JP2020011981A - ワクチンナノテクノロジー - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2007年10月12日に出願された米国仮特許出願第60/979,596号の利益を主張する。この米国仮特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
合衆国政府は、本発明の開発において使用された助成金支援を提供した。特に、米国国立衛生研究所(契約金番号AI069259、AI027752、およびHL56949)ならびに米国国立衛生研究所/国立画像生物医学・生物工学研究所(契約金番号EB003647)が、本発明の開発を支援した。合衆国政府は本発明に一定の権利を有する。
微生物病原体に対する多くの現行のワクチンは、原因となる微生物の生の弱毒化株または非ビルレント(non−virulent)株を含む。多くのワクチンは、死滅させた微生物または別途不活性化した微生物を含む。他のワクチンは、病原体溶解産物の精製成分(例えば、表面炭水化物または組換え病原体由来タンパク質)を利用する。生の弱毒化病原体または不活性化病原体を利用するワクチンは、代表的には、活発な免疫応答をもたらすが、それらの使用には、限界がある。例えば、生のワクチン株は、特に、免疫力が低下したレシピエントに投与されるとき、感染性の病状を時折引き起こし得る。さらに、多くの病原体、特にウイルスは、そのゲノムにおいて継続的かつ迅速に変異を起こし、それによって、それらの病原体は、抗原性において異なるワクチン株に対する免疫応答から免れることができる。
本発明は、免疫系を調節するための合成ナノキャリアを提供する。その合成ナノキャリアは、免疫調節剤、免疫刺激剤および標的化剤(本明細書中で「標的化部分」とも称される)のうちの1つ以上を含む。免疫調節剤は、Bおよび/またはT細胞において免疫応答を誘導する。免疫刺激剤は、免疫系を刺激するのを助ける(最終的に免疫応答を増強し得るか、抑制し得るか、指示し得るか、または再指示し得る様式で)。それゆえ、免疫刺激剤には、免疫抑制剤および制御性T細胞を誘導する薬剤が包含される。そのような薬剤は、いくつかの実施形態において、寛容の獲得を促進し得る。標的化剤は、特定の器官、組織、細胞および/または細胞下の場所と会合されている1つ以上の標的を認識する。本ナノキャリアは、免疫系の調節による処置に影響されやすい疾患、障害または状態の予防および/または処置のための薬学的調製物およびキットにおいて有用である。そのような状態としては、特異的もしくは非特異的に免疫応答を増強するか、特異的もしくは非特異的に免疫応答を抑制するか、または特異的もしくは非特異的に免疫応答を指示/再指示することによって改変される疾患、障害または状態が挙げられる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1) 特定の細胞、組織または器官を標的化し、免疫応答を調節し、B細胞抗原、T細胞抗原および免疫刺激剤のうちの少なくとも1つを含む、ナノキャリア
を含む、組成物。
(項目2) 前記ナノキャリアが、B細胞抗原を含む、項目1に記載の組成物。
(項目3) 前記B細胞抗原が、前記ナノキャリアの表面上に存在する、項目2に記載の組成物。
(項目4) 前記B細胞抗原が、B細胞レセプターを活性化する密度で前記ナノキャリアの表面上に存在する、項目3に記載の組成物。
(項目5) 前記B細胞抗原が、前記ナノキャリアの中に被包されている、項目2に記載の組成物。
(項目6) 前記B細胞抗原が、前記ナノキャリアの表面上に存在し、そして該ナノキャリアの中にも被包されている、項目3または4に記載の組成物。
(項目7) 前記B細胞抗原が、前記ナノキャリアと会合されている、項目2〜5のいずれかに記載の組成物。
(項目8) 前記B細胞抗原が、前記ナノキャリアと共有結合的に会合されている、項目7に記載の組成物。
(項目9) 前記B細胞抗原が、免疫原性が低い抗原である、項目2〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目10) 前記B細胞抗原が、タンパク質またはペプチドである、項目2〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目11) 前記B細胞抗原が、小分子である、項目2〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目12) 前記B細胞抗原が、乱用性物質である、項目2〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目13) 前記B細胞抗原が、習慣性物質である、項目2〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目14) 前記習慣性物質が、ニコチン、麻薬、幻覚剤、刺激剤、鎮咳剤、トランキライザーまたは鎮静剤である、項目13に記載の組成物。
(項目15) 前記B細胞抗原が、トキシンである、項目2〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目16) 前記トキシンが、化学兵器由来または細菌戦の薬剤由来である、項目15に記載の組成物。
(項目17) 前記化学兵器または細菌戦の薬剤が、マスタードガス、リシン、ボツリヌストキシン、サキシトキシン、サリン、ホスフィン(phosphene)、クロロピクリンまたはルイサイトである、項目16に記載の組成物。
(項目18) 前記B細胞抗原が、有害な環境作用物質である、項目2〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目19) 前記有害な環境作用物質が、ヒ素、鉛、水銀、塩化ビニル、ポリ塩化ビフェニル、ベンゼン、多環式芳香族炭化水素、カドミウム、ベンゾ(a)ピレン、ベンゾ(b)フルオランテン、クロロホルム、DDT、P,P’−、アロクロール1254、アロクロール1260、ジベンゾ(a,h)アントラセン、トリクロロエチレン、ジエルドリン、六価クロムまたはDDE、P,P’である、項目18に記載の組成物。
(項目20) 前記B細胞抗原が、タンパク質またはペプチドである、項目2〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目21) 前記B細胞抗原が、炭水化物である、項目2〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目22) 前記炭水化物が、感染性因子由来である、項目20または21に記載の組成物。
(項目23) 前記感染性因子が、細菌、真菌、ウイルス、原生動物または寄生生物である、項目22に記載の組成物。
(項目24) 前記細菌が、Pseudomonas、Pneumococcus、E.coli、Staphylococcus、Streptococcus、Treponema、Borrelia、Chlamydia、Haemophilus、Clostridium、Salmonella、Legionella、VibrioまたはEnterococci細菌またはMycobacteriumである、項目23に記載の組成物。
(項目25) 前記ウイルスが、ポックスウイルス、痘瘡ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、デング熱ウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、はしかウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、JCウイルス、ラブドウイルス、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポリオウイルス、耳下腺炎を引き起こすウイルス、狂犬病を引き起こすウイルス、レオウイルス、風疹ウイルス、トガウイルス、オルトミクソウイルス、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルスまたはE型肝炎ウイルスである、項目23に記載の組成物。
(項目26) 前記B細胞抗原が、自己抗原である、項目2〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目27) 前記自己抗原が、タンパク質もしくはペプチド、リポタンパク質、脂質、炭水化物または核酸である、項目26に記載の組成物。
(項目28) 前記自己抗原が、酵素、構造タンパク質、分泌タンパク質、細胞表面レセプターまたはサイトカインである、項目26に記載の組成物。
(項目29) 前記サイトカインが、TNF、IL−1またはIL−6である、項目28に記載の組成物。
(項目30) 前記自己抗原が、コレステリルエステル転送タンパク質(CETP)、アルツハイマー病に関連するAβタンパク質、該Aβタンパク質の病理学的な形状をプロセシングするタンパク分解性酵素、アテローム性動脈硬化症に関連するLDL、またはHIV−1に対するコレセプターである、項目26に記載の組成物。
(項目31) 前記Aβタンパク質の病理学的な形状をプロセシングする前記タンパク分解性酵素が、ベータ−セクレターゼである、項目30に記載の組成物。
(項目32) アテローム性動脈硬化症に関連する前記LDLが、酸化されているか、または最小限に改変されている、項目30に記載の組成物。
(項目33) 前記HIV−1に対するコレセプターが、CCR5である、項目30に記載の組成物。
(項目34) 前記B細胞抗原が、変性疾患抗原、感染症抗原、癌抗原、アトピー性疾患抗原、自己免疫疾患抗原または代謝疾患酵素である、項目2〜8のいずれかに記載の組成物。
(項目35) 前記感染症抗原が、ウイルス抗原である、項目34に記載の組成物。
(項目36) 前記ウイルス抗原が、ポックスウイルス、痘瘡ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、デング熱ウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、はしかウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、JCウイルス、ラブドウイルス、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポリオウイルス、耳下腺炎を引き起こすウイルス、狂犬病を引き起こすウイルス、レオウイルス、風疹ウイルス、トガウイルス、オルトミクソウイルス、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルスまたはE型肝炎ウイルス由来の抗原である、項目35に記載の組成物。
(項目37) 前記ナノキャリアが、T細胞抗原を含む、項目36のいずれかに記載の組成物。
(項目38) 前記ナノキャリアが、B細胞抗原とT細胞抗原の両方を含むとき、該B細胞抗原が、タンパク質抗原、ペプチド抗原または非タンパク質抗原である、項目37に記載の組成物。
(項目39) 前記T細胞抗原が、ユニバーサルT細胞抗原である、項目37に記載の組成物。
(項目40) 前記ユニバーサルT細胞抗原が、破傷風トキソイド、エプスタイン・バーウイルスまたはインフルエンザウイルスに由来する1つ以上のペプチドである、項目39に記載の組成物。
(項目41) 前記T細胞抗原が、変性疾患抗原、感染症抗原、癌抗原、アトピー性疾患抗原、自己免疫疾患抗原、同種抗原、異種抗原、アレルゲン、接触感作物質、ハプテンまたは代謝疾患の酵素もしくは酵素反応生成物である、項目37に記載の組成物。
(項目42) 前記感染症抗原が、ウイルス抗原である、項目41に記載の組成物。
(項目43) 前記ウイルス抗原が、ポックスウイルス、痘瘡ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、デング熱ウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、はしかウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトパピローマウイルス、水痘−帯状疱疹ウイルス、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス、JCウイルス、ラブドウイルス、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、パルボウイルス、ピコルナウイルス、ポリオウイルス、耳下腺炎を引き起こすウイルス、狂犬病を引き起こすウイルス、レオウイルス、風疹ウイルス、トガウイルス、オルトミクソウイルス、レトロウイルス、ヘパドナウイルス、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルスまたはE型肝炎ウイルス由来の抗原である、項目42に記載の組成物。
(項目44) 前記ナノキャリアが、B細胞抗原およびT細胞抗原を含むとき、該B細胞抗原と該T細胞抗原とが、異なる抗原である、項目37〜43のいずれかに記載の組成物。
(項目45) 前記ナノキャリアが、B細胞抗原およびT細胞抗原を含むとき、該B細胞抗原と該T細胞抗原とが、同じである、項目37に記載の組成物。
(項目46) 前記T細胞抗原が、前記ナノキャリアの中に被包されている、項目37〜45のいずれかに記載の組成物。
(項目47) 前記T細胞抗原が、前記ナノキャリアと会合されている、項目37〜45のいずれかに記載の組成物。
(項目48) 前記T細胞抗原が、前記ナノキャリアと共有結合的に会合されている、項目47に記載の組成物。
(項目49) 前記ナノキャリアが、免疫刺激剤を含む、項目1〜48のいずれかに記載の組成物。
(項目50) 前記免疫刺激剤が、前記ナノキャリアの表面上に存在する、項目49に記載の組成物。
(項目51) 前記免疫刺激剤が、前記ナノキャリアの中に被包されている、項目49に記載の組成物。
(項目52) 前記免疫刺激剤が、前記ナノキャリアの表面上に存在し、かつ、該ナノキャリアの中に被包されている、項目49に記載の組成物。
(項目53) 前記ナノキャリアの表面上の前記免疫刺激剤が、該ナノキャリアの中に被包されている該免疫刺激剤と異なる、項目52に記載の組成物。
(項目54) 前記ナノキャリアが、1つより多い免疫刺激剤を含む、項目49に記載の組成物。
(項目55) 前記1つより多い免疫刺激剤が、異なるものである、項目54に記載の組成物。
(項目56) 前記免疫刺激剤が、前記ナノキャリアと会合されている、項目49〜51のいずれかに記載の組成物。
(項目57) 前記免疫刺激剤が、前記ナノキャリアと共有結合的に会合されている、項目56に記載の組成物。
(項目58) 前記免疫刺激剤が、トール様レセプター(TLR)アゴニスト、サイトカインレセプターアゴニスト、CD40アゴニスト、Fcレセプターアゴニスト、CpG含有核酸、補体レセプターアゴニストまたはアジュバントからなる群から選択される、項目49〜57のいずれかに記載の組成物。
(項目59) 前記TLRアゴニストが、TLR−1、TLR−2、TLR−3、TLR−4、TLR−5、TLR−6、TLR−7、TLR−8、TLR−9またはTLR−10のアゴニストである、項目58に記載の組成物。
(項目60) 前記Fcレセプターアゴニストが、Fc−ガンマレセプターアゴニストである、項目58に記載の組成物。
(項目61) 前記補体レセプターアゴニストが、CD21またはCD35に結合する、項目58に記載の組成物。
(項目62) 前記補体レセプターアゴニストが、前記ナノキャリアの内因性補体オプソニン化を誘導する、項目61に記載の組成物。
(項目63) 前記サイトカインレセプターアゴニストが、サイトカインである、項目58に記載の組成物。
(項目64) 前記サイトカインレセプターアゴニストが、小分子、抗体、融合タンパク質またはアプタマーである、項目58に記載の組成物。
(項目65) 前記アジュバントが、サイトカイン生合成を誘導する、項目58に記載の組成物。
(項目66) 前記アジュバントが、ミョウバン、MF59、QS21、コレラ毒素、フロイントアジュバント、スクアレン、リン酸塩アジュバントまたはテトラクロロデカオキシドである、項目58または65に記載の組成物。
(項目67) 前記ナノキャリアが、標的化部分をさらに含む、項目1〜66のいずれかに記載の組成物。
(項目68) 前記標的化部分が、前記ナノキャリアの表面上に存在する、項目67に記載の組成物。
(項目69) 前記標的化部分が、前記ナノキャリアと会合されている、項目68に記載の組成物。
(項目70) 前記標的化部分が、前記ナノキャリアと共有結合的に会合されている、項目69に記載の組成物。
(項目71) 前記標的化部分が、細胞の表面上に発現されるレセプターに結合する、項目67〜70のいずれかに記載の組成物。
(項目72) 前記標的化部分が、可溶性レセプターに結合する、項目67〜70のいずれかに記載の組成物。
(項目73) 前記可溶性レセプターが、補体タンパク質または前から存在する抗体である、項目72に記載の組成物。
(項目74) 前記標的化部分が、前記ナノキャリアを抗原提示細胞、T細胞またはB細胞に送達するためのものである、項目67〜71のいずれかに記載の組成物。
(項目75) 前記抗原提示細胞が、マクロファージである、項目74に記載の組成物。(項目76) 前記マクロファージが、被膜下洞マクロファージである、項目75に記載の組成物。
(項目77) 前記抗原提示細胞が、樹状細胞である、項目74に記載の組成物。
(項目78) 前記抗原提示細胞が、濾胞樹状細胞である、項目74に記載の組成物。
(項目79) 前記標的化部分が、CD11b、CD169、マンノースレセプター、DEC−205、CD11c、CD21/CD35、CX3CR1またはFcレセプターに結合する分子である、項目67〜78のいずれかに記載の組成物。
(項目80) 前記標的化部分が、CD169、CX3CR1またはFcレセプターに結合する分子である、項目79に記載の組成物。
(項目81) 前記標的化部分が、免疫グロブリンのFc部を含む、項目79または80に記載の組成物。
(項目82) 前記標的化部分が、IgGのFc部を含む、項目81に記載の組成物。
(項目83) 前記ナノキャリアが、正のゼータ電位を有する、項目1〜66のいずれかに記載の組成物。
(項目84) 前記ナノキャリアが、その表面に1つ以上のアミン部分を含む、項目1〜66のいずれかに記載の組成物。
(項目85) 前記1つ以上のアミン部分が、1つ以上の脂肪族アミンである、項目84に記載の組成物。
(項目86) 前記ナノキャリアが、ラテックス粒子である、項目83〜85のいずれかに記載の組成物。
(項目87) 前記ナノキャリアが、中性pHにおいて正味の正電荷を有する、項目83〜85に記載の組成物。
(項目88) 前記ナノキャリアが、1つ以上のポリマーから構成される、項目1〜87のいずれかに記載の組成物。
(項目89) 前記1つ以上のポリマーが、水溶性で非粘着性のポリマーである、項目88に記載の組成物。
(項目90) 前記水溶性で非粘着性のポリマーが、PEG、PEO、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンオキシドである、項目89に記載の組成物。
(項目91) 前記1つ以上のポリマーが、生分解性ポリマーである、項目88に記載の組成物。
(項目92) 前記1つ以上のポリマーが、水溶性で非粘着性のポリマーと生分解性ポリマーとの結合体である生体適合性ポリマーである、項目88に記載の組成物。
(項目93) 前記生分解性ポリマーが、PLA、PGAまたはPLGAである、項目91または92に記載の組成物。
(項目94) 前記ナノキャリアが、自己組織化によって形成される、項目1〜93のいずれかに記載の組成物。
(項目95) 前記免疫応答が、誘導されるか、増強されるか、抑制されるか、指示されるか、または再指示される、項目1〜94のいずれかに記載の組成物。
(項目96) 前記ナノキャリアが、1つ以上の二次リンパ組織または器官を標的化する、項目1〜95のいずれかに記載の組成物。
(項目97) 前記二次リンパ組織または器官が、リンパ節、脾臓、パイエル板、虫垂または扁桃である、項目96に記載の組成物。
(項目98) 前記ナノキャリアが、微小粒子、ナノ粒子またはピコ粒子である、項目1〜97のいずれかに記載の組成物。
(項目99) 前記粒子が、自己組織化によって形成される、項目98に記載の組成物。
(項目100) (a)ポリマーと抗原との結合体、(b)ポリマーと免疫刺激剤との結合体、および/または(c)ポリマーと標的化部分との結合体を含むナノキャリア
を含む、組成物。
(項目101) 前記ナノキャリアが、(a)ポリマーと抗原との結合体、および(b)ポリマーと免疫刺激剤との結合体を含む、項目100に記載の組成物。
(項目102) 前記ナノキャリアが、(a)ポリマーと抗原との結合体、および(c)ポリマーと標的化部分との結合体を含む、項目100に記載の組成物。
(項目103) 前記ナノキャリアが、(b)ポリマーと免疫刺激剤との結合体、および(c)ポリマーと標的化部分との結合体を含む、項目100に記載の組成物。
(項目104) 前記ナノキャリアが、(a)ポリマーと抗原との結合体、(b)ポリマーと免疫刺激剤との結合体、および(c)ポリマーと標的化部分との結合体を含む、項目100に記載の組成物。
(項目105) 前記1つまたは複数の結合体が、1つまたは複数の共有結合性の結合体である、項目100〜104のいずれかに記載の組成物。
(項目106) 前記ナノキャリアが、自己組織化によって形成される、微小粒子、ナノ粒子またはピコ粒子である、項目100〜105のいずれかに記載の組成物。
(項目107) 前記抗原が、B細胞抗原である、項目101〜102および104〜106のいずれかに記載の組成物。
(項目108) 前記ナノキャリアが、ポリマーとT細胞抗原との結合体をさらに含む、項目107に記載の組成物。
(項目109) 前記結合体が、共有結合性の結合体である、項目108に記載の組成物。
(項目110) 前記抗原が、T細胞抗原である、項目101〜102および104〜106のいずれかに記載の組成物。
(項目111) 前記ナノキャリアが、ポリマーとB細胞抗原との結合体をさらに含む、項目110に記載の組成物。
(項目112) 前記結合体が、共有結合性の結合体である、項目111に記載の組成物。
(項目113) 以下の式X−L1−Y−L2−Zの1つまたは複数の分子を含むナノキャリアであって、ここで、Xは、生分解性ポリマーであり、Yは、水溶性で非粘着性のポリマーであり、Zは、標的化部分、免疫刺激剤、免疫調節剤または薬学的作用物質であり、そして、L1およびL2は、結合剤であるか、または連結分子であり、ここで、YまたはZのいずれかは、存在しないことがあり得るが、YとZの両方が存在しないことはあり得ない、ナノキャリア
を含む、組成物。
(項目114) 前記ナノキャリアが、抗原、免疫刺激剤またはその両方を被包する、項目113に記載の組成物。
(項目115) Zが、抗原である、項目113または114に記載の組成物。
(項目116) Zが、変性疾患抗原、感染症抗原、癌抗原、アトピー性疾患抗原、自己免疫疾患抗原、同種抗原、異種抗原、アレルゲン、習慣性物質または代謝疾患の酵素もしくは酵素反応生成物である、項目113〜115のいずれかに記載の組成物。
(項目117) 前記抗原が、変性疾患抗原、感染症抗原、癌抗原、アトピー性疾患抗原、自己免疫疾患抗原、同種抗原、異種抗原、アレルゲン、習慣性物質または代謝疾患の酵素もしくは酵素反応生成物である、項目114に記載の組成物。
(項目118) Zが、細胞の表面上に発現されるレセプターに結合する標的化部分である、項目113、114または117のいずれかに記載の組成物。
(項目119) Zが、可溶性レセプターに結合する標的化部分である、項目113、114または117のいずれかに記載の組成物。
(項目120) 前記可溶性レセプターが、補体タンパク質または前から存在する抗体である、項目119に記載の組成物。
(項目121) 前記標的化部分が、前記ナノキャリアを抗原提示細胞、T細胞またはB細胞に送達するためのものである、項目113〜118のいずれかに記載の組成物。
(項目122) 前記抗原提示細胞が、マクロファージである、項目121に記載の組成物。
(項目123) 前記マクロファージが、被膜下洞マクロファージである、項目122に記載の組成物。
(項目124) 前記抗原提示細胞が、樹状細胞である、項目121に記載の組成物。
(項目125) 前記抗原提示細胞が、濾胞樹状細胞である、項目121に記載の組成物。
(項目126) 前記標的化部分が、CD11b、CD169、マンノースレセプター、DEC−205、CD11c、CD21/CD35、CX3CR1またはFcレセプターに結合する分子である、項目113〜118のいずれかに記載の組成物。
(項目127) 前記標的化部分が、CD169、CX3CR1またはFcレセプターに結合する分子である、項目126に記載の組成物。
(項目128) Yが、PEG、PEO、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンオキシドである、項目113〜127のいずれかに記載の組成物。
(項目129) Xが、PLGA、PLAまたはPGAである、項目113〜128のいずれかに記載の組成物。
(項目130) Zが、存在しない、項目113および121〜126のいずれかに記載の組成物。
(項目131) 前記ナノキャリアが、微小粒子、ナノ粒子またはピコ粒子である、項目113〜130のいずれかに記載の組成物。
(項目132) 前記粒子が、自己組織化によって形成される、項目131に記載の組成物。
(項目133) 免疫刺激剤を含むナノキャリアを含む、組成物。
(項目134) 抗原および/または標的化部分をさらに含む、項目133に記載の組成物。
(項目135) 前記抗原、標的化部分および免疫刺激剤のうちの少なくとも1つが、水溶性で非粘着性のポリマーと結合体化されている、項目134に記載の組成物。
(項目136) 前記抗原、標的化部分および免疫刺激剤のうちの少なくとも1つが、生分解性ポリマーと結合体化されている、項目134に記載の組成物。
(項目137) 前記抗原、標的化部分および免疫刺激剤のうちの少なくとも1つが、生分解性ポリマーと結合体化されている水溶性で非粘着性のポリマーの結合体である生体適合性ポリマーと結合体化されている、項目134に記載の組成物。
(項目138) 前記抗原が、B細胞抗原である、項目134〜137のいずれかに記載の組成物。
(項目139) 前記B細胞抗原が、T細胞非依存性抗原である、項目138に記載の組成物。
(項目140) 前記ナノキャリアが、T細胞抗原をさらに含む、項目138または139に記載の組成物。
(項目141) 前記抗原が、T細胞抗原である、項目134〜137のいずれかに記載の組成物。
(項目142) 前記ナノキャリアが、微小粒子、ナノ粒子またはピコ粒子である、項目134〜141のいずれかに記載の組成物。
(項目143) 前記粒子が、自己組織化によって形成される、項目142に記載の組成物。
(項目144) 小分子、標的化部分、免疫刺激剤およびT細胞抗原を含む、微小粒子、ナノ粒子またはピコ粒子
を含む、組成物。
(項目145) 前記小分子が、ポリマーと結合体化されている、項目144に記載の組成物。
(項目146) 前記ポリマーが、水溶性で非粘着性のポリマーと生分解性ポリマーとの結合体である生体適合性ポリマーである、項目145に記載の組成物。
(項目147) 前記標的化部分が、ポリマーと結合体化されている、項目144〜146のいずれかに記載の組成物。
(項目148) 前記ポリマーが、水溶性で非粘着性のポリマーと生分解性ポリマーとの結合体である生体適合性ポリマーである、項目147に記載の組成物。
(項目149) 前記免疫刺激剤が、生分解性ポリマーと結合体化されている、項目144〜148のいずれかに記載の組成物。
(項目150) 前記生分解性ポリマーが、PLGA、PLAまたはPGAである、項目146、148または149のいずれかに記載の組成物。
(項目151) 前記水溶性で非粘着性のポリマーが、PEG、PEO、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンオキシドである、項目146または148に記載の組成物。
(項目152) 前記粒子が、自己組織化によって形成される、項目144〜150のいずれかに記載の組成物。
(項目153) 前記小分子が、習慣性物質、化学兵器由来の小分子または有害な環境作用物質である、項目144〜150のいずれかに記載の組成物。
(項目154) 特定の細胞または組織を標的化し、免疫応答を調節し、B細胞レセプターおよび免疫刺激剤を活性化する密度で表面上にB細胞抗原を含む、ナノキャリア
を含む、組成物。
(項目155) 前記ナノキャリアが、標的化部分をさらに含む、項目154に記載の組成物。
(項目156) 前記ナノキャリアが、微小粒子、ナノ粒子またはピコ粒子である、項目155または155に記載の組成物。
(項目157) 前記粒子が、自己組織化によって形成される、項目156に記載の組成物。
(項目158) 前記組成物が、薬学的組成物であり、そして薬学的に許容可能なキャリアをさらに含む、項目1〜157のいずれかに記載の組成物。
(項目159) 前記薬学的組成物が、ワクチン組成物である、項目158に記載の組成物。
(項目160) 抗原提示細胞標的化部分とナノキャリアとの結合体
を含む、薬学的組成物。
(項目161) 前記結合体が、共有結合性の結合体である、項目160に記載の薬学的組成物。
(項目162) 前記抗原提示細胞標的化部分が、マクロファージを標的化する、項目160または161に記載の薬学的組成物。
(項目163) 前記マクロファージが、被膜下洞マクロファージである、項目162に記載の薬学的組成物。
(項目164) 前記抗原提示細胞標的化部分が、樹状細胞を標的化する、項目160または161に記載の薬学的組成物。
(項目165) 前記抗原提示細胞標的化部分が、濾胞樹状細胞を標的化する、項目160または161に記載の薬学的組成物。
(項目166) 前記ナノキャリアが、微小粒子、ナノ粒子またはピコ粒子である、項目160〜165のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目167) 前記粒子が、自己組織化によって形成される、項目166に記載の薬学的組成物。
(項目168) 免疫刺激剤とナノキャリアとの結合体
を含む、薬学的組成物。
(項目169) 前記結合体が、共有結合性の結合体である、項目168に記載の薬学的組成物。
(項目170) 前記ナノキャリアが、微小粒子、ナノ粒子またはピコ粒子である、項目168または169に記載の薬学的組成物。
(項目171) 前記粒子が、自己組織化によって形成される、項目170に記載の薬学的組成物。
(項目172) 式X−L1−Y−L2−Zを有する分子であって、ここで、Xは、生分解性ポリマーであり、Yは、水溶性で非粘着性のポリマーであり、Zは、標的化部分、免疫刺激剤、免疫調節剤または薬学的作用物質であり、そしてL1およびL2は、結合剤であるか、または連結分子であり、ここで、YまたはZは、存在しないことがあり得るが、YとZの両方が存在しないことはあり得ない、分子
を含む、組成物。
(項目173) 式T−L1−X−L2−Y−L3−Zを有する分子であって、ここで、Tは、T細胞抗原であり、Xは、生分解性(diodegradable)ポリマーであり、Yは、水溶性で非粘着性のポリマーであり、Zは、B細胞抗原であり、ここで、L1、L2およびL3は、結合剤であるか、または連結分子であり、ここで、T、YおよびZのうちのいずれか1つまたは2つは、存在しないことがあり得るが、T、YおよびZの3つすべてが存在しないことはあり得ない、分子
を含む、組成物。
(項目174) Zが、抗原である、項目172に記載の組成物。
(項目175) Zが、変性疾患抗原、感染症抗原、癌抗原、アトピー性疾患抗原、自己免疫疾患抗原、同種抗原、異種抗原、アレルゲン、ハプテン、習慣性物質または代謝疾患の酵素もしくは酵素反応生成物である、項目172〜174のいずれかに記載の組成物。(項目176) Zが、細胞の表面上に発現されるレセプターに結合する標的化部分である、項目175に記載の組成物。
(項目177) Zが、可溶性レセプターに結合する標的化部分である、項目175に記載の組成物。
(項目178) 前記可溶性レセプターが、補体または前から存在する抗体である、項目177に記載の組成物。
(項目179) 前記標的化部分が、抗原提示細胞、T細胞またはB細胞を標的化するためのものである、項目175〜176のいずれかに記載の組成物。
(項目180) 前記抗原提示細胞が、マクロファージである、項目179に記載の組成物。
(項目181) 前記マクロファージが、被膜下洞マクロファージである、項目180に記載の組成物。
(項目182) 前記抗原提示細胞が、樹状細胞である、項目179に記載の組成物。
(項目183) 前記抗原提示細胞が、濾胞樹状細胞である、項目179に記載の組成物。
(項目184) 前記標的化部分が、CD11b、CD169、マンノースレセプター、DEC−205、CD11c、CD21/CD35、CX3CR1またはFcレセプターに特異的に結合する分子である、項目175〜176のいずれかに記載の組成物。
(項目185) 前記標的化部分が、CD169、CX3CR1またはFcレセプターである、項目184に記載の組成物。
(項目186) Yが、PEG、PEO、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンオキシドである、項目175〜188のいずれかに記載の組成物。
(項目187) Xが、PLGA、PGAまたはPLAである、項目175〜186のいずれかに記載の組成物。
(項目188) Zが、存在しない、項目175および186〜188のいずれかに記載の組成物。
(項目189) Yが、存在しない、項目175および186〜187のいずれかに記載の組成物。
(項目190) 免疫刺激剤とポリマーとの結合体
を含む、薬学的組成物。
(項目191) 前記結合体が、共有結合性の結合体である、項目190に記載の組成物。
(項目192) 前記ポリマーが、生体適合性ポリマーである、項目190または191に記載の薬学的組成物。
(項目193) 前記生体適合性ポリマーが、生分解性ポリマーまたは水溶性で非粘着性のポリマーである、項目192に記載の薬学的組成物。
(項目194) 前記生分解性ポリマーが、合成のものである、項目193に記載の薬学的組成物。
(項目195) 前記薬学的組成物が、ナノキャリアを含み、ここで、前記結合体が、該ナノキャリアの成分である、項目190〜194のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目196) 前記ナノキャリアが、微小粒子、ナノ粒子またはピコ粒子である、項目195に記載の薬学的組成物。
(項目197) 抗原をさらに含む、項目190〜196のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目198) 前記薬学的組成物が、抗原を含まない、項目190〜196のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目199) 標的化剤をさらに含む、項目190〜198のいずれかに記載の薬学的組成物。
(項目200) 免疫刺激剤とポリマーとの結合体
を含む、ワクチン組成物。
(項目201) 前記結合体が、共有結合性の結合体である、項目200に記載のワクチン組成物。
(項目202) 前記ポリマーが、水溶性で非粘着性のポリマーである、項目200または201に記載のワクチン組成物。
(項目203) 前記ポリマーが、合成のものである、項目202に記載のワクチン組成物。
(項目204) 前記水溶性で非粘着性のポリマーが、ポリエチレングリコールである、項目202または203に記載のワクチン組成物。
(項目205) 前記ワクチン組成物が、ナノキャリアを含み、ここで、前記結合体が、該ナノキャリアの成分である、項目200〜204のいずれかに記載のワクチン組成物。(項目206) 前記ナノキャリアが、微小粒子、ナノ粒子またはピコ粒子である、項目205に記載のワクチン組成物。
(項目207) 抗原をさらに含む、項目200〜206のいずれかに記載のワクチン組成物。
(項目208) 前記ワクチン組成物が、抗原を含まない、項目200〜206のいずれかに記載のワクチン組成物。
(項目209) 標的化剤をさらに含む、項目200〜208のいずれかに記載のワクチン組成物。
(項目210) 項目1〜209のいずれか1項に記載の組成物を、免疫応答を調節するのに有効な量で被験体に投与する工程
を包含する、方法。
(項目211) 前記組成物が、免疫応答を誘導するか、または増強するのに有効な量である、項目210に記載の方法。
(項目212) 前記被験体が、癌、感染症、非自己免疫性の代謝疾患もしくは変性疾患または嗜癖を有するか、または有しやすい、項目211に記載の方法。
(項目213) 前記感染症が、慢性ウイルス感染である、項目212に記載の方法。
(項目214) 前記慢性ウイルス感染が、HIV、HPV、HBVまたはHCVの感染である、項目213に記載の方法。
(項目215) 前記感染症が、細菌感染であるか、または細菌感染によって引き起こされる、項目212に記載の方法。
(項目216) 前記被験体が、Pseudomonas感染、Pneumococcus感染、結核、マラリア、リーシュマニア症、H.pylori、Staphylococcus感染またはSalmonella感染を有するか、または有しやすい、項目212に記載の方法。
(項目217) 前記感染症が、真菌感染であるか、または真菌感染によって引き起こされる、項目212に記載の方法。
(項目218) 前記感染症が、寄生生物感染であるか、または寄生生物感染によって引き起こされる、項目212に記載の方法。
(項目219) 前記感染症が、原虫感染であるか、または原虫感染によって引き起こされる、項目212に記載の方法。
(項目220) 前記被験体が、インフルエンザを有するか、または有しやすい、項目212に記載の方法。
(項目221) 前記組成物が、免疫応答を抑制するのに有効な量で投与される、項目210に記載の方法。
(項目222) 前記組成物が、免疫応答を改変するのに有効な量で投与される、項目210に記載の方法。
(項目223) 前記被験体が、自己免疫疾患、アレルギーまたは喘息を有する、項目221または222に記載の方法。
(項目224) 前記自己免疫疾患が、疾患であり、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、I型真性糖尿病、炎症性腸疾患、甲状腺炎またはセリアック病である、項目223に記載の方法。
(項目225) T細胞およびB細胞において免疫応答を刺激することができる免疫調節剤;
ナノキャリアを抗原提示細胞、T細胞またはB細胞に送達するための標的化部分;および
賦形剤
を含む、ナノキャリア。
(項目226) 前記抗原提示細胞が、被膜下洞マクロファージである、項目225に記載のナノキャリア。
(項目227) 前記抗原提示細胞が、樹状細胞である、項目225に記載のナノキャリア。
(項目228) 前記抗原提示細胞が、濾胞樹状細胞である、項目225に記載のナノキャリア。
(項目229) T細胞およびB細胞において免疫応答を刺激することができる免疫調節剤;
ナノキャリアを被膜下洞マクロファージに送達するための標的化部分;および
賦形剤
を含む、ナノキャリア。
(項目230) T細胞およびB細胞において免疫応答を刺激することができる免疫調節剤;
ナノキャリアを樹状細胞に送達するための標的化部分;および
賦形剤
を含む、ナノキャリア。
(項目231) T細胞およびB細胞において免疫応答を刺激することができる免疫調節剤;
ナノキャリアを濾胞樹状細胞に送達するための標的化部分;および
賦形剤
を含む、ナノキャリア。
(項目232) T細胞およびB細胞において免疫応答を刺激することができる免疫調節剤;
CD11bに特異的に結合する標的化部分;および
賦形剤
を含む、ナノキャリア。
(項目233) T細胞およびB細胞において免疫応答を刺激することができる免疫調節剤;
CD169に特異的に結合する標的化部分;および
賦形剤
を含む、ナノキャリア。
(項目234) T細胞およびB細胞において免疫応答を刺激することができる免疫調節剤;
マンノースレセプターに特異的に結合する標的化部分;および
賦形剤
を含む、ナノキャリア。
(項目235) T細胞およびB細胞において免疫応答を刺激することができる免疫調節剤;
DEC−205に特異的に結合する標的化部分;および
賦形剤
を含む、ナノキャリア。
(項目236) T細胞およびB細胞において免疫応答を刺激することができる免疫調節剤;
CD11cに特異的に結合する標的化部分;および
賦形剤
を含む、ナノキャリア。
(項目237) T細胞およびB細胞において免疫応答を刺激することができる免疫調節剤;
CD21/CD35に特異的に結合する標的化部分;および
賦形剤
を含む、ナノキャリア。
(項目238) 領域リンパ節におけるT細胞およびB細胞において免疫応答を刺激することができる免疫調節剤;
ナノキャリアを抗原提示細胞、T細胞またはB細胞に送達するための標的化部分;および
賦形剤
を含む、ナノキャリア。
(項目239) ナノキャリアの表面上に存在し、そしてB細胞または抗原提示細胞を刺激することができる、第1免疫調節剤;
該ナノキャリアの表面上に存在するか、または該ナノキャリアの中に被包されていて、そして抗原提示細胞によってプロセシングされることおよびT細胞に提示されることができる、第2免疫調節剤;および
賦形剤
を含む、ナノキャリア。
(項目240) B細胞における免疫応答の前記刺激が、免疫された被験体の抗体価を免疫されていない被験体の抗体価と比較することによって判定される、項目239に記載のナノキャリア。
(項目241) 前記免疫された被験体における抗体価が、前記免疫されていない被験体よりも約10倍高いと測定される場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目240に記載のナノキャリア。
(項目242) 前記免疫された被験体における抗体価が、前記免疫されていない被験体よりも約100倍高いと測定される場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目240に記載のナノキャリア。
(項目243) 前記免疫された被験体における抗体価が、前記免疫されていない被験体よりも約1000倍高いと測定される場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目240に記載のナノキャリア。
(項目244) B細胞における免疫応答の前記刺激が、抗体親和性を測定することによって判定される、項目239に記載のナノキャリア。
(項目245) 抗体親和性が、前記抗体の平衡解離定数を測定することによって判定される、項目244に記載のナノキャリア。
(項目246) 抗体が、10−7M未満の平衡解離定数を有する場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目245に記載のナノキャリア。
(項目247) 抗体が、10−8M未満の平衡解離定数を有する場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目245に記載のナノキャリア。
(項目248) 抗体が、10−9M未満の平衡解離定数を有する場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目245に記載のナノキャリア。
(項目249) 抗体が、10−10M未満の平衡解離定数を有する場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目245に記載のナノキャリア。
(項目250) 抗体が、10−11M未満の平衡解離定数を有する場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目245に記載のナノキャリア。
(項目251) 抗体が、10−12M未満の平衡解離定数を有する場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目245に記載のナノキャリア。
(項目252) B細胞においてクラススイッチ組換えが起きている場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目239に記載のナノキャリア。
(項目253) B細胞におけるクラススイッチ組換えが、該B細胞によって産生される抗体アイソタイプをIgMからIgGに切り換えさせる、項目252に記載のナノキャリア。
(項目254) B細胞における免疫応答の前記刺激が、抗原特異的抗体の親和性成熟を測定することによって判定される、項目239に記載のナノキャリア。
(項目255) 長時間にわたって大量の高親和性抗体を産生し得る記憶B細胞または長命の形質細胞が形成されている場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目239に記載のナノキャリア。
(項目256) 活発な胚中心反応が起きる場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目239に記載のナノキャリア。
(項目257) 組織学解析を行うことによって、活発な胚中心反応が起きていると判定される、項目239に記載のナノキャリア。
(項目258) リンパ組織の免疫蛍光法を行うことによって、活発な胚中心反応が起きていると判定される、項目239に記載のナノキャリア。
(項目259) B細胞における免疫応答の刺激が、抗体アイソタイプを同定することによって判定される、項目239に記載のナノキャリア。
(項目260) IgGアイソタイプ抗体を産生するB細胞が同定される場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目259に記載のナノキャリア。
(項目261) B細胞における免疫応答の刺激が、中和アッセイにおいて抗体機能を解析することによって判定される、項目239に記載のナノキャリア。
(項目262) 微生物の感染が、約1:10の希釈度で中和される場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目261に記載のナノキャリア。
(項目263) 微生物の感染が、約1:100の希釈度で中和される場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目261に記載のナノキャリア。
(項目264) 微生物の感染が、約1:1000の希釈度で中和される場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目261に記載のナノキャリア。
(項目265) 微生物の感染が、約1:5000の希釈度で中和される場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目261に記載のナノキャリア。
(項目266) 微生物の感染が、約1:10,000の希釈度で中和される場合に、B細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目261に記載のナノキャリア。
(項目267) T細胞における免疫応答の刺激が、T細胞によるサイトカインの抗原誘導性産生を測定することによって判定される、項目239に記載のナノキャリア。
(項目268) 前記サイトカインが、IFNγ、IL−4、IL−2またはTNFαである、項目267に記載のナノキャリア。
(項目269) T細胞によるサイトカインの抗原誘導性産生が、細胞内のサイトカイン染色の後のフローサイトメトリーによって測定される、項目267に記載のナノキャリア。
(項目270) T細胞によるサイトカインの抗原誘導性産生が、表面捕捉サイトカイン染色の後のフローサイトメトリーによって測定される、項目267に記載のナノキャリア。
(項目271) T細胞によるサイトカインの抗原誘導性産生が、ELISAによって培養上清中のサイトカイン濃度を測定することによって判断される、項目267に記載のナノキャリア。
(項目272) 抗原特異的T細胞の少なくとも1%が、サイトカインを産生する場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目269に記載のナノキャリア。
(項目273) 抗原特異的T細胞の少なくとも25%が、サイトカインを産生する場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目269に記載のナノキャリア。
(項目274) 抗原特異的T細胞の少なくとも50%が、サイトカインを産生する場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目269に記載のナノキャリア。
(項目275) 抗原特異的T細胞の少なくとも90%が、サイトカインを産生する場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目269に記載のナノキャリア。
(項目276) 抗原特異的T細胞の実質的に100%が、サイトカインを産生する場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目269に記載のナノキャリア。
(項目277) T細胞によるサイトカインの抗原誘導性産生が、ELISPOTアッセイによって測定される、項目267に記載のナノキャリア。
(項目278) 免疫された被験体が、無処置コントロールよりも約10倍多いサイトカイン産生細胞を含む場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目277に記載のナノキャリア。
(項目279) 免疫された被験体が、無処置コントロールよりも約100倍多いサイトカイン産生細胞を含む場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目277に記載のナノキャリア。
(項目280) 免疫された被験体が、無処置コントロールよりも約1000倍多いサイトカイン産生細胞を含む場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目277に記載のナノキャリア。
(項目281) 免疫された被験体が、無処置コントロールよりも約10,000倍多いサイトカイン産生細胞を含む場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目277に記載のナノキャリア。
(項目282) 免疫された被験体が、無処置コントロールよりも約100,000倍多いサイトカイン産生細胞を含む場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目277に記載のナノキャリア。
(項目283) T細胞によるサイトカインの抗原誘導性産生が、T細胞の抗原誘導性増殖を測定することによって判断される、項目267に記載のナノキャリア。
(項目284) T細胞の抗原誘導性増殖が、被験サンプルにおけるH3−チミジンの取り込みを無処置コントロールにおけるH3−チミジンの取り込みと比較することによって判断される、項目283に記載のナノキャリア。
(項目285) 前記被験サンプルにおけるH3−チミジンの取り込みが、前記無処置コントロールよりも約10倍高い場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目284に記載のナノキャリア。
(項目286) 前記被験サンプルにおけるH3−チミジンの取り込みが、前記無処置コントロールよりも約50倍高い場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目284に記載のナノキャリア。
(項目287) 前記被験サンプルにおけるH3−チミジンの取り込みが、前記無処置コントロールよりも約100倍高い場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目284に記載のナノキャリア。
(項目288) 前記被験サンプルにおけるH3−チミジンの取り込みが、前記無処置コントロールよりも約1000倍高い場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目284に記載のナノキャリア。
(項目289) 前記被験サンプルにおけるH3−チミジンの取り込みが、前記無処置コントロールよりも約10倍高い場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目284に記載のナノキャリア。
(項目290) T細胞の抗原誘導性増殖が、カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステル(CFSE)希釈アッセイを行うことによって判断される、項目283に記載のナノキャリア。
(項目291) CFSE希釈度が、約10%である場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目290に記載のナノキャリア。
(項目292) CFSE希釈度が、約25%である場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目290に記載のナノキャリア。
(項目293) CFSE希釈度が、約50%である場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目290に記載のナノキャリア。
(項目294) CFSE希釈度が、約75%である場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目290に記載のナノキャリア。
(項目295) CFSE希釈度が、約100%である場合に、T細胞における免疫応答が、刺激されていると言われる、項目291に記載のナノキャリア。
(項目296) 前記T細胞における免疫応答の刺激が、T細胞活性化の細胞性マーカーを測定することによって判定される、項目267に記載のナノキャリア。
(項目297) T細胞が、無処置コントロール細胞と比べて高レベルのCD11a CD27、CD25、CD40L、CD44、CD45ROまたはCD69を発現する場合に、該T細胞は、刺激されていると言われる、項目296に記載のナノキャリア。
(項目298) T細胞が、無処置コントロール細胞と比べて低レベルのL−セレクチン(CD62L)、CD45RAまたはCCR7を発現する場合に、該T細胞は、刺激されていると言われる、項目296に記載のナノキャリア。
(項目299) 前記T細胞における免疫応答の刺激が、エフェクターCD8+T細胞による抗原パルス標的細胞に対する細胞傷害性をアッセイすることによって判定される、項目267に記載のナノキャリア。
(項目300) エフェクターCD8+T細胞による抗原パルス標的細胞に対する細胞傷害性をアッセイすることが、51クロム(51Cr)放出アッセイを用いて行われる、項目299に記載のナノキャリア。
(項目301) 前記免疫調節剤が、前記ナノキャリアと共有結合的に会合されている、項目225に記載のナノキャリア。
(項目302) 前記免疫調節剤が、前記ナノキャリアと非共有結合的に会合されている、項目225に記載のナノキャリア。
(項目303) 前記非共有結合的な会合が、電荷相互作用、親和性相互作用、金属配位、物理吸着、ホスト−ゲスト相互作用、疎水性相互作用、TTスタッキング相互作用、水素結合相互作用、ファンデルワールス相互作用、磁気相互作用、静電相互作用または双極子−双極子相互作用によって媒介される、項目302に記載のナノキャリア。
(項目304) 第2免疫調節剤をさらに含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目305) 前記第2免疫調節剤が、T細胞における免疫応答を刺激することができる、項目225に記載のナノキャリア。
(項目306) 前記第2免疫調節剤が、B細胞において免疫応答を刺激することができる、項目225に記載のナノキャリア。
(項目307) 前記第2免疫調節剤が、抗原提示細胞において免疫応答を刺激することができる、項目225に記載のナノキャリア。
(項目308) 標的化部分をさらに含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目309) 複数の標的化部分をさらに含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目310) 前記複数の標的化部分の個別の標的化部分のすべてが、互いに同一である、項目309に記載のナノキャリア。
(項目311) 前記複数の標的化部分の個別の標的化部分のすべてが、互いに同一でない、項目309に記載のナノキャリア。
(項目312) 前記標的化部分が、抗体、抗体のフラグメント、タンパク質、ペプチド、糖タンパク質、アプタマー、オリゴヌクレオチド、炭水化物、脂質、グリコサミノグリカン、アフィボディ、アドネクチン(adnectin)、シュピーゲルマー、アビマー(avimer)、ナノボディ(nanobody)および小分子からなる群から選択される、項目308に記載のナノキャリア。
(項目313) 前記標的化部分が、抗原提示細胞を標的化する、項目308に記載のナノキャリア。
(項目314) 前記標的化部分が、樹状細胞(DC)、被膜下洞マクロファージ(SCS−Mph)、B細胞および濾胞樹状細胞(FDC)からなる群から選択される抗原提示細胞を標的化する、項目308に記載のナノキャリア。
(項目315) 前記標的化部分が、樹状細胞を標的化する、項目308に記載のナノキャリア。
(項目316) 前記標的化部分が、DEC−205(CD205)を標的化する、項目308に記載のナノキャリア。
(項目317) 前記標的化部分が、CD169を標的化する、項目308に記載のナノキャリア。
(項目318) 前記標的化部分が、CD11bを標的化する、項目308に記載のナノキャリア。
(項目319) 前記標的化部分が、マンノースレセプターを標的化する、項目308に記載のナノキャリア。
(項目320) 前記標的化部分が、CD21/CD35(CR2/CR1)を標的化する、項目308に記載のナノキャリア。
(項目321) 免疫刺激剤をさらに含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目322) 前記免疫刺激剤が、トール様レセプター(TLR)アゴニスト、サイトカインレセプターアゴニスト、CD40アゴニスト、Fcレセプターアゴニストおよび補体レセプターアゴニストからなる群から選択される、項目321に記載のナノキャリア。(項目323) TLR−7アゴニストをさらに含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目324) CpGをさらに含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目325) TLR−4アゴニストをさらに含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目326) 細菌のリポ多糖(LPS)をさらに含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目327) CD40アゴニストをさらに含む、項目225に記載のナノキャリア。(項目328) TLR−2アゴニストをさらに含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目329) Fc−ガンマレセプターアゴニストをさらに含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目330) 補体レセプターアゴニストをさらに含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目331) 前記補体レセプターアゴニストが、CD21またはCD35に結合する、項目324に記載のナノキャリア。
(項目332) サイトカインをさらに含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目333) 前記ナノキャリアが、脂質膜を含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目334) 前記ナノキャリアが、ポリマーマトリックスを含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目335) 前記ナノキャリアが、金属性粒子を含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目336) 前記ナノキャリアが、両親媒性の実体を含むリポソームである、項目225に記載のナノキャリア。
(項目337) 前記両親媒性の実体が、前記リポソームの内面の中に配置される、項目336に記載のナノキャリア。
(項目338) 前記両親媒性の実体が、ホスファチジルコリン、脂質A、コレステロール、ドリコール、スフィンゴシン(shingosine)、スフィンゴミエリン、セラミド、セレブロシド、スルファチド、フィトスフィンゴシン、ホスファチジルエタノールアミン、グリコシルセラミド、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カルジオリピン、ホスファチジン酸およびリゾホスファチドからなる群から選択される、項目336に記載のナノキャリア。
(項目339) 前記ナノキャリアが、リポソーム−ポリマーベースのナノキャリアである、項目225に記載のナノキャリア。
(項目340) 前記ナノキャリアが、脂質単層ベースのナノキャリアである、項目225に記載のナノキャリア。
(項目341) 第2免疫調節剤が、逆ミセルの中に配置される、項目225に記載のナノキャリア。
(項目342) 前記賦形剤が、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリ無水物、ポリヒドロキシ酸、ポリプロピルフマレート、ポリカプロラクトン、ポリアミド、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル、ポリ(オルトエステル)、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、ポリアミン、それらの誘導体、それらの組み合わせ、およびそれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーである、項目225に記載のナノキャリア。
(項目343) 前記賦形剤が、ポリエチレングリコール(PEG);ポリ(乳酸−コ−グリコール酸);ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)とPEGとのコポリマー;ポリ(ラクチド−コ−グリコリド);ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)とPEGとのコポリマー;ポリグリコール酸;ポリグリコール酸とPEGとのコポリマー;ポリ−L−乳酸;ポリ−L−乳酸とPEGとのコポリマー;ポリ−D−乳酸;ポリ−D−乳酸とPEGとのコポリマー;ポリ−D,L−乳酸;ポリ−D,L−乳酸とPEGとのコポリマー;ポリ−L−ラクチド;ポリ−L−ラクチドとPEGとのコポリマー;ポリ−D−ラクチド;ポリ−D−ラクチドとPEGとのコポリマー;ポリ−D,L−ラクチド;ポリ−D,L−ラクチドとPEGとのコポリマー;ポリ(オルトエステル);ポリ(オルトエステル)とPEGとのコポリマー;ポリ(カプロラクトン);ポリ(カプロラクトン)とPEGとのコポリマー;ポリリジン;ポリリジンとPEGとのコポリマー;ポリ(エチレンイミン);ポリ(エチレンイミン)とPEGとのコポリマー;ポリヒドロキシ酸;ポリ無水物;ポリ(L−ラクチド−コ−L−リジン);ポリ(セリンエステル);ポリ(4−ヒドロキシ−L−プロリンエステル);ポリ[α−(4−アミノブチル)−L−グリコール酸];それらの誘導体;それらの組み合わせ;およびそれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーである、項目225に記載のナノキャリア。
(項目344) 前記賦形剤が、ポリエチレングリコールとポリ(ラクチド−コ−グリコリド)とのコポリマーである、項目225に記載のナノキャリア。
(項目345) 前記賦形剤が、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)である、項目225に記載のナノキャリア。
(項目346) 前記賦形剤が、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)(PLGA)、脂質およびポリエチレングリコールを含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目347) 前記賦形剤が、脂質を含む、項目225に記載のナノキャリア。
(項目348) 前記脂質が、ホスファチジルコリン、脂質A、コレステロール、ドリコール、スフィンゴシン(shingosine)、スフィンゴミエリン、セラミド、グリコシルセラミド、セレブロシド、スルファチド、フィトスフィンゴシン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、カルジオリピン、ホスファチジン酸およびリゾホスファチドからなる群から選択される、項目225に記載のナノキャリア。
(項目349) 前記ナノキャリアの直径が、およそ10nmからおよそ200nmの範囲である、項目225に記載のナノキャリア。
(項目350) 前記ナノキャリアの直径が、およそ50nmからおよそ200nmの範囲である、項目225に記載のナノキャリア。
(項目351) 前記ナノキャリアの直径が、およそ10nmからおよそ150nmの範囲である、項目225に記載のナノキャリア。
(項目352) 前記ナノキャリアの直径が、およそ50nmからおよそ150nmの範囲である、項目225に記載のナノキャリア。
(項目353) 第1免疫調節剤が、B細胞抗原である、項目225に記載のナノキャリア。
(項目354) 第1免疫調節剤が、病原体由来タンパク質である、項目225に記載のナノキャリア。
(項目355) 第1免疫調節剤が、ペプチドのコレクションである、項目225に記載のナノキャリア。
(項目356) 第2免疫調節剤が、T細胞抗原である、項目225に記載のナノキャリア。
(項目357) 第2免疫調節剤が、病原体由来タンパク質である、項目225に記載のナノキャリア。
(項目358) 第2免疫調節剤が、ペプチドのコレクションである、項目225に記載のナノキャリア。
(項目359) 第1免疫調節剤と第2免疫調節剤とが、互いに同一である、項目225に記載のナノキャリア。
(項目360) 第1免疫調節剤と第2免疫調節剤とが、互いに同一でない、項目225に記載のナノキャリア。
(項目361) 治療有効量の項目225に記載のナノキャリアおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
(項目362) 治療有効量の項目225に記載のナノキャリアおよびアジュバントを含む、薬学的組成物。
(項目363) 前記アジュバントが、ミョウバン、MF59(Novartis)、QS21、コレラ毒素、フロイントアジュバント、スクアレン、リン酸塩アジュバントまたはテトラクロロデカオキシドである、項目362に記載の薬学的組成物。
(項目364) 項目225に記載のナノキャリアを調製する方法であって、該方法は、
免疫調節剤;
ポリマー;
脂質
を提供する工程;および
該免疫調節剤、標的化部分、ポリマーおよび脂質を混合する工程;および
該ナノキャリアの自己組織化を生じさせることを可能にする工程
を包含する、方法。
(項目365) 項目225に記載のナノキャリアを調製する方法であって、該方法は、
免疫調節剤;
粒子;
脂質
を提供する工程;および
該免疫調節剤、標的化部分、粒子および脂質を混合する工程;および
該ナノキャリアの自己組織化を生じさせることを可能にする工程
を包含する、方法。
(項目366) 標的化部分を提供する工程をさらに包含する、項目364または365に記載の方法。
(項目367) 項目225に記載のナノキャリアを調製する方法であって、該方法は、
疎水性免疫調節剤;および
脂質
を含む第1混合物を提供する工程;および
親水性免疫調節剤;および
水溶液
を含む第2混合物を提供する工程;および
該第1混合物と該第2混合物とを併せる工程であって、ここで、該第1混合物と該第2混合物とを併せることにより、自己組織化によってナノキャリアが形成される、工程
を包含する、方法。
(項目368) 被験体にワクチン接種する方法であって、該方法は、
治療有効量の項目225に記載のナノキャリアを被験体に投与する工程
を包含する、方法。
(項目369) 免疫調節剤を含む外側部であって、ここで、該免疫調節剤が、B細胞およびT細胞を刺激することができる、外側部;
内側部;および
賦形剤
を含む、ナノキャリア。
(項目370) 前記内側部が、免疫調節剤を含み、ここで、該内側部の該免疫調節剤が、抗原提示細胞によってプロセシングされることおよびT細胞に提示されることができる、項目369に記載のナノキャリア。
(項目371) 免疫調節剤を含む外側部であって、ここで、該免疫調節剤は、B細胞および抗原提示細胞を刺激することができる、外側部;
内側部;および
賦形剤
を含む、ナノキャリア。
(項目372) 前記免疫調節剤が、抗原提示細胞によってプロセシングされることおよびT細胞に提示されることができる、項目371に記載のナノキャリア。
(項目373) 前記外側部が、第2免疫調節剤を含み、ここで、該外側部の該第2免疫調節剤は、抗原提示細胞によってプロセシングされることおよびT細胞に提示されることができる、項目371に記載のナノキャリア。
(項目374) 前記内側部が、免疫調節剤を含み、ここで、該内側部の該免疫調節剤は、抗原提示細胞によってプロセシングされることおよびT細胞に提示されることができる、項目371に記載のナノキャリア。
(項目375) 前記外側部が、脂質である、項目369に記載のナノキャリア。
(項目376) 前記外側部の脂質が、脂質二重層を含む、項目375に記載のナノキャリア。
(項目377) 前記外側部の脂質が、脂質単層である、項目375に記載のナノキャリア。
(項目378) 免疫調節剤が、前記外側部の脂質の外面と会合されている、項目375に記載のナノキャリア。
(項目379) 免疫調節剤が、前記外側部の脂質の内面と会合されている、項目375に記載のナノキャリア。
(項目380) 免疫調節剤が、前記外側部の脂質の中に包埋されている、項目375に記載のナノキャリア。
(項目381) 免疫調節剤が、前記脂質二重層の内腔の中に包埋されている、項目376に記載のナノキャリア。
(項目382) 前記外側部の脂質の内面が、両親媒性の実体と会合されている、項目375に記載のナノキャリア。
(項目383) 前記内側部が、ポリマーマトリックスを含む、項目369に記載のナノキャリア。
(項目384) 前記ポリマーマトリックスが、架橋ポリマーネットワークを含む、項目383に記載のナノキャリア。
(項目385) 第2免疫調節剤が、前記ポリマーマトリックス全体に分布している、項目383に記載のナノキャリア。
(項目386) 少なくとも1つの免疫調節剤が、逆ミセルの中に被包されており、ここで、該逆ミセルは、前記内側部のポリマー部の中に含められている、項目383に記載のナノキャリア。
乱用性物質:本明細書中で使用されるとき、用語「乱用性物質」は、記載されている目的以外の目的、または医師が指示する様式もしくは量以外の様式もしくは量で、被験体(例えば、ヒト)によって摂取される任意の物質である。いくつかの実施形態において、乱用性物質は、違法薬物などの薬物である。ある特定の実施形態において、乱用性物質は、一般薬(over−the−counter drug)である。いくつかの実施形態において、乱用性物質は、処方薬である。乱用性物質は、いくつかの実施形態において、習慣性物質である。いくつかの実施形態において、乱用性物質は、気分を変化させる効果を有し、ゆえに、吸入剤および溶媒を包含する。他の実施形態において、乱用性物質は、気分を変化させる効果または中毒特性を有しないものであり、ゆえに、アナボリックステロイドを包含する。乱用性物質としては、カンナビノイド(例えば、ハシシュ、マリファナ)、抑制薬(例えば、バルビツエート、ベノジアゼピン、フルニトラゼパム(Rohypnol)、GHB、メタカロン(クアールード))、解離麻酔薬(例えば、ケタミン、PCP)、幻覚剤(例えば、LSD、メスカリン、シロシビン)、オピオイドおよびモルヒネ誘導体(例えば、コデイン、フェンタニール、ヘロイン、モルヒネ、アヘン)、刺激剤(アンフェタミン、コカイン、Ecstacy(MDMA)、メタンフェタミン、メチルフェニデート(Ritalin)、ニコチン)、アナボリックステロイド(anabolic steriod)および吸入剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ナノキャリアに封入するための乱用性物質は、完全な分子またはその一部である。
ワクチン
ワクチン接種は、代表的には、受動的または能動的のいずれかの性質のものである。一般に、能動的なワクチン接種は、望まれないもの、所望でないものならびに/または外来のものとして認識され、そして、内因性の免疫応答を誘発して、抗原特異的ナイーブリンパ球の活性化をもたらし、次いで、抗体分泌B細胞もしくは抗原特異的エフェクターおよび記憶T細胞またはその両方を生じる、1つ以上の作用物質に対する被験体の免疫系の曝露を含む。このアプローチは、同じ抗原性材料への新たな曝露によって時々押し上げられ得る、長続きする保護的な免疫をもたらし得る。能動的なワクチン接種に対する首尾良い免疫応答の長続きの見込みは、最も臨床的な環境において、このストラテジーを受動的なワクチン接種(レシピエントが、予め形成された抗体または抗原特異的エフェクターリンパ球を注射されるものであり、これは、迅速なその場限りの保護を付与し得るが、代表的には、持続的な免疫を確立しない)よりも望ましくさせる。
本発明は、例えば、免疫調節剤を免疫系の細胞に送達するためのワクチンナノキャリアを提供する。いくつかの実施形態において、ワクチンナノキャリアは、APCに送達され得る少なくとも1つの免疫調節剤を含み、次いで、そのワクチンナノキャリアは、その免疫調節剤をプロセシングし、そしてT細胞に送達する。
本発明は、1つ以上の免疫調節剤を含むワクチンナノキャリアを提供する。いくつかの実施形態において、1つ以上の免疫調節剤を含む発明性のあるナノキャリアは、ワクチンとして使用される。いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、単離されたおよび/または組換えのタンパク質もしくはペプチド、炭水化物、糖タンパク質、糖ペプチド、プロテオグリカン、不活性化された生物およびウイルス、死滅させた生物およびウイルス、遺伝的に変更された生物またはウイルス、ならびに細胞抽出物を含み得る。いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、核酸、炭水化物、脂質および/または小分子を含み得る。いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、免疫応答を誘発するものである。他の実施形態において、免疫調節剤は、タンパク質またはペプチドが発現されたときに免疫応答が誘発される、そのタンパク質またはペプチドをコードするポリヌクレオチドである。いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、抗原である。いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、タンパク質またはペプチドである。いくつかの実施形態において、免疫調節剤は、ワクチンのために使用される。
いくつかの実施形態において、発明性のあるナノキャリアは、1つ以上の標的化部分を含む。本発明のある特定の実施形態において、ナノキャリアは、1つ以上の標的化部分と会合される。標的化部分は、器官、組織、細胞、細胞外マトリックスおよび/または細胞下の場所と会合されている成分に結合する任意の部分である。いくつかの実施形態において、そのような成分は、「標的」または「マーカー」と称され、これらは、以下でさらに詳細に論じられる。
樹状細胞(DC)は、あるタイプの骨髄系白血球であり;Tリンパ球に対する最も強力な抗原提示細胞である。休止(Resting)DCは、未成熟な免疫寛容誘発状態で、リンパ節をはじめとした多くの組織に存在する、すなわち、休止DCは、わずかな共刺激分子を用いて、または共刺激分子無しで、かつ、T細胞がエフェクター細胞に分化するのに必要であるサイトカインを分泌することなく、中レベルから高レベルのペプチド−MHC複合体を提示する。未成熟DCによって特定の抗原を提示されるT細胞は、数日間増殖し始めるが、次いで、それらは、アポトーシスによって死滅するか、またはさらなる活性化に対して無応答性になる。その後の抗原特異的T細胞応答の枯渇は、この抗原に対して宿主を選択的に寛容にする。対照的に、成熟刺激に曝露されながらDCが抗原を獲得するとき、その細胞は、MHCおよび共刺激分子を迅速にアップレギュレートし、そしていくつかのサイトカインを分泌する。この時点での成熟DCは、エフェクターT細胞および免疫記憶の強力なインデューサーである。DC成熟は、多くのシグナル(例えば、ある特定の炎症性サイトカイン、DCによって発現されるCD40の連結、TLRに対するアゴニスト(例えば、細菌のエンドトキシン)、免疫複合体、活性化された補体、壊死細胞、アポトーシス細胞、遊離尿酸塩(free urate)、尿酸塩結晶および/またはHMGB−1)によって誘導され得る。
いくつかの実施形態において、T細胞標的化は、T細胞上に顕著に発現されるおよび/または存在する任意の実体(例えば、タンパク質、脂質、炭水化物、小分子など)(すなわち、T細胞マーカー)に特異的に結合する任意の標的化部分によって達成され得る。例示的なT細胞マーカーとしては、CD2(E−ロゼットR、T11、LFA−2);CD3(T3);CD3α;CD3β;CD3ε;CD4(L3T4、W3/25、T4);CD5(T1、Tp67、Leu−1、LY−1);CD6(T12);CD7(gp40、Leu9);CD8a(Leu2、T8、Lyt2,3);CD8b(CD8、Leu2、Lyt3);CD11a(LFA−1α、αインテグリン鎖);CD11b(αMインテグリン鎖、CR3、Mol、C3niR、Mac−1);CD11c(αXインテグリン、p150、95、AXb2);CD15s(シアリルLewisX);CD15u(3’スルホLewisX);CD15su(6スルホ−シアリルLewisX);CD16b(FcgRIIIb);CDw17(ラクトシルセラミド、LacCer);CD18(インテグリンβ2CD11a、b、cβ−サブユニット);CD26(DPPIVエクト酵素(ectoeneyme)、ADA結合タンパク質);CD27(T14、S152);CD28(Tp44、T44);CD29(血小板GPIIa、β−1インテグリン、GP);CD31(PECAM−1、Endocam);CD35(CR1、C3b/C4bレセプター);CD37(gP52−40);CD38(ADP−リボシル/シクラーゼ、T10);CD43(シアロホリン(Sialophorin)、ロイコシアリン(Leukosialin));CD44(ECMRII、H−CAM、Pgp−1);CD45(LCA、T200、B220、Ly5);CD45RA(p561ck、p59fyn、Srcキナーゼ);CD45RB(p56lck、p59fyn、Srcキナーゼ);CD45RC(p561ck、p59fyn、Srcキナーゼ);CD46(MCP);CD47(gp42、IAP、OA3、ニューロフィリン(Neurophillin));CD47R(MEM−133);CD48(Blast−1、Hulym3、BCM−1、OX−45);CD49c(VLA−3α、α3インテグリン);CD49d(VLA−4α、α4インテグリン);CD49e(VLA−5α、α5インテグリン);CD49f(VLA−6α、α6インテグリンgp1c);CD50(ICAM−3);CD52(キャンパス(CAMPATH)−1、HES);CD53(OX−44);CD54(ICAM−1);CD55(DAF);CD56(Leu−19、NKH−1、NCAM);CD57(HNK1、Leu−7);CD58(LFA−3);CD59(1F5Ag、H19、プロテクチン(Protectin)、MACIF、MIRL、P−18);CD60a(GD3);CD60b(9−O−アセチルGD3);CD60c(7−OアセチルGD3);CD62L(L−セレクチン、LAM−1、LECAM−1、MEL−14、Leu8、TQ1);CD73(Ecto−5’−ヌクレオチダーゼ(nuclotidase));CD75(シアロでマスクされたラクトサミン);CD75S(α2,6シアル化ラクトサミン);CD81(TAPA−1);CD82(4F9、C33、IA−4、KAI1、R2);CD84(P75、GR6);CD85a(ILT5、LIR3、HL9);CD85j(ILT2、LIR1、MIR7);CD87(uPAR);CDw92(p70);CD94(Kp43);CD95(APO−1、FAS、TNFRSF6);CD98(4F2、FRP−1、RL−388);CD99(MIC2、E2);CD99R(CD99Mab制限型(restricted));CD100(SEMA4D);CD102(ICAM−2);CD108(SEMA7A、JMH血液型抗原);CDw119(IFNγR、IFNγRa);CD120a(TNFRI、p55);CD120b(TNFRII、p75、TNFRp80);CD121a(1型IL−1R);CD121b(2型IL−1R);CD122(IL2Rβ);CD124(IL−4Rα);CD126(IL−6Rα);CD127(p90、IL−7R、IL−7Rα);CD128a(IL−8Ra、CXCR1、(CD181と仮称されている));CD128b(IL−8Rb、CXCR2、(CD182と仮称されている));CD130(gp130);CD132(共通γ鎖、IL−2Rγ);CD147(バシギン(Basigin)、EMMPRIN、M6、OX47);CD148(HPTP−η、p260、DEP−1);CD150(SLAM、IPO−3);CD153(CD3OL、TNSF8);CD156b(TACE、ADAM17、cSVP);CD158a(KIR2DL1、p58.1);CD158b1(KIR2DL2、p58.2);CD158b2(KIR2DL3、p58.3);CD158c(KIR2DS6、KIRX);CD158|e1/e2(KIR3DLI/S1、p70);CD159F(KIR2DL5);CD158g(KIR2DS5);CD158h(KIR2DS1、p50.1);CD158i(KIR2DS4、p50.3);CD158j(KIR2DS2、p50.2);CCD158k(KIR3DL2、p140);CD159a(NKG2A);CD160(BY55、NK1、NK28);CD161(NKR、NKRP1A);CD162(PSGL−1);CD164(MGC−24、MUC−24);CD171(L1CAM、NILE);CD172g(SIRPg);CD181(CXCR1、(以前はCD128aとして知られていた));CD182(CXCR2、(以前はCD128bとして知られていた));CD183(CXCR3、GPR9);CD184(CXCR4、NPY3R);CD185(CXCR5);CD186(CXCR6);CD191(CCR1);CD192(CCR2);CD193(CCR3);CD195(CCR5);CD196(CCR6);CD197(CCR7(かつてCDw197だった));CDw197(CCR7、EBI1、BLR2);CDw198(CCR8);CDw199(CCR9);CD205(DEC−205);CDw210(CK);CDw217(CK);CDw218a(IL18Rα);CDw218b(IL18Rβ);CD220(インスリンR);CD221(IGF1R);CD222(M6P−R、IGFII−R);CD223(LAG−3);CD224(GGT);CD225(Leul3);CD226(DNAM−1、PTA1);CD229(Ly9);CD230(プリオンタンパク質(PrP));CD244(2B4、P38、NAIL);CD245(p220/240);CD247(CD3ゼータ鎖);CD261(TRAIL−R1、TNF−Rスーパーファミリー、メンバー10a);CD262(TRAIL−R2、TNF−Rスーパーファミリー、メンバー10b);CD263(TRAIL−R3、TNF−Rスーパーファミリー、メンバー10c);CD264(TRAIL−R4、TNF−Rスーパーファミリー、メンバー10d);CD265(TRANCE−R、TNF−Rスーパーファミリー、メンバー11a);CD268(BAFFR、TNF−Rスーパーファミリー、メンバー13C);CD272(BTLA);CD275(B7H2、ICOSL);CD277(BT3.1、B7ファミリー:ブチロフィリン3);CD294(CRTH2、PGRD2、Gタンパク質共役レセプター44);CD295(LEPR);CD296(ART1、ADP−リボシルトランスフェラーゼ1);CD298(ATP1B3、Na K ATPアーゼβ3サブユニット);CD300a(CMRF−35H);CD300c(CMRF−35A);CD305(LAIR1);CD314(NKG2D);CD316(EW12);CD317(BST2);CD319(CRACC、SLAMF7);CD321(JAM1);CD322(JAM2);CDw328(Siglec7);およびCD68(gp110、マクロシアリン);が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、括弧内に列挙された名称は、代替名を表している。
核酸標的化部分。本明細書中で使用されるとき、「核酸標的化部分」は、標的と選択的に結合する核酸である。いくつかの実施形態において、核酸標的化部分は、核酸アプタマーである。アプタマーは、代表的には、特定の器官、組織、細胞、細胞外マトリックス成分および/または細胞下の場所と会合されている特定の標的構造に結合するポリヌクレオチドである。通常、アプタマーの標的化の機能は、アプタマーの3次元構造に基づく。いくつかの実施形態において、標的へのアプタマーの結合は、代表的には、アプタマーと標的の両方の2次元構造および/または3次元構造の相互作用によって媒介される。いくつかの実施形態において、標的へのアプタマーの結合は、もっぱらアプタマーの一次配列に基づくのではなく、アプタマーおよび/または標的の3次元構造に依存する。いくつかの実施形態において、アプタマーは、塩基対合を途絶する構造(例えば、ヘアピンループ)によって中断される相補的なワトソン−クリック塩基対合を介してそれらの標的に結合する。
任意の新規標的化部分が、本発明に従って、ナノキャリアにおいて利用され得る。当該分野で公知の任意の方法を用いることにより、新規標的化部分が設計され得、同定され得、そして/または単離され得る。例えば、分子のライブラリーを利用する標準的な手法およびインビトロ結合アッセイを利用することにより、新規標的化部分が同定され得る。
いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、免疫応答を刺激するのを助け得る1つ以上の免疫刺激剤を輸送し得る。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、APCを活性化することによって免疫応答を押し上げることにより、APCの免疫刺激の能力を増強する。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、特定の抗原に対するリンパ球応答を増幅することによって免疫応答を押し上げる。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、種々の細胞型からのサイトカインなどのメディエーターの局所的な放出を誘導することによって、免疫応答を押し上げる。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、免疫応答を抑制するか、または再指示する。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、制御性T細胞を誘導する。
いくつかの実施形態において、様々なアッセイが、免疫応答がT細胞またはT細胞の群において刺激されているか否か(すなわち、T細胞またはT細胞の群が「活性化されて」いるか否か)を判定するために利用され得る。いくつかの実施形態において、T細胞における免疫応答の刺激は、T細胞によるサイトカインの抗原誘導性産生を測定することによって判定され得る。いくつかの実施形態において、T細胞における免疫応答の刺激は、T細胞によるIFNγ、IL−4、IL−2、IL−10、IL−17および/またはTNFαの抗原誘導性産生を測定することによって判定され得る。いくつかの実施形態において、T細胞によるサイトカインの抗原生成性産生は、細胞内のサイトカイン染色の後のフローサイトメトリーによって測定され得る。いくつかの実施形態において、T細胞によるサイトカインの抗原誘導性産生は、表面捕捉染色の後のフローサイトメトリーによって測定され得る。いくつかの実施形態において、T細胞によるサイトカインの抗原誘導性産生は、活性化されたT細胞培養物の上清中のサイトカイン濃度を測定することによって判断され得る。いくつかの実施形態において、これは、ELISAによって測定され得る。
本発明は、例えば、免疫調節剤を免疫系の細胞に送達するためのワクチンナノキャリアを提供する。いくつかの実施形態において、ワクチンナノキャリアは、B細胞に対して提示され得る少なくとも1つの免疫調節剤(すなわち、B細胞抗原)を含む。
B細胞およびT細胞は、異なる機序によって抗原を認識する。上に記載したように、T細胞は、プロセシングされた形態で(例えば、APCのMHC分子によってT細胞レセプターに提示されるペプチドフラグメントとして)抗原を認識する。B細胞は、そのままの形態で抗原を認識する。B細胞は、B細胞レセプター(BCR)および/または膜結合型免疫グロブリンを用いて、血液中またはリンパ中の遊離(例えば、可溶性)抗原を認識する。
上で論じたように、発明性のあるナノキャリアは、1つ以上の標的化部分を含む。本発明に従う標的化部分の一般的および特異的な特性の考察については、上記の「T細胞」と題される項の中の「標的化部分」という副題を参照のこと。いくつかの実施形態において、標的化部分は、特定の細胞型を標的化する。ある特定の実施形態において、標的は、B細胞マーカーである。いくつかの実施形態において、B細胞標的は、B細胞において発現されるが非B細胞において発現されない抗原である。いくつかの実施形態において、B細胞標的は、非B細胞よりもB細胞において優勢である抗原である。
本発明は、被膜下洞マクロファージ(SCS−Mph)への抗原の標的化が、ウイルスなどのリンパ由来の病原体を濾胞B細胞に効率的に早期に提示することに関与するという認識を包含する(図2)。実施例1に記載されるように、水疱性口内炎ウイルス(VSV)またはアデノウイルス(AdV)をマウスの足蹠に皮下注射した後、ウイルス粒子は、膝窩排出リンパ節においてCD169+SCS−Mphによって効率的かつ選択的に保有される。このウイルス負荷の際、これらのリンパ節内のVSV特異的B細胞レセプター(BCR)トランスジェニックB細胞は、迅速に活性化され、そして極度に高い抗体価をもたらした。クロドロネート(Mphにとって毒性)を負荷されたリポソームの注射によるSCS−Mphの枯渇が、早期のB細胞活性化を無くしたことから、SCS−Mphは、リンパ由来の粒状抗原をB細胞に提示するのに必須であることが示唆される。
いくつかの実施形態において、B細胞標的化は、B細胞上ならびにFDC上に発現されるタンパク質である、補体レセプターのCR1(すなわち、CD35)またはCR2(すなわち、CD21)に結合する部分によって達成され得る。いくつかの実施形態において、B細胞標的化は、B細胞マーカー(例えば、CD19、CD20および/またはCD22)によって達成され得る。いくつかの実施形態において、B細胞標的化は、B細胞マーカー(例えば、CD40、CD52、CD80、CXCR5、VLA−4、クラスIIMHC、表面IgMもしくはIgD、APRLおよび/またはBAFF−R)によって達成され得る。本発明は、補体レセプターまたは他のAPC関連分子に特異的な部分によるB細胞の同時標的化が、体液性応答を押し上げるという認識を包含する。
これまで知られていない抗原を初めて検出するB細胞は、はじめは、その抗原に対して最適以下の結合親和性を有するB細胞レセプター(BCR、すなわち、膜貫通型ドメインを有する抗体)を発現している。しかしながら、B細胞は、B細胞が胚中心(GC)反応に入るとき、B細胞が産生する抗体の親和性を数桁増加させ得る。代表的には数週間継続するこの事象は、抗原性材料を蓄積し、保有し、そして活性化B細胞に対して提示するFDCに依存する。B細胞は、活発に増殖しつつ、その抗体の抗原結合部位をコードするゲノム配列を繰り返し変異させ、そしてクラススイッチ組換えを起こすことにより、主としてIgGアイソタイプの、分泌型の高親和性抗体を形成する。GC反応はまた、しばしば長年にわたって、保護的な高抗体価を維持する長命の記憶B細胞および形質細胞の発生を刺激する。皮下注射される際にFDCを標的化するワクチンキャリアおよび長期間にわたってFDC表面上に保有されるワクチンキャリアは、ワクチン接種に応答してGC反応を押し上げ、そして所望の体液性免疫応答の親和性および長命を改善すると予測される。
GC反応およびB細胞の生存は、FDCを必要とするだけでなく、活性化されたCD4T細胞によって提供される補助にも依存する。補助は、CD4T細胞が、MHCクラスII(pMHC)において同起源のペプチドを提示するDCによって初めて刺激されることにより濾胞性ヘルパー(TFH)表現型を達成するとき、最も効率的に提供される。その新たに発生したTFH細胞は、次いで、B濾胞に向かって遊走し、そして同じpMHC複合体とともにそれらを提示するそのB細胞に対して補助を提供する。このために、B細胞は、まず、抗原性材料(例えば、ウイルスまたはウイルス様ワクチン)を獲得し、それを内部移行し、そしてプロセシングし(すなわち、MHCクラスIIに負荷されているペプチドを抽出し)、次いで、そのpMHCをTFH細胞に提示する。
上に記載したように、いくつかの実施形態において、ワクチンナノキャリアは、免疫応答を刺激するのを助け得る1つ以上の免疫刺激剤を輸送し得る。いくつかの実施形態において、ワクチンナノキャリアは、B細胞とT細胞の両方を刺激する単一タイプの免疫刺激剤を含む。いくつかの実施形態において、ワクチンナノキャリアは、2つのタイプの免疫刺激剤を含み、ここで、第1タイプの免疫刺激剤が、B細胞を刺激し、そして第2タイプの免疫刺激剤が、T細胞を刺激する。いくつかの実施形態において、ワクチンナノキャリアは、2つより多いタイプの免疫刺激剤を含み、ここで、1つ以上のタイプの免疫刺激剤が、B細胞を刺激し、そして1つ以上のタイプの免疫刺激剤が、T細胞を刺激する。本発明に従って使用され得る免疫刺激剤に関するさらに詳細な説明については、上記の項を参照のこと。
いくつかの実施形態において、免疫応答がB細胞またはB細胞の群において刺激されているか否か(すなわち、B細胞またはB細胞の群が「活性化されて」いるか否か)を判定するために、様々なアッセイが利用され得る。いくつかの実施形態において、B細胞における免疫応答の刺激は、抗体価を測定することによって判定され得る。一般に、「抗体価」とは、特定の希釈度において抗体が抗原と結合し、そして抗原を中和する能力のことを指す。例えば、高抗体価とは、高い希釈度においても抗体が抗原と結合し、そして抗原を中和する能力のことを指す。いくつかの実施形態において、B細胞における免疫応答は、抗体価が、免疫されていない個体または免疫前の血清よりも、少なくとも約5倍高いか、少なくとも約10倍高いか、少なくとも約20倍高いか、少なくとも約50倍高いか、少なくとも約100倍高いか、少なくとも約500倍高いか、少なくとも約1000倍高いか、または約1000倍超、高い希釈度で陽性であると判断される場合に、刺激されていると言われる。
一般に、ワクチンナノキャリアは、例えば、B細胞とT細胞の両方において免疫応答を刺激することができる少なくとも1つの免疫調節剤を含む実体である。任意のワクチンナノキャリアが、本発明に従って使用され得る。いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、生分解性かつ生体適合性である。一般に、生体適合性物質は、細胞に対して毒性でない。いくつかの実施形態において、ある物質が細胞に加えられることにより、ある特定の細胞死の閾値より低い細胞死(例えば、50%未満、20%未満、10%未満、5%未満またはそれより低い細胞死)をもたらす場合に、その物質は、生体適合性であると考えられる。いくつかの実施形態において、ある物質が細胞に加えることにより、有害作用が誘導されない場合に、その物質は、生体適合性であると考えられる。一般に、生分解性物質は、治療的に関連性のある期間(例えば、数週間、数ヶ月、または数年)にわたって生理学的条件下において分解を起こす物質である。いくつかの実施形態において、生分解性物質は、細胞の機構によって分解され得る物質である。いくつかの実施形態において、生分解性物質は、化学プロセスによって分解され得る物質である。いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、生体適合性かつ生分解性の物質である。いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、生体適合性であるが、生分解性でない物質である。いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、生分解性であるが、生体適合性でない物質である。
いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、必要に応じて1つ以上の脂質を含み得る。いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、リポソームを含み得る。いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、脂質二重層を含み得る。いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、脂質単層を含み得る。いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、ミセルを含み得る。いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、脂質層(例えば、脂質二重層、脂質単層など)によって取り囲まれているポリマーマトリックスを含むコアを含み得る。いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、脂質層(例えば、脂質二重層、脂質単層など)によって取り囲まれている非ポリマーコア(例えば、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、骨粒子、ウイルス粒子など)を含み得る。
いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、1つ以上のポリマーを含み得る。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、被覆層(例えば、リポソーム、脂質単層、ミセルなど)によって取り囲まれ得る。いくつかの実施形態において、免疫調節剤、標的化部分および/または免疫刺激剤は、ポリマーマトリックスと会合され得る。そのような実施形態において、免疫調節剤、標的化部分および/または免疫刺激剤は、効率的にナノキャリアの中に被包されている。
いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、ポリマー成分を含まないこともある。いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、骨粒子、ウイルス粒子などを含み得る。いくつかの実施形態において、免疫調節剤、標的化部分および/または免疫刺激剤は、そのような非ポリマーナノキャリアの表面と会合され得る。いくつかの実施形態において、非ポリマーナノキャリアは、非ポリマー成分の凝集物(例えば、金属原子(例えば、金原子)の凝集物)である。いくつかの実施形態において、免疫調節剤、標的化部分および/または免疫刺激剤は、非ポリマー成分の凝集物の表面と会合され得、その中に被包され得、それによって取り囲まれ得、そして/またはそれ全体に分散され得る。
いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、必要に応じて1つ以上の両親媒性の実体を含み得る。いくつかの実施形態において、両親媒性の実体は、安定性が高いか、均一性が改善されているか、または粘度が高い、ナノキャリアの生成を促進し得る。いくつかの実施形態において、両親媒性の実体は、脂質膜(例えば、脂質二重層、脂質単層など)の内面と会合され得る。例えば、脂質膜の内面が、親水性である場合、脂質ナノキャリアの中に被包されている空間は、親水性である。しかしながら、両親媒性の実体の親水性の端が、親水性脂質膜の内面と会合され、そして両親媒性の実体の疎水性の端が、ナノキャリアの内部と会合されるように、その両親媒性の実体が、親水性脂質膜の内面と会合されている場合、そのナノキャリアの中に被包されている空間は、疎水性である。
いくつかの実施形態において、ナノキャリアは、必要に応じて1つ以上の炭水化物を含み得る。ナノキャリアにおける炭水化物のパーセントは、0%〜99重量%、10%〜99重量%、25%〜99重量%、50%〜99重量%または75%〜99重量%の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、ナノキャリアにおける炭水化物のパーセントは、0%〜75重量%、0%〜50重量%、0%〜25重量%または0%〜10重量%の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、ナノキャリアにおける炭水化物のパーセントは、およそ1重量%、およそ2重量%、およそ3重量%、およそ4重量%、およそ5重量%、およそ10重量%、およそ15重量%、およそ20重量%、およそ25重量%またはおよそ30重量%であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明に従うワクチンナノキャリアは、1つ以上の粒子を含み得る。いくつかの実施形態において、1つ以上の粒子は、ワクチンナノキャリアと会合される。いくつかの実施形態において、ワクチンナノキャリアは、そのナノキャリアの外面と会合されている1つ以上の粒子を含む。いくつかの実施形態において、粒子は、共有結合を介してワクチンナノキャリアと会合され得る。いくつかの実施形態において、粒子は、非共有結合性の相互作用(例えば、電荷相互作用、親和性相互作用、金属配位、物理吸着、ホスト−ゲスト相互作用、疎水性相互作用、TTスタッキング相互作用、水素結合相互作用、ファンデルワールス相互作用、磁気相互作用、静電相互作用、双極子−双極子相互作用および/またはそれらの組み合わせ)を介してワクチンナノキャリアと会合され得る。いくつかの実施形態において、ワクチンナノキャリアは、そのナノキャリアの中に被包されている1つ以上の粒子を含む。いくつかの実施形態において、ワクチンナノキャリアは、ナノキャリアの表面の中に包埋されている(例えば、脂質二重層の中に包埋されている)1つ以上の粒子を含む。いくつかの実施形態において、ナノキャリアと会合されている粒子は、調整可能な膜の剛性および制御可能なリポソーム安定性を可能にさせる。
ワクチンナノキャリアは、当該分野で公知の任意の方法を用いて調製され得る。例えば、粒状のナノキャリア調合物は、ナノ沈殿、流体チャネルを用いるフローフォーカシング、噴霧乾燥、単一および二重エマルジョン溶媒蒸発、溶媒抽出、相分離、ミリング、マイクロエマルジョン手順、マイクロファブリケーション、ナノファブリケーション、犠牲層、単純コアセルベーションおよび複合コアセルベーションのような方法、ならびに当業者に周知の他の方法によって形成され得る。あるいはまたはさらに、単分散半導体ナノ粒子、伝導性ナノ粒子、磁性ナノ粒子、有機ナノ粒子および他のナノ粒子に対する水性溶媒合成および有機溶媒合成が報告されている(Pellegrinoら、2005,Small,1:48;Murrayら、2000,Ann.Rev.Mat.Sci.,30:545;およびTrindadeら、2001,Chem.Mat.,13:3843;これらのすべてが本明細書中で参考として援用される)。
本明細書中に記載される組成物および方法は、免疫応答を誘導するため、増強するため、抑制するため、指示するため、または再指示するために使用され得る。本明細書中に記載される組成物および方法は、任意の癌、感染症、代謝疾患、変性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、炎症性疾患、免疫学的疾患または他の障害および/もしくは状態の予防および/または処置のために使用され得る。本明細書中に記載される組成物および方法は、本明細書中に記載される習慣性物質のいずれかに対する嗜癖などの嗜癖の処置のためにも使用され得る。本明細書中に記載される組成物および方法は、トキシン、有害な物質、環境トキシンまたは他の有害な作用物質への曝露に起因する状態の予防および/または処置のためにも使用され得る。被験体としては、ヒトおよび/もしくは他の霊長類;商業的に関連性のある哺乳動物(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコおよび/またはイヌ)を含む哺乳動物;ならびに/または商業的に関連性のある鳥類(例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウおよび/またはシチメンチョウ)を含む鳥類が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、治療有効量の1つ以上のワクチンナノキャリアおよび1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む新規組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、発明性のあるワクチンナノキャリアを含む薬学的組成物および/または本明細書中に記載される任意の組成物を提供する。そのような薬学的組成物は、必要に応じて1つ以上のさらなる治療的に活性な物質を含み得る。いくつかの実施形態によれば、発明性のある組成物を含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与する方法が提供される。いくつかの実施形態において、発明性のある組成物は、ヒトに投与される。本発明の目的のために、句「活性成分」とは、通常、少なくとも1つの免疫調節剤を含み、そして必要に応じて、1つ以上の標的化部分、免疫刺激剤および/またはナノ粒子を含む、発明性のあるワクチンナノキャリアのことを指す。
いくつかの実施形態において、治療有効量の発明性のあるワクチンナノキャリア組成物は、疾患、障害および/または状態の診断の前、診断と同時に、および/または診断の後に、患者および/または動物に送達される。いくつかの実施形態において、治療量の発明性のある組成物は、疾患、障害および/または状態の症状の発生の前に、発生と同時に、および/または発生の後に、患者および/または動物に送達される。いくつかの実施形態において、ワクチンナノキャリアの量は、その疾患、障害および/または状態の1つ以上の症状または特徴を、処置するため、緩和するため、回復させるため、軽減するため、その発症を遅延させるため、その進行を阻害するため、その重症度を低下させるため、および/またはその発生率を低下させるために、十分である。いくつかの実施形態において、ワクチンナノキャリアの量は、被験体において検出可能な免疫応答を誘発するのに十分である。いくつかの実施形態において、ワクチンナノキャリアの量は、被験体において検出可能な抗体応答を誘発するのに十分である。いくつかの実施形態において、ワクチンナノキャリアの量は、被験体において検出可能なT細胞応答を誘発するのに十分である。いくつかの実施形態において、ワクチンナノキャリアの量は、被験体において検出可能な抗体応答およびT細胞応答を誘発するのに十分である。いくつかの実施形態において、提供されるナノキャリアの利点は、ナノキャリアが、従来のワクチンで必要とされる濃度よりもかなり低い濃度の抗原で強力な応答を誘発し得る点である。
本発明のワクチンナノキャリアおよび薬学的組成物は、併用療法において使用され得ることが認識される。併用レジメンにおいて用いられる治療(療法または手技)の特定の併用は、所望の療法および/または手技と達成されるべき所望の治療効果との適合性を考慮に入れている。用いられる治療は、同じ目的に対して所望の効果を達成し得る(例えば、特定のタイプの微生物感染に対するワクチン接種に有用な発明性のあるワクチンナノキャリアは、同じ微生物感染の処置に有用な別の薬剤と同時に投与され得る)こと、またはそれらは、異なる効果(例えば、ワクチンナノキャリアが原因の任意の有害作用の管理)を達成し得ることが認識されるだろう。
本発明は、本発明のナノキャリアの1つ以上を備える種々のキットを提供する。例えば、本発明は、発明性のあるワクチンナノキャリアおよび使用のための指示書を備えるキットを提供する。キットは、複数の異なるワクチンナノキャリアを備え得る。キットは、任意のいくつかのさらなる成分または試薬を任意の組み合わせで備え得る。その様々な組み合わせのすべてが、明確に示されるわけではないが、各組み合わせが、本発明の範囲内に包含される。
材料および方法
方法の要旨
VSV−INDおよびVSV−NJビリオンを、感染BSRT7細胞の培養上清から精製し、そして改変されていないか、またはAlexa−568(赤色)もしくはAlexa−488(緑色)で蛍光標識されたものを使用した。組織イメージングに使用される蛍光性のウイルスをUV照射することにより、非蛍光の子孫の発生を防いだ。VSV−IND粒子の蛍光標識またはUV照射は、それらの抗原性またはVI10YEN細胞内へのカルシウム流入を誘発する能力に影響を及ぼさなかった(図示せず)。足蹠に蛍光性のウイルスを注射した後、電子顕微鏡による解析のために、または免疫染色用および共焦点顕微鏡観察用の凍結切片を作製するために、膝窩排出LNを回収した。LNにおける養子移入されたB細胞を画像化するために、VI10YENおよび野生型B細胞を蛍光標識し、そして野生型または変異型のレシピエントマウスにi.v.注射によって同時移入した。18時間後、B細胞がB細胞濾胞にホーミングしたとき、標識されたVSVまたは標識されていないVSVをマウスの右足蹠に注射した。その後、様々な時間間隔で、膝窩排出LNを、MP−IVMによって観察したか、または共焦点顕微鏡もしくはフローサイトメトリーのために回収することにより、ウイルス特異的B細胞およびコントロールB細胞の活性化状態を解析した。いくつかの実験において、膝窩LNにおけるマクロファージをCLLのsc注射によって枯渇させ、そして7〜10日後に実験のために動物を使用した。様々なマーカーに対して、MP−IVM、電子顕微鏡、免疫組織化学およびフローサイトメトリーを、CLL前処理有りおよび無しで、LNにおいて行った。規定量の生VSVを足蹠に注射した後、VSV注射の2時間後または6時間後に組織を回収することによって、足蹠注射部位から血液および他の器官へのVSVの伝播を評価した。ウイルス価を測定するために、組織をホモジナイズし、そしてプラークアッセイにおいて使用した。胸管のカニューレ挿入後に、いくつかのウイルス伝播実験を行った。
C57BL/6およびBALB/cマウスをTaconic Farms(Germantown,NY)から購入した。VI10YENマウス(Hangartnerら、2003,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,100:12883;本明細書中で参考として援用される)、C3−/−マウス(Wesselsら、1995,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,92:11490;本明細書中で参考として援用される)、MHCII−EGFPマウス(Boesら、2002,Nature,418:983;本明細書中で参考として援用される)、Act−EGFPマウス(Wrightら、2001,Blood,97:2278)およびDH−LMP2Aマウス(Casolaら、2004,Nat.Immunol.,5:317;本明細書中で参考として援用される)をHarvard Medical SchoolおよびImmune Disease Institute(IDI)におけるバリアを設けている動物施設内で飼育した。650radの2線量でAct(EGFP)マウスを放射線照射し、そしてC57BL/6骨髄を用いて再構成することによって、放射線照射キメラを作出し、そのキメラは、使用する前の8週間にわたって再構成された。いくつかの実験において、その実験の7〜10日前の30μlのクロドロネートリポソーム(CLL)の足蹠注射によって、SCSマクロファージを枯渇させた。
マウスの後眼窩より瀉血を行い、そしてACK緩衝液(0.15M NH4Cl、1mM KHCO3、0.1mM EDTA(二ナトリウム塩),pH7.2)によって赤血球を溶解した後に、血液サンプルのフローサイトメトリー解析を行った。組織を慎重に細かく切り、続いて、250μg/mlのリベラーゼ(liberase)CI(Roche)+50μg/mlのDNアーゼ−I(Roche)の存在下、DMEM(Invitrogen−Gibco)中において37℃にて40分間消化することによって、フローサイトメトリー用のLNおよび脾臓の単一細胞懸濁液を作製した。消化の20分後、サンプルを18G針に勢いよく通過させることにより、器官の完全な分離を確実にした。すべてのフローサイトメトリー解析を、2mM EDTAおよび2%FBS(Invitrogen−GIBCO)を含むPBS含有FACS緩衝液中でFACScalibur(BD Pharmingen)において行い、そしてFlowJoソフトウェア(Treestar Inc.,Ashland,OR)によって解析した。カルシウム流入のために、細胞を、10%FCSを含むDMEMにおいて4μM Fluo−LOJO(Teflabs)で37℃にて90分間標識した。FCSを通して細胞を遠心し、そしてすぐに使用した。
VSV血清型Indiana(VSV−IND、Mudd−Summers由来のクローン、インビトロにおいてレスキューされたもの(Whelanら、1995,Proc.Natl.Acad.Sci.,USA,92:8388;本明細書中で参考として援用される)およびプラーク精製されたもの)またはNew Jersey(VSV−NJ,Pringle Isolate,プラーク精製されたもの)を、BSRT7細胞に対して0.01のMOIで伝播させた。2000×gにおいて遠心分離し、0.45μm滅菌フィルターで濾過し、そして40,000×g、90分間の超遠心分離に供することによって、感染細胞の上清を細胞残屑から除去した。ペレットをPBSに再懸濁し、そしてNTE(0.5mM NaCl、10mMトリス−HClpH7.5、5mM EDTA pH8)中の10%スクロースのクッションを通過する超遠心分離(157,000×g,60分間)によって精製した。一晩PBSに再懸濁した後、ウイルスタンパク質をBCAアッセイ(Pierce)によって定量化し、そして感染性をプラークアッセイによって定量化した。数回分をAlexaFluor−488またはAlexaFluor−568(Invitrogen−Molecular Probes)のカルボン酸スクシンイミジルエステルで(ウイルス粒子に対して104〜105倍過剰のモル濃度のAlexa色素で)標識した。結合体化されていない色素を、NTE中の10%スクロースを通過する超遠心分離により除去し、ペレットをPBSに再懸濁し、そして凍結保存した。VSV調製物の感染性を、ミドリザル腎臓細胞(Vero)におけるプラークアッセイによって定量化した。感染マウスの器官からのVSV力価は、Potter−Elvejhemホモジナイザーを用いて器官を均質化した後に、同様に測定した。必要な場合には、ウイルス調製中に、157,000×gの超遠心分離からのおよそ4mlの上清を回収し、そして10,000MWCO Amicon Ultra(Millipore)を用いて濃縮した。濃縮された上清中の残留感染性を説明するために、VSV原液を、濃縮された上清のレベルと等しい感染性のレベルに希釈し、そしてVI10YEN B細胞におけるカルシウム流入をさらに100倍希釈のVSVおよび上清と比較した。UVによって不活性化されたAlexaFluor−568標識アデノウイルス5(AdV5)を、標準的な手順(Leopoldら、1998,Human Gene Therapy,9:367;本明細書中で参考として援用される)に従って作出した。すべての感染性の作業は、施設のガイドラインに従って指定されたBL2+作業空間において行われ、そしてそれは、Harvard Committee on Microbiological Safetyによって承認されたものだった。
免疫されたマウスの血清を、2%FCSを含むMEMに予め40倍希釈した。2倍段階希釈物を等体積のVSV(500pfu/ml)と混合し、そして5%CO2中、37℃において90分間インキュベートした。100μlの血清−ウイルス混合物を96ウェルプレート内のVero細胞単層上に移し、そして37℃において1時間インキュベートした。その単層を、1%メチルセルロースを含む100μlのDMEMで覆い、そして37℃において24時間インキュベートした。続いて、その覆いを廃棄し、そして単層を固定し、0.5%クリスタルバイオレットで染色した。プラーク数を50%減少させた最も高い血清の希釈度を力価とした。IgG価を測定するために、無希釈の血清を、食塩水中の等体積の0.1mM β−メルカプトエタノールで前処理した。
96ウェルプレート(Corning)を、PBS中の、組換えマウスVCAM−1−FcもしくはICAM−1−Fc(R&D systems)または精製されたVSV−INDの希釈物で、3つ組にて一晩コーティングした。ネガティブコントロールのウェルは、4%BSAでコーティングし、ポジティブコントロールのウェルは、1mg/mlポリ−L−リジンでコーティングした。プレートを、Hanks平衡塩類溶液(HBSS)/1%BSAを用いて4℃において1〜2時間ブロッキングし、そして洗浄した。VI10YENまたはC57BL/6マウス由来のナイーブB細胞を、CD43磁気ビーズ(Miltenyi,Bergisch Gladbach,Germany)を用いる磁気細胞分離によってネガティブ選択し、そしてUVで不活性化されたVSV−IND(1000のMOI)の存在下または非存在下、1%BSA、1mM Ca2 +および1mM Mg2 +を含むHBSSにおいて3×105/ウェルで37℃にて30分間、上記プレートに加えた。穏やかに洗浄した後(1%BSAを含むHBSS中で3回)、PBS/10%グルタルアルデヒドを用いてプレートを10分間固定し、0.5%クリスタルバイオレット/20%メタノールを用いて45分間染色し、そして水中で洗浄した。1%SDSを加えることによって色素を溶出し、そして30分後に570nmにおける吸光度を分光光度的に測定した(SpectraMax340PCマイクロプレートリーダーおよびSoftmaxPro3.1.2ソフトウェア,Molecular Devices Corporation)。
いくつかの解析のために、AlexaFluor−568またはAlexaFluor−488で標識された20μgのVSV−INDまたはVSV−NJをC57BL/6マウスの両後足蹠に30分間注射した。他の実験のために、VI10YEN×MHCII−EGFPマウス由来のネガティブ選択された1×107個のナイーブB細胞を、実験の1日前にマウスに輸注した。所定の時点において、膝窩LNを、1%パラホルムアルデヒド/過ヨウ素酸塩(PLP)を含むリン酸塩緩衝化L−リジンの足蹠注射によってインサイチュにおいて固定した。膝窩LNを取り出し、そして4℃のPLP中で3〜5時間インキュベートした後、膝窩LNを0.1M PBS,pH7.2中で洗浄し、そしてPBS中の上昇系列の10%、20%および30%スクロースによって凍結保護した。サンプルをTBS組織凍結液(Triangle Biomedical Sciences,Durham NC)中で急凍し、そして−80℃において保存した。40μmの厚さの切片をSuperfrost Plusスライド(Fisherbrand)上に載せ、そして1μg/mlの抗体2.4G2(BD Pharmingen)でFcレセプターを遮断した後に、加湿チャンバー内において蛍光抗体で染色した。サンプルをFluorSave試薬溶液(EMD−Calbiochem)中に入れ、そして解析するまで4℃で保存した。Olympus BX50WI顕微鏡および10×/0.4または60×/1.2Wの対物レンズを使用するBioRad共焦点顕微鏡システムを用いて像を集めた。LaserSharp2000ソフトウェア(BioRad Cell Science,Hemel Hempstead,Great Britain)およびPhotoshop CS(Adobe)を使用して、像を解析した。B220対比染色によって表される、50μmのT/B境界内に存在する細胞を数えることによって、T/B境界に局在化したB細胞の定量化を行い、より中心領域に局在する任意の細胞を濾胞性と考えた。
0.1Mカコジル酸ナトリウム緩衝液,pH7.4中の2%ホルムアルデヒドおよび2.5%グルタルアルデヒドの足蹠注射によって、膝窩LNをインサイチュにおいて固定した。そのLNを切除し、そして同じ緩衝液中に4℃にて一晩浸漬し、カコジレート緩衝液中で洗浄し、そして暗黒下の室温において1時間、1%四酸化オスミウム/1.5%フェロシアン化カリウム(水溶液)でオスミウム酸染色した。水中で洗浄した後、サンプルを0.05Mマレイン酸塩(malelate)緩衝液pH5.15中で3〜4回洗浄した。サンプルを、マレイン酸塩緩衝液中の1%酢酸ウラニルで2時間対比染色し、そして水中で3回洗浄した。サンプルを、水におけるエタノールの希釈物(70%−90%−100%)中で15分間インキュベートすることによって脱水し、プロピレンオキシド中で1時間インキュベートし、そしてプロピレンオキシドと1:1混合されたEpon中にRTにて一晩移した。サンプルを、新たに混合されたEponで満たされた包埋型に移し、そして重合のために60℃で24〜48時間加熱した。Harvard Medical School EM施設のTecnai G2 Spirit BioTWTN電子顕微鏡においてサンプルを解析した。
CD43ビーズ(Miltenyi)を用いる磁気単離によって、ナイーブB細胞をネガティブ選択した。VI10YEN B細胞を37℃において20分間、10μM 5−(および6−)−(((4−クロロメチル)ベンゾイル)アミノ)テトラメチルローダミン(CMTMR;Invitrogen)で標識し、C57BL/6B細胞を、37℃において25分間、10μM 7−アミノ−4−クロロメチルクマリン(CMAC;Invitrogen)で標識した。いくつかの実験において、非特異的な色素の作用を排除するために、野生型とVI10YEN B細胞との間で標識を交換した。解析の1日前に、各集団の5〜6×106個のB細胞を混合し、そして尾静脈注射によってC57BL/6レシピエントマウスに養子移入した。いくつかの実験において、SCSマクロファージを排除するために、その実験の7〜10日前にレシピエントC57BL/6マウスの後足蹠に30μlのCLLの注射を行った(Delemarreら、1990,J.Leukoc.Biol,47:251;本明細書中で参考として援用される)。B細胞の養子移入の18時間後に、ケタミン(50mg/kg)およびキシラジン(10mg/kg)の腹腔内注射によってレシピエントマウスを麻酔した。右の膝窩LNをMP−IVMのために顕微手術的に準備し、報告されているような(Mempelら、2004,Nature,427:154;本明細書中で参考として援用される)注文製の顕微鏡ステージ上に置いた。血管および輸入リンパ管を残すように注意を払った。露出させたLNを通常の食塩水に浸し、そしてカバーガラスで覆った。LNの隣に熱電対を置くことにより、36〜38℃に維持される局所温度をモニターした。MaiTai Ti:サファイアチューナブルレーザー(Spectra−Physics)からの800nmの励起波長におけるBioRad2100MPシステムにおいて、MP−IVMを行った。蛍光標識されたVSV(20μl中20μg)を、観察と同時にレシピエントマウスの右後足蹠に31G針を通して注射した。細胞遊走の4次元オフライン解析のために、20×/0.95水浸対物レンズ(Olympus)によって1.8×〜3×に電子ズームしながら、4μmのz間隔での11個の光学的x−y断面の積み重ねを15秒ごとに取得した。非デスキャン型(non−descanned)検出器を用いて400/40nm、450/80nm、525/50nmおよび630/120nmの帯域フィルターによって放射蛍光および第二高調波シグナルを検出することにより、3色の像を生成した。Volocityソフトウェア(Improvision)を用いて、一連の像の積み重ねを、ボリュームレンダリングされた(volume−rendered)4次元の微速度動画に変換した。Volocityを用いる半自動化の細胞追跡およびMatlab(Mathworks)によるコンピュータ解析によって、3D瞬間速度を測定した。盲検の観察者が行った手動による動画解析によって、SCSにおける細胞の蓄積を測定した。2分ごとに、VI10YEN B細胞およびポリクローナルB細胞を、SCSにおいて、表在性濾胞(SCSから<50μmの距離)および深部濾胞(SCSから>50μmの距離)について数え、そして30分間の動画全体における各区画についてのVI10YEN/ポリクローナルB細胞の比を表した。
胸管カニューレ挿入のために、カニューレ挿入の30分前に、マウスに200μlのオリーブ油をp.o.投与することにより、リンパ管の可視化を促進した。次いで、動物をキシラジン(10mg/kg)およびケタミンHCl(50mg/kg)で麻酔した。1U/mlヘパリン(American Pharmaceutical partners,Los Angeles,CA)を含む乳酸リンゲル液(Abbott Laboratories,North Chicago,IL)の持続注入(2ml/時間)のために、ポリエチレンカテーテル(PE−10)を右頚静脈に挿入した。解剖顕微鏡を用いて、左肋骨下切開によってTDを露出させた。Silastic(登録商標)ケイ素チューブ(0.012”I.D.,Dow Corning,Midland,USA)にヘパリン化された(50U/ml)リン酸塩緩衝化食塩水(DPBS,Mediatech,Herndon,VA)を流し、およそ0.3mm切開することによって乳び槽に挿入し、そしてイソブチルシアノアクリレートモノマー(Nexaband(登録商標),Abbott Laboratories)で固定した。そのチューブの残りの部分を後腹壁から体外に出した。続いて、6−0非吸収性縫合糸(Sofsilk,Tyco Healthcare Group,Norwalk,CO)を用いて腹部切開を閉じた。リンパ流を30分間平衡させた後、動物の足蹠に108pfuのVSV−INDを注射し、そしてリンパサンプルを氷上に6時間回収した。胸管リンパの回収の6時間後にリンパおよび器官を採取し、そして上に記載したとおりプラーク形成させた(plaqued)。リンパおよび器官を上に記載したとおりプラーク形成させた。いくつかの実験において、膝窩および傍大動脈の排出リンパ節を外科的に切除し、そして周囲のリンパ管を焼灼することにより、血液にリンパ由来のウイルスが侵入するのを防いだ。
リンパ節(LN)は、末梢の感染部位から身体の表面に進入するウイルスなどの病原体の全身性の伝播(dissemination)を防ぐ。リンパ節は、病原体由来の抗原に対する適応性の免疫応答の足場でもある(von Andrian and Mempel,2003,Nat.Rev.Immunol,3:867;およびKarrerら、1997,J.Exp.Med,185:2157;これらの両方ともが本明細書中で参考として援用される)。どのようにしてウイルス粒子が輸入リンパから除去されるのか、および同族のB細胞に提示されることにより抗体応答が誘導されるのかは不明である。ここで、本発明者らは、皮下(s.c.)注射後、数分以内にウイルス粒子を捕捉するCD11b+CD169+MHCII+マクロファージの集団を被膜下洞(SCS)の床上およびLNの髄質中に同定する。SCSマクロファージは、表面に結合したウイルス粒子を、SCS床を通って転位させ、そしてそれらをその下にある濾胞内の遊走B細胞に提示した。これらのマクロファージの選択的枯渇は、局所的なウイルス保持を損なわせ、宿主のウイルス血症を増悪させ、そして局所的なB細胞活性化を弱めた。これらの知見は、CD169+マクロファージが、二重の生理学的機能を有することを示唆する。そのマクロファージは、リンパ由来の病原体が全身に広がるのを防ぐことによって、生得的な「ハエ捕り紙」として作用し、そして粒状抗原のB細胞認識を促進し、体液性免疫応答を開始する、リンパ組織境界面における決定的な門番として作用する。
リポソームナノキャリア
いくつかの実施形態において、1つまたは複数の免疫調節剤を免疫系の細胞に送達するために、いくつかの実施形態において、小型のリポソーム(10nm〜1000nm)が、製造され、そして使用される(図3)。一般に、リポソームは、人工的に構築された球状の脂質ベシクルであり、その数十〜数千nmの制御可能な直径は、個別のリポソームが、様々なカーゴ(例えば、タンパク質、酵素、DNAおよび薬物分子)を被包し、保管するために使用され得る、ゼプトリットル(10−21L)〜フェムトリットル(10−15L)の体積を有する生体適合性の区画を構成することを示す。リポソームは、両親媒性の特性:二重層の内面と外面の両方が親水性であり、そして二重層の内腔が疎水性である、を有する脂質二重層を構成し得る。親油性の分子は、リポソーム膜中にそれ自身を自発的に包埋し得、そしてその親水性ドメインを外側に保持し得、親水性分子は、膜の生体機能性を利用してリポソームの外面と化学的に結合体化され得る。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子によって安定化されたリポソームが、1つまたは複数の免疫調節剤を免疫系の細胞に送達するために使用される(図4)。小型の荷電ナノ粒子が、逆の電荷を有するか、または正味電荷を有しない、リポソームの表面に近づくとき、ナノ粒子と膜との間の静電気的相互作用または電荷−双極子相互作用によって、ナノ粒子が引きつけられることにより、そのナノ粒子がその膜表面上に留まり、その結果、脂質膜によって部分的に包まれる。これは、リポソームの局所的な膜の屈曲および小球の表面張力(これらの両方が膜の剛性の調整を可能にする)を誘導する。この局面は、ウイルスを模倣するリポソームを用いるワクチン送達にとって重大であり、その堅さはウイルス膜内の他の生物学的成分の組成に依存する。さらに、吸着されたナノ粒子は、リポソームを融合から保護する帯電したシェルを形成し、それにより、リポソームの安定性が増大する。ある特定の実施形態において、小型のナノ粒子は、穏やかなボルテックスによってリポソームと混合され、そしてそのナノ粒子は、自発的にリポソーム表面に固着する。
いくつかの実施形態において、リポソーム−ポリマーナノキャリアが、1つまたは複数の免疫調節剤を免疫系の細胞に送達するために使用される(図5)。親水性の免疫調節剤は、リポソーム内部の中空を維持する代わりに、被包され得る。図3は、リポソームで被覆されたポリマーナノキャリアを形成するジブロックコポリマーナノ粒子が負荷されたリポソームを示しており、これは、リポソームおよびポリマーナノ粒子の限界のいくつかを排除しつつ、それら両方の長所を有する。いくつかの実施形態において、リポソームシェルは、親油性の免疫調節剤を有するためまたは親水性の免疫調節剤を結合体化するために使用され得、そしてポリマーコアは、疎水性免疫調節剤を送達するために使用され得る。ある特定の実施形態において、予め製剤化されたポリマーナノ粒子(40nm〜1000nm)は、穏やかなボルテックスによって小型のリポソーム(20nm〜100nm)と混合されることにより、ポリマーナノ粒子の表面上にリポソーム融合が誘導される。
いくつかの実施形態において、ナノ粒子によって安定化されたリポソーム−ポリマーナノキャリアが、1つまたは複数の免疫調節剤を送達するために使用される(図6)。小型のナノ粒子(1nm〜30nm)をリポソーム−ポリマーナノキャリア表面に吸着させることによって、そのナノキャリアは、上述のナノ粒子によって安定化されたリポソーム(図4)と、上述のリポソーム−ポリマーナノ粒子(図5)の両方の長所だけでなく、調整可能な膜の剛性および制御可能なリポソーム安定性も有する。
いくつかの実施形態において、逆ミセルを含むリポソーム−ポリマーナノキャリアが、1つまたは複数の免疫調節剤を送達するために使用される(図7)。上述のリポソーム−ポリマーナノキャリア(図5および6)は、ポリマーナノ粒子内に疎水性免疫調節剤を有することに限定されているので、ここで、小型の逆ミセル(1nm〜20nm)は、親水性免疫調節剤を被包するように製剤化され、次いで、ジブロックコポリマーと混合されることにより、リポソームのポリマーコアを製剤化する。
いくつかの実施形態において、逆ミセルを含む、ナノ粒子によって安定化されたリポソーム−ポリマーナノキャリアが、1つまたは複数の免疫調節剤を送達するために使用される(図8)。小型のナノ粒子(1nm〜30nm)をリポソーム−ポリマーナノキャリア表面に吸着させることによって、そのナノキャリアは、上述のナノ粒子によって安定化されたリポソーム(図4)と、上述の逆ミセルを含んだリポソーム−ポリマーナノ粒子(図7)の両方の長所だけでなく、調整可能な膜の剛性および制御可能なリポソーム安定性も有する。
いくつかの実施形態において、脂質単層によって安定化されたポリマーナノキャリアが、1つまたは複数の免疫調節剤を送達するために使用される(図9)。上述のリポソーム−ポリマーナノキャリア(図5〜8)と比べると、この系は、薬剤と製造の両方に関して単純さという長所を有する。いくつかの実施形態において、疎水性ホモポリマーは、疎水性セグメントと親水性セグメントの両方を有する図5〜8において使用されるジブロックコポリマーと対照的に、ポリマーコアを形成し得る。脂質によって安定化されたポリマーナノキャリアは、ポリマーナノ粒子およびリポソームを別個に製剤化した後、それらを融合する代わりに、単一工程で形成され得る。
いくつかの実施形態において、逆ミセルを含む、脂質単層によって安定化されたポリマーナノ粒子が、1つまたは複数の免疫調節剤を送達するために使用される(図10)。上述の脂質によって安定化されたポリマーナノキャリア(図9)は、疎水性免疫調節剤を有することに限定されているので、ここで、小型の逆ミセル(1nm〜20nm)は、親水性免疫調節剤を被包するように製剤化され、そして生分解性ポリマーと混合されることにより、ポリマーナノキャリアコアが形成される。
蛍光で改変されていないコントロールナノ粒子(上パネル、図24A)またはFc表面結合体化標的化ナノ粒子(中央および下パネル、図24A)を、麻酔されたマウスの足蹠に注射し、そして1時間後に膝窩排出リンパ節を切除し、フローサイトメトリーのために単一細胞懸濁液を調製した。クロドロネート負荷リポソームの注射によってリンパ節マクロファージを枯渇させた1週間後のマウスにも標的化ナノ粒子を注射した(下パネル、図24A)。CD11bの高発現に基づいて、ゲート内の細胞集団を、ナノ粒子と会合されているマクロファージと同定した。これらの結果から、(i)ナノ粒子結合は、クロドロネート感受性マクロファージの存在に依存すること、および(ii)標的化ナノ粒子は、コントロールナノ粒子よりも約2倍多いマクロファージと結合することが示唆される。
マウスの群(5匹/群)を:UV不活性化された水疱性口内炎(vesicular stomatits)ウイルス(VSV、血清型Indiana)またはVSVの精製された免疫原性エンベロープ糖タンパク質(VSV−G)で免疫した。VSV−Gは、ミョウバンと混合されている可溶型、またはアジュバントとしてミョウバン有りもしくは無しの、非標的化もしくは標的化(表面に固定化されたヒトFcによって)PLGAナノ粒子と結合体化されている可溶型で、投与された。遊離VSV−Gの用量は、ナノ粒子とともに送達されたVSV−Gの用量よりも約10倍高いと推定された。初回の免疫化の後の55日目に、マウスに追加免疫注射を行い、そして10週間後に血清を得て、Vero細胞に対するVSV媒介性のプラーク形成の中和について試験した。結果は、プラーク形成を少なくとも50%阻止した最も高い血清希釈度として力価を示している。各符号は、1匹のマウスにおける中和抗VSV力価を反映している。Fc標的化ナノ粒子上に提示されたVSV−Gで免疫されたマウスの群は、他の任意の群よりも有意に高い中和抗VSV力価をもたらした(その群の中で最も高い力価を有した2匹の動物は、試験された最も高い希釈度においてプラーク形成を完全に中和したので、実際の力価は、より高かっただろう)。
C57BL6Jマウスに、MHCクラスIIにおいて提示されるニワトリオボアルブミン(OVA)に特異的なトランスジェニックTCRを発現するOT−IIドナーマウス由来のCFSE標識CD4T細胞をi.v.注射した。続いて、OVA無しのナノ粒子またはモデル抗原として等量のOVAを被包しているPLAもしくはPLGAのいずれかから構成されているナノ粒子を片方の足蹠に注射することによって、免疫化実験を行った。すべての抗原性混合物は、アジュバントとしてCpG(TLR9アゴニスト)も含んだ。動物に注射し、免疫化の3日後に屠殺し、そして様々な組織由来の単一細胞懸濁液におけるフローサイトメトリーによってOT−IIT細胞活性化を評価した。
当業者は、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を、認識するか、または単なる通例の実験を用いて確かめることができるだろう。本発明の範囲は、上記の説明に限定されると意図されず、添付の請求項によって示されるとおりである。
Claims (26)
- 個体において抗原に対する寛容を誘導するための投与単位であって、
約50nm〜500nmの幾何平均直径を有し、かつ、制御性T細胞を誘導する免疫刺激剤を含有するポリマーナノ粒子
を含み、前記ポリマーナノ粒子は、a)疎水性ポリマーと、b)疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーから形成される両親媒性ポリマーと、を含むポリマー混合物の自己組織化によって形成され、
前記ポリマーナノ粒子は、前記ナノ粒子と同時に投与される際に前記抗原に対する寛容を誘導するのに有効な量である、
投与単位。 - 前記制御性T細胞を誘導する免疫刺激剤と、前記抗原とが、同じ前記ポリマーナノ粒子内にあるか、または、同じ前記ポリマーナノ粒子と会合している、請求項1に記載の投与単位。
- 前記制御性T細胞を誘導する免疫刺激剤が、トランスフォーミング増殖因子β(TGF−β)、ラパマイシンおよびレチノイン酸からなる群より選択され、前記免疫刺激剤が、前記ナノ粒子内に被包されるか、前記ナノ粒子の表面上にあるか、および/または、前記ナノ粒子を形成する前記ポリマーに共有結合される、請求項1または2に記載の投与単位。
- 前記抗原が、変性疾患抗原、アトピー性疾患抗原、自己免疫疾患抗原、同種抗原、異種抗原、自己抗原、代謝疾患酵素またはその酵素反応生成物、および、アレルゲンからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の投与単位。
- 前記抗原が、前記ナノ粒子内に被包されるか、前記ナノ粒子の表面上にあるか、または、前記ナノ粒子を形成する前記ポリマーに結合される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の投与単位。
- 前記抗原が、代謝疾患酵素またはその酵素反応生成物である、請求項5に記載の投与単位。
- 前記抗原がT細胞抗原である、請求項5に記載の投与単位。
- 前記抗原がB細胞抗原である、請求項5に記載の投与単位。
- 前記抗原がラパマイシンである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の投与単位。
- 前記投与単位が、免疫応答をブロックまたは抑制する制御性T細胞を誘導する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の投与単位。
- 前記ナノ粒子が、二次リンパ組織を標的化する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の投与単位。
- 前記ナノ粒子が、排出リンパ節内の被膜下洞マクロファージおよび樹状細胞を選択的に標的化する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の投与単位。
- 前記ナノ粒子が、前記ナノ粒子の表面上に標的化剤を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の投与単位。
- 前記標的化剤が、抗原提示細胞およびT細胞への前記ナノ粒子の送達のためのものである、請求項13に記載の投与単位。
- 前記ナノ粒子が、60nm〜400nmの直径を有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の投与単位。
- 前記疎水性ポリマーおよび前記両親媒性ポリマーが、ポリヒドロキシ酸、ポリ無水物、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンオキシド、ポリ(オルトエステル)、ポリ(カプロラクトン)、ポリリジン、ポリ(エチレンイミン)、これらのコポリマーおよびブロックコポリマーからなる群より選択されるポリマーを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の投与単位。
- 前記親水性ポリマーが、ポリエチレングリコール(PEG)およびポリエチレンオキシド(PEO)からなる群より選択され、前記疎水性ポリマーが、ポリ乳酸(PLA)、ポリ(グリコール酸)(PGA)およびポリ(乳酸/グリコール酸)(PLGA)からなる群より選択される、請求項16に記載の投与単位。
- 個体において治療剤、診断剤または予防剤のバイオアベイラビリティを改善するための組成物であって、
a)約50nm〜500nmの幾何平均直径を有し、かつ、
i)疎水性ポリマー、および、
ii)疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーから形成される両親媒性ポリマー
を含むポリマー混合物と、
少なくとも1つの免疫調節剤と、
の自己組織化によって形成される、ポリマーナノ粒子と、
b)治療剤、診断剤または予防剤と、
を含み、前記治療剤、診断剤または予防剤に対して免疫応答が生成され得る、組成物。 - 前記治療剤、診断剤または予防剤が、習慣性物質、毒素、有機金属化合物、核酸、ペプチド、脂質、炭水化物、金属、放射性の元素および化合物、ならびに、これらの組み合わせからなる群より選択される薬剤である、請求項18に記載の組成物。
- 必要とする個体を治療的または予防的に処置するための、請求項1〜17のいずれか一項に記載の投与単位または請求項18もしくは19に記載の組成物であって、前記投与単位または前記組成物の有効な量が前記個体に投与されることを特徴とする、投与単位または組成物。
- 前記抗原が、代謝疾患酵素またはその酵素反応生成物である、請求項20に記載の投与単位または組成物。
- 前記抗原が、同種抗原または異種抗原である、請求項20または21に記載の投与単位または組成物。
- 前記個体が、アレルギー性疾患または自己免疫疾患を有するか、または、前記疾患を有しやすい、請求項20〜22のいずれか一項に記載の投与単位または組成物。
- 前記個体が、食物アレルギーを有する、請求項20〜22のいずれか一項に記載の投与単位または組成物。
- 前記食物アレルギーが、乳もしくは乳成分、卵、ピーナッツ、樹木のナッツ、魚類、甲殻類、ダイズまたはコムギに対するアレルギーである、請求項24に記載の投与単位または組成物。
- 前記自己免疫疾患が、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、I型真性糖尿病、炎症性腸疾患、甲状腺炎およびセリアック病からなる群より選択される、請求項23に記載の投与単位または組成物。
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