JP2022037149A - 抗体アジュバント複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、抗体依存性細胞傷害、抗体依存性細胞貪食作用を促進する抗体、及び、免疫チェックポイント分子として働く癌が産生するタンパク質の作用を阻害する抗体、樹状細胞活性化及びT細胞増殖を促進するアジュバント、並びに、抗腫瘍効果を促進する抗体とアジュバントとの間の共有結合などの、多くの利点を有する抗体-アジュバント免疫複合体を提供する。例えば、いくつかの場合において、ヒト単球は、本発明の免疫複合体による一晩刺激後にDC分化を受けるが、既知の刺激剤(例えば、GM-CSF及びIL-4)によるDC分化は、より長い時間を要する。免疫複合体活性化細胞は、既知の刺激剤で
達成し得るものよりも、高い量(例えば、いくつかの場合では数倍量以上)の共刺激分子及び炎症性サイトカインを発現する。
定義
含まない。抗体フラグメントの例として、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、及びFvフラグメント;ダイアボディ;1本の中断されていない配列の近接するアミノ酸残基からなる一次構造を有するポリペプチド(本明細書では、「一本鎖抗体フラグメント」又は「一本鎖ポリペプチド」と称する)である、任意の抗体フラグメントであり、(1)一本鎖Fv(scFv)分子;(2)軽鎖可変ドメインを1つのみ含む一本鎖ポリペプチド、又は軽鎖可変ドメインの3つのCDRを含み、関連する重鎖部分を含まないそのフラグメント;(3)重鎖可変領域を1つのみ含む一本鎖ポリペプチド、又は重鎖可変領域の3つのCDRを含み、関連する軽鎖部分を含まないそのフラグメント;(4)非ヒト種由来の単一のIgドメイン又は他の特異的単一ドメイン結合分子を含むナノボディ;及び、(5)抗体フラグメントから形成される多重特異性、つまり多価構造体を非限定的に含むものが挙げられる。1本以上の重鎖を含む抗体フラグメントにおいて、重鎖は、無傷抗体の非Fc領域にある任意の定常ドメイン配列(例えば、IgGアイソタイプのCH1)を含んでよく、及び/又は、重鎖のヒンジ領域配列又は定常ドメイン配列に融合又は配置されるロイシンジッパー配列を含んでよい。
及びTLRシグナル伝達に関与する細胞内ドメインを含む、特有の構造を共有している。
、D-チロシン(D-Tyr)、及びこれらの組み合わせが非限定的に挙げられる。
てよい。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される、1つ以上の基で置換されてよい。用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。
ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン(1,2,3-、1,2,4-及び1,3,5-異性体)、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾールなどの基を挙げることができる。ヘテロアリール基は、フェニル環などの芳香族環系に融合し、インドール及びイソインドールなどのベンゾピロール、キノリン及びイソキノリンなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジン(キノキサリン)、ベンゾピリミジン(キナゾリン)、フタラジン及びシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、及びベンゾフランなどが挙げられるがこれらに限定されない、メンバーを形成することもできる。他のヘテロアリール基として、結合によって連結されたビピリジンなどのヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であってよい。「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される、1つ以上の基で置換されてよい。
テロシクリル基は、非置換又は置換であってよい。「置換ヘテロシクリル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される、1つ以上の基で置換されてよい。
ば、診察の結果などの、任意の客観的又は主観的パラメータに基づくことができる。
& Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics,11th Edition,2006,Brunton,Ed.,McGraw-Hill;及びRemington:The Science and Practice of Pharmacy,21St Edition,2005,Hendrickson,Ed.,Lippincott,Williams &
Wilkins参照)。
抗体アジュバント免疫複合体
Abは抗体であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
各Yは、独立して、CHR2であり、式中、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、
R3は、C1~6アルキル及び2~6員ヘテロアルキルから選択され、それぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシからなる群から選択される、1つ又は2つ以上のメンバーで任意に置換され、
Xは、O及びCH2から選択され、
下付き文字nは、1~12の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12)であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。
式Iaの免疫複合体の特定の実施形態では、下付き文字nは、1~6(すなわち、1、2、3、4、5、又は6)である。
Abは抗体であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
各Yは、独立して、CHR2であり、式中、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、
Xは、O及びCH2から選択され、
下付き文字nは、1~12の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12)であり、
Wは、O、及びCH2からなる群から選択される。
Abは抗体であり、
下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
R2は、H、OH、及びNH2から選択される。
Z1は、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2-から選択され、
Z2及びZ4は、独立して、結合、C1~30アルキレン、及び3~30員ヘテロアルキレンから選択され、このとき、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、-NRaC(O)-、又は-C(O)NRa-で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、O、S、及びNから選択される1~4つのヘテロ原子を有する4~8員の二価複素環で置換され、
各Raは、H及びC1~6アルキルから独立して選択され、
Z3は、結合、二価ペプチド部分、二価ポリマー部分から選択され、
Z5は、抗体中のアミノ酸側鎖の側鎖に結合される。
Z1は、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2-から選択され、
Z2及びZ4は、独立して、結合、C1~30アルキレン、及び3~30員ヘテロアルキレンから選択され、このとき、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、
-NRaC(O)-又は-C(O)NRa-で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、O、S、及びNから選択される1~4つのヘテロ原子を有する4~8員の二価複素環で置換され、
各Raは、H及びC1~6アルキルから独立して選択され、
Z3は、結合、二価ペプチド部分、二価ポリマー部分から選択され、
Z5は、アミン結合部分及びチオール結合部分から選択される。
ルホスクシンイミジル(スルホ-NHS)エステル(アミン反応性)、カルボジイミド(アミン及びカルボキシル反応性)、ヒドロキシメチルホスフィン(アミン反応性)、マレイミド(チオール反応性)、ハロゲン化アセトアミド、例えば、N-ヨードアセトアミド(チオール反応性)、アリールアジド(一級アミン反応性)、フッ化アリールアジド(炭素-水素(C-H)挿入を介する反応)、ペンタフルオロフェニル(PFP)エステル(アミン反応性)、テトラフルオロフェニル(TFP)エステル(アミン反応性)、イミドエステル(アミン反応性)、イソシアネート(ヒドロキシル反応性)、ビニルスルホン(チオール、アミン、及びヒドロキシル反応性)、ピリジルジスルフィド(チオール反応性)、及びベンゾフェノン誘導体(C-H結合挿入を介する反応)が挙げられるが、これらに限定されない。更なる試薬として、Hermanson,Bioconjugate Techniques 2nd Edition,Academic Press,2008に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
数(すなわち、1、2、3、又は4)である。
実施形態では、下付き文字cは、1~2の整数である。特定の実施形態では、Rは存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖である。
式中、Rは任意に存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、下付き文字cは、1~20の整数であり、破線
式中、Rは任意に存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、破線
付き文字cは1~20の整数であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。
あり、小文字のヌクレオチドはホスホロチオエート結合を意味し、大文字のヌクレオチドはホスホジエステル結合を意味する。特定の実施形態では、連結部分(「Z」)は、上記及び本明細書で定義されたとおりである。
あり、大文字のヌクレオチドはホスホロチオエート結合を意味する。特定の実施形態では、連結部分(「Z」)は、上記及び本明細書で定義されたとおりである。
、連結部分(「Z」)は、上記及び本明細書で定義されたとおりである。
アジュバント
LR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、又はその任意の組み合わせ(例えば、TLR7/8アゴニスト)が挙げられる。Toll様受容体(TLR)を活性化できる任意のアジュバントを、本発明の免疫複合体に導入することができる。Toll様受容体(TLR)は、脊椎動物における先天性免疫応答の開始に関与するI型膜貫通タンパク質である。TLRは、細菌、ウイルス、及び真菌由来の様々な病原体関連分子パターンを認識し、病原体の侵入に対する防御の最前線として働く。TLRは、細胞発現とそれらが開始するシグナル伝達経路の違いによって、重複はするが明確に異なる生物学的応答を遊はつるす。一旦結合すると(例えば、天然の刺激や合成TLRアゴニストにより)、TLRは、NF-κBの活性化に至るシグナル伝達カスケードを開始し、これはアダプタータンパク質であるmyeloid differentiation primary response gene 88(MyD88)と、IL-1受容体関連キナーゼ(IRAK)のリクルートメントを介する。続いて、IRAKのリン酸化によりTNF受容体関連因子6(TRAF6)のリクルートメントに至り、その結果、NF-κB阻害剤であるI-κBがリン酸化する。結果として、NF-κBは、細胞核に侵入し、そのプロモーターがNF-κB結合部位を含む遺伝子、例えばサイトカインなどの転写を開始する。TLRシグナル伝達に関する更なる制御様式として、TIRドメイン含有アダプター誘導性インターフェロンβ(TRIF)依存性のTRAF6の誘導、及び、MyD88の活性化非依存性の経路であって、TRIF及びTRAF3を介するものが挙げられ、インターフェロン応答因子3(IRF3)のリン酸化に至る。同様に、MyD88依存性経路も、IRF5及びIRF7などのいくつかのIRFファミリーメンバーを活性化し、一方、TRIF依存性経路も、NFκB経路を活性化する。
細胞質DNAセンサーとして作用できる。ADU-SlOOは、STINGアゴニストであり得る。STINGアゴニストの非限定例として、次のものが挙げられる。環状[G(2’,5’)pA(2’,5’)p](2’2’-cGAMP)、環状[G(2’,5’)pA(3’,5’)p](2’3’-cGAMP)、環状[G(3’,5’)pA(3’,5’)p](3’3’-cGAMP)、環状ジアデニル化一リン酸(c-ジ-AMP)、2’,5’-3’,5’-c-ジAMP(2’3’-c-ジ-AMP)、環状ジグアニル化一リン酸(c-ジ-GMP)、2’,5’-3’,5’-c-ジGMP(2’3’-c-ジ-GMP)、環状ジイノシン一リン酸(c-ジ-IMP)、環状ジウリジン一リン酸(c-ジ-UMP)、KIN700、KIN1148、KIN600、KIN500、KINlOO、KIN101、KIN400、KIN2000、又はSB-9200を認識できる。
存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、破線
いくつかの実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
抗体
少なくとも1つの抗体が目的とする標的抗原を認識する可能性は高い。
IVIG法を承認した。これら及びIVIGの他の太陽は、例えば、米国特許出願公開第2010/0150942号、同第2004/0101909号、同第2013/0177574号、同第2013/0108619号、及び同第2013/0011388号に記載されており、これらの全体は参照することにより本明細書に組み込まれる。
に、癌細胞の抗原(標的抗原)に特異的に結合する被検体IgG抗体は、他に存在する抗原に対して特定の抗原に優先的に結合する。しかし、標的抗原は、癌細胞に特異的である必要はなく、他の細胞に対して癌細胞中で濃縮されている(例えば、標的抗原は、他の細胞によって発現できる)。したがって、「癌細胞の抗原に特異的に結合する抗体」という語句中の用語「特異的」とは、特定の細胞種における抗原の特異性ではなく、抗体の特異性を指す。
Fc領域における変異として、次の変異のうち1つ又は2つ以上が挙げられる。SD(S239D)、SDIE(S239D/I332E)、SE(S267E)、SELF(S267E/L328F)、SDIE(S239D/I332E)、SDIEAL(S239D/I332E/A330L)、GA(G236A)、ALIE(A330L/I332E)、GASDALIE(G236A/S239D/A330L/I332E)、V9(G237D/P238D/P271G/A330R)、及びV11(G237D/P238D/H268D/P271G/A330R)、並びに/又は、E233、G237、P238、H268、P271、L328及びA330のアミノ酸の位置での1つ又は2つ以上の変異。Fc受容体結合を調節するための更なるFc領域の変異が、例えば、米国特許出願公開第2016/0145350号、米国特許第7,416,726号、及び同第5,624,821号に記載されている。
c内)も含む。いくつかの実施形態では、非天然Fcドメインを有するFc修飾抗体は、FcRへのFcの結合を調節する本明細書に記載される1つ又は2つ以上のアミノ酸修飾も含む。
1、CR2、Cripto、CRP、CSF1(M-CSF)、CSF2(GM-CSF)、CSF3(GCSF)、CTL8、CTNNB1(b-catenin)、CTSB(カテプシンB)、CX3CL1(SCYD1)、CX3CR1(V28)、CXCL1(GRO1)、CXCL1O(IP-IO)、CXCLI1(1-TAC/IP-9)、CXCL12(SDF1)、CXCL13、CXCL14、CXCL16、CXCL2(GRO2)、CXCL3(GRO3)、CXCL5(ENA-78/LIX)、CXCL6(GCP-2)、CXCL9(MIG)、CXCR3(GPR9/CKR-L2)、CXCR4、CXCR6(TYMSTR/STRL33/Bonzo)、CYB5、CYC1、CYSLTR1、DAB2IP、DES、DKFZp451J0118、DNCL1、DPP4、E2F1、Engel、Edge、Fennel、EFNA3、EFNB2、EGF、EGFR、ELAC2、ENG、Enola、ENO2、ENO3、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6、EPHRIN-A1、EPHRIN-A2、EPHRINA3、EPHRIN-A4、EPHRIN-A5、EPHRIN-A6、EPHRIN-B1、EPHRIN-B2、EPHRIN-B3、EPHB4、EPG、ERBB2(Her-2)、EREG、ERK8、エストロゲン受容体、Earl、ESR2、F3(TF)、FADD、ファルネシルトランスフェラーゼ、FasL、FASNf、FCER1A、FCER2、FCGR3A、FGF、FGF1(aFGF)、FGF10、FGF1 1、FGF12、FGF12B、FGF13、FGF14、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF2(bFGF)、FGF20、FGF21、FGF22、FGF23、FGF3(int-2)、FGF4(HST)、FGF5、FGF6(HST-2)、FGF7(KGF)、FGF8、FGF9、FGFR3、FIGF(VEGFD)、FIL1(EPSILON)、FBL1(ZETA)、FLJ12584、FLJ25530、FLRT1(フィブロネクチン)、FLT1、FLT-3、FOS、FOSL1(FRA-1)、FY(DARC)、GABRP(GABAa)、GAGEB1、GAGEC1、GALNAC4S-6ST、GATA3、GD2、GDF5、GFI1、GGT1、GM-CSF、GNAS1、GNRH1、GPR2(CCR10)、GPR31、GPR44、GPR81(FKSG80)、GRCC1O(C1O)、GRP、GSN(ゲルゾリン)、GSTP1、HAVCR2、HDAC、HDAC4、HDAC5、HDAC7A、HDAC9、ヘッジホッグ、HGF、HIF1A、HIP1、ヒスタミン及びヒスタミン受容体、HLA-A、HLA-DRA、HLA-E、HM74、HMOXI、HSP90、HUMCYT2A、ICEBERG、ICOSL、ID2、IFN-a、IFNA1、IFNA2、IFNA4、IFNA5、EFNA6、BFNA7、IFNB1、IFNγ、IFNW1、IGBP1、IGF1、IGFIR、IGF2、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP6、DL-1、ILIO、ILIORA、ILIORB、IL-1、IL1R1(CD121a)、IL1R2(CD121b)、IL-IRA、IL-2、IL2RA(CD25)、IL2RB(CD122)、IL2RG(CD132)、IL-4、IL-4R(CD123)、IL-5、IL5RA(CD125)、IL3RB(CD131)、IL-6、IL6RA、(CD126)、IR6RB(CD130)、IL-7、IL7RA(CD127)、IL-8、CXCR1(IL8RA)、CXCR2、(IL8RB/CD128)、IL-9、IL9R(CD129)、IL-10、IL10RA(CD210)、IL10RB(CDW210B)、IL-11、IL11RA、IL-12、IL-12A、IL-12B、IL-12RB1、IL-12RB2、IL-13、IL13RA1、IL13RA2、IL14、IL15、IL15RA、IL16、IL17、IL17A、IL17B、IL17C、IL17R、IL18、IL18BP、IL18R1、IL18RAP、IL19、ILIA、ILIB、ILIF10、ILIF5、IL1F6、ILIF7、IL1F8、DL1F9、ILIHYI、ILIR1、IL1R2、ILIRAP、ILIRAPLI、ILIRAPL2、ILIRL1、IL1RL2、ILIRN、IL2、IL20、IL20RA、IL21R
、IL22、IL22R、IL22RA2、IL23、DL24、IL25、IL26、IL27、IL28A、IL28B、IL29、IL2RA、IL2RB、IL2RG、IL3、IL30、IL3RA、IL4、1L4、IL6ST(グリコプロテイン130)、ILK、INHA、INHBA、INSL3、INSL4、IRAK1、IRAK2、ITGA1、ITGA2、ITGA3、ITGA6(α6 インテグリン)、ITGAV、ITGB3、ITGB4(β4 インテグリン)、JAG1、JAK1、JAK3、JTB、JUN、K6HF、KAI1、KDR、KITLG、KLF5(GC Box BP)、KLF6、KLK10、KLK12、KLK13、KLK14、KLK15、KLK3、KLK4、KLK5、KLK6、KLK9、KRT1、KRT19(Keratin 19)、KRT2A、KRTHB6(毛髪特異性II型ケラチン)、LAMA5、LEP(レプチン)、Lingo-p75、Lingo-Troy、LPS、LTA(TNF-b)、LTB、LTB4R(GPR16)、LTB4R2、LTBR、MACMARCKS、MAG or OMgp、MAP2K7(c-Jun)、MCP-1、MDK、MIB1、ミッドカイン、MIF、MISRII、MJP-2、MK、MKI67(Ki-67)、MMP2、MMP9、MS4A1、MSMB、MT3(メタロチオネクチン-UI)、mTOR、MTSS1、MUC1(ムチン)、MYC、MYD88、NCK2、ニューロカン、NFKBI、NFKB2、NGFB(NGF)、NGFR、NgR-Lingo、NgRNogo66、(Nogo)、NgR-p75、NgR-Troy、NMEI(NM23A)、NOTCH、NOTCH1、NOX5、NPPB、NROB1、NROB2、NRID1、NR1D2、NR1H2、NR1H3、NR1H4、NR112、NR113、NR2C1、NR2C2、NR2E1、NR2E3、NR2F1、NR2F2、NR2F6、NR3C1、NR3C2、NR4A1、NR4A2、NR4A3、NR5A1、NR5A2、NR6A1、NRP1、NRP2、NT5E、NTN4、ODZI、OPRDI、P2RX7、PAP、PART1、PATE、PAWR、PCA3、PCDGF、PCNA、PDGFA、PDGFB、PDGFRA、PDGFRB、PECAMI、PEG-アスパラギナーゼ、PF4(CXCL4)、PGF、PGR、ホスファカン、PIAS2、PI3キナーゼ、PIK3CG、PLAU(uPA)、PLG、PLXDCI、PKC、PKC-β、PPBP(CXCL7)、PPID、PR1、PRKCQ、PRKD1、PRL、PROC、PROK2、PSAP、PSCA、PTAFR、PTEN、PTGS2(COX-2)、PTN、RAC2(P21Rac2)、RANK、RANKリガンド、RARB、RGS1、RGS13、RGS3、RNFI1O(ZNF144)、Ron、ROBO2、RXR、S100A2、SCGB 1D2(リポフィリンB)、SCGB2A1(マンマグロビン2)、SCGB2A2(マンマグロビン1)、SCYE1(内皮単球活性化サイトカイン)、SDF2、SERPENA1、SERPINA3、SERPINB5(マスピン)、SERPINEI(PAI-I)、SERPINFI、SHIP-1、SHIP-2、SHB1、SHB2、SHBG、SfcAZ、SLC2A2、SLC33A1、SLC43A1、SLIT2、SPP1、SPRR1B(Spr1)、ST6GAL1、STAB1、STATE、STEAP、STEAP2、TB4R2、TBX21、TCP1O、TDGF1、TEK、TGFA、TGFB1、TGF
B1I1、TGFB2、TGFB3、TGFBI、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、THIL、THBS1(トロンボスポンジン-1)、THBS2、THBS4、THPO、TIE(Tie-1)、TIMP3、組織因子、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TNF、TNF-a、TNFAIP2(B94)、TNFAIP3、TNFRS
FI1A、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF21、TNFRSF5、TNFRSF6(Fas)、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFSF1O(TRAIL)、TNFSF1 1(TRANCE)、TNFSF12(APO3L)、TNFSF13(April)、TNFSF13B、TNFSF14(HVEM-L)、TNFRSF14(HVEM)、TNFSF15(VEGI)、TNFSF18、TNFSF4(OX40リガンド)、TNFSF5(CD40リガンド)、TNFSF6(FasL)、TNFSF7(CD27リガンド)、TNFSF8(CD30リガンド)、TNFSF9(4-1BBリガンド)、TOLLIP、Toll様受容体、TOP2A(トポイソメラーゼIia)、TP53、TPM1、TPM2、TRADD、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRKA、TREM1、TREM2、TRPC6、TSLP、TWEAK、チロシナーゼ、uPAR、VEGF、VEGFB、VEGFC、バーシカン、VHL C5、VLA-4、Wnt-1、XCL1(リンホタクチン)、XCL2(SCM-Ib)、XCRI(GPR5/CCXCR1)、YY1、ZFPM2、CLEC4C(BDCA-2、DLEC、CD303、CLECSF7)、CLEC4D(MCL、CLECSF8)、CLEC4E(Mincle)、CLEC6A(Dectin-2)、CLEC5A(MDL-1、CLECSF5)、CLEC1B(CLEC-2)、CLEC9A(DNGR-1)、CLEC7A(Dectin-1)、PDGFRa、SLAMF7、GP6(GPVI)、LILRA1(CD85I)、LILRA2(CD85H、ILT1)、LILRA4(CD85G、ILT7)、LILRA5(CD85F、ILT11)、LILRA6(CD85b、ILT8)、NCR1(CD335、LY94、NKp46)、NCR3(CD335、LY94、NKp46)、NCR3(CD337、NKp30)、OSCAR、TARM1、CD300C、CD300E、CD300LB(CD300B)、CD300LD(CD300D)、KIR2DL4(CD158D)、KIR2DS、KLRC2(CD159C、NKG2C)、KLRK1(CD314、NKG2D)、NCR2(CD336、NKp44)、PILRB、SIGLEC1(CD169、SN)、SIGLEC14、SIGLEC15(CD33L3)、SIGLEC16、SIRPB1(CD172B)、TREM1(CD354)、TREM2、及びKLRF1(NKp80)から選択される1つ又は2つ以上の標的に結合可能である(例えば、上記から選択される標的に特異的に結合する)。
CAN(商標)としても知られる)、ベリムマブ(LYMPHO-STAT-B(商標)としても知られる)、bertilimumab、ベシレソマブ、ベバシズマブ(AVASTIN(商標)としても知られる)、biciromab brallobarbital、bivatuzumab mertansine、キャンパス、カナキヌマブ(ACZ885としても知られる)、カンツズマブメルタンシン、カプロマブ(PROSTASCINT(商標)としても知られる)、カツマキソマブ(REMOVAB(商標)としても知られる)、セデリズマブ(CIMZIA(商標)としても知られる)、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ(ERBITUX(商標)としても知られる)、クレノリキシマブ、ダセツズマブ、dacliximab、ダクリズマブ(ZENAPAX(商標)としても知られる)、デノスマブ(AMG162としても知られる)、detumomab、dorlimomab aritox、dorlixizumab、duntumumab、durimulumab、durmulumab、エクロメキシマブ、エクリズマブ(SOLIRIS(商標)としても知られる)、エドバコマブ、エドレコロマブ(Mab17-1A、PANOREX(商標)としても知られる)、エファリズマブ(RAPTIVA(商標)としても知られる)、エファングマブ(MYCOGRAB(商標)としても知られる)、elsilimomab、enlimomab pegol、epitumomab cituxetan、エファリズマブ、epitumomab、エプラツズマブ、エルリズマブ、ertumaxomab(REXOMUN(商標)としても知られる)、エタネルセプト(ENBREL(商標)としても知られる)、エタラシズマブ(etaratuzumab、VITAXIN(商標)、ABEGRIN(商標)としても知られる)、exbivirumab、ファノレソマブ(NEUTROSPEC(商標)としても知られる)、faralimomab、フェルビズマブ、フォントリズマブ(HUZAF(商標)としても知られる)、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、gavilimomab(ABXCBL(商標)としても知られる)、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(商標)としても知られる)、ゴリムマブ(CNTO148としても知られる)、ゴミリキシマブ、イバリズマブ(TNX-355としても知られる)、イブリツモマブチウキセタン(ZEVALIN(商標)としても知られる)、igovomab、イミシロマブ、インフリキシマブ(REMICADE(商標)としても知られる)、inolimomab、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ(MDX-010、MDX-101としても知られる)、イラツムマブ、keliximab、ラベツズマブ、lemalesomab、lebrilizumab、lerdelimumab、レクサツムマブ(HGS-ETR2、ETR2-ST01としても知られる)、lexitumumab、libivirumab、lintuzumab、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ(HGSETR1、TRM-1としても知られる)、maslimomab、matuzumab(EMD72000としても知られる)、メポリズマブ(BOSATRIA(商標)としても知られる)、metelimumab、ミラツズマブ、minretumomab、ミツモマブ、morolimumab、モタビズマブ(NUMAX(商標)としても知られる)、ムロモナブ(OKT3としても知られる)、nacolomab tafenatox、naptumomab estafenatox、ナタリズマブ(TYSABRI(商標)、ANTEGREN(商標)としても知られる)、ネバクマブ、ネレリモマブ、nimotuzumab(THERACIM hR3(商標)、THERA-CIM-hR3(商標)、THERALOC(商標)としても知られる)、ノフェツモマブメルペンタン(VERLUMA(商標)としても知られる)、オクレリズマブ、odulimomab、オファツムマブ、オマリズマブ(XOLAIR(商標)としても知られる)、オレゴボマブ(OVAREX(商標)としても知られる)、オテリキシズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ(SYNAGIS(商標)としても知られる)、パニツムマブ(ABX-EGF、VECTIBIX(商標)としても知られる)、パスコリズマブ、pemtumomab(THERAGYN(商標)としても知られる)、ペルツズマブ(2C4、OMNITARG(商標)としても知られる)、ペキセリズマブ、pintumomab、プリリキシマブ、pritumumab、ラニビズマブ(L
UCENTIS(商標)としても知られる)、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リツキシマブ(RITUXAN(商標)、MabTHERA(商標)としても知られる)、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サツモマブ、セヴィルマブ、sibrotuzumab、シプリズマブ(MEDI-507としても知られる)、sontuzumab、スタムルマブ(MYO-029としても知られる)、スレソマブ(LEUKOSCAN(商標)としても知られる)、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、taplitumomab paptox、テフィバズマブ(AUREXIS(商標)としても知られる)、telimomab aritox、テネリキシマブ、テプリズマブ、ticilimumab、トシリズマブ(ACTEMRA(商標)としても知られる)、トラリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ(HERCEPTIN(商標)としても知られる)、トレメリムマブ(CP-675,206としても知られる)、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、urtoxazumab、ウステキヌマブ(CNTO1275としても知られる)、vapaliximab、ベルツズマブ、vepalimomab、ビシリズマブ(NUVION(商標)としても知られる)、ヴォロシキシマブ(M200としても知られる)、ボツムマブ(HUMASPECT(商標)としても知られる)、ザルツムマブ、ザノリムマブ(HuMAX-CD4としても知られる)、ziralimumab、ゾリモマブアリトックス、ダラツムマブ、elotuxumab、obintunzumab、オララツマブ、ブレンツキシマブベドチン、afibercept、アバタセプト、ベラタセプト、afibercept、エタネルセプト、ロミプロスチム、SBT-040(配列が、米国特許出願公開第2017/0158772号に記載される)から選択される。いくつかの実施形態では、抗体はリツキシマブである。
74としても知られる)、プログラム細胞死リガンド2(PD-L2、B7-DC及びCD273としても知られる)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG-3、CD223としても知られる)、B7-H4、キラー免疫グロブリン受容体(KIR)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40及びCD134としても知られる)及びそのリガンドOX40L(CD252)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO-1)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ2(IDO-2)、癌胎児抗原関連細胞接着分子1(CEACAM1)、B及びTリンパ球アテニュエータ(BTLA、CD272としても知られる)、T細胞膜タンパク質3(TIM3)、アデノシンA2A受容体(A2Ar)、及びT細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTAタンパク質)である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA4、PD-1、又はPD-L1の阻害剤である。
ノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L2に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばPD-L2の発現又は活性を低下させる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1とPD-L2との間の相互作用を低下させる。
ノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-1に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばIDO-1の発現又は活性を低下させる。
ナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばVISTAタンパク質の発現又は活性を低下させる。
応性試薬と反応する遺伝子操作された抗体中の遊離システインアミノ酸の割合を指し、最大値である1に変換する。例えば、修飾抗体を形成するため、マレイミドなどのチオール反応性試薬と100%の収率で反応する遺伝子操作された抗体中のシステイン残基は、1.0のチオール反応性値を有する。80%の収率でチオール反応性試薬と反応する、同一又は異なる親抗体に操作される別のシステイン残基は、0.8のチオール反応性値を有する。特定のシステイン残基のチオール反応性値の決定は、ELISAアッセイ、質量分析、液体クロマトグラフィー、オートラジオグラフィー、又はその他定量分析試験によって行うことができる。
ンカー化合物と反応するように、抗体をアジュバント-リンカー化合物に接触させることによって実施される。いくつかの実施形態では、免疫複合体を形成する際に、アジュバント-リンカー化合物及び抗体をおよそ等モル量で使用する。いくつかの実施形態では、免疫複合体を形成する際に、過剰のアジュバント-リンカー化合物を使用する。例えば、免疫複合体を形成するための反応混合物は、抗体に対して約1.1~約50モル当量のアジュバント-リンカー化合物を含んでよい。
。
元し、次に再酸化して抗体の天然のジスルフィド結合を再生させることによって、反応性チオールのキャッピングを外す。アジュバント-リンカーと反応すると、得られる生成物は、抗体内に遺伝子操作されたシステイン残基の数によって定義されるDARを有する、均質な免疫複合体の集団を含む(図138に示す構造)。例えば、軽鎖中の205の位置において、バリンからシステインへの変異を含めると(V205C変異)、規定した部位においてアジュバントが共役する生成物が得られる(V205C、図138F~138G)。
ツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、及びザルツムマブ)、PD-1(例えば、ペンブロリズマブ)、及び/又はMUC1に結合可能な抗体を含む免疫複合体を投与することを含む。
(a)(i)抗原結合ドメイン及び(ii)Fcドメインを含む抗体構築物と、
(b)アジュバント部分と、
(c)リンカーと、を含み、
各アジュバント部分がリンカーを介して抗体構築物に共有結合している、免疫複合体。
。
飾アミノ酸側鎖、又は抗体中の修飾アミノ酸側鎖であり、Zは連結部分であり、Adjはアジュバント部分であり、下付き文字rは、1~10の整数である、態様1~52のいずれか1つに記載の免疫複合体。
Abは抗体であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
各Yは、独立して、CHR2であり、式中、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、
R3は、C1~6アルキル及び2~6員ヘテロアルキルから選択され、それぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシからなる群から選択される、1つ又は2つ以上のメンバーで任意に置換され、
Xは、O及びCH2から選択され、
下付き文字nは、1~12の整数であり、
下付き文字rは、1~10の整数である、態様53に記載の免疫複合体。
Abは抗体であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
各Yは、独立して、CHR2であり、式中、R2は、H、OH、及びNH2から選択さ
れ、
Xは、O及びCH2から選択され、
下付き文字nは、1~12の整数であり、
Wは、O、及びCH2からなる群から選択される、態様54に記載の免疫複合体。
Abは抗体であり、
下付き文字rは、1~10の整数であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
R2は、H、OH、及びNH2から選択される、態様55に記載の免疫複合体。
Z1は、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2-から選択され、
Z2及びZ4は、独立して、結合、C1~30アルキレン、及び3~30員ヘテロアルキレンから選択され、このとき、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、-NRaC(O)-、又は-C(O)NRa-で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、O、S、及びNから選択される1~4つのヘテロ原子を有する4~8員の二価複素環で置換され、
各Raは、H及びC1~6アルキルから独立して選択され、
Z3は、結合、二価ペプチド部分、二価ポリマー部分から選択され、
Z5は、抗体中のアミノ酸側鎖の側鎖に結合される、態様1~52のいずれか1つに記載の免疫複合体。
Z1は、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2-から選択され、
Z2及びZ4は、独立して、結合、C1~30アルキレン、及び3~30員ヘテロアルキレンから選択され、このとき、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、
-NRaC(O)-又は-C(O)NRa-で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、O、S、及びNから選択される1~4つのヘテロ原子を有する4~8員の二価複素環で置換され、
各Raは、H及びC1~6アルキルから独立して選択され、
Z3は、結合、二価ペプチド部分、二価ポリマー部分から選択され、
Z5は、アミン結合部分及びチオール結合部分から選択される、態様59に記載の免疫複合体。
付き文字aは1~40の整数であり、各Aは、独立して任意のアミノ酸から選択され、下付き文字cは1~20の整数であり、下付き文字rは、1~10の整数である、態様61に記載の免疫複合体。
か1つに記載の免疫複合体。
実施例1.抗体結合のためのイミダゾキノリン
TLR8の両方を活性化したが、化合物2は、TLR7活性に特異的であったことを示す(図2)。同様に、化合物2及び化合物1の両方とも、マウスTLR7を活性化した(図2)。
Filter Units、Ultracel-100膜付きを、製造業者の指示(EMD Millipore)に従って平衡化したPBS中)、過剰の試薬及び副産物から精製した。
Spin Desalting Columns(ThermoFisher Scientific)を用いて、脱塩し、脱イオン水にバッファー交換した。まず、マトリックス(シナピン酸)をMALDIサンプルターゲットプレート上にスポッティングし、乾燥させる。次に、サンプルを、1:1の比でウシ血清アルブミン(BSA)標準液(0.25~1pM BSA)と混合し、及び混合しないサンプルを調製し、マトリックスサンプルと共にプレート上にスポッティングした。マトリックス及びサンプル層の両方を乾燥させた後、サンプルを、AB Sciex TOF/TOF 5800(Stanford
University,Canary Center)で分析した。負イオン化を伴う高質量検出器(CovalX)によって、完全な無傷IgG抗体のタンパク質サイズ範囲(~150,000kDa)での、感受性及び解像度の向上が可能であった。
胞上清を、フローサイトメトリーにて分析した。
実施例4.in vivoでの抗体アジュバント複合体効果の評価
)(DAR=1.74)を静脈内注入するか、又は、400μgの免疫複合体(抗GP75-SATA-SMCC-化合物1)、若しくは、1.5μgの化合物1及び400μgの抗GP75(TA99)の混合物を用いる腫瘍内処置を行った。初期治療2及び4日後に、航続治療を行った。腫瘍の発生は、1週間につき2~3回ノギスで測定した。
実施例5.in vitroでの追加の抗体アジュバント複合体活性の調製及び評価
実施例6.in vitroでの抗Dectin-2アジュバント複合体活性の調製及び評価
生、共刺激分子の発現、抗原提示等)。示される(図21及び図23)ように、これらの受容体に対する免疫複合体は、ITAM結合受容体(抗原結合ドメインを介する)及び他のシグナル伝達経路(アジュバント部分、例えばTLR7/8を介する)の同時係合により、相乗的な免疫賦活効果を呈する。FcRγ及び/若しくはDAP12と会合する、又は、類似のシグナルドメイン(例えば、hamITAM)を含む他の受容体を標的とする免疫複合体を、同様に調製することができ、同様の効果を示すことが期待される。
実施例7.TLR7/8アジュバントの合成
く撹拌しながら氷の上に少量ずつ注いだ。冷水を、1.2Lの最終体積になるように加えた後、激しく撹拌した。水性母液をデカントし、1Lの水を暗色の固体に添加して、粘着性固体をフラスコ壁から掻き取って、懸濁液を作製した。濾過できる固体が得られるまで、必要に応じて繰り返した。固体を1Lの水に再懸濁した後、固体NaHCO3をpHが>6になるまでゆっくりと加えた。固体を濾過した後、EtOAc(500mL)に溶解した。Celiteを通してEtOAc溶液を濾過し、不溶性の黒色不純物を除去した。飽和NaHCO3、水、ブラインで濾液を洗浄した後、分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した褐色固体を、3:1ヘキサン/ジエチルエーテル(500mL)と共に粉砕し、濾過した。黄褐色固体III(22g、30mmol、62%)を次の反応にそのまま使用した。
過し、黄褐色固体V(13.3g、37mmol、85%)を得て、次の反応にそのまま使用した。
浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。濃褐色シロップをジエチルエーテルに溶解し、濾過して、灰色固体(生成物ではない)を除去した。エーテルを除去し、褐色シロップ(14.4g、26mmol、73%)を得て、これを次の反応にそのまま使用した。
実施例8.免疫複合体の合成
ュクロマトグラフィーシステムを用いるシリカゲルにおいて、0~10%メタノールの15分かけた勾配によって溶出し、精製した。純粋な画分を合わせ、回転蒸発によって乾燥させ、160mgの淡黄色固体IXが得られた。
溶液(10mg)に一度に追加した。混合液を数回反転して混合し、一晩20℃でインキュベートした。得られた免疫複合体(「BB-01」)を、PBS(pH7.2)中に、PD10カラム(SephadexG25(登録商標))のサイズ排除クロマトグラフィーカラムを用いてバッファー交換することによって精製した。純粋な画分をプールし、nano-drop分光光度計で280nmの吸光度を測定することによって濃度を決定した。収量は、8mg、つまり、回収タンパク質に対しておよそ80%であった。免疫複合体生成物を、0.2μmのシリンジフィルターを通して無菌濾過し、必要になるまで4℃で保存した。
実施例9.ペンタフルオロフェニル(「PFP」)エステルを用いる免疫複合体BB-14の合成
LのN-エチル-N-(プロパン-2-イル)プロパン-2-アミン(「DIPEA」)を加えた。化合物1(311mg)を加え、この混合物を一晩20℃で撹拌した。反応混合物を、50mLのジクロロメタン(「DCM」)で希釈し、20mLの1N HClで洗浄した。DCM層を蒸発乾燥固し、その生成物を、シリカゲルで0~10% MeOH/DCM(1%酢酸含有)にて溶出して精製した。純粋な画分を濃縮し、220mgの精製酸IIを得た。化合物II(100mg)をTHFに溶解し、100mgのHATUに続けて200μLのDIPEAを加えた。2当量のアミノ-PEG2-tertブチル-カルボキシレートを加え、20℃で1時間撹拌した。この混合物を濃縮して乾燥し、10ミリリットルのジオキサン中4N HClを加えた。混合物を濃縮して乾燥し、粗生成物IIIを分取HPLCで精製して、40mgの化合物IIIを得た。
実施例10.NHSエステルを用いる免疫複合体BB-15の合成
。合わせた有機抽出物を蒸発乾燥固した。粗生成物(Suc-VII)を4グラムのシリカゲルカラム(0~15%のMeOH(1%酢酸)で15分間かけて溶出)で精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて、190mgの純粋なVII-Sucを得た。
MeOH/DCMにて10分間かけて溶出するフラッシュ法により精製した。純粋な画分(TLCにより決定)を合わせて蒸発させ、アセトニトリルと水から凍結乾燥した後に、1mgの純粋なNHS-Gly2-Suc-VIIを得た。
実施例11.TFPエステルを用いる免疫複合体の合成
)のPEG5-VIIを得た。
実施例12.別のTLR7/TLR8アジュバントの合成
MeOH/ジクロロメタンの勾配で15分かけて溶出した。純粋な画分を合わせて濃縮すると、1gの化合物XIIが得られた(2工程での収率50%)。
で希釈した。得られた溶液を、10%クエン酸/水で2回、水で1回洗浄して、過剰なDMBAを除去した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、褐色油として粗化合物XIIIが得られた。粗DMB誘導体である化合物XIIIをジクロロメタンに溶解し、2mLの4N HCl/ジオキサンを加えた。2時間後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、粗HCl塩化合物XIVを3mLのメタノールに溶解した。エチルエーテル(20mL)を撹拌しながら粗溶液にゆっくりと加えると、白色の沈殿物が形成した。この反応物を濾過し、白色固体生成物を、10mLのエチルエーテルで2回洗浄し、真空下で乾燥させると、4グラムのHCl塩化合物XIVが得られた。LC/MS分析により、正確な分子量(M/z=326.5)と、純度が95%超であることを確認した。
実施例13.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-26の合成
されるように、生成物は、LC/MS分析で決定するとき、2.8のDAR比を有していた。精製した免疫複合体BB-26を0.2μMの無菌フィルターを通して濾過し、-20℃で保存した。
実施例14.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-27の合成
実施例15.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-36の合成
実施例16.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-45の合成
実施例17.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-24の合成
実施例18.TFPエステルである免疫複合体BB-37の合成
実施例19.別のTLR7/8アジュバントの合成
実施例20.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-42の合成
水性飽和重炭酸ナトリウムに続き、10mLの水を加えた。無水コハク酸(50mg)を一度に加え、この混合物を室温で撹拌した。1時間後、20mLの1N HClをゆっくりと加え、反応混合物を2×50mLのジクロロメタン(「DCM」)で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾燥固した。粗生成物30を4グラムのシリカゲルカラム(0~15%イソプロパノール/DCM(1%酢酸)で15分間かけて溶出)で精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾燥固させ、80mgの純粋な酸30を得た。
実施例21.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-43及びBB-44の合成
ルムアミド(5mL、1:1)に溶解し、2当量のTFPに続き、1.5当量のEDCIを加えた。この混合物を一晩室温で撹拌し、乾燥するまで濃縮して、粗TFPエステル33及び34を得た。粗TFPエステルを、シリカゲルにて、0~10%イソプロパノールで10分間かけて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮し、残渣を、30%アセトニトリル/水から凍結乾燥させて、精製したTFPエステル33及び34を透明な固体として得た。純粋な化合物の分子量及び純度をLC/MSで確認した。
実施例22.in vitroでの免疫複合体活性の評価
86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。図24A~Dは、BB-15が、CD14、CD20、CD86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。図25A~Dは、BB-27が、CD14、CD20、CD86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。図26A~Dは、BB-45が、CD14、CD20、CD86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。図27A~Dは、BB-24が、CD14、CD20、CD86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。
実施例23.BB-01の、比較複合体IRM1及び比較複合体IRM2に対する比較
実施例24.抗化合物1抗体の生成
5及び49日目に血液を採取し、血清を分離して、抗化合物1抗体についてELISAによってスクリーニングを行った。ELISAプレートをBSA-化合物1複合体でコーティングし、抗体をペルオキシダーゼ結合抗ウサギIgG(Jackson Immunoresearch、製品#111-035-144)で検出した。
実施例25.ELISAによる共役の検出
実施例26.ヒトIgGのヒトIg-Fcに結合した化合物1のELISAによる検出
実施例27.ラット抗Dectin2に結合した化合物1のELISAによる検出
実施例28.プロテインA結合活性の測定方法
実施例29.CD16aへの結合活性の測定方法
実施例30.CD64への結合活性の測定方法
ーゼ結合AffiniPure F(ab’)2フラグメントヤギ抗ヒトIgG(Jackson)で、反応停止後に測定されたTMBの発色と450nMでの吸光度を用いて検出した。図133Bに示されるように、PNGase Fを用いて脱グリコシル化されたリツキシマブは、CD64への結合低下を示す。
」は、別途記載のない限り、無制限用語(すなわち、「挙げられるが、これらに限定されない」)と解釈されるものとする。本発明における値の範囲の記述は、本明細書において別途記載のない限り、その範囲内に含まれる各々の値を個別に参照するための省略様式としての機能を意図しているに過ぎず、各々の値は、本明細書に個別に列挙されるかのように、明細書内に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書において別途記載のない限り、又は文脈が明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施できる。本明細書に提供される任意の及び全ての例、つまり例示的文言(例えば、「など」)の使用は、本明細書の理解をより容易にするために過ぎず、別途主張されない限り、本発明の範囲の限定をもたらさない。明細書中の文言が含まれないことは、本発明の実践に必須である任意の特許請求の範囲に含まれない要素を示しているとして解釈されなくてはならない。
Claims (30)
- (a)(i)抗原結合ドメイン及び(ii)Fcドメインを含む抗体構築物と、
(b)アジュバント部分と、
(c)リンカーと、を含み、
各アジュバント部分がリンカーを介して抗体構築物に共有結合している、免疫複合体。 - 前記抗体構築物が標的化結合ドメインを更に含む、請求項1に記載の免疫複合体。
- 前記抗体構築物が抗体である、請求項1に記載の免疫複合体。
- 前記抗原結合ドメインが癌細胞の抗原に結合する、請求項1~3のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗原結合ドメインが、CDH1、CD19、CD20、CD29、CD30、CD38、CD40、CD47、EpCAM、MUC1、MUC16、EGFR、VEGF、HER2、SLAMF7、PDGFRa及びgp75からなる群から選択される抗原に結合する、請求項1~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、オララツマブ、オビヌツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、ダラツムマブ、エタネルセプト、及びエロツズマブからなる群から選択される、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、免疫チェックポイント阻害剤の抗原に結合する、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、B7-H4、KIR、TNFRSF4、OX40L、IDO-1、IDO-2、CEACAM1、BTLA、TIM3、A2Ar、及びVISTAからなる群から選択される抗原に結合する、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、及びイピリムマブからなる群から選択される、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、CLEC4C(BDCA-2、DLEC、CD303、CLECSF7)、CLEC4D(MCL、CLECSF8)、CLEC4E(Mincle)、CLEC6A(Dectin-2)、CLEC5A(MDL-1、CLECSF5)、CLEC1B(CLEC-2)、CLEC9A(DNGR-1)、及びCLEC7A(Dectin-1)からなる群から選択される抗原に結合する、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、IgG1抗体である、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、オビヌツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、ダラツムマブ、エタネルセプト、オララツマブ、及びエロツズマブからなる群から選択される抗体のバイオシミラーである、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、修飾されたFc領域を含む、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記免疫複合体が、式Iaの構造体、
Abは抗体であり、
Aは、前記抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は前記抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
各Yは、独立して、CHR2であり、式中、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、
R3は、C1~6アルキル及び2~6員ヘテロアルキルから選択され、それぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシからなる群から選択される、1つ又は2つ以上のメンバーで任意に置換され、
Xは、O及びCH2から選択され、
下付き文字nは、1~12の整数であり、
下付き文字rは、1~10の整数である、請求項14に記載の免疫複合体。 - 前記免疫複合体が、式IIの構造体、
Z1は、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2-から選択され、
Z2及びZ4は、独立して、結合、C1~30アルキレン、及び3~30員ヘテロアルキレンから選択され、このとき、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、-NRaC(O)-、又は-C(O)NRa-で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、O、S、及びNから選択される1~4つのヘテロ原子を有する4~8員の二価複素環で置換され、
各Raは、H及びC1~6アルキルから独立して選択され、
Z3は、結合、二価ペプチド部分、二価ポリマー部分から選択され、
Z5は、前記抗体中のアミノ酸側鎖の側鎖に結合される、請求項1~13のいずれか一項に記載の免疫複合体。 - 前記アジュバント部分が、パターン認識受容体(PRR)アゴニストである、請求項1~20のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記アジュバント部分が、次式のものであり、
素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル基であり、破線
- 前記アジュバント部分が、次式のものであり、
- 複数の、請求項11~28のいずれか一項に記載の免疫複合体を含む、組成物。
- 治療有効量の、請求項1~28のいずれか一項に記載の免疫複合体、又は、請求項29に記載の組成物をこれらが必要な被検体に投与することを含む、癌の治療方法。
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