JP5993571B2 - ゼラチン−トランスグルタミナーゼ止血ドレッシング及びシーラント - Google Patents
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Description
1)ゼラチン鎖と、組織ECM(細胞外マトリックス)の内因性コラーゲン間のインサイチュウでの架橋は、身体流体に対する強い止血バリヤを作る。
2)ゼラチンとTGは、凍結乾燥した形で適用することでより有効に止血あるいは身体流体停止に作用し、血液あるいはその他の身体流体によって再構築される。
3)凍結乾燥させた形態のゼラチン−TG混合物は、保存期間を長くする。
4)層状の凍結乾燥させたゼラチン−TG混合物は、より迅速な再構築を提供し、これは、高圧の液流環境に有益である。
5)基本的なゼラチン−TG混合物への機械的な支持を加えることは、流れを遅くして、ゼラチン−TGを架橋して液体漏れをブロックするのにより時間をかけることによって混合物の止血あるいは液体制御能力を高める。
本発明の好ましい実施例によれば、止血及び組織シーリング用組成物が提供されており、この組成物において架橋材がトランスグルタミナーゼを具え、架橋可能なタンパク質がゼラチンを具える。
上述したとおり、架橋可能なタンパク質は、好ましくはゼラチンであるが、追加であるいは代替的に、別のタイプのタンパク質を含むものであっても良い。本発明の実施例によれば、タンパク質がトランスグルタミナーゼの基質でもあり、好ましくは、適宜のトランスグルタミナーゼ特異的ポリペプチドとポリマ配列を特色とする。これらのタンパク質は、選択的に、限定するものではないが、合成ポリマ配列を含んでおり、これは、独立して、トランスグルタミナーゼによって架橋されるべき物質の能力を強化するトランスグルタミナーゼ特異的基質で修飾された生体接着剤あるいはポリマを形成する特性を有する。これらのタイプの材料の非限定的な例を以下に述べる。
上述したとおり、架橋剤は、好ましくはトランスグルタミナーゼであるが、追加で、あるいは代替的に、別のタイプの架橋剤を具えていても良い。
上述の架橋基質及び架橋剤は、選択的に、一またはそれ以上の材料と組み合わせて、本発明による様々な組成物を形成する。実施例によれば、接着剤は、選択的に及び好ましくは、(i)ゼラチン;(ii)トランスグルタミナーゼ;を具え、このゼラチンとトランスグルタミナーゼは、別々にあるいは共に粒子状に形成される。より好ましくは、ゼラチンとトランスグルタミナーゼは、シーリング、止血剤として有用な十分な量が提供される。
ここに述べた組成物は、本発明の様々な実施例の一又はそれ以上の異なる方法に従って選択的に調整することができる。本発明の一実施例では、ゼラチン−mTG混合物中のゼラチンを、mTGとの混合の前に加熱する使用を含む非常に特別な乾燥法を施す。これらの乾燥法は、ゼラチンの融点を好ましくは、操作を行う室温より低い温度まで下げることによって、ゼラチンの溶解度を上げている。この乾燥法は、添加物を加えることなく、またゼラチン又はゼラチン−mTG溶液が形成される環境条件を変えることなく、ゼラチンの溶解度を上げることができる。それにもかかわらず、可塑化剤あるいは安定化剤などのある種の添加物を加える、あるいはゼラチンまたはゼラチン−mTGの温度、イオン濃度、浸透圧などのある種の環境因子を操作することによって、融点を低くする技術を用いてゼラチンを乾燥させることを含む、ゼラチン−mTG混合物の特性をさらに強化することができる。
本発明の例示的実施例は、例えば、患者の創傷組織を治療するための、止血ドレッシングに関し、これは、バンデージの活性化のために相互反応が必要とされるあるいは望ましくなるまで、好ましくは分離されているゼラチンとトランスグルタミナーゼを具える。このバンデージは、選択的に、プラスチック支持部などの非吸収性支持部を特徴としている。バンデージは、また、選択的に再吸収可能な材料層を特徴としている。
本発明の別の例示的実施例は、例えば、急激に出血している患者の手術環境における止血用といった止血デバイスに関し、このデバイスは、(i)多孔性の再吸収性または非再吸収性マトリックスと;(ii)粉状、粒子状、あるいはその他の固形フォームのゼラチンと;(iii)粉状、粒子状、あるいはその他の固形フォームのトランスグルタミナーゼと;を具え、ゼラチンとトランスグルタミナーゼが前記マトリックス中で合体する。
本発明のいくつかの実施例によれば、フリーズドライ法及び/又は凍結乾燥法を選択的に適用して、本発明によるシーラント成分を、カテーテル、トロカールまたはインプラント、あるいはその他のこのような医療デバイスの表面に接着させるあるいは固定させることができる。これは、貫通創傷における止血とその閉塞を容易にし、例えば、動脈カテーテル/デバイスに選択的に有益である。動脈手術後の止血は、抗凝血薬で治療を行っている患者、あるいは出血性合併症にかかりやすい患者にとって重要である。本発明の止血成分は、血栓と無関係であり、従って、過剰出血を防止するさらなる補助を提供する。
止血ドレッシング、デバイスあるいは止血剤を使用する間、ゼラチンとトランスグルタミナーゼは、ドレッシング、デバイスあるいは粒状混合物が、出血している創傷あるいは漏れが生じている創傷から出ている患者の内部から生じる流体(例えば、血液、空気、胆汁、腸液など)によって創傷組織に適用される時点で、活性化され得る。代替的に、創傷組織からの流体ロスがタンパク質層の水和を適度に提供するのに十分でないような場合、ゼラチンとトランスグルタミナーゼは、選択的に、必要な共通因子及び/又はタンパク質を含む生理学的に受容可能な液体(例えば、水、緩衝液、生理食塩水)を、止血ドレッシング、デバイスあるいは止血剤を創傷組織に適用する前、あるいは、適用時に、適用することによって活性化することができる。
具体的な接着剤の調製
本例は、本発明に係る、具体的かつ非限定的な接着剤の調製に関する。本例では、カルシウム非依存性の微生物トランスグルタミナーゼ(ロットNo.L−04207、Ajinomoto USA,Chicago,IL)を、100U/gmの特別な活性レベルで使用した。試験を行ったゼラチンは、豚の表皮から取ったゼラチンタイプA、300ブルーム(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)であった。
インビトロでの破裂圧力テスト
本例は、本発明に係る組成物の、高圧の動脈血流の耐性能力の代用としての破裂耐性能力を示す。破裂圧力システムは、以下に述べるように、血液に代えて暖かいPBSを用いて豚の表皮サンプルの創傷に圧力を加えて高圧血流を擬するために開発された。2分間200mmHgの耐圧が、常にほぼ200mmHgより低い生理的血圧としての成功基準であると考えられる。これらの破裂テストの結果、本発明の組成物は、高圧の動脈流を含む血流の治療に好適であることがわかった。
ゼラチン(豚から採取したタイプA、ブルーム値300)をSigma−Aldrich(St.Louis,MO)から得た。カルシウム依存性の微生物トランスグルタミナーゼ(mTG)混合物TG−TIをAjinomotoから得て、更に精製することなく使用した。この酵素は、製造者によって、100U/gの特別な活性を有すると報告されている。豚の表皮組織を、地域の食料品店から購入した。
豚の表皮を、希釈水酸化ナトリウムで1時間処理した後、直径約6−6.5cmのディスク形状に切断した。表皮の上の脂肪をメスで除去した。表皮の中央に2mmの孔を開けて、創傷をシュミレートした。表皮を大量の水とPBS緩衝液で洗浄し、約1mlのPBS緩衝液と共にペトリ皿に保存して、使用するまで表皮を湿った状態に保った。ここに述べる全ての実験について、PBS緩衝液として、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水をpH7.4で用いた。
組み立て前に自家製デバイスを暖かい緩衝液(〜44℃)中で平衡化させた。インキュベートした皮膚をこのデバイスに素早く組み入れた後、約50mlの42℃PBS緩衝液をデバイス中の皮膚組織の上に注ぎ入れた。窒素ストリームを手動で制御して圧力を上げた。破壊試験の全手順は以下の通りであった:
ステップ1 圧力を200mmHgに上げて、2分間維持する
ステップ2 圧力を300mmHgに上げて、2分間維持する
ステップ3 圧力を354mmHg(測定可能な最大圧力)まで上げる
図6は、組成物Aに基づく組織接着剤の代表的な破裂圧力測定を示す。図6にはサンプル#4と#5のデータが示されている。組成物Aについての破裂テスト結果の概要を表2に示し、サンプルの全リストを表3に示す。
ラットモデルにおける止血
本例は、生きた動物において止血を行う、本発明によるゼラチン−mTG組成物の初期インビボでの実証を提供する。ラットは、成体雌シリアンラットである。
PBS中の25%w/wゼラチン(Sigma−Aldrich(St.Louis,MO)から入手した、豚、タイプA、300ブルーム)のゼラチン溶液を用いた。加熱した(50℃)PBSをゼラチンパウダーに混ぜて溶液を混合した。これは、手動でへらを用いて攪拌した。適用前に、ゼラチン溶液を、50℃のウオーターバスに漬けたキャップをした5mLシリンジで保存して、その液相を維持した。
実験アプリケーションとコントロールアプリケーションの双方について、肝臓の左葉を吻側から尾側へ向かう方向にメスで切除して、長さ1cm、深さ1/2cmの矢状切断部を作った。約10秒の出血後、ゼラチン(コントロール)またはゼラチン−mTG(実験)溶液の適用前に、綿ガーゼを用いてたまった血液を除去した。
ラットの左大腿動脈をメスで切断した。約10秒の大量出血の後、ゼラチン−mTG(実験)溶液の適用直前に、綿ガーゼで貯留した血液を除去した。溶液が適用されると、ゲル化が行われているときに血液が実験ゲルと混ざった。これらの厳しい条件下で、3分経たないうちにゲルが完全に出血を止めた。5分後に、かん子を用いてゲルを手動で試験した。ゲルは、著しく剛性が低く、血液と良く混ざった時の接着性は低かったが、切断された動脈部位上に強い血栓を形成した。図10A−Dは、切断時の動脈の写真であり(図10A)、切断した動脈は多量に出血しており(図10B)、本発明の組成物を切断した動脈に適用し(10C)、生体模倣血栓の形成により止血した(図10D)。
豚モデルにおける止血
本例は、大きな動物モデルにおいて止血を行うための本発明によるゼラチン−mTG組成物の初期インビボでの実証を提供する。大きな動物モデルにおける止血作用の潜在性を明らかに示した。
PBS(pH7.4)中の25%w/wゼラチン(Sigma−Aldrich(St.Louis,MO)から入手した、豚、タイプA、300ブルーム)のゼラチン溶液を以下に示すように調製した。PBSをホットプレート磁気攪拌機を用いて60℃で連続的に攪拌し、ゼラチンパウダーを徐々に追加した。ガラス棒を用いて手動で時々攪拌し、パウダーの溶解率をあげて、均質な溶液を作った。全実験を通じて、ゼラチン溶液を、〜50℃に調整したサーマルバスに保存してその液相を維持し、熱可逆性ゲルの形成を防止した。
1.4cm×4cmの綿ガーゼパッド
2.4cm×4cmの使い捨てプラスチックバック吸収パッド。溶液をこのパッドのプラスチックの非吸収側に散布した。
3.シリコンモールド
4.シリコンモールド内に配置した4cm×4cmの使い捨てプラスチックバック吸収パッド。溶液をこのパッドのプラスチックの非吸収側に散布した。
5.大きな縁のある透明フレキシブルプラスチックモールド
6.シリンジを用いて、あるいは15mL試験管から流出させて、創傷部位へのシーラントの直接適用
動物を腹臥位にして、殿筋の上の皮膚を除去した。全体で、7回実験を行い、止血及び組織接着を試験した。記載されていない限り、各トライアルで、3cm×3cmの筋肉を、#15のメスで筋肉内2cmの深さに切った。必要に応じて創傷領域からの過剰な血液を除去して、新規な外科用シーラント溶液またはコントロール溶液を上述したとおり適用した。
豚を背臥位にして、正中線を開腹して肝臓を露出させた。連続的に切り開いて徐々に肝臓の深いところの生検組織を除去し、より大きな血管を露出させた。全部で、5個の生検組織を作製した。必要があれば、綿ガーゼを用いて本発明の組成物を適用する直前に貯留した血液を除去した。
次いで、動脈、特に大腿動脈の創傷あるいは外傷に止血を誘発する本発明の組成物の能力を試験した。動物の右大腿動脈を露出させた。次いで、外科用メスの刃で、円形、長さ2mmにカットした。大量の出血が観察され、止血かん子が使用された。シーラントを適用する直前に、綿ガーゼパッドで過剰な血液を除去した。約9mLの新規な外科用シーラントを調製し、創傷領域の上にシリンジで適用した。4分後、止血かん子をゆっくり取り除くと、シーラントを介して止血が見られた。生体模倣血栓が観察され、完全な止血がなされた。表9は、実験手順と、この実験結果をまとめたものである。
ゼラチン上の塩酸グアジニンのプロトコル−効果及び架橋
本例は、例示的な変成剤である塩酸グアニジン(以下「GuCl」という)の、本発明のいくつかの実施例に係る組成物に対する効果に関する。好ましい濃度比範囲は、約1:2乃至約2:2 GuCl:ゼラチン、重量/重量である。
1)10gのGuCl(Fluka,St.Louis,MO)を、室温で30mLのダルベッコPBS(Biological Indutries,Israel)に溶かした。10gのタイプA、300ブルーム、豚ゼラチンパウダ(Sigma,St.Louis,MO)を別に計量した。ゼラチンとGuCl溶液を通常の攪拌によって混合し、均質な溶液を作った。結果物である溶液は、ゼラチン:GuCl比(w:w)が1:1であった。
PBS中の1%の微生物トランスグルタミナーゼ(mTG)(Ajinomoto Activa TI−WM,Japan)、20%w/w溶液を調製した。
1)1:1のゼラチン:GuCl溶液は、2分以内に室温で均質な溶液を形成した。溶液形成直後は、溶液が多くの気泡を含んでいた。室温で2時間置いた後、この気泡はほとんど全て溶液からなくなった。溶液は液体で残り、標準的なゼラチン溶液同様、黄色がかった透明であった。24時間後、溶液の特性は変わらず、気泡はもう見えなかった。
A)室温、4mL試験管中の2mLゼラチン−GuCl溶液、1mLmTG溶液
1)1:1のゼラチン:GuCl溶液については、4分後、試験管の上端に小さなゲル化した塊が形成された。この塊を除去して、更に1mLのmTG溶液を加えた。35分後、柔軟な媒体ゲルが形成された。マイクロウエーブで加熱して確認したところ、この塊は熱可逆性でなかった。しかしながら、この塊は架橋したゲルのように強く結合したものではなかった。この柔軟な媒体ゲルは、マイクロウエーブ加熱で、熱的に不可逆であることを確認した。
プラスチック皿で混合した溶液のゲル化時間は、4mLプラスチック試験管で混合した溶液のゲル化時間とほぼ同じであった。1:1のゼラチン:GuClは、35分後に柔軟−中位のゲルを形成し、5:3のゼラチン:GuClは、20分後に中位のゲルを形成し、5:4のゼラチン:GuClは、30分後に中位のゲルを形成した。
この結果:1:1のゼラチン:GuCl溶液は、35分後もゲルが形成されず、5:3のゼラチン:GuCl溶液は、17分後に中位のゲルを形成し、5:4のゼラチン:GuCl溶液は、25分後に中位のゲルを形成した。
この結果:1:1のゼラチン:GuCl溶液は、25分後もゲルが形成されず、5:4のゼラチン:GuCl溶液は、9分後に中位のゲルを形成した。
プロトコル:ゼラチンへMgCl2を添加−ゲル化と架橋への影響
本例は、例示的な還元剤である塩化マグネシウムの、本発明のいくつかの実施例による組成物への影響に関する。ゼラチンを塩化マグネシウムに溶かす好ましい濃度範囲−PBS溶液が約2乃至約4M、より好ましくは約2.5乃至約3.5Mである。
材料
タイプA300ブルーム豚ゼラチンとMgCl2パウダ、−325メッシュをSigma−Aldrich Corporation(St,Louis,MO)から入手した。Activata TI−WM微生物トランスグルタミナーゼ(mTG)は、Ajinomoto(Japan)から供給された。ダルベッコPBS(pH7.4)をBiological Industries(Kibbutz Beit HaEmer,Israel)から入手した。
新鮮なActiva TI−WM(Ajinomoto,Japan)微生物トランスグルタミナーゼ(mTG)混合物を、ダルベッコPBSに溶かして調製し、20%w/w溶液を作った。この溶液は、実験を通して室温(RT)に維持した。
ゼラチンを濃度が異なるMgCl2溶液に以下のとおり溶かした。
異なる濃度のMgCl2に溶かしたゼラチンを放置して室温に冷やした。温度計で各溶液の温度を測定した。ゼラチン−MgCl2溶液の外観と粘度は、温度が下がったときに観察し、ガラス棒で溶液を触ることによって評価した。
ゼラチン−MgCl2「溶液A」を、mTGを用いた化学架橋について試験した。1または2mlの20%w/wmTG溶液を、4mlのテクニコン社の試験管で、2mlのゼラチン−MgCl2溶液と混合した。ゼラチン−MgCl2溶液を室温か、あるいはウオーターバスを用いて予め50℃に暖めて加えた。この溶液をピペット先端でゆっくりとかき回して混合し、試験管を4回反転させてゲル化時間を測定した。mTGと混合した後のゼラチン−MgCl2溶液の外観と粘度を観察し、ガラス棒で溶液を触ることによって評価した。ゲルが形成されたときに、ウオーターバスを用いてこのゲルを50℃に加熱することによって、熱可逆性を試験した。
ゼラチンのゲル化におけるMgCl2の影響
溶液A−3.5M MgCl2溶液は、ゼラチンの転移点を下げた。ゼラチン−MgCl2溶液は室温では粘性があった。この溶液は、むしろ不透明に見え、小さな黒い粒子が存在した。これらの粒子は、おそらく酸化したマグネシウム粒子である。溶液B−1.75Mゼラチン−mgCl2溶液は室温でゲル化した。転移点は29℃であった。ゲルは不透明であり、おそらくマグネシウムの酸化によって形成された少量の黒い粒子が存在した。
架橋に対するMgCl2の影響を、溶液Aを用いて以下のとおり試験した。2mlのRT溶液Aを、1mLのmTG溶液と混合した。90分後に不加逆性ゲルができた。このゲルは非常に粘性が高く、いくらか柔かかった。2mLの50度に暖めた溶液Aを、2mLのmTG溶液と混合した。25分後に不可逆性ゲルができた。このゲルはやや弱かった。このゲルを50℃のウオーターバスで暖めると、粘性が上がった。
プロトコル: ゼラチンへハイドロキノンの添加−ゲル化と架橋への影響
本例は、例示的な還元剤であるハイドロキノンの、本発明のいくつかの実施例による組成物への影響に関する。ハイドロキノンは天然に存在する、水溶性還元剤である。還元剤は、ゼラチンの溶解度を上げて、室温(RT)で液体に維持することができる。ゼラチンをハイドロキノン−PBS溶液に溶かす好ましい濃度範囲は約0.2乃至約0.5Mであり、より好ましくは、約0.3乃至約0.4Mである。
材料
タイプA300ブルーム豚ゼラチンとハイドロキノン(ReagentPlusTM, >99%)をSigma−Aldrich Corporation(St,Louis,MO)から入手した。Activata TI−WM微生物トランスグルタミナーゼ(mTG)は、Ajinomoto(Japan)から供給された。ダルベッコPBS(pH7.4)をBiological Industries(Kibbutz Beit HaEmer,Israel)から入手した。
新鮮なActiva TI−WM(Ajinomoto,Japan)微生物トランスグルタミナーゼ(mTG)混合物を、ダルベッコPBSに溶かして調製し、20%w/w溶液を作った。この溶液は、実験を通して室温(RT)に維持した。
ゼラチンを濃度が異なるハイドロキノン溶液に以下のとおり溶かした。
異なる濃度のハイドロキノンに溶かしたゼラチン溶液を室温に保つか、50度のウオーターバスで暖めて、室温に冷やした。温度計で各溶液の温度を測定した。ゼラチン−ハイドロキノン溶液の外観と粘度は、温度が下がったときに観察し、ガラス棒で溶液を触ることによって評価した。
ゼラチン−ハイドロキノン「溶液B」を、mTGを用いた化学架橋について試験した。1mlの20%w/wmTG溶液を、4mlのテクニコン社の試験管で、2mlのゼラチン−ハイドロキノン溶液と混合した。この溶液をピペット先端でゆっくりとかき回して混合し、試験管を4回反転させてゲル化時間を測定した。mTGと混合した後のゼラチン−ハイドロキノン溶液の外観と粘度を、観察と、ガラス棒で溶液を触ることによって評価した。ゲルが形成されたときに、ウオーターバスを用いてこのゲルを50℃に加熱することによって、熱可逆性を試験した。
ゼラチンのゲル化におけるハイドロキノンの影響
溶液A−室温、0.5M ハイドロキノン溶液は、ゼラチンを溶解しなかった。ハイドロキノン溶液に吸収されたゼラチンパウダは、粒状で、茶色の不均一溶液を作る。溶液B−0.4M ハイドロキノン溶液は、ゼラチンの転移点を下げた。ハイドロキノン溶液は、室温ではゼラチンを溶解しなかった。50℃のウオーターバスで混合物を暖めると、ゼラチンがとけ、均質な溶液が得られた。この溶液を室温に冷やした。28度で、ゼラチンは可溶性を保つが、非常に粘性があった。室温に冷やすとゲルが形成された。ゲルは茶色であった。
架橋に対する影響を、溶液Bを用いて試験した。50度に暖めた2mlの溶液Bを、1mLのmTG溶液と混合した。4分後に不加逆性ゲルができた。このゲルは強く、25%(w/w)のゼラチンを単独で20%(w/w)のmTGと混合してできた架橋ゲルと似ていた。
プロトコル: ゼラチンへCaCl2の添加−ゲル化と架橋への影響
本例は、例示的な乾燥剤である塩化カルシウムの、本発明のいくつかの実施例による組成物への影響に関する。ゼラチンの転移点を下げるためにゼラチンを塩化カルシウム−PBS溶液に溶かす好ましい濃度範囲は約1乃至約2Mである。ゼラチンの溶解を助ける、あるいはmTG活性を上げる発熱反応を作るための正確な量はいくつかの要因に依存するが、室温以上にセ氏温度を上げるために、溶液1mLあたり0.2−0.7gの塩化カルシウムを選択的に及び好適に加える。
a.PBS中の2M CaCl2溶液
b.PBS中の2M CaCl2溶液
c.PBS中の1M CaCl2溶液
CaCl2の全濃度で溶液を形成した。2M CaCl2溶液(1a)を用いて、均質な溶液を形成し、液体に維持した。この溶液は、中程度の粘性であり、多くの気泡を含んでいた。mTG溶液と混合する前に、ゼラチン−CaCl2溶液を30分間置いて、気泡を分散させた。
プロトコル:ゼラチンのマイクロウエーブ乾燥−ゲル化と架橋への影響
本例は、溶解度に関して、マイクロウエーブでのゼラチンの乾燥の影響を調べるものである。溶解度の上昇が観察された。選択的であるが、好ましいマイクロウエーブ放射のエネルギィレンジは、全体の比吸収率(SAR)が、約1乃至約100mW/立方センチメートル、より好ましくは、約30乃至約60mW/立方センチメートルであった。この方法は、以下のとおり実行した。
タイプA、300ブルーム豚ゼラチンパウダ(Sigma, St. Louis, MO)の一部10gを計量し、50mLあるいは250mLのビーカへ移した。このゼラチンを700W、2,450MHzのマイクロウエーブ(kennedy model KN−949,China)で、以下の時間暖めた。
サンプルA: 30秒、50mLビーカ
サンプルB: 60秒、250mLビーカ
サンプルC: 120秒、250mLビーカ
サンプルD: 180秒、250mLビーカ
コントロール: マイクロウエーブで加熱しなかったゼラチン
サンプルFでは、ゼラチンはパウダ形状で加熱しなかった。むしろ、ゼラチンを、50mLビーカ中の30mLのRT PBSに直接注ぎ、次いで、混合物をマイクロウエーブで15秒間、連続して2回、この加熱期間の間に5秒の休みを取って、加熱した。加熱後、手動で攪拌した。次いで、ゼラチン溶液を、20%w/wmTG溶液と、2:1のゼラチン溶液:mTG溶液比で混合した。
20%w/wmTG溶液をマイクロウエーブで15秒間、連続して2回、この加熱期間の間に5秒の休みを取って、加熱した。次いで、mTGを25%w/wゼラチン溶液と、1:2のmTG溶液:ゼラチン溶液比で混合した。
サンプルA:ゼラチンがPBS中に容易に溶けて、粘性のある溶液を形成した。室温に冷やすと、ゼラチン溶液は、室温での標準的なゲル化溶液によって形成した熱可逆的ゲルに比較可能な、固い、熱可逆性ゲルを形成した。
プロトコル:ゼラチンのゲル化と架橋への尿素の影響
本例は、本発明の例示的な組成物の一部である尿素の影響に関する。尿素はゼラチンの転移点を下げることがわかった。以下のデータは、尿素が、高濃度のゼラチン溶液であってもその転移点を室温以下に下げ、室温で溶液を液状にすることを確認している。トランスグルタミナーゼは、尿素が存在しても、ゼラチンを架橋できることがわかった。
タイプA、300ブルーム豚ゼラチンパウダ(Sigma,St.Louis,MO)を用いた。25%及び15%のw/wゼラチン溶液を、50gと30gのゼラチンを150mlと170mlのダルベッコPBS(Biological Industries,Israel)中に、50℃のホットプレートの上で攪拌しながら溶かしてそれぞれ調製した。ゼラチンをPBSに徐々に加え、ガラス棒で手動で攪拌した。ゼラチン溶液は、実験中ずっと50℃のウオーターバス中に保持した。
Activa TI−WA (Ajinomoto,Jaoan)微生物トランスグルタミナーゼ(mTG)混合物をダルベッコPBSに溶かして、20%w/w溶液を形成した。この溶液は、実験中ずっと室温に維持した。
25%または15%w/wゼラチン溶液の40gアリコートを100mLビーカに移し、50℃で攪拌した。尿素(98%、AlfaAesar,Lancaster,UK)を、以下の表に詳細を示すような異なる比率でこれらのビーカに加えた。
次いで、37℃のウオーターバスから各ゼラチン−尿素溶液を取り出して、室温に冷やした。温度計で、各溶液の温度低下を追跡した。ゼラチン−尿素溶液の外観と粘度は、温度が低下したときに、観察と、ガラス棒で溶液に触れて評価した。この実験結果を以下の表に示す。
ゼラチン−尿素溶液をmTGを用いて架橋した。1または2mLの、20%w/wmTG溶液を、プラスチック皿で2mLのゼラチン−尿素溶液と、手動で混合した。ゼラチン−尿素溶液を、室温又は予め50℃に暖めて加えた。いくつかの試験では、この溶液を50℃に暖めて、mTGと混合するのに暖める必要があるゼラチン単独の場合との比較を容易にした。この溶液を、ピペット先端でゆっくり攪拌して混合し、架橋するまで数分間放置した。熱可逆性ゲル形成の試験と同様に、mTGと混合した後のゼラチン−尿素溶液の外観と粘度を、観察と、ガラス部で溶液に触れることによって評価した。その結果を以下の表にまとめた。
ゼラチン転移点についてのpHの影響
本例は、ゼラチン溶液のpHの変化がもたらすこれらのゼラチン溶液の転移点に対する影響を示す。
99%のクエン酸ナトリウム二水和物(Alfa Aesar,Lancaster,UK)58.82gを、100mLの二重に蒸留した水に溶かし、2Mのクエン酸ナトリウムストック溶液を作った。ダルベッコPBS(Biological Industries,Israel)中の25%w/wゼラチン溶液のベース溶液を、タイプA、300ブルーム豚ゼラチンパウダ(Sigma,St.Louis,MO)を用いて調製した。ゼラチン溶液を連続的に攪拌して、50℃に維持した。19.21gの無水クエン酸(Frutarom,Israel)を、50mLの二重蒸留水に溶かし、2Mのクエン酸ストック溶液を作った。
ガラス電極を用いたpH計(Eutech pH510,Singapore)で、溶液のpHを測定した。pH計は、4.01、7及び10.01のpH値のキャリブレーション溶液を用いて実験の前にキャリブレートした。pH測定の精度を実験中定期的に測定した。2Mクエン酸ナトリウム溶液のpHは8.54であった。2Mクエン酸溶液のpHは1.4であった。
25%w/wゼラチン溶液の20mLアリコートを100mLビーカに取り分けた。このビーカは中程度の攪拌で50℃に維持しておいた。ゼラチン溶液の初期のpHを測定すると、4.89であった。異なる量の2Mクエン酸ナトリウム溶液を20mLのゼラチン溶液に加えて、以下の溶液を形成した。
溶液1: pH5.87 − 2mLのクエン酸ナトリウム溶液
溶液2: pH6.55 − 4mLのクエン酸ナトリウム溶液
溶液3: pH6.7 − 6mLのクエン酸ナトリウム溶液
次いで、各溶液を室温に冷やした。
25%w/wゼラチン溶液の100mLアリコートを250mLビーカに取り分けた。このビーカは中程度の攪拌で50℃に維持しておいた。ゼラチン溶液の初期のpHを測定すると、5.19であった。
溶液1: pH3.99
溶液2: pH3.54
溶液3: pH2.72
溶液4: pH2.35
溶液5: pH2.17
溶液6: pH2.04
溶液7: pH1.7
クエン酸ナトリウムを加えると、この添加により、ゼラチン溶液に曇った、白い塊が形成された。激しく攪拌すると、この塊が、最初は小さな塊に分散し、次いで均質な溶液になった。この形成された均質な溶液は、曇っており、不透明であった。
転移点の明らかな違いは、pH値3.54以上では観察されなかった。pH値3.54において、ゼラチン溶液は50℃から、非常にねばねばしたゲルが形成された32℃まで液体のままであった。
ゼラチンのゲル化と架橋における多価アルコールの影響
本例は、ゼラチンの架橋における、ソルビトールなどの多価アルコールの影響に関する。
材料
タイプA、300ブルーム豚ゼラチンと、97%D−ソルビトールをSigma−Aldrich Corporation(St.Louis,MO)から入手した。グリセロール99%をFrutarom(Israel)から購入した。Activata TI−WM微生物トランスグルタミナーゼ(mTG)をAjinomoto(Japan)から入手した。ダルベッコPBS(pH7.4)をBiological Industries(KibbutzBeit HaEmek,Israel)から入手した。
新鮮なActiva TI−WM(Ajinomoto,Japan)微生物トランスグルタミナーゼ(mTG)混合物を、ダルベッコPBSに溶かして調整し、20%w/w溶液を形成した。この溶液を、実験中室温(RT)に保った。
溶液A−10gのグリセロールを30mLのPBSに溶かした。10gのゼラチンをこのグリセロール溶液に室温で1.5時間浸けた。1.5時間の浸漬後、10mLのPBSを加えて、この混合物を50℃に暖めた。均質な、液状溶液(1:1 グリセロール:ゼラチン比)ができるまで混合物を手で攪拌した。
上述のように調整して、2mlの多価アルコールを含むゼラチン溶液(溶液A−Fを参照)を取り出して、室温に冷やした。温度計を用いて、各溶液の温度を測定した。ゼラチン−多価アルコール溶液の外観と粘度を、温度が下がった時に、観察とガラス棒で溶液に触れて評価した。
ゼラチン−多価アルコール溶液の、mTGを用いた化学架橋を試験した。1mLの20%w/wmTG溶液を、2mLのゼラチン−多価アルコール溶液を、小さなプラスチック皿の中で混合した。ゼラチン−多価アルコール溶液を、室温で、あるいはウオーターバスで予め50℃に暖めて、加えた。ピペット先端で溶液を手動でゆっくり攪拌して混合し、ゲル化時間を測定した。mTGと混合した後のゼラチン−多価アルコール溶液の外観と粘度を、観察とガラス棒で溶液に触れて評価した。ゲルが形成されたときに、ウオーターバスでゲルを50℃に暖めて、熱可逆性を試験した。
ゼラチンのゲル化に対する多価アルコールの影響
溶液A−グリセロールに漬けた後、ゼラチン粒子が互いに固まった、非常にもろく、固い、粒状物質を形成した。グリコールの存在は、熱可逆的ゼラチンのゲル化を示さなかった。熱可逆性ゲルは、グリセロールを含まない20%w/wゼラチン溶液で生じるため、2−3分で形成された。35℃で、このゼラチン−グリセロール溶液は、縁の部分の粘度が非常に高かった。室温に冷やすと、ゼラチン−グリコール相転移は、ゼラチン単独の場合とほぼ同じであった。
溶液A−ゼラチン−グリセロール溶液は、mTGによって3分で固いゲルに変わった。3分後に形成されたゲルは、同じ時間でグリセロールのないゼラチンとmTGによって形成されたゲルより、より凝集性が高かった。このゲルを再度ウオーターバスで予め50℃に暖めて、固相を維持しており、mTG架橋がゲル化のメカニズムであることを確認した。
ゼラチンのゲル化と架橋におけるスプレー乾燥の影響
本例は、ゼラチンの架橋における、スプレー乾燥の影響に関する。スプレー乾燥を用いることで形成される粒子サイズの好適な範囲は、約20乃至約140μm、より好ましくは約60乃至約100μm(直径)である。
材料
タイプA、300ブルーム豚ゼラチンをSigma−Aldrich Corporation(St.Louis,MO)から入手した。Activata TI−WM微生物トランスグルタミナーゼ(mTG)をAjinomoto(Japan)から入手した。ダルベッコPBS(pH7.4)をBiological Industries(KibbutzBeit HaEmek,Israel)から入手した。尿素、98%をAlfa Aesar(Lancaster,UK)から入手した。
4gのmTGを、16gのダルベッコPBSに溶かして、20%(w/w)微生物トランスグルタミナーゼ溶液(mTG)を調整した。この溶液は、実験中室温(RT)に保った。
5%(w/w)ゼラチン溶液を、10.52gのゼラチンパウダを、200gのダルベッコPBSに溶かして、調整した。この混合物を50℃に暖めて、均質な溶液ができるまで攪拌した。溶液1は、50mlの5%ゼラチン溶液である。溶液2は、1:1(w/w)ゼラチンであり、50mlの5%ゼラチン溶液に2.63gのマンニトールを加えることによって、マンニトール溶液を調整した。この溶液を攪拌して、50℃のウオーターバスで保持した。実験を通じて、この溶液を〜50℃のウオータ皿に保持し、熱可逆的ゲル化を防いだ。
スプレー乾燥させたゼラチン粒子を調整するために、異なるダルベッコPBS中の5%ゼラチン溶液を調整した(溶液1−5)。BUECHIマイクロスプレー乾燥機を用いて、ゼラチン溶液をスプレー乾燥させた。フロータイプは、ノズルヘッドでの気体と液体の混合による並流である。吸引率とインレット温度は100%及び100℃であり、一定に保たれていた。液体供給レートは、プロセス条件によって変わり、以下に述べるアウトレット温度に影響する。
スプレー乾燥させたゼラチンパウダは、4mlのバイアルでダルベッコPBSを用いて溶解させて、4回反転させることで混合した。沈殿した溶液を50℃のウオーターバスで暖めて、溶解するまで手動で混合した。この溶液を室温に下げて、温度が下がったときの各溶液の外観と粘度を、観察とガラス棒で溶液に触れることによって評価した。
スプレー乾燥させたゼラチンパウダーを、上述した通り溶解させて、50℃のウオーターバスで維持した。20%のRTmTG溶液を、2:1ゼラチン:mTG比で加えて、ピペット先端でゆっくり混ぜて、試験管を4回反転させて混合した。ゲル化時間を測定し、mTGと混合した後の溶液の外観と粘度を、観察とガラス棒で溶液に触れることによって評価した。ゲルが形成されたら、ウオーターバスを用いてゲルを50℃に暖めて、熱可逆性を試験した。
ゼラチン溶液のスプレー乾燥
ゼラチン溶液のスプレー乾燥によって、様々な量の微細な白いパウダができた。溶液1−〜50mlの5%ゼラチン溶液は0.78gのパウダを提供した。溶液2−マンニトールと、1:1の比(w/w)で混合した〜40mlの5%のゼラチン溶液は、0.73gのパウダを提供した。溶液3−トレハロースと、1:1の比(w/w)で混合した〜50mlの5%のゼラチン溶液は、1.135gのパウダを提供した。溶液4−パウダができなかった。溶液5−4%のmTG溶液混合した〜40mlの5%のゼラチン溶液は、1.27gのパウダを提供した。
溶液1−ゼラチンパウダは、RT PBSに部分的に溶けて、最終25%(w/w)のゼラチンとなり、白い非溶解性の沈殿を形成した。50℃のウオーターバスで暖めると、このパウダが溶けて、均質な溶液ができた。RTに冷やすと、この溶液がゲル化し、別の1mlのPBSを加えて、ゼラチンを12.5%(w/w)に下げた。この12.5%のゼラチン溶液は26−27℃でゲル化した。
溶液1−500μlの20%mTG溶液を、2mlの12.5%ゼラチン溶液に加えた。4分後、強い白色ゲルが形成された。このゲルは非可逆性であった。
シーラントを提供するためのアプリケータ
本例は、本発明のいくつかの実施例による止血シーラントを適用するための、例示的なアプリケータに関する。図11Aは、2重シリンジアプリケータ1700の一例を示しており、これは、2本のシリンジ1702と1704を具え、各シリンジが、二成分止血シーラントの各成分を含有している。シリンジ1702は、選択的に、ゼラチンまたはここに記載した代替物を含むものであって良く、シリンジ1704は、選択的にトランスグルタミナーゼまたはここに記載した代替物を含むものであってよい。バイアル容量の差は、2つの成分間の混合比を反映する。この二つの成分は、ノズル1705で混合することができる。混合を改良するために、ノズル1705は、渦生成エレメント1706(詳細を図11Bに示す)を具えるものでも良い。シリンジアプリケータ1700は、選択的に、ノズル1705で加圧エアシステム1708に連結して、スプレー効果を作るようにしても良い。加圧エアは、所望されるアプリケーションに応じて、選択的に、ノズル1705の近位端あるいは遠位端に入る。
カテーテル及びその使用方法
本例は、本発明のいくつかの実施例によるカテーテル及びその使用方法に関する。図12Aは、カテーテル1200が好ましくはコーティング1202をもつ、脈管挿入点クロージャの一例を示しており、ここに述べたシーラント組成物を具える。コーティング1202は、選択的に及び好ましくは、少なくとも一のゼラチン層1204を有しており、そのうちの二つを例示の目的で、限定することなく示している。ゼラチン層1204は、選択的に、ここで述べた別のタイプのタンパク質基板で置き換えても良い。コーティング1202も、選択的に及び好ましくは少なくとも一のトランスグルタミナーゼ層1206を具えており、これも選択的に、ここで述べた別の架橋剤で置き換えても良い。コーティング1202は選択的に、脈管導入シース1208の周りをくるむものであってもよく、これは、トロカールとも呼ばれている。
Claims (7)
- 止血又はシーリング用のドレッシングであって、トランスグルタミナーゼとゼラチンとを含み、その相互反応が前記ドレッシングの活性化のために必要又は所望されるまで分離されており、非吸収性の支持体又は再吸収可能な材料の層のうちの少なくとも一つを更に含み、前記ゼラチンが、少なくとも第1のゼラチンの層に存在し;前記トランスグルタミナーゼが、前記第1のゼラチンの層に隣接するトランスグルタミナーゼの層に存在し;前記トランスグルタミナーゼの層が、前記第1のゼラチンの層と同延又は非同延であり、前記ゼラチン及びトランスグルタミナーゼが層をなして、凍結乾操された状態で存在することを特徴とするドレッシング。
- 請求項1に記載のドレッシングが、前記トランスグルタミナーゼの層に隣接する第2のゼラチンの層を更に具え、前記トランスグルタミナーゼの層が、前記第2のゼラチンの層と同延又は非同延であり、前記トランスグルタミナーゼの層が、前記第1及び前記第2のゼラチンの層の間に存在することを特徴とするドレッシング。
- 請求項1又は2に記載の止血又はシーリング用のドレッシングが、シリコーン又はプラスチックの支持体を含んでなる前記非吸収性の支持体を具備することを特徴とするドレッシング。
- 請求項1乃至3のいずれか1項に記載の止血又はシーリング用のドレッシングにおいて、前記再吸収可能な材料が、フィブリン、ケラチン、コラーゲン、ゼラチン、アルギナート、キチン、セルロース、プロテオグリカン、グリコール酸ポリマ、乳酸ポリマ、又はグリコール酸/乳酸コポリマからなる群より選択されることを特徴とするドレッシング。
- 請求項1乃至4のいずれか1項に記載の止血又はシーリング用のドレッシングにおいて、前記トランスグルタミナーゼの層が、シングルスポット、スポットアレイ、単一のライン、又は複数のラインとして配置されることを特徴とするドレッシング。
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載の止血又はシーリング用のドレッシングにおいて、一又はそれ以上の好適な充填剤、結合剤、発泡剤、又は可溶化剤を更に具えることを特徴とするドレッシング。
- 請求項6に記載の止血又はシーリング用のドレッシングにおいて、前記充填剤が、マルトデキストリン、加水分解されたスキムミルクタンパク質、その他のタンパク質物質、塩化ナトリウム、サフラワー油、リン酸三ナトリウム、カゼイン酸ナトリウム、又はラクトース、あるいはこれらの組み合わせのうちの少なくとも一つを具えることを特徴とするドレッシング。
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