JP2014221761A - 癌の治療のための新規抗cd38抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
CD38を特異的に結合し、アポトーシスによってCD38+細胞を死滅させることができる抗体を提供することが本発明の目的である。幾つかの従来技術の抗体は架橋された場合にのみアポトーシスを惹起することができ、その他の場合には、一切のアポトーシス活性を欠如しているのに対して、本発明の抗体は、単独で温置された場合でさえ、CD38+細胞のアポトーシス細胞死を誘導することができる。本発明の一態様において、本発明の抗体は、ADCC又はCDCによって、CD38+B細胞を死滅させることができる。さらに別の態様において、本発明の抗体は、上記機序、すなわち、アポトーシス、ADCC及びCDCの少なくとも2つによって、CD38+細胞を死滅させることができる。特筆すべきことに、本発明の抗体は、3つの異なる全ての機序:アポトーシス、ADCC及びCDCによってCD38+B細胞を死滅させることが示された最初の抗CD38抗体である。本発明のさらなる実施形態において、前記抗体は、間質細胞又は間質由来のサイトカインの不存在下でさえ、アポトーシスによって、CD38+B細胞を死滅させることができる。
CD38を特異的に結合することができる新規抗体が、本明細書において提供される。特に、本発明者らは、細胞表面上のCD38に特異的に結合し、アポトーシスによってCD38+細胞を死滅させる新規抗体を発見した。本発明の一態様において、抗CD38抗体は、抗体依存性細胞傷害(ADCC;antibody−dependent cytotoxicity)によってCD38+細胞も死滅させることができる。別の態様において、本発明の抗CD38抗体は、補体依存性細胞傷害(CDC;complement−dependent cytotoxicity)によってCD38+細胞を死滅させることができる。さらに別の態様において、本発明の抗CD38抗体は、上記機序、すなわち、アポトーシス、ADCC及びCDCの少なくとも2つによって、CD38+細胞を死滅させることができる。特に、好ましい実施形態において、本発明の抗CD38抗体は、アポトーシス、ADCC及びCDCによってCD38+細胞を死滅させることができる。従って、本発明は、3つの異なる機序によってCD38+細胞を死滅させることができる第一の抗CD38抗体を提供する。
本明細書において、「抗体」という用語は最も広義に使用され、具体的には、IgG、IgM、IgA、IgD及びIgEなどのあらゆるイソタイプのモノクローナル抗体(完全長のモノクローナル抗体を含む。)、ポリクローナル抗体、多重特異的抗体、キメラ抗体及び抗体断片を包含する。特異的な抗原と反応する抗体は、ファージ若しくは類似のベクター中での組換え抗体のライブラリーの選択などの組換え法によって、又は抗原若しくは抗原をコードする核酸で動物を免疫化することによって作製することができる。
本明細書において使用される「キメラ抗体」とは、可変領域が異なる種の定常領域に連結され、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属するように、定常領域又はその一部が改変され、置換され又は交換されている抗体である。「キメラ抗体」とは、定常領域が異なる種の可変領域に連結され、又は別の抗体クラス若しくはサブクラスに属するように、可変領域又はその一部が改変され、置換され又は交換されている抗体も表す。キメラ抗体を作製する方法は、本分野において公知である。例えば、Morrison,1985,Science,229:1202;Oi et al.,1986,BioTechniques,4:214;Gillies et al.,1989,J.Immunol.Methods,125:191−202;米国特許第5,807,715号;米国特許第4,816,567号;及び米国特許第4,816,397号(これらの全体が、参照により、本明細書中に組み込まれる。)を参照されたい。
本発明の抗CD38抗体をコードする核酸が提供される。一実施形態において、核酸分子は抗CD38免疫グロブリンの重鎖及び/又は軽鎖をコードする。好ましい実施形態において、単一の核酸が抗CD38免疫グロブリンの重鎖をコードし、別の核酸分子が抗CD38免疫グロブリンの軽鎖をコードする。
本発明の抗体は、上記完全長の抗体及びそのエピトープ結合断片の両方を含む。本明細書において使用される「抗体断片」には、一般に、「エピトープ結合断片」と称される、完全長抗体によって認識されるエピトープに結合する能力を保持する抗体のあらゆる部分が含まれる。抗体断片の例には、Fab、Fab’及びF(ab’)2、Fd、一本鎖Fv(scFv)、一本鎖抗体、ジスルフィド結合されたFv(dsFv)及びVL又はVH領域の何れかを含む断片が含まれるが、これらに限定されない。一本鎖抗体を含むエピトープ結合断片は、単独で、又は以下のもの:ヒンジ領域、CH1、CH2及びCH3ドメインの全部若しくは一部と組み合わせて可変領域を含み得る。
抗CD38抗体及びヒト化された抗CD38受容体抗体の機能的均等物も、本発明の範囲に含まれる。「機能的均等物」という用語には、例えば、相同的配列を有する抗体、キメラ抗体、人工の抗体及び修飾された抗体が含まれ、それぞれの機能的均等物は、CD38タンパク質へのその結合能によって定義される。当業者は、「抗体断片」と称される分子の群と「機能的均等物」と称される群に重複が存在することを理解する。機能的均等物を作製する方法は当業者に公知であり、例えば、WO93/21319、EP239,400;WO89/09622;EP338,745;及びEP332,424(これらは、それぞれの全体が、参照により組み込まれる。)に開示されている。
CDRは、エピトープ認識及び抗体結合のために最も重要である。しかしながら、抗体がそのコグネートエピトープを認識及び結合する能力を妨害せずに、CDRを含む残基に対して変更を施し得る。例えば、エピトープ認識に対して影響を及ぼさず、エピトープに対する抗体の結合親和性をなお増加させる変化を施し得る。
治療剤としての本発明の化合物の有効性は、適切な細胞結合因子の注意深い選択に依存する。細胞結合因子は、現在知られており又は公知となるあらゆる種類のものであり得、ペプチド及び非ペプチドが含まれる。細胞結合因子は、特異的な又は非特異的な様式で、細胞を結合することができるあらゆる化合物であり得る。一般に、これらは、抗体(特に、モノクローナル抗体)、リンホカイン、ホルモン、成長因子、ビタミン、栄養素輸送分子(トランスフェリンなど)又は他のあらゆる細胞結合分子又は物質であり得る。
b)モノクローナル抗体;
c)Fab、Fab’及びF(ab’)2、Fvなどの抗体の断片(Parham,1983,J.Immunol.,131:2895−2902;Spring et al.,1974,J.Immunol.,113:470−478;Nisonoff et al.,1960,Arch.Biochem.Biophys.,89:230−244)。
別の実施形態において、薬物をCD38タンパク質に標的誘導することによって、抗原発現細胞に対して特異的な細胞傷害性を有するプロドラッグを形成するために、ヒト化抗体又はそのエピトープ結合断片は、マイタンシノイドなどの薬物に連結させることができる。このような抗体及び高度に毒性を有する小薬物(例えば、マイタンシノイド、タキサン、トマイマイシン誘導体、レプトマイシン誘導体及びCC−1065類縁体)を含む細胞傷害性連結体は、リンパ腫、白血病及び多発性骨髄腫などの腫瘍の治療ための治療剤として使用することができる。
細胞傷害性連結体を形成するために本発明において使用され得る細胞傷害性因子としては、マイタンシノイド及びマイタンシノイド類縁体がある。適切なマイタンシノイドの例には、マイタンシノール及びマイタンシノール類縁体が含まれる。マイタンシノイドは、微小管形成を阻害し、及び哺乳動物細胞に対して高度に毒性である薬物である。
(1)C−19−デクロロ(米国特許第4,256,746号)(アンサミトシンP2のLAH還元によって調製される。);
(2)C−20−ヒドロキシ(又はC−20−デメチル)+/−C−19−デクロロ(米国特許第4,361,650号及び米国特許第4,307,016号)(ストレプトミセス(Streptomyces)若しくはアクチノミセス(Actinomyces)を用いた脱メチル化又はLAHを用いた脱塩素化によって調製される。);及び
(3)C−20−デメトキシ、C−20−アシルオキシ(−OCOR)、+/−デクロロ(米国特許第4,294,757号)(塩化アシルを用いたアシル化によって調製される。)。
(1)C−9−SH(米国特許第4,424,219号)(マイタンシノールのH2S又はP2S5との反応によって調製される。);
(2)C−14−アルコキシメチル(デメトキシ/CH2OR)(米国特許第4,331,598号);
(3)C−14−ヒドロキシメチル又はアシルオキシメチル(CH2OH又はCH2OAc)(米国特許第4,450,254号)(Nocardiaから調製される。);
(4)C−15−ヒドロキシ/アシルオキシ(米国特許第4,364,866号)(ストレプトミセスによるマイタンシノールの転化によって調製される。);
(5)C−15−メトキシ(米国特許第4,313,946号及び米国特許第4,315,929号)(トレウィア・ヌディフロラ(Trewia nudiflora)から単離される。);
(6)C−18−N−デメチル(米国特許第4,362,633号及び米国特許第4,322,348号)(ストレプトミセスによるマイタンシノールの脱メチル化によって調製される。);及び
(7)4,5−デオキシ(米国特許第4,371,533号)(マイタンシノールの三塩化チタン/LAH還元によって調製される。)。
Y’は、(CR7R8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAr(CR5R6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3R4)nCR1R2SZを表し
(R1及びR2は、各々独立に、CH3、C2H5、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐若しくは環状アルキル若しくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル又は複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基であり、及びさらにR2はHであり得;
A、B、Dは、3から10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純な又は置換された、アリール又は複素環式芳香族若しくはヘテロシクロアルキル基であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11及びR12は、各々独立に、H、CH3、C2H5、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐若しくは環状アルキル若しくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル又は複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基であり;
l、m、n、o、p、q、r、s及びtは、各々独立に0であり、又は1から5の整数であり(但し、何れの一回においても、l、m、n、o、p、q、r、s及びtの少なくとも2つは0でない。);並びに
Zは、H、SR又は−COR(Rは、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐若しくは環状アルキル若しくはアルケニル又は単純な若しくは置換されたアリール若しくは複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基である。)である。)
R1がHであり、R2がメチルであり、及びZがHである、
R1及びR2がメチルであり、並びにZがHである、
R1がHであり、R2がメチルであり、及びZが−SCH3である、
R1及びR2がメチルであり、並びにZが−SCH3である、
式(III)の化合物が含まれる。
Yは、(CR7R8)l(CR5R6)m(CR3R4)nCR1R2SZを表し
(R1及びR2は、各々独立に、CH3、C2H5、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐若しくは環状アルキル若しくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル又は複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基であり、及びさらにR2はHであり得;
R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、各々独立に、H、CH3、C2H5、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐若しくは環状アルキル若しくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル又は複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基であり;
l、m及びnは、各々独立に、1から5の整数であり、及びさらに、nは0であり得;
Zは、H、SR又は−COR(Rは、1から10個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐アルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する環状アルキル若しくはアルケニル又は単純な若しくは置換されたアリール若しくは複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基である。);並びに
Mayは、C−3、C−14ヒドロキシメチル、C−15ヒドロキシ又はC−20デスメチルに側鎖を有するマイタンシノイドを表す。)
R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8が各々Hであり、l及びmが各々1であり、nが0であり、並びにZがHである、
R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7、R8が各々Hであり、l及びmが1であり、nが0であり、並びにZがHである、
R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7、R8が各々Hであり、l及びmが各々1であり、nが0であり、並びにZが−SCH3である、
R1及びR2がメチルであり、R5、R6、R7、R8が各々Hであり、l及びmが1であり、nが0であり、並びにZが−SCH3である、
式(IV−L)、(IV−D)及び(IV−D,L)の化合物が含まれる。
Yは、(CR7R8)l(CR5R6)m(CR3R4)nCR1R2SZを表し
(R1及びR2は、各々独立に、CH3、C2H5、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐若しくは環状アルキル若しくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル又は複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基であり、及びさらにR2はHであり得;
R3、R4、R5、R8、R7及びR8は、各々独立に、H、CH3、C2H5、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐若しくは環状アルキル若しくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル又は複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基であり;
l、m及びnは、各々独立に、1から5の整数であり、及びさらに、nは0であり得る。);並びに
Zは、H、SR又は−COR(Rは、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐若しくは環状アルキル若しくはアルケニル又は単純な若しくは置換されたアリール若しくは複素環式芳香族若しくはヘテロシクロアルキル基である。)である。)
R1はHであり、R2はメチルであり、R5、R6、R7及びR8は各々Hであり、l及びmは各々1であり、nは0であり、並びにZはHである、
R1及びR2はメチルであり、R5、R6、R7及びR8は各々Hであり、l及びmは1であり、nは0であり、並びにZはHである、
R1はHであり、R2はメチルであり、R5、R6、R7、R8は各々Hであり、l及びmは各々1であり、nは0であり、並びにZは−SCH3である、
R1及びR2はメチルであり、R5、R6、R7及びR8は各々Hであり、l及びmは1であり、nは0であり、並びにZは−SCH3である、
式(V)の化合物が含まれる。
Y2は、(CR7R8)l(CR5R6)m(CR3R4)nCR1R2SZ2を表し
(R1及びR2は、各々独立に、CH3、C2H5、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐若しくは環状アルキル若しくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル又は複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基であり、及びさらにR2はHであり得;
R3、R4、R5、R8、R7及びR8は、各々独立に、H、CH3、C2H5、1から10個の炭素原子を有する直鎖環状アルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐若しくは環状アルキル若しくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル又は複素環式芳香族若しくはヘテロシクロアルキル基であり;
l、m及びnは、各々独立に、1から5の整数であり、及びさらに、nは0であり得;
Z2は、SR又はCOR(Rは、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐若しくは環状アルキル若しくはアルケニル又は単純な若しくは置換されたアリール若しくは複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基である。)である。);並びに
Mayは、マイタンシノイドである。)
Y2’は、(CR7R8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAr(CR5R6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3R4)nCR1R2SZ2を表す
(R1及びR2は、各々独立に、CH3、C2H5、1から10個の炭素原子を有する直鎖分岐若しくはアルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する環状アルキル若しくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル又は複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基であり、及びさらにR2はHであり得;
A、B及びDは、各々独立に、3から10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純な又は置換された、アリール又は複素環式芳香族若しくはヘテロシクロアルキル基であり;
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R11及びR12は、各々独立に、H、CH3、C2H5、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐若しくは環状アルキル若しくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル又は複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基であり;
l、m、n、o、p、q、r、s及びtは、各々独立に0であり、又は1から5の整数であり(但し、何れの一回においても、l、m、n、o、p、q、r、s及びtの少なくとも2つは0でない。);及び
Z2は、SR又は−COR(Rは、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル若しくはアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐若しくは環状アルキル若しくはアルケニル又は単純な若しくは置換されたアリール若しくは複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基である。)である。)。)
Y1’は、(CR7R8)l(CR9=CR10)p(C≡C)qAr(CR5R6)mDu(CR11=CR12)r(C≡C)sBt(CR3R4)nCR1R2S−を表す
(A、B及びDは、各々独立に、3から10個の炭素原子を有するシクロアルキル又はシクロアルケニル、単純な又は置換された、アリール又は複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基であり;
R3、R4、R5、R8、R7、R8、R9、R11及びR12は、各々独立に、H、CH3、C2H5、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換されたフェニル又は複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基であり;並びに
l、m、n、o、p、q、r、s及びtは、各々独立に0であり、又は1から5の整数であり(但し、何れの一回においても、l、m、n、o、p、q、r、s及びtの少なくとも2つは0でない。)。)
(R1及びR2は、各々独立に、CH3、C2H5、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐又は環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基であり、及びさらにR2はHであり得;
R3、R4、R5、R8、R7及びR8は、各々独立に、H、CH3、C2H5、1から10個の炭素原子を有する直鎖アルキル又はアルケニル、3から10個の炭素原子を有する分岐若しくは環状アルキル又はアルケニル、フェニル、置換されたフェニル又は複素環式芳香族又はヘテロシクロアルキル基であり;
l、m及びnは、各々独立に、1から5の整数であり、及びさらに、nは0であり得る。);並びに
Mayは、C−3、C−14ヒドロキシメチル、C−15ヒドロキシ又はC−20デスメチルに側鎖を有するマイタンシノールを表す。)
R1がHであり、及びR2がメチルであり、又はR1及びR2がメチルである、
R1がHであり、R2がメチルであり、R5、R6、R7及びR8が各々Hであり、l及びmが各々1であり、nがOである、
R1及びR2がメチルであり;R5、R6、R7及びR8が各々Hであり;l及びmが1であり;nが0である、
式(IX−L)、(IX−D)及び(IX−D,L)の化合物が含まれる。
38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31又は38SB39抗体などの細胞結合因子にマイタンシノイドを連結するために、マイタンシノイドは連結部分を含む。この連結部分は、特定の部位で完全に活性なマイタンシノイドの放出を可能とする化学的結合を含有する。適切な化学結合は本分野において周知であり、ジスルフィド結合、酸不安定性結合、光不安定性結合、ペプチダーゼ不安定性結合及びエステラーゼ不安定性結合が含まれる。好ましいのは、ジスルフィド結合である。
マイタンシノイドは、米国特許出願10/024,290号に記載されているように、PEG連結基を用いて、細胞結合因子に連結させることもできる。これらのPEG連結基は水及び非水性溶媒の両方に可溶性であり、1つ又はそれ以上の細胞傷害性因子を細胞結合因子に連結するために使用することができる。典型的にはPEG連結基には、一方の末端に位置する官能性スルフヒドリル基又はジスルフィド基及び他方の末端に位置する活性エステルを通じて、リンカーの反対側末端の細胞傷害性因子及び細胞結合因子に結合するヘテロ二官能性PEGリンカーが含まれる。
本発明の細胞傷害性連結体において使用される細胞傷害性因子は、タキサン又はその誘導体でもあり得る。
本発明の細胞傷害性は、トマイマイシン誘導体でもあり得る。トマイマイシン誘導体は、ピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン(PBD)であり、DNAの副溝中のグアニンのN2に共有結合することによって生物学的特性を発揮する化合物の公知のクラスである。PBDには、アントラマイシン、ネオトラマイシン及びDC−81などの多数の副溝結合剤が含まれる。
−−−−は、単結合又は二重結合の何れかを表し;
但し、−−−−が、単結合を表す場合には、U及びU’(同一又は別異である。)は独立にHを表し、並びにW及びW’(同一又は別異である。)は、OH、−ORなどのエーテル、エステル(例えば、−OCORなどの酢酸エステル)、−OCOORなどの炭酸エステル、−OCONRR’などのカルバミン酸エステル、N10及びC11が環の一部であるような環状カルバミン酸エステル、−NRCONRR’などの尿素、−OCSNHRなどのチオカルバミン酸エステル、N10及びC11が環の一部であるような環状チオカルバミン酸エステル、−SH、−SRなどのスルフィド、−SORなどのスルホキシド、−SOORなどのスルホン、−SO3−などのスルホナート、−NRSOORなどのスルホンアミド、−NRR’などのアミン、N10及びC11が環の一部であるような場合によって環状のアミン、−NROR’などのヒドロキシルアミン誘導体、−NRCORなどのアミド、−N3などのアジド、シアノ、ハロ、トリアルキル又はトリアリールホスホニウム、アミノ酸由来の基からなる群から独立に選択され;好ましくは、W及びW’は、同一又は別異であり、並びにOH、Ome、Oet、NHCONH2、SMeであり;
並びに、−−−−が二重結合を表す場合には、、U及びU’は存在せず、並びにW及びW’はHを表し;
・R1、R2、R1’、R2’は同一又は別異であり、並びに1つ若しくはそれ以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、Aryl、Het、S(O)qRにより場合によって置換されたハロゲン化物若しくはアルキルから独立に選択され、又はR1及びR2並びにR1’及びR2’は、両者で、それぞれ基=B及び=B’を含有する二重結合を形成する。)
[好ましくは、R1及びR2並びにR1’及びR2’は、両者で、それぞれ、基=B及び=B’を含有する二重結合を形成する。
・B及びB’は同一又は別異であり、並びに1つ若しくはそれ以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、アリール、Het、S(O)qRにより場合によって置換されているアルケニルから独立に選択され、又はB及びB’は酸素原子を表す。
好ましくは、B=B’である。
より好ましくは、B=B’は、=CH2又は=CH−CH3である。
・X、X’は同一又は別異であり、1つ又はそれ以上の−O−、−NR−、−(C=O)−、−S(O)q−から独立に選択される。
好ましくは、X=X’である。
より好ましくは、XはX’=Oである。
・A、A’は同一又は別異であり、酸素、窒素又は硫黄原子を場合によって含有するアルキル又はアルケニルから独立に選択され、各々1つ若しくはそれ以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、S(O)qR、アリール、Het、アルキル、アルケニルにより、場合によって置換されている。
好ましくは、A=A’である。
より好ましくは、A=A’=置換されていない直鎖アルキルである。
・Y、Y’は同一又は別異であり、H、ORから独立に選択される。
好ましくは、Y=Y’である。
より好ましくは、Y=Y’=Oアルキルであり、より好ましくはOメチルである。
・Tは、−NR−、−O−、−S(O)q−又は4から10員の、アリール、シクロアルキル、複素環又はヘテロアリールであり(各々、1つ又はそれ以上のHal、CN、NRR’、CF3、R、OR、S(O)qR及び/又はリンカーにより、場合によって置換されている。)又は1つ若しくはそれ以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、S(O)qR及び/又はリンカーにより場合によって置換された分岐アルキル又は1つ若しくはそれ以上のHal、CN、NRR’、CF3、OR、S(O)qR及び/又はリンカーによって置換された直鎖アルキルである。
好ましくは、Tは4から10員のアリール又はヘテロアリールであり、より好ましくは、1つ又はそれ以上のリンカーにより場合によって置換された、フェニル又はピリジルである。
前記リンカーは、連結基を含む。適切な連結基は本分野において周知であり、チオール、スルフィド、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸不安定性基、光不安定性基、ペプチダーゼ不安定性基及びエステラーゼ不安定性基が含まれる。好ましいのは、ジスルフィド基及びチオエーテル基である。
連結基がチオール−、スルフィド(又はいわゆるチオエーテル−S−)又はジスルフィド(−S−S−)−含有基である場合には、チオール、スルフィド又はジスルフィド基を有する側鎖は直鎖又は分岐の芳香族又は複素環であり得る。当業者は、適切な側鎖を容易に同定することができる。
好ましくは、前記リンカーは、式:
−G−D−(Z)p−S−Z’−である。
(式中、
Gは、単結合若しくは二重結合、−O−、−S−又はNR−であり;
Dは、単結合又は−E−、−E−NR−、−E−NR−F−、−E−O−、−E−O−F−、−E−NR−CO−、−E−NR−CO−F−、−E−CO−、−CO−E−、−E−CO−F、−E−S−、−E−S−F−、−E−NR−C−S−、−E−NR−CS−F−であり;
E及びFは同一又は別異であり、直鎖又は分岐の、−(OCH2CH2)iアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)i−アルキル−、−(OCH2CH2)i−、−(OCH2CH2)iシクロアルキル(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)i複素環(OCH2CH2)j−、(OCH2CH2)iアリール(OCH2CH2)j−、−(OCH2CH2)iヘテロアリール(OCH2CH2)j−、−アルキル−(OCH2CH2)iアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル−(OCH2CH2)i−、−アルキル−(OCH2CH2)iシクロアルキル(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)i複素環(OCH2CH2)j−、−アルキル−(OCH2CH2)iアリール(OCH2CH2)j−、−アルキル(OCH2CH2)iヘテロアリール(OCH2CH2)j−、シクロアルキル−アルキル−、−アルキル−シクロアルキル−、−複素環−アルキル−、−アルキル−複素環−、−アルキル−アリール−、−アリール−アルキル−、−アルキル−ヘテロアリール−、−ヘテロアリール−アルキル−から独立に選択され;
(i及びj(同一又は別異である。)は整数であり、0、1から2000から独立に選択され;
Zは、直鎖又は分岐アルキルであり:
pは、0又は1であり;
Z’は、Hを表し、COR、R20又はSR20などのチオール保護基を表し、R20はH、メチル、アルキル、場合によって置換された、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール若しくは複素環を表し、但し、Z’がHである場合には、前記化合物はPBD部分の1つのイミン結合−NH=上のチオール基−SHの付加から生じる分子内環化によって形成される対応する化合物と平衡状態にある。)。
・n、n’(同一又は別異である。)は、0又は1である。
・qは、0、1又は2である。
・R、R’は同一又は別異であり、H、アルキル、アリールから独立に選択される(各々、Hal、CN、NRR’、CF3、R、OR、S(O)qR、アリール、Hetにより場合によって置換されている。)。]
又は医薬として許容されるそれらの塩、水和物若しくは水和された塩若しくはこれらの化合物の多形結晶構造若しくはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー若しくは鏡像異性体である。
8,8’−[1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[5−メトキシ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[1,4−ブタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[3−メチル−1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[2,6−ピリジンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピルオキシ)−2,6−ピリジンジイルビス−(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[5−(3−アミノプロピルオキシ)−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[5−(N−メチル−3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル)−1,3−ベンゼンジイルビス−(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−{5−[3−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)プロピルオキシ]−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)}−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[5−アセチルチオメチル−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ−ビス[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
ビス−{2−[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−5−オキソ−1,3,,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
8,8’−[3−(2−アセチルチオエチル)−1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[5−(N−4−メルカプト−4,4−ジメチルブタノイル)アミノ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[5−(N−4−メチルジチオ−4,4−ジメチルブタノイル)−アミノ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[5−(N−メチル−N−(2−メルカプト−2,2−ジメチルエチル)アミノ−1,3−ベンゼンジイル(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[5−(N−メチル−N−(2−メチルジチオ−2,2−ジメチルエチル)アミノ−1,3−ベンゼンジイル(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[(4−(2−(4−メルカプト−4−メチル)−ペンタンアミド−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[(1−(2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[(4−(3−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−プロポキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[(4−(4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−ブトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[(4−(3−[4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[(1−(3−[4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[(4−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[(1−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[(1−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[(4−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[(1−(2−[メチル−(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミノ]−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[(4−(3−[メチル−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−アミノ]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[(4−(3−[メチル−(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミノ]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
8,8’−[(1−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
並びに対応するメルカプト誘導体又は医薬として許容されるそれらの塩、水和物若しくは水和された塩若しくはこれらの化合物の多形結晶構造若しくはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー若しくは鏡像異性体である。
本発明の細胞傷害性は、レプトマイシン誘導体でもあり得る。本発明において、「レプトマイシン誘導体」は、「Kalesse et al.(2002,Synthesis8:981−1003)」に定義されているレプトマイシンファミリーの一員を表し、レプトマイシンA及びレプトマイシンB、カリスタチン、ラトジャドンA及びラトジャドンBなどのラトジャドン、アンギノマイシンA、B、C、Dなどのアンギノマイシン、カズサマイシン、レプトールスタチン、レプトフラニンA、B、C、Dなどのレプトフラニン類が含まれる。レプトマイシンA及びBの誘導体が好ましい。
Ra及びRa’はH又は−Alkであり、好ましくは、Raは−Alk、好ましくはメチルであり、及びRa’はHであり;
R17は、OR、CN、NRR’、ペルフルオロアルキルにより、場合によって置換されたアルキルであり;好ましくは、R17はアルキルであり、より好ましくはメチル又はエチルであり;
R9は、OR、CN、NRR’、ペルフルオロアルキルにより、場合によって置換されたアルキルであり;好ましくは、R9はアルキルで、より好ましくはメチルあり;
Xは、−O−又は−NR−であり;好ましくは、Xは−NR−であり;
Yは−U−、−NR−U−、−O−U−、−NR−CO−U−、−U−NR−CO−、−U−CO−、−CO−U−であり;
好ましくは、Xが−O−である場合には、Yは、−U−、−NR−U−、−U−NR−CO−であり;
Uは、直鎖又は分岐の、−Alk−、−Alk(OCH2CH2)m−、−(OCH2CH2)m−Alk−、−Alk(OCH2CH2)m−Alk−、−(OCH2CH2)m−、−シクロアルキル−、−複素環−、−シクロアルキル−Alk−、−Alk−シクロアルキル−、−複素環−Alk−、−Alk−複素環から選択され;
mは、1ないし2000から選択される整数であり;
好ましくは、Uは、直鎖又は分岐−Alkであり:
Zは、−Alk−であり;
nは、0又は1であり;好ましくは、nは、0であり;
Tは、Hを表し、Ac、R1若しくはSR1などのチオール保護基(R1は、H、メチル、Alk、シクロアルキル、場合によって置換された、アリール又は複素環を表す。)を表し、又はTは、
好ましくは、TはH又はSR1(R1はAlk、より好ましくはメチルを表す。)であり;
R、R’(同一又は別異である。)は、H又はアルキルであり;
Alkは、直鎖又は分岐アルキルを表し、好ましくは、Alkは−(CH2−q(CH3)q)p−(pは1から10の整数を表し、及びqは0から2の整数を表す。)を表し;好ましくは、Alkは、−(CH2)−又は−C(CH3)2−を表す。)
又は医薬として許容されるこれらの塩、水和物若しくは水和された塩若しくはこれらの化合物の多形結晶構造若しくはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー若しくは鏡像異性体である。
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メチルスルファニル−エチル)−アミド
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸]のビス−[(2−メルカプトエチル)−アミド
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メルカプト−エチル)−アミド
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メチルジスルファニル−エチル)−アミド
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミド
(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メルカプト−2−メチル−プロピル)−アミド
又は医薬として許容されるこれらの塩、水和物若しくは水和された塩若しくはこれらの化合物の多形結晶構造若しくはこれらの光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー若しくは鏡像異性体。
本発明の細胞傷害性連結体で使用される細胞傷害性因子は、CC−1065又はその誘導体でもあり得る。
メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メルファラン、マイトマイシンC、クロラムブシル、カリケアマイシン、チュブリシン及びチュブリシン類縁体、デュオカルマイシン及びデュオカルマイシン類縁体、ドラスタチン及びドラスタチン類縁体などの薬物も、本発明の連結体の調製に適している。血清アルブミンなどの中間担体分子を通じて、薬物分子を抗体分子に連結することも可能である。例えば、米国特許出願09/740991号に記載されているようなドキサルビシン及びダウノルビシン化合物も、有用な細胞傷害性因子であり得る。
本発明は、本発明の化合物の治療的有効量及び医薬として許容される担体を含む、哺乳動物中の過剰増殖性疾患又は炎症性疾患又は自己免疫疾患の治療のための治療的組成物にも関する。一実施形態において、前記医薬組成物は、膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺及び皮膚の癌腫(扁平上皮細胞癌を含む。)を含む癌腫;白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫などのリンパ球系列の造血器腫瘍;急性及び慢性骨髄性白血病及び前骨髄球性白血病などの骨髄系列の造血器腫瘍;繊維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍;悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞種及び神経膠腫を含む他の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍;繊維肉腫、横紋筋肉腫及び骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍;並びに悪性黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌及び奇形癌腫を含む他の腫瘍、並びにその中でCD38が主に発現されていることが今後決定される他の癌を含む(但し、これらに限定されない。)癌の治療用である。好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病又は急性リンパ性白血病などの、その中でCD38が発現されている癌及びその中でCD38が主に発現されていることが今後決定される他の癌の治療のために使用される。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、C型肝炎関連クリオグロブリン血症性血管炎、慢性局所性脳炎、類天疱瘡、血友病A、膜性増殖性糸球体腎炎、シェーグレン症候群、成人及び若年性皮膚筋炎、成人多発性筋炎、慢性蕁麻疹、原発性胆汁性肝硬変、突発性血小板減少性紫斑病、視神経脊髄炎、グレーブス甲状腺異常病、類天疱瘡、膜性増殖性糸球体腎炎、チャーグ・ストラウス症候群及び喘息などの自己免疫疾患を治療するために使用することができる。別の実施形態において、前記医薬組成物は、例えば、腎移植拒絶、肝移植拒絶、肺移植拒絶、心臓移植拒絶及び骨髄移植拒絶などの移植拒絶;移植片対宿主病;mV感染、HIV感染、AIDSなどのウイルス感染;並びにジアルジア症、アメーバ症、住血吸虫症及び当業者によって決定されるその他の寄生生物感染症などの寄生生物感染症のような他の疾患に関する。
a)本発明の抗体、抗体断片又は抗体連結体の有効量及び;
b)不活性又は生理的に活性であり得る、医薬として許容される担体
を含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、CD38を結合し、アポトーシス、ADCC及び/又はCDCによってCD38+細胞を死滅させることができる抗体を、CD38+細胞の死滅を必要としている患者に投与することによって、CD38+細胞を死滅させる方法を提供する。本発明の抗体、抗体断片又は細胞傷害性連結体の種類の何れもが、治療的に使用され得る。従って、本発明は、抗CD38モノクローナル抗体、その断片又はその細胞傷害性連結体の、医薬としての使用を含む。
本発明の抗体又は抗体断片は、インビトロ又はインビボで、生物学的試料中のCD38を検出するためにも使用することができる。一実施形態において、本発明の抗CD38抗体は、組織中の又は組織から得られた細胞中のCD38のレベルを測定するために使用される。好ましい実施形態において、組織は罹患した組織である。前記方法の好ましい実施形態において、組織は腫瘍又はその生検である。前記方法の好ましい実施形態において、まず、組織又はその生検が患者から切り出され、次いで、本発明の抗体又は抗体断片を用いたイムノアッセイにおいて、組織又は生検中のCD38のレベルを測定することができる。別の好ましい実施形態において、CD38のレベルは、凍結し、又は固定することができる組織又はその生検の試料上で測定される。同じ方法は、CD38の細胞表面レベル又はCD38の細胞局在化など、CD38タンパク質の他の特性を決定するために使用することができる。
本発明は、例えば、記載されている細胞傷害性連結体と、及び特定の細胞種を死滅させるために細胞傷害性連結体を使用するための指示書とを含むキットも含む。指示書は、インビトロ、インビボ又はエキソビボで、細胞傷害性連結体を使用するための指示を含み得る。
ここで、以下の実施例を参照することにより本発明を記載するが、以下の実施例は例示に過ぎず、本発明を限定することを意図するものではない。
ヒトCD38の高いレベルを安定的に発現するBalb/cマウスから得られた前B細胞株である300−19細胞(M.G.Reth et al.1985,Nature,317:353−355)を、Balb/cVAFマウスの免疫化のために使用した。ImmnoGen,Inc.で使用された標準的な免疫化プロトコールにより、2から3週ごとに、マウス当り約5×106個のCD38発現300−19細胞で、マウスの皮下に免疫した。ハイブリドーマ作製のために屠殺する3日前に、抗原をさらに投与して、免疫化されたマウスに強化免疫を施した。標準的な動物プロトコールに従って、マウスから得た脾臓を集め、RPMI−1640培地中に単一の細胞懸濁液を得るために、2つの凍結された滅菌顕微鏡スライドの間にすり潰した。脾臓細胞をペレット状にし、洗浄し、ポリエチレングリコール−1500(Roche783641)を用いることによって、マウス骨髄腫P3X63Ag8.653細胞(J.F.Kearney et al.1979,JImmunol,123:1548−1550)と融合させた。ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジン(HAT)を含有するRPMI−1640選択培地(SigmaH−0262)中に、融合された細胞を再懸濁し、37℃(5%CO2)で、96ウェルの平底培養プレート(Coming−Costar3596、ウェル当り細胞懸濁液200μL)中での増殖に関して選択した。温置の5日後に、各ウェルから、培養上清100μLを除去し、ヒポキサンチン−チミジン(HT)補充物を含有するRPMI−1640培地(SigmaH−0137)100μLと交換した。ハイブリドーマクローンが抗体スクリーニングを行える状態になるまで、37℃(5%CO2)での温置を継続した。「J.Langone and H.Vunakis(Eds.,Methods in Enzymology,Vol.121,“Immunochemical Techniques,Part I”;Academic Press,Florida)」及び「E.Harlow and D.Lane(“Antibodies:A Laboratory Manual”;1988;Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York)」に記載されているものを含む、免疫化及びハイブリドーマ作製の他の技術も使用することができる。
抗CD38抗体38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及び38SB39のCD38発現300−19細胞への結合及び親300−19細胞への結合の不存在を示すFACSヒストグラムが図1に示されている。38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31又は38SB39抗体(10nM)を、2%の正常なヤギ血清を補充した氷冷されたRPMI−1640培地100μL中で、CD38を発現する300−19細胞又は親300−19細胞(1から2×105細胞/試料)の何れかとともに3時間温置した。次いで、細胞をペレット状にし、洗浄し、FITC連結ヤギ抗マウスIgG抗体(JacksonLaboratory、100μL、2%の正常なヤギ血清が補充された冷RPMI−1640培地中に6μg/mL)とともに氷上で1時間温置した。細胞を再度ペレット状にし、洗浄し、1%ホルムアルデヒドを含有するPBS200μL中に再懸濁し、CellQuestソフトウェアを備えたFACSCaliburフローサイトメータ(BDBiosciences)を用いて分析した。
抗CD38抗体38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及び38SB39抗体は、ラモス及びダウディ(ATCCCCL−213)リンパ腫細胞株並びにMOLP−8多発性骨髄腫細胞株(DSMZACC569)のアポトーシスを誘導した。アポトーシスの程度は、アネキシンV(BiosourcePHN1018)のFITC連結物及びTO−PRO−3(InvitrogenT3605)での染色後に、FACS分析によって測定した。アネキシンVは、完全な状態の細胞の細胞膜二重層の外側に位置するホスファチジルセリンを結合するが、内側に位置するホスファチジルセリンを結合しない。健康な正常細胞では、ホスファチジルセリンは膜二重層の内側に発現され、形質膜の内側から外側小葉へのホスファチジルセリンの移行はアポトーシスの最も初期の検出可能なシグナルの1つである。従って、アネキシンVの結合は、アポトーシスの誘導に対するシグナルである。TO−PRO−3は、アポトーシスの後期段階で起こるように膜の完全性が破れたときに、形質膜を貫通することができるに過ぎない単量体のシアニン核酸染色である。
38SB19抗体を産生するハイブリドーマ細胞からのRNAの調製
QiagenのRNeasyminiprepキットを用いて、38SB19抗体を産生する5×106個のハイブリドーマ細胞から、全RNAの調製物を得た。簡潔に述べると、5×106個の細胞をペレット状にし、(1%β−メルカプトエタノールを含有する)RLT緩衝液350μL中に再懸濁した。
InvitrogenのSuperscriptIIキットを用いて、可変領域38SB19抗体cDNAを全RNAから作製した。Qianeasyミニプレップから得られた全RNAの最大5μgを用いて、キットのプロトコールに正確に従った。簡潔に述べると、RNアーゼを含まない無菌蒸留水を用いて、このRNA、ランダムプライマー1μL及びdNTPミックス1μLを12μLとして、65℃で5分間温置した。次いで、少なくとも1分間、この混合物を氷の上に置いた。次に、5×反応緩衝液4μL、0.1MDTT2μL及びRNアーゼOUT1μLを添加し、MJResearchサーマルサイクラー中で、混合物を25℃で2分間温置した。SuprescriptII酵素1μLを添加できるようにサーマルサイクラーを停止し、次いで、25℃でさらに10分間、再開した後、55℃へ50分間シフトした。70℃まで15分間加熱することによって、反応を熱不活化させ、RNアーゼH1μLを添加し、37℃で20分間温置することによって、RNAを除去した。
ハイブリドーマ細胞から得られたcDNAに対する第一巡の縮重PCR反応に対する操作は、Wang他(2000)及びCo他(1992)に記載されている方法に基づいた。この巡に対するプライマー(表2)は、pBluescriptIIプラスミド中へのクローニングを促進するために制限部位を含有する。
94℃、3分
94℃、15秒
94℃、1分
72℃、2分
2へ移動、29回
72℃、6分
4℃、永久
終了
38SB19可変領域軽鎖及び重鎖cDNA配列をクローニングするために使用される縮重プライマーは5’末端配列を変化させるので、完全な配列を解明するために、配列決定のさらなる努力が必要であった。38SB19配列が得られたマウス生殖系列配列に対して、NCBIIgBlastのサイト(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/igblast/)を検索するために上記方法から得た準備的cDNA配列を使用した。新しいPCR反応がPCRプライマーによる変化を受けていない完全な可変領域cDNAを与えることができるように、マウス抗体のリーダー配列に徐冷するようにPCRプライマーを設計した(表3)。PCR反応、バンド精製及び配列決定は、上述のように行った。
完全長抗体cDNA配列を得るために、可変領域に対するcDNA配列情報を生殖系列定常領域配列と組み合わせた。次いで、重鎖及び軽鎖の分子量を計算し、マウス38SB19抗体のLC/MS分析によって得られた分子量と比較した。
hu38SB19に対する可変領域配列は、BlueHeronBiotechnologyによって、コドン最適化され、合成された。この配列には、一重鎖及び直列二重鎖の哺乳動物発現プラスミド中の各定常配列とインフレームにクローニングするための制限酵素部位が隣接している。軽鎖可変領域は、ps38SB19LCZv1.0及びps38SB19v1.00両プラスミド中のEcoRI及びBsiWI部位中にクローニングされる(図5A及び5C)。重鎖可変領域は、ps38SB19HCNv1.0及びps38SB19v1.00両プラスミド中のHindIII及びApa1部位中にクローニングされる(図5B及び5C)。これらのプラスミドは、哺乳動物細胞中での一過性の又は安定な形質移入においてhu38SB19を発現させるために使用することができる。他のキメラ抗体及びヒト化抗体を作製するために、類似の発現ベクター構築物を使用した。
ヒトIgG1定常領域を有するキメラ抗体又はヒト化抗体として、幾つかの抗CD38抗体がADCC及び/又はCDC活性を有することが以前に示されているので(J.H.Ellis et al.1995,J Immunol,155:925−937;F.K.Stevenson et al.1991,Blood,77:1071−1079;WO2005/103083)、マウス可変領域及びヒトIgG1/Igκ定常領域からなる38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及び38SB39のキメラ様式を作製し、ADCC及び/又はCDC活性に関して検査した。標的細胞としてラモス細胞を使用し、及びエフェクター細胞としてヒトナチュラルキラー(NK)細胞を使用して、まず、ADCCに関して、ch38SB13、ch38SB18、ch38SB19、ch38SB30、ch38SB31及びch38SB39を検査した。細胞溶解を測定するために、乳酸脱水素酵素(LDH)放出アッセイを使用した(R.L.Shields et al.,2001,J Biol Chem,276:6591−6604)。
ch38SB13、ch38SB18、ch38SB19、ch38SB30、ch38SB31及びch38SB39のCDC活性は、(H.Gazzano−Santoro et al.1997,J.Immunol Methods,202:163−171)から改変された方法に基づいて測定した。ヒト補体は、実験の直後に、製造業者の指示通りに精製された滅菌水で再構成された後、RHBP培地で5倍希釈された、凍結乾燥されたヒト補体血清(Sigma−AldrichS1764)であった。RHBP培地中に106細胞/mLで懸濁された標的細胞を、平底96ウェル組織培養プレートのウェル中に分注した(50μL/ウェル)。次いで、RHBP培地中の抗CD38抗体の様々な濃度(10nMから0.001nM)の50μLを添加し(試料当り1抗体)、次いで、補体溶液50μL/ウェルを添加した。次いで、5%CO2を含有する加湿された大気中において、37℃で2時間、プレートを温置し、その後、細胞の生存性を測定するために、RHBP中に希釈された40%AlamarBlue試薬50μL(BiosourceDAL1100)(10%最終)を各ウェルに添加した。Alamar Blueは、生きた細胞の還元能をモニターする。540/590nmで蛍光(相対蛍光単位RFUで)測定する前に、37℃で、5から18時間、プレートを温置した。各試料に対するRFU値からバックグラウンドRFU値(培地のみを有し、一切の細胞を加えていないウェル)を差し引くことによって、バックグラウンド蛍光に対して実験値をまず補正し、次いで、補正されたRFU値を非処理細胞試料の補正されたRFU値で除することによって、各試料に対する特異的な細胞生存性のパーセントを測定した。
ヒト化38SB19の2つの様式(hu38SB19v1.00及びv1.20)及びキメラ38SB19は、ラモス細胞を用いて検査したときに、それぞれ、0.23nM、0.25nM及び0.18nMのKD値という類似の結合親和性を示した(図12A)。キメラ及びヒト化38SB19抗体の結合親和性は、ビオチン化されたマウス38SB19抗体の結合との競合能が測定される競合結合アッセイにおいても比較された。ビオチン標識されたマウス38SB19抗体(3×10−10M)を、ch38SB19、hu38SB19v1.00又はhu38SB19v1.20の様々な濃度と混合した。ラモス細胞とともに、抗体混合物を温置し、FACS分析によるFITC連結ストレプトアビジンを用いて、細胞に結合したビオチン化されたマウス38SB19の量を測定した。hu38SB19v1.00、hu38SB19v1.20及びch38SB19は、ビオチン化されたマウス38SB19の結合と等しく良好に競合し(図12B)、ヒト化によって、結合親和性が影響を受けないことが再度示された。ダウディ細胞のアポトーシスを誘導する能力に関して、ch38SB19、hu38SB19v1.00及びhu38SB19v1.20(10−8から10−11M)を比較すると、これらは同様のアポトーシス活性を示した(図13)。さらに、hu38SB19v1.00及びv1.20は、LP−1細胞中で、ch38SB19と同様のADCCも示し(図14)、並びにRaji−IMG及びLP−1細胞中で、ch38SB19と同様のCDC能を示した(図15)。hu38SB19v1.00は、T細胞急性リンパ芽球性白血病細胞株DND−41(DSMZ525)中で、ch38SB19と同様のCDC活性も示した(図15)。細胞株の多様な組においてアポトーシスを誘導する能力に関して、hu38SB19v1.00をさらに検査した(図16)。hu38SB19v1.00(10−8M)での処理は、B細胞リンパ腫細胞株SU−DHL−8(DSMZACC573)(非処理対照での7%からhu38SB19処理細胞での97%へ)及びNU−DUL−1(DSMZACC579)(非処理対照での10%からhu38SB19処理細胞での37%へ)及びT−ALL細胞株DND−41(非処理対照での7%からhu38SB19処理細胞での69%へ)中にアネキシンV陽性細胞の劇的な増加をもたらした。さらに、hu38SB19v1.00(10−8M)での処理は、B細胞リンパ球性白血病細胞株JVM−13(DSMZACC19)(非処理対照での8%からhu38SB19処理細胞での17%へ)及び有毛細胞白血病細胞株HC−1(DSMZACC301)(非処理対照での6%からhu38SB19処理細胞での10%へ)中のアネキシンV陽性細胞の割合を増加させた。
ラモスリンパ腫細胞を用いて確立された免疫欠損マウス(雌のCB.17SCID)中の生存ヒト異種移植腫瘍モデルにおいて、38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31及び38SB39のインビボ抗腫瘍活性を調べた。側方尾静脈を通じて、無血清培地0.1mL中の2×106個のラモス細胞を雌のCB.17SCIDマウスに接種した。腫瘍細胞接種から7日後に、体重に基づいて、マウスを7つのグループに無作為に割り当てた。6匹のマウスを有する38SB31処理群及び8匹のマウスを有する38SB39処理群を除き、グループ当り10匹のマウスが存在した。細胞接種から7日後に開始し、連続3週間、週に2回、40mg/kgの用量で、抗体をマウスに静脈内投与した。片方又は両方の後脚が麻痺し、体重の低下が前処理の値から20%を超え、又は動物の病状が重くなり、食物と水を摂取できなくなったら、マウスを屠殺した。38SB13、38SB18、38SB19、38SB30、38SB31又は38SB39での処理は、PBS処理されたマウスと比べて、マウスの生存を有意に延長した(図17)。PBS処理されたマウスの生存中央値は22日であり、抗体処理されたグループの生存中央値は28から33日の範囲であった。
Claims (77)
- アポトーシス、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害(ADCC)及び補体依存性細胞傷害(CDC)によってCD38+細胞を死滅させることができることを特徴とする、CD38に特異的に結合する抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、間質細胞又は間質由来のサイトカインの不存在下で、アポトーシスによって前記CD38+細胞を死滅させることができることを特徴とする、請求項1に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、モノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項1から2の何れかに記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記CD38+細胞が、リンパ腫細胞、白血病細胞又は多発性骨髄腫細胞であることを特徴とする、請求項1から3の何れかに記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記CD38+細胞が、非ホジキンリンパ腫(NHL)細胞、バーキットリンパ腫(BL)細胞、多発性骨髄腫(MM)細胞、B慢性リンパ性白血病(B−CLL)細胞、B及びT急性リンパ性白血病(ALL)細胞、T細胞リンパ腫(TCL)細胞、急性骨髄性白血病(AML)細胞、有毛細胞白血病(HCL)細胞、ホジキンリンパ腫(HL)細胞又は慢性骨髄性白血病(CML)細胞であることを特徴とする、請求項4に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、間質細胞又は間質由来のサイトカインの不存在下で、アポトーシスによって、Daudiリンパ腫細胞の少なくとも24%を死滅させることができることを特徴とする、請求項1に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、間質細胞又は間質由来のサイトカインの不存在下で、アポトーシスによって、7%超のラモスリンパ腫細胞を死滅させることができることを特徴とする、請求項1に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、間質細胞又は間質由来のサイトカインの不存在下で、アポトーシスによって、MOLP−8多発性骨髄腫細胞の11%超を死滅させることができることを特徴とする、請求項1に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、間質細胞又は間質由来のサイトカインの不存在下で、アポトーシスによって、SU−DHL−8リンパ腫細胞の36%超を死滅させることができることを特徴とする、請求項1に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、間質細胞又は間質由来のサイトカインの不存在下で、アポトーシスによって、DND−41白血病細胞の62%超を死滅させることができることを特徴とする、請求項1に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、間質細胞又は間質由来のサイトカインの不存在下で、アポトーシスによって、27%超のNU−DUL−1リンパ腫細胞を死滅させることができることを特徴とする、請求項1に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、間質細胞又は間質由来のサイトカインの不存在下で、アポトーシスによって、JVM−13白血病細胞の9%超を死滅させることができることを特徴とする、請求項1に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、間質細胞又は間質由来のサイトカインの不存在下で、アポトーシスによって、HC−1リンパ腫細胞の4%超を死滅させることができることを特徴とする、請求項1に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、3×10−9M又はそれ以下のKDでCD38を結合することを特徴とする、請求項1から13の何れかに記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35及び36からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する1つ又はそれ以上の相補性決定領域を含むことを特徴とする、請求項1から14に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含み、並びに前記重鎖が1、2、3、7、8、9、13、14、15、19、20、21、25、26、27、31、32及び33からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含み、並びに前記軽鎖が配列番号4、5、6、10、11、12、16、17、18、22、23、24、28、30、34、35及び36からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含むことを特徴とする、請求項15に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号38、40、42、44、46及び48からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項16に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号50、52、54、56、58、60からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項16に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号1、2及び3によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含み、並びに前記軽鎖が配列番号4、5及び6によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含むことを特徴とする、請求項16に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号38からなるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項19に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号50からなるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項19に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号7、8及び9によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含み、並びに前記軽鎖が配列番号10、11及び12によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含むことを特徴とする、請求項16に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号40からなるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項22に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号52からなるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項22に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号13、14及び15によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含み、並びに前記軽鎖が配列番号16、17及び18によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含むことを特徴とする、請求項16に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号42からなるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項25に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号54からなるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項25に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号19、20及び21によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含み、並びに前記軽鎖が配列番号22、23及び24によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含むことを特徴とする、請求項16に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号44からなるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項28に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号56からなるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項28に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号25、26及び27によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含み、並びに前記軽鎖が配列番号28、29及び30によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含むことを特徴とする、請求項16に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号46からなるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項31に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号58からなるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項31に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号31、32及び33によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含み、並びに前記軽鎖が配列番号34、35及び36によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含むことを特徴とする、請求項16に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号48からなるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項34に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号60からなるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項34に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、寄託番号PTA−7667、PTA−7669、PTA−7670、PTA−7666、PTA−7668及びPTA−7671下で、2006年6月21日に、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(10801University Bld,Manassas,VA,20110−2209,USA)に寄託されたハイブリドーマ細胞株の群から選択されるハイブリドーマ細胞株によって産生されることを特徴とする、請求項16に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、少なくとも1つのヒト定常領域を含むことを特徴とする、請求項16に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記定常領域が、ヒトIgG1/Igκ定常領域であることを特徴とする、請求項38に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、ヒト化された又は再表面化された抗体であることを特徴とする、請求項16に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記ヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片が、少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号1、2及び3によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含み、並びに前記軽鎖が配列番号4、5及び6によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含むことを特徴とする、請求項40に記載のヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記ヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片が、少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号7、8及び9によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含み、並びに前記軽鎖が配列番号10、11及び12によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含むことを特徴とする、請求項40に記載のヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記ヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片が、少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号13、14及び15によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含み、並びに前記軽鎖が配列番号16、17及び18によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含むことを特徴とする、請求項40に記載のヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記ヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号66によって表されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項43に記載のヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記ヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号62及び64の群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項43に記載のヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記ヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片が、少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号19、20及び21によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含み、並びに前記軽鎖が配列番号22、23及び24によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含むことを特徴とする、請求項40に記載のヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記ヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片が、少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号25、26及び27によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含み、並びに前記軽鎖が配列番号28、29及び30によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含むことを特徴とする、請求項40に記載のヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記ヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号72によって表されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項47に記載のヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記ヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片が、配列番号68及び70の群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を含むことを特徴とする、請求項47に記載のヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記ヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片が、少なくとも1つの重鎖及び少なくとも1つの軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号31、32及び33によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含み、並びに前記軽鎖が配列番号34、35及び36によって表されるアミノ酸配列を有する3つの連続する相補性決定領域を含むことを特徴とする、請求項40に記載のヒト化された又は再表面化された抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 前記抗体又はそのエピトープ結合断片が、Fab、Fab’、F(ab’)2又はFv断片であることを特徴とする、請求項16に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片。
- 細胞傷害性因子に連結された請求項1から51の何れかに記載の抗体又はそのエピトープ結合断片を含む連結体。
- 前記細胞傷害性因子が、マイタンシノイド、小薬物、トマイマイシン誘導体、レプトマイシン誘導体、プロドラッグ、タキソイド、CC−1065及びCC−1065類縁体からなる群から選択されることを特徴とする、請求項52に記載の連結体。
- 前記細胞傷害性因子が、以下からなる群から選択されるトマイマイシン誘導体であることを特徴とする、請求項53に記載の連結体。
・8,8’−[1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[5−メトキシ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[1,4−ブタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[3−メチル−1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[2,6−ピリジンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[4−(3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピルオキシ)−2,6−ピリジンジイルビス−(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[5−(3−アミノプロピルオキシ)−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[5−(N−メチル−3−tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル)−1,3−ベンゼンジイルビス−(メチレンオキシ)]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−{5−[3−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)プロピルオキシ]−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)}−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[5−アセチルチオメチル−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ−ビス[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・ビス−{2−[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−5−オキソ−1,3,,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−8−イルオキシ]−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル
・8,8’−[3−(2−アセチルチオエチル)−1,5−ペンタンジイルビス(オキシ)]−ビス[(S)−2−メチレン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[5−(N−4−メルカプト−4,4−ジメチルブタノイル)アミノ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[5−(N−4−メチルジチオ−4,4−ジメチルブタノイル)−アミノ−1,3−ベンゼンジイルビス(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[5−(N−メチル−N−(2−メルカプト−2,2−ジメチルエチル)アミノ−1,3−ベンゼンジイル(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[5−(N−メチル−N−(2−メチルジチオ−2,2−ジメチルエチル)アミノ−1,3−ベンゼンジイル(メチレンオキシ)]−ビス[7−メトキシ−2−メチレン−1,2,3,11a−テトラヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[(4−(2−(4−メルカプト−4−メチル)−ペンタンアミド−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[(1−(2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[(4−(3−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−プロポキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[(4−(4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド−ブトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[(4−(3−[4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[(1−(3−[4−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−ピペラジン−1−イル]−プロピル)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[(4−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[(1−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[(1−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[(4−(2−{2−[2−(2−{2−[2−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイルアミノ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[(1−(2−[メチル−(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミノ]−エトキシ)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[(4−(3−[メチル−(4−メチル−4−メチルジスルファニル−ペンタノイル)−アミノ]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[(4−(3−[メチル−(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミノ]−プロピル)−ピリジン−2,6−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]
・8,8’−[(1−(4−メチル−4−メチルジスルファニル)−ペンタンアミド)−ベンゼン−3,5−ジメチル)−ジオキシ]−ビス[(S)−2−エト−(E)−イリデン−7−ジメトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロ−ピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン]。 - 細胞傷害性因子が、以下からなる群から選択されるレプトマイシン誘導体であることを特徴とする、請求項53に記載の連結体。
・(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メチルスルファニル−エチル)−アミド
・(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸]のビス−[(2−メルカプトエチル)−アミド
・(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メルカプト−エチル)−アミド
・(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メチルジスルファニル−エチル)−アミド
・(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メチル−2−メチルジスルファニル−プロピル)−アミド
・(2E,10E,12E,16Z,18E)−(R)−6−ヒドロキシ−3,5,7,9,11,15,17−ヘプタメチル−19−((2S,3S)−3−メチル−6−オキソ−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−8−オキソ−ノナデカ−2,10,12,16,18−ペンタエン酸の(2−メルカプト−2−メチル−プロピル)−アミド。 - 医薬として使用するための、請求項1から51の何れかに記載の抗体若しくはそのエピトープ結合断片又は請求項52から57の何れかに記載の連結体。
- 請求項1から51の何れかに記載の抗体若しくはそのエピトープ結合断片又は請求項52から57の何れかに記載の連結体と及び医薬として許容される担体又は賦形剤とを含有する医薬組成物。
- 前記組成物がさらなる治療剤を含有することを特徴とする、請求項59に記載の医薬組成物。
- さらなる治療剤が、上皮増殖因子(EGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、組織因子(TF)、プロテインC、プロテインS、血小板由来増殖因子(PDGF)、ヘレグリン、マクロファージ刺激タンパク質(MSP)若しくは血管内皮増殖因子(VEGF)のアンタゴニスト又はHER2受容体、HER3受容体、c−MET及び他の受容体チロシンキナーゼを含む、上皮増殖因子(EGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、組織因子(TF)、プロテインC、プロテインS、血小板由来増殖因子(PDGF)、ヘレグリン、マクロファージ刺激タンパク質(MSP)若しくは血管内皮増殖因子(VEGF)に対する受容体のアンタゴニストであることを特徴とする、請求項60に記載の医薬組成物。
- さらなる治療剤が、CD3、CD14、CD19、CD20、CD22、CD25、CD28、CD30、CD33、CD36、CD40、CD44、CD52、CD55、CD59、CD56、CD70、CD79、CD80、CD103、CD134、CD137、CD138及びCD152を含む群から選択される表面抗原分類の抗原に対して誘導された抗体であることを特徴とする、請求項60に記載の医薬組成物。
- 癌又は自己免疫疾患を治療するための医薬を製造するための、請求項1から51の何れかに記載の抗体若しくはそのエピトープ結合断片又は請求項52から57の何れかに記載の連結体の使用。
- 前記癌が、膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺及び皮膚の癌腫を含む癌腫;扁平上皮細胞癌を含む;細胞癌繊維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫及び神経膠腫を含む他の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍;繊維肉腫、横紋筋肉腫及び骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍;並びに悪性黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌及び奇形癌腫を含む他の腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、請求項63に記載の使用。
- 前記癌が、白血病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病を含むリンパ系の造血器腫瘍;急性及び慢性骨髄性白血病及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血器腫瘍であることを特徴とする、請求項63に記載の使用。
- 前記自己免疫性疾患又は炎症性疾患が、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、C型肝炎関連クリオグロブリン血症性血管炎、慢性局所性脳炎、類天疱瘡、血友病A、膜性増殖性糸球体腎炎、シェーグレン症候群、成人及び若年性皮膚筋炎、成人多発性筋炎、慢性蕁麻疹、原発性胆汁性肝硬変、突発性血小板減少性紫斑病、視神経脊髄炎、グレーブス甲状腺異常病、類天疱瘡、膜性増殖性糸球体腎炎、チャーグ・ストラウス症候群及び喘息からなる群から選択されることを特徴とする、請求項63に記載の使用。
- 同一の又は異なる組成物の製造においてさらなる治療剤の使用をさらに含む、請求項63に記載の使用。
- さらなる治療剤が、線維芽細胞増殖因子(FGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、組織因子(TF)、プロテインC、プロテインS、血小板由来増殖因子(PDGF)、ヘレグリン、マクロファージ刺激タンパク質(MSP)若しくは血管内皮増殖因子(VEGF)のアンタゴニスト又はHER2受容体、HER3受容体、c−MET及び他の受容体チロシンキナーゼを含む、上皮増殖因子(EGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、肝細胞増殖因子(HGF)、組織因子(TF)、プロテインC、プロテインS、血小板由来増殖因子(PDGF)、ヘレグリン、マクロファージ刺激タンパク質(MSP)若しくは血管内皮増殖因子(VEGF)に対する受容体のアンタゴニストであることを特徴とする、請求項67に記載の使用。
- さらなる治療剤が、CD3、CD14、CD19、CD20、CD22、CD25、CD28、CD30、CD33、CD36、CD40、CD44、CD52、CD55、CD59、CD56、CD70、CD79、CD80、CD103、CD134、CD137、CD138及びCD152を含む群から選択される表面抗原分類の抗原に対して誘導された抗体であることを特徴とする、請求項67に記載の使用。
- a)請求項1から51に記載の抗体又はそのエピトープ結合断片と患者の細胞を接触させること、
b)前記抗体又はそのエピトープ結合断片の前記細胞への結合を測定すること、及び
c)パート(b)での発現を正常な基準対象又は標準の発現と比較すること、
を含む、癌を有することが知られている又は癌を有することが疑われている対象中の癌を診断する方法。 - 前記癌が、膀胱、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、子宮頚部、甲状腺及び皮膚の癌腫を含む癌腫;扁平上皮細胞癌を含む;細胞癌繊維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍;悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫及び神経膠腫を含む他の腫瘍;星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及びシュワン細胞腫を含む中枢及び末梢神経系の腫瘍;繊維肉腫、横紋筋肉腫(rhabdomyoscarama)及び骨肉腫を含む間葉起源の腫瘍;並びに悪性黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌及び奇形癌腫を含む他の腫瘍からなる群から選択されることを特徴とする、請求項70に記載の方法。
- 前記癌が、白血病、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病を含むリンパ系の造血器腫瘍;急性及び慢性骨髄性白血病及び前骨髄球性白血病を含む骨髄系の造血器腫瘍である、請求項70に記載の方法。
- 前記細胞が、前記患者由来の凍結された又は固定された組織又は細胞中にあることを特徴とする、請求項70に記載の方法。
- 配列番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70及び72からなる群から選択されるポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 前記ポリヌクレオチドが、配列番号37、39、41、43、45、47、49、51、53、55、57、59、61、63、65、67、69及び71からなる群から選択されるポリヌクレオチドと少なくとも80%の相同性を共有する配列を有することを特徴とする、請求項74に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項74又は75の何れかに記載の核酸を含む組換えベクター。
- 請求項76に記載のベクターを含む宿主細胞。
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