ES2658953T3 - Combinaciones y usos de los mismos - Google Patents
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Abstract
Una combinación sinérgica de un anticuerpo específico para CD38 que comprende una HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1), una HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 2), una HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), una LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 4), una LCDR2 de secuencia GDSKRPS (SEQ ID NO: 5) y una LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (SEQ ID NO: 6) y melfalán para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Tabla 2
- Experimento
- Línea celular AUC
- 4SSR6
- LP1 125000
- NCI-H929
- 195000
- RPMI8226
- >677000
Ejemplo 3: Combinación sinérgica de MOR202 y Melfalán en un modelo de osteólisis ortotópica
En conjunto, se analizaron 70 ratones SCID hembra para determinar la eficacia de Melfalán y MOR03087 solos y combinados frente a células NCI-H929 de mieloma múltiple humano.
El disolvente diluyente (citrato sódico, propilenglicol, etanol (96%) y agua) proporcionado con el Melfalán se proporcionó para que se administrase por vía intravenosa. El melfalán, sumministrado como un polvo liofilizado (50 mg por vial) se reconstituyó en 5 mL de disolvente diluyente y se diluyó adiconalmente con solución salina estéril para la administración intravenosa.
El MOR202 en el tampón final se preparó para administración intraperitoneal.
En el Día -7, a todos los 70 ratones SCID hembra se les inocularon 2.5x106 células NCI-H929 (en 5 pL) por vía ortotópica en la tibia derecha utilizando una aguja de media pulgada de gauge 27 y una jeringa Hamilton de 50 pL.
En el Día -4, 3 días después de la inoculación, se distribuyeron al azar 60 animales en función de su peso corporal en 6 grupos de 10 para permitir que los animales se aclimatasen entre sí. El Día -4 se utilizó como referencia para todas las evaluaciones de peso corporal durante la duración del estudio. Se tomó una medición de peso corporal adicional el Día -2.
Los tratamientos comenzaron a partir del Día -1 (6 días después de la inoculación) para los grupos tratados con Melfalán/vehículo de control y del Día 0 para los grupos tratados con MOR03087 y continuaron durante seis semanas.
Se administraron 4 mg/kg u 8 mg/kg de Melfalán 3 veces por semana durante 6 semanas por vía intravenosa. El MOR202 (3 mg/kg) se administró 3 veces por semana durante 6 semanas por vía intraperitoneal. En el grupo vehículo se administró disolvente diluyente 2 veces por semana.
Para el análisis, se realizaron sangrías retroorbitales a todos los ratones en cada grupo en 2 momentos, de 15-30 min después de la 4ª y 8ª administración de Melfalán y 25 h después de la 5ª y 11ª administración de MOR03087 para la preparación de suero. Las muestras se dividieron en alícuotas en 3 viales (25 µL + 25 µL + resto) y se almacenaron a -80 ºC.
Se tomaron mediciones de peso corporal 3 veces por semana +/-1 h después del momento inicial. El periodo de tratamiento es de 6 semanas, tras las cuales se finalizará el estudio.
Tras la finalización del estudio (día 42) se realizaron sangrías del extremo cardiaco a todos los animales para la preparación de suero. Además, las tibias izquierda y derecha se extirparon de todos los animales y se fijaron en formalina tamponada neutra al 10% para análisis microCT. Los respectivos resultados de los análisis microCT se muestran en la Figura 1 (4 mg/kg de Melfalán) y la Figura 2 (8 mg/kg de Melfalán). En ambas configuraciones experimentales se observó un efecto superior basado en el sinergismo cuando se presentaron Melfalán y MOR202 combinados. El cálculo estadístico para demostrar un efecto sinérgico de la terapia combinatoria que utiliza MOR202 y melfalán se llevó a cabo utilizando el teorema de Clarke y se resume en la Tabla 3. Para la configuración experimental que utiliza 8 mg/kg, el cálculo para el análisis de un efecto sinérgico quedó obsoleto puesto que el Melfalán solo ya reducía la lisis ósea por completo (Figura 2).
Sinergismo según Clarke et al.
El sinergismo se determinó utilizando los métodos descritos en Clarke et al., issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997), que se incorpora por referencia en su totalidad.
Los datos se analizan de la siguiente manera:
8 5
10
15
20
25
30
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40
45
Donde A es la respuesta al tratamiento I; B es la respuesta al tratamiento 2; C es la respuesta al vehículo sin tratamiento; AB es la combinación de los tratamientos A y B.
Tabla 3: Cálculo del sinergismo utilizando el teorema de Clarke basado en los datos de la Figura 1
- Lisis ósea total [%]
- A: melfalán solo [4 mg/kg]
- 61.3
- B: MOR03087 solo [3 mg/kg]
- 27.6
- C: Vehículo de control
- 100.0
- AB: Combinación
- 12.1
- (AB) / C [%] = efecto combinatorio observado
- 12.1
- (A/C) x (B/C) [%] = efecto aditivo teórico
- 16.9
- Conclusión
- Sinergia
Conclusión: puesto que 16.9 ((A/C) x (B/C)) es mayor que 12.1 ((AB) / C), según Clarke et al., queda demostrado un efecto sinérgico de MOR03087 y Melfalán.
Ejemplo 3: Detección de la concentración de proteína M en sueros aislados a partir de los ratones el día 42 del modelo de osteólisis ortotópica.
Adicionalmente, se analizó el contenido de proteína M en los sueros aislados tras la finalización del estudio mediante ELISA. En contraposición a los sueros aislados a partir de ratones que recibieron solamente disolvente diluyente, la concentración de proteína M se redujo significativamente en los sueros aislados a partir de ratones tratados con Melfalán, MOR202 o una combinación de estos. Los resultados se resumen en la Figura 3.
Ejemplo 4: Ensayo de competencia cruzada basado en ELISA
La competencia cruzada de un anticuerpo anti-CD38 u otro agente de unión a CD38 se puede detectar utilizando un ensayo ELISA de acuerdo con el siguiente procedimiento estándar.
El principio general del ensayo ELISA conlleva recubrir los pocillos de una placa de ELISA con un anticuerpo anti-CD38. A continuación, se añade una cantidad en exceso de un segundo anticuerpo anti-CD38 que potencialmente compita de forma cruzada en disolución (es decir, no unido a la placa de ELISA). Posteriormente se añade una cantidad limitada de CD38-Fc a los pocillos.
El anticuerpo con el que se han recubierto los pocillos y el anticuerpo en disolución competirán por unir el número limitado de moléculas de CD38. A continuación, se lava la placa para eliminar las moléculas de CD38 que no se han unido al anticuerpo aplicado como recubrimiento y también para eliminar el segundo anticuerpo de la fase en disolución, así como cualesquiera complejos formados entre el segundo anticuerpo de la fase en disolución y CD38. A continuación, se mide la cantidad de CD38 unido utilizando un reactivo de detección de CD38 apropiado. Por lo tanto, el CD38 puede estar fusionado con un marcador como, p. ej., Fc, Flag, etc., que se pueda detectar mediante un anticuerpo específico para el marcador apropiado.
Un anticuerpo en disolución que compita de forma cruzada con el anticuerpo aplicado como recubrimiento podrá provocar una disminución en el número de moléculas de CD38 que el anticuerpo aplicado como recubrimiento puede unir, en relación con el número de moléculas de CD38 que el anticuerpo aplicado como recubrimiento puede unir en ausencia del segundo anticuerpo de la fase en disolución.
Este ensayo se describe en más detalle más adelante para dos anticuerpos denominados Ab-X y Ab-Y. En el ejemplo en el que se elige Ab-X para que sea el anticuerpo inmovilizado, se recubren los pocillos de la placa de ELISA con este, tras lo cual las placas se bloquean con una disolución de bloqueo adecuada para minimizar la unión no específica de los reactivos que se añadan posteriormente. A continuación, se añade una cantidad en exceso de Ab-Y a la placa de ELISA de modo que los moles de sitios de unión a CD38 de Ab-Y por pocillo sean superiores en al menos un factor 10 a los moles de los sitios de unión a CD38 de Ab-X que se utilizan, por pocillo, durante el recubrimiento de la placa de ELISA. A continuación, se añade CD38 de modo que los moles de CD38 añadidos por pocillo sean inferiores en al menos un factor 25 a los moles de sitios de unión a CD38 de Ab-X que se utilizan para
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