JP2017538751A - 流動性止血組成物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、一般に、止血組成物として有用である、架橋剤と架橋した、多糖類をベースとするポリマー、例えば、アミロペクチン、アミロース、デキストリン、マルトデキストリンおよびイコデキストリンならびにその修飾された形態を含む止血組成物に関する。本明細書において開示されている止血組成物を使用して、傷害を処置し、出血を遅延または停止させる方法も提供する。上記止血組成物は、凝血カスケードを活性化し得るか、または組織への結合を増進させ得る。
Description
(本開示の分野)
本開示は一般に、アミロペクチン、アミロース、デキストリン、例えば、マルトデキストリン、およびその修飾された形態を含めた多糖類またはデンプンをベースとするポリマーを含む止血組成物、ならびに対象において出血を停止または低減させることにおける使用に関する。
本開示は一般に、アミロペクチン、アミロース、デキストリン、例えば、マルトデキストリン、およびその修飾された形態を含めた多糖類またはデンプンをベースとするポリマーを含む止血組成物、ならびに対象において出血を停止または低減させることにおける使用に関する。
(背景)
止血剤およびシーラントは、手術の間の失血を含めた出血を停止させる補助として現在使用されている。FDAは、天然の凝固カスケードを増強させるか、または手術もしくは創傷部位における出血を機械的に停止させるために患者における使用について、止血マトリックス、例えば、FLOSEAL(登録商標)(Baxter International)を承認している。FLOSEAL(登録商標)は、ゼラチンマトリックス内にヒトトロンビンを含む止血シーラントである。
止血剤およびシーラントは、手術の間の失血を含めた出血を停止させる補助として現在使用されている。FDAは、天然の凝固カスケードを増強させるか、または手術もしくは創傷部位における出血を機械的に停止させるために患者における使用について、止血マトリックス、例えば、FLOSEAL(登録商標)(Baxter International)を承認している。FLOSEAL(登録商標)は、ゼラチンマトリックス内にヒトトロンビンを含む止血シーラントである。
TACHOSIL(登録商標)(Baxter International)は、凝血因子であるフィブリノーゲンおよびトロンビンと合わせた、コラーゲンスポンジマトリックスである。これは血液および体液によって活性化されて凝血塊を形成し、これがスポンジを組織表面へと接着させる。止血および出血の停止に数分内に至る。
止血組成物の他の形態は、植物をベースとする材料、例えば、デンプンを修飾するためにカルボキシメチル基に連結させた精製した植物デンプンを含む止血スポンジ、パッドまたは粉末を含む(Starch Medical)。ゼラチン化バレイショデンプンを含む止血組成物について開示しているU.S.8,623,842も参照されたい。
止血組成物の他の形態は、植物をベースとする材料、例えば、デンプンを修飾するためにカルボキシメチル基に連結させた精製した植物デンプンを含む止血スポンジ、パッドまたは粉末を含む(Starch Medical)。ゼラチン化バレイショデンプンを含む止血組成物について開示しているU.S.8,623,842も参照されたい。
本開示は、改善された止血組成物を提供する。
(本開示の要旨)
本開示は、止血マトリックスとして使用することができる流動性ヒドロゲル中の多糖類またはデンプン、例えば、架橋アミロペクチン、マルトデキストリンまたは架橋修飾アミロペクチン、マルトデキストリンを含む止血組成物を提供する。現在、患者において使用される多くの止血組成物は、止血マトリックスを製造する動物由来の出発材料(例えば、ゼラチン)を含む。本組成物は、止血マトリックスを作製するために、非動物の植物をベースとする多糖類/デンプンポリマーを使用する。
本開示は、止血マトリックスとして使用することができる流動性ヒドロゲル中の多糖類またはデンプン、例えば、架橋アミロペクチン、マルトデキストリンまたは架橋修飾アミロペクチン、マルトデキストリンを含む止血組成物を提供する。現在、患者において使用される多くの止血組成物は、止血マトリックスを製造する動物由来の出発材料(例えば、ゼラチン)を含む。本組成物は、止血マトリックスを作製するために、非動物の植物をベースとする多糖類/デンプンポリマーを使用する。
様々な実施形態では、本開示は、架橋多糖類またはデンプン、例えば、アミロペクチン、アミロース、デキストリン、例えば、マルトデキストリンもしくはイコデキストリン、またはその架橋修飾形態を含む止血組成物を提供する。様々な実施形態では、本開示は、架橋アミロペクチン、イコデキストリンもしくはマルトデキストリンまたは架橋修飾アミロペクチン、イコデキストリンもしくはマルトデキストリンを含む止血組成物を提供する。
様々な実施形態では、止血組成物は、流動性ヒドロゲルである。様々な実施形態では、止血組成物は、粉末化形態、噴霧可能形態であるか、またはスポンジ、パッド、フィルムもしくは繊維中で使用される。
様々な実施形態では、止血組成物は、エピクロロヒドリン、ビス−エポキシプロピルエーテル、エチレングリコール−ビス−エポキシプロピルエーテル、トリメタリン酸ナトリウム(STMP)、アジピン酸−無水酢酸、オキシ塩化リン、ジエポキシド、ビニルシクロヘキセンジオキシド、ブタジエンジオキシド、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒドおよびゲニピンからなる群から選択される架橋剤を含む。
様々な実施形態では、止血組成物は、1つまたは複数の凝血原をさらに含む。例示的な凝血原には、これらに限定されないが、凝固因子、例えば、トロンビン、フィブリン、第VIII因子(FVIII)、第VII因子(FVII)、第IX因子(FIX)、フォンウィルブランド因子(vWF)、第II因子(FII)、第V因子(FV)、第X因子(FX)、第XI因子(FXI)、第XII因子(FXII)、および第XIII因子(FXIII)、組織因子、コラーゲン;抗失血剤および収斂剤を含めた止血薬;ならびに他の止血剤が含まれる。一実施形態では、止血組成物は、トロンビンをさらに含む。
様々な実施形態では、止血組成物は、アミン基、アルデヒド基、リン酸基、ホスホン酸基、硫酸基、スルホン酸基、およびカルボン酸基からなる群から選択される官能基をさらに含む。
様々な実施形態では、止血組成物は、凝血カスケードを活性化するか、または組織への結合を増進する。
様々な実施形態では、アミロペクチン、アミロースまたはデキストリン組成物は、2000〜500,000Da、10,000〜300,000Da、20,000〜250,000Da、50,000〜200,000Da、75,000〜150,000Da、10,000〜100,000、25,000〜75,000または40,000〜60,000Daである。
様々な実施形態では、マルトデキストリンは、低分子量、中間分子量または高分子量のマルトデキストリンからなる群から選択される。一実施形態では、低分子量マルトデキストリンは、2,000Da未満である。一実施形態では、中間分子量マルトデキストリンは、2,000〜45,000Daである。一実施形態では、高分子量マルトデキストリンは、45,000Da超である。様々な実施形態では、イコデキストリンは、13000〜19000Daである。
様々な実施形態では、止血組成物は、活性剤および/または添加物の1つまたは複数をさらに含む。本明細書において意図される活性剤は、薬理活性、または疾患の診断、治癒、緩和、処置、もしくは予防における他の直接の効果を実現するか、あるいは人間または動物の体の構造または任意の機能に影響を与える薬剤を指す。本明細書において意図される添加物は、活性成分の活性、または止血組成物の安定性もしくは別の特性を改善または促進するように作用する薬剤を指す。様々な実施形態では、活性剤または添加物は、多糖類、ポリビニルアルコール(polyvinylalchohol)、ポリエチレンイミン、キトサン、アルギン酸、フコイダン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン、コンドロイチン硫酸、アミロペクチン、アミロース、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルマルトデキストリン、カルボキシメチルイコデキストリン、カルボキシメチルデンプン、アガロース、および天然または合成ポリマー(例えば、中性、カチオン性、アニオン性、塩基性、または酸性ポリマー)からなる群から選択される。
様々な実施形態では、アミロペクチン、アミロース、デキストリン、イコデキストリンもしくはマルトデキストリンを含めた多糖類またはデンプンポリマーは、植物材料、細菌、真菌または藻類に由来する。様々な実施形態では、植物材料は、トウモロコシ、ダイズ、米、タピオカ、コムギ、モチトウモロコシ、またはモチ米からなる群から選択される。
様々な実施形態では、止血組成物が粉末形態であるとき、組成物は、粒子形態であり、粒子は、10〜1000μm、50〜800μm、50〜700μm、150〜700μm、200〜700μm、300〜550μm、および350〜550μmである。
様々な実施形態では、止血組成物の流動性形態は、それらの50%(w/w)超が100〜1000μmのサイズを有する粒子、またはそれらの80%(w/w)超が100〜1000μmのサイズを有する粒子を含有する。流動性形態は、5〜30%(w/w)、10〜25%(w/w)、または12〜20%(w/w)の量で架橋生体適合性ポリマーを含有することが意図されている。
様々な実施形態では、止血マトリックスは、3時間超、4時間超、5時間超、6時間超、12時間超、24時間超、2日超、3日超、5日超、10日超、15日超、20日超、25日超、または30日超の分解時間を有する。
様々な実施形態では、止血マトリックスは、400%〜1300%、500%〜1100%、または600%〜900%の範囲内のE膨潤を有する。
様々な実施形態では、止血マトリックスは、E膨潤に近づくQ膨潤を有する。ある特定の実施形態では、高いQ膨潤は有益であり得、E膨潤に近づくものは、最大の膨潤により急速に達し得ることが意図されている。
止血組成物の安定性および有効性を測定する他のパラメーターは、トロンビン時間(TT)、プロトロンビン時間(PT)、活性化された部分トロンボプラスチン(thromboplatin)時間(APTT)、フィブリノーゲン(FIB)、血小板第4因子(PF4);アンチトロンビンIII(AT−III)を含めた抗凝血パラメーター;プラスミノーゲン(PLG)、フィブリン分解産物(FDP)およびD−ダイマーを含めた線維素溶解パラメーター;血液粘度(BV)ならびに血漿粘度(PV)についてのアッセイを含む。
ある特定の実施形態では、患者への送達のためのシリンジまたは他のデバイス中に事前パッケージ化されたとき、組成物は安定である。様々な実施形態では、組成物は、送達デバイスの内側または外側で、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10日間安定である。ある特定の実施形態では、組成物は流動性形態で、室温にて1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23または24時間安定である。
様々な実施形態では、本開示は、創傷、失血、損傷した組織および出血組織からなる群から選択される傷害を処置する方法であって、本明細書に記載されている止血組成物を傷害の部位に投与することを含む方法を提供する。
出血を遅延または停止させる方法であって、本明細書に記載されている止血組成物を出血領域に適用することを含む方法も意図される。
様々な実施形態では、傷害または出血は、手術の間に起こる。
様々な実施形態では、止血組成物は、ヒドロゲルとして、粉末形態で、またはパッド、フィルムもしくは繊維として適用される。様々な実施形態では、止血組成物は粉末化形態であり、組成物を最初に液体と混合し、流動性組成物を形成させる。様々な実施形態では、液体は、食塩水(salin)、水、緩衝溶液、およびタンパク質溶液からなる群から選択される。タンパク質溶液は、1つもしくは複数の凝固因子、または天然もしくは合成の凝血原を含むことが意図されている。
様々な実施形態では、この方法において使用される止血組成物は、出血を数秒または数分以内に停止させる。止血組成物は、対象において出血を10、20、30、40、50、もしくは60秒以内に、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10もしくは15分以内に停止または低減させることが意図されている。
創傷、失血、損傷した組織および出血組織からなる群から選択される傷害の処置のための、または出血を遅延もしくは停止させるためのキットであって、a)本明細書に記載されている止血組成物、およびb)使用のための説明書を含むキットも意図される。
キットの様々な実施形態では、止血組成物は、乾燥形態であり、キットは、止血組成物の復元のための薬学的に許容される液体または希釈剤をさらに含む。
本明細書に記載のような止血組成物を作製する方法も意図される。様々な実施形態では、本開示は、ポリマーと、水性もしくは有機またはこれらの組合せの溶液、例えば、緩衝液またはタンパク質溶液中の架橋剤とを、0.01:1〜20:1の範囲の変動するモル当量(ポリマー:架橋剤)で、7.0〜14.0の範囲の変動するpH条件下で、少なくとも1〜24時間の期間、0〜100℃、例えば、4℃、20℃、25℃、37℃、42℃または50℃にて接触させることによって、エピクロロヒドリン、ビス−エポキシプロピルエーテル、エチレングリコール−ビス−エポキシプロピルエーテル、トリメタリン酸ナトリウム(STMP)、アジピン酸−無水酢酸、オキシ塩化リン、ホルムアルデヒド、ジエポキシド、ビニルシクロヘキセンジオキシド、ブタジエンジオキシド、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒド(gluaraldehyde)およびゲニピンからなる群から選択される二官能性架橋剤による修飾の影響を受けやすいポリマー組成物(多糖類、天然もしくは合成、または非炭水化物をベースとするポリマー、天然もしくは合成)を架橋させ、架橋ポリマー組成物を単離することを含む、止血組成物を作製するための方法を提供する。
特徴の組合せが本明細書において同じ文またはパラグラフにおいて特に見出されなくても、本明細書に記載されている特徴の全ての組合せが意図されることを理解すべきである。これは、特に、本明細書に記載のような本発明の全ての態様における、個々にまたはハプロタイプにおける分析のための、単独でまたは組み合わせた、本明細書において開示されている全てのマーカーの使用を含む。
(詳細な説明)
本開示は、多糖類またはデンプンをベースとするポリマーを含む止血組成物を提供し、ここではポリマーの特性は変更されて、最適化された止血プロファイルを有する最終生成物が得られる。例えば、ポリマーを架橋して、止血マトリックスとして使用するための粒子の分解のタイミングおよび膨潤/流体取込み、ならびに粒子の多孔度を変化させる。多糖類をベースとするヒドロゲルは、水和/流動性フォーマットで利用するか、または乾燥粉末として利用することができる。
本開示は、多糖類またはデンプンをベースとするポリマーを含む止血組成物を提供し、ここではポリマーの特性は変更されて、最適化された止血プロファイルを有する最終生成物が得られる。例えば、ポリマーを架橋して、止血マトリックスとして使用するための粒子の分解のタイミングおよび膨潤/流体取込み、ならびに粒子の多孔度を変化させる。多糖類をベースとするヒドロゲルは、水和/流動性フォーマットで利用するか、または乾燥粉末として利用することができる。
別段の定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。下記の参照文献は、当業者に本開示において使用される用語の多くの全般的な定義を提供する。Singletonら、DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY(第2版、1994年);THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY(Walker編、1988年);THE GLOSSARY OF GENETICS、第5版、R.Riegerら(編)、Springer Verlag(1991年);ならびにHaleおよびMarham、THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY(1991年)。
本開示および添付の特許請求の範囲において使用されるように、用語「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」は、文脈によって明らかにそうではないことが指示されない限り、複数の参照事項および単数の参照事項を含む。
本明細書において使用する場合、下記の用語は、他に特定しない限り、それらに帰する意味を有する。
用語「約」または「概ね」は、当業者によって決定されるような特定の値についての許容し得る誤差を意味し、これは部分的に、どのようにこの値が測定または決定されるかに依存する。ある特定の実施形態では、用語「約」または「概ね」は、1、2、3または4標準偏差以内を意味する。ある特定の実施形態では、用語「約」または「概ね」は、所与の値または範囲の30%、25%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%または0.1%以内を意味する。用語「約」または「概ね」が一連の2つまたはそれ超の数値における最初の数値に先行するときはいつも、用語「約」または「概ね」は、その一連における数値のそれぞれの1つに適用されることが理解される。
「止血組成物」は、傷害または手術に起因する出血を停止または低減させるのに有用な組成物を指す。本開示の止血組成物は、多糖類またはデンプンをベースとするポリマー、例えば、アミロペクチン、アミロース、もしくはアミロデキストリン、シクロデキストリン、マルトデキストリン、イコデキストリンを含めたデキストリン、またはその修飾されたバリアントを含むことが意図されている。
「流動性」組成物または「ヒドロゲル」は、シリンジもしくは他のデバイスを通して流れ、かつ対象に投与され得る特性を有する、ゼラチン状もしくはゼリー様塊、またはペースト様溶液を生じさせる水性構成要素を含有する、実質的に液体、僅かに粘稠の溶液、固体、半固体、疑似塑性または塑性構造を指す。流動性ヒドロゲルは、室温および体温にて、液体様の僅かに粘稠性の溶液、またはペースト様溶液である。様々な実施形態では、流動性組成物は、対象への投与のためにシリンジまたは他のデバイスを通して押し出されたとき、形状を保持するものである。
診断または処置の「対象」は、哺乳動物または霊長類を含めた、ヒトまたはヒトではない動物である。哺乳動物の例には、これらに限定されないが、哺乳動物のクラスの任意のメンバー:ヒト、ヒトではない霊長類、例えば、チンパンジー、ならびに他の類人猿およびサル種;家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ;家畜、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコ;げっ歯類、例えば、ラット、マウスおよびモルモットを含めた実験動物などが含まれる。非哺乳動物の例には、これらに限定されないが、鳥、魚などが含まれる。この用語は、特定の年齢または性別を表さない。
治療の「有効量」という用語は、対象の健康状態、病理、もしくは疾患に対する所望の結果を生じさせるために、または診断目的のために十分な投与量を意味する。所望の結果は、投与量のレシピエントにおける主観的または客観的な改善を含み得る。「治療有効量」は、健康に対する意図する有益な効果を生じさせるのに有効な薬剤のその量を指す。
本明細書において使用する用語「止血剤」は、対象において出血を遅延もしくは停止させるために使用され、かつ/または出血を停止させる凝血カスケードを促進することができる組成物を指す。Glickら、(Indian Dermatol Online J.、4巻(3号):172〜176頁、2013年)およびSundaramら、(Indian J Urol.、26巻(3号):374〜378頁、2010年)は、様々な止血剤を記載している。例示的な止血剤には、これらに限定されないが、塩化アルミニウム、硫酸第二鉄(Monsel’s溶液)、硝酸銀、塩化亜鉛ペースト、トロンビン、ゼラチン(例えば、ブタゼラチンおよびゼラチン混合物)、微孔質多糖類スフェア、カリウム塩を有する親水性ポリマー(HPPS)、酸化再生セルロース、ミクロフィブリルコラーゲン、アミノカプロン酸、アプロチニン、トラネキサム酸、アルギネート、鉱物ゼオライト、シアノアクリレート、キトサンおよびカオリンが含まれる。
止血組成物
止血組成物は、手術および創傷ケアの分野において様々なポリマー、および異なる組成物を使用して調製されてきた。例えば、ゲニピン架橋ゼラチンを含めたゲニピン架橋生物学的材料は、従前に開示されてきた(例えば、米国特許第6,608,040号、EP2181722、WO2008/076407、Bigiら、Biomaterials、23巻(2002年)、4827〜4832頁;Yaoら、Mat. Chem. Phys.、83巻(2004年)、204〜208頁;Turoら、Int. J. Biol. Macromol.(2011年)、doi:10.1016;Chionoら、J.Materl.Sci.:Mater Med.(2008年)19巻:889〜898頁を参照されたい)。米国特許出願公開第20130129710号は、止血材料中にゲニピンタイプの架橋剤を使用する流動性止血組成物を開示している。
Atyabinら(Archives of Pharmacal Research、29巻:1179〜1186頁、2006年)は、架橋デンプンミクロスフィアを開示している。Satyanarayanaら、(Superdisintegrants,Int.J.ChemTech Res、3巻:1786〜1798頁、2010年)は、2−ヒドロキシメチレン架橋デキストリンの合成および評価について記載している。米国特許第6,419,957号は、医薬品の遅延放出のためのマトリックスとして官能基を有する架橋高アミロースデンプンについて記載している。また、米国特許出願公開第20100255101号、同第2007/0087061号、米国特許第6,060,461号、WO2008/117300、WO2009/091549、およびWO2009153798を参照されたい。
本開示は、止血組成物における、多糖類またはデンプンをベースとするポリマー、例えば、アミロペクチン、アミロース、もしくはアミロデキストリン、シクロデキストリン、マルトデキストリン、イコデキストリンを含めたデキストリン、またはその誘導体および断片の使用を意図する。アミロペクチンは、植物において見出されるグルコースの可溶性多糖類、高度に分岐のポリマーであり、アミロースと共に、デンプンの構成要素である。デンプンは、重量で約70%のアミロペクチンでできている。アミロペクチンのグルコース単位は、直鎖状の様式でα(1→4)グリコシド結合で連結している。24〜30個のグルコース単位毎に生じるα(1→6)結合を伴って分岐が発生する。アミロースは、水に不溶性である。アミロースは、α(1→4)結合グルコース分子を含むが、α(1→6)結合は殆ど含有しない。
デキストリンは、デンプンの加水分解によって生成される低分子量炭水化物の群である。マルトデキストリンは、短鎖デンプン糖である。シクロデキストリンは、ある特定の細菌によるデンプンの分解によって形成される環状デストリンである。アミロデキストリンは、アルファ−1,6グリコシド結合または脱分枝アミロペクチンの酵素加水分解によって生成することができる直鎖状デキストリンまたは短鎖アミロースである。
これらに限定されないが、エピクロロヒドリン、ビス−エポキシプロピルエーテル、エチレングリコール−ビス−エポキシプロピルエーテル、トリメタリン酸ナトリウム(STMP)、アジピン酸−無水酢酸、オキシ塩化リン、ホルムアルデヒド、ジエポキシド、ビニルシクロヘキセンジオキシドまたはブタジエンジオキシド(特許WO2009153798A1に記載したような)、ホルムアルデヒド/グルタルアルデヒドおよびゲニピンを含めた架橋剤が本明細書において意図される。Atyabiらによる研究は、デンプン粒子サイズ、膨潤比および粒子内に含有される小分子の放出が、架橋剤のタイプおよび濃度、ならびに架橋時間を変化させることによって制御することができることを示した。
ある特定の実施形態では、架橋する前または後に、アミロペクチン、マルトデキストリンまたはイコデキストリンを含めた多糖類ポリマーをさらに官能化して、基、例えば、アミン基、アルデヒド基、リン酸基、ホスホン酸基、硫酸基、スルホン酸基、カルボン酸基を含有することができ、これらは凝血カスケードを活性化する意図を伴って組織および体液と相互作用し、かつ/または組織への結合を増進することができる。これらの加えられた特性(例えば、アニオンまたはカチオン電荷)は、ヒドロゲルに止血特性を提供し、このように、止血剤、例えば、トロンビンの必要性を排除することができる。粉末化または流動性止血組成物は、トロンビンを伴ってまたは伴わずに配合することができる。
様々な実施形態では、架橋多糖類ポリマーは、乾燥している。乾燥した状態において、止血組成物は、高温(例えば、20℃超、30℃超またはさらには40℃超)においてでさえ長期間貯蔵安定である。乾燥条件は、イコデキストリンまたはマルトデキストリンを含めた架橋多糖類ポリマーを含み、これらは乾燥されて、15%(w/w)未満、10%未満、5%未満、または1%未満の含水率を有する。乾燥した組成物について、組成物は、少なくとも2g/g、少なくとも3.5g/g、または3.75g/gまたはそれ超の再水和率を有することが意図されている。再水和助剤を伴わずに調製した同様の粉末の再水和率は典型的には3未満であり、再水和率における増加百分率は通常、少なくとも5%、少なくとも10%、または少なくとも25%またはそれ超である。
別の実施形態では、生成物は、水和状態または湿り状態で供給され、水和溶液は、生体適合性緩衝液または溶液であり得る。
一実施形態では、本開示による止血組成物は、例えば、顆粒状材料として粒子状形態の架橋多糖類ポリマーを含有する。顆粒状材料は、流体(すなわち、薬学的に許容される希釈剤)に曝露されたとき、急速に膨潤することができ、この膨潤した形態で、出血部位に適用することができる流動性ペーストをもたらすことができる。多糖類ポリマー、例えば、マルトデキストリンまたはイコデキストリンは、フィルムとして提供してもよく、これを次いで粉砕して、顆粒状材料を形成させることができる。この顆粒状材料中に含有される粒子の大部分(例えば、90%w/w超)は、10〜1000μm、50〜800μm、50〜700μm、150〜700μm、200〜700μm、300〜550μm、および350〜550μmの粒子サイズを有する。
様々な実施形態では、止血組成物は、液体を吸収するものである。例えば、液体、例えば、水溶液または懸濁液(特に、緩衝液または血液)との接触によって、ポリマーは液体を取り込み、水和の程度に依存してある程度の膨潤を示す。材料は、重量で、少なくとも300%、約400%〜約2000%、約500%〜約1300%の水または水性緩衝液を吸収し、これはサブユニットの個々の粒子の直径または幅における、例えば、概ね50%〜概ね500%、または概ね50%〜概ね250%の範囲の名目上の増加に対応する。例えば、(乾燥)顆粒状粒子が0.01mm〜1.5mm、または0.05mm〜1mmの好ましいサイズ範囲を有する場合、完全に水和した組成物(例えば、創傷への投与の後または水性緩衝溶液との接触の後)は、0.05mm〜3mm、特に、0.25mm〜1.5mmのサイズ範囲を有し得る。
本開示の止血組成物の平衡膨潤は一般に、その意図される使用によって、例えば、400%〜1300%、500%〜1100%、または600%〜900%の範囲であり得る。このような平衡膨潤は、例えば、(架橋ポリマーについて)架橋度を変化させることによって制御してもよく、架橋度は架橋条件、例えば、架橋剤への曝露の持続期間、架橋剤の濃度、架橋温度などを変化させることによって達成される。異なる平衡膨潤値を有する材料は、異なる用途において異なって動作する。架橋および平衡膨潤を制御する能力によって、本発明の組成物が種々の使用のために最適化されることが可能となる。平衡膨潤に加えて、標的部位への送達の直前に材料の水和を制御することがまた重要である。水和および平衡膨潤は、当然ながら、密接に関連している。0%水和を有する材料は、膨潤してない。100%水和を有する材料は、その平衡含水率にある。0%〜100%の水和は、最小量および最大量の間の膨潤に対応する。
架橋ポリマーを薬学的に許容される止血組成物へと仕上げるために、薬学的に許容される希釈剤を使用する。
様々な実施形態では、薬学的に許容される希釈剤は水溶液であり、NaCl、CaCl2、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびマンニトールからなる群から選択される物質を含有し得る。例えば、薬学的に許容される希釈剤は、注射用水、ならびに互いに独立に、50〜200mMのNaCl(例えば、150mM)、10〜80mMのCaCl2(例えば、40mM)、1〜50mMの酢酸ナトリウム(例えば、20mM)および10%w/wまでのマンニトール(例えば、2%w/w)を含む。様々な実施形態では、希釈剤はまた、例えば、3.0〜10.0のpH、6.4〜7.5のpH、または6.9〜7.1のpHで、復元された乾燥組成物のpHを緩衝するために、緩衝液または緩衝系を含むことができる。
ある特定の実施形態では、薬学的に許容される希釈剤は、トロンビン、10〜1000I.U.のトロンビン/ml、または250〜700I.U.のトロンビン/mlを含む。様々な実施形態では、すぐ使用できる形態の止血組成物は、10〜100,000国際単位(I.U.)のトロンビン、100〜10,000I.U.、または500〜5,000I.U.を含有する。すぐ使用できる組成物中のトロンビン濃度は、10〜10,000I.U.、または50〜5,000I.U.;または100〜1,000I.U./mlの範囲である。希釈剤は、すぐ使用できる組成物中で所望の最終濃度を達成する量で使用される。トロンビン調製物は、他の有用な構成要素、例えば、イオン、緩衝液、賦形剤、安定剤などを含有し得る。トロンビン調製物は、ヒトアルブミン、マンニトールまたはこれらの混合物を含有することが意図されている。好ましい塩は、NaClおよび/またはCaCl2であり、両方ともトロンビンについて一般に適用される量および濃度で使用される(例えば、0.5〜1.5%のNaCl(例えば、0.9%)および/または20〜80mMのCaCl2(例えば、40mM))。
トロンビン(または任意の他の凝血誘発剤、例えば、蛇毒、血小板アクチベーター、トロンビン受容体活性化ペプチドおよびフィブリノーゲン沈殿剤)は、ヒトまたは動物における使用に適した(すなわち、薬学的に許容される)任意の調製物に由来し得る。トロンビンの適切な供給源は、ヒトまたはウシの血液、血漿または血清(有害な免疫反応が予想されない場合、他の動物供給源のトロンビンを適用することができる)および組換え起源のトロンビン(例えば、ヒト組換えトロンビン)を含み、自己ヒトトロンビンは、いくつかの用途のために好ましくあり得る。
希釈剤は好ましくは、例えば、3.0〜10.0のpHで、緩衝液または緩衝系を含む。
様々な実施形態では、本開示は、恒常性維持(出血の制御)において使用するのに適している粒子状形態の、本明細書において意図されるアミロペクチンまたはデキストリンを含めた多糖類ポリマーを含む止血組成物を提供し、この組成物は、5〜30%(w/w)、10〜25%(w/w)、または12〜20%(w/w)の量で、架橋生体適合性ポリマーを含有するペースト形態で存在する。さらなる実施形態では、架橋ポリマー、例えば、本明細書に記載されているアミロペクチン(amylocpectin)またはデキストリンは、15.0〜19.5%(w/w)(=最終組成物の重量当たりの乾燥ゼラチンの重量)、16.0〜19.5%(w/w)、16.5〜19.5%(w/w)、17.0〜18.5%(w/w)または7.5〜18.5%(w/w)、16.5〜19.0%(w/w)または16.8〜17.8%(w/w)、または16.5〜17.5%(w/w)の量で存在し、この組成物は、押出増強剤、例えば、アルブミンを任意選択で含む。例えば、押出増強剤がアルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン)である場合、これは0.5〜5.0%(w/w)(=最終組成物の重量当たりの押出増強剤の重量)、1.0〜5.0%(w/w)、2.0〜4.5%(w/w)、1.5〜5.0%(w/w)または約1.5%(w/w)の量で提供される。
様々な実施形態では、本開示は、創傷、失血、損傷した組織、出血組織および/または骨欠損からなる群から選択される傷害の処置における使用のための止血組成物に関する。
様々な実施形態では、本開示は、創傷、失血、損傷した組織および/または出血組織からなる群から選択される傷害を処置する方法であって、本発明による止血組成物を傷害の部位に投与することを含む方法を提供する。
本開示はまた、患者の体における標的部位に本発明による止血組成物を送達する方法を提供し、前記方法は、標的部位に止血組成物を送達することを含む。ある特定の実施形態では、乾燥組成物は標的部位に直接適用することができる(かつ任意選択で、必要応じて、標的部位において薬学的に許容される希釈剤と接触させることができる)が、湿った形態、特に、ヒドロゲル形態で流動性止血組成物を得るために、標的部位への投与の前に、乾燥止血組成物と薬学的に許容される希釈剤とを接触させることが意図される。
本明細書において意図する希釈剤は、他の成分、例えば、賦形剤をさらに含有し得る。「賦形剤」は、例えば、トロンビンが貯蔵(もしくは無菌化(例えば、照射による))によってその化学的安定性および生物活性を保持することを確実にするか、または審美的理由、例えば、色のために、溶液に加えられる不活性な物質である。賦形剤は、タンパク質、例えば、ヒトアルブミン;炭水化物、例えば、マンニトール;ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG);および酢酸ナトリウムを含む。復元された生成物について意図されたヒトアルブミンの濃度は、0.1〜100mg/ml、または1〜10mg/mlである。マンニトール濃度は、0.5〜500mg/ml、または10〜50mg/mlの濃度範囲であり得る。PEG濃度は、0.5〜500mg/ml、または10〜50mg/mlの濃度範囲であり得る。PEG平均分子量は、500〜20,000の範囲であり得る。酢酸ナトリウム濃度は、1〜10mg/ml、または2〜5mg/mlの範囲である。
一実施形態では、最終容器は、殺菌照射に曝露されたとき、ポリマーの修飾を阻害するのに有効なある量の安定剤、好ましくは、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸の他の塩、または抗酸化剤をさらに含有する。
様々な実施形態では、本止血組成物のすぐ使用できる形態は、希釈剤と共に提供してもよく、これは次いで、患者に直接適用することができる。患者に止血組成物のすぐ使用できる形態を投与するか、または患者と止血組成物のすぐ使用できる形態とを接触させる方法も意図され、止血組成物は、第1のシリンジ中で提供され、復元のための希釈剤は、第2のシリンジ中で提供され、第1および第2のシリンジは、互いに接続して、流体を第1のシリンジ中に入れ、止血組成物の流動性形態を生じさせ;任意選択で止血組成物の流動性形態を第2のシリンジへと少なくとも1回戻す。このプロセス(また、「噴射(swooshing)」と称される)は、本開示による組成物の適切なすぐ使用できる形態を提供し、これはまた短時間内に、例えば、手術の間の緊急事態において容易におよび効率的に作製することができる。本明細書において提供する止血組成物のこの流動性形態は、創傷、失血、損傷した組織、出血組織および/または骨欠損からなる群から選択される傷害の処置における使用のために特に適切である。様々な実施形態では、すぐ使用できる調製物は、ヒドロゲルとして存在するかまたは提供される。
安定性の理由のために、このような生成物(および本開示による生成物)は、一部の実施形態では、最終容器中にて乾燥形態で提供され、使用の直前に、湿潤剤または溶媒和(懸濁)剤の添加を必要とする、すぐ使用できる形態(通常、ヒドロゲル、懸濁液または溶液の形態である)にする。
様々な実施形態では、止血組成物の流動性形態は、それらの50%(w/w)超が100〜1000μmのサイズを有する粒子、またはそれらの80%(w/w)超が100〜1000μmのサイズを有する粒子を含有する。流動性形態は、5〜30%(w/w)、10〜25%(w/w)、または12〜20%(w/w)の量で架橋アミロペクチンまたはデキストリンを含有することが意図されている。
本開示による本明細書においてアミロペクチンまたはデキストリンを含めた止血架橋多糖類ポリマーは、一旦創傷に適用されると、効率的なマトリックスを形成し、これは血流に対するバリヤーを形成することができる。特に、止血ポリマーの膨潤特性は、これを出血および再出血プロセスに対する有効な機械的なバリヤーとすることができる。
さらなる構成要素が、本発明による止血組成物中に存在し得る。様々な実施形態では、本発明による止血組成物は、抗線維素溶解薬、凝血原、血小板アクチベーター、抗生物質、血管収縮薬、色素、成長因子、骨形成タンパク質および鎮痛剤からなる群から選択される物質の1つまたは複数をさらに含み得る。
本開示はまた、ブラシ研磨された最終容器を提供する。この完成した容器は、無菌で貯蔵安定性があり市場性の高い形態の本発明による止血組成物を含有する。最終容器は、薬学的に投与可能な化合物を収容(および貯蔵)するのに適した任意の容器であり得る。シリンジ、バイアル、チューブなどを使用することができる。しかし、シリンジ中で本発明による止血組成物を提供することが好ましい。シリンジは、また医療行為におけるシリンジの取扱いの利点のために、先行技術において開示したように止血組成物のための好ましい投与手段である。次いで、組成物は好ましくは、シリンジの特定の針によって、または適切なカテーテルによって適用し得る(必要に応じて復元後)。復元された止血組成物(復元されて、ヒドロゲルを形成する)はまた、様々な他の手段によって、例えば、スパチュラ、ブラシ、スプレーによって、圧力によって手動で、または任意の他の通常の技術によって適用し得る。内視鏡的(腹腔鏡的)手段による患者への流動性止血組成物の投与が意図される。様々な実施形態では、止血組成物は、復元された組成物をオリフィス、開口部、針、チューブ、または他の通路を通して押し出して、材料のビーズ、層、または同様の部分を形成させることができるシリンジまたは同様のアプリケーターを使用して適用する。組成物の機械的破壊は、シリンジまたは他のアプリケーターにおける、典型的には0.01mm〜5.0mm、好ましくは、0.5mm〜2.5mmの範囲のサイズを有するオリフィスを通す押出によって行うことができる。
本発明の別の態様は、すぐ使用できる止血組成物を提供する方法であって、本発明による方法によって生成された止血組成物と薬学的に許容される希釈剤とを接触させることを含む方法に関する。
キット
この方法を行うのに有用な止血組成物を含むキットもここで意図される。キットは、本開示による止血組成物および使用のための説明書を含む。
キットは、特に、止血組成物が乾燥形態で含有されている場合、止血組成物の復元のための薬学的に許容される希釈剤をさらに含むことが意図されている。キットのさらなる構成要素、例えば、シリンジ、カテーテル、ブラシなど(組成物がまだデバイス中に用意されていない場合)、または医療(外科的)行為において使用するために必要な他の構成要素、例えば、置換針もしくはカテーテル、さらなるバイアルもしくはさらなる創傷カバー手段は、投与のための1つまたは複数のデバイスであり得る。様々な実施形態では、キットは、本明細書において、乾燥し、かつ安定な止血組成物を収容するシリンジ、および希釈剤を含有するシリンジを含む(または別の希釈剤容器から希釈剤を取り込んで提供される)。キットは、組成物を混合または「噴射(swooshing)」させるのに有用なインターロックシリンジを含むことがさらに意図される。
本発明のさらなる態様および詳細は、限定的であるよりむしろ例示的であることを意図する下記の実施例から明らかである。
(実施例1)
流動性止血マトリックスの調製
流動性止血マトリックスの調製
低分子量(<2,000Da)、中間分子量(20kDa)、および高分子量(>45,000Da)のマルトデキストリン(イコデキストリン)出発材料を利用した一連の架橋マルトデキストリンを調製した。調製は、マルトデキストリン(malotdextrin)に対する架橋剤(エピクロロヒドリン)および塩基の比、反応温度、界面活性剤の添加を伴うかまたは伴わないか、水性媒体中かまたは非水性媒体中か、撹拌条件下かまたは静的条件下か、および合成後の処理(洗浄、粉砕、乾燥)において異なった。ヒドロゲルの親水性(膨潤)を0.9%食塩水中で24時間インキュベートした後、これらの水取込み(平衡膨潤)を測定することによって評価し、その膨潤重量を決定する。次いで、試料を120℃にて2時間乾燥させ、その乾燥重量を決定する。重量の差異を使用して、平衡膨潤%(E膨潤)を計算する。イコデキストリンと共に調製したヒドロゲルは、120〜900%の範囲のE膨潤、および30秒において120〜350の範囲のQ膨潤を有していた。反応時間は、概ね22〜23分であった。高分子量イコデキストリンと共に作製したヒドロゲルは、450〜1200%の範囲のE膨潤を示した。反応時間は、概ね16分であった。
架橋マルトデキストリン0092−120Aを乳鉢および乳棒で粉砕し、次いで、0.5mmのふるいを通してふるい分けた。ふるい分けられた材料を、流動性止血マトリックスとして評価した。5mLのシリンジを0.8グラムの粉砕した材料で充填し、次いで、3.8mLの水を含有する別のシリンジに接続した。シリンジを前後に約20回噴射させ、粉末を水和し、次いで、約30秒間静置し、その後、水和した材料を押し出した。押出によって、Floseal VH/SD止血マトリックスに匹敵する一貫性とともに粘稠性を有するヒドロゲルを観察した。
(実施例2)
止血組成物を使用した止血を評価する方法
止血組成物を使用した止血を評価する方法
本明細書において止血組成物の止血能力は、当技術分野において公知のいくつかのアッセイを使用して測定することができる。
トロンボエラストグラフィー(TEG)を、当技術分野で記載されているように行う。例えば、TEG(登録商標)5000 Thromboelastography(登録商標)止血システムは、ソフトウェアTEG分析ソフトウェア(TAS)を用いて使用する。手短に述べると、0.125gの試験物品を、500IU/mlのトロンビンおよび40mMのCaCl2を含有する625μlのトロンビンストック溶液で復元し、次いで、これを5分間静置する。概ね150μlまたは150mgの復元した試験物品をTEGカップに移し、これを機器に入れる。直ちに、5U/mlのヘパリンで抗凝血処理された210μlの血液をカップに加え、すばやく混合する。次いで、TEGを開始し、典型的には20分間データを集める。振幅(A)および最大振幅(MA)値を使用して、生成物の性能をスコアリングし、参照標準と比較する。AおよびMA値>50mmならびにA/MA値>1は、良好な止血活性およびロバストな凝血塊形成の予測因子である。
押出力(EF)を、当技術分野で記載されているように測定する(例えば、US20130129710を参照されたい)。EF分析を行って、そこに取り付けられた標準的な6.35cmの送達チップを有する雄ルアーロックシステム(0.482インチの内径を有する円筒体を伴う)を有する5ccシリンジについての力の値を決定する。手短に述べると、0.80gの試験物品を、5.0mlのマトリックス(上記のような)シリンジ中に移す。4.0mlのトロンビン/CaCl2ストック溶液(500IU/mlのトロンビンおよび40mMのCaCl2および概ね50mg/mlのアルブミンを含有する)を、雌ルアーロックシステムを有する5.0mlの標準的なシリンジ中に取り込む。2つのシリンジを接続し、試験物品を20回急速に復元し、次いで、分析の前に30±3分間静置させる。次いで、相互接続されたシリンジを、さらに2回「噴射」させ、復元された試料を含有する雄ルアーロックシステムを有するシリンジにアプリケーターチップをフィットさせ、MTS INSIGHT(商標)電気機械力ゲージ中に挿入する。試料を250mm/分の指定された圧縮速でで押し出し、総試料押出に亘って決定したその平均の力を記録する。
コラゲナーゼアッセイは、in vivoでの滞留時間の指標である細胞溶解までの時間を測定するのに有用である。アッセイのために、0.08gの試験試料および対照試料を、転倒型ミキサー(end over end mixer)において2mlのPBS緩衝液と共に30分間37℃にてインキュベートする。その後、試料を、エッペンドルフ遠心分離機において14000rpmで室温にて5分間遠心分離に供する。上清を廃棄し、沈殿物を0.111U/mlのコラゲナーゼを含有する1.2mlのPBS緩衝液に再懸濁させる。参照試料を、1.2mlのPBS緩衝液(コラゲナーゼを添加していない)と共にインキュベートする。試料を、転倒型ミキサーにおいて37℃にてインキュベートし、規定された静置時間後に、タンパク質決定(BCA試験)のために、上清を吸引し、秤量し、集め、試料を、コラゲナーゼを含有する1.2mlのPBS緩衝液で再び満たす。溶解までの時間は、時間と共に上清中に放出された分解されたタンパク質の含量を測定することによって決定することができる。このアッセイにおいて試験物品の推定90%溶解時間を測定すると、ヒドロゲルの可能なin vivoでの滞留時間の間接的な推定が得られる。
(実施例3)
流動性止血剤のin vivoでの評価
流動性止血剤のin vivoでの評価
材料および方法:この研究のために、正中開腹術、それに続いて、電気焼灼を行い、外科的切開からの出血を停止させる。肝臓を曝露させ、葉を単離する。10mm直径のパンチ生検を使用して、コア組織を除去した一連の2つの概ね5mm厚さの非全層病変を生じさせる。処置前の出血評価を病変上で行い、これは、各病変から流れる血液を事前に秤量したガーゼで6秒間集めることを含む。
試験物品(すなわち、流動性止血組成物)を無作為化し、病変生成の前に処置に対して盲検的である外科医に提示した。概ね1.0mlの割り当てられた止血試験物品を、病変に局所的に適用した。食塩水で湿らせたガーゼを使用して、試験物品を、指定されたそれらの病変に近接させることを助け、タイマーを開始する。食塩水で湿らせた近接ガーゼを2分後に除去する。
各病変からの出血の程度を、ガーゼ除去の直後(0時点)ならびにその後、2、3、5、7および10分において評価するが、これは適用の2、4、5、7、9、および12分後と等しい。
定性的処置後出血評価を、事前に定義されたスコアリングシステムを使用して行った(図1)が、ここで成功した止血は、1以下の出血スコアとして定義する。血液で飽和しているが、活動性出血を伴わない試験アイテムは、0の出血スコアを受ける。5分の評価の後、食塩水を使用して、過剰な試験物品を洗浄して病変から除去した。手順を繰り返し、複数の肝葉において行う。1人の外科医が、観察評価を作成し、処理し、実施する。
試験物品粉末を、5mLのシリンジ中に分割し、(0.8g/シリンジ)流動性マルトデキストリンとして再指定し、ブタ肝臓パンチモデルにおいて評価した。使用した対照組成物は、10mLのキットサイズのFLOSEAL VH S/Dであった。0.9%食塩水中の500I.U./mlのトロンビンを含有する溶液を調製し、各試験物品(3mL/シリンジ)を復元するために使用した。
各試験物品試料を、20回のシリンジの間を通過させること(「噴射」)によって急速に混合し、調製後5分〜60分に病変に適用した。1ミリリットル分量の復元された試験物品を、個々の3mL容量のシリンジ中に分注した。次いで、これらの個々の3mLのシリンジを使用して、試験物品を肝臓パンチ病変に適用した。
比較として、ブタ肝臓パンチ生検モデルを使用して、FLOSEAL VH S/Dのin vivoでの評価も行った。使用説明書(IFU)に従って圧縮物(compactor)を調製し、調製の5〜60分後に病変に適用した。1ミリリットル分量の復元されたFLOSEALマトリックスを、個々の3mL容量のシリンジ中に分注した。次いで、これらの個々の3mLのシリンジを使用して、試験物品を様々な時点において肝臓パンチ病変に適用した。
結果:流動性マルトデキストリンおよびFloseal VH S/Dのin vivoでの評価を、4匹の動物において、1日当たり1匹の動物でブタ肝臓パンチ生検モデルを使用して行った。結果を表1ならびに図2および3において提示する。2つの試料群(流動性マルトデキストリンおよびFLOSEAL VH S/D)についての適用前の出血速度を、表1において提示する。処置前の出血速度は、処置群に亘って同様であり、FLOSEALおよびSierra Flowableを、比較し得る肝臓病変に投与したことを示す。
図2において提示したデータは、流動性マルトデキストリンで処置された病変の78.1〜90.6%(Floseal VH S/Dについては74.2〜96.8%)における止血評価の間の様々な時点における止血の成功を示す。全ての病変に亘り、流動性マルトデキストリン処置は、Floseal VH S/Dで処置された186時点のうち161時点(86.6±8.0%)と比較して、192時点のうち157時点(81.8±4.6%)において止血の成功をもたらした(図3)。実施例1に従って調製した流動性マルトデキストリンは、FLOSEAL VH S/Dのそれと全体的に同等の止血の成功および出血の低減をもたらした。
上記の例示的な実施例に記載の本発明の多数の改変および変形を、当業者が思い付くことが予想される。したがって、添付の特許請求の範囲において記載されるような制限のみが本発明に課されるべきである。
特徴の組合せが本明細書において同じ文またはパラグラフにおいて特に見出されなくても、本明細書に記載されている特徴の全ての組合せが意図されることを理解すべきである。これは、特に、本明細書に記載のような本発明の全ての態様における、個々にまたはハプロタイプにおける分析のための、単独でまたは組み合わせた、本明細書において開示されている全てのマーカーの使用を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
架橋アミロペクチン、イコデキストリンもしくはマルトデキストリン、または架橋修飾アミロペクチン、イコデキストリンもしくはマルトデキストリンを含む止血組成物。
(項目2)
流動性ヒドロゲルである、項目1に記載の止血組成物。
(項目3)
粉末化形態である、項目1に記載の止血組成物。
(項目4)
噴霧可能形態である、項目1に記載の止血組成物。
(項目5)
凝血原、血液凝固因子、止血薬、収斂剤、および他の止血剤からなる群から選択される1つまたは複数の薬剤をさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物。
(項目6)
前記凝血原が、トロンビンである、項目5に記載の方法。
(項目7)
アミロペクチン、イコデキストリンまたはマルトデキストリンが、アミン基、アルデヒド基、リン酸基、ホスホン酸基、硫酸基、スルホン酸基、およびカルボン酸基からなる群から選択される官能基をさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物。
(項目8)
凝血カスケードを活性化するか、または組織への結合を増進させる、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物。
(項目9)
前記架橋組成物が、エピクロロヒドリン、ビス−エポキシプロピルエーテル、エチレングリコール−ビス−エポキシプロピルエーテル、トリメタリン酸ナトリウム(STMP)、アジピン酸−無水酢酸、オキシ塩化リン、ホルムアルデヒド、ジエポキシド、ビニルシクロヘキセンジオキシド、ブタジエンジオキシド、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒドおよびゲニピンからなる群から選択される架橋剤を含む、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物。
(項目10)
前記マルトデキストリンが、低分子量、中間分子量または高分子量マルトデキストリンからなる群から選択される、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物。
(項目11)
前記低分子量マルトデキストリンが、2,000Da未満である、項目10に記載の止血組成物。
(項目12)
前記中間分子量マルトデキストリンが、2,000〜45,000Daである、項目10に記載の止血組成物。
(項目13)
前記高分子量マルトデキストリンが、45,000Da超である、項目10に記載の止血組成物。
(項目14)
多糖類、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン、キトサン、アルギン酸、フコイダン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン、コンドロイチン硫酸、アミロペクチン、アミロース、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルマルトデキストリン、カルボキシメチルイコデキストリン、カルボキシメチルデンプン、アガロース、および天然または合成ポリマーからなる群から選択される添加物または活性剤の1つまたは複数をさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物。
(項目15)
前記アミロペクチン、イコデキストリンまたはマルトデキストリンが、植物材料、細菌、真菌または藻類に由来する、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物。
(項目16)
植物材料が、トウモロコシ、ダイズ、米、タピオカ、コムギ、モチトウモロコシおよびモチ米からなる群から選択される、項目15に記載の止血組成物。
(項目17)
創傷、失血、損傷した組織および出血組織からなる群から選択される傷害を処置する方法であって、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物が、傷害の部位に投与されることを含む、方法。
(項目18)
出血を遅延または停止させる方法であって、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物が、出血領域に適用されることを含む、方法。
(項目19)
前記傷害または出血が、手術の間に起こる、項目17または18に記載の方法。
(項目20)
前記組成物が、粉末形態で適用される、項目17または18に記載の方法。
(項目21)
前記組成物が、スポンジ、パッド、フィルムまたは繊維中で使用される、項目17または18に記載の方法。
(項目22)
前記組成物が、粉末化形態であり、前記組成物を、最初に液体と混合して、流動性組成物を形成させる、項目17または18に記載の方法。
(項目23)
前記液体が、食塩水、水、緩衝溶液、およびタンパク質溶液からなる群から選択される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記組成物が、出血を数秒または数分以内に停止させる、項目18に記載の方法。
(項目25)
創傷、失血、損傷した組織および出血組織からなる群から選択される傷害の処置のための、または出血を遅延もしくは停止させるためのキットであって、a)先行する項目のいずれかに記載の止血組成物、およびb)使用のための説明書を含む、キット。
(項目26)
前記止血組成物が乾燥形態であり、前記キットが、前記止血組成物の復元のための薬学的に許容される希釈剤をさらに含む、項目25に記載のキット。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
架橋アミロペクチン、イコデキストリンもしくはマルトデキストリン、または架橋修飾アミロペクチン、イコデキストリンもしくはマルトデキストリンを含む止血組成物。
(項目2)
流動性ヒドロゲルである、項目1に記載の止血組成物。
(項目3)
粉末化形態である、項目1に記載の止血組成物。
(項目4)
噴霧可能形態である、項目1に記載の止血組成物。
(項目5)
凝血原、血液凝固因子、止血薬、収斂剤、および他の止血剤からなる群から選択される1つまたは複数の薬剤をさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物。
(項目6)
前記凝血原が、トロンビンである、項目5に記載の方法。
(項目7)
アミロペクチン、イコデキストリンまたはマルトデキストリンが、アミン基、アルデヒド基、リン酸基、ホスホン酸基、硫酸基、スルホン酸基、およびカルボン酸基からなる群から選択される官能基をさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物。
(項目8)
凝血カスケードを活性化するか、または組織への結合を増進させる、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物。
(項目9)
前記架橋組成物が、エピクロロヒドリン、ビス−エポキシプロピルエーテル、エチレングリコール−ビス−エポキシプロピルエーテル、トリメタリン酸ナトリウム(STMP)、アジピン酸−無水酢酸、オキシ塩化リン、ホルムアルデヒド、ジエポキシド、ビニルシクロヘキセンジオキシド、ブタジエンジオキシド、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒドおよびゲニピンからなる群から選択される架橋剤を含む、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物。
(項目10)
前記マルトデキストリンが、低分子量、中間分子量または高分子量マルトデキストリンからなる群から選択される、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物。
(項目11)
前記低分子量マルトデキストリンが、2,000Da未満である、項目10に記載の止血組成物。
(項目12)
前記中間分子量マルトデキストリンが、2,000〜45,000Daである、項目10に記載の止血組成物。
(項目13)
前記高分子量マルトデキストリンが、45,000Da超である、項目10に記載の止血組成物。
(項目14)
多糖類、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン、キトサン、アルギン酸、フコイダン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン、コンドロイチン硫酸、アミロペクチン、アミロース、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルマルトデキストリン、カルボキシメチルイコデキストリン、カルボキシメチルデンプン、アガロース、および天然または合成ポリマーからなる群から選択される添加物または活性剤の1つまたは複数をさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物。
(項目15)
前記アミロペクチン、イコデキストリンまたはマルトデキストリンが、植物材料、細菌、真菌または藻類に由来する、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物。
(項目16)
植物材料が、トウモロコシ、ダイズ、米、タピオカ、コムギ、モチトウモロコシおよびモチ米からなる群から選択される、項目15に記載の止血組成物。
(項目17)
創傷、失血、損傷した組織および出血組織からなる群から選択される傷害を処置する方法であって、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物が、傷害の部位に投与されることを含む、方法。
(項目18)
出血を遅延または停止させる方法であって、先行する項目のいずれかに記載の止血組成物が、出血領域に適用されることを含む、方法。
(項目19)
前記傷害または出血が、手術の間に起こる、項目17または18に記載の方法。
(項目20)
前記組成物が、粉末形態で適用される、項目17または18に記載の方法。
(項目21)
前記組成物が、スポンジ、パッド、フィルムまたは繊維中で使用される、項目17または18に記載の方法。
(項目22)
前記組成物が、粉末化形態であり、前記組成物を、最初に液体と混合して、流動性組成物を形成させる、項目17または18に記載の方法。
(項目23)
前記液体が、食塩水、水、緩衝溶液、およびタンパク質溶液からなる群から選択される、項目22に記載の方法。
(項目24)
前記組成物が、出血を数秒または数分以内に停止させる、項目18に記載の方法。
(項目25)
創傷、失血、損傷した組織および出血組織からなる群から選択される傷害の処置のための、または出血を遅延もしくは停止させるためのキットであって、a)先行する項目のいずれかに記載の止血組成物、およびb)使用のための説明書を含む、キット。
(項目26)
前記止血組成物が乾燥形態であり、前記キットが、前記止血組成物の復元のための薬学的に許容される希釈剤をさらに含む、項目25に記載のキット。
Claims (26)
- 架橋アミロペクチン、イコデキストリンもしくはマルトデキストリン、または架橋修飾アミロペクチン、イコデキストリンもしくはマルトデキストリンを含む止血組成物。
- 流動性ヒドロゲルである、請求項1に記載の止血組成物。
- 粉末化形態である、請求項1に記載の止血組成物。
- 噴霧可能形態である、請求項1に記載の止血組成物。
- 凝血原、血液凝固因子、止血薬、収斂剤、および他の止血剤からなる群から選択される1つまたは複数の薬剤をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の止血組成物。
- 前記凝血原が、トロンビンである、請求項5に記載の方法。
- アミロペクチン、イコデキストリンまたはマルトデキストリンが、アミン基、アルデヒド基、リン酸基、ホスホン酸基、硫酸基、スルホン酸基、およびカルボン酸基からなる群から選択される官能基をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の止血組成物。
- 凝血カスケードを活性化するか、または組織への結合を増進させる、先行する請求項のいずれかに記載の止血組成物。
- 前記架橋組成物が、エピクロロヒドリン、ビス−エポキシプロピルエーテル、エチレングリコール−ビス−エポキシプロピルエーテル、トリメタリン酸ナトリウム(STMP)、アジピン酸−無水酢酸、オキシ塩化リン、ホルムアルデヒド、ジエポキシド、ビニルシクロヘキセンジオキシド、ブタジエンジオキシド、ホルムアルデヒド、グルタルアルデヒドおよびゲニピンからなる群から選択される架橋剤を含む、先行する請求項のいずれかに記載の止血組成物。
- 前記マルトデキストリンが、低分子量、中間分子量または高分子量マルトデキストリンからなる群から選択される、先行する請求項のいずれかに記載の止血組成物。
- 前記低分子量マルトデキストリンが、2,000Da未満である、請求項10に記載の止血組成物。
- 前記中間分子量マルトデキストリンが、2,000〜45,000Daである、請求項10に記載の止血組成物。
- 前記高分子量マルトデキストリンが、45,000Da超である、請求項10に記載の止血組成物。
- 多糖類、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン、キトサン、アルギン酸、フコイダン、ヒアルロン酸、ヘパリン、ヘパラン、コンドロイチン硫酸、アミロペクチン、アミロース、キサンタンガム、グアーガム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルマルトデキストリン、カルボキシメチルイコデキストリン、カルボキシメチルデンプン、アガロース、および天然または合成ポリマーからなる群から選択される添加物または活性剤の1つまたは複数をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載の止血組成物。
- 前記アミロペクチン、イコデキストリンまたはマルトデキストリンが、植物材料、細菌、真菌または藻類に由来する、先行する請求項のいずれかに記載の止血組成物。
- 植物材料が、トウモロコシ、ダイズ、米、タピオカ、コムギ、モチトウモロコシおよびモチ米からなる群から選択される、請求項15に記載の止血組成物。
- 創傷、失血、損傷した組織および出血組織からなる群から選択される傷害を処置する方法であって、先行する請求項のいずれかに記載の止血組成物が、傷害の部位に投与されることを含む、方法。
- 出血を遅延または停止させる方法であって、先行する請求項のいずれかに記載の止血組成物が、出血領域に適用されることを含む、方法。
- 前記傷害または出血が、手術の間に起こる、請求項17または18に記載の方法。
- 前記組成物が、粉末形態で適用される、請求項17または18に記載の方法。
- 前記組成物が、スポンジ、パッド、フィルムまたは繊維中で使用される、請求項17または18に記載の方法。
- 前記組成物が、粉末化形態であり、前記組成物を、最初に液体と混合して、流動性組成物を形成させる、請求項17または18に記載の方法。
- 前記液体が、食塩水、水、緩衝溶液、およびタンパク質溶液からなる群から選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記組成物が、出血を数秒または数分以内に停止させる、請求項18に記載の方法。
- 創傷、失血、損傷した組織および出血組織からなる群から選択される傷害の処置のための、または出血を遅延もしくは停止させるためのキットであって、a)先行する請求項のいずれかに記載の止血組成物、およびb)使用のための説明書を含む、キット。
- 前記止血組成物が乾燥形態であり、前記キットが、前記止血組成物の復元のための薬学的に許容される希釈剤をさらに含む、請求項25に記載のキット。
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