CN104684552B - 组合及其用途 - Google Patents
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Abstract
本公开内容描述了抗CD38抗体和美法仑的药物组合。
Description
本申请要求2012年9月25日提交的美国临时专利申请号61/705,172和2013年3月8日提交的美国临时专利申请号61/774,595的优先权，其每一个的公开内容通过引用以其整体结合到本文中。
发明领域
本公开内容描述了抗CD38抗体和美法仑的药物组合。
发明背景
多发性骨髓瘤是B细胞恶性肿瘤，其特征在于在增殖指数低和寿命长的骨髓分泌性浆细胞中潜在蓄积。该病最终攻击骨和骨髓，导致整个骨骼系统中的多发性肿瘤和损伤。
所有癌症中有约1％且所有血液性恶性肿瘤中有近超过10％可归因于多发性骨髓瘤(MM)。MM的发生率在老年人群中增加，确诊时年龄中位数为约61岁。目前可使用的针对多发性骨髓瘤的疗法包括化学疗法，例如长春新碱、BCNU、美法仑、环磷酰胺、阿霉素和泼尼松或地塞米松、干细胞移植、(沙利度胺)、(硼替佐米)、(帕米膦酸盐)和(唑来膦酸)。目前的治疗方案(包括化疗剂的组合)的完全缓解率仅约5％，而中位生存时间为从确诊时间起大概36至48个月。使用高剂量的化学治疗之后接着自体骨髓或外周血液单核细胞移植的最新进展增加了完整缓解率和缓解持续时间。然而，总体生存时间仅略微延长，并且没有证据显示得到治愈。最终，MM患者常常复发，甚至在单独或与类固醇类组合使用干扰素α(IFN-α)进行维持治疗时也如此。
CD38是在这类恶性浆细胞上表达的抗原的实例。CD38所具有的功能包括在黏附和信号转导事件中的受体介导以及(胞外)酶活性这二者。作为一种胞外酶，CD38使用NAD+作为底物，用于环ADP-核糖(cADPR)和ADPR的形成，但也用于烟酰胺和烟酸-腺嘌呤二核苷酸磷酸盐(NAADP)的形成。已表明cADPR和NAADP起Ca2+动员的第二信使的作用。通过将NAD+转化成cADPR，CD38调节胞外NAD+浓度，因此通过调节NAD诱导的细胞死亡(NCID)而调节细胞存活。除了经由Ca2+进行信号转导之外，CD38信号转导经由与T细胞和B细胞上的抗原-受体复合物或其他类型的受体复合物(例如MHC分子)相互作用而发生，并以此方式参与若干细胞反应，并且还参与IgG转换和分泌。
现今，本领域公开了靶向CD38的各种方法。例如CD38特异性抗体描述于WO1999/62526(Mayo Foundation)；WO200206347(Crucell Holland)；US2002164788(JonathanEllis)，其通过引用以其整体予以结合；WO2005/103083，美国序列号10/588,568，其通过引用以其整体予以结合；WO2006/125640，美国序列号11/920,830，其通过引用以其整体予以结合；WO2007/042309，美国序列号12/089,806，其通过引用以其整体予以结合(MorphoSysAG)；WO2006099875，美国序列号11/886,932，其通过引用以其整体予以结合(Genmab)；以及WO08/047242，美国序列号12/441,466，其通过引用以其整体予以结合(Sanofi-Aventis)。然而，为了改进CD38抗体的功效，CD38特异性抗体和其它作用剂的不同组合疗法已公开于例如WO200040265，美国序列号09/226,895，其通过引用以其整体予以结合(ResearchDevelopment Foundation)；WO2006099875和WO2008037257，美国序列号11/886,932和12/442,808，其通过引用以其整体予以结合(Genmab)；WO2012/041800(MorphoSys AG)和WO2010061360，美国序列号13/131,389，其通过引用以其整体予以结合；WO2010061359，美国序列号13130867，其通过引用以其整体予以结合，WO2010061358，美国序列号13130865，其通过引用以其整体予以结合；以及WO2010061357，美国序列号13/130,862，其通过引用以其整体予以结合(Sanofi Aventis)，所有文献均通过引用以其整体予以结合。
然而涉及表达CD38的肿瘤的许多形式的癌症的预后仍差，且现有疗法并不足够。因此，需要用于治疗这类形式的癌症的改进方法。
发明概述
出乎意料的是，发现特定抗CD38抗体与美法仑的组合显示在临床相关的多发性骨髓瘤体内模型中降低骨溶解的协同水平。由于其出乎意料的协同效应所致，该组合提供用于治疗人的多发性骨髓瘤的有前景的改进方法。
一方面，本公开内容涉及CD38特异性抗体和美法仑的协同组合。另一方面，本公开内容涉及包含CD38特异性抗体和氮芥烷化剂的药物组合物。所述组合可用于治疗涉及肿瘤细胞(例如多发性骨髓瘤)的癌症。
美法仑是一种氮芥烷化剂，因此，其它氮芥烷化剂，例如环磷酰胺、氮芥、乌拉莫司汀、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺或苯达莫司汀，当与抗CD38抗体组合使用时也可导致协同效应。
另一方面包括抗CD38抗体和氮芥烷化剂的协同组合在治疗慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病和/或急性淋巴细胞白血病中的用途。
本公开内容的一个方面包括CD38特异性抗体和美法仑的组合，其中所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO：6)的LCDR3。在一个优选的方面，所述组合用于治疗多发性骨髓瘤。
附图描述
图1显示实施例3中所述各研究组的MicroCT扫描平均总骨体积。在各组中，使用3.0mg/kg MOR03087和4.0mg/kg美法仑。
图2显示实施例3中所述各研究组的MicroCT扫描平均总骨体积。在各组中，使用3.0mg/kg MOR03087和8.0mg/kg美法仑。
图3显示分离自使用CD38抗体(MOR03087)和美法仑及其组合的原位骨质溶解模型小鼠的血清中的平均蛋白质M浓度。
图4显示MOR202的氨基酸序列。
发明详述
定义
“药物组合物”包括至少一种活性剂，例如在人体内用于治疗用途的抗体。药物组合物还包括活性剂(例如在人体内用于治疗用途的抗体)和氮芥的组合。药物组合物可包括可接受的载体或赋形剂。
“给予”或“给药”包括但不限于通过可注射形式递送，例如静脉内、肌内、皮内或皮下途径或粘膜途径，例如作为鼻喷雾剂或气雾剂用于吸入法，或作为可摄食的溶液剂、胶囊剂或片剂。
“协同”、“协同作用”或“协同活性”意指超过预期的组合的相加效应。组合的“协同”、“协同作用”或“协同活性”在本文通过Clarke等人的方法测定。参见Clarke等，Issuesin experimental design and endpoint analysis in the study of experimentalcytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models(乳腺癌和其它模型中体内实验性细胞毒性剂研究的实验设计和终点分析中的问题)，Breast Cancer Researchand Treatment46：255-278(1997)，其通过引用以其整体予以结合。
术语“抗体”意指单克隆抗体，包括任何同种型，例如IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。IgG抗体由通过二硫键相连接的两条相同的重链和两条相同的轻链组成。每条重链和轻链含有一个恒定区和一个可变区。每个可变区含有被称为“互补决定区”(“CDR”)或“超变区”的三个区段，主要负责结合抗原的表位。它们按顺序从N末端编号，被称为CDR1、CDR2和CDR3。CDR以外的可变区的更高度保守的部分被称为“构架区”。“抗体片段”是指Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab′、F(ab′)2片段或其他片段，它包含至少一个可变重链或可变轻链，各自含有CDR和构架区。“抗原结合片段”是与目标抗原(例如CD38)特异性结合的抗体片段。
本文所用术语“单克隆抗体”是指单一分子组成的抗体分子的制备物。单克隆抗体组成对特定表位显示单一结合特异性和亲和力。
“VH”是指抗体或抗体片段的免疫球蛋白重链的可变区。“VL”是指抗体或抗体片段的免疫球蛋白轻链的可变区。
术语“CD38”是指称为CD38的蛋白质。
人CD38具有以下氨基酸序列：
MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTKRFPETVLARCVKYTEIHPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCNITEEDYQPLMKLGTQTVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSCPDWRKDCSNNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKNSTFGSVEVHNLQPEKVQTLEAWVIHGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKNIYRPDKFLQCVKNPEDSSCTSEI。(SEQ IDNO：11)
“MOR202”，一种抗CD38抗体，图4提供了其氨基酸序列和DNA序列。“MOR202”和“MOR03087”作为同义词使用，描述图4所示抗体。MOR03087公开于美国专利8,088,896，其通过引用以其整体予以结合。
术语“表位”是指被免疫球蛋白或T细胞受体特异性识别或以其它方式与所述分子相互作用的分子的区域。表位一般具有活性表面群聚的分子(例如氨基酸或糖或糖侧链)，且一般可具有特殊的三维结构特性以及特殊的电荷特性。
术语“交叉竞争(cross-competes)”是指共有结合抗原的特定区域的能力的抗体或其它结合剂。在本公开内容中，是“交叉竞争性”的抗体或其它结合剂在标准竞争结合测定法中具有干扰结合CD38的另一种抗体或其它结合剂的能力。按照非限制性理论，当抗体为之竞争时，所述抗体可结合CD38蛋白的相同或相关或附近的(例如结构相似或空间上接近的)表位。
与缺乏所述抗体之一的阳性对照相比，如果抗体A降低抗体B的结合至少达60％，具体而言至少达70％，更具体而言至少达80％，则存在交叉竞争，反之亦然。正如技术人员认识到的，可在不同的测定设置中评价竞争。一种合适的测定法包括采用Biacore技术(例如通过使用BIAcore 3000仪器(Biacore，Uppsala，Sweden))，该技术可采用表面等离子共振技术测量相互作用的程度。另一种测量交叉竞争的测定法采用基于ELISA的方法(例如实施例4)。此外，一种根据其交叉竞争的用于“框并(binning)”抗体的高通量方法描述于国际专利申请号WO2003/48731。如果研究中的抗体降低MOR202与CD38结合达60％以上，具体而言达70％以上，更具体而言达80％以上，或者如果MOR202降低所述抗体与CD38结合达60％以上，具体而言达70％以上，更具体而言达80％以上，则存在交叉竞争。本文所用术语“氮芥”或“氮芥烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、氮芥、乌拉莫司汀、苯丁酸氮芥或苯达莫司汀。环磷酰胺可以例如使用例如商标销售的形式给予；异环磷酰胺以给予。美法仑目前以销售用于治疗多发性骨髓瘤。美法仑还称为以下同义词：丙氨酸氮芥、L-苯丙氨酸氮芥、L-沙可来新、L-沙可来新苯丙氨酸氮芥、L-溶肉瘤素苯丙氨酸氮芥、苯丙氨酸氮芥或简称L-PAM。美法仑是一种氮芥的苯丙氨酸衍生物，具有抗肿瘤活性，被描述为在鸟嘌呤的N7位使DNA烷基化，并诱导DNA链间交联，导致DNA和RNA合成受抑制以及针对分裂和未分裂肿瘤细胞两者细胞毒性。美法仑属于氮芥烷化剂类别。
化合物或组合的“治疗有效量”是指足以治疗、缓解或部分制止指定疾病或病症及其并发症的临床表现的量。对于特殊治疗目的是有效的量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和一般状况。应了解，采用例行实验，通过构建值的矩阵，并测试矩阵中的不同点，来实现适当剂量的确定，所有这些都在受专门训练的医生或临床科学工作者的普通技能之内。
本公开内容涉及组合产品、药物和含有所述组合产品的药物组合物。
一方面，所述组合包含CD38特异性抗体和氮芥。在一个实施方案中，氮芥是美法仑。一方面，所述组合是协同的。
在一个实施方案中，CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO：6)的LCDR3。
在一个实施方案中，抗体包含序列QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：7)的可变重链和序列DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ(SEQ ID NO：9)的可变轻链。
一方面，所述组合可用于治疗癌症，例如涉及肿瘤细胞的癌症。在一个实施方案中，涉及肿瘤细胞的癌症包括多发性骨髓瘤。在又一个实施方案中，癌症选自慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病和急性淋巴细胞白血病。
在一个实施方案中，抗体是单克隆抗体。在一个实施方案中，抗体是IgG1。
一方面，所述组合包含对CD38有特异性的抗体片段。在一个实施方案中，对CD38有特异性的抗体片段包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQID NO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO：6)的LCDR3。
在一个实施方案中，抗体片段包含序列QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：7)的可变重链和序列DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ(SEQ IDNO：9)的可变轻链。
在一个实施方案中，抗体片段选自Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab′和F(ab′)2片段。
本发明协同组合的两个组分，例如CD38特异性抗体和美法仑，可共同、分别或在同一时间或在不同时间给予。该组合不限于通过各组分的物理缔合获得的那些，而且还有允许分别给药(可以是同时或在一段时间内有间隔)的那些。当共同给予时，两个组分可共同配制在一种药物组合物中，该组合物可包括药学上可接受的载体或赋形剂。或者，两个组分还可配制在不同的药物组合物中。在这种情况下，两个组分可同时或序贯给予。在一个实施方案中，美法仑在给予CD38特异性抗体(例如MOR202)之前给予和/或与CD38特异性抗体(例如MOR202)分别给予。在又一个实施方案中，美法仑在给予CD38特异性抗体(例如MOR202)之前至少72小时给予。
一方面，药物组合物经静脉内或皮下给予。一方面，药物组合物以治疗有效量给予。
一方面，药物组合物是药学上可接受的无菌溶液剂或混悬剂。无菌水性溶液剂可由活性成分在水中的溶液组成。
实施方案
本公开内容的一个方面包括用于治疗多发性骨髓瘤的CD38特异性抗体和美法仑的协同组合，所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO：6)的LCDR3。
又一个实施方案包括用于治疗多发性骨髓瘤的CD38特异性抗体和美法仑的协同组合，其中所述抗体包含序列QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(SEQ IDNO：7)的可变重链和序列DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ。(SEQ ID NO：9)的可变轻链。
另一方面包括CD38特异性抗体和氮芥烷化剂的组合。在又一个实施方案中，该组合包含氮芥烷化剂，其选自但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑()、苯达莫司汀( 和)、氮芥、乌拉莫司汀和苯丁酸氮芥。在一个实施方案中，氮芥是美法仑。
另一方面包括对CD38有特异性的抗体和氮芥烷化剂的组合，所述CD38有特异性抗体与包含以下的抗体交叉竞争：序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO：6)的LCDR3。在又一个实施方案中，该组合包含氮芥烷化剂，其选自但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑()、苯达莫司汀( 和)、氮芥、乌拉莫司汀和苯丁酸氮芥。在一个实施方案中，氮芥是美法仑。
另一方面包括包含CD38特异性抗体和美法仑的组合，所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO：6)的LCDR3。在一个实施方案中，美法仑在给予CD38特异性抗体之前给予。在又一个实施方案中，美法仑在给予CD38特异性抗体之前72小时给予。
在又一个实施方案中，该组合包含CD38特异性抗体和氮芥烷化剂，所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO：6)的LCDR3。在一个实施方案中，氮芥是美法仑。
另一方面包括治疗有需要的个体的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括将CD38特异性抗体和氮芥烷化剂给予患有多发性骨髓瘤的个体，所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO：6)的LCDR3。在又一个实施方案中，氮芥烷化剂选自但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑()、氮芥、苯达莫司汀(和)、乌拉莫司汀和苯丁酸氮芥。在一个实施方案中，氮芥是美法仑。
另一方面包括治疗有需要的个体的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括将CD38特异性抗体和美法仑给予患有多发性骨髓瘤的个体，所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO：6)的LCDR3。
另一方面包括治疗有需要的个体的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括将对CD38有特异性的抗体和氮芥烷化剂给予患有多发性骨髓瘤的个体，所述CD38特异性抗体与包含以下的抗体交叉竞争：序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQID NO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO：6)的LCDR3。在又一个实施方案中，氮芥烷化剂选自但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑()、苯达莫司汀(和)、氮芥、乌拉莫司汀和苯丁酸氮芥。在一个实施方案中，氮芥是美法仑。
另一方面包括用于治疗多发性骨髓瘤的CD38特异性的抗体和氮芥烷化剂的组合，所述CD38特异性抗体与包含以下的抗体交叉竞争：序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO：6)的LCDR3。在又一个实施方案中，氮芥烷化剂选自但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑()、氮芥、苯达莫司汀(和)、乌拉莫司汀和苯丁酸氮芥。在又一个实施方案中，该组合是协同组合。
另一方面包括用于治疗多发性骨髓瘤的对CD38有特异性的抗体和美法仑的组合，所述CD38特异性抗体与包含以下的抗体交叉竞争：序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO：6)的LCDR3。在又一个实施方案中，该组合是协同组合。
另一方面包括用于治疗多发性骨髓瘤的对CD38有特异性的抗体和美法仑的组合，所述抗体结合与包含以下的抗体相同的表位：序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO：1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO：2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO：3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO：4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO：5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO：6)的LCDR3。
另一方面，组合的组分CD38特异性抗体和氮芥烷化剂分别给予。在一个实施方案中，氮芥烷化剂在给予CD38特异性抗体之前给予。在又一个实施方案中，氮芥烷化剂在给予CD38特异性抗体之前72小时给予。
另一方面，组合的组分CD38特异性抗体和美法仑分别给予。在一个实施方案中，美法仑在给予CD38特异性抗体之前给予。在又一个实施方案中，美法仑在给予CD38特异性抗体之前72小时给予。
在一个实施方案中，所述组合用于治疗涉及肿瘤细胞的癌症。在又一个实施方案中，癌症选自多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、急性髓细胞白血病和急性淋巴细胞白血病。
实施例
实施例1：CD38在不同细胞系表面的表达。测试了表1的细胞系的CD38表达的水平。
表1
| LP1 | 多发性骨髓瘤细胞系，DSMZ#ACC 41 |
| NCI-H929 | 多发性骨髓瘤细胞系，DSMZ#ACC 163 |
| RPMI8226 | 多发性骨髓瘤细胞系，DSMZ#ACC 402 |
细胞用对CD38有特异性的直接标记的QuantiBRITETM CD38-PE抗体(BectonDickinson GmbH，Clone HB7，目录号342371)染色。采用基于QuantiBRITETM系统的流式细胞术，测定了“每个细胞结合的抗体”(ABC)，它测定每个细胞的几何平均数(GeoMean)。所测的GeoMean转化为相关联的每个细胞的ABC量用GraphPad PRISMTM软件进行。假设ABC值与每细胞的CD38分子数相关，因为QuantiBRITETM CD38-PE每抗体携带一个PE分子。结果见表2。
表2
| 实验 | 细胞系 | ABC |
| 4SSR6 | LP1 | 125000 |
| NCI-H929 | 195000 | |
| RPMI8226 | ＞677000 |
实施例2：原位骨质溶解模型中MOR202和美法仑的协同组合
对总共70只雌性SCID小鼠进行了分析以测定美法仑和MOR03087单独和组合针对人多发性骨髓瘤NCI-H929细胞的功效。
提供随美法仑提供的溶剂稀释液(柠檬酸钠、丙二醇、乙醇(96％)和水)以静脉内给予。将以冻干粉供应的美法仑(50mg/小瓶)在5mL溶剂稀释液中复溶，并进一步用无菌盐水稀释用于静脉内给药。
制备最终缓冲液中的MOR202用于腹膜内给药。
在第-7天，用27号半英尺针和50pl Hamilton注射器，所有70只雌性SCID小鼠用2.5x106NCI-H929个细胞(5pl中)原位接种在右胫骨中。
在第-4天，即接种后3天，根据体重将60只动物随机分配在6组(每组10只动物)中以使动物彼此适应。使用第-4天作为在研究进程中所有体重评价的基线。在第-2天进行了另外的体重测量。
对于美法仑/溶媒对照治疗组，从第-1天(接种后6天)开始治疗，对于MOR03087治疗组从第0天开始，并且治疗持续6周。
静脉内给予4mg/kg或8mg/kg美法仑每周3次持续6周。腹膜内给予MOR202(3mg/kg)每周3次持续6周。在溶媒组中，给予溶剂稀释液每周2次。
为了分析，在2个时间点上，即第4次和第8次给予美法仑后15-30分钟和第5次和第11次给予MOR03087后25小时，对每组所有小鼠实施眶后出血用于血清制备。将样品等分至3个小瓶(25uL+25uL+rest)中，并保存在-80℃下。
从起始时间点起+/-1小时每周3次进行体重测量。治疗期为6周，之后将终止研究。
当研究终止时(第42天)，在所有动物中进行心脏端出血用于血清制备。此外，从所有动物中切下左右胫骨，在10％中性缓冲的福尔马林中固定用于microCT分析。microCT分析的各个结果见图1(4mg/kg美法仑)和图2(8mg/kg美法仑)。在两个实验设置中，如果美法仑和MOR202组合进行，则观察到基于协同作用的优异效果。证明使用MOR202和美法仑组合疗法的协同效应的统计计算应用Clarke定理进行，并概括于表3中。对于使用8mg/kg的实验设置，弃用协同效应计算的分析，因为仅美法仑就已完全降低骨溶解(图2)。
Clarke等.协同作用
采用描述于以下文献的方法测定协同作用：Clarke等，issues in experimentaldesign and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents invivo in breast cancer and other models(乳腺癌和其它模型中体内实验性细胞毒性剂研究的实验设计和终点分析中的问题)，Breast Cancer Research and Treatment 46：255-278(1997)，其通过引用以其整体予以结合。
数据通过以下方式来分析：
拮抗性 ＝(AB)/C＜(A/C)×(B/C)
累加性(AB)/C ＝(A/C)×(B/C)
协同性 ＝(AB)/C＞(A/C)×(B/C)
其中A对治疗I起反应；B对治疗2起反应；C对无治疗溶媒起反应；AB是治疗A与B的组合。
表3：利用基于图1中的数据应用Clarke定理计算协同作用
结论：因为16.9((A/C)x(B/C))大于12.1((AB)/C)，按照Clarke等人，证实了MOR03087和美法仑的协同效应。
实施例3：分离自原位骨质溶解模型第42天小鼠的血清中的M-蛋白浓度的检测。
另外，通过ELISA针对蛋白质M含量对研究终止时分离的血清进行了分析。与分离自只接受溶剂稀释液的小鼠的血清形成对比，在分离自用美法仑、MOR202或其组合治疗的小鼠的血清中，蛋白质M浓度显著降低。结果概括于图3中。
实施例4：基于Elisa的交叉竞争测定法
可采用ELISA测定法，按照下列标准程序，检测抗CD38抗体或另一种CD38结合剂的交叉竞争。
ELISA测定法的基本原理包括将抗CD38抗体包被在ELISA板各孔中。然后将过量的第二潜在交叉竞争性抗CD38抗体加入溶液中(即不结合ELISA板)。随后将有限量的CD38-Fc加入各孔中。
包被在各孔中的抗体和溶液中的抗体将竞争结合有限量的CD38分子。然后洗涤板以除去未与包被抗体结合的CD38分子，另除去第二溶液相抗体以及第二溶液相抗体与CD38间形成的任何复合物。然后使用合适的CD38检测试剂测量结合的CD38的量。因此CD38可与标签像例如Fc、Flag等融合，所述标签可通过合适的标签特异性抗体检测。
与包被抗体有交叉竞争性的溶液中的抗体能够引起包被抗体可结合的CD38分子数相对于在第二溶液相抗体不存在时包被抗体可结合的Cd38分子数降低。
下面针对称为Ab-X和Ab-Y的两种抗体，更详细地描述了该测定法。在其中选择Ab-X为固定化抗体的情况下，将它包被在ELISA板的各孔中，之后将板用合适的封闭溶液封闭，以使随后加入的试剂的非特异性结合最小化。然后将过量的Ab-Y加入ELISA板中，使得在ELISA板包被期间，每孔Ab-Y CD38结合部位的克分子量是用于每孔的Ab-X CD38结合部位的克分子量的至少10倍。然后加入CD38，使得每孔所加入的CD38的克分子量是用于包被每孔的Ab-X CD38结合部位的克分子量至少1/25倍。在合适的孵育期后，洗涤ELISA板，加入CD38检测试剂以测量被包被的抗CD38抗体(在这种情况下，Ab-X)明确结合的CD38分子的量。该测定法的背景信号定义为具有包被抗体(在这种情况下，Ab-X)、第二溶液相抗体(在这种情况下，Ab-Y)、仅缓冲液(即无CD38)和CD38检测试剂的各孔中获得的信号。该测定法的阳性对照信号定义为具有包被抗体(在这种情况下，Ab-X)、仅第二溶液相抗体缓冲液(即无第二溶液相抗体)、CD38和CD38检测试剂的各孔中所获得的信号。ELISA测定法需要以这样的方式运行，即阳性对照信号是背景信号的至少6倍。
为了避免产生自选择哪一种抗体用作包被抗体和哪一种用作第二(竞争者)抗体的任何伪像(例如Ab-X和Ab-Y对CD38间显著不同的亲和力)，交叉阻断治疗法需要以两种形式运行：1)形式1是其中Ab-X是包被在ELISA板上的抗体，Ab-Y是在溶液中的竞争者抗体；和2)形式2是其中Ab-Y是包被在ELISA板中的抗体，Ab-X是在溶液中的竞争者抗体。
Claims (7)
1.一种用于治疗多发性骨髓瘤的药物组合物，其包含(i)CD38特异性抗体和(ii)美法仑的协同组合，所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO:3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)的LCDR3。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述抗体包含序列QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:7)的可变重链和序列DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPERFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ(SEQ ID NO:9)的可变轻链。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中分别给予所述CD38特异性抗体和美法仑。
4.权利要求3的药物组合物，其中美法仑在给予CD38特异性抗体之前给予。
5.权利要求3的药物组合物，其中美法仑在给予CD38特异性抗体之前72小时给予。
6.CD38特异性抗体和美法仑在制备用于治疗多发性骨髓瘤的药物中的用途，所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ IDNO:2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO:3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)的LCDR3。
7.一种CD38特异性抗体与美法仑组合用于制备用于治疗多发性骨髓瘤的药物的用途，其中所述CD38特异性抗体包含序列GFTFSSYYMN(SEQ ID NO:1)的HCDR1、序列GISGDPSNTYYADSVKG(SEQ ID NO:2)的HCDR2、序列DLPLVYTGFAY(SEQ ID NO:3)的HCDR3、序列SGDNLRHYYVY(SEQ ID NO:4)的LCDR1、序列GDSKRPS(SEQ ID NO:5)的LCDR2和序列QTYTGGASL(SEQ ID NO:6)的LCDR3。
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