JP3762407B2 - 糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としてのβ−アミノテトラヒドロイミダゾ（１，２−Ａ）ピラジン類及びテトラヒドロトリアゾロ（４，３−Ａ）ピラジン類 - Google Patents

糖尿病を治療又は予防するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害薬としてのβ−アミノテトラヒドロイミダゾ（１，２−Ａ）ピラジン類及びテトラヒドロトリアゾロ（４，３−Ａ）ピラジン類 Download PDF

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Description

本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素の阻害薬(「ＤＰ-ＩＶ阻害薬」)である化合物に関し、当該化合物は、糖尿病、特にII型糖尿病などのジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素が関与している疾患を治療又は予防するのに有効である。本発明は、さらに、前記化合物を含有する医薬組成物、並びに、ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素が関与している上記のような疾患の予防又は治療における前記化合物及び組成物の使用にも関する。
糖尿病は、原因となる多数の要因に由来し、絶食状態又は経口グルコース負荷試験中のグルコース投与後における上昇した血漿グルコース濃度又は高血糖により特徴づけられる病気の過程である。持続的な又は制御されない高血糖により、若いうちの罹患率及び死亡率が増大することとなる。グルコースホメオスタシスが異常になると、しばしば、直接的又は間接的に、脂質代謝、リポ蛋白質代謝及びアポリポ蛋白質代謝の変質が起こり、別の代謝性血流力学的疾患を伴う。従って、II型糖尿病を患っている患者は、冠状動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管障害、高血圧症、腎症、神経障害及び網膜症などの巨大血管性合併症及び微小血管性合併症を患う危険性が特に増大している。従って、糖尿病の臨床管理及び治療において、グルコースホメオスタシスと脂質代謝と高血圧症を治療的に制御することは非常に重要である。
糖尿病には一般的に認識されている２つの型がある。Ｉ型糖尿病、即ち、インスリン依存性糖尿病(ＩＤＤＭ)では、患者は、グルコースの利用を調節するホルモンであるインスリンを殆ど生成しないか又は全く生成しない。II型糖尿病、即ち、インスリン非依存性糖尿病(ＮＩＤＤＭ)では、患者の血漿インスリン濃度は、しばしば、糖尿病を患っていない者と比較して同等であるか又は高いことさえある。しかしながら、これらの患者は、インスリンに対して感受性を有する主な組織である筋肉、肝臓及び脂肪組織において、グルコースと脂質の代謝に対するインスリンの刺激作用に対する抵抗性が発達しており、血漿インスリン濃度は高くなっているのに強いインスリン抵抗性に打ち勝つには不十分である。
インスリン抵抗性は、主に、インスリン受容体の数が減少したことによるのではなく、まだ理解されていないポスト-インスリン受容体結合欠陥による。インスリン反応性に対するこの抵抗性により、筋におけるグルコースの取り込み、酸化及び貯蔵のインスリンによる活性化が不十分となり、脂肪組織における脂肪分解のインスリンによる抑制が不十分となり、肝臓におけるグルコース生成と分泌のインスリンによる抑制が不十分となる。
II型糖尿病に対して使用可能な治療法は長年にわたり実質的に変化していないが、そのような治療法には認識された限界がある。身体運動とカロリー摂取量の低減は糖尿病の状態を劇的に改善するけれども、この治療法のコンプライアンスは極めて不十分である。それは、座ることの多いライフスタイルと、食物、特に飽和脂肪を多く含む食物の過剰消費がかなり確立されているからである。膵臓β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌させるスルホニル尿素系薬剤(例えば、トルブタミド及びグリピジドなど)若しくはメグリチニドを投与することにより、及び/又は、スルホニル尿素系薬剤若しくはメグリチニドの効果が得られなかった時にインスリンを注射することにより、インスリン抵抗性の強い組織を刺激するのに充分なほどインスリン濃度を高くすることができる。しかしながら、インスリン又はインスリン分泌促進薬(スルホニル尿素系薬剤又はメグリチニド)を投与することにより血漿グルコース濃度が危険なほど低下し得るし、血漿インスリン濃度がいっそう高くなることによりインスリン抵抗性が増強され得る。ビグアナイド系薬剤はインスリン感受性を増大させ、それにより、高血糖症をある程度改善する。しかしながら、２種類のビグアナイド系薬剤、フェンホルミンとメトホルミンは、乳酸アシドーシスと嘔吐/下痢を引き起こし得る。メトホルミンはフェンホルミンに比較して副作用が少なく、しばしば、II型糖尿病の治療のために処方される。
グリタゾン系薬剤(即ち、５-ベンジルチアゾリジン-２,４-ジオン類)は、II型糖尿病の多くの症状を改善する可能性を有する、つい最近記述された一群の化合物である。これらの薬剤は、II型糖尿病の数種類の動物モデルにおいて、筋、肝臓及び脂肪組織のインスリン感受性を実質的に増大させ、それによって、上昇している血漿グルコース濃度を低血糖症を発症させることなく部分的に又は完全に改善する。現在市場で販売されているグリタゾン系薬剤は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体(ＰＰＡＲ)の作動薬、主として、ＰＰＡＲ-γサブタイプの作動薬である。ＰＰＡＲ-γの作動作用は、グリタゾン系薬剤で観察されるインスリン感受性の改善の原因であると一般に考えられている。II型糖尿病の治療に関して試験されている最新のＰＰＡＲ作動薬は、αサブタイプ、γサブタイプ若しくはδサブタイプの作動薬であるか又はそれらを組合せたものの作動薬であり、多くの場合、グリタゾン系薬剤とは化学的に異なっている(即ち、それらは、チアゾリジンジオン類ではない)。トログリタゾンのように、グリタゾン系薬剤の中には重篤な副作用(例えば、肝臓毒性)が認められているものもある。
上記疾患を治療するためのさらなる別の方法は、まだ、研究段階にある。最近導入されたか又はまだ開発段階にある新しい生化学的なアプローチとしては、α-グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アカルボース)及びタンパク質チロシンホスファターゼ-１Ｂ(ＰＴＰ-１Ｂ)阻害薬を用いた治療などがある。
ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ(「ＤＰ-ＩＶ」又は「ＤＰＰ-ＩＶ」)酵素の阻害薬である化合物も、糖尿病、特にII型糖尿病の治療において有効であり得る薬剤として研究段階にある。例えば、国際公開第97/40832号、国際公開第98/19998号、米国特許第5939560号、Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(10), 1163-1166(1996)、及び、Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(22), 2745-2748(1996)などを参照されたい。II型糖尿病の治療におけるＤＰ-ＩＶ阻害薬の有用性は、ＤＰ-ＩＶが生体内においてグルカゴン様ペプチド-１(ＧＬＰ-１)及び胃抑制性ペプチド(ＧＩＰ)を直ちに不活性化するという事実に基づいている。ＧＬＰ-１及びＧＩＰはインクレチンであり、食物が消費されたときに産生される。前記インクレチンはインスリンの産生を刺激する。ＤＰ-ＩＶを阻害すると前記インクレチンの不活性化が低減され、その結果、膵臓によるインスリンの産生を刺激することにおける前記インクレチンの有効性が増大する。従って、ＤＰ-ＩＶを阻害すると、血清インスリン濃度が上昇する結果となる。有利なことには、前記インクレチンは食物が消費されたときにのみ体内で産生されるので、ＤＰ-ＩＶを阻害しても、食間などの不適切な時期にインスリンの濃度を上昇させることはないと期待される。食間などの不適切な時期におけるインスリン濃度の上昇は、過度の血糖低下(低血糖)を引き起こす可能性がある。従って、ＤＰ-ＩＶを阻害すると、インスリン分泌促進薬の使用に伴う危険な副作用である低血糖のリスクを増大させることなくインスリンを増加させることが期待される。
ＤＰ-ＩＶ阻害薬には、さらに、本明細書で討議されているように、別の治療上の有用性もある。ＤＰ-ＩＶ阻害薬は、これまで、広範囲にわたる研究、特に、糖尿病以外の有用性についての研究はなされていない。糖尿病を治療するための、及び、可能性として別の疾患及び状態を治療するための、改善されたＤＰ-ＩＶ阻害薬を見いだすことができるように、新しい化合物が必要とされている。
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素の阻害薬(「ＤＰ-ＩＶ阻害薬」)である化合物に関し、当該化合物は、糖尿病、特にII型糖尿病などのジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素が関与している疾患を治療又は予防するのに有効である。本発明は、さらに、前記化合物を含有する医薬組成物、並びに、ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素が関与している上記のような疾患の予防又は治療における前記化合物及び組成物の使用にも関する。
本発明は、式(I)：
Figure 0003762407
 [式中、
Ａrは、置換されていないか又は１〜５個のＲ３で置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ３は、
(１) ハロゲン、
(２) Ｃ１-６アルキル(ここで、前記アルキルは、直鎖又は分枝鎖であって、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されている)、
(３) ＯＣ１-６アルキル(ここで、前記アルキルは、直鎖又は分枝鎖であって、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されている)、
及び、
(４) ＣＮ
からなる群から独立して選択され；
Ｘは、
(１) Ｎ、
及び、
(２) ＣＲ２
からなる群から選択され；
Ｒ１及びＲ２は、
(１) 水素、
(２) ＣＮ、
(３) Ｃ１-１０アルキル(ここで、前記アルキルは、直鎖又は分枝鎖であって、置換されていないか又は１〜５個のハロゲン若しくはフェニルで置換されており、ここで、前記フェニルは置換されていないか又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１-６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、ここで、前記ＣＯ２Ｃ１-６アルキルは直鎖又は分枝鎖である)、
(４) フェニル(ここで、前記フェニルは、置換されていないか又はハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、Ｒ４、ＯＲ４、ＮＨＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２Ｒ４、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１-６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、ここで、前記ＣＯ２Ｃ１-６アルキルは直鎖又は分枝鎖である)、
及び、
(６) ５員又は６員のヘテロ環(ここで、前記ヘテロ環は、飽和又は不飽和であってよく、Ｎ、Ｓ及びＯから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、置換されていないか又はオキソ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１-６アルキル及びＯＣ１-６アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、ここで、前記Ｃ１-６アルキル及びＯＣ１-６アルキルは直鎖又は分枝鎖であって、場合により１〜５個のハロゲンで置換されている)
からなる群から独立して選択され；
Ｒ４はＣ１-６アルキル(ここで、前記アルキルは、直鎖又は分枝鎖であって、置換されていないか又はハロゲン、ＣＯ２Ｈ及びＣＯ２Ｃ１-６アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、ここで、前記ＣＯ２Ｃ１-６アルキルは直鎖又は分枝鎖である)である]
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩及び個々のジアステレオマーに関する。
本発明の実施形態には、式(Ia)：
Figure 0003762407
 [式中、Ｘ、Ａr及びＲ１は上記で定義されている]
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩及び個々のジアステレオマーが包含される。
本発明の別の実施形態には、式(Ib)：
Figure 0003762407
 [式中、Ａr及びＲ１は上記で定義されている]
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩及び個々のジアステレオマーが包含される。
本発明の別の実施形態には、式(Ic)：
Figure 0003762407
 [式中、Ａr、Ｒ１及びＲ２は上記で定義されている]
で表される化合物並びにその製薬上許容される塩及び個々のジアステレオマーが包含される。
本発明において、Ａrは、置換されていないフェニルであるか、又は、
(１) フルオロ、
(２) ブロモ、
及び、
(３) ＣＦ３
からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルであるのが好ましい。
本発明において、Ａrは、
(１) フェニル、
(２) ２-フルオロフェニル、
(３) ３,４-ジフルオロフェニル、
(４) ２,５-ジフルオロフェニル、
(５) ２,４,５-トリフルオロフェニル、
(６) ２-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル、
及び、
(７) ４-ブロモ-２,５-ジフルオロフェニル
からなる群から選択されるのがさらに好ましい。
本発明において、Ｒ１は、
(１) 水素、
及び、
(２) Ｃ１-６アルキル(ここで、前記Ｃ１-６アルキルは、直鎖又は分枝鎖であって、置換されていないか又はフェニル若しくは１〜５個のフルオロで置換されている)
からなる群から選択されるのが好ましい。
本発明において、Ｒ１は、
(１) 水素、
(２) メチル、
(３) エチル、
(４) ＣＦ３、
(５) ＣＨ２ＣＦ３、
(５) ＣＦ２ＣＦ３、
(６) フェニル、
及び、
(７) ベンジル
からなる群から選択されるのがさらに好ましい。
本発明において、Ｒ１は、
(１) 水素、
(２) メチル、
(３) エチル、
(４) ＣＦ３、
及び、
(５)ＣＨ２ＣＦ３
からなる群から選択されるのがさらに好ましい。
本発明において、Ｒ１は、水素又はＣＦ３であるのがさらに好ましい。
本発明において、Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) Ｃ１-６アルキル(ここで、前記Ｃ１-６アルキルは、直鎖又は分枝鎖であって、置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換されている)、
及び、
(３) フェニル(ここで、前記フェニルは、置換されていないか又はフルオロ、ＯＣＨ３及びＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている)
から選択されるのが好ましい。
本発明において、Ｒ２は、
(１) 水素、
(２) メチル、
(３) エチル、
(４) ＣＦ３、
(５) ＣＨ２ＣＦ３、
(５) ＣＦ２ＣＦ３、
(６) フェニル、
(７) (４-メトキシ)フェニル、
(８) (４-トリフルオロメトキシ)フェニル、
(９) ４-フルオロフェニル、
及び、
(１０) ３,４-ジフルオロフェニル
からなる群から選択されるのがさらに好ましい。
本発明において、Ｒ２は、ＣＦ３又はＣＦ２Ｆ３であるのがさらに好ましい。
本発明において、Ｒ３は、Ｆ、Ｂr又はＣＦ３であるのが好ましい。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含む場合があり、従って、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明化合物は、β炭素原子に１つの不斉中心を有する。分子上にある種々の置換基の種類に応じて、さらなる不斉中心が存在し得る。そのような不斉中心の各々は、独立して、２つの光学異性体を生じさせる。混合物状態にある可能な全ての光学異性体及びジアステレオマー並びに純粋又は部分的に純粋な化合物としての可能な全ての光学異性体及びジアステレオマーは、本発明の範囲内に含まれるものである。本発明は、上記化合物のそのような異性体形態の全てを包含するものである。
本明細書に記載されている化合物の中にはオレフィン性二重結合を含んでいるものがあるが、そのような化合物は、別段の規定がなされていない限り、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体のいずれも包含するものである。
本明細書に記載されている化合物の中には互変異性体として存在し得るものがあり、そのような互変異性体では、１以上の二重結合のシフトが伴い、水素が結合点が異なっている。例えば、ケトンとそのエノール形態はケト-エノール互変異性体である。個々の互変異性体のみではなくそれらの混合物も本発明の化合物に包含される。
式(I)は、本発明の化合物を表しているが、好ましい立体化学は示していない。式(Ia)は、本発明化合物を調製する出発物質であるβアミノ酸のアミン基に結合している炭素原子における好ましい立体化学を示している。
上記ジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、本明細書に開示されている方法を適切に改変することにより、当技術分野で知られているようにして行うことができる。それらの絶対立体化学は、必要な場合には絶体配置が知られている不斉中心を含む試薬で誘導体化してある、結晶質生成物又は結晶質中間体のＸ線結晶構造解析により決定し得る。
所望により、個々のエナンチオマーが単離されるように、本発明化合物のラセミ混合物を分離し得る。そのような分離は、例えば、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成させた後、分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法で個々のジアステレオマーを分離するような、当技術分野でよく知られている方法で行うことができる。前記カップリング反応は、しばしば、エナンチオマー的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。得られたジアステレオマー誘導体を、次いで、付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換し得る。本発明化合物のラセミ混合物は、さらに、キラル固定相を用いるクロマトグラフ法により直接分離することもできる。そのようなクロマトグラフ法は当技術分野ではよく知られている。
あるいは、ある化合物のいずれのエナンチオマーも、立体配置が知られている光学的に純粋な出発物質又は試薬を用いて、当技術分野でよく知られている方法で立体選択的に合成することにより得ることができる。
用語「製薬上許容される塩」は、無機又は有機の塩基及び無機又は有機の酸を包含する製薬上許容される非毒性の塩基又は酸から調製された塩を表す。無機塩基から得られる塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III)塩、鉄(II)塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩及び亜鉛塩などがある。特に好ましい塩は、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。固体形態にある塩は、２以上の結晶構造で存在し得るし、水和物の形態でも存在し得る。製薬上許容される非毒性の有機塩基から得られる塩としては、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン、及び、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２-ジエチルアミノエタノール、２-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ-エチル-モルホリン、Ｎ-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンなどの塩がある。
本発明化合物が塩基性である場合は、無機酸及び有機酸を包含する製薬上許容される非毒性の酸から塩を調製し得る。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸及びｐ-トルエンスルホン酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。
本明細書において使用する場合、式(I)の化合物について言及するときは製薬上許容される塩も包含することは理解される。
当業者には理解されるように、本明細書で使用する場合、ハロ及びハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを包含することが意図されている。同様に、Ｃ１-８アルキルにおけるＣ１-８は、当該基が、直鎖又は分枝鎖の配置で、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素を有するということを明らかにするものであると定義され、Ｃ１-８アルキルとしては、特に、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルなどがある。同様に、Ｃ０アルキルにおけるＣ０は、直接共有結合(direct covalent bond)が存在していることを明らかにするものであると定義される。複数の置換基で独立して置換されていると示されている基は、そのような置換基により複合して独立に置換されていてもよい。本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ環」は、以下に列挙してあるものの中の５員環又は６員環を包含することが意図されている：ベンゾイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１,４-ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロイソキノリニル、及び、テトラヒドロチエニル。
本発明の例は、以下の実施例及び本明細書に開示されている化合物の使用である。
本発明の範囲内に含まれる特定の化合物としては、以下の実施例において開示されている化合物からなる群から選択される化合物及びその製薬上許容される塩及び個々のジアステレオマーなどがある。
本発明化合物は、ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素を阻害することが必要な哺乳動物などの患者の前記酵素を阻害する方法において有効であり、当該方法は、有効量の本発明化合物を投与することを含んでなる。本発明は、本明細書で開示されている化合物のジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素活性の阻害薬としての使用に関する。
ヒトなどの霊長類以外にも、様々な別の哺乳動物を本発明の方法で治療することができる。例えば、限定するものではないが、雌ウシ(cow)、ヒツジ(sheep)、ヤギ(goat)、ウマ(horse)、イヌ(dog)、ネコ(cat)、モルモット(guinea pig)若しくはラット(rat)、又は、ウシ属(bovine)、ヒツジ(ovine)、ウマ科(equine)、イヌ科(canine)、ネコ科(feline)、齧歯目(rodent)若しくはネズミ科(murine)の別の種などを包含する哺乳動物を治療することができる。しかしながら、本発明の方法は、トリ類の種(例えば、ニワトリ)などの別の種においても実施することができる。
本発明は、さらに、ヒト及び動物においてジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素活性を阻害するための薬剤を製造する方法にも関し、当該方法は、本発明化合物を製薬用担体又は希釈剤と組合せることを含んでなる。
本発明の方法で治療されるのは、一般に、ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素活性の阻害が望まれる動物、好ましくはヒトの雄又は雌である。用語「治療有効量」は、組織、系、動物又はヒトにおいて、研究者、獣医、医師又は別の臨床医によって求められる生物学的又は医学的応答を引き出す本発明化合物の量を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含むもの、及び、特定の量の特定の成分の組合せから直接又は間接的に得られる任意のものを包含することが意図されている。そのような用語は、医薬組成物に関連して、１種以上の有効成分と担体を構成する１種以上の不活性成分を含むものを包含するのみではなく、任意の２種以上の成分の組合せ、錯化又は凝集から直接的又は間接的に得られる任意のもの、１種以上の成分の解離から直接的又は間接的に得られる任意のもの、又は、１種以上の成分の別のタイプの反応若しくは相互作用から直接的又は間接的に得られる任意のものも包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物と製薬上許容される担体を混合して作製される任意の組成物を包含する。「製薬上許容される」は、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性を有し且つ該製剤を受けるレシピエントに対して害を有してはならないことを意味する。
用語「投与(administration)」及び/又は化合物を「投与する(administering)」は、治療を必要とする個体に本発明化合物又は本発明化合物のプロドラッグを提供することを意味する。
ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素活性の阻害薬としての本発明化合物の有用性は、当技術分野で知られている方法で示すことができる。阻害定数は以下のようにして求める。ＤＰ-ＩＶによって切断されて蛍光性のＡＭＣ脱離基を遊離させる基質Ｇly-Ｐro-ＡＭＣを使用する連続蛍光測定アッセイ(continuous fluorometric assay)を用いる。この反応を記述する動力学的パラメーターは以下の通りである。Ｋｍ＝５０μＭ；ｋｃａｔ＝７５ｓ−ｌ；ｋｃａｔ/Ｋｍ＝１.５×１０６Ｍ−ｌｓ−１。典型的な反応は、１００μＬの総反応容積中に、約５０ｐＭの酵素、５０μＭのＧly-Ｐro-ＡＭＣ、及び緩衝液(１００ｍＭのＨＥＰＥＳ，ｐＨ７.５，０.１ｍｇ/ｍＬのＢＳＡ)を含む。ＡＭＣの遊離は、励起波長３６０ｎｍ及び発光波長４６０ｎｍを用いる９６ウェルプレート蛍光光度計で連続してモニタリングする。これらの条件下、２５℃で３０分間に約０.８μＭのＡＭＣが産生される。これらの研究で用いた酵素は、バキュロウイルス発現系(Ｂac-Ｔo-Ｂac，Gibco ＢＲＬ)で産生される可溶性(膜貫通ドメイン及び細胞質エクステンションは含まない)ヒトタンパク質である。Ｇly-Ｐro-ＡＭＣ及びＧＬＰ-１の加水分解についての反応速度定数は、天然の酵素について文献に記載されている値と一致することが見いだされた。化合物の解離定数を測定するために、酵素と基質を含んでいる反応物に阻害薬のＤＭＳＯ溶液を添加した(最終ＤＭＳＯ濃度は１％)。全ての実験は、上記の標準的な反応条件を用いて室温で行った。解離定数(Ｋｉ)を求めるために、反応速度を非線形回帰によって競合阻害についてのミカエリス・メンテンの式に一致させた。解離定数の再現性における誤差は典型的には２倍未満である。
特に、下記実施例の化合物は、上記アッセイにおいてジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素の阻害活性を示し、それら化合物のＩＣ５０は、概して、約１μＭ未満であった。そのような結果は、ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素活性の阻害薬としての使用における当該化合物の固有活性を示している。
ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素(ＤＰ-ＩＶ)は、広範な生物学的な機能に関連している細胞表面タンパク質である。それは、広範囲の組織(腸、腎臓、肝臓、膵臓、胎盤、胸腺、脾臓、上皮細胞、血管内皮、リンパ系及び骨髄細胞、血清)に分布し、異なった組織及び細胞型発現量を示す。ＤＰ-ＩＶはＴ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であって、インビトロで、多くの種類の免疫調節性ペプチド、内分泌性ペプチド及び神経性ペプチドを切断することができる。これにより、ヒト又は別の種の様々な疾患過程における上記ペプチダーゼの潜在的な役割が示唆された。
従って、本発明化合物は、以下に示す疾患、障害及び状態を予防又は治療する方法において有用である。
II型糖尿病及び関連疾患： 生体内において、インクレチンＧＬＰ-１及びＧＩＰがＤＰ-ＩＶによって急速に不活性されることは、充分に立証されている。ＤＰ-ＩＶ(−/−)欠失マウスを用いた研究及び予備臨床試験により、ＤＰ-ＩＶを阻害することによりＧＬＰ-１とＧＩＰの定常状態濃度が高くなり、その結果、耐糖能が改善されることが示されている。ＧＬＰ-１とＧＩＰから類推して、グルコースの調節に関与している別のグルカゴンファミリーペプチドも同様にＤＰ-ＩＶによって不活性化されると思われる(例えば、ＰＡＣＡＰ，グルカゴン)。これらのペプチドのＤＰ-ＩＶによる不活性化は、さらに、グルコースホメオスタシスにも影響を及ぼし得る。
従って、本発明のＤＰ-ＩＶ阻害薬は、II型糖尿病を治療する上で有用であり、また、代謝性Ｘ症候群、反応性低血糖症及び糖尿病性脂質代謝異常(dyslipidemia)などのII型糖尿病としばしば同時に発症する多くの状態を治療及び予防する上で有用である。肥満については後述するが、この肥満は、多くの場合II型糖尿病と一緒に認められる状態であり、本発明化合物での治療に対して反応し得る。
以下に示す疾患、障害及び状態はII型糖尿病に関連しており、従って、本発明化合物で処置することにより、治療若しくは制御可能であり、場合によっては、予防も可能である。(１)高血糖症、(２)低耐糖能(low glucose tolerance)、(３)インスリン抵抗性、(４)肥満、(５)脂質異常(lipid disorder)、(６)脂質代謝異常(dyslipidemia)、(７)高脂血症、(８)高トリグリセリド血症、(９)高コレステロール血症、(１０)低ＨＤＬ濃度、(１１)高ＬＤＬ濃度、(１２)アテローム性動脈硬化症及びその続発症、(１３)血管再狭窄、(１４)過敏性腸症候群、(１５)クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、(１６)別の炎症性状態、(１７)膵臓炎、(１８)腹部肥満、(１９)神経変性疾患、(２０)網膜症、(２１)腎症、(２２)神経障害、(２３)Ｘ症候群、 (２４)卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、及び、インスリン抵抗性が成因になっている別の疾患。
肥満： ＤＰ-ＩＶ阻害薬は、肥満の治療に有効であり得る。このことは、食物摂取量と胃内容排出に対して観察されたＧＬＰ-１とＧＬＰ-２の阻害効果に基づいている。ヒトに外来的にＧＬＰ-１を投与すると、食物摂取量が有意に低下し、胃内容排出が有意に遅くなる(Am. J. Physiol. 277, R910-R916 (1999))。ラット及びマウスにＧＬＰ-１をＩＣＶ投与した場合も、食物摂取量に大きな影響を与える(Nature Medicine 2, 1254-1258 (1996))。この食物摂取の抑制は、ＧＬＰ-１Ｒ(−/−)マウスでは観察されない。このことは、これらの作用が脳ＧＬＰ-１受容体を介してなされることを示している。ＧＬＰ-１から類推して、ＧＬＰ-２も同様にＤＰ-ＩＶによって調節されるものとおもわれる。ＧＬＰ-２をＩＣＶ投与した場合も、ＧＬＰ-１で観察されたのと同様に食物摂取量が抑制される(Nature Medicine 6, 802-807 (2000))。
成長ホルモン欠損症： ＤＰ-ＩＶの阻害は、成長ホルモン欠損症の治療において有効であり得るが、これは、下垂体前葉からの成長ホルモンの放出を刺激するペプチドである成長ホルモン放出因子(ＧＲＦ)が生体内でＤＰ-ＩＶ酵素によって切断されるという仮説に基づいている(国際公開第00/56297号)。以下に示すデータはＧＲＦが内因性基質であることの証拠を提供する：(１)インビトロでＧＲＦは効率的に切断されて不活性な産物ＧＲＦ[３-４４]を生じる(BBA 1122, 147-153 (1992))；(２)ＧＲＦは血漿中で急速に分解されてＧＲＦ[３-４４]となる；これは、ＤＰ-ＩＶ阻害薬であるジプロチンＡにより妨げられる；及び、(３)ＧＲＦ[３-４４]は、ヒトＧＲＦトランスジェニックブタの血漿中に見いだされる(J. Clin. Invest. 83, 1533-1540 (1989))。従って、ＤＰ-ＩＶ阻害薬は、成長ホルモン分泌促進薬について考えられている適応症と同じ範囲の疾患に有用であり得る。
腸損傷： おそらくＤＰ-ＩＶの内因性基質であるグルカゴン様ペプチド-２(ＧＬＰ-２)が、腸上皮に対して栄養作用を示し得るということを示している研究(Regulatory Peptides 90, 27-32 (2000))の結果によって、腸損傷の治療にＤＰ-ＩＶ阻害薬を使用し得る可能性が示唆されている。ＧＬＰ-２を投与すると、齧歯類において小腸の体積が増大し、大腸炎及び腸炎の齧歯類モデルにおいて腸損傷が軽減される。
免疫抑制： ＤＰ-ＩＶの阻害は、免疫応答を調節するのに有効であり得るが、これは、ＤＰ-ＩＶ酵素をＴ細胞の活性化及びケモカインプロセシングに関連させる研究及びＤＰ-ＩＶ阻害薬の効力を疾患の生体内モデルに関連させる研究に基づいている。ＤＰ-ＩＶは、活性化された免疫細胞に関する細胞表面マーカーであるＣＤ２６と同じであることが示されている。ＣＤ２６の発現は、免疫細胞の分化及び活性化状態によって調節される。ＣＤ２６がＴ細胞活性化のインビトロモデルにおいて共刺激分子として機能するということは一般に受け入れられている。多くのケモカインは、おそらく、非特異的アミノペプチダーゼによって分解されるのを防ぐために、末端前位置にプロリンを含んでいる。これらの多くは、インビトロでＤＰ-ＩＶによってプロセシングされることが示されている。幾つかの例では(ＲＡＮＴＥＳ，ＬＤ７８-β，ＭＤＣ，イオタキシン(eotaxin)，ＳＤＦ-１α)、切断により、走化性及びシグナリングアッセイにおいて活性が変わる。受容体選択性もまた、幾つかの例では改変されているように見える(ＲＡＮＴＥＳ)。多くのケモカインのＮ末端が複合的に切り取られた形態が、インビトロ細胞培養系で同定されているが、これは、ＤＰ-ＩＶ加水分解の予想される産物を包含している。
ＤＰ-ＩＶ阻害薬は、移植と関節炎の動物モデルにおいて、有効な免疫抑制薬であることが示されている。ＤＰ-ＩＶの不可逆的な阻害薬であるプロジピン(Prodipine)(Pro-Pro-ジフェニル-ホスホネート)は、ラットにおいて心臓の同種移植による第７日〜第１４日の生存数を倍加することが示されている(Transplantation 63, 1495-1500 (1997))。ＤＰ-ＩＶ阻害薬は、ラットのコラーゲン及びアルキルジアミン-誘発関節炎において試験されており、このモデルで、後ろ脚の腫れを統計学的に有意な程度軽減した(Int. J. Immunopharmacology 19, 15-24 (1997), Immunopharmacology 40, 21-26 (1998))。ＤＰ-ＩＶは、慢性関節リューマチ、多発性硬化症、グレーブス病及び橋本病などの多くの自己免疫疾患においてアップレギュレートされる(Immunology Today 20, 367-375 (1999))。
ＨＩＶ感染： ＨＩＶ細胞の侵入を抑制する多くのケモカインがＤＰ-ＩＶの潜在的な基質であるので(Immunology Today 20, 367-375 (1999))、ＤＰ-ＩＶの阻害は、ＨＩＶ感染又はＡＩＤＳを治療又は予防するのに有効であり得る。ＳＤＦ-１αの場合は、切断により抗ウイルス活性が低下する(PNAS 95, 6331-6 (1998))。従って、ＤＰ-ＩＶの阻害を通してＳＤＦ-１αを安定化させることにより、ＨＩＶの感染力を低下させることが期待される。
血液生成(hematopoiesis)： ＤＰ-ＩＶは血液生成に関与し得るので、ＤＰ-ＩＶの阻害は、ヘマトピエシス(hematopiesis)の治療又は予防に有効であり得る。ＤＰ-ＩＶの阻害薬であるＶal-Ｂoro-Ｐroは、シクロホスファミド誘発好中球減少症のマウスモデルにおいて、血液生成を刺激した(国際公開第99/56753号)。
神経細胞性疾患(neuronal disorder)： 様々な神経プロセスに関連している多くのペプチドがインビトロでＤＰ-ＩＶによって切断されるので、ＤＰ-ＩＶの阻害は、様々な神経細胞性疾患又は精神障害の治療又は予防に有効であり得る。従って、ＤＰ-ＩＶ阻害薬は、神経細胞性疾患の治療効果を有し得る。エンドモルフィン-２、β-カソモルフィン及びサブスタンスＰは、全て、インビトロにおいて、ＤＰ-ＩＶの基質であることが示されている。すべての場合において、インビトロでの切断は極めて効率がよく、ｋｃａｔ/Ｋｍは約１０６Ｍ−１ｓ−１以上である。ラットの痛覚脱失症の電気ショックジャンプ試験モデルにおいて、ＤＰ-ＩＶ阻害薬は、外因性エンドモルフィン-２の存在とは関係なく有意な効果を示した(Brain Research 815, 278-286 (1999))。
腫瘍の浸潤及び転移： 正常細胞が悪性の表現型に形質転換する際に、ＤＰ-ＩＶなどの数種類のエクトペプチダーゼ(ectopeptidases)の発現の増減が観察されているので(J. Exp. Med. 190, 301-305 (1999))、ＤＰ-ＩＶの阻害は、腫瘍の浸潤及び転移を治療又は予防するのに有効であり得る。これらのタンパク質のアップレギュレーション又はダウンレギュレーションは、組織及び細胞のタイプに特異的であるように見える。例えば、ＣＤ２６/ＤＰ-ＩＶの発現の増加は、Ｔ細胞リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、細胞由来甲状腺癌、基底細胞癌及び乳癌で観察されている。従って、ＤＰ-ＩＶ阻害薬は、前記のような癌の治療において有用であり得る。
良性前立腺肥大症： ＢＰＨを患っている患者から得た前立腺組織においてＤＰ-ＩＶ活性の増強が認められているので(Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992))、ＤＰ-ＩＶの阻害は良性前立腺肥大症の治療に有効であり得る。
精子の運動性/雄性避妊： 精液中で、精子の運動性にとって重要な前立腺由来細胞小器官であるプロスタトソーム(prostatosomes)が極めて高レベルのＤＰ-ＩＶ活性を有しているので(Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem 30, 333-338 (1992))、ＤＰ-ＩＶの阻害は、精子の運動性を変えるのに有効であり得、雄性避妊に有効であり得る。
歯肉炎： 歯肉溝液(gingival crevicular fluid)中でＤＰ-ＩＶ活性が認められており、また、幾つかの研究では、ＤＰ-ＩＶ活性が歯周疾患の重症度に相関していたので(Arch. Oral Biol. 37, 167-173 (1992))、ＤP-ＩＶの阻害は、歯肉炎の治療に有効であり得る。
骨粗鬆症： 骨芽細胞中にＧＩＰ受容体が存在しているので、ＤＰ-ＩＶの阻害は骨粗鬆症の治療又は予防に有効であり得る。
本発明の化合物は、以下に示す状態又は疾患の１種以上の治療又は予防において有用性を有する：(１)高血糖症、(２)低耐糖能、(３)インスリン抵抗性、(４)肥満、(５)脂質異常、(６)脂質代謝異常、(７)高脂血症、(８)高トリグリセリド血症、(９)高コレステロール血症、(１０)低ＨＤＬ濃度、(１１)高ＬＤＬ濃度、(１２)アテローム性動脈硬化症及びその続発症、(１３)血管再狭窄、(１４)過敏性腸症候群、(１５)クローン病及び潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、(１６)別の炎症性状態、(１７)膵臓炎、(１８)腹部肥満、(１９)神経変性疾患、(２０)網膜症、(２１)腎症、(２２)神経障害、(２３)Ｘ症候群、(２４)卵巣アンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、(２５)II型糖尿病、(２６)成長ホルモン欠損症、(２７)好中球減少症、(２８)神経細胞性疾患、(２９)腫瘍転移、(３０)良性前立腺肥大症、(３２)歯肉炎、(３３)高血圧症、(３４)骨粗鬆症、及び、ＤＰ-ＩＶを阻害することによって治療又は予防し得る別の状態。
さらに、本発明化合物は、別の薬剤と組合せて、上記疾患、障害及び状態を予防又は治療する方法において有効である。
本発明の化合物は、式(I)の化合物又は別の薬物が有効であり得る疾患又は状態の治療、予防、抑制又は改善において、１種以上の当該別の薬物と併用して用いることができる。その際、そのような薬物の併用は、薬物を単独で用いた場合よりもより安全であり効果も優れている。前記別の１種以上の薬物は、その薬物で通常使用される経路で通常使用される量で、式(I)の化合物と同時に又は逐次的に投与し得る。式(I)の化合物を１種以上の別の薬物と同時に使用する場合、そのような別の薬物と式(I)の化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、上記併用療法には、式(I)の化合物と１種以上の別の薬物を異なってはいるが重複しているスケジュールで投与する療法も包含される。１種以上の別の有効成分と併用する場合、本発明化合物と当該別の有効成分をそれぞれ単独で使用するときの投与量よりも少ない投与量で使用し得るということも予期される。従って、本発明の医薬組成物には、式(I)の化合物の他に１種以上の別の有効成分を含有する組成物も包含される。
式(I)の化合物との組合せで、別々に投与し得るか又は同じ医薬組成物に含めて投与し得る別の有効成分の例としては、限定するものではないが、
(a) 別のジペプチジルペプチダーゼＩＶ(ＤＰ-ＩＶ)阻害薬；
(b) インスリン増感薬(insulin sensitizer)、例えば、(i)ＰＰＡＲγ作動薬、例えば、グリタゾン系薬剤(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン(englitazone)、ＭＣＣ-５５５、ロシグリタゾンなど)、及び、別のＰＰＡＲリガンド、例えば、ＰＰＡＲα/γ二重作動薬、例えば、ＫＲＰ-２９７、及び、ＰＰＡＲα作動薬、例えば、フェノフィブリン酸(fenofibric acid)誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート)、(ii)ビグアナイド系薬剤、例えば、メトホルミン及びフェンホルミン、及び、(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ-１Ｂ(ＰＴＰ-１Ｂ)阻害薬；
(c) インスリン又はインスリンミメティクス；
(d) スルホニル尿素系薬剤及び別のインスリン分泌促進薬、例えば、トルブタミド及びグリピジド、メグリチニド、並びに関連物質；
(e) α-グルコシダーゼ阻害薬(例えば、アカルボース)；
(f) グルカゴン受容体拮抗薬、例えば、国際公開第98/04528号、国際公開第99/01423号、国際公開第00/39088号及び国際公開第00/69810号に開示されているグルカゴン受容体拮抗薬；
(g) ＧＬＰ-１、ＧＬＰ-１ミメティクス、及び、ＧＬＰ-１受容体作動薬、例えば、国際公開第00/42026号及び国際公開第00/59887号に開示されているもの；
(h) ＧＩＰ及びＧＩＰミメティクス、例えば、国際公開第00/58360号に開示されているもの、及び、ＧＩＰ受容体作動薬；
(i) ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティクス、及び、ＰＡＣＡＰ受容体３作動薬、例えば、国際公開第01/23420号に開示されているもの；
(j) コレステロール低下薬、例えば、(i)ＨＭＧ-ＣoＡレダクターゼ阻害薬(ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、及び別のスタチン系薬剤)、(ii)金属イオン封鎖剤(コレスチラミン、コレスチポール、及び、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体)、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、(iv)ＰＰＡＲα作動薬、例えば、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート、及び、ベザフィブレート)、(v)ＰＰＡＲα/γ二重作動薬、例えば、ＫＲＰ-２９７、(vi)コレステロール吸収阻害薬、例えば、β-シトステロール及びエゼチミブ、(vii)アシルＣoＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、例えば、アバシミブ(avasimibe)、及び、(viii)抗酸化薬、例えば、プロブコール；
(k) ＰＰＡＲδ作動薬、例えば、国際公開第97/28149号に開示されているもの；
(l) 抗肥満化合物、例えば、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテラミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害薬、及び、β３アドレナリン受容体作動薬；
(m) 回腸胆汁酸輸送体阻害薬；
並びに、
(n) 炎症性状態に使用することが意図されている薬剤、例えば、アスピリン、非ステロイド抗炎症剤、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び、シクロオキシゲナーゼ２選択的阻害薬；
などを挙げることができる。
上記組合せには、本発明化合物と１種の別の活性化合物との組合せのみではなく、本発明化合物と２種以上の別の活性化合物との組合せも包含される。非限定的な例としては、式(I)の化合物と、ビグアナイド系薬剤、スルホニル尿素系薬剤、ＨＭＧ-ＣoＡレダクターゼ阻害薬、ＰＰＡＲ作動薬、ＰＴＰ-１Ｂ阻害薬、別のＤＰ-ＩＶ阻害薬及び抗肥満化合物から選択される２種以上の活性化合物との組合せなどがある。
同様に、本発明の化合物は、本発明化合物が有効である疾患又は状態の治療/予防/抑制又は改善において使用される別の薬物と併用して用いることができる。そのような別の薬物は、その薬物で通常使用される経路で通常使用される量で、本発明の化合物と同時に又は逐次的に投与し得る。本発明の化合物を１種以上の別の薬物と同時に使用する場合、本発明化合物に加えてそのような別の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物の他に１種以上の別の有効成分を含有する組成物も包含される。
第二の有効成分に対する本発明化合物の重量比は変えることができ、各成文の有効な用量に依存する。一般に、各成分の有効な用量を使用する。従って、例えば、本発明化合物を別の薬物と組合せる場合、当該別の薬物に対する本発明化合物の重量比は、一般に、約１０００:１〜約１:１０００の範囲、好ましくは、約２００:１〜約１:２００の範囲である。本発明化合物と別の有効成分の組合せは、一般に、上記範囲内にあるが、いずれの場合も、各有効成分の有効な用量を用いるべきである。
上記のような組合せにおいて、本発明化合物と別の有効成分は、別々に投与してもよいし又は一緒に投与してもよい。さらに、一方の成分を、他方の成分に先んじて投与してもよいし、他方の成分と同時に投与してもよいし、又は、他方の成分を投与した後に投与してもよい。
本発明化合物は、経口投与経路、非経口投与経路(例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ若しくは槽内への注射若しくは注入、皮下注射、又はインプラント)、吸入噴霧、鼻内投与経路、膣内投与経路、直腸内投与経路、舌下投与経路又は局所投与経路によって投与することができ、各経路の投与に適した慣習的な非毒性の製薬上許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な投与単位製剤に単独で又は一緒に製剤することができる。本発明化合物は、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、ヒトに対して使用するのも有効である。
本発明化合物を投与するための医薬組成物は投与単位形態で供されるのが都合がよく、そのような医薬組成物は、製薬の技術分野でよく知られている任意の方法で調製し得る。全ての調製方法には、１種以上の副成分を構成する担体と有効成分を一緒にするステップが含まれている。一般に、前記医薬組成物は、当該有効成分を、液体担体又は微粉砕固体担体又は液体担体と微粉砕固体担体の両方と均質に且つ緊密に混合し、次いで、必要な場合には、得られた生成物を所望の製剤に成形することにより調製する。前記医薬組成物において、活性を有する対象化合物は、疾患の過程又は状態に対して所望の効果を示すのに充分な量で含有させる。本明細書で使用する場合、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含むもの、及び、特定の量の特定の成分の組合せから直接又は間接的に得られる任意のものを包含することが意図されている。
前記有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性懸濁液剤、油性懸濁液剤、分散性散剤、分散性顆粒剤、エマルション、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤として、経口用途に適した形態であることができる。経口用途を対象とした組成物は、医薬組成物の製造技術分野で知られている任意の方法で調製することができ、そのような組成物は、製薬的に上品で風味のよい調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の物質を含有し得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の製薬上許容される賦形剤と混合されている状態で含有する。そのような賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなど；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸など；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなど；及び、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどであることができる。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、又は、公知技術によりコーティングして、胃腸管内での崩壊と吸収を遅延させ、それによって、長期間にわたる持続作用を提供することもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質(time delay material)を用いてもよい。それらは、米国特許第4256108号、米国特許第4166452号及び米国特許第4265874号に開示されている技術によりコーティングして、制御放出のための浸透性の治療用錠剤の形態としてもよい。
経口用途用の製剤は、有効成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬質ゼラチンカプセルとして供されてもよいし、又は、有効成分が水と混合されているか又は例えばラッカセイ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油などの油性媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして供されてもよい。
水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤を製造するのに適した賦形剤と混合されている状態で活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムなどであり；分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えば、レシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又は、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、 ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又は、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る。前記水性懸濁液剤は、さらに、１種以上の保存剤、例えば、ｐ-ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ-ヒドロキシ安息香酸ｎ-プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の矯味矯臭剤、及び、１種以上の甘味剤、例えば、蔗糖又はサッカリンなども含有し得る。
油性懸濁液剤は、有効成分を、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は、鉱油、例えば、流動パラフィンなどに懸濁させることにより製剤し得る。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどを含有し得る。上記で記載したような甘味剤、及び、矯味矯臭剤を添加して、風味のよい経口調製物としてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化薬を添加することにより保存し得る。
水を添加することにより水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性散剤及び分散性顆粒剤は、有効成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１種以上の保存剤と混合された状態で提供する。適する分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、上記で既に例示してある。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤及び着色剤なども存在させてよい。
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。その油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は、鉱油、例えば、流動パラフィン、又は、それらの混合物であることができる。適する乳化剤は、天然ゴム、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、及び、前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどであり得る。前記エマルションは、甘味剤及び矯味矯臭剤も含有し得る。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又は蔗糖などを用いて製剤し得る。そのような製剤は、さらに、粘滑薬、保存剤、矯味矯臭剤及び着色剤も含有し得る。
本発明の医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液の形態であることができる。この懸濁液は、上記で記載した適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知技術により製剤することができる。無菌の注射可能な上記調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１,３-ブタンジオール中の溶液などであってもよい。使用し得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー溶液及び等張食塩溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁用媒体として慣習的に使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又は合成ジグリセリドなどを包含する任意の低刺激性固定油を使用することができる。さらに、注射可能な医薬品の調製にオレイン酸などの脂肪酸を使用することができることが見いだされている。
本発明の化合物は、薬物を直腸内投与するための座剤の形態で投与することもできる。そのような組成物は、常温では固体であるが直腸内の温度では液体であることで、それによって、直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と薬物を混合することにより調製することができる。そのような物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
局所用途のために、本発明化合物を含有しているクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤及び懸濁液剤などを用いる。(本出願の目的のために、局所用途には、口内洗浄剤及びうがい薬も包含されるものである。)
本発明の医薬組成物及び方法には、さらに、上記で記載した病理学的状態の治療に通常適用される本明細書に記載されている別の治療用活性化合物も含まれ得る。
ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ酵素活性を阻害することが必要とされる状態の治療又は予防において、適切な投与量レベルは、一般に、１日当たり患者の体重１ｋｇ当たり、約０.０１〜５００ｍｇであり、これは、単回投与又は複数回投与により投与することができる。好ましくは、前記投与量レベルは、１日当たり約０.１〜約２５０ｍｇ/ｋｇであり、さらに好ましくは、１日当たり約０.５〜約１００ｍｇ/ｋｇである。適切な投与量レベルは、１日当たり約０.０１〜２５０ｍｇ/ｋｇ、１日当たり約０.０５〜１００ｍｇ/ｋｇ、又は、１日当たり約０.１〜５０ｍｇ/ｋｇであり得る。この範囲内で、前記投与量は、１日当たり、０.０５〜０.５ｍｇ/ｋｇ、０.５〜５ｍｇ/ｋｇ、又は、５〜５０ｍｇ/ｋｇであり得る。経口投与については、本発明の組成物は、好ましくは、１.０ｍｇ〜１０００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供し、特に、治療しようとする患者に対する投与量を症状に合わせて調節するために、１.０、５.０、１０.０、１５.０、２０.０、２５.０、５０.０、７５.０、１００.０、１５０.０、２００.０、２５０.０、３００.０、４００.０、５００.０、６００.０、７５０.０、８００.０、９００.０及び１０００.０ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供する。本発明の化合物は、１日当たり１回〜４回、好ましくは、１日当たり１回又は２回の投与様式で投与し得る。
糖尿病及び/又は高血糖症又は高トリグリセリド血症又は本発明化合物の適応症である別の疾患を治療又は予防する場合、一般に、本発明化合物を、動物の体重１ｋｇ当たり約０.１ｍｇ〜約１００ｍｇの１日当たりの投与量で、好ましくは、１回の１日用量として、又は、１日当たり２回〜６回に分割した用量で、又は、徐放性形態で投与することにより満足のいく結果が得られる。最も大きな哺乳動物に対しては、１日当たりの総投与量は、約１.０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇのヒト成人の場合、１日当たりの総投与量は、一般に、約７ｍｇ〜約３５０ｍｇである。この投与計画を調節して、最適の治療反応を達成することができる。
しかしながら、任意の特定の患者に対する特定の投与量レベル及び投与の頻度は変えることができ、それらは、用いる特定の化合物の活性、用いる特定の化合物の代謝安定性及び作用する期間の長さ、年齢、体重、身体全体の健康状態、性別、規定食、投与様式及び投与時間、排出速度、薬物の組合せ、特定の状態の重症度、及び、患者が受けている療法などの様々な要因に依存するということは理解される。
以下の反応図式及び実施例において、本発明化合物を調製するための幾つかの方法を例示する。出発物質は、当技術分野で知られている方法で調製するか又は本明細書で例示されている方法で調製する。
本発明化合物は、式(II)で表されるもののようなβアミノ酸中間体及び式(III)で表されるもののような置換ヘテロ環中間体から、標準的なペプチドカップリング条件を使用した後、脱保護することにより調製することができる。これらの中間体の調製に関しては、以下の反応図式に記載してある。
Figure 0003762407
 上記式中、Ａr、Ｘ及びＲ１は上記で定義されている通りであり、Ｐは、ｔ-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又は９-フルオレニルメトキシカルボニルなどの適切な窒素保護基である。
Figure 0003762407
式(II)の化合物は、市販されているか、又は、文献により公知であるか、又は、当業者によく知られている様々な方法で都合よく調製し得る。一つの一般的な調製経路が反応図式１に図示されている。酸(1)は、市販されているか、又は、例えば、ジ-ｔ-ブチル-ジカルボネート(Ｐ＝Ｂoc)、塩化カルボベンジルオキシ(Ｐ＝Ｃbz)又はＮ-(９-フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(Ｐ＝Ｆmoc)を用いて保護することにより、対応するアミノ酸から容易に調製し得るが、この酸(1)を、クロロギ酸イソブチルとトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基で処理した後、ジアゾメタンで処理する。次いで、βアミノ酸(II)を得るために、前記で得られたジアゾケトンを、Sewaldら(Synthesis, 837(1997))の方法に従ってメタノール又は水性ジオキサンなどの溶媒中で安息香酸銀で処理するが、前記ジアゾケトンは超音波処理してもよい。当業者には理解されるように、エナンチオマー的に純粋なβアミノ酸(II)を調製するために、エナンチオマー的に純粋なαアミノ酸(I)を使用し得る。これらの化合物を得るための別の調製経路は、以下のレビューの中に見いだすことができる：E. Juaristi, Enantioselective Synthesis of β-amino Acids, Ed., Wiley-VCH, New York: 1997, Juaristi ら, Aldrichimica Acta, 27, 3(1994), Cole ら, Tetrahedron, 32, 9517(1994)。
Figure 0003762407
式(III)の化合物は、市販されているか、又は、文献により公知であるか、又は、当業者によく知られている様々な方法で都合よく調製し得る。一つの都合のよい調製方法が反応図式２に示されている。不飽和誘導体(2)を、例えば、メタノール又はエタノールなどの溶媒中で水素ガス及びパラジウム/炭素又は酸化白金などの触媒で処理することにより還元して化合物(III)を得る。
Figure 0003762407
反応図式２からの中間体(2)自体は、市販されているか、又は、文献により公知であるか、又は、当業者によく知られている様々な方法で都合よく調製し得る。ＸがＣＲ２である場合のそのような方法の一つが反応図式３に図示されている。アミノピラジン(3)を、メタノール又はエタノールなどの溶媒中で、２-ブロモケトン(4)などの２-ハロケトンで処理して中間体(2a)を得る。あるいは、Ｒ２がＨである中間体(2a)を調製するために、中間体(4)の変わりに、２-ブロモジメチルアセタール(5)と触媒量の塩酸などの酸を用いてもよい。
Figure 0003762407
ＸがＮである中間体(2b)を調製するための都合のよい方法が反応図式４に図示されている。クロロピラジン(6)をヒドラジンで処理して、ヒドラジノピラジン(7)を得る。化合物(7)は、トリエチルオルトエステル(8)などのオルトエステルと縮合させて(2b)を得ることができるか、又は、昇温条件下、ポリリン酸中でカルボン酸(9)と縮合させて(2b)を得ることができる。
Figure 0003762407
ＸがＮである化合物(IIIb)を調製するための別の経路が反応図式５に図示されている。化合物(12)は、上記で略述した方法に従い、クロロピラジン(6)の変わりにジクロロピラジン(10)を用いて調製する。次いで、化合物(12)を酸化白金などの触媒を用いる接触水素化に付して、化合物(IIIb)を一塩酸塩として得る。
Figure 0003762407
反応図式６に示されているように、中間体(II)と中間体(III)を、標準的なペプチドカップリング条件下、例えば、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)又はジクロロメタンなどの溶媒中で、１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(ＥＤＣ)及び１-ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)及び塩基(一般に、ジイソプロピルエチルアミン)を用いて、周囲温度で３〜４８時間カップリングさせることにより、中間体(13)を得る。次いで、例えば、トリフルオロ酢酸を用いるか、又は、Ｂocの場合にはメタノール性塩化水素を用いて、保護基を除去することにより所望のアミン(I)を得る。得られた生成物は、必要に応じて、再結晶、摩砕、分取薄層クロマトグラフィー、W.C. Still ら(J. Org. Chem., 43, 2923 (1978))によって記述されているようなシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣによって、望ましくない副生成物から精製する。ＨＰＬＣで精製した化合物は対応する塩として単離し得る。中間体の精製は同じ方法で行うことができる。
場合により、反応図式６に記載されているカップリング反応から得た中間体(13)は、保護基を除去する前に、例えば、Ｘ上の置換基又はＲ１を処理することにより、さらに修飾してもよい。前記処理としては、限定するものではないが、還元反応、酸化反応、アルキル化反応、アシル化反応及び加水分解反応などがあり、これらの反応は、当業者には一般に知られている。
場合により、前記反応図式を行う順番を変えて、反応を促進するか又は望ましくない反応生成物の生成を防ぐことができる。以下の実施例は、本発明のさらに深い理解が得られるように提供されている。以下の実施例は、例証することのみを目的としたものであって、決して、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
Figure 0003762407
(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,５-ジフルオロフェニル)ブタン酸
ステップＡ. (Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)-２,５-ジフルオロフェニルアラニン
０.５ｇ(２.４９ｍｍｏｌ)の２,５-ジフルオロ-ＤＬ-フェニルアラニンを５ｍＬのｔ-ブタノールに溶解させた溶液に、１.５ｍＬの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、続いて、５４３ｍｇの二炭酸ジ-ｔ-ブチルを添加した。得られた反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｎ塩酸で洗浄した後、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ９７:２:１のジクロロメタン：メタノール：酢酸)で精製して、６７１ｍｇの標題化合物を得た。
ＭＳ ３０２(Ｍ＋１)。
ステップＢ. (Ｒ,Ｓ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-１-ジアゾ-４-(２,５-ジフルオロフェニル)ブタン-２-オン
２.２３ｇ(７.４ｍｍｏｌ)の(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)-２,５-ジフルオロフェニルアラニンを１００ｍＬのジエチルエーテルに溶解させた溶液に、０℃で、１.３７ｍＬ(８.１ｍｍｏｌ)のトリエチルアミン及び０.９３１ｍＬ(７.５ｍｍｏｌ)のクロロギ酸イソブチルを順次添加し、得られた反応物を前記温度で１５分間撹拌した。次いで、ジアゾメタンの冷エーテル溶液を黄色の色が持続するまで添加し、さらに１６時間撹拌を続けた。酢酸を滴下して加えることにより余分なジアゾメタンをクエンチした。得られた反応物を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ４:１のヘキサン：酢酸エチル)で精製して、１.５ｇのジアゾケトンを得た。
Figure 0003762407
ステップＣ. (３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,５-ジフルオロフェニル)ブタン酸
２.１４ｇ(６.５８ｍｍｏｌ)の(Ｒ,Ｓ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)-アミノ]-１-ジアゾ-４-(２,５-ジフルオロフェニル)ブタン-２-オンを１００ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に、−３０℃で、３.３ｍＬ(１９ｍｍｏｌ)ジイソプロピルエチルアミン及び３０２ｍｇ(１.３２ｍｍｏｌ)の安息香酸銀を順次添加した。得られた反応物を９０分間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、得られたエナンチオマーを分取キラルＨＰＬＣ(Chiralpak ＡＤカラム, ヘキサン中の５％エタノール)で分離して、５５０ｍｇの所望の(Ｒ)-エナンチオマーを得た。前記エナンチオマーは最初に溶離した。この物質を、テトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水性水酸化リチウム(３:１:１)からなる５０ｍＬの混合物に溶解させ、５０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、５％希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、３６０ｍｇの標題化合物を白色の泡状固体として得た。
Figure 0003762407
Figure 0003762407
(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-[２-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸
ステップＡ. (２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジヒドロ-３,６-ジメトキシ-２-(２'-フルオロ-４'-(トリフルオロメチル)ベンジル)-５-イソプロピルピラジン
３.３２ｇ(１８ｍｍｏｌ)の市販されている(２Ｓ)-２,５-ジヒドロ-３,６-ジメトキシ-２-イソプロピルピラジンを１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、−７０℃で、ヘキサン中のブチルリチウムの１.６Ｍ溶液１２ｍＬ (１９ｍｍｏｌ)を添加した。前記温度で２０分間撹拌した後、２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の５ｇ(１９.５ｍｍｏｌ)の２-フルオロ-４-トリフルオロメチルベンジルブロミドを添加し、撹拌を３時間続けた後、得られた反応物を周囲温度まで昇温させた。水を加えて反応物をクエンチし、減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にしてブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中０-５％の酢酸エチル)で精製して、５.５ｇの標題化合物を得た。
Figure 0003762407
ステップＢ. (Ｒ)-Ｎ-(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)-２-フルオロ-４-トリフルオロメチル)フェニルアラニン メチルエステル
５.５ｇ(１５ｍｍｏｌ)の(２Ｒ,５Ｓ)-２,５-ジヒドロ-３,６-ジメトキシ-２-(２'-フルオロ-４'-(トリフルオロメチル)ベンジル)-５-イソプロピルピラジンをアセトニトリル：ジクロロメタン(１０:１)からなる５０ｍＬの混合物に溶解させた溶液に、８０ｍＬの１Ｎ水性トリフルオロ酢酸を添加した。得られた反応物を６時間撹拌し、減圧下に有機溶媒を除去した。得られた溶液が塩基性(＞ｐＨ８)になるまで炭酸ナトリウムを添加した。次いで、得られた反応物を１００ｍＬのテトラヒドロフランで希釈し、１０ｇ(４６ｍｍｏｌ)の二炭酸ジ-ｔ-ブチルを添加した。得られたスラリーを１６時間撹拌し、減圧下に濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にしてブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン中２０％酢酸エチル)で精製して、５.１ｇの標題化合物を得た。
Figure 0003762407
ステップＣ. (Ｒ)-Ｎ-(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)-２-フルオロ-４-トリフルオロメチル)フェニルアラニン
５.１ｇ(１４ｍｍｏｌ)の(Ｒ,Ｓ)-Ｎ-(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)-２-フルオロ-４-トリフルオロメチル)フェニルアラニン メチルエステルをテトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水酸化リチウム(３:１:１)からなる３５０ｍＬの混合物に溶解させた溶液を、５０℃で４時間撹拌した。得られた反応物を冷却し、５％希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、４.８ｇの標題化合物を得た。
Figure 0003762407
ステップＤ. (３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-[２-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸
３.４ｇ(９.７ｍｍｏｌ)のステップＣの生成物を６０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、０℃で、２.３ｍＬ(１３ｍｍｏｌ)のジイソプロピルエチルアミン及び１.７ｍＬ(１３ｍｍｏｌ)のクロロギ酸イソブチルを順次添加し、得られた反応物を前記温度で３０分間撹拌した。次いで、ジアゾメタンの冷エーテル溶液を黄色の色が持続するまで添加し、さらに１６時間撹拌を続けた。酢酸を滴下して加えることにより余分なジアゾメタンをクエンチした。得られた反応物を酢酸エチルで希釈し、５％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ９:１のヘキサン：酢酸エチル)で精製して、０.５ｇのジアゾケトンを得た。０.５ｇ(１.３３ｍｍｏｌ)の前記ジアゾケトンを１００ｍＬのメタノールに溶解させた溶液に、０℃で、０.７ｍＬ(４ｍｍｏｌ)のジイソプロピルエチルアミン及び３２ｍｇ(０.１３ｍｍｏｌ)の安息香酸銀を順次添加した。得られた反応物を２時間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウム及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、テトラヒドロフラン：メタノール：１Ｎ水性水酸化リチウム(３:１:１)からなる５０ｍＬの混合物に溶解させ、５０℃で３時間撹拌した。得られた反応物を冷却し、５％希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮して、４１０ｍｇの標題化合物を白色の泡状固体として得た。
Figure 0003762407
Figure 0003762407
(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,４,５-トリフルオロフェニル)ブタン酸
ステップＡ. (２Ｓ,５Ｒ)-２,５-ジヒドロ-３,６-ジメトキシ-２-イソプロピル-５-(２',４',５'-トリフルオロベンジル)ピラジン
中間体(2)のステップＡに関して記載されている方法を用いて、３.４２ｇ(１８.５ｍｍｏｌ)の(２Ｓ)-２,５-ジヒドロ-３,６-ジメトキシ-２-イソプロピルピラジンから標題化合物(３.８１ｇ)を調製した。
Figure 0003762407
ステップＢ. (Ｒ)-Ｎ-(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)-２,４,５-トリフルオロフェニルアラニン メチルエステル
３.８１ｇ(１１.６ｍｍｏｌ)の(２Ｓ,５Ｒ)-２,５-ジヒドロ-３,６-ジメトキシ-２-イソプロピル-５-(２',４',５'-トリフルオロ-ベンジル)ピラジンを２０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液に、２０ｍＬの２Ｎ塩酸を添加した。得られた反応物を７２時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１０ｍＬ(７２ｍｍｏｌ)のトリエチルアミンと９.６８ｇ(４４.８ｍｍｏｌ)の二炭酸ジ-ｔ-ブチルを添加した。得られた反応物を１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ９:１のヘキサン：酢酸エチル)で精製して、２.４１ｇの標題化合物を得た。
Figure 0003762407
ステップＣ. (Ｒ)-Ｎ-(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)-２,４,５-トリフルオロフェニルアラニン
中間体(2)のステップＣに関して記載されている方法を用いて、２.４１ｇ(７.５ｍｏｌ)の(Ｒ)-Ｎ-(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)-２,４,５-トリフルオロフェニルアラニン メチルエステルから標題化合物(２.０１ｇ)を調製した。
ＭＳ(Ｍ＋１)-ＢＯＣ２２０.９。
ステップＤ. (３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,４,５-トリフルオロフェニル)ブタン酸
０.３７ｇ(１.１６ｍｍｏｌ)の(Ｒ)-Ｎ-(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)-２,４,５-トリフルオロフェニルアラニンを１０ｍＬのジエチルエーテルに溶解させた溶液に、−２０℃で、０.１９３ｍＬ(１.３ｍｍｏｌ)のトリエチルアミン及び０.１８ｍＬ(１.３ｍｍｏｌ)のクロロギ酸イソブチルを順次添加し、得られた反応物を前記温度で１５分間撹拌した。次いで、ジアゾメタンの冷エーテル溶液を黄色の色が持続するまで添加し、さらに１時間撹拌を続けた。酢酸を滴下して加えることにより余分なジアゾメタンをクエンチした。得られた反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ３:１のヘキサン：酢酸エチル)で精製して、０.３６ｇのジアゾケトンを得た。０.３５ｇ(１.１５ｍｍｏｌ)の前記ジアゾケトンを１２ｍＬの１,４-ジオキサン：水(５:１)に溶解させた溶液に、２６ｍｇ(０.１１３ｍｍｏｌ)の安息香酸銀を添加した。得られた溶液を２時間超音波処理した後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸及びブラインで順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ９７:２:１のジクロロメタン：メタノール：酢酸)で精製して、４０１ｍｇの標題化合物を得た。
Figure 0003762407
Figure 0003762407
(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(４-ブロモ-２,５-ジフルオロフェニル)ブタン酸
ステップＡ. ４-ブロモ-２,５-ジフルオロベンジルブロミド
２ｇ(８.４４ｍｍｏｌ)の４-ブロモ-２,５-ジフルオロ安息香酸(Ishikawaら(Kogyo Kagaku Zasshi, pg 972-979, 1970)の方法に準じて調製したもの)を２０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液に、４０ｍＬのボラン-テトラヒドロフラン錯体１Ｍ溶液を添加した。得られた溶液を６４時間加熱還流し、周囲温度まで冷却し、１００ｍＬのメタノールを添加した。次いで、反応物をさらに２時間加熱し、冷却し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ９:１のヘキサン：酢酸エチル)で精製して、１.６ｇの４-ブロモ-２,５-ジフルオロベンジルアルコールを得た。１.３ｇ(５.６ｍｍｏｌ)の４-ブロモ-２,５-ジフルオロベンジルアルコールを２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液に、０℃で、２.２７ｇ(６.７ｍｍｏｌ)の四臭化炭素及び１.８ｇ(６.７ｍｍｏｌ)のトリフェニルホスフィンを添加した。得られた反応物を前記温度で２時間撹拌し、減圧下に溶媒を除去した。残留物を１００ｍＬのジエチルエーテルと一緒に撹拌した。得られた溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ９:１のヘキサン：酢酸エチル)で精製して、１.５ｇの標題化合物を得た。
ステップＢ. (２Ｓ,５Ｒ)-２,５-ジヒドロ-３,６-ジメトキシ-２-イソプロピル-５-(４'-ブロモ-２',５'-ジフルオロベンジル)ピラジン
中間体(2)のステップＡに関して記載されている方法を用いて、０.８６５ｇ(４.７ｍｍｏｌ)の(２Ｓ)-２,５-ジヒドロ-３,６-ジメトキシ-２-イソプロピルピラジン及び１.５ｇ(５.２ｍｍｏｌ)の４-ブロモ-２,５-ジフルオロベンジルブロミドから標題化合物(１.６１ｇ)を調製した。
Figure 0003762407
ステップＣ. (Ｒ)-Ｎ-(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)-４-ブロモ-２,５-ジフルオロフェニルアラニン メチルエステル
１.６１ｇ(４.１４ｍｍｏｌ)の(２Ｓ,５Ｒ)-２,５-ジヒドロ-３,６-ジメトキシ-２-イソプロピル-５-(４'-ブロモ-２',５'-ジフルオロベンジル)ピラジンを１０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた溶液に、１０ｍＬの２Ｎ塩酸を添加した。得られた反応物を１６時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、５.６ｍＬ(４０ｍｍｏｌ)のトリエチルアミン及び２.２ｇ(１０ｍｍｏｌ)の二炭酸ジ-ｔ-ブチルを添加した。得られた反応物を１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, ９:１のヘキサン：酢酸エチル)で精製して、１.２２ｇの標題化合物を得た。
Figure 0003762407
ステップＤ. (Ｒ)-Ｎ-(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)-４-ブロモ-２,５-ジフルオロフェニルアラニン
中間体(2)のステップＣに関して記載されている方法を用いて、１.４ｇ(３.５ｍｍｏｌ)の(Ｒ)-Ｎ-(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)-４-ブロモ-２,５-ジフルオロフェニルアラニン メチルエステルから標題化合物(１.３４ｇ)を調製した。
ＭＳ(Ｍ＋１) ３８０.３及び３８２.３。
ステップＥ. (３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(４'-ブロモ-２',５'-ジフルオロフェニル)ブタン酸
中間体(3)のステップＤに関して記載されている方法を用いて、０.６ｇ(１.５７ｍｍｏｌ)の(Ｒ)-Ｎ-(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)-４-ブロモ-２,５-ジフルオロフェニルアラニンから標題化合物(０.３６ｇ)を調製した。
ＭＳ(Ｍ＋１) ３９４.１及び３９６.１。
Figure 0003762407
７-[(３Ｒ)-３-アミノ-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-２-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン・二塩酸塩
ステップＡ. ２-(トリフルオロメチル)イミダゾ[１,２-α]ピラジン
２-アミノピラジン(５.２５ｇ, ５５.２ｍｍｏｌ)をエタノール(１２０ｍＬ)に溶解させた溶液に、１-ブロモ-３,３,３-トリフルオロアセトン(５.７３ｍＬ, ５５.２ｍｍｏｌ)を添加した。得られた反応物を還流温度で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配させた。水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, １:１の酢酸エチル：ヘキサンの後, １００％酢酸エチル)で精製して、２.３５ｇの標題化合物を固体として得た。
Figure 0003762407
ステップＢ. ２-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン
２-(トリフルオロメチル)イミダゾ[１,２-α]ピラジン(２.０ｇ, １０.４６ｍｍｏｌ, ステップＡから得たもの)をメタノール(１００ｍＬ)に溶解させた溶液に、１０％パラジウム/炭素(４００ｍｇ)を添加した。得られた混合物を、大気水素下、周囲温度で１４時間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、メタノールで３回洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, 酢酸エチル中の１０％メタノール, 次いで、１％の水性水酸化アンモニウムを含むクロロホルム中の１５％メタノール)で精製して、１.３３ｇの標題化合物を固体として得た。
Figure 0003762407
ステップＣ. ７-[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-２-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン
２-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン(６４.３ｍｇ, ０.３４ｍｍｏｌ, ステップＢから得たもの)及び[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタン酸(１０５.９ｍｇ, ０.３４ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(５ｍＬ)に溶解させた溶液に、０℃で、ＨＯＢＴ(５４.５ｍｇ, ０.４２ｍｍｏｌ)を添加した。得られた反応物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、ＥＤＣ(９６.６ｍｇ, ０.５０ｍｍｏｌ)を添加した。氷浴を除去した後、反応物を周囲温度で１４時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ(Gilson； ＹＭＣ-Pack Pro Ｃ１８カラム, １００×２０ｍｍ Ｉ.Ｄ.； 溶媒の勾配 １０％のアセトニトリル, ９０％の水及び０.１％のトリフルオロ酢酸から, ９０％のアセトニトリル, １０％の水及び０.１％のトリフルオロ酢酸)で精製して、１１５ｍｇの標題化合物を泡状固体として得た。
Figure 0003762407
ステップＤ. ７-[(３Ｒ)-３-アミノ-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-２-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン・二塩酸塩
７-[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-２-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン(１１０.８ｍｇ, ０.２２６ｍｍｏｌ, ステップＣから得たもの)に、塩化水素で飽和している２ｍＬのメタノールを添加した。得られた反応物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮して、８９.５ｍｇの標題化合物を泡状固体として得た。
Figure 0003762407
Figure 0003762407
７-[(３Ｒ)-３-アミノ-４-(２,５-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-２-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン・二塩酸塩
ステップＡ. ７-[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,５-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン
精製方法以外は実施例１のステップＣにおいて記載されている方法に類似した方法を用いて、ＤＭＦ(６ｍＬ)中の２-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン(２７７ｍｇ, １.４５ｍｍｏｌ, 実施例１のステップＢから得たもの)、(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,５-ジフルオロフェニル)ブタン酸(中間体(1), ４１６ｍｇ, １.３２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(２２６ｍｇ, １.５８ｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(２１６ｍｇ, １.９８ｍｏｌ)及びＨＡＴＵ(７５３ｍｇ, １.９８ｍｏｌ)から標題化合物を調製した。得られた化合物を分取ＴＬＣ(シリカゲル, 酢酸エチル中の２０％ヘキサンの後, ジクロロメタン中の１０％メタノール)で精製して、３６０ｍｇの標題化合物を泡状固体として得た。
Figure 0003762407
ステップＢ. ７-[(３Ｒ)-３-アミノ-４-(２,５-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン・二塩酸塩
実施例１のステップＤにおいて記載されている方法に類似した方法を用いて、塩化水素で飽和している１.５ｍＬのメタノール中の７-[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,５-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン(３４９.８ｍｇ, ０.７２ｍｏｌ, ステップＡから得たもの)から標題化合物を調製した。溶媒を蒸発させて、２９９ｍｇの標題化合物を泡状固体として得た。
Figure 0003762407
Figure 0003762407
７-[(３Ｒ)-３-アミノ-４-(２,４,５-トリフルオロフェニル)ブタノイル]-２-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン・二塩酸塩
ステップＡ. ７-[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,４,５-トリフルオロフェニル)ブタノイル]-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン
実施例１のステップＣにおいて記載されている方法に類似した方法を用いて、４ｍＬのジクロロメタン中の２-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン(３１.７ｍｇ, ０.１６６ｍｍｏｌ, 実施例１のステップＢから得たもの)、(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,４,５-トリフルオロフェニル)ブタン酸(中間体(3), ５７ｍｇ, ０.１６６ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(２６.９ｍｇ, ０.１９９ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(４７.８ｍｇ, ０.２４９ｍｍｏｌ)から標題化合物を調製した。分取ＴＬＣ(シリカゲル, １００％酢酸エチルの後, ジクロロメタン中の１０％メタノール)で精製して、４０ｍｇの標題化合物を泡状固体として得た。
Figure 0003762407
ステップＢ. ７-[(３Ｒ)-３-アミノ-４-(２,４,５-トリフルオロフェニル)ブタノイル]-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン・二塩酸塩
実施例１のステップＤにおいて記載されている方法に類似した方法を用いて、塩化水素で飽和している１.５ｍＬのメタノール中の７-[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,４,５-トリフルオロフェニル)ブタノイル]-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン(３８ｍｇ, ０.０７５ｍｍｏｌ, ステップＡから得たもの)から標題化合物を調製した。溶媒を蒸発させて、３４ｍｇの標題化合物を泡状固体として得た。
Figure 0003762407
Figure 0003762407
７-[(３Ｒ)-３-アミノ-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン・二塩酸塩
ステップＡ. イミダゾ[１,２-α]ピラジン
２-アミノピラジン(２.０ｇ, ２１.０３ｍｍｏｌ)をエタノール(４０ｍＬ)に溶解させた溶液に、２-ブロモ-１,１-ジメトキシエタン(２.５ｍＬ, ２１.０３ｍｍｏｌ)を添加した後、濃塩酸を５滴添加した。１４時間還流した後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間で分配させ、水相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を一緒にしてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(１００％酢酸エチル, 酢酸エチル中の１０％メタノール, 次いで, ジクロロメタン中の１０％メタノール)で精製して、５３６ｍｇの標題化合物を固体として得た。
Figure 0003762407
ステップＢ. ５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン
実施例１のステップＢにおいて記載されている方法に類似した方法を用いて、メタノール(５０ｍＬ)中のイミダゾ[１,２-α]ピラジン(５００ｍｇ, ４.２０ｍｍｏｌ, ステップＡから得たもの)及び酸化白金(２５０ｍｇ)から標題化合物を調製した。濃縮することにより、標題化合物(５１２ｍｇ)を粘性の油状物として得た。
Figure 0003762407
ステップＣ. ７-[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン
実施例１のステップＣにおいて記載されている方法に類似した方法を用いて、５ｍＬのジクロロメタン中の５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン(３１.３ｍｇ, ０.２５４ｍｍｏｌ, ステップＢから得たもの)、(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタン酸(８０ｍｇ, ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３２.８ｍｇ, ０.２５４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(４１.２ｍｇ, ０.３０５ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(７３ｍｇ, ０.３８１ｍｍｏｌ)から標題化合物を調製した。ＨＰＬＣ(Gilson； ＹＭＣ-Pack Pro Ｃ１８カラム, １００×２０ｍｍ Ｉ.Ｄ.； 溶媒の勾配系 １０％のアセトニトリル, ９０％の水及び０.１％のトリフルオロ酢酸から, ９０％のアセトニトリル, １０％の水及び０.１％のトリフルオロ酢酸)で精製して、７５ｍｇの標題化合物を粘性の油状物として得た。
Figure 0003762407
ステップＤ. ７-[(３Ｒ)-３-アミノ-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-５,,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン・二塩酸塩
実施例１のステップＤにおいて記載されている方法に類似した方法を用いて、塩化水素で飽和している１.５ｍＬのメタノール中の７-[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-５,６,７,８-テトラヒドロイミダゾ[１,２-α]ピラジン(７２ｍｇ, ０.１７１ｍｍｏｌ, ステップＣから得たもの)から標題化合物を調製した。濃縮することにより、６６ｍｇの標題化合物を泡状固体として得た。
Figure 0003762407
Figure 0003762407
７-[(３Ｒ)-３-アミノ-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-３-エチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン・二塩酸塩
ステップＡ. ８-クロロ-３-エチル-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン
文献(Huynh-Dinh ら, J. Org. Chem. 1979, 44, 1028)に記載されている方法に類似した方法を用いて２,３-ジクロロピラジンとヒドラジンから調製した３-クロロ-２-ヒドラジノピラジン(３.０ｇ, ２０.７５ｍｍｏｌ)に、８ｍＬのオルトプロピオン酸トリエチルを添加した。１０時間還流した後、得られた反応物を周囲温度まで冷却し、沈澱物を濾過した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(１００％酢酸エチルの後、酢酸エチル中の１０％メタノール)で精製して、２.７３ｇの標題化合物を固体として得た。
Figure 0003762407
ステップＢ. ３-エチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン・塩酸塩
水素(５０ｐｓｉ)下、パール振とう機(paar shaker)内に１４時間維持した２００ｍＬのメタノール中の８-クロロ-３-エチル-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン(２.７０ｇ, １４.８ｍｍｏｌ, ステップＡから得たもの)及び酸化白金(０.４ｇ)から標題化合物を調製した。セライトで濾過した後、濃縮して、標題化合物を固体として得た。
Figure 0003762407
ステップＣ. ７-[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-３-エチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン
実施例１のステップＣにおいて記載されている方法に類似した方法を用いて、２０ｍＬのジクロロメタン中の３-エチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン・塩酸塩(４００ｍｇ, ２.１２ｍｍｏｌ, ステップＢから得たもの)、(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタン酸(６６８ｍｇ, ２.１２ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(１.１ｍＬ, ４.２４ｍｍｏｌ)、ＨＯＢＴ(３４３.８ｍｇ, ２.５４ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ(６０９.６ｍｇ, ３.１８ｍｍｏｌ)から標題化合物を調製した。得られた粗生成物をＨＰＬＣ(Gilson； ＹＭＣ-Pack Pro Ｃ１８カラム, １００×２０ｍｍ Ｉ.Ｄ.； 溶媒の勾配 １０％のアセトニトリル, ９０％の水及び０.１％のトリフルオロ酢酸から, ９０％のアセトニトリル, １０％の水及び０.１％のトリフルオロ酢酸)で精製して、３６６.３ｍｇの標題化合物を粘性の油状物として得た。
Figure 0003762407
ステップＤ. ７-[(３Ｒ)-３-アミノ-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-３-エチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン・二塩酸塩
実施例１のステップＤにおいて記載されている方法に類似した方法を用いて、塩化水素で飽和している１.５ｍＬのメタノール中の７-[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(３,４-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-３-エチル-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン(３０ｍｇ, ０.０６７ｍｍｏｌ, ステップＣから得たもの)から標題化合物を調製した。溶媒を蒸発させて、２８ｍｇの標題化合物を粘性の油状物として得た。
Figure 0003762407
Figure 0003762407
７-[(３Ｒ)-３-アミノ-４-(２,５-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-３-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン・塩酸塩
ステップＡ. ３-(トリフルオロメチル)-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン
文献(P.J. Nelson 及び K.T. Potts, J. Org. Chem. 1962, 27, 3243；但し、粗生成物を１０％メタノール/ジクロロメタン中に抽出し、濾過し、濾液を濃縮し、次いで、１００％酢酸エチルとその後ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶離させるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した)に記載されている方法に類似した方法を用いて２-クロロピラジンとヒドラジンから調製した２-ヒドラジノピラジン(８２０ｍｇ, ７.４５ｍｍｏｌ)、ＴＦＡ(２.５５ｇ, ２２.４ｍｍｏｌ)及びポリリン酸(１０ｍＬ)の混合物を撹拌しながら１８時間１４０℃に加熱した。得られた溶液を氷に添加し、水酸化アンモニウムを添加して中和した。得られた水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水した。濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル, １:１のヘキサン：酢酸エチルの後, １００％の酢酸エチル)にかけて、標題化合物を固体(８６１ｍｇ)として得た。
Figure 0003762407
ステップＢ. ３-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン
３-(トリフルオロメチル)-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン(５４０ｍｇ, ２.８７ｍｍｏｌ, ステップＡから得たもの)を、大気水素下、エタノール(１０ｍＬ)中で、触媒として１０％Ｐd/Ｃ(２００ｍｇ)を用いて周囲温度で１８時間水素化した。セライトで濾過した後、濃縮して、暗色の油状物を得た。前記油状物にジクロロメタンを添加して、不溶性の黒色の沈澱物を濾過して除去した。濾液を濃縮することにより、標題化合物を油状物(４９５ｍｇ)として得た。
Figure 0003762407
ステップＣ. ７-[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,５-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-３-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン
実施例１のステップＣにおいて記載されている方法に類似した方法を用いて、(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,５-ジフルオロフェニル)ブタン酸(中間体(1), ５０ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ)及び３-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン(３０ｍｇ, ０.１６ｍｍｏｌ)から標題化合物を調製した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ(シリカゲル, １００％酢酸エチルの後, １０％メタノール/ジクロロメタン(２×))で精製して、標題化合物(３８.１ｍｇ)を固体として得た。
Figure 0003762407
ステップＤ. ７-[(３Ｒ)-３-アミノ-４-(２,５-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-３-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン・塩酸塩
実施例１のステップＤにおいて記載されている方法に類似した方法を用いて、７-[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,５-ジフルオロフェニル)ブタノイル]-３-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン(１９.１ｍｇ, ０.０３９ｍｍｏｌ, ステップＣから得たもの)から標題化合物を調製した。濃縮することにより、標題化合物(１６.１ｍｇ)を固体として得た。
Figure 0003762407
Figure 0003762407
７-[(３Ｒ)-３-アミノ-４-(２,４,５-トリフルオロフェニル)ブタノイル]-３-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン・塩酸塩
ステップＡ. ７-[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,４,５-トリフルオロフェニル)ブタノイル]-３-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン
実施例１のステップＣにおいて記載されている方法に類似した方法を用いて、(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,４,５-トリフルオロフェニル)ブタン酸(中間体(3), ５０.１ｍｇ, ０.１５ｍｍｏｌ)及び３-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン(３９.２ｍｇ, ０.２０ｍｍｏｌ)から標題化合物を調製した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣ(シリカゲル, １００％酢酸エチル)で精製して、標題化合物(２９ｍｇ)を固体として得た。
Figure 0003762407
ステップＢ. ７-[(３Ｒ)-３-アミノ-４-(２,４,５-トリフルオロフェニル)ブタノイル]-３-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン・塩酸塩
実施例１のステップＤにおいて記載されている方法に類似した方法を用いて、７-[(３Ｒ)-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-４-(２,４,５-トリフルオロフェニル)ブタノイル]-３-(トリフルオロメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-１,２,４-トリアゾロ[４,３-α]ピラジン(２２ｍｇ, ０.０３９ｍｍｏｌ, ステップＡから得たもの)から標題化合物を調製した。濃縮することにより、標題化合物(１６.５ｍｇ)を固体として得た。
Figure 0003762407
実施例１〜実施例７に関して略述した方法に本質的に従って、表１に記載してある化合物を調製した。
Figure 0003762407
Figure 0003762407
幾つかの特定の実施形態に関して本発明を説明し例示してきたが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく方法及びプロトコルに対して様々な応用、変更、修正、置換、削除又は付加を行ってもよいことを理解するであろう。例えば、適応症のいずれかを上記した本発明化合物で治療される哺乳動物の反応性は多様であることから、本明細書中で上記した特定の投与量以外の有効な投与量も適用可能であり得る。観察される特定の薬理学的な反応は、選択した特定の活性化合物又は製薬用担体の有無に応じて若しくは依存して、さらに、製剤のタイプ及び用いた投与方法に応じて若しくは依存して変化し得る。得られる結果におけるそのような期待される変動又は差異は、本発明の目的及び実践に従って予想されるものである。従って、本発明は以下の特許請求の範囲に示された範囲によって定義されるものであり、当該特許請求の範囲は合理的に広く解釈されるものである。

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0003762407
     ［式中、
    Ａｒは、１〜５個のＲ３で置換されているフェニルであり、ここで、Ｒ３は、
    （１） ハロゲン、
    及び、
    （２） Ｃ１−６アルキル（ここで、前記アルキルは、直鎖又は分枝鎖であって、１〜５個のハロゲンで置換されている）
    からなる群から独立して選択され；
    Ｘは、
    （１） Ｎ、
    及び、
    （２） ＣＲ２
    からなる群から選択され；
    Ｒ１は、
    （１） 水素、
    （２） Ｃ１−１０アルキル（ここで、前記アルキルは、直鎖又は分枝鎖であって、置換されていないか又は１〜５個のハロゲン若しくはフェニルで置換されている）、
    及び、
    （３） 未置換フェニル
    からなる群から選択され；
    Ｒ２は
    （１） 水素、
    （２） Ｃ１−１０アルキル（ここで、前記アルキルは、直鎖又は分枝鎖であって、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されている）、
    及び、
    （３） フェニル（ここで、前記フェニルは、置換されていないか又はハロゲン及びＯＲ４から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されており、ここで、Ｒ４はＣ１−６アルキル（ここで、前記アルキルは、直鎖又は分枝鎖であって、置換されていないか又は１〜５個のハロゲンで置換されている））
    からなる群から選択される］
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは個々のジアステレオマー。
  2. 式（Ｉａ）：
    Figure 0003762407
     ［式中、Ｘ、Ａｒ及びＲ１は請求項１で定義されている］
    で表される請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは個々のジアステレオマー。
  3. 式（Ｉｂ）：
    Figure 0003762407
     ［式中、Ａｒ及びＲ１は請求項１で定義されている］
    で表される請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは個々のジアステレオマー。
  4. 式（Ｉｃ）：
    Figure 0003762407
     ［式中、Ａｒ、Ｒ１及びＲ２は請求項１で定義されている］
    で表される請求項１に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは個々のジアステレオマー。
  5. Ａｒが、
    （１） フルオロ、
    （２） ブロモ、
    及び、
    （３） ＣＦ３
    からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ａｒが、
    （１） ２−フルオロフェニル、
    （２） ３，４−ジフルオロフェニル、
    （３） ２，５−ジフルオロフェニル、
    （４） ２，４，５−トリフルオロフェニル、
    （５） ２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、
    及び、
    （６） ４−ブロモ−２，５−ジフルオロフェニル
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、
    （１） 水素、
    及び、
    （２） Ｃ１−６アルキル（ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、直鎖又は分枝鎖であって、置換されていないか又はフェニル若しくは１〜５個のフルオロで置換されている）
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、
    （１） 水素、
    （２） メチル、
    （３） エチル、
    （４） ＣＦ３、
    （５） ＣＨ２ＣＦ３、
    （６） ＣＦ２ＣＦ３、
    （７） フェニル、
    及び、
    （８） ベンジル
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、
    （１） 水素、
    （２） メチル、
    （３） エチル、
    （４） ＣＦ３、
    及び、
    （５）ＣＨ２ＣＦ３
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒ１が水素又はＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、
    （１） 水素、
    （２） Ｃ１−６アルキル（ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、直鎖又は分枝鎖であって、置換されていないか又は１〜５個のフルオロで置換されている）、
    及び、
    （３） フェニル（ここで、前記フェニルは、置換されていないか又はフルオロ、ＯＣＨ３及びＯＣＦ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、
    （１） 水素、
    （２） メチル、
    （３） エチル、
    （４） ＣＦ３、
    （５） ＣＨ２ＣＦ３、
    （６） ＣＦ２ＣＦ３、
    （７） フェニル、
    （８） （４−メトキシ）フェニル、
    （９） （４−トリフルオロメトキシ）フェニル、
    （１０） ４−フルオロフェニル、
    及び、
    （１１） ３，４−ジフルオロフェニル
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｒ２がＣＦ３又はＣＦ２ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ３がＦ、Ｂｒ又はＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。
  15. 下記化合物：
    Figure 0003762407
     からなる群から選択される化合物又はその製薬上許容される塩。
  16. 下記化合物：
    Figure 0003762407
     である、請求項１５に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  17. 下記化合物：
    Figure 0003762407
     である、請求項１５に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
  18. 下記化合物：
    Figure 0003762407
     である、請求項１５に記載の化合物又はその製薬上許容される塩。
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