KR20230142834A - 항-cd38 항체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 면역 복합체 침착물에 의해 직접적으로 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료에서 항-CD38 항체 또는 항체 단편의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 항-CD38 항체는 IgA 신병증 (IgAN)의 치료에 효과적이다.
Description
본 발명은 면역 복합체 (immune complexes, ICs)의 침착에 의해 야기된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 (i) 면역글로불린-분비 세포의 고갈 및/또는 (ii) 항체-분비 세포의 고갈에 의한 ICs의 감소 방법을 제공하며, 여기서 이들 세포에 의해 분비된 항체는 항-CD38 제제를 이용하여 면역글로불린에 대해 지시된다. 본 발명에 따르면, 항-CD38 항체는 단독으로 또는 하나 이상의 면역억제 약물과 조합하여 IgA 신병증(nephropathy) (IgAN) 및 루푸스 신염 (lupus nephritis, LN)의 치료 및/또는 예방에 효과적일 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 항-CD38 항체는 MOR202 (펠자타맙(felzartamab))를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
면역 복합체 매개 질환
면역 복합체 (ICs)는 종종 특정 질환의 병원체이다. 항원 (예를 들어, 항체) 및 2가 항체 사이의 순환에서 형성된 ICs가 예를 들어, 사구체신염 (glomerulonephritis) 및 동맥염(arteritis)에서 사구체 및 혈관 병변의 원인이 되는 주요 병원성 기전이라는 것은 잘 알려져 있다. ICs에 의한 조직 손상은 일반적으로 보체 시스템의 활성화, 화학주성 인자(chemotactic factors)의 생성, 및/또는 면역 세포의 유인에 의해 매개된다. 용어 '면역 복합체 매개 질환'은 순환 ICs가 주도적인 역할을 하는 것으로 여겨지는 질환을 나타내기 위해 널리 사용된다. 대부분의 IC-매개 질환은 순환으로부터 복합체의 침착에 의해 개시되지만, 조직 내에서 국소적으로 형성된 복합체도 손상을 야기할 수 있다. 질환을 야기하는 ICs는 자기-항원(self-antigens) 또는 외부 항원에 결합된 항체로 구성될 수 있다. IC-매개 질환의 병리학적 특징은 IC 침착 부위를 나타내며, 항원의 세포 공급원에 의해 결정되지 않는다. 따라서, IC-매개 질환은 여러 장기에 영향을 미치는 경향이 있지만, 신장 및 관절과 같은 일부는 특히 취약하다. 용어 '면역 복합체 매개 질환'은 ICs가 손상의 기본 매개자임을 의미한다. 그러나, 순환 복합체는 다른 병원성 기전이 훨씬 더 중요한 질환에도 존재할 수 있으며, 어떤 경우에는 복합체가 실제로 거의 중요하지 않은 것으로 보인다. 중요하게는, 본 명세서에서 사용된 IC-매개 손상은 복합체가 순환으로 또는 조직 내에 국소적으로 세포외 부위에서만 형성되는 상황을 나타낸다. 이 정의는 일반적으로 유형 II 면역 반응에서와 같이 세포 표면 항원과 결합하는 항체에 의해 야기되는 손상을 제외한다. 예를 들어, 기저막에 대한 자가항체로부터 기인하는 질환 (예를 들어, 항-사구체 기저막 질환, 항-PLAR2 막성(membranous) 사구체신염)은 본 명세서에서 IC-매개 질환으로 분류되지 않는다. 본 발명은 유형 III 면역 반응에서와 같은 순환 ICs에 관한 것이다. 일반적으로 큰 IC 응집체 또는 불용성 ICs는 간 및 비장의 단핵 식세포 시스템에 의해 제거되지만, 작은 가용성 ICs는 조직 침착 경향이 있다. IC 침착은 전신적 요인, ICs의 물리화학적 특성, 및 조직-특이적 혈역학(hemodynamics)에 의해 영향을 받으며, 사이토카인 및/또는 지질 매개자에 의해 유도된 혈관 투과성(vascular permeability)의 변화에 의해 유발될 수 있다. 빈번히 순환 ICs는 먼저 맥관구조(vasculature) 내에 국한된 다음 혈관외 조직(extravascular tissue)으로 이동한다.
항-CD20 내성 B 세포 고갈
항-CD20 항체 리툭시맙 (rituximab, RTX)을 이용한 B 세포 고갈은 IC-매개 질환을 포함한 자가면역 질환의 치료에 널리 사용된다. 그러나, 항-CD20 항체로 치료한 후 장기 관해(long-term remission)를 달성한 환자의 비율은 질환 및 임상 상황에 따라 크게 다르며, 많은 환자가 항-CD20 B 세포 고갈 요법 후 자주 재발한다 (Lafayette RA et al. (2017) J Am Soc Nephrol.; 28(4):1306-1313).
3 가지 시나리오가 이러한 재발을 설명할 수 있다: (i) 새로운 내성 붕괴는 새로 형성된 순진한 B 세포를 자가 면역 레퍼토리로 모집할 수 있다; (ii) RTX에 대해 내성인 자가반응성 기억 B 세포는 재활성화될 수 있다; (iii) 면역 복합체를 야기하는 항체-분비 수명이 긴(long-lived) 형질 세포는 이들의 적소(niches)에서 생존하였다.
본 발명은 IC-매개 질환, 특히 IgA 신병증 및 루푸스 신염의 치료 및/또는 예방을 위한 개선된 방안을 제공한다.
IgA 신병증
버거씨병(Berger's disease)으로도 알려진 IgA 신병증 (IgAN)은 전 세계적으로 가장 흔한 만성 사구체 질환이다. 이 질환은 사구체 메산지움(glomerular mesangium)에 있는 면역글로불린 A (IgA)의 침착물에서 이의 이름이 유래되었다. 하위클래스 IgA1은 프롤린-풍부 힌지 영역 내 다수의 세린 및 트레오닌 잔기에서 O-글리코실화된 2개의 면역글로불린 유형 중 하나이다 (다른 하나는 IgD이다). IgA1의 비정상적인 글리코실화는 특정 조직, 특히 사구체 메산지움에서 IgA1 분자의 중합을 야기하는 것으로 보인다. 갈락토오스-결핍 IgA1 (Gd-IgA1)의 생성을 위한 유발자(triggers) 및 부위는 IgAN에서 알려져 있지 않다. 수명이 긴 형질 세포를 포함한 형질 세포는 Gd-IgA1에 대한 상응하는 항체의 주요 공급원일 가능성이 높다. IgAN 환자의 중심 결과는 힌지 영역 O-글리칸 및 C3에 대한 Gd-IgA1 및 자가항체 (주로 IgG)로 구성된 순환 및 사구체 ICs의 존재이다. 이러한 ICs는 신원성(nephrogenic)이며, 사구체 염증 및 혈관간(mesangial) 증식에 기여한다. 궁극적으로, 레닌 안지오텐신 시스템 (RAS) 및 보체 시스템의 활성화는 사구체경화증 (glomerulosclerosis) 및 세뇨관-간질성 섬유증(tubulo-interstitial fibrosis)에 기여하여 신기능의 상실을 야기한다. IgAN 환자의 약 25-30%는 발병 후 20-25년 이내에 말기 신질환 (end-stage renal disease, ESRD)으로 진행한다 (KDIGO Clinical Practice Guideline on Glomerular Diseases, 2020). ESRD로의 진행의 주요 위험 인자는 지속적 단백뇨, 고혈압, 및 감소된 사구체 여과율 (glomerular filtration rate, GFR)이다 (Fellstroem BC et al. (2017) Lancet; 389(10084):2117-2127).
IgAN의 치료는 혈압 조절, RAS의 저해, 및 생활방식 변형 (즉, 체중 감소, 운동, 금연, 식이 나트륨 제한 등)과 같은 질환 진행의 속도를 늦추기 위한 치료 기준(standard of care)으로서 비-면역억제 전략에 중점을 둔다. 여러 연구는 지속적 단백뇨가 장기 신장 결과의 가장 강력한 예측인자(predictor)이며 단백뇨의 감소가 개입의 특성에 관계없이 개선된 신장 결과와 관련이 있음을 입증하여, IgAN에서 개선된 신장 결과의 유효한 대리 마커로서 단백뇨의 감소를 확립한다 (Thompson A et al. (2019) Clin J Am Soc Nephrol; 14: 469-481). 이러한 시험에서 단백뇨 감소에 대한 일반적인 표적은 < 1 g/day 이었다. 따라서, 이 수준으로 단백뇨의 감소는 진행성 만성 신장 질환의 위험이 높은 IgAN 환자의 개입을 위한 합리적인 표적이다. 6개월의 최적화된 RAS 차단에도 불구하고 1 g/day 이상의 지속적 단백뇨 및 1.73 m²당 50 mL/min 이상의 GFR이 있는 환자의 경우, 6개월의 고용량 전신 코르티코스테로이드를 이용한 치료를 제안한다. 그러나, 임상적 이점은 확립되지 않았으며, 고용량 전신 코르티코스테로이드의 사용은 심각한 감염, 고혈압, 체중 증가, 당뇨병 및 골다공증과 같은 부작용(adverse events) 및 후유증(sequelae)의 위험 증가와 관련이 있다 (Pozzi C (2016) J Nephrol. (1):21-5). 전신 코르티코스테로이드는 30 mL/min의 GFR, 당뇨병, 비만, 잠복 감염(latent infections) (예를 들어, 바이러스성 간염, 결핵), 이차 질환 (예를 들어, 간경변(cirrhosis)), 활성 소화성 궤양(active peptic ulceration) 또는 비조절된 정신 질환 환자에서 매우 주의하여 투여하거나 또는 완전히 피해야 한다. 아자티오프린, 칼시뉴린 저해제 및 리툭시맙으로 IgAN의 치료를 위한 임상 시험은 효능에 대한 문서화된 증거를 제공하지 않았다 (Pozzi C (2016) J Nephrol. (1):21-5; Rauen T et al. (2020) Kidney Int. 98(4):1044-1052). 미코페놀레이트 모페틸 (Mycophenolate mofetil, MMF)은 보도에 따르면 중국 환자에서 단백뇨를 감소시켰으며 GFR을 안정화시켰다 (Tang et al. (2005) Kidney Int. 68:802-812., but not in Caucasian patients (Frisch G et al (2005) Nephrol Dial Transplant; 20:2139-2145).
일부 사구체 질환에서 RTX 효능에 대한 증거가 유망하지만, IgAN의 초기 결과는 고무적이지 않다. 예를 들어, 단백뇨 및 신기능장애(renal dysfunction)가 있는 IgAN (NCT00498368)에서 리툭시맙의 무작위 대조 시험에서, RTX를 이용한 치료는 단백뇨를 유의하게 감소시키거나 또는 신기능에 도움이 되지 못하였다 (Lafayette RA et al. (2017) J Am Soc Nephrol.; 28(4):1306-1313).
따라서, IgAN 환자에게 보다 유리한 위험-이익 프로파일(risk-benefit profile) 및 보편적 효능을 가진 개선된 치료 방안이 필요하다.
루푸스 신염
루푸스 신염 (LN)은 전신 홍반성 루푸스 (SLE)의 결과로 발생하는 신장의 염증이며, SLE 환자의 20% 내지 60%에서 발생한다. 조직병리학적으로, LN은 핵항원 (nuclear antigens)에 대한 자가항체의 형성의 결과로 IC 침착물을 갖는 사구체신염이다. 추가적인 병리학적 변화는 세뇨관간질성 신염 및 혈관 내 IC 침착물을 동반한 혈관 변화 및 미세혈관병증(microangiopathy)을 포함할 수 있다. 질환의 중증도에 따라, LN은 적어도 6가지 범주로 분류될 수 있다. 클래스 I 질환 (최소 혈관간 사구체신염)은 정상적인 임상적 소변검사(urinalysis) 및 광학 현미경 하에서 눈에 띄지 않는 외관(unobtrusive appearance)을 나타내나, 전자 현미경으로 분석할 때 혈관간 침착물을 나타낸다. 클래스 II 질환 (혈관간 증식성 사구체신염)은 혈관간 과세포성(mesangial hypercellularity) 및 매트릭스 확장을 특징으로 한다. 단백뇨가 있는 또는 없는 혈뇨(Haematuria)가 존재할 수 있다. 클래스 III 질환 (초점 사구체신염(focal glomerulonephritis))은 사구체의 50% 미만을 침범하는 경화성 병변에 의해 나타나며, 이는 모세혈관내(endocapillary) 또는 모세혈관외 (extracapillary) 증식성 병변이 있는 분절(segmental) 또는 전체적일 수 있다. 임상적으로 혈뇨, 단백뇨, 고혈압, 및 상승된 혈청 크레아티닌이 나타난다. 클래스 IV 질환 (미만성 증식성 신염)은 가장 중증이며, 가장 흔한 아형이다. 모세혈관내 또는 모세혈관외 증식성 병변과 함께 분절 또는 전체를 나타내는 사구체의 50% 이상이 관련된다. 임상적으로, 혈뇨 및 단백뇨가 나타나며, 신증후군(nephrotic syndrome), 고혈압, 저보체혈증(hypocomplementemia), 상승된 항-dsDNA 항체 역가 및 상승된 혈청 크레아티닌이 자주 나타난다. 클래스 V 질환 (막성 사구체신염)은 사구체 모세혈관 벽의 미만성 비후(diffuse thickening)를 특징으로 한다. 임상적으로, V 기(stage)는 신증후군의 징후를 나타낸다. 또한, V기는 신정맥 혈전증 (renal vein thromboses) 또는 폐색전증(pulmonary emboli)과 같은 혈전성 합병증 (thrombotic complications)을 야기할 수 있다. 클래스 VI, 또는 진행성 경화 LN은 사구체의 90% 이상을 포함하는 전체 경화증으로 나타난다. 이 기는 천천히 진행되는 신장 기능장애를 특징으로 한다.
LN에 처방되는 약물 요법은 코르티코스테로이드와 함께 시클로포스파미드, MMF, 코르티코스테로이드와 함께 아자티오프린, 및 타크로리무스를 포함한다. 시클로포스파미드-함유 요법은 심각한 감염, 탈모, 및 불임과 같은 부작용의 발생률이 높다. 또한, 치료에 대한 반응은 종종 느리며, 관해가 달성되더라도, 재발 위험은 여전히 상당하다. MMF는 시클로포스파미드에 대한 독성이 덜한 대안으로 등장하였으며, MMF 및 코르티코스테로이드와 함께 시클로포스파미드는 질환의 관해를 달성하는데 동등하게 효과적인 것으로 보인다. 루푸스 신염 (LN)은 종종 치료 기준 면역억제에 대해 내성이 있으며, 임상적 관해를 달성한 후에도 재발이 흔하다.
전반적으로, LN은 심각한 상태로 남아 있어, 10년 후 환자의 15%가 말기 신장 질환으로 이어진다. LN을 앓고 있는 환자에게는 개선된 치료 방안 (예를 들어, 스테로이드 결핍(steroid sparing))이 매우 필요하다.
본 발명은 자가면역 질환의 주요 병리학적 기전적 원인인 면역 복합체 침착을 갖는 자가면역 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 제공한다. 특히, 항-CD38 항체 또는 항체 단편은 IgA 신병증 및/또는 루푸스 신염의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다. 바람직하게는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편은 IgA 신병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 것이다.
또한, 본 발명은 IgA 신병증의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 치료적 유효량의 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
펠자타맙 (MOR202)은 주로 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) 및 항체-의존성 세포-매개 식세포작용 (antibody-dependent cell-mediated phagocytosis, ADCP)을 통해 형질모세포 (plasmablasts) 및 형질 세포와 같은 항체-분비 세포를 표적으로 하는 알려진 단일클론 인간 항-CD38 항체이다. MOR202를 이용한 임상 시험 동안, 신생물성 (neoplastic), 종양성(tumorous), 악성 형질 세포 (즉, 다발성 골수종 세포) 및 양성 형질 세포의 효율적인 사멸이 입증되었다. 다발성 골수종 (MM)을 앓고 있는 환자에서, MOR202에 의한 형질 세포 고갈은 M-단백질의 상당한 감소를 야기한다. 다른 항-CD38 항체와는 대조적으로, MOR202는 낮은 CD38 발현을 갖는 세포 (예를 들어, NK 세포)를 보호할 것으로 예상되므로 최적의 안전성 프로파일을 제공한다.
MOR202가 형질 세포에 미치는 영향은 특정 형질 세포의 고갈에 대한 마커로서 혈청 내 항-파상풍 톡소이드 (항-TT) 항체 역가의 평가에 의해 나타났다. MOR202 투여 후, 혈청 항-TT 항체 수준은 MOR202 투여 전 기준선에 비해 유의하게 감소하였으며 (WO2020187718), 이는 특정 항체의 농도에 대한 MOR202 치료의 직접적인 효과를 나타낸다 (도 1).
또한, MOR202 투여는 주로 IgAN 환자의 신장의 사구체에서 순환 및 침착된 ICs를 효율적으로 감소시켜, 이들 환자의 신장 기능 및 웰빙의 개선을 야기한다.
정의
용어 "CD38"은 하기의 동의어를 갖는 CD38로 알려진 단백질을 나타낸다: ADP-리보실 사이클라제(cyclase) 1, cADPr 히드롤라제(hydrolase) 1, 시클릭 ADP-리보오스 히드롤라제 1, T10. 인간 CD38 (UniProt P28907)은 하기의 아미노산 서열을 가진다:
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI (서열번호: 9)
CD38은 유형 II 막횡단 당단백질(transmembrane glycoprotein)이며, 항체-분비 세포 (자가항체-분비 형질모세포 및 형질 세포 포함)에서 고도로 발현되는 항원의 예이다. CD38에 속하는 기능은 수용체-매개 접착 및 신호전달 결과 및 (외부(ecto)-) 효소 활성을 모두 포함한다. 외부효소(ectoenzyme)로서, CD38은 NAD+를 시클릭 ADP-리보오스 (cADPR) 및 ADPR의 형성을 위한 기질로 사용하나, 니코틴아미드 및 니코틴산-아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트 (NAADP)의 형성을 위한 기질로도 사용한다. cADPR 및 NAADP는 Ca2+ 동원(mobilization)을 위한 2차 메신저 (messengers) 역할을 하는 것으로 나타났다. NAD+를 cADPR로 전환함으로써, CD38은 세포외 NAD+ 농도를 조절하고 이에 따라 NAD-유도 세포 사멸 (NCID)의 조절에 의해 세포 생존을 조절한다. Ca2+를 통한 신호전달 이외에, CD38 신호전달은 T 세포와 B 세포의 항원-수용체 복합체 또는 다른 유형의 수용체 복합체, 예를 들어, MHC 분자와의 누화(cross-talk)를 통해 발생하며, 이러한 방식으로 여러 세포 반응에 관여하나, IgG 항체의 전환(switching) 및 분비에도 관여한다.
본 명세서에 사용된 용어 "항-CD38 항체"는 가장 넓은 의미의 항-CD38 결합 분자를 포함하며; CD38에 특이적으로 결합하거나 또는 CD38의 활성 또는 기능을 저해하거나, 또는 다른 방식으로 CD38에 치료 효과를 발휘하는 모든 분자가 포함된다. CD38 기능을 방해하거나 또는 저해하는 모든 분자가 포함된다. 용어 "항-CD38 항체"는 CD38에 특이적으로 결합하는 항체, CD38에 결합하는 대체 단백질 스캐폴드, CD38에 특이적인 핵산 (앱타머(aptamers) 포함) 또는 CD38에 특이적인 작은 유기 분자를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
CD38에 특이적인 항체는 예를 들어, WO199962526 (Mayo Foundation); WO200206347 (Crucell Holland); US2002164788 (Jonathan Ellis); WO2005103083, WO2006125640, WO2007042309 (MorphoSys), WO2006099875 (Genmab), 및 WO2008047242 (Sanofi-Aventis)에 기재되어 있다. CD38에 특이적인 항체 및 기타 제제의 조합은 예를 들어, WO200040265 (Research Development Foundation); WO2006099875 및 WO2008037257 (Genmab); 및 WO2010061360, WO2010061359, WO2010061358 및 WO2010061357 (Sanofi Aventis)에 기재되어 있다. CD38-표적화 항체는 다발성 골수종에서 광범위하게 사용된다 (Frerichs KA et al. 2018, Expert Rev Clin Immunol;14(3):197-206에서 검토됨). 항-CD38 항체의 추가 용도는 예를 들어, WO2015130732, WO2016089960, WO2016210223 (Janssen), WO2018002181 (UMC Utrecht), WO2019020643 (ENCEFA) 및 WO2020187718 (MorphoSys)에 기재되어 있으며, 이들은 전체 참조로 모두 포함된다.
바람직하게는, 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 항-CD38 항체는 CD38에 특이적인 항체이다. 더 바람직하게는, 항-CD38 항체는 CD38에 특이적으로 결합하고 특정 CD38 양성 B 세포, 형질 세포, 형질모세포 및 임의의 다른 CD38 양성 항체-분비 세포를 결실시키는 항체 또는 항체 단편, 예를 들어 단일클론 항체이다. 이러한 항체는 쥣과(murine), 랫트, 키메라, 인간화 또는 인간 항체와 같은 임의의 유형일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "인간 항체" 또는 "인간 항체 단편"은 골격 및 CDR 영역이 인간 기원의 서열로부터 유래된 가변 영역을 갖는 항체 또는 항체 단편이다. 항체가 불변 영역을 함유하는 경우, 불변 영역도 이러한 서열로부터 유래된다. 인간 기원은 인간 생식계열 서열, 또는 인간 생식계열 서열의 돌연변이된 버전, 또는 예를 들어, [Knappik et al., (2000) J Mol Biol 296:57-86]에 기재된 인간 골격 서열 분석으로부터 유래된 공통 골격 서열(consensus framework sequences)을 함유하는 항체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 인간 항체는 예를 들어, 합성 라이브러리 또는 형질전환 마우스 (예를 들어, 제노마우스(Xenomouse))로부터 분리될 수 있다. 항체 또는 항체 단편은 항체가 물리적으로 유래, 분리, 또는 제조된 종에 관계없이 서열이 인간인 경우 인간이다.
면역글로불린 가변 도메인, 예를 들어, CDRs의 구조 및 위치는 잘 알려진 번호매기기 체계(numbering scheme), 예를 들어, 카바트(Kabat) 번호매기기 체계, 코티아(Chothia) 번호매기기 체계, 또는 카바트 및 코티아의 조합을 이용하여 정의될 수 있다 (참조, 예를 들어, Sequences of Proteins of Immunological Interest, U.S. Department of Health and Human Services (1991), eds. Kabat et al.; Lazikani et al., (1997) J. Mol. Bio. 273:927-948); Kabat et al., (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edit., NIH Publication no. 91-3242 U.S. Department of Health and Human Services; Chothia et al., (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917; Chothia et al., (1989) Nature 342:877-883; and Al-Lazikani et al., (1997) J. Mol. Biol. 273:927-948).
"인간화 항체" 또는 "인간화 항체 단편"은 항체 분자로 본 명세서에서 정의되며, 이는 인간 기원의 서열로부터 유래된 불변 항체 영역 및 가변 항체 영역 또는 이의 일부를 갖거나 또는 CDRs만이 다른 종으로부터 유래된다. 예를 들어, 인간화 항체는 CDR-이식될 수 있으며, 여기서 가변 도메인의 CDRs은 비-인간 기원으로부터 유래된 반면, 가변 도메인의 하나 이상의 골격은 인간 기원이며 불변 도메인 (있는 경우)은 인간 기원이다.
용어 "키메라 항체" 또는 "키메라 항체 단편"은 항체 분자로 본 명세서에서 정의되며, 이는 하나의 종에서 발견되는 서열로부터 유래되거나 또는 이에 상응하는 불변 항체 영역 및 다른 종으로부터 유래된 가변 항체 영역을 가진다. 바람직하게는, 불변 항체 영역은 인간에서 발견되는 서열로부터 유래되거나 또는 이에 상응하는 서열이며, 가변 항체 영역 (예를 들어, VH, VL, CDR 또는 FR 영역)은 비-인간 동물, 예를 들어, 마우스, 랫트, 토끼 또는 햄스터에서 발견되는 서열로부터 유래된다.
용어 "분리된 항체"는 상이한 항원 특이도를 갖는 다른 항체 또는 항체 단편이 실질적으로 없는 항체 또는 항체 단편을 나타낸다. 또한, 분리된 항체 또는 항체 단편은 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다. 따라서, 일 측면에서, 제공된 항체는 상이한 특이도를 갖는 항체로부터 분리된, 분리된 항체이다. 분리된 항체는 단일클론 항체일 수 있다. 분리된 항체는 재조합 단일클론 항체일 수 있다. 그러나, 표적의 에피토프, 동형(isoform) 또는 변이체에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 예를 들어, 다른 종 (예를 들어, 종 동족체(species homologs))으로부터의 다른 관련 항원과 교차-반응성을 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "단일클론 항체"는 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 나타낸다. 단일클론 항체 조성은 특정 에피토프에 대한 독특한 결합 특이도 및 친화도를 갖는 독특한 결합 부위를 나타낸다.
또한, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 본 명세서에서 "면역글로불린"(Ig)은 클래스 IgG, IgM, IgE, IgA, 또는 IgD (또는 이의 하위클래스)에 속하는 단백질로 정의되며, 통상적으로 알려진 모든 항체 및 이의 기능적 단편을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 문구 "항체 단편"은 (예를 들어, 결합, 입체 장애, 공간 분포 안정화에 의해) 항원과 특이적으로 상호작용하는 능력을 보유하는 항체의 하나 이상의 부분을 나타낸다. 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 이황화 다리에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 단일 군의 항체의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편; 및 분리된 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 또한, Fv 단편의 두 도메인인 VL 및 VH는 별도의 유전자에 의해 코딩되지만, 이들은 VL 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자 ("단일 사슬 단편 (scFv)"으로 알려짐)를 형성하는 단일 단백질 사슬로 만들어질 수 있도록 하는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 이용하여 결합될 수 있다. 이러한 단일 사슬 항체는 용어 "항체 단편" 내에 포함된다. 또한, 항체 단편은 단일 도메인 항체, 맥시바디 (maxibodies), 미니바디(minibodies), 인트라바디(intrabodies), 디아바디 (diabodies), 트리아바디(triabodies), 테트라바디(tetrabodies), v-NAR 및 비스-scFv에 포함될 수 있다. 항체 단편은 피브로넥틴 유형 III (Fn3)과 같은 폴리펩티드에 기초한 스캐폴드에 이식될 수 있다. 항체 단편은 상보적인 경쇄 폴리펩티드와 함께 한 쌍의 항원-결합 부위를 형성하는 한 쌍의 탠덤(tandem) Fv 절편 (VH-CH1-VH-CH1)을 포함하는 단일 사슬 분자에 포함될 수 있다.
본 발명은 치료를 필요로 하는 피험자에게 치료적 유효량의 개시된 항-CD38 항체의 투여를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 유도하는데 필요한 CD38에 특이적인 항체의 양을 나타낸다. 본 발명에 따르면, 치료적 유효량은 면역 복합체 매개 질환 및 상기 질환과 관련된 증상을 치료 및/또는 예방하는데 필요한 CD38에 특이적인 항체의 양이다. 특정 개체에 대한 유효량은 치료 중인 질병, 환자의 전반적인 건강 상태, 투여 방법 경로 및 용량, 및 부작용의 중증도와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다 (Maynard, et al. (1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, Fla.; Dent (2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, London, UK).
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 등은 증상을 완화하거나, 일시적 또는 영구적으로 증상의 원인을 제거하거나, 또는 명명된 장애 또는 질병의 증상의 출현을 예방하거나 늦추는 것을 의미한다.
'예방하는' 또는 '예방'은 질환 또는 장애를 획득하거나 또는 발병할 위험의 감소를 나타낸다 (즉, 질환-유발제에 노출되었거나 또는 질환 발병 전에 질환에 걸리기 쉬울 수 있는 피험자에서 질환의 임상 증상 중 적어도 하나가 발생하지 않도록 유발하는 것). "예방"은 질환 또는 이의 증상의 발병을 예방하는 것을 목표 (aim)로 하거나 또는 질환 또는 이의 증상의 발병을 지연시키는 방법을 나타낸다.
"투여된" 또는 "투여"는 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피내 또는 피하 경로 또는 점막 경로와 같은 주사가능한 형태, 예를 들어, 흡입용 비강 스프레이 또는 에어로졸 또는 섭취가능한 용액, 캡슐 또는 정제에 의한 약물의 전달을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 투여는 주사가능한 형태이다.
공동-투여는 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 동일한 치료 요법의 일부로서 환자에게 2 이상의 치료제를 전달하는 임의의 방법이 포함된다. 2 이상의 제제가 단일 제형, 즉 단일 약학 조성물로 동시에 투여될 수 있지만, 이것이 필수적인 것은 아니다. 제제는 상이한 제형으로 상이한 시간에 투여될 수 있다. 본 발명의 병용 요법의 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)은 피험자에게 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 병용 요법의 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)은 주기적으로 투여될 수 있다. 순환 요법은 요법 중 하나 (예를 들어, 제제)에 대한 내성의 발생을 감소시키기 위해, 요법 중 하나 (예를 들어, 제제)의 부작용을 피하거나 또는 감소시키기 위해, 및/또는 요법의 효능을 개선시키기 위해, 일정 기간 동안 제 1 요법 (예를 들어, 제 1 예방제 또는 치료제)의 투여 후 일정 기간 동안 제 2 요법 (예를 들어, 제 2 예방제 또는 치료제)의 투여 및 이 순차적 투여, 즉, 주기를 반복하는 것을 포함한다.
본 발명의 병용 요법의 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)은 피험자에게 동시에 투여될 수 있다. 용어 "동시에"는 정확히 동시에 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 투여로 한정되지 않으나, 오히려 이는 본 발명의 항체가 다른 요법(들)과 함께 작용하여 달리 투여되는 경우보다 증가된 이점을 제공할 수 있도록, 본 발명의 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약학 조성물이 피험자에게 순서대로 및 일정 시간 내에 투여된다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 "피험자" 또는 "종(species)"은 설치류, 예를 들어 마우스 또는 랫트, 및 영장류, 예를 들어 시노몰구스 원숭이(cynomolgus monkey) (필리핀 원숭이(Macaca fascicularis)), 레서스 원숭이(rhesus monkey) (히말라야 원숭이(Macaca mulatta)) 또는 인간 (호모 사피엔스)을 포함하는 모든 포유류를 나타낸다. 바람직하게는, 피험자는 영장류이며, 가장 바람직하게는 인간이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "이를 필요로 하는 피험자" 등은, 면역 복합체-매개 질환의 하나 이상의 증상 또는 징후(indicia)를 나타내며, 및/또는 면역 복합체 매개 질환 (예를 들어, IgA 신병증)으로 진단된 인간 또는 비-인간 동물 환자를 의미한다. 바람직하게는, 피험자는 영장류, 가장 바람직하게는 IgA 신병증 또는 루푸스 신염으로 진단된 인간 환자이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "면역 복합체-매개 질환"은 면역 복합체의 침착을 특징으로 하는 질환군을 나타낸다. 예를 들어, IC-매개 질환은 순환 항원에 대해 IgG 또는 IgM 항체가 발생하며 피부, 관절, 혈관, 또는 신장의 사구체와 같은 하나 이상의 조직에 종종 영향을 미치는 유형 III (면역 복합체) 과민반응을 포함할 수 있다. 면역 복합체 (IC)-매개 질환의 예는 표 1에 나타내었으나, 열거된 질환에 한정되지 않는다.
| IC 매개 질환 | 의해 형성된 면역 복합체 | 주요 표적 장기(들) | |
| 항체(들) | 항원(들) | ||
| IgA 신병증 (IgAN) | 항-갈락토오스-결핍 IgA1 항체 (anti-GD-IgA1) | 갈락토오스-결핍 IgA1 항체 (Gd-IgA1) | 신장 |
| 루푸스 신염 | 항핵 항체 (ANAs) 항-DNA 항-Ro/SS-A 및 항-La/SS-B 항체 |
DNA 핵 성분 |
신장 |
| 약물-유도 면역 복합체-매개 미만성 증식성 사구체신염 | 항핵 항체 및 항-Ro/SS-A 및 항-La/SS-B 항체 | 핵 성분 Ro/SS-A La/SSB DNA |
신장 |
| 헤노흐-쇤라인 자반병 신염(Huenoch-Schonlein purpura nephritis) | 항-글리칸 항체 | 신장 | |
| 혈관염(Vasculitis) | ANCAs (anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies) | 아마도 활성화된 호중구 골수과산화효소(neutrophilsmyeloperoxidase) 세린 프로테이나제 3으로부터 방출된, 호중구 과립 단백질 | 여러, 예를 들어, 신장, 폐, 피부 신장에만 영향을 미치는 경우 "신장-제한 ANCA 혈관염"이라고 함. |
| 연쇄상구균 감염 후 사구체신염(Poststreptococcal glomerulonephritis, PSGN) | 항-DNase B 항체 항-스트렙토리신-O ab |
신장 | |
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 특정 인용된 수치와 관련하여 사용되는 경우 값이 인용된 값으로부터 1% 이하만큼 달라질 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 표현 "약 100"은 99와 101 및 그 사이의 모든 값 (예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 규제 기관 또는 미국 이외의 국가의 상응하는 기관에 의해 승인하거나 또는 승인할 수 있거나, 또는 동물, 특히 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 등재된 것을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 비히클"은 항체 또는 항체 단편과 함께 투여되는 희석제, 면역보조제, 부형제 또는 담체를 나타낸다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다 (comprise)", "가지다(have)" 및 "포함하다(include)" 및 "포함하다", "포함하는", "가지다", "갖는", "포함하다" 및 "포함하는"과 같은 이들의 각각의 변형은 언급된 요소 또는 정수 또는 요소 또는 정수의 군의 포함을 의미하나 임의의 다른 요소 또는 정수 또는 요소 또는 정수의 군의 배제를 의미하지 않는 것으로 이해될 것이다.
"MOR202"는 "펠자타맙", "MOR03087" 또는 "MOR3087"로도 알려진, 항-CD38 항체이다. 이 용어들은 본 발명에서 통용된다. MOR202는 IgG1 Fc 영역을 가진다.
카바트에 따른 MOR202 HCDR1의 아미노산 서열은 SYYMN (서열번호: 1) 이다.
카바트에 따른 MOR202 HCDR2의 아미노산 서열은 GISGDPSNTYYADSVKG (서열번호: 2) 이다.
카바트에 따른 MOR202 HCDR3의 아미노산 서열은 DLPLVYTGFAY (서열번호: 3) 이다.
카바트에 따른 MOR202 LCDR1의 아미노산 서열은 SGDNLRHYYVY (서열번호: 4) 이다.
카바트에 따른 MOR202 LCDR2의 아미노산 서열은 GDSKRPS (서열번호: 5) 이다.
카바트에 따른 MOR202 LCDR3의 아미노산 서열은 QTYTGGASL (서열번호: 6) 이다.
MOR202 가변 중쇄 도메인의 아미노산 서열은 하기와 같다:
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (서열번호: 7)
MOR202 가변 경쇄 도메인의 아미노산 서열은 하기와 같다:
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (서열번호: 8)
MOR202 가변 중쇄 도메인을 인코딩하는 DNA 서열은 하기와 같다:
CAGGTGCAATTGGTGGAAAGCGGCGGCGGCCTGGTGCAACCGGGCGGCAGCCTGCGTCTGAGCTGCGCGGCCTCCGGATTTACCTTTTCTTCTTATTATATGAATTGGGTGCGCCAAGCCCCTGGGAAGGGTCTCGAGTGGGTGAGCGGTATCTCTGGTGATCCTAGCAATACCTATTATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGTTTTACCATTTCACGTGATAATTCGAAAAACACCCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGCGTGCGGAAGATACGGCCGTGTATTATTGCGCGCGTGATCTTCCTCTTGTTTATACTGGTTTTGCTTATTGGGGCCAAGGCACCCTGGTGACGGTTAGCTCA (서열번호: 10).
MOR202 가변 경쇄 도메인을 인코딩하는 DNA 서열은 하기와 같다:
GATATCGAACTGACCCAGCCGCCTTCAGTGAGCGTTGCACCAGGTCAGACCGCGCGTATCTCGTGTAGCGGCGATAATCTTCGTCATTATTATGTTTATTGGTACCAGCAGAAACCCGGGCAGGCGCCAGTTCTTGTGATTTATGGTGATTCTAAGCGTCCCTCAGGCATCCCGGAACGCTTTAGCGGATCCAACAGCGGCAACACCGCGACCCTGACCATTAGCGGCACTCAGGCGGAAGACGAAGCGGATTATTATTGCCAGACTTATACTGGTGGTGCTTCTCTTGTGTTTGGCGGCGGCACGAAGTTAACCGTTCTTGGCCAG (서열번호: 11).
실시예
항체
본 발명의 특정 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 WO2007042309에 제시된 CD38 특이적 항체의 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함하는 가변 중쇄 가변 영역, 가변 경쇄 영역, 중쇄, 경쇄 및/또는 CDRs을 포함한다.
실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 CD38에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편은 서열번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1 영역, 서열번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2 영역, 서열번호: 3의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 영역, 서열번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1 영역, 서열번호: 5의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2 영역 및 서열번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 영역을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 CD38에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편은 서열번호: 1의 HCDR1 영역, 서열번호: 2의 HCDR2 영역, 서열번호: 3의 HCDR3 영역, 서열번호: 4의 LCDR1 영역, 서열번호: 5의 LCDR2 영역 및 서열번호: 6의 LCDR3 영역을 포함한다.
실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 CD38에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편은 서열번호: 7의 가변 중쇄 영역 및 서열번호: 8의 가변 경쇄 영역을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 항-CD38 항체 또는 항체 단편은 서열번호: 7의 가변 중쇄 영역 및 서열번호: 8의 가변 경쇄 영역 또는 서열번호: 7의 가변 중쇄 영역 및 서열번호: 8의 가변 경쇄 영역과 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 가변 중쇄 영역 및 가변 경쇄 영역을 포함한다.
서열번호: 7의 아미노산 서열을 포함하는 가변 중쇄 영역 및 서열번호: 8의 아미노산 서열을 포함하는 가변 경쇄 영역을 포함하는 본 발명에 따라 사용하기 위한 예시적인 항체 또는 항체 단편은 MOR202 (펠자타맙)로 알려진 인간 항-CD38 항체이다.
일 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 CD38에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편을 인코딩하는 핵산 서열 또는 다수의 핵산 서열을 포함하는 핵산 조성물을 나타내며, 상기 항체 또는 항체 단편은 서열번호: 1의 HCDR1 영역, 서열번호: 2의 HCDR2 영역, 서열번호: 3의 HCDR3 영역, 서열번호: 4의 LCDR1 영역, 서열번호: 5의 LCDR2 영역 및 서열번호: 6의 LCDR3 영역을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따라 사용하기 위한 분리된 단일클론 항체 또는 이의 단편을 인코딩하는 핵산을 나타내며, 핵산은 서열번호: 10의 VH 및 서열번호: 11의 VL을 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 CD38에 특이적인 개시된 항체 또는 항체 단편은 단일클론 항체 또는 항체 단편이다.
일 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 CD38에 특이적인 개시된 항체 또는 항체 단편은 인간, 인간화 또는 키메라 항체이다.
특정 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 CD38에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편은 분리된 항체 또는 항체 단편이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 상기 항체 또는 항체 단편은 재조합 항체 또는 항체 단편이다.
추가 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 상기 항체 또는 항체 단편은 재조합 인간 항체 또는 항체 단편이다.
추가 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 상기 재조합 인간 항체 또는 항체 단편은 분리된 재조합 인간 항체 또는 항체 단편이다.
추가 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 상기 재조합 인간 항체 또는 항체 단편 또는 분리된 재조합 인간 항체 또는 항체 단편은 단일클론이다.
일 실시예에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 개시된 항체 또는 항체 단편은 IgG 동형(isotype)이다. 특정 실시예에서, 상기 항체는 IgG1 이다.
본 발명의 특정 측면에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 항-CD38 항체는 MOR202 (펠자타맙)이다.
실시예에서, 본 발명은 CD38에 특이적인 펠자타맙 (MOR202) 또는 이의 단편 및 본 발명에 따라 사용을 위한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 나타낸다.
특정 실시예에서, CD38에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편은 인간 CD38에 특이적으로 결합하는 분리된 단일클론 항체 또는 항체 단편이다.
약학 조성물
약학적으로 사용되는 경우, CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 일반적으로 약학 조성물로 투여된다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 IgA 신병증 (IgAN) 및/또는 루푸스 신염 (LN)의 치료에 사용하기 위한, 펠자타맙 (MOR202) 및 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.
약학적으로 허용가능한 담체는 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의해) 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척수 또는 표피 투여에 적합해야 한다.
약학적 담체는 조성물을 향상시키거나 또는 안정화시키거나, 또는 조성물의 제조를 용이하게 한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 생리학적으로 적합한 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 많은 경우, 조성물에 등장화제, 예를 들어, 당, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 다가알콜, 및 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 당해 기술분야에 알려진 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항체 단편에 대한 선택된 투여 경로는 예를 들어 주사 또는 주입에 의한 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 피하, 척수 또는 기타 비경구 투여 경로를 포함한다.
CD38에 특이적인 항체 또는 항체 단편은 바람직하게는 주사가능한 조성물로 제형화된다. 바람직한 측면에서, 본 발명의 항-CD38 항체는 정맥내로 투여된다. 다른 측면에서, 본 발명의 항-CD38 항체는 피하, 관절내 또는 척수내로 투여된다.
본 발명의 중요한 측면은 ADCC 및 ADCP에 의한 CD38-발현 항체-분비 세포 (예를 들어, 형질모세포, 형질세포)의 사멸을 매개할 수 있는 약학 조성물이다.
치료 방법
일 실시예에서, 본 발명은 피험자에서 면역 복합체-매개 질환의 치료에 사용하기 위한, 항-CD38 항체 또는 항체 단편, 또는 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
일 실시예에서, 면역 복합체-매개 신장 질환의 치료에 사용하기 위한, 항-CD38 항체 또는 항체 단편, 또는 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
일 실시예에서, 면역 복합체-매개 질환은 IgA 신병증, 루푸스 신염, 헤노흐-쇤라인 자반병 신염, 연쇄상구균 감염 후 사구체신염 또는 약물-유도 면역 복합체-매개 미만성 증식성 사구체신염으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 본 발명은 IgA 신병증 (IgAN) 및/또는 루푸스 신염 (LN)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 항-CD38 항체 또는 항체 단편, 또는 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 갈락토오스-결핍 IgA1 항체 (Gd-IgA1) 및 항-갈락토오스-결핍 IgA1 항체 (항-GD-IgA1) 양성 IgA 신병증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 항-CD38 항체 또는 항체 단편, 또는 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
특정 실시예에서, 본 발명은 IgA 신병증 (IgAN) 및/또는 루푸스 신염 (LN)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 서열번호: 1의 HCDR1 영역, 서열번호: 2의 HCDR2 영역, 서열번호: 3의 HCDR3 영역, 서열번호: 4의 LCDR1 영역, 서열번호: 5의 LCDR2 영역 및 서열번호: 6의 LCDR3 영역을 포함하는 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 IgA 신병증 (IgAN) 및/또는 루푸스 신염 (LN)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 서열번호: 7의 가변 중쇄 영역 및 서열번호: 8의 가변 경쇄 영역을 포함하는 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
특정 측면에서, 본 발명은 IgA 신병증 (IgAN) 및/또는 루푸스 신염 (LN)의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, MOR202 (펠자타맙)을 제공한다.
일 실시예에서, 본 발명은 IgA 신병증 (IgAN) 및/또는 루푸스 신염 (LN) 피험자에서, CD38 발현 항체 분비 세포 (바람직하게는, 형질 세포)를 고갈시키는데 사용하기 위한 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 IgAN 피험자에서 순환 면역 복합체 및/또는 면역 복합체 침착물을 감소시키는데 사용하기 위한 항-CD38 항체 (예를 들어, MOR202)를 제공한다.
특정 실시예에서, 본 발명은 IgAN 피험자에서 혈청 Gd-IgA1 및 항-GD-IgA1 항체 (즉, ab 역가) 및/또는 면역 복합체 수준을 감소시키는데 사용하기 위한 항-CD38 항체 (예를 들어, MOR202)를 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 IgAN 피험자의 신장에 침착된 Gd-IgA1 및 항-GD-IgA1 면역 복합체를 감소시키는데 사용하기 위한 항-CD38 항체 (예를 들어, MOR202)를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 IgAN 피험자에서 단백뇨를 감소시키는데 사용하기 위한 활성 성분으로서 항-CD38 항체 (예를 들어, MOR202)를 포함하는 치료제를 제공한다.
일 측면에서, 상기 단백뇨는 최대 6.0 g/day, 바람직하게는 최대 5.0 g/day, 더 바람직하게는 최대 4.0 g/day의 단백뇨 (24시간 소변 수집을 기준으로 한 총 단백질)이다. 일 측면에서, IgAN 피험자는 지속적 단백뇨를 가진다. 일 실시예에서, 상기 지속적 단백뇨는 24시간 소변 수집을 기준으로 UPCR > 1 mg/mg을 갖는 지속적 단백뇨이거나, 또는 상기 지속적 단백뇨는 24시간 소변 수집을 기준으로 UPCR > 0.75 mg/mg을 갖는 지속적 단백뇨이며, 여기서 상기 항-CD38 항체 (예를 들어, MOR202)의 투여 또는 상기 사용 전 12개월 이내에 적어도 한 번, 상기 IgAN 피험자는 24시간 소변 수집을 기준으로 UPCR > 1 mg/mg을 갖는 것으로 결정되었다. 일 실시예에서, 상기 단백뇨는 24시간 소변 수집을 기준으로 적어도 0.75 mg/mg, 바람직하게는 적어도 1.0 mg/mg, 더 바람직하게는 적어도 1.5 mg/mg, 더욱 바람직하게는 적어도 2.0 mg/mg의 소변-단백질 크레아티닌 비 (urine-protein creatinine ratio, UPCR)를 특징으로 한다. 일 실시예에서, 상기 단백뇨는 24시간 소변 수집을 기준으로 최대 6.0 mg/mg, 바람직하게는 최대 5.0 mg/mg, 더 바람직하게는 최대 4.0 mg/mg의 24시간 소변-단백질 크레아티닌 비 (UPCR)를 특징으로 한다.
바람직하게는, 단백뇨는 상기 항-CD38 항체의 투여 또는 상기 사용 후 1g/day 이하로 감소된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 IgA 신병증 (IgAN) 피험자에서 CKD-epi 방정식에 기초한 사구체 여과율 (eGFR)로 표시되는 신장 기능의 회복, 개선 또는 정상화에 사용하기 위한 항-CD38 항체 (예를 들어, MOR202)를 포함하는 예방제 및/또는 치료제를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 IgAN 및/또는 LN의 치료에 사용하기 위한 항-CD38 항체 (예를 들어, MOR202)를 제공하며, 이에 따라 항-CD38 항체 (예를 들어, MOR202)는 환자 체중에 따라 적어도 2회 용량, 적어도 5회 용량, 또는 적어도 9회 용량으로 투여될 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 IgAN 및/또는 LN의 치료에 사용하기 위한 항-CD38 항체 (예를 들어, MOR202)를 제공하며, 이에 따라 항-CD38 항체 (예를 들어, MOR202)는 환자 체중에 따라 2회 용량, 5회 용량, 또는 9회 용량으로 투여될 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 면역 복합체-매개 질환, 바람직하게는 IgA 신병증 (IgAN) 및/또는 루푸스 신염 (LN), 더 바람직하게는 Gd-IgA1 및 항-GD-IgA1 양성 IgAN의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서 항-CD38 항체 또는 항체 단편의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 IgA 신병증 (IgAN) 및/또는 루푸스 신염 (LN)의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서 서열번호: 1의 HCDR1 영역, 서열번호: 2의 HCDR2 영역, 서열번호: 3의 HCDR3 영역, 서열번호: 4의 LCDR1 영역, 서열번호: 5의 LCDR2 영역 및 서열번호: 6의 LCDR3 영역을 포함하는 항-CD38 항체 또는 항체 단편의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 IgA 신병증 (IgAN) 및/또는 루푸스 신염 (LN)의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서 서열번호: 7의 가변 중쇄 영역 및 서열번호: 8의 가변 경쇄 영역을 포함하는 항-CD38 항체 또는 항체 단편의 용도를 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 IgA 신병증 (IgAN) 및/또는 루푸스 신염 (LN)의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서 MOR202 (펠자타맙)의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 Gd-IgA1 및 항-GD-IgA1 양성 IgA 신병증 (IgAN)의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서 MOR202 (펠자타맙)의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 IgA 신병증 (IgAN) 및/또는 루푸스 신염 (LN)의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조에서, 다른 치료제와 조합한, MOR202 (펠자타맙) 또는 MOR202 (펠자타맙)를 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 항-CD38 항체를 상기 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 면역 복합체-매개 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 특정 실시예에서, 면역 복합체-매개 질환은 IgA 신병증이다.
추가 측면에서, 본 발명은 피험자에서 Gd-IgA1 및 항-GD-IgA1 양성 IgA 신병증 (IgAN)의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 피험자에게 항-CD38 항체를 투여하는 단계를 포함한다 .
일 실시예에서, 본 발명은 Gd-IgA1 및 항-GD-IgA1 양성 IgA 신병증을 앓고 있는 피험자의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하며, 상기 피험자는 코르티코스테로이드 또는 칼시뉴린 저해제를 포함하는 다른 면역억제 요법 또는 (예를 들어, 리툭시맙 또는 임의의 다른 항-CD20 항체, 또는 항-BAFF 항체를 이용한) B 세포 고갈 요법에 의한 치료에 내성이 있고, 방법은 유효량의 항-CD38 항체 또는 항체 단편의 투여를 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 IgA 신병증, 특히 Gd-IgA1 및 항-GD-IgA1 양성 IgA 신병증 환자에서 예방적 또는 치료적 이점을 달성하기 위해 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 이용하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 IgA 신병증, 특히 Gd-IgA1 및 항-GD-IgA1 양성 IgA 신병증으로 매개되는 증상을 치료 및/또는 예방하기 위해 항-CD38 항체를 이용하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피험자에서 면역 복합체 침착물-매개 질환 증상의 발생률 감소, 면역 복합체 침착물-매개 질환 증상의 개선, 면역 복합체 침착물-매개 질환 증상의 억제, 면역 복합체 침착물-매개 질환 증상의 완화, 및/또는 면역 복합체 침착물-매개 질환의 발병, 발달, 또는 진행을 지연시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 피험자에게 유효량의 항-CD38 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 특히, 면역 복합체-매개 질환은 IgA 신병증이다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 면역 복합체 침착물-매개 질환과 관련된 하나 이상의 면역 복합체 침착물의 상승된 수준을 갖는 환자의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 Gd-IgA1 및 항-GD-IgA1 면역 복합체의 존재에 의해 야기된 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 Gd-IgA1 및 항-GD-IgA1 면역 복합체 침착물의 존재와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 추가 측면에서, 본 발명은 DNA 및/또는 핵 성분 및 항-DNA 항체 및/또는 항-핵 항체 (ANA) 면역 복합체 침착물의 존재와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 면역 복합체-매개 질환을 앓고 있는 피험자의 혈청 및/또는 조직에서 면역 복합체를 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 항-CD38 항체 또는 항체 단편의 투여를 포함한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 IgA 신병증 및/또는 루푸스 신염을 앓고 있는 피험자의 혈청에서 면역 복합체를 감소시키는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 항-CD38 항체 또는 항체 단편, 또는 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 방법은 Gd-IgA1 및 항-GD-IgA1 항체 및 이의 면역 복합체의 상승된 수준을 갖는 환자에게 항-CD38 항체를 투여하는 단계를 포함한다. 다른 측면에서, 본 명세서에 제공된 방법은 항-핵 항체 (ANA) 및 이의 면역 복합체의 상승된 수준을 갖는 환자에게 항-CD38 항체를 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시예에서, IgA 신병증 및/또는 루푸스 신염을 앓고 있는 피험자의 혈청에서 면역 복합체의 감소 (변화)는 항-CD38 항체 또는 항체 단편, 또는 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상을 투여한 후 기준선에 비해 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 또는 적어도 50% 이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 피험자에서 IgA 신병증 및/또는 루푸스 신염과 관련된 단백뇨의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 항-CD38 항체 또는 항체 단편, 또는 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상의 투여를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 IgA 신병증 및/또는 루푸스 신염을 앓고 있는 개체에서 신기능의 저하의 예방 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 항-CD38 항체 또는 항체 단편, 또는 본 명세서에 기재된 약학 조성물 중 하나 이상의 투여를 포함한다.
추가 실시예에서, 본 발명은 CD38 발현 세포에 결합하여 이러한 CD38 발현 세포의 고갈을 야기하는 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약학 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에서 IgA 신병증 및/또는 루푸스 신염의 치료 방법을 나타낸다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 CD38 발현 항체-분비 세포에 결합하여 이러한 CD38 발현 항체-분비 세포의 고갈을 야기하는 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 반면 NK 세포 등과 같은 낮은 CD38 발현을 갖는 다른 (항체-비-분비) 세포는 결핍된 약학 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에서 IgA 신병증 및/또는 루푸스 신염의 치료 방법을 나타낸다.
특정 바람직한 실시예에서, 본 발명은 CD38 발현 항체-분비 세포에 결합하여 이러한 CD38 발현 항체-분비 세포의 고갈을 야기하는 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약학 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에서 IgA 신병증 및/또는 루푸스 신염의 치료 방법을 나타내며, 여기서 항체는 NK 세포에서보다 항체-분비 세포에서 유의하게 더 높은 특이적 세포 사멸을 나타낸다.
일 실시예에서, 본 발명은 CD38 발현 항체-분비 세포에 결합하여 이러한 CD38 발현 항체-분비 세포의 고갈을 야기하는 항-CD38 항체 또는 항체 단편을 포함하는 약학 조성물을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피험자에서 IgA 신병증 및/또는 루푸스 신염의 치료 방법을 나타내며, 여기서 항체-분비 세포의 특이적 세포 사멸은 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%이고, 항체-비-분비 NK 세포의 특이적 세포 사멸은 표준 ADCC 분석에서 결정된 바와 같이 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 또는 15% 미만이다.
도 1
기전의 증거(Proof-of-mechanism)는 형질 세포에 대한 효과의 대리 마커인 항-파상풍 톡소이드 역가의 감소에 의해 뒷받침된다.
기전의 증거(Proof-of-mechanism)는 형질 세포에 대한 효과의 대리 마커인 항-파상풍 톡소이드 역가의 감소에 의해 뒷받침된다.
작업예
실시예 1: IgA 신병증 (IgAN) 피험자에서 인간 항-CD38 항체 펠자타맙 (MOR202)의 효능 및 안전성의 평가
1.1 연구 설계
연구의 목표는 IgA 신병증 (IgAN) 환자에서 인간 항-CD38 항체 펠자타맙 (MOR202)의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다. 연구 목적(objectives) 및 종료점은 표 2에 요약되어 있다.
1.2 연구 집단
포함 기준
1. ≥18세 내지 ≤80세의 환자.
2. 생검으로 확인된 IgAN의 진단
3. 스크리닝 방문 시 단백뇨 ≥ 1.0 g/d.
4. ≥ 3개월 동안 최대 용량 또는 최대 허용 용량(maximally tolerated doses) 및 적당한 혈압 (권장은 < 125 mmHg 수축기 혈압 및 < 75 mmHg 이완기 혈압임)으로 안지오텐신-전환 효소 저해제 및/또는 안지오텐신 수용체 차단제를 이용한 치료.
5. 여성은 임신 중이 아니고 수유 중이 아닌 경우에만 참가할 수 있으며, 치료 기간 동안 및 펠자타맙의 마지막 투여 후 적어도 3개월 동안 피임 지침을 따르는데 동의한다.
신장 생검은 기관의 관행에 따라 수행되며, IgAN에 대한 MEST-C 점수에 따라 분석된다 (표 3 참조).
배제 기준
하기 기준 중 어느 하나라도 해당되는 경우, 환자는 연구에서 제외된다.
1. 잠재적으로 IgA 침착물을 야기하는 기타 전신 질환의 존재로 표시되는 IgAN의 2차 형태 (예를 들어, 루푸스 신염, 쇤라인-헤노흐 자반병, 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 포진성 피부염(dermatitis herpetiformis), 만성 간 질환, 염증성 장 질환, 셀리악병(celiac disease)).
2. 추정 GFR < 30 mL/min (만성 신장 질환-역학 협력(chronic kidney disease-epidemiology collaboration) [CKD-EPI] 공식 이용) 또는 투석 또는 신장 이식의 필요성으로 정의된 중증 신장 손상.
3. 3개월당 30% 이상의 eGFR 손실로 정의되고 레닌 안지오텐신 시스템 (RAS) 차단의 변화로 설명되지 않는 IgAN의 급속 진행성 변이체.
4. IgAN의 최소 변화 변이체.
5. 동반하는 기타 진행성 사구체신염 또는 당뇨병성 신병증과 같은 비-면역학적 사구체 질환.
6. 신장 이식의 수령인.
7. 전신 면역억제 (예를 들어, 미코페놀레이트 모페틸 [MMF], 시클로포스파미드, 리툭시맙 [RTX]과 같은 생물학적 제제), 특히 연속 7일 이상 동안 20 mg/day 프레드니손-등가물을 초과하는 코르티코스테로이드 요법.
8. 항-CD38 항체를 이용한 이전 치료.
9. 체질량지수 (BMI) > 35 kg/m2.
10. 헤모글로빈 < 70 g/L (4.9 mmol/L).
11. 혈소판감소증(Thrombocytopenia): 혈소판 < 100.0 x 109/L.
12. 호중구감소증(Neutropenia): 호중구(Neutrophils) < 1.5 x 109/L.
13. 백혈구감소증(Leukopenia): 백혈구(Leukocytes) < 3.0 x 109/L.
14. 제 1 형 당뇨병.
15. 제 2 형 당뇨병: 제 2 형 당뇨병 환자는 신장 생검이 당뇨병성 신병증의 증거 없이 IgAN을 나타내며 이들의 질환이 하기와 같이 조절되는 경우에만 임상 시험에 참여할 수 있다:
a. 당화 혈색소(Glycated hemoglobin) (HbA1c) < 8.0% 또는 < 64 mmoL/mol.
b. 당뇨병성 망막증은 알려지지 않음.
c. 말초 신경병증(peripheral neuropathy)은 알려지지 않음.
16. 중대한 비조절된 심혈관 질환 (동맥 또는 정맥 혈전증 또는 색전증 (embolic) 결과 포함) 또는 심부전(cardiac insufficiency) (뉴욕 심장 협회 [NYHA] 클래스 IV).
17. 스크리닝 시 연구자에 의해 결정된 12-리드 심전도 (ECG)에 대한 임상적으로 관련된 소견.
18. 중대한 뇌혈관 질환 또는 독성 ≥ 3 등급의 감각 또는 운동 신경병증의 병력.
19. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 >1.5 x ULN, 알칼리성 포스파타제 >3.0 x ULN.
20. 펠자타맙 및 이의 부형제 (L-히스티딘, 수크로오스, 폴리소르베이트 20)에 대해 알려지거나 또는 의심되는 과민성.
21. HIV, C형 간염 (양성 항-C형 간염 바이러스 [anti-HCV]를 가지나 음성 HCV RNA-PCR도 갖는 환자는 등록할 수 있음), 또는 활성 또는 잠복 B형 간염 (양성 B형 간염 표면 항원 [HBsAg] 환자는 제외됨)에 대해 양성인 혈청학적 또는 바이러스학적 마커. 분리된 양성 B형 간염 코어 항체 [항-HBc] 환자의 경우, PCR에 의한 B형 간염 바이러스 (HBV) DNA 검사가 검출되지 않아야 등록할 수 있다.
22. 적절하게 치료된 자궁경부의 제자리 암종, 기저 또는 편평 세포 암종, 또는 기타 비-흑색종 피부암을 제외하고, 스크리닝 시작 전 5년 이내에 모든 악성종양.
23. 전신 요법이 필요한 모든 활성 감염 (바이러스, 진균, 박테리아).
1.3 투여량
환자는 표 4에 따라 1일, 8일, 15일, 22일, 29일, 57일, 85일, 113일 및 141일에 펠자타맙 또는 위약을 9회 주입받게 될 것이다.
펠자타맙은 환자 체중에 따라 투여될 것이다 (표 5). 정맥내 (i.v.) 투여되는 절대 용량은 하기 정보에 따라 결정될 것이다.
각 환자는 이들의 개개의 체중에 따라 용량당 650 mg 내지 1625 mg의 펠자타맙을 i.v. 투여받을 것이다. 이 시험의 투여량은 MM (MOR202C101)의 FIH 시험 결과 및 PK/PD 모델링 방법을 기반으로 한다 (Raab MS et al. (2020) Lancet Haematol.7(5):e381-e394 2020). 4개의 명시된 체중 범위 내에서, 투여 절차를 단순화하기 위해 고정된 투여 개념을 사용할 것이다. 4개의 체중 범위에 대한 4개의 용량 수준은 표 6에 나타낸 16 mg/kg 용량 (즉, FIH 연구 MOR202C101의 권장 용량)과 유사하도록 선택되었다.
환자는 0.9% 식염수 또는 위약 (0.9% 식염수만) 내 펠자타맙을 주입하게 될 것이다. IRRs의 위험을 줄이기 위한 예비투약(Premedication)은 각 주입 2시간 내지 30분 전에 투여된다.
- 경구 파라세타몰 (아세트아미노펜) 650 내지 1000 mg.
- 경구 또는 i.v. 디펜히드라민 25 내지 50 mg 또는 등가 약물 및 용량.
- 표 7에 따른 i.v. 코르티코스테로이드.
IRRs이 발생하지 않는 경우, 표 7에 따라 주입 속도를 증가시킬 수 있으며, 글루코코르티코이드 예비투약을 줄일 수 있다. 처음 3주기 동안 펠자타맙/위약에 대해 ≥ 2 등급 IRRs / ≥ 1 등급 사이토카인 방출 증후군을 경험하지 않은 환자의 경우, 후속 주입에 대한 예비투약은 선택 사항일 것이다. 그렇지 않으면, 후속 투여를 위해 예비투약을 계속해야 한다.
1.4 효능 평가
모든 효능 평가에 대한 계획된 시점은 실시예 1.1에 제공되며, 효능 목적 및 종료점은 표 2에 나타내었다.
효능 매개변수는 표 8에 정의된다.
단백뇨 및 UPCR은 24시간 소변 시료로부터 결정될 것이다. 수집된 소변이 여성의 경우 적어도 5 mg 크레아틴/kg/day 및 남성의 경우 6 mg 크레아틴/kg/day 을 함유하지 않은 경우, 과도한 지체 없이 즉시 소변 수집을 반복해야 한다.
실시예 2: 루푸스 신염 (LN) 피험자에서 인간 항-CD38 항체 펠자타맙 (MOR202)의 효능 및 안전성의 평가
2.1 연구 설계
연구의 목표는 루푸스 신염 (LN) 환자에서 인간 항-CD38 항체 펠자타맙 (MOR202)의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다. 환자들은 펠자타맙의 3개의 상이한 투여 일정 (투여군 M1, M2 또는 M3) 또는 위약 중 하나를 받도록 무작위 배정될 것이다. 모든 환자는 시험 내내 미코페놀레이트 모페틸 (MMF)/미코페놀산 (mycophenolic acid, MPA) 및 히드록시클로로퀸(hydroxychloroquine) (금기 (contraindicated) 사항이 아니며 이용가능한 경우), 및 안지오텐신-전환 효소 저해제 (ACEi) 및/또는 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB)를 이용한 배경 LN 요법을 받게 될 것이다. 환자의 상태가 호전되면 코르티코스테로이드를 최소한으로 줄이거나 또는 제거할 것이다.
2.2 연구 집단
포함 기준
1. ≥18세 내지 ≤80세의 환자
2. 현재 EULAR/ACR 2019 기준에 따라, SLE로 분류.
3. 국제신장학회/신장병리학회 2003년 분류에 따라 스크리닝 전 또는 스크리닝 중에 12개월 이내에 수행된 신장 생검으로 입증된 클래스 III 또는 IV LN. 환자는 클래스 III 또는 클래스 IV 질환 이외에 클래스 V 질환을 동시에 나타낼 수 있다.
4. 스크리닝 방문 시 단백뇨 ≥ 0.75 g/24 h.
5. ≥ 3개월 동안 최대 용량 또는 최대 허용 용량 및 적당한 혈압 (< 130 mmHg 수축기 혈압 및 < 80 mmHg 이완기 혈압)으로 안지오텐신-전환 효소 저해제 (ACEi) 및/또는 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB)를 이용한 치료.
6. 추정 사구체 여과율 (eGFR) ≥ 30 mL/min/1.73 m².
배제 기준
하기 기준 중 어느 하나라도 해당되는 경우, 환자는 임상시험에서 제외될 것이다.
1. (a) 신장 생검으로 평가된 사구체의 ≥ 50%에서 반월상 형성의 존재, 또는 (b) 스크리닝의 12주 이내에 혈청 크레아티닌의 지속적 배가(sustained doubling), 또는 (c) 환자가 급속 진행성 사구체신염을 앓고 있다는 연구자의 의견에 의해 정의된 급속 진행성 사구체신염의 존재.
2. 신장 이식의 수령인.
3. 신장 생검에서 경화증이 있는 사구체의 50% 이상 및 간질성 섬유증 및 세뇨관 위축 점수 (IFTA) < 65%.
4. 스크리닝 시작 전, (a) ICF의 서명 전 90일 이내에 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드) 또는 칼시뉴린 저해제 (CNIs) (예를 들어, 타크로리무스, 시클로스포린 A), 또는 (b) 180일 이내에 리툭시맙 (RTX)을 포함한 생물학적 약물, 또는 (c) 180일 이내에 MMF/MPA 또는 히드록시클로로퀸 (또는 기타 클로로퀸 화합물)을 제외한 기타 경구/비경구 IST, 또는 (d) ICF의 서명 전 42일 이상에 시작된 MMF/MPA + 코르티코스테로이드를 이용한 유도 요법을 이용한 경구 또는 비경구 치료.
5. 항-CD38 항체를 이용한 이전 치료.
6. SLE로 인한 자가면역 용혈성 빈혈에 의해 야기되지 않는 한, 헤모글로빈 < 70 g/L.
7. 혈소판감소증: 혈소판 < 50.0 x 109/L.
8. 혈소판감소증을 동반한 불안정한 질환 또는 혈장분리교환술 (plasmapheresis) 또는 급성 혈액 또는 혈소판 수혈과 같은 요법이 필요한 임상적으로 유의한 출혈 또는 장기 기능장애가 발생할 위험이 높은 불안정한 질환.
9. 호중구감소증: 호중구 < 1.5 x 109/L.
10. 백혈구감소증: 백혈구 < 2.5 x 109/L.
11. B-세포 < 5 x 106/L.
12. 제 1 형 또는 제 2 형 당뇨병
13. 연구자에 의해 판단된 중대한 비조절된 심혈관 질환 (동맥 또는 정맥 혈전증 또는 색전증 결과 포함) 또는 심부전 (뉴욕 심장 협회 [NYHA] 클래스 IV).
14. 스크리닝 시 연구자에 의해 결정된 12-리드 심전도 (ECG)에 대한 임상적으로 관련된 소견.
15. 중대한 뇌혈관 질환 또는 독성 ≥ 3 등급의 감각 또는 운동 신경병증의 병력.
16. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 또는 알라닌 아미노트랜스퍼라제 >1.5 x ULN, 알칼리성 포스파타제 >3.0 x ULN.
17. 펠자타맙 및 이의 부형제 (L-히스티딘, 수크로오스, 폴리소르베이트 20)에 대해 알려지거나 또는 의심되는 과민성.
18. 전신 코르티코스테로이드, MMF 또는 MPA에 대한 불내증(Intolerance) 또는 금기
19. HIV, C형 간염 (양성 항-C형 간염 바이러스 [anti-HCV]를 가지나 음성 HCV RNA-중합효소연쇄반응을 갖는 환자는 등록할 수 있음), 또는 활성 또는 잠복 B형 간염 (양성 B형 간염 표면 항원 [HBsAg] 환자는 제외됨)에 대해 양성인 혈청학적 또는 바이러스학적 마커. 분리된 양성 B형 간염 코어 항체 [항-HBc] 환자의 경우, PCR에 의한 B형 간염 바이러스 (HBV) DNA 검사가 검출되지 않아야 등록할 수 있다.
20. 기타 기존 증상 및 건강 손상 또는 ≥ 3 등급으로 분류된 이전 요법의 잔류 독성 (NCI-CTCAE, 부록 4 참조)의 경우: 이러한 환자는 의료 모니터에 의한 확인 시 포함될 수 있다.
21. 적절하게 치료된 자궁경부의 제자리 암종, 기저 또는 편평 세포 암종, 또는 기타 비-흑색종 피부암을 제외하고, 스크리닝 시작 전 5년 이내에 모든 악성종양.
22. 전신 요법이 필요한 모든 활성 감염 (바이러스, 진균, 박테리아).
23. 연구자의 의견으로, 환자 참여를 불가능하게 하는, SLE 또는 LN과 관련되지 않은 장기 시스템의 중대한 또는 비조절된 의학적 질환.
24. 망막염(Retinitis), 제대로 조절되지 않는 발작 장애, 급성 혼돈 상태, 척수염(myelitis), 뇌졸중 또는 뇌졸중 증후군, 소뇌실조증(cerebellar ataxia), 또는 현재 활성 상태이며 SLE로 인해 발생하는 치매.
2.3 투여량
환자는 표 4에 따라 1일, 8일, 15일, 22일, 29일, 57일, 85일, 113일 및 141일에 펠자타맙 또는 위약을 9회 주입받게 될 것이다.
펠자타맙은 환자 체중에 따라 투여될 것이다. 정맥내 (i.v.) 투여되는 절대 용량은 표 5에 따라 결정될 것이다. 각 환자는 이들의 개개의 체중에 따라 용량당 650 mg 내지 1625 mg의 펠자타맙을 i.v. 투여받을 것이다.
이 시험의 투여량은 MM (MOR202C101)의 FIH 시험 결과 및 PK/PD 모델링 방법을 기반으로 한다 (Raab MS et al. (2020) Lancet Haematol.7(5):e381-e394 2020). 4개의 명시된 체중 범위 내에서, 투여 절차를 단순화하기 위해 고정된 투여 개념을 사용할 것이다. 4개의 체중 범위에 대한 4개의 용량 수준은 표 6에 나타낸 16 mg/kg 용량 (즉, FIH 연구 MOR202C101의 권장 용량)과 유사하도록 선택되었다.
환자는 임상시험용 의약품 (investigational medicinal product, IMP) 펠자르타맙/위약 (IMP) 및 LN 배경 요법으로 치료받게 될 것이다. IMP는 소생 (resuscitation)이 가능한 환경에서 투여되어야 한다. 주입-관련 반응 (infusion-related reactions, IRRs)의 위험을 줄이기 위해 하기의 약물을 각 주입 60 내지 30분 전에 투여해야 한다:
- 경구 파라세타몰 (아세트아미노펜) 650 내지 1000 mg.
- 경구 또는 i.v. 디펜히드라민 25 내지 50 mg 또는 등가 약물 및 용량.
- 표 7에 따른 i.v. 코르티코스테로이드.
IRRs이 발생하지 않는 경우, 표 7에 따라 주입 속도를 증가시킬 수 있으며, 글루코코르티코이드 예비투약을 줄일 수 있다.
2.4 효능 평가
효능 평가에 대한 계획된 시점은 실시예 2.1에 제공되며, 효능 목적 및 종료점은 표 9에 나타내었다. 효능 매개변수는 표 8에 정의된다.
실시예 3: IgA 신병증 (IgAN) 및 루푸스 신염 (LN) 환자로부터의 시료를 이용한 펠자타맙 (MOR202)의
In vitro
및
in vivo
의 평가
3.1 In vitro 연구
in vitro 연구의 목표는 인간 항-CD38 항체 펠자타맙 (MOR202)의 CD38+ 수명이 긴 형질 세포를 고갈시키는 능력을 평가하는 것이다. 형질 세포는 IgAN 및 LN의 자기-항원에 대한 자가항체를 분비하여 ICs 및 사구체 염증의 형성을 야기하는 주요 세포 유형일 가능성이 매우 높다. 형질 세포는 건강한 사람과 IgAN 및 LN 환자의 말초 혈액에서 매우 드문 세포 집단이므로, 말초 혈액로부터 직접 형질 세포를 이용하는 in vitro 분석 설정은 실행 가능하지 않은 것으로 입증되었다. 따라서, 제 1 단계에서, Cocco M et al. ((2012) J Immunol 189(12):5773-85)에 의해 기재된 in vitro 분화 분석을 사용하여 더 풍부하게 존재하는 기억 B 세포 (Bmem)를 수명이 긴 형질 세포로 분화한다. 간단히 말해서, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMCs)는 밀도 구배 원심분리에 의해 전혈로부터 분리된 다음, 이어서, PBMCs로부터 자기 세포 (magnetic cell) 분류에 의해 Bmem이 분리된다. Bmem은 유세포 분석 염색으로 확인된 바와 같이 완전히 분화될 때까지 적어도 16일 동안 다양한 사이토카인 칵테일 및 지지 세포주의 존재 하에서 배양된다.
분화된 형질세포에 의한 인간 IgG의 분비는 ELISA에 의해 확인된다. 추가 ELISAs를 수행하여 항-GD-IgA1 및 항-핵 항체를 검출하며, 각각 IgAN 및 LN 환자 B 세포 시료에서 분화된 형질 세포로부터 분비된 이러한 질환-특이적 자가항체의 수준을 평가한다.
in vitro-분화된 환자-유래 형질 세포는 ADCC 분석에서도 검사되며, 여기서 표적 세포인 형질 세포는 작동 세포(effector cells)인 NK 세포와 공동-배양되고 펠자타맙 또는 동형 대조 항체와 함께 배양된다. 펠자타맙 대 대조군에 의한 CD38+ 형질 세포의 고갈 백분율을 유세포 분석으로 평가한다. 또한, in vitro-분화된 환자-유래 형질 세포는 상기 기재된 NK 세포 및 펠자타맙 또는 동형 대조 항체와 공동-배양되며, 세포 배양 상층액에서 총 인간 IgG 및 질환-특이적 자가항체 수준을 측정하는 ELISAs를 수행하여 펠자타맙 치료 후 배양에서 항체-분비 형질 세포가 고갈되었기 때문에 총 및 질환-특이적 항체 수준이 급격히 감소됨을 입증한다. 또한, 단축된 분화 프로토콜 (Wang T et al., (2019) Front Immunol. 10:1243에서 변경됨)을 사용하여 펠자타맙의 상이한 환경에서 in vitro에서 CD38+ 세포를 고갈시키는 능력을 확인하였다. 이 분석법을 사용하여, 환자 PBMCs는 TLR7/8 작용제 (agonist), IL-2 및 IFNα2b, 및 펠자타맙 또는 동형 대조 항체와 함께 공동-배양된다. 5-6일의 배양 기간 후, 펠자타맙에 의한 CD38+CD27+ 세포의 고갈은 유세포 분석에 의해 확인되며, ELISA에 의해 동형 대조 항체로 처리된 세포에 비해 IgG 분비의 감소가 확인된다.
3.2 In vivo 연구
in vivo 연구는 질환 관련 마우스 모델에서 펠자타맙의 형질 세포를 분비하는 자가항체를 고갈시켜 in vivo에서 자가항체 역가 및 자가면역 증상의 강도를 감소시키는 잠재력을 입증하는 것을 목표로 한다.
설치류의 CD38 생물학은 인간과 비교할 때 매우 상이하기 때문에, 연구는 인간 면역 성분으로 이식된 면역저하된(immunocompromised) 마우스를 포함한다.
루푸스 신염 모델은 잘-확립된 프리스탄(pristane)-유도 자가면역 모델을 기반으로 하나, 제대혈(cord blood)로부터의 인간 CD34+ 세포가 이식된 면역저하된 NSG 마우스에서 사용된다 (Gunawan M et al. (2017) Sci Rep, 7(1):16642). 마우스는 인간 SLE-유사 증상 (인간 자가항체 (핵항체) 생성, 루푸스 신염 및 폐 장막염 (pulmonary serositis), 림프구감소증(lymphopenia))을 나타낸다. 판독값은 말초 혈액, 비장 및 골수에서 형질 세포의 감소 (유세포 분석으로 평가됨), 및 혈청에서 병원성 항-핵 항체의 감소 (ELISA로 측정됨)를 포함한다.
인간화 환경에서 IgA 신병증을 모델링하는 것은 매우 어렵기 때문에, 유일하게 실행 가능한 방안은 in vivo에서 갈락토오스-결핍 IgA (gdIgA) 항체에 대한 항체를 생성하는 인간 형질 세포를 고갈시키는 펠자타맙의 잠재력을 입증하는 것이다. 모델은 CD34+ 세포로 인간화된 NSG-SGM3 마우스의 gdIgA 백신접종을 기반으로 한다. 인간 CD38+ 형질 세포는 이 마우스 균주에 존재할 수 있다고 보고되었다 (Jangalwe S et al. (2016) Immun Inflamm Dis 4(4):427-440). 판독값은 말초 혈액, 비장 및 골수에서 형질 세포의 감소 (유세포 분석으로 평가됨), 및 혈청에서 항-gdIgA 항체의 감소 (ELISA로 측정됨)를 포함한다.
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Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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20 25 30
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Ser Gly Ile Ser Gly Asp Pro Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
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caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60
agctgcgcgg cctccggatt taccttttct tcttattata tgaattgggt gcgccaagcc 120
cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcggt atctctggtg atcctagcaa tacctattat 180
gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt tcacgtgata attcgaaaaa caccctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgatctt 300
cctcttgttt atactggttt tgcttattgg ggccaaggca ccctggtgac ggttagctca 360
<210> 11
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<212> DNA
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tttagcggat ccaacagcgg caacaccgcg accctgacca ttagcggcac tcaggcggaa 240
gacgaagcgg attattattg ccagacttat actggtggtg cttctcttgt gtttggcggc 300
ggcacgaagt taaccgttct tggccag 327
Claims (15)
- 피험자에서 면역 복합체-매개 질환의 치료에 사용하기 위한, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
- 제 1항에 있어서, 면역 복합체-매개 질환은 신장 질환인 것을 특징으로 하는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
- 제 2항에 있어서, 면역 복합체-매개 질환은 IgA 신병증, 루푸스 신염, 헤노흐-쇤라인 자반병 신염, 연쇄상구균 감염 후 사구체신염 또는 약물-유도 면역 복합체-매개 미만성 증식성 사구체신염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
- 제 3항에 있어서, IgA 신병증은 갈락토오스-결핍 IgA1 항체 (Gd-IgA1) 및 항-갈락토오스-결핍 IgA1 항체 (항-GD-IgA1) 양성 IgA 신병증인 것을 특징으로 하는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 서열번호: 1의 아미노산 서열의 HCDR1 영역, 서열번호: 2의 아미노산 서열의 HCDR2 영역, 서열번호: 3의 아미노산 서열의 HCDR3 영역, 서열번호: 4의 아미노산 서열의 LCDR1 영역, 서열번호: 5의 아미노산 서열의 LCDR2 영역 및 서열번호: 6의 아미노산 서열의 LCDR3 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
- 제 5항에 있어서, 항-CD38 상기 항체 또는 항체 단편은 서열번호: 7의 가변 중쇄 (VH) 영역 및 서열번호: 8의 가변 경쇄 (VL) 영역을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
- 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, CD38에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편은 IgG1인 것을 특징으로 하는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, CD38에 특이적인 상기 항체 또는 항체 단편은 인간 항체인 것을 특징으로 하는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 ADCC 및/또는 ADCP에 의해 형질세포를 고갈시키는 것을 특징으로 하는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-CD38 항체 또는 항체 단편의 투여는 면역 복합체의 감소를 야기하는 것을 특징으로 하는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
- 제 4항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 복합체는 Gd-IgA1 및 항-GD-IgA1 항체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
- 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 면역 복합체는 신장의 사구체에서 침착되는 것을 특징으로 하는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
- 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 피험자 체중에 따라 투여되는 것을 특징으로 하는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
- 제 13항에 있어서, 항체 또는 항체 단편은 표 6에 따라 적어도 2회 용량, 적어도 5회 용량, 또는 적어도 9회 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
- 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 치료받을 피험자는 스크리닝 시 ≥ 1.0 g/day의 단백뇨를 특징으로 하는, 항-CD38 항체 또는 항체 단편.
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