MX2015003589A - Combinaciones y usos de éstas. - Google Patents
Combinaciones y usos de éstas.Info
- Publication number
- MX2015003589A MX2015003589A MX2015003589A MX2015003589A MX2015003589A MX 2015003589 A MX2015003589 A MX 2015003589A MX 2015003589 A MX2015003589 A MX 2015003589A MX 2015003589 A MX2015003589 A MX 2015003589A MX 2015003589 A MX2015003589 A MX 2015003589A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- sequence
- seq
- antibody
- melphalan
- sec
- Prior art date
Links
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims abstract description 58
- 101000777636 Homo sapiens ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Proteins 0.000 claims description 80
- 102100031585 ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase 1 Human genes 0.000 claims description 79
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 22
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000219198 Brassica Species 0.000 description 19
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 19
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 19
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 19
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 17
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 17
- ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[bis(2-chloroethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl]butanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 ZHSKUOZOLHMKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 9
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 9
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 8
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 8
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 7
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 7
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 7
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 229940066958 treanda Drugs 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N Cyclic ADP-Ribose Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H]([C@@H](O1)N1C=2N=CN3C(C=2N=C1)=N)O)O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O1 BQOHYSXSASDCEA-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 4
- 101710085938 Matrix protein Proteins 0.000 description 4
- 101710127721 Membrane protein Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000003076 Osteolysis Diseases 0.000 description 3
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOTXBMGJKFVZRD-HISDBWNOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3s,4r,5r)-5-(3-carboxypyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound [N+]1([C@@H]2O[C@@H]([C@H]([C@H]2O)O)COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@@H]([C@@H]2O)OP(O)(O)=O)N2C=3N=CN=C(C=3N=C2)N)=CC=CC(C(O)=O)=C1 QOTXBMGJKFVZRD-HISDBWNOSA-N 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 208000029791 lytic metastatic bone lesion Diseases 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical group O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010603 microCT Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- KEZJTQKEIZISEP-QRPNPIFTSA-N [N].OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KEZJTQKEIZISEP-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- PWJFNRJRHXWEPT-AOOZFPJJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2r,3r,4r)-2,3,4-trihydroxy-5-oxopentyl] hydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@H]1O PWJFNRJRHXWEPT-AOOZFPJJSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 102000052645 human CD38 Human genes 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010242 retro-orbital bleeding Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940034915 thalomid Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940002005 zometa Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2896—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against molecules with a "CD"-designation, not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
Abstract
La presente divulgación describe una combinación farmacéutica de un anticuerpo anti-CD38 y melfalán.
Description
COMBINACIONES Y USOS DE ÉSTAS
Esta solicitud reclama prioridad ante la Solicitud de Patente provisional U.S. No.61/705,172, presentada el 25 de septiembre de 2012, y ante la solicitud de Patente provisional U.S. No.61/774,595, presentada el 8 de marzo de 2013, las divulgaciones de cada una de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad.
Campo
La presente divulgación describe una combinación farmacéutica de un anticuerpo anti-CD38 y melfalán.
Antecedente
El mieloma múltiple es una malignidad de las células B caracterizadas por la acumulación latente de células plasmáticas secretoras con un bajo indice de proliferación y un lapso de vida extendido. La enfermedad finalmente ataca los huesos y la médula ósea, produciendo tumores múltiples y lesiones a lo largo del sistema esquelético.
Aproximadamente 1% de todos los cánceres, y poco más de 10% de todas las malignidades hematológicas,
pueden ser atribuidas a mieloma múltiple (MM). La frecuencia de MM aumenta en la población en envejecimiento, con una mediana de la edad en el momento del diagnóstico de aproximadamente 61 años. Actualmente las terapias disponibles para mieloma múltiple incluyen quimioterapia, como puede ser vincristina, BCNU, melfalán, ciclofosfamida, adriamicina y prednisona o dexametasona, trasplante de células madre, Thalomid® (talidomida), Velcade® (bortezomib), Aredia® (pa idronato), y Zometa® (ácido zoledrónico). Los protocolos de tratamiento actuales, que incluyen una combinación de agentes quimioterapéuticos, produce una tasa de remisión completa de sólo aproximadamente 5%, y una mediana de la sobrevida de aproximadamente 36-48 meses a partir del momento del diagnóstico. Avances recientes que utilizan quimioterapia con dosis alta seguida por trasplante autólogo de médula ósea o células mononucleares de sangre periférica han aumentado la tasa de remisión completa y la duración de la remisión. No obstante, la sobrevida en general ha sido prolongada solo levemente, y no se ha obtenido evidencia de curación. Por último, los pacientes MM muchas veces recaen, aún bajo terapia de mantenimiento con interferon-alfa (IFN-a) por si solo o en combinación con esteroides.
CD38 es un ejemplo de un antígeno expresado sobre estas células plasmáticas malignas. Las funciones que se le atribuyen a CD38 incluyen tanto la mediación de receptores en episodios de adhesión y señalización como actividad (ecto-)enzimática. Como ectoenzima, CD38 utiliza NAD+ como sustrato para la formación de ADP-ribosa cíclica (cADPR) y ADPR, pero también de nicotina ida y ácido nicotínico-fosfato dinucleótido de adenina (NAADP). Tanto el cADPR como el NAADP han demostrado que actúan como mensajeros secundarios para la movilización del Ca2+. Al convertir el NAD+ a cADPR, el CD38 regula la concentración extracelular de NAD+ y por tanto la supervivencia de las células mediante la modulación de la muerte celular inducida por NAD (NCID). Además de señalizar la vía de Ca2+, la señalización de CD38 sucede a través de interferencia con los complejos antígeno-receptor en células T y B y otros tipos de complejos de receptores, p. ej., moléculas del MHC, y de esta manera está implicado en diversas respuestas celulares, pero también en el intercambio o conmutación y secreción de IgG.
En la actualidad están descritos en la téenica diversos abordajes para CD38 diana. Por ejemplo, los anticuerpos específicos para CD38 están descritos en
W01999/62526 (Mayo Foundation); W0200206347 (Crucell Holland); US2002164788 (Jonathan Ellis) los cuales se incorporan para referencia en su totalidad; 02005/103083, Serie US no. 10/588,568, la cual se incorpora para referencia en su totalidad, W02006/125640, Serie US no. 11/920,830, la cual se incorpora para referencia en su totalidad, y W02007/042309, Serie US no. 12/089,806, la cual se incorpora para referencia en su totalidad (MorphoSys AG); W02006099875, Serie US no. 11/886,932, la cual se incorpora para referencia en su totalidad (Genmab); y WO08/047242, Serie US no.
12/441,466, la cual se incorpora para referencia en su totalidad (Sanofi-Aventis). Sin embargo, con el fin de mejorar la eficacia de los anticuerpos contra CD38, diferentes terapias combinadas de anticuerpos específicos para CD38 y otros agentes ya se han descrito p. ej., en W0200040265, Serie US no. 09/226,895, la cual se incorpora para referencia en su totalidad, (Research
Development Foundation); W02006099875 y W02008037257, Serie US no. 11/886,932 y 12/442,808, la cual se incorpora para referencia en su totalidad, (Genmab);
WO2012/041800 (MorphoSys AG) y W02010061360, Serie US no. 13/131,389, la cual se incorpora para referencia en su totalidad, W02010061359, Serie US no. 13130867, la cual se incorpora para referencia en su totalidad,
W02010061358, Serie US no.13130865, la cual se incorpora para referencia en su totalidad, y W02010061357, Serie US no. 13/130,862, la cual se incorpora para referencia en su totalidad, (Sanofi Aventis), todas las cuales se incorporan para referencia en su totalidad.
Sin embargo, muchas formas de cáncer que incluyen tumores que expresan CD38 todavía tienen y no son suficientes las terapias actuales. Por tanto, existe la necesidad de mejores métodos para tratar estas formas de cáncer.
Breve descripción de la invención
Sorprendentemente, se encontró que la combinación de un anticuerpo anti-CD38 en particular, con melfalán mostró un nivel sinérgico de lisis ósea disminuida en un modelo in vivo de mieloma múltiple de importancia clínica. Debido a sus efectos sinérgicos sorprendentes, esta combinación proporciona un abordaje mejorado y promisorio para el tratamiento de mieloma múltiple en humanos.
En un aspecto, la presente divulgación se refiere a la combinación sinérgica de un anticuerpo específico para CD38 y melfalán. En otro aspecto, la presente divulgación
se refiere a una composición farmacéutica que contiene un anticuerpo especifico para CD38 y un agente alquilante mostaza nitrogenada. Estas combinaciones son útiles en el tratamiento de cánceres que incluyen células tumorales, como puede ser, mieloma múltiple.
El melfalán es un agente alquilante mostaza nitrogenada, por tanto, otros compuestos alquilantes mostaza nitrogenada, como puede ser, ciclofosfamida, mecloretamina, uramustina, clorambucil, ifosfamida o bendamustina también pueden producir efectos sinérgicos cuando se utilizan combinados con un anticuerpo anti- CD38.
Otro aspecto consiste en el uso de las combinaciones sinérgicas de un anticuerpo anti-CD38 y un agente alquilante mostaza nitrogenada para el tratamiento de leucemia linfocitica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia mielógena aguda, y/o leucemia linfocitica aguda.
Un aspecto de la presente divulgación consiste en una combinación en donde el anticuerpo especifico para CD38 consiste en un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1
de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6) y melfalán. En aspectos preferidos, la combinación se utiliza para el tratamiento de f mieloma múltiple.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra la gráfica del barrido MicroCT de la media del volumen óseo total de cada uno de los grupos de estudio descritos en el Ejemplo 3. En cada grupo se utilizó 3.0 g/kg de MOR03087 y 4.0 mg/kg de melfalán.
La Figura 2 muestra la gráfica del barrido MicroCT de la media del volumen óseo total de cada uno de los grupos de estudio descritos en el Ejemplo 3. En cada grupo se utilizaron 3.0 mg/kg de MOR03087 y 8.0 mg/kg de melfalán.
La Figura 3 muestra la media del a concentración de la Proteina M en sueros aislados de ratones de un modelo de osteolisis ortotópico utilizando el anticuerpo CD38 (MOR03087) y melfalán y una combinación de éstos.
La Figura 4 muestra la secuencia de aminoácidos de
MOR202.
Descripción detallada
DEFINICIONES
Una "composición farmacéutica" incluye al menos un compuesto activo, p. ej., un anticuerpo para uso terapéutico en humanos. Una composición farmacéutica también incluye una combinación de agentes activos, p. ej., un anticuerpo para uso terapéutico en humanos y mostaza nitrogenada. Una composición farmacéutica puede incluir portadores o excipientes aceptables.
El término "administrado" o "administración" incluye, más no se limita a, la entrega mediante una forma inyectable, como puede ser, por ejemplo, una vía intravenosa, intramuscular, intradérmica o subcutánea o via mucosa, por ejemplo, como rocío nasal, o aerosol para inhalación o como una solución ingerible, cápsula o tableta.
"Sinergia", "sinergismo" o "actividad sinérgica" significa más que el ejemplo aditivo previsto de una combinación. El término "sinergia", "sinergismo" o "actividad sinérgica" de una combinación se determina en la presente por el método de Clarke et al. Véase Clarke et al., Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in
vivo in breast cáncer and other models, Breast Cáncer Research and Treatment 46:255-278 (1997), la cual se incorpora para referencia en su totalidad.
El término "anticuerpo" significa anticuerpos monoclonales, incluso cualquier isotipo, como puede ser, IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Un anticuerpo IgG está compuesto de dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas que están unidas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada y ligera contiene una región constante y una región variable. Cada región variable contiene tres segmentos denominados "regiones determinadoras de la complementariedad" (las "CDR") o "regiones hipervariables", las cuales son principalmente responsables de la unión de un epitope de un antígeno. A esta se le conoce como CDR1, CDR2 y CDR3, numeradas en secuencia a partir del nitrógeno terminal. Las porciones más altamente conservadas de las regiones variables fuera de las CDR se denominan las "regiones de entramado". Un "fragmento de anticuerpo" significa un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' F(ab')2 u otro fragmento que contenga al menos una cadena pesada variable o ligera variable, cada una conteniendo las CDR y las regiones de entramado. Un "fragmento de unión al antígeno" es un fragmento de anticuerpo que se une
específicamente a un antígeno que interese, p. ej., CD38.
Los términos "anticuerpo monoclonal" cuando se utilizan en la presente se refieren a una preparación de moléculas de anticuerpo de composición molecular simple. Una composición de anticuerpo monoclonal presenta una sola especificidad de unión y afinidad para un epitope en particular.
El término "VH" se refiere a la región variable de una cadena pesada de inmunoglobulina de un anticuerpo, o fragmento de anticuerpo. "VL" se refiere a la región variable de la cadena ligera de la inmunoglobulina de un anticuerpo, o fragmento de anticuerpo.
El término "CD38" se refiere a la proteina conocida como CD38.
CD38 humana tiene la secuencia de aminoácidos de: MANCEFSPVSGDKPCCRLSRRAQLCLGVSILVLILVVVLAVVVPRWRQQWSGPGTTK RFPETVLARCVYTE1HPEMRHVDCQSVWDAFKGAFISKHPCMTEEDYQPLMKLGTQ TVPCNKILLWSRIKDLAHQFTQVQRDMFTLEDTLLGYLADDLTWCGEFNTSKINYQSC PDWRKDCSNPVSVFWKTVSRRFAEAACDVVHVMLNGSRSKIFDKSTFGSVEVHL
QPEKVQTLEAWV1HGGREDSRDLCQDPTIKELESIISKRNIQFSCKIYRPDKFLQCVKN
PEDSSCTSEI. (ID SEC NO: 11)
"MOR202" un anticuerpo anti-CD38 cuya secuencia de aminoácidos y secuencia de DNA se proporciona en la Figura 4. "MOR202" y "MOR03087" se utilizan como sinónimos para describir el anticuerpo que se muestra en la Figura 4. MOR03087 está descrito en la Patente US 8,088,896, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
El término "epítope" se refiere a una región de una molécula que es reconocida específicamente por una inmunoglobulina o receptor de células T o de otro modo interactúa con dicha molécula. Generalmente los epítopes son de agrupamientos de moléculas de superficie químicamente activos como aminoácidos o carbohidratos o cadenas laterales azúcar y generalmente pueden tener características estructurales tridimensionales especificas, así como características de carga específicas.
El término "competencia cruzada" se refiere a un anticuerpo u otro agente de unión que comparte la capacidad para unirse a una región específica de un antígeno. En la presente divulgación, un anticuerpo u
otro agente de unión que sea "competitivo cruzado" tiene la capacidad para interferir con la unión de otro anticuerpo u otro agente de unión para CD38 en un ensayo de unión competitiva normalizado. Un anticuerpo como este puede, de acuerdo con la teoría no limitativa, unirse al mismo epítope o uno relacionado o cercano (p. ej., de estructura similar o en un espacio próximo) sobre la proteína CD38 como el anticuerpo con el que compite.
Se presenta competición cruzada si el anticuerpo A reduce la unión del anticuerpo B al menos en un 60%, específicamente al menos un 70%, y más específicamente al menos un 80%, y viceversa, en comparación con el testigo positivo que carece de dichos anticuerpos. Como sabrá el experto en la téenica, la competición se puede evaluar en diferentes preparaciones de ensayo. Un ensayo apropiado consiste en el uso de la tecnología Biacore (p. ej., utilizando el instrumento BIAcore 3000 (Biacore, Uppsala, Suecia)), el cual puede medir la magnitud de las interacciones utilizando tecnología de resonancia de plasmón superficial. Otro ensayo para medir la competición cruzada utiliza un abordaje basado en ELISA (p. ej., Ejemplo 4). Más aún, un proceso de alto rendimiento para "categorizar" (binning) anticuerpos con base en su competición cruzada está descrito en la
Solicitud de Patente Internacional No. WO2003/48731. Se presenta competición cruzada si el anticuerpo que se investiga reduce o disminuye la unión de MOR202 a CD38 un 60% o más, específicamente un 70% o más y más específicamente un 80% o más, o si MOR202 disminuye la unión de dicho anticuerpo a CD38 un 60% o más, específicamente un 70% o más, y más específicamente un 80% o más. El término "mostaza nitrogenada" o "agente alquilante mostaza nitrogenada", cuando se utiliza en la presente, incluye, más no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán mecloretamina, uramustina, clorambucil o bendamustina. Ciclofosfamida se puede administrar, p. ej., en la forma en que se comercializa, p. ej., con la marca CYCLOSTIN®; e ifosfamida como HOLOXAN®. Melfalán actualmente se comercializa como Alkeran® para el tratamiento de mieloma múltiple. Melfalán además es conocido con los sinónimos, mostaza nitrogenada alanina, mostaza L-fenilalanina, L-Sarcolisina, mostaza L-sarcolisina fenilalanina, mostaza L-sarcolisina fenilalanina, mostaza nitrogenada fenilalanina o la abreviatura L-PAM. Melfalán es un derivado fenilalanina de la mostaza nitrogenada con actividad antineoplásica y está descrito para alquilar el DNA en la posición N7 de guanina e induce la formación de encales cruzados entre hebras, dando lugar a la
inhibición de la síntesis del DNA y el RNA y citotoxicidad tanto contra las células tumorales en división y no en división. Melfalán pertenece a la clase de agentes alquilantes tipo mostaza nitrogenada.
Una "cantidad terapéutica eficaz" de un compuesto o combinación se refiere a una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una determinada enfermedad o trastorno y sus complicaciones. La cantidad que es eficaz para un propósito terapéutico en particular dependerá de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como del peso y estado general del individuo. Se entenderá que la determinación de una dosificación apropiada puede obtenerse utilizando experimentación rutinaria, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos de la matriz, todo lo cual está dentro de las habilidades comunes de un científico clínico o médico capacitado.
La presente divulgación se refiere a las combinaciones, composiciones farmacéuticas y productos farmacéuticos que contienen las combinaciones descritas .
En un aspecto, la combinación consiste en un anticuerpo especifico para CD38 y una mostaza nitrogenada. En una modalidad, la mostaza nitrogenada es melfalán. En un aspecto, la combinación es sinérgica.
En una modalidad, el anticuerpo especifico para CD38 consiste en un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia
GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL
(ID SEC NO: 6).
En una modalidad, el anticuerpo consiste en una cadena pesada variable de la secuencia
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSN TYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQG TLVTVSS (ID SEC NO: 7) y una cadena ligera variable de la secuencia
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (ID
SEC NO: 9).
En un aspecto, la combinación es útil para el tratamiento de cánceres, p. ej., cánceres que implican
células tumorales. EEnn uunnaa mmooddaalliiddaadd,, el cáncer que implica células tumorales consiste en mieloma múltiple. En otra modalidad, el cáncer se selecciona de leucemia linfocitica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia mielógena aguda, y leucemia linfocitica aguda.
En una modalidad, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal. En una modalidad, el anticuerpo es una IgGl.
En un aspecto, la combinación consiste en un fragmento de anticuerpo especifico para CD38. En una modalidad, el fragmento de anticuerpo especifico para CD38 consiste en un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO:
2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia
QTYTGGASL (ID SEC NO: 6).
En una modalidad, el fragmento de anticuerpo comprende una cadena pesada variable de secuencia QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEW VSGISGDPSNTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYT GFAYWGQGTLVTVSS (ID SEC NO: 7) y una cadena ligera variable de secuencia
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGI PE RFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (ID SEC NO: 9).
En una modalidad, el fragmento de anticuerpo se selecciona a partir de un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' and F(ab')2.
Los dos componentes de la combinación sinérgica de la presente invención, p. ej., el anticuerpo especifico para CD38 y melfalán, pueden administrase juntos, por separado o al mismo tiempo o en diferentes tiempos. Las combinaciones no se limitan a aquellas que se obtienen por la asociación física de los constituyentes, sino más bien a aquellas que permiten hacer una administración separada, la cual puede ser simultánea o separada durante un periodo de tiempo. Cuando se administran juntos, los dos componentes pueden ser formulados entre sí en una composición farmacéutica, la cual puede incluir un portador o excipiente aceptable para uso farmacéutico. De otro modo, los dos componentes también podrían ser formulados en diferentes composiciones farmacéuticas. En este caso, los dos componentes pueden ser administrados al mismo tiempo o en sucesión. En una modalidad, melfalán se administra antes de y/o separado de la administración
del anticuerpo especifico para CD38 , p . ej . , MOR202. En otra modalidad, melfalán de administra al menos 72 horas antes de la administración del anticuerpo especifico para CD38 , p . ej . , MOR202 .
En un aspecto, la composición farmaceutica se administra por vía intraveneosa o subcutánea . En un aspecto, la composición farmacéutica se administra en una cantidad terapéutica eficaz .
En un aspecto, la composición farmacéutica son soluciones o suspensiones estériles, aceptables para uso farmacéutico. Las soluciones acuosas estériles pueden consistir en una solución de los ingredientes activos en agua.
Modalidades
Un aspecto de la presente divulgación comprende una combinación sinérgica de un anticuerpo especifico para CD38 que consiste en un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6) y melfalán para el tratamiento de mieloma múltiple.
Otra modalidad consiste en una combinación sinérgica de un anticuerpo especifico para CD38, en donde el anticuerpo consiste en una cadena pesada variable de secuencia
QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSN TYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQG TLVTVSS (ID SEC NO: 7) y una cadena ligera variable de secuencia
DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGI PE RFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ. (ID SEC NO: 9) y melfalán para el tratamiento de mieloma múltiple.
Otro aspecto consiste en una combinación de un anticuerpo especifico para CD38 y un agente alquilante mostaza nitrogenada. En otra modalidad, la combinación consiste en un agente alquilante mostaza nitrogenada, el cual se selecciona del grupo que consiste en, más no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán (ALKERAN®), bendamustina (TREAKISYM®, RIBOMUSTIN® y TREANDA®), mecloretamina, uramustina y clorambucil. En una modalidad, la mostaza nitrogenada es melfalán.
Otro aspecto consiste en una combinación de un anticuerpo que es especifico para CD38 el cual realiza
una competencia cruzada con un anticuerpo que consiste en un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6) y un agente alquilante mostaza nitrogenada. En otra modalidad, la combinación consiste en un agente alquilante mostaza nitrogenada, el cual se selecciona del grupo que consiste en, más no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán (ALKERAN®), bendamustina (TREAKISYM®, RIBOMUSTIN® y TREANDA®), mecloretamina, uramustina y clorambucil. En una modalidad, la mostaza nitrogenada es melfalán.
Otro aspecto consiste en una combinación que comprende un anticuerpo especifico para CD38 que consiste en un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6) y melfalán. En una modalidad, melfalán se administra antes de la administración del anticuerpo especifico para CD38. En otra modalidad, el melfalán se
administra 72 horas antes de la administración del anticuerpo especifico para CD38.
En otra modalidad, la combinación comprende un anticuerpo especifico para CD38 que consiste en un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6) y un agente alquilante mostaza nitrogenada. En una modalidad, la mostaza nitrogenada es melfalán.
Otro aspecto consiste en un método de tratamiento de mieloma múltiple en un individuo que necesite de éste, cuyo método consiste en la administración de un anticuerpo especifico para CD38 que comprende un HCDRl de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6) y un agente alquilante mostaza nitrogenada a un individuo que tenga mieloma múltiple. En otra modalidad, el agente alquilante mostaza nitrogenada se selecciona de
un grupo que consiste en, más no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán (Alkeran®), mecloretamina, bendamustina (TREAKISYM®, RIBOMUSTIN® y TREANDA®), uramustina y clorambucil. En una modalidad, la mostaza nitrogenada es melfalán.
Otro aspecto consiste en un método de tratamiento de mieloma múltiple en un individuo que necesite de éste, cuyo método consiste en la administración de un anticuerpo especifico para CD38 que comprende un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6) y melfalán a un individuo que tenga mieloma múltiple.
Otro aspecto consiste en un método de tratamiento de mieloma múltiple en un individuo que necesite de éste, cuyo método consiste en la administración de un anticuerpo que sea especifico para CD38 el cual realiza la competencia cruzada con un anticuerpo que comprende un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de
secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6) y un agente alquilante mostaza nitrogenada a un individuo que tenga mieloma múltiple. En otra modalidad, el alquilante mostaza nitrogenada se selecciona de un grupo que consiste en, más no se limita a ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán (Alkeran®), bendamustina (TREAKISYM®, RIBOMUSTIN® y TREANDA®), mecloretamina, uramustina y clorambucil. En una modalidad, la mostaza nitrogenada es melfalán.
Otro aspecto consiste en una combinación de un anticuerpo que sea especifico para CD38 el cual realiza la competencia cruzada con un anticuerpo que comprende un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6) y un agente alquilante mostaza nitrogenada para el tratamiento de mieloma múltiple. En otra modalidad, el agente alquilante mostaza nitrogenada se selecciona de un grupo que comprende, más no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán (Alkeran®), mecloretamina,
bendamustina (TREAKISYM®, RIBOMUSTIN® y TREANDA®), uramustina y clorambucil. En otra modalidad, la combinación es una combinación sinérgica.
Otro aspecto consiste en una combinación de un anticuerpo que sea especifico para CD38 el cual realiza la competencia cruzada con un anticuerpo que comprende un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1 de secuencia
SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6) y melfalán para el tratamiento de mieloma múltiple. En otra modalidad, la combinación es una combinación sinérgica.
Otro aspecto comprende una combinación de un anticuerpo que sea especifico para CD38 el cual se une al mismo epitope que el anticuerpo que comprende un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia
GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia
DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6) y melfalán para el tratamiento de mieloma múltiple.
En otro aspecto, los componentes de la combinación, el anticuerpo específico para CD38 y el agente alquilante mostaza nitrogenada, se administran por separado. En una modalidad, el agente alquilante mostaza nitrogenada se administra antes de la administración del anticuerpo específico para CD38. En otra modalidad, el agente alquilante mostaza nitrogenada se administra 72 horas antes de la administración del anticuerpo específico para
CD38.
En otro aspecto, los componentes de la combinación, el anticuerpo específico para CD38 y melfalán, se administran por separado. En una modalidad, melfalán se administra antes de la administración del anticuerpo específico para CD38. En otra modalidad, melfalán se administra 72 horas antes de la administración del anticuerpo específico para CD38.
En una modalidad, la combinación se utiliza para el tratamiento de cáncer que incluye células tumorales. En otra modalidad, el cáncer se selecciona de mieloma múltiple, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia mielógena aguda, y leucemia linfocítica aguda.
Ejemplos
Ejemplo 1: Expresión de CD38 sobre la superficie de diversas líneas de células. Las líneas de células de la Tabla 1 fueron probadas para determinar los niveles de expresión de CD38.
Tabla1
Las células fueron teñidas con un anticuerpo CD38-PE de QuantiBRITETM directamente marcado (Becton Dickinson GmbH, Clone HB7, CAT #342371), que es específico para CD38. Se determinaron los "anticuerpos unidos por célula" (los ABC) utilizando citometría de flujo basada en el sistema de QuantiBRITETM, que mide la media geométrica (GeoMean) por célula. La conversión de la GeoMean medida en la cantidad de ABC correlacionada por células se hizo con el software PRISMTM de GraphPad. Se supuso que los valores ABC se correlacionan con el número de moléculas CD38 por célula, puesto que el anticuerpo CD38-PE de QuantiBRITE™ lleva una molécula de PE por anticuerpo. Los resultados se presentan en la Tabla 2.
Ñ ~?
Ejemplo 3 [sic]: Combinación sinérgica de MOR202 y melfalán en un modelo de osteólisis ortotópica
Setenta ratones SCID hembras fueron analizados para determinar la eficacia de Melfalán y MOR03087 solos y combinados contra células NCI-H929 de Mieloma múltiple humano.
El diluyente disolvente (citrato de sodio, propilen glicol, etanol (96%) y agua), proporcionado con Melfalán, se utilizó para la administración intravenosa. Melfalán, abastecido como un polvo liofilizado (50mg por vial) fue reconstituido en 5 mL del diluyente disolvente y además se diluyó con salina estéril para la administración intravenosa.
Para la administración intraperitoneal se preparó MOR202 en solución amortiguadora final.
En el día -7, todos los 70 ratones SCID hembra fueron inoculados con 2.5xl06 células NCI-H929 (en 5 pi) ortotópicamente en la tibia derecha utilizando una aguja de media pulgada, calibre 27 y una jeringa Hamilton de 50 ml.
En el día -4, 3 días después de la inoculación, 60 animales fueron distribuidos al azar con base en el peso corporal en 6 grupos de 10 para hacer posible que los animales se aclimataran entre sí. El día -4 fue utilizado como línea de base para todas las evaluaciones del peso corporal durante el transcurso del estudio. En el día -2 se tomó otra medición del peso corporal.
Se comenzaron los tratamientos a partir del día -1 (6 días después de la inoculación) para los grupos tratados con Melfalán/Testigo vehículo, y en el día 0 para los grupos tratados con MOR03087 y se continuaron durante seis semanas.
Melfalán, 4mg/kg u 8mg/kg se administró 3x por semana durante 6 semanas por vía intravenosa. MOR202 (3mg/kg) se administró 3x por semana por vía intraperitoneal durante 6 semanas. En el grupo vehículo testigo, el diluyente disolvente se administró dos veces por semana.
Para el análisis se hicieron sangrados retro-orbitales en todos los ratones de cada grupo en dos intervalos temporales, 15-30 min después de la 4a y 8a administración de Melfalán, y 25 h después de la 5a y lia administración de MOR03087 para la preparación del suero. Las muestras fueron divididas en alícuotas en 3 viales (25uL + 25uL + el resto) y se guardaron a -80°C.
Las mediciones de los pesos corporales se tomaron 3 veces por semana +/-1 h a partir del punto temporal inicial. El periodo de tratamiento es de 6 semanas, después del cual se terminará el estudio.
Luego de la terminación del estudio (dia 42), se hicieron sangrados terminales cardiacos de todos los animales para la preparación del suero. Más aún, se extirpó la tibia izquierda y la derecha de todos los animales y se fijaron en una solución al 10% de Formalina en solución amortiguadora neutra para el análisis microCT. Los resultados respectivos del análisis microCT se presentan en la Figura 1 (4mg/kg Melfalán) y en la Figura 2 (8mg/kg Melfalán). En ambas preparaciones experimentales se observó un efecto superior basado en el sinergismo si Melfalán y MOR202 fueron utilizados en combinación. El cálculo estadístico para demostrar un
efecto sinérgico de la terapia combinada utilizando MOR202 y Melfalán se hizo utilizando el Teorema de Clarke y se resumen en la Tabla 3. Para la preparación experimental utilizando 8mg/kg, el análisis de un cálculo del efecto sinérgico era obsoleto puesto que Melfalán por si solo ya había reducido por completo la lisis ósea (Figura 2).
Sinergismo de Clarke et al.
Se determinó la sinergia utilizando los métodos descritos en Clarke et al., publicado en Experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cáncer and other odels, Breast Cáncer Research and Treatment 46:255-278 (1997), la cual se incorpora para referencia en su totalidad.
Los datos se analizaron en la siguiente forma: Antagonista =(AB)/C < (A/C) x (B/C)
Aditivo(AB)/C = (A/C) x (B/C)
Sinergista = (AB)/C > (A/C) x (B/C)
Donde A es la respuesta al tratamiento I; B es la respuesta al tratamiento 2; C es la respuesta a vehículo sin tratamiento; AB es la combinación de los tratamientos A y B.
Tabla 3: Cálculo de la sinergia utilizando el Teorema de Clarke basado en los datos de la Figura 1
Conclusión: Puesto que 16.9 ((A C) x (B/C)) es más grande que 12.1 ((AB)/C), de acuerdo con Clarke et al., se demostró un efecto sinergico de MOR03087 y Melfalán.
Ejemplo 3: Detección de la concentración de la proteina M en sueros aislados de ratones en el dia 42 del modelo de osteolisis ortotópica.
Además, los sueros aislados después de la terminación del estudio se analizaron para determinar el contenido de proteina M mediante el análisis ELISA. Contrario a los sueros aislados de ratones que recibieron diluyente disolvente solamente, la concentración de la
proteína M se redujo significativamente en los sueros aislados de los ratones tratados con Melfalán, MOR202 o una combinación de estos. Los resultados se resumen en la Figura 3.
Ejemplo 4 : Ensayo de competición cruzada basada en Elisa
La competición cruzada de un anticuerpo anti-CD38 y otro agente de unión a CD38 puede detectarse utilizando un ensayo ELISA de acuerdo con el siguiente procedimiento normalizado.
El fundamento general del ensayo ELISA implica recubrir un anticuerpo anti-CD38 sobre los pozos de una placa ELISA. Una cantidad en exceso de un segundo anticuerpo anti-CD38, que potencialmente presentará competencia cruzada, se adiciona entonces a la solución (es decir, no unido a la placa ELISA). Posteriormente se adiciona a los pozos una cantidad limitada de CD38-Fc.
El anticuerpo que es recubierto sobre los pozos y el anticuerpo de la solución competirán por la unión del número limitado de moléculas CD38. La placa se lava entonces para eliminar las moléculas CD38 que no se hayan unido al anticuerpo recubierto y también para remover el segundo anticuerpo de la fase de solución, asi como
cualquier complejo que se forme entre el segundo anticuerpo en fase de solución y CD38. Después se mide la cantidad de CD38 unido utilizando un reactivo de detección de CD38 apropiado. Por tanto, CD38 puede ser [ilegible] con una marca, como puede ser p. ej., Fe, bandera, etc., que pueda ser detectada a través de un anticuerpo especifico de la marca, apropiado.
Un anticuerpo en solución que presente competición cruzada con el anticuerpo revestido podrá causar una disminución en el número de moléculas CD38 que el anticuerpo revestido pueda unir respecto al número de moléculas CD38 que el anticuerpo recubierto pueda unir en ausencia del segundo anticuerpo en fase de solución.
Este ensayo está descrito con mayor detalle más abajo para dos anticuerpos denominados Ab-X y Ab-Y. En el caso donde Ab-X se elija para que sea el anticuerpo inmovilizado, este es recubierto sobre los pozos de la placa ELISA, después de lo cual las placas se bloquean con una solución de bloqueo apropiada para llevar al mínimo la unión no especifica de reactivos que se adicionen posteriormente. Una cantidad en exceso de Ab-Y después se adiciona a la placa ELISA para que las moles de los sitios de unión de CD38 a Ab-Y por pozo sean al
menos 10 veces mayores que las moles de los sitios de unión de CD38 Ab-X que se utilizan, por pozo, durante el recubrimiento de la placa ELISA. Despues se adiciona CD38 para que las moles de CD38 adicionadas por pozo sean al menos 25 veces menores que las moles de los sitios de unión Ab-X CD38 que se utilizan para revestir cada pozo. Después de un periodo de incubación apropiado, la placa ELISA se lava y se adiciona un reactivo para la detección de CD38 con el fin de medir la cantidad de moléculas de CD38 unidas específicamente por el anticuerpo anti-CD38 recubierto (en este caso Ab-X). La señal de fondo para el ensayo se define como la señal obtenida en los pozos con el anticuerpo revestido (en este caso Ab-X), el segundo anticuerpo en fase de solución (en este caso Ab-Y), solución amortiguadora solamente (es decir, no CD38) y reactivos para la detección de CD38. La señal testigo positivo para el ensayo se define como la señal obtenida en los pozos con el anticuerpo recubierto (en este caso Ab-X), la solución amortiguadora del segundo anticuerpo en fase de solución solamente (es decir, sin el segundo anticuerpo en fase de solución), CD38 y reactivos para la detección de CD38. Es necesario correr el ensayo ELISA de tal manera para tener la señal testigo positivo que sea al menos 6 veces la señal de fondo.
Para evitar cualquier engaño (p. ej., afinidades significativamente diferentes entre Ab-X y Ab-Y para CD38) resultantes de la elección de qué anticuerpo utilizar como el anticuerpo de recubrimiento y qué utilizar como el segundo anticuerpo (competidor), es necesario correr el ensayo de bloqueo cruzado en dos formatos: 1) el formato 1 es donde Ab-X es el anticuerpo que se recubre sobre la placa ELISA, y Ab-Y es el anticuerpo competidor que está en solución, y 2) el formato 2 es donde Ab-Y es el anticuerpo que se recubre sobre la placa ELISA y Ab-X es el anticuerpo competidor que está en solución.
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de un anticuerpo especifico para CD38 que presenta competición cruzada con un anticuerpo que comprende un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6) y melfalán para el tratamiento de mieloma múltiple.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en donde el anticuerpo comprende un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6).
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, en donde el anticuerpo comprende una cadena pesada variable de secuencia QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSN TYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQG TLVTVSS (ID SEC NO: 7) y una cadena ligera variable de secuencia DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGI PE RFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (ID SEC NO: 9).
4. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el anticuerpo especifico para CD38 y melfalán se administran por separado.
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, en donde melfalán se administra antes de la administración del anticuerpo especifico para CD38.
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, en donde melfalán se administra 72 horas antes de la administración del anticuerpo especifico para CD38.
7. Un método de tratamiento de mieloma múltiple en un individuo que necesite de éste, que consiste en la administración de un anticuerpo especifico para CD38 que realiza competencia cruzada con un anticuerpo que comprende un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6) y melfalán a un individuo que tenga mieloma múltiple.
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, en donde el anticuerpo especifico para CD38 comprende un HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (ID SEC NO: 1), HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (ID SEC NO: 2), HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (ID SEC NO: 3), LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (ID SEC NO: 4), LCDR2 de secuencia GDSKRPS (ID SEC NO: 5), y LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (ID SEC NO: 6.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261705172P | 2012-09-25 | 2012-09-25 | |
US201361774595P | 2013-03-08 | 2013-03-08 | |
PCT/EP2013/069858 WO2014048921A1 (en) | 2012-09-25 | 2013-09-24 | Combinations and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2015003589A true MX2015003589A (es) | 2015-08-12 |
MX368288B MX368288B (es) | 2019-09-27 |
Family
ID=49237209
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2015003589A MX368288B (es) | 2012-09-25 | 2013-09-24 | Una combinación de anticuerpos anti-cd38 y melfalán para usarse en el tratamiento de mieloma múltiple. |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9579378B2 (es) |
EP (1) | EP2900232B1 (es) |
JP (1) | JP6426093B2 (es) |
KR (1) | KR102171669B1 (es) |
CN (1) | CN104684552B (es) |
AU (1) | AU2013322806C1 (es) |
BR (1) | BR112015006731A2 (es) |
CA (1) | CA2885792C (es) |
DK (1) | DK2900232T3 (es) |
ES (1) | ES2658953T3 (es) |
HK (1) | HK1210949A1 (es) |
HR (1) | HRP20171964T1 (es) |
HU (1) | HUE036518T2 (es) |
IL (1) | IL237926B (es) |
LT (1) | LT2900232T (es) |
MX (1) | MX368288B (es) |
NZ (1) | NZ706147A (es) |
PL (1) | PL2900232T3 (es) |
PT (1) | PT2900232T (es) |
RU (1) | RU2650618C2 (es) |
SG (1) | SG11201502163QA (es) |
WO (1) | WO2014048921A1 (es) |
ZA (1) | ZA201501980B (es) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3284756B1 (en) | 2005-10-12 | 2021-05-05 | MorphoSys AG | Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human cd38 |
US9732154B2 (en) | 2014-02-28 | 2017-08-15 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia |
CR20170086A (es) | 2014-09-09 | 2017-05-22 | Janssen Biotech Inc | Terapias de combinación con anticuerpos anti-cd38 |
CA2969717A1 (en) | 2014-12-04 | 2016-06-09 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-cd38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia |
CN108136218B (zh) | 2015-05-20 | 2022-12-13 | 詹森生物科技公司 | 用于治疗轻链淀粉样变性及其它cd38阳性血液恶性肿瘤的抗cd38抗体 |
JP6816038B2 (ja) | 2015-06-22 | 2021-01-20 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | 抗cd38抗体及びサバイビン阻害剤による血液悪性疾患の併用療法 |
US20170044265A1 (en) | 2015-06-24 | 2017-02-16 | Janssen Biotech, Inc. | Immune Modulation and Treatment of Solid Tumors with Antibodies that Specifically Bind CD38 |
MA53356B1 (fr) | 2015-11-03 | 2022-05-31 | Janssen Biotech Inc | Formulations sous-cutanées d'anticorps anti-cd38 et leurs utilisations |
US10781261B2 (en) | 2015-11-03 | 2020-09-22 | Janssen Biotech, Inc. | Subcutaneous formulations of anti-CD38 antibodies and their uses |
KR102427948B1 (ko) | 2016-03-04 | 2022-08-02 | 모르포시스 아게 | 다발성 골수종에서 m-단백질 반응의 임상 평가 |
EP3421494A1 (en) * | 2017-06-29 | 2019-01-02 | Sanofi | Use of isatuximab in combination with an anti-pd-1 antibody |
WO2019035938A1 (en) | 2017-08-16 | 2019-02-21 | Elstar Therapeutics, Inc. | MULTISPECIFIC MOLECULES BINDING TO BCMA AND USES THEREOF |
CA3079242A1 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating high risk multiple myeloma |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020164788A1 (en) | 1994-12-02 | 2002-11-07 | The Wellcome Foundation Limited | Humanized antibodies to CD38 |
JP2003524587A (ja) | 1998-06-05 | 2003-08-19 | マヨ ファウンデーション フォー メディカル エデュケーション アンド リサーチ | 多発性骨髄腫を処置するための、cd38に対する、遺伝子操作した抗体の使用 |
US7223397B1 (en) | 1999-01-07 | 2007-05-29 | Research Development Foundation | Potentiation of anti-CD38-Immunotoxin cytotoxicity |
EP1174440A1 (en) | 2000-07-19 | 2002-01-23 | U-BISys B.V. | A selectively-expressed epitope on the human CD38 molecule detected by a phage display library-derived human scFv antibody fragment |
AU2002357060A1 (en) | 2001-12-03 | 2003-06-17 | Abgenix, Inc. | Antibody categorization based on binding characteristics |
RS54056B1 (en) | 2004-02-06 | 2015-10-30 | Morphosys Ag | ANTI-CD38 HUMAN ANTIBODIES AND THEIR USES |
SI2567976T1 (sl) | 2005-03-23 | 2017-11-30 | Genmab A/S | Protitelesa usmerjena proti cd38 za zdravljenje multiplega mieloma |
EP2799451A1 (en) | 2005-05-24 | 2014-11-05 | MorphoSys AG | Generation and profiling of fully human HuCAL GOLD®-derived therapeutic antibodies specific for human CD38 |
EP3284756B1 (en) * | 2005-10-12 | 2021-05-05 | MorphoSys AG | Generation and profiling of fully human hucal gold-derived therapeutic antibodies specific for human cd38 |
JP5476122B2 (ja) | 2006-09-26 | 2014-04-23 | ゲンマブ エー/エス | Cd38発現腫瘍の併用処置法 |
EP1914242A1 (en) | 2006-10-19 | 2008-04-23 | Sanofi-Aventis | Novel anti-CD38 antibodies for the treatment of cancer |
EP2191843A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cyclophosphamide |
EP2191840A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and melphalan |
EP2191841A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and vincristine |
EP2191842A1 (en) | 2008-11-28 | 2010-06-02 | Sanofi-Aventis | Antitumor combinations containing antibodies recognizing specifically CD38 and cytarabine |
JP6093696B2 (ja) * | 2010-06-09 | 2017-03-08 | ゲンマブ エー/エス | ヒトcd38に対する抗体 |
CN103118706B (zh) * | 2010-09-27 | 2016-05-18 | 莫佛塞斯公司 | 抗cd38抗体与来那度胺或硼替佐米用于治疗多发性骨髓瘤和nhl |
UA112170C2 (uk) | 2010-12-10 | 2016-08-10 | Санофі | Протипухлинна комбінація, що містить антитіло, яке специфічно розпізнає cd38, і бортезоміб |
JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
WO2013002879A1 (en) | 2011-06-29 | 2013-01-03 | President And Fellows Of Harvard College | Small molecule cd38 inhibitors and methods of using same |
SG10201707464SA (en) | 2013-03-13 | 2017-10-30 | Sanofi Sa | Compositions comprising anti-cd38 antibodies and carfilzomib |
EP3677591B1 (en) | 2013-04-29 | 2022-12-28 | Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd | Anti-cd38 antibodies and fusions to attenuated interferon alpha-2b |
-
2013
- 2013-09-24 MX MX2015003589A patent/MX368288B/es active IP Right Grant
- 2013-09-24 EP EP13766523.8A patent/EP2900232B1/en active Active
- 2013-09-24 KR KR1020157007554A patent/KR102171669B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-24 HU HUE13766523A patent/HUE036518T2/hu unknown
- 2013-09-24 SG SG11201502163QA patent/SG11201502163QA/en unknown
- 2013-09-24 NZ NZ706147A patent/NZ706147A/en unknown
- 2013-09-24 AU AU2013322806A patent/AU2013322806C1/en active Active
- 2013-09-24 LT LTEP13766523.8T patent/LT2900232T/lt unknown
- 2013-09-24 WO PCT/EP2013/069858 patent/WO2014048921A1/en active Application Filing
- 2013-09-24 DK DK13766523.8T patent/DK2900232T3/en active
- 2013-09-24 ES ES13766523.8T patent/ES2658953T3/es active Active
- 2013-09-24 PL PL13766523T patent/PL2900232T3/pl unknown
- 2013-09-24 CA CA2885792A patent/CA2885792C/en active Active
- 2013-09-24 CN CN201380050577.7A patent/CN104684552B/zh active Active
- 2013-09-24 RU RU2015110981A patent/RU2650618C2/ru active
- 2013-09-24 PT PT137665238T patent/PT2900232T/pt unknown
- 2013-09-24 US US14/430,801 patent/US9579378B2/en active Active
- 2013-09-24 BR BR112015006731A patent/BR112015006731A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-09-24 JP JP2015532454A patent/JP6426093B2/ja active Active
-
2015
- 2015-03-23 ZA ZA2015/01980A patent/ZA201501980B/en unknown
- 2015-03-24 IL IL237926A patent/IL237926B/en active IP Right Grant
- 2015-11-30 HK HK15111752.8A patent/HK1210949A1/xx unknown
-
2017
- 2017-12-19 HR HRP20171964TT patent/HRP20171964T1/hr unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ706147A (en) | 2018-10-26 |
BR112015006731A2 (pt) | 2017-07-04 |
MX368288B (es) | 2019-09-27 |
AU2013322806B2 (en) | 2017-11-30 |
CN104684552A (zh) | 2015-06-03 |
PT2900232T (pt) | 2018-02-09 |
ES2658953T3 (es) | 2018-03-13 |
HUE036518T2 (hu) | 2018-07-30 |
RU2015110981A (ru) | 2016-11-20 |
CN104684552B (zh) | 2018-08-07 |
HRP20171964T1 (hr) | 2018-02-23 |
HK1210949A1 (en) | 2016-05-13 |
JP6426093B2 (ja) | 2018-11-28 |
WO2014048921A1 (en) | 2014-04-03 |
JP2015530399A (ja) | 2015-10-15 |
AU2013322806A1 (en) | 2015-04-09 |
US9579378B2 (en) | 2017-02-28 |
EP2900232A1 (en) | 2015-08-05 |
PL2900232T3 (pl) | 2018-05-30 |
AU2013322806C1 (en) | 2018-03-08 |
KR102171669B1 (ko) | 2020-10-30 |
ZA201501980B (en) | 2017-11-29 |
IL237926B (en) | 2020-04-30 |
DK2900232T3 (en) | 2018-02-05 |
EP2900232B1 (en) | 2017-11-15 |
IL237926A0 (en) | 2015-05-31 |
CA2885792C (en) | 2021-09-28 |
CA2885792A1 (en) | 2014-04-03 |
LT2900232T (lt) | 2018-02-26 |
RU2650618C2 (ru) | 2018-04-16 |
SG11201502163QA (en) | 2015-04-29 |
US20150238603A1 (en) | 2015-08-27 |
KR20150090030A (ko) | 2015-08-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2885792C (en) | Pharmaceutical combination of an anti-cd38 antibody and melphalan for treating multiple myeloma | |
US10308722B2 (en) | Method for the treament of multiple myeloma or non-hodgkins lymphoma with anti-CD38 antibody in combination with thalidomine, lenalidomids, or pomalidomide | |
US11591406B2 (en) | Treatment for multiple myeloma (MM) | |
WO2022177995A1 (en) | Anti-lair1 antibodies for the treatment of cancer | |
US20220389088A1 (en) | Anti-angiopoietin-like 4 (angptl4) antibodies and methods of use | |
US20230398229A1 (en) | Antibody drug conjugates comprising sting agonists, combinations and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |