JP2024001193A - 抗体アジュバント複合体 - Google Patents
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Abstract
【課題】近付きにくい腫瘍に到達させ、癌患者やその他被検体に対する治療の選択肢を増やすための抗体及び樹状細胞アジュバントを送達するための新たな組成物及び方法を提供する。【解決手段】(a)(i)抗原結合ドメイン及び(ii)Fcドメインを含む抗体構築物と、(b)アジュバント部分と、(c)リンカーと、を含み、各アジュバント部分がリンカーを介して抗体構築物に共有結合している、免疫複合体を提供する。【選択図】なし
Description
腫瘍増殖が、免疫回避を促進する変異の獲得を必要とすることは、今では十分に認識されている。しかし、腫瘍発生は、ex vivo刺激に続いて宿主免疫系によって容易に認識される変異抗原又はネオ抗原の蓄積をもたらす。免疫系がネオ抗原の認識に失敗する理由及び様式が、明らかにされつつある。Carmi et al.(Nature,521:99~104(2015))による画期的な研究では、抗体-腫瘍免疫複合体を介してネオ抗原を活性化樹状細胞に送達することによって、免疫無視を克服できることが示されている。これらの研究では、腫瘍内注入によって腫瘍結合抗体及び樹状細胞アジュバントを同時に送達すると、強い抗腫瘍免疫が得られた。近付きにくい腫瘍に到達させ、癌患者やその他被検体に対する治療の選択肢を増やすため、抗体及び樹状細胞アジュバントを送達するための新たな組成物及び方法が必要とされている。
第1の態様では、本発明は、(a)(i)抗原結合ドメイン及び(ii)Fcドメインを含む抗体構築物と、(b)アジュバント部分と、(c)リンカーと、を含み、各アジュバント部分がリンカーを介して抗体構築物に共有結合している、免疫複合体を提供する。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式Iの構造体、
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Abは抗体構築物であり、Aは、抗体構築物中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体構築物の改変アミノ酸側鎖であり、Zは連結部分であり、Adjはアジュバント部分であり、下付き文字rは、1~10の整数である。
関連する態様では、本発明は、本明細書に記載される複数の免疫複合体を含む組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、癌を治療する方法を提供する。その方法は、治療有効量の本発明の免疫複合体を、それを必要とする被験体に投与することを含む。
本発明は、以下の発明を実施するための形態を添付の図面と併せて読むことで、最大限に理解される。一般的な慣習により、図面の様々な特徴は実物大ではない。逆に、様々な特徴の寸法は、任意に拡大されており、又は明確にするために縮小されている。
全般
本発明は、抗体依存性細胞傷害、抗体依存性細胞貪食作用を促進する抗体、及び、免疫チェックポイント分子として働く癌が産生するタンパク質の作用を阻害する抗体、樹状細胞活性化及びT細胞増殖を促進するアジュバント、並びに、抗腫瘍効果を促進する抗体とアジュバントとの間の共有結合などの、多くの利点を有する抗体-アジュバント免疫複合体を提供する。例えば、いくつかの場合において、ヒト単球は、本発明の免疫複合体による一晩刺激後にDC分化を受けるが、既知の刺激剤(例えば、GM-CSF及びIL-4)によるDC分化は、より長い時間を要する。免疫複合体活性化細胞は、既知の刺激剤で
達成し得るものよりも、高い量(例えば、いくつかの場合では数倍量以上)の共刺激分子及び炎症性サイトカインを発現する。
本発明は、抗体依存性細胞傷害、抗体依存性細胞貪食作用を促進する抗体、及び、免疫チェックポイント分子として働く癌が産生するタンパク質の作用を阻害する抗体、樹状細胞活性化及びT細胞増殖を促進するアジュバント、並びに、抗腫瘍効果を促進する抗体とアジュバントとの間の共有結合などの、多くの利点を有する抗体-アジュバント免疫複合体を提供する。例えば、いくつかの場合において、ヒト単球は、本発明の免疫複合体による一晩刺激後にDC分化を受けるが、既知の刺激剤(例えば、GM-CSF及びIL-4)によるDC分化は、より長い時間を要する。免疫複合体活性化細胞は、既知の刺激剤で
達成し得るものよりも、高い量(例えば、いくつかの場合では数倍量以上)の共刺激分子及び炎症性サイトカインを発現する。
本明細書に示されるように、免疫複合体は、免疫活性化を誘発する点において非共有結合型の抗体-アジュバント混合物よりも定量的かつ定性的に効果が高い。更に、本明細書に示されるように、本発明に従って結合された抗体-アジュバント免疫複合体は、多の既知の免疫複合体よりも遥かに効果が高い。例えば、免疫複合体は、米国特許第8,951,528号に開示されている。しかし、これらの免疫複合体は、骨髄系細胞の効率的な活性化ができない(例えば、図128A~129A参照)。別の公報である、米国特許出願公開第2017/0159772にも同様に、免疫複合体を開示している。ここに開示されている免疫複合体も、図67A~68Pに見られるように、骨髄系細胞を効率的に活性化しない。国際公開第2015/103987(A1)号は、請求項1において、実験を通して、アジュバントを不活化し、無視できるほどの骨髄系活性化をもたらす、ある場所にあるアジュバント(レシキモド)への免疫複合体取り付け部位を示している。この公報は、リンカー-アジュバントの抗体への共役は、過剰なDTTによる抗体の還元後に、システインヒンジ残基(チオエーテル結合)を介して起こることも示している(国際公開第2015/103987号、段落0273-0273)。実験によると、この結合の態様は、免疫複合体が骨髄系細胞を効果的に活性化することを阻止する(図67A~68P及び137A~137I参照)。対照的に、本発明の免疫複合体は、例えば、図67G~K、128A~12M、129E~129、及び137A~137Iに見られるように、優れた生物活性を提供する。
最後に、アジュバント-抗体複合体を全身投与することによって、腫瘍内注入及び外科的切除を必要とすることなく、原発腫瘍及び随伴する転移の同時標的化を可能にする。
図1~138Gに示されるように、本発明及び他の情報源に従って多くの免疫複合体が作製され、測定された。
定義
定義
本明細書で使用するとき、用語「免疫複合体」は、本明細書に記載される非自然発生的化学部分に共有結合している、抗体構築物、又は抗体を指す。用語「免疫複合体」、「抗体アジュバント免疫複合体」、「AAC」、及び「Boltbody」は、本明細書で互換的に使用される。
本明細書で使用するとき、語句「抗体構築物」は、抗原結合ドメイン及びFcドメインを含むポリペプチドを指す。抗体構築物は、抗体を含んでよい。
本明細書で使用するとき、語句「抗原結合ドメイン」は、特定の抗原(例えば、パラトープ)に特異的に結合するタンパク質、又はタンパク質の一部を指す。例えば、抗原結合タンパク質の一部は、抗原と相互作用するアミノ酸残基を含み、抗原結合タンパク質に、抗原に対する特異性及び親和性を与える。
本明細書で使用するとき、語句「Fcドメイン」は、結晶化可能なフラグメント領域、つまり抗体のテール領域を指す。Fcドメインは、細胞表面上のFc受容体と相互作用する。
本明細書で使用するとき、語句「標的化結合ドメイン」は、免疫複合体の抗原結合ドメインによって結合される抗原とは異なる第2の抗原に特異的に結合する、タンパク質、又はタンパク質の一部を指す。標的化結合ドメインは、FcドメインのC末端において、抗体構築物に結合できる。
本明細書で使用するとき、用語「抗体」は、抗原に特異的に結合し、それを認識する免疫グロブリン遺伝子又はその断片由来の抗原結合領域(相補性決定領域(CDR)を含む)を含む、ポリペプチドを指す。認められている免疫グロブリン遺伝子として、κ、λ、α、γ、δ、ε及びμ定常領域遺伝子、並びに多数の免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げられる。
代表的な免疫グロブリン(抗体)構造単位は、四量体を含む。各四量体は、それぞれの対が、1本の「軽」鎖(約25kD)及び1本の「重」鎖(約50~70kD)を有する、2つの同一のポリペプチド鎖対からなる。各鎖のN末端は、主に抗原認識を担う、約100~110個以上のアミノ酸を有する可変領域を画定する。用語、可変軽鎖(VL)及び可変重鎖(VH)は、それぞれこれらの軽鎖及び重鎖を指す。軽鎖は、κ又はλのいずれかに分類される。重鎖は、γ、μ、α、δ又はεとして分類され、それぞれ免疫グロブリンの、IgG、IgM、IgA、IgD及びIgEの種類を定義する。
IgG抗体は、4本のペプチド鎖からなる約150kDaの大分子である。IgG抗体は、2本の同一種の約50kDaのγ重鎖及び2本の同一種の約25kDaの軽鎖からの、四量体の四次構造を含む。2本の重鎖は、互いに、かつそれぞれ軽鎖に、ジスルフィド結合によって結合されている。得られる四量体は、半分ずつ2つの同一部分を有し、共にY字形状を形成する。フォーク状の各端部は、同一の抗原結合部位を含む。ヒトではIgGのサブクラスは4つあり(IgG1、2、3、及び4)、血清中の存在量から名付けられている(IgG1は最も豊富である)。典型的には、抗体の抗原結合領域は、結合の特異性及び親和性において最も重要である。
二量体であるIgA抗体は、約320kDaである。IgAは、2つのサブクラス(IgA1及びIgA2)を有し、単量体及び二量体として産生され得る。IgAの二量体形態(分泌型、つまりsIgA)が最も豊富である。
抗体は、例えば、無傷の免疫グロブリンとして、又は、様々なペプチダーゼでの消化によって産生されるよく知られている多数のフラグメントとして存在する。つまり、例えば、ペプシンは、ヒンジ領域中のジスルフィド結合の下部で抗体を消化し、F(ab)’2、つまり、それ自体がジスルフィド結合によってVH-CH1に結合された軽鎖であるFabの二量体を産生する。F(ab)’2を温和な条件下で還元し、ヒンジ領域のジスルフィド結合を切断することによって、F(ab)’2二量体をFab’単量体に変換できる。Fab’単量体は、本質的には、ヒンジ領域の一部を有するFabである(Fundamental Immunology(Paul ed.,7e ed.2012参照)。無傷抗体の消化に基づいて様々な抗体フラグメントが定義されているが、当業者は、このようなフラグメントを、化学的に又は組換えDNA法を用いて、de novo合成できることを理解しているだろう。したがって、本明細書で使用するとき、用語、抗体は、抗体全体を改変することによって産生された抗体フラグメント、又は、組換えDNA法を用いてde novo合成されたもの(例えば、一本鎖Fv)、又は、ファージディスプレイライブラリを用いて同定されたもの、のいずれかも含む(例えば、McCafferty et al.,Nature,348:552~554(1990))。
用語「抗体」は広義で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体(完全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、及び、所望の生物学的活性を呈する限り、抗体フラグメントが含まれる。本明細書で使用するとき、「抗体フラグメント」及びその全ての文法的変形は、無傷抗体の抗原結合部位又は可変領域を含む、無傷抗体の一部と定義され、この部分は、無傷抗体のFc領域の定常重鎖ドメイン(すなわち、CH2、CH3、及びCH4、抗体アイソタイプによる)を
含まない。抗体フラグメントの例として、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、及びFvフラグメント;ダイアボディ;1本の中断されていない配列の近接するアミノ酸残基からなる一次構造を有するポリペプチド(本明細書では、「一本鎖抗体フラグメント」又は「一本鎖ポリペプチド」と称する)である、任意の抗体フラグメントであり、(1)一本鎖Fv(scFv)分子;(2)軽鎖可変ドメインを1つのみ含む一本鎖ポリペプチド、又は軽鎖可変ドメインの3つのCDRを含み、関連する重鎖部分を含まないそのフラグメント;(3)重鎖可変領域を1つのみ含む一本鎖ポリペプチド、又は重鎖可変領域の3つのCDRを含み、関連する軽鎖部分を含まないそのフラグメント;(4)非ヒト種由来の単一のIgドメイン又は他の特異的単一ドメイン結合分子を含むナノボディ;及び、(5)抗体フラグメントから形成される多重特異性、つまり多価構造体を非限定的に含むものが挙げられる。1本以上の重鎖を含む抗体フラグメントにおいて、重鎖は、無傷抗体の非Fc領域にある任意の定常ドメイン配列(例えば、IgGアイソタイプのCH1)を含んでよく、及び/又は、重鎖のヒンジ領域配列又は定常ドメイン配列に融合又は配置されるロイシンジッパー配列を含んでよい。
含まない。抗体フラグメントの例として、Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2、及びFvフラグメント;ダイアボディ;1本の中断されていない配列の近接するアミノ酸残基からなる一次構造を有するポリペプチド(本明細書では、「一本鎖抗体フラグメント」又は「一本鎖ポリペプチド」と称する)である、任意の抗体フラグメントであり、(1)一本鎖Fv(scFv)分子;(2)軽鎖可変ドメインを1つのみ含む一本鎖ポリペプチド、又は軽鎖可変ドメインの3つのCDRを含み、関連する重鎖部分を含まないそのフラグメント;(3)重鎖可変領域を1つのみ含む一本鎖ポリペプチド、又は重鎖可変領域の3つのCDRを含み、関連する軽鎖部分を含まないそのフラグメント;(4)非ヒト種由来の単一のIgドメイン又は他の特異的単一ドメイン結合分子を含むナノボディ;及び、(5)抗体フラグメントから形成される多重特異性、つまり多価構造体を非限定的に含むものが挙げられる。1本以上の重鎖を含む抗体フラグメントにおいて、重鎖は、無傷抗体の非Fc領域にある任意の定常ドメイン配列(例えば、IgGアイソタイプのCH1)を含んでよく、及び/又は、重鎖のヒンジ領域配列又は定常ドメイン配列に融合又は配置されるロイシンジッパー配列を含んでよい。
本明細書で使用するとき、生物学的製剤に関連する用語「バイオシミラー」は、生物学的製剤が、臨床的不活性要素において小さい違いがあるものの、基準とする製品に極めて類似しており、安全性、純度、及び製品の力価において、生物学的製剤と基準製品との間に臨床的に意味のある差がないことを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「エピトープ」は、抗体の抗原結合部位(パラトープとも呼ばれる)に結合する、抗原上の抗原決定基を意味する。エピトープの決定基は、通常、分子の化学的に活性な表面グルーピング、例えば、アミノ酸又は糖側鎖からなり、通常、特定の三次元構造特性並びに特定の荷電特性を有する。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、及び「タンパク質」は、本明細書で互換的に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指す。この用語は、1つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学的模倣物であるアミノ酸ポリマー、並びに、天然に存在するアミノ酸ポリマー及び天然に存在しないアミノ酸ポリマーにも適用される。
本明細書で使用するとき、用語「アジュバント」は、アジュバントに暴露された被験体において免疫応答を誘発することができる物質を指す。
本明細書で使用するとき、用語「アジュバント部分」は、本明細書に記載の抗体と共有結合しているアジュバントを指す。アジュバント部分は、抗体に結合している間、又は、被検体に免疫複合体を被検体に投与した後に抗体から切断(例えば、酵素的切断)後、免疫応答を誘発することができる。
本明細書で使用するとき、用語「パターン認識受容体」及び「PRR」は、病原体関連分子パターン(PAMPs)又は損傷関連分子パターン(DAMPs)を認識し、先天免疫における主要なシグナル伝達要素として作用する、保存された哺乳類タンパク質の種の任意のメンバーを指す。パターン認識受容体は、膜結合PRR、細胞質PRR、及び分泌PRRに分類される。膜結合PRRの例として、Toll様受容体(TLR)及びC型レクチン受容体(CLR)が挙げられる。細胞質PRRの例として、NOD様受容体(NLR)及びRig-I様受容体(RLR)が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「Toll様受容体」及び「TLR」は、病原体関連分子パターン(PAMPs)を認識し、先天免疫における主要なシグナル伝達要素として作用する、高度に保存された哺乳類タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。TLRポリペプチドは、ロイシンリッチリピートを有する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、
及びTLRシグナル伝達に関与する細胞内ドメインを含む、特有の構造を共有している。
及びTLRシグナル伝達に関与する細胞内ドメインを含む、特有の構造を共有している。
用語「Toll様受容体1」及び「TLR1」は、公表されているTLR1配列、例えば、ヒトTLR1ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAY85643、又は、マウスTLR1ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAG37302と、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
用語「Toll様受容体2」及び「TLR2」は、公表されているTLR2配列、例えば、ヒトTLR2ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAY85648、又は、マウスTLR2ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAD49335と、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
用語「Toll様受容体3」及び「TLR3」は、公表されているTLR3配列、例えば、ヒトTLR3ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAC34134、又は、マウスTLR3ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAK26117と、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
用語「Toll様受容体4」及び「TLR4」は、公表されているTLR4配列、例えば、ヒトTLR4ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAY82270、又は、マウスTLR4ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAD29272と、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
用語「Toll様受容体5」及び「TLR5」は、公表されているTLR5配列、例えば、ヒトTLR5ポリペプチドについてのGenBank受入番号ACM69034、又は、マウスTLR5ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAF65625と、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
用語「Toll様受容体6」及び「TLR6」は、公表されているTLR6配列、例えば、ヒトTLR6ポリペプチドについてのGenBank受入番号ABY67133、又は、マウスTLR6ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAG38563と、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
用語「Toll様受容体7」及び「TLR7」は、公表されているTLR7配列、例えば、ヒトTLR7ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAZ99026、又は、マウスTLR7ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAK62676と、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
用語「Toll様受容体8」及び「TLR8」は、公表されているTLR8配列、例えば、ヒトTLR8ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAZ95441、又は、マウスTLR8ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAK62677と、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
用語「Toll様受容体7/8」及び「TLR7/8」は、TLR7アゴニストかつTLR8アゴニストの両方である、核酸又はポリペプチドを指す。
用語「Toll様受容体9」及び「TLR9」は、公表されているTLR9配列、例えば、ヒトTLR9ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAF78037、又は、マウスTLR9ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAK28488と、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
用語「Toll様受容体10」及び「TLR10」は、公表されているTLR10配列、例えば、ヒトTLR10ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAK26744と、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
用語「Toll様受容体11」及び「TLR11」は、公表されているTLR11配列、例えば、マウスTLR11ポリペプチドについてのGenBank受入番号AAS83531と、少なくとも70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、又はそれ以上の配列同一性を共有している核酸又はポリペプチドを指す。
「TLRアゴニスト」は、TLR(例えば、TLR7及び/又は8)に直接的又は間接的に結合し、TLRシグナル伝達を誘導する物質である。TLRシグナル伝達の任意の検出可能な差は、アゴニストがTLRを刺激又は活性化することを示し得る。シグナル伝達の差は、例えば、標的遺伝子の発現、シグナル伝達成分のリン酸化、NK-κBなどの下流の要素の細胞内局在、ある構成要素(IRAK等)と他のタンパク質や細胞内構造体との会合、又はキナーゼ(例えばMAPK)などの構成要素の生化学的活性における変化として、明らかにできる。
本明細書で使用するとき、用語「アミノ酸」は、ペプチド、ポリペプチド、又はタンパク質に組み込まれ得る任意のモノマー単位を指す。アミノ酸として、天然に存在するαアミノ酸及びその立体異性体、並びに非天然型(天然に存在しない)アミノ酸及びその立体異性体が挙げられる。あるアミノ酸の「立体異性体」は、同一の分子式及び分子内結合を有するが、結合及び原子の三次元配列が異なる異性体を指す(例えば、L-アミノ酸と対応するD-アミノ酸)。
天然に存在するアミノ酸は、遺伝子コードによりコードされるもの、並びに、後に改変されるアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、γ-カルボキシグルタミン酸、及びO-ホスホセリンである。天然に存在するαアミノ酸として、アラニン(Ala)、システイン(Cys)、アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、フェニルアラニン(Phe)、グリシン(Gly)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、アルギニン(Arg)、リジン(Lys)、ロイシン(Leu)、メチオニン(Met)、アスパラギン(Asn)、プロリン(Pro)、グルタミン(Gln)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、バリン(Val)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、及びこれらの組み合わせが非限定的に挙げられる。天然に存在するαアミノ酸の立体異性体として、D-アラニン(D-Ala)、D-システイン(D-Cys)、D-アスパラギン酸(D-Asp)、D-グルタミン酸(D-Glu)、D-フェニルアラニン(D-Phe)、D-ヒスチジン(D-His)、D-イソロイシン(D-Ile)、D-アルギニン(D-Arg)、D-リジン(D-Lys)、D-ロイシン(D-Leu)、D-メチオニン(D-Met)、D-アスパラギン(D-Asn)、D-プロリン(D-Pro)、D-グルタミン(D-Gln)、D-セリン(D-Ser)、D-スレオニン(D-Thr)、D-バリン(D-Val)、D-トリプトファン(D-Trp)
、D-チロシン(D-Tyr)、及びこれらの組み合わせが非限定的に挙げられる。
、D-チロシン(D-Tyr)、及びこれらの組み合わせが非限定的に挙げられる。
非天然型(天然に存在しない)アミノ酸として、天然に存在するアミノ酸と類似して機能する、アミノ酸アナログ、アミノ酸模倣物、合成アミノ酸、N-置換グリシン、及びL-又はD-配置のいずれかのN-メチルアミノ酸が非限定的に挙げられる。例えば、「アミノ酸アナログ」は、天然に存在するアミノ酸と同一の基本的化学構造有する(すなわち、水素に結合する炭素、カルボキシル基、アミノ基)が、修飾された側鎖基又は修飾されたペプチド骨格を有する非天然型アミノ酸、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムであってよい。「アミノ酸模倣物」は、アミノ酸の一般的化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化学物質を指す。本明細書では、アミノ酸は、一般に知られる3文字記号、又はIUPAC-IUB Biochemical Nomenclature Commissionが推奨する1文字記号のいずれかによって称され得る。
本明細書で使用するとき、用語「免疫チェックポイント阻害剤」は、免疫チェックポイント分子の活性を阻害する任意の調節因子を指す。免疫チェックポイント阻害剤として、免疫チェックポイント分子結合タンパク質、低分子阻害剤、抗体、抗体誘導体(Fc融合体、Fabフラグメント、scFvを含む)、抗体薬物複合体、アンチセンスオリゴヌクレオチド、siRNA、アプタマー、ペプチド及びペプチド模倣物が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「連結部分」は、化合物又は物質中の2つ以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、連結部分は、免疫複合体においてアジュバント部分を抗体に共有結合する働きをすることができる。
連結部分をタンパク質及び他の物質に結合させるのに有用な結合として、アミド、アミン、エステル、カルバメート、尿素、チオエーテル、チオカルバメート、チオカーボネート、チオ尿素が挙げられるが、これらに限定されない。「二価」連結部分は、2つの官能基を連結するための2つの結合点を含み、多価連結部分は、更なる官能基を連結するための追加的な結合点を有することができる。例えば、二価連結部分として、二価ポリ(エチレングリコール)、二価ポリ(プロピレングリコール)、及び二価ポリ(ビニルアルコール)などの二価ポリマー部分が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「任意に存在する」を化学構造(例えば、「R」又は「Q」)を指すのに使用する場合、化学構造が存在しない場合には、元々の化学構造をなす結合は、直接隣接する原子に結合される。
本明細書で使用するとき、用語「リンカー」は、化合物又は物質中の2つ以上の部分を共有結合する官能基を指す。例えば、リンカーは、免疫複合体においてアジュバント部分を抗体構築物に共有結合する働きをすることができる。
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、示される炭素原子数を有する、直鎖又は分枝鎖、飽和、脂肪族ラジカルを指す。アルキルは、任意の数の炭素、例えば、C1~2、C1~3、C1~4、C1~5、C1~6、C1~7、C1~8、C1~9、C1~10、C2~3、C2~4、C2~5、C2~6、C3~4、C3~5、C3~6、C4~5、C4~6、及びC5~6を含んでよい。例えば、C1~6アルキルとして、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル、最大30個の炭素原子を有するアルキル基、例えば限定されないが、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなども指してよい。アルキル基は、置換又は非置換であっ
てよい。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される、1つ以上の基で置換されてよい。用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。
てよい。「置換アルキル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される、1つ以上の基で置換されてよい。用語「アルキレン」は、二価のアルキル基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアルキル」は、1つ以上の炭素原子が、N、O、及びSから選択されるヘテロ原子に任意に、かつ独立して置換されている、本明細書に記載のアルキル基を指す。用語「ヘテロアルキレン」は、二価のヘテロアルキル基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「炭素環」は、飽和又は部分不飽和、単環式、縮合二環式、又は3~12個の環原子(つまり、示される原子数)からなる架橋多環式環状集合体を指す。炭素環は、任意の数の炭素、例えば、C3~6、C4~6、C5~6、C3~8、C4~8、C5~8、C6~8、C3~9、C3~10、C3~11、及びC3~12を含んでよい。飽和単環式炭素環として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロオクチルが挙げられる。飽和二環式及び多環式の炭素環として、例えば、ノルボルナン、[2.22]ビシクロオクタン、デカヒドロナフタレン、及びアダマンタンが挙げられる。炭素環式基は、部分的に不飽和であって、環中に1つ以上の二重又は三重結合を有してもよい。部分的に不飽和である代表的な炭素環式基として、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン(1,3-及び1,4-異性体)、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクテン、シクロオクタジエン(1,3-、1,4-及び1,5-異性体)、ノルボルネン、及びノルボルナジエンが挙げられるが、これらに限定されない。
不飽和の炭素環式基は、アリール基も含む。用語「アリール」は、任意の好適な数の環原子及び任意の好適な数の環を有する芳香族環系を指す。アリール基は、任意の好適な数の環原子、例えば、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16個の環原子、並びに、6~10、6~12、又は6~14の環員を含んでよい。アリール基は、融合して二環式又は三環式基を形成する、又は結合によって連結されてビアリール基を形成する、単環式であってよい。代表的なアリール基として、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。他のアリール基として、メチレン連結基を有するベンジルが挙げられる。一部のアリール基、例えばフェニル、ナフチル又はビフェニルは、C6~12の環員を有する。他のアリール基、例えばフェニル又はナフチルは、C6~10の環員を有する。
「二価」炭素環は、分子又は物質中の2つの部分を共有結合する、2つの結合点を有する炭素環式基を指す。炭素環は、置換又は非置換であってよい。「置換炭素環」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される、1つ以上の基で置換されてよい。
本明細書で使用するとき、用語「複素環」は、ヘテロシクロアルキル基及びヘテロアリール基を指す。「ヘテロアリール」は、それ自体又は別の置換基の一部として、5~16個の環原子を含み、1~5個の環原子がN、O又はSなどのヘテロ原子である、単環式又は融合二環式若しくは三環式の芳香環集合体を指す。B、Al、Si及びPを非限定的に含む、追加のヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子を酸化し、非限定的に、-S(O)-及び-S(O)2-などの部分を形成してよい。ヘテロアリール基は、任意の数の環原子、例えば、3~6、4~6、5~6、3~8、4~8、5~8、6~8、3~9、3~10、3~11、又は3~12個の環員を含んでよい。1、2、3、4、又は5、又は1~2、1~3、1~4、1~5、2~3、2~4、2~5、3~4、又は3~5などの、任意の好適な数のヘテロ原子をヘテロアリール基内に含めてよい。ヘテロアリール基として、ピロール、ピリジン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、
ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン(1,2,3-、1,2,4-及び1,3,5-異性体)、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾールなどの基を挙げることができる。ヘテロアリール基は、フェニル環などの芳香族環系に融合し、インドール及びイソインドールなどのベンゾピロール、キノリン及びイソキノリンなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジン(キノキサリン)、ベンゾピリミジン(キナゾリン)、フタラジン及びシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、及びベンゾフランなどが挙げられるがこれらに限定されない、メンバーを形成することもできる。他のヘテロアリール基として、結合によって連結されたビピリジンなどのヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であってよい。「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される、1つ以上の基で置換されてよい。
ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン(1,2,3-、1,2,4-及び1,3,5-異性体)、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾールなどの基を挙げることができる。ヘテロアリール基は、フェニル環などの芳香族環系に融合し、インドール及びイソインドールなどのベンゾピロール、キノリン及びイソキノリンなどのベンゾピリジン、ベンゾピラジン(キノキサリン)、ベンゾピリミジン(キナゾリン)、フタラジン及びシンノリンなどのベンゾピリダジン、ベンゾチオフェン、及びベンゾフランなどが挙げられるがこれらに限定されない、メンバーを形成することもできる。他のヘテロアリール基として、結合によって連結されたビピリジンなどのヘテロアリール環が挙げられる。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であってよい。「置換ヘテロアリール」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される、1つ以上の基で置換されてよい。
ヘテロアリール基は、環上の任意の位置を介して連結することができる。例えば、ピロールとして、1-、2-及び3-ピロールが挙げられ、ピリジンとして、2-、3-及び4-ピリジンが挙げられ、イミダゾールとして、1-、2-、4-及び5-イミダゾールが挙げられ、ピラゾールとして、1-、3-、4-及び5-ピラゾールが挙げられ、トリアゾールとして、1-、4-及び5-トリアゾールが挙げられ、テトラゾールとして、1-及び5-テトラゾールが挙げられ、ピリミジンとして、2-、4-、5-及び6-ピリミジンが挙げられ、ピリダジンとして、3-及び4-ピリダジンが挙げられ、1,2,3-トリアジンとして、4-及び5-トリアジンが挙げられ、1,2,4-トリアジンとして、3-、5-及び6-トリアジンが挙げられ、1,3,5-トリアジンとして、2-トリアジンが挙げられ、チオフェンとして、2-及び3-チオフェンが挙げられ、フランとして、2-及び3-フランが挙げられ、チアゾールとして、2-、4-及び5-チアゾールが挙げられ、イソチアゾールとして、3-、4-及び5-イソチアゾールが挙げられ、オキサゾールとして、2-、4-及び5-オキサゾールが挙げられ、イソキサゾールとして、3-、4-及び5-イソキサゾールが挙げられ、インドールとして、1-、2-及び3-インドールが挙げられ、イソインドールとして、1-及び2-イソインドールが挙げられ、キノリンとして、2-、3-及び4-キノリンが挙げられ、イソキノリンとして、1-、3-及び4-イソキノリンが挙げられ、キナゾリンとして、2-及び4-キナゾリン(quinoazoline)が挙げられ、シンノリンとして、3-及び4-シンノリンが挙げられ、ベンゾチオフェンとして、2-及び3-ベンゾチオフェンが挙げられ、並びに、ベンゾフランとして、2-及び3-ベンゾフランが挙げられる。
「ヘテロシクリル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、3~12の環員と、1~4個のN、O及びSであるヘテロ原子と、を有する飽和環系を指す。B、Al、Si及びPを非限定的に含む、追加のヘテロ原子も有用であり得る。ヘテロ原子を酸化し、非限定的に、-S(O)-及び-S(O)2-などの部分を形成してよい。ヘテロシクリル基は、任意の数の環原子、例えば、3~6、4~6、5~6、3~8、4~8、5~8、6~8、3~9、3~10、3~11、又は3~12個の環員を含んでよい。1、2、3、又は4、又は1~2、1~3、1~4、2~3、2~4、又は3~4などの、任意の好適な数のヘテロ原子をヘテロシクリル基内に含めてよい。ヘテロシクリル基として、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペラジン(1,2-、1,3-及び1,4-異性体)、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサン(テトラヒドロピラン)、オキセパン、チイラン、チエタン、チオラン(テトラヒドロチオフェン)、チアン(テトラヒドロチオピラン)、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、又はジチアンなどの基を挙げることができる。ヘテロシクリル基は、芳香族又は非芳香環系に融合し、インドリンが挙げられるが、これらに限定されないメンバーを形成することもできる。ヘ
テロシクリル基は、非置換又は置換であってよい。「置換ヘテロシクリル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される、1つ以上の基で置換されてよい。
テロシクリル基は、非置換又は置換であってよい。「置換ヘテロシクリル」基は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシから選択される、1つ以上の基で置換されてよい。
置換ヘテロシクリル基は、環上の任意の位置を介して連結することができる。例えば、アジリジンは、1-又は2-アジリジンであってよく、アゼチジンは、1-又は2-アゼチジンであってよく、ピロリジンは、1-、2-又は3-ピロリジンであってよく、ピペリジンは、1-、2-、3-又は4-ピペリジンであってよく、ピラゾリジンは、1-、2-、3-、又は4-ピラゾリジンであってよく、イミダゾリンは、1-、2-、3-又は4-イミダゾリンであってよく、ピペラジンは、1-、2-、3-又は4-ピペラジンであってよく、テトラヒドロフランは、1-又は2-テトラヒドロフランであってよく、オキサゾリジンは、2-、3-、4-又は5-オキサゾリジンであってよく、イソキサゾリジンは、2-、3-、4-又は5-イソキサゾリジンであってよく、チアゾリジンは、2-、3-、4-又は5-チアゾリジンであってよく、イソチアゾリジンは、2-、3-、4-又は5-イソチアゾリジンであってよく、モルホリンは、2-、3-又は4-モルホリンであってよい。
本明細書で使用するとき、用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を指す。
本明細書で使用するとき、用語「カルボニル」は、それ自体又は別の置換基の一部として、-C(O)-、すなわち、酸素に二重結合し、カルボニルを有する部分において2つの他の基に結合した炭素原子を指す。
本明細書で使用するとき、用語「アミノ」は、部分-NR3を指し、式中、各R基はH又はアルキルである。アミノ部分をイオン化し、対応するアンモニウムカチオンを形成することができる。
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシ」は、部分-OHを指す。
本明細書で使用するとき、用語「シアノ」は、窒素原子に三重結合した炭素原子を指す(すなわち、部分-C≡N)。
本明細書で使用するとき、用語「カルボキシ」は、部分-C(O)OHを指す。カルボキシ部分をイオン化し、対応するカルボキシレートアニオンを形成することができる。
本明細書で使用するとき、用語「アミド」は、部分-NRC(O)R又は-C(O)NR2を指し、式中、各R基はH又はアルキルである。
本明細書で使用するとき、用語「ニトロ」は、部分-NO2を指す。
本明細書で使用するとき、用語「オキソ」は、化合物に二重結合している酸素原子を指す(すなわち、O=)。
本明細書で使用するとき、用語「治療する」、「治療」、及び「治療すること」は、傷害、病態、状態又は症状(例えば、認知障害)の治療、つまり改善における、何らかの成功の兆候を指し、これには、症状の寛解、緩解、減少;又は、症状、傷害、病態若しくは状態を患者にとってより許容できるものにすること;症状の進行速度を遅くすること;症状若しくは状態の頻度若しくは期間を減らすこと;又は、一部の状況では、発症を防ぐこと等の、何らかの客観的又は主観的パラメータを含む。症状の治療、つまり改善は、例え
ば、診察の結果などの、任意の客観的又は主観的パラメータに基づくことができる。
ば、診察の結果などの、任意の客観的又は主観的パラメータに基づくことができる。
本明細書で使用するとき、用語「癌」は、固形癌、リンパ腫、及び白血病を含む状態を指す。様々な種類の癌の例として、肺癌(例えば、非小細胞肺癌、つまりNSCLC)、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、肝癌(すなわち、肝細胞癌)、腎癌(すなわち、腎細胞癌)、膀胱癌、乳癌、甲状腺癌、胸膜癌、膵臓癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、肛門癌、胆管癌、消化管カルチノイド、食道癌、胆嚢癌、虫垂癌、小腸癌、胃(胃部)癌、中枢神経系の癌、皮膚癌(例えば、黒色腫)、絨毛癌、頭頚部癌、血液癌、骨肉腫、線維肉腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、黒色腫、B細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、小細胞型リンパ腫、大細胞型リンパ腫、単球性白血病、骨髄性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、及び多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「有効量」及び「治療有効量」は、投与されるものの治療効果をもたらす、免疫複合体などの物質の用量を指す。実際の用量は治療目的によって決まり、既知の手法を用いて当業者によって確定されるであろう(例えば、Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1~3,1992);Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999);Pickar,Dosage Calculations(1999);Goodman
& Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics,11th Edition,2006,Brunton,Ed.,McGraw-Hill;及びRemington:The Science and Practice of Pharmacy,21St Edition,2005,Hendrickson,Ed.,Lippincott,Williams &
Wilkins参照)。
& Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics,11th Edition,2006,Brunton,Ed.,McGraw-Hill;及びRemington:The Science and Practice of Pharmacy,21St Edition,2005,Hendrickson,Ed.,Lippincott,Williams &
Wilkins参照)。
本明細書で使用するとき、用語「被検体」は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等を非限定的に含む、哺乳類などの動物を指す。特定の実施形態では、被検体はヒトである。
本明細書で使用するとき、用語「投与」は、非経口の静脈内、腹腔内、筋肉内、腫瘍内、口腔内、病巣内、鼻腔内、若しくは皮下投与、経口投与、座薬としての投与、経皮的接触、くも膜下腔内投与、又は、徐放装置、例えば、小型浸透圧ポンプの被検体への埋め込みを指す。
本明細書で使用するとき、数値を修飾する用語「約」及び「およそ」は、その明確な値の周囲の近接範囲を指す。「X」がその値である場合、「約X」又は「およそX」は、0.9X~1.1X、例えば、0.95X~1.05X、又は0.99X~1.01Xの値を示す。「約X」又は「およそX」に対するあらゆる言及は、具体的には、少なくとも、値X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、及び1.05Xを指す。したがって、「約X」又は「およそX」は、例えば、「0.98X」のクレーム限定に対する書面による記載を教示し、かつ提供することを意図している。
抗体アジュバント免疫複合体
抗体アジュバント免疫複合体
本発明は、抗原結合ドメイン及びFcドメインを含む抗体構築物と、アジュバント部分と、リンカーと、を含み、各アジュバント部分がリンカーを介して抗体に共有結合している、免疫複合体を提供する。
本明細書に記載される免疫複合体は、抗原提示細胞(APC)の活性化反応において、予期せぬ増加を提供できる。この活性化の増加は、in vitro又はin vivoで検出できる。いくつかの場合において、APC活性化の増加は、特定のレベルのAPC活性化に到達するまでの時間の短縮という形で検出できる。例えば、in vitroアッセイにおいて、APC活性化%は、非複合体の抗体及びTLRアゴニストの混合物によるAPC活性化と同じ又は類似の割合を得るのに必要な時間の1%、10%、又は50%以内に、免疫複合体の等価用量において達成できる。いくつかの場合において、免疫複合体は、短い時間でAPC(例えば、樹状細胞)及び/又はNK細胞を活性化できる。例えば、いくつかの場合において、抗体TLRアゴニスト混合物によるAPC(例えば、樹状細胞)及び/若しくはNK細胞の活性化、並びに/又は、樹状細胞の分化誘導は、混合物と2、3、4、5、1~5、2~5、3~5、又は4~7日間インキュベーションした後に可能であり、一方対照的に、本明細書に記載される免疫複合体は、4時間、8時間、12時間、16時間、又は1日以内に活性化及び/又は分化誘導することができる。あるいは、APC活性化の増加を、APC活性化について、ある量(例えば、APCの割合)、レベル(例えば、好適なマーカーの上方制御のレベルによって測定)、又は速度(例えば、活性化に要するインキュベーション時間による検出)に達するのに必要な免疫複合体の濃度の低下という形で検出できる。
本発明の免疫複合体は、Fc領域を含まなければならない。図130A~131Eに示されるように、化合物1に結合するとき、非FcR結合タンパク質は、骨髄系細胞を活性化しない。
一実施形態では、本発明の免疫複合体は、従来技術の免疫複合体(例えば、‘528特許に開示される免疫複合体)と比較して、5%超の活性増加をもたらす。別の実施形態では、本発明の免疫複合体は、従来技術の免疫複合体と比較して、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、又は70%超の活性増加をもたらす。活性の増加は、当業者によって任意の既知の手段によって評価でき、これには、骨髄系の活性化、又はサイトカイン分泌による評価を含み得る。
一実施形態では、本発明の免疫複合体は、薬物対アジュバント比の改良をもたらす。いくつかの実施形態では、免疫複合体当たりのアジュバント部分の平均数は、約1~約10の範囲内である。望ましい薬物対アジュバント比は、所望の治療効果に応じて、当業者によって測定できる。例えば、1.2を超える薬物対アジュバント比が望ましい場合がある。一実施形態では、0.2、0.4、0.6、0.8、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0、又は9.0を超える薬物対アジュバント比が望ましい場合がある。別の実施形態では、10.0、9.0、8.0、7.0、6.0、5.0、4.0、3.8、3.6、3.4、3.2、3.0、2.8、2.6、2.4、2.2、2.0、1.8、1.6、1.4、1.2、0.8、0.6、0.4又は0.2の薬物対アジュバント比が望ましい場合がある。薬物対アジュバント比は、当業者によって任意の既知の手段によって評価できる。
本発明の免疫複合体は、アジュバント部分を抗体に共有結合する連結部分を含む。いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式Iの構造体、
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Abは抗体であり、Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、Zは連結部分であり、Adjはアジュバント部分であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式Iaの構造体、
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Abは抗体であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
各Yは、独立して、CHR2であり、式中、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、
R3は、C1~6アルキル及び2~6員ヘテロアルキルから選択され、それぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシからなる群から選択される、1つ又は2つ以上のメンバーで任意に置換され、
Xは、O及びCH2から選択され、
下付き文字nは、1~12の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12)であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。
式Iaの免疫複合体の特定の実施形態では、下付き文字nは、1~6(すなわち、1、2、3、4、5、又は6)である。
Abは抗体であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
各Yは、独立して、CHR2であり、式中、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、
R3は、C1~6アルキル及び2~6員ヘテロアルキルから選択され、それぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシからなる群から選択される、1つ又は2つ以上のメンバーで任意に置換され、
Xは、O及びCH2から選択され、
下付き文字nは、1~12の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12)であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。
式Iaの免疫複合体の特定の実施形態では、下付き文字nは、1~6(すなわち、1、2、3、4、5、又は6)である。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式Ibの構造体、
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Abは抗体であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
各Yは、独立して、CHR2であり、式中、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、
Xは、O及びCH2から選択され、
下付き文字nは、1~12の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12)であり、
Wは、O、及びCH2からなる群から選択される。
Abは抗体であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
各Yは、独立して、CHR2であり、式中、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、
Xは、O及びCH2から選択され、
下付き文字nは、1~12の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12)であり、
Wは、O、及びCH2からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式Icの構造体、
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Abは抗体であり、
下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
R2は、H、OH、及びNH2から選択される。
Abは抗体であり、
下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
R2は、H、OH、及びNH2から選択される。
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Abは抗体であり、Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。特定の実施形態では、下付き文字rは、1~4の整数(すなわち、1、2、3、又は4)である。式I及び式Ia~Idの免疫複合体の特定の実施形態では、Aはチオール修飾リジン側鎖である。式I及び式Ia~Idの免疫複合体のいくつかの実施形態では、Aはシステイン側鎖である。
いくつかの実施形態では、Zは、次から選択され、
式中、下付き文字xは、1~12の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12)であり、下付き文字yは、1~30の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、又は30)であり、破線
は、アジュバント部分に結合する点を表し、波線
は、抗体中のアミノ酸側鎖に結合する点を表す。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式IIの構造体、
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Abは抗体であり、Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、Adjはアジュバント部分であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)であり、
Z1は、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2-から選択され、
Z2及びZ4は、独立して、結合、C1~30アルキレン、及び3~30員ヘテロアルキレンから選択され、このとき、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、-NRaC(O)-、又は-C(O)NRa-で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、O、S、及びNから選択される1~4つのヘテロ原子を有する4~8員の二価複素環で置換され、
各Raは、H及びC1~6アルキルから独立して選択され、
Z3は、結合、二価ペプチド部分、二価ポリマー部分から選択され、
Z5は、抗体中のアミノ酸側鎖の側鎖に結合される。
Z1は、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2-から選択され、
Z2及びZ4は、独立して、結合、C1~30アルキレン、及び3~30員ヘテロアルキレンから選択され、このとき、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、-NRaC(O)-、又は-C(O)NRa-で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、O、S、及びNから選択される1~4つのヘテロ原子を有する4~8員の二価複素環で置換され、
各Raは、H及びC1~6アルキルから独立して選択され、
Z3は、結合、二価ペプチド部分、二価ポリマー部分から選択され、
Z5は、抗体中のアミノ酸側鎖の側鎖に結合される。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式IIaの構造体、
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Z1は、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2-から選択され、
Z2及びZ4は、独立して、結合、C1~30アルキレン、及び3~30員ヘテロアルキレンから選択され、このとき、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、
-NRaC(O)-又は-C(O)NRa-で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、O、S、及びNから選択される1~4つのヘテロ原子を有する4~8員の二価複素環で置換され、
各Raは、H及びC1~6アルキルから独立して選択され、
Z3は、結合、二価ペプチド部分、二価ポリマー部分から選択され、
Z5は、アミン結合部分及びチオール結合部分から選択される。
Z1は、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2-から選択され、
Z2及びZ4は、独立して、結合、C1~30アルキレン、及び3~30員ヘテロアルキレンから選択され、このとき、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、
-NRaC(O)-又は-C(O)NRa-で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、O、S、及びNから選択される1~4つのヘテロ原子を有する4~8員の二価複素環で置換され、
各Raは、H及びC1~6アルキルから独立して選択され、
Z3は、結合、二価ペプチド部分、二価ポリマー部分から選択され、
Z5は、アミン結合部分及びチオール結合部分から選択される。
式II及び式IIaの免疫複合体の特定の実施形態では、Z5は、チオール結合部分である。式II及び式IIaの免疫複合体の特定の実施形態では、Z5は、チオール結合部分であり、Aはチオール修飾リジン側鎖である。式II及び式IIaの免疫複合体の特定の実施形態では、Z5は、チオール結合部分であり、Aはシステイン側鎖である。
式II及び式IIaの免疫複合体の特定の実施形態では、連結部分(すなわち、アジュバント(「Adj」)とアミノ酸(「A」)との間の構造成分)は、次から選択された構造を含み、
式中、Z1、Z2、Z3、及びZ4は、上記のとおりであり、破線
は、アジュバント部分に結合する点を表し、波線
は、抗体中のアミノ酸側鎖に結合する点を表す。
いくつかの実施形態では、Z3は、二価のペプチド部分である。いくつかの実施形態では、ペプチドは、アラニン残基、バリン残基、ロイシン残基、イソロイシン残基、メチオニン残基、フェニルアラニン残基、トリプトファン残基、及びプロリン残基から選択される第1の残基を含む。いくつかのかかる実施形態では、ペプチドは、非保護リジン残基、保護リジン残基、非保護アルギニン残基、保護アルギニン残基、ヒスチジン残基、非保護オルニチン残基、保護オルニチン残基、リジン残基、及びシトルリンから選択される第2のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、フェニルアラニン残基及びバリン残基から選択される第1の残基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、リジン残基及びシトルリン残基から選択される第2の残基を含む。典型的には、ペプチド部分は、約2~12個のアミノ酸残基を含むであろう。例えば、ペプチドは、2~8個のアミノ酸残基、又は2~4個のアミノ酸残基を含んでよい。いくつかの実施形態では、ペプチドはジペプチドである。いくつかの実施形態では、ペプチドはテトラペプチドである。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、Phe-Lys、Val-Lys、Phe-Phe-Lys、D-Phe-Phe-Lys、Gly-Phe-Lys、Ala-Lys、Val-Cit、Val-Ala、Phe-Cit、Leu-Cit、Ile-Cit、Trp-Cit、Phe-Ala、Gly-Phe-Leu-Gly、Ala-Leu-Ala-Leu、Phe-N9-トシル-Arg、及びPhe-N9-ニトロ-Argから選択される。いくつかの実施形態では、ペプチドは、カテプシンB、カテプシンC、カテプシンDなどのプロテアーゼによって切断できる。カテプシンBは、多くの病態や癌化プロセスに関与しているため、カテプシンB感受性ペプチドが、リンカー成分として特に有用であり得る。カテプシンBの発現及び活性は、健康な組織及び器官においてしっかりと制御されているが、その制御は、腫瘍及びその他悪性病変において複数のレベルで変更され得る。カテプシンBの過剰発現は、脳、肺、前立腺、乳房、及び結腸直腸癌などの様々な癌において観察されている。例えば、Gondi et al.,Expert Opin.Ther.Targets,2013;17(3):281~291を参照されたい。したがって、カテプシンB感受性ペプチド成分を含むリンカー、例えば、Phe-Lys及びVal-Citジペプチドは、免疫複合体が被検体内で腫瘍などの悪性標的に到達すると、切断され得る。これらのペプチド成分は、循環系及び健康な組織中の酵素には一般に非感受性であるため、アジュバント部分は、免疫複合体が被験体中の標的に到達する前に放出されない。
いくつかの実施形態では、Z2は、C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレンからなる群から選択され、隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、-NHC(O)-、又は-C(O)NH-で置換され、隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換される。いくつかの実施形態では、Z2は、次から選択され、
式中、破線
は、Z1に結合する点を表し、波線
は、Z3に結合する点を表す。
特定の実施形態では、-Z1-Z2-は、次のものであり、
式中、破線
は、アジュバント部分に結合する点を表し、波線
は、Z3に結合する点を表す。いくつかの実施形態では、Z3は、Phe-Lys及びVal-Citから選択される二価のペプチド部分である。
いくつかの実施形態では、Z4は、C1~30アルキレンであり、隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、-NHC(O)-、又は-C(O)NH-で置換され、隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換される。いくつかの実施形態では、Z4は、次から選択され、
式中、破線
は、Z3に結合する点を表し、波線
は、Z5に結合する点を表す。いくつかの実施形態では、Z3は、Phe-Lys及びVal-Citから選択される二価のペプチド部分である。
当業者は、複合体中のアジュバント部分を、タンパク質を修飾するための様々な化学物質を用いて抗体に共有結合でき、上記連結部分が、タンパク質の官能基(すなわち、アミン酸側鎖)と反応性リンカー基を有する試薬との反応によって得られることを理解しているだろう。このような様々な試薬が、当該技術分野において既知である。このような試薬の例として、N-ヒドロキシスクシンイミジル(NHS)エステル及びN-ヒドロキシス
ルホスクシンイミジル(スルホ-NHS)エステル(アミン反応性)、カルボジイミド(アミン及びカルボキシル反応性)、ヒドロキシメチルホスフィン(アミン反応性)、マレイミド(チオール反応性)、ハロゲン化アセトアミド、例えば、N-ヨードアセトアミド(チオール反応性)、アリールアジド(一級アミン反応性)、フッ化アリールアジド(炭素-水素(C-H)挿入を介する反応)、ペンタフルオロフェニル(PFP)エステル(アミン反応性)、テトラフルオロフェニル(TFP)エステル(アミン反応性)、イミドエステル(アミン反応性)、イソシアネート(ヒドロキシル反応性)、ビニルスルホン(チオール、アミン、及びヒドロキシル反応性)、ピリジルジスルフィド(チオール反応性)、及びベンゾフェノン誘導体(C-H結合挿入を介する反応)が挙げられるが、これらに限定されない。更なる試薬として、Hermanson,Bioconjugate Techniques 2nd Edition,Academic Press,2008に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
ルホスクシンイミジル(スルホ-NHS)エステル(アミン反応性)、カルボジイミド(アミン及びカルボキシル反応性)、ヒドロキシメチルホスフィン(アミン反応性)、マレイミド(チオール反応性)、ハロゲン化アセトアミド、例えば、N-ヨードアセトアミド(チオール反応性)、アリールアジド(一級アミン反応性)、フッ化アリールアジド(炭素-水素(C-H)挿入を介する反応)、ペンタフルオロフェニル(PFP)エステル(アミン反応性)、テトラフルオロフェニル(TFP)エステル(アミン反応性)、イミドエステル(アミン反応性)、イソシアネート(ヒドロキシル反応性)、ビニルスルホン(チオール、アミン、及びヒドロキシル反応性)、ピリジルジスルフィド(チオール反応性)、及びベンゾフェノン誘導体(C-H結合挿入を介する反応)が挙げられるが、これらに限定されない。更なる試薬として、Hermanson,Bioconjugate Techniques 2nd Edition,Academic Press,2008に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
マレイミド基、ビニルスルホン基、ピリジルジスルフィド基及びハロゲン化アセトアミド基を含むリンカーは、抗体中のチオール基への共有結合に特に有用である。抗体中のチオール基は、一般的に、システイン側鎖中に位置している。遊離のチオール基は、天然に存在し、溶媒が到達可能な抗体中のシステイン残基中に存在する場合がある。以下に記載されるように、遊離チオールは、遺伝子操作を受けたシステイン残基中に存在させることもできる。また、抗体中のシステイン側鎖間のジスルフィド結合の完全又は部分的な還元によって、チオール基を発生できる。チオール基を、2-イミノチオラン(Traut試薬)、N-サクシニミジル-S-アセチルチオアセテート(SATA)、及びSATP(N-サクシニミジル-S-アセチルチオプロピオネート)が挙げられるが、これらに限定されない試薬によって、既知の方法を用いてリジン側鎖に付加することもできる。抗体が、SATA及びSATPなどのアセチル化試薬で修飾されるとき、更なる結合のために遊離のチオール基を発生させるため、ヒドロキシルアミン又は類似の試薬を用いる加水分解によりアセチル基を除去できる。例えば、Traut et al.(Biochem.,12(17):3266~3273(1973))及びDuncan et al.(Anal.Biochem.,132(1):68~73(1983))を参照されたい。
リンカーは、リンカーが抗体構築物及びアジュバント部分に共有結合するとき、抗体構築物及びアジュバント部分の機能が維持されるような、任意の好適な長さを有してよい。リンカーは、約3Å以上、例えば、約4Å以上、約5Å以上、約6Å以上、約7Å以上、約8Å以上、約9Å以上、又は約10Å以上の長さを有してよい。あるいは、又は加えて、リンカーは、約50Å以下、例えば、約45Å以下、約40Å以下、約35Å以下、約30Å以下、約25Å以下、約20Å以下の、又は約15Å以下の長さを有してよい。したがって、リンカーは、上記の端点のうち任意の2つに囲まれた長さを有してよい。リンカーは、約3Å~約50Å、例えば、約3Å~約45Å、約3Å~約40Å、約3Å~約35Å、約3Å~約30Å、約3Å~約25Å、約3Å~約20Å、約3Å~約15Å、約5Å~約50Å、約5Å~約25Å、約5Å~約20Å、約10Å~約50Å、約10Å~約20Å、約5Å~約30Å、又は約5Å~約15Åの長さを有してよい。好ましい実施形態では、リンカーは、約3Å~約20Åの長さを有する。
したがって、本発明は、アジュバント部分が、次の中から選択される試薬(つまり、共有結合試薬(「CBR」))を用いて抗体に共有結合している実施形態を提供する。
式中、Xはハロゲン(例えば、ヨード、ブロモ、又はクロロ)であり、R’はH又はスルホであり、R’’は、任意に置換されたアリール(例えば、3-カルボキシ-4-ニトロフェニル)又は任意に置換されたヘテロアリール(例えば、ピリジン-2-イル)であり、R’’’は、任意に置換されたアルキル(例えば、メトキシ)であり、Z1、Z2、Z3、及びZ4は上述のとおりであり、破線
は、アジュバント部分に結合する点を表す。
いくつかの実施形態では、リンカー部分である-Z1-Z2-Z3-Z4-Z5-は、次のものであり、
式中、破線
は、アジュバント部分に結合する点を表し、波線
は、抗体のアミノ酸側鎖に結合する点を表す。いくつかのかかる実施形態では、アミノ酸側鎖は、システイン側鎖又はチオール基を含む修飾リジン側鎖である。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式IIIの構造体、
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、Adjはアジュバントであり、Gは、CH2、C=O、又は結合であり、Lはリンカーであり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。式IIIの免疫複合体の特定の実施形態では、抗体はチオール修飾リジン側鎖を含まない。
いくつかの実施形態では、Lは、次から選択され、
式中、Rは任意に存在し、1~8個の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、aは、1~40の整数であり、各Aは、独立して、任意のアミノ酸から選択され、下付き文字cは、1~20の整数であり、破線
は、
に結合する点を表し、波線
は、
に結合する点を表す。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式IIIaの構造体、
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、Adjはアジュバントであり、Gは、CH2、C=O、又は結合であり、Rは任意に存在し、1~8個の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、下付き文字aは、1~40の整数であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式IIIbの構造体、
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、Adjはアジュバントであり、Gは、CH2、C=O、又は結合であり、下付き文字aは、1~40の整数であり、下付き文字をrは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式IIIcの構造体、
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、Adjはアジュバントであり、Gは、CH2、C=O、又は結合であり、Rは任意に存在し、1~8個の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、各Aは、独立して任意のアミノ酸から選択され、下付き文字cは、1~20の整数であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式IIIdの構造体、
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、Adjはアジュバントであり、Gは、CH2、C=O、又は結合であり、Rは任意に存在し、1~8個の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、下付き文字cは、1~20の整数であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式IIIeの構造体、
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、Adjはアジュバントであり、Gは、CH2、C=O、又は結合であり、Rは任意に存在し、1~8個の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、下付き文字r1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式IIIfの構造体、
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、Adjはアジュバントであり、Gは、CH2、C=O、又は結合であり、Rは任意に存在し、1~8個の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、下付き文字r1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。
いくつかの実施形態では、免疫複合体は、式IIIgの構造体、
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、Adjはアジュバントであり、Gは、CH2、C=O、又は結合であり、Rは任意に存在し、1~8個の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、下付き文字r1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。
したがって、免疫複合体は、式IVa~式IVkの構造体、
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、Adjはアジュバントであり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。特定の実施形態では、下付き文字rは、1~4の整数(すなわち、1、2、3、又は4)である。
特定の実施形態では、免疫複合体は、次から選択される構造体、
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。特定の実施形態では、下付き文字rは、1~4の整数(すなわち、1、2、3、又は4)である。
特定の実施形態では、免疫複合体は、次から選択される構造体、
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。特定の実施形態では、下付き文字rは、1~4の整
数(すなわち、1、2、3、又は4)である。
数(すなわち、1、2、3、又は4)である。
第2の態様において、本発明は、式Vの1つ又は2つ以上の化合物及び式VIの抗体から式IIIの免疫複合体を製造するための改良された方法を提供し、この方法は次の工程を含み、
式中、Adjはアジュバントであり、Gは、CH2、C=O、又は結合であり、Lはリンカーであり、Eはエステルであり、式VIは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。特定の実施形態では、アジュバント(「Adj」)はTLRアゴニストである。
エステルを介して抗体(式VIの化合物)に結合できる場合に、任意の好適なリンカーを用いることができる。例えば、リンカー(「L」)は、次式
を有することができ、式中、Rは任意に存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、下付き文字aは、1~40の整数であり、破線
は、
に結合する点を表し、波線
は、Eに結合する点を表す。いくつかの実施形態では、下付き文字aは、1~20の整数である。いくつかの実施形態では、下付き文字aは、1~10の整数である。いくつかの実施形態では、下付き文字aは、1~5の整数である。いくつかの実施形態では、下付き文字aは、1~3の整数である。特定の実施形態では、Rは存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖である。
いくつかの実施形態では、下付き文字aは、1~20の整数である。いくつかの実施形態では、下付き文字aは、1~10の整数である。いくつかの実施形態では、下付き文字aは、1~5の整数である。いくつかの実施形態では、下付き文字aは、1~3の整数である。
例えば、リンカー(「L」)は、次式
を有することもでき、式中、Rは任意に存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、各Aは、独立して任意のアミノ酸から選択され、下付き文字cは、1~20の整数であり、破線
は、
に結合する点を表し、波線
は、Eに結合する点を表す。いくつかの実施形態では、下付き文字cは、1~10の整数である。いくつかの実施形態では、下付き文字cは、1~5の整数である。いくつかの
実施形態では、下付き文字cは、1~2の整数である。特定の実施形態では、Rは存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖である。
実施形態では、下付き文字cは、1~2の整数である。特定の実施形態では、Rは存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖である。
リンカー(「L」)は、次式
を有してもよく、
式中、Rは任意に存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、下付き文字cは、1~20の整数であり、破線
は、
に結合する点を表し、波線
は、Eに結合する点を表す。いくつかの実施形態では、下付き文字cは、1~10の整数である。いくつかの実施形態では、cは、1~5の整数である。特定の実施形態では、Rは存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖である。
式中、Rは任意に存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、下付き文字cは、1~20の整数であり、破線
式中、Rは任意に存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、破線
は、
に結合する点を表し、波線
は、Eに結合する点を表す。特定の実施形態では、Rは存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖である。
リンカー(「L」)は、次式
を有してもよく、式中、Rは任意に存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、破線
は、
に結合する点を表し、波線
は、Eに結合する点を表す。特定の実施形態では、Rは存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖である。
リンカー(「L」)は、次式
を有してもよく、
式中、Rは任意に存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、破線
は、
に結合する点を表し、波線
は、Eに結合する点を表す。特定の実施形態では、Rは存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖である。
式中、Rは任意に存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、破線
いくつかの実施形態では、式Vの化合物は、次から選択され、
式中、Gは、CH2、C=O、又は結合であり、Rは任意に存在し、1~8個の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、下付き文字aは、1~40の整数であり、各Aは、独立して、任意のアミノ酸から選択され、下付き文字cは、1~20の整数であり、Eはエステルである。
先に説明したように、免疫複合体を形成する方法が多く存在する。従来技術の方法はそれぞれ、デメリットに悩まされている。本発明の方法は、リンカーを含むように修飾されたアジュバントを抗体(式VIの化合物)のリジン側鎖に結合させる、一段階工程を含む。このプロセスは、エステルを使用することによっても可能である。エステルは、式Vの化合物を抗体(式VIの化合物)のリジン側鎖に連結することが可能な、任意の好適なエステルであってよい。
式Vのエステルは、次式のスルホ-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルであってもよく、
式中、Mは任意のカチオンであり、波線
は、リンカー(「L」)に結合する点を表す。例えば、カチオン対イオン(「M」)は、プロトン、アンモニウム、四級アミン、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、遷移金属のカチオン、希土類金属のカチオン、主族元素のカチオン、又はこれらの組み合わせであってよい。
いくつかの実施形態では、式VIの抗体及び式Vのエステルは、任意の好適な水性緩衝液中で混合される。好適な水性緩衝液の例示的リストは、リン酸緩衝生理食塩水、ホウ酸塩緩衝生理食塩水、トリス緩衝生理食塩水である。
テトラフルオロフェニル(「TFP」)又はペンタフルオロフェニル(「PFP」)の使用は、本発明の免疫複合体の合成に特に有効である。
したがって、例示的であるが非限定的な式Vの化合物のリストは、次のものであり、
式中、Adjはアジュバントであり、Mは任意のカチオンである。例えば、カチオン対イオン(「M」)は、プロトン、アンモニウム、四級アミン、アルカリ金属のカチオン、アルカリ土類金属のカチオン、遷移金属のカチオン、希土類金属のカチオン、主族元素のカチオン、又はこれらの組み合わせであってよい。
結果的に、1つ又は2つ以上の式Vの化合物及び式VIの抗体を組み合わせ、式IIIの免疫複合体を形成できる。例示的であるが非限定的な式IIIの免疫複合体のリストは、次のもの、
又は薬学的に許容されるその塩であり、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、Adjはアジュバントであり、Gは、CH2、C=O、又は結合であり、Rは任意に存在し、1~8個の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、下付き文字aは1~40の整数であり、各Aは、独立して任意のアミノ酸から選択され、下
付き文字cは1~20の整数であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。
付き文字cは1~20の整数であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。
第3の態様では、本発明は、オリゴヌクレオチドを含むアジュバント部分を抗体に共有結合する連結部分を含む、免疫複合体を提供する。特定の実施形態では、免疫複合体は、式VIIaの免疫複合体から選択されるA型CPGオリゴヌクレオチド免疫複合体、
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Abは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖で結合した抗体であり、Zは連結部分であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)で
あり、小文字のヌクレオチドはホスホロチオエート結合を意味し、大文字のヌクレオチドはホスホジエステル結合を意味する。特定の実施形態では、連結部分(「Z」)は、上記及び本明細書で定義されたとおりである。
あり、小文字のヌクレオチドはホスホロチオエート結合を意味し、大文字のヌクレオチドはホスホジエステル結合を意味する。特定の実施形態では、連結部分(「Z」)は、上記及び本明細書で定義されたとおりである。
特定の実施形態では、免疫複合体は、式VIIbの免疫複合体から選択されるB型CPGオリゴヌクレオチド免疫複合体、
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Abは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖で結合した抗体であり、Zは連結部分であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)で
あり、大文字のヌクレオチドはホスホロチオエート結合を意味する。特定の実施形態では、連結部分(「Z」)は、上記及び本明細書で定義されたとおりである。
あり、大文字のヌクレオチドはホスホロチオエート結合を意味する。特定の実施形態では、連結部分(「Z」)は、上記及び本明細書で定義されたとおりである。
特定の実施形態では、免疫複合体は、式VIIcの免疫複合体から選択されるC型CPGオリゴヌクレオチド免疫複合体、
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Abは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖で結合した抗体であり、Zは連結部分であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)であり、大文字のヌクレオチドはホスホロチオエート結合を意味する。特定の実施形態では
、連結部分(「Z」)は、上記及び本明細書で定義されたとおりである。
、連結部分(「Z」)は、上記及び本明細書で定義されたとおりである。
特定の実施形態では、免疫複合体は、式VIIdの免疫複合体から選択されるポリI:Cオリゴヌクレオチド免疫複合体、
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Abは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖で結合した抗体であり、Zは連結部分であり、下付き文字rは、1~10の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10)である。特定の実施形態では、連結部分(「Z」)は、上記及び本明細書で定義されたとおりである。
アジュバント
アジュバント
いくつかの実施形態では、アジュバント部分は、免疫応答を誘発する化合物である。いくつかの実施形態では、アジュバント部分は、パターン認識受容体(「PRR」)アゴニストである。パターン認識受容体(PRR)を活性化できる任意のアジュバントを、本発明の免疫複合体に導入することができる。本明細書で使用するとき、用語「パターン認識受容体」及び「PRR」は、病原体関連分子パターン(「PAMPs」)又は損傷関連分子パターン(「DAMPs」)を認識し、先天免疫における主要なシグナル伝達要素として作用する、保存された哺乳類タンパク質の種の任意のメンバーを指す。パターン認識受容体は、膜結合PRR、細胞質PRR、及び分泌PRRに分類される。膜結合PRRの例として、Toll様受容体(「TLR」)及びC型レクチン受容体(「CLR」)が挙げられる。細胞質PRRの例として、NOD様受容体(「NLR」)及びRig-I様受容体(「RLR」)が挙げられる。いくつかの実施形態では、免疫複合体は、2つ以上の異なるPRRアジュバント部分を有することができる。
特定の実施形態では、本発明の免疫複合体中のアジュバント部分は、Toll様受容体(TLR)アゴニストである。好適なTLRアゴニストとして、TLR1、TLR2、T
LR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、又はその任意の組み合わせ(例えば、TLR7/8アゴニスト)が挙げられる。Toll様受容体(TLR)を活性化できる任意のアジュバントを、本発明の免疫複合体に導入することができる。Toll様受容体(TLR)は、脊椎動物における先天性免疫応答の開始に関与するI型膜貫通タンパク質である。TLRは、細菌、ウイルス、及び真菌由来の様々な病原体関連分子パターンを認識し、病原体の侵入に対する防御の最前線として働く。TLRは、細胞発現とそれらが開始するシグナル伝達経路の違いによって、重複はするが明確に異なる生物学的応答を遊はつるす。一旦結合すると(例えば、天然の刺激や合成TLRアゴニストにより)、TLRは、NF-κBの活性化に至るシグナル伝達カスケードを開始し、これはアダプタータンパク質であるmyeloid differentiation primary response gene 88(MyD88)と、IL-1受容体関連キナーゼ(IRAK)のリクルートメントを介する。続いて、IRAKのリン酸化によりTNF受容体関連因子6(TRAF6)のリクルートメントに至り、その結果、NF-κB阻害剤であるI-κBがリン酸化する。結果として、NF-κBは、細胞核に侵入し、そのプロモーターがNF-κB結合部位を含む遺伝子、例えばサイトカインなどの転写を開始する。TLRシグナル伝達に関する更なる制御様式として、TIRドメイン含有アダプター誘導性インターフェロンβ(TRIF)依存性のTRAF6の誘導、及び、MyD88の活性化非依存性の経路であって、TRIF及びTRAF3を介するものが挙げられ、インターフェロン応答因子3(IRF3)のリン酸化に至る。同様に、MyD88依存性経路も、IRF5及びIRF7などのいくつかのIRFファミリーメンバーを活性化し、一方、TRIF依存性経路も、NFκB経路を活性化する。
LR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、又はその任意の組み合わせ(例えば、TLR7/8アゴニスト)が挙げられる。Toll様受容体(TLR)を活性化できる任意のアジュバントを、本発明の免疫複合体に導入することができる。Toll様受容体(TLR)は、脊椎動物における先天性免疫応答の開始に関与するI型膜貫通タンパク質である。TLRは、細菌、ウイルス、及び真菌由来の様々な病原体関連分子パターンを認識し、病原体の侵入に対する防御の最前線として働く。TLRは、細胞発現とそれらが開始するシグナル伝達経路の違いによって、重複はするが明確に異なる生物学的応答を遊はつるす。一旦結合すると(例えば、天然の刺激や合成TLRアゴニストにより)、TLRは、NF-κBの活性化に至るシグナル伝達カスケードを開始し、これはアダプタータンパク質であるmyeloid differentiation primary response gene 88(MyD88)と、IL-1受容体関連キナーゼ(IRAK)のリクルートメントを介する。続いて、IRAKのリン酸化によりTNF受容体関連因子6(TRAF6)のリクルートメントに至り、その結果、NF-κB阻害剤であるI-κBがリン酸化する。結果として、NF-κBは、細胞核に侵入し、そのプロモーターがNF-κB結合部位を含む遺伝子、例えばサイトカインなどの転写を開始する。TLRシグナル伝達に関する更なる制御様式として、TIRドメイン含有アダプター誘導性インターフェロンβ(TRIF)依存性のTRAF6の誘導、及び、MyD88の活性化非依存性の経路であって、TRIF及びTRAF3を介するものが挙げられ、インターフェロン応答因子3(IRF3)のリン酸化に至る。同様に、MyD88依存性経路も、IRF5及びIRF7などのいくつかのIRFファミリーメンバーを活性化し、一方、TRIF依存性経路も、NFκB経路を活性化する。
TLR3アゴニストの例として、ポリイノシンポリシチジル酸(ポリ(I:C))、ポリアデニルポリウリジル酸(ポリ(A:U)、及びポリ(I)-ポリ(C12U)が挙げられる。
TLR4アゴニストの例として、リポ多糖(LPS)及びモノホスホリルリピドA(MPLA)が挙げられる。
TLR5アゴニストの例として、フラゲリンが挙げられる。
TLR9アゴニストの例として、一本鎖CpGオリゴデオキシヌクレオチド(CpG ODN)が挙げられる。構造的特性とヒト末梢血単核球(PBMC)、特にB細胞及び形質細胞様樹状細胞(pDC)での活性に基づいて、3つの主要クラスの刺激性CpG ODNが同定されている。これらの3つのクラスは、クラスA(D型)、クラスB(K型)及びクラスCである。
Nod様受容体(NLR)アゴニストの例として、iE-DAPのアシル化誘導体、D-γ-Glu-mDAP、L-Ala-γ-D-Glu-mDAP、C18脂肪酸鎖を有するムラミルジペプチド、ムラミルジペプチド、ムラミルトリペプチド、及びN-グリコール酸化ムラミルジペプチドが挙げられる。
RIG-I様受容体(RLR)アゴニストの例として、5’ppp-dsrna(5’-pppGCAUGCGACCUCUGUUUGA-3’:3’-CGUACGCUGGAGACAAACU-5’)、及びポリ(デオキシアデニル-デオキシチミジル)酸(ポリ(dA:dT))が挙げられる。
細胞質DNA及び環状ジヌクレオチドと呼ばれる細菌固有の核酸など、追加の免疫刺激性化合物が、インターフェロン遺伝子の刺激物質(「STING」)によって認識され、
細胞質DNAセンサーとして作用できる。ADU-SlOOは、STINGアゴニストであり得る。STINGアゴニストの非限定例として、次のものが挙げられる。環状[G(2’,5’)pA(2’,5’)p](2’2’-cGAMP)、環状[G(2’,5’)pA(3’,5’)p](2’3’-cGAMP)、環状[G(3’,5’)pA(3’,5’)p](3’3’-cGAMP)、環状ジアデニル化一リン酸(c-ジ-AMP)、2’,5’-3’,5’-c-ジAMP(2’3’-c-ジ-AMP)、環状ジグアニル化一リン酸(c-ジ-GMP)、2’,5’-3’,5’-c-ジGMP(2’3’-c-ジ-GMP)、環状ジイノシン一リン酸(c-ジ-IMP)、環状ジウリジン一リン酸(c-ジ-UMP)、KIN700、KIN1148、KIN600、KIN500、KINlOO、KIN101、KIN400、KIN2000、又はSB-9200を認識できる。
細胞質DNAセンサーとして作用できる。ADU-SlOOは、STINGアゴニストであり得る。STINGアゴニストの非限定例として、次のものが挙げられる。環状[G(2’,5’)pA(2’,5’)p](2’2’-cGAMP)、環状[G(2’,5’)pA(3’,5’)p](2’3’-cGAMP)、環状[G(3’,5’)pA(3’,5’)p](3’3’-cGAMP)、環状ジアデニル化一リン酸(c-ジ-AMP)、2’,5’-3’,5’-c-ジAMP(2’3’-c-ジ-AMP)、環状ジグアニル化一リン酸(c-ジ-GMP)、2’,5’-3’,5’-c-ジGMP(2’3’-c-ジ-GMP)、環状ジイノシン一リン酸(c-ジ-IMP)、環状ジウリジン一リン酸(c-ジ-UMP)、KIN700、KIN1148、KIN600、KIN500、KINlOO、KIN101、KIN400、KIN2000、又はSB-9200を認識できる。
TLR7及び/又はTLR8を活性化できる任意のアジュバントを、本発明の免疫複合体に導入してよい。TLR7アゴニスト及びTLR8アゴニストは、例えば、Vacchelli et al.(OncoImmunology,2:8,e25238,DOI:10.4161/onci.25238(2013))及びCarson et al.(米国特許出願公開第2013/0165455号、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる)によって説明されている。TLR7及びTLR8は、共に単球及び樹状細胞で発現している。ヒトでは、TLR7は、形質細胞様樹状細胞(pDC)及びB細胞中でも発現している。TLR8は、大部分が骨髄系の細胞すなわち、単球、顆粒球、及び骨髄樹状細胞中で発現している。TLR7及びTLR8は、ウイルス侵入に応答する手段として、細胞内の「異種」一本鎖RNAの存在を検出することができる。TLR8-発現細胞をTLR8アゴニストで処理すると、IL-12、IFN-γ、IL-1、TNFα、IL-6、及び他の炎症性サイトカインを高レベルで産生できる。同様にして、pDCなどのTLR7-発現細胞をTLR7アゴニストで刺激すると、IFNα及び他の炎症性サイトカインを高レベルで産生できる。TLR7/TLR8の結合及びその結果として生じるサイトカイン産生は、樹状細胞及び他の抗原提示細胞を活性化し、腫瘍破壊につながる多様な先天性及び後天性免疫応答機構を駆動することができる。
TLR7、TLR8、又はTLR7/8アゴニストの例として、非限定的に次のものが挙げられる。ガーディキモド(1-(4-アミノ-2-エチルアミノメチルイミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール)、イミキモド(R837)(TLR7のアゴニスト)、ロキソリビン(TLR7のアゴニスト)、IRM1(1-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ-[4,5-c]キノリン-4-アミン)、IRM2(2-メチル-1-[2-(3-ピリジン-3-イルプロポキシ)エチル]-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン)(TLR8のアゴニスト)、IRM3(N-(2-[2-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]エトキシ]エチル)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド)(TLR8のアゴニスト)、CL097(2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン)(TLR7/8のアゴニスト)、CL307(TLR7のアゴニスト)、CL264(TLR7のアゴニスト)、レシキモド(TLR7/8のアゴニスト)、3M-052/MEDI9197(TLR7/8のアゴニスト)、SD-101(N-[(4S)-2,5-ジオキソ-4-イミダゾリジニル]-尿素)(TLR7/8のアゴニスト)、モトリモド(2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル]-3H-1-ベンザゼピン-4-カルボキサミド)(TLR8のアゴニスト)、CL075(3M002、2-プロピルチアゾロ[4,5-c]キノリン-4-アミン)(TLR7/8のアゴニスト)、及びTL8-506(3H-1-ベンザゼピン-4-カルボン酸、2-アミノ-8-(3-シアノフェニル)-,エチルエステル)(TLR8のアゴニスト)。
TLR2アゴニストの例として、N-α-パルミトイル-S-[2,3-ビス(パルミトイルオキシ)-(2RS)-プロピル]-L-システイン、パルミトイル-Cys((RS)-2,3-ジ(パルミトイルオキシ)-プロピル)(「Pam3Cys」)、例えば、Pam3Cys、Pam3Cys-Ser-(Lys)4(「Pam3Cys-SKKKK」及び「Pam3CSK4」としても知られる)、トリアシルリピドA(「OM-174」)、リポテイコ酸(「LTA」)、ペプチドグリカン、及びCL419(S-(2,3-ビス(パルミトイルオキシ)-(2RS)プロピル)-(R)-システイニルスペルミン)を含む薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。
TLR2/6アゴニストの例は、Pam2CSK4(S-[2,3-ビス(パルミトイルオキシ)-(2RS)-プロピル]-[R]-システイニル-[S]-セリル-[S]-リシル-[S]-リシル-[S]-リシル-[S]-リジン×3CF3COOH)である。
TLR2/7アゴニストの例として、CL572(S-(2-ミリストイルオキシエチル)-(R)-システイニル4-((6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-8-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)メチル)アニリン)、CL413(S-(2,3-ビス(パルミトイルオキシ)-(2RS)プロピル)-(R)-システイニル-(S)-セリル-(S)-リシル-(S)-リシル-(S)-リシル-(S)-リシル4-((6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-8-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)メチル)アニリン)、及びCL401(S-(2,3-ビス(パルミトイルオキシ)-(2RS)プロピル)-(R)-システイニル4-((6-アミノ-2(ブチルアミノ)-8-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)メチル)アニリン)が挙げられる。
図22A~22Xは、TLRアゴニストであるCL264、CL401、CL413、CL419、CL553、CL572、Pam3CSK4、及びPam2CSK4が、そのアジュバント活性を維持しつつ、本発明の免疫複合体に結合できたことを示している。具体的には、リンカーがアジュバントに結合すべき場所に丸を付けている。
いくつかの実施形態では、アジュバント部分はイミダゾキノリン化合物である。有用なイミダゾキノリン化合物の例として、米国特許第5,389,640号、同第6,069,149号、及び同第7,968,562号に記載されるものが挙げられ、これらの全体は参照することにより本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、各Jは、独立して、水素、OR4、又はR4であり、各R4は、独立して、水素、又は、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、Qは任意に
存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。特定の実施形態では、Qは存在する。特定の実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、各R4は、独立して、水素、又は、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。
存在し、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、破線
いくつかの実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、Jは、水素、OR4、又はR4であり、各R4は、独立して、水素、又は、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキル基であり、Qは、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。特定の実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、各R4は、独立して、水素、又は、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。
いくつかの実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、各R4は、独立して、水素、又は1から8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、Qは、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個の)炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル基であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。
いくつかの実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、各Jは、独立して、水素、OR4、又はR4であり、各R4は、独立して、水素、又は1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、各Uは、独立して、CH又はNであり、このとき少なくとも1つのUがNであり、各下付き文字tは、1~3の整数(すなわち、1、2、又は3)であり、Qは任意に存在し、1から8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル基であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。特定の実施形態では、Qは存在する。特定の実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、R4は、水素、又は1から8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、Qは、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個の)炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル基であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。
いくつかの実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、Jは、水素、OR4、又はR4であり、各R4は、独立して、水素、又は、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、R5は、水素、又は、1~10個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、Qは、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル基であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。特定の実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、Jは、水素、OR4、又はR4であり、各R4は、独立して、水素、又は、1~8個(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、又は8個)の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、Uは、CH又はNであり、Vは、CH2、O、又はNHであり、各下付き文字tは、独立して、1~3の整数(すなわち、1、2、又は3)であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。
いくつかの実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
いくつかの実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、R3は、C1~6アルキル及び2~6員ヘテロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシからなる群から選択される1つ又は2つ以上のメンバーで任意に置換され、Xは、O及びCH2から選択され、各Yは、独立して、CHR2であり、このとき、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、下付き文字nは、1~12の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12)であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。あるいは、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成できる。いくつかの実施形態では、下付き文字nは、1~6(すなわち、1、2、3、4、5、又は6)である。特定の実施形態では、下付き文字nは1~3の整数(すなわち、1、2、又は3)である。
いくつかの実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、Wは、O及びCH2からなる群から選択され、R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、各Yは、独立して、CHR2であり、このとき、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、下付き文字nは、1~12の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12)であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。あるいは、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成できる。いくつかの実施形態では、下付き文字nは、1~6(すなわち、1、2、3、4、5、又は6)である。特定の実施形態では、下付き文字nは1~3の整数(すなわち、1、2、又は3)である。
いくつかの実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、Wは、O及びCH2からなる群から選択され、R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、各Yは、独立して、CHR2であり、このとき、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、下付き文字nは、1~12の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12)であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。あるいは、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成できる。いくつかの実施形態では、下付き文字nは、1~6(すなわち、1、2、3、4、5、又は6)である。特定の実施形態では、下付き文字nは1~3の整数(すなわち、1、2、又は3)である。
いくつかの実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、Wは、O及びCH2からなる群から選択され、Xは、O及びCH2からなる群から選択され、各Yは、独立して、CHR2であり、このとき、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、下付き文字nは1~12の整数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12)であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。いくつかの実施形態では、下付き文字nは、1~6(すなわち、1、2、3、4、5、又は6)である。特定の実施形態では、下付き文字nは1~3の整数(すなわち、1、2、又は3)である。
いくつかの実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、R1は、H及びC1~4アルキル基から選択され、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。
いくつかの実施形態では、アジュバント(「Adj」)は次式のものであり、
式中、R1は、H及びC1~4アルキル基から選択され、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、破線
は、アジュバントに結合する点を表す。
いくつかの実施形態では、アジュバントフルオロフォアではない。いくつかの実施形態では、アジュバントは、放射線診断用化合物ではない。いくつかの実施形態では、アジュバントは、放射線治療用化合物ではない。いくつかの実施形態では、アジュバントは、チューブリン阻害剤ではない。いくつかの実施形態では、アジュバントは、DNA架橋剤/アルキル化剤ではない。いくつかの実施形態では、アジュバントは、トポイソメラーゼ阻害剤ではない。
抗体
抗体
免疫複合体中の抗体は、同種抗体であってよい。「同種抗体」又は「アロ抗体」は、問題となっている個体(例えば、腫瘍を有し、治療を求めている個体)由来ではなく、同種又は異種由来であるが、異種抗体(例えば、非自己)としての認識を低減、緩和、又は防ぐように遺伝子操作を受けている抗体を指す。例えば、「同種抗体」は、ヒト化抗体であってよい。具体的な記述がない限り、本明細書で使用するとき、「抗体」及び「同種抗体」は、免疫グロブリンG(IgG)又は免疫グロブリンA(IgA)を指す。
ヒトの個体の癌細胞が同一のヒトによって生成されなかった抗体(例えば、抗体が第2のヒト個体によって生成された、抗体がマウスなどの他の種によって生成された、抗体が他の種によって生成されたヒト化抗体であるなど)と接触する場合、抗体は、(第1の個体に対して)同種と見なす。ヒト抗原(例えば、癌特異的抗原、癌細胞内又は/及び癌細胞上で濃縮される抗原など)を認識するヒト化マウスモノクローナル抗体は、「アロ抗体」(同種抗体)であると考えられる。
いくつかの実施形態では、抗体は、ポリクローナル同種IgG抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、複数の結合特異性を有するポリクローナルIgG抗体の混合物中に存在する。いくつかの場合において、この混合物の抗体は、異なる標的分子に特異的に結合し、いくつかの場合において、この混合物の抗体は、同じ標的分子の異なるエピトープに特異的に結合する。これにより、いくつかの場合において、抗体の混合物は、2種類以上の本発明の免疫複合体を含んでよい(例えば、アジュバント部分が抗体混合物(例えば、ポリクローナルIgG抗体の混合物)に共有結合できることで、本発明の抗体アジュバント複合体の混合物が得られる)。抗体混合物を、2以上の個体(例えば、3以上の個体、4個体、5以上の個体、6以上の個体、7以上の個体、8以上の個体、9以上の個体、10以上の個体など)からプールしてよい。いくつかの場合において、プールした血清をアロ抗体の原料として使用し、このとき血清は、いずれも第1の個体ではない任意の数の個体由来であってよい(例えば、血清を、2以上の個体、3以上の個体、4以上の個体、5以上の個体、6以上の個体、7以上の個体、8以上の個体、9以上の個体、10以上の個体などからプールできる)。いくつかの場合において、抗体は使用前に血清から単離又は精製される。精製は、異なる個体から抗体をプールする前又は後に実施できる。
免疫複合体中の抗体が血清由来のIgGを含むいくつかの場合において、一部(例えば、0%超であるが50%未満)、半分、大部分(50%超であるが100%未満)、又は更には全ての抗体(すなわち、血清由来IgG)の標的抗原は未知であろう。しかし、このような混合物は、広範な標的抗原に対して特異的な広範な抗体を含むため、混合物中の少なくとも1つの抗体が目的とする標的抗原を認識する可能性は高い。
いくつかの実施形態では、抗体は、ポリクローナル同種IgA抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、複数の結合特異性を有するポリクローナルIgA抗体の混合物中に存在する。いくつかの場合において、この混合物の抗体は、異なる標的分子に特異的に結合し、いくつかの場合において、この混合物の抗体は、同じ標的分子の異なるエピトープに特異的に結合する。これにより、いくつかの場合において、抗体の混合物は、2種類以上の本発明の免疫複合体を含んでよい(例えば、アジュバント部分が抗体混合物(例えば、ポリクローナルIgA抗体の混合物)に共有結合できることで、本発明の抗体アジュバント複合体の混合物が得られる)。抗体混合物を、2以上の個体(例えば、3以上の個体、4個体、5以上の個体、6以上の個体、7以上の個体、8以上の個体、9以上の個体、10以上の個体など)からプールしてよい。いくつかの場合において、プールした血清をアロ抗体の原料として使用し、このとき血清は、いずれも第1の個体ではない任意の数の個体由来であってよい(例えば、血清を、2以上の個体、3以上の個体、4以上の個体、5以上の個体、6以上の個体、7以上の個体、8以上の個体、9以上の個体、10以上の個体などからプールできる)。いくつかの場合において、抗体は使用前に血清から単離又は精製される。精製は、異なる個体から抗体をプールする前又は後に実施できる。
免疫複合体中の抗体が血清由来のIgAを含むいくつかの場合において、一部(例えば、0%超であるが50%未満)、半分、大部分(50%超であるが100%未満)、又は更には全ての抗体(すなわち、血清由来IgA)の標的抗原は未知であろう。しかし、このような混合物は、広範な標的抗原に対して特異的な広範な抗体を含むため、混合物中の
少なくとも1つの抗体が目的とする標的抗原を認識する可能性は高い。
少なくとも1つの抗体が目的とする標的抗原を認識する可能性は高い。
いくつかの場合において、免疫複合体中の抗体は、静注用免疫グロブリン(IVIG)及び/又はIVIG由来(例えば、濃縮、精製、例えば、親和性精製)の抗体を含む。IVIGは、血漿(例えば、いくつかの場合において、その他タンパク質をいずれも含まない)からプールされ、その血漿は多数(例えば、1,000~60,000の場合がある)正常かつ健康な給血者由来であるIgG(免疫グロブリンG)を含む血液製剤である。IVIGは市販されている。IVIGは、天然のヒトモノマーIVIGを高い割合で含み、IgA含量が低い。静脈内投与されると、IVIGはいくつかの疾患状態を改善する。このため、米国食品医薬品局(FDA)は、(1)川崎病、(2)免疫媒介性血小板減少症、(3)原発性免疫不全症、(4)造血幹細胞移植(20歳以上のものに対する)、(5)慢性B細胞リンパ性白血病、及び(6)小児HIVタイプ1感染などの多くの疾患に対して、IVIGの使用を承認している。2004年には、FDAは、腎移植患者に対して、血液型(ABO不適合)又は組織適合性に関わらず、このような移植患者があらゆる健康なドナーから生体ドナーの腎臓を受け入れられるように、Cedars-Sinai
IVIG法を承認した。これら及びIVIGの他の太陽は、例えば、米国特許出願公開第2010/0150942号、同第2004/0101909号、同第2013/0177574号、同第2013/0108619号、及び同第2013/0011388号に記載されており、これらの全体は参照することにより本明細書に組み込まれる。
IVIG法を承認した。これら及びIVIGの他の太陽は、例えば、米国特許出願公開第2010/0150942号、同第2004/0101909号、同第2013/0177574号、同第2013/0108619号、及び同第2013/0011388号に記載されており、これらの全体は参照することにより本明細書に組み込まれる。
いくつかの場合において、抗体は、定義されたサブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、又はIgA2)のモノクローナル抗体である。抗体の組み合わせが使用される場合、抗体は同じサブクラス又は異なるサブクラス由来であってよい。例えば、抗体は、IgG1抗体であってよい。異なるサブクラスを異なる相対的割合で含む様々な組み合わせを、当業者によって得ることができる。いくつかの場合において、特定のサブクラス、又は異なるサブクラスの特定の組み合わせは、癌治療又は腫瘍サイズの縮小において特に有効である場合がある。これにより、本発明のいくつかの実施形態は、抗体がモノクローナル抗体である、免疫複合体を提供する。いくつかの実施形態では、モノクローナル抗体はヒト化されている。
いくつかの実施形態では、抗体は、癌細胞の抗原に結合する。例えば、抗体は、がん細胞の表面上に、少なくとも10、100、1,000、10,000、100,000、1,000,000、2.5×106、5×106、又は1×107コピー以上の量で存在する、標的抗原に結合できる。
いくつかの実施形態では、抗体は、非癌細胞上の対応する抗原よりも、癌又は免疫細胞上の抗原に高い親和性で結合する。例えば、抗体は、非癌又は非免疫細胞上の対応する野生型抗原の認識と比較して、癌又は免疫細胞上にある多型を含む抗原を優先的に認識できる。いくつかの場合において、抗体は、非癌又は非免疫細胞よりも高い結合活性で癌又は免疫細胞に結合する。例えば、癌又は免疫細胞は、より高い密度で抗原を発現できるため、癌又は免疫細胞への多価抗体のより高い親和性をもたらす。
いくつかの場合において、抗体は、非癌抗原にあまり結合しない(例えば、抗体は、標的とする癌抗原よりも、1つ又は2つ以上の非癌抗原に、少なくとも10、100、1,000、10,000、100,000、又は1,000,000倍低い親和性(高いKd)で結合する)。いくつかの場合において、抗体が結合する標的癌抗原は、癌細胞上で濃縮されている。例えば、標的癌抗原は、癌細胞の表面上に、対応する非癌細胞よりも、少なくとも2、5、10、100、1,000、10,000、100,000、又は1,000,000倍高いレベルで存在し得る。いくつかの場合において、対応する非癌細胞は、過剰増殖していない、つまり癌性ではない同一の組織又は原料の細胞である。一般
に、癌細胞の抗原(標的抗原)に特異的に結合する被検体IgG抗体は、他に存在する抗原に対して特定の抗原に優先的に結合する。しかし、標的抗原は、癌細胞に特異的である必要はなく、他の細胞に対して癌細胞中で濃縮されている(例えば、標的抗原は、他の細胞によって発現できる)。したがって、「癌細胞の抗原に特異的に結合する抗体」という語句中の用語「特異的」とは、特定の細胞種における抗原の特異性ではなく、抗体の特異性を指す。
に、癌細胞の抗原(標的抗原)に特異的に結合する被検体IgG抗体は、他に存在する抗原に対して特定の抗原に優先的に結合する。しかし、標的抗原は、癌細胞に特異的である必要はなく、他の細胞に対して癌細胞中で濃縮されている(例えば、標的抗原は、他の細胞によって発現できる)。したがって、「癌細胞の抗原に特異的に結合する抗体」という語句中の用語「特異的」とは、特定の細胞種における抗原の特異性ではなく、抗体の特異性を指す。
修飾Fc領域
いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体は、修飾されたFc領域を含み、この修飾により、Fc領域の1つ又は2つ以上のFc受容体への結合が調節される。
用語「Fc受容体」又は「FcR」は、抗体のFc領域に結合する受容体を指す。IgGに結合するFcγR、IgAに結合するFcαR、及びIgEに結合するFcεRと、3つの主なクラスのFc受容体がある。FcγRファミリーは、FcγI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)、FcγRIIB(CD32B)、FcγRIIIA(CD16A)、FcγRIIIB(CD16B)などのいくつかのメンバーを含む。Fcγ受容体は、IgGに対する親和性が異なり、IgGサブクラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)に対する異なる親和性も有する。
いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体(例えば、TLR7/8アゴニストなどのTLRアゴニストにリンカーを介して結合された抗体)は、Fc領域中に1つ又は2つ以上の修飾を含み(例えば、アミノ酸挿入、欠失、及び/又は置換)、その結果、Fc領域内に突然変異がない天然の抗体と比較して結合が調節され(例えば、結合の増加又は結合の減少)るが、この結合は1つ又は2つ以上のFc受容体(例えば、FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)、FcγRIIB(CD32B)、FcγRIIIA(CD16a)、及び/又はFcγRIIIB(CD16b))に対するものである。いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体は、FcγRIIBに対する抗体のFc領域の結合を減少させる、Fc領域における1つ又は2つ以上の修飾(例えば、アミノ酸挿入、欠失及び/又は置換)を含む。いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体は、FcγRIIBに対する抗体の結合を減少させる、抗体のFc領域における1つ又は2つ以上の修飾(例えば、アミノ酸挿入、欠失及び/又は置換)を含む一方で、Fc領域内に突然変異がない天然の抗体と比較して、FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)、及び/又はFcγRIIIA(CD16a)への結合を同程度に維持する、又は、結合を増加させる。いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体は、FcγRIIBに対する抗体のFc領域の結合を増加させる、Fc領域における1つ又は2つ以上の修飾を含む。
いくつかの場合において、抗体の天然のFc領域に対して、抗体のFc領域中の変異によって結合の調製がもたらされる。この変異は、CH2ドメイン、CH3ドメイン、又はこれらの組み合わせ中であってよい。「天然のFc領域」は「野生型Fc領域」と同義であり、天然に存在するFc領域のアミノ酸配列と同一、又は、天然に抗体(例えば、リツキシマブ)にあるFc領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。天然配列のヒトFc領域として、天然配列のヒトIgG1Fc領域、天然配列のヒトIgG2Fc領域、天然配列のヒトIgG3Fc領域、及び天然配列のヒトIgG4Fc領域、並びに、その自然発生変異体が挙げられる。天然配列のFcは、様々なアロタイプのFcを含む(例えば、Jefferis et al.,mAbs,1(4):332~338(2009))。
いくつかの実施形態では、結果として1つ又は2つ以上のFc受容体への結合調節する
Fc領域における変異として、次の変異のうち1つ又は2つ以上が挙げられる。SD(S239D)、SDIE(S239D/I332E)、SE(S267E)、SELF(S267E/L328F)、SDIE(S239D/I332E)、SDIEAL(S239D/I332E/A330L)、GA(G236A)、ALIE(A330L/I332E)、GASDALIE(G236A/S239D/A330L/I332E)、V9(G237D/P238D/P271G/A330R)、及びV11(G237D/P238D/H268D/P271G/A330R)、並びに/又は、E233、G237、P238、H268、P271、L328及びA330のアミノ酸の位置での1つ又は2つ以上の変異。Fc受容体結合を調節するための更なるFc領域の変異が、例えば、米国特許出願公開第2016/0145350号、米国特許第7,416,726号、及び同第5,624,821号に記載されている。
Fc領域における変異として、次の変異のうち1つ又は2つ以上が挙げられる。SD(S239D)、SDIE(S239D/I332E)、SE(S267E)、SELF(S267E/L328F)、SDIE(S239D/I332E)、SDIEAL(S239D/I332E/A330L)、GA(G236A)、ALIE(A330L/I332E)、GASDALIE(G236A/S239D/A330L/I332E)、V9(G237D/P238D/P271G/A330R)、及びV11(G237D/P238D/H268D/P271G/A330R)、並びに/又は、E233、G237、P238、H268、P271、L328及びA330のアミノ酸の位置での1つ又は2つ以上の変異。Fc受容体結合を調節するための更なるFc領域の変異が、例えば、米国特許出願公開第2016/0145350号、米国特許第7,416,726号、及び同第5,624,821号に記載されている。
いくつかの実施形態では、免疫複合体の抗体のFc領域を修飾し、天然の非修飾Fc領域と比較して、Fc領域のグリコシル化パターンを変更する。
ヒト免疫グロブリンは、Asn297残基(各重鎖のCγ2ドメイン中)においてグリコシル化される。このN-架橋オリゴサッカライドは、コアであるヘプタサッカライド、N-アセチルグルコサミン4マンノース3(GlcNAc4Man3)からなる。エンドグリコシダーゼ又はPNGase Fによるヘプタサッカライドの除去は既知であり、抗体のFc領域内に立体構造変化をもたらして、活性化FcγRへの抗体結合親和性を顕著に減少させて、エフェクター機能の低下をもたらし得る。コアであるヘプタサッカライドは、ガラクトース、二分するGlcNAc、フコース又はシアル酸で修飾されていることが多く、このことが、活性化及び阻害性FcγRへのFc結合に異なる影響を与える。また、α2,6-シアリル化は、in vivoでの抗炎症性活性の改善が証明されており、一方、脱フコシル化は、FcγRIIIa結合が向上し、抗体依存性細胞傷害及び抗体依存性食作用が10倍増加させる。したがって、特定のグリコシル化パターンは、炎症性エフェクター機能を制御するために使用することができる。
いくつかの実施形態では、グリコシル化パターンを変更する修飾は、変異である。例えば、Asn297での置換である。いくつかの実施形態では、Asn297をグルタミンに変異させる(N297Q)。FcγR調節性シグナル伝達を改変する抗体による免疫応答を制御する方法は、例えば、米国特許第7,416,726号、並びに、米国特許出願公開第2007/0014795号及び同第2008/0286819号に記載されている。
いくつかの実施形態では、免疫複合体の抗体を、天然に存在しないグリコシル化パターンを有する遺伝子操作を受けたFab領域を含むように修飾する。例えば、ハイブリドーマの遺伝子組み換えを行い、FcRγIIIa結合及びエフェクター機能の増大が可能な特定の変異を有する、非フコシル化mAb、脱シアリル化mAb、又は脱グリコシル化Fcを分泌できる。いくつかの実施形態では、免疫複合体の抗体を遺伝子操作し、非フコシル化する(例えば、非フコシル化リツキシマブ、Invivogenから入手可能、hcd20-mab13)。
いくつかの実施形態では、免疫複合体中の抗体のFc領域全体を、異なるFc領域と交換し、抗体のFab領域を非天然Fc領域に結合する。例えば、通常はIgG1 Fc領域を含むリツキシマブのFab領域を、IgG2、IgG3、IgG4、若しくはIgAに結合し、又は、通常はIgG4 Fc領域を含むニボルマブのFab領域を、IgG1、IgG2、IgG3、IgA1、若しくはIgAG2に結合できる。いくつかの実施形態では、非天然Fcドメインを有するFc修飾抗体は、1つ又は2つ以上のアミノ酸修飾、例えば、記載されるFcドメインの安定性を調節する、S228P変異(IgG4 F
c内)も含む。いくつかの実施形態では、非天然Fcドメインを有するFc修飾抗体は、FcRへのFcの結合を調節する本明細書に記載される1つ又は2つ以上のアミノ酸修飾も含む。
c内)も含む。いくつかの実施形態では、非天然Fcドメインを有するFc修飾抗体は、FcRへのFcの結合を調節する本明細書に記載される1つ又は2つ以上のアミノ酸修飾も含む。
いくつかの実施形態では、FcRへのFc領域の結合を調節する修飾は、天然の非修飾抗体と比較するとき、抗体のFab領域の抗体に対する結合を変化させない。別の実施形態では、FcRへのFc領域の結合を調節する修飾は、天然の非修飾抗体と比較するとき、抗体のFab領域の抗体に対する結合も向上する。
抗体の標的
いくつかの実施形態では、抗体は、5T4、ABL、ABCF1、ACVR1、ACVR1B、ACVR2、ACVR2B、ACVRL1、ADORA2A、アグリカン、AGR2、AICDA、AIF1、AIGI、AKAP1、AKAP2、AMH、AMHR2、ANGPT1、ANGPT2、ANGPTL3、ANGPTL4、ANPEP、APC、APOCl、AR、アロマターゼ、ATX、AX1、AZGP1(亜鉛-a-グリコプロテイン)、B7.1、B7.2、B7-H1、BAD、BAFF、BAG1、BAI1、BCR、BCL2、BCL6、BDNF、BLNK、BLR1(MDR15)、BIyS、BMP1、BMP2、BMP3B(GDFIO)、BMP4、BMP6、BMP8、BMPR1A、BMPR1B、BMPR2、BPAG1(プレクチン)、BRCA1、C19orflO(IL27w)、C3、C4A、C5、C5R1、CANT1、CAPRIN-1、CASP1、CASP4、CAV1、CCBP2(D6/JAB61)、CCL1(1-309)、CCLI1(エオタキシン)、CCL13(MCP-4)、CCL15(MIP-Id)、CCL16(HCC-4)、CCL17(TARC)、CCL18(PARC)、CCL19(MIP-3b)、CCL2(MCP-1)、MCAF、CCL20(MIP-3a)、CCL21(MEP-2)、SLC、exodus-2、CCL22(MDC/STC-I)、CCL23(MPIF-I)、CCL24(MPIF-2/エオタキシン-2)、CCL25(TECK)、CCL26(エオタキシン-3)、CCL27(CTACK/ILC)、CCL28、CCL3(MIP-Ia)、CCL4(MIPIb)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP-3)、CCL8(mcp-2)、CCNA1、CCNA2、CCND1、CCNE1、CCNE2、CCR1(CKR1/HM145)、CCR2(mcp-IRB/RA)、CCR3(CKR3/CMKBR3)、CCR4、CCR5(CMKBR5/ChemR13)、CCR6(CMKBR6/CKR-L3/STRL22/DRY6)、CCR7(CKR7/EBI1)、CCR8(CMKBR8/TERI/CKR-L1)、CCR9(GPR-9-6)、CCRL1(VSHK1)、CCRL2(L-CCR)、CD164、CD19、CDIC、CD2、CD20、CD21、CD200、CD-22、CD24、CD27、CD28、CD3、CD33、CD35、CD37、CD38、CD3E、CD3G、CD3Z、CD4、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45RB、CD47、CD52、CD69、CD72、CD74、CD79A、CD79B、CD8、CD80、CD81、CD83、CD86、CD137、CD152、CD274、CDH1(Eカドヘリン)、CDH1O、CDH12、CDH13、CDH18、CDH19、CDH2O、CDH5、CDH7、CDH8、CDH9、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9、CDKN1A(p21Wap1/Cip1)、CDKN1B(p27Kip1)、CDKN1C、CDKN2A(p16INK4a)、CDKN2B、CDKN2C、CDKN3、CEBPB、CERI、CHGA、CHGB、キチナーゼ、CHST1O、CKLFSF2、CKLFSF3、CKLFSF4、CKLFSF5、CKLFSF6、CKLFSF7、CKLFSF8、CLDN3、CLDN7(クローディン-7)、CLN3、CLU(クラスタリン)、CMKLR1、CMKOR1(RDC1)、CNR1、COL18A1、COLIA1、COL4A3、COL6A
1、CR2、Cripto、CRP、CSF1(M-CSF)、CSF2(GM-CSF)、CSF3(GCSF)、CTL8、CTNNB1(b-catenin)、CTSB(カテプシンB)、CX3CL1(SCYD1)、CX3CR1(V28)、CXCL1(GRO1)、CXCL1O(IP-IO)、CXCLI1(1-TAC/IP-9)、CXCL12(SDF1)、CXCL13、CXCL14、CXCL16、CXCL2(GRO2)、CXCL3(GRO3)、CXCL5(ENA-78/LIX)、CXCL6(GCP-2)、CXCL9(MIG)、CXCR3(GPR9/CKR-L2)、CXCR4、CXCR6(TYMSTR/STRL33/Bonzo)、CYB5、CYC1、CYSLTR1、DAB2IP、DES、DKFZp451J0118、DNCL1、DPP4、E2F1、Engel、Edge、Fennel、EFNA3、EFNB2、EGF、EGFR、ELAC2、ENG、Enola、ENO2、ENO3、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6、EPHRIN-A1、EPHRIN-A2、EPHRINA3、EPHRIN-A4、EPHRIN-A5、EPHRIN-A6、EPHRIN-B1、EPHRIN-B2、EPHRIN-B3、EPHB4、EPG、ERBB2(Her-2)、EREG、ERK8、エストロゲン受容体、Earl、ESR2、F3(TF)、FADD、ファルネシルトランスフェラーゼ、FasL、FASNf、FCER1A、FCER2、FCGR3A、FGF、FGF1(aFGF)、FGF10、FGF1 1、FGF12、FGF12B、FGF13、FGF14、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF2(bFGF)、FGF20、FGF21、FGF22、FGF23、FGF3(int-2)、FGF4(HST)、FGF5、FGF6(HST-2)、FGF7(KGF)、FGF8、FGF9、FGFR3、FIGF(VEGFD)、FIL1(EPSILON)、FBL1(ZETA)、FLJ12584、FLJ25530、FLRT1(フィブロネクチン)、FLT1、FLT-3、FOS、FOSL1(FRA-1)、FY(DARC)、GABRP(GABAa)、GAGEB1、GAGEC1、GALNAC4S-6ST、GATA3、GD2、GDF5、GFI1、GGT1、GM-CSF、GNAS1、GNRH1、GPR2(CCR10)、GPR31、GPR44、GPR81(FKSG80)、GRCC1O(C1O)、GRP、GSN(ゲルゾリン)、GSTP1、HAVCR2、HDAC、HDAC4、HDAC5、HDAC7A、HDAC9、ヘッジホッグ、HGF、HIF1A、HIP1、ヒスタミン及びヒスタミン受容体、HLA-A、HLA-DRA、HLA-E、HM74、HMOXI、HSP90、HUMCYT2A、ICEBERG、ICOSL、ID2、IFN-a、IFNA1、IFNA2、IFNA4、IFNA5、EFNA6、BFNA7、IFNB1、IFNγ、IFNW1、IGBP1、IGF1、IGFIR、IGF2、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP6、DL-1、ILIO、ILIORA、ILIORB、IL-1、IL1R1(CD121a)、IL1R2(CD121b)、IL-IRA、IL-2、IL2RA(CD25)、IL2RB(CD122)、IL2RG(CD132)、IL-4、IL-4R(CD123)、IL-5、IL5RA(CD125)、IL3RB(CD131)、IL-6、IL6RA、(CD126)、IR6RB(CD130)、IL-7、IL7RA(CD127)、IL-8、CXCR1(IL8RA)、CXCR2、(IL8RB/CD128)、IL-9、IL9R(CD129)、IL-10、IL10RA(CD210)、IL10RB(CDW210B)、IL-11、IL11RA、IL-12、IL-12A、IL-12B、IL-12RB1、IL-12RB2、IL-13、IL13RA1、IL13RA2、IL14、IL15、IL15RA、IL16、IL17、IL17A、IL17B、IL17C、IL17R、IL18、IL18BP、IL18R1、IL18RAP、IL19、ILIA、ILIB、ILIF10、ILIF5、IL1F6、ILIF7、IL1F8、DL1F9、ILIHYI、ILIR1、IL1R2、ILIRAP、ILIRAPLI、ILIRAPL2、ILIRL1、IL1RL2、ILIRN、IL2、IL20、IL20RA、IL21R
、IL22、IL22R、IL22RA2、IL23、DL24、IL25、IL26、IL27、IL28A、IL28B、IL29、IL2RA、IL2RB、IL2RG、IL3、IL30、IL3RA、IL4、1L4、IL6ST(グリコプロテイン130)、ILK、INHA、INHBA、INSL3、INSL4、IRAK1、IRAK2、ITGA1、ITGA2、ITGA3、ITGA6(α6 インテグリン)、ITGAV、ITGB3、ITGB4(β4 インテグリン)、JAG1、JAK1、JAK3、JTB、JUN、K6HF、KAI1、KDR、KITLG、KLF5(GC Box BP)、KLF6、KLK10、KLK12、KLK13、KLK14、KLK15、KLK3、KLK4、KLK5、KLK6、KLK9、KRT1、KRT19(Keratin 19)、KRT2A、KRTHB6(毛髪特異性II型ケラチン)、LAMA5、LEP(レプチン)、Lingo-p75、Lingo-Troy、LPS、LTA(TNF-b)、LTB、LTB4R(GPR16)、LTB4R2、LTBR、MACMARCKS、MAG or OMgp、MAP2K7(c-Jun)、MCP-1、MDK、MIB1、ミッドカイン、MIF、MISRII、MJP-2、MK、MKI67(Ki-67)、MMP2、MMP9、MS4A1、MSMB、MT3(メタロチオネクチン-UI)、mTOR、MTSS1、MUC1(ムチン)、MYC、MYD88、NCK2、ニューロカン、NFKBI、NFKB2、NGFB(NGF)、NGFR、NgR-Lingo、NgRNogo66、(Nogo)、NgR-p75、NgR-Troy、NMEI(NM23A)、NOTCH、NOTCH1、NOX5、NPPB、NROB1、NROB2、NRID1、NR1D2、NR1H2、NR1H3、NR1H4、NR112、NR113、NR2C1、NR2C2、NR2E1、NR2E3、NR2F1、NR2F2、NR2F6、NR3C1、NR3C2、NR4A1、NR4A2、NR4A3、NR5A1、NR5A2、NR6A1、NRP1、NRP2、NT5E、NTN4、ODZI、OPRDI、P2RX7、PAP、PART1、PATE、PAWR、PCA3、PCDGF、PCNA、PDGFA、PDGFB、PDGFRA、PDGFRB、PECAMI、PEG-アスパラギナーゼ、PF4(CXCL4)、PGF、PGR、ホスファカン、PIAS2、PI3キナーゼ、PIK3CG、PLAU(uPA)、PLG、PLXDCI、PKC、PKC-β、PPBP(CXCL7)、PPID、PR1、PRKCQ、PRKD1、PRL、PROC、PROK2、PSAP、PSCA、PTAFR、PTEN、PTGS2(COX-2)、PTN、RAC2(P21Rac2)、RANK、RANKリガンド、RARB、RGS1、RGS13、RGS3、RNFI1O(ZNF144)、Ron、ROBO2、RXR、S100A2、SCGB 1D2(リポフィリンB)、SCGB2A1(マンマグロビン2)、SCGB2A2(マンマグロビン1)、SCYE1(内皮単球活性化サイトカイン)、SDF2、SERPENA1、SERPINA3、SERPINB5(マスピン)、SERPINEI(PAI-I)、SERPINFI、SHIP-1、SHIP-2、SHB1、SHB2、SHBG、SfcAZ、SLC2A2、SLC33A1、SLC43A1、SLIT2、SPP1、SPRR1B(Spr1)、ST6GAL1、STAB1、STATE、STEAP、STEAP2、TB4R2、TBX21、TCP1O、TDGF1、TEK、TGFA、TGFB1、TGF
B1I1、TGFB2、TGFB3、TGFBI、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、THIL、THBS1(トロンボスポンジン-1)、THBS2、THBS4、THPO、TIE(Tie-1)、TIMP3、組織因子、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TNF、TNF-a、TNFAIP2(B94)、TNFAIP3、TNFRS
FI1A、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF21、TNFRSF5、TNFRSF6(Fas)、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFSF1O(TRAIL)、TNFSF1 1(TRANCE)、TNFSF12(APO3L)、TNFSF13(April)、TNFSF13B、TNFSF14(HVEM-L)、TNFRSF14(HVEM)、TNFSF15(VEGI)、TNFSF18、TNFSF4(OX40リガンド)、TNFSF5(CD40リガンド)、TNFSF6(FasL)、TNFSF7(CD27リガンド)、TNFSF8(CD30リガンド)、TNFSF9(4-1BBリガンド)、TOLLIP、Toll様受容体、TOP2A(トポイソメラーゼIia)、TP53、TPM1、TPM2、TRADD、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRKA、TREM1、TREM2、TRPC6、TSLP、TWEAK、チロシナーゼ、uPAR、VEGF、VEGFB、VEGFC、バーシカン、VHL C5、VLA-4、Wnt-1、XCL1(リンホタクチン)、XCL2(SCM-Ib)、XCRI(GPR5/CCXCR1)、YY1、ZFPM2、CLEC4C(BDCA-2、DLEC、CD303、CLECSF7)、CLEC4D(MCL、CLECSF8)、CLEC4E(Mincle)、CLEC6A(Dectin-2)、CLEC5A(MDL-1、CLECSF5)、CLEC1B(CLEC-2)、CLEC9A(DNGR-1)、CLEC7A(Dectin-1)、PDGFRa、SLAMF7、GP6(GPVI)、LILRA1(CD85I)、LILRA2(CD85H、ILT1)、LILRA4(CD85G、ILT7)、LILRA5(CD85F、ILT11)、LILRA6(CD85b、ILT8)、NCR1(CD335、LY94、NKp46)、NCR3(CD335、LY94、NKp46)、NCR3(CD337、NKp30)、OSCAR、TARM1、CD300C、CD300E、CD300LB(CD300B)、CD300LD(CD300D)、KIR2DL4(CD158D)、KIR2DS、KLRC2(CD159C、NKG2C)、KLRK1(CD314、NKG2D)、NCR2(CD336、NKp44)、PILRB、SIGLEC1(CD169、SN)、SIGLEC14、SIGLEC15(CD33L3)、SIGLEC16、SIRPB1(CD172B)、TREM1(CD354)、TREM2、及びKLRF1(NKp80)から選択される1つ又は2つ以上の標的に結合可能である(例えば、上記から選択される標的に特異的に結合する)。
1、CR2、Cripto、CRP、CSF1(M-CSF)、CSF2(GM-CSF)、CSF3(GCSF)、CTL8、CTNNB1(b-catenin)、CTSB(カテプシンB)、CX3CL1(SCYD1)、CX3CR1(V28)、CXCL1(GRO1)、CXCL1O(IP-IO)、CXCLI1(1-TAC/IP-9)、CXCL12(SDF1)、CXCL13、CXCL14、CXCL16、CXCL2(GRO2)、CXCL3(GRO3)、CXCL5(ENA-78/LIX)、CXCL6(GCP-2)、CXCL9(MIG)、CXCR3(GPR9/CKR-L2)、CXCR4、CXCR6(TYMSTR/STRL33/Bonzo)、CYB5、CYC1、CYSLTR1、DAB2IP、DES、DKFZp451J0118、DNCL1、DPP4、E2F1、Engel、Edge、Fennel、EFNA3、EFNB2、EGF、EGFR、ELAC2、ENG、Enola、ENO2、ENO3、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6、EPHRIN-A1、EPHRIN-A2、EPHRINA3、EPHRIN-A4、EPHRIN-A5、EPHRIN-A6、EPHRIN-B1、EPHRIN-B2、EPHRIN-B3、EPHB4、EPG、ERBB2(Her-2)、EREG、ERK8、エストロゲン受容体、Earl、ESR2、F3(TF)、FADD、ファルネシルトランスフェラーゼ、FasL、FASNf、FCER1A、FCER2、FCGR3A、FGF、FGF1(aFGF)、FGF10、FGF1 1、FGF12、FGF12B、FGF13、FGF14、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF2(bFGF)、FGF20、FGF21、FGF22、FGF23、FGF3(int-2)、FGF4(HST)、FGF5、FGF6(HST-2)、FGF7(KGF)、FGF8、FGF9、FGFR3、FIGF(VEGFD)、FIL1(EPSILON)、FBL1(ZETA)、FLJ12584、FLJ25530、FLRT1(フィブロネクチン)、FLT1、FLT-3、FOS、FOSL1(FRA-1)、FY(DARC)、GABRP(GABAa)、GAGEB1、GAGEC1、GALNAC4S-6ST、GATA3、GD2、GDF5、GFI1、GGT1、GM-CSF、GNAS1、GNRH1、GPR2(CCR10)、GPR31、GPR44、GPR81(FKSG80)、GRCC1O(C1O)、GRP、GSN(ゲルゾリン)、GSTP1、HAVCR2、HDAC、HDAC4、HDAC5、HDAC7A、HDAC9、ヘッジホッグ、HGF、HIF1A、HIP1、ヒスタミン及びヒスタミン受容体、HLA-A、HLA-DRA、HLA-E、HM74、HMOXI、HSP90、HUMCYT2A、ICEBERG、ICOSL、ID2、IFN-a、IFNA1、IFNA2、IFNA4、IFNA5、EFNA6、BFNA7、IFNB1、IFNγ、IFNW1、IGBP1、IGF1、IGFIR、IGF2、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP6、DL-1、ILIO、ILIORA、ILIORB、IL-1、IL1R1(CD121a)、IL1R2(CD121b)、IL-IRA、IL-2、IL2RA(CD25)、IL2RB(CD122)、IL2RG(CD132)、IL-4、IL-4R(CD123)、IL-5、IL5RA(CD125)、IL3RB(CD131)、IL-6、IL6RA、(CD126)、IR6RB(CD130)、IL-7、IL7RA(CD127)、IL-8、CXCR1(IL8RA)、CXCR2、(IL8RB/CD128)、IL-9、IL9R(CD129)、IL-10、IL10RA(CD210)、IL10RB(CDW210B)、IL-11、IL11RA、IL-12、IL-12A、IL-12B、IL-12RB1、IL-12RB2、IL-13、IL13RA1、IL13RA2、IL14、IL15、IL15RA、IL16、IL17、IL17A、IL17B、IL17C、IL17R、IL18、IL18BP、IL18R1、IL18RAP、IL19、ILIA、ILIB、ILIF10、ILIF5、IL1F6、ILIF7、IL1F8、DL1F9、ILIHYI、ILIR1、IL1R2、ILIRAP、ILIRAPLI、ILIRAPL2、ILIRL1、IL1RL2、ILIRN、IL2、IL20、IL20RA、IL21R
、IL22、IL22R、IL22RA2、IL23、DL24、IL25、IL26、IL27、IL28A、IL28B、IL29、IL2RA、IL2RB、IL2RG、IL3、IL30、IL3RA、IL4、1L4、IL6ST(グリコプロテイン130)、ILK、INHA、INHBA、INSL3、INSL4、IRAK1、IRAK2、ITGA1、ITGA2、ITGA3、ITGA6(α6 インテグリン)、ITGAV、ITGB3、ITGB4(β4 インテグリン)、JAG1、JAK1、JAK3、JTB、JUN、K6HF、KAI1、KDR、KITLG、KLF5(GC Box BP)、KLF6、KLK10、KLK12、KLK13、KLK14、KLK15、KLK3、KLK4、KLK5、KLK6、KLK9、KRT1、KRT19(Keratin 19)、KRT2A、KRTHB6(毛髪特異性II型ケラチン)、LAMA5、LEP(レプチン)、Lingo-p75、Lingo-Troy、LPS、LTA(TNF-b)、LTB、LTB4R(GPR16)、LTB4R2、LTBR、MACMARCKS、MAG or OMgp、MAP2K7(c-Jun)、MCP-1、MDK、MIB1、ミッドカイン、MIF、MISRII、MJP-2、MK、MKI67(Ki-67)、MMP2、MMP9、MS4A1、MSMB、MT3(メタロチオネクチン-UI)、mTOR、MTSS1、MUC1(ムチン)、MYC、MYD88、NCK2、ニューロカン、NFKBI、NFKB2、NGFB(NGF)、NGFR、NgR-Lingo、NgRNogo66、(Nogo)、NgR-p75、NgR-Troy、NMEI(NM23A)、NOTCH、NOTCH1、NOX5、NPPB、NROB1、NROB2、NRID1、NR1D2、NR1H2、NR1H3、NR1H4、NR112、NR113、NR2C1、NR2C2、NR2E1、NR2E3、NR2F1、NR2F2、NR2F6、NR3C1、NR3C2、NR4A1、NR4A2、NR4A3、NR5A1、NR5A2、NR6A1、NRP1、NRP2、NT5E、NTN4、ODZI、OPRDI、P2RX7、PAP、PART1、PATE、PAWR、PCA3、PCDGF、PCNA、PDGFA、PDGFB、PDGFRA、PDGFRB、PECAMI、PEG-アスパラギナーゼ、PF4(CXCL4)、PGF、PGR、ホスファカン、PIAS2、PI3キナーゼ、PIK3CG、PLAU(uPA)、PLG、PLXDCI、PKC、PKC-β、PPBP(CXCL7)、PPID、PR1、PRKCQ、PRKD1、PRL、PROC、PROK2、PSAP、PSCA、PTAFR、PTEN、PTGS2(COX-2)、PTN、RAC2(P21Rac2)、RANK、RANKリガンド、RARB、RGS1、RGS13、RGS3、RNFI1O(ZNF144)、Ron、ROBO2、RXR、S100A2、SCGB 1D2(リポフィリンB)、SCGB2A1(マンマグロビン2)、SCGB2A2(マンマグロビン1)、SCYE1(内皮単球活性化サイトカイン)、SDF2、SERPENA1、SERPINA3、SERPINB5(マスピン)、SERPINEI(PAI-I)、SERPINFI、SHIP-1、SHIP-2、SHB1、SHB2、SHBG、SfcAZ、SLC2A2、SLC33A1、SLC43A1、SLIT2、SPP1、SPRR1B(Spr1)、ST6GAL1、STAB1、STATE、STEAP、STEAP2、TB4R2、TBX21、TCP1O、TDGF1、TEK、TGFA、TGFB1、TGF
B1I1、TGFB2、TGFB3、TGFBI、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、THIL、THBS1(トロンボスポンジン-1)、THBS2、THBS4、THPO、TIE(Tie-1)、TIMP3、組織因子、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TNF、TNF-a、TNFAIP2(B94)、TNFAIP3、TNFRS
FI1A、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF21、TNFRSF5、TNFRSF6(Fas)、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFSF1O(TRAIL)、TNFSF1 1(TRANCE)、TNFSF12(APO3L)、TNFSF13(April)、TNFSF13B、TNFSF14(HVEM-L)、TNFRSF14(HVEM)、TNFSF15(VEGI)、TNFSF18、TNFSF4(OX40リガンド)、TNFSF5(CD40リガンド)、TNFSF6(FasL)、TNFSF7(CD27リガンド)、TNFSF8(CD30リガンド)、TNFSF9(4-1BBリガンド)、TOLLIP、Toll様受容体、TOP2A(トポイソメラーゼIia)、TP53、TPM1、TPM2、TRADD、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRKA、TREM1、TREM2、TRPC6、TSLP、TWEAK、チロシナーゼ、uPAR、VEGF、VEGFB、VEGFC、バーシカン、VHL C5、VLA-4、Wnt-1、XCL1(リンホタクチン)、XCL2(SCM-Ib)、XCRI(GPR5/CCXCR1)、YY1、ZFPM2、CLEC4C(BDCA-2、DLEC、CD303、CLECSF7)、CLEC4D(MCL、CLECSF8)、CLEC4E(Mincle)、CLEC6A(Dectin-2)、CLEC5A(MDL-1、CLECSF5)、CLEC1B(CLEC-2)、CLEC9A(DNGR-1)、CLEC7A(Dectin-1)、PDGFRa、SLAMF7、GP6(GPVI)、LILRA1(CD85I)、LILRA2(CD85H、ILT1)、LILRA4(CD85G、ILT7)、LILRA5(CD85F、ILT11)、LILRA6(CD85b、ILT8)、NCR1(CD335、LY94、NKp46)、NCR3(CD335、LY94、NKp46)、NCR3(CD337、NKp30)、OSCAR、TARM1、CD300C、CD300E、CD300LB(CD300B)、CD300LD(CD300D)、KIR2DL4(CD158D)、KIR2DS、KLRC2(CD159C、NKG2C)、KLRK1(CD314、NKG2D)、NCR2(CD336、NKp44)、PILRB、SIGLEC1(CD169、SN)、SIGLEC14、SIGLEC15(CD33L3)、SIGLEC16、SIRPB1(CD172B)、TREM1(CD354)、TREM2、及びKLRF1(NKp80)から選択される1つ又は2つ以上の標的に結合可能である(例えば、上記から選択される標的に特異的に結合する)。
いくつかの実施形態では、抗体は、FcRγ結合受容体に結合する。いくつかの実施形態では、FcRγ結合受容体は、GP6(GPVI)、LILRA1(CD85I)、LILRA2(CD85H、ILT1)、LILRA4(CD85G、ILT7)、LILRA5(CD85F、ILT11)、LILRA6(CD85b、ILT8)、NCR1(CD335、LY94、NKp46)、NCR3(CD335、LY94、NKp46)、NCR3(CD337、NKp30)、OSCAR、及びTARM1からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、抗体は、DAP12結合受容体に結合する。いくつかの実施形態では、DAP12結合受容体は、CD300C、CD300E、CD300LB(CD300B)、CD300LD(CD300D)、KIR2DL4(CD158D)、KIR2DS、KLRC2(CD159C、NKG2C)、KLRK1(CD314、NKG2D)、NCR2(CD336、NKp44)、PILRB、SIGLEC1(CD169、SN)、SIGLEC14、SIGLEC15(CD33L3)、SIGLEC16、SIRPB1(CD172B)、TREM1(CD354)、及びTREM2からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、抗体は、hemITAM含有受容体に結合する。いくつかの実施形態では、hemITAM含有受容体は、KLRF1(NKp80)である。
いくつかの実施形態では、抗体は、CLEC4C(BDCA-2、DLEC、CD303、CLECSF7)、CLEC4D(MCL、CLECSF8)、CLEC4E(Mincle)、CLEC6A(Dectin-2)、CLEC5A(MDL-1、CLECSF5)、CLEC1B(CLEC-2)、CLEC9A(DNGR-1)、及びCLEC7A(Dectin-1)から選択される1つ又は2つ以上の標的に結合可能である。いくつかの実施形態では、抗体は、CLEC6A(Dectin-2)又はCLEC5Aに結合可能である。いくつかの実施形態では、抗体は、CLEC6A(Dectin-2)に結合可能である。
いくつかの実施形態では、抗体は、ATP5I(Q06185)、OAT(P29758)、AIFM1(Q9Z0X1)、AOFA(Q64133)、MTDC(P18155)、CMC1(Q8BH59)、PREP(Q8K411)、YMEL1(O88967)、LPPRC(Q6PB66)、LONM(Q8CGK3)、ACON(Q99KI0)、ODO1(Q60597)、IDHP(P54071)、ALDH2(P47738)、ATPB(P56480)、AATM(P05202)、TMM93(Q9CQW0)、ERGI3(Q9CQE7)、RTN4(Q99P72)、CL041(Q8BQR4)、ERLN2(Q8BFZ9)、TERA(Q01853)、DAD1(P61804)、CALX(P35564)、CALU(O35887)、VAPA(Q9WV55)、MOGS(Q80UM7)、GANAB(Q8BHN3)、ERO1A(Q8R180)、UGGG1(Q6P5E4)、P4HA1(Q60715)、HYEP(Q9D379)、CALR(P14211)、AT2A2(O55143)、PDIA4(P08003)、PDIA1(P09103)、PDIA3(P27773)、PDIA6(Q922R8)、CLH(Q68FD5)、PPIB(P24369)、TCPG(P80318)、MOT4(P57787)、NICA(P57716)、BASI(P18572)、VAPA(Q9WV55)、ENV2(P11370)、VAT1(Q62465)、4F2(P10852)、ENOA(P17182)、ILK(O55222)、GPNMB(Q99P91)、ENV1(P10404)、ERO1A(Q8R180)、CLH(Q68FD5)、DSG1A(Q61495)、AT1A1(Q8VDN2)、HYOU1(Q9JKR6)、TRAP1(Q9CQN1)、GRP75(P38647)、ENPL(P08113)、CH60(P63038)、及びCH10(Q64433)から選択される1つ又は2つ以上の標的に結合可能である(例えば、上記から選択される標的に特異的に結合する)。上記リストにおいて、受入番号を括弧内に示す。
いくつかの実施形態では、抗原は、CDH1、CD19、CD20、CD29、CD30、CD38、CD40、CD47、EpCAM、MUC1、MUC16、EGFR、Her2、SLAMF7、及びgp75から選択される抗原に結合する。いくつかの実施形態では、抗原は、CD19、CD20、CD47、EpCAM、MUC1、MUC16、EGFR、及びHer2から選択される。いくつかの実施形態では、抗体は、Tn抗原及びThomsen-Friedenreich抗原から選択される抗原に結合する。
いくつかの実施形態では、抗体又はFc融合タンパク質は、abagovomab、アバタセプト(ORENCIA(商標)としても知られる)、アブシキシマブ(REOPRO(商標)、c7E3Fabとしても知られる)、アダリムマブ(HUMIRA(商標)としても知られる)、adecatumumab、アレムツズマブ(CAMPATH(商標)、MabCampath又はCampath-1Hとしても知られる)、アルツモマブ、アフェリモマブ、anatumomab mafenatox、anetumumab、anrukizumab、アポリズマブ、アルシツモマブ、aselizumab、アトリズマブ、atorolimumab、バピネオズマブ、バシリキシマブ(SIMULECT(商標)としても知られる)、バビツキシマブ、ベクツモマブ(LYMPHOS
CAN(商標)としても知られる)、ベリムマブ(LYMPHO-STAT-B(商標)としても知られる)、bertilimumab、ベシレソマブ、ベバシズマブ(AVASTIN(商標)としても知られる)、biciromab brallobarbital、bivatuzumab mertansine、キャンパス、カナキヌマブ(ACZ885としても知られる)、カンツズマブメルタンシン、カプロマブ(PROSTASCINT(商標)としても知られる)、カツマキソマブ(REMOVAB(商標)としても知られる)、セデリズマブ(CIMZIA(商標)としても知られる)、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ(ERBITUX(商標)としても知られる)、クレノリキシマブ、ダセツズマブ、dacliximab、ダクリズマブ(ZENAPAX(商標)としても知られる)、デノスマブ(AMG162としても知られる)、detumomab、dorlimomab aritox、dorlixizumab、duntumumab、durimulumab、durmulumab、エクロメキシマブ、エクリズマブ(SOLIRIS(商標)としても知られる)、エドバコマブ、エドレコロマブ(Mab17-1A、PANOREX(商標)としても知られる)、エファリズマブ(RAPTIVA(商標)としても知られる)、エファングマブ(MYCOGRAB(商標)としても知られる)、elsilimomab、enlimomab pegol、epitumomab cituxetan、エファリズマブ、epitumomab、エプラツズマブ、エルリズマブ、ertumaxomab(REXOMUN(商標)としても知られる)、エタネルセプト(ENBREL(商標)としても知られる)、エタラシズマブ(etaratuzumab、VITAXIN(商標)、ABEGRIN(商標)としても知られる)、exbivirumab、ファノレソマブ(NEUTROSPEC(商標)としても知られる)、faralimomab、フェルビズマブ、フォントリズマブ(HUZAF(商標)としても知られる)、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、gavilimomab(ABXCBL(商標)としても知られる)、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(商標)としても知られる)、ゴリムマブ(CNTO148としても知られる)、ゴミリキシマブ、イバリズマブ(TNX-355としても知られる)、イブリツモマブチウキセタン(ZEVALIN(商標)としても知られる)、igovomab、イミシロマブ、インフリキシマブ(REMICADE(商標)としても知られる)、inolimomab、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ(MDX-010、MDX-101としても知られる)、イラツムマブ、keliximab、ラベツズマブ、lemalesomab、lebrilizumab、lerdelimumab、レクサツムマブ(HGS-ETR2、ETR2-ST01としても知られる)、lexitumumab、libivirumab、lintuzumab、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ(HGSETR1、TRM-1としても知られる)、maslimomab、matuzumab(EMD72000としても知られる)、メポリズマブ(BOSATRIA(商標)としても知られる)、metelimumab、ミラツズマブ、minretumomab、ミツモマブ、morolimumab、モタビズマブ(NUMAX(商標)としても知られる)、ムロモナブ(OKT3としても知られる)、nacolomab tafenatox、naptumomab estafenatox、ナタリズマブ(TYSABRI(商標)、ANTEGREN(商標)としても知られる)、ネバクマブ、ネレリモマブ、nimotuzumab(THERACIM hR3(商標)、THERA-CIM-hR3(商標)、THERALOC(商標)としても知られる)、ノフェツモマブメルペンタン(VERLUMA(商標)としても知られる)、オクレリズマブ、odulimomab、オファツムマブ、オマリズマブ(XOLAIR(商標)としても知られる)、オレゴボマブ(OVAREX(商標)としても知られる)、オテリキシズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ(SYNAGIS(商標)としても知られる)、パニツムマブ(ABX-EGF、VECTIBIX(商標)としても知られる)、パスコリズマブ、pemtumomab(THERAGYN(商標)としても知られる)、ペルツズマブ(2C4、OMNITARG(商標)としても知られる)、ペキセリズマブ、pintumomab、プリリキシマブ、pritumumab、ラニビズマブ(L
UCENTIS(商標)としても知られる)、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リツキシマブ(RITUXAN(商標)、MabTHERA(商標)としても知られる)、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サツモマブ、セヴィルマブ、sibrotuzumab、シプリズマブ(MEDI-507としても知られる)、sontuzumab、スタムルマブ(MYO-029としても知られる)、スレソマブ(LEUKOSCAN(商標)としても知られる)、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、taplitumomab paptox、テフィバズマブ(AUREXIS(商標)としても知られる)、telimomab aritox、テネリキシマブ、テプリズマブ、ticilimumab、トシリズマブ(ACTEMRA(商標)としても知られる)、トラリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ(HERCEPTIN(商標)としても知られる)、トレメリムマブ(CP-675,206としても知られる)、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、urtoxazumab、ウステキヌマブ(CNTO1275としても知られる)、vapaliximab、ベルツズマブ、vepalimomab、ビシリズマブ(NUVION(商標)としても知られる)、ヴォロシキシマブ(M200としても知られる)、ボツムマブ(HUMASPECT(商標)としても知られる)、ザルツムマブ、ザノリムマブ(HuMAX-CD4としても知られる)、ziralimumab、ゾリモマブアリトックス、ダラツムマブ、elotuxumab、obintunzumab、オララツマブ、ブレンツキシマブベドチン、afibercept、アバタセプト、ベラタセプト、afibercept、エタネルセプト、ロミプロスチム、SBT-040(配列が、米国特許出願公開第2017/0158772号に記載される)から選択される。いくつかの実施形態では、抗体はリツキシマブである。
CAN(商標)としても知られる)、ベリムマブ(LYMPHO-STAT-B(商標)としても知られる)、bertilimumab、ベシレソマブ、ベバシズマブ(AVASTIN(商標)としても知られる)、biciromab brallobarbital、bivatuzumab mertansine、キャンパス、カナキヌマブ(ACZ885としても知られる)、カンツズマブメルタンシン、カプロマブ(PROSTASCINT(商標)としても知られる)、カツマキソマブ(REMOVAB(商標)としても知られる)、セデリズマブ(CIMZIA(商標)としても知られる)、セルトリズマブペゴル、セツキシマブ(ERBITUX(商標)としても知られる)、クレノリキシマブ、ダセツズマブ、dacliximab、ダクリズマブ(ZENAPAX(商標)としても知られる)、デノスマブ(AMG162としても知られる)、detumomab、dorlimomab aritox、dorlixizumab、duntumumab、durimulumab、durmulumab、エクロメキシマブ、エクリズマブ(SOLIRIS(商標)としても知られる)、エドバコマブ、エドレコロマブ(Mab17-1A、PANOREX(商標)としても知られる)、エファリズマブ(RAPTIVA(商標)としても知られる)、エファングマブ(MYCOGRAB(商標)としても知られる)、elsilimomab、enlimomab pegol、epitumomab cituxetan、エファリズマブ、epitumomab、エプラツズマブ、エルリズマブ、ertumaxomab(REXOMUN(商標)としても知られる)、エタネルセプト(ENBREL(商標)としても知られる)、エタラシズマブ(etaratuzumab、VITAXIN(商標)、ABEGRIN(商標)としても知られる)、exbivirumab、ファノレソマブ(NEUTROSPEC(商標)としても知られる)、faralimomab、フェルビズマブ、フォントリズマブ(HUZAF(商標)としても知られる)、ガリキシマブ、ガンテネルマブ、gavilimomab(ABXCBL(商標)としても知られる)、ゲムツズマブオゾガマイシン(MYLOTARG(商標)としても知られる)、ゴリムマブ(CNTO148としても知られる)、ゴミリキシマブ、イバリズマブ(TNX-355としても知られる)、イブリツモマブチウキセタン(ZEVALIN(商標)としても知られる)、igovomab、イミシロマブ、インフリキシマブ(REMICADE(商標)としても知られる)、inolimomab、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ(MDX-010、MDX-101としても知られる)、イラツムマブ、keliximab、ラベツズマブ、lemalesomab、lebrilizumab、lerdelimumab、レクサツムマブ(HGS-ETR2、ETR2-ST01としても知られる)、lexitumumab、libivirumab、lintuzumab、ルカツムマブ、ルミリキシマブ、マパツムマブ(HGSETR1、TRM-1としても知られる)、maslimomab、matuzumab(EMD72000としても知られる)、メポリズマブ(BOSATRIA(商標)としても知られる)、metelimumab、ミラツズマブ、minretumomab、ミツモマブ、morolimumab、モタビズマブ(NUMAX(商標)としても知られる)、ムロモナブ(OKT3としても知られる)、nacolomab tafenatox、naptumomab estafenatox、ナタリズマブ(TYSABRI(商標)、ANTEGREN(商標)としても知られる)、ネバクマブ、ネレリモマブ、nimotuzumab(THERACIM hR3(商標)、THERA-CIM-hR3(商標)、THERALOC(商標)としても知られる)、ノフェツモマブメルペンタン(VERLUMA(商標)としても知られる)、オクレリズマブ、odulimomab、オファツムマブ、オマリズマブ(XOLAIR(商標)としても知られる)、オレゴボマブ(OVAREX(商標)としても知られる)、オテリキシズマブ、パジバキシマブ、パリビズマブ(SYNAGIS(商標)としても知られる)、パニツムマブ(ABX-EGF、VECTIBIX(商標)としても知られる)、パスコリズマブ、pemtumomab(THERAGYN(商標)としても知られる)、ペルツズマブ(2C4、OMNITARG(商標)としても知られる)、ペキセリズマブ、pintumomab、プリリキシマブ、pritumumab、ラニビズマブ(L
UCENTIS(商標)としても知られる)、ラキシバクマブ、レガビルマブ、レスリズマブ、リツキシマブ(RITUXAN(商標)、MabTHERA(商標)としても知られる)、ロベリズマブ、ルプリズマブ、サツモマブ、セヴィルマブ、sibrotuzumab、シプリズマブ(MEDI-507としても知られる)、sontuzumab、スタムルマブ(MYO-029としても知られる)、スレソマブ(LEUKOSCAN(商標)としても知られる)、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、taplitumomab paptox、テフィバズマブ(AUREXIS(商標)としても知られる)、telimomab aritox、テネリキシマブ、テプリズマブ、ticilimumab、トシリズマブ(ACTEMRA(商標)としても知られる)、トラリズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ(HERCEPTIN(商標)としても知られる)、トレメリムマブ(CP-675,206としても知られる)、ツコツズマブセルモロイキン、ツビルマブ、urtoxazumab、ウステキヌマブ(CNTO1275としても知られる)、vapaliximab、ベルツズマブ、vepalimomab、ビシリズマブ(NUVION(商標)としても知られる)、ヴォロシキシマブ(M200としても知られる)、ボツムマブ(HUMASPECT(商標)としても知られる)、ザルツムマブ、ザノリムマブ(HuMAX-CD4としても知られる)、ziralimumab、ゾリモマブアリトックス、ダラツムマブ、elotuxumab、obintunzumab、オララツマブ、ブレンツキシマブベドチン、afibercept、アバタセプト、ベラタセプト、afibercept、エタネルセプト、ロミプロスチム、SBT-040(配列が、米国特許出願公開第2017/0158772号に記載される)から選択される。いくつかの実施形態では、抗体はリツキシマブである。
チェックポイント阻害剤
任意の好適な免疫チェックポイント阻害剤が、本明細書で開示される免疫複合体と共に使用するために想定される。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質の発現又は活性を低下させる。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質とそのリガンドとの間の相互作用を低下させる。免疫チェックポイント分子の発現及び/又は活性を低下する阻害性核酸を、本明細書に記載される方法で使用することもできる。
本明細書のデータは、通常はIgG4である免疫チェックポイント阻害剤のニボルマブを、IgG1 Fcを含むように改変でき、続いて本発明の免疫複合体に変換されることを示す。データは、ニボルマブIgG1免疫複合体が、依然として非常に強力であることを示す。同様に、臨床グレードのアテゾリズマブのIgG1 NQ FcがIgG1に置換されたとき、結果は改善された。(図97A~97H参照)
多くのチェックポイント抗体は、細胞を殺滅するのではなく、シグナル伝達の阻害を狙っているため、これらはエフェクター機能を持たないように設計されている。本発明の免疫複合体は、骨髄性免疫の活性化に必要な「エフェクター機能」を戻して付加できる。したがって、多くのチェックポイント抗体阻害剤にとって、この発見は重要であろう。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、細胞毒性Tリンパ球抗原4(CTLA4、CD152としても知られる)、Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体(TIGIT)、グルココルチコイド誘導性TNFR関連タンパク質(GITR、TNFRSF18としても知られる)、誘導性T細胞共刺激分子(ICOS、CD278としても知られる)、CD96、ポリオウイルス受容体関連2(PVRL2、CD112Rとしても知られる)、プログラム細胞死タンパク質1(PD-1、CD279としても知られる)、プログラム細胞死1リガンド1(PD-L1、B7-H3及びCD2
74としても知られる)、プログラム細胞死リガンド2(PD-L2、B7-DC及びCD273としても知られる)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG-3、CD223としても知られる)、B7-H4、キラー免疫グロブリン受容体(KIR)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40及びCD134としても知られる)及びそのリガンドOX40L(CD252)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO-1)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ2(IDO-2)、癌胎児抗原関連細胞接着分子1(CEACAM1)、B及びTリンパ球アテニュエータ(BTLA、CD272としても知られる)、T細胞膜タンパク質3(TIM3)、アデノシンA2A受容体(A2Ar)、及びT細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTAタンパク質)である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA4、PD-1、又はPD-L1の阻害剤である。
74としても知られる)、プログラム細胞死リガンド2(PD-L2、B7-DC及びCD273としても知られる)、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG-3、CD223としても知られる)、B7-H4、キラー免疫グロブリン受容体(KIR)、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4(TNFRSF4、OX40及びCD134としても知られる)及びそのリガンドOX40L(CD252)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ1(IDO-1)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ2(IDO-2)、癌胎児抗原関連細胞接着分子1(CEACAM1)、B及びTリンパ球アテニュエータ(BTLA、CD272としても知られる)、T細胞膜タンパク質3(TIM3)、アデノシンA2A受容体(A2Ar)、及びT細胞活性化のVドメインIgサプレッサー(VISTAタンパク質)である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA4、PD-1、又はPD-L1の阻害剤である。
いくつかの実施形態では、抗体は、イピリムマブ(Yervoyとしても知られる(登録商標))、ペンブロリズマブ(Keytrudaとしても知られる(登録商標))、ニボルマブ(Opdivoとしても知られる(登録商標))、アテゾリズマブ(Tecentrigとしても知られる(登録商標))、アベルマブ(Bavencioとしても知られる(登録商標))、及びデュルバルマブ(Imfinzi(商標)としても知られる)から選択される。いくつかの実施形態では、抗体は、イピリムマブ(Yervoy(登録商標)としても知られる)、ペンブロリズマブ(Keytruda(登録商標)としても知られる)、ニボルマブ(Opdivo(登録商標)としても知られる)、及びアテゾリズマブ(Tecentrig(登録商標)としても知られる)から選択される。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA4の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA4に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA4に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA4に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばCTLA4の発現又は活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばPD-1の発現又は活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L1に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばPD-L1の発現又は活性を低下させる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1とPD-L1との間の相互作用を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L2の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L2に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L2に対するモ
ノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L2に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばPD-L2の発現又は活性を低下させる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1とPD-L2との間の相互作用を低下させる。
ノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-L2に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばPD-L2の発現又は活性を低下させる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1とPD-L2との間の相互作用を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、LAG-3の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、LAG-3に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、LAG-3に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、LAG-3に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばLAG-3の発現又は活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、B7-H4阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、B7-H4に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、B7-H4に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、B7-H4に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばB7-H4の発現又は活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、KIRの阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、KIRに対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、KIRに対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、KIRに対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばKIRの発現又は活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、TNFRSF4の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、TNFRSF4に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、TNFRSF4に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、TNFRSF4に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばTNFRSF4の発現又は活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、OX40の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、OX40に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、OX40に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、OX40に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばOX40の発現又は活性を低下させる。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、TNFRSF4とOX40との間の相互作用を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-1の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-1に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-1に対するモ
ノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-1に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばIDO-1の発現又は活性を低下させる。
ノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-1に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばIDO-1の発現又は活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-2の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-2に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-2に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、IDO-2に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばIDO-2の発現又は活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CEACAM1の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CEACAM1に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CEACAM1に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、CEACAM1に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばCEACAM1の発現又は活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、BTLAの阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、BTLAに対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、BTLAに対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、BTLAに対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばBTLAの発現又は活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、TIM-3の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、TIM-3に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、TIM-3に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、TIM-3に対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばTIM-3の発現又は活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、A2Arの阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、A2Arに対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、A2Arに対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、A2Arに対するヒト又はヒト化モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばA2Arの発現又は活性を低下させる。
いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、VISTAタンパク質の阻害剤である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、VISTAタンパク質に対する抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、VISTAタンパク質に対するモノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、VISTAタンパク質に対するヒト又はヒト化モノクロー
ナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばVISTAタンパク質の発現又は活性を低下させる。
ナル抗体である。いくつかの実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、1つ又は2つ以上の免疫チェックポイントタンパク質、例えばVISTAタンパク質の発現又は活性を低下させる。
バイオシミラー
本発明の免疫複合体は、市販の、つまり「先発」抗体構築物に極めて類似している、つまりバイオシミラーである、抗体構築物によっても有効である。例えば、セツキシマブ、リツキシマブ、及びトラスツズマブのバイオシミラー抗体を、図71A~71AQに見られるように、いくつかの本発明の成功した免疫複合体で使用した。バイオシミラー免疫複合体は、市販の抗体と同様の効率で骨髄系の活性化を誘発した。これらの研究より、バイオシミラー免疫複合体は、先発製品の免疫複合体と同様に作用すると予想される。
DAR比
本発明の免疫複合体は、望ましいDAR比を提供する。図84A~87Cに見られるように、本発明の免疫複合体は、0.7、1.6、及び2.5のDAR比を提供する。
様々なDAR比を示す免疫複合体は全て、骨髄系細胞の活性化及びサイトカイン分泌の誘発において、有効であった。データは、CD40、CD86及びHLA-DRが、抗体単独で刺激されたものと比較して、免疫複合体で刺激されたAPC中でより高いレベルで発現していたため、様々なDAR比を有する免疫複合体は、APC活性化の誘発において全て優れていたことを示す。様々なDARを有する免疫複合体は、抗体単独と比較して、一貫してCD14及びCD16の下方制御と、CD123の発現増加を誘導した。これらの研究から、骨髄系細胞活性化の誘発において、全てのDAR比が有効であると予想される。
アイソタイプ改変
本明細書のデータは(図88C~88H参照)、リツキシマブなどの抗体のIgG1 fc領域が、IgG1 AF、IgG1 NQ、IgG2、IgG3、IgG4、又はIgA2と変換され、本発明の免疫複合体に形成されると、免疫複合体の活性を改変でき、多くの場合、所望の用途に対して改善できることを示す。
およそ30%のヒトIgGがFab領域内でグリコシル化され、本発明の免疫複合体中の抗体は、天然に存在しないグリコシル化パターンを有する遺伝子操作したFab領域を含んでよい。例えば、ハイブリドーマの遺伝子組み換えを行い、FcRγIIIa結合及びエフェクター機能の増大が可能な特定の変異を有する、非フコシル化mAb、脱シアリル化mAb、又は脱グリコシル化Fcを分泌できる。
免疫複合体を形成する抗体は、遺伝子操作された(すなわち、天然に存在しない)システイン残基を含んでよく、これは、アジュバント部分の抗体への共有結合に使用される試薬に対する改変された(例えば、向上した)反応性を特徴とする。特定の実施形態では、遺伝子操作されたシステイン残基は、0.6~1.0の範囲のチオール反応性値を有するであろう。多くの場合、遺伝子操作された抗体は、親抗体よりも反応性が高いものである。
一般に、遺伝子操作される残基は、ジスルフィド架橋の一部ではない「遊離」システイン残基である。用語「チオール反応性値」は、遊離システインアミノ酸の反応性に対する定量的特性である。本明細書で使用するとき、用語「チオール反応性値」は、チオール反
応性試薬と反応する遺伝子操作された抗体中の遊離システインアミノ酸の割合を指し、最大値である1に変換する。例えば、修飾抗体を形成するため、マレイミドなどのチオール反応性試薬と100%の収率で反応する遺伝子操作された抗体中のシステイン残基は、1.0のチオール反応性値を有する。80%の収率でチオール反応性試薬と反応する、同一又は異なる親抗体に操作される別のシステイン残基は、0.8のチオール反応性値を有する。特定のシステイン残基のチオール反応性値の決定は、ELISAアッセイ、質量分析、液体クロマトグラフィー、オートラジオグラフィー、又はその他定量分析試験によって行うことができる。
応性試薬と反応する遺伝子操作された抗体中の遊離システインアミノ酸の割合を指し、最大値である1に変換する。例えば、修飾抗体を形成するため、マレイミドなどのチオール反応性試薬と100%の収率で反応する遺伝子操作された抗体中のシステイン残基は、1.0のチオール反応性値を有する。80%の収率でチオール反応性試薬と反応する、同一又は異なる親抗体に操作される別のシステイン残基は、0.8のチオール反応性値を有する。特定のシステイン残基のチオール反応性値の決定は、ELISAアッセイ、質量分析、液体クロマトグラフィー、オートラジオグラフィー、又はその他定量分析試験によって行うことができる。
遺伝子操作されたシステイン残基は、抗体重鎖又は抗体軽鎖中に位置してよい。特定の実施形態では、遺伝子操作されたシステイン残基は、重鎖のFc領域に位置する。例えば、抗体の軽鎖中のL-15、L-43、L-110、L-144、L-168の位置、又は、抗体の重鎖中のH-40、H-88、H-119、H-121、H-122、H-175、及びH-179の位置にあるアミノ酸残基を、システイン残基と置換してよい。これらの位置の各鎖上、約5個のアミノ酸残基内の範囲、すなわち、L-10~L-20;L-38~L-48;L-105~L-115;L-139~L-149;L-163~L-173;H-35~H-45;H-83~H-93;H-114~H-127;及びH-170~H-184、並びに、H-268~H-291;H-319~H-344;H-370~H-380;及びH-395~H-405から選択されるFc領域の範囲を、システイン残基と置換して、免疫複合体の形成に有用なシステイン操作抗体を提供できる。他の遺伝子操作された抗体は、例えば、米国特許第7,855,275号、同第8,309,300号、及び同第9,000,130号に記載されており、これらを参照することにより本明細書に組み込まれる。
抗体に加え、代替タンパク質スカフォールドを免疫複合体の一部として使用できる。用語「代替タンパク質スカフォールド」は、タンパク質又はペプチド由来の非免疫グロブリンを指す。かかるタンパク質及びペプチドは、一般に遺伝子操作に適しており、ある抗原に対する単一特異性、二重特異性、又は多重特異性を付与するように設計することができる。代替タンパク質スカフォールドの操作は、いくつかの方法を用いて実施できる。既知の特異性を有する配列がスカフォールドの可変ループ上にグラフトされる場合、ループグラフト法を使用できる。配列ランダム化及び変異誘発を用いて変異体ライブラリーを開発でき、これを種々ディスプレイプラットフォーム(例えば、ファージディスプレイ)を用いてスクリーニングして、新規バインダーを同定できる。部位特異的変異誘発法を、同様の方法の一部として使用することもできる。代替タンパク質スカフォールドは、最低限の二次構造を有する小ペプチドから通常の抗体と類似する大きさの大型タンパク質までの範囲の、様々な大きさで存在する。スカフォールドの例として、シスチンノットミニタンパク質(ノッチンとしても知られる)、環状シスチンノットミニタンパク質(サイクロチドとしても知られる)、アビマー、アフィボディ、ヒトフィブロネクチン第10 III型ドメイン、DARPin(設計されたアンキリンリピート)、及びアンチカリン(リポカリンとしても知られる)が挙げられるが、これらに限定されない。既知の特異性を有する天然に存在するリガンドを遺伝子操作し、ある標的に対する新たな特異性を付与することもできる。遺伝子操作可能な天然に存在するリガンドの例として、EGFリガンド及びVEGFリガンドが挙げられる。遺伝子操作されたタンパク質は、所望の結合様式及び特異性に応じて、モノマー又はマルチマータンパク質として産生できる。タンパク質工学的戦略を使用して、代替タンパク質スカフォールドをFcドメインに融合できる。
抗体アジュバント複合体の調製
本発明の免疫複合体を形成するための反応を、アジュバント部分を抗体に共有結合するのに十分な条件下で実施する。一般に、反応は、抗体中のアミノ酸側鎖がアジュバントリ
ンカー化合物と反応するように、抗体をアジュバント-リンカー化合物に接触させることによって実施される。いくつかの実施形態では、免疫複合体を形成する際に、アジュバント-リンカー化合物及び抗体をおよそ等モル量で使用する。いくつかの実施形態では、免疫複合体を形成する際に、過剰のアジュバント-リンカー化合物を使用する。例えば、免疫複合体を形成するための反応混合物は、抗体に対して約1.1~約50モル当量のアジュバント-リンカー化合物を含んでよい。
ンカー化合物と反応するように、抗体をアジュバント-リンカー化合物に接触させることによって実施される。いくつかの実施形態では、免疫複合体を形成する際に、アジュバント-リンカー化合物及び抗体をおよそ等モル量で使用する。いくつかの実施形態では、免疫複合体を形成する際に、過剰のアジュバント-リンカー化合物を使用する。例えば、免疫複合体を形成するための反応混合物は、抗体に対して約1.1~約50モル当量のアジュバント-リンカー化合物を含んでよい。
反応を、任意の好適な温度で実施してよい。一般に、反応は、約4℃~約40℃の温度で実施される。反応は、例えば、約25℃又は約37℃で実施される。反応を、任意の好適なpHで実施してよい。一般に、反応は、約4.5~約10のpHで実施される。反応は、例えば、約5~約9のpHで実施される。いくつかの実施形態では、反応は、中性付近(すなわち、およそpH7)で実施される。いくつかの実施形態では、反応は、7.2~7.5の範囲のpHで実施される。反応を、任意の好適な時間で実施してよい。一般に、反応混合物は、好適な条件下で、約1分間~数時間の範囲でインキュベートされる。反応は、例えば、約1分間、又は約5分間、又は約10分間、又は約30分間、又は約1時間、又は約2時間、又は約4時間、又は約8時間、又は約12時間、又は約24時間、又は約48時間、又は約72時間実施してよい。複合体中の抗体の特性、及び、アジュバント部分の導入に使用する試薬に応じて、他の反応条件を本発明の方法に利用してよい。
抗体アジュバント複合体を形成するための反応混合物は、生体共役反応に典型的に使用されるものなどの追加の試薬を含んでよい。例えば、特定の実施形態では、反応混合物は、緩衝液(例えば、2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、2-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]エタンスルホン酸(HEPES)、3-モルホリノプロパン-1-スルホン酸(MOPS)、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸緩衝生理食塩水、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、及びホウ酸ナトリウム)、共溶媒(例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、及び酢酸)、塩(例えば、NaCl、KCl、CaCl2、並びに、Mn2+及びMg2+の塩)、洗剤/界面活性剤(例えば、N,N-ビス[3-(D-グルコンアミド)プロピル]コラミド、ポリオキシエチレン(20)セチルエーテル、ジメチルデシルホスフィンオキシド、分枝鎖オクチルフェノキシポリ(エチレンオキシ)エタノール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、t-オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート等などの非イオン性界面活性剤;コール酸ナトリウム、N-ラウロイルサルコシン、ドデシル硫酸ナトリウム等などのアニオン性界面活性剤;ヘクスデシルトリメチルアンモニウムブロミド、トリメチル(テトラデシル)アンモニウムブロミド等などのカチオン性界面活性剤;若しくは、アミドスルホベタイン、3-[(3-コラミドプロピル)ジメチル-アンモニオ]-1-プロパンスルホネート等などの両性イオン性界面活性剤)、キレート剤(例えば、エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-テトラ酢酸(EGTA)、2-({2-[ビス(カルボキシメチル)アミノ]エチル}(カルボキシメチル)アミノ)酢酸(EDTA)、及び1,2-ビス(o-アミノフェノキシ)エタン-N,N,N’,N’-テトラ酢酸(BAPTA))、及び還元剤(例えば、ジチオスレイトール(DTT)、β-メルカプトエタノール(BME)、及びトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP))を含んでよい。緩衝剤、共溶媒、塩、洗剤/界面活性剤、キレート剤、及び還元剤を任意の濃度で使用することができるが、これは当業者によって容易に決定することができる。一般に、緩衝液、共溶媒、塩、洗剤/界面活性剤、キレート剤、及び還元剤は、反応混合物中で、約1μM~約1Mの範囲の濃度で含まれる。例えば、緩衝液、共溶媒、塩、洗剤/界面活性剤、キレート剤、又は還元剤は、反応混合物中で、約1μM、又は約10μM、又は約100μM、又は約1mM、又は約10mM、又は約25mM、又は約50mM、又は約100mM、又は約250mM、又は約500mM、又は約1Mの濃度で含まれてよい
。
。
免疫複合体の処方及び投与
関連する態様では、本発明は、上記複数の免疫複合体を含む組成物を提供する。いくつかの実施形態では、免疫複合体当たりのアジュバント部分の平均数は、約1~約10の範囲内である。免疫複合体当たりのアジュバント部分の平均数は、例えば、約1~約10、又は約1~約6、又は約1~約4の範囲であってよい。免疫複合体当たりのアジュバント部分の平均数は、約0.8、1、1.2、1.4、1.6、1.8、2、2.2、2.4、2.6、2.8、3、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、又は4.2であってよい。いくつかの実施形態では、免疫複合体当たりのアジュバント部分の平均数は、約4である。いくつかの実施形態では、免疫複合体当たりのアジュバント部分の平均数は、約2である。いくつかの場合において、抗体は、単一のアジュバント部分に共有結合する。いくつかの場合において、抗体は、2つ又はそれ以上のアジュバント部分(例えば、3つ以上、4つ以上、又は5つ以上のアジュバント部分)に共有結合する。いくつかの場合において、抗体は、1~10のアジュバント部分(例えば、1~8つ、1~5つ、1~3つ、2~10、2~8つ、2~5つ、2~3つ、又は3~8つのアジュバント部分)に共有結合する。いくつかの場合において、抗体は、2~10のアジュバント部分(例えば、2~8つ、2~5つ、2~3つ、又は3~10、又は3~8つのアジュバント部分)に共有結合する。抗体が2つ以上のアジュバント部分に共有結合する場合において、付加されたアジュバント部分は同一であっても異なっていてもよい。例えば、いくつかの場合において、2つ以上のアジュバント部分が同一であってよい(例えば、同一のアジュバント部分の2つの異なる分子が、抗体上の異なる部位において、それぞれ抗体に付加されてよい)。いくつかの場合において、抗体は、2つ又はそれ以上の異なるアジュバント部分(例えば、3つ以上、4つ以上、又は5つ以上の異なるアジュバント部分)に共有結合する。例えば、本発明の免疫複合体を生成する際に、1つ又は2つ以上の抗体を、2つ以上(例えば、3つ以上、4つ以上、又は5つ以上)の異なるアジュバント-リンカー化合物を含む混合物と接触させ、1つ又は2つ以上の抗体中のアミノ酸側鎖がアジュバント-リンカー化合物と反応し、その結果、2つ以上の異なるアジュバント部分にそれぞれが共有結合する、1つ又は2つ以上の免疫複合体を得てよい。
部位特異的抗体共役は、抗体中のリジン残基への付加から得られる不均一な共役生成物と比較して、抗体へのアジュバントの正確な配置と、均質なDARを可能にする。抗体の様々な修飾により、部位特異的免疫複合体を生成することができる。部位特異的共役の方法として次の方法が挙げられるが、本明細書に記載のこれらの方法に限定されない。部位特異的共役法の1つとして、後に酵素により認識され、結果的に化学修飾される配列の組み込みが挙げられる。例えば、酵素FGEは、配列Cys-X-Pro-X-Argを認識する。哺乳類培養中でFGEと共に修飾抗体を共発現させると、遺伝子操作した部位においてアルでヒトタグを含む抗体が生成される。部位特異的共役を可能にするため、化学反応性基に変換するための天然に存在する配列又は残基を認識する、その他酵素を使用することもできる。細菌性トランスグルタターゼ(BTG)は、グルタミン残基と一級アミンとの間の結合の形成を触媒することができ、細菌酵素であるソルターゼAは、認識モチーフを介してペプチド転移反応を触媒することができる。後に反応して部位特異的複合体を生成することができる、非天然アミノ酸を抗体配列に組み込んでもよい。部位特異的共役のため、アミノ酸であるセレノシステインなどの天然に存在する残基を抗体に取り込み、続いてマレイミド及びヨードアセトアミドが挙げられるが、これらに限定されない、適切な反応性基と反応させてよい。別の方法は、抗体構築物の重鎖又は軽鎖に添加される、遺伝子操作されたシステイン残基の取り込みである。重鎖及び/又は軽鎖をコードするベクターを、システイン残基のコドン配列を含むように改変する(ベクター配列、図138A~図138B、及びベクターマップ、図138C~138D)。共役は、まず抗体を還
元し、次に再酸化して抗体の天然のジスルフィド結合を再生させることによって、反応性チオールのキャッピングを外す。アジュバント-リンカーと反応すると、得られる生成物は、抗体内に遺伝子操作されたシステイン残基の数によって定義されるDARを有する、均質な免疫複合体の集団を含む(図138に示す構造)。例えば、軽鎖中の205の位置において、バリンからシステインへの変異を含めると(V205C変異)、規定した部位においてアジュバントが共役する生成物が得られる(V205C、図138F~138G)。
元し、次に再酸化して抗体の天然のジスルフィド結合を再生させることによって、反応性チオールのキャッピングを外す。アジュバント-リンカーと反応すると、得られる生成物は、抗体内に遺伝子操作されたシステイン残基の数によって定義されるDARを有する、均質な免疫複合体の集団を含む(図138に示す構造)。例えば、軽鎖中の205の位置において、バリンからシステインへの変異を含めると(V205C変異)、規定した部位においてアジュバントが共役する生成物が得られる(V205C、図138F~138G)。
いくつかの実施形態では、組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含む。例えば、本発明の免疫複合体は、静脈内(IV)投与又は体腔若しくは器官の内腔への投与など、非経口投与用に処方することができる。別の方法としては、免疫複合体を腫瘍内に注入することもできる。注射用製剤は、一般に、薬学的に許容されるキャリアに溶解された免疫複合体の溶液を含む。利用できる許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウムがある。また、従来、無菌の不揮発性油を溶媒や懸濁媒体として使用できる。この目的のため、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの、任意のブランドの不揮発性油を使用できる。また同様に、注射剤の調製には、オレイン酸などの脂肪酸を使用することもできる。これらの溶液は滅菌され、一般には望まれない物質を含まない。これらの製剤を、従来の周知の滅菌手法によって滅菌することができる。製剤は、pH調節及び緩衝剤、毒性調節剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど、生理学的条件に近づけるための必要性に応じて、薬学的に許容される補助物質を含んでよい。これらの製剤中の免疫複合体の濃度は広範囲に変化してよく、選択された特定の投与方法及び患者の必要性に応じて、主に液体量、粘度、体重等に基づいて選択されるであろう。特定の実施形態では、注射用溶液製剤中の免疫複合体の濃度は、約0.1%(w/w)~約10%(w/w)の範囲であろう。
別の態様では、本発明は、癌を治療する方法を提供する。その方法は、治療有効量の免疫複合体(例えば、上記組成物として)を、それを必要とする被験体に投与することを含む。例えば、この方法は、被検体に、約100ng/kg~約50mg/kgの用量をもたらすように免疫複合体を投与することを含んでよい。免疫複合体の用量は、約5mg/kg~約50mg/kg、約10μg/kg~約5mg/kg、又は約100μg/kg~約1mg/kgの範囲であってよい。免疫複合体の用量は、約100、200、300、400、又は500μg/kgであってよい。免疫複合体の用量は、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10mg/kgであってよい。免疫複合体の用量は、特定の複合体、並びに、治療される癌の種類及び重篤度に応じて、これらの範囲外であってもよい。投与頻度は、1週当たり単回投与から複数回投与の範囲、又はそれ以上であってよい。いくつかの実施形態では、免疫複合体を、1ヶ月当たり約1回から1週当たり約5回まで投与する。いくつかの実施形態では、免疫複合体を、1週当たり1回投与する。
本発明のいくつかの実施形態は、上記のような癌の治療方法を提供し、このとき癌は頭頸部癌である。頭頸部癌(並びに、頭頸部扁平上皮細胞癌)は、口腔、咽頭、喉頭、唾液腺、副鼻腔、及び鼻腔、並びに、頸部上部のリンパ節の扁平上皮細胞癌を特徴とする、様々な癌を指す。頭頸部癌は、米国において全ての癌のおよそ3~5パーセントを占める。これらの癌は、男性、及び50歳を超える人々に多い。喫煙(無煙タバコを含む)及びアルコールの摂取は、頭頸部癌、特に口腔、中咽頭、下咽頭及び喉頭の癌の最も重要な危険因子である。頭頸部癌の85パーセントは、喫煙と関係がある。本発明の方法では、免疫複合体を用いて、多くの悪性細胞を標的とすることができる。例えば、免疫複合体を用いて、口唇、口腔、咽頭、喉頭、鼻腔、又は副鼻腔の扁平上皮細胞を標的とすることができる。免疫複合体を用いて、粘膜表皮癌細胞、腺様癌細胞、腺癌細胞、小細胞未分化癌細胞、感覚神経芽腫細胞、ホジキンリンパ腫細胞、及び非ホジキンリンパ腫細胞を標的とすることができる。いくつかの実施形態では、頭頸部癌の治療方法は、EGFR(例えば、セ
ツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、及びザルツムマブ)、PD-1(例えば、ペンブロリズマブ)、及び/又はMUC1に結合可能な抗体を含む免疫複合体を投与することを含む。
ツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、及びザルツムマブ)、PD-1(例えば、ペンブロリズマブ)、及び/又はMUC1に結合可能な抗体を含む免疫複合体を投与することを含む。
本発明のいくつかの実施形態は、上記のような癌の治療方法を提供し、このとき癌は乳癌である。乳癌は、乳房内の様々な領域が起源であってよく、多数の異なる種類の乳癌の特徴が確認されている。例えば、本発明の免疫複合体を、非浸潤性乳管癌、浸潤性乳管癌(例えば、乳房の管状癌、髄様癌、粘液癌、乳頭癌、又は篩状癌)、非浸潤性小葉癌、侵襲的小葉癌、炎症性乳癌、及び他の形態の乳癌の治療に使用できる。いくつかの実施形態では、乳癌の治療方法は、HER2(例えば、トラスツズマブ、マルジェツキシマブ)、グリコプロテインNMB(例えば、グレンバツムマブ)、及び/又はMUC1に結合可能な抗体を含む免疫複合体を投与することを含む。
本開示の非限定的態様の例
本明細書に記載される本発明の主題の実施形態を含む態様は、単独で、又は1つ若しくは2つ以上の他の態様若しくは実施形態と組み合わせて有益であり得る。上記の説明を制限することなく、番号1~98の本開示の特定の非限定的態様を以下に示す。この開示を読む際に当業者に明らかであるように、個々の番号の態様はそれぞれ、前又は後の個々の番号の態様のいずれかと使用されてもよく、又はこれらと組み合わせてもよい。これは、かかる態様の組み合わせ全てに対する支持を提供することを意図し、以下にはっきりと提供される態様の組み合わせに制限されない。
1.
(a)(i)抗原結合ドメイン及び(ii)Fcドメインを含む抗体構築物と、
(b)アジュバント部分と、
(c)リンカーと、を含み、
各アジュバント部分がリンカーを介して抗体構築物に共有結合している、免疫複合体。
(a)(i)抗原結合ドメイン及び(ii)Fcドメインを含む抗体構築物と、
(b)アジュバント部分と、
(c)リンカーと、を含み、
各アジュバント部分がリンカーを介して抗体構築物に共有結合している、免疫複合体。
2.抗体構築物が標的化結合ドメインを更に含む、態様1に記載の免疫複合体。
3.抗体構築物が抗体である、態様1に記載の免疫複合体。
4.抗原結合ドメインが癌細胞の抗原に結合する、態様1~3のいずれか1つに記載の免疫複合体。
5.抗原結合ドメインが、CDH1、CD19、CD20、CD29、CD30、CD38、CD40、CD47、EpCAM、MUC1、MUC16、EGFR、VEGF、HER2、SLAMF7、PDGFRa及びgp75からなる群から選択される抗原に結合する、態様1~4のいずれか1つに記載の免疫複合体。
6.抗原結合ドメインが、CD19、CD20、CD40、CD47、EpCAM、MUC1、MUC16、PDGFRa、EGFR、及びHER2からなる群から選択される抗原に結合する、態様1~5のいずれか1つに記載の免疫複合体。
7.抗原結合ドメインが、Tn抗原及びThomsen-Friedenreich抗原から選択される抗原に結合する、態様1~6のいずれか1つに記載の免疫複合体。
8.抗体が、ポリクローナル抗体である、態様3~7のいずれか1つに記載の免疫複合体。
9.抗体が、モノクローナル抗体である、態様3~7のいずれか1つに記載の免疫複合体。
10.抗体がヒト化されている、態様8又は9に記載の免疫複合体。
11.抗体がマウスである、態様8又は9に記載の免疫複合体。
12.抗体が、オララツマブ、オビヌツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、ダラツムマブ、エタネルセプト、及びエロツズマブからなる群から選択される、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
13.抗体が、オララツマブである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
14.抗体が、オビヌツズマブである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
15.抗体が、トラスツズマブである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
16.抗体が、セツキシマブである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
17.抗体が、リツキシマブである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
18.抗体が、ペルツズマブである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
19.抗体が、ベバシズマブである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
20.抗体が、ダラツムマブである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
21.抗体が、エロツズマブである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
22.抗体が、エタネルセプトである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
23.抗体が、免疫チェックポイント阻害剤の抗原に結合する、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
24.抗体が、CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、B7-H4、KIR、TNFRSF4、OX40L、IDO-1、IDO-2、CEACAM1、BTLA、TIM3、A2Ar、及びVISTAからなる群から選択される抗原に結合する、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
25.抗体が、CTLA4、PD-1、及びPD-L1からなる群から選択される抗原に結合する、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
26.抗体が、PD-1抗原に結合する、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
27.抗体が、PD-L1抗原に結合する、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
28.抗体が、CTLA4抗原に結合する、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
29.抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、及びイピリムマブからなる群から選択される、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
30.抗体が、ペンブロリズマブである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
31.抗体が、ニボルマブである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
32.抗体が、アテゾリズマブである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
33.抗体が、イピリムマブである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
34.抗体が、CLEC4C(BDCA-2、DLEC、CD303、CLECSF7)、CLEC4D(MCL、CLECSF8)、CLEC4E(Mincle)、CLEC6A(Dectin-2)、CLEC5A(MDL-1、CLECSF5)、CLEC1B(CLEC-2)、CLEC9A(DNGR-1)、及びCLEC7A(Dectin-1)からなる群から選択される抗原に結合する、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
35.抗体が、CLEC5Aに結合する、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
36.抗体が、CLEC6A(Dectin-2)に結合する、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
37.抗体が、IgA1である、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
38.抗体が、IgA2抗体である、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
39.抗体が、IgG抗体である、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
40.抗体が、IgG1抗体である、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
41.抗体が、IgG2抗体である、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体
。
。
42.抗体が、IgG3抗体である、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
43.抗体が、IgG4抗体である、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
44.抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、オビヌツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、ダラツムマブ、エタネルセプト、オララツマブ、及びエロツズマブからなる群から選択される抗体のバイオシミラーである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
45.抗体が、セツキシマブのバイオシミラーである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
46.抗体が、リツキシマブのバイオシミラーである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
47.抗体が、トラスツズマブのバイオシミラーである、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
48.抗体が、修飾されたFc領域を含む、態様3~11のいずれか1つに記載の免疫複合体。
49.修飾されたFc領域が、少なくとも1つのアミノ酸挿入、欠失、又は置換を含む、態様48に記載の免疫複合体。
50.修飾されたFc領域が、結果として、修飾Fc領域を欠く天然の抗体と比較して、FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32)、FcγRIIB(CD32)、FcγRIIIA(CD16a)、及びFcγRIIIB(CD16b)からなる群から選択されるFc受容体の結合の調節をもたらす、態様48に記載の免疫複合体。
51.修飾されたFc領域により、Fc受容体であるFcγRIIIA(CD16a)へのFc領域の結合が増加する、態様48に記載の免疫複合体。
52.修飾されたFc領域により、Fc受容体であるFcγRIIIB(CD16b)へのFc領域の結合が増加する、態様48に記載の免疫複合体。
53.免疫複合体が、式Iの構造体、
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Abは抗体であり、Aは、抗体中の未修
飾アミノ酸側鎖、又は抗体中の修飾アミノ酸側鎖であり、Zは連結部分であり、Adjはアジュバント部分であり、下付き文字rは、1~10の整数である、態様1~52のいずれか1つに記載の免疫複合体。
飾アミノ酸側鎖、又は抗体中の修飾アミノ酸側鎖であり、Zは連結部分であり、Adjはアジュバント部分であり、下付き文字rは、1~10の整数である、態様1~52のいずれか1つに記載の免疫複合体。
54.免疫複合体が、式Iaの構造体、
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Abは抗体であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
各Yは、独立して、CHR2であり、式中、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、
R3は、C1~6アルキル及び2~6員ヘテロアルキルから選択され、それぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシからなる群から選択される、1つ又は2つ以上のメンバーで任意に置換され、
Xは、O及びCH2から選択され、
下付き文字nは、1~12の整数であり、
下付き文字rは、1~10の整数である、態様53に記載の免疫複合体。
Abは抗体であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
各Yは、独立して、CHR2であり、式中、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、
R3は、C1~6アルキル及び2~6員ヘテロアルキルから選択され、それぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシからなる群から選択される、1つ又は2つ以上のメンバーで任意に置換され、
Xは、O及びCH2から選択され、
下付き文字nは、1~12の整数であり、
下付き文字rは、1~10の整数である、態様53に記載の免疫複合体。
55.免疫複合体が、式Ibの構造体、
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Abは抗体であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
各Yは、独立して、CHR2であり、式中、R2は、H、OH、及びNH2から選択さ
れ、
Xは、O及びCH2から選択され、
下付き文字nは、1~12の整数であり、
Wは、O、及びCH2からなる群から選択される、態様54に記載の免疫複合体。
Abは抗体であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
各Yは、独立して、CHR2であり、式中、R2は、H、OH、及びNH2から選択さ
れ、
Xは、O及びCH2から選択され、
下付き文字nは、1~12の整数であり、
Wは、O、及びCH2からなる群から選択される、態様54に記載の免疫複合体。
56.免疫複合体が、式Icの構造体、
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Abは抗体であり、
下付き文字rは、1~10の整数であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
R2は、H、OH、及びNH2から選択される、態様55に記載の免疫複合体。
Abは抗体であり、
下付き文字rは、1~10の整数であり、
Aは、抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
R2は、H、OH、及びNH2から選択される、態様55に記載の免疫複合体。
57.免疫複合体が、式Idの構造体、
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Abは抗体であり、Aは、抗体中の未修飾アミノ酸側鎖、又は抗体中の修飾アミノ酸側鎖であり、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、下付き文字rは、1~10の整数である、態様56に記載の免疫複合体。
58.Zが、次から選択され、
下付き文字xは、1~12の整数であり、下付き文字yは、1~30の整数であり、破線
は、アジュバント部分に結合する点を表し、波線
は、抗体中のアミノ酸側鎖に結合する点を表す、態様53~56のいずれか1つに記載の免疫複合体。
59.免疫複合体が、式IIの構造体、
又はその薬学的に許容される塩を有し、式中、Abは抗体であり、Aは、抗体中の未修飾アミノ酸側鎖、又は抗体中の修飾アミノ酸側鎖であり、Adjはアジュバント部分であり、下付き文字rは、1~10の整数であり、
Z1は、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2-から選択され、
Z2及びZ4は、独立して、結合、C1~30アルキレン、及び3~30員ヘテロアルキレンから選択され、このとき、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、-NRaC(O)-、又は-C(O)NRa-で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、O、S、及びNから選択される1~4つのヘテロ原子を有する4~8員の二価複素環で置換され、
各Raは、H及びC1~6アルキルから独立して選択され、
Z3は、結合、二価ペプチド部分、二価ポリマー部分から選択され、
Z5は、抗体中のアミノ酸側鎖の側鎖に結合される、態様1~52のいずれか1つに記載の免疫複合体。
Z1は、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2-から選択され、
Z2及びZ4は、独立して、結合、C1~30アルキレン、及び3~30員ヘテロアルキレンから選択され、このとき、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、-NRaC(O)-、又は-C(O)NRa-で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、O、S、及びNから選択される1~4つのヘテロ原子を有する4~8員の二価複素環で置換され、
各Raは、H及びC1~6アルキルから独立して選択され、
Z3は、結合、二価ペプチド部分、二価ポリマー部分から選択され、
Z5は、抗体中のアミノ酸側鎖の側鎖に結合される、態様1~52のいずれか1つに記載の免疫複合体。
60.免疫複合体が、式IIaの構造体、
又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
Z1は、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2-から選択され、
Z2及びZ4は、独立して、結合、C1~30アルキレン、及び3~30員ヘテロアルキレンから選択され、このとき、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、
-NRaC(O)-又は-C(O)NRa-で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、O、S、及びNから選択される1~4つのヘテロ原子を有する4~8員の二価複素環で置換され、
各Raは、H及びC1~6アルキルから独立して選択され、
Z3は、結合、二価ペプチド部分、二価ポリマー部分から選択され、
Z5は、アミン結合部分及びチオール結合部分から選択される、態様59に記載の免疫複合体。
Z1は、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2-から選択され、
Z2及びZ4は、独立して、結合、C1~30アルキレン、及び3~30員ヘテロアルキレンから選択され、このとき、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、
-NRaC(O)-又は-C(O)NRa-で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、O、S、及びNから選択される1~4つのヘテロ原子を有する4~8員の二価複素環で置換され、
各Raは、H及びC1~6アルキルから独立して選択され、
Z3は、結合、二価ペプチド部分、二価ポリマー部分から選択され、
Z5は、アミン結合部分及びチオール結合部分から選択される、態様59に記載の免疫複合体。
61.免疫複合体が、式IIIの構造体、
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、Adjはアジュバントであり、Gは、CH2、C=O、又は結合であり、Lはリンカーであり、下付き文字rは、1~10の整数である、態様1~52のいずれか1つに記載の免疫複合体。
62.Lが、次から選択され、
式中、Rは任意に存在し、1~8個の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、aは、1~40の整数であり、各Aは、独立して、任意のアミノ酸から選択され、下付き文字cは、1~20の整数であり、破線
は、
に結合する点を表し、波線
は、
に結合する点を表す、態様61に記載の免疫複合体。
63.免疫複合体が、式IIIa~式IIIgの構造体、
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、Adjはアジュバントであり、Gは、CH2、C=O、又は結合であり、Rは任意に存在し、1~8個の炭素単位を含む、直鎖又は分岐鎖、環状又は直線状、飽和又は不飽和アルキル、ヘテロアルキル、アリール、又はヘテロアリール鎖であり、下
付き文字aは1~40の整数であり、各Aは、独立して任意のアミノ酸から選択され、下付き文字cは1~20の整数であり、下付き文字rは、1~10の整数である、態様61に記載の免疫複合体。
付き文字aは1~40の整数であり、各Aは、独立して任意のアミノ酸から選択され、下付き文字cは1~20の整数であり、下付き文字rは、1~10の整数である、態様61に記載の免疫複合体。
64.免疫複合体が、式IVa~式IVkの構造体、
又は薬学的に許容されるその塩を有し、式中、Abは、少なくとも1つのリジン側鎖を有する抗体であり、Adjはアジュバントであり、下付き文字rは、1~10の整数である、態様61~63のいずれか1つに記載の免疫複合体。
65.アジュバント部分が、パターン認識受容体(PRR)アゴニストである、態様1~53、59、及び61~64のうちいずれか1つに記載の免疫複合体。
66.アジュバント部分が、Toll様受容体(TLR)アゴニストである、態様65に記載の免疫複合体。
67.アジュバント部分が、TLR2アゴニスト、TLR3アゴニスト、TLR4アゴニスト、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、TLR7/TLR8アゴニスト、及びTLR9アゴニストからなる群から選択される、Toll様受容体(TLR)アゴニストである、態様65に記載の免疫複合体。
68.アジュバント部分が、TLR7アゴニスト、TLR8アゴニスト、又はTLR7/TLR8アゴニストである、態様65に記載の免疫複合体。
69.アジュバント部分が、ガーディキモド(1-(4-アミノ-2-エチルアミノメチルイミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール)、イミキモド(R837)、ロキソリビン、IRM1(1-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ-[4,5-c]キノリン-4-アミン)、IRM2(2-メチル-1-[2-(3-ピリジン-3-イルプロポキシ)エチル]-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン)、IRM3(N-(2-[2-[4-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-1-イル]エトキシ]エチル)-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド)、CL097(2-(エトキシメチル)-1H-イミダゾ[4,5-c]キノリン-4-アミン)、CL307、CL264、レシキモド、3M-052/MEDI9197、SD-101(N-[(4S)-2,5-ジオキソ-4-イミダゾリジニル]-尿素)、モトリモド(2-アミノ-N,N-ジプロピル-8-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニル]-3H-1-ベンザゼピン-4-カルボキサミド)、CL075(2-プロピルチアゾロ[4,5-c]キノリン-4-アミン)、及びTL8-506(3H-1-ベンザゼピン-4-カルボン酸、2-アミノ-8-(3-シアノフェニル)-、エチルエステル)、N-α-パルミトイル-S-[2,3-ビス(パルミトイルオキシ)-(2RS)-プロピル]-L-システイン、パルミトイル-Cys((RS)-2,3-ジ(パルミトイルオキシ)-プロピル)(Pam3Cys)、トリアシルリピドA(OM-174)、リポテイコ酸(LTA)、ペプチドグリカン、CL419(S-(2,3-ビス(パルミトイルオキシ)-(2RS)プロピル)-(R)-システイニルスペルミン)、Pam2CSK4(S-[2,3-ビス(パルミトイルオキシ)-(2RS)-プロピル]-[R]-システイニル-[S]-セリル-[S]-リジル-[S]-リジル-[S]-リジル-[S]-リジン×3 CF3COOH)、CL572(S-(2-ミリストイルオキシエチル)-(R)-システイニル4-((6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-8-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)メチル)アニリン)、CL413(S-(2,3-ビス(パルミトイルオキシ)-(2RS)プロピル)-(R)-システイニル-(S)-セリル-(S)-リジル-(S)-リジル-(S)-リジル-(S)-リジル4-((6-アミノ-2-(ブチルアミノ)-8-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)メチル)アニリン)、及びCL401(S-(2,3-ビス(パルミトイルオキシ)-(2RS)プロピル)-(R)-システイニル4-((6-アミノ-2(ブチルアミノ)-8-ヒドロキシ-9H-プリン-9-イル)メチル)アニリン)からなる群から選択される、態様65に記載の免疫複合体。
70.アジュバントがイミダゾキノリン化合物である、態様65に記載の免疫複合体。
71.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、各Jは、独立して、水素、OR4、又はR4であり、各R4は、独立して、水素、又は、1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、Qは任意に存在し、1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル基であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様1~53、59、及び61~64のいずれか1つに記載の免疫複合体。
72.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、各R4は、独立して、水素、又は、1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様71に記載の免疫複合体。
73.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、Jは、水素、OR4、又はR4であり、各R4は、独立して、水素、又は、1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、Qは、1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様1~53、59、及び61~64のいずれ
か1つに記載の免疫複合体。
か1つに記載の免疫複合体。
74.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、各R4は、独立して、水素、又は、1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様72に記載の免疫複合体。
75.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、各R4は、独立して、水素、又は、1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、Qは、1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル基であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様1~53、59、及び61~64のいずれか1つに記載の免疫複合体。
76.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、各Jは、独立して、水素、OR4、又はR4であり、各R4は、独立して、水素、又は1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、各Uは、独立して、CH又はNであり、このとき少なくとも1つのUがNであり、各下付き文字tは、1~3の整数であり、Qは任意に存在し、1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル基であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様1~53、59、及び61~64のいずれか1つに記載の免疫複合体。
77.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、R4は、水素、又は、1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、Qは、1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル基であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様74に記載の免疫複合体。
78.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、Jは、水素、OR4、又はR4であり、各R4は、独立して、水素、又は1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、R5は、水素、又は、1~10個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、Qは、1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、若しくはヘテロアリールアルキル基であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様1~53、59、及び61~63のいずれか1つに記載の免疫複合体。
79.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、Jは、水素、OR4、又はR4であり、各R4は、独立して、水素、又は、1~8個の炭素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキル基からなる群から選択され、Uは、CH又はNであり、Vは、CH2、O、又はNHであり、各下付き文字tは、独立して、1~3の整数であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様76に記載の免疫複合体。
80.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、R3は、C1~6アルキル及び2~6員ヘテロアルキルから選択され、これらはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシからなる群から選択される1つ又は2つ以上のメンバーで任意に置換され、Xは、O及びCH2から選択され、各Yは、独立して、CHR2であり、このとき、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、下付き文字nは、1~12の整数であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様1~53、59、及び61~64のいずれか1つに記載の免疫複合体。
81.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、Wは、O及びCH2からなる群から選択され、R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、各Yは、独立して、CHR2であり、このとき、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、下付き文字nは、1~12の整数であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様1~53、59、及び61~64のいずれか1つに記載の免疫複合体。
82.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、Wは、O及びCH2からなる群から選択され、R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、各Yは、独立して、CHR2であり、このとき、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、下付き文字nは、1~12の整数であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様1~53、59、及び61~64のいずれか1つに記載の免疫複合体。
83.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、Wは、O及びCH2からなる群から選択され、Xは、O及びCH2からなる群から選択され、各Yは、独立して、CHR2であり、このとき、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、下付き文字nは、1~12の整数であり、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様1~53、59、及び61~64のいずれか1つに記載の免疫複合体。
84.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、R1は、H及びC1~4アルキル基から選択され、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様1~53、59、及び61~64のいずれか1つに記載の免疫複合体。
85.アジュバント部分が、次式のものであり、
式中、R1は、H及びC1~4アルキル基から選択され、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、破線
は、アジュバントに結合する点を表す、態様1~53、59、及び61~64のいずれか1つに記載の免疫複合体。
88.rが、1~4である、態様87に記載の免疫複合体。
89.リンカーが、約2.5Å~約45Åである、態様1~88のいずれか1つに記載の免疫複合体。
90.リンカーが、約2.5Å~約20Åである、態様1~88のいずれか1つに記載の免疫複合体。
91.複数の、態様11~90のいずれか1つに記載の免疫複合体を含む、組成物。
92.免疫複合体当たりのアジュバント部分の平均数が、約1~約9である、態様91に記載の組成物。
93.免疫複合体当たりのアジュバント部分の平均数が、約0.5~約4である、態様91に記載の組成物。
94.1種又は2種以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、態様91~93のいずれか1つに記載の組成物。
95.態様1~90のいずれか1つに記載の治療有効量の免疫複合体、又は、態様91~94のいずれか1つに記載の組成物をこれらが必要な被検体に投与することを含む、癌の治療方法。
96.癌が乳癌である、態様95に記載の方法。
97.癌が頭頸部癌である、態様95に記載の方法。
98.癌がリンパ腫である、態様95に記載の方法。
実施例
実施例1.抗体結合のためのイミダゾキノリン
実施例1.抗体結合のためのイミダゾキノリン
遊離アミン基を有するイミダゾキノリン化合物(化合物1)又はマレイミド基を有するイミダゾキノリン化合物(化合物2)を、スキーム1に従って合成し、リンカーの技術、及び抗体-アジュバント免疫複合体の効果の迅速な評価を可能にした。
アジュバントによる機能付与が、化合物2又は化合物1の免疫活性化誘発能への影響を与えるかどうかを確認するため、フローサイトメトリーによる分析に先立ち、ヒト抗原提示細胞を、10倍に段階希釈したR848、化合物2、化合物1、又は対照TLRアゴニストであるCL307で、18時間刺激した。データは、化合物2及び化合物1は、アッセイを行った各濃度範囲において、R848に対して同様に作用することを示した(図4、化合物1のデータはなし)。
次に、機能付与された各TLRアゴニストの、ヒトTLR7又はTLR8の活性化能を直接評価した。HEK293細胞に、ヒトTLR7若しくはTLR8又はマウスTLR7と、誘導性分泌胚性アルカリホスファターゼレポーター遺伝子を、NF-κB及びAP-1結合部位に融合したIFN-βミニマルプロモーターの制御下で同時にトランスフェクトした。続いて細胞を、2倍で段階希釈した指定の各アジュバントと共に、アルカリホスファターゼの基質の存在下で、12時間、37℃でインキュベートした。活性を分光測光法(ODOD650nm)によって測定した。データは、化合物1が、ヒトTLR7及び
TLR8の両方を活性化したが、化合物2は、TLR7活性に特異的であったことを示す(図2)。同様に、化合物2及び化合物1の両方とも、マウスTLR7を活性化した(図2)。
TLR8の両方を活性化したが、化合物2は、TLR7活性に特異的であったことを示す(図2)。同様に、化合物2及び化合物1の両方とも、マウスTLR7を活性化した(図2)。
リツキシマブとの複合体の調製には、化合物1を非切断性架橋剤(SMCC、ThermoFisher Scientific)及び切断性架橋剤(SPDP、ThermoFisher Scientific)を用いて、スキーム2A及びスキーム2Bに概説する一般スキームに従って改変した。
遊離アミンを有するアジュバント(R848、化合物1など)を、化合物を1:1のモル比で、PBS又はpH7~7.5のその他好適な緩衝液中で反応させることによって、SMCC、SPDP、又はその他NHS含有リンカーに結合させた。全ての反応を遮光下で行い、室温で30分間インキュベートした。可能であれば、アジュバント架橋剤複合体を、逆相高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製した。以下に記載されるように、アジュバント架橋剤複合体を、結合後すぐに利用した。
アジュバント-リンカーの組み合わせを、Zeba Spin Desalting Columns(ThermoFisher Scientific)によって脱塩し、脱イオン水にバッファー交換した。続いてサンプルを、Shimadzu LC/MS-2020 Single Quadrupole Liquid Chromatograph Mass Spectrometerで分析した。0~100%アセトニトリルの範囲の勾配を用いる方法(100~1000m/z内の低分子の検出に好適)を、化合物の検出に用いた。
反応効率をLC-MSによって評価したところ、遊離SMCCの大部分が化合物1と反応し、化合物1-SMCCを形成しており、これは531の想定分子量を有していたことを示した(図3、右下のパネル)。化合物1-SPDPについても同様の反応効率が観察された(図示せず)。
化合物1の架橋剤に対する良好な結合に続いて、抗体をSATA架橋剤で修飾し、抗体上の遊離アミンを保護スルフヒドリル基に変換した。SATAの結合に続いて、スルフヒドリル基がヒドロキシルアミンによって脱アセチル化され、スキーム3に示されるように、露出したチオールが、アジュバント-SMCC化合物のマレイミド要素と反応した。
抗体を、リン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)に1~5mg/mLで再懸濁し、SATA架橋剤(ThermoFisher Scientific)を、使用直前に70mMの無水DMSOに再懸濁した。抗体を、10倍モル過剰のSATAと、室温で30分間反応させた。SATA修飾抗体を、3回洗浄し(Amicon Ultra Centrifugal Filter Units、Ultracel-100膜付きを、製造業者の指示(EMD Millipore)に従って平衡化したPBS中)、過剰の試薬及び副産物から精製した。体当たりのSATA架橋剤の数を、マトリックス支援レーザー脱離イオン化質量分析法(MALDI-TOF)によって決定した。
SATA修飾抗体を、2時間の室温でのインキュベーション(pH7.2~7.5、0.05Mヒドロキシルアミン及び2.5mM EDTA含むPBS中)によって脱アセチル化した。続いて脱アセチル化SATA修飾抗体を3回洗浄し(Amicon Ultra Centrifugal Filter Units、Ultracel-100膜付きを、製造業者の指示(EMD Millipore)に従って平衡化した5mM EDTAを含むPBS中)、過剰の試薬及び副産物から精製した。その後、精製した脱アセチル化SATA修飾抗体を、5~40倍モル過剰のアジュバント-架橋剤と、30分間~1時間室温にて反応させた。MALDI-TOFによって決定するとき、正確なモル過剰率は、抗体当たりのSATA分子の平均数よりも、10倍高かった。結合後、抗体アジュバント免疫複合体を、3回洗浄し(Amicon Ultra Centrifugal
Filter Units、Ultracel-100膜付きを、製造業者の指示(EMD Millipore)に従って平衡化したPBS中)、過剰の試薬及び副産物から精製した。
Filter Units、Ultracel-100膜付きを、製造業者の指示(EMD Millipore)に従って平衡化したPBS中)、過剰の試薬及び副産物から精製した。
平均薬物対抗体比を、MALDI-TOFによって決定した。サンプルを、Zeba
Spin Desalting Columns(ThermoFisher Scientific)を用いて、脱塩し、脱イオン水にバッファー交換した。まず、マトリックス(シナピン酸)をMALDIサンプルターゲットプレート上にスポッティングし、乾燥させる。次に、サンプルを、1:1の比でウシ血清アルブミン(BSA)標準液(0.25~1pM BSA)と混合し、及び混合しないサンプルを調製し、マトリックスサンプルと共にプレート上にスポッティングした。マトリックス及びサンプル層の両方を乾燥させた後、サンプルを、AB Sciex TOF/TOF 5800(Stanford
University,Canary Center)で分析した。負イオン化を伴う高質量検出器(CovalX)によって、完全な無傷IgG抗体のタンパク質サイズ範囲(~150,000kDa)での、感受性及び解像度の向上が可能であった。
Spin Desalting Columns(ThermoFisher Scientific)を用いて、脱塩し、脱イオン水にバッファー交換した。まず、マトリックス(シナピン酸)をMALDIサンプルターゲットプレート上にスポッティングし、乾燥させる。次に、サンプルを、1:1の比でウシ血清アルブミン(BSA)標準液(0.25~1pM BSA)と混合し、及び混合しないサンプルを調製し、マトリックスサンプルと共にプレート上にスポッティングした。マトリックス及びサンプル層の両方を乾燥させた後、サンプルを、AB Sciex TOF/TOF 5800(Stanford
University,Canary Center)で分析した。負イオン化を伴う高質量検出器(CovalX)によって、完全な無傷IgG抗体のタンパク質サイズ範囲(~150,000kDa)での、感受性及び解像度の向上が可能であった。
抗体-アジュバント免疫複合体(スキーム3に示されるAb-SATA-SMCC-アジュバント)の良好な共役に続いて、平均薬物対抗体比を、MALDI-TOF質量分析によって決定した(表1)。SATA修飾抗体と非修飾抗体との間の質量差を利用して、抗体当たりのリンカーの存在数を決定した。SATA修飾抗体と免疫複合体との間の質量差を利用して、平均薬物対抗体比(DAR)を決定した。
実施例3.in vitroでの抗体アジュバント複合体活性の評価
ヒト抗原提示細胞の単離。ヒト抗原提示細胞(APC)を、CD2、CD3、CD8、CD19、CD56、CD66b及びCD235aに対するモノクローナル抗体を含むRosetteSep Human Monocyte Enrichment Cocktail(Stem Cell Technologies)を用いる密度勾配遠心によって、健康な給血者(Stanford Blood Center)から得られたヒト末梢血単核細胞から陰性選択した。続いて、未熟なAPCを、純度>97%まで精製した(CD16枯渇を行わず、CD2、CD3、CD19、CD20、CD56、CD66b、CD123及びCD235aに対するモノクローナル抗体を含む、EasySep Human Monocyte Enrichment Kitを用いる陰性選択による)。
腫瘍細胞の調製。腫瘍細胞を、0.1%ウシ胎児血清(FBS)を含むPBS中に、細胞1~10×106個/mLで再懸濁した。続いて細胞を、2μM CFSE(最終濃度1μM)とインキュベートした。この反応は、2分後に、10mLの完全培地(10% FBS含む)を加えることによって停止し、完全培地で1回洗浄した。細胞を、2%パラホルムアルデヒドに固定してPBSで3回洗浄する、又は、未固定のままのいずれかとして、その後、10% DMSO、20% FBS、及び70%培地中で細胞を凍結した。
APC-腫瘍の共培養。2×105個のAPCを、6.5×105個の自家又は同種のCFSEラベル化腫瘍細胞の存在下又は非存在下で、96ウェルプレート(Corning)(10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mM L-グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、50μM 2-MEを加え、指定された場合、種々濃度の抗腫瘍抗体と指定のアジュバントを加えたIMDM培地(Gibco)を含む)にてインキュベートした。18時間後、細胞と無細
胞上清を、フローサイトメトリーにて分析した。
胞上清を、フローサイトメトリーにて分析した。
結果。免疫複合体の免疫活性化誘発能を判定するため、新鮮な血液から得たヒトAPC(~95%単球)を、3:1の比のCFSEラベル化ヒトB細胞リンパ腫細胞(Toledo,ATCC)、及び、2倍で段階希釈した、化合物1、リツキシマブ(Ab)、リツキシマブ+化合物1(混合物)、又はリツキシマブ-SATA-SMCC-化合物1(複合体)と共にインキュベートした。これらの実験では、免疫複合体は、抗体当たり平均2.1分子の化合物1を有しており、その結果、化合物1の投与量を調節し、全条件において、等モル量の化合物1を確実に比較するようにした。18時間後、フローサイトメトリーによって、活性化マーカーの発現について細胞を分析した。このデータは、CD40、CD86及びHLA-DRが、Abのみ、化合物1のみ、又は混合物で刺激したものと比較して、免疫複合体で刺激したAPCにおいて数倍高いレベルで発現していたことから、免疫複合体がAPC活性化の誘発において遥かに優れていたことを示す(図4)。
免疫複合体による活性化後に高レベルの活性化マーカーが観察されたと考え、APC活性化と極めて相関する阻害性マーカーである、PD-L1の発現を調べた。驚くべきことに、アジュバントのみ又は混合物と比較して、免疫複合体では、PD-L1発現の上方制御の誘発が極めて低かった(図5)。とりわけ、PD-L1発現は、最大生物活性濃度に相当する、0.1μMの免疫複合体においてごくわずかであった(図4、図5)。これらのデータは、免疫複合体がヒトAPCにおける予期せぬシグナル伝達経路を活性化し得ることを示唆している。
この仮説の裏付けとして、免疫複合体で刺激した細胞は、意外にも樹状細胞を生じ、DCに分化する単球と一致する、形態学的変化を受けていた。この発見は、DC関連表面分子の分析を促した。その形態学的特徴と一致して、混合物ではなく免疫複合体で刺激したAPCは、CD14、CD16及びCD163発現を、用量依存的に下方制御した(図6)。単球及びマクロファージによって発現されるが単球由来のDCでは大きく減少しているこれらの分子の下方制御は、免疫複合体に曝露されたヒト単球が迅速にDCに分化することを示す。これらのデータに一致して、免疫複合体によって刺激されたAPCが、ヒト炎症性単球由来DCのマーカーである、CD123の発現を上方制御した(図6)。
CD40、CD86及びHLA-DRなどのT細胞刺激分子の発現は、有効なT細胞活性化に必要であるが、APCは、サイトカインの分泌を介するその後の免疫応答の性質にも影響を及ぼす。このため、免疫複合体の、刺激後のヒトAPCにおけるサイトカイン分泌の誘発能を、上記のように調べた。データは、免疫複合体によって分化した細胞が、数倍高いIL-1β及びTNFαを分泌したのに対し、抗炎症性サイトカインであるIL-10の分泌が低い傾向であった(図7)。
切断可能なリンカーを有する免疫複合体についても調製し、in vitroでのAPC活性化及びDC分化を誘発することが見いだされた(図8)。~95%単球のヒトAPCを、2倍で段階希釈したリツキシマブ-SATA-SPDP-化合物1(複合体、切断可能)、リツキシマブ単独(Ab)、化合物1単独又はリツキシマブ+化合物1(混合物)で、CFSE標識化腫瘍細胞存在下にて刺激した。免疫複合体(切断可能)は、MALDI-TOFで確認したとき、1.4のDARを有していた。18時間後、CD19-ヒトAPCをフローサイトメトリーによって分析した(n=3)。
実施例4.in vivoでの抗体アジュバント複合体効果の評価
実施例4.in vivoでの抗体アジュバント複合体効果の評価
腫瘍の研究のため、2×105個のB16F10黒色腫細胞を、C57BL/6マウスの右脇腹上部に皮下(s.c.)注入した。10日後、又は、腫瘍が25mm2に達したとき、マウスに、400μgの免疫複合体(抗GP75-SATA-SMCC-化合物1
)(DAR=1.74)を静脈内注入するか、又は、400μgの免疫複合体(抗GP75-SATA-SMCC-化合物1)、若しくは、1.5μgの化合物1及び400μgの抗GP75(TA99)の混合物を用いる腫瘍内処置を行った。初期治療2及び4日後に、航続治療を行った。腫瘍の発生は、1週間につき2~3回ノギスで測定した。
)(DAR=1.74)を静脈内注入するか、又は、400μgの免疫複合体(抗GP75-SATA-SMCC-化合物1)、若しくは、1.5μgの化合物1及び400μgの抗GP75(TA99)の混合物を用いる腫瘍内処置を行った。初期治療2及び4日後に、航続治療を行った。腫瘍の発生は、1週間につき2~3回ノギスで測定した。
混合物ではなく、免疫複合体で処理したマウスでは、腫瘍が小さかった(図9)。次に、等価用量のαGP75-免疫複合体を、腫瘍が成立したマウスに腫瘍内又は静脈内投与した。驚くべきことに、10%未満の免疫複合体が腫瘍に到達していると推定されるにもかかわらず、IV投与により腫瘍が減少した(図9)。
本明細書に記載される研究は、免疫複合体が、等モル量の共有結合していない抗体-アジュバント混合物よりも、免疫活性化及び抗腫瘍免疫の誘発という点で、定量的及び定性的により効果があることを示した。これらの所見は、表現型の顕著な変更及び新たな生物学的特徴が、短いin vitroインキュベーション期間中に観察されるため、抗体共役に伴うアジュバントの単純な血清半減期の延長に起因するとは考えにくい。これらの研究は、GM-CSF及びIL-4によるゴールドスタンダードとなっているDC分化法が6日を要するのに対して、健康なヒトドナーから新たに単離された末梢血単球が、免疫複合体による一晩の刺激後にDCに分化することを示す。更に、免疫複合で活性化したヒトAPCは、同等用量の共有結合していない抗体-アジュバント混合物によって達成可能なものよりも、数倍高い量の共刺激分子及び炎症性サイトカインを発現した。また、免疫複合体は、PD-L1などの負の共刺激分子を非常に低いレベルで、IL-10については同じ程度に誘発することから、免疫複合体が予期せぬシグナル伝達経路を活性化することを示唆している。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、免疫複合体による刺激は、生理学的抗体媒介性免疫に非常に類似していると考えられ、それにより、APCは、親和性の高いオプソニン化病原体(病原体に結合した抗体)を認識する。
実施例5.in vitroでの追加の抗体アジュバント複合体活性の調製及び評価
実施例5.in vitroでの追加の抗体アジュバント複合体活性の調製及び評価
追加の抗体アジュバント複合体の調製。実施例1及び2に記載される方法を用いて、追加の抗体-アジュバント複合体を調製した。抗体ペンブロリズマブ(PD-1)、ニボルマブ(PD-1)、アテゾリズマブ(PD-L1)、及びイピリムマブ(CTLA4)を用いて、SATA-SMCCリンカーを有する抗体-アジュバント複合体を作製した(上記スキーム3参照)。
免疫複合体の良好な共役に続いて、平均薬物対抗体比を、LC-MSによって決定した。まず、免疫複合体をPNGase Fを用いて脱グリコシル化し、抗体からグリカンを除去した後、免疫複合体を脱イオン水中でバッファー交換する。抗体アジュバント複合体を、Waters Xevo G2-XS QTof/Tofで、アセトニトリル/水で溶出するC4カラムを通した。質量分析の生データを簡潔にし、薬物対抗体(DAR)比を決定した。LC-MSデータは、良好な共役及び望ましいDAR比を示した。
ヒト抗原提示細胞の単離。ヒト抗原提示細胞(APC)を、CD14、CD16、CD40、CD86、CD123、及びHLA-DRに対するモノクローナル抗体を含むRosetteSep Human Monocyte Enrichment Cocktail(Stem Cell Technologies)を用いる密度勾配遠心によって、健康な給血者(Stanford Blood Center)から得られたヒト末梢血単核細胞から陰性選択した。続いて、未熟なAPCを、純度>97%まで精製した(CD16枯渇を行わず、CD14、CD16、CD40、CD86、CD123、及びHLA-DRに対するモノクローナル抗体を含む、EasySep Human Monocyte Enrichment Kitを用いる陰性選択による)。
腫瘍細胞の調製。実施例3に従って、腫瘍細胞を調製した。
APC-腫瘍の共培養。2×105個のAPCを、6.5×105個の自家又は同種のCFSEラベル化腫瘍細胞の存在下又は非存在下で、96ウェルプレート(Corning)(10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mM L-グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸、50μM 2-MEを加え、指定された場合、種々濃度の抗体を加えたIMDM培地(Gibco)を含む)にてインキュベートした。18時間後、細胞と無細胞上清を、フローサイトメトリーにて分析した。
結果。新鮮な血液から得たヒトAPC(~95%単球)を、3:1の比のCFSEラベル化ヒトB細胞リンパ腫細胞(Toledo,ATCC)、及び、2倍で段階希釈した、抗体のみ、又は、抗体-SATA-SMCC-化合物1(複合体)と共にインキュベートした。18時間後、フローサイトメトリーによって、活性化マーカーの発現について細胞を分析した。このデータは、CD40、CD86及びHLA-DRが、抗体のみで刺激したものと比較して、免疫複合体で刺激したAPCにおいて高いレベルで発現する傾向があったことから、免疫複合体がAPC活性化の誘発において優れていたことを示す(イピリムマブについては図10D及び10E、ペンブロリズマブについては図11D及び11E、ニボルマブについては12D及び12E、並びに、アテゾリズマブについては図13D及び13E参照)。実施例3で観察された結果と一致して、免疫複合体は、CD14を下方制御する(イピリムマブについては図10C、ペンブロリズマブについては11C、ニボルマブについては12C、及びアテゾリズマブについては13C参照)。実施例3の結果に基づき、CD16及びCD123に関するこれらの免疫複合体の結果は予想されるものであった(データ示さず)。
これら免疫複合体について、刺激後のヒトAPCにおけるサイトカイン分泌の誘発能を、上記実施例3に記載されるように調べた。このデータは、免疫複合体による分化細胞が、より大量のIL-1β及びTNFαを分泌したことを示す(アテゾリズマブについては図14A及び14B、ニボルマブについては15A及び15B、ペンブロリズマブについては16A及び16B、並びに、イピリムマブについては20参照)。
実施例6.in vitroでの抗Dectin-2アジュバント複合体活性の調製及び評価
実施例6.in vitroでの抗Dectin-2アジュバント複合体活性の調製及び評価
追加の抗体アジュバント複合体の調製。実施例1及び2に記載される方法を用いて、追加の抗体-アジュバント複合体を調製した。抗Dectin-2抗体(CLEC6A)及びアイソタイプのラットIgG2aを用いて、SATA-SMCCリンカーを含む抗体-アジュバント複合体を作製した(上記スキーム3参照)。
この免疫複合体について、刺激後のマウス単球由来のAPCにおけるサイトカイン分泌の誘発能を、上記実施例3に記載されるように調べた。具体的には、免疫複合体又は等量の非共役成分で18時間刺激した、GM-CSFで前処理した単球でのサイトカイン産生を、図21に示す。このデータは、免疫複合体による分化した細胞が、等量の成分(アジュバントのみ、抗体のみ、及び対照抗体複合体)よりも、高い量のTNFα、IL-6、及びIL-12p70を分泌したことを示す(図21)。
Dectin-2及びCLEC5は、レセプター架橋後、アダプタータンパク質であるFcRγ(FCER1G)及びDAP12(TYROBP)とそれぞれ会合し、これらによってシグナル伝達するC型レクチン受容体である。これらのアダプタータンパク質は、Syk依存性経路を介する下流のシグナル伝達を媒介する、免疫受容体チロシン系活性化モチーフ(ITAM)を含み、免疫細胞の活性化につながる(すなわち、サイトカイン産
生、共刺激分子の発現、抗原提示等)。示される(図21及び図23)ように、これらの受容体に対する免疫複合体は、ITAM結合受容体(抗原結合ドメインを介する)及び他のシグナル伝達経路(アジュバント部分、例えばTLR7/8を介する)の同時係合により、相乗的な免疫賦活効果を呈する。FcRγ及び/若しくはDAP12と会合する、又は、類似のシグナルドメイン(例えば、hamITAM)を含む他の受容体を標的とする免疫複合体を、同様に調製することができ、同様の効果を示すことが期待される。
実施例7.TLR7/8アジュバントの合成
生、共刺激分子の発現、抗原提示等)。示される(図21及び図23)ように、これらの受容体に対する免疫複合体は、ITAM結合受容体(抗原結合ドメインを介する)及び他のシグナル伝達経路(アジュバント部分、例えばTLR7/8を介する)の同時係合により、相乗的な免疫賦活効果を呈する。FcRγ及び/若しくはDAP12と会合する、又は、類似のシグナルドメイン(例えば、hamITAM)を含む他の受容体を標的とする免疫複合体を、同様に調製することができ、同様の効果を示すことが期待される。
実施例7.TLR7/8アジュバントの合成
本発明の免疫複合体を形成するための抗体への共役に好適な、TLR7/TLR8アジュバント(スキーム1、化合物1)の調製には、次の工程を取った。生成物の質量は、Xevo XS QToF分光検出器を備えたUPLCシステム(Waters Acquity)で確認した。アセトニトリル:水に溶解したサンプルを、BEH200C18カラム(直径2.1mm×長さ50mm)に注入し、10~90%の勾配のアセトニトリル:水で、5分間かけて溶出した。
冷却(0℃)した硝酸(70%、160mL)を、氷浴中で撹拌しているキノリン-2,4-ジオールI(100g、621mmol)/氷酢酸(600mL)に、ゆっくりと加えた。続いて、氷浴から除去した混合物を室温に加温した。室温で30分間撹拌した。80℃で1.5時間加熱した後、混合物を0℃まで冷却した。混合物に1Lの水をゆっくりと加え、黄色固体を沈殿させた。15分間激しく撹拌した後濾過した。固体を水(1L)に再懸濁し、15分間激しく撹拌した後濾過した。固体のNaHCO3をゆっくりと加え、pHを>6にする追加の工程を繰り返した後、一晩吸引濾過した。固体をエチルエーテル(750mL)に再懸濁し、激しく撹拌して、微細懸濁液を作製した。濾過し繰り返した。一晩吸引濾過して乾燥させた。収量112g II(88%)黄色固体。
室温で、ジイソプロピルエチルアミン(63mL、47g、0.36mol、2.5当量)を、POCl3(300mL)にゆっくりと加えた。Arブランケット下で、混合物を80℃に加熱した。2gずつのニトロ-ジオールII(30g、145mmol、1当量)を、30分間かけて、温度を95℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。追加完了後、温度を110℃まで上昇させ、1時間加熱した。反応物を0℃まで冷却した後、激し
く撹拌しながら氷の上に少量ずつ注いだ。冷水を、1.2Lの最終体積になるように加えた後、激しく撹拌した。水性母液をデカントし、1Lの水を暗色の固体に添加して、粘着性固体をフラスコ壁から掻き取って、懸濁液を作製した。濾過できる固体が得られるまで、必要に応じて繰り返した。固体を1Lの水に再懸濁した後、固体NaHCO3をpHが>6になるまでゆっくりと加えた。固体を濾過した後、EtOAc(500mL)に溶解した。Celiteを通してEtOAc溶液を濾過し、不溶性の黒色不純物を除去した。飽和NaHCO3、水、ブラインで濾液を洗浄した後、分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した褐色固体を、3:1ヘキサン/ジエチルエーテル(500mL)と共に粉砕し、濾過した。黄褐色固体III(22g、30mmol、62%)を次の反応にそのまま使用した。
く撹拌しながら氷の上に少量ずつ注いだ。冷水を、1.2Lの最終体積になるように加えた後、激しく撹拌した。水性母液をデカントし、1Lの水を暗色の固体に添加して、粘着性固体をフラスコ壁から掻き取って、懸濁液を作製した。濾過できる固体が得られるまで、必要に応じて繰り返した。固体を1Lの水に再懸濁した後、固体NaHCO3をpHが>6になるまでゆっくりと加えた。固体を濾過した後、EtOAc(500mL)に溶解した。Celiteを通してEtOAc溶液を濾過し、不溶性の黒色不純物を除去した。飽和NaHCO3、水、ブラインで濾液を洗浄した後、分離し、有機層をNa2SO4で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。生成した褐色固体を、3:1ヘキサン/ジエチルエーテル(500mL)と共に粉砕し、濾過した。黄褐色固体III(22g、30mmol、62%)を次の反応にそのまま使用した。
ニトロ-ジクロロ化合物III(22g、62mmol、1当量)及び固体のK2CO3(17g、124mmol、2当量)/DMF(250mL)の溶液に、0℃にて、N-Boc-1,4-ジアミノブタン(12.8g、1.1当量)/DMF(60mL)を、30分間かけてゆっくりと加えた。添加完了後、反応液を室温まで加温し、更に30分間撹拌した。水(800mL)を加え、この混合物を激しく撹拌した。上清を捨て、湿潤固体を酢酸エチル(500mL)に溶解した。溶液を水、ブラインで洗浄し、分離し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、真空で濃縮した。褐色固体を1:1ヘキサン/ジエチルエーテル(400mL)と共に粉砕し、濾過し、黄色固体IV(17g、43mmol、69%)を得て、次の反応に使用した。
ニトロ-アミノ化合物IV(17g、43mmol、1当量)/メタノール(400mL)及び水(60mL)の0℃の溶液に、NiCl2・6H2O(0.51g、2.2mmol、0.05当量)を加えた。水素化ホウ素ナトリウム(ペレット、3.2g、86mmol、2当量)を加え、反応物を1時間、0℃にて撹拌した後、室温まで加温し、更に15分間撹拌させた。氷酢酸を少量ずつ添加し、あらゆる未反応のNaBH4を、pH~5が得られるまで中和した。この溶液をCelite床を通して濾過し、黒色の不溶性物質を除去した。溶媒を減圧下で除去した。暗褐色固体をエーテルと共に粉砕した後に濾
過し、黄褐色固体V(13.3g、37mmol、85%)を得て、次の反応にそのまま使用した。
過し、黄褐色固体V(13.3g、37mmol、85%)を得て、次の反応にそのまま使用した。
室温で撹拌しているジアミノ化合物V(13.3g、37mmol、1当量)/DMF(250mL)(イソプロピルエチルアミン(7.17g、9.7mL、56mmol、1.5当量)含有)の溶液に、未希釈のバレリルクロリド(5.5mL、5.5g、42mmol、1.2当量)を加えた。この混合物を30分間撹拌した後、氷、次に水を、最終体積1Lになるように加えた。混合物を、清澄な上清が形成されるまで、激しく撹拌した。上清を捨て、粗固体を酢酸エチル(400mL)に溶解し、Celite床を通して濾過した。濾液を、水(400mL)、ブライン(400mL)で洗浄し、分離した後乾燥し(Na2SO4)、濾過して濃縮した。固体をエーテルと共に粉砕し、濾過して吸引乾燥した。得られた褐色固体VI(13.9g、31mmol、84%)を、次の工程でそのまま用いた。
ディーン・スターク装置を取り付けた500mL容の丸底フラスコ中で、アミドVIの混合物(13.9g、31mmol、1当量)及び2-クロロベンゼン酸(2.4g、15.5mmol、0.5当量)を、150mLのトルエン(浴温=170℃)中で4時間還流させた。ディーン・スターク装置及び凝縮器を取り外し、80~90%までトルエンを蒸発した。2,4-ジメトキシベンジルアミン(25g、150mmol、5当量)を加え、混合物を、120℃で、1.25時間継続的に加熱した。反応液を冷却し、粗混合物を1:1MeOH/水(1L)で希釈して、激しく撹拌した。上清をデカントし(過剰の2,4-ジメトキシベンジルアミンの大部分を除去する)、粗生成物を水と酢酸エチルに分配した。水相のpHが5~6になるまで、酢酸を加えた。有機層を水、ブラインで洗
浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。濃褐色シロップをジエチルエーテルに溶解し、濾過して、灰色固体(生成物ではない)を除去した。エーテルを除去し、褐色シロップ(14.4g、26mmol、73%)を得て、これを次の反応にそのまま使用した。
浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過して濃縮した。濃褐色シロップをジエチルエーテルに溶解し、濾過して、灰色固体(生成物ではない)を除去した。エーテルを除去し、褐色シロップ(14.4g、26mmol、73%)を得て、これを次の反応にそのまま使用した。
材料VII(14.4g、26mmol、1当量)に、水(60mL)と、ゆっくり撹拌しながら濃HCl(60mL)を加えた。混合物を室温で30分間激しく撹拌した後、加熱して1時間還流させた。反応液を氷浴中で冷却し、固体のNaOHペレット(28g、700mmol)を少量ずつ30分間かけて塩基性pHに達するまで加えた。この溶液を、室温に加温して激しく撹拌した。飽和溶液が得られるまで、固体NaClを添加した。この水性層を、10%イソプロパノール/ジクロロメタン(400mL)で3回抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過して濃縮すると、褐色固体VIIIが得られた(6.8g、22mmol、79%)。
実施例8.免疫複合体の合成
実施例8.免疫複合体の合成
この実施例は、TFPエステル法を用いる、免疫複合体の合成に関する指針を提供する。化合物VIII(311mg、1mmol)を、10mLのジメチルホルムアミド(DMF)に溶解した後、2モル当量のジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を加えた。SMCCリンカー(1.5mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解し、一度にVIIIに加えた。この反応液を20℃で一晩撹拌し、回転蒸発によって乾燥するまで濃縮した。粗生成物IXを、12gの使い捨てカートリッジを取り付けたBuchiフラッシ
ュクロマトグラフィーシステムを用いるシリカゲルにおいて、0~10%メタノールの15分かけた勾配によって溶出し、精製した。純粋な画分を合わせ、回転蒸発によって乾燥させ、160mgの淡黄色固体IXが得られた。
ュクロマトグラフィーシステムを用いるシリカゲルにおいて、0~10%メタノールの15分かけた勾配によって溶出し、精製した。純粋な画分を合わせ、回転蒸発によって乾燥させ、160mgの淡黄色固体IXが得られた。
化合物IX(0.1mmol、53mg)を、10mLのジクロロメタンに溶解した後、2当量のチオグリコール酸を一度に加えた。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を5mLのジエチルエーテルで3回洗浄した。
化合物X(6.2mg、0.01mmol)を、2mLのTHFに溶解した後、5mgのテトラフルオロフェノールを加えた。次に、5mgのジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で乾燥するまで濃縮した。粗生成物XIを、シリカゲル(4グラムのプレパックドカラム)によるフラッシュクロマトグラフィーを用いて、0~10% MeOH/ジクロロメタンで溶出して精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて、3.6mgの純粋なXIを得た(LC/MSで確認)。続いて、TFPエステルXIを、次の抗体共役工程において使用した。
IgG1抗体(具体的には、抗CD20抗体であるリツキシマブ)を、pH7.2のPBS内でバッファー交換し、10mg/mL(66μM)に希釈した。TFP活性化アジュバントであるXIをDMSOに加え、6モル当量(IgGに対して)を、1mLの抗体
溶液(10mg)に一度に追加した。混合液を数回反転して混合し、一晩20℃でインキュベートした。得られた免疫複合体(「BB-01」)を、PBS(pH7.2)中に、PD10カラム(SephadexG25(登録商標))のサイズ排除クロマトグラフィーカラムを用いてバッファー交換することによって精製した。純粋な画分をプールし、nano-drop分光光度計で280nmの吸光度を測定することによって濃度を決定した。収量は、8mg、つまり、回収タンパク質に対しておよそ80%であった。免疫複合体生成物を、0.2μmのシリンジフィルターを通して無菌濾過し、必要になるまで4℃で保存した。
溶液(10mg)に一度に追加した。混合液を数回反転して混合し、一晩20℃でインキュベートした。得られた免疫複合体(「BB-01」)を、PBS(pH7.2)中に、PD10カラム(SephadexG25(登録商標))のサイズ排除クロマトグラフィーカラムを用いてバッファー交換することによって精製した。純粋な画分をプールし、nano-drop分光光度計で280nmの吸光度を測定することによって濃度を決定した。収量は、8mg、つまり、回収タンパク質に対しておよそ80%であった。免疫複合体生成物を、0.2μmのシリンジフィルターを通して無菌濾過し、必要になるまで4℃で保存した。
得られた免疫複合体の薬物対抗体比薬(「DAR」)の特徴確認を、Xevo XS QToF質量分光検出器を備えたUPLCシステム(Waters Aquity)での液体クロマトグラフ質量分析(「LC/MS」)によって行った。分析は、5μgの免疫複合体をBEH200C4カラム(直径2.1mm×長さ50mm)に注入し、10~90%の勾配のアセトニトリル:水で4分間かけて溶出することによって行った。
分析により、TFP法によって合成された免疫複合体が、SATA法を用いて合成された免疫複合体よりも高いDARを示すことが示された。更に、TFP法により、SATA合成法(約20%)と比べて、未共役抗体量が低い(約5%のみ)免疫複合体が得られた(図1Aと1Bの比較)。
BB-01のサイズ排除クロマトグラフィー(「SEC」)分析を行い、モノマー純度を決定した。分析は、BEH200 SECカラムをPBS(pH7.2)で、0.2mL/分にて溶出して実施した。TFP活性エステル法を用いて合成した免疫複合体BB-01は、SATA法を使用したときに8%を超える凝集体が観察された(図2A)のに対し、2%未満の高分子量の凝集体を含んでいた(図2B)。
実施例9.ペンタフルオロフェニル(「PFP」)エステルを用いる免疫複合体BB-14の合成
実施例9.ペンタフルオロフェニル(「PFP」)エステルを用いる免疫複合体BB-14の合成
この実施例は、PFPエステル法を用いる、免疫複合体の合成に関する指針を提供する。アジュバントのエステル修飾及び修飾されたアジュバントの抗体への共役は、上記スキーム12に示されている。シクロヘキサンtrans-1,4-ジカルボキシレート(1g)を、10mLのジメチルホルムアミド(「DMF」)に溶解し、1-[ビス)(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート)(「HATU」)(1mmol)に続き、1m
LのN-エチル-N-(プロパン-2-イル)プロパン-2-アミン(「DIPEA」)を加えた。化合物1(311mg)を加え、この混合物を一晩20℃で撹拌した。反応混合物を、50mLのジクロロメタン(「DCM」)で希釈し、20mLの1N HClで洗浄した。DCM層を蒸発乾燥固し、その生成物を、シリカゲルで0~10% MeOH/DCM(1%酢酸含有)にて溶出して精製した。純粋な画分を濃縮し、220mgの精製酸IIを得た。化合物II(100mg)をTHFに溶解し、100mgのHATUに続けて200μLのDIPEAを加えた。2当量のアミノ-PEG2-tertブチル-カルボキシレートを加え、20℃で1時間撹拌した。この混合物を濃縮して乾燥し、10ミリリットルのジオキサン中4N HClを加えた。混合物を濃縮して乾燥し、粗生成物IIIを分取HPLCで精製して、40mgの化合物IIIを得た。
LのN-エチル-N-(プロパン-2-イル)プロパン-2-アミン(「DIPEA」)を加えた。化合物1(311mg)を加え、この混合物を一晩20℃で撹拌した。反応混合物を、50mLのジクロロメタン(「DCM」)で希釈し、20mLの1N HClで洗浄した。DCM層を蒸発乾燥固し、その生成物を、シリカゲルで0~10% MeOH/DCM(1%酢酸含有)にて溶出して精製した。純粋な画分を濃縮し、220mgの精製酸IIを得た。化合物II(100mg)をTHFに溶解し、100mgのHATUに続けて200μLのDIPEAを加えた。2当量のアミノ-PEG2-tertブチル-カルボキシレートを加え、20℃で1時間撹拌した。この混合物を濃縮して乾燥し、10ミリリットルのジオキサン中4N HClを加えた。混合物を濃縮して乾燥し、粗生成物IIIを分取HPLCで精製して、40mgの化合物IIIを得た。
次に記載するように、化合物IIIをPFPエステルIVに変換した。化合物III(35mg)を、50mg PFP/5mL THFに加え、5mL DMFに続き、20mgのDCCを加えた。DMAP(2~3mg)を加え、この溶液を一晩20℃で撹拌した。反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0~10% MeOHで溶出)で精製して、17mgのPFPエステルIVを、1:2のアセトニトリルと水から凍結乾燥した後に得た。
PFPエステルIV(IgGに対して6モル当量)を、20mgのIgG抗体(具体的には、抗CD20抗体のリツキシマブ)(10mg/mL PBS)に加え、37℃で一晩インキュベートした。得られた免疫複合体BB-14を、PBS(pH7.2)中でバッファー交換し、過剰な低分子量不純物を除去し、濃度をnanodropで決定した。15mgの免疫複合体が得られた(収率75%)。生成物を4℃で保存した。LC/MS分析によって、2.2のDARであることを測定した。望ましいDARと高い収率の他に、生成物は、SEC分析によって決定される不純物も少なかった(図3及び4参照)。
実施例10.NHSエステルを用いる免疫複合体BB-15の合成
実施例10.NHSエステルを用いる免疫複合体BB-15の合成
アジュバントのエステル修飾及び修飾されたアジュバントの抗体への共役は、上記スキーム13に示されている。化合物VII(150mg)を、20mLのテトラヒドロフラン(「THF」)に溶解し、10mLの水性飽和重炭酸ナトリウムを加えた。次に、50mgの無水コハク酸を一度に加え、この混合物を1時間室温で撹拌した。20ミリリットルの1N HClをゆっくりと加え、混合物を2×50mLのジクロロメタンで抽出した
。合わせた有機抽出物を蒸発乾燥固した。粗生成物(Suc-VII)を4グラムのシリカゲルカラム(0~15%のMeOH(1%酢酸)で15分間かけて溶出)で精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて、190mgの純粋なVII-Sucを得た。
。合わせた有機抽出物を蒸発乾燥固した。粗生成物(Suc-VII)を4グラムのシリカゲルカラム(0~15%のMeOH(1%酢酸)で15分間かけて溶出)で精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて、190mgの純粋なVII-Sucを得た。
化合物VII-Suc(150mg)を10mLのDMFに溶解し、1当量のHATUに続けて2当量のDIPEAを加えた。1.5当量のグリシン-OtBuを加え、一晩撹拌した。DMFを蒸発させ、残渣を5mLの1N HCl/ジオキサンで30分間処理した。溶媒を蒸発させ、粗Gly-Suc-VIIを、4グラムのシリカゲルで、0~10% MeOHにて10分間かけて溶出するフラッシュ法により精製した。純粋な画分を蒸発させると、110mgのGly-Suc-VIIが得られ、その純粋な物質をDMFに溶解して上記プロセスを繰り返し、60mgの純粋なGly2-Suc-VIIを得た。
純粋なGly2-Suc-VII(30mg)を5mLのDMFに溶解し、1.5当量のNHSに続けて5mLのTHFを加えた。DCC(1.5当量)を加え、この混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗NHSエステルを、シリカゲルで、0~10%
MeOH/DCMにて10分間かけて溶出するフラッシュ法により精製した。純粋な画分(TLCにより決定)を合わせて蒸発させ、アセトニトリルと水から凍結乾燥した後に、1mgの純粋なNHS-Gly2-Suc-VIIを得た。
MeOH/DCMにて10分間かけて溶出するフラッシュ法により精製した。純粋な画分(TLCにより決定)を合わせて蒸発させ、アセトニトリルと水から凍結乾燥した後に、1mgの純粋なNHS-Gly2-Suc-VIIを得た。
純粋なNHSエステルをDMSOに溶解して、20mM溶液を作製し、6当量を、2mLのIgG抗体(具体的には、抗CD20抗体のリツキシマブ)(PBS中、10mg/mL)に加えた。共役反応物を室温で一晩インキュベートし、新しいPBS中でバッファー交換して、過剰なアジュバントを除去した。精製した免疫複合体BB-15を無菌濾過し、4℃で保存した。収量は、約16mgであった。高い収率の他に、LC/MS分析により、高レベルの純度、低レベルの凝集、及び望ましいDAR比であることが示された(図5及び6参照)。
実施例11.TFPエステルを用いる免疫複合体の合成
実施例11.TFPエステルを用いる免疫複合体の合成
この実施例は、TFPエステル法を用いる、異なるリンカーとの免疫複合体の合成に関する指針を提供する。アジュバントのエステル修飾及び修飾されたアジュバントの抗体への共役は、上記スキーム14に示されている。化合物VII(311mg、1mmol)を、10mLのDMFに溶解した後、0.3mLのDIPEAを加えた。NHS-PEG5-酸(1.2当量)を5mLのジクロロメタンに溶解し、化合物VIIに一度に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、乾燥するまで濃縮した。粗残渣を、4グラムのカラムを、0~10% MeOH/DCM(1%酢酸含む)にて10分間かけて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、純粋な画分の濃縮後、260mg(収率57%
)のPEG5-VIIを得た。
)のPEG5-VIIを得た。
PEG5-VII(50mg)を10mLのDMFに溶解し、1.5当量のTFPに続けて1.2当量のDCCと、5mgのDMAPを加えた。反応物を一晩撹拌し、濃縮して乾燥し、シリカゲル4グラムのカラムにて、0~10% MeOH/DCMで溶出して精製し、35mgの純粋なTFP-PEG5-VIIを、1:2のアセトニトリルと水から凍結乾燥した後に得た。
TFPエステル(TFP-PEG5-VII)をDMSOに溶解して、20mMの原液を作製し、20mgのIgG抗体(具体的には、抗CD20抗体のリツキシマブ)(PBS中、10mg/mL)に加えた。共役反応を、室温で一晩進行させた。得られた免疫複合体を、pH7.4のPBS中にバッファー交換した(GE、PD10脱塩カラム)。精製した免疫複合体を、2μmのシリンジフィルターを用いて無菌濾過し、4℃で保存した。LC/MS分析により、この方法が、抗体当たり、2.9個のアジュバントであるDARをもたらしたことが確認された(図7)参照。SEC分析では、凝集が最小限である(すなわち、2%未満)ことがしめされた(図8参照)。
実施例12.別のTLR7/TLR8アジュバントの合成
実施例12.別のTLR7/TLR8アジュバントの合成
この実施例は、別のTLR7/8アジュバントの合成方法に関する指針を提供する。化合物XIVを、化合物VI(スキーム8、実施例3)から開始して合成した。
化合物VI(2g)を、20%の乾燥酢酸を含むトルエンに溶解し、75℃で一晩加熱した。溶媒を真空下で除去し、2グラムの粗化合物XIを得た。化合物XIを、更に精製せずに使用した。化合物XI(2g)を20mL DMFに溶解し、1.2当量のNaH(50%分散液)をゆっくりと加え、この混合物を30分間室温で撹拌した。ヨウ化メチル(2当量)を一度に加え、この反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応物を濃縮して乾燥し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を、0~10%
MeOH/ジクロロメタンの勾配で15分かけて溶出した。純粋な画分を合わせて濃縮すると、1gの化合物XIIが得られた(2工程での収率50%)。
MeOH/ジクロロメタンの勾配で15分かけて溶出した。純粋な画分を合わせて濃縮すると、1gの化合物XIIが得られた(2工程での収率50%)。
化合物XII(10g)を10mLの未希釈ジメトキシベンジルアミン(「DMBA」)に希釈し、120℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、100mLの酢酸エチル
で希釈した。得られた溶液を、10%クエン酸/水で2回、水で1回洗浄して、過剰なDMBAを除去した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、褐色油として粗化合物XIIIが得られた。粗DMB誘導体である化合物XIIIをジクロロメタンに溶解し、2mLの4N HCl/ジオキサンを加えた。2時間後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、粗HCl塩化合物XIVを3mLのメタノールに溶解した。エチルエーテル(20mL)を撹拌しながら粗溶液にゆっくりと加えると、白色の沈殿物が形成した。この反応物を濾過し、白色固体生成物を、10mLのエチルエーテルで2回洗浄し、真空下で乾燥させると、4グラムのHCl塩化合物XIVが得られた。LC/MS分析により、正確な分子量(M/z=326.5)と、純度が95%超であることを確認した。
実施例13.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-26の合成
で希釈した。得られた溶液を、10%クエン酸/水で2回、水で1回洗浄して、過剰なDMBAを除去した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮すると、褐色油として粗化合物XIIIが得られた。粗DMB誘導体である化合物XIIIをジクロロメタンに溶解し、2mLの4N HCl/ジオキサンを加えた。2時間後、反応混合物を乾燥するまで濃縮し、粗HCl塩化合物XIVを3mLのメタノールに溶解した。エチルエーテル(20mL)を撹拌しながら粗溶液にゆっくりと加えると、白色の沈殿物が形成した。この反応物を濾過し、白色固体生成物を、10mLのエチルエーテルで2回洗浄し、真空下で乾燥させると、4グラムのHCl塩化合物XIVが得られた。LC/MS分析により、正確な分子量(M/z=326.5)と、純度が95%超であることを確認した。
実施例13.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-26の合成
この実施例は、TFPエステル法を用いる、アリール三級アミンリンカーを含む免疫複合体の合成に関する指針を提供する。化合物XIV(300mg)の実施例12をTHF(10mL)に溶解し、1.2当量のNaH(50%分散液)を加えた。この混合物を15分間撹拌し、2当量の4-ブロモメチルフェニル酢酸を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮した。1mLの酢酸を加え、生成物を、C-18カラムにて、10~90%アセトニトリル/水(0.1% TFA)の溶媒で20分かけて溶出する分取HPLCによって精製し、165mgの精製されたフェニル酢酸化合物XVを得た。
化合物XV(50mg)をジクロロメタン/ジメチルホルムアミド(5mL、1:1)に溶解し、2当量のTFPに続き、1.5当量の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(「EDCI」)を加えた。反応物を一晩室温で撹拌し、生成物を、4グラムのシリカゲルカラムにて、0~10%イソプロパノールで10分間かけて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮し、30%アセトニトリル水から凍結乾燥させて、21mgの精製したTFPエステル化合物XVIを淡黄色固体として得た。分子量及び純度をLC/MSで確認した(m/z=621.7)。
抗体への共役:TFPエステルXVIを無水DMSOに溶解して20mMの原液を作成し、6モル当量(抗体に対して)を、20mgのIgG抗体(具体的には、抗CD20抗体であるリツキシマブ)(PBS中10mg/mL)に加えた。共役反応液を、4℃で一晩インキュベートした。得られた免疫複合体BB-26を、PBS(pH7.2)中でバッファー交換し、過剰な低分子量試薬を除去した。分光光度計Nanodrop 1000で280nmにおいて抗体を測定することによって、最終濃度を決定した。収率は、15mgのBB-26であり、回収タンパク質に対して75%であった。図12Aに示されるように、SEC分析で検出される最小限の凝集が見られた(1%未満)。図12Bに示
されるように、生成物は、LC/MS分析で決定するとき、2.8のDAR比を有していた。精製した免疫複合体BB-26を0.2μMの無菌フィルターを通して濾過し、-20℃で保存した。
実施例14.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-27の合成
されるように、生成物は、LC/MS分析で決定するとき、2.8のDAR比を有していた。精製した免疫複合体BB-26を0.2μMの無菌フィルターを通して濾過し、-20℃で保存した。
実施例14.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-27の合成
この実施例は、TFPエステル法を用いる、アルキル三級アミンリンカーを含む免疫複合体の合成に関する指針を提供する。化合物XIV(200mg)をメタノール(20mL)に溶解し、3当量の1-ホルミル-7-tert-ブチルヘプタノエートに続き、1.1当量のNaCNBH4を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。TFA(5mL)を加え、この混合物を一晩室温で撹拌した。TFAを真空下で蒸発させ、粗生成物をC-18カラムでの分取HPLCによって精製した。生成物を、10~90%アセトニトリル/水(0.1%TFA)の勾配を用いて20分間かけて溶出し、110mgの精製した酸化合物XVII(LC/MSによって確認した)を得た。
化合物XVII(50mg)をジクロロメタン/ジメチルホルムアミド(5mL、1:1)に溶解し、2当量のTFPに続き、1.5当量のEDCIを加えた。反応物を一晩室温で撹拌した。粗TFPエステル生成物XVIIIを、4グラムのシリカゲルカラムにて、0~10%イソプロパノールで10分間かけて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮し、残渣を30%アセトニトリル水から凍結乾燥させて、14mgの精製したTFPエステル化合物XVIIIを白色固体として得た。分子量及び純度をLC/MSで確認した(m/z=601.7)。
抗体への共役:TFPエステルXVIIIを無水DMSOに溶解して20mMの原液を作成し、8モル当量(抗体に対して)を、20mgのIgG抗体(具体的には、抗CD20抗体であるリツキシマブ)(PBS中10mg/mL)に加えた。共役反応液を、4℃で一晩インキュベートした。得られた免疫複合体BB-27を、PBS(pH7.2)中でバッファー交換し、過剰な低分子量試薬を除去した。分光光度計Nanodrop 1000で280nmにおいて抗体を測定することによって、最終濃度を決定した。収率は、16mgの免疫複合体、BB-27であった(80%)。
SEC分析で検出される最小限の凝集が見られた(1%未満)。生成物は、LC/MS分析で決定するとき、2.5のDAR比を有していた。精製したBB-27を0.2μMの無菌フィルターを通して濾過し、-20℃で保存した。
実施例15.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-36の合成
実施例15.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-36の合成
この実施例は、TFP法を用いる、PEG三級アミンリンカーを含む免疫複合体の合成に関する指針を提供する。化合物XIV(200mg)をメタノール(20mL)に溶解し、3当量のアルデヒドXIXに続き、1.1当量のNaCNBH4を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。トリフルオロ酢酸(TFA、10mL)を加え、この混合物を2時間室温で撹拌した。TFAを真空下で蒸発させ、粗生成物をC-18カラムでの分取HPLCによって精製した。生成物を、10~90%アセトニトリル/水(0.1%TFA)の勾配を用いて20分間かけて溶出し、合わせた純粋な画分の凍結乾燥後、85mgの精製した酸XX(LC/MSによって確認した)を得た。
化合物XX(80mg)をジクロロメタン/ジメチルホルムアミド(5mL、1:1)に溶解し、2当量のTFPに続き、1.2当量のEDCIを加えた。反応物を一晩室温で撹拌した。粗TFPエステル生成物XXIを、4グラムのシリカゲルカラムにて、0~10%イソプロパノールで10分間かけて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮し、残渣を30%アセトニトリル水から凍結乾燥させて、45mgの精製したTFPエステルの化合物XXIをベージュ色固体として得た。分子量及び純度をLC/MSで確認した(m/z=647.7)。
抗体への共役:TFPエステルの化合物XXIを無水DMSOに溶解して20mMの原液を作成し、8モル当量(抗体に対して)を、IgG1抗体(具体的には、抗CD20抗体であるリツキシマブ)(PBS中10mg/mL)に加えた。共役反応液を、4℃で一晩インキュベートした。得られた免疫複合体BB-36を、PBS(pH7.2)中でバッファー交換し、過剰な低分子量試薬を除去した。分光光度計Nanodrop 1000で280nmにおいて抗体を測定することによって、最終濃度を決定した。収率は、15mgの免疫複合体BB-36(75%)であり、これを、4℃で使用するまで保存した。
SEC分析で検出される最小限の凝集が見られた(1%未満)。生成物は、LC/MS分析で決定するとき、2.2のDAR比を有していた。精製した免疫複合体BB-36を0.2μMの無菌フィルターを通して濾過し、-20℃で保存した。
実施例16.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-45の合成
実施例16.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-45の合成
この実施例は、TFPエステル法を用いる、異なるリンカーとの免疫複合体の合成に関する指針を提供する。化合物VII(311mg、1mmol)を、10mLのDMFに溶解し、0.3mLのDIPEAを加えた。別の容器で、1.2当量の7-メトキシ-7-オキソヘプタン酸を5mLのDMFに溶解し、1.5当量のDIPEAに続き、HATU(1.2当量)を加えた。この混合物をVIIに加え、一晩室温で撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮して乾燥し、残渣を10mLの(1:1)テトラヒドロフラン:水に溶解した。1mLの2M水酸化リチウム/水を加え、反応物を2時間室温で撹拌した。THFを回転蒸発により除去し、水溶液を、10mLの1M塩酸を加えて酸性化した。水溶液を2×ジクロロメタン(20mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムによって乾燥した。この溶液を濾過し、濾液を濃縮して乾燥させた。粗生成物22を、4グラムのカラムにて、0~10%イソプロパノール/DCM(w/1%酢酸)で10分かけて溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、220mgの純粋な22を淡黄色固体として得た。
化合物22(50mg)をジクロロメタン/ジメチルホルムアミド(5mL、1:1)に溶解し、2当量のTFPに続き、1.5当量のEDCIを加えた。反応物を一晩22℃で撹拌し、粗反応物を乾燥するまで濃縮した。生成物を、4グラムのシリカゲルカラムにて、0~10%イソプロパノールで10分間かけて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮し、残渣を、30%アセトニトリル/水から凍結乾燥させて、21mgの精製したTFPエステル化合物23を淡黄色固体として得た。分子量及び純度をLC/MSで確認した。
抗体への共役:TFPエステル23を無水DMSOに溶解して20mMの原液を作成し、6モル当量(抗体に対して)を、20mgのIgG抗体(具体的には、抗CD20抗体であるリツキシマブ)(PBS中10mg/mL)に加えた。共役反応液を、4℃で一晩インキュベートした。得られた免疫複合体BB-45を、PBS(pH7.2)中でバッファー交換し、過剰な低分子量不純物を除去した。分光光度計Thermo Nanodrop 1000で280nmにおける吸光度を測定することによって、最終濃度を決定した。収率は、14mgのBB-45であり、回収タンパク質に対して70%であった。SEC分析により凝集が最小限(1%未満)であることが検出され、DARが2.8であることが、LC/MS分析によって測定された。精製した免疫複合体を0.2μMの無菌フィルターを通して濾過し、-20℃で保存した。
実施例17.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-24の合成
実施例17.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-24の合成
この実施例は、TFPエステル法を用いる、異なるリンカーとの免疫複合体の合成に関する指針を提供する。化合物VII(150mg)を、20mLのTHFに溶解し、10mLの水性飽和重炭酸ナトリウムを加えた。無水コハク酸(50mg)を一度に加え、この混合物を1時間室温で撹拌した。20mLの1N HClをゆっくりと加え、混合物を、2×50mLのジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を合わせて蒸発乾燥固した。粗生成物24を4グラムのシリカゲルカラム(0~15%のMeOH(1%酢酸)で15分間かけて溶出)で精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発させて、180mgの純粋な24を得た。
150mgの24をDMF(10mL)に溶解し、1当量のHATUに続けて2当量のDIPEAを加えた。1.5当量のグリシン-OtBuを加え、一晩撹拌した。DMFを蒸発させ、残渣を5mLの1N HCl/ジオキサンで30分間撹拌しながら処理した。溶媒を蒸発させ、粗残渣を、4グラムのシリカゲルで、0~10%イソプロパノールにて15分間かけて溶出するフラッシュ法により精製した。純粋な画分の蒸発により、110mgの純粋な25が得られた。
化合物25(50mg)を10mLのDMFに溶解し、1.5当量のTFPに続けて1.2当量のDCCと2mgのDMAPを加えた。反応物を一晩撹拌し、乾燥するまで濃縮し、シリカゲル(4gカラム)にて、0~10% IPA/DCMで溶出して精製し、32mgの純粋なTFPエステル、化合物26を、1:3のアセトニトリルと水から凍結乾燥した後に得た。
抗体への共役:TFPエステル、化合物26を無水DMSOに溶解して20mMの原液を作成し、5モル当量(抗体に対して)を、20mgの抗体に、PBS中10mg/mLで加えた。共役反応液を、4℃で6時間インキュベートした。得られた免疫複合体BB-24を、PBS(pH7.4)中でバッファー交換し、過剰な低分子量不純物を除去した。分光光度計Nanodrop 1000で280nmにおける吸光度を測定することによって、最終タンパク質濃度を決定した。収率は、15mg(回収タンパク質に対して75%)であった。SEC分析では、1%未満の最小限の凝集が検出され、DARは、2.8の抗体当たりアジュバントであることが、LC/MS分析によって決定された。精製した免疫複合体を0.2μMの無菌フィルターを通して濾過し、-20℃で必要になるまで保存した。
実施例18.TFPエステルである免疫複合体BB-37の合成
実施例18.TFPエステルである免疫複合体BB-37の合成
この実施例は、TFP法を用いる、異なるリンカーとの免疫複合体の合成に関する指針を提供する。化合物VII(155mg、0.5mmol)を、10mLのDMFに溶解し、0.2mLのDIPEAを加えた。別の容器で、1.2当量のPEG2-ジカルボキシレートモノメチルエステルを5mLのDMFに溶解し、2当量のDIPEAに続き、HATU(1.2当量)を加えた。この混合物をVIIに加え、1時間室温で撹拌した。この混合物を真空下で乾燥するまで濃縮し、残渣をTHF(5mL)に溶解した。等量の水に続き、2mLの1M水性LiOHを加えた。この混合物を一晩撹拌した後、10mLの1N HClを加えた。酸性化混合物を2×ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥するまで濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を、0~10%メタノールで10分かけて溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、110mgの純粋な化合物27を淡黄色固体として得た。
化合物27(50mg)をジクロロメタン/ジメチルホルムアミド(5mL、1:1)に溶解し、2当量のTFPに続き、1.5当量のEDCIを加えた。反応物を一晩周囲温度で撹拌し、反応物を乾燥するまで濃縮した。粗TFPエステル28を、4グラムのシリカゲルカラムにて、0~10%イソプロパノールで10分間かけて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮し、残渣を、30%アセトニトリル/水から凍結乾燥させて、41mgの精製したTFPエステル化合物23を白色固体として得た。分子量及び純度をLC/MSで確認した。
抗体への共役:TFPエステル28を無水DMSOに溶解して20mMの原液を作成し、8モル当量(抗体に対して)を、20mLのIgG抗体(具体的には、抗CD20抗体であるリツキシマブ)(PBS中10mg/mL)に加えた。共役反応液を、4℃で一晩インキュベートした。得られた免疫複合体BB-37を、PBS(pH7.2)中でバッファー交換し、過剰な低分子量不純物を除去した。分光光度計Thermo Nanodrop 1000で280nmにおける吸光度を測定することによって、最終濃度を決定した。収率は、16mgの共役した免疫複合体、BB-37であり、回収タンパク質に対して70%であった。SEC分析により凝集が最小限(1%未満)であることが検出され、DARが2.3であることが、LC/MS分析によって測定された。精製した免疫複合体を0.2μMの無菌フィルターを通して濾過し、-20℃で保存した。
実施例19.別のTLR7/8アジュバントの合成
実施例19.別のTLR7/8アジュバントの合成
この実施例は、別のTLRアゴニストの合成に関する指針を提供する。化合物29は、リンカー結合のためにピペリジン側鎖を含む、化合物VIIのアナログである。化合物VIIの合成について上述して方法を、Boc-保護ピペリジンアナログをBoc-ジアミノブタンの代わりに合成のステップ3で用いた以外利用して合成した。化合物29の全般的な合成経路は、スキーム23に概説されている。ピペラジン側鎖を加えることで、不安定であったため以前は不可能であった免疫複合体の合成が可能になる。スクシネートリンカーを含む類似の化合物VIIアナログは、TFP活性化によって環化しやすく、ピペラジンは環化を阻害する。また、ピペラジン部分内の三級アミノ基は、リンカー付加及び共役後の正電荷を維持する。この位置における正電荷は、TLR8力価の改善に重要である。化合物29を、以下の実施例19~21に記載されるように、免疫複合体の合成に続けて使用した。
実施例20.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-42の合成
実施例20.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-42の合成
この実施例は、TFPエステル法を用いる、異なるリンカーとの免疫複合体の合成に関する指針を提供する。化合物29(100mg)を10mLのTHFに溶解し、2mLの
水性飽和重炭酸ナトリウムに続き、10mLの水を加えた。無水コハク酸(50mg)を一度に加え、この混合物を室温で撹拌した。1時間後、20mLの1N HClをゆっくりと加え、反応混合物を2×50mLのジクロロメタン(「DCM」)で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾燥固した。粗生成物30を4グラムのシリカゲルカラム(0~15%イソプロパノール/DCM(1%酢酸)で15分間かけて溶出)で精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾燥固させ、80mgの純粋な酸30を得た。
水性飽和重炭酸ナトリウムに続き、10mLの水を加えた。無水コハク酸(50mg)を一度に加え、この混合物を室温で撹拌した。1時間後、20mLの1N HClをゆっくりと加え、反応混合物を2×50mLのジクロロメタン(「DCM」)で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発乾燥固した。粗生成物30を4グラムのシリカゲルカラム(0~15%イソプロパノール/DCM(1%酢酸)で15分間かけて溶出)で精製した。純粋な画分を合わせ、蒸発乾燥固させ、80mgの純粋な酸30を得た。
化合物30(50mg)をジクロロメタン/ジメチルホルムアミド(5mL、1:1)に溶解し、2当量のTFPに続き、1.5当量のEDCIを加えた。反応物を一晩周囲温度で撹拌し、反応物を乾燥するまで濃縮した。粗TFPエステル31をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、0~10%イソプロパノールで10分かけて溶出した。純粋な画分を濃縮し、残渣を、30%アセトニトリル/水から凍結乾燥させて、41mgの精製したTFPエステル化合物31を白色固体として得た。分子量及び純度をLC/MSで確認した。
TFPエステル31をIgG1抗体(具体的には、抗CD20抗体のリツキシマブ)に、BB-24について上述のように共役し、BB-42を得た。BB-42のSEC及びLC/MS分析により、分子量、凝集が2%未満の高いモノマー純度、及び1.7のDARが確認された(図20A~B参照)。
実施例21.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-43及びBB-44の合成
実施例21.TFPエステルを用いる免疫複合体BB-43及びBB-44の合成
この実施例は、TFPエステル法を用いる、異なるリンカーとの免疫複合体の合成に関する指針を提供する。化合物30(スキーム25)を、2又は8個のPEG単位を含むポリエチレングリコール(PEG)リンカーに結合し、アジュバントと抗体との間の距離を延長した。PEGリンカー延長部の付加は、リンカー付加及びTFP活性化について上述した方法を用いて実施した。簡潔に言うと、100mgの化合物30を10mLのDMFに溶解し、0.2mLのDIPEAに続き、HATU(1.2当量)を添加した。1時間後、適当なアミノPEGリンカー(n=2又は8)を加え、更に2時間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で乾燥するまで濃縮し、残渣を、C-18カラムにて、10~90%アセトニトリル/水で30分かけて溶出する分取HPLCによって精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、65mg及び45mgの中間体31又は32を透明なガラス状物質として得た。
化合物31及び32を、上述の方法を用いて対応するTFPエステル33及び34に変換した。簡潔に言うと、遊離酸31又は32(50mg)をジクロロメタン/ジメチルホ
ルムアミド(5mL、1:1)に溶解し、2当量のTFPに続き、1.5当量のEDCIを加えた。この混合物を一晩室温で撹拌し、乾燥するまで濃縮して、粗TFPエステル33及び34を得た。粗TFPエステルを、シリカゲルにて、0~10%イソプロパノールで10分間かけて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮し、残渣を、30%アセトニトリル/水から凍結乾燥させて、精製したTFPエステル33及び34を透明な固体として得た。純粋な化合物の分子量及び純度をLC/MSで確認した。
ルムアミド(5mL、1:1)に溶解し、2当量のTFPに続き、1.5当量のEDCIを加えた。この混合物を一晩室温で撹拌し、乾燥するまで濃縮して、粗TFPエステル33及び34を得た。粗TFPエステルを、シリカゲルにて、0~10%イソプロパノールで10分間かけて溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮し、残渣を、30%アセトニトリル/水から凍結乾燥させて、精製したTFPエステル33及び34を透明な固体として得た。純粋な化合物の分子量及び純度をLC/MSで確認した。
抗体への共役:TFPエステル33及び34を、IgG1抗体(具体的には、抗CD20抗体のリツキシマブ)に、上記方法を用いて共役させた。TFPエステルを無水DMSOに溶解して20mMの原液を作成し、8モル当量(抗体に対して)を、20mgのIgG抗体に、PBS中10mg/mLで加えた。共役反応液を、4℃で12時間インキュベートした。得られた免疫複合体BB-43及びBB-44を、PBS(pH7.4)中でバッファー交換し、過剰な低分子量不純物を除去した。分光光度計Nanodrop 1000で280nmにおける吸光度を測定することによって、最終タンパク質濃度を決定した。収率は、回収タンパク質に対して75%であった。SEC分析では最小限の凝集が存在すると検出され、DARは、1.0及び1.7の抗体当たりアジュバントであることが、LC/MS分析によって決定された。精製した免疫複合体を0.2μMの無菌フィルターを通して濾過し、-20℃で必要になるまで保存した。
実施例22.in vitroでの免疫複合体活性の評価
実施例22.in vitroでの免疫複合体活性の評価
ヒト抗原提示細胞の単離。ヒト抗原提示細胞(APC)を、CD14、CD16、CD40、CD86、CD123、及びHLA-DRに対するモノクローナル抗体を含むRosetteSep Human Monocyte Enrichment Cocktail(Stem Cell Technologies)を用いる密度勾配遠心によって、健康な給血者(Stanford Blood Center)から得られたヒト末梢血単核細胞から陰性選択した。続いて、未熟なAPCを、純度>97%まで精製した(CD16枯渇を行わず、CD14、CD16、CD40、CD86、CD123、及びHLA-DRに対するモノクローナル抗体を含む、EasySep Human Monocyte Enrichment Kitを用いる陰性選択による)。
腫瘍細胞の調製。腫瘍細胞を、0.1%ウシ胎児血清(FBS)を含むPBS中に、細胞1~10×106個/mLで再懸濁した。続いて細胞を、2μM CFSE(最終濃度1μM)とインキュベートした。この反応は、2分後に、10mLの完全培地(10% FBS含む)を加えることによって停止し、完全培地で1回洗浄した。細胞を、2%パラホルムアルデヒドに固定してPBSで3回洗浄する、又は、未固定のままのいずれかとして、その後、10% DMSO、20% FBS、及び70%培地中で細胞を凍結した。
APC-腫瘍の共培養。2×105個のAPCを、6.5×105個の同種CFSEラベル化腫瘍細胞の存在下又は非存在下で、96ウェルプレート(Corning)(10%ウシ胎児血清、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mM L-グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、非必須アミノ酸を加え、指定された場合、種々濃度の未共役のCD20抗体、及び上記実施例に従って調製された本発明の免疫複合体を加えたIMDM培地(Gibco)を含む)にてインキュベートした。18時間後、細胞と無細胞上清を、フローサイトメトリー又はELISAにて分析した。
このアッセイの結果を、図9A~9F(BB-17及びBB-01について)に示す。具体的には、このグラフは、BB-17及びBB-01(スキーム11及び14に従って調製)が骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照である未共役のCD20抗体が誘発しないことを示している。更に、図23A~Dは、BB-14が、CD14、CD20、CD
86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。図24A~Dは、BB-15が、CD14、CD20、CD86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。図25A~Dは、BB-27が、CD14、CD20、CD86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。図26A~Dは、BB-45が、CD14、CD20、CD86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。図27A~Dは、BB-24が、CD14、CD20、CD86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。
実施例23.BB-01の、比較複合体IRM1及び比較複合体IRM2に対する比較
86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。図24A~Dは、BB-15が、CD14、CD20、CD86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。図25A~Dは、BB-27が、CD14、CD20、CD86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。図26A~Dは、BB-45が、CD14、CD20、CD86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。図27A~Dは、BB-24が、CD14、CD20、CD86、及びHLA-DRによって示される骨髄系の活性化を誘発する一方で、対照が誘発しないことを示している。
実施例23.BB-01の、比較複合体IRM1及び比較複合体IRM2に対する比較
先に説明したように、免疫複合体は、米国特許第8,951,528号(「’528特許」)に記載されている。この実施例は、本発明の免疫複合体が、’528特許に開示される免疫複合体より優れていることを示す。BB-01を、スキーム15に従って合成した。比較複合体IRM1及びIRM2を、’528パテントに記載されるアジュバントを、アジュバントIRM1及びIRM2として用いて調製した。具体的には、IRM1及びIRM2を、IgG抗体(具体的には、抗CD20抗体のリツキシマブ)に、アミドリンカーを用いて共役させた。
BB-01、並びに、比較複合体IRM1及びIRM2を、実施例9のアッセイを用いて分析した。この結果を、図10A~10F及び11A~11Cに示す。具体的には、図10A~10Fは、BB-01(スキーム11に従って調製)が骨髄系の活性化を誘発する一方で、比較複合体IRM1及びIRM2、並びに対照である未共役のCD20抗体が誘発しないことを示している。更に、図11A~11Cは、BB-01(スキーム11に従って調製)がサイトカイン分泌を誘発する一方で、比較複合体IRM1及びIRM2、並びに対照である未共役のCD20抗体が誘発しないことを示している。
比較複合体IRM1及びIRM2は、LC/MSで測定するとき、過度の凝集を有していた。図15A~Cは、0.2μMのフィルターで濾過後のサイズ排除クロマトグラフィーの結果を示す。比較複合体IRM1は、4%の凝集を有しており、4.5分に最初のピークを示した。比較複合体IRM2は、9.5%の凝集を有しており、4.5分に最初のピークを示した。対照的に、BB-01は少量の凝集を有していた。この差は、一部は、IRM1及びIRM2が有し、BB-01の合成には不要な、チオール化中間体によるものである。
BB-01、並びに、比較複合体IRM1及びIRM2を、保存安定性についても試験した。合成後、複合体を15mLのコニカルチューブ内で数時間保存した。保存後、比較複合体IRM2を含むチューブは、チューブの底部に大きな白色凝集物があった。BB-01及び比較複合体IRM1を含むチューブは、透明な液体のみを含み、沈殿物は何もなかった。
実施例24.抗化合物1抗体の生成
実施例24.抗化合物1抗体の生成
KLH(ThermoFisher、製品#77600)又はウシ血清アルブミン(Thermo Fisher、製品#29130)を、アミン反応性化学物質を用いて化合物1に共役した。
ウサギ抗体の産生には、フロイント完全アジュバント中に配合した200μgのKLH-化合物1複合体を、足蹠に注入することによってウサギを免疫した。動物に、更に100μgの免疫原複合体を用いて、初回投与14、28、及び42日後に追加免疫した。3
5及び49日目に血液を採取し、血清を分離して、抗化合物1抗体についてELISAによってスクリーニングを行った。ELISAプレートをBSA-化合物1複合体でコーティングし、抗体をペルオキシダーゼ結合抗ウサギIgG(Jackson Immunoresearch、製品#111-035-144)で検出した。
5及び49日目に血液を採取し、血清を分離して、抗化合物1抗体についてELISAによってスクリーニングを行った。ELISAプレートをBSA-化合物1複合体でコーティングし、抗体をペルオキシダーゼ結合抗ウサギIgG(Jackson Immunoresearch、製品#111-035-144)で検出した。
マウス抗体の産生には、C57BL/6マウスに100μgの化合物1複合体を静脈内注入し、その後、初回投与後6、12及び24日目に繰り返し投与した。投与後12及び24日目に血液を採取し、抗化合物1抗体についてELISAによって血清をスクリーニングした。抗体が十分に検出されたら、血液、脾臓及びリンパ節を採取し、単一細胞懸濁液内に回収した。続いて、陰性選択によってB細胞を分離し、FACSを用いて分別した。IgG陽性の染色、IgM及びIgD陰性の染色、並びに、化合物1会合陽性の染色(BSA-化合物1複合体と蛍光ラベルしたストレプトアビジンを用いて測定)を示したB細胞を回収した。単離したB細胞を完全培地で2回洗浄した後、SP2O骨髄腫細胞と、ポリエチレングリコール1500(Roche、製品#10 783 641 001)を製造業者の指示に従って用い、融合させた。融合に先立ち、SP2O骨髄腫細胞は、10% FBS、グルタミン、及びペニシリンストレプトマイシンを含むDMEM中で維持した。融合細胞を、およそ100,000細胞/ウェル(平坦な96ウェルプレート)でプレーティングした。1~2日間のインキュベーション後、培地にHAT液及びIL-6(ThermoFisher、製品#21060017及びGibco、製品#PHC0065)を加えた。10~14日後、培地をサンプリングし、上述のようにELISAによってスクリーニングし、抗化合物1抗体を測定した。陽性クローンを増殖させ、限界希釈によってサブクローニングして更にスクリーニングして、抗体産生を確認し、その後、ハイブリドーマを凍結保存した。フラスコを摂氏37度、5% CO2で処理し、10%完全培地及び90%ハイブリドーマ-SFM(Gibco、製品#12045076)での組織培養中でハイブリドーマを増殖させた。培地を100%ハイブリドーマ-SFMに交換し、更に3~6日間細胞を培養した。培地を回収し、0.22μmのフィルターを通して濾過した。抗体を、Hi-Trap Mabselectカラム(GE Life Sciences、製品#28-4082-53)を用いて精製し、透析又は脱塩カラムによって無菌PBS中にバッファー交換した。
実施例25.ELISAによる共役の検出
実施例25.ELISAによる共役の検出
生成物の不均質性のため、5例において、抗体構築物の共役状態をLC/MSで分離することができなかった。共役が成功したことを判定するため、ELISAアッセイを利用した。抗体上のアジュバントの存在の検出に使用した抗体は、抗化合物1抗体(実施例18に記載)であった。
図Xは、セツキシマブ免疫複合体、エタネルセプトNaked抗体、エタネルセプト免疫複合体、イピリムマブ免疫複合体、及びオビヌツズマブ免疫複合体について、共役が成功したことを示している。
実施例26.ヒトIgGのヒトIg-Fcに結合した化合物1のELISAによる検出
実施例26.ヒトIgGのヒトIg-Fcに結合した化合物1のELISAによる検出
Maxysorp ELISAプレート(Fisher、44-2404-21)を、1μg/mLヤギ抗ヒトIgG(Jackson Immunoresearch)で一晩コーティングした。プレートを、1% BSA(Sigma、A7030)を含むPBSでブロッキングし、滴定量の指定の抗体又は対応するBoltbody(BB-01)複合体と共にインキュベートした。結合した抗体は、ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ヒトIgG(Jackson)、又は、化合物1に対するマウスモノクローナル抗体とその後のペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスIgG(Fcフラグメント特異的)で検出した。TMBをウェルに加え、450nMにおける吸光度を測定した(TMB停止溶液(Fisher、NC1291012)で反応を停止した後)。
実施例27.ラット抗Dectin2に結合した化合物1のELISAによる検出
実施例27.ラット抗Dectin2に結合した化合物1のELISAによる検出
Maxisorp ELISAプレート(Fisher、44-2404-21)を、1μg/mLのラット抗Dectin-2(Invivogen)又はBB-01ラット抗Dectin-2で一晩コーティングした。プレートを、1% BSA(Sigma、A7030)を含むPBSでブロッキングし、総IgG検出には滴定量のペルオキシダーゼ結合ヤギ抗マウスIgG、重鎖及び軽鎖特異的(Jackson、115-035-003)と共に、Boltbody検出には滴定量のウサギ抗化合物1抗血清と共にインキュベートした。ウサギ抗化合物1は、ペルオキシダーゼ結合ヤギ抗ウサギIgG、ヒト、マウス、及びラット血清タンパク質との交差反応性が最低限のもの(Jackson、111-035-144)で検出した。TMBをウェルに加え、450nMにおける吸光度を測定した(TMB停止溶液(Fisher、NC1291012)で反応を停止した後)。
上記は、明確にし、かつ理解させる目的で実例及び実施例として多少詳しく述べているが、特定の変更や改変が添付の特許請求の範囲内で実施され得ることが、当業者には理解されよう。また、本明細書に提供される各参考文献は、各参考文献が参照することにより個々に組み込まれるのと同様に、その全体を参照することにより組み込まれる。
実施例28.プロテインA結合活性の測定方法
実施例28.プロテインA結合活性の測定方法
リツキシマブ又はリツキシマブBB-37(100μL、PBS中50μg/mL)のサンプル2つずつを、12.5μLのプロテインAセファロースビーズ(Thermo Fisher、22810)と共に、回転させながら一晩インキュベートした。遠心分離によってビーズを沈殿させ、上清を除去し、細いピペットチップを用いたビーズから残りの液体を除去した。非還元性Laemmliサンプルバッファー(100μL)をビーズに加えた。ビーズ及び上清を90°℃で5分間加熱し、同じ分画を、SDS-PAGE(4~12% NUPAGEゲル、MOPSバッファー)で分析した後、Coomassie(GelCode(商標)Blue、ThermoFisher)で染色した。分子量の標準品は、SeeBlue(登録商標)Plus 2マーカー(ThermoFisher、LC5925)である。図133Cに示されるように、リツキシマブBB-37でプロテインAへの結合が保存されていることは、FcRNへの結合の保存を示唆している。
実施例29.CD16aへの結合活性の測定方法
実施例29.CD16aへの結合活性の測定方法
Maxysorp ELISAプレートを、1.5μg/mLの組み換えヒトCD16aタンパク質(R&D Systems、4325-FC-050)で一晩コーティングした。プレートを、1% BSAを含むPBSでブロッキングし、滴定量の抗体又は抗体免疫複合体と共にインキュベートした。結合した抗体を、ペルオキシダーゼ結合AffiniPure F(ab’)2フラグメントヤギ抗ヒトIgG(Jackson、109-036-003)で検出した。TMB(Fisher、PI34028)をウェルに加え、450nMにおける吸光度を測定した(TMB停止溶液(Fisher、NC1291012)で反応を停止した後)。図133Aに示されるように、リツキシマブの非グリコシル変異体は、エフェクター機能におけるグリコシル化の役割と一致して、結合の低下を示す。
実施例30.CD64への結合活性の測定方法
実施例30.CD64への結合活性の測定方法
Maxysorp ELISAプレートを、1.5μg/mLの組み換えヒトCD64タンパク質(R&D Systems)で一晩コーティングした。プレートを、1% BSAを含むPBSでブロッキングし、滴定量のリツキシマブ又はリツキシマブ免疫複合体(リツキシマブBB-01)と共にインキュベートした。結合した抗体を、ペルオキシダ
ーゼ結合AffiniPure F(ab’)2フラグメントヤギ抗ヒトIgG(Jackson)で、反応停止後に測定されたTMBの発色と450nMでの吸光度を用いて検出した。図133Bに示されるように、PNGase Fを用いて脱グリコシル化されたリツキシマブは、CD64への結合低下を示す。
ーゼ結合AffiniPure F(ab’)2フラグメントヤギ抗ヒトIgG(Jackson)で、反応停止後に測定されたTMBの発色と450nMでの吸光度を用いて検出した。図133Bに示されるように、PNGase Fを用いて脱グリコシル化されたリツキシマブは、CD64への結合低下を示す。
本明細書に引用される刊行物、特許出願、及び特許などの全ての参考文献は、各参考文献が、参照することにより組み込まれることが個々にかつ具体的に示され、本明細書にその全体が記載されているのと同様に、参照することにより本明細書に組み込まれる。
本明細書を説明する文脈において(特に、以下の「特許請求の範囲」の文脈において)、用語「a」及び「an」及び「the」及び「少なくとも1つ」及び同様の指示対象の使用は、本明細書において別途記載のない限り、又は文脈が明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈されるものとする。1つ又は2つ以上の項目のリストに続く用語「少なくとも1つ」(例えば、「A及びBのうち少なくとも1つ」)の使用は、本明細書において別途記載のない限り、又は文脈が明らかに矛盾しない限り、列挙された項目(A又はB)、又は列挙された項目の2つ以上の任意の組み合わせ(A及びB)から選択される1つの項目を意味すると解釈されるものとする。用語「含む(comprising)」、「有する(having)」、「挙げられる(including)」、及び「含有する(containing)
」は、別途記載のない限り、無制限用語(すなわち、「挙げられるが、これらに限定されない」)と解釈されるものとする。本発明における値の範囲の記述は、本明細書において別途記載のない限り、その範囲内に含まれる各々の値を個別に参照するための省略様式としての機能を意図しているに過ぎず、各々の値は、本明細書に個別に列挙されるかのように、明細書内に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書において別途記載のない限り、又は文脈が明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施できる。本明細書に提供される任意の及び全ての例、つまり例示的文言(例えば、「など」)の使用は、本明細書の理解をより容易にするために過ぎず、別途主張されない限り、本発明の範囲の限定をもたらさない。明細書中の文言が含まれないことは、本発明の実践に必須である任意の特許請求の範囲に含まれない要素を示しているとして解釈されなくてはならない。
」は、別途記載のない限り、無制限用語(すなわち、「挙げられるが、これらに限定されない」)と解釈されるものとする。本発明における値の範囲の記述は、本明細書において別途記載のない限り、その範囲内に含まれる各々の値を個別に参照するための省略様式としての機能を意図しているに過ぎず、各々の値は、本明細書に個別に列挙されるかのように、明細書内に組み込まれる。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書において別途記載のない限り、又は文脈が明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施できる。本明細書に提供される任意の及び全ての例、つまり例示的文言(例えば、「など」)の使用は、本明細書の理解をより容易にするために過ぎず、別途主張されない限り、本発明の範囲の限定をもたらさない。明細書中の文言が含まれないことは、本発明の実践に必須である任意の特許請求の範囲に含まれない要素を示しているとして解釈されなくてはならない。
本明細書には、本発明を実施するために発明者らにとって既知の最良の形態を含む、本発明の好ましい実施形態が記載される。これらの好ましい実施形態の変更例は、上記説明を読むことによって、当業者には明らかになり得る。発明者らは、当業者がかかる変更例を適切に利用することを期待しており、発明者らは、本発明が、本明細書に具体的に記載されているもの以外で実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法的に認められているように、本明細書に添付される特許請求の範囲に列挙される、主題の全ての改変例及び同等例を含む。また、全ての可能性のあるこれらの変更例における上記要素の任意の組み合わせは、本明細書において別途記載のない限り、又は文脈が明らかに矛盾しない限り、本明細書に包含される。
Claims (30)
- (a)(i)抗原結合ドメイン及び(ii)Fcドメインを含む抗体構築物と、
(b)アジュバント部分と、
(c)リンカーと、を含み、
各アジュバント部分がリンカーを介して抗体構築物に共有結合している、免疫複合体。 - 前記抗体構築物が標的化結合ドメインを更に含む、請求項1に記載の免疫複合体。
- 前記抗体構築物が抗体である、請求項1に記載の免疫複合体。
- 前記抗原結合ドメインが癌細胞の抗原に結合する、請求項1~3のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗原結合ドメインが、CDH1、CD19、CD20、CD29、CD30、CD38、CD40、CD47、EpCAM、MUC1、MUC16、EGFR、VEGF、HER2、SLAMF7、PDGFRa及びgp75からなる群から選択される抗原に結合する、請求項1~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、オララツマブ、オビヌツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、ダラツムマブ、エタネルセプト、及びエロツズマブからなる群から選択される、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、免疫チェックポイント阻害剤の抗原に結合する、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、B7-H4、KIR、TNFRSF4、OX40L、IDO-1、IDO-2、CEACAM1、BTLA、TIM3、A2Ar、及びVISTAからなる群から選択される抗原に結合する、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、及びイピリムマブからなる群から選択される、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、CLEC4C(BDCA-2、DLEC、CD303、CLECSF7)、CLEC4D(MCL、CLECSF8)、CLEC4E(Mincle)、CLEC6A(Dectin-2)、CLEC5A(MDL-1、CLECSF5)、CLEC1B(CLEC-2)、CLEC9A(DNGR-1)、及びCLEC7A(Dectin-1)からなる群から選択される抗原に結合する、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、IgG1抗体である、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、オビヌツズマブ、トラスツズマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、ダラツムマブ、エタネルセプト、オララツマブ、及びエロツズマブからなる群から選択される抗体のバイオシミラーである、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記抗体が、修飾されたFc領域を含む、請求項3~4のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記免疫複合体が、式Iaの構造体、
Abは抗体であり、
Aは、前記抗体中の未改変アミノ酸側鎖、又は前記抗体中の改変アミノ酸側鎖であり、
Zは連結部分であり、
R1は、H及びC1~4アルキルから選択され、又は、
Z、R1、及び結合先である窒素原子は、5~8員複素環を含む連結部分を形成し、
各Yは、独立して、CHR2であり、式中、R2は、H、OH、及びNH2から選択され、
R3は、C1~6アルキル及び2~6員ヘテロアルキルから選択され、それぞれは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ(=O)、アルキルアミノ、アミド、アシル、ニトロ、シアノ、及びアルコキシからなる群から選択される、1つ又は2つ以上のメンバーで任意に置換され、
Xは、O及びCH2から選択され、
下付き文字nは、1~12の整数であり、
下付き文字rは、1~10の整数である、請求項14に記載の免疫複合体。 - 前記免疫複合体が、式IIの構造体、
Z1は、-C(O)-、-C(O)NH-、-CH2-から選択され、
Z2及びZ4は、独立して、結合、C1~30アルキレン、及び3~30員ヘテロアルキレンから選択され、このとき、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、-C(O)-、-NRaC(O)-、又は-C(O)NRa-で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、4~8員の二価炭素環で置換され、
C1~30アルキレン及び3~30員ヘテロアルキレン中の隣接する原子のうち1つ又は2つ以上のグループは、任意にかつ独立して、O、S、及びNから選択される1~4つのヘテロ原子を有する4~8員の二価複素環で置換され、
各Raは、H及びC1~6アルキルから独立して選択され、
Z3は、結合、二価ペプチド部分、二価ポリマー部分から選択され、
Z5は、前記抗体中のアミノ酸側鎖の側鎖に結合される、請求項1~13のいずれか一項に記載の免疫複合体。 - 前記アジュバント部分が、パターン認識受容体(PRR)アゴニストである、請求項1~20のいずれか一項に記載の免疫複合体。
- 前記アジュバント部分が、次式のものであり、
素単位を含むアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキル基であり、破線
- 前記アジュバント部分が、次式のものであり、
- 複数の、請求項11~28のいずれか一項に記載の免疫複合体を含む、組成物。
- 治療有効量の、請求項1~28のいずれか一項に記載の免疫複合体、又は、請求項29に記載の組成物をこれらが必要な被検体に投与することを含む、癌の治療方法。
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