RU2650618C2 - Комбинации и их применение - Google Patents
Комбинации и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2650618C2 RU2650618C2 RU2015110981A RU2015110981A RU2650618C2 RU 2650618 C2 RU2650618 C2 RU 2650618C2 RU 2015110981 A RU2015110981 A RU 2015110981A RU 2015110981 A RU2015110981 A RU 2015110981A RU 2650618 C2 RU2650618 C2 RU 2650618C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- seq
- sequence
- antibody
- melphalan
- present
- Prior art date
Links
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 81
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 80
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 63
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 claims description 12
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 22
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 22
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 9
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 9
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 7
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 7
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N Cyclic ADP-Ribose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=2N=CN3C(C=2N=C1)=N)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O1 BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 4
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 4
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOTXBMGJKFVZRD-HISDBWNOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carboxypyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound [N+]1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@@H]([C@@H]2O)OP(O)(O)=O)N2C=3N=CN=C(C=3N=C2)N)=CC=CC(C(O)=O)=C1 QOTXBMGJKFVZRD-HISDBWNOSA-N 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- -1 stem cell transplant Chemical compound 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 2
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 230000000970 DNA cross-linking effect Effects 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-AOOZFPJJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3r,4r)-2,3,4-trihydroxy-5-oxopentyl] hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@H]1O PWJFNRJRHXWEPT-AOOZFPJJSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007748 combinatorial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000052645 human CD38 Human genes 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 229940045681 other alkylating agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 230000009131 signaling function Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940034915 thalomid Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и касается комбинации (i) антитела, специфичного для CD38, содержащего HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID N0:1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO:2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO:3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO:4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO:5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO:6), и (ii) мелфалана, для лечения множественной миеломы. Группа изобретений также касается способа лечения множественной миеломы у индивидуума, который включает введение указанной комбинации. Группа изобретений обеспечивает синергический эффект при лечении множественной миеломы. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 пр., 4 ил., 3 табл.
Description
Настоящая заявка претендует на приоритет по предварительной заявке на патент США №61/705172, поданной 25 сентября 2012 года, и предварительной заявке на патент США №61/774595, поданной 8 марта 2013 года, полное описание которых включено в настоящую заявку в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее раскрытие описывает фармацевтическую комбинацию анти-CD38 антитела и мелфалана.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Множественная миелома представляет собой В-клеточное злокачественное заболевание, характеризующееся латентным накоплением в костном мозге секреторных плазматических клеток с низким пролиферативным индексом и длительным периодом жизни. В итоге, эта болезнь поражает кости и костный мозг, приводя к развитию множественных опухолей и очагов повреждения в костной системе.
Примерно 1% всех видов рака и несколько более 10% злокачественных заболеваний крови имеют связь с множественной миеломой (ММ). Частота развития ММ возрастает при старении, при этом средний возраст, в котором диагностируется это заболевание, составляет примерно 61 год. Используемая в настоящее время терапия множественной миеломы включает химиотерапию, такую как терапия с использованием винкристина, BCNU, мелфалана, циклофосфамида, адриамицина и преднизона или дексаметазона, трансплантацию стволовых клеток, Таломида® (Thalomid®; талидомид), Велкада® (Velcade®; бортезомид), Аредии® (Aredia®; памидронат) и Зометы® (Zometa®; золедроновая кислота). Применяемые в настоящее время протоколы лечения, которые включают комбинацию химиотерапевтических препаратов, дают полную ремиссию только на уровне 5%, и средний период выживания составляет примерно 36-48 месяцев от момента начала лечения. Введенные в последнее время усовершенствования в эти протоколы, в рамках которых используют высокие дозы химиотерапевтических препаратов, с последующей трансплантацией аутологичного костного мозга или мононуклеарных клеток периферической крови, повысили показатель полной ремиссии и длительность ремиссии. Однако, общий период выживания был продлен незначительно, а также не было данных по излечиванию. Кроме того, у пациентов с ММ часто возникали рецидивы, даже в ходе поддерживающего лечения с использованием интерферона-альфа (IFN-α), одного или в комбинации со стероидами.
CD38 представляет собой пример антигена, экспрессируемого на таких злокачественных клетках плазмы. Считается, что CD38 выполняет функцию рецептора медиации при адгезии и в сигнальных событиях, а также в (экто-)ферментативной активности. Будучи эктоферментом, СD38 использует НАД+ для образования циклической АДФ-рибозы ((цАДФР (cADPR)) и АДФР (ADPR), а также никотинамид и адениндинуклеотидфосфат никотиновой кислоты (NAADP). Было показано, что cADPR и NAADP действуют в качестве вторичных мессенджеров в процессе мобилизации Са2+. Путем превращения НАД+ в cADPR, CD38 регулирует концентрацию НАД+ и, следовательно, выживание клеток за счет модуляции НАД-индуцированной гибели клеток. Дополнительно, CD38 осуществляет сигнальную функцию не только через путь, связанный с Са2+, но также через перекрестные взаимодействия с антиген-рецепторными комплексами на Т- и В-клетках, или с другими типами рецепторных комплексов, например, с молекулами МНС, участвуя таким образом в ряде клеточных ответов, а также вовлекаясь в процесс включения и секреции IgG.
В настоящее время в данной области описаны различные подходы, связанные с целевым воздействием на CD38. Например, антитела, специфичные для СВ38, описаны в WO 1999/62526 (Mayo Foundation), WO 200206347 (Crucell Holland), US 2002164788 (Jonathan Ellis), причем указанные работы включены в настоящее описание полностью, в качестве ссылок; WO 2005/103083, регистрационный номер US 10/588568, включенная в настоящую заявку полностью, в качестве ссылки; WO 2006/15640, регистрационный номер US 11/920830, включенная в настоящую заявку полностью, в качестве ссылки; и WO 2007/042309, регистрационный номер US 12/089806, включенная в настоящую заявку полностью, в качестве ссылки (MorphoSys AG); WO 2006099875, регистрационный номер US 11/886932, включенная в настоящую заявку полностью, в качестве ссылки (Genmab); и WO 08/047242, регистрационный номер US 12/441466, включенная в настоящую заявку полностью, в качестве ссылки (Sanofi-Aventis). Однако, для повышения эффективности антител против CD38, были разработаны и описаны различные методы лечения, включающие использование комбинации антител, специфичных для CD38, и других агентов, например, WO 200040265, регистрационный номер US 09/226895, включенная в настоящую заявку полностью, в качестве ссылки (Research Development Foundation), WO 2006099875 и WO 2008037257, регистрационный номер US 11/836932 и 12/442808, включенные в настоящую заявку полностью, в качестве ссылок (Genmab); WO 2012/041800 (MorphoSys AG) и WO 2010061360, регистрационный номер US 13/131389, включенные в настоящую заявку полностью, в качестве ссылки; WO 2010061359, регистрационный номер US 13130867, включенная в настоящую заявку полностью, в качестве ссылки; WO 2010061358, регистрационный номер US 13130865, включенная в настоящую заявку полностью, в качестве ссылки; и WO 2010061357, регистрационный номер US 13/130862, включенная в настоящую заявку полностью, в качестве ссылки (Sanofi Aventis), причем все указанные работы включены в настоящую заявку полностью.
Однако, многие формы рака, включающие CD38-экспрессирующие опухоли, все еще характеризуются плохим прогнозом развития, и применяемая в настоящее время терапия не дает удовлетворительных результатов. Таким образом, имеется потребность в разработке усовершенствованных методов лечения таких форм рака.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Неожиданно было обнаружено, что комбинация конкретного анти-CD38 антитела с мелфаланом демонстрирует синергию по уровню снижения лизиса кости, на in vivo модели клинически проявленной множественной миеломы. За счет этих неожиданных синергических эффектов данная комбинация представляет усовершенствованный и перспективный подход к лечению множественной миеломы у людей.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к синергической комбинации антитела, специфичного для CD38, и мелфалана. В другом аспекте данное раскрытие относится к фармацевтической композиции, содержащей антитело, специфичное для CD38, и алкилирующий агент хлорметин (азотистый иприт). Такие комбинации используются при лечении тех видов рака, в которые вовлекаются опухолевые клетки, таких как множественная миелома.
Мелфалан представляет собой алкилирующий агент из группы хлорметина, и, в этой связи, другие алкилирующие агенты такой природы, такие как циклофосфамид, мехлоретамин, урамустин, хлорамбуцил, ифосфамид или бендамустин, также могут приводить к появлению синергических эффектов, в случае использования их в комбинации с анти-CD38 антителом.
Другой аспект настоящего изобретения относится к синергическим комбинациям анти-CD38 антитела и хлорметинового алкилирующего агента, применяемым при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, острого миелогенного лейкоза и/или острого лимфоцитарного лейкоза.
Настоящее изобретение, в одном своем аспекте, относится к комбинации, в которой антитело, специфичное для CD38, включает HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6), и мелфалан. В предпочтительных аспектах настоящего изобретения указанная комбинация применяется при лечении множественной миеломы.
ОПИСАНИЕ ФИГУР
На фиг. 1 представлен сканированный снимок КТ (MicroCT Scan), на котором показано среднее значение общего объема кости, применительно к каждой из испытуемых групп, описанных подробно в разделе, относящемся к примеру 3. В случае каждой из этих групп использовали MOR03087 в дозе 3,0 мг/кг и мелфалан в дозе 4,0 мг/кг.
На фиг. 2 представлен сканированный снимок КТ (MicroCT Scan), на котором показано среднее значение общего объема кости, применительно к каждой из испытуемых групп, описанных подробно в разделе, относящемся к примеру 3. В случае каждой из этих групп использовали MOR03087 в дозе 3,0 мг/кг и мелфалан в дозе 8,0 мг/кг.
На фиг. 3 показано среднее значение концентрации белка М в сыворотке, выделенной у мышей, исследованных в качестве модели ортотопического остеолиза, при использовании антитела против CD38 (MOR03087) и мелфалана, а также их комбинации.
На фиг. 4 показана аминокислотная последовательность MOR202.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Определения
Фраза "фармацевтическая композиция" в контексте настоящего описания обозначает по меньшей мере один активный агент, например, антитело, для целей его терапевтического применения у людей. Фармацевтическая композиция включает также комбинацию активных агентов, например, антитело, подходящее для целей терапевтического применения людьми, и хлорметин (алкилирующий агент из группы азотистых ипритов). Фармацевтическая композиция может включать приемлемые носители или эксципиенты.
Такие термины, как "вводимый" или "введение" (и их грамматические варианты) обозначают, без ограничения, доставку, осуществляемую за счет инъецируемой формы, такую как, например, доставка в рамках внутривенного, внутримышечного, интрадермального или подкожного способа введения, а также путь введения через слизистую оболочку, например, в виде назального спрея или аэрозоля для ингаляции, или в виде принимаемого через рот раствора, капсулы или таблетки.
Термины "синергия", "синергизм" или "синергическая активность" обозначает результат применения комбинации, превосходящий по выраженности простой аддитивный эффект. "Синергию", "синергизм" или "синергическую активность" рассматриваемой здесь комбинации определяют по методу Clarke et al. Смотрите Clarke et al., Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997), где указанная работа включена в настоящее описание полностью, в качестве ссылки.
Термин "антитело" обозначает моноклональные антитела, включающие любой изотип, такие как IgG, IgM, IgA, IgD и IgE. Антитело IgG состоит из двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, которые соединены дисульфидными связями. Каждая тяжелая и легкая цепи содержат константный участок и вариабельный участок. Каждый вариабельный участок содержит три сегмента, называемых "участки, определяющие комплементарность" ("CDR") или "гипервариабельные участки", которые в основном ответственны за связывание с эпитопом антигена. Они обозначаются как CDR1, CDR2 и CDR3, где указанная нумерация идет от N-конца. Более консервативные части вариабельных участков, находящиеся за пределами CDR, обозначаются как "каркасные области". Термин "фрагмент антитела" включает в область своего определения фрагмент Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab', F(ab')2, а также другой фрагмент, который содержит по меньшей мере один вариабельный участок тяжелой цепи или один вариабельный участок легкой цепи, и где каждый из них содержит CDR и каркасные участки. Термин "антиген-связывающий фрагмент" обозначает фрагмент антитела, который специфически связывается с рассматриваемым антигеном, например CD38.
Термин "моноклональное антитело" в контексте настоящего описания относится к препарату молекул антитела, где рассматриваемая композиция включает молекулы одного типа. Композиция на основе моноклонального антитела характеризуется уникальной специфичностью по связыванию и сродством к одному конкретному эпитопу.
Термин "VH" относится к вариабельному участку тяжелой цепи иммуноглобулина антитела или фрагмента антитела. Термин "VL" относится к вариабельному участку легкой цепи иммуноглобулина антитела или фрагмента антитела.
Термин "CD38" относится к белку, известному под названием CD38.
CD38 человека имеет аминокислотную последовательность, показанную ниже:
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVWLAVWPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKlLLWSRIKDLAHQFrQVQRDMFI'LEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKJFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESnSKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI (SEQ ID NO: 11).
Аминокислотная последовательность и последовательность ДНК "MOR202" анти-CD38 антитела показаны на фиг. 4. "MOR202" и "MOR03087" используются взаимозаменяемо, как синонимы, описывающие антитело, показанное на фиг. 4. MOR03087 описан в патенте США №8088896, который включен в настоящую заявку в качестве ссылки, в полном объеме.
Термин "эпитоп" относится к участку молекулы, который специфически распознается иммуноглобулином или T-клеточным рецептором или за счет другого способа взаимодействия. В основном, эпитопы представляют собой химически активные группировки, расположенные на поверхности молекул, таких как аминокислоты или боковые цепи углеводов или сахаров, и, как правило, могут характеризоваться специфической для них трехмерной структурой, а также определенными показателями зарядов.
Термин "перекрестная конкуренция" используется применительно к антителу или другому связывающему агенту, который демонстрирует ту же самую способность по связыванию со специфичным участком антигена. В контексте настоящего описания, антитело или другой связывающий агент, которые демонстрируют "перекрестную конкуренцию", обладают способностью препятствовать связыванию другого антитела или другого связывающего агента с CD38, в рамках стандартного теста на конкурентное связывание. Такое антитело может, в соответствии с принципом неограничительного подхода, связываться с тем же самым или родственным или расположенным рядом (т.е. в соответствии со структурным сходством или за счет близкого пространственного положения) эпитопом с белком CD38, как и антитело, с которым оно/он вступает в конкурентное взаимодействие.
Перекрестная конкуренция имеет место в том случае, если антитело A снижает связывание антитела В по меньшей мере на 60%, конкретно, по меньшей мере на 70%, и более конкретно, по меньшей мере на 80%, и наоборот, если сравнивать с положительным контролем, который не содержит одно из указанных антител. Как это очевидно для специалистов в данной области, указанная конкуренция может быть оценена в рамках разных систем тестирования. Один такой подходящий тест включает использование технологии Biacore (которая основана на использовании набора BIAcore 3000 (Biacore, Uppsala, Швеция)), который позволяет измерять длительность взаимодействия по методу поверхностного плазмонного резонанса. Другой тест, используемый для оценки перекрестной конкуренции, включает подход, основанный на методе ELISA (смотрите, в частности, пример 4). Кроме того, эффективный способ, основанный на "сортировке" антител, осуществляемый с учетом их перекрестной конкуренции, описан в заявке на международный патент (International Patent Application № WO 2003/48731). Перекрестная конкуренция имеет место в том случае, если исследуемое антитело снижает связывание MOR202 с CD38 на 60% или более, конкретно, на 70% или более, и более конкретно, на 80% или более, или если MOR202 снижает связывание указанного антитела с CD38 на 60% или более, конкретно, на 70% или более, и более конкретно, на 80% или более. Термин "хлорметин" или "алкилирующий агент хлорметин", в контексте настоящего описания, включает, без ограничения, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, меклоретамин, урамустин, хлорамбуцил или бендамустин. Циклофосфамид может вводиться, например, в том виде, в котором он поставляется на рынок, в частности, под торговой маркой CYCLOSTIN®; и ифосфамид в виде HOLOXAN®. Мелфалан в настоящее время поставляется на фармацевтический рынок под торговой маркой Алкеран® (Alkeran®) для применения при лечении множественной миеломы. Мелфалан также известен под синонимами, такими как аланин-хлорметин, L-фенилаланин-хлорметин, L-сарколизин, L-сарколизин-фенилаланин-хлорметин, L-сарколизин-фенилаланин-хлорметин, фенилаланин-хлорметин или сокращенно L-PAM. Мелфалан представляет собой фенилаланиновое производное хлорметина (азотистого иприта), обладающее антинеопластической активностью, где указанное средство, по имеющимся данным, алкилирует ДНК в положении N7 гуанина и индуцирует межцепочечные сшивки ДНК, с последующим ингибированием синтеза ДНК и РНК, а также индукцией цитотоксичности, как против делящихся, так и неделящихся опухолевых клеток. Мелфалан относится к классу алкилирующих агентов хлорметиновой природы.
Термин "терапевтически эффективное количество", используемый применительно к соединению или его комбинированной форме (комбинации с другим агентом), относится к количеству, которое будет достаточным для излечивания, ослабления или частичной приостановки клинических проявлений заболевания или расстройства или их осложнений. Количество, которое будет эффективным для достижения конкретной цели лечения, зависит от тяжести заболевания или поражения, а также от веса и общего состояния здоровья субъекта. Следует, в этой связи, отметить, что определить подходящую для этого дозировку можно с использованием стандартных методов, путем создания матрицы значений и тестирования разных точек в этой матрице, и все эти процедуры известны специалисту со средним уровнем знаний в данной области, врачу или клиническому исследователю.
Настоящее изобретение относится к комбинациям, фармацевтическим средствам и фармацевтическим композициям, содержащим указанные комбинации.
В одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации, которая включает антитело, специфичное для CD38, и хлорметин. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанное хлорметиновое соединение (соединение из группы азотистых ипритов) представляет собой мелфалан. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанная комбинация представляет собой синергическую комбинацию.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, антитело, специфичное для CD38, включает HCDR1, где указанная последовательность представляет собой GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1), HCDR2, где указанная последовательность представляет собой GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2), HCDR3, где указанная последовательность представляет собой DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), LCDR1, где указанная последовательность представляет собой SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4), LCDR2, где указанная последовательность представляет собой GDSKRPS (SEQ ID NO: 5), и LCDR3, где указанная последовательность представляет собой QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, рассматриваемое антитело включает вариабельный домен тяжелой цепи с последовательностью QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7) и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 9).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанная комбинация применяется для лечения различных форм рака, например, таких форм рака, которые вовлекают раковые клетки. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанная форма рака, вовлекающая опухолевые клетки, включает множественную миелому. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанная форма рака выбрана из хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, острого миелогенного лейкоза и острого лимфоцитарного лейкоза.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанное антитело представляет собой моноклональное антитело. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанное антитело представляет собой IgG1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанная комбинация включает фрагмент антитела, специфичного для CD38. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный фрагмент антитела, специфичного для CD38, включает HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный фрагмент антитела включает вариабельный домен тяжелой цепи с последовательностью QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7) и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 9).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный фрагмент антитела выбран из фрагментов Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' и F(ab')2.
Два компонента синергической комбинации по настоящему изобретению, такие как, например, антитело, специфичное для CD38, и мелфалан, могут вводиться вместе, по отдельности, в одно и то же время или в разное время. Указанные комбинации не ограничиваются теми комбинациями, которые были получены путем физического объединения составляющих компонентов, но также включает такие комбинации, которые позволяют осуществлять раздельное введение, что может осуществляться либо в одно и то же время, либо по истечении какого-то периода времени. В случае совместного введения, оба этих компонента могут вводиться в состав одной фармацевтической композиции, которая может включать фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Альтернативно, оба указанных компонента могут быть введены в состав разных фармацевтических композиций. В этом случае оба рассматриваемых компонента могут вводиться одновременно или последовательно. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, мелфалан вводят до введения и/или вводят отдельно относительно введения антитела, специфичного для CD38, например MOR202. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, мелфалан вводят по меньшей мере за 72 часа до введения антитела, специфичного для CD38, например MOR202.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанную фармацевтическую композицию вводят внутривенно или подкожно. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанную фармацевтическую композицию вводят в терапевтически эффективном количестве.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанная фармацевтическая композиция представляет собой фармацевтически приемлемые стерильные растворы или суспензии. Стерильные водные растворы могут представлять собой растворы активных ингредиентов в воде.
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Один аспект настоящего изобретения относится к синергической комбинации антитела, специфичного для CD38, включающего HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6), и мелфалана, применяемой для лечения множественной миеломы.
В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к синергической комбинации антитела, специфичного для CD38, где указанное антитело включает вариабельный домен тяжелой цепи с последовательностью QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 7) и вариабельный домен легкой цепи с последовательностью DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 9) и мелфалана, для лечения множественной миеломы.
Другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации антитела, специфичного для CD38, и алкилирующего агента из группы хлорметина. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, рассматриваемая комбинация включает алкилирующий агент хлорметиновой природы, выбранный из группы, которая включает, без ограничения, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан (АЛКЕРАН® (ALKERAN®)), бендамустин (ТРЕАКИСИМ® (TREAK1SYM®), РИБОМУСТИН® (RIBOMUSTIN®) и ТРЕАНДА® (TREANDA®)), мехлоретамин, урамустин и хлорамбуцил. В еще одном варианте указанный хлорметиновый агент представляет собой мелфалан.
Другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации, которая включает антитело, специфичное для CD38, которое демонстрирует перекрестную конкуренцию с антителом, включающим HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6) с последовательностью. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанная комбинация включает хлорметиновый алкилирующий агент, который выбран из группы, включающей, без ограничения, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан (АЛКЕРАН® (ALKERAN®)), бендамустин (ТРЕАКИСИМ® (TREAKISYM®), РИБОМУСТИН® (RIBOMUSTIN®) и Треанда® (TREANDA®)), мехлоретамин, урамустин и хлорамбуцил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный хлорметиновый агент представляет собой мелфалан.
Другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации, включающей антитело, специфичное для CD38, которое включает HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6), и мелфалан. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, мелфалан вводят до введения антитела, специфичного для CD38. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, мелфалан вводят за 72 часа до введения антитела, специфичного для CD38.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, рассматриваемая комбинация включает антитело, специфичное для CD38, которое включает HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ IDN0: 3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6), и хлорметиновый алкилирующий агент. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный хлорметиновый агент представляет собой мелфалан.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения множественной миеломы у индивидуума, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает введение антитела, специфичного для CD38, включающего HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6), и хлорметинового алкилирующего агента индивидууму с множественной миеломой. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, указанный хлорметиновый алкилирующий агент выбран из группы, включающей, без ограничения, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан (Алкеран® (Alkeran®)), меклоретамин, бендамустин (ТРЕАКИСИМ® (TREAKISYM®), РИБОМУСТИН® (RIBOMUSTIN®) и ТРЕАНДА® (TREANDA®)), урамустин и хлорамбуцил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный алкилирующий агент представляет собой мелфалан.
Другой аспект настоящего изобретения относится к лечению множественной миеломы у индивидуума, при наличии в этом потребности, где указанный способ включает введение антитела, специфичного для CD38, включающего HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6), и мелфалана индивидууму, имеющему множественную миелому.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения множественной миеломы у индивидуума, нуждающегося в таком лечении, где указанный способ включает введение антитела, специфичного для CD38, которое демонстрирует перекрестную конкурентность с антителом, включающим HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6), и хлорметинового алкилирующего агента индивидууму с множественной миеломой. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, указанный хлорметиновый алкилирующий агент выбран из группы, включающей, без ограничения, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан (Алкеран® (Alkeran®)), меклоретамин, бендамустин (ТРЕАКИСИМ® (TREAKISYM®), РИБОМУСТИН® (RIBOMUSTIN®) и ТРЕАНДА® (TREANDA®)), урамустин и хлорамбуцил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный алкилирующий агент представляет собой мелфалан.
Другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации антитела, специфичного для CD38, которое демонстрирует перекрестную конкурентность с антителом, включающим HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6), с хлорметиновым алкилирующим агентом, применяемому для лечения множественной миеломы. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, указанный хлорметиновый алкилирующий агент выбран из группы, включающей, без ограничения, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан (Алкеран® (Alkeran®)), меклоретамин, бендамустин (ТРЕАКИСИМ® (TREAKISYM®), РИБОМУСТИН® (RIBOMUSTIN®) и ТРЕАНДА® (TREANDA®)), урамустин и хлорамбуцил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанный алкилирующий агент представляет собой мелфалан.
Другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации антитела, специфичного для CD38, которое демонстрирует перекрестную конкурентность с антителом, включающим HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6), и мелфалана, применяемому для лечения множественной миеломы. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, указанная комбинация представляет собой синергическую комбинацию.
Другой аспект настоящего изобретения относится к комбинации антитела, специфичного для CD38, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело, включающее HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO: 5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6), и мелфалана, применяемой для лечения множественной миеломы.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения, компоненты рассматриваемой комбинации, антитело, специфичное для CD38, и хлорметиновый алкилирующий агент, вводят по отдельности. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, хлорметиновый алкилирующий агент вводят до введения антитела, специфичного для CD38. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, хлорметиновый алкилирующий агент вводят за 72 часа до введения антитела, специфичного для CD38.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения, компоненты рассматриваемой комбинации, антитело, специфичное для CD38, и мелфалан, вводят по отдельности. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, мелфалан вводят до введения антитела, специфичного для CD38. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, мелфалан вводят за 72 часа до введения антитела, специфичного для CD38.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанную комбинацию применяют для лечения рака, вовлекающего опухолевые клетки. В другом варианте осуществления настоящего изобретения, указанный вид рака выбран из множественной миеломы, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, острого миелогенного лейкоза и острого лимфоцитарного лейкоза.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Экспрессия CD38 на поверхности клеток из различных клеточных линий. Клеточные линии, показанные в таблице 1, исследовали с целью определения уровней экспрессии CD38.
| Таблица 1 | |
| LP1 | Клеточная линия множественной миеломы, DSMZ #ACC 41 |
| NCI-H929 | Клеточная линия множественной миеломы, DSMZ #ACC 163 |
| RPMI8226 | Клеточная линия множественной миеломы, DSMZ #ACC 402 |
Клетки окрашивали с использованием непосредственно меченного QuantiBRITETM CD38-PE антитела (Becton Dickinson GmbH, Clone HB7, по каталогу #342371), где указанное окрашивание специфично для CD38. Параметр, указывающий на количество "антител, связанных клеткой" (ABC), определяли с использованием метода проточной цитометрии, основанного на системе QuantiBRITETM, который позволяет определять среднее геометрическое значение (GeoMean), в расчете на одну клетку. Использовали программное обеспечение GraphPad PRISMTM для преобразования значения геометрического среднего (GeoMean) в соответствующий показатель ABC на клетку. Как считается, значения ABC коррелируют с числом молекул CD38, в расчете на одну клетку, поскольку QuantiBRITE™ CD38-PE переносит одну молекулу PE на антитело. Полученные результаты показаны в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Эксперимент | Клеточная линия | ABC |
| 4SSR6 | LP1 | 125000 |
| NCI-H929 | 195000 | |
| RPMI8226 | >677000 | |
Пример 2: Синергическая комбинация MOR202 и мелфалана в рамках ортотопической модели остеолизиса
Исследуют 70 самок мышей SCID с целью определения эффективности мелфалана и MOR03087, применяемых, каждого из них, по отдельности и в комбинации, в отношении клеток множественной миеломы человека NCI-H929.
Используемый для разбавления (при анализе мелфалана) растворитель (цитрат натрия, пропиленгликоль, этанол (96%) и вода), подбирался с целью его пригодности для внутривенного введения. Мелфалан, поставляемый в виде лиофилизированного порошка (50 мг в ампуле) восстанавливали в 5 мл растворителя и далее разбавляли солевым раствором для последующего внутривенного введения.
Получали MOR202 в буфере для готового продукта с целью его последующего внутрибрюшинного введения.
На 7 день всем исследуемым мышам (70 самок линии SCID) проводили инокуляцию 2,5×106 клеток NCI-H929 (при 5 pl), ортотопически, в правую голень с использованием полудюймовой иглы 27 размера и шприца 50 pi Hamilton.
На 4 день, через 3 дня после инокуляции, 60 животных распределяли в случайном порядке, на основании веса тела, по 6 группам (из 10) для акклиматизации. Данные 4 дня используют в качестве базового значения для всех дальнейших оценок веса тела в ходе дальнейших исследований. На 2 день проводят дополнительное определение веса тела животных.
Лечение начинают в 1 день (через 6 дней после инокуляции) в контрольной группе, в которой животным вводят мелфалан/носитель в качестве контроля, и в 0 день в группе животных, которым вводят MOR03087, и продолжают введение в течение 6 недель.
Мелфалан, в дозе 4 мг/кг или 8 мг/кг, вводят внутривенно 3 раза в неделю, в течение 6 недель. MOR202 (3 мг/кг) вводят внутрибрюшинно, 3 раза в неделю, в течение 6 недель. В группе введения носителя животным вводят разбавитель, 2 раза в неделю.
Далее, всем исследуемым мышам, в каждой группе, было проведено ретро-орбитальное кровопускание в 2 временных точках, через 15-30 минут после 4-го и 8-го введения мелфалана, и через 25 часов после 5-го и 11-го введения MOR03087, с целью получения сыворотки для анализа. Отбирали аликвоты образцов в 3 ампулы (25 мкл + 25 мкл + остаток) и хранили при температуре -80°C.
Взвешивание животных проводят 3 раза в неделю, во временных точках, соответствующих +/-1 час, относительно исходной временной точки. Длительность лечения составляет 6 недель, после чего лечение прекращают.
После завершения лечения (42 день), всем животным проводят завершающее кардиальное кровопускание (с умерщвлением), для получения сыворотки крови. Далее, у всех животных отбирают левые и правые голени и фиксируют их в 10% нейтральном забуференном формалине для последующего анализа микроКТ (microCT). Полученные при проведении анализа микроКТ результаты проиллюстрированы на фиг. 1 (4 мг/кг мелфалана) и фиг. 2 (8 мг/кг мелфалана). Применительно к обоим экспериментам, было видно, что достигается более высокий эффект, если мелфалан и MOR202 использовали в комбинации, за счет синергизма. Статистический анализ подтверждал синергический эффект комбинированной терапии с использованием MOR202 и мелфалана, где указанный анализ проводился с использованием подхода теоремы Кларка (Clarke Theorem) и описан в таблице 3. В эксперименте, включавшем применение 8 мг/кг, анализ синергического эффекта был не актуален, поскольку уже один мелфалан полностью снижал лизис кости (фиг. 2).
Синергизм, по Clarke et al.
Наличие синергизма оценивают по методам, описанным в работе Clarke et al. Смотрите Clarke et al. Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997), где указанная работа включена в настоящую заявку полностью, в качестве ссылки.
Полученные результаты анализировали следующим образом:
Антагонистический вариант = (АВ)/С<(А/С)×(В/С)
Аддитивный вариант = (А/С)×(В/С)
Синергический вариант = (АВ)/С>(А/С)×(В/С)
Где A обозначает реакцию на лечение 1; В обозначает реакцию на лечение 2; С обозначает реакцию на введение носителя; AB относится к результату объединенного использования A и B.
| Таблица 3 Расчет для определения наличия синергизма с использованием теоремы Кларке (Clarke Theorem), на основании данных, показанных на фиг. 1 |
|
| Общий лизис кости [%] | |
| A: Один мелфалан [4 мг/кг] | 61,3 |
| B: Один MOR03087 [3 мг/кг] | 27,6 |
| C: Носитель в качестве контроля | 100,0 |
| AB: Комбинация | 12,1 |
| (AB)/С [%] = наблюдаемый комбинаторный эффект | 12,1 |
| (A/C)×(B/C) [%] = теоретический аддитивный эффект | 16,9 |
| Вывод | Синергия |
Вывод: Поскольку 16,9 ((А/С)×(B/C)) больше, чем 12,1 ((AB)/C), согласно Clarke et al., имеется синергический эффект объединения MOR03087 и мелфалана.
Пример 3: Определение концентрации белка M в сыворотке, взятой у мышей на 42 день, с использованием ортотопической модели остеолизиса
Дополнительно, в образцах сыворотки, выделенных после окончания испытания, определяли содержание белка M с использованием метода ELISA. В отличие от образцов сыворотки, взятых у мышей, которым вводили только носитель, в случае мышей, которым вводили мелфалан, MOR202 или их комбинацию, концентрация белка M значительно снижалась во взятых у этих животных образцах сыворотки. Полученные результаты проиллюстрированы на фиг. 3.
Пример 4: Тест для оценки перекрестной конкуренции с использованием метода ELISA
Перекрестная конкуренция анти-CD38 антитела или другого CD38-связывающего агента может быть выявлена с использованием для анализа метода ELISA, проводимого по описанной ниже стандартной процедуре.
Основной принцип теста, проводимого по методу ELISA, связан с внесением в ячейки микротитрационного планшета покрывающего слоя с анти-CD38 антителом. Затем добавляют в раствор (т.е. в отсутствие связывания с микротитрационным планшетом) избыточное количество вторичного, потенциально обладающего способностью к перекрестной конкуренции анти-CD38 антитело. После этого к ячейкам добавляют ограниченное количество CD38-Fc.
Антитело, которое вносили для покрытия ячеек, и антитело в растворе будут конкурировать за связывание с имеющимися в ограниченном количестве молекулами CD38. Далее, планшет промывают для удаления молекул CD38, которые не связывались с нанесенным для покрытия антителом, а также для удаления второго антитела, находящегося в растворе, и любых комплексов, сформированных между вторым антителом в фазе раствора и CD38. Далее, определяют количество связанного CD38, с использованием соответствующего реагента для детекции CD38. С этой целью, CD38 может быть слит с меткой, такой как, например, Fc, Flag и т.п., которая может быть детектирована с помощью соответствующего комплекса метка-конкретное антитело.
Находящееся в фазе раствора антитело, которое обладает способностью к перекрестной конкуренции с нанесенным на поверхность ячеек антителом, будет вызывать снижение числа молекул CD38, которое нанесенное для покрытия ячеек антитело может связать, в сравнении с числом молекул CD38, которое нанесенное для покрытия ячеек антитело может связать в отсутствие второго антитела в фазе раствора.
Указанный тест описан более подробно ниже, применительно к двум антителам, обозначенных как Ab-X и Ab-Y. В том случае, когда антитело Ab-X выбрано для применения его в варианте иммобилизации, указанное антитело вносят в ячейки микротитрационного планшета для ELISA, после чего микротитрационные планшеты блокируют с использованием соответствующего блокирующего раствора, для целей минимизации неспецифического связывания реагентов, которые позже будут добавлены. Затем в микротитрационный планшет для ELISA вносят избыточное количество антитела Ab-Y, так чтобы число молей сайтов связывания Ab-Y с CD38, в расчете на ячейку, по меньшей мере в 10 раз превосходило число молей сайтов связывания Ab-X с CD38, которое используется, в расчете на ячейку, для нанесения покрытия на микротитрационный планшет для ELISA. Затем добавляют CD38, так чтобы число молей добавленного CD38, в расчете на ячейку, было по меньшей мере в 25 раз меньше, чем число молей сайтов связывания Ab-X с CD38, которое используется для нанесения покрытия в каждую ячейку. По окончании соответствующего периода инкубации, микротитрационный планшет для ELISA промывают, и добавляют реагент для детекции CD38, с целью определения количества молекул CD38, которое было специфически связано нанесенным для покрытия ячеек анти-CD38 антителом (в данном случае, Ab-X). Фоновый сигнал для данного теста определяют как сигнал, полученный в ячейках, содержащих нанесенное для покрытия антитело (в данном случае, Ab-X), второе антитело в фазе раствора (в данном случае, Ab-Y), только буфер для CD38 (т.e. без CD38) и реагенты для детекции CD38. Положительный контрольный сигнал для данного теста определяют как сигнал, полученный в ячейках, содержащих нанесенное для покрытия антитело (в данном случае, Ab-X), только буфер для второго антитела в фазе раствора (т.e. без второго антитела в фазе раствора), CD38 и реагенты для детекции CD38. Тест по методу ELISA следует проводить таким образом, чтобы имелся положительный контрольный сигнал, который по меньшей мере в 6 раз превосходит фоновый сигнал.
С тем чтобы избежать разного рода артефактов (таких как, например, значительно различающееся сродство между Ab-X и Ab-Y к CD38), связанных с выбором того, какое из антител использовать в качестве антитела, применяемого для покрытия, и какое использовать в качестве второго (конкурирующего) антитела, тест на перекрестную блокировку следует проводить в двух форматах: 1) формат 1, в котором Ab-X представляет собой антитело, которое вносят в ячейки микротитрационного планшета для ELISA с целью покрытия ячеек, и Ab-Y представляет собой конкурентное антитело, находящееся в фазе раствора; и 2) формат 2, в котором Ab-Y представляет собой антитело, которое вносят в ячейки микротитрационного планшета для ELISA с целью покрытия ячеек, и Ab-X представляет собой конкурентное антитело, которое находится в фазе раствора.
Claims (12)
1. Синергическая комбинация (i) антитела, специфичного для CD38, содержащего HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID N0:1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO:2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO:3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO:4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO:5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO:6), и (ii) мелфалана, для лечения множественной миеломы.
2. Синергическая комбинация по п.1, в которой антитело содержит вариабельный участок тяжелой цепи с последовательностью
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7) и вариабельный участок легкой цепи с последовательностью DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO:9).
3. Синергическая комбинация по любому из предыдущих пунктов, где антитело, специфичное для CD38, и мелфалан вводят по отдельности.
4. Синергическая комбинация по п.3, где мелфалан вводят до введения антитела, специфичного для CD38.
5. Синергическая комбинация по п.4, где мелфалан вводят за 72 часа до введения антитела, специфичного для CD38.
6. Способ лечения множественной миеломы у индивидуума, нуждающегося в этом, который включает введение (i) антитела, специфичного для CD38, содержащего HCDR1 с последовательностью GFTFSSYYMN (SEQ ID NO:1), HCDR2 с последовательностью GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO:2), HCDR3 с последовательностью DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO:3), LCDR1 с последовательностью SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO:4), LCDR2 с последовательностью GDSKRPS (SEQ ID NO:5) и LCDR3 с последовательностью QTYTGGASL (SEQ ID NO:6), и (ii) мелфалана указанному индивидууму с множественной миеломой.
7. Способ лечения по п.6, в котором антитело содержит вариабельный участок тяжелой цепи с последовательностью
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO:7) и вариабельный участок легкой цепи с последовательностью DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO:9).
8. Способ лечения по любому из пп.6 и 7, где антитело, специфичное для CD38, и мелфалан вводят по отдельности.
9. Способ лечения по п.8, где мелфалан вводят до введения антитела, специфичного для CD38.
10. Способ лечения по п.9, где мелфалан вводят за 72 часа до введения антитела, специфичного для CD38.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261705172P | 2012-09-25 | 2012-09-25 | |
| US61/705,172 | 2012-09-25 | ||
| US201361774595P | 2013-03-08 | 2013-03-08 | |
| US61/774,595 | 2013-03-08 | ||
| PCT/EP2013/069858 WO2014048921A1 (en) | 2012-09-25 | 2013-09-24 | Combinations and uses thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015110981A RU2015110981A (ru) | 2016-11-20 |
| RU2650618C2 true RU2650618C2 (ru) | 2018-04-16 |
Family
ID=49237209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015110981A RU2650618C2 (ru) | 2012-09-25 | 2013-09-24 | Комбинации и их применение |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9579378B2 (ru) |
| EP (1) | EP2900232B1 (ru) |
| JP (1) | JP6426093B2 (ru) |
| KR (1) | KR102171669B1 (ru) |
| CN (1) | CN104684552B (ru) |
| AU (1) | AU2013322806C1 (ru) |
| BR (1) | BR112015006731A2 (ru) |
| CA (1) | CA2885792C (ru) |
| DK (1) | DK2900232T3 (ru) |
| ES (1) | ES2658953T3 (ru) |
| HK (1) | HK1210949A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20171964T1 (ru) |
| HU (1) | HUE036518T2 (ru) |
| IL (1) | IL237926B (ru) |
| LT (1) | LT2900232T (ru) |
| MX (1) | MX368288B (ru) |
| NZ (1) | NZ706147A (ru) |
| PL (1) | PL2900232T3 (ru) |
| PT (1) | PT2900232T (ru) |
| RU (1) | RU2650618C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201502163QA (ru) |
| WO (1) | WO2014048921A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201501980B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2425841C2 (ru) | 2005-10-12 | 2011-08-10 | МорфоСис АГ | Получение и анализ полностью человеческих лечебных антител-производных hucal gold, специфичных к человеческому cd38 |
| US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
| CR20170086A (es) * | 2014-09-09 | 2017-05-22 | Janssen Biotech Inc | Terapias de combinación con anticuerpos anti-cd38 |
| PE20171094A1 (es) | 2014-12-04 | 2017-08-07 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de la leucemia linfoblastica aguda |
| WO2016187546A1 (en) | 2015-05-20 | 2016-11-24 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-cd38 antibodies for treatment of light chain amyloidosis and other cd38-positive hematological malignancies |
| JP6816038B2 (ja) | 2015-06-22 | 2021-01-20 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | 抗ｃｄ３８抗体及びサバイビン阻害剤による血液悪性疾患の併用療法 |
| US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
| US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
| MY202415A (en) | 2015-11-03 | 2024-04-27 | Janssen Biotech Inc | Subcutaneous formulations of anti-cd38 antibodies and their uses |
| KR102427948B1 (ko) * | 2016-03-04 | 2022-08-02 | 모르포시스 아게 | 다발성 골수종에서 m-단백질 반응의 임상 평가 |
| EP3421494A1 (en) * | 2017-06-29 | 2019-01-02 | Sanofi | Use of isatuximab in combination with an anti-pd-1 antibody |
| WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
| MA50514A (fr) | 2017-10-31 | 2020-09-09 | Janssen Biotech Inc | Méthodes de traitement du myélome multiple à haut risque |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010061357A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan |
| WO2012041800A1 (en) * | 2010-09-27 | 2012-04-05 | Morphosys Ag | Anti-cd38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multiple myeloma and nhl |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020164788A1 (en) | 1994-12-02 | 2002-11-07 | The Wellcome Foundation Limited | Humanized antibodies to CD38 |
| CA2329940A1 (en) | 1998-06-05 | 1999-12-09 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of genetically engineered antibodies to cd38 to treat multiple myeloma |
| US7223397B1 (en) | 1999-01-07 | 2007-05-29 | Research Development Foundation | Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity |
| EP1174440A1 (en) | 2000-07-19 | 2002-01-23 | U-BISys B.V. | A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment |
| CA2467633C (en) | 2001-12-03 | 2012-03-27 | Abgenix, Inc. | Antibody categorization based on binding characteristics |
| JP2008504013A (ja) | 2004-02-06 | 2008-02-14 | モルフォシス・アクチェンゲゼルシャフト | 抗ｃｄ３８ヒト抗体及びその用途 |
| IL296666A (en) | 2005-03-23 | 2022-11-01 | Genmab As | Antibodies against 38cd for the treatment of multiple myeloma |
| TW200745162A (en) | 2005-05-24 | 2007-12-16 | Morphosys Ag | Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human CD38 |
| RU2425841C2 (ru) | 2005-10-12 | 2011-08-10 | МорфоСис АГ | Получение и анализ полностью человеческих лечебных антител-производных hucal gold, специфичных к человеческому cd38 |
| DK2081595T3 (da) | 2006-09-26 | 2019-07-15 | Genmab As | Anti-cd38 plus corticosteroid plus et ikke-corticosteroid kemoterapeutikum til behandling af tumorer |
| EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
| EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
| EP2191842A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine |
| EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
| PT2580243T (pt) * | 2010-06-09 | 2020-01-22 | Genmab As | Anticorpos contra cd38 humana |
| UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
| JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
| CA2840516A1 (en) | 2011-06-29 | 2013-01-03 | President And Fellows Of Harvard College | Small molecule cd38 inhibitors and methods of using same |
| MX2015012297A (es) | 2013-03-13 | 2016-05-26 | Sanofi Sa | Composiciones que comprenden anticuerpos anti-cd38 y carfilzomib. |
| SG11201508923VA (en) | 2013-04-29 | 2015-11-27 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Anti-cd38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b |
-
2013
- 2013-09-24 AU AU2013322806A patent/AU2013322806C1/en active Active
- 2013-09-24 CN CN201380050577.7A patent/CN104684552B/zh active Active
- 2013-09-24 BR BR112015006731A patent/BR112015006731A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-09-24 MX MX2015003589A patent/MX368288B/es active IP Right Grant
- 2013-09-24 SG SG11201502163QA patent/SG11201502163QA/en unknown
- 2013-09-24 RU RU2015110981A patent/RU2650618C2/ru active
- 2013-09-24 EP EP13766523.8A patent/EP2900232B1/en active Active
- 2013-09-24 HU HUE13766523A patent/HUE036518T2/hu unknown
- 2013-09-24 NZ NZ706147A patent/NZ706147A/en unknown
- 2013-09-24 WO PCT/EP2013/069858 patent/WO2014048921A1/en active Application Filing
- 2013-09-24 PT PT137665238T patent/PT2900232T/pt unknown
- 2013-09-24 PL PL13766523T patent/PL2900232T3/pl unknown
- 2013-09-24 ES ES13766523.8T patent/ES2658953T3/es active Active
- 2013-09-24 KR KR1020157007554A patent/KR102171669B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-24 JP JP2015532454A patent/JP6426093B2/ja active Active
- 2013-09-24 LT LTEP13766523.8T patent/LT2900232T/lt unknown
- 2013-09-24 US US14/430,801 patent/US9579378B2/en active Active
- 2013-09-24 DK DK13766523.8T patent/DK2900232T3/en active
- 2013-09-24 CA CA2885792A patent/CA2885792C/en active Active
-
2015
- 2015-03-23 ZA ZA2015/01980A patent/ZA201501980B/en unknown
- 2015-03-24 IL IL237926A patent/IL237926B/en active IP Right Grant
- 2015-11-30 HK HK15111752.8A patent/HK1210949A1/xx unknown
-
2017
- 2017-12-19 HR HRP20171964TT patent/HRP20171964T1/hr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010061357A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically cd38 and melphalan |
| WO2012041800A1 (en) * | 2010-09-27 | 2012-04-05 | Morphosys Ag | Anti-cd38 antibody and lenalidomide or bortezomib for the treatment of multiple myeloma and nhl |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| STEVENSON GT., CD38 as a therapeutic target.Mol Med. 2006 Nov-Dec;12(11-12):345-6. * |
| STEVENSON GT., CD38 as a therapeutic target.Mol Med. 2006 Nov-Dec;12(11-12):345-6. БЕЛИКОВ В.Г., Фармацевтическая химия, М., Высшая школа, 1993. * |
| БЕЛИКОВ В.Г., Фармацевтическая химия, М., Высшая школа, 1993. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE036518T2 (hu) | 2018-07-30 |
| IL237926B (en) | 2020-04-30 |
| MX368288B (es) | 2019-09-27 |
| IL237926A0 (en) | 2015-05-31 |
| KR102171669B1 (ko) | 2020-10-30 |
| NZ706147A (en) | 2018-10-26 |
| JP2015530399A (ja) | 2015-10-15 |
| US20150238603A1 (en) | 2015-08-27 |
| AU2013322806A1 (en) | 2015-04-09 |
| ES2658953T3 (es) | 2018-03-13 |
| AU2013322806B2 (en) | 2017-11-30 |
| CN104684552A (zh) | 2015-06-03 |
| CA2885792A1 (en) | 2014-04-03 |
| EP2900232A1 (en) | 2015-08-05 |
| AU2013322806C1 (en) | 2018-03-08 |
| ZA201501980B (en) | 2017-11-29 |
| CA2885792C (en) | 2021-09-28 |
| CN104684552B (zh) | 2018-08-07 |
| PL2900232T3 (pl) | 2018-05-30 |
| BR112015006731A2 (pt) | 2017-07-04 |
| HK1210949A1 (en) | 2016-05-13 |
| MX2015003589A (es) | 2015-08-12 |
| HRP20171964T1 (hr) | 2018-02-23 |
| DK2900232T3 (en) | 2018-02-05 |
| JP6426093B2 (ja) | 2018-11-28 |
| RU2015110981A (ru) | 2016-11-20 |
| PT2900232T (pt) | 2018-02-09 |
| WO2014048921A1 (en) | 2014-04-03 |
| LT2900232T (lt) | 2018-02-26 |
| US9579378B2 (en) | 2017-02-28 |
| KR20150090030A (ko) | 2015-08-05 |
| SG11201502163QA (en) | 2015-04-29 |
| EP2900232B1 (en) | 2017-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2650618C2 (ru) | Комбинации и их применение | |
| US10308722B2 (en) | Method for the treament of multiple myeloma or non-hodgkins lymphoma with anti-CD38 antibody in combination with thalidomine, lenalidomids, or pomalidomide | |
| EP2928495B1 (en) | Compositions comprising anti-cd38 antibodies and lenalidomide | |
| US11591406B2 (en) | Treatment for multiple myeloma (MM) | |
| RU2625222C2 (ru) | Комбинированная терапия антителом к cd19 и азотистым ипритом |