TW202313105A - 與貝伐單抗的抗葉酸受體結合物組合療法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於與對葉酸受體α (FOLR1)及其同功型及同源物具有結合特異性之抗體結合物的組合療法。亦提供諸如在治療及診斷方法中使用與抗體結合物及其組合物之組合的方法。

Description

與貝伐單抗的抗葉酸受體結合物組合療法
本文提供與對葉酸受體α (FolRα或FOLR1)具有結合特異性之抗體結合物及用於投與該等抗體結合物之組合物(包括醫藥組合物)的組合療法。該等組合療法適用於治療及預防細胞增殖及癌症之方法。該等組合療法亦適用於治療及預防自體免疫疾病、感染性疾病及發炎性病況之方法。
葉酸受體或葉酸結合蛋白(FBP)包括與葉酸及其他化合物結合且促進其活體內更新之單鏈糖蛋白。Elwood, 1989, J. Biol. Chem.264:14893-14901。某些葉酸受體為具有針對葉酸及其他化合物(諸如甲胺喋呤)之高親和力結合位點的單鏈糖蛋白。Elwood, 第14893頁。人類FOLR1基因編碼成年葉酸受體，一種具有約257個胺基酸、具有三個潛在N連接型糖基化位點的30 kDa多肽。Elwood, 第14893頁；Lacey等人, 1989, J. Clin. Invest.84:715-720。已在幾十種物種中鑑定出同源基因及多肽。
成熟葉酸受體糖蛋白之尺寸為約42 kDa，且已觀測到其參與葉酸及抗葉酸劑至細胞中之內化。Elwood等人, 1997, Biochemistry36:1467-1478。已在人類小腦及腎細胞以及人類癌細胞株中觀測到表現。Elwood等人, 1997, 第1467頁。除葉酸之內化外，已證明葉酸受體為病毒(尤其馬堡(Marburg)及伊波拉(Ebola)病毒)之細胞進入的重要輔因子。Chan等人, 2001, Cell106:117-126。由於此等內化特性，已提出將葉酸受體作為診斷劑及治療劑之目標。舉例而言，診斷劑及治療劑已連接至葉酸以內化至表現葉酸受體之細胞中。參見例如Leamon, 2008, Curr. Opin. Investig. Drugs9:1277-1286；Paulos等人, 2004, Adv. Drug Del. Rev.56:1205-1217。
葉酸受體α (FolRα或FOLR1)為對葉酸具有高親和力之糖基化磷脂醯肌醇連接型細胞表面糖蛋白。除腎臟及肺中之低含量以外，大部分正常組織不表現FOLR1，但已在漿液性及子宮內膜樣上皮卵巢癌、子宮內膜腺癌、腺癌亞型之非小細胞肺癌(NSCLC)及三陰性乳癌(TNBC)中發現高含量之FOLR1。FOLR1表現在卵巢癌患者中之轉移性病灶及復發性癌瘤中維持，且已在上皮性卵巢癌及子宮內膜癌中在化學療法之後觀測到FOLR1表現。此等特性以及FOLR1在正常組織上之高度受限表現使得FOLR1成為癌症療法之極具前景的目標。因此，葉酸受體為癌症及發炎性病況提供診斷學及治療學之潛在目標。除需要用於特異性結合及靶向此等葉酸受體之新穎抗體以外，與其他抗癌劑或靶向細胞分裂及/或細胞分化之藥劑的組合療法亦提供用於治療與FOLR1過度表現及/或FOLR1信號傳導高度活化相關之疾病及病症的另一探索途徑。
需要調控葉酸受體α (FOLR1)之免疫調節及由葉酸受體α (FOLR1)活化之下游信號傳導過程的經改良方法，其可藉由與所投與之抗癌劑或調控細胞分裂及/或細胞分化之治療劑組合而增強或改良。此類治療劑與將治療或診斷有效負載部分遞送至表現葉酸受體α之目標細胞之抗FOLR1抗體結合物的組合可適用於治療表現或過度表現FOLR1之疾病。
本文提供選擇性結合葉酸受體α (FOLR1)之抗體結合物，其與調控血管生成之第二治療劑組合使用。該等抗體結合物包含連接至一或多個有效負載部分的結合葉酸受體α (FOLR1)之抗體。該抗體可藉由共價鍵直接或藉助於連接子間接地連接至有效負載。本文詳細描述了葉酸受體α (FOLR1)抗體，同樣詳細描述了適用的有效負載部分及適用的連接子。在一特定實施例中，第二治療劑為血管內皮生長因子(VEGF)之活性之抑制劑。
在一個態樣中，本文提供使用抗FOLR1抗體結合物與調控血管生成之第二治療劑之組合的方法。在一些實施例中，該第二治療劑為VEGF抑制劑。在一些實施例中，該VEGF抑制劑為貝伐單抗(bevacizumab)或貝伐單抗生物類似物。在一些實施例中，一或多種VEGF-A抑制劑之量為約15 mg/kg。在某些實施例中，該等方法為治療方法。在某些實施例中，該組合用於治療疾病或病況。在某些實施例中，該疾病或病況為癌症。
在一些實施例中，投與係藉由靜脈內(IV)投與。在一些實施例中，抗體結合物及一或多種VEGF-A抑制劑在同一天分開投與。在一些實施例中，抗體結合物及一或多種VEGF-A抑制劑在同一天同時投與。在一些實施例中，抗體結合物及一或多種VEGF-A抑制劑約每3週或更長時間投與一次，持續治療之剩餘時間。在一些實施例中，抗體結合物及一或多種VEGF-A抑制劑約每3週投與一次。在一些實施例中，抗體結合物及一或多種VEGF-A抑制劑約每4週投與一次。
在一些實施例中，抗體結合物之量為約3.5 mg/kg或更多。在一些實施例中，抗體結合物之量為約4.3 mg/kg。在一些實施例中，抗體結合物之量為約5.2 mg/kg。在一些實施例中，進一步包含以減少之劑量向個體投與抗體結合物。在一些實施例中，減少之劑量為約4.3 mg/kg或更低。在一些實施例中，減少之劑量為約4.3 mg/kg。在一些實施例中，減少之劑量為約3.5 mg/kg。在一些實施例中，減少之劑量為約2.9 mg/kg。在一些實施例中，在減少之劑量之前，抗體結合物以第一劑量向個體投與一至五個週期，其中各週期為約3週或更長時間。在一些實施例中，在減少之劑量之前，抗體結合物以第一劑量向個體投與一至三個週期，其中各週期為約3週或更長時間。在一些實施例中，在減少之劑量之前，抗體結合物以第一劑量向個體投與二至四個週期，其中各週期為約3週或更長時間。
在另一態樣中，提供包含抗FOLR1抗體結合物及調控血管生成之第二治療劑的套組或組合物。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物及第二治療劑在不同的醫藥組合物中。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物及第二治療劑分開投與。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物及第二治療劑循環地投與。
在某些實施例中，組合物為醫藥組合物。可使用任何適合的醫藥組合物。在某些實施例中，用於抗FOLR1抗體結合物之醫藥組合物為用於靜脈內(IV)投與之組合物。在某些實施例中，用於第二治療劑之醫藥組合物為用於IV投與之組合物。在一特定實施例中，第二治療劑為VEGF拮抗劑。在一特定實施例中，第二治療劑為貝伐單抗或貝伐單抗生物類似物。
本文所揭示之方法、套組及組合物適用於治療疾病或病症。在某些實施例中，該疾病或病症為癌症。在某些實施例中，該癌症為子宮內膜癌或卵巢癌。在某些實施例中，本文所提供之組合、套組及組合物適用於療法中。在某些實施例中，本文提供適用於治療癌症之組合、套組及組合物。
在一些實施例中，抗體結合物結合人類葉酸受體α。在一些實施例中，抗體結合物亦結合人類葉酸受體α之同源物。在一些態樣中，抗體結合物亦結合石蟹獼猴及/或小鼠葉酸受體α之同源物。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2021年5月19日申請之美國臨時申請案第63/190,743號及2021年12月17日申請之美國臨時申請案第63/291,297號之優先權益；該等申請案中之每一者出於所有目的特此以全文引用之方式併入。 1. 定義
除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術術語、符號及其他科學術語意欲具有熟習本發明所屬技術者通常所瞭解之含義。在一些情況下，為了清楚起見及/或為便於參考，本文中定義具有通常所理解之含義的術語，且本文中包括此類定義不應必然解釋為表示與此項技術中一般理解之差異。熟習此項技術者一般良好理解本文中所描述或引用之技術及程序且通常使用習知方法採用，諸如Sambrook等人, Molecular Cloning: A Laboratory Manual第2版(1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY中所描述之廣泛利用之分子選殖方法。按需要，除非另外指出，否則涉及市售套組及試劑之使用的程序一般根據製造商所定義之方案及條件進行。
應理解，在本文中描述為「包含」之態樣及實施例包括「由實施例組成」及「基本上由實施例組成」。
如本文所使用，除非上下文另外明確指出，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個提及物。
術語「約」指示且涵蓋指定值及高於及低於該值之範圍。在某些實施例中，術語「約」指示指定值±10%、±5%或±1%。在某些實施例中，術語「約」指示指定值±該值之一個標準差。
術語「其組合」包括該術語所提及之要素之每一可能組合。舉例而言，陳述「若α 2為A，則α 3不為D；α 5不為S；或α 6不為S；或其組合」之句子包括以下組合：當α 2為A時：(1) α 3不為D；(2) α 5不為S；(3) α 6不為S；(4) α 3不為D；α 5不為S；且α 6不為S；(5) α 3不為D且α 5不為S；(6) α 3不為D且α 6不為S；及(7) α 5不為S且α 6不為S。
術語「葉酸受體α」及「葉酸受體1」在本文中可互換使用。葉酸受體α亦由同義詞為吾人所知，包括FOLR1、FolRα、葉酸結合蛋白、FBP、成年葉酸結合蛋白、Folbp1、FR-α (FR-alpha)、FRα、KB細胞FBP及卵巢腫瘤相關抗原MOv18以及其他。除非另外規定，否則該等術語包括由細胞天然表現或由經葉酸受體α或 FOLR1基因轉染之細胞表現的人類葉酸受體α之任何變體、同功型及物種同源物。葉酸受體α蛋白包括例如人類葉酸受體α (SEQ ID NO: 1)。在一些實施例中，葉酸受體α蛋白包括石蟹獼猴葉酸受體α (SEQ ID NO: 2)。在一些實施例中，葉酸受體α蛋白包括鼠類葉酸受體α (SEQ ID NO: 3)。
如本文所使用之術語「血管生成抑制劑」係指抑制新血管形成之物質。
「VEGF」係指血管內皮生長因子。「VEGF」係由多種細胞產生的刺激血管形成之信號傳導蛋白。VEGF為此項技術中已知的(參見例如Shibuya, M. (2013) J Biochem 153(1):13-19)。通常，VEGF用於促進胚胎發育期間新血管之形成、損傷後新血管之形成、鍛煉後肌肉之形成及用以繞過受阻塞血管之新血管(側枝循環)之形成。VEGF家族包含五個成員：VEGF-A、胎盤生長因子(PGF)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及內分泌腺衍生之血管內皮生長因子(EG-VEGF)。後面的成員係在VEGF-A之後發現的；在發現該等成員之前，VEGF-A被稱為VEGF。因此，如本文所使用，術語「VEGF」及「VEGF-A」為同義詞。
貝伐單抗為一種人源化單株抗體，其藉由抑制血管內皮生長因子A (VEGF-A)之活性來產生血管生成抑制。貝伐單抗結合VEGF，由此防止VEGF與VEGF受體(VEGFR)結合。貝伐單抗此項技術中已知的(參見例如Ignoffo, R.J. (2004) American Journal of Health-System Pharmacy 61, 增刊5: S21-S26)。
如本文所使用之術語「生物製劑」係指由活有機體製成或衍生自活有機體或經由重組DNA或受控基因表現方法製成之原料藥。
如本文所使用之術語「生物類似物」或「後續生物製劑(follow-on-biologic)」係指具有與現有生物製劑產品類似之結構及特性的產品。因此，術語「生物類似物」通常用於描述先前已經批准且官方授與上市許可證的「創新者生物醫藥產品」之後續版本(通常來自不同來源)。由於生物製劑具有高分子複雜度，且一般對製造製程之變化敏感(例如在其生產中使用不同細胞株)，且由於後續後繼製造商一般無法獲得原產者之分子純系、細胞庫、關於生產製程之訣竅，亦無法獲得活性原料藥本身(僅可獲得創新者之商業化藥品)，因此「生物類似物」不太可能與創新者藥品完全相同。然而，生物類似物必須證實就安全性及有效性而言，其與參考產品不具有臨床意義上的差異。因此，由於生物類似物為已知產品之後續版本且必須證實其與其參考產品不具有臨床意義上的差異，因此如本文所使用之術語「生物類似物」包括目前已知且經批准的「生物類似物」以及將來研發的任何「生物類似物」。
術語「免疫球蛋白」係指一類結構上相關的蛋白質，其通常包含兩對多肽鏈：一對輕(L)鏈及一對重(H)鏈。在「完整免疫球蛋白」中，此等鏈中之所有四個鏈藉由二硫鍵互連。已充分表徵免疫球蛋白之結構。參見例如Paul, Fundamental Immunology第7版, 第5章 (2013) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA。簡言之，各重鏈通常包含重鏈可變區(V H)及重鏈恆定區(C H)。重鏈恆定區通常包含三個域，縮寫為C H1、C H2及C H3。各輕鏈通常包含輕鏈可變區(V L)及輕鏈恆定區。輕鏈恆定區通常包含一個域，縮寫為C L。
術語「抗體」描述一種免疫球蛋白分子類型且以其最廣泛之意義使用。抗體尤其包括完整抗體(例如完整免疫球蛋白)及抗體片段。抗體包含至少一個抗原結合域。抗原結合域之一個實例為由V H-V L二聚體形成之抗原結合域。「葉酸受體α抗體」、「抗葉酸受體α抗體」、「葉酸受體α Ab」、「葉酸受體α特異性抗體」、「抗葉酸受體α Ab」、「FOLR1抗體」、「FolRα抗體」、「抗FOLR1抗體」、「抗FolRα抗體」、「FOLR1 Ab」、「FolRα Ab」、「FOLR1特異性抗體」、「FolRα特異性抗體」、「抗FolRα Ab」或「抗FOLR1 Ab」為如本文所描述的特異性結合於葉酸受體α或FOLR1之抗體。在一些實施例中，該抗體結合葉酸受體α (FOLR1)之胞外域。
V H及V L區可進一步再分成高變區(region of hypervariability) (「高變區(hypervariable region；HVR)」；亦稱為「互補決定區」(CDR))，其中穿插有較保守區。較保守區被稱作構架區(FR)。各V H及V L通常包含三個CDR及四個FR，其按如下次序(自N端至C端)排列：FR1 - CDR1 - FR2 - CDR2 - FR3 - CDR3 - FR4。CDR涉及抗原結合，且影響抗體之抗原特異性及結合親和力。參見Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest第5版 (1991) Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD，其以全文引用之方式併入。
來自任何脊椎動物物種之輕鏈可基於恆定域之序列而歸為被稱為κ及λ之兩種類型中之一種。
來自任何脊椎動物物種之重鏈可歸為五種不同類別(或同型)中之一種：IgA、IgD、IgE、IgG及IgM。此等類別亦分別被稱為α、δ、ε、γ及µ。IgG及IgA類別基於序列及功能差異而進一步分成子類別。人類表現以下子類別：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2。
CDR之胺基酸序列邊界可藉由熟習此項技術者使用多個已知編號方案中之任一者測定，包括Kabat等人, 同前文獻(「Kabat」編號方案)；Al-Lazikani等人, 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948 (「Chothia」編號方案)；MacCallum等人, 1996, J. Mol. Biol.262:732-745 (「Contact」編號方案)；Lefranc等人, Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77 (「IMGT」編號方案)；及Honegge及Plückthun, J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70 (「AHo」編號方案)所描述之彼等者；該等文獻中之每一者以全文引用之方式併入。
表1提供以Kabat及Chothia方案鑑定之CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3之位置。對於CDR-H1，殘基編號使用Kabat及Chothia編號方案兩者來提供。 表 1.根據Kabat及Chothia編號方案之CDR中之殘基。
CDR Kabat Chothia
L1 L24-L34 L24-L34
L2 L50-L56 L50-L56
L3 L89-L97 L89-L97
H1 (Kabat 編號) H31-H35B H26-H32或H34*
H1 (Chothia 編號) H31-H35 H26-H32
H2 H50-H65 H52-H56
H3 H95-H102 H95-H102
*當使用Kabat編號規約編號時，CDR-H1之C端在H32與H34之間變化，視CDR之長度而定。
除非另外規定，否則用於鑑定本文中之特定CDR之編號方案為Kabat/Chothia編號方案。當此兩種編號方案涵蓋之殘基相異(例如CDR-H1及/或CDR-H2)時，指定編號方案為Kabat或Chothia。為方便起見，CDR-H3有時在本文中被稱作Kabat或Chothia。然而，此並不意欲暗示序列中不存在之差異，且熟習此項技術者可容易地藉由檢查序列來確認序列相同或不同。
CDR可例如使用抗體編號軟體，諸如在www.bioinf.org.uk/abs/abnum/可獲得之Abnum加以指定，且描述於Abhinandan及Martin, Immunology, 2008, 45:3832-3839中，其以全文引用之方式併入。
當指代抗體重鏈恆定區中之殘基時，一般使用「EU編號方案」 (例如，如Kabat等人，同前文獻中所報告)。除非另外陳述，否則使用EU編號方案來指代本文所描述之抗體重鏈恆定區中之殘基。
「抗體片段」包含完整抗體之一部分，諸如完整抗體之抗原結合或可變區。抗體片段包括例如Fv片段、Fab片段、F(ab') 2片段、Fab'片段、scFv (sFv)片段及scFv-Fc片段。
「Fv」片段包含一個重鏈可變域及一個輕鏈可變域之非共價連接二聚體。
除重鏈及輕鏈可變域外，「Fab」片段亦包含輕鏈之恆定域及重鏈之第一恆定域(C H1)。Fab片段可例如藉由重組方法或藉由全長抗體之木瓜蛋白酶消化產生。
「F(ab') 2」片段含有兩個靠近鉸鏈區藉由二硫鍵接合之Fab'片段。F(ab') 2片段可例如藉由重組方法或藉由完整抗體之胃蛋白酶消化產生。F(ab')片段可例如藉由用β-巰基乙醇處理來解離。
「單鏈Fv」或「sFv」或「scFv」抗體片段在單一多肽鏈中包含V H域及V L域。V H及V L通常由肽連接子連接。參見Plückthun A. (1994)。在一些實施例中，連接子為SEQ ID NO: 377。在一些實施例中，連接子為SEQ ID NO: 378。抗體來自大腸桿菌( Escherichia coli)。在以下文獻中：Rosenberg M.及Moore G.P. (編), The Pharmacology of Monoclonal Antibodies第113卷 (第269-315頁). Springer-Verlag, New York，其以全文引用之方式併入。
「scFv-Fc」片段包含連接至Fc域之scFv。舉例而言，Fc域可連接至scFv之C端。Fc域可在V H或V L之後，視scFv中之可變域之定向(亦即，V H-V L或V L-V H)而定。可使用此項技術中已知或本文所描述之任何適合的Fc域。在一些情況下，Fc域包含IgG1 Fc域。在一些實施例中，IgG1 Fc域包含SEQ ID NO: 370或其一部分。SEQ ID NO: 370提供人類IgG1恆定區之C H1、C H2及C H3之序列。
術語「單株抗體」係指來自實質上同質性抗體之群體的抗體。實質上同質性抗體之群體包含實質上類似且結合相同抗原決定基之抗體，在單株抗體產生期間通常可能出現之變體除外。此類變體一般僅少量存在。單株抗體通常藉由包括自複數種抗體選擇單一抗體之方法獲得。舉例而言，選擇方法可為自複數種純系，諸如一組融合瘤純系、噬菌體純系、酵母純系、細菌純系或其他重組DNA純系選擇獨特純系。可進一步改變所選抗體以例如提高對於目標之親和力(「親和力成熟」)，使抗體人源化，提高其在細胞培養物中之產量，及/或降低其在個體中之免疫原性。
術語「嵌合抗體」係指其中重鏈及/或輕鏈之一部分來源於特定來源或物種，同時該重鏈及/或輕鏈之其餘部分來源於不同來源或物種之抗體。
非人類抗體之「人源化」形式為含有來源於非人類抗體之最小序列的嵌合抗體。人源化抗體一般為其中來自一或多個CDR之殘基經來自非人類抗體(供體抗體)之一或多個CDR之殘基置換的人類免疫球蛋白(受體抗體)。供體抗體可為任何適合的非人類抗體，諸如具有所需特異性、親和力或生物效應之小鼠、大鼠、兔、雞或非人類靈長類動物抗體。在一些情況下，受體抗體之所選構架區殘基經來自供體抗體之對應構架區殘基置換。人源化抗體亦可包含在受體抗體或供體抗體中不存在之殘基。可進行此類修飾以進一步優化抗體功能。關於其他細節，參見Jones等人, Nature, 1986, 321:522-525；Riechmann等人, Nature, 1988, 332:323-329；及Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 1992, 2:593-596，其中之每一者以全文引用之方式併入。
「人類抗體」為胺基酸序列對應於由人類或人類細胞產生之抗體的胺基酸序列，或對應於來源於非人類來源的利用人類抗體組庫或人類抗體編碼序列(例如獲自人類來源或經重新設計)之抗體的胺基酸序列的抗體。人類抗體尤其排除人源化抗體。
「經分離之抗體」為自其天然環境之組分分離及/或回收之抗體。天然環境之組分可包括酶、激素及其他蛋白質或非蛋白質物質。在一些實施例中，經分離之抗體經純化至足以例如藉由使用旋轉杯式定序儀獲得N端或內部胺基酸序列之至少15個殘基的程度。在一些實施例中，經分離之抗體在還原或非還原條件下藉由凝膠電泳(例如SDS-PAGE)純化至均質性，其中藉由考馬斯藍(Coomassie blue)或銀染色劑進行偵測。經分離之抗體包括重組細胞內之原位抗體，此係因為抗體之天然環境之至少一種組分不存在。在一些態樣中，經分離之抗體係藉由至少一個純化步驟製備。
在一些實施例中，經分離之抗體經純化至至少80重量%、85重量%、90重量%、95重量%或99重量%。在一些實施例中，經分離之抗體經純化至至少80體積%、85體積%、90體積%、95體積%或99體積%。在一些實施例中，經分離之抗體以包含至少85重量%、90重量%、95重量%、98重量%、99重量%至100重量%之溶液形式提供。在一些實施例中，經分離之抗體以包含至少85體積%、90體積%、95體積%、98體積%、99體積%至100體積%之溶液形式提供。
「親和力」係指分子(例如抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如抗原)之間的非共價相互作用之總和的強度。除非另外指示，否則如本文所使用，「結合親和力」係指反映結合對(例如抗體與抗原)之成員之間的1:1相互作用之固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力可由解離常數(K D)表示。可藉由此項技術中已知之常用方法(包括本文所描述之彼等方法)來量測親和力。可例如使用表面電漿子共振(SPR)技術，諸如使用Biacore ®儀器來測定親和力。在一些實施例中，在25℃下測定親和力。
關於抗體與目標分子之結合，術語「特異性結合」、「特異性結合至」、「對……具有特異性」、「選擇性地結合」及「對」特定抗原(例如多肽目標)或特定抗原上之抗原決定基「具有選擇性」意謂與非特異性或非選擇性相互作用可量測地不同之結合。特異性結合可例如藉由測定分子之結合對比對照分子之結合來量測。亦可藉由與模擬目標上之抗體結合位點之對照分子競爭來測定特異性結合。在該情況下，若抗體與目標之結合被對照分子競爭性地抑制，則指示特異性結合。
如本文所使用，術語「k d」(sec -1)係指特定抗體-抗原相互作用之解離速率常數。此值亦被稱為k off值。
如本文所使用，術語「k a」(M -1×sec -1)係指特定抗體-抗原相互作用之締合速率常數。此值亦被稱為k on值。
如本文所使用，術語「K D」(M)係指特定抗體-抗原相互作用之解離平衡常數。K D= k d/k a。
如本文所使用，術語「K A」(M -1)係指特定抗體-抗原相互作用之締合平衡常數。K A= k a/k d。
「親和力成熟」抗體為在一或多個CDR或FR中具有一或多個改變之抗體，與不具有該一或多個改變之親本抗體相比，該一或多個改變使得抗體對其抗原之親和力提高。在一個實施例中，親和力成熟抗體對目標抗原具有奈莫耳或皮莫耳親和力。親和力成熟抗體可使用此項技術中已知之多種方法產生。舉例而言，Marks等人( Bio/Technology, 1992, 10:779-783，以全文引用之方式併入)描述藉由V H及V L域改組之親和力成熟。CDR及/或構架殘基之隨機突變誘發由例如以下描述：Barbas等人( Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91:3809-3813)；Schier等人, Gene, 1995, 169:147-155；Yelton等人, J. Immunol., 1995, 155:1994-2004；Jackson等人, J. Immunol., 1995, 154:3310-33199；及Hawkins等人, J. Mol. Biol., 1992, 226:889-896，其中之每一者以全文引用之方式併入。
當在本文中在兩種或更多種抗體之上下文中使用時，術語「與……競爭」或「與……交叉競爭」指示該兩種或更多種抗體競爭結合至抗原(例如葉酸受體α或FOLR1)。在一個例示性分析中，將FOLR1塗佈在盤上且使其結合第一抗體，其後添加第二經標記之抗體。若第一抗體之存在減少第二抗體之結合，則該等抗體相競爭。在另一例示性分析中，將第一抗體塗佈在盤上且使其結合抗原，且接著添加第二抗體。術語「與……競爭」亦包括抗體組合，其中一種抗體減少另一種抗體之結合，但其中當以相反順序添加抗體時未觀測到競爭。然而，在一些實施例中，第一及第二抗體抑制彼此結合，與其添加次序無關。在一些實施例中，一種抗體使另一種抗體與其抗原之結合減少至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。
術語「抗原決定基」意謂抗原中能夠特異性結合至抗體之部分。抗原決定基常常由表面可接近之胺基酸殘基及/或糖側鏈組成，且可具有特定三維結構特徵以及荷質比特徵。構形抗原決定基與非構形抗原決定基之區別在於，在變性溶劑存在下，與前者之結合消失，但與後者之結合未消失。抗原決定基可包含直接參與結合之胺基酸殘基及不直接參與結合之其他胺基酸殘基。可使用用於抗原決定基測定之已知技術來測定抗體結合之抗原決定基，諸如測試結合至具有不同點突變之葉酸受體α (FOLR1)變體之抗體。
多肽序列與參考序列之間的「一致性」百分比定義為在比對序列且必要時引入空位以獲得最大序列一致性百分比後，多肽序列中之胺基酸殘基與參考序列中之胺基酸殘基一致的百分比。出於測定胺基酸序列一致性百分比目的之比對可以此項技術中之技能範圍內的各種方式達成，例如使用公開可獲得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、MEGALIGN (DNASTAR)、CLUSTALW、CLUSTAL OMEGA或MUSCLE軟體。熟習此項技術者可判定用於比對序列之適當參數，包括用於達成所比較序列之全長內之最大比對所需的任何演算法。
「保守取代」或「保守胺基酸取代」係指胺基酸經化學上或功能上類似之胺基酸之取代。提供類似胺基酸之保守取代表為此項技術中所熟知的。具有此類取代之多肽序列被稱為「經保守修飾之變體」。此類經保守修飾之變體另外為且不排除多形性變體、種間同源物及對偶基因。舉例而言，在一些實施例中，提供於表2至4中之胺基酸之群組被視為彼此之保守取代。 表 2.在某些實施例中視為彼此之保守取代的胺基酸之所選群組。
酸性殘基 D及E
鹼性殘基 K、R及H
親水性不帶電殘基 S、T、N及Q
脂族不帶電殘基 G、A、V、L及I
非極性不帶電殘基 C、M及P
芳族殘基 F、Y及W
含醇基之殘基 S及T
脂族殘基 I、L、V及M
環烯基相關殘基 F、H、W及Y
疏水性殘基 A、C、F、G、H、I、L、M、R、T、V、W及Y
帶負電殘基 D及E
極性殘基 C、D、E、H、K、N、Q、R、S及T
帶正電殘基 H、K及R
小殘基 A、C、D、G、N、P、S、T及V
極小殘基 A、G及S
與翻轉形成有關之殘基 A、C、D、E、G、H、K、N、Q、R、S、P及T
可撓性殘基 Q、T、K、S、G、P、D、E及R
表 3.在某些實施例中視為彼此之保守取代的胺基酸之額外所選群組。
群組 1 A、S及T
群組 2 D及E
群組 3 N及Q
群組 4 R及K
群組 5 I、L及M
群組 6 F、Y及W
表 4.在某些實施例中視為彼此之保守取代的胺基酸之其他所選群組。
群組 A A及G
群組 B D及E
群組 C N及Q
群組 D R、K及H
群組 E I、L、M、V
群組 F F、Y及W
群組 G S及T
群組 H C及M
額外保守取代可見於例如Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties第2版 (1993) W. H. Freeman & Co., New York, NY中。藉由在親本抗體中進行胺基酸殘基之一或多個保守取代所產生之抗體被稱為「經保守修飾之變體」。
術語「胺基酸」係指二十種常見的天然存在之胺基酸。天然存在之胺基酸包括丙胺酸(Ala；A)、精胺酸(Arg；R)、天冬醯胺(Asn；N)、天冬胺酸(Asp；D)、半胱胺酸(Cys；C)；麩胺酸(Glu；E)、麩醯胺酸(Gln；Q)、甘胺酸(Gly；G)；組胺酸(His；H)、異白胺酸(Ile；I)、白胺酸(Leu；L)、離胺酸(Lys；K)、甲硫胺酸(Met；M)、苯丙胺酸(Phe；F)、脯胺酸(Pro；P)、絲胺酸(Ser；S)、蘇氨酸(Thr；T)、色胺酸(Trp；W)、酪胺酸(Tyr；Y)及纈胺酸(Val；V)。
天然編碼之胺基酸為熟習此項技術者已知之蛋白型胺基酸。其包括20種常見胺基酸(丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸)及較不常見的吡咯離胺酸及硒半胱胺酸。天然編碼之胺基酸包括22種天然存在之胺基酸之轉譯後變體，諸如戊二烯基化胺基酸、異戊二烯基化胺基酸、肉豆蔻醯基化胺基酸、棕櫚醯基化胺基酸、N連接型糖基化胺基酸、O連接型糖基化胺基酸、磷酸化胺基酸及醯基化胺基酸。
術語「非天然胺基酸」係指並非蛋白型胺基酸或其轉譯後經修飾變體之胺基酸。特定言之，該術語係指並非20種常見胺基酸或吡咯離胺酸或硒半胱胺酸或其轉譯後經修飾變體中之一者的胺基酸。
術語「結合物」或「抗體結合物」係指連接至一或多個有效負載部分之抗體。抗體可為本文所描述之任何抗體。有效負載可為本文所描述之任何有效負載。抗體可經由共價鍵直接連接至有效負載，或抗體可經由連接子間接連接至有效負載。通常，連接子共價鍵結至抗體且亦共價鍵結至有效負載。術語「抗體藥物結合物」或「ADC」係指其中至少一個有效負載為治療部分(諸如藥物)之結合物。
術語「有效負載」係指可結合至抗體之分子部分。在特定實施例中，有效負載係選自由治療部分及標記部分組成之群。
術語「連接子」係指能夠形成至少兩個共價鍵之分子部分。通常，連接子能夠與抗體形成至少一個共價鍵且與有效負載形成至少另一共價鍵。在某些實施例中，連接子可與抗體形成超過一個共價鍵。在某些實施例中，連接子可與有效負載形成超過一個共價鍵或可與超過一個有效負載形成共價鍵。在連接子與抗體或有效負載或兩者形成鍵之後，剩餘結構(亦即，在形成一或多個共價鍵之後的連接子之殘基)在本文中仍可被稱為「連接子」。術語「連接子前驅體」係指具有一或多個能夠與抗體或有效負載或兩者形成共價鍵之反應性基團的連接子。在一些實施例中，連接子為可裂解連接子。舉例而言，可裂解連接子可為藉由生物不穩定功能釋放之連接子，其可或可不經工程改造。在一些實施例中，連接子為不可裂解連接子。舉例而言，不可裂解連接子可為在抗體降解時釋放之連接子。
術語「醫藥調配物」及「醫藥組合物」係指呈准許活性成分之生物活性有效之形式，且不含對調配物或組合物將投與之個體具有不可接受之毒性的額外組分的製劑。此類調配物或組合物可為無菌的。
如本文所使用之「賦形劑」包括醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、媒劑或穩定劑，其在所使用之劑量及濃度下對暴露於其之細胞或哺乳動物無毒性。在一些實施例中，生理學上可接受之賦形劑為水性pH緩衝溶液。
在某些實施例中，任何疾病或病症之「治療(treating/treatment)」係指改善個體中存在之疾病或病症。在另一實施例中，「治療」包括改善至少一個個體可能無法辨別之身體參數。在又一實施例中，「治療」包括在身體方面(例如，穩定可辨別的症狀)或在生理方面(例如，穩定身體參數)或在兩方面調控疾病或病症。在又一實施例中，「治療」包括延遲或預防疾病或病症之發病。
如本文所使用，術語「治療有效量」或「有效量」係指當向個體投與時有效治療疾病或病症之抗體或組合物之量。在一些實施例中，治療有效量或有效量係指當向個體投與時有效預防或改善疾病或疾病進展或引起症狀改善之抗體或組合物之量。
如本文所使用，術語「抑制生長」(例如關於細胞，諸如腫瘤細胞)意欲包括與葉酸受體α (FOLR1)抗體接觸時細胞生長(例如腫瘤細胞生長)相較於未與FOLR1抗體接觸之相同細胞之生長的任何可量測減少。在一些實施例中，生長可抑制至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、99%或100%。細胞生長之減少可藉由各種機制發生，包括(但不限於)抗體內化、細胞凋亡、壞死及/或效應子功能介導之活性。
如本文所使用，術語「個體」意謂哺乳動物個體。例示性個體包括(但不限於)人類、猴、狗、貓、小鼠、大鼠、奶牛、馬、駱駝、禽類、山羊及綿羊。在某些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體患有可用本文所提供之抗體治療或診斷的疾病。在一些實施例中，個體患有可用本文所提供之抗體與血管生成抑制劑(例如貝伐單抗或貝伐單抗生物類似物)之組合治療或診斷的疾病。在一些實施例中，該疾病為上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。在一些實施例中，該疾病為胃癌、大腸直腸癌、腎細胞癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、乳癌、三陰性乳癌、子宮內膜癌、前列腺癌及/或上皮源性癌症。
在本文所示之一些化學結構中，某些取代基、化學基團及原子經描繪有與一或多個鍵交叉之曲線/波浪線(例如
Figure 02_image001
)，以指示與該等取代基、化學基團及原子鍵結之原子。舉例而言，在一些結構中，諸如(但不限於)在
Figure 02_image003
Figure 02_image005
中，此曲線/波浪線指示結合物或連接子-有效負載結構之主鏈中與所說明之化學實體鍵結的原子。在一些結構中，諸如(但不限於)在
Figure 02_image007
中，此曲線/波浪線指示抗體或抗體片段中以及結合物或連接子-有效負載結構之主鏈中與所說明之化學實體鍵結的原子。
術語「位點特異性」係指多肽中之預定序列位置處該多肽之修飾。該修飾位於多肽之單一可預測殘基處，具有極少變化或無變化。在特定實施例中，經修飾之胺基酸例如以重組方式或以合成方式在該序列位置處引入。類似地，部分可「位點特異性地」連接至多肽中之特定序列位置處之殘基。在某些實施例中，多肽可包含超過一個位點特異性修飾。 1. 組合
本文提供與調控血管生成之第二治療劑組合使用的抗FOLR1抗體結合物。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物與第二治療劑之組合產生實質上增加的針對實體腫瘤之活體內功效。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物與第二治療劑之組合產生實質上增加的針對血液癌症之活體內功效。抗FOLR1抗體結合物可為本文所描述之任何抗FOLR1抗體結合物。在特定實施例中，第二治療劑為VEGF抑制劑。適用的VEGF抑制劑描述於本文中。
一般而言，抗FOLR1抗體結合物及VEGF抑制劑係根據其自身劑量及時程投與。因此，在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物以熟習此項技術者認為適用之劑量及時程投與。在某些實施例中，VEGF抑制劑以熟習此項技術者認為適用之劑量及時程投與。在特定實施例中，VEGF抑制劑根據其標籤說明投與。
組合可用於治療或預防熟習此項技術者認為適合的任何疾病或病症。在某些實施例中，患者患有癌症。在某些實施例中，患者患有子宮內膜癌。在某些實施例中，患者患有卵巢癌。在某些實施例中，個體先前接受過癌症治療。在某些實施例中，個體先前未接受過癌症療法。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物增強VEGF抑制劑提供之治療。在某些實施例中，VEGF抑制劑增強抗FOLR1抗體結合物提供之治療。在某些實施例中，該增強為協同的。在某些實施例中，疾病或病症為適合於用抗FOLR1抗體結合物治療之任何疾病或病症。在某些實施例中，疾病或病症為適合於用VEGF抑制劑治療之任何疾病或病症。在某些實施例中，組合用於治療癌症。在某些實施例中，組合用於治療實體腫瘤。在某些實施例中，組合用於治療卵巢癌。在某些實施例中，組合用於治療復發性卵巢癌。在某些實施例中，組合用於治療難治性卵巢癌。在某些實施例中，組合用於治療復發性/難治性卵巢癌。適用的疾病及病症描述於本文中。
在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物之量為治療有效的。在某些實施例中，VEGF抑制劑之量為治療有效的。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物之量為治療有效的，且VEGF抑制劑之量為治療有效的。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物之量低於治療量。在某些實施例中，VEGF抑制劑之量低於治療量。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物之量低於治療量，且VEGF抑制劑之量低於治療量。在某些低於治療量之實施例中，組合為治療性的，而一種或兩種組分呈低於治療量之劑量。
在一些實施例中，一或多種VEGF-A抑制劑之量為約15 mg/kg。在一些實施例中，一或多種VEGF-A抑制劑之量為15 mg/kg。
在一些實施例中，抗體結合物之量為約3.5 mg/kg或更多。在一些實施例中，抗體結合物之量為3.5 mg/kg或更多。在一些實施例中，抗體結合物之量為約4.3 mg/kg。在一些實施例中，抗體結合物之量為4.3 mg/kg。在一些實施例中，抗體結合物之量為約5.2 mg/kg。在一些實施例中，抗體結合物之量為5.2 mg/kg。
在一些實施例中，進一步包含以減少之劑量向個體投與抗體結合物。在一些實施例中，減少之劑量為約4.3 mg/kg或更低。在一些實施例中，減少之劑量為4.3 mg/kg或更低。在一些實施例中，減少之劑量為約4.3 mg/kg。在一些實施例中，減少之劑量為4.3 mg/kg。在一些實施例中，減少之劑量為約3.5 mg/kg。在一些實施例中，減少之劑量為3.5 mg/kg。在一些實施例中，減少之劑量為約2.9 mg/kg。在一些實施例中，減少之劑量為2.9 mg/kg。在一些實施例中，抗體結合物之初始劑量為5.3 mg/kg，且隨後減少至4.3 mg/kg。抗體結合物可進一步劑量減少至3.5 mg/kg。在一些實施例中，抗體結合物之初始劑量為4.3 mg/kg，且隨後減少至3.5 mg/kg。抗體結合物可進一步劑量減少至2.9 mg/kg。
在一些實施例中，在減少之劑量之前，抗體結合物以第一劑量向個體投與一至五個週期，其中各週期為約3週或更長時間。舉例而言，抗體結合物可投與一個、兩個、三個、四個或五個週期。各週期可為3、4、5或6週。週期長度可為21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35天。各週期之持續時間在各週期之間可相同或不同。在一些實施例中，各週期為約3至5週。在一些實施例中，各週期為3至5週。在一些實施例中，各週期為約3至4週。在一些實施例中，各週期為3至4週。在一些實施例中，在減少之劑量之前，抗體結合物以第一劑量向個體投與一至五個週期，其中各週期為3週或更長時間。在一些實施例中，在減少之劑量之前，抗體結合物以第一劑量向個體投與一至五個週期，其中各週期為3週至5週。在一些實施例中，在減少之劑量之前，抗體結合物以第一劑量向個體投與一至三個週期，其中各週期為約3週或更長時間。在一些實施例中，在減少之劑量之前，抗體結合物以第一劑量向個體投與一至三個週期，其中各週期為3週至4週。在一些實施例中，在減少之劑量之前，抗體結合物以第一劑量向個體投與二至四個週期，其中各週期為約3週或更長時間。在一些實施例中，在減少之劑量之前，抗體結合物以第一劑量向個體投與二至四個週期，其中各週期為3週至4週。在某些實施例中，臨床醫師或執業醫師將調整週期長度。在某些實施例中，臨床醫師或治療醫師將如本文所描述自第一劑量切換至減少之劑量。此外，應注意，臨床醫師或治療醫師將結合個體反應知曉如何及何時中斷、調整或終止療法。舉例而言，臨床醫師或治療醫師可結合由治療引起之個體副作用或個體接受治療所針對之潛在疾病而進一步調整劑量水準。
在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物及額外治療劑以任一次序連續投與。如本文所使用，術語「連續」、「順序」及「依序」係指在額外治療劑之後投與抗FOLR1抗體結合物，或在抗FOLR1抗體結合物之後投與額外治療劑。舉例而言，連續投與可涉及在誘導階段(初步治療)期間在無額外治療劑存在下投與抗FOLR1抗體結合物，接著為包含額外治療劑之投與的誘導後治療階段。該等方法可進一步包含維持階段，其包含投與抗FOLR1抗體結合物或額外治療劑或兩者。替代地，連續投與可涉及在誘導階段(初步治療)期間在無抗FOLR1抗體結合物存在下投與額外治療劑，接著為包含抗FOLR1抗體結合物之投與的誘導後治療階段。該等方法可進一步包含維持階段，其包含投與抗FOLR1抗體結合物或額外治療劑或兩者。
在一些實施例中，投與係藉由靜脈內(IV)投與。在一些實施例中，抗體結合物及一或多種VEGF-A抑制劑在同一天分開投與。在一些實施例中，抗體結合物及一或多種VEGF-A抑制劑在同一天同時投與。在一些實施例中，抗體結合物及一或多種VEGF-A抑制劑約每3週或更長時間投與一次，持續治療之剩餘時間。在一些實施例中，抗體結合物及一或多種VEGF-A抑制劑約每3週投與一次。在一些實施例中，抗體結合物及一或多種VEGF-A抑制劑約每4週投與一次。
在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物及額外治療劑並行投與。如本文所使用，術語「並行」、「同時」及「同步(in parallel)」係指在同一醫生問診期間或在同一治療階段期間投與抗FOLR1抗體結合物及額外治療劑。舉例而言，抗FOLR1抗體結合物及額外治療劑兩者可在誘導階段、治療階段及維持階段中之一或多者期間投與。然而，並行投與不需要抗FOLR1抗體結合物及額外治療劑一起存在於單一調配物或醫藥組合物中，亦不需要抗FOLR1抗體結合物及額外治療劑在正好相同的時間投與。
在某些實施例中，本文所提供之組合可直接向個體投與，以調控該個體之免疫反應，治療該個體之疾病或病況(例如，癌症及/或異常細胞增殖)，及/或抑制該個體之FOLR1活性及/或VEGF活性。
在某些實施例中，本文提供一種治療對FOLR1活性抑制有反應之癌症的方法，該方法包含向個體投與有效量的本文所提供之組合以治療該對FOLR1活性抑制有反應之癌症。在某些實施例中，該癌症為卵巢癌，諸如本文所描述之卵巢癌。
在某些實施例中，本文提供一種治療對單獨FOLR1活性抑制無反應之癌症的方法，該方法包含向此類個體投與有效量的本文所提供之組合以治療該對單獨FOLR1活性抑制無反應之癌症。在某些實施例中，該癌症為卵巢癌，諸如本文所描述之卵巢癌。
在某些實施例中，本文提供一種治療對VEGF活性抑制有反應之癌症的方法，該方法包含向個體投與有效量的本文所提供之組合以治療該對VEGF活性抑制有反應之癌症。在某些實施例中，該癌症為卵巢癌，諸如本文所描述之卵巢癌。
在某些實施例中，本文提供一種治療對單獨VEGF活性抑制無反應之癌症的方法，該方法包含向此類個體投與有效量的本文所提供之組合以治療該對單獨VEGF活性抑制無反應之癌症。在某些實施例中，該癌症為卵巢癌，諸如本文所描述之卵巢癌。
在某些實施例中，本文提供一種抑制異常細胞增殖(例如增生)之方法，該方法包含向個體投與有效量的本文所提供之組合以抑制該個體之異常細胞增殖。
在某些實施例中，本文提供一種抑制FOLR1活性之方法，該方法包含向個體投與有效量的本文所提供之組合以抑制該個體之FOLR1活性。
在某些實施例中，本文提供一種抑制VEGF活性之方法，該方法包含向個體投與有效量的本文所提供之組合以抑制該個體之VEGF活性。
在某些實施例中，本文提供一種抑制FOLR1活性及VEGF活性之方法，該方法包含向個體投與有效量的本文所提供之組合以抑制該個體之FOLR1活性及VEGF活性。
在某些實施例中，諸如在調控有需要之個體(例如患有T細胞功能障礙病症之個體)之免疫反應、治療個體(例如癌症及/或異常細胞增殖之個體)之疾病或病況及/或抑制個體之FOLR1或VEGF活性中，活性劑之適當劑量將取決於：如上文所定義之待治療之病況、疾病或病症的類型；該病況、疾病或病症之嚴重程度及病程；出於預防抑或治療目的投與藥劑；先前療法；個體之臨床病史；及對抗FOLR1抗體結合物或VEGF抑制劑之反應；以及主治醫師之判斷。
抗FOLR1抗體結合物或其組合物適合一次性或經一系列治療向個體投與。在某些實施例中，治療包括多次投與抗FOLR1抗體結合物或組合物，其中投與之間的時間間隔可變化。舉例而言，第一次投與與第二次投與之間的時間間隔為約一個月，且後續投與之間的時間間隔為約三個月。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物係以均一劑量投與。在一些實施例中，本文所描述之抗FOLR1抗體結合物係以基於個體體重(例如mg/kg)之固定劑量向個體投與。
VEGF抑制劑或其組合物適合一次性或經一系列治療向個體投與。在某些實施例中，治療包括多次投與VEGF抑制劑或組合物，其中投與之間的時間間隔可變化。舉例而言，第一次投與與第二次投與之間的時間間隔為約一個月，且後續投與之間的時間間隔為約三個月。在某些實施例中，VEGF抑制劑係以均一劑量投與。在一些實施例中，VEGF抑制劑係以基於個體體重(例如mg/kg)之固定劑量向個體投與。
在本發明之某些實施例中，癌症為實體腫瘤。舉例而言，癌症可為卵巢癌(ovarian cancer/ovarian carcinoma/ovary cancer)、子宮內膜癌、子宮內膜樣腺癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌。在某些實施例中，癌症為復發性卵巢癌。在某些實施例中，癌症為難治性卵巢癌。在某些實施例中，癌症為復發性/難治性卵巢癌。
在某些實施例中，組合在本文方法(例如調控個體之免疫反應之方法)中之有效性可藉由量測自經治療個體分離之樣品中存在的癌細胞之生物活性來評定。
在某些實施例中，提供組合物及治療調配物，其包含本文所提供之抗體結合物中之任一者與一或多種VEGF抑制劑之組合；及治療方法，其包含向有需要之個體投與此類組合。在一些實施例中，該一或多種VEGF抑制劑包含抑制VEGF活性之抗體。在一些實施例中，該一或多種VEGF抑制劑係選自貝伐單抗(AVASTIN®)及貝伐單抗生物類似物。在一些實施例中，貝伐單抗生物類似物係選自由以下組成之群：MVASI (ABP 215，Amgen)、Zirabev (Pfizer)、Bevax (BEVZ92，mAbxience)、Lumiere (Elea)、Apotex (Apobiologix)、Equidacent (FKB238，AstraZeneca/Centus Biotherapeutics)、Avegra (BCD-021，Biocad)、BP 01 (Aurobindo Pharma)、BCD500 (BIOCND)、Krabeva (Biocon)、BAT1706 (Bio-Thera Solutions)、BXT-2316 (BioXpress Therapeutics)、Bevaro (Cadila Pharmaceuticals)、BI 695502 (Boehringer Ingelheim)、CT-P16 (Celltrion)、CHS-5217 (Coherus)、DRZ_BZ (Dr Reddy's Laboratories)、Cizumab (Hetero/Lupin)、Byvasda (IBI305，Innovent Biologics)、MIL60 (Mabworks)、MYL 1402O (Mylan)、ONS-1045 (Oncobiologics/Viropro)、HD204 (Prestige Biopharma)、Ankeda (QL1101，Qilu Pharmaceutical)、Bevacirel (Reliance Life Sciences)、Aybintio (SB8，Samsung Bioepis)、Onbevzi (Samsung Bioepis)、HLX04 (Shanghai Henlius Biotech)、TX16 (Tanvex BioPharma)、MB02 (mAbxience)、BI 695502 (Boehringer Ingelheim)及Oyavas (STADA)。 2. 結合物
在組合中，抗FOLR1抗體結合物可為本文所提供之任何抗FOLR1抗體結合物。結合物包含直接或經由連接子間接共價連接至有效負載的針對FOLR1之抗體。在某些實施例中，抗體連接至一個有效負載。在其他實施例中，抗體連接至超過一個有效負載。在某些實施例中，抗體連接至兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個或更多個有效負載。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物為美國專利第10,596,270號中所描述之抗FOLR1抗體結合物，該專利之內容特此以引用之方式併入。
在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物係根據本文所描述之結合物P之化學式，其中該抗體為經由重鏈位置Y180及F404處之對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基結合的1848-H01。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物之抗體包含重鏈SEQ ID NO:362之三個重鏈CDR及輕鏈SEQ ID NO:367之三個輕鏈CDR。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物之抗體包含SEQ ID NO: 58、176及294之三個重鏈CDR以及輕鏈SEQ ID NO:367之三個輕鏈CDR。抗FOLR1抗體結合物之抗體包含SEQ ID NO: 117、235及294之三個重鏈CDR以及輕鏈SEQ ID NO:367之三個輕鏈CDR。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物之抗體包含重鏈SEQ ID NO:362之VH區及輕鏈SEQ ID NO:367之VL區。在某些實施例中，抗FOLR1抗體結合物之抗體包含重鏈SEQ ID NO:362及輕鏈SEQ ID NO:367。在此等實施例中之每一者中，抗體可包含對疊氮基甲基苯丙胺酸之Y180及F404突變。
有效負載可為熟習此項技術者認為適用的任何有效負載。在某些實施例中，有效負載為治療部分。在某些實施例中，有效負載為診斷性部分，例如標記。適用的有效負載描述於下文章節及實例中。
連接子可為能夠與抗體形成至少一個鍵且與有效負載形成至少一個鍵的任何連接子。適用的連接子描述於下文章節及實例中。
在本文所提供之結合物中，抗體可為對葉酸受體α (FOLR1或FolRα)具有結合特異性之任何抗體。FOLR1可來自任何物種。在某些實施例中，FOLR1為脊椎動物FOLR1。在某些實施例中，FOLR1為哺乳動物FOLR1。在某些實施例中，FOLR1為人類FOLR1。在某些實施例中，FOLR1為小鼠FOLR1。在某些實施例中，FOLR1為石蟹獼猴FOLR1。
在某些實施例中，針對葉酸受體α (FOLR1或FolRα)之抗體與本文所描述之抗體競爭結合。在某些實施例中，針對FOLR1之抗體與本文所描述之抗體結合至相同抗原決定基。
抗體通常為包含多個多肽鏈之蛋白質。在某些實施例中，抗體為包含兩個相同輕(L)鏈及兩個相同重(H)鏈之雜四聚體。各輕鏈可藉由一個共價二硫鍵連接至重鏈。各重鏈可藉由一或多個共價二硫鍵連接至另一重鏈。各重鏈及各輕鏈亦可具有一或多個鏈內二硫鍵。如熟習此項技術者所已知，各重鏈通常包含可變域(V H)，接著包含多個恆定域。各輕鏈通常包含一端之可變域(V L)且包含恆定域。如熟習此項技術者所已知，抗體通常對其目標分子(亦即抗原)具有選擇性親和力。
本文所提供之抗體可具有熟習此項技術者已知之任何抗體形式。其可為全長的或為片段。例示性全長抗體包括IgA、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgG、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM等。例示性片段包括Fv、Fab、Fc、scFv、scFv-Fc等。
在某些實施例中，結合物之抗體包含本文所描述之CDR序列中之一者、兩者、三者、四者、五者或六者。在某些實施例中，結合物之抗體包含本文所描述之重鏈可變域(V H)。在某些實施例中，結合物之抗體包含本文所描述之輕鏈可變域(V L)。在某些實施例中，結合物之抗體包含本文所描述之重鏈可變域(V H)及本文所描述之輕鏈可變域(V L)。在某些實施例中，結合物之抗體包含本文所描述之重鏈可變域及輕鏈可變域對(V H-V L對)。
在某些實施例中，結合物之抗體包含上文所描述之抗體之胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多10個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多9個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多8個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多7個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多6個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多5個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多4個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多3個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多2個胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多1個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在一些實施例中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。舉例而言，在某些實施例中，抗體包含具有至多10個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多9個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多8個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多7個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多6個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多5個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多4個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多3個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多2個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。在某些實施例中，抗體包含具有至多1個保守胺基酸取代的上述胺基酸序列中之任一者。
在某些實施例中，抗體結合物可由包含一或多個反應性基團之抗體形成。在某些實施例中，抗體結合物可由包含所有天然編碼之胺基酸的抗體形成。熟習此項技術者應認識到，若干天然編碼之胺基酸包括能夠與有效負載結合或與連接子結合的反應性基團。此等反應性基團包括半胱胺酸側鏈、離胺酸側鏈及胺基端基。在此等實施例中，抗體結合物可包含連接至抗體反應性基團之殘基的有效負載或連接子。在此等實施例中，有效負載前驅體或連接子前驅體包含能夠與抗體反應性基團形成鍵的反應性基團。典型的反應性基團包括順丁烯二醯亞胺基、活化的碳酸酯(包括但不限於對硝基苯酯)、活化的酯(包括但不限於N-羥基丁二醯亞胺、對硝基苯酯及醛)。特別適用的反應性基團包括用於與半胱胺酸及離胺酸側鏈形成鍵的順丁烯二醯亞胺及丁二醯亞胺，例如N-羥基丁二醯亞胺。其他反應性基團描述於下文章節及實例中。
在其他實施例中，抗體包含一或多個具有如本文所描述之反應性基團的經修飾胺基酸。通常，經修飾胺基酸並非天然編碼之胺基酸。此等經修飾胺基酸可包含適用於與連接子前驅體或與有效負載前驅體形成共價鍵的反應性基團。熟習此項技術者可使用反應性基團將多肽連接至能夠與經修飾胺基酸形成共價鍵的任何分子實體。因此，本文提供包含抗體之結合物，該抗體包含直接或經由連接子間接連接至有效負載的經修飾胺基酸殘基。例示性經修飾胺基酸描述於下文章節中。一般而言，經修飾胺基酸具有能夠與具有互補反應性基團之連接子或有效負載形成鍵的反應性基團。
非天然胺基酸位於抗體之多肽鏈中之選定位置。此等位置經鑑定為提供經非天然胺基酸取代之最佳位點。各位點能夠攜帶具有最佳結構、功能及/或用於產生抗體之方法的非天然胺基酸。
在某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供穩定抗體。穩定性可藉由熟習此項技術者顯而易知之任何技術量測。
在某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供具有最佳功能特性之抗體。舉例而言，該抗體與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比可展現對其目標抗原之結合親和力之極少損失或無損失。在某些實施例中，該抗體與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比可展現增強的結合。
在某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供可有利地製備之抗體。舉例而言，在某些實施例中，該抗體在下文所論述之合成方法中展現有利的特性。在某些實施例中，該抗體與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比可展現生產產率之極少損失或無損失。在某些實施例中，該抗體與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比可展現提高的生產產率。在某些實施例中，該抗體與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比可展現tRNA抑制之極少損失或無損失。在某些實施例中，該抗體與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比可在生產中展現增強的tRNA抑制。
在某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供具有有利溶解性之抗體。在某些實施例中，該抗體與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比可展現溶解性之極少損失或無損失。在某些實施例中，該抗體與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比可展現增強的溶解性。
在某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供具有有利表現之抗體。在某些實施例中，該抗體與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比可展現表現之極少損失或無損失。在某些實施例中，該抗體與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比可展現增強的表現。
在某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供具有有利摺疊之抗體。在某些實施例中，該抗體與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比可展現正確摺疊之極少損失或無損失。在某些實施例中，該抗體與不具有位點特異性非天然胺基酸之抗體相比可展現增強的摺疊。
在某些實施例中，用於取代之位點特異性位置提供能夠進行有利結合之抗體。如下文所描述，若干非天然胺基酸具有促進抗體與第二藥劑之直接結合或經由連接子之結合的側鏈或官能基。在某些實施例中，該抗體與在其他位置處不具有相同或其他非天然胺基酸之抗體相比可展現增強的結合效率。在某些實施例中，該抗體與在其他位置處不具有相同或其他非天然胺基酸之抗體相比可展現增強的結合產率。在某些實施例中，該抗體與在其他位置處不具有相同或其他非天然胺基酸之抗體相比可展現增強的結合特異性。
一或多個非天然胺基酸位於抗體之至少一個多肽鏈中的所選位點特異性位置處。多肽鏈可為(但不限於)抗體之任何多肽鏈，包括任一輕鏈或任一重鏈。位點特異性位置可在抗體之任何域中，包括任何可變域及任何恆定域。
在某些實施例中，本文所提供之抗體在位點特異性位置處包含一個非天然胺基酸。在某些實施例中，本文所提供之抗體在位點特異性位置處包含兩個非天然胺基酸。在某些實施例中，本文所提供之抗體在位點特異性位置處包含三個非天然胺基酸。在某些實施例中，本文所提供之抗體在位點特異性位置處包含超過三個非天然胺基酸。
在某些實施例中，本文所提供之抗體包含一或多個各自位於選自由以下組成之群之位置處的非天然胺基酸：根據Kabat或Chothia或EU編號方案之重鏈或輕鏈殘基HC-F404、HC-K121、HC-Y180、HC-F241、HC-221、LC-T22、LC-S7、LC-N152、LC-K42、LC-E161、LC-D170、HC-S136、HC-S25、HC-A40、HC-S119、HC-S190、HC-K222、HC-R19、HC-Y52或HC-S70；或其轉譯後經修飾變體。在此等名稱中，HC指示重鏈殘基，且LC指示輕鏈殘基。在某些實施例中，抗體在選自由以下組成之群之位點處包含一或多個非天然胺基酸：根據Kabat、Chothia或EU編號方案之HC F404、HC-Y180及LC-K42。在某些實施例中，抗體在位點HC-F404處包含非天然胺基酸。在某些實施例中，抗體在位點HC-F404處包含非天然胺基酸。在某些實施例中，抗體在位點HC-F404及HC-Y180處包含非天然胺基酸。在某些實施例中，一或多個非天然胺基酸之殘基經由水解穩定之連接子連接至有效負載部分。在某些實施例中，一或多個非天然胺基酸之殘基經由可裂解的連接子連接至有效負載部分。
在某些實施例中，一或多個非天然胺基酸係選自由以下組成之群：對乙醯基-L-苯丙胺酸、O-甲基-L-酪胺酸、-3-(2-萘基)丙胺酸、3-甲基-苯丙胺酸、O-4-烯丙基-L-酪胺酸、4-丙基-L-酪胺酸、三-O-乙醯基-GlcNAcP-絲胺酸、L-多巴(L-Dopa)、氟化苯丙胺酸、異丙基-L-苯丙胺酸、對疊氮基-L-苯丙胺酸、對疊氮基-甲基-L-苯丙胺酸、化合物56、對醯基-L-苯丙胺酸、對苯甲醯基-L-苯丙胺酸、L-磷酸絲胺酸、膦醯基絲胺酸、膦醯基酪胺酸、對碘-苯丙胺酸、對溴苯丙胺酸、對胺基-L-苯丙胺酸、異丙基-L-苯丙胺酸及對炔丙氧基-苯丙胺酸。在某些實施例中，非天然胺基酸殘基為化合物(30)或化合物(56)之殘基。
在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示根據下方式(30)之非天然胺基酸之殘基。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示根據下方式(30)之非天然胺基酸之殘基，其位於根據EU編號系統之重鏈位置404處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示根據下方式(30)之非天然胺基酸之殘基，其位於根據EU編號系統之重鏈位置180處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示根據下方式(30)之非天然胺基酸之殘基，其位於根據EU編號系統之重鏈位置241處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示根據下方式(30)之非天然胺基酸之殘基，其位於根據EU編號系統之重鏈位置222處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示根據下方式(30)之非天然胺基酸之殘基，其位於根據Kabat或Chothia編號系統之輕鏈位置7處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示根據下方式(30)之非天然胺基酸之殘基，其位於根據Kabat或Chothia編號系統之輕鏈位置42處。在某些實施例中， PAY係選自由以下組成之群：美登素(maytansine)、哈米特林(hemiasterlin)、瓢菌素(amanitin)、單甲基奧瑞他汀F (monomethyl auristatin F；MMAF)及單甲基奧瑞他汀E (MMAE)。在某些實施例中， PAY為美登素。在某些實施例中， PAY為哈米特林。在某些實施例中， PAY為瓢菌素。在某些實施例中， PAY為MMAF。在某些實施例中， PAY為MMAE。
Figure 02_image009
在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示根據下方式(56)之非天然胺基酸之殘基。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示根據下方式(56)之非天然胺基酸之殘基，其位於根據EU編號系統之重鏈位置404處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示根據下方式(56)之非天然胺基酸之殘基，其位於根據EU編號系統之重鏈位置180處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示根據下方式(56)之非天然胺基酸之殘基，其位於根據EU編號系統之重鏈位置241處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示根據下方式(56)之非天然胺基酸之殘基，其位於根據EU編號系統之重鏈位置222處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示根據下方式(56)之非天然胺基酸之殘基，其位於根據Kabat或Chothia編號系統之輕鏈位置7處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示根據下方式(56)之非天然胺基酸之殘基，其位於根據Kabat或Chothia編號系統之輕鏈位置42處。在某些實施例中， PAY係選自由以下組成之群：美登素、哈米特林、瓢菌素、MMAF及MMAE。在某些實施例中， PAY為美登素。在某些實施例中， PAY為哈米特林。在某些實施例中， PAY為瓢菌素。在某些實施例中， PAY為MMAF。在某些實施例中， PAY為MMAE。
Figure 02_image011
在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示非天然胺基酸殘基對疊氮基-L-苯丙胺酸。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示非天然胺基酸殘基對疊氮基-苯丙胺酸，其位於根據EU編號系統之重鏈位置404處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示非天然胺基酸殘基對疊氮基-L-苯丙胺酸，其位於根據EU編號系統之重鏈位置180處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示非天然胺基酸殘基對疊氮基-L-苯丙胺酸，其位於根據EU編號系統之重鏈位置241處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示非天然胺基酸殘基對疊氮基-L-苯丙胺酸，其位於根據EU編號系統之重鏈位置222處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示非天然胺基酸殘基對疊氮基-L-苯丙胺酸，其位於根據Kabat或Chothia編號系統之輕鏈位置7處。在特定實施例中，本文提供根據式101a至104b中之任一者之抗FOLR1結合物，其中 COMP指示非天然胺基酸殘基對疊氮基-L-苯丙胺酸，其位於根據Kabat或Chothia編號系統之輕鏈位置42處。在某些實施例中， PAY係選自由以下組成之群：美登素、哈米特林、瓢菌素、MMAF及MMAE。在某些實施例中， PAY為美登素。在某些實施例中， PAY為哈米特林。在某些實施例中， PAY為瓢菌素。在某些實施例中， PAY為MMAF。在某些實施例中， PAY為MMAE。
在某些實施例中，至少一個有效負載部分係選自由以下組成之群：美登素、哈米特林、瓢菌素及奧瑞他汀。在某些實施例中，至少一個有效負載部分係選自由以下組成之群：DM1、哈米特林、瓢菌素、MMAF及MMAE。在某些實施例中，至少一個有效負載部分為哈米特林衍生物。在某些實施例中，至少一個有效負載部分為：
Figure 02_image013
，其中 Ar為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基， L為連接子，且波形線指示連至抗體之鍵。在某些實施例中，至少一個有效負載部分為：
Figure 02_image015
，其中 L為連接子，且波形線指示連至抗體之鍵。
在一些實施例中，本文提供如例如PCT公開案第WO 2016/123582號中所描述的包含經修飾之哈米特林及連接子之抗FOLR1結合物。舉例而言，結合物可具有包含如PCT公開案第WO 2016/2016/123582號中所描述之式1000至1000b、1001至1001b、1002至1002b及I-XIXb-2、101至111b或1至8b中之任一者的結構。包含經修飾之哈米特林及連接子之結合物的實例提供於下文中。
在一些實施例中，本文提供具有 結合物 M之結構的抗FOLR1結合物：
Figure 02_image017
其中 n為1至6之整數。在一些實施例中， n為1至4之整數。在一些實施例中， n為2。舉例而言，在一些實施例中，抗FOLR1結合物具有以下結構：
Figure 02_image019
。 在一些實施例中， n為4。舉例而言，在一些實施例中，抗FOLR1結合物具有以下結構：
Figure 02_image021
。
在一些實施例中，本文提供具有 結合物 P之結構的抗FOLR1結合物：
Figure 02_image023
其中 n為1至6之整數。在一些實施例中， n為1至4之整數。在一些實施例中， n為2。舉例而言，在一些實施例中，抗FOLR1結合物具有以下結構：
Figure 02_image025
。 在一些實施例中， n為4。舉例而言，在一些實施例中，抗FOLR1結合物具有以下結構：
Figure 02_image027
。
在一些實施例中，本文提供具有 結合物 Q之結構的抗FOLR1結合物：
Figure 02_image029
其中 n為1至6之整數。在一些實施例中， n為1至4之整數。在一些實施例中， n為2。舉例而言，在一些實施例中，抗FOLR1結合物具有以下結構：
Figure 02_image031
。 在一些實施例中， n為4。舉例而言，在一些實施例中，抗FOLR1結合物具有以下結構：
Figure 02_image033
。
在其中抗FOLR1結合物具有根據 結合物 M、 結合物 P或 結合物 Q之結構的前述實施例中之任一者中，加括號的結構可共價鍵結至抗體之一或多個非天然胺基酸，其中該一或多個非天然胺基酸位於選自由以下組成之群之位點處：根據Kabat或Kabat之EU編號方案之HC-F404、HC-Y180及LC-K42。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-F404處的一或多個非天然胺基酸。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-Y180處的一或多個非天然胺基酸。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點LC-K42處的一或多個非天然胺基酸。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-F404及HC-Y180處的一或多個非天然胺基酸。在一些實施例中，至少一個加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-F404處的非天然胺基酸，且至少一個加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-Y180處的非天然胺基酸。在一些實施例中，加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-Y180及LC-K42處的一或多個非天然胺基酸。在一些實施例中，至少一個加括號的結構共價鍵結至抗體之位點HC-Y180處的非天然胺基酸，且至少一個加括號的結構共價鍵結至抗體之位點LC-K32處的非天然胺基酸。 5. 抗體特異性
結合物包含選擇性結合人類葉酸受體α之抗體。在一些態樣中，抗體選擇性結合至人類葉酸受體α (人類FOLR1)之胞外域。
在一些實施例中，抗體結合至人類FOLR1之同源物。在一些態樣中，抗體結合至來自選自以下之物種的人類FOLR1之同源物：猴、小鼠、狗、貓、大鼠、奶牛、馬、山羊及綿羊。在一些態樣中，同源物為石蟹獼猴同源物。在一些態樣中，同源物為小鼠或鼠類類似物。
在一些實施例中，抗體包含至少一個由本發明中所提供之共同序列定義的CDR序列。在一些實施例中，抗體包含本發明中所提供之說明性CDR、V H或V L序列或其變體。在一些態樣中，變體為具有保守胺基酸取代之變體。
在一些實施例中，就胺基酸殘基之數目而言，抗體具有一或多個具有特定長度之CDR。在一些實施例中，抗體之Chothia CDR-H1之長度為6、7或8個殘基。在一些實施例中，抗體之Kabat CDR-H1之長度為4、5或6個殘基。在一些實施例中，抗體之Chothia CDR-H2之長度為5、6或7個殘基。在一些實施例中，抗體之Kabat CDR-H2之長度為16、17或18個殘基。在一些實施例中，抗體之Kabat/Chothia CDR-H3之長度為13、14、15、16或17個殘基。
在一些態樣中，抗體之Kabat/Chothia CDR-L1之長度為11、12、13、14、15、16、17或18個殘基。在一些態樣中，抗體之Kabat/Chothia CDR-L2之長度為6、7或8個殘基。在一些態樣中，抗體之Kabat/Chothia CDR-L3之長度為8、9或10個殘基。
在一些實施例中，抗體包含輕鏈。在一些態樣中，輕鏈為κ輕鏈。在一些態樣中，輕鏈為λ輕鏈。
在一些實施例中，抗體包含重鏈。在一些態樣中，重鏈為IgA。在一些態樣中，重鏈為IgD。在一些態樣中，重鏈為IgE。在一些態樣中，重鏈為IgG。在一些態樣中，重鏈為IgM。在一些態樣中，重鏈為IgG1。在一些態樣中，重鏈為IgG2。在一些態樣中，重鏈為IgG3。在一些態樣中，重鏈為IgG4。在一些態樣中，重鏈為IgA1。在一些態樣中，重鏈為IgA2。
在一些實施例中，抗體為抗體片段。在一些態樣中，抗體片段為Fv片段。在一些態樣中，抗體片段為Fab片段。在一些態樣中，抗體片段為F(ab') 2片段。在一些態樣中，抗體片段為Fab'片段。在一些態樣中，抗體片段為scFv (sFv)片段。在一些態樣中，抗體片段為scFv-Fc片段。
在一些實施例中，抗體為單株抗體。在一些實施例中，抗體為多株抗體。
在一些實施例中，抗體為嵌合抗體。在一些實施例中，抗體為人源化抗體。在一些實施例中，抗體為人類抗體。
在一些實施例中，抗體為親和力成熟抗體。在一些態樣中，抗體為來源於本發明中所提供之說明性序列的親和力成熟抗體。
本文所提供之抗體可適用於治療多種疾病及病況，包括癌症。在一些實施例中，本文所提供之抗體可適用於治療實體腫瘤之癌症。舉例而言，本文所提供之抗體可適用於治療大腸直腸癌。
在某些實施例中，抗體包含：本文所提供之V H區及本文所提供之V L區的三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR。在某些實施例中，V H區係選自SEQ ID NO:308-366。在某些實施例中，V L區係選自SEQ ID NO: 367-369。在特定實施例中，V H區係根據SEQ ID NO:362，且V L區係根據SEQ ID NO:367。CDR序列可藉由熟習此項技術者熟知之常規技術鑑定。在某些實施例中，CDR係根據Kabat編號鑑定。在某些實施例中，CDR係根據Chothia編號鑑定。在某些實施例中，CDR係根據Martin編號鑑定。在某些實施例中，CDR係根據AHo編號鑑定。在某些實施例中，CDR係根據IMGT編號鑑定。用於鑑定CDR序列之工具可例如在abYsis.org, Swindells等人 2017, J. Mol. Biol. 429:356-364獲得。 5.1     CDR-H3 序列
在一些實施例中，抗體包含CDR-H3序列，其包含本文所提供之說明性抗體或V H序列之CDR-H3序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，該CDR-H3序列為SEQ ID NO: 308-366中所提供之V H序列之CDR-H3序列。
在一些實施例中，抗體包含有包含選自SEQ ID NO: 240-298之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 240、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 241、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 242、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 243、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 244、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 245、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 246、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 247、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 248、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 249、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 250、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 251、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 252、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 253、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 254、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 255、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 256、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 257、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 258、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 259、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 260、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 261、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 262、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 263、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 264、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 265、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 266、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 267、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 268、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 269、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 270、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 271、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 272、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 273、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 274、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 275、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 276、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 277、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 278、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 279、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 280、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 281、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 282、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 283、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 284、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 285、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 286、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 287、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 288、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 289、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 290、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 291、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 292、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 293、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 294、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 295、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 296、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 297、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 298、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列。
在一些態樣中，CDR-H3序列包含本發明中所提供之說明性CDR-H3序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H3序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-H3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-H3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.2 包含說明性 CDR 之 V H 序列
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含有包含本發明中所提供之一或多個說明性CDR-H序列及其變體、由其組成或基本上由其組成之一或多個CDR-H序列。在一些實施例中，該等CDR-H序列包含選自SEQ ID NO: 308-366之V H序列中所提供之一或多個CDR-H序列、由其組成或基本上由其組成。 5.2.1. 包含說明性 Kabat CDR 之 V H 序列
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含有包含本發明中所提供之一或多個說明性Kabat CDR-H序列及其變體、由其組成或基本上由其組成之一或多個Kabat CDR-H序列。 5.2.1.1.    Kabat CDR-H3
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含CDR-H3序列，其中該CDR-H3序列包含本文所提供之說明性抗體或V H序列之Kabat CDR-H3序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，該Kabat CDR-H3序列為SEQ ID NO: 308-366中所提供之V H序列之Kabat CDR-H3序列。
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 240-298之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 240、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 241、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 242、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 243、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 244、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 245、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 246、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 247、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 248、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 249、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 250、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 251、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 252、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 253、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 254、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 255、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 256、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 257、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 258、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 259、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 260、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 261、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 262、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 263、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 264、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 265、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 266、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 267、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 268、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 269、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 270、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 271、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 272、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 273、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 274、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 275、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 276、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 277、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 278、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 279、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 280、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 281、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 282、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 283、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 284、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 285、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 286、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 287、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 288、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 289、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 290、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 291、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 292、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 293、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 294、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 295、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 296、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 297、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 298、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。 5.2.1.2.    Kabat CDR-H2
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含CDR-H2序列，其中該CDR-H2序列包含本文所提供之說明性抗體或V H序列之Kabat CDR-H2序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，該Kabat CDR-H2序列為SEQ ID NO: 308-366中所提供之V H序列之Kabat CDR-H2序列。
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 181-239之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 181、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 182、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 183、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 184、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 185、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 186、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 187、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 188、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 189、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 190、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 191、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 192、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 193、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 194、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 195、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 196、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 197、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 198、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 199、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 200、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 201、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 202、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 203、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 204、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 205、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 206、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 207、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 208、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 209、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 210、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 211、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 212、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 213、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 214、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 215、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 216、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 217、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 218、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 219、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 220、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 221、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 222、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 223、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 224、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 225、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 226、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 227、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 228、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 229、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 230、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 231、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 232、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 233、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 234、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 235、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 236、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 237、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 238、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 239、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。 5.2.1.3.    Kabat CDR-H1
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含CDR-H1序列，其中該CDR-H1序列包含本文所提供之說明性抗體或V H序列之Kabat CDR-H1序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，該Kabat CDR-H1序列為SEQ ID NO: 308-366中所提供之V H序列之Kabat CDR-H1序列。
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 63-121之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 63、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 64、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 65、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 66、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 67、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 68、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 69、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 70、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 71、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 72、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 73、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 74、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 75、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 76、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 77、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 78、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 79、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 80、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 81、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 82、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 83、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 84、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 85、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 86、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 87、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 88、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 89、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 90、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 91、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 92、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 93、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 94、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 95、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 96、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 97、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 98、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 99、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 100、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 101、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 102、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 103、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 104、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 105、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 106、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 107、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 108、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 109、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 110、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 111、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 112、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 113、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 114、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 115、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 116、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 117、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 118、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 119、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 120、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 121、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。 5.2.1.4.    Kabat CDR-H3 + Kabat CDR-H2
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 240-298之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列；及包含選自SEQ ID NO: 181-239之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，Kabat CDR-H3序列及Kabat CDR-H2序列均來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Kabat CDR-H3及Kabat CDR-H2均來自選自SEQ ID NO: 308-366之單一說明性V H序列。 5.2.1.5.    Kabat CDR-H3 + Kabat CDR-H1
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 240-298之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列；及包含選自SEQ ID NO: 63-121之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列。在一些態樣中，Kabat CDR-H3序列及Kabat CDR-H1序列均來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Kabat CDR-H3及Kabat CDR-H1均來自選自SEQ ID NO: 308-366之單一說明性V H序列。 5.2.1.6.    Kabat CDR-H1 + Kabat CDR-H2
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 63-121之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列；及包含選自SEQ ID NO: 181-239之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列。在一些態樣中，Kabat CDR-H1序列及Kabat CDR-H2序列均來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Kabat CDR-H1及Kabat CDR-H2均來自選自SEQ ID NO: 308-366之單一說明性V H序列。 5.2.1.7.    Kabat CDR-H1 + Kabat CDR-H2 + Kabat CDR-H3
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 63-121之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列；包含選自SEQ ID NO: 181-239之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列；及包含選自SEQ ID NO: 240-298之序列、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H3序列。在一些態樣中，Kabat CDR-H1序列、Kabat CDR-H2序列及Kabat CDR-H3序列皆來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Kabat CDR-H1、Kabat CDR-H2及Kabat CDR-H3皆來自選自SEQ ID NO: 308-366之單一說明性V H序列。 5.2.1.8. 包含說明性 Kabat CDR 之 V H 序列之變體
在一些實施例中，本文所提供之V H序列包含本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H3、CDR-H2及/或CDR-H1序列之變體。
在一些態樣中，Kabat CDR-H3序列包含本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H3序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Kabat CDR-H3序列包含與本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Kabat CDR-H3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，Kabat CDR-H2序列包含本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H2序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Kabat CDR-H2序列包含與本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H2序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Kabat CDR-H2序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H2序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，Kabat CDR-H1序列包含本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H1序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Kabat CDR-H1序列包含與本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H1序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Kabat CDR-H1序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Kabat CDR-H1序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.2.2. 包含說明性 Chothia CDR 之 V H 序列
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含有包含本發明中所提供之一或多個說明性Chothia CDR-H序列及其變體、由其組成或基本上由其組成之一或多個Chothia CDR-H序列。 5.2.2.1.    Chothia CDR-H3
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含CDR-H3序列，其中該CDR-H3序列包含本文所提供之說明性抗體或V H序列之Chothia CDR-H3序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H3序列為SEQ ID NO: 308-366中所提供之V H序列之Chothia CDR-H3序列。
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 240-298之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 240、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 241、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 242、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 243、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 244、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 245、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 246、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 247、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 248、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 249、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 250、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 251、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 252、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 253、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 254、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 255、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 256、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 257、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 258、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 259、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 260、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 261、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 262、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 263、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 264、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 265、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 266、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 267、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 268、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 269、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 270、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 271、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 272、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 273、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 274、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 275、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 276、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 277、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 278、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 279、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 280、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 281、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 282、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 283、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 284、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 285、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 286、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 287、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 288、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 289、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 290、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 291、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 292、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 293、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 294、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 295、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 296、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 297、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 298、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。 5.2.2.2.    Chothia CDR-H2
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含CDR-H2序列，其中該CDR-H2序列包含本文所提供之說明性抗體或V H序列之Chothia CDR-H2序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H2序列為SEQ ID NO: 308-366中所提供之V H序列之Chothia CDR-H2序列。
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 122-180之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 122、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 123、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 124、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 125、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 126、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 127、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 128、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 129、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 130、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 131、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 132、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 133、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 134、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 135、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 136、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 137、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 138、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 139、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 140、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 141、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 142、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 143、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 144、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 145、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 146、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 147、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 148、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 149、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 150、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 151、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 152、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 153、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 154、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 155、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 156、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 157、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 158、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 159、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 160、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 161、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 162、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 163、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 164、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 165、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 166、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 167、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 168、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 169、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 170、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 171、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 172、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 173、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 174、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 175、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 176、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 177、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 178、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 179、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 180、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。 5.2.2.3.    Chothia CDR-H1
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含CDR-H1序列，其中該CDR-H1序列包含本文所提供之說明性抗體或V H序列之Chothia CDR-H1序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H1序列為SEQ ID NO: 308-366中所提供之V H序列之Chothia CDR-H1序列。
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 4-62之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 4、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 5、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 6、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 7、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 8、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 9、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 10、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 11、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 12、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 13、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 14、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 15、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 16、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 17、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 18、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 19、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 20、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 21、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 22、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 23、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 24、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 25、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 26、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 27、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 28、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 29、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 30、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 31、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 32、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 33、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 34、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 35、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 36、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 37、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 38、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 39、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 40、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 41、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 42、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 43、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 44、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 45、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 46、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 47、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 48、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 49、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 50、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 51、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 52、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 53、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 54、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 55、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 56、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 57、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 58、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 59、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 60、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 61、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，抗體包含V H序列，其包含有包含SEQ ID NO: 62、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。 5.2.2.4.    Chothia CDR-H3 + Chothia CDR-H2
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 240-298之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列；及包含選自SEQ ID NO: 122-180之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，Chothia CDR-H3序列及Chothia CDR-H2序列均來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Chothia CDR-H3及Chothia CDR-H2均來自選自SEQ ID NO: 308-366之單一說明性V H序列。 5.2.2.5.    Chothia CDR-H3 + Chothia CDR-H1
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 240-298之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列；及包含選自SEQ ID NO: 4-62之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列。在一些態樣中，Chothia CDR-H3序列及Chothia CDR-H1序列均來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Chothia CDR-H3及Chothia CDR-H1均來自選自SEQ ID NO: 308-366之單一說明性V H序列。 5.2.2.6.    Chothia CDR-H1 + Chothia CDR-H2
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 4-62之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列；及包含選自SEQ ID NO: 122-180之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列。在一些態樣中，Chothia CDR-H1序列及Chothia CDR-H2序列均來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Chothia CDR-H1及Chothia CDR-H2均來自選自SEQ ID NO: 308-366之單一說明性V H序列。 5.2.2.7.    Chothia CDR-H1 + Chothia CDR-H2 + Chothia CDR-H3
在一些實施例中，抗體包含V H序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 4-62之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列；包含選自SEQ ID NO: 122-180之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列；及包含選自SEQ ID NO: 240-298之序列、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H3序列。在一些態樣中，Chothia CDR-H1序列、Chothia CDR-H2序列及Chothia CDR-H3序列皆來自本發明中所提供之單一說明性V H序列。舉例而言，在一些態樣中，Chothia CDR-H1、Chothia CDR-H2及Chothia CDR-H3皆來自選自SEQ ID NO: 308-366之單一說明性V H序列。 5.2.2.8. 包含說明性 Chothia CDR 之 V H 序列之變體
在一些實施例中，本文所提供之V H序列包含本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H3、CDR-H2及/或CDR-H1序列之變體。
在一些態樣中，Chothia CDR-H3序列包含本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H3序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H3序列包含與本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，Chothia CDR-H2序列包含本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H2序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H2序列包含與本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H2序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H2序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H2序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，Chothia CDR-H1序列包含本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H1序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H1序列包含與本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H1序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，Chothia CDR-H1序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Chothia CDR-H1序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.3.    V H 序列
在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 308-366中所提供之V H序列、由其組成或基本上由其組成。
在一些實施例中，抗體包含有包含選自SEQ ID NO: 308-366之序列、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 308、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 309、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 310、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 311、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 312、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 313、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 314、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 315、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 316、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 317、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 318、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 319、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 320、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 321、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 322、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 323、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 324、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 325、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 326、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 327、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 328、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 329、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 330、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 331、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 332、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 333、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 334、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 335、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 336、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 337、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 338、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 339、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 340、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 341、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 342、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 343、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 344、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 345、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 346、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 347、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 348、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 349、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 350、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 351、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 352、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 353、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 354、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 355、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 356、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 357、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 358、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 359、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 360、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 361、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 362、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 363、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 364、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 365、由其組成或基本上由其組成之V H序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 366、由其組成或基本上由其組成之V H序列。 5.3.1. V H 序列之變體
在一些實施例中，本文所提供之V H序列包含本發明中所提供之說明性V H序列之變體、由其組成或基本上由其組成。
在一些態樣中，V H序列包含本發明中所提供之說明性V H序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，V H序列包含與本發明中所提供之說明性V H序列中之任一者具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。
在一些實施例中，V H序列包含具有20個或更少、19個或更少、18個或更少、17個或更少、16個或更少、15個或更少、14個或更少、13個或更少、12個或更少、11個或更少、10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少、2個或更少、或1個或更少胺基酸取代的本發明中所提供之說明性V H序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.4.    CDR-L3 序列
在一些實施例中，抗體包含有包含本文所提供之說明性抗體或V L序列之CDR-L3序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，CDR-L3序列為SEQ ID NO: 367-369中所提供之V L序列之CDR-L3序列。
在一些實施例中，抗體包含有包含選自SEQ ID NO: 305-307之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 305、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 306、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 307、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。
在一些態樣中，CDR-L3序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L3序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-L3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.5. 包含說明性 CDR 之 V L 序列
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含有包含本發明中所提供之一或多個說明性CDR-L序列及其變體、由其組成或基本上由其組成之一或多個CDR-L序列。 5.5.1. CDR-L3
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含CDR-L3序列，其中該CDR-L3序列包含本文所提供之說明性抗體或V L序列之CDR-L3序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列為SEQ ID NO: 367-369中所提供之V L序列之CDR-L3序列。
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 305-307之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，其包含有包含SEQ ID NO: 305、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，其包含有包含SEQ ID NO: 306、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，其包含有包含SEQ ID NO: 307、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。 5.5.2. CDR-L2
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含CDR-L2序列，其中該CDR-L2序列包含本文所提供之說明性抗體或V L序列之CDR-L2序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L2序列為SEQ ID NO: 367-369中所提供之V L序列之CDR-L2序列。
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 302-304之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，其包含有包含SEQ ID NO: 302、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，其包含有包含SEQ ID NO: 303、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，其包含有包含SEQ ID NO: 304、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。 5.5.3. CDR-L1
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含CDR-L1序列，其中該CDR-L1序列包含本文所提供之說明性抗體或V L序列之CDR-L1序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L1序列為SEQ ID NO: 367-369中所提供之V L序列之CDR-L1序列。
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含有包含選自SEQ ID NO: 299-301之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，其包含有包含SEQ ID NO: 299、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，其包含有包含SEQ ID NO: 300、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。在一些態樣中，抗體包含V L序列，其包含有包含SEQ ID NO: 301、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。 5.5.4. CDR-L3 + CDR-L2
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 305-307之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列；及包含選自SEQ ID NO: 302-304之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。在一些態樣中，CDR-L3序列及CDR-L2序列均來自本發明中所提供之單一說明性V L序列。舉例而言，在一些態樣中，CDR-L3及CDR-L2均來自選自SEQ ID NO: 367-369之單一說明性V L序列。 5.5.5. CDR-L3 + CDR-L1
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 305-307之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列；及包含選自SEQ ID NO: 299-301之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。在一些態樣中，CDR-L3序列及CDR-L1序列均來自本發明中所提供之單一說明性V L序列。舉例而言，在一些態樣中，CDR-L3及CDR-L1均來自選自SEQ ID NO: 367-369之單一說明性V L序列。 5.5.6. CDR-L1 + CDR-L2
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 299-301之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列；及包含選自SEQ ID NO: 302-304之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。在一些態樣中，CDR-L1序列及CDR-L2序列均來自本發明中所提供之單一說明性V L序列。舉例而言，在一些態樣中，CDR-L1及CDR-L2均來自選自SEQ ID NO: 367-369之單一說明性V L序列。 5.5.7. CDR-L1 + CDR-L2 + CDR-L3
在一些實施例中，抗體包含V L序列，其包含：包含選自SEQ ID NO: 299-301之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列；包含選自SEQ ID NO: 302-304之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列；及包含選自SEQ ID NO: 305-307之序列、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。在一些態樣中，CDR-L1序列、CDR-L2序列及CDR-L3序列皆來自本發明中所提供之單一說明性V L序列。舉例而言，在一些態樣中，CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3皆來自選自SEQ ID NO: 367-369之單一說明性V L序列。 5.5.8. 包含說明性 CDR-L 之 VL 序列之變體
在一些實施例中，本文所提供之V L序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L3、CDR-L2及/或CDR-L1序列之變體。
在一些態樣中，CDR-L3序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L3序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-L3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L2序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L2序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L2序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-L2序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L2序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L2序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L1序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L1序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L1序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-L1序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L1序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L1序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.6.    V L 序列
在一些實施例中，抗體包含SEQ ID NO: 367-369中所提供之V L序列、由其組成或基本上由其組成。
在一些實施例中，抗體包含有包含選自SEQ ID NO: 367-369之序列、由其組成或基本上由其組成之V L序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 367、由其組成或基本上由其組成之V L序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 368、由其組成或基本上由其組成之V L序列。在一些態樣中，抗體包含有包含SEQ ID NO: 369、由其組成或基本上由其組成之V L序列。 5.6.1. V L 序列之變體
在一些實施例中，本文所提供之V L序列包含本發明中所提供之說明性V L序列之變體、由其組成或基本上由其組成。
在一些態樣中，V L序列包含本發明中所提供之說明性V L序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，V L序列包含與本發明中所提供之說明性V L序列中之任一者具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。
在一些實施例中，V L序列包含具有20個或更少、19個或更少、18個或更少、17個或更少、16個或更少、15個或更少、14個或更少、13個或更少、12個或更少、11個或更少、10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少、2個或更少、或1個或更少胺基酸取代的本發明中所提供之說明性V L序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.7. 對 5.7.1. CDR-H3 - CDR-L3 對
在一些實施例中，抗體包含CDR-H3序列及CDR-L3序列。在一些態樣中，CDR-H3序列為V H之部分，且CDR-L3序列為V L之部分。
在一些態樣中，CDR-H3序列為包含SEQ ID NO: 240-298、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列，且CDR-L3序列為包含SEQ ID NO: 305-307、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。
在一些態樣中，CDR-H3 - CDR-L3對係選自：SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 240；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 241；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 242；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 243；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 244；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 245；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 246；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 247；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 248；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 249；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 250；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 251；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 252；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 253；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 254；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 255；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 256；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 257；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 258；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 259；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 260；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 261；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 262；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 263；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 264；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 265；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 266；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 267；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 268；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 269；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 270；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 271；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 272；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 273；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 274；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 275；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 276；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 277；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 278；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 279；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 280；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 281；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 282；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 283；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 284；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 285；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 286；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 287；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 288；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 289；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 290；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 291；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 292；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 293；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 294；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 295；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 296；SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 297；及SEQ ID NO: 305及SEQ ID NO: 298。
在一些態樣中，CDR-H3 - CDR-L3對係選自：SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 240；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 241；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 242；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 243；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 244；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 245；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 246；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 247；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 248；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 249；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 250；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 251；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 252；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 253；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 254；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 255；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 256；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 257；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 258；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 259；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 260；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 261；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 262；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 263；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 264；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 265；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 266；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 267；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 268；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 269；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 270；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 271；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 272；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 273；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 274；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 275；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 276；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 277；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 278；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 279；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 280；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 281；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 282；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 283；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 284；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 285；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 286；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 287；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 288；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 289；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 290；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 291；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 292；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 293；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 294；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 295；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 296；SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 297；及SEQ ID NO: 306及SEQ ID NO: 298。
在一些態樣中，CDR-H3 - CDR-L3對係選自：SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 240；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 241；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 242；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 243；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 244；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 245；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 246；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 247；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 248；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 249；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 250；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 251；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 252；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 253；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 254；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 255；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 256；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 257；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 258；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 259；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 260；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 261；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 262；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 263；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 264；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 265；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 266；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 267；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 268；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 269；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 270；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 271；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 272；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 273；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 274；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 275；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 276；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 277；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 278；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 279；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 280；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 281；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 282；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 283；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 284；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 285；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 286；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 287；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 288；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 289；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 290；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 291；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 292；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 293；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 294；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 295；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 296；SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 297；及SEQ ID NO: 307及SEQ ID NO: 298。 5.7.1.1.    CDR-H3 - CDR-L3 對之變體
在一些實施例中，本文所提供之CDR-H3 - CDR-L3對包含本發明中所提供之說明性CDR-H3及/或CDR-L1序列之變體。
在一些態樣中，CDR-H3序列包含本發明中所提供之說明性CDR-H3序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H3序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-H3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-H3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L3序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L3序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-L3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.7.2. CDR-H1 - CDR-L1 對
在一些實施例中，抗體包含CDR-H1序列及CDR-L1序列。在一些態樣中，CDR-H1序列為V H之部分，且CDR-L1序列為V L之部分。
在一些態樣中，CDR-H1序列為包含SEQ ID NO: 4-62、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列，且CDR-L1序列為包含SEQ ID NO: 299-301、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。
在一些態樣中，CDR-H1序列為包含SEQ ID NO: 63-121、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列，且CDR-L1序列為包含SEQ ID NO: 299-301、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列。 5.7.2.1.    CDR-H1 - CDR-L1 對之變體
在一些實施例中，本文所提供之CDR-H1 - CDR-L1對包含本發明中所提供之說明性CDR-H1及/或CDR-L1序列之變體。
在一些態樣中，CDR-H1序列包含本發明中所提供之說明性CDR-H1序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H1序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-H1序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H1序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-H1序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L1序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L1序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L1序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-L1序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L1序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L1序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.7.3. CDR-H2 - CDR-L2 對
在一些實施例中，抗體包含CDR-H2序列及CDR-L2序列。在一些態樣中，CDR-H2序列為V H之部分，且CDR-L2序列為V L之部分。
在一些態樣中，CDR-H2序列為包含SEQ ID NO: 122-180、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列，且CDR-L2序列為包含SEQ ID NO: 302-304、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。
在一些態樣中，CDR-H1序列為包含SEQ ID NO: 181-239、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列，且CDR-L2序列為包含SEQ ID NO: 302-304、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列。 5.7.3.1.    CDR-H2 - CDR-L2 對之變體
在一些實施例中，本文所提供之CDR-H2 - CDR-L2對包含本發明中所提供之說明性CDR-H2及/或CDR-L2序列之變體。
在一些態樣中，CDR-H2序列包含本發明中所提供之說明性CDR-H2序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H2序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-H2序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H2序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-H2序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L2序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L2序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L2序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-L2序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L2序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L2序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.7.4. V H- V L 對
在一些實施例中，抗體包含V H序列及V L序列。
在一些態樣中，V H序列為包含SEQ ID NO: 308-366、由其組成或基本上由其組成之V H序列，且V L序列為包含SEQ ID NO: 367-369、由其組成或基本上由其組成之V L序列。
在一些態樣中，V H- V L對係選自：SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 308；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 309；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 310；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 311；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 312；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 313；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 314；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 315；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 316；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 317；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 318；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 319；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 320；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 321；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 322；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 323；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 324；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 325；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 326；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 327；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 328；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 329；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 330；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 331；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 332；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 333；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 334；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 335；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 336；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 337；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 338；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 339；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 340；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 341；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 342；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 343；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 344；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 345；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 346；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 347；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 348；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 349；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 350；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 351；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 352；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 353；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 354；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 355；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 356；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 357；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 358；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 359；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 360；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 361；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 362；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 363；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 364；SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 365；及SEQ ID NO: 367及SEQ ID NO: 366。
在一些態樣中，V H- V L對係選自：SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 308；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 309；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 310；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 311；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 312；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 313；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 314；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 315；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 316；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 317；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 318；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 319；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 320；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 321；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 322；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 323；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 324；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 325；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 326；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 327；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 328；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 329；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 330；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 331；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 332；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 333；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 334；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 335；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 336；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 337；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 338；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 339；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 340；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 341；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 342；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 343；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 344；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 345；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 346；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 347；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 348；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 349；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 350；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 351；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 352；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 353；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 354；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 355；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 356；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 357；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 358；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 359；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 360；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 361；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 362；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 363；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 364；SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 365；及SEQ ID NO: 368及SEQ ID NO: 366。
在一些態樣中，V H- V L對係選自：SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 308；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 309；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 310；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 311；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 312；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 313；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 314；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 315；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 316；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 317；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 318；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 319；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 320；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 321；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 322；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 323；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 324；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 325；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 326；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 327；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 328；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 329；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 330；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 331；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 332；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 333；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 334；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 335；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 336；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 337；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 338；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 339；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 340；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 341；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 342；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 343；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 344；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 345；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 346；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 347；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 348；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 349；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 350；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 351；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 352；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 353；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 354；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 355；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 356；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 357；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 358；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 359；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 360；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 361；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 362；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 363；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 364；SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 365；及SEQ ID NO: 369及SEQ ID NO: 366。 5.7.4.1.    V H- V L 對之變體
在一些實施例中，本文所提供之V H- V L對包含本發明中所提供之說明性V H及/或V L序列之變體。
在一些態樣中，V H序列包含本發明中所提供之說明性V H序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，V H序列包含與本發明中所提供之說明性V H序列中之任一者具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.1%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。
在一些實施例中，V H序列包含具有20個或更少、19個或更少、18個或更少、17個或更少、16個或更少、15個或更少、14個或更少、13個或更少、12個或更少、11個或更少、10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少、2個或更少、或1個或更少胺基酸取代的本發明中所提供之說明性V H序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，V L序列包含本發明中所提供之說明性V L序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，V L序列包含與本發明中所提供之說明性V L序列中之任一者具有至少85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或99.5%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。
在一些實施例中，V L序列包含具有20個或更少、19個或更少、18個或更少、17個或更少、16個或更少、15個或更少、14個或更少、13個或更少、12個或更少、11個或更少、10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少、2個或更少、或1個或更少胺基酸取代的本發明中所提供之說明性V L序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 5.8. 包含所有六個 CDR 之抗體
在一些實施例中，抗體包含CDR-H1序列、CDR-H2序列、CDR-H3序列、CDR-L1序列及CDR-L3序列。在一些態樣中，CDR序列為V H(針對CDR-H)或V L(針對CDR-L)之部分。
在一些態樣中，CDR-H1序列為包含SEQ ID NO: 4-62、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列；CDR-H2序列為包含SEQ ID NO: 122-180、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列；CDR-H3序列為包含SEQ ID NO: 240-298、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列；CDR-L1序列為包含SEQ ID NO: 299-301、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列；CDR-L2序列為包含SEQ ID NO: 302-304、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列；且CDR-L3序列為包含SEQ ID NO: 305-307、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。
在一些態樣中，CDR-H1序列為包含SEQ ID NO: 19、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列；CDR-H2序列為包含SEQ ID NO: 137、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列；CDR-H3序列為包含SEQ ID NO: 255、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列；CDR-L1序列為包含SEQ ID NO: 299-301、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列；CDR-L2序列為包含SEQ ID NO: 302-304、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列；且CDR-L3序列為包含SEQ ID NO: 305-307、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。
在一些態樣中，CDR-H1序列為包含SEQ ID NO: 58、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H1序列；CDR-H2序列為包含SEQ ID NO: 176、由其組成或基本上由其組成之Chothia CDR-H2序列；CDR-H3序列為包含SEQ ID NO: 294、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列；CDR-L1序列為包含SEQ ID NO: 299-301、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列；CDR-L2序列為包含SEQ ID NO: 302-304、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列；且CDR-L3序列為包含SEQ ID NO: 305-307、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。
在一些態樣中，CDR-H1序列為包含SEQ ID NO: 63-121、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列；CDR-H2序列為包含SEQ ID NO: 181-239、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列；CDR-H3序列為包含SEQ ID NO: 240-298、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列；CDR-L1序列為包含SEQ ID NO: 299-301、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列；CDR-L2序列為包含SEQ ID NO: 302-304、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列；且CDR-L3序列為包含SEQ ID NO: 305-307、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。
在一些態樣中，CDR-H1序列為包含SEQ ID NO: 78、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列；CDR-H2序列為包含SEQ ID NO: 196、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列；CDR-H3序列為包含SEQ ID NO: 255、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列；CDR-L1序列為包含SEQ ID NO: 299-301、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列；CDR-L2序列為包含SEQ ID NO: 302-304、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列；且CDR-L3序列為包含SEQ ID NO: 305-307、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。
在一些態樣中，CDR-H1序列為包含SEQ ID NO: 117、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H1序列；CDR-H2序列為包含SEQ ID NO: 235、由其組成或基本上由其組成之Kabat CDR-H2序列；CDR-H3序列為包含SEQ ID NO: 294、由其組成或基本上由其組成之CDR-H3序列；CDR-L1序列為包含SEQ ID NO: 299-301、由其組成或基本上由其組成之CDR-L1序列；CDR-L2序列為包含SEQ ID NO: 302-304、由其組成或基本上由其組成之CDR-L2序列；且CDR-L3序列為包含SEQ ID NO: 305-307、由其組成或基本上由其組成之CDR-L3序列。 5.8.1. 包含所有六個 CDR 之抗體之變體
在一些實施例中，本文所提供之CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及CDR-L3包含本發明中所提供之說明性CDR-H1、CDR-H2、CDR-H3、CDR-L1、CDR-L2及/或CDR-L3序列之變體。
在一些態樣中，CDR-H1序列包含本發明中所提供之說明性Chothia或Kabat CDR-H1序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H1序列包含與本發明中所提供之說明性Chothia或Kabat CDR-H1序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H1序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Chothia或Kabat CDR-H1序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-H2序列包含本發明中所提供之說明性Chothia或Kabat CDR-H2序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H2序列包含與本發明中所提供之說明性Chothia或Kabat CDR-H2序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H2序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性Chothia或Kabat CDR-H2序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-H3序列包含本發明中所提供之說明性CDR-H3序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H3序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-H3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-H3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-H3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L1序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L1序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L1序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-L1序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L1序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L1序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L2序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L2序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L2序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-L2序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L2序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L2序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。
在一些態樣中，CDR-L3序列包含本發明中所提供之說明性CDR-L3序列之變體、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含與本發明中所提供之說明性CDR-L3序列中之任一者具有至少70%、75%、80%、85%、90%或95%一致性的序列、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，CDR-L3序列包含具有1、2或3個胺基酸取代的本發明中所提供之說明性CDR-L3序列中之任一者、由其組成或基本上由其組成。在一些態樣中，胺基酸取代為保守胺基酸取代。 7. 親和力
在一些實施例中，以K D指示的抗體對葉酸受體α之親和力小於約10 -5M、小於約10 -6M、小於約10 -7M、小於約10 -8M、小於約10 -9M、小於約10 -10M、小於約10 -11M或小於約10 -12M。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 -7M與10 -11M之間。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 -7M與10 -10M之間。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 -7M與10 -9M之間。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 -7M與10 -8M之間。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 -8M與10 -11M之間。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 -8M與10 -10M之間。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 -9M與10 -11M之間。在一些實施例中，抗體之親和力在約10 -9M與10 -10M之間。
在一些實施例中，在25℃下經表面電漿子共振測定且以K D指示的抗體對人類葉酸受體α之親和力為約0.36×10 -9M至約2.21×10 -9M。在一些實施例中，在25℃下經表面電漿子共振測定且以K D指示的抗體對人類葉酸受體α之親和力為約8.55×10 -10M至約1.70×10 -8M。在一些實施例中，在25℃下經表面電漿子共振測定且以K D指示的抗體對人類葉酸受體α之親和力為約5.71×10 -10M至約2.58×10 -8M。在一些實施例中，抗體對人類葉酸受體α之親和力約為以下實例中針對人類葉酸受體α所報告之K D值中之任一者。
在一些實施例中，抗體之k a為至少約10 4M -1×sec -1。在一些實施例中，抗體之k a為至少約10 5M -1×sec -1。在一些實施例中，抗體之k a為至少約10 6M -1×sec -1。在一些實施例中，抗體之k a為至少約10 7M -1×sec -1。在一些實施例中，抗體之k a為至少約10 8M -1×sec -1。在一些實施例中，抗體之k a為至少約10 9M -1×sec -1。在一些實施例中，抗體之k a在約10 4M -1×sec -1與約10 10M -1×sec -1之間。在一些實施例中，抗體之k a在約10 5M -1×sec -1與約10 10M -1×sec -1之間。在一些實施例中，抗體之k a在約10 6M -1×sec -1與約10 10M -1×sec -1之間。在一些實施例中，抗體之k a在約10 7M -1×sec -1與約10 10M -1×sec -1之間。
在一些實施例中，在25℃下經表面電漿子共振測定的抗體與人類葉酸受體α締合之k a為約4.44×10 5M -1×sec -1至約1.61×10 5M -1×sec -1。在一些實施例中，在25℃下經表面電漿子共振測定的抗體與人類葉酸受體α締合之k a為約2.90×10 5M -1×sec -1至約9.64×10 9M -1×sec -1。在一些實施例中，抗體與人類葉酸受體α締合之k a約為以下實例中針對人類葉酸受體α所報告之k a值中之任一者。
在一些實施例中，抗體之k d為約10 -5sec -1或更小。在一些實施例中，抗體之k d為約10 -4sec -1或更小。在一些實施例中，抗體之k d為約10 -3sec -1或更小。在一些實施例中，抗體之k d在約10 -2sec -1與約10 -5sec -1之間。在一些實施例中，抗體之k d在約10 -2sec -1與約10 -4sec -1之間。在一些實施例中，抗體之k d在約10 -3sec -1與約10 -5sec -1之間。
在一些實施例中，在25℃下經表面電漿子共振測定的抗體與人類葉酸受體α解離之k d為約8.66×10 -4sec -1至約1.08×10 -2sec -1。在一些實施例中，在25℃下經表面電漿子共振測定的抗體與人類葉酸受體α解離之k d為約2.28×10 -4sec -1至約4.82×10 1sec -1。在一些實施例中，抗體與人類葉酸受體α解離之k d約為以下實例中針對人類葉酸受體α所報告之k d值中之任一者。
在一些實施例中，在25℃下經表面電漿子共振測定且以K D指示的抗體對石蟹獼猴葉酸受體α之親和力為約0.19×10 -9M至約2.84×10 -9M。在一些實施例中，抗體對石蟹獼猴葉酸受體α之親和力約為以下實例中針對石蟹獼猴葉酸受體α所報告之K D值中之任一者。
在一些實施例中，在25℃下經表面電漿子共振測定且以K D指示的抗體對小鼠葉酸受體α之親和力為約0.5×10 -9M至約9.07×10 -8M。在一些實施例中，抗體對小鼠葉酸受體α之親和力約為以下實例中針對小鼠葉酸受體α所報告之K D值中之任一者。
在一些態樣中，K D、k a及k d係在25℃下測定。在一些實施例中，K D、k a及k d係藉由表面電漿子共振測定。在一些實施例中，K D、k a及k d係根據本文所提供之實例中所描述之方法測定。 8. 抗原決定基組
在一些實施例中，抗體與包含SEQ ID NO: 308-366中之任一者之抗體結合相同抗原決定基。在一些實施例中，抗體與包含上述V H-V L對中之任一者之抗體結合相同抗原決定基。在一些實施例中，抗體與包含SEQ ID NO: 308-366中之任一者之抗體競爭抗原決定基結合。在一些實施例中，抗體與包含上述V H-V L對中之任一者之抗體競爭抗原決定基結合。 9. 糖基化變體
在某些實施例中，抗體可經改變以增加、降低或消除糖基化程度。多肽之糖基化通常為「N連接型」或「O連接型」。
「N連接型」糖基化係指碳水化合物部分連接至天冬醯胺殘基之側鏈。三肽序列天冬醯胺-X-絲胺酸及天冬醯胺-X-蘇胺酸(其中X為除脯胺酸以外之任何胺基酸)為用於碳水化合物部分與天冬醯胺側鏈之酶促連接之識別序列。因此，在多肽中此等三肽序列中之任一者的存在產生潛在糖基化位點。
「O連接型」糖基化係指糖N-乙醯半乳胺糖、半乳糖或木糖中之一者連接至羥基胺基酸，最常見為絲胺酸或蘇胺酸，但亦可使用5-羥基脯胺酸或5-羥基離胺酸。
抗體之N連接型糖基化位點之添加或缺失可藉由改變胺基酸序列以便產生或移除上述三肽序列中之一或多者來實現。O連接型糖基化位點之添加或缺失可藉由抗體之序列中之一或多個絲胺酸或蘇胺酸殘基之添加、缺失或取代(視具體情況)來實現。 10.     Fc 變體
在某些實施例中，可向本文所提供之抗體之Fc區中引入胺基酸修飾以產生Fc區變體。在某些實施例中，Fc區變體具有一些但非所有效應子功能。此類抗體可用於例如其中抗體在活體內之半衰期重要但某些效應子功能不必要或有害的應用中。效應子功能之實例包括補體依賴性細胞毒性(CDC)及抗體引導之補體介導之細胞毒性(ADCC)。改變效應子功能之多種取代或取代或缺失為此項技術中已知的。
在一些實施例中，Fc在C H3序列中之至少一者中包含一或多個修飾。在一些實施例中，Fc在C H2序列中之至少一者中包含一或多個修飾。舉例而言，Fc可包括一或多個選自由以下組成之群之修飾：V262E、V262D、V262K、V262R、V262S、V264S、V303R及V305R。在一些實施例中，Fc為單一多肽。在一些實施例中，Fc為多種肽，例如兩種多肽。Fc區中之例示性修飾描述於例如2017年6月14日申請之國際專利申請案第PCT/US2017/037545號中。
CDC及/或ADCC活性之改變可使用活體外及/或活體內分析證實。舉例而言，可進行Fc受體(FcR)結合分析以量測FcγR結合。用於介導ADCC之初級細胞NK細胞僅表現FcγRIII，而單核球表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。造血細胞上之FcR表現概述於Ravetch及Kinet, Ann. Rev. Immunol., 1991, 9:457-492中，其以全文引用之方式併入。
用以評定所關注分子之ADCC活性的活體外分析之非限制性實例提供於以下文獻中：美國專利第5,500,362號及第5,821,337號；Hellstrom等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1986, 83:7059-7063；Hellstrom等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, 82:1499-1502；及Bruggemann等人, J. Exp. Med., 1987, 166:1351-1361；其中之每一者以全文引用之方式併入。適用於此類分析之效應子細胞包括外周血液單核細胞(PBMC)及自然殺手(NK)細胞。或者或另外，所關注分子之ADCC活性可使用動物模型在活體內評定，該動物模型諸如Clynes等人 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:652-656中所揭示之動物模型，該文獻以全文引用之方式併入。
亦可進行C1q結合分析以確認抗體不能結合C1q且因此不具有CDC活性。C1q結合分析之實例包括WO 2006/029879及WO 2005/100402中所描述之彼等分析，該等文獻中之每一者以全文引用之方式併入。
補體活化分析包括例如以下文獻中所描述之彼等分析：Gazzano-Santoro等人, J. Immunol. Methods, 1996, 202:163-171；Cragg等人, Blood, 2003, 101:1045-1052；及Cragg及Glennie, Blood, 2004, 103:2738-2743；其中之每一者以全文引用之方式併入。
FcRn結合及活體內清除率(半衰期測定)亦可例如使用Petkova等人, Intl. Immunol., 2006, 18:1759-1769中所描述之方法來量測，該文獻以全文引用之方式併入。 12. 抗體結合物之製備 12.1. 抗原製備
用於分離抗體之FOLR1蛋白可為完整FOLR1或FOLR1之片段。完整FOLR1蛋白或FOLR1之片段可呈經分離蛋白質或由細胞表現之蛋白質形式。適用於產生抗體之其他形式之FOLR1將為熟習此項技術者顯而易知的。 12.2. 單株抗體
單株抗體可例如使用Kohler等人, Nature, 1975, 256:495-497 (其以全文引用之方式併入)首先描述之融合瘤方法及/或藉由重組DNA方法(參見例如美國專利第4,816,567號，其以全文引用之方式併入)獲得。單株抗體亦可例如使用基於噬菌體或酵母之文庫獲得。參見例如美國專利第8,258,082號及第8,691,730號，其中之每一者以全文引用之方式併入。
在融合瘤方法中，對小鼠或其他適當宿主動物進行免疫以誘發淋巴球，該等淋巴球產生或能夠產生將特異性結合至用於免疫接種之蛋白質的抗體。或者，淋巴球可在活體外經免疫。接著使用適合的融合劑(諸如聚乙二醇)使淋巴球與骨髓瘤細胞融合，以形成融合瘤細胞。參見Goding J.W., Monoclonal Antibodies: Principles and Practice第3版 (1986) Academic Press, San Diego, CA，其以全文引用之方式併入。
將融合瘤細胞接種且在適合的培養基中生長，該培養基含有一或多種抑制未融合之親本骨髓瘤細胞生長或存活的物質。舉例而言，若親本骨髓瘤細胞缺乏酶次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶(HGPRT或HPRT)，則用於融合瘤之培養基通常將包括次黃嘌呤、胺基喋呤及胸苷(HAT培養基)，該等物質阻止缺乏HGPRT之細胞生長。
適用的骨髓瘤細胞為有效融合、支持由所選擇的抗體產生細胞進行之穩定的大量抗體產生且對培養基條件(諸如HAT培養基之存在或不存在)敏感的彼等骨髓瘤細胞。其中，較佳骨髓瘤細胞株為鼠類骨髓瘤細胞株，諸如來源於MOP-21及MC-11小鼠腫瘤(可獲自Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, CA)及SP-2或X63-Ag8-653細胞(可獲自American Type Culture Collection, Rockville, MD)之彼等骨髓瘤細胞株。亦已描述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類雜骨髓瘤細胞株。參見例如Kozbor, J. Immunol., 1984, 133:3001，其以全文引用之方式併入。
鑑別出產生具有所要特異性、親和力及/或生物活性之抗體的融合瘤細胞之後，所選純系可藉由限制稀釋程序次選殖且藉由標準方法生長。參見Goding, 同前文獻。用於此目的之適合培養基包括例如D-MEM或RPMI-1640培養基。此外，融合瘤細胞可在動物中活體內生長為腹水腫瘤。
編碼單株抗體之DNA可容易地使用習知程序(例如藉由使用能夠特異性結合至編碼單株抗體之重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸探針)分離及定序。因此，融合瘤細胞可充當編碼具有所需特性之抗體的DNA之適用來源。一旦分離，可將DNA置放於表現載體中，接著將該等表現載體轉染至宿主細胞(諸如細菌(例如，大腸桿菌( E. coli))、酵母(例如，酵母菌屬( Saccharomyces)或畢赤酵母屬( Pichia))、COS細胞、中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或原本不產生抗體之骨髓瘤細胞)中，以產生單株抗體。 12.3. 人源化抗體
人源化抗體可藉由用相應人類抗體序列置換非人類單株抗體之大多數或所有結構部分來產生。因此，產生僅抗原特異性可變區或CDR由非人類序列構成之混合分子。獲得人源化抗體之方法包括描述於例如以下文獻中之彼等方法：Winter及Milstein, Nature, 1991, 349:293-299；Rader等人, Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:8910-8915；Steinberger等人, J. Biol. Chem., 2000, 275:36073-36078；Queen等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:10029-10033；及美國專利第5,585,089號、第5,693,761號、第5,693,762號及第6,180,370號；其中之每一者以全文引用之方式併入。 12.4. 人類抗體
人類抗體可藉由此項技術中已知之多種技術，例如藉由使用轉殖基因動物(例如，人源化小鼠)產生。參見例如Jakobovits等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:2551；Jakobovits等人, Nature, 1993, 362:255-258；Bruggermann等人, Year in Immuno., 1993, 7:33；及美國專利第5,591,669號、第5,589,369號及第5,545,807號；其中之每一者以全文引用之方式併入。人類抗體亦可來源於噬菌體顯示文庫(參見例如Hoogenboom等人, J. Mol. Biol., 1991, 227:381-388；Marks等人, J. Mol. Biol., 1991, 222:581-597；及美國專利第5,565,332號及第5,573,905號；其中之每一者以全文引用之方式併入)。人類抗體亦可藉由活體外活化之B細胞產生(參見例如美國專利第5,567,610號及第5,229,275號，其中之每一者以全文引用之方式併入)。人類抗體亦可來源於基於酵母之文庫(參見例如美國專利第8,691,730號，其以全文引用之方式併入)。 12.5. 結合
抗體結合物可藉由標準技術製備。在某些實施例中，使抗體與有效負載前驅體在適合於在抗體與有效負載之間形成鍵的條件下接觸，以形成抗體-有效負載結合物。在某些實施例中，使抗體與連接子前驅體在適合於在抗體與連接子之間形成鍵的條件下接觸。使所得抗體-連接子與有效負載前驅體在適合於在抗體-連接子與有效負載之間形成鍵的條件下接觸，以形成抗體-連接子-有效負載結合物。在某些實施例中，使有效負載前驅體與連接子前驅體在適合於在有效負載與連接子之間形成鍵的條件下接觸。使所得有效負載-連接子與抗體在適合於在有效負載-連接子與抗體之間形成鍵的條件下接觸，以形成抗體-連接子-有效負載結合物。適用於製備抗體結合物之連接子揭示於本文中，且用於結合之例示性條件描述於以下實例中。
在一些實施例中，抗FOLR1結合物係藉由使如本文所揭示之抗FOLR1抗體與具有(A)至(L)中之任一者之結構的連接子前驅體接觸來製備：
Figure 02_image035
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在一些實施例中，經標識為(A)至(L)之連接子前驅體之立體化學針對各對掌性中心用 R及 S符號自左至右標識，如下文所示之式(A1)至(L1)及(A2)至(L2)中所描繪：
Figure 02_image043
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13. 載體、宿主細胞及重組方法
實施例亦係針對提供編碼抗FOLR1抗體之經分離之核酸、包含該等核酸之載體及宿主細胞，以及用於產生該等抗體之重組技術。
為了重組產生抗體，編碼其之核酸可經分離，且插入至可複製的載體中以進行進一步選殖(亦即DNA擴增)或表現。在一些態樣中，核酸可藉由同源重組來產生，例如如美國專利第5,204,244號中所描述，其以全文引用之方式併入。
許多不同載體為此項技術中已知的。載體組分一般包括(但不限於)以下中之一或多者：信號序列、複製起點、一或多個標記基因、增強子元件、啟動子及轉錄終止序列，例如如美國專利第5,534,615號中所描述，其以全文引用之方式併入。
適合的宿主細胞之說明性實例提供於下文中。此等宿主細胞並不意欲為限制性的。
適合的宿主細胞包括任何原核(例如細菌)、低等真核(例如酵母)或高等真核(例如哺乳動物)細胞。適合的原核生物包括真細菌，諸如革蘭氏(Gram)陰性或革蘭氏陽性有機體，例如腸內菌科(Enterobacteriaceae)，諸如埃希氏菌屬( Escherichia) (大腸桿菌)、腸桿菌屬( Enterobacter)、歐文菌屬( Erwinia)、克雷伯氏菌屬( Klebsiella)、變形桿菌屬( Proteus)、沙門氏菌屬( Salmonella) (鼠傷寒沙門桿菌( S. typhimurium))、沙雷氏菌屬( Serratia) (黏質沙雷氏菌( S. marcescans))、志賀氏桿菌屬( Shigella)、桿菌屬( Bacilli) (枯草桿菌( B. subtilis)及地衣芽孢桿菌( B. licheniformis))、假單胞菌屬( Pseudomonas) (綠膿桿菌( P. aeruginosa))及鏈黴菌屬( Streptomyces)。一種適用的大腸桿菌選殖宿主為大腸桿菌294，但諸如大腸桿菌B、大腸桿菌X1776及大腸桿菌W3110之其他病毒株亦為適合的。
除原核生物以外，諸如絲狀真菌或酵母之真核微生物亦為編碼抗FOLR1抗體之載體的適合選殖或表現宿主。釀酒酵母( Saccharomyces cerevisiae)或普通烘焙酵母為常用的低等真核宿主微生物。然而，多種其他屬、物種及菌株係可獲得的且適用的，諸如草地黏蟲( Spodoptera frugiperda) (例如SF9)、粟酒裂殖酵母( Schizosaccharomyces pombe)、克魯維酵母屬( Kluyveromyces) (乳酸克魯維酵母( K. lactis)、脆壁克魯維酵母( K. fragilis)、保加利亞克魯維酵母( K. bulgaricus)、魏氏克魯維酵母( K. wickeramii)、沃特克魯維酵母( K. waltii)、果蠅克魯維酵母( K. drosophilarum)、耐熱克魯維酵母( K. thermotolerans)及馬克斯克魯維酵母( K. marxianus))、耶氏酵母屬( Yarrowia)、巴斯德畢赤酵母( Pichia pastoris)、念珠菌屬( Candida) (白色念珠菌( C. albicans))、瑞氏木黴屬( Trichoderma reesia)、粗糙脈孢菌( Neurospora crassa)、施氏酵母屬( Schwanniomyces) (西方施氏酵母( S. occidentalis)及絲狀真菌，諸如青黴菌屬( Penicillium)、彎頸黴屬( Tolypocladium)及曲黴菌屬( Aspergillus) (構巢曲黴菌( A. nidulans)及黑曲黴菌( A. niger))。
適用的哺乳動物宿主細胞包括COS-7細胞、HEK293細胞；幼倉鼠腎(BHK)細胞；中國倉鼠卵巢(CHO)；小鼠塞特利氏細胞(mouse sertoli cell)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76)及其類似細胞。
用於產生本發明之抗FOLR1抗體的宿主細胞可在多種培養基中培養。諸如Ham's F10、最小必需培養基(MEM)、RPMI-1640及達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium；DMEM)之市售培養基適用於培養宿主細胞。另外，可使用以下文獻中所描述之培養基中之任一者：Ham等人, Meth. Enz., 1979, 58:44；Barnes等人, Anal. Biochem., 1980, 102:255；及美國專利第4,767,704號、第4,657,866號、第4,927,762號、第4,560,655號及第5,122,469號，或WO 90/03430及WO 87/00195。前述參考文獻中之每一者以全文引用之方式併入。
此等培養基中之任一者可視需要補充激素及/或其他生長因子(諸如胰島素、運鐵蛋白或表皮生長因子)、鹽(諸如氯化鈉、鈣鹽、鎂鹽及磷酸鹽)、緩衝液(諸如HEPES)、核苷酸(諸如腺苷及胸苷)、抗生素、痕量元素(定義為通常以微莫耳濃度範圍內之最終濃度存在的無機化合物)及葡萄糖或等效能量來源。亦可以熟習此項技術者將已知之適當濃度包括任何其他必要的補充劑。
培養條件(諸如溫度、pH及類似條件)為先前用於經選擇用於表現之宿主細胞之培養條件，且對於一般熟習此項技術者而言將顯而易見。
當使用重組技術時，抗體可在細胞內、周質間隙中產生或直接分泌於培養基中。若抗體在細胞內產生，則作為第一步驟，例如藉由離心或超濾移除微粒碎片(宿主細胞或溶解片段)。舉例而言，Carter等人( Bio/Technology, 1992, 10:163-167)描述對分泌至大腸桿菌之周質間隙的抗體進行分離的程序。簡言之，在乙酸鈉(pH 3.5)、EDTA及苯基甲基磺醯氟(PMSF)存在下經約30分鐘解凍細胞漿料。可藉由離心來移除細胞碎片。
在一些實施例中，抗體在無細胞系統中產生。在一些態樣中，無細胞系統為如Yin等人, mAbs, 2012, 4:217-225中所描述之活體外轉錄及轉譯系統，該文獻以全文引用之方式併入。在一些態樣中，無細胞系統利用來自真核細胞或來自原核細胞之無細胞提取物。在一些態樣中，原核細胞為大腸桿菌。舉例而言，當抗體以不溶性聚集體形式積聚於細胞中時，或當來自周質表現之產量較低時，抗體之無細胞表現可適用。無細胞系統中產生之抗體可視細胞來源而去糖基化。
在抗體分泌至培養基中之情況下，通常首先使用市售蛋白質濃縮過濾器(例如Amicon ®或Millipore ®Pellcon ®超濾單元)濃縮此類表現系統之上清液。在任何先前步驟中可包括諸如PMSF之蛋白酶抑制劑以抑制蛋白水解，且可包括抗生素以防止外來污染物之生長。
自細胞製備之抗體組合物可使用例如羥磷灰石層析、凝膠電泳、透析及親和層析加以純化，其中親和層析為尤其適用的純化技術。蛋白A作為親和配體之適合性視抗體中存在之任何免疫球蛋白Fc域之物種及同型而定。可使用蛋白A來純化基於人類γ1、γ2或γ4重鏈之抗體(Lindmark等人, J. Immunol. Meth., 1983, 62:1-13，其以全文引用之方式併入)。蛋白G適用於所有小鼠同型及人類γ3 (Guss等人, EMBO J., 1986, 5:1567-1575，其以全文引用之方式併入)。
親和配體所連接之基質最常為瓊脂糖，但其他基質亦為可用的。與瓊脂糖可達成者相比，機械穩定基質(諸如受控微孔玻璃或聚(苯乙烯二乙烯基)苯)實現更快的流動速率及更短的處理時間。當抗體包含C H3域時，BakerBond ABX ®樹脂適用於純化。
用於蛋白質純化之其他技術，諸如在離子交換管柱上分餾、乙醇沈澱、逆相HPLC、二氧化矽層析、在肝素Sepharose ®上層析、層析聚焦、SDS-PAGE及硫酸銨沈澱亦為可獲得的，且可由熟習此項技術者應用。
任何初步純化步驟之後，包含所關注抗體及污染物之混合物可使用pH在約2.5至約4.5之間的溶離緩衝液進行低pH疏水性相互作用層析，此通常在較低鹽濃度(例如約0至約0.25 M鹽)下進行。 14. 醫藥組合物及投與方法
本文所提供之抗體及抗體結合物可使用此項技術中可獲得之方法及本文所揭示之彼等方法調配成醫藥組合物。本文所提供之任何抗體結合物可以適當的醫藥組合物之形式提供且藉由適合的投與途徑投與。
通常，VEGF抑制劑根據市售說明書調配、給藥及投與。
本文所提供之方法涵蓋投與醫藥組合物，該等醫藥組合物包含至少一種本文所提供之抗體結合物及一或多種相容且醫藥學上可接受之載劑。在此上下文中，術語「醫藥學上可接受」意謂經聯邦政府或州政府之監管機構批准或在美國藥典或其他公認之藥典中列出適用於動物，且更特定言之適用於人類。術語「載劑」包括與治療劑一起投與之稀釋劑、佐劑(例如弗氏佐劑(Freund's adjuvant) (完全及不完全))、賦形劑或媒劑。此類醫藥載劑可為無菌液體，諸如水及油，包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物。當靜脈內投與醫藥組合物時，水可用作載劑。亦可使用生理鹽水溶液及右旋糖水溶液及甘油溶液作為液體載劑，尤其用於可注射溶液。適合的醫藥載劑之實例描述於Martin, E.W., Remington's Pharmaceutical Sciences中。
在臨床實踐中，本文所提供之醫藥組合物或抗體結合物可藉由此項技術中已知之任何途徑投與。例示性投與途徑包括(但不限於)吸入、動脈內、皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、經鼻、非經腸、經肺及皮下途徑。在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物或抗體結合物非經腸投與。
用於非經腸投與之組合物可為乳液或無菌溶液。非經腸組合物可包括例如丙二醇、聚乙二醇、植物油及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)。此等組合物亦可含有潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑及穩定劑。滅菌可以若干方式進行，例如使用細菌過濾器、藉由輻射或藉由加熱。非經腸組合物亦可製備為無菌固體組合物之形式，其可在使用時溶解於無菌水或任何其他可注射無菌介質中。
在一些實施例中，本文所提供之組合物為醫藥組合物或單一單位劑型。本文所提供之醫藥組合物及單一單位劑型包含預防或治療有效量的一或多種預防性或治療性抗體結合物。
醫藥組合物可包含一或多種醫藥賦形劑。可使用任何適合的醫藥賦形劑，且一般熟習此項技術者能夠選擇適合的醫藥賦形劑。適合的賦形劑之非限制性實例包括澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻穀、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇及其類似物。特定賦形劑是否適合併入醫藥組合物或劑型中視此項技術中所熟知之多種因素而定，該等因素包括(但不限於)將向個體投與劑型之方式及劑型中之特定抗體。必要時，組合物或單一單位劑型亦可含有少量潤濕劑或乳化劑，或pH緩衝劑。因此，下文所提供之醫藥賦形劑意欲為說明性且非限制性的。額外醫藥賦形劑包括例如描述於 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe等人(編)第6版(2009)中之彼等醫藥賦形劑，該文獻以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，醫藥組合物包含消泡劑。可使用任何適合的消泡劑。在一些態樣中，消泡劑係選自醇、醚、油、蠟、聚矽氧、界面活性劑及其組合。在一些態樣中，消泡劑係選自礦物油、植物油、伸乙基雙硬脂醯胺、石蠟、酯蠟、脂肪醇蠟、長鏈脂肪醇、脂肪酸皂、脂肪酸酯、矽乙二醇、氟聚矽氧、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚二甲基矽氧烷-二氧化矽、醚、辛醇(octyl alcohol)、辛醇(capryl alcohol)、脫水山梨糖醇三油酸酯、乙醇、2-乙基-己醇、二甲聚矽氧烷、油醇、聚二甲矽氧烷及其組合。
在一些實施例中，醫藥組合物包含共溶劑。共溶劑之說明性實例包含乙醇、聚乙二醇、丁二醇、二甲基乙醯胺、丙三醇及丙二醇。
在一些實施例中，醫藥組合物包含緩衝液。緩衝液之說明性實例包括乙酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、氫氧化物、二乙醇胺、單乙醇胺、甘胺酸、甲硫胺酸、瓜爾膠(guar gum)及麩胺酸單鈉。
在一些實施例中，醫藥組合物包含載劑或填充劑。載劑或填充劑之說明性實例包括乳糖、麥芽糊精、甘露糖醇、山梨糖醇、聚葡萄胺糖、硬脂酸、三仙膠(xanthan gum)及瓜爾膠。
在一些實施例中，醫藥組合物包含界面活性劑。界面活性劑之說明性實例包括 d-α生育酚、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、溴化十六基三甲銨(cetrimide)、氯化鯨蠟基吡錠、多庫酯鈉(docusate sodium)、二十二烷酸甘油酯、單油酸甘油酯、月桂酸、聚乙烯二醇15羥基硬脂酸酯、肉豆蔻醇、磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧甘油酯、月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇酯及維生素E聚乙烯(二醇)丁二酸酯。
在一些實施例中，醫藥組合物包含防結塊劑。防結塊劑之說明性實例包括磷酸鈣(三價)、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素及氧化鎂。
可與醫藥組合物一起使用之其他賦形劑包括例如白蛋白、抗氧化劑、抗細菌劑、抗真菌劑、生物可吸收聚合物、螯合劑、控制釋放劑、稀釋劑、分散劑、溶解增強劑、乳化劑、膠凝劑、軟膏基、滲透增強劑、防腐劑、增溶劑、溶劑、穩定劑及糖。此等試劑中之每一者之特定實例描述於例如 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe等人(編)第6版(2009), The Pharmaceutical Press中，該文獻以全文引用之方式併入。
在一些實施例中，醫藥組合物包含溶劑。在一些態樣中，溶劑為生理鹽水溶液，諸如無菌等張生理鹽水溶液或右旋糖溶液。在一些態樣中，溶劑為注射用水。
在一些實施例中，醫藥組合物呈顆粒形式，諸如微米粒子或奈米粒子。微米粒子及奈米粒子可由任何適合之材料形成，諸如聚合物或脂質。在一些態樣中，微米粒子或奈米粒子為微胞、脂質體或聚合物囊泡。
本文進一步提供包含抗體結合物之無水醫藥組合物及劑型，因為在一些實施例中，水可促進一些抗體降解。
本文中提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含有較低水分之成分及較低水分或較低濕度之條件製備。若預期在製造、包裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣實質性接觸，則包含乳糖及至少一種包含一級或二級胺之活性成分的醫藥組合物及劑型可為無水的。
可製備且儲存無水醫藥組合物，從而維持其無水性質。因此，可使用已知防止暴露於水之材料包裝無水組合物，使得其可包括於適合的處方集套組中。適合的包裝之實例包括(但不限於)氣密密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。
本文提供之無乳糖組合物可包含此項技術中熟知且列舉於例如美國藥典(USP) SP (XXI)/NF (XVI)中之賦形劑。一般而言，無乳糖組合物包含醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成份、黏合劑/填充劑及潤滑劑。例示性無乳糖劑型包含活性成分、微晶纖維素、預膠凝澱粉及硬脂酸鎂。
亦提供醫藥組合物及劑型，其包含一或多種降低抗體或抗體結合物將分解之速率的賦形劑。此類賦形劑在本文中被稱為「穩定劑」，包括(但不限於)諸如抗壞血酸之抗氧化劑、pH緩衝液或鹽緩衝液。 14.1. 非經腸劑型
在某些實施例中，提供非經腸劑型。非經腸劑型可藉由各種途徑向個體投與，包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括彈丸注射)、肌肉內及動脈內。由於其投與通常繞過個體針對污染物的天然防禦，因此非經腸劑型通常為無菌的或能夠在投與個體之前滅菌。非經腸劑型之實例包括(但不限於)即用型注射溶液、待溶解或懸浮於醫藥學上可接受之媒劑中以用於注射的即用型乾燥產物、即用型注射懸浮液及乳液。
可用於提供非經腸劑型之適合媒劑為熟習此項技術者所熟知的。實例包括(但不限於)：注射用水USP；水性媒劑，諸如(但不限於)氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸林格氏注射液；水可混溶性媒劑，諸如(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，諸如(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。
增加本文所揭示之一或多種抗體之溶解度的賦形劑亦可併入至非經腸劑型中。 14.2. 劑量及單位劑型
在人類治療中，醫師將根據預防性或治癒性治療且根據所治療之個體特有之年齡、體重、病況及其他因素來確定其認為最適合的劑量。
在某些實施例中，本文所提供之組合物為醫藥組合物或單一單位劑型。本文所提供之醫藥組合物及單一單位劑型包含預防或治療有效量的一或多種預防性或治療性抗體。
將有效預防或治療病症或其一或多種症狀之抗體結合物或組合物之量將視疾病或病況之性質及嚴重程度以及投與抗體之途徑而變化。頻率及劑量亦將視投與之特定療法(例如治療劑或預防劑)；病症、疾病或病況之嚴重程度；投與途徑；以及個體之年齡、體重、反應及既往病史而根據各個體特定的因素變化。可根據來源於活體外或動物模型測試系統之劑量反應曲線外推出有效劑量。
在某些實施例中，組合物之例示性劑量包括每公斤個體體重或樣品重量抗體之毫克或微克量(例如約10微克/公斤至約50毫克/公斤、約100微克/公斤至約25毫克/公斤或約100微克/公斤至約10毫克/公斤)。在某一實施例中，以抗體之重量計，經投與以預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀的本文所提供之抗體結合物之劑量為每公斤個體體重0.1 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、10 mg或15 mg或更多。在某些實施例中，以抗體之重量計，經投與以預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀的本文所提供之抗體結合物之劑量為每公斤個體體重約2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4或6.5或更多。在某些實施例中，以抗體之重量計，經投與以預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀的本文所提供之VEGF-A抑制劑(諸如貝伐單抗)之劑量為每公斤個體體重10、11、12、13、14或15 mg或更多。在另一實施例中，經投與以預防、治療、管理或改善個體之病症或其一或多種症狀的組合物或本文所提供之組合物之劑量為0.1 mg至200 mg、0.1 mg至100 mg、0.1 mg至50 mg、0.1 mg至25 mg、0.1 mg至20 mg、0.1 mg至15 mg、0.1 mg至10 mg、0.1 mg至7.5 mg、0.1 mg至5 mg、0.1至2.5 mg、0.25 mg至20 mg、0.25至15 mg、0.25至12 mg、0.25至10 mg、0.25 mg至7.5 mg、0.25 mg至5 mg、0.25 mg至2.5 mg、0.5 mg至20 mg、0.5至15 mg、0.5至12 mg、0.5至10 mg、0.5 mg至7.5 mg、0.5 mg至5 mg、0.5 mg至2.5 mg、1 mg至20 mg、1 mg至15 mg、1 mg至12 mg、1 mg至10 mg、1 mg至7.5 mg、1 mg至5 mg或1 mg至2.5 mg。
劑量可根據適合時程投與，例如每週一次、兩次、三次或四次。在一些情況下，如一般熟習此項技術者將顯而易見，可能需要使用不屬於本文中所揭示之範圍內之抗體結合物之劑量。此外，應注意，臨床醫師或治療醫師將結合個體反應知曉如何及何時中斷、調整或終止療法。
如一般熟習此項技術者將容易知曉，不同治療有效量可適用於不同疾病及病況。類似地，本文所描述之劑量及給藥頻率時程亦涵蓋足以預防、管理、治療或改善此類病症，但不足以導致或足以減輕與本文所提供之抗體相關之不良作用的量。此外，當向個體投與多次劑量之本文所提供之組合物時，並非所有劑量皆需要相同。舉例而言，可增加向個體投與之劑量以改良組合物之預防或治療作用，或可減少該劑量以減輕特定個體經歷之一或多種副作用。
在某些實施例中，治療或預防可以本文所提供之抗體結合物或組合物之一或多次負載劑量起始，接著為一或多次維持劑量。
在某些實施例中，可投與一定劑量的本文所提供之抗體結合物或組合物以實現個體血液或血清中抗體之穩態濃度。穩態濃度可藉由根據熟習此項技術者可用之技術的量測來確定，或可基於個體之身體特性，諸如身高、體重及年齡。
在某些實施例中，可重複投與相同組合物，且投與可間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在某些實施例中，可重複投與相同組合物，且投與可間隔至少18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35天。在其他實施例中，可重複投與相同預防劑或治療劑，且投與可間隔至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2個月、75天、3個月或6個月。在其他實施例中，可重複投與相同預防劑或治療劑，且投與可間隔至少18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34或35天。 15. 治療應用
對於治療應用，本文所提供之組合可以醫藥學上可接受之劑型(諸如此項技術中已知之彼等劑型及上文所描述之彼等劑型)向哺乳動物(一般人類)投與。舉例而言，抗體結合物可以彈丸注射形式或藉由連續輸注經一段時間藉由肌肉內、腹膜內、腦脊髓內、皮下、關節內、滑膜內、鞘內或瘤內途徑向人類靜脈內投與。抗體結合物亦宜藉由腫瘤週、病灶内或病灶週途径投与，以發揮局部以及全身治療作用。靜脈內途徑可尤其適用於例如治療卵巢瘤。
本文所提供之抗體結合物可適用於治療涉及葉酸受體α (FOLR1)之任何疾病或病況。在一些實施例中，該疾病或病況為可藉由葉酸受體α之過度表現診斷的疾病或病況。在一些實施例中，該疾病或病況為可受益於用抗葉酸受體α抗體治療之疾病或病況。在一些實施例中，該疾病或病況為癌症。
任何適合的癌症可用本文所提供之抗體結合物治療。說明性適合的癌症包括例如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、基底細胞癌、腦瘤、膽管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌(包括三陰性乳癌或TNBC)、支氣管腫瘤、原發灶不明癌、心臟腫瘤、子宮頸癌、脊索瘤、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、導管癌、胚胎細胞瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、輸卵管癌、纖維組織細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、眼癌、生殖細胞腫瘤、膽囊癌、胃癌(gastric cancer)、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道間質瘤、妊娠滋養細胞疾病、神經膠質瘤、頭頸癌、肝細胞癌、組織細胞增生症、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞腫瘤、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、唇及口腔癌、肝癌、小葉原位癌、肺癌、巨球蛋白血症、惡性纖維組織細胞瘤、黑色素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、原發灶隱匿性轉移性鱗狀頸癌、涉及 NUT基因之中線癌、口癌、多發性內分泌腫瘤症候群、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性腫瘤、鼻腔及副鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、垂體腫瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及輸尿管癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌樣腫瘤、唾液腺癌、塞紮里症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、脊髓腫瘤、胃癌(stomach cancer)、T細胞淋巴瘤、畸胎樣腫瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、陰道癌、外陰癌及威爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。
在一些實施例中，用本文所提供之抗體結合物治療的疾病為胃癌、大腸直腸癌、腎細胞癌、子宮頸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌、子宮癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌、子宮體癌、子宮內膜癌、前列腺癌、乳癌、頭頸癌、腦癌、肝癌、胰臟癌、間皮瘤及/或上皮源癌症。在特定實施例中，疾病為大腸直腸癌。在一些實施例中，疾病為卵巢癌。在一些實施例中，疾病為乳癌。在一些實施例中，疾病為三陰性乳癌(TNBC)。在一些實施例中，疾病為肺癌。在一些實施例中，疾病為非小細胞肺癌(NSCLC)。在一些實施例中，疾病為頭頸癌。在一些實施例中，疾病為腎細胞癌。在一些實施例中，疾病為腦癌。在一些實施例中，疾病為子宮內膜癌。 16. 套組
在一些實施例中，本文所提供之組合係以套組形式提供，亦即預定量之試劑與用於執行程序之說明書的包裝組合。在其他實施例中，該程序為治療程序。
在一些實施例中，套組進一步包含用於復原抗FOLR1抗體結合物之溶劑。在一些實施例中，抗FOLR1抗體結合物以醫藥組合物形式提供。
在一些實施例中，套組進一步包含VEGF抑制劑(例如貝伐單抗或貝伐單抗生物類似物)及使用說明書。
在某些實施例中，醫藥包裝或套組包含：容器；葉酸受體α (FOLR1)抗體結合物；VEGF-A抑制劑；及包裝插頁，其包含根據本文所描述之方法投與FOLR1抗體結合物及VEGF-A抑制劑之說明書。 實例 實例1 抗FOLR1抗體藥物結合物與VEGF TRAP之組合
本實例提供本文所描述之抗FOLR1抗體結合物與貝伐單抗之組合在小鼠OV-90腫瘤模型中之研究的結果。
在治療日向攜帶OV-90腫瘤之小鼠投與以下療法中之一者：2.5 mg/kg結合物A、5.0 mg/kg貝伐單抗或2.5 mg/kg結合物A加5.0 mg/kg貝伐單抗。在OV-90腫瘤生長及對治療之反應方面觀測到一些差異性。單一藥劑結合物A展現極小活性至無活性(圖1，第一圖)。單一藥劑溶解之小鼠VEGF受體亦展現極小活性至無活性(圖1，第一圖，VEGF Trap)。共同投與結合物A及貝伐單抗抑制OV-90腫瘤生長(55% TGI)。體重變化提供於圖1第二圖中。
在其他實驗中，在治療日向攜帶OV-90腫瘤之小鼠投與以下療法中之一者：5.0 mg/kg結合物A、5.0 mg/kg貝伐單抗或5.0 mg/kg結合物A加5.0 mg/kg貝伐單抗。5 mg/kg結合物A加5 mg/kg貝伐單抗中之每一者之單次劑量之組合與單獨的結合物A (29% TGI，p ＜ 0.0001)或貝伐單抗(68% TGI，p ＜ 0.0054)相比顯著地將TGI提高至96% (圖2A)。相對於研究開始時之動物體重計算的體重變化百分比顯示所有治療具有良好耐受性(圖2B)。 實例2 患有晚期上皮性卵巢癌之患者中之抗FOLR1及貝伐單抗
在此研究中，評估結合物A與貝伐單抗(15 mg/kg)之組合在藉由靜脈內(IV)投與給予時用於治療晚期上皮性卵巢癌(包括輸卵管癌或原發性腹膜癌)之藥物動力學、安全性及功效。
患者包括患有復發性鉑耐受性卵巢癌或其他高級漿液性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌之個體。
患者若具有以下情形則排除：患有多種病況，包括低級卵巢癌(1級)；透明細胞、黏液性、子宮內膜樣、肉瘤性及混合型組織學卵巢癌及肉瘤性卵巢癌；先前用靶向FolRα之ADC或含有微管蛋白抑制劑之ADC治療過；先前接受過抗癌療法(在第一次給藥研究藥物之前)：包括在第一次給藥研究藥物之3週內接受過化學療法、2週內接受過PARP抑制劑、3週內接受過其他治療性抗癌抗體、10週內接受過放射免疫結合物或毒素免疫結合物(例如ADC)或4週內接受過輻射療法/大手術；患有先前存在的臨床顯著眼部病症；先前進行過實體器官移植；在前3個月內患有腸梗阻及/或具有腸梗阻之病徵/症狀；具有胃腸道穿孔病史；先前抗癌療法之殘餘CTCAE ≥ 2級毒性；具有CHF病史；患有腎病症候群；感測或運動神經病變等級＞1；患有潛在致命的併發或當前惡性病；患有需要全身治療之慢性或持續存在的活動性感染性疾病；正在接受免疫抑制療法，包括全身性皮質類固醇；患有臨床顯著的心臟疾病；患有顯著的併發性不受控醫學病況，包括(但不限於)腎病、肝病、血液學疾病、胃腸道疾病、內分泌疾病、肺病、神經疾病、大腦疾病或精神疾病；具有腦膜或活動性中樞神經系統受損之病史或臨床病徵；在第一次給藥研究藥物之6個月內患有已知的重度慢性阻塞性肺病或哮喘(定義為FEV1 ＜ 40%預期值)或活動性肺炎；在6個月內具有顯著的腦血管疾病(諸如中風或TIA)病史；已知人類免疫缺乏病毒血清陽性；處於妊娠或哺乳期；藉由HBsAg之陽性測試定義的B型肝炎之陽性血清學；同時參與另一治療性治療試驗；骨盆檢查顯示具有直腸乙狀結腸受損之跡象或CT掃描顯示具有腸道受損之跡象；在6個月內具有咯血病史；在3個月內具有靜脈或動脈血栓栓塞事件。
該研究為經修改之3×3劑量遞增試驗，其中對各小組中之3名患者進行治療。結合物A之初始劑量在3.5 mg/kg與5.2 mg/kg之間，而貝伐單抗劑量保持恆定。給藥方案將包括以15 mg/kg之劑量投與之貝伐單抗，其與以3.5 mg/kg開始之結合物A一起給予。給藥係每三週給予一次，持續7個月之時段。指定患者小組之ADC分子4之劑量遞增增加直至出現劑量限制性毒性(DLT)，以確定組合之2期推薦劑量(RP2D)。
篩查患者之B型及C型肝炎血清學；血清或尿液妊娠測試(在開始研究治療之7天內)；且將針對持續性蛋白尿之出現或惡化，藉由試紙尿液分析監測患者之蛋白尿。
在第1至4週期期間每週且在自第5週期開始至EOT期間每3週針對以下對患者進行篩查：血液學(Hgb、血容比、PT/PTT/血纖維蛋白原、WBC、ANC、血小板)；血清化學(蛋白質、白蛋白、肌酐、BUN、總膽紅素、ALP、AST、葡萄糖、鈉、鉀、氯離子、鈣、LDH、尿酸、磷。在各週期之第1天篩查患者之CPK。
監測患者以評估不良事件，將測定總反應率(ORR)、反應持續時間(DOR)、總存活期(OS)及無惡化存活期(PFS)。監測患者之潛在藥物-藥物相互作用。 實例3
表5提供本文所提及之序列。 表 5.序列
SEQ ID NO: 分子 區 方案 序列
1 人類葉酸受體α (hFOLR1)       MAQRMTTQLLLLLVWVAVVGEAQTRIAWARTELLNVCMNAKHHKEKPGPEDKLHEQCRPWRKNACCSTNTSQEAHKDVSYLYRFNWNHCGEMAPACKRHFIQDTCLYECSPNLGPWIQQVDQSWRKERVLNVPLCKEDCEQWWEDCRTSYTCKSNWHKGWNWTSGFNKCAVGAACQPFHFYFPTPTVLCNEIWTHSYKVSNYSRGSGRCIQMWFDPAQGNPNEEVARFYAAAMSGAGPWAAWPFLLSLALMLLWLLS
2 石蟹獼猴葉酸受體α       MAQRMTTQLLLLLVWVAVVGEAQTRTARARTELLNVCMNAKHHKEKPGPEDKLHEQCRPWKKNACCSTNTSQEAHKDVSYLYRFNWNHCGEMAPACKRHFIQDTCLYECSPNLGPWIQQVDQSWRKERVLNVPLCKEDCERWWEDCRTSYTCKSNWHKGWNWTSGFNKCPVGAACQPFHFYFPTPTVLCNEIWTYSYKVSNYSRGSGRCIQMWFDPAQGNPNEEVARFYAAAMSGAGPWAAWPLLLSLALTLLWLLS
3 鼠類葉酸受體α       MAHLMTVQLLLLVMWMAECAQSRATRARTELLNVCMDAKHHKEKPGPEDNLHDQCSPWKTNSCCSTNTSQEAHKDISYLYRFNWNHCGTMTSECKRHFIQDTCLYECSPNLGPWIQQVDQSWRKERILDVPLCKEDCQQWWEDCQSSFTCKSNWHKGWNWSSGHNECPVGASCHPFTFYFPTSAALCEEIWSHSYKLSNYSRGSGRCIQMWFDPAQGNPNEEVARFYAEAMSGAGFHGTWPLLCSLSLVLLWVIS
4 SRP1848-A01 CDR-H1 Chothia GFNITRY
5 SRP1848-A02 CDR-H1 Chothia GFNISGF
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9 SRP1848-A08 CDR-H1 Chothia GSNIRKH
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52 SRP1848-G04 CDR-H1 Chothia GFNIHST
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59 SRP2060-E10 CDR-H1 Chothia GFSLSTFGM
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63 SRP1848-A01 CDR-H1 Kabat RYSIH
64 SRP1848-A02 CDR-H1 Kabat GFRIH
65 SRP1848-A04 CDR-H1 Kabat QSSIH
66 SRP1848-A06 CDR-H1 Kabat NSYIH
67 SRP1848-A07 CDR-H1 Kabat YHSIH
68 SRP1848-A08 CDR-H1 Kabat KHSIH
69 SRP1848-A09 CDR-H1 Kabat KQSIH
70 SRP1848-A10 CDR-H1 Kabat KYSIH
71 SRP1848-B01 CDR-H1 Kabat NYSIH
72 SRP1848-B03 CDR-H1 Kabat MKYIH
73 SRP1848-B04 CDR-H1 Kabat NHSIH
74 SRP1848-B05 CDR-H1 Kabat NYYIH
75 SRP1848-B06 CDR-H1 Kabat NYYIH
76 SRP1848-B07 CDR-H1 Kabat RFYIH
77 SRP1848-B09 CDR-H1 Kabat NYYIH
78 SRP1848-B10 CDR-H1 Kabat TKSIH
79 SRP1848-B11 CDR-H1 Kabat NNSIH
80 SRP1848-C01 CDR-H1 Kabat NSYIH
81 SRP1848-C03 CDR-H1 Kabat VYSIH
82 SRP1848-C04 CDR-H1 Kabat HYSIH
83 SRP1848-C05 CDR-H1 Kabat KYSIH
84 SRP1848-C07 CDR-H1 Kabat KYSIH
85 SRP1848-C10 CDR-H1 Kabat TYYIH
86 SRP1848-D02 CDR-H1 Kabat HNYIH
87 SRP1848-D03 CDR-H1 Kabat YFSIH
88 SRP1848-D04 CDR-H1 Kabat HYSIH
89 SRP1848-D05 CDR-H1 Kabat ISYIH
90 SRP1848-D07 CDR-H1 Kabat KYYIH
91 SRP1848-D09 CDR-H1 Kabat NYYIH
92 SRP1848-D10 CDR-H1 Kabat RNSIH
93 SRP1848-E01 CDR-H1 Kabat NKYIH
94 SRP1848-E02 CDR-H1 Kabat KYSIH
95 SRP1848-E03 CDR-H1 Kabat NYYIH
96 SRP1848-E05 CDR-H1 Kabat VYYIH
97 SRP1848-E06 CDR-H1 Kabat RYYIH
98 SRP1848-E07 CDR-H1 Kabat KSSIH
99 SRP1848-F01 CDR-H1 Kabat TYSIH
100 SRP1848-F02 CDR-H1 Kabat TYSIH
101 SRP1848-F04 CDR-H1 Kabat NYSIH
102 SRP1848-F05 CDR-H1 Kabat KSSIH
103 SRP1848-F06 CDR-H1 Kabat LSYIH
104 SRP1848-F07 CDR-H1 Kabat NHSIH
105 SRP1848-F08 CDR-H1 Kabat NHSIH
106 SRP1848-F09 CDR-H1 Kabat NHYIH
107 SRP1848-F10 CDR-H1 Kabat NNSIH
108 SRP1848-F11 CDR-H1 Kabat NNYIH
109 SRP1848-G01 CDR-H1 Kabat RHSIH
110 SRP1848-G03 CDR-H1 Kabat TYYIH
111 SRP1848-G04 CDR-H1 Kabat STDIH
112 SRP1848-G06 CDR-H1 Kabat STDIH
113 SRP1848-G07 CDR-H1 Kabat STDIH
114 SRP1848-G09 CDR-H1 Kabat GTDIH
115 SRP1848-G10 CDR-H1 Kabat STDIH
116 SRP1848-G11 CDR-H1 Kabat STDIH
117 SRP1848-H01 CDR-H1 Kabat TQSIH
118 SRP2060-E10 CDR-H1 Kabat TFGMGVG
119 SRP2060-E05 CDR-H1 Kabat TFGMGVG
120 SRP2060-B01 CDR-H1 Kabat TFGMGVG
121 SRP2060-A06 CDR-H1 Kabat TFGMGVG
122 SRP1848-A01 CDR-H2 Chothia LPESGG
123 SRP1848-A02 CDR-H2 Chothia YPESGA
124 SRP1848-A04 CDR-H2 Chothia YPVDGT
125 SRP1848-A06 CDR-H2 Chothia TPIDGN
126 SRP1848-A07 CDR-H2 Chothia FPVDGT
127 SRP1848-A08 CDR-H2 Chothia YPNDGT
128 SRP1848-A09 CDR-H2 Chothia FPNDGT
129 SRP1848-A10 CDR-H2 Chothia FPIDDI
130 SRP1848-B01 CDR-H2 Chothia YPVDGI
131 SRP1848-B03 CDR-H2 Chothia TPIDGM
132 SRP1848-B04 CDR-H2 Chothia YPVDGI
133 SRP1848-B05 CDR-H2 Chothia SPIDGY
134 SRP1848-B06 CDR-H2 Chothia TPIDGY
135 SRP1848-B07 CDR-H2 Chothia SPYDGF
136 SRP1848-B09 CDR-H2 Chothia TPVDGY
137 SRP1848-B10 CDR-H2 Chothia YPRDGI
138 SRP1848-B11 CDR-H2 Chothia SPIDGF
139 SRP1848-C01 CDR-H2 Chothia TPNDGY
140 SRP1848-C03 CDR-H2 Chothia YPIDGN
141 SRP1848-C04 CDR-H2 Chothia YPGPGN
142 SRP1848-C05 CDR-H2 Chothia FPIDGI
143 SRP1848-C07 CDR-H2 Chothia FPIDGI
144 SRP1848-C10 CDR-H2 Chothia SPIDGY
145 SRP1848-D02 CDR-H2 Chothia TPQDGY
146 SRP1848-D03 CDR-H2 Chothia FPNDGS
147 SRP1848-D04 CDR-H2 Chothia YPRDGI
148 SRP1848-D05 CDR-H2 Chothia SPIDGY
149 SRP1848-D07 CDR-H2 Chothia SPNDGY
150 SRP1848-D09 CDR-H2 Chothia SPNDGY
151 SRP1848-D10 CDR-H2 Chothia SPNDGT
152 SRP1848-E01 CDR-H2 Chothia TPFDGF
153 SRP1848-E02 CDR-H2 Chothia YPNDGN
154 SRP1848-E03 CDR-H2 Chothia TPRDGF
155 SRP1848-E05 CDR-H2 Chothia TPNDGY
156 SRP1848-E06 CDR-H2 Chothia TPNDGY
157 SRP1848-E07 CDR-H2 Chothia FPYDGS
158 SRP1848-F01 CDR-H2 Chothia FPNDGT
159 SRP1848-F02 CDR-H2 Chothia FPNDGT
160 SRP1848-F04 CDR-H2 Chothia YPIDGI
161 SRP1848-F05 CDR-H2 Chothia YPNDGS
162 SRP1848-F06 CDR-H2 Chothia SPIDGN
163 SRP1848-F07 CDR-H2 Chothia YPNDGI
164 SRP1848-F08 CDR-H2 Chothia YPVDGI
165 SRP1848-F09 CDR-H2 Chothia SPLDGY
166 SRP1848-F10 CDR-H2 Chothia FPNDGY
167 SRP1848-F11 CDR-H2 Chothia TPIDGN
168 SRP1848-G01 CDR-H2 Chothia APNDGS
169 SRP1848-G03 CDR-H2 Chothia TPSDGF
170 SRP1848-G04 CDR-H2 Chothia TPAGGA
171 SRP1848-G06 CDR-H2 Chothia TPAGGA
172 SRP1848-G07 CDR-H2 Chothia TPAGGA
173 SRP1848-G09 CDR-H2 Chothia TPAGGA
174 SRP1848-G10 CDR-H2 Chothia TPAGGA
175 SRP1848-G11 CDR-H2 Chothia TPAGGA
176 SRP1848-H01 CDR-H2 Chothia FPIDGI
177 SRP2060-E10 CDR-H2 Chothia WWDDD
178 SRP2060-E05 CDR-H2 Chothia WWDDD
179 SRP2060-B01 CDR-H2 Chothia WWDDD
180 SRP2060-A06 CDR-H2 Chothia WWDDD
181 SRP1848-A01 CDR-H2 Kabat GILPESGGTSYADSVKG
182 SRP1848-A02 CDR-H2 Kabat GIYPESGATYYADSVKG
183 SRP1848-A04 CDR-H2 Kabat VIYPVDGTTDYADSVKG
184 SRP1848-A06 CDR-H2 Kabat GITPIDGNTDYADSVKG
185 SRP1848-A07 CDR-H2 Kabat EIFPVDGTTDYADSVKG
186 SRP1848-A08 CDR-H2 Kabat SIYPNDGTTDYADSVKG
187 SRP1848-A09 CDR-H2 Kabat SIFPNDGTTDYADSVKG
188 SRP1848-A10 CDR-H2 Kabat DIFPIDDITDYADSVKG
189 SRP1848-B01 CDR-H2 Kabat EIYPVDGITDYADSVKG
190 SRP1848-B03 CDR-H2 Kabat GITPIDGMTDYADSVKG
191 SRP1848-B04 CDR-H2 Kabat EIYPVDGITDYADSVKG
192 SRP1848-B05 CDR-H2 Kabat GISPIDGYTDYADSMKG
193 SRP1848-B06 CDR-H2 Kabat GITPIDGYTDYADSVKG
194 SRP1848-B07 CDR-H2 Kabat GISPYDGFTDYADSVKG
195 SRP1848-B09 CDR-H2 Kabat GITPVDGYTDYADRVKG
196 SRP1848-B10 CDR-H2 Kabat EIYPRDGITDYADSVKG
197 SRP1848-B11 CDR-H2 Kabat DISPIDGFTDYADSVKG
198 SRP1848-C01 CDR-H2 Kabat GVTPNDGYTDYADSVKG
199 SRP1848-C03 CDR-H2 Kabat EIYPIDGNTDYADSVKG
200 SRP1848-C04 CDR-H2 Kabat EIYPGPGNTDYADSVKG
201 SRP1848-C05 CDR-H2 Kabat DIFPIDGINDYADSVKG
202 SRP1848-C07 CDR-H2 Kabat DIFPIDGITDYADSVKG
203 SRP1848-C10 CDR-H2 Kabat GISPIDGYTDYADSMKG
204 SRP1848-D02 CDR-H2 Kabat GITPQDGYTDYADSVKG
205 SRP1848-D03 CDR-H2 Kabat DIFPNDGSTDYADSVKG
206 SRP1848-D04 CDR-H2 Kabat EIYPRDGITDYADSVKG
207 SRP1848-D05 CDR-H2 Kabat GISPIDGYTDYADSVKG
208 SRP1848-D07 CDR-H2 Kabat GISPNDGYTDYADSVKG
209 SRP1848-D09 CDR-H2 Kabat GISPNDGYTDYADSVKG
210 SRP1848-D10 CDR-H2 Kabat WISPNDGTTDYADSVKG
211 SRP1848-E01 CDR-H2 Kabat GITPFDGFTDYADSVKG
212 SRP1848-E02 CDR-H2 Kabat EIYPNDGNTDYADSVKG
213 SRP1848-E03 CDR-H2 Kabat GITPRDGFTDYADSVKG
214 SRP1848-E05 CDR-H2 Kabat GITPNDGYTDYADSVKG
215 SRP1848-E06 CDR-H2 Kabat GITPNDGYTDYADSVEG
216 SRP1848-E07 CDR-H2 Kabat EIFPYDGSTDYADNVKG
217 SRP1848-F01 CDR-H2 Kabat SIFPNDGTTDYADSVKG
218 SRP1848-F02 CDR-H2 Kabat SIFPNDGTTDYADSVKG
219 SRP1848-F04 CDR-H2 Kabat EIYPIDGITDYADSVKG
220 SRP1848-F05 CDR-H2 Kabat EIYPNDGSTDYADSVKG
221 SRP1848-F06 CDR-H2 Kabat GISPIDGNTDYADSVKG
222 SRP1848-F07 CDR-H2 Kabat EIYPNDGITDYADSVKG
223 SRP1848-F08 CDR-H2 Kabat EIYPVDGITDYADSVKG
224 SRP1848-F09 CDR-H2 Kabat GISPLDGYTDYADSVKG
225 SRP1848-F10 CDR-H2 Kabat SIFPNDGYTDYADSVKG
226 SRP1848-F11 CDR-H2 Kabat GITPIDGNTDYADSVKG
227 SRP1848-G01 CDR-H2 Kabat WIAPNDGSTDYADSVKG
228 SRP1848-G03 CDR-H2 Kabat GITPSDGFTDYADSVKG
229 SRP1848-G04 CDR-H2 Kabat YITPAGGATFYADSVKG
230 SRP1848-G06 CDR-H2 Kabat YITPAGGATYYADNVKG
231 SRP1848-G07 CDR-H2 Kabat YITPAGGATWYADSVKG
232 SRP1848-G09 CDR-H2 Kabat YITPAGGATFYADSVKG
233 SRP1848-G10 CDR-H2 Kabat YITPAGGATYYADSVKG
234 SRP1848-G11 CDR-H2 Kabat YITPAGGATWYADSVKG
235 SRP1848-H01 CDR-H2 Kabat DIFPIDGITDYADSVKG
236 SRP2060-E10 CDR-H2 Kabat HIWWDDDKYYHPALKG
237 SRP2060-E05 CDR-H2 Kabat HIWWDDDKYYHPALKG
238 SRP2060-B01 CDR-H2 Kabat HIWWDDDKYYHPALKG
239 SRP2060-A06 CDR-H2 Kabat HIWWDDDKYYYPALKG
240 SRP1848-A01 CDR-H3    HIYPWDWFSNYVLDY
241 SRP1848-A02 CDR-H3    HLYVWDWVLDHVLDY
242 SRP1848-A04 CDR-H3    GAWSWRSGYGYYIDY
243 SRP1848-A06 CDR-H3    GAWSWRSGYGYYIDY
244 SRP1848-A07 CDR-H3    GFWAWRSGYGYYLDY
245 SRP1848-A08 CDR-H3    GSWFWRAGYGYYLDY
246 SRP1848-A09 CDR-H3    GSWFWRSGYGYFLEY
247 SRP1848-A10 CDR-H3    GSWSWPSGHSYYLDY
248 SRP1848-B01 CDR-H3    GFWSWPSGYSYFLDY
249 SRP1848-B03 CDR-H3    GSWSWPSGYSYYLDY
250 SRP1848-B04 CDR-H3    GRYSWRAGYSYYLDY
251 SRP1848-B05 CDR-H3    GSWFWQSGYGYYLDY
252 SRP1848-B06 CDR-H3    GFWSWPSGYGYYQDY
253 SRP1848-B07 CDR-H3    GSWSWPAGYGYYQDY
254 SRP1848-B09 CDR-H3    GAWSWRSGYGYYMDY
255 SRP1848-B10 CDR-H3    GGWHWRSGYSYYLDY
256 SRP1848-B11 CDR-H3    GSWSWRAGYGYYLDY
257 SRP1848-C01 CDR-H3    GSWFWRAGYGYYLDY
258 SRP1848-C03 CDR-H3    GSWAWRSGYSYYLDY
259 SRP1848-C04 CDR-H3    GSLSWRAGYGYYLDY
260 SRP1848-C05 CDR-H3    GSWSWKAGYGYYLDY
261 SRP1848-C07 CDR-H3    GSWSWPAGYGYYQDY
262 SRP1848-C10 CDR-H3    GSWSWPAGYGYYLDY
263 SRP1848-D02 CDR-H3    GAWSWRAGYGYYLDY
264 SRP1848-D03 CDR-H3    GHWSWPSGYWYYLDY
265 SRP1848-D04 CDR-H3    GYWFWRSGYGYYLDY
266 SRP1848-D05 CDR-H3    GSWSWRAGYGYYLDY
267 SRP1848-D07 CDR-H3    GFWAWRSGYGYYLDY
268 SRP1848-D09 CDR-H3    GSWSWRHGYGYYLDY
269 SRP1848-D10 CDR-H3    GAWSWRSGYGYYIDY
270 SRP1848-E01 CDR-H3    GSWSWPAGYGYYQDY
271 SRP1848-E02 CDR-H3    GSWSWRSGYGYYLDY
272 SRP1848-E03 CDR-H3    GSWSWPAGHSYYLDY
273 SRP1848-E05 CDR-H3    GFWAWRSGYGYYLDY
274 SRP1848-E06 CDR-H3    GTWSWPSGHSYYLDY
275 SRP1848-E07 CDR-H3    GAWSWRSGYGYYIDY
276 SRP1848-F01 CDR-H3    GSWAWRAGYSYYLDY
277 SRP1848-F02 CDR-H3    GSWSWQAGYGYYLDY
278 SRP1848-F04 CDR-H3    GSWFWRSGYGYYLDY
279 SRP1848-F05 CDR-H3    GSWAWRSGYSYFLDY
280 SRP1848-F06 CDR-H3    GFWAWRSGYGYYLDY
281 SRP1848-F07 CDR-H3    GSWDWRSGYSYYLDY
282 SRP1848-F08 CDR-H3    GSWYWQSGYSYYLDY
283 SRP1848-F09 CDR-H3    GAWSWRSGYGYYIDY
284 SRP1848-F10 CDR-H3    GSWFWRSGYGYYLDY
285 SRP1848-F11 CDR-H3    GSWYWRAGYGYYLDY
286 SRP1848-G01 CDR-H3    GSWAWRSGYSYFLDY
287 SRP1848-G03 CDR-H3    GSWSWPSGHGYFLDY
288 SRP1848-G04 CDR-H3    YPYWFAGYMDY
289 SRP1848-G06 CDR-H3    QPYWFAGYMDY
290 SRP1848-G07 CDR-H3    YPFWFAGYMDY
291 SRP1848-G09 CDR-H3    HEYWFSGYMDY
292 SRP1848-G10 CDR-H3    YPYWFAGYIDY
293 SRP1848-G11 CDR-H3    YPYWFSGYMDY
294 SRP1848-H01 CDR-H3    GSWSWPSGMDYYLDY
295 SRP2060-E10 CDR-H3    NHFPHYYGSSHWYFNV
296 SRP2060-E05 CDR-H3    NHFPHYYGSSHWYFNV
297 SRP2060-B01 CDR-H3    NHFPHYYGSSHWYFNV
298 SRP2060-A06 CDR-H3    NHFPHYYGSSHWYFDV
299 曲妥珠單抗(trastuzumab) CDR-L1    RASQDVNTAVA
300 H6D1-LC4 CDR-L1    KASQDINSYLS
301 H6D1-LC5 CDR-L1    KASQDINSYLS
302 曲妥珠單抗 CDR-L2    SASFLYS
303 H6D1-LC4 CDR-L3    RANRLVD
304 H6D1-LC5 CDR-L2    RANRLVD
305 曲妥珠單抗 CDR-L3    QQHYTTPPT
306 H6D1-LC4 CDR-L3    LQYDEFPYT
307 H6D1-LC5 CDR-L3    LQYDEFPYT
308 SRP1848-A01 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNITRYSIHWVRQAPGKGLEWVAGILPESGGTSYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARHIYPWDWFSNYVLDYWGQGTLVTVSS
309 SRP1848-A02 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISGFRIHWVRQAPGKGLEWVAGIYPESGATYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARHLYVWDWVLDHVLDYWGQGTLVTVSS
310 SRP1848-A04 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIDQSSIHWVRQAPGKGLEWVGVIYPVDGTTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAWSWRSGYGYYIDYWGQGTLVTVSS
311 SRP1848-A06 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIGNSYIHWVRQAPGKGLEWVGGITPIDGNTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAWSWRSGYGYYIDYWGQGTLVTVSS
312 SRP1848-A07 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIGYHSIHWVRQAPGKGLEWVGEIFPVDGTTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLHMNSLRAEDTAVYYCARGFWAWRSGYGYYLDYWGQGTLVTVSS
313 SRP1848-A08 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGSNIRKHSIHWVRQAPGKGLEWVGSIYPNDGTTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSWFWRAGYGYYLDYWGQGTLVTVSS
314 SRP1848-A09 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRKQSIHWVRQAPGKGLEWVGSIFPNDGTTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQVNSLRAEDTAVYYCARGSWFWRSGYGYFLEYWGQGTLVTVSS
315 SRP1848-A10 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRKYSIHWARQAPGKGLEWVGDIFPIDDITDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSWSWPSGHSYYLDYWGQGTLVTVSS
316 SRP1848-B01 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRNYSIHWVRQAPGKGLEWVGEIYPVDGITDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGFWSWPSGYSYFLDYWGQGTLVTVSS
317 SRP1848-B03 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISMKYIHWVRQAPGKGLEWVGGITPIDGMTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSWSWPSGYSYYLDYWGQGTLVTVSS
318 SRP1848-B04 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASSFNISNHSIHWVRQAPGKGLEWVGEIYPVDGITDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGRYSWRAGYSYYLDYWGQGTLVTVSS
319 SRP1848-B05 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISNYYIHWVRQAPGKGLEWVGGISPIDGYTDYADSMKGRFTISADTSKNTAYLQMSSLRAEDTAVYYCARGSWFWQSGYGYYLDYWGQGTLVTVSS
320 SRP1848-B06 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISNYYIHWVRQAPGKGLEWVGGITPIDGYTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGFWSWPSGYGYYQDYWGQGTLVTVSS
321 SRP1848-B07 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISRFYIHWVRQAPGKGLEWVGGISPYDGFTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSWSWPAGYGYYQDYWGQGTLVTVSS
322 SRP1848-B09 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAGGFNITNYYIHWVRQAPGKGLEWVGGITPVDGYTDYADRVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGAWSWRSGYGYYMDYWGQGTLVTVSS
323 SRP1848-B10 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNTTTKSIHWVRQAPGKGLEWVGEIYPRDGITDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGWHWRSGYSYYLDYWGQGTLVTVSS
324 SRP1848-B11 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIGNNSIHWVRQAPGKGLEWVGDISPIDGFTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSWSWRAGYGYYLDYWGQGTLVTVSS
325 SRP1848-C01 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIGNSYIHWVRQAPGKGLEWVGGVTPNDGYTDYADSVKGRFTISADTSKNTTYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSWFWRAGYGYYLDYWGQGALVTVSS
326 SRP1848-C03 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIGVYSIHWVRQAPGKGLEWVGEIYPIDGNTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSWAWRSGYSYYLDYWGQGTLVTVSS
327 SRP1848-C04 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRHYSIHWVRQAPGKGLEWVGEIYPGPGNTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSLSWRAGYGYYLDYWGQGTLVTVSS
328 SRP1848-C05 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRKYSIHWVRQAPGKGLEWVGDIFPIDGINDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSWSWKAGYGYYLDYWGQGTLVTVSS
329 SRP1848-C07 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRKYSIHWVRQAPGKGLEWVGDIFPIDGITDYADSMKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSWSWPAGYGYYQDYWGQGTLVTVSS
330 SRP1848-C10 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRTYYIHWVRQAPGKGLEWVGGISPIDGYTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSWSWPAGYGYYLDYWGQGTLVTVSS
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332 SRP1848-D03 VH    EVQLVESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFNIRYFSIHWVRQAPGKGLEWVGDIFPNDGSTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEETAVYYCARGHWSWPSGYWYYLDYWGQGTLVTVSS
333 SRP1848-D04 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISHYSIHWVRQAPGKGLEWVGEIYPRDGITDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLSAEDTAVYYCARGYWFWRSGYGYYLDYWGQGTLVTVSS
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338 SRP1848-E01 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNITNKYIHWVRQAPGKGLEWVGGITPFDGFTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSWSWPAGYGYYQDYWGQGTLVTVSS
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340 SRP1848-E03 VH    EVQLVESGGGLAQPGGSLRLSCAASGFNIGNYYIHWVRQAPGKGLEWVGGITPRDGFTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQVNSLRAEDTAVYYCARGSWSWPAGHSYYLDYWGQGTLVTVSS
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342 SRP1848-E06 VH    EVQLVESGGGLVQPSGSLRLSCAASGFNINRYYIHWVRQAPGKGLEWVGGITPNDGYTDYADSVEGRFTTSADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGTWSWPSGHSYYLDYWGQGTLVTVSS
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345 SRP1848-F02 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRTYSIHWVRQAPGKGLEWVGSIFPNDGTTDYADSVKGRLTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSWSWQAGYGYYLDYWGQGTLVTVSS
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350 SRP1848-F08 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAGGFNISNHSIHWVRQAPGKGVEWVGEIYPVDGITDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLRMNSLRAEDTAVYYCARGSWYWQSGYSYYLDYWGQGTLVTVSS
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352 SRP1848-F10 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISNNSIHWVRQAPGKGLEWVGSIFPNDGYTDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSWFWRSGYGYYLDYWGQGTLVTVSS
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358 SRP1848-G07 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIHSTDIHWVRQAPGKGLEWVAYITPAGGATWYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYPFWFAGYMDYWGQGTLVTVSS
359 SRP1848-G09 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRGTDIHWVRQAPGKGLEWVAYITPAGGATFYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARHEYWFSGYMDYWGQGTLVTVSS
360 SRP1848-G10 VH    EVQLVESGGGLVQPGSSLRLSCAASGFNIRSTDIHWVRQAPGKGLEWVAYITPAGGATYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYPYWFAGYIDYWGQGTLVTVSS
361 SRP1848-G11 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNISSTDIHWVRQAPGKGLEWVAYITPAGGATWYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARYPYWFSGYMDYWGQGTLVTVSS
362 SRP1848-H01 VH    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIRTQSIHWVRQAPGKGLEWIGDIFPIDGITDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGSWSWPSGMDYYLDYWGQGTLVTVSS
363 SRP2060-E10 VH    EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAFSGFSLSTFGMGVGWVRQAPGKGLEWVSHIWWDDDKYYHPALKGRFTISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCGRNHFPHYYGSSHWYFNVWGQGTTVTVSS
364 SRP2060-E05 VH    EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAFSGFSLSTFGMGVGWVRQAPGKGLEWVSHIWWDDDKYYHPALKGRFTVSKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCGRNHFPHYYGSSHWYFNVWGQGTTVTVSS
365 SRP2060-B01 VH    EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCALSGFSLSTFGMGVGWVRQATGKGLEWVSHIWWDDDKYYHPALKGRFTISKDNSKNTVHLQMNSLRAEDTAVYYCGRNHFPHYYGSSHWYFNVWGQGTTVTVSS
366 SRP2060-A06 VH    EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAFSGFSLSTFGMGVGWVRQAPGKGLEWVGHIWWDDDKYYYPALKGRFTISKDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCGRNHFPHYYGSSHWYFDVWGQGTTVTVSS
367 曲妥珠單抗 VL    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
368 H6D1-LC4 VL    EIVMTQSPATLSLSPGERATLSCKASQDINSYLSWYQQKPGQAPRLLIYRANRLVDGIPARFSGSGSGTDYTLTISSLEPEDFAVYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
369 H6D1-LC5 VL    DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCKASQDINSYLSWYQQKPGKAPKLLIYRANRLVDGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCLQYDEFPYTFGGGTKVEIK
370 人類IgG1 HC恆定       ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
371 人類IgG LC恆定Cκ       RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
372 小鼠IgG1 HC恆定       AKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVPSSTWPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMDTDGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPG
373 小鼠IgG LC恆定Cκ       RADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
374 κ LC       HMTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
375 λ LD       GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
376 FlagHis標籤       GSGDYKDDDDKGSGHHHHHH
377 連接子       GGGGSGGGGSGGGGS
378 連接子       AAGSDQEPKSS
379 1848-B10-VH-(G4S)3-VL scFv    MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNTTTKSIHWVRQAPGKGLEWVGEIYPRDGITDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGWHWRSGYSYYLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIK
380 1848-B10-VL-(G4S)3-VH scFv    MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNTTTKSIHWVRQAPGKGLEWVGEIYPRDGITDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGWHWRSGYSYYLDYWGQGTLVTVSS
381 1848-B10-VH-(G4S)3-VL scFv-Fc    MEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNTTTKSIHWVRQAPGKGLEWVGEIYPRDGITDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGWHWRSGYSYYLDYWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGS DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKAAGSDQEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
382 1848-B10-VL-(G4S)3-VH scFv-Fc    MDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNTTTKSIHWVRQAPGKGLEWVGEIYPRDGITDYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGWHWRSGYSYYLDYWGQGTLVTVSSAAGSDQEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
等效物
上文所闡述之揭示內容可涵蓋具有獨立效用之多個相異發明。儘管已經以一或多種較佳形式揭示此等發明中之每一者，但如本文中所揭示且說明之其特定實施例不應被視為具有限制意義，此係因為許多變化形式係可能的。本發明之主題包括本文中所揭示之各種要素、特徵、功能及/或特性之所有新穎及非顯而易見的組合及子組合。以下申請專利範圍特別地指出被視為新穎及非顯而易見之某些組合及子組合。本申請案中、主張本申請案之優先權的申請案中或相關申請案中可主張體現於特徵、功能、要素及/或特性之其他組合及子組合中的發明。此類申請專利範圍，無論係關於不同發明還是關於相同發明，且無論與原始申請專利範圍相比在範疇上係更寬廣、更狹窄、相同抑或不同，均亦視為包括在本發明之發明主題內。
來自本文中或圖式中所描述之任何實施例之一或多個特徵可在不背離本發明之範疇的情況下與本文或圖式中所描述之任何其他實施例之一或多個特徵組合。
本說明書中所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以引用之方式併入本文中，就如同各個別公開案或專利申請案特定地且個別地指示以引用之方式併入一般。儘管已出於清楚理解之目的藉由說明及實例相當詳細地描述前述發明，但根據本發明之教示，一般熟習此項技術者將顯而易見，可在不背離隨附申請專利範圍之精神或範疇之情況下對其進行某些變化及修改。
圖 1提供在投與2.5 mg/kg結合物A、5.0 mg/kg VEGF trap及2.5 mg/kg結合物A與5.0 mg/kg貝伐單抗之組合之後，OV-90小鼠腫瘤模型隨時間推移之腫瘤大小及隨時間推移之體重變化。
圖 2A提供呈5 mg/kg單藥療法形式及與5 mg/kg貝伐單抗組合之結合物A在OV-90腫瘤模型中之活體內功效。 圖 2B提供相對於研究開始時之動物體重計算的體重變化百分比。 

          <![CDATA[<110>  美商舒卓生物製藥公司(SUTRO BIOPHARMA, INC.)]]>
          <![CDATA[<120>  與貝伐單抗的抗葉酸受體結合物組合療法]]>
          <![CDATA[<130>  108843.00416]]>
          <![CDATA[<140>  PCT/US2022/029880]]>
          <![CDATA[<141>  2022-05-18]]>
          <![CDATA[<150>  US 63/190,743]]>
          <![CDATA[<151>  2021-05-19]]>
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          <![CDATA[<151>  2021-12-17]]>
          <![CDATA[<160>  382   ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn version 3.5]]>
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          <![CDATA[<211>  257]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(257)]]>
          <![CDATA[<223>  人類葉酸受體α (hFOLR1)]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          Met Ala Gln Arg Met Thr Thr Gln Leu Leu Leu Leu Leu Val Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Val Val Gly Glu Ala Gln Thr Arg Ile Ala Trp Ala Arg Thr Glu 
                      20                  25                  30          
          Leu Leu Asn Val Cys Met Asn Ala Lys His His Lys Glu Lys Pro Gly 
                  35                  40                  45              
          Pro Glu Asp Lys Leu His Glu Gln Cys Arg Pro Trp Arg Lys Asn Ala 
              50                  55                  60                  
          Cys Cys Ser Thr Asn Thr Ser Gln Glu Ala His Lys Asp Val Ser Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Arg Phe Asn Trp Asn His Cys Gly Glu Met Ala Pro Ala Cys 
                          85                  90                  95      
          Lys Arg His Phe Ile Gln Asp Thr Cys Leu Tyr Glu Cys Ser Pro Asn 
                      100                 105                 110         
          Leu Gly Pro Trp Ile Gln Gln Val Asp Gln Ser Trp Arg Lys Glu Arg 
                  115                 120                 125             
          Val Leu Asn Val Pro Leu Cys Lys Glu Asp Cys Glu Gln Trp Trp Glu 
              130                 135                 140                 
          Asp Cys Arg Thr Ser Tyr Thr Cys Lys Ser Asn Trp His Lys Gly Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Trp Thr Ser Gly Phe Asn Lys Cys Ala Val Gly Ala Ala Cys Gln 
                          165                 170                 175     
          Pro Phe His Phe Tyr Phe Pro Thr Pro Thr Val Leu Cys Asn Glu Ile 
                      180                 185                 190         
          Trp Thr His Ser Tyr Lys Val Ser Asn Tyr Ser Arg Gly Ser Gly Arg 
                  195                 200                 205             
          Cys Ile Gln Met Trp Phe Asp Pro Ala Gln Gly Asn Pro Asn Glu Glu 
              210                 215                 220                 
          Val Ala Arg Phe Tyr Ala Ala Ala Met Ser Gly Ala Gly Pro Trp Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Trp Pro Phe Leu Leu Ser Leu Ala Leu Met Leu Leu Trp Leu Leu 
                          245                 250                 255     
          Ser 
          <![CDATA[<210>  ]]>2
          <![CDATA[<211>  257]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  石蟹獼猴]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(257)]]>
          <![CDATA[<223>  石蟹獼猴葉酸受體α]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Met Ala Gln Arg Met Thr Thr Gln Leu Leu Leu Leu Leu Val Trp Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Val Val Gly Glu Ala Gln Thr Arg Thr Ala Arg Ala Arg Thr Glu 
                      20                  25                  30          
          Leu Leu Asn Val Cys Met Asn Ala Lys His His Lys Glu Lys Pro Gly 
                  35                  40                  45              
          Pro Glu Asp Lys Leu His Glu Gln Cys Arg Pro Trp Lys Lys Asn Ala 
              50                  55                  60                  
          Cys Cys Ser Thr Asn Thr Ser Gln Glu Ala His Lys Asp Val Ser Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Tyr Arg Phe Asn Trp Asn His Cys Gly Glu Met Ala Pro Ala Cys 
                          85                  90                  95      
          Lys Arg His Phe Ile Gln Asp Thr Cys Leu Tyr Glu Cys Ser Pro Asn 
                      100                 105                 110         
          Leu Gly Pro Trp Ile Gln Gln Val Asp Gln Ser Trp Arg Lys Glu Arg 
                  115                 120                 125             
          Val Leu Asn Val Pro Leu Cys Lys Glu Asp Cys Glu Arg Trp Trp Glu 
              130                 135                 140                 
          Asp Cys Arg Thr Ser Tyr Thr Cys Lys Ser Asn Trp His Lys Gly Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Trp Thr Ser Gly Phe Asn Lys Cys Pro Val Gly Ala Ala Cys Gln 
                          165                 170                 175     
          Pro Phe His Phe Tyr Phe Pro Thr Pro Thr Val Leu Cys Asn Glu Ile 
                      180                 185                 190         
          Trp Thr Tyr Ser Tyr Lys Val Ser Asn Tyr Ser Arg Gly Ser Gly Arg 
                  195                 200                 205             
          Cys Ile Gln Met Trp Phe Asp Pro Ala Gln Gly Asn Pro Asn Glu Glu 
              210                 215                 220                 
          Val Ala Arg Phe Tyr Ala Ala Ala Met Ser Gly Ala Gly Pro Trp Ala 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Trp Pro Leu Leu Leu Ser Leu Ala Leu Thr Leu Leu Trp Leu Leu 
                          245                 250                 255     
          Ser 
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  255]]>
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          <![CDATA[<213>  小鼠]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(255)]]>
          <![CDATA[<223>  鼠類葉酸受體α]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          Met Ala His Leu Met Thr Val Gln Leu Leu Leu Leu Val Met Trp Met 
          1               5                   10                  15      
          Ala Glu Cys Ala Gln Ser Arg Ala Thr Arg Ala Arg Thr Glu Leu Leu 
                      20                  25                  30          
          Asn Val Cys Met Asp Ala Lys His His Lys Glu Lys Pro Gly Pro Glu 
                  35                  40                  45              
          Asp Asn Leu His Asp Gln Cys Ser Pro Trp Lys Thr Asn Ser Cys Cys 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Asn Thr Ser Gln Glu Ala His Lys Asp Ile Ser Tyr Leu Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Phe Asn Trp Asn His Cys Gly Thr Met Thr Ser Glu Cys Lys Arg 
                          85                  90                  95      
          His Phe Ile Gln Asp Thr Cys Leu Tyr Glu Cys Ser Pro Asn Leu Gly 
                      100                 105                 110         
          Pro Trp Ile Gln Gln Val Asp Gln Ser Trp Arg Lys Glu Arg Ile Leu 
                  115                 120                 125             
          Asp Val Pro Leu Cys Lys Glu Asp Cys Gln Gln Trp Trp Glu Asp Cys 
              130                 135                 140                 
          Gln Ser Ser Phe Thr Cys Lys Ser Asn Trp His Lys Gly Trp Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Ser Gly His Asn Glu Cys Pro Val Gly Ala Ser Cys His Pro Phe 
                          165                 170                 175     
          Thr Phe Tyr Phe Pro Thr Ser Ala Ala Leu Cys Glu Glu Ile Trp Ser 
                      180                 185                 190         
          His Ser Tyr Lys Leu Ser Asn Tyr Ser Arg Gly Ser Gly Arg Cys Ile 
                  195                 200                 205             
          Gln Met Trp Phe Asp Pro Ala Gln Gly Asn Pro Asn Glu Glu Val Ala 
              210                 215                 220                 
          Arg Phe Tyr Ala Glu Ala Met Ser Gly Ala Gly Phe His Gly Thr Trp 
          225                 230                 235                 240 
          Pro Leu Leu Cys Ser Leu Ser Leu Val Leu Leu Trp Val Ile Ser 
                          245                 250                 255 
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          Gly Phe Asn Ile Thr Arg Tyr 
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          <![CDATA[<400>  5]]>
          Gly Phe Asn Ile Ser Gly Phe 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  6]]>
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          Gly Phe Asn Ile Asp Gln Ser 
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          Gly Phe Asn Ile Gly Asn Ser 
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          <![CDATA[<400>  8]]>
          Gly Phe Asn Ile Gly Tyr His 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  9]]>
          Gly Ser Asn Ile Arg Lys His 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  10]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  10]]>
          Gly Phe Asn Ile Arg Lys Gln 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  11]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  11]]>
          Gly Phe Asn Ile Arg Lys Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  12]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-B01]]>
          <![CDATA[<400>  12]]>
          Gly Phe Asn Ile Arg Asn Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  13]]>
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          <![CDATA[<400>  13]]>
          Gly Phe Asn Ile Ser Met Lys 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  14]]>
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          Ser Phe Asn Ile Ser Asn His 
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          Gly Phe Asn Ile Ser Arg Phe 
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          <![CDATA[<210>  18]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-B09]]>
          <![CDATA[<400>  18]]>
          Gly Phe Asn Ile Thr Asn Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  19]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  19]]>
          Gly Phe Asn Thr Thr Thr Lys 
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          Gly Phe Asn Ile Gly Asn Asn 
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          <![CDATA[<210>  21]]>
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          Gly Phe Asn Ile Gly Asn Ser 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Gly Phe Asn Ile Gly Val Tyr 
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          <![CDATA[<210>  37]]>
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          <![CDATA[<400>  37]]>
          Gly Phe Asn Ile Gly Val Tyr 
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          <![CDATA[<210>  38]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-E06]]>
          <![CDATA[<400>  38]]>
          Gly Phe Asn Ile Asn Arg Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  39]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  39]]>
          Gly Phe Asn Ile Arg Lys Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  40]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Gly Phe Asn Ile Arg Thr Tyr 
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          <![CDATA[<210>  41]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Gly Phe Asn Ile Arg Thr Tyr 
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          <![CDATA[<210>  42]]>
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          Gly Phe Asn Ile Ser Asn Tyr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  43]]>
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          <![CDATA[<400>  43]]>
          Gly Phe Asn Ile Ser Lys Ser 
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          <![CDATA[<210>  44]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<210>  45]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<210>  46]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-F08]]>
          <![CDATA[<400>  46]]>
          Gly Phe Asn Ile Ser Asn His 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  47]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<400>  47]]>
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          <![CDATA[<210>  48]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  48]]>
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          <![CDATA[<210>  49]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  49]]>
          Gly Phe Asn Ile Ser Asn Asn 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  50]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<400>  51]]>
          Gly Phe Asn Ile Ser Thr Tyr 
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          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<400> ]]> 53
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          Gly Phe Asn Ile His Ser Thr 
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          <![CDATA[<400>  55]]>
          Gly Phe Asn Ile Arg Gly Thr 
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-G10]]>
          <![CDATA[<400>  56]]>
          Gly Phe Asn Ile Arg Ser Thr 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  57]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
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          Gly Phe Asn Ile Ser Ser Thr 
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-H01]]>
          <![CDATA[<400>  58]]>
          Gly Phe Asn Ile Arg Thr Gln 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  59]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  59]]>
          Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe Gly Met 
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          Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe Gly Met 
          1               5                   
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          Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe Gly Met 
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          Arg Tyr Ser Ile His 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  64]]>
          Gly Phe Arg Ile His 
          1               5   
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-A04]]>
          <![CDATA[<400>  65]]>
          Gln Ser Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  66]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-A06]]>
          <![CDATA[<400>  66]]>
          Asn Ser Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  67]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-A07]]>
          <![CDATA[<400>  67]]>
          Tyr His Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  68]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-A08]]>
          <![CDATA[<400>  68]]>
          Lys His Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  69]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<400>  69]]>
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          <![CDATA[<210>  70]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  70]]>
          Lys Tyr Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  71]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-B01]]>
          <![CDATA[<400>  71]]>
          Asn Tyr Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  72]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-B03]]>
          <![CDATA[<400>  72]]>
          Met Lys Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  73]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-B04]]>
          <![CDATA[<400>  73]]>
          Asn His Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  74]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          Asn Tyr Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  75]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  75]]>
          Asn Tyr Tyr Ile His 
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          <![CDATA[<210>  76]]>
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          Arg Phe Tyr Ile His 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  77]]>
          Asn Tyr Tyr Ile His 
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          Thr Lys Ser Ile His 
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          <![CDATA[<210>  79]]>
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          <![CDATA[<400>  79]]>
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          <![CDATA[<210>  80]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848]]>-C01
          <![CDATA[<400>  80]]>
          Asn Ser Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  81]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-C03]]>
          <![CDATA[<400>  81]]>
          Val Tyr Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  82]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-C04]]>
          <![CDATA[<400>  82]]>
          His Tyr Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  83]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-C05]]>
          <![CDATA[<400>  83]]>
          Lys Tyr Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  84]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-C07]]>
          <![CDATA[<400>  84]]>
          Lys Tyr Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  85]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-C10]]>
          <![CDATA[<400>  85]]>
          Thr Tyr Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  86]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-D02]]>
          <![CDATA[<400>  86]]>
          His Asn Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  87]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-D03]]>
          <![CDATA[<400>  87]]>
          Tyr Phe Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  88]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-D04]]>
          <![CDATA[<400>  88]]>
          His Tyr Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  89]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-D05]]>
          <![CDATA[<400>  89]]>
          Ile Ser Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  90]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  90]]>
          Lys Tyr Tyr Ile His 
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          <![CDATA[<210>  91]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-D09]]>
          <![CDATA[<400>  91]]>
          Asn Tyr Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  92]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-D10]]>
          <![CDATA[<400>  92]]>
          Arg Asn Ser Ile His 
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          <![CDATA[<400>  93]]>
          Asn Lys Tyr Ile His 
          1               5   
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          <![CDATA[<400>  94]]>
          Lys Tyr Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  95]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  95]]>
          Asn Tyr Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  96]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  96]]>
          Val Tyr Tyr Ile His 
          1               5   
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          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  97]]>
          Arg Tyr Tyr Ile His 
          1               5   
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          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  98]]>
          Lys Ser Ser Ile His 
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          <![CDATA[<210>  99]]>
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          Thr Tyr Ser Ile His 
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          <![CDATA[<210>  100]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  100]]>
          Thr Tyr Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  101]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<400>  101]]>
          Asn Tyr Ser Ile His 
          1               5   
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          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  102]]>
          Lys Ser Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  103]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：S]]>RP1848-F06
          <![CDATA[<400>  103]]>
          Leu Ser Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  104]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-F07]]>
          <![CDATA[<400>  104]]>
          Asn His Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  105]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<220]]>>]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  合成：SRP1848-F08]]&gt;
          <br/>
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          <br/>
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          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-F09]]>
          <![CDATA[<400>  106]]>
          Asn His Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  107]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-F10]]>
          <![CDATA[<400>  107]]>
          Asn Asn Ser Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  108]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-F11]]>
          <![CDATA[<400>  108]]>
          Asn Asn Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  109]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  109]]>
          Arg His Ser Ile His 
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          <![CDATA[<210>  110]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-G03]]>
          <![CDATA[<400>  110]]>
          Thr Tyr Tyr Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  111]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-G04]]>
          <![CDATA[<400>  111]]>
          Ser Thr Asp Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  112]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-G06]]>
          <![CDATA[<400>  ]]>112
          Ser Thr Asp Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  113]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：S]]>RP1848-G07
          <![CDATA[<400>  113]]>
          Ser Thr Asp Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  114]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
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          <![CDATA[<400>  114]]>
          Gly Thr Asp Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  115]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-G10]]>
          <![CDATA[<400>  115]]>
          Ser Thr Asp Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  116]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-G11]]>
          <![CDATA[<400>  116]]>
          Ser Thr Asp Ile His 
          1               5   
          <![CDATA[<210>  117]]>
          <![CDATA[<211>  5]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  117]]>
          Thr Gln Ser Ile His 
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          <![CDATA[<210>  118]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<400>  118]]>
          Thr Phe Gly Met Gly Val Gly 
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          <![CDATA[<210>  119]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP2060-E05]]>
          <![CDATA[<400>  119]]>
          Thr Phe Gly Met Gly Val Gly 
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          <![CDATA[<210>  120]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP2060-B01]]>
          <![CDATA[<400>  120]]>
          Thr Phe Gly Met Gly Val Gly 
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          <![CDATA[<210>  121]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <br/>
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          <br/>
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          <![CDATA[<210>  122]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-A01]]>
          <![CDATA[<400>  122]]>
          Leu Pro Glu Ser Gly Gly 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  123]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-A02]]>
          <![CDATA[<400>  123]]>
          Tyr Pro Glu Ser Gly Ala 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  124]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-A04]]>
          <![CDATA[<400>  124]]>
          Tyr Pro Val Asp Gly Thr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  125]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-A06]]>
          <![CDATA[<400>  125]]>
          Thr Pro Ile Asp Gly Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  126]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-A07]]>
          <![CDATA[<400>  126]]>
          Phe Pro Val Asp Gly Thr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  127]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-A08]]>
          <![CDATA[<400>  127]]>
          Tyr Pro Asn Asp Gly Thr 
          1               5       
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          Ser Pro Ile Asp Gly Tyr 
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          Thr Pro Ile Asp Gly Tyr 
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          <![CDATA[<400>  136]]>
          Thr Pro Val Asp Gly Tyr 
          1               5       
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          <![CDATA[<400>  137]]>
          Tyr Pro Arg Asp Gly Ile 
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  138]]>
          Ser Pro Ile Asp Gly Phe 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  139]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  139]]>
          Thr Pro Asn Asp Gly Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  140]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-C03]]>
          <![CDATA[<400>  140]]>
          Tyr Pro Ile Asp Gly Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  141]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-C04]]>
          <![CDATA[<400>  141]]>
          Tyr Pro Gly Pro Gly Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  142]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-C05]]>
          <![CDATA[<400>  142]]>
          Phe Pro Ile Asp Gly Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  143]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-C07]]>
          <![CDATA[<400>  143]]>
          Phe Pro Ile Asp Gly Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  144]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-C10]]>
          <![CDATA[<400>  144]]>
          Ser Pro Ile Asp Gly Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  145]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-D02]]>
          <![CDATA[<400>  145]]>
          Thr Pro Gln Asp Gly Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  146]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          Phe Pro Asn Asp Gly Ser 
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          <![CDATA[<210>  147]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  147]]>
          Tyr Pro Arg Asp Gly Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  148]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-D05]]>
          <![CDATA[<400>  148]]>
          Ser Pro Ile Asp Gly Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  149]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人]]>工序列
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-D07]]>
          <![CDATA[<400>  149]]>
          Ser Pro Asn Asp Gly Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  150]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-D09]]>
          <![CDATA[<400>  150]]>
          Ser Pro Asn Asp Gly Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  151]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-D10]]>
          <![CDATA[<400>  151]]>
          Ser Pro Asn Asp Gly Thr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  152]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-E01]]>
          <![CDATA[<400>  152]]>
          Thr Pro Phe Asp Gly Phe 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  153]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-E02]]>
          <![CDATA[<400>  153]]>
          Tyr Pro Asn Asp Gly Asn 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  154]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-E03]]>
          <![CDATA[<400>  154]]>
          Thr Pro Arg Asp Gly Phe 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  155]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-E05]]>
          <![CDATA[<400>  155]]>
          Thr Pro Asn Asp Gly Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  156]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-E06]]>
          <![CDATA[<400>  156]]>
          Thr Pro Asn Asp Gly Tyr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  157]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-E07]]>
          <![CDATA[<400>  157]]>
          Phe Pro Tyr Asp Gly Ser 
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          <![CDATA[<210>  158]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-F01]]>
          <![CDATA[<400>  158]]>
          Phe Pro Asn Asp Gly Thr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  159]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-F02]]>
          <![CDATA[<400>  159]]>
          Phe Pro Asn Asp Gly Thr 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  160]]>
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-F04]]>
          <![CDATA[<400>  160]]>
          Tyr Pro Ile Asp Gly Ile 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  161]]>
          <![CDATA[<211>  6]]>
          <![CDATA[<212>  ]]>PRT
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          Tyr Pro Asn Asp Gly Ser 
          1               5       
          <![CDATA[<210>  162]]>
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          Phe Pro Ile Asp Gly Ile 
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          Gly 
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          1               5                   10                  15      
          Gly 
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          Gly 
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          Gly 
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          Gly 
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220>]]>
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Gly Ser Trp Ala Trp Arg Ser Gly Tyr Ser Tyr Phe Leu Asp Tyr 
          1               5                   10                  15  
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          1               5                   10                  15  
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          1               5                   10                  15  
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          Tyr Pro Tyr Trp Phe Ala Gly Tyr Met Asp Tyr 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<400>]]>  289
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          Tyr Pro Phe Trp Phe Ala Gly Tyr Met Asp Tyr 
          1               5                   10      
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          <![CDATA[<400>  291]]>
          His Glu Tyr Trp Phe Ser Gly Tyr Met Asp Tyr 
          1               5                   10      
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          Tyr Pro Tyr Trp Phe Ala Gly Tyr Ile Asp Tyr 
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          Gly Ser Trp Ser Trp Pro Ser Gly Met Asp Tyr Tyr Leu Asp Tyr 
          1               5                   10                  15  
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          Asn His Phe Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asn Val 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Asn His Phe Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asn Val 
          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<400>  298]]>
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          1               5                   10                  15      
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  299]]>
          Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala 
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：H6D1-LC4]]>
          <![CDATA[<400>  300]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  301]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  301]]>
          Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr Leu Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  302]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  曲妥珠單抗]]>
          <![CDATA[<400>  302]]>
          Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser 
          1               5           
          <![CDATA[<210>  303]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：H6D1-LC4]]>
          <![CDATA[<400>  303]]>
          Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp 
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          <![CDATA[<210>  304]]>
          <![CDATA[<211>  7]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp 
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          <![CDATA[<211>  9]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  曲妥珠單抗]]>
          <![CDATA[<400>  305]]>
          Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr 
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          <![CDATA[<210>  306]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
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          <![CDATA[<400>  306]]>
          Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr Thr 
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          <![CDATA[<210>  307]]>
          <![CDATA[<211>  9]]>
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          <![CDATA[<223>  合成：H6D1-LC5]]>
          <![CDATA[<400>  307]]>
          Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr Thr 
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          Ala Gly Ile Leu Pro Glu Ser Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Ser Gly Phe 
                      20                  25                  30          
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          Ala Gly Ile Tyr Pro Glu Ser Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Asp Gln Ser 
                      20                  25                  30          
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          Gly Gly Ile Thr Pro Ile Asp Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Ile His Trp Ala Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Phe Pro Ile Asp Asp Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
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                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-B01]]>
          <![CDATA[<400>  316]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Tyr Pro Val Asp Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210>  317]]>
          <![CDATA[<211>  124]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-B03]]>
          <![CDATA[<400>  317]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Ser Met Lys 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Thr Pro Ile Asp Gly Met Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Ser Trp Ser Trp Pro Ser Gly Tyr Ser Tyr Tyr Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210>  318]]>
          <![CDATA[<211>  124]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  318]]>
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Ser Phe Asn Ile Ser Asn His 
                      20                  25                  30          
          Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Tyr Pro Val Asp Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ser Pro Ile Asp Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Met 
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          Ala Arg Gly Ser Trp Phe Trp Gln Ser Gly Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp 
                      100                 105                 110         
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          <![CDATA[<210>  320]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP1848-B06]]>
          <![CDATA[<400>  320]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Ser Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
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                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Ser Arg Phe 
                      20                  25                  30          
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Gly Gly Phe Asn Ile Thr Asn Tyr 
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          <![CDATA[<220>]]>
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                      20                  25                  30          
          Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
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          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Gly Trp His Trp Arg Ser Gly Tyr Ser Tyr Tyr Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
          <![CDATA[<210>  324]]>
          <![CDATA[<211>  124]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  324]]>
          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gly Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Ser Pro Ile Asp Gly Phe Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Ser Trp Ser Trp Arg Ala Gly Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gly Asn Ser 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Val Thr Pro Asn Asp Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Ser Trp Phe Trp Arg Ala Gly Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Gly Val Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Tyr Pro Ile Asp Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Ser Trp Ala Trp Arg Ser Gly Tyr Ser Tyr Tyr Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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                      20                  25                  30          
          Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Pro Gly Asn Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Lys Tyr 
                      20                  25                  30          
          Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Phe Pro Ile Asp Gly Ile Asn Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Ser Trp Ser Trp Lys Ala Gly Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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                      20                  25                  30          
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          Gly Asp Ile Phe Pro Ile Asp Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Met 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Thr Tyr 
                      20                  25                  30          
          Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Gly Ile Ser Pro Ile Asp Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Arg Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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          Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Tyr Phe 
                      20                  25                  30          
          Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Phe Pro Asn Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Glu Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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                      20                  25                  30          
          Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Gly Glu Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Ser Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Tyr Trp Phe Trp Arg Ser Gly Tyr Gly Tyr Tyr Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 
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          Gly Gly Ile Ser Pro Ile Asp Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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                  115                 120                 
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          Gly Gly Ile Ser Pro Asn Asp Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
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                      20                  25                  30          
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          Gly Gly Ile Thr Pro Arg Asp Gly Phe Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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          Gly Gly Ile Thr Pro Asn Asp Gly Tyr Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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                  115                 120                 
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              50                  55                  60                  
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          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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          Gly Glu Ile Tyr Pro Asn Asp Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
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                          85                  90                  95      
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          Gly Glu Ile Tyr Pro Val Asp Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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              50                  55                  60                  
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              50                  55                  60                  
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                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Ser Trp Ser Trp Pro Ser Gly His Gly Tyr Phe Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
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              50                  55                  60                  
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          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Pro Tyr Trp Phe Ala Gly Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
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          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Ser Thr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Thr Pro Ala Gly Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Asn Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gln Pro Tyr Trp Phe Ala Gly Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile His Ser Thr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Thr Pro Ala Gly Gly Ala Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Pro Phe Trp Phe Ala Gly Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Gly Thr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Thr Pro Ala Gly Gly Ala Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
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                      100                 105                 110         
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Ser Thr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Thr Pro Ala Gly Gly Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
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          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Pro Tyr Trp Phe Ala Gly Tyr Ile Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Ser Ser Thr 
                      20                  25                  30          
          Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ala Tyr Ile Thr Pro Ala Gly Gly Ala Thr Trp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Tyr Pro Tyr Trp Phe Ser Gly Tyr Met Asp Tyr Trp Gly Gln 
                      100                 105                 110         
          Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Arg Thr Gln 
                      20                  25                  30          
          Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 
                  35                  40                  45              
          Gly Asp Ile Phe Pro Ile Asp Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Gly Ser Trp Ser Trp Pro Ser Gly Met Asp Tyr Tyr Leu Asp 
                      100                 105                 110         
          Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe 
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                  35                  40                  45              
          Trp Val Ser His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr His Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Gly Arg Asn His Phe Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Asn Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
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          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Val Ser His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr His Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Gly Arg Asn His Phe Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Asn Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<21]]>0>  365]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;211&gt;  126]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;212&gt;  PRT]]&gt;
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;213&gt;  人工序列]]&gt;
          <br/>
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          <br/>&lt;![CDATA[&lt;223&gt;  合成：SRP2060-B01]]&gt;
          <br/>
          <br/>&lt;![CDATA[&lt;400&gt;  365]]&gt;
          <br/>
          <br/><![CDATA[Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Leu Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Val Ser His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr His Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          His Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Gly Arg Asn His Phe Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Asn Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210> ]]> 366
          <![CDATA[<211>  126]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：SRP2060-A06]]>
          <![CDATA[<400>  366]]>
          Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Phe 
                      20                  25                  30          
          Gly Met Gly Val Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 
                  35                  40                  45              
          Trp Val Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Tyr Tyr Tyr Pro Ala 
              50                  55                  60                  
          Leu Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Gly Arg Asn His Phe Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr 
                      100                 105                 110         
          Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 
                  115                 120                 125     
          <![CDATA[<210>  36]]>7
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  曲妥珠單抗]]>
          <![CDATA[<400>  367]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 
                      20                  25                  30          
          Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  368]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：H6D1-LC4]]>
          <![CDATA[<400>  368]]>
          Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  369]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：H6D1-LC5]]>
          <![CDATA[<400>  369]]>
          Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 
          1               5                   10                  15      
          Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Ile Asn Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 
                  35                  40                  45              
          Tyr Arg Ala Asn Arg Leu Val Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 
              50                  55                  60                  
          Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Asp Glu Phe Pro Tyr 
                          85                  90                  95      
          Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  370]]>
          <![CDATA[<211>  330]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(330)]]>
          <![CDATA[<223>  人類IgG1 HC恆定]]>
          <![CDATA[<400>  370]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210>  371]]>
          <![CDATA[<211>  107]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221>  misc_feature]]>
          <![CDATA[<222>  (1)..(107)]]>
          <![CDATA[<223>  人類IgG LC恆定Cκ]]>
          <![CDATA[<400>  371]]>
          Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln 
                  35                  40                  45              
          Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105         
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          <![CDATA[<400>  372]]>
          Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys 
                          85                  90                  95      
          Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu 
                  115                 120                 125             
          Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser 
              130                 135                 140                 
          Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
                          165                 170                 175     
          Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn 
                      180                 185                 190         
          Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro 
                  195                 200                 205             
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln 
              210                 215                 220                 
          Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val 
                          245                 250                 255     
          Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln 
                      260                 265                 270         
          Pro Ile Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn 
                  275                 280                 285             
          Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val 
              290                 295                 300                 
          Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Pro Gly 
          <![CDATA[<210>  373]]>
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          <![CDATA[<222>  (1)..(107)]]>
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          <![CDATA[<400>  373]]>
          Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu 
          1               5                   10                  15      
          Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe 
                      20                  25                  30          
          Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg 
                  35                  40                  45              
          Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser 
                          85                  90                  95      
          Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys 
                      100                 105         
          <![CDATA[<210>  374]]>
          <![CDATA[<211>  108]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：κ LC]]>
          <![CDATA[<400>  374]]>
          His Met Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp 
          1               5                   10                  15      
          Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn 
                      20                  25                  30          
          Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu 
                  35                  40                  45              
          Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp 
              50                  55                  60                  
          Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser 
                          85                  90                  95      
          Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
                      100                 105             
          <![CDATA[<210>  375]]>
          <![CDATA[<211>  106]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：λ LD]]>
          <![CDATA[<400>  375]]>
          Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser 
          1               5                   10                  15      
          Glu Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp 
                      20                  25                  30          
          Phe Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro 
                  35                  40                  45              
          Val Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn 
              50                  55                  60                  
          Lys Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Ser His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Glu Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser 
                      100                 105     
          <![CDATA[<210>  376]]>
          <![CDATA[<211>  20]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：FlagHis標籤]]>
          <![CDATA[<400>  376]]>
          Gly Ser Gly Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Gly Ser Gly His His 
          1               5                   10                  15      
          His His His His 
                      20  
          <![CDATA[<210>  377]]>
          <![CDATA[<211>  15]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：連接子]]>
          <![CDATA[<400>  377]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5                   10                  15  
          <![CDATA[<210>  378]]>
          <![CDATA[<211>  11]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：連接子]]>
          <![CDATA[<400>  378]]>
          Ala Ala Gly Ser Asp Gln Glu Pro Lys Ser Ser 
          1               5                   10      
          <![CDATA[<210>  379]]>
          <![CDATA[<211>  247]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：1848-B10-VH-(G4S)3-VL]]>
          <![CDATA[<400>  379]]>
          Met Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Thr Thr Thr 
                      20                  25                  30          
          Lys Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Val Gly Glu Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Gly Gly Trp His Trp Arg Ser Gly Tyr Ser Tyr Tyr Leu 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met 
              130                 135                 140                 
          Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 
                          165                 170                 175     
          Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser 
                      180                 185                 190         
          Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala 
              210                 215                 220                 
          Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 
                          245         
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          <![CDATA[<400>  380]]>
          Met Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro 
                          85                  90                  95      
          Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 
                  115                 120                 125             
          Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 
              130                 135                 140                 
          Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Thr Thr Thr Lys Ser Ile His Trp Val 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Glu Ile Tyr Pro 
                          165                 170                 175     
          Arg Asp Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr 
                      180                 185                 190         
          Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser 
                  195                 200                 205             
          Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Trp 
              210                 215                 220                 
          His Trp Arg Ser Gly Tyr Ser Tyr Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 
                          245         
          <![CDATA[<210>  381]]>
          <![CDATA[<211>  485]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  人工序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<223>  合成：1848-B10-VH-(G4S)3-VL]]>
          <![CDATA[<400>  381]]>
          Met Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Thr Thr Thr 
                      20                  25                  30          
          Lys Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp 
                  35                  40                  45              
          Val Gly Glu Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser 
              50                  55                  60                  
          Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 
                          85                  90                  95      
          Cys Ala Arg Gly Gly Trp His Trp Arg Ser Gly Tyr Ser Tyr Tyr Leu 
                      100                 105                 110         
          Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 
                  115                 120                 125             
          Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met 
              130                 135                 140                 
          Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala Trp Tyr 
                          165                 170                 175     
          Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser 
                      180                 185                 190         
          Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Arg Ser Gly 
                  195                 200                 205             
          Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala 
              210                 215                 220                 
          Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gln 
          225                 230                 235                 240 
          Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ala Ala Gly Ser Asp Gln Glu Pro Lys 
                          245                 250                 255     
          Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 
                      260                 265                 270         
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                  275                 280                 285             
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
              290                 295                 300                 
          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 
                          325                 330                 335     
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                  355                 360                 365             
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
              370                 375                 380                 
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
                          405                 410                 415     
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                      420                 425                 430         
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                  435                 440                 445             
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Ser Pro Gly Lys 
                          485 
          <![CDATA[<210>  382]]>
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          <![CDATA[<220>]]>
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          <![CDATA[<400>  382]]>
          Met Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 
          1               5                   10                  15      
          Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr 
                      20                  25                  30          
          Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 
                  35                  40                  45              
          Ile Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 
              50                  55                  60                  
          Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 
          65                  70                  75                  80  
          Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro 
                          85                  90                  95      
          Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly 
                      100                 105                 110         
          Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val 
                  115                 120                 125             
          Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser 
              130                 135                 140                 
          Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Thr Thr Thr Lys Ser Ile His Trp Val 
          145                 150                 155                 160 
          Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Gly Glu Ile Tyr Pro 
                          165                 170                 175     
          Arg Asp Gly Ile Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr 
                      180                 185                 190         
          Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser 
                  195                 200                 205             
          Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Trp 
              210                 215                 220                 
          His Trp Arg Ser Gly Tyr Ser Tyr Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ala Gly Ser Asp Gln Glu Pro Lys 
                          245                 250                 255     
          Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 
                      260                 265                 270         
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                  275                 280                 285             
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
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          Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
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          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                      340                 345                 350         
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 
                  355                 360                 365             
          Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
              370                 375                 380                 
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
          385                 390                 395                 400 
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
                          405                 410                 415     
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                      420                 425                 430         
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 
                  435                 440                 445             
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
              450                 455                 460                 
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Leu Ser Pro Gly Lys 
                          485
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Claims (68)

  1. 一種治療或預防有需要之個體之癌症的方法，其包含向該個體投與： (a)有效量的抗體結合物，其包含以位點特異性方式與至少一個有效負載部分連接的特異性結合至葉酸受體α (FOLR1)之抗體，其中該抗體在選自由以下組成之群之位點處包含一或多個非天然胺基酸：根據Kabat、Chothia或EU編號方案之HC F404、HC-K121、HC-Y180、HC-F241、HC-221、LC-T22、LC-S7、LC-N152、LC-K42、LC-E161、LC-D170、HC-S136、HC S25、HC-A40、HC-S119、HC-S190、HC-K222、HC-R19、HC-Y52或HC-S70；及 (b)有效量的一或多種VEGF-A抑制劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該投與係藉由靜脈內(IV)投與。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該抗體結合物及該一或多種VEGF-A抑制劑在同一天分開投與。
  4. 如請求項1或2之方法，其中該抗體結合物及該一或多種VEGF-A抑制劑在同一天同時投與。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體結合物及該一或多種VEGF-A抑制劑約每3週或更長時間投與一次，持續治療之剩餘時間。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體結合物及該一或多種VEGF-A抑制劑約每3週投與一次。
  7. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體結合物及該一或多種VEGF-A抑制劑約每4週投與一次。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體結合物之量為約3.5 mg/kg或更多。
  9. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體結合物之量為約4.3 mg/kg。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體結合物之量為約5.2 mg/kg。
  11. 如前述請求項中任一項之方法，其進一步包含以減少之劑量向該個體投與該抗體結合物。
  12. 如請求項11之方法，其中該減少之劑量為約4.3 mg/kg或更低。
  13. 如請求項11或12之方法，其中該減少之劑量為約4.3 mg/kg。
  14. 如請求項11或12之方法，其中該減少之劑量為約3.5 mg/kg。
  15. 如請求項11或12之方法，其中該減少之劑量為約2.9 mg/kg。
  16. 如請求項11至15中任一項之方法，其中在該減少之劑量之前，該抗體結合物以第一劑量向該個體投與一至五個週期，其中各週期為約3週或更長時間。
  17. 如請求項16之方法，其中在該減少之劑量之前，該抗體結合物以第一劑量向該個體投與一至三個週期，其中各週期為約3週或更長時間。
  18. 如請求項16之方法，其中在該減少之劑量之前，該抗體結合物以第一劑量向該個體投與二至四個週期，其中各週期為約3週或更長時間。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其中該一或多種VEGF-A抑制劑包含貝伐單抗(bevacizumab)或貝伐單抗生物類似物。
  20. 如請求項19之方法，其中該貝伐單抗生物類似物係選自由以下組成之群：MVASI、Zirabev、Bevax、Lumiere、Apotex、Equidacent、Avegra、BP 01、BCD500、Krabeva、BAT1706、BXT-2316、Bevaro、BI 695502、CT-P16、CHS-5217、DRZ_BZ、Cizumab、Byvasda、MIL60、MYL 1402O、ONS-1045、HD204、Ankeda、Bevacirel、Aybintio、Onbevzi、HLX04、TX16、MB02、BI 695502及Oyavas。
  21. 如請求項19之方法，其中該一或多種VEGF-A抑制劑為貝伐單抗。
  22. 如前述請求項中任一項之方法，其中該一或多種VEGF-A抑制劑之量為約15 mg/kg。
  23. 如前述請求項中任一項之方法，其中該一或多個非天然胺基酸係選自由以下組成之群：對乙醯基-L-苯丙胺酸、O-甲基-L-酪胺酸、-3-(2-萘基)丙胺酸、3-甲基-苯丙胺酸、O-4-烯丙基-L-酪胺酸、4-丙基-L-酪胺酸、三-O-乙醯基-GlcNAcP-絲胺酸、L-多巴(L-Dopa)、氟化苯丙胺酸、異丙基-L-苯丙胺酸、對疊氮基-L-苯丙胺酸、對疊氮基-甲基-L-苯丙胺酸、化合物56、對醯基-L-苯丙胺酸、對苯甲醯基-L-苯丙胺酸、L-磷酸絲胺酸、膦醯基絲胺酸、膦醯基酪胺酸、對碘-苯丙胺酸、對溴苯丙胺酸、對胺基-L-苯丙胺酸、異丙基-L-苯丙胺酸及對炔丙氧基-苯丙胺酸。
  24. 如前述請求項中任一項之方法，其中該一或多個非天然胺基酸為化合物(30)或化合物(56)。
  25. 如前述請求項中任一項之方法，其中該一或多個非天然胺基酸之殘基經由水解穩定之連接子連接至該有效負載部分。
  26. 如前述請求項中任一項之方法，其中該一或多個非天然胺基酸之殘基經由可裂解之連接子連接至該有效負載部分。
  27. 如前述請求項中任一項之方法，其中該有效負載部分係選自由以下組成之群：美登素(maytansine)、哈米特林(hemiasterlin)、瓢菌素(amanitin)及奧瑞他汀(auristatin)。
  28. 如前述請求項中任一項之方法，其中該有效負載部分係選自由以下組成之群：DM1、哈米特林、瓢菌素、MMAF及MMAE。
  29. 如前述請求項中任一項之方法，其中該有效負載部分為哈米特林衍生物。
  30. 如前述請求項中任一項之方法，其中該有效負載部分為
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    其中 Ar為視情況經取代之芳基或視情況經取代之雜芳基， L為連接子，且波形線指示連至該抗體之鍵。
  31. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體包含： (i)    V H區SEQ ID NO: 362及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (ii)   V H區SEQ ID NO: 323及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (iii)  V H區SEQ ID NO: 308及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (iv)   V H區SEQ ID NO: 309及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (v)    V H區SEQ ID NO: 310及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (vi)   V H區SEQ ID NO: 311及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (vii)  V H區SEQ ID NO: 312及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (viii) V H區SEQ ID NO: 313及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (ix)   V H區SEQ ID NO: 314及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (x)    V H區SEQ ID NO: 315及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xi)   V H區SEQ ID NO: 316及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xii)  V H區SEQ ID NO: 317及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xiii) V H區SEQ ID NO: 318及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xiv) V H區SEQ ID NO: 319及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xv)  V H區SEQ ID NO: 320及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xvi) V H區SEQ ID NO: 321及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xvii) V H區SEQ ID NO: 322及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xviii) V H區SEQ ID NO: 324及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xix) V H區SEQ ID NO: 325及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xx)  V H區SEQ ID NO: 326及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR；或 (xxi) V H區SEQ ID NO: 327及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxii) V H區SEQ ID NO: 328及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxiii)  V H區SEQ ID NO: 329及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxiv)  V H區SEQ ID NO: 330及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxv) V H區SEQ ID NO: 331及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxvi)  V H區SEQ ID NO: 332及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxvii)   V H區SEQ ID NO: 333及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxviii)  V H區SEQ ID NO: 334及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxix)    V H區SEQ ID NO: 335及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxx) V H區SEQ ID NO: 336及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxxi)    V H區SEQ ID NO: 337及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxxii)   V H區SEQ ID NO: 338及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxxiii)  V H區SEQ ID NO: 339及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxxiv)   V H區SEQ ID NO: 340及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxxv)    V H區SEQ ID NO: 341及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxxvi)   V H區SEQ ID NO: 342及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxxvii) V H區SEQ ID NO: 343及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxxviii) V H區SEQ ID NO: 344及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xxxix)   V H區SEQ ID NO: 345及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xl)   V H區SEQ ID NO: 346及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xli)  V H區SEQ ID NO: 347及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xlii) V H區SEQ ID NO: 348及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xliii)  V H區SEQ ID NO: 349及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xliv) V H區SEQ ID NO: 350及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xlv) V H區SEQ ID NO: 351及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xlvi) V H區SEQ ID NO: 352及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xlvii)    V H區SEQ ID NO: 353及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xlviii)   V H區SEQ ID NO: 354及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (xlix) V H區SEQ ID NO: 355及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (l)    V H區SEQ ID NO: 356及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (li)   V H區SEQ ID NO: 357及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (lii)  V H區SEQ ID NO: 358及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (liii) V H區SEQ ID NO: 359及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (liv)  V H區SEQ ID NO: 360及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (lv)   V H區SEQ ID NO: 361及V L區SEQ ID NO: 367之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (lvi)  V H區SEQ ID NO: 363及V L區SEQ ID NO: 368之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (lvii) V H區SEQ ID NO: 364及V L區SEQ ID NO: 368之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR； (lviii)     V H區SEQ ID NO: 365及V L區SEQ ID NO: 369之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR；或 (lix)  V H區SEQ ID NO: 366及V L區SEQ ID NO: 369之三個重鏈CDR及三個輕鏈CDR。
  32. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體包含： (i)    VH，其包含：包含SEQ ID NO: 58及117中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 176及235中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 294之CDR-H3； (ii)   VH，其包含：包含SEQ ID NO: 19及78中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 137及196中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 255之CDR-H3； (iii)  VH，其包含：包含SEQ ID NO: 4及63中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 122及181中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 240之CDR-H3； (iv)   VH，其包含：包含SEQ ID NO: 5及64中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 123及182中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 241之CDR-H3； (v)    VH，其包含：包含SEQ ID NO: 6及65中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 124及183中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 242之CDR-H3； (vi)   VH，其包含：包含SEQ ID NO: 7及66中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 125及184中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 243之CDR-H3； (vii)  VH，其包含：包含SEQ ID NO: 8及67中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 126及185中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 244之CDR-H3； (viii) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 9及68中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 127及186中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 245之CDR-H3； (ix)   VH，其包含：包含SEQ ID NO: 10及69中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 128及187中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 246之CDR-H3； (x)    VH，其包含：包含SEQ ID NO: 11及70中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 129及188中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 247之CDR-H3； (xi)   VH，其包含：包含SEQ ID NO: 12及71中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 130及189中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 248之CDR-H3； (xii)  VH，其包含：包含SEQ ID NO: 13及72中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 131及190中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 249之CDR-H3； (xiii) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 14及73中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 132及191中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 250之CDR-H3； (xiv) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 15及74中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 133及192中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 251之CDR-H3； (xv)  VH，其包含：包含SEQ ID NO: 16及75中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 134及193中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 252之CDR-H3； (xvi) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 17及76中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 135及194中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 253之CDR-H3； (xvii) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 18及77中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 136及195中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 254之CDR-H3； (xviii)    VH，其包含：包含SEQ ID NO: 20及79中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 138及197中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 256之CDR-H3； (xix) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 21及80中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 139及198中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 257之CDR-H3； (xx)  VH，其包含：包含SEQ ID NO: 22及81中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 140及199中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 258之CDR-H3； (xxi) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 23及82中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 141及200中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 259之CDR-H3； (xxii) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 24及83中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 142及201中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 260之CDR-H3； (xxiii)    VH，其包含：包含SEQ ID NO: 25及84中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 143及202中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 261之CDR-H3； (xxiv)    VH，其包含：包含SEQ ID NO: 26及85中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 144及203中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 262之CDR-H3； (xxv) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 27及86中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 145及204中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 263之CDR-H3； (xxvi)    VH，其包含：包含SEQ ID NO: 28及87中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 146及205中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 264之CDR-H3； (xxvii)   VH，其包含：包含SEQ ID NO: 29及88中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 147及206中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 265之CDR-H3； (xxviii)  VH，其包含：包含SEQ ID NO: 30及89中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 148及207中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 266之CDR-H3； (xxix)    VH，其包含：包含SEQ ID NO: 31及90中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 149及208中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 267之CDR-H3； (xxx) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 32及91中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 150及209中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 268之CDR-H3； (xxxi)    VH，其包含：包含SEQ ID NO: 33及92中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 151及210中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 269之CDR-H3； (xxxii)   VH，其包含：包含SEQ ID NO: 34及93中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 152及211中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 270之CDR-H3； (xxxiii)  VH，其包含：包含SEQ ID NO: 35及94中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 153及212中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 271之CDR-H3； (xxxiv)   VH，其包含：包含SEQ ID NO: 36及95中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 154及213中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 272之CDR-H3； (xxxv)    VH，其包含：包含SEQ ID NO: 37及96中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 155及214中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 273之CDR-H3； (xxxvi)   VH，其包含：包含SEQ ID NO: 38及97中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 156及215中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 274之CDR-H3； (xxxvii) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 39及98中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 157及216中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 275之CDR-H3； (xxxviii) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 40及99中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 158及217中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 276之CDR-H3； (xxxix)   VH，其包含：包含SEQ ID NO: 41及100中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 159及218中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 277之CDR-H3； (xl)   VH，其包含：包含SEQ ID NO: 42及101中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 160及219中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 278之CDR-H3； (xli)  VH，其包含：包含SEQ ID NO: 43及102中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 161及220中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 279之CDR-H3； (xlii) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 44及103中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 162及221中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 280之CDR-H3； (xliii)     VH，其包含：包含SEQ ID NO: 45及104中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 163及222中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 281之CDR-H3； (xliv) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 46及105中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 164及223中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 282之CDR-H3； (xlv) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 47及106中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 165及224中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 283之CDR-H3； (xlvi) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 48及107中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 166及225中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 284之CDR-H3； (xlvii)    VH，其包含：包含SEQ ID NO: 49及108中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 167及226中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 285之CDR-H3； (xlviii)   VH，其包含：包含SEQ ID NO: 50及109中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 168及227中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 286之CDR-H3； (xlix) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 51及110中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 169及228中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 287之CDR-H3； (l)    VH，其包含：包含SEQ ID NO: 52及111中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 170及229中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 288之CDR-H3； (li)   VH，其包含：包含SEQ ID NO: 53及112中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 171及230中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 289之CDR-H3； (lii)  VH，其包含：包含SEQ ID NO: 54及113中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 172及231中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 290之CDR-H3； (liii) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 55及114中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 173及232中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 291之CDR-H3； (liv)  VH，其包含：包含SEQ ID NO: 56及115中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 174及233中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 292之CDR-H3； (lv)   VH，其包含：包含SEQ ID NO: 57及116中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 175及234中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 293之CDR-H3； (lvi)  VH，其包含：包含SEQ ID NO: 59及118中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 177及236中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 295之CDR-H3； (lvii) VH，其包含：包含SEQ ID NO: 60及119中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 178及237中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 296之CDR-H3； (lviii)     VH，其包含：包含SEQ ID NO: 61及120中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 179及238中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 297之CDR-H3；或 (lix)  VH，其包含：包含SEQ ID NO: 62及121中之一者之CDR-H1；包含SEQ ID NO: 180及239中之一者之CDR-H2；及包含SEQ ID NO: 298之CDR-H3。
  33. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體包含： (a)    VL，其包含：包含SEQ ID NO: 300之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 303之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 306之CDR-L3；或 (b)    VL，其包含：包含SEQ ID NO: 301之CDR-L1；包含SEQ ID NO: 304之CDR-L2；及包含SEQ ID NO: 307之CDR-L3。
  34. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體包含： (i)    VH區為SEQ ID NO: 362或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (ii)   VH區為SEQ ID NO: 323或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (iii)  VH區為SEQ ID NO: 308或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (iv)   VH區為SEQ ID NO: 309或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (v)    VH區為SEQ ID NO: 310或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (vi)   VH區為SEQ ID NO: 311或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (vii)  VH區為SEQ ID NO: 312或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (viii) VH區為SEQ ID NO: 313或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (ix)   VH區為SEQ ID NO: 314或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (x)    VH區為SEQ ID NO: 315或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xi)   VH區為SEQ ID NO: 316或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xii)  VH區為SEQ ID NO: 317或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xiii) VH區為SEQ ID NO: 318或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xiv) VH區為SEQ ID NO: 319或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xv)  VH區為SEQ ID NO: 320或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xvi) VH區為SEQ ID NO: 321或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xvii) VH區為SEQ ID NO: 322或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xviii)    VH區為SEQ ID NO: 324或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xix) VH區為SEQ ID NO: 325或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xx)  VH區為SEQ ID NO: 326或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體；或 (xxi) VH區為SEQ ID NO: 327或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxii) VH區為SEQ ID NO: 328或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxiii)    VH區為SEQ ID NO: 329或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxiv)    VH區為SEQ ID NO: 330或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxv) VH區為SEQ ID NO: 331或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxvi)    VH區為SEQ ID NO: 332或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxvii)   VH區為SEQ ID NO: 333或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxviii)  VH區為SEQ ID NO: 334或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxix)    VH區為SEQ ID NO: 335或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxx) VH區為SEQ ID NO: 336或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxxi)    VH區為SEQ ID NO: 337或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxxii)   VH區為SEQ ID NO: 338或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxxiii)  VH區為SEQ ID NO: 339或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxxiv)   VH區為SEQ ID NO: 340或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxxv)    VH區為SEQ ID NO: 341或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxxvi)   VH區為SEQ ID NO: 342或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxxvii) VH區為SEQ ID NO: 343或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxxviii) VH區為SEQ ID NO: 344或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xxxix)   VH區為SEQ ID NO: 345或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xl)   VH區為SEQ ID NO: 346或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xli)  VH區為SEQ ID NO: 347或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xlii) VH區為SEQ ID NO: 348或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xliii)     VH區為SEQ ID NO: 349或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xliv) VH區為SEQ ID NO: 350或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xlv) VH區為SEQ ID NO: 351或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xlvi) VH區為SEQ ID NO: 352或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xlvii)    VH區為SEQ ID NO: 353或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xlviii)   VH區為SEQ ID NO: 354或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (xlix) VH區為SEQ ID NO: 355或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (l)    VH區為SEQ ID NO: 356或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (li)   VH區為SEQ ID NO: 357或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (lii)  VH區為SEQ ID NO: 358或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (liii) VH區為SEQ ID NO: 359或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (liv)  VH區為SEQ ID NO: 360或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (lv)   VH區為SEQ ID NO: 361或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 367或其變體； (lvi)  VH區為SEQ ID NO: 363或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 368或其變體； (lvii) VH區為SEQ ID NO: 364或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 368或其變體； (lviii)     VH區為SEQ ID NO: 365或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 369或其變體；或 (lix)  VH區為SEQ ID NO: 366或其變體，且VL區為SEQ ID NO: 369或其變體。
  35. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體在選自以下之群之位點處包含一或多個非天然胺基酸：根據Kabat或Kabat之EU編號方案之HC-F404、HC-Y180及LC-K42。
  36. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體在位點HC-F404處包含非天然胺基酸。
  37. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體在位點HC-F404及HC-Y180處包含非天然胺基酸。
  38. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體在位點HC-F404及LC-K42處包含非天然胺基酸。
  39. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體在位點HC-Y180及LC-K42處包含非天然胺基酸。
  40. 如請求項36至39中任一項之方法，其中一個或兩個非天然胺基酸係選自由對疊氮基甲基苯丙胺酸及對疊氮基-甲基-L-苯丙胺酸組成之群。
  41. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體結合物具有結合物P之結構：
    Figure 03_image059
    其中n為1至6之整數。
  42. 如請求項1至40中任一項之方法，其中該抗體結合物具有結合物M之結構：
    Figure 03_image061
    其中n為1至6之整數。
  43. 如請求項1至40中任一項之方法，其中該抗體結合物具有結合物Q之結構：
    Figure 03_image063
    其中n為1至6之整數。
  44. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體包含：SEQ ID NO: 362之VH區或其具有7個或更少胺基酸取代之變體；及SEQ ID NO: 367之VL區或其具有7個或更少胺基酸取代之變體。
  45. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體包含：SEQ ID NO: 323之VH區或其具有7個或更少胺基酸取代之變體；及SEQ ID NO: 367之VL區或其具有7個或更少胺基酸取代之變體。
  46. 如請求項44或45之方法，其中該等胺基酸取代為保守胺基酸取代。
  47. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體進一步包含至少一個恆定區域。
  48. 如請求項47之方法，其中該恆定區包含選自SEQ ID NO: 370、371及372之序列。
  49. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體為單株抗體。
  50. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體為IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。
  51. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體為人源化或人類抗體。
  52. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體為去糖基化抗體。
  53. 如前述請求項中任一項之方法，其中該抗體為抗體片段。
  54. 如請求項53之方法，其中該抗體片段係選自Fv片段、Fab片段、F(ab')2片段、Fab'片段、scFv (sFv)片段及scFv-Fc片段。
  55. 如請求項54之方法，其中該抗體片段為scFv片段。
  56. 如請求項55之方法，其中該抗體片段為scFv-Fc片段。
  57. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體先前接受過癌症治療。
  58. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體先前未接受過癌症治療。
  59. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體經診斷患有癌症。
  60. 如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為卵巢癌。
  61. 如請求項35之方法，其中該癌症為上皮性卵巢癌。
  62. 如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為子宮內膜癌。
  63. 如前述請求項中任一項之方法，其中該VEGF抑制劑為貝伐單抗且該抗體結合物具有結合物P之結構：
    Figure 03_image065
    其中 n為4； 該抗體為包含根據SEQ ID NO: 362之VH區及根據SEQ ID NO: 367之VL區的IgG抗體； 該抗體進一步包含取代各VH區之Y180及F404的對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基；且 該結構中連至該抗體之各鍵係連至該等對疊氮基甲基苯丙胺酸殘基中之一者之側鏈。
  64. 如請求項63之方法，其中該等抗體恆定區係根據SEQ ID NO:370。
  65. 如請求項63之方法，其中該等抗體恆定區係根據SEQ ID NO:371。
  66. 如請求項63之方法，其中該等抗體恆定區係根據SEQ ID NO:372。
  67. 一種套組，其包含：(a)有效量的如前述請求項中任一項之抗體結合物； (b)有效量的一或多種VEGF-A抑制劑，及 (c)該抗體結合物及該VEGF-A抑制劑之使用說明書。
  68. 一種醫藥包裝或套組，其包含： 容器； 葉酸受體α (FOLR1)抗體結合物； VEGF-A抑制劑；及 包裝插頁，其包含關於根據前述請求項中任一項之方法投與該FOLR1抗體結合物及該VEGF-A抑制劑之說明書。
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