KR20180008571A - 다발성 골수종(mm)의 치료 - Google Patents

다발성 골수종(mm)의 치료 Download PDF

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Abstract

본 개시는 다발성 골수종의 치료와 관련된다. 단클론 항체 MOR202는 특정 투약 요법으로 환자에 투여시 효과적이다.

Description

다발성 골수종(MM)의 치료
서열 목록
본 출원은 아스키(ASCII) 형식으로 전자적으로 제출되고 이에 그 전체가 참조로 도입되는 서열 목록을 포함한다. 2016년 5월 4일에 생성된 상기 아스키 사본은 MS231PCT_SL.txt로 명명되고 크기는 8,236 바이트이다.
다발성 골수종은 낮은 증식 지수 및 연장된 수명을 갖는 분비 형질 세포의 골수에서의 잠복성 축적을 특징으로 하는 B 세포 악성 종양이다. 이 질환은 궁극적으로 뼈 및 골수를 공격하여, 골격계 전체에 걸쳐 다중 종양 및 병변을 야기한다.
모든 암의 대략 1%, 그리고 모든 혈액암의 10% 약간 넘게는 다발성 골수종(multiple myeloma, MM)에 기인할 수 있다. MM의 발생은 노인 집단에서 증가하여, 진단 시의 중앙값 연령이 약 61 세이다. 다발성 골수종에 대하여 현재 이용 가능한 치료법은 화학요법, 줄기세포 이식, Thalomid®(탈리도마이드), Velcade®(보르테조미브), Aredia®(파미드로네이트), 및 Zometa®(졸레드론산)을 포함한다. 화학요법제, 예를 들어 빈크리스틴, BCNU, 멜팔란, 사이클로포스파미드, 아드리아마이신, 및 프리드니손 또는 덱사메타손의 조합을 포함하는 현재의 치료 프로토콜로는 단지 약 5%의 완전 관해율을 얻고, 중앙값 생존은 진단시로부터 대략 36 내지 48 개월이다. 고용량 화학요법제에 이어서 자가 골수 또는 말초 혈액 단핵구 세포 이식을 사용하는 최근의 진보는 완전 관해율 및 관해 지속 기간을 증가시켰다. 아직 전체 생존율은 단지 약간 연장되었고, 치유에 대한 증거는 얻어지지 않았다. 결국, MM 환자는 인터페론-알파(IFN-α) 단독 또는 스테로이드와의 조합의 유지 요법 하에서도 종종 재발한다.
CD38은 이러한 악성 B 세포, 형질 세포, 그리고 다른 림프구에서 발현되는 항원의 예이다. CD38에 속하는 것으로 생각되는 기능은 부착 및 신호전달 사건에서 수용체 매개 및 (세포외-) 효소 활성 둘 다를 포함한다. 세포외효소로서, CD38은 NAD+를 사이클릭 ADP-리보오스(cADPR) 및 ADPR, 또한 니코틴아미드 및 니코틴산-아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NAADP)의 형성을 위한 기질로 사용한다. cADPR 및 NAADP는 Ca2 + 동원을 위한 제2 메신저로서 작용하는 것을 보여주었다. NAD+를 cADPR로 전환하는 것에 의해, CD38은 세포외 NAD+ 농도를 조절하고, 따라서 NAD-유도 세포 사멸(NCID)의 조절에 의해 세포 생존을 조절한다. Ca2 +를 통한 신호전달에 추가하여, CD38 신호전달은 T 및 B 세포에서의 항원-수용체 복합체 또는 다른 유형의 수용체 복합체, 예를 들어 MHC 분자와의 크로스토크를 통해 일어나고, 이러한 방식으로 몇 가지 세포 반응에, 또한 IgG의 분비 및 전환에 관여한다.
CD38에 특이적인 항체는, W01999/62526(Mayo Foundation); WO200206347 (Crucell Holland); 그 전체가 참조로 도입되는 US2002164788(Jonathan Ellis); 그 전체가 참조로 도입되는 WO2005/103083(MorphoSys AG), US 출원번호 10/588,568, 그 전체가 참조로 도입되는 WO2006/125640(MorphoSys AG), US 출원번호 11/920,830, 및 그 전체가 참조로 도입되는 WO2007/042309(MorphoSys AG), US 출원번호 12/089,806; 그 전체가 참조로 도입되는 WO2006099875(Genmab), US 출원번호 11/886,932; 및 그 전체가 참조로 도입되는 WO08/047242(Sanofi-Aventis), US 출원번호 12/441,466에 기술되어 있다.
본 발명은 재발 또는 난치성 다발성 골수종(MM) 환자에서 CD38 단클론 항체 MOR202를 사용한 인간 임상 시험 중 최초로 관찰된 특정의 놀라운 발견과 관련된다.
환자의 치료 및 추가 연구를 위한 적절한 용량을 확인하기 위해, 약물동력학적 데이터 및 임상 반응의 철저한 평가가 완료되었다. 놀랍게도, 환자의 전체 반응 속도, 반응의 지속 기간, 진행까지의 시간(time to progression, TTP) 및/또는 무-진행 생존(progression-free survival, PFS)과 8 mg/kg 이상 또는 16 mg/kg 이상의 투여량 사이에 연관성이 관찰되었다.
놀랍게도, 16 mg/kg 주 1 회 q1w의 투여를 받은 환자의 전체 반응 속도가, 4 mg/kg 2 주 1 회 q2w 또는 4 mg/kg 주 1 회 q1w를 받은 환자 및/또는 8 mg/kg 2 주 1 회 q2w 또는 8 mg/kg 주 1 회 q1w를 받는 환자보다 유의미하게 개선되었음이 발견되었다.
따라서, 이러한 발견을 기반으로 하여, 환자의 치료 및 추가 연구를 위한 적절한 용량 선택이 채택될 수 있다.
용어 "항체"는 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE와 같은 임의의 동형(isotype)을 포함하는 단클론 항체를 의미한다. IgG 항체는 이황화 결합에 의해 연결된 2 개의 동일한 중쇄 및 2 개의 동일한 경쇄로 구성된다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 불변 영역 및 가변 영역을 포함한다. 각각의 가변 영역은, 일차적으로 항원의 에피토프 결합을 담당하는 "상보성-결정 영역"("CDRs") 또는 "초가변 영역"으로 불리는 3 개의 분절을 포함한다. 이들은 N-말단으로부터 순차적으로 넘버링하여 CDR1, CDR2, 및 CDR3로 호칭된다. CDRs의 외부에서 가변 영역의 더 고도로 보존된 부분은 "프레임워크 영역"으로 불린다. "항체 단편"은 Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab', F(ab')2 단편, 또는 다른 단편을 의미하는데, 이는 각각 CDRs 및 프레임워크 영역을 포함하는 적어도 하나의 가변 중쇄 또는 가변 경쇄를 포함한다.
"VH"는 항체 또는 항체 단편의 면역글로불린 중쇄의 가변 영역을 말한다. "VL"은 항체 또는 항체 단편의 면역글로불린 경쇄의 가변 영역을 말한다.
본원에서 "CDRs"은 초티아 등(Chothia et al) 또는 카바트 등(Kabat et al)의 하나에 의해 정의된다. 그 전체가 참조로 도입되는 Chothia C, Lesk AM. (1987) Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins. J Mol Biol., 196(4):901-17 참조. Kabat E.A, Wu T.T., Perry H.M., Gottesman K.S. and Foeller C. (1991). Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5th edit., NIH Publication no. 91-3242, US Dept. of Health and Human Services, Washington, DC 참조.
용어 "CD38"은 다음 동의어를 갖는 CD38로 알려진 단백질을 말한다: ADP-리보실 사이클라제 1, cADPr 가수분해효소 1, 사이클릭 ADP-리보오스 가수분해효소 1, T10.
인간 CD38은 다음 아미노산 서열을 갖는다:
Figure pct00001
항-CD38 항체인 "MOR202"은 아미노산 서열이 도 1에 제공된다. MOR202는 그 전체가 참조로 도입되는, 미국 특허 제8,088,896호에 개시되어 있다. "MOR202" 및 "MOR03087"은 도 1에 나타낸 항체를 기술하는 동의어로서 사용된다.
MOR202 가변 중쇄 도메인을 암호화하는 DNA 서열은 다음과 같다:
Figure pct00002
MOR202 가변 경쇄 도메인을 암호화하는 DNA 서열은 다음과 같다:
Figure pct00003
MOR202는 lgG1 Fc 영역을 갖는다.
약제학적 조성물은 활성 성분, 예를 들어 인간에서의 치료적 사용을 위한 항체를 포함한다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 부가적으로 포함할 수 있다.
"다발성 골수종"은 형질 세포 골수종, 골수종증, 또는 칼러 병(Kahler's disease)(오토 칼러(Otto Kahler)에서 따옴)으로도 알려져 있고, 정상적으로는 항체 생산을 담당하는 백혈구의 유형인 형질 세포의 암이다. 다발성 골수종에서는, 비정상 형질 세포의 무리가 골수에 축적되는데, 여기에서 이들은 정상적인 혈구의 생산을 방해한다. 다발성 골수종의 대부분의 경우는 또한, 신장 문제를 야기할 수 있는 비정상 항체인 파라단백질의 생산을 특징으로 한다. 뼈의 병변 및 고칼슘혈증(높은 혈중 칼슘 농도) 또한 종종 접하게 된다.
다발성 골수종은 혈액 검사(혈청 단백질 전기영동, 혈청 유리 카파/람다 경쇄 분석), 골수 검사, 요 단백질 전기영동, 및 통상적으로 관여하는 뼈의 X-선으로 진단된다.
M 단백질 또는 골수종 단백질은, 전형적으로 다발성 골수종에서 형질 세포의 비정상적인 클론 증식에 의해 과도하게 생산되는 비정상 면역글로불린 단편 또는 면역글로불린 경쇄이다.
"투여되는" 또는 "투여"는, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피부내 또는 피하 경로와 같은 주사 가능 형태 또는 점막 경로로, 예를 들어 비강 스프레이 또는 흡입용 에어졸로서, 또는 섭취 가능한 용액, 캡슐 또는 정제로서의 약제학적 조성물의 전달을 의미한다.
본 개시에 따라 투여되는 항체는 치료적으로 유효한 양으로 환자에 투여된다. "치료적으로 유효한 양"은 주어진 질환 또는 장애, 즉 MM, 및 이의 합병증의 임상적 징후를 치유, 완화 또는 부분적으로 저지하기에 충분한 양을 말한다.
Mg/kg은 체중 킬로그램 당 항체 밀리그램을 의미한다.
"Cmax"는 검체 채취 간격 내에서 관찰되는 항체의 최고 혈장 농도를 의미한다.
"AUC" 또는 "곡선 아래 면적"은 완료된 샘플 수집 간격에 걸쳐 사다리꼴 방식에 의해 계산되는 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적을 의미한다.
치료적 효과를 유도하는 약물 용량은 또한 곡선 아래 면적에 의해 측정되는 환자에 대한 총 노출의 측면에서 기술될 수 있다.
특정한 치료적 목적을 위해 효과적인 양은 질환 또는 부상의 중증도 뿐만 아니라 대상의 체중 및 일반적 상태에 의존할 것이다. 적절한 투여량의 결정은, 모두 숙련된 의사 또는 임상 과학자의 보통 기술 이내에 있는, 값의 매트릭스를 구축하고 매트릭스에서 상이한 점을 시험하는 것에 의해 일상적인 실험을 사용하여 달성될 수 있음이 이해될 것이다.
본 개시의 항체는 상이한 시점에 투여될 수 있고 처치 주기는 상이한 길이를 가질 수 있다. 항체는 매일, 2 일마다, 1 주 3 회, 매주 또는 2 주 1 회 투여될 수 있다. 항체는 또한 적어도 4 주에 걸쳐, 적어도 5 주에 걸쳐, 적어도 6 주에 걸쳐, 적어도 7 주에 걸쳐, 적어도 8 주에 걸쳐, 적어도 9 주에 걸쳐, 적어도 10 주에 걸쳐, 적어도 11 주에 걸쳐, 또는 적어도 12 주에 걸쳐 투여될 수 있다.
용어 "에피토프"는 항체에 특이적 결합 또는 다르게는 분자와 상호작용할 수 있는 임의의 단백질 결정기를 포함한다. 에피토프 결정기는 일반적으로 아미노산 또는 탄수화물 또는 당 측쇄와 같은 분자의 화학적 활성 표면 그룹으로 구성되고 특이적 3-차원 구조 특성뿐 아니라 특이적 전하 특성을 가질 수 있다. 에피토프는 "선형" 또는 "입체 형태"일 수 있다. 용어 "선형 에피토프"는 단백질과 상호작용 분자(항체와 같은) 사이의 모든 상호작용의 점이 단백질의 1차 아미노산 서열을 따라 선형으로 존재하는(연속적) 에피토프를 말한다. 용어 "입체 형태 에피토프"는 불연속 아미노산이 3차원 입체 형태에서 합쳐지는 에피토프를 말한다. 입체 형태 에피토프에서, 상호작용의 점은 서로 분리된 단백질의 아미노산 잔기를 가로질러 존재한다.
구현예
일 양태는 CD38에 특이적인 항체의 치료적으로 유효한 양을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에서 다발성 골수종을 치료하는 방법을 포함하는데, 여기에서 상기 항체는 서열 GFTFSSYYMN(서열번호: 1) 또는 SYYMN(서열번호: 2)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG(서열번호: 3)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY(서열번호: 4)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY (서열번호: 5)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS(서열번호: 6)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL(서열번호: 7)의 LCDR3 영역을 포함하고, 상기 항체는 8 mg/kg 이상의 용량으로 투여된다.
일 양태는 다발성 골수종의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 CD38에 특이적인 항체의 용도를 포함하는데, 여기에서 상기 항체는 서열 GFTFSSYYMN(서열번호: 1) 또는 SYYMN(서열번호: 2)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG(서열번호: 3)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY(서열번호: 4)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY(서열번호: 5)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS(서열번호: 6)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL(서열번호: 7)의 LCDR3 영역을 포함하고, 상기 항체는 8 mg/kg 이상의 용량으로 투여된다.
특정 구현예에서 본 개시는 다발성 골수종의 치료에서의 사용을 위한 CD38에 특이적인 항체와 관련되는데, 여기에서 상기 항체는 서열 GFTFSSYYMN(서열번호: 1) 또는 SYYMN(서열번호: 2)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG(서열번호: 3)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY(서열번호: 4)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY(서열번호: 5)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS(서열번호: 6)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL(서열번호: 7)의 LCDR3 영역을 포함하고, 상기 항체는 8 mg/kg 이상의 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 항체는 서열 GFTFSSYYMN(서열번호: 1)의 HCDR1 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 항체는 서열 SYYMN(서열번호: 2)의 HCDR1 영역을 포함한다.
일 구현예에서, 다발성 골수종은 재발/난치성이다.
특정 구현예에서, CD38에 특이적인 개시된 항체는 16 mg/kg 이상의 용량으로 투여된다.
특정 구현예에서, 항체는 적어도 8 주에 걸쳐 2 주 1 회(q2w) 투여된다.
특정 구현예에서, 항체는 적어도 8 주에 걸쳐 주 1 회(q1w) 투여된다.
특정 구현예에서, 항체는 정맥내 투여된다.
특정 구현예에서, 항체는 2 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 투여된다.
특정 구현예에서, 항체는 서열
Figure pct00004
의 가변 중쇄 및 서열
Figure pct00005
의 가변 경쇄를 포함한다.
특정 구현예에서, 항체는 IgG1 Fc 영역을 포함한다.
구현예에서, 항체는 덱사메타손과 조합하여 투여된다.
구현예에서, 항체는 덱사메타손과 조합하여 투여되는데, 여기에서 덱사메타손은 20 mg 또는 40 mg 주 1 회(q1W) 투여된다.
도 1은 항체 MOR202의 가변 도메인의 아미노산 서열을 보여준다.
도 2는 적어도 1 처치 주기를 받은 집단 5 내지 8로부터 환자의 처치에 대한 최상의 반응 및 시간을 보여준다.
도 3은 적어도 1 처치 주기를 받은 집단 5 내지 8로부터 환자의 M 단백질에서의 최상의 변화를 보여준다.
도 4는 재발/난치성 다발성 골수종이 있는 성인 대상의 MOR03087(MOR202)의 임상 시험에서 MOR202 용량 대 전체 반응 결과를 보여준다.
도 5는 재발/난치성 다발성 골수종이 있는 성인 대상의 MOR03087(MOR202)의 임상 시험에서 최상의 반응에 따른 MOR202의 저점 수준을 보여준다.
도 6은 재발/난치성 다발성 골수종이 있는 성인 대상의 MOR03087(MOR202)의 임상 시험에서 임의의 주입-관련 반응을 보여준다.
도 7a 내지 7d는 재발/난치성 다발성 골수종이 있는 성인 대상의 MOR03087 (MOR202)의 임상 시험에서 시간 경과에 따른 MOR202 혈청 농도를 보여준다.
도 8은 재발/난치성 다발성 골수종이 있는 성인 대상의 MOR03087(MOR202)의 임상 시험에서 특정 투약 요법으로부터 야기된 MOR202의 평균 저점 수준을 보여준다.
실시예
실시예 1: 환자 선택
본 연구는 재발/난치성 다발성 골수종이 있는 성인 대상에서 단독 요법으로, 그리고 재발/난치성 다발성 골수종이 있는 성인 대상에서 표준 요법과 조합하여, 인간 항-CD38 항체 MOR03087(MOR202)의 안전성 및 예비 효능을 특성화하기 위한 오픈-라벨, 다중심, 용량의 단계적 확대(3 + 3 디자인) 연구이다. ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01421186.
환자는 다음 기준에 부합할 경우 본 연구에 참여할 자격이 있다:
1. >18 세,
2. 다음과 같이 정의되는 재발 또는 난치성 다발성 골수종:
파트 A, B 및 C:
(i) 면역조절제 및 프로테아좀 억제제(함께 또는 상이한 요법의 일부로)를 포함해야 했던 적어도 2 가지 이전 요법의 실패 (ii) 모든 대상은 이들의 다발성 골수종에 대한 이전의 최종 요법 동안 또는 이후 진행 기록을 가져야 함
파트 D:
(i) 레날리도마이드 및 프로테아좀 억제제를 포함하는 적어도 2 가지 이전 요법 (ii) 모든 대상은 이들의 다발성 골수종에 대한 이전의 최종 요법 동안 또는 이후 60 일 이내의 진행 기록을 가져야 함
파트 E:
(i) 적어도 하나의 이전 요법을 받았음 (ii) 모든 대상은 이들의 다발성 골수종에 대한 이전의 최종 요법 동안 또는 이후 진행 기록을 가져야 함
부가적 포함 기준은 다음과 같다:
1. 혈청 M-단백질 ≥ 100 mL 당 0.5 g(≥ 5 g/L) 및/또는 요 M-단백질 ≥ 24-시간 기간 당 200 mg의 존재
2. 절대 호중구 카운트(ANC) ≥ 1,000/mm3
3. 헤모글로빈 ≥ 8 g/dL, 그리고
4. 모든 연구 관련 절차, 약제 사용 및 평가를 준수할 능력
주요 제외 기준은 원발성, 난치성 MM; 고립성 형질세포종 또는 형질 세포 백혈병; 및 이전의 동종 줄기세포 이식이었다.
표 1A 및 B는 본 연구에서 처치 받은 환자의 인구통계를 기술한다.
Figure pct00006
Figure pct00007
실시예 2: 연구 디자인
일차 연구 결과 측정은 다음과 같다:
1. 덱사메타손(DEX)과 함께 또는 없이 단독요법으로서, 그리고 포말리도마이드(POM)/DEX 및 레날리도마이드(LEN)/DEX와 조합으로 MOR202의 최대 용인 용량(maximum tolerated dose, MTD) 및/또는 추천 용량/계획을 확인한다.
2. 유해 반응(adverse event, AE)의 발생 및 중증도에 의한 안전성을 평가한다.
3. MOR202의 면역원성을 평가한다.
이차 결과 측정은 다음과 같다:
1. POM/DEX 및 LEN/DEX 없이 및 이와 함께 MOR202의 약물동력학(PK)을 평가한다.
2. 전체 반응 속도, 반응의 지속 기간, 시간-대-진행, 및 무-진행 생존율을 확인한다.
환자는 다음 집단으로 할당되었다:
Figure pct00008
q1w: 매주; q2w: 2 주마다; DEX: 덱사메타손; LEN: 레날리도마이드; POM: 포말리도마이드.
처치 주기는 28 일이었다. 초기 MOR03087 용량은 파트 A에서 0.01 mg/kg, 파트 B 및 C에서 4 mg/kg, 그리고 파트 D 및 E에서 8 mg/kg이었고; 모든 파트에서 MOR03087 용량은 최대 16 mg/kg까지 단계적 확대되었다. 파트 A에서, 환자는 주기의 제1일 및 제15일에 투여되는 MOR03087의 2 주마다의 정맥내 주입을 받았다. 파트 B 내지 E에서 환자는 주기의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여되는 MOR03087의 매주 정맥내 주입을 받았다.
모든 파트에서 MOR03087의 도입 용량은 주기 1의 제4일에 투여되었다.
적용 가능할 경우, 덱사메타손은 환자에 경구로; 28-일 주기의 제1일, 제8일, 제15일, 및 제22일에 40 mg(≤75 세) 또는 20 mg(>75 세) 투여되었다. 추가 용량은 주기 1에서 제4일에 투여되었다.
관련 집단에서, 포말리도마이드는 환자에 경구로 28-일 주기의 제1일 내지 제21일에 4 mg 투여되었다.
관련 집단에서, 레날리도마이드는 환자에 경구로 28-일 주기의 제1일 내지 제21일에 25 mg 투여되었다.
모든 파트에서 환자는 질환 진행까지 또는 최초 처치 이후 최대 2 년까지 처치 받을 것이다.
실시예 3: 연구 완료
파트 A 내지 C는 면역조절 약물 및 프로테아좀 억제제를 포함하는 이전의 2 요법에서 실패하였던 rrMM 환자에서 수행되었다.
처치의 지속 기간은 다음과 같다:
파트 A로부터의 환자(집단 1 내지 6)는 최대 2 주기 동안만 처치 받았다 (2×28 일). 차후의 집단으로부터의 환자는 최대 2 년 동안 질환 진행(disease progression, PD)까지 처치 받았고/받을 것이다.
MOR202 투여의 경로는 2-시간 정맥내(IV) 주입이었다.
예비투약은, 적용 가능한 경우 해열제, 히스타민 H1 수용체 차단제였다.
파트 A 내지 E의 완료시, 확인 집단(각 ≥6 환자의)은 덱사메타손과 함께 또는 없이 단독요법으로서(q1w 또는 q2w), 그리고 POM/DEX 및 LEN/DEX와의 조합으로(q1w) MOR202의 MTD 및/또는 추천 용량/계획을 검증하도록 계획된다.
2015년 4월 13일부터, 42 환자가 처치 받았는데; 집단 1 내지 4 및 5 내지 8에서 각각 14 및 28 환자였다.
2015년 10월 26일부터, 총 52 환자가 처치 받았는데 이들 환자 중 17 인은 임상적으로 관련된 용량 요법으로 처치 받았다.
실시예 4: 독성 평가
42(100%) 환자가 인과관계와 무관하게 처치 동안 유해 반응(AE)을 경험하였다.
18(42.9%) 환자는 의심되는 인과관계로 인해 3(7.1%) 환자와 함께 처치를 중단하였다.
처치-관련 사망은 없었다.
MOR202의 최대 용인 용량(Maximum Tolerated Dose, MTD)은 아직 도달하지 못하였다.
표 2는 가장 빈번하게 보고된 AE를 보여준다.
Figure pct00009
주입 용인성
2-시간 IV 주입이 모든 환자에서 실행 가능하였다. 주입-관련 반응(IRR)이, 주로 최초 주입 동안, DEX 없이 MOR202를 받은 13(31%) 환자에서 일어났다.
모든 IRR은 1 환자(등급 3)를 제외하고는 등급 1 내지 2였다.
DEX를 받은 환자에서 IRR은 일어나지 않았다. IRR은 도 6에 나타낸다.
실시예 5: 투여 처치 및 반응 평가
도 2는 2015년 4월 13일부터의 반응을 보여준다. 도 3은 지금까지 M 단백질에서의 변화를 보여준다.
모든 환자의 전체 반응 속도, 반응의 지속 기간, 시간-대-진행, 및 무-진행 생존이 평가될 것이다.
실시예 6: 약물동력학
도 7a 내지 7d는 시간 경과에 따른 MOR202 혈청 농도를 보여준다. 4 mg/kg q2w로 처치 받은 대부분의 환자에서, 검출 가능한 혈청 저점 수준이 낮거나 없도록 유도하는 우세한 표적-매개 싱크 효과(sink effect)가 관찰되었다. 도 7a 및 7c 참조. 대조적으로, ≥4 mg/kg q1w로 처치 받은 환자는 일정하거나 약간 축적되는 저점 수준을 보여주었다. 도 7b 및 7d 참조.
도 7a 및 7c에서의 8 mg/kg 및 16 mg/kg q2w 데이터는 용량-단계적 확대가 이들 더 높은 용량 수준에서 완전한 표적 포화를 유도한 것을 나타낸다.
2 내지 3 주의 말기 제거 반감기는 MOR202의 모델 혈청 농도(4 mg/kg, q1w에서)를 측정된 환자 데이터와 비교하는 것에 의해 추정되었다.
단지 1 환자(0.15 mg/kg q2w)에서 일시적인 항-MOR202 항체 반응이 발생하였다.
PK 데이터는 8 및 16 mg/kg q1w를 받은 환자의 대부분에서 완전한 표적 점유 가능성을 나타낸다.
놀랍게도, 8 mg/kg 2 주 1 회 q2w 및/또는 주 1 회 q1w의 투여를 받은 환자의 전체 반응 속도, 반응의 지속 기간, 시간-대-진행, 및/또는 무-진행 생존이, 4 mg/kg 2 주 1 회 q2w 또는 4 mg/kg 주 1 회 q1w를 받은 환자보다 유의미하게 개선된 것이 발견되었다.
놀랍게도, 16 mg/kg 2 주 1 회 q2w 및/또는 주 1 회 q1w의 투여를 받은 환자의 전체 반응 속도, 반응의 지속 기간, 시간-대-진행, 및/또는 무-진행 생존이, 4 mg/kg 2 주 1 회 q2w 또는 4 mg/kg 주 1 회 q1w를 받은 환자, 및/또는 8 mg/kg 2 주 1 회 q2w 또는 8 mg/kg 주 1 회 q1w를 받은 환자보다 유의미하게 개선된 것이 발견되었다.
도 4는 다발성 골수종의 치료에서 MOR202를 16 mg/kg 주 1 회 q1w 투여하는 것의 우수한 전체 반응 속도를 보여준다. 도 5는 MOR202의 최소 저점 수준과 임상 반응 사이의 직접적 관련을 뒷받침하는데, 더 높은 저점 수준은 더 양호한 임상 반응을 유도하였다. 도 8은 더 높은 저점 수준이 더 높은 용량과 연계된 것을 보여주는, MOR202 용량, 투약의 빈도 및 저점 수준 사이의 직접적 관계를 뒷받침한다.
요약하면, 놀랍게도 16 mg/kg 주 1 회 q1w의 투여를 받은 환자의 전체 반응 속도가, 4 mg/kg 2 주 1 회 q2w 또는 4 mg/kg 주 1 회 q1w를 받은 환자, 및/또는 8 mg/kg 2 주 1 회 q2w 또는 8 mg/kg 주 1 회 q1w를 받은 환자보다 유의미하게 개선되었음이 발견되었다.
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Ser 210 215 220 Val Glu Val His Asn Leu Gln Pro Glu Lys Val Gln Thr Leu Glu Ala 225 230 235 240 Trp Val Ile His Gly Gly Arg Glu Asp Ser Arg Asp Leu Cys Gln Asp 245 250 255 Pro Thr Ile Lys Glu Leu Glu Ser Ile Ile Ser Lys Arg Asn Ile Gln 260 265 270 Phe Ser Cys Lys Asn Ile Tyr Arg Pro Asp Lys Phe Leu Gln Cys Val 275 280 285 Lys Asn Pro Glu Asp Ser Ser Cys Thr Ser Glu Ile 290 295 300 <210> 11 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 11 caggtgcaat tggtggaaag cggcggcggc ctggtgcaac cgggcggcag cctgcgtctg 60 agctgcgcgg cctccggatt taccttttct tcttattata tgaattgggt gcgccaagcc 120 cctgggaagg gtctcgagtg ggtgagcggt atctctggtg atcctagcaa tacctattat 180 gcggatagcg tgaaaggccg ttttaccatt tcacgtgata attcgaaaaa caccctgtat 240 ctgcaaatga acagcctgcg tgcggaagat acggccgtgt attattgcgc gcgtgatctt 300 cctcttgttt atactggttt tgcttattgg ggccaaggca ccctggtgac ggttagctca 360 <210> 12 <211> 327 <212> DNA <213> 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Claims (10)

  1. 서열 GFTFSSYYMN(서열번호: 1) 또는 SYYMN(서열번호: 2)의 HCDR1 영역, 서열 GISGDPSNTYYADSVKG(서열번호: 3)의 HCDR2 영역, 서열 DLPLVYTGFAY(서열번호: 4)의 HCDR3, 서열 SGDNLRHYYVY(서열번호: 5)의 LCDR1 영역, 서열 GDSKRPS(서열번호: 6)의 LCDR2 영역, 및 서열 QTYTGGASL(서열번호: 7)의 LCDR3 영역을 포함하는, 다발성 골수종의 치료에서의 사용을 위한 CD38에 특이적인 항체에 있어서, 상기 항체는 8 mg/kg 이상의 용량으로 투여되는 것인 항체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항체는 16 mg/kg 이상의 용량으로 투여되는 것인 항체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체는 적어도 8 주에 걸쳐 2 주 1 회(q2w) 투여되는 것인 항체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 적어도 8 주에 걸쳐 주 1 회(q1w) 투여되는 것인 항체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 정맥내 투여되는 것인 항체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 2 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 투여되는 것인 항체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 서열
    Figure pct00010

    의 가변 중쇄 및 서열
    Figure pct00011

    의 가변 경쇄를 포함하는 것인 항체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 IgG1 Fc 영역을 포함하는 것인 항체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체는 덱사메타손과 조합하여 투여되는 것인 항체.
  10. 제9항에 있어서, 상기 항체는 덱사메타손과 조합하여 투여되는데, 여기에서 덱사메타손은 20 mg 또는 40 mg 주 1 회(q1W) 투여되는 것인 항체.
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