WO2021172624A1 - 다용도 지혈제 조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

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WO2021172624A1
WO2021172624A1 PCT/KR2020/002840 KR2020002840W WO2021172624A1 WO 2021172624 A1 WO2021172624 A1 WO 2021172624A1 KR 2020002840 W KR2020002840 W KR 2020002840W WO 2021172624 A1 WO2021172624 A1 WO 2021172624A1
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hemostatic composition
starch
calcium
powder
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김은진
김선종
김병남
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주식회사 테라시온 바이오메디칼
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Definitions

  • the present invention relates to a multi-purpose hemostatic composition and a method for preparing the same, and more particularly, by including a first component having a modified anionized substituent and a second component having an adhesiveness, providing improved hemostatic ability and biocompatibility. It is a technology related to a multi-purpose hemostatic agent that can be applied to surgery, laparoscopy, and various surgical procedures.
  • Bleeding means blood coming out of the blood vessels, and the blood vessels that make up the whole body circulate the blood in the blood vessels throughout the body by the pressure of the heart. It means blood is leaking out of the wound. Bleeding, in which blood is drained out of the blood vessels, can occur in daily life injuries or medical practices such as surgery.
  • Hemostasis is a process to stop bleeding and refers to maintaining blood in damaged blood vessels. When hemostasis occurs, it is most important to quickly stop the bleeding site by suturing or compressing the wound with a hemostatic agent, bandage, or dressing.
  • hemostatic agents having excellent hemostatic properties while being excellent in human-friendly biocompatibility is increasing.
  • hemostatic agents are being developed using non-toxic natural polymers as the main material and to meet the various demands of the market with improved hemostatic effects.
  • Korean Patent Publication No. 10-2014-0074993 discloses a hemostatic composition comprising a biocompatible polymer in granular form suitable for use in hemostasis and one hydrophilic polymer component including a reactive group. More specifically, it is mentioned that the combination of one hydrophilic polymer component with a biocompatible polymer in granular form has improved hemostatic properties and is capable of providing improved tissue adhesion.
  • Korean Patent Registration No. 10-1301276 relates to an adhesive hydrogel composition comprising chitosan to which a catechol group is bonded and pluronic to which a thiol group is bonded to the terminal, and in more detail, while providing safety in and outside the body, It is temperature-sensitive and has excellent hemostatic effect, so it refers to an adhesive composition that can be used as a bioadhesive, a medical adhesive containing the same, an anti-adhesion agent, and an anti-adsorption agent on the surface.
  • Korean Patent Laid-Open No. 10-2017-0060054 discloses a biocompatible hemostatic product or tissue sealant. More specifically, it includes polyoxyethylene granules, the viscosity average molecular weight of the polyoxyethylene is 100,000 Daltons to 7,000,000 Daltons, the particle diameter of the polyoxyethylene granules is 0.5 ⁇ m to 2000 ⁇ m, and the absorption ratio is 1 to 500. is mentioned as a feature. Accordingly, it is characterized in that it can provide effects such as hemostasis, blocking prevention, infection prevention, promotion of tissue union, and wound sealing on the bleeding wound surface of tissues or organs in tissue organs and body cavities.
  • the present invention provides hemostatic properties and biocompatibility through a method of surface modification of a biopolymer that provides a hemostatic effect as a method of such research. This was completed in order to provide a multi-purpose hemostatic agent that can be applied to surgery, laparoscopy, and various surgical procedures.
  • Patent Document 1 Korean Patent Publication No. 10-2014-0074993 (2014.06.18)
  • Patent Document 2 Korean Patent Publication No. 10-1301276 (2013.08.29)
  • Patent Document 3 Korean Patent Publication No. 10-2017-0060054 (2017.05.31)
  • An object of the present invention is to solve the problems and technical problems of the prior art as described above.
  • An object of the present invention is to provide an improved hemostatic action while having excellent blood absorption and biocompatibility comprising a component having a modified anionic substituent and an adhesive polymer.
  • a first component having a modified anionized substituent; and a second component comprising a polymer having adhesiveness; is provided a multipurpose hemostatic composition comprising.
  • the hemostatic agent according to the present invention has excellent blood and biocompatibility, and maximizes blood absorption to promote hemostasis and coagulation, thereby providing improved hemostasis.
  • the hemostatic agent according to the present invention may be provided for a multi-purpose application applicable to surgery, laparoscopy, and various surgical procedures.
  • the hemostatic agent according to the present invention may be provided in powder form, thereby providing ease of storage and handling.
  • FIG. 1 shows an SEM photograph of a multi-purpose hemostatic composition prepared according to an embodiment of the present invention.
  • a multi-purpose hemostatic composition and a method for preparing the same are provided.
  • a multi-purpose hemostatic composition comprising a first component having a modified anionized substituent and a second component including a polymer having adhesiveness.
  • the first component having the modified anionized substituent is a bio-derived polymer including an anionized substituent, for example, carboxymethyl starch, carboxyethyl starch, carboxymethyl cellulose, carboxy At least one selected from ethyl cellulose, carboxymethyl alginate, polyacrylic acid-starch graft copolymer, starch-2-hydroxypropylcitrate, starch-2-hydroxypropylphosphate and starch-2-hydroxypropylsulfate; It may be provided, including, thereby providing biocompatibility, biodegradability and hydrophilicity, and may provide improved hemostatic performance compared to the prior art.
  • an anionized substituent for example, carboxymethyl starch, carboxyethyl starch, carboxymethyl cellulose, carboxy At least one selected from ethyl cellulose, carboxymethyl alginate, polyacrylic acid-starch graft copolymer, starch-2-hydroxypropylcitrate, starch-2-hydroxypropylphosphate
  • the modification is characterized in that it is modified by including at least one selected from calcium chloride, calcium carbonate, calcium citrate, calcium gluconate, calcium hydroxide, and calcium oxalate.
  • the anionized substituent can be modified, and when the anionized substituent is modified by calcium, hydrophilicity is improved, so that fluid absorption and expandability are improved.
  • calcium ions can play a helpful role in hemostasis, hemostatic ability can be remarkably improved, and can help prevent blood clotting. This can be confirmed through the results of the experimental examples of Examples to be described later.
  • the second component including the polymer having adhesiveness is alginate, chitosan, chitosan derivative, guar gum, xanthan gum, pullulan, carrageenan, hyaluronic acid, polyethylene glycol, polyacrylic acid, polyvinyl. It is characterized in that at least one or more selected from pyrrolidone, cellulose and cellulose derivatives.
  • alginate may be provided as the second component including a polymer having adhesiveness
  • alginate refers to a natural polymer aggregate including polysaccharides called alginic acid or ilginic acid. It is a compound formed by randomly combining 1,4-bonded mannuronic acid ( ⁇ -d-mannuronic acid) and gluconic acid ( ⁇ -L-gluconic acid) without branches.
  • the physical properties of alginate gel depend on the type of seaweed from which the M/G ratio, that is, the composition ratio of M and G chains, is extracted. The higher the G content of alginate, the stronger the tendency to form a hard porous gel and maintain the gel state for a long time.
  • the alginate when the content of M is increased, a flexible and less porous gel is formed.
  • This gelation of alginate is due to G reacts with divalent cations to form a three-dimensional three-dimensional structure of an egg box model having a V-shaped hole. Therefore, it is possible to provide by adjusting the M/G ratio as needed.
  • the alginate is insoluble, it may be provided in the form of alginate, thereby exhibiting water solubility.
  • sodium alginate may be provided.
  • the alginic acid the molecule basically has a carboxyl group (-COOH), and has a property of binding to a cation using a lone pair of electrons of an anion after an acid-base reaction.
  • sodium alginate is a molecule of alginate combined with a sodium cation (Na + ), and in this case, it has a very flexible polymer chain structure. Accordingly, it is possible to provide adhesion with biodegradability and high swelling properties when in contact with moisture.
  • chitosan may be provided as the second component comprising a polymer having adhesiveness, and chitosan is dissolved in an organic acid aqueous solution, and has a high viscosity, which is characterized by molecular weight, deacetylation degree, ionic strength, pH, etc.
  • chitosan has excellent biocompatibility and has excellent adsorption properties by forming chelates with metal ions.
  • it is characterized in that it does not significantly affect the shape of the chelate even when ions such as magnesium, copper, and potassium exist in a large amount.
  • the natural polymer is less likely to be depleted, exhibits excellent biocompatibility in tissues or in the body, has little toxicity and is easily biodegradable.
  • alginate and chitosan as a polymer providing adhesiveness
  • chitosan derivatives guar gum, xanthan gum, pullulan, carrageenan, hyaluronic acid, polyethylene glycol, polyacrylic acid, which can provide a similar role.
  • Polyvinyl pyrrolidone, cellulose and cellulose derivatives may be provided, but are not limited thereto.
  • the content ratio of the first component to the second component is 99 to 90: 1 to 10. In the above range, it is possible to provide the effect of having adhesiveness together with the blood absorption ability.
  • the first component and the second component are characterized in that the powder form. Accordingly, excellent blood absorption can be expected, and ease of use, storage, and handling can be provided.
  • the powder form of the first component is characterized in that particles having a diameter of 1 to 500 ⁇ m are granulated. Accordingly, the first component powder has a porous structure, so that wettability is improved, and at the same time, it is possible to provide an effect of increasing the dispersion and sedimentation rate in water.
  • the diameter of the second component powder is provided in the range of 1 to 500 ⁇ m.
  • the powder diameter can provide an appropriate specific surface area within the above range, thereby providing excellent hemostatic properties and blood absorption.
  • the solution is characterized in that it contains at least one selected from calcium chloride, calcium carbonate, calcium citrate, calcium gluconate, calcium hydroxide and calcium oxalate in an aqueous solution.
  • calcium chloride is dissolved in an aqueous solution to provide calcium ions, and the surface of the first component having an anionized substituent may be modified by the provided calcium ions. If the anionizing substituent is modified with calcium, hydrophilicity can be improved, and fluid absorption and expandability are improved. Accordingly, it is possible to remarkably improve the hemostasis and provide a role to help the blood coagulation mechanism.
  • the concentration of the solution in step (a) is characterized in that 5 to 75 percent concentration. If the concentration is less than 5%, the hemostatic ability is reduced due to the lack of calcium ions, and if it exceeds the concentration of 75%, there is a problem in the presence of a saturated solid state in the solution phase because CaCl 2 is excessive. In addition, when calcium ions are present in excess, it is preferable to provide at a concentration of 5 to 75 percent because the activity of thrombin in the blood is lowered and the hemostatic effect is adversely affected.
  • the first component having an anionic substituent in step (a) is carboxymethyl starch, carboxyethyl starch, carboxymethyl cellulose, carboxyethyl cellulose, carboxymethyl alginate, polyacrylic acid-starch graft air It is characterized in that at least one selected from the group consisting of coal, starch-2-hydroxypropyl citrate, starch-2-hydroxypropyl phosphate and starch-2-hydroxypropyl sulfate. Accordingly, biocompatibility, biodegradability and hydrophilicity can be provided, and improved hemostatic properties can be provided compared to the prior art.
  • the stirring time of step (a) may be provided in a range of 30 minutes to 12 hours. If the stirring time is less than 30 minutes, the reaction does not proceed sufficiently, and if it exceeds 12 hours, the stirring time is longer than necessary, so the above range is preferable.
  • a step of (b) separating the supernatant by centrifugation and obtaining a powder of the first component having a modified anionized substituent there is provided a step of (b) separating the supernatant by centrifugation and obtaining a powder of the first component having a modified anionized substituent.
  • the obtained powder of the first component is characterized in that particles having a diameter of 1 to 500 ⁇ m are granulated.
  • the supernatant may be separated using centrifugation to obtain a powder of the first component having a modified anionic substituent.
  • a pressure reduction filter may be used in the process of separating the supernatant.
  • the reduced pressure filter refers to a device that filters using the suction force for the filtrate generated by reducing the pressure inside the flask below the filter. It can be obtained by separating the first component while removing the supernatant with a reduced pressure filter.
  • washing and drying the powder is provided.
  • the washing is preferably performed using ethanol, washing 2 to 5 times at room temperature to completely remove foreign substances.
  • the number of times can be adjusted as needed.
  • the drying is characterized in that at least one selected from freeze drying and heat drying.
  • thermal drying may be provided.
  • a preferred method is to rapidly freeze the micro-beads at 0°C to -70°C to remove the solvent under vacuum conditions.
  • -30°C to -40°C may be provided, and may be provided in 1 hour to 48 hours, and preferably may be provided in 2 to 24 hours.
  • 70 to 100° C. may be provided, and drying is preferably possible in an oven at 75 to 85° C.
  • the drying time may be provided from 10 minutes to 1 hour, preferably from 10 minutes to 30 minutes.
  • the mixing in step (d) is characterized in that the powder of the first component and the second component including the adhesive polymer are mixed in a ratio of 99 to 90: 1 to 10. In the above range, it is possible to provide the effect of having adhesiveness together with the blood absorption ability.
  • the one-component powder provided in this case is characterized in that particles having a diameter of 1 to 500 ⁇ m are granulated, and the diameter of the second component powder is provided in a range of 1 to 500 ⁇ m.
  • the powder diameter can provide a desirable specific surface area within the above range, thereby providing excellent hemostatic properties, blood coagulation, and blood absorption effects.
  • a multi-purpose hemostatic composition is prepared by mixing the second component including the adhesive polymer with the first component.
  • the mixing ratio of the first component and the second component is 99:1.
  • Arista-AH a commercial product
  • control was conducted to confirm the experimental effect without prescribing a hemostatic agent.
  • the cytotoxicity test is ISO 10993-5: Biological evaluation of medical devices, Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity test method and medical devices provided by the Ministry of Food and Drug Safety. The test was conducted in accordance with the Common Standards for Biological Safety. Therefore, it was carried out to evaluate whether the test substance causes cytotoxicity to L-929 (mouse fibroblast) cells in the cell culture environment. The results for this are described in FIG. 2 .
  • a biodegradation experiment was performed.
  • a biodegradable solution is prepared by dissolving amylase, which is also present in the body, in Simulated Body Fluid (SBF) solution, and the sample is added. Thereafter, the biodegradation evaluation was performed by observing the change in weight over time. The results are shown in FIG. 3 and Table 1.
  • powder having a constant diameter is granulated and aggregated through the SEM photograph of the multi-purpose hemostatic composition prepared according to the embodiment in FIG. 1 .
  • Example 1 showed a cell viability of about 98% compared to the control.
  • Polystyrene cell culture dish was used as a control, and cell viability was observed using the medium prepared by eluting the sample of Example 1.
  • the numerical values shown in FIG. 2 show a cell viability of 98% in the environment of the medium prepared by eluting the sample of Example 1. This means that it meets the criteria for evaluating cell solubility and the biosafety test criteria for medical devices according to ISO 10993-5, Determination of cytotoxicity, and means that the hemostatic agent according to Experimental Example 1 is biocompatible.
  • FIG. 4 is the in vitro test result of Experimental Example 3, it can be seen that the blood coagulation time is shortened in the Example compared to the Comparative Example.
  • FIG. 6 is the in vivo test result of Experimental Example 4, it was confirmed that the hemostasis time was significantly shortened to less than half compared to the Comparative Example. Therefore, it can be confirmed that the blood clotting time and hemostatic ability, which are essential conditions of the hemostatic agent, are very excellent.
  • the multi-purpose hemostatic composition according to the present invention can manage bleeding by inducing hemostasis immediately, and in particular, it enables rapid surgery by securing the view of doctors during surgical procedures, and can quickly stop excessive bleeding. It can be verified that it is effective.
  • it since it can be provided in powder form, it can be easily and conveniently applied to laparoscopy and various procedures.

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Abstract

본 발명은 다용도 지혈제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분 및 점착성을 가지는 고분자인 제2성분을 포함하여, 향상된 지혈능과 생체 적합성을 제공하여 수술, 복강경 및 다양한 외과적 시술에 적용할 수 있는 다용도 지혈제에 관한 기술이다.

Description

다용도 지혈제 조성물 및 그 제조방법
본 발명은 다용도 지혈제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분 및 점착성을 가지는 고분자인 제2성분을 포함하여, 향상된 지혈능과 생체 적합성을 제공하여 수술, 복강경 및 다양한 외과적 시술에 적용할 수 있는 다용도 지혈제에 관한 기술이다.
출혈이란, 혈액이 혈관 밖으로 나오는 것을 의미하며, 온 몸을 구성하는 혈관들이 심장의 압력에 의해 혈관 안의 혈액을 몸 전체로 순환을 시키는데, 일부 혈관에서 상처가 생기게 되면 압력이 빠져나갈 공간이 생기게 되어 혈액이 상처 밖으로 새는 것을 의미한다. 혈액이 혈관 밖으로 배출되는 출혈은 일상생활에서의 부상, 수술과 같은 의료 행위에서 일어날 수 있다.
지혈이란, 출혈을 멈추게 하는 과정으로 손상된 혈관 내의 혈액을 유지시키는 것을 말한다. 지혈 시, 지혈제, 붕대, 드레싱 등으로 상처 부위를 봉합하거나 압박하여 출혈 부위를 빠르게 지혈하는 것이 무엇보다 중요하다. 특히, 최근에는 인체 친화적인 생체적합성이 우수하면서 지혈능이 뛰어난 지혈제에 대한 수요가 증가하고 있다. 이에 대응하기 위하여, 무독성의 천연 고분자를 주재료로 하면서 향상된 지혈 효과와 시장의 다양한 요구를 충족하기 위한 지혈제들이 개발 중에 있다.
예를 들어서, 한국 공개특허 제10-2014-0074993호는 지혈에 사용하기 적합한 입상 형태의 생체적합성 중합체 및 반응기를 포함하는 하나의 친수성 중합체 성분을 포함하는 지혈 조성물을 개시하고 있다. 보다 자세하게는 하나의 친수성 중합체 성분과 입상 형태의 생체적합성 중합체의 조합은 개선된 지혈 성질을 갖고 개선된 조직부착성을 제공가능함을 언급하고 있다.
한국 등록특허 제10-1301276호는 카테콜기가 결합된 키토산 및 말단에 티올기가 결합된 플루로닉을 포함하는 접착성 하이드로젤 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 생체 내외에서의 안전성을 제공하면서, 온도 감응적이며, 지혈효과가 우수 하여 생체접착제로서 이용가능한 접착제 조성물 및 이를 포함하는 의료용 접착제, 유착 방지제 및 표면 흡착 방지제에 관한 것을 언급하고 있다.
한국 공개특허 제10-2017-0060054호는 생체 적합성 지혈 제품 또는 조직 실란트를 개시하고 있다. 보다 자세하게는 폴리옥시에틸렌 과립을 포함하고, 상기 폴리옥시에틸렌의 점도 평균 분자량이 100,000 돌턴 내지 7,000,000 돌턴이며, 상기 폴리옥시에틸렌 과립의 입경이 0.5㎛ 내지 2000㎛이고，흡수배율이 1 내지 500인 점을 특징으로 언급하고 있다. 이에 조직 기관 및 체강 내 조직 또는 기관의 유혈 상처표면에 대한 지혈, 블로킹 방지, 감염 방지, 조직 유합의 촉진 및 상처밀봉등의 효과를 제공할 수 있는 것이 특징이다.
전술한 바와 같이, 생체 적합성이 우수한 지혈제에 대한 다양한 연구 및 개발은 활발하게 이루어지고 있으며, 이러한 연구의 방안으로 본 발명은 지혈 효과를 제공하는 생체 고분자의 표면 개질시키는 방법을 통하여 지혈능 및 생체 적합성을 향상시키고 이를 수술, 복강경 및 다양한 외과적 시술에 적용할 수 있는 다용도 지혈제를 제공하기 위하여 완성하였다.
[선행기술문헌]
(특허문헌 1) 한국 공개특허공보 제10-2014-0074993호 (2014.06.18)
(특허문헌 2) 한국 등록특허공보 제10-1301276호 (2013.08.29)
(특허문헌 3) 한국 공개특허공보 제10-2017-0060054호 (2017.05.31)
본 발명의 목적은 상기와 같은 종래 기술의 문제점과 기술적 과제를 해결하는 것이다.
본 발명의 목적은 개질된 음이온화 치환기를 가지는 성분과 점착성 고분자를 포함하는 혈액 흡수성 및 생체 적합성이 우수하면서 향상된 지혈작용을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 목적은 수술, 복강경 및 다양한 외과적 시술에 적용이 가능한 다용도 지혈제를 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분; 및 점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분;을 포함하는 다용도 지혈제 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, (a) 용액에 음이온화 치환기를 가지는 제1성분을 투입하고 교반하여, 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분을 제조하는 단계; (b) 원심분리를 이용하여 상충액을 분리하고 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분의 파우더를 수득하는 단계; (c) 상기 파우더를 세척하고 건조하는 단계; 및 (d) 상기 건조하여 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분의 파우더와 점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분을 혼합하는 단계;를 포함하는 다용도 지혈제 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따른 지혈제는 혈액 및 생체 적합성이 우수하면서 혈액의 흡수능을 극대화하여 지혈응고작용을 촉진 효과시켜 향상된 지혈작용을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 지혈제는 수술, 복강경 및 다양한 외과적 시술에 적용이 가능한 다용도로 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 지혈제는 파우더 형태로 제공될 수 있고, 이에 보관 및 취급에 용이함을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 다용도 지혈제 조성물의 SEM 사진을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실험예 1에 따른 세포독성평가 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실험예 2에 따른 생분해 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실험예 3에 따른 in vitro 지혈능 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 in vivo 실험 순서에 따른 사진과 설명을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 실험예 4에 따른 in vivo 지혈능 실험 결과를 나타낸 것이다.
후술하는 본 발명에 대한 상세한 설명은, 본 발명이 실시될 수 있는 특정 실시예를 예시로서 도시하는 첨부 도면을 참조한다. 이들 실시예는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분하도록 상세히 설명된다. 본 발명의 다양한 실시예는 서로 다르지만 상호 배타적일 필요는 없음이 이해되어야 한다. 예를 들어, 여기에 기재되어 있는 특정 형상, 구조 및 특성은 일 실시예에 관련하여 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 다른 실시예로 구현될 수 있다. 또한, 각각의 개시된 실시예 내의 개별 구성요소의 위치 또는 배치는 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 변경될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 후술하는 상세한 설명은 한정적인 의미로서 취하려는 것이 아니며, 본 발명의 범위는, 적절하게 설명된다면, 그 청구항들이 주장하는 것과 균등한 모든 범위와 더불어 첨부된 청구항에 의해서만 한정된다. 도면에서 유사한 참조 부호는 여러 측면에 걸쳐서 동일하거나 유사한 기능을 지칭한다.
이하, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 바람직한 실시예들에 관하여 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명하기로 한다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 다용도 지혈제 조성물과 그 제조방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분 및 점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분을 포함하는 다용도 지혈제 조성물이 제공된다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분은 음이온화된 치환기를 포함하는 생채 유래 고분자로서, 예를 들어서, 카복시메틸 전분, 카복시에틸 전분, 카복시메틸셀룰로오스, 카복시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 알지네이트, 폴리 아크릴산-전분 그래프트 공중합체, 전분-2-하이드록시프로필시트레이트, 전분-2-하이드록시프로필포스페이트 및 전분-2-하이드록시프로필설페이트에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함하여 제공될 수 있고, 이에 생체 적합성, 생분해성 및 친수성을 제공할 수 있으며, 기존에 비하여 향상된 지혈능을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 개질은 염화칼슘, 탄산칼슘, 구연산 칼슘, 글루콘산 칼슘, 수산화칼슘, 옥살산칼슘에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함하여 개질된 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 염화칼슘을 제공하여, 음이온화 치환기를 개질할 수 있으며 음이온화 치환기가 칼슘에 의해 개질되면 친수성을 향상시켜, 유체 흡수성과 팽창성이 향상된다. 또한 칼슘이온은 지혈작용에 있어 도움을 주는 역할을 할 수 있으므로, 이에 지혈능을 현저하게 향상시킬 수 있고, 혈액응고기전에 도움줄 수 있다. 이는 후술할 실시예의 실험예의 결과를 통하여 확인이 가능하다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분은 알지네이트, 키토산, 키토산 유도체, 구아검, 잔탄검, 풀루란, 카라기난, 히아루론산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리 아크릴 산, 폴리 비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상인 것을 특징으로 한다.
예를 들어서, 점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분은 알지네이트가 제공될 수 있고, 알지네이트(alginate)는 알진산 또는 일긴산으로 불리는 다당류를 포함하는 천연의 고분자 응집체를 의미한다. 가지 사실이 없는 1,4 결합의 만누론산(β-d-mannuronic acid)과 글루론산(α-L-gluconic acid)이 무작위로 결합하여 이루어진 화합물이다. 알지네이트 젤의 물리적 성질은 M/G비, 즉 M과 G 사슬의 구성비가 추출한 해조류의 종류에 따라 달라진다. 알지네이트의 G함유량이 많을수록 단단한 다공성 젤의 형성과 젤 상태를 오랫동안 유지하는 경향이 강하며, 2가 양이온으로 가교되어 있는 동안 과도한 팽윤과 수축이 발생하지 않아 본래의 형태를 유지한다. 이에 반해, M의 함유량이 많게 되면 유연하고 기공이 적은 젤을 형성하게 된다. 이러한 알지네이트의 젤화는 G가 2가 양이온과 반응하여 V 모양의 구멍을 가지는 egg box모델의 3차원의 입체구조를 형성함에 따른 것이다. 따라서, 필요에 따라 M/G비를 조절하여 제공할 수 있다. 또한, 상기 알지네이트는 불용성이지만 알긴산염의 형태로 제공되어, 수용성을 나타낼 수 있다. 예를 들어서, 알긴산 나트륨이 제공될 수 있다. 상기 알긴산의 경우, 분자는 기본적으로 카복실기(-COOH)를 가지고 있고, 산 염기 반응 후 음이온의 비공유 전자쌍을 이용해 양이온과 결합하는 특성을 가진다. 따라서, 알긴산 나트륨은 알긴산 분자가 나트륨 양이온(Na+) 와 결합한 것인데, 이 경우 아주 유연한 고분자 사슬 구조를 가지게 된다. 이에 생분해성과 함께 점착성을 제공하고 수분과 접촉 시, 높은 팽윤성을 제공할 수 있다.
다른 예를 들어서, 점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분은 키토산이 제공될 수 있으며, 키토산은 유기산 수용액에 용해가 되며, 점도가 높은 특징이 있는데 이는 분자량, 탈아세틸화도, 이온강도, pH 등에 따라 차이가 있다. 더불어, 키토산은 생체적합성이 우수하며 금속 이온과 킬레이트를 형성하여 흡착성이 우수하므로 체액이나 침출액 등을 흡착하여 출혈 부위에서 효율적으로 지혈 효과를 제공할 수 있다. 특히, 마그네슘, 구리, 칼륨 등의 이온이 다량으로 존재하여도 킬레이트 형상에 크게 영향을 주지 않는 것이 특징이다. 또한, 천연 고분자로 고갈 가능성이 낮으며, 조직이나 체내에서 우수한 생체 적합성을 나타내고, 독성이 거의 없고 쉽게 생분해가 되는 장점이 있다.
나아가, 점착성을 제공하는 고분자로 상기 언급한 알지네이트와 키토산에 제한되는 것은 아니며, 유사한 역할을 제공할 수 있는 키토산 유도체, 구아검, 잔탄검, 풀루란, 카라기난, 히아루론산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리 아크릴 산, 폴리 비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체 등이 제공될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 제1성분: 제2성분의 함량비는 99 내지 90: 1 내지 10인 것을 특징으로 한다. 상기 범위에서 혈액흡수능과 함께 점착성을 가지는 효과를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 제1성분 및 제2성분은 파우더 형태인 것을 특징으로 한다. 이에 우수한 혈액 흡수능을 기대할 수 있고, 사용의 편의성, 보관 및 취급에 용이함을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 제1성분의 파우더 형태는 1 내지 500㎛인 직경을 가지는 입자가 과립(granule)화되어 있는 것을 특징으로 한다. 이에, 제1성분 파우더는 다공질구조가 되어 습윤성이 좋아지고, 동시에 수중에서의 분산, 침강 속도를 증가시키는 효과를 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 제2성분 파우더의 직경은 1 내지 500㎛으로 제공된다. 파우더 직경이 상기 범위에서 적절한 비표면적을 제공하여, 우수한 지혈능과 혈액흡수성을 제공할 수 있다.
한편, 본 발명의 따른 다용도 지혈제 조성물의 제조방법이 제공된다. 이하에서는 전술한 다용도 지혈제 조성물과 동일한 내용이 적용될 수 있고, 중복되는 범위 내에서 설명은 생략하도록 한다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, (a) 용액에 음이온화 치환기를 가지는 제1성분을 투입하고 교반하여, 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분을 제조하는 단계; (b) 원심분리를 이용하여 상충액을 분리하고 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분의 파우더를 수득하는 단계; (c) 상기 파우더를 세척하고 건조하는 단계; 및 (d) 상기 건조하여 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분의 파우더와 점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분을 혼합하는 단계;를 포함하는 다용도 지혈제 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, (a) 용액에 음이온화 치환기를 가지는 제1성분을 투입하고 교반하여, 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분을 제조하는 단계가 제공된다. 이 경우, 상기 용액은 수용액에 염화칼슘, 탄산칼슘, 구연산 칼슘, 글루콘산 칼슘, 수산화칼슘 및 옥살산칼슘에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 한다. 예를 들어서, 수용액에 염화칼슘이 용해되어 칼슘이온이 제공되고, 제공되는 칼슘이온에 의하여 음이온화 치환기를 가지는 제1성분의 표면이 개질될 수 있다. 음이온화 치환기가 칼슘에 의해 개질되면, 친수성을 향상시킬 수 있고, 더불어 유체 흡수성과 팽창성이 향상된다. 이에 지혈능을 현저하게 향상시킬 수 있고, 혈액응고기전의 도움을 주는 역할을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 (a) 단계의 용액의 농도는 5 내지 75 퍼센트 농도인 것을 특징으로 한다. 5 퍼센트 농도 미만인 경우에는 칼슘이온의 부족으로 지혈능이 저하되고, 75 퍼센트 농도를 초과하는 경우에는 CaCl2가 과량이므로 용액상에서 포화상태인 고체 상태로 존재하는 문제가 있다. 또한, 칼슘이온이 과량 존재하면, 혈액 내 트롬빈의 활성도를 저하시켜 지혈작용에 역효과를 유발하므로 5 내지 75 퍼센트 농도로 제공되는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 (a) 단계의 음이온화 치환기를 가지는 제1성분은 카복시메틸 전분, 카복시에틸 전분,카복시메틸셀룰로오스, 카복시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 알지네이트, 폴리 아크릴산-전분 그래프트 공중합체, 전분-2-하이드록시프로필시트레이트, 전분-2-하이드록시프로필포스페이트 및 전분-2-하이드록시프로필설페이트에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상인 것을 특징으로 한다. 이에 생체적합성, 생분해성 및 친수성을 제공할 수 있으며, 기존에 비하여 향상된 지혈능을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 (a) 단계의 교반 시간은 30분 내지 12시간으로 제공될 수 있다. 교반 시간이 30분 미만이면 충분히 반응이 진행되지 않고, 12시간을 초과하면 필요이상의 교반시간이므로, 상기 범위가 바람직하다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, (b) 원심분리를 이용하여 상충액을 분리하고 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분의 파우더를 수득하는 단계가 제공된다. 이 경우, 수득된 제1성분의 파우더는 1 내지 500㎛인 직경을 가지는 입자가 과립화되어 있는 것을 특징으로 한다.
상기 (a) 단계의 이후, 용액에 용해된 제1성분을 분획하기 위하여, 원심분리를 이용하여 상충액을 분리하여 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분의 파우더를 수득할 수 있다. 이 경우, 상충액을 분리하는 과정에서 감압필터를 사용할 수 있다. 감압필터는 여과기 아래쪽 플라스크 내부의 압력을 감소시켜 발생하는 여과액에 대한 흡인력을 이용하여 여과하는 장치를 의미한다. 감압필터로 상충액을 제거하면서 제1성분을 분리하여 수득가능하다. 감압필터를 제공하여 빠른 시간 안에 많은 양의 물질을 여과할 수 있고, 여과의 효율 또한 향상시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, (c) 상기 파우더를 세척하고 건조하는 단계가 제공된다. 상기 세척은 에탄올을 이용하여, 2 내지 5회 상온에서 세척하여, 이물질을 완전히 제거하는 것이 바람직하다. 또한, 횟수는 필요에 따라 조절이 가능함은 물론이다. 상기 건조는 동결건조 및 온열건조에서 선택되는 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 온열 건조가 제공될 수 있다.
예를 들어서, 상기 동결 건조의 경우, 바람직한 방법은 0℃ 내지 -70℃에서 마이크로-비드를신속하게 동결시켜 용매를 진공 조건에서 제거하는 것이다. 바람직하게는 -30℃ 내지 -40℃가 제공될 수 있고, 1시간 내지 48시간에 제공될 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 24시간이 제공될 수 있다.
상기 온열 건조의 경우, 70 내지 100℃가 제공될 수 있고, 바람직하게는 75 내지85℃의 오븐에서 건조가 가능하다. 이 경우, 건조 시간은 10분 내지 1시간이 제공될 수 있고, 바람직하게는 10분 내지 30분이 제공된다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, (d) 상기 건조하여 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분의 파우더와 점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분을 혼합하는 단계가 제공된다. 이에, 최종적으로 다용도 지혈제 조성물을 제조된다.
본 발명의 일 실시예를 따르면, 상기 (d)단계의 혼합은 제1성분의 파우더와 점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분을 99 내지 90: 1 내지 10으로 혼합하는 것을 특징으로 한다. 상기 범위에서 혈액흡수능과 함께 점착성을 가지는 효과를 제공할 수 있다.
또한, 이 경우 제공되는 1성분 파우더는 1 내지 500㎛인 직경을 가지는 입자가 과립화된 것을 특징으로 하고, 상기 제2성분 파우더의 직경은 1 내지 500㎛으로 제공된다. 파우더 직경이 상기 범위에서 바람직한 비표면적을 제공하여, 우수한 지혈능과 혈액응고, 혈액 흡수 효과를 제공할 수 있다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 설명하고자 하며, 이로써 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
<실시예 1 >
카복시메틸 전분(carboxymethyl starch) 염화칼슘(CaCl2) 수용액에 넣어 1시간동안 교반한다. 교반 후 원심분리기를 이용하여 상충액을 제거하고 파우더를 수득하여 감압필터 한다. 감압필터 시 에탄올을 이용하여 5회 세척하고, 세척이 완료된 파우더를 건조오븐에서 건조하여 제1성분을 수득한다.
점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분을 상기 제1성분과 혼합하여 다용도 지혈제 조성물을 제조한다. 이 경우, 제1성분과 제2성분의 혼합비는 99: 1이다.
<비교예 1>
상용화 제품인 Arista-AH를 준비하였다.
<비교예 2>
상용화 제품인 Perclot을 준비하였다.
<대조군>
필요에 따라 Control(대조군)은 지혈제를 처방하지 않고 실험 효과를 확인하기 위하여 진행하였다.
<실험예 1: 세포독성평가>
실시예 및 비교예에 따른 다용도 지혈제의 세포독성을 평가하기 위하여, 세포독성 시험은 ISO 10993-5: Biological evaluation of medical devices, Part 5 : Tests for in vitro cytotoxicity 시험법과 식품의약품안전처가 제공하는 의료기기의 생물학적 안전에 관한 공통기준규격에 준하여 시험을 진행하였다. 이에, 시험물질이 세포의 배양 환경상에서 L-929(마우스의 섬유아세포)세포에 세포독성을 야기하는지 평가하기 위하여 실시하였다. 이에 대한 결과는 도 2에 기재하였다.
<실험예 2: 생분해 평가>
실시예 및 비교예에 따른 다용도 지혈제의 생분해성 평가를 위하여, 생분해 실험을 실시하였다. 시험은 Simulated Body Fluid(SBF)용액에 체내에서도 존재하는 amylase를 녹여 생분해 용액을 제조하여 시료를 투입한다. 이후 시간에 따라 무게변화를 관찰하여 생분해 평가를 진행하였다. 이에 대한 결과는 도 3 및 표 1에 기재하였다.
시험군 분해기간(day)
1 2 3
실시예 1 97.06±0.29 97.57±0.71 97.04±0.14
비교예 1 95.00±1.53 96.71±2.02 96.98±0.58
비교예 2 94.22±2.71 94.62±1.25 95.17±2.75
<실험예 3: in vitro 지혈능 실험>
실시예 및 비교예에 따른 다용도 지혈제의 지혈능을 평가 확인하기 위하여 다음 순서로 in vitro 실험을 Lee white method에 따라 진행하였다. 이에 대한 결과는 도 4에 나타내었다.
① 유리바이알에 혈액 3ml 투입한다.
② 37℃ 항온수조에 유리바이알을 올려준다.
③ 유리바이알에 실시예 또는 비교예에 따른 지혈제 시료를 투여한 후 가볍게 흔들어 준다.
④ 0.025M 염화칼슘(CaCl2)수용액을 0.3ml 혈액 위에 떨어뜨려준 후, 유리바이알을 흔들어 섞어준다.
⑤ 혈액이 응고되는 시간을 측정한다.
<실험예 4: in vivo 지혈능 실험>
실시예 및 비교예에 따른 다용도 지혈제의 지혈능을 평가 확인하기 위하여, 다음 순서로 in vivo 실험을 진행하였다. 참고를 위하여, 실험 순서에 대한 사진 및 이에 대한 설명을 도 5에 나타내었다. 더불어 실험예 4에 따른 in vivo 실험 결과를 도 6와 표 2에 나타내었다.
① Rat의 간을 꺼내 실험 준비를 한다. 시험 동물은 8주령 Rat으로 11마리 제공하였다.
② 메스를 이용하여 +자 형태로 1×1cm 절단한 뒤 거즈로 출혈 부위를 막아준다.
③ 거즈 제거 후 실시예 또는 비교예에 따른 지혈제 시료 0.1g을 출혈부위에 적용한다.
④ 상기 시료 도입 후, 시료 상부에 거즈를 올린 뒤, 50g 추를 이용하여 동일한 압력을 유지해준다.
⑤ 1분동안 거즈로 눌러준 후, 15초마다 지혈여부를 확인한다.
⑥ 지혈 후 생리식염수로 씻어내고 재출혈여부를 확인한다.
측정횟수 혈액응고시간 (초)
실시예 1 비교예 1 비교예 2
1 60 160 145
2 60 150 135
3 65 135 110
4 60 135 100
5 70 150 165
6 75 120 135
7 65 105 135
평균 65.0 136.4 132.1
표준편차 5.3 17.6 19.9
(단위: 초)
상기 ③ 이후, 블라인드 테스트 (blind test)를 진행하며 Rat의 간 4곳을 절제하여, 실시예 및 비교예의 지혈제 시료를 순서 변경하여 진행하도록 한다.
실험 결과를 살펴보면, 먼저 도 1에서 실시예에 따라 제조된 다용도 지혈제 조성물의 SEM 사진을 통해서 일정한 직경을 가지는 파우더가 과립화되어 뭉쳐있는 형태를 확인할 수 있다.
실험예 1의 세포독성 결과인 도 2를 살펴보면, 실시예 1의 경우, 대조군(control)과 비교하여 약 98%의 세포 생존율을 보이는 것으로 확인하였다. 대조군(control)은 Polystyrene cell culture dish를 이용하였고, 실시예 1의 시료를 용출하여 제작된 배지를 이용하여 세포의 생존율을 관찰하였다. 도 2에서 표현한 수치는 대조군(control)의 세포 생존율을 100%로 두었을 때, 실시예 1의 시료를 용출하여 제작된 배지의 환경에서 98%의 세포생존율을 알 수 있다. 이는 ISO 10993-5, Determination of cytotoxicity에 따른 세포용해도의 평가 기준과 의료기기 생물학적 안전성 시험기준에 부합함을 의미하며, 실험예 1에 따른 지혈제가 생체적합함를 의미한다.
실험예 2의 생분해 평가 결과인 도 3및 표 1을 살펴보면, 비슷한 분해 기간 동안 실시예의 분해도가 우수함을 확인하였다.
실험예 3의 in vitro 실험 결과인 도 4의 결과를 살펴보면, 비교예에 비하여 실시예는 혈액응고시간이 단축됨을 확인할 수 있다.
실험예 4의 in vivo 실험 결과인 도 6의 결과를 살펴보면, 비교예에 비하여 지혈시간이 절반 이하로 현저하게 단축됨을 확인할 수 있었다. 따라서, 지혈제의 필수 조건인 혈액 응고시간 및 지혈능이 매우 우수함을 확인 가능하다.
이에, 본 발명에 따른 다용도 지혈제 조성물은은 지혈을 즉각적으로 유도함으로써 출혈 관리를 할 수 있고, 특히, 외과적 시술 시 의사들의 시야를 확보하여 빠른 수술을 가능하게 하고, 과다 출혈을 신속하게 지혈할 수 있으므로 효과적임을 확인할 수 있다. 또한, 파우더 형태로 제공될 수 있어, 복강경 및 다양한 시술에 쉽고 간편하게 적용이 가능하다.
이상, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예에는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
따라서, 본 발명의 사상은 상기 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니 되며, 후술하는 청구범위뿐만 아니라 이 청구범위와 균등하게 또는 등가적으로 변형된 모든 것들은 본 발명의 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.

Claims (17)

  1. 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분; 및
    점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분;을 포함하는 다용도 지혈제 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 개질은 염화칼슘, 탄산칼슘, 구연산 칼슘, 글루콘산 칼슘, 수산화칼슘 및 옥살산칼슘에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함하여 개질된 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 음이온화 치환기를 가지는 제1성분은 카복시메틸 전분, 카복시에틸 전분, 카복시메틸셀룰로오스, 카복시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 알지네이트, 폴리 아크릴산-전분 그래프트 공중합체, 전분-2-하이드록시프로필시트레이트, 전분-2-하이드록시프로필포스페이트 및 전분-2-하이드록시프로필설페이트에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분은 알지네이트, 키토산, 키토산 유도체, 구아검, 잔탄검, 풀루란, 카라기난, 히아루론산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리 아크릴 산, 폴리 비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제1성분: 제2성분의 함량비는 99 내지 90: 1 내지 10인 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 제1성분 및 제2성분은 파우더 형태인 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 제1성분의 파우더 형태는 1 내지 500㎛인 직경을 가지는 입자가 과립화되어 있는 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 제2성분의 파우더 형태는 직경이 1 내지 500㎛인 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물.
  9. (a) 용액에 음이온화 치환기를 가지는 제1성분을 투입하고 교반하여, 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분을 제조하는 단계;
    (b) 원심분리를 이용하여 상충액을 분리하고 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분의 파우더를 수득하는 단계;
    (c) 상기 파우더를 세척하고 건조하는 단계; 및
    (d) 상기 건조하여 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분의 파우더와 점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분을 혼합하는 단계;를 포함하는 다용도 지혈제 조성물의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 (a)단계의 용액은 염화칼슘, 탄산칼슘, 구연산 칼슘, 글루콘산 칼슘, 수산화칼슘 및 옥살산칼슘에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물의 제조방법.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 (a)단계의 용액의 농도는 5 내지 75 퍼센트 농도인 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물의 제조방법.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 (a)단계의 음이온화 치환기를 가지는 제1성분은 카복시메틸 전분, 카복시에틸 전분,카복시메틸셀룰로오스, 카복시에틸 셀룰로오스, 카복시메틸 알지네이트, 폴리 아크릴산-전분 그래프트 공중합체, 전분-2-하이드록시프로필시트레이트, 전분-2-하이드록시프로필포스페이트 및 전분-2-하이드록시프로필설페이트에서 선택되는 적어도 어느 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물의 제조방법.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 (a) 단계의 교반 시간은 30분 내지 12시간인 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물의 제조방법.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 (b)단계의 개질된 음이온화 치환기를 가지는 제1성분의 파우더는 1 내지 500㎛인 직경을 가지는 입자가 과립화 되어 있는 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물의 제조방법.
  15. 제9항에 있어서,
    상기 (c)단계의 건조는 동결건조 및 온열건조에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물의 제조방법.
  16. 제9항에 있어서,
    상기 (d)단계의 점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분은 직경이 1 내지 500㎛인 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물의 제조방법.
  17. 제9항에 있어서,
    상기 (d)단계의 혼합은 제1성분의 파우더와 점착성을 가지는 고분자를 포함하는 제2성분을 99 내지 90: 1 내지 10으로 혼합하는 것을 특징으로 하는 다용도 지혈제 조성물의 제조방법.
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