、1M クエン酸溶液(3×50mL)、NaHCO3の飽和溶液(100mL)、水(100mL)、飽和塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下において蒸発させて、淡い黄色のオイルを取得した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色の泡状物質として、生成物を取得した(68mg、32%)。分析データ:RT 2.90分;MS(ES+)m/z(相対強度)933([M+H]+、50)、MS(ES-)m/z(相対強度)935([M−H]-、55)。
95% トリフルオロ酢酸(1mL)の冷(氷浴)溶液を、氷浴において冷却されている化合物13に添加した。前記溶液を、0℃で15分間攪拌した。その時点で、LCMSにより完了していることが示された。前記反応混合物を、NaHCO3の冷飽和溶液の混合物に滴下して添加して、前記トリフルオロ酢酸溶液を中和した。前記混合物を、DCM(4×50mL)で抽出した。前記組み合わせた抽出物を、飽和塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下において蒸発させて、白色の泡状物質として、生成物を取得した(26mg、96%)。分析データ:RT 2.72分;MS(ES+)m/z(相対強度)816([M+H]+、70)、MS(ES-)m/z(相対強度)814([M−H]-、40)。
(a)(R)−2−(ピリジン−2−イルジスルファニル)プロパン−1−オール(18)
チオ酢酸(1.99g、1.86mL、26.1mmol、1.1当量)を、乾燥したDMF(40mL)における炭酸セシウム(7.73g、23.72mmol、1.0当量)の懸濁液に添加した。30分後、(S)−メチル 2−クロロプロパノエート(15)を添加し、前記混合物を、室温で1時間攪拌した。前記反応混合物を、ジエチルエーテル(150mL)と水(150mL)との間で分割した。水を分離し、更なる部分のジエチルエーテル(150mL)で洗浄した。組み合わせた有機部分を、水(6×100mL)、塩水(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下において蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー[10% 酢酸エチル/90% n−ヘキサン]による精製により、無色のオイルとして、生成物を取得した(3.01g、82%)。分析データ:RT 2.25分;MS(ES+)m/z(相対強度)163([M+H]+、10)、185([M+Na]+、65);[α]t d=[+141]17.8°C d(c、2.26 CHCl3)。
乾燥したTHF(10mL)におけるチオアセテート(16)(0.57g、3.54mmol、1.0当量)の溶液を、乾燥したTHF(20mL)におけるリチウムアルミニウムヒドリド(0.54g、14.15mmol、4.0当量)の懸濁液に、アルゴン雰囲気下において、還流で滴下して添加した。1時間後、前記反応混合物を、0℃に冷却し、2M HClを、解熱が終了するまで、30℃未満の温度を維持して、滴下して添加した。得られた混合物を、室温で1時間攪拌し、ついで、THF(40mL)で洗浄して、セライトを通してろ過した。前記溶媒を蒸発させた。残渣を、DCMに再度溶解し、乾燥させた(MgSO4)。減圧下でのDCMの蒸発、続けて、残渣のカラムクロマトグラフィー[60% n−ヘキサン/40% 酢酸エチル]により、淡い黄色のオイルとして、生成物を取得した(0.193g、58%)。分析データ:[α]t d=[−22]17.2°C d(c、0.972 CHCl3)。
スルフリルクロリド(DCMにおける1M、2.0mL、2.0mmol、1.1当量)を、乾燥したDCM(5mL)における2−メルカプトピリジン(0.2g、1.81mmol、1.0当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において、0℃で滴下して添加した。得られた溶液を、室温で2時間攪拌した。前記DCMを、減圧下で蒸発させて、黄色の固形物を取得した。前記固形物を、乾燥したDCM(10mL)に懸濁させ、乾燥したDCM(5mL)における(R)−2−メルカプトプロパン−1−オール(17)(0.18g、1.95mmol、1.08当量)の溶液を、滴下して添加した。前記混合物を、アルゴン雰囲気下において、室温で18時間攪拌した。前記反応混合物をろ過した。前記ろ液を、減圧下で蒸発させて、黄色のゴムを取得した。前記ゴムを、水に再度溶解させた。前記溶液を、水酸化アンモニウム溶液で塩基性化し、DCM(3×50mL)で抽出した。前記組み合わせた抽出物を、水(100mL)、塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、黄色のオイルを取得した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[80% n−ヘキサン/20% 酢酸エチルから、5%増分における60% n−ヘキサン/40% 酢酸エチル]による精製により、無色のオイルとして、生成物を取得した(0.213g、59%)。分析データ:RT 2.43分;MS(ES+)m/z(相対強度)202([M+H]+、50);[α]t d=[+273]26.2°C d(c、0.28 CHCl3)。
トリエチルアミン(0.28g、0.39mL、2.8mmol、2.2当量)を、乾燥したTHF(15mL)における、モノ−boc保護されたビス−アニリン(9)(1.21g、1.27mmol、1.0当量)およびトリホスゲン(0.136g、0.46mmol、0.36当量)の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下において、室温で添加した。前記反応混合物を、40℃に加熱し、5分後に、試料を、メタノールで処理し、メチルカルバメートとしてLCMSにより分析した。分析データ:RT 4.30分 MS(ES+)m/z(相対強度)1011([M+H]+、100)。
酢酸/H2O(3/1、16mL)を、THF(4mL)における前記ビス−シリルエーテル(19)(0.72g、0.61mmol、1当量)の溶液に添加した。得られた溶液を、室温で16時間攪拌した。前記反応混合物のpHを、重炭酸ナトリウムの飽和溶液でpH8に調節した。前記混合物を、酢酸エチル(4×150mL)で抽出し、前記組み合わせた抽出物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(2×150mL)、水(150mL)、塩水(150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下において蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、白色の泡状物質として、生成物を取得した(0.56g、96%)。分析データ:RT 3.15分;MS(ES+)m/z(相対強度)953([M+1]+、100);[α]t d=[−13.5]26°C d(c、0.22 CHCl3)。
無水DCM(5mL)におけるDMSO(91mg、83μL、1.16mmol、4.4当量)の溶液を、無水DCM(5mL)におけるオキサリルクロリド(DCMにおける2M、318μL、0.635mmol、2.4当量)の溶液に、アルゴン雰囲気下において、−40℃で滴下して添加した。前記溶液を、−40℃で15分間攪拌した。無水DCM(10mL)における前記ビス−アルコール(20)(0.252g、0.26mmol、1当量)の溶液を、滴下して添加した。得られた混合物を、−40℃で45分間攪拌した。この最中に、温度を、−25℃に達させた。前記温度を、−35℃に低下させ、トリエチルアミン(0.27g、0.36mL、2.6mmol、10当量)を滴下して添加した。5分後に、前記温度を、室温に達しさせた。前記反応混合物を、DCM(50mL)で希釈し、1M クエン酸溶液(3×50mL)、重炭酸ナトリウムの飽和溶液(150mL)、水(200mL)、塩水(200mL)で抽出し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下において蒸発させて、黄色の泡状物質を取得した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[0.5%増分におけるクロロホルム/メタノール 0%から2%]による精製により、白色の泡状物質として、生成物を取得した(0.137g、53%)。分析データ:RT 3.17分;MS(ES+)m/z(相対強度)948([M+H]+、100);[α]t d=[+170]26°C d(c、0.25 CHCl3)。
95% トリフルオロ酢酸(8.5mL)の冷(氷浴)溶液を、氷浴において冷却されている化合物(21)(0.221g、0.23mmol、1当量)に添加した。前記溶液を、0℃で25分間攪拌した。その時点で、LCMSにより完了していることが示された。前記反応混合物を、氷および重炭酸ナトリウムの飽和溶液(200mL)の混合物に、滴下して添加して、前記トリフルオロ酢酸溶液を中和した。前記混合物を、DCM(4×75mL)で抽出した。前記組み合わせた抽出物を、水(100mL)、飽和塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧下において蒸発させて、粗製生物を取得した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[1%増分におけるクロロホルム/メタノール 0%から3%]による精製により、白色の泡状物質として、生成物を取得した(0.192g、99%)。分析データ:RT 3.00分;MS(ES+)m/z(相対強度)830([M+H]+、75);[α]t d=[+444]22°C d(c、0.26 CHCl3)。
K562ヒト慢性骨髄性白血病細胞を、10% ウシ胎児血清および2mM グルタミンを添加したRPM1 1640培地において、5% CO2を含む加湿雰囲気の37℃で維持し、指定した用量の薬剤と、37℃で暗所において、96時間培養した。前記培養を、遠心(5分、300g)により終了し、前記細胞を、薬剤を含まない培地で、1回洗浄した。適切な薬剤での処理後、前記細胞を、96ウェルマイクロタイタープレートに移した(ウェルあたりに104個の細胞、試料あたり8個のウェル)。ついで、プレートを、5% CO2を含む加湿雰囲気の37℃で、暗所において維持した。前記アッセイは、黄色の可用性テトラゾリウム塩である、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド(MTT、Aldrich−Sigma)を、不溶性の紫色のホルマザン沈殿物に還元する生細胞の能力に基づいている。(コントロール細胞の数を、おおよそ10倍に増加するために)4日間の前記プレートの培養後、20μLのMTT溶液(リン酸緩衝生理食塩水における5mg/mL)を、各ウェルに添加し、さらに、前記プレートを、5時間インキュベートした。ついで、前記プレートを、300gで5分間遠心し、大部分の培地を、ウェルあたりに10−20μLを残して、細胞ペレットから取り出した。DMSO(200μL)を、各ウェルに添加し、前記試料を、完全な混合を確保するために振とうした。ついで、光学密度を、Titerkek Multiscan ELISAプレートリーダーにおいて、550nmの波長で読み取った。用量−反応曲線を構築した。各曲線に関して、IC50値を、コントロール値の50%に、最終光学密度を低下させるのに必要な用量として読み取った。
CHO細胞において発現される、全長のシステイン改変モノクローナル抗体(ThioMab−Junutula,et al.,2008b Nature Biotech.,26(8):925−932;Dornan et al(2009)Blood 114(13):2721−2729;米国特許第7521541号明細書;米国特許第7723485号明細書;国際公開第2009/052249号パンフレット、Shen et al(2012)Nature Biotech.,30(2):184−191;Junutula et al(2008)Jour of Immun.Methods 332:41−52)を、2mM EDTAを含む50mM トリス pH7.5における、約20−40倍過剰のTCEP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン・塩酸)またはDTT(ジチオスレイトール)で、37℃で2時間、または、室温でオーバーナイト還元させた(Getz et al(1999)Anal.Biochem.Vol 273:73−80;Soltec Ventures,Beverly,MA)。前記還元されたThioMabを希釈し、10mM 酢酸ナトリウム、pH5において、HiTrap Sカラム上に載せ、0.3M 塩化ナトリウムを含むPBSで溶出した。または、前記抗体を、1/20量の10% 酢酸の添加により酸性化し、10mM コハク酸塩 pH5で希釈し、前記カラム上に載せ、ついで、10カラム容量のコハク酸塩バッファーで洗浄した。前記カラムを、50mM トリス pH7.5、2mM EDTAで溶出した。
前記溶出された、還元されたThioMabを、15倍モル濃度過剰のDHAA(デヒドロアスコルビン酸)または200nM 硫酸銅(CuSO4)水溶液で処理した。鎖内ジスルフィド結合の酸化を、約3時間以上で完了させた。大気酸化も有効であった。前記再酸化された抗体を、20mM コハク酸ナトリウム pH5、150mM NaCl、2mM EDTAにおいて透析し、−20℃で凍結保存した。
非ブロック化され、再酸化されたthio−抗体(ThioMab)を、前記反応混合物のLC−MS分析により測定される場合、反応が完了するまで(16−24時間)、50mM トリス、pH8における、6−8倍モル濃度過剰の上記化合物(14、22)(20mM濃度におけるDMSOストックから)で反応させた。
未コンジュゲートのFcフラグメントのMWに対応する、53,296ダルトン
未コンジュゲートのFabフラグメントのMWに対応する、47,431ダルトン
ドラッグ化されたFabフラグメントのMWに対応する、48,150ダルトン
したがって、48,150ダルトンで観察されたピークが、1つのドラッグ22(+720ダルトン)を有する、期待したFabフラグメント(47,431ダルトン)に対応する。
質量追加719.84
質量追加705.81
ADCの有効性を、下記プロトコルを使用する細胞増殖アッセイにより測定した(CellTiter Glo Luminescent Cell Viability Assay,Promega Corp.Technical Bulletin TB288;Mendoza et al(2002)Cancer Res.62:5485−5488)。全ての細胞株を、アメリカ培養細胞系統保存機関から取得した。
2.培地を含み、細胞を含まないコントロールウェルを準備した。
3.ADCを、実験ウェルに添加し、3−5日間培養した。
4.前記プレートを、室温におおよそ30分間平衡させた。
5.各ウェルに存在する細胞培養培地の量と等しい量のCellTiter−Glo試薬を添加した。
6.細胞溶解をさせるために、内容物を、オービタル振とう器において、2分間混合した。
7.前記プレートを、発光シグナルを安定化させるために、室温で10分間インキュベートした。
8.発光を記録し、RLU=相対発光単位として、グラフに報告した。
2.ADCを、18μg/mlの作業濃度で開始する培地において、連続的に1:3希釈する(これにより、9μg/mlの最終濃度となる。)。50μLの希釈したADCを、前記ウェルに予め入っている50μLの細胞および培地に添加する。
3.72−96時間培養する(標準は72時間であるが、前記細胞が85−95%コンフルエントになった時点でアッセイを終了するために、0μg/mLの濃度を監視する。)。
4.100μL/ウェルのPromega Cell Titer Glo試薬を添加し、3分間振とうし、ルミノメーターにおいて読み取る。
抗体ドラッグ−コンジュゲートである、トラスツズマブ−14(110)およびトラスツズマブ−22(101)を、5日の研究におけるin vitro細胞生存性を測定するために、SK−BR−3、KPL−4およびMCF−7(Levenson et al(1997)Cancer Res.57(15):3071−3078)の細胞に対して試験した。SK−BR−3に対する101に関するIC50(μg/mL)値は、22.12であった。SK−BR−3に対する110に関するIC50(μg/mL)値は、102.78であった。SK−BR−3細胞は、HER2+を発現する、トラスツズマブ感受性である。101および110は両方とも、MCF−7に対して、効果的に不活性であった。前記MCF−7は、HER2を発現していないヒトの乳腺ガンの細胞株である。したがって、コンジュゲート101および110は、標的細胞の殺傷能力を示す。
トランスジェニック実験に適した動物を、標準的な商業的供給元、例えば、Taconic(Germantown、N.Y.)から取得し得る。多くの種が適切であるが、FVBの雌マウスが好ましい。腫瘍形成に対する感受性がより高いためである。FVBの雄を、交配用に使用し、パイプカットされたCD.1雄マウスを使用して、偽妊娠を刺激した。パイプカットされたマウスを、任意の商業的供給元から入手し得る。創始者を、FVBマウスまたは129/BL6 x FVB p53ヘテロ接合性マウスのいずれかで繁殖させる。P53対立遺伝子においてヘテロ接合性を有するマウスを、腫瘍形成を強力に向上させるのに使用した。ただし、これは、不要であることが証明された。したがって、一部のF1腫瘍は、交雑種である。創始者腫瘍は、FVBのみである。6つの創始者を、同腹子を有しない、いくらか進行している腫瘍により取得した。
前記Fo5モデルは、マウス乳腺腫瘍ウイルスプロモーター(MMTV−HER2)の転写制御下において、ヒトのHER2遺伝子が乳腺上皮において過剰発現されている、トランスジェニックマウスモデルである。前記過剰発現は、前記ヒトのHER2受容体を過剰発現する乳腺腫瘍の同時増殖による。前記創始者動物の1つ(創始者#5[Fo5])の乳腺腫瘍を、腫瘍フラグメントの連続的な移植により、FVBマウスの次の世代に繁殖させた。in vivo有効性研究に使用する前に、前記MMTV−HER2 Fo5トランスジェニック乳腺腫瘍を、(Charles River Laboratoriesからの)nu/nuマウスの、No.2/3 乳房の脂肪パッドに、おおよそ2×2mmと測定されたフラグメントにおいて、外科的に移植した。腫瘍が所望の体積に達した際、前記腫瘍を有するマウスをランダム化し、前記ADCのIV注射による1回投与を行った。
図1は、(1)媒体 20mM ヒスチジンアセテート、pH5.5、240mM スクロース、(2)10mg/kgでのxCD22−22(103)、(3)1mg/kgでのトラスツズマブ−22(101)、(4)3mg/kgでのトラスツズマブ−22(101)および(5)10mg/kgでのトラスツズマブ−22(101)による、0日における単独iv投与後、CRL nu/nuマウス内に接種された、乳がんモデル MMTV−HER2 Fo5乳腺同種移植腫瘍における、in vivoでの経時的な平均腫瘍体積変化のプロットを示す。前記図における線は、下記記号で表される。
Ac:アセチル
Acm:アセトアミドメチル
Alloc:アリルオキシカルボニル
Boc:ジ−tert−ブチルジカルボネート
t−Bu:tert−ブチル
Bzl:ベンジル、Bzl−OMeは、メトキシベンジルであり、Bzl−Meは、メチルベンゼンである。
CbzまたはZ:ベンジルオキシ−カルボニル、Z−ClおよびZ−Brは、それぞれ、クロロ−およびブロモベンジルオキシカルボニルである。
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
Dnp:ジニトロフェニル
DTT:ジチオスレイトール
Fmoc:9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニル
imp:N−10イミン保護基:3−(2−メトキシエトキシ)プロパノエート−Val−Ala−PAB
MC−OSu:マレイミドカプロイル−O−N−スクシンイミド
Moc:メトキシカルボニル
MP:マレイミドプロパンアミド
Mtr:4−メトキシ−2,3,6−トリメチルベンゼンスルホニル
PAB:パラ−アミノベンジルオキシカルボニル
PEG:エチレンオキシ
PNZ:p−ニトロベンゼンカルバメート
Psec:2−(フェニルスルホニル)エトキシカルボニル
TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル
TBDPS:tert−ブチルジフェニルシリル
Teoc:2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル
Tos:トシル
Troc:2,2,2−トリクロルエトキシカルボニルクロリド
Trt:トリチル
Xan:キサンチル
下記参考文献は、その全体が参照により取り込まれる。
Claims (30)
- 式(A)のコンジュゲートであって、
R2が、H、OH、=O、=CH2、CN、R、OR、=CH−RD、=C(RD)2、O−SO2−R、CO2RおよびCORから独立して選択され、および場合によりさらに、ハロまたはジハロから選択され;RDが、R、CO2R、COR、CHO、CO2Hおよびハロから独立して選択され;R6およびR9が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Snおよびハロから独立して選択され;R7が、H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Snおよびハロから独立して選択され;Yが、単結合および、式A1またはA2:
- RL1およびRL2が両方とも、Hである、請求項1に記載のコンジュゲート。
- RL1およびRL2の一方がHであり、他方がメチルである、請求項1に記載のコンジュゲート。
- Yが、単結合である、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R9およびR19が、Hである、
及び/又は
R 6 およびR 16 が、Hである、請求項1から4のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - R7およびR17が両方とも、OR7Aであり、R7Aが、場合により置換されているC1-4アルキルである、請求項1から5のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R7Aが、Meである、請求項6に記載のコンジュゲート。
- Xが、Oである、請求項1から7のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R11が、Hである、請求項1から8のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 各モノマーユニットにおけるC2とC3との間に、二重結合が存在する、
及び
R 2 およびR 12 が、独立して、Rである、請求項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - R2およびR12が、独立して、場合により置換されているC5-20アリールである、請求項10に記載のコンジュゲート。
- R2およびR12が、=O、=CH2、=CH−RD、=C(RD)2から独立して選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- R2およびR12が、=CH2である、請求項12に記載のコンジュゲート。
- R”が、C3アルキレン基またはC5アルキレン基である、請求項1から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記細胞結合剤が、抗体またはその活性なフラグメントである、
及び
前記抗体または抗体フラグメントが、腫瘍関連抗原に対する抗体または抗体フラグメントである、請求項1〜14のいずれか一項に記載のコンジュゲート。 - 前記抗体または抗体フラグメントが、(1)−(36):
(1)BMPR1B(IB型骨形成タンパク質受容体);
(2)E16(LAT1、SLC7A5);
(3)STEAP1(前立腺の6回膜貫通型上皮抗原);
(4)0772P(CA125、MUC16);
(5)MPF(MPF、MSLN、SMR、巨核球増強因子、mesothelin);
(6)Napi3b(NAPI−3B、NPTIIb、SLC34A2、溶質キャリアファミリ34(リン酸ナトリウム)、メンバー2、II型ナトリウム−依存性リン酸トランスポーター3b);
(7)Sema 5b(FLJ10372、KIAA1445、Mm.42015、SEMA5B、SEMAG、Semaphorin 5b Hlog、semaドメイン、7回トロンボスポンジン繰り返し(1型および1型様)、膜貫通ドメイン(TM)および短い細胞質ドメイン、(semaphorin)5B);
(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008O16Rik、RIKEN cDNA 2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12遺伝子);
(9)ETBR(Endothelin B型受容体);
(10)MSG783(RNF124、推定タンパク質FLJ20315);
(11)STEAP2(HGNC_8639、IPCA−1、PCANAP1、STAMP1、STEAP2、STMP、前立腺ガン関連遺伝子1、前立腺ガン関連タンパク質1、前立腺の6回膜貫通型上皮抗原2、6回膜貫通型前立腺タンパク質);
(12)TrpM4(BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、一過性受容体ポテンシャルカチオンチャネル、サブファミリーM、メンバー4);
(13)CRIPTO(CR、CR1、CRGF、CRIPTO、TDGF1、奇形ガン腫由来の増殖因子);
(14)CD21(CR2(補体受容体2)またはC3DR(C3d/エプスタイン・バー・ウイルス受容体)またはHs 73792);
(15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb(免疫グロブリン−関連ベータ)、B29);
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAP1A(SH2ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質1a)、SPAP1B、SPAP1C);
(17)HER2;
(18)NCA;
(19)MDP;
(20)IL20Rα;
(21)Brevican;
(22)EphB2R;
(23)ASLG659;
(24)PSCA;
(25)GEDA;
(26)BAFF−R(B細胞活性化因子受容体、BLyS受容体3、BR3);
(27)CD22(B細胞受容体CD22−Bアイソフォーム);
(28)CD79a(CD79A、CD79α、免疫グロブリン関連アルファ);
(29)CXCR5(バーキットリンパ腫受容体1);
(30)HLA−DOB(MHCクラスII分子(Ia抗原)のベータサブユニット);
(31)P2X5(プリン受容体P2Xリガンド開口型イオンチャネル5);
(32)CD72(B細胞分化抗原CD72、Lyb−2);
(33)LY64(リンパ球抗原64(RP105)、ロイシンリッチ繰り返し(LRR)ファミリーのI型膜タンパク質);
(34)FcRH1(Fc受容体様タンパク質1);
(35)IRTA2(免疫グルブリンスーパーファミリー受容体転座関連2);および、
(36)TENB2(推定膜貫通プロテオグリカン)
から選択される1つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項15に記載のコンジュゲート。 - 前記抗体または抗体フラグメントが、システイン改変抗体である、請求項15に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体が、トラスツズマブである、請求項15または請求項17に記載のコンジュゲート。
- Abが、抗−HER2抗体、抗−Steap1抗体または抗−CD22抗体である、請求項15または請求項17に記載のコンジュゲート。
- 抗体(Ab)に対する、前記ドラッグ(D)のドラッグ充填(p)が、1から約8の整数である、請求項15に記載のコンジュゲート。
- 前記抗体−ドラッグコンジュゲート化合物の混合物を含み、前記抗体−ドラッグコンジュゲート化合物の混合物における抗体あたりの平均ドラッグ充填が、約2から約5である、請求項20に記載のコンジュゲート。
- 治療に使用するための、請求項1から21のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 対象における増殖性疾患の処置に使用するための、請求項1から21のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
- 前記疾患が、ガンである、請求項23に記載のコンジュゲート。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載のコンジュゲートと、薬学的に許容され得る希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。
- さらに、治療的に有効量の化学療法剤を含む、請求項25に記載の薬学的組成物。
- 式(E):
式(E)中、前記破線が、C1とC2との間、または、C2とC3との間における二重結合の任意選択の存在を示し;R2、R6、R7、R9、R12、R16、R17、R19、X、X’、R”、Y、RL1およびRL2が、請求項1から14のいずれか一項に規定の通りである、
化合物ならびに、その塩および溶媒和物。 -
-
- 細胞結合剤を、請求項27から29のいずれか一項に規定の化合物(D)と反応させる工程を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載のコンジュゲートを調製する方法。
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