ES2862708T3 - Tratamiento del mieloma múltiple (MM) - Google Patents

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Abstract

Un anticuerpo específico para CD38 que comprende una cadena pesada variable de la secuencia QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYY ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 8) y una cadena ligera variable de la secuencia DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGD- SKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 9) y una región Fc de IgG1 para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple, en el que dicho anticuerpo se administra a una dosis de 16 mg/kg o más una vez a la semana (q1w) durante al menos ocho semanas, y en el que dicho anticuerpo se administra en combinación con dexametasona.

Description

DESCRIPCIÓN
Tratamiento del mieloma múltiple (MM)
La invención se define en las reivindicaciones adjuntas y cualquier tema que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones es solo para información.
Antecedentes de la invención
El mieloma múltiple es una neoplasia maligna de células B caracterizada por la acumulación latente en la médula ósea de células plasmáticas secretoras con un índice de proliferación bajo y una vida útil prolongada. La enfermedad finalmente ataca los huesos y la médula ósea, lo que resulta en múltiples tumores y lesiones en todo el sistema esquelético.
Aproximadamente el 1% de todos los cánceres, y un poco más del 10% de todas las neoplasias malignas hematológicas, se pueden atribuir al mieloma múltiple (MM). La incidencia de MM aumenta en la población que envejece, con una mediana de edad en el momento del diagnóstico de alrededor de 61 años. Las terapias disponibles actualmente para el mieloma múltiple incluyen quimioterapia, trasplante de células madre, Thalomid® (talidomida), Velcade® (bortezomib), Aredia® (pamidronato) y Zometa® (ácido zoledrónico). Los protocolos de tratamiento actuales, que incluyen una combinación de agentes quimioterapéuticos tales como vincristina, BCNU, melfalán, ciclofosfamida, adriamicina y prednisona o dexametasona, producen una tasa de remisión completa de solo aproximadamente del 5%, y la supervivencia media es de aproximadamente 36-48 meses a partir del momento del diagnóstico. Los avances recientes en el uso de quimioterapia de dosis alta seguida de trasplante autólogo de células mononucleares de sangre periférica o de médula ósea han aumentado la tasa de remisión completa y la duración de la remisión. Sin embargo, la supervivencia general solo se ha prolongado ligeramente y no se han obtenido pruebas de una cura. En última instancia, los pacientes con MM a menudo recaen, incluso bajo terapia de mantenimiento con interferón-alfa (IFN-a) solo o en combinación con esteroides.
CD38 es un ejemplo de un antígeno expresado en tales células B malignas, células plasmáticas y otros linfocitos. Las funciones atribuidas a CD38 incluyen tanto la mediación del receptor en los eventos de adhesión y señalización como la actividad (ecto-) enzimática. Como ectoenzima, CD38 utiliza NAD+ como sustrato para la formación de ADP-ribosa cíclica (cADPR) y ADPR, pero también de nicotinamida y fosfato de dinucleótido de adenina-ácido nicotínico (NAADP). Se ha demostrado que cADPR y NAADP actúan como segundos mensajeros para la movilización de Ca2+. Al convertir NAD+ en cADPR, CD38 regula la concentración extracelular de NAD+ y, por consiguiente, la supervivencia celular mediante la modulación de la muerte celular inducida por NAD (NCID). Además de la señalización a través de Ca2+, la señalización de CD38 se produce mediante intercomunicación con complejos antígeno-receptor en células T y B u otros tipos de complejos receptores, por ejemplo, moléculas de MHC, y de esta manera participa en varias respuestas celulares, pero también en la conmutación y secreción de IgG.
Los anticuerpos específicos para CD38 se describen en los documentos WO1999/62526 (Mayo Foundation); WO200206347 (Crucell Holland); US2002164788 (Jonathan Ellis); WO2005/103083 (MorphoSys AG), No. de serie de EE. UU. 10/588,568, , WO2006/125640 (MorphoSys AG), No. de serie de EE. UU. 11/920,830, y WO2007/042309 (MorphoSys AG), No. de serie de EE. UU. 12/089,806,; WO2006099875 (Genmab), No. de serie de EE. UU. 11/886,932,; y WO08/047242 (Sanofi-Aventis), No. de serie de EE. UU. 12/441,466. M. K. Bauer: "CD38: A Unique Target In Multiple Myeloma", 28 de Marzo de 2014, extraído de Internet: URL:https://ir.genmab.com/staticfiles/96108e16-8308-4ace-afc5-d7ef2689ddc6, revela daratumumab y dexametasona de anticuerpos anti-CD38 para el tratamiento del cáncer.
Sumario
La presente invención se refiere a ciertos hallazgos sorprendentes observados en el primer ensayo clínico en humanos con el anticuerpo monoclonal CD38 MOR202 en pacientes con mieloma múltiple (MM) recidivante o refractario.
Con el fin de identificar una dosis apropiada para el estudio y tratamiento adicionales de los pacientes, se completó una evaluación exhaustiva de los datos farmacocinéticos y las respuestas clínicas. Sorprendentemente, se observó una correlación entre la tasa de respuesta general, la duración de la respuesta, el tiempo hasta la progresión (TTP) y/o la supervivencia libre de progresión (PFS) de los pacientes y una dosis de 8 mg/kg o más o 16 mg/kg o más. Sorprendentemente, se encontró que la tasa de respuesta general de los pacientes que recibieron la administración de 16 mg/kg una vez a la semana q1w mejoró significativamente con respecto a los pacientes que recibieron 4 mg/kg una vez cada dos semanas cada dos semanas q2w o 4 mg/kg una vez a la semana q1w y/o recibieron 8 mg./kg una vez cada dos semanas q2w u 8 mg/kg una vez a la semana q1w.
De acuerdo con lo anterior, la selección de la dosis apropiada para el estudio y el tratamiento adicionales de los pacientes se puede seleccionar basándose en tales hallazgos.
Leyendas de las figuras
La figura 1 muestra la secuencia de aminoácidos de los dominios variables del anticuerpo MOR202.
La figura 2 muestra las mejores respuestas y el tiempo de tratamiento para los pacientes de las cohortes 5-8 que recibieron al menos 1 ciclo de tratamiento.
La figura 3 muestra el mejor cambio en la proteína M para los pacientes de las cohortes 5-8 que recibieron al menos 1 ciclo de tratamiento.
La figura 4 muestra la dosis de MOR202 frente a los resultados de la respuesta general en el ensayo clínico de MOR03087 (MOR202) en sujetos adultos con mieloma múltiple recidivante/refractario.
La figura 5 muestra los niveles mínimos de MOR202 según la mejor respuesta en el ensayo clínico de MOR03087 (MOR202) en sujetos adultos con mieloma múltiple recidivante/refractario.
La figura 6 muestra cualquier reacción relacionada con la infusión en el ensayo clínico de MOR03087 (MOR202) en sujetos adultos con mieloma múltiple recidivante/refractario.
Las figuras 7A - D muestran las concentraciones en suero de MOR202 a lo largo del tiempo en el ensayo clínico de MOR03087 (MOR202) en sujetos adultos con mieloma múltiple recidivante/refractario.
La figura 8 muestra los niveles mínimos medios de MOR202 resultantes de determinados regímenes de dosificación en el ensayo clínico de MOR03087 (MOR202) en sujetos adultos con mieloma múltiple recidivante/refractario.
Descripción detallada de la invención
El término "anticuerpo" significa anticuerpos monoclonales, incluyendo cualquier isotipo, tal como IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Un anticuerpo IgG se compone de dos cadenas pesadas idénticas y dos cadenas ligeras idénticas que están unidas por enlaces disulfuro. Cada cadena pesada y ligera contiene una región constante y una región variable. Cada región variable contiene tres segmentos denominados "regiones determinantes de complementariedad" ("CDR") o "regiones hipervariables", que son principalmente responsables de la unión de un epítopo de un antígeno. Se denominan CDR1, CDR2 y CDR3, numerados secuencialmente desde el extremo N. Las porciones más conservadas de las regiones variables fuera de las CDR se denominan "regiones marco". Un "fragmento de anticuerpo" significa un fragmento Fv, scFv, dsFv, Fab, Fab' F(ab')2 u otro fragmento, que contiene al menos una cadena pesada o ligera variable, cada una de las cuales contiene regiones CDR y marco.
"VH" se refiere a la región variable de una cadena pesada de inmunoglobulina de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo. "VL" se refiere a la región variable de la cadena ligera de inmunoglobulina de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo.
Las "CDR" en este documento están definidas por Chothia et al o Kabat et al. See Chothia C, Lesk AM. (1987) Canonical structures for the hypervariable regions of immunoglobulins. J Mol Biol., 196(4):901-17. See Kabat E.A, Wu T.T., Perry H.M., Gottesman K.S. and Foeller C. (1991). Sequences of Proteins of Immunological Interest. 5th edit., NIH Publication no. 91-3242, US Dept. of Health and Human Services, Washington, DC.
El término "CD38" se refiere a la proteína conocida como CD38, que tiene los siguientes sinónimos: ADP-ribosil ciclasa 1, cADPr hidrolasa 1, ADP cíclica-ribosa hidrolasa 1, T10.
El CD38 humano tiene la secuencia de aminoácidos de:
M ANC E FS P VSG DKPC C RLSRRAQ LC LG V S ILV L IL W VL AV V V PRW RQ Q W SG PGTT
KR FPETVLARCVKYTEIHPEM RHVDCQ S VW DAFKGAFISKH PCNITEE DYQPLM KLGTQTV
PC N KILLW SRIKDLAHQ FTQ VG RDM FTLEDTLLG YLADDLTW CG EFNTSKINYQ SCPDW RK
D C SN N PVSVFW KTVSR R FAEAAC D W H VM LN G SR SK IFD K N STFG S VEVH N LQ PEKVG TL
EAW VIHG G REDSRDLCQ DPTIKELESIISKRNIG FSCKNIYRPDKFLQ CVKNPEDSSCTSEI
(SEQ ID NO: 10).
"MOR202" un anticuerpo anti-CD38 cuya secuencia de aminoácidos se proporciona en la figura 1. MOR202 se revela en la Patente de los Estados Unidos Número 8.088.896. "MOR202" y "MOR03087" se usan como sinónimos para describir el anticuerpo mostrado en la figura 1.
La secuencia de ADN que codifica el dominio pesado variable MOR202 es:
C AGGTG C A ATTGGTGG A A AGCGGCGG CGG CCTG GTG C A AC C GGG CGGC AGCC
T GCGT CTG AGCTGCGCG GCCTCCGG ATTT ACCTTTT CTT CTT ATT AT ATG AATT GG GTGC
GCC A AGCCCCTG GG A AGGGT CTG G AGT GG GT G AG CG GT AT CT CT GGT G AT CCT A G C A A
TACCTATT ATGCGGATAGCGTGAAAGGCCGTTTTACC ATTTCACGTGAT AATTCGAAAAA
C AGCCTGT AT CTGC AAATG AAC AGCCT GCGTGC GG A AG AT ACGGCCGTGTATT ATT GCG
CGCGT G ATCTTCCT CTT G TTT AT ACT GGTTTT GCTT ATT GGGGCC A AGGC ACCCTGGT G
AGGGTTAGCTCA (SEQ ID NO: 11).
La secuencia de ADN que codifica el dominio de luz variable MOR202 es:
G AT ATCG A A C TG AC C C AG C C G C C TTC AGTG AG CGTTG G ACC AG GTC AG A C C G C G C G T ATCTC G TG TAG C G G CG AT A ATC TTC G TC A TT ATT ATG TTT A TTG G T ACCAG C AG A A A G C C G G G C A G G C G C C A G "TC TTG TG A TTTA TG G TG A TTC TA A G C G TC C C TC A G G C A TC C C G G A A C G C TTTA G C G G A TC C A A C A G C G G C A A C A C C G C G A C C C TG A C C A TTA G C G G C A C T C A G G C G G A AG ACG A AG C GG A TT ATT ATT G CC A G AC TT AT ACT G G T G GT G C TTC T C TT G TG TTTG G C G G C G G C A C G A A G TTA A C C G TTC TTG G C C A G (SEQ ID NO: 12).
MOR202 tiene una región Fc de IgG1.
Una composición farmacéutica incluye un agente activo, por ejemplo, un anticuerpo para uso terapéutico en seres humanos. Una composición farmacéutica puede incluir adicionalmente portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
El "mieloma múltiple" también se conoce como mieloma de células plasmáticas, mielomatosis o enfermedad de Kahler (después de Otto Kahler), y es un cáncer de células plasmáticas, un tipo de glóbulo blanco normalmente responsable para producir anticuerpos. En el mieloma múltiple, las recolecciones de células plasmáticas anormales se acumulan en la médula ósea, donde interfieren con la producción de células sanguíneas normales. La mayoría de los casos de mieloma múltiple también presentan la producción de una paraproteína, un anticuerpo anormal que puede causar problemas renales. También se encuentran a menudo lesiones óseas e hipercalcemia (niveles altos de calcio en sangre).
El mieloma múltiple se diagnostica con pruebas de sangre (electroforesis de proteínas séricas, ensayo de cadenas ligeras kappa/lambda sin suero), examen de médula ósea, electroforesis de proteínas en orina y rayos X de huesos comúnmente afectados.
La proteína M o proteína de mieloma es un fragmento de inmunoglobulina anormal o cadena ligera de inmunoglobulina que se produce en exceso por una proliferación clonal anormal de células plasmáticas, por lo general en mieloma múltiple.
"Administrado" o "administración" se refiere al suministro de una composición farmacéutica mediante una forma inyectable, tal como, por ejemplo, una vía intravenosa, intramuscular, intradérmica o subcutánea o vía mucosa, por ejemplo, como un aerosol nasal o aerosol para inhalación o como una solución, cápsula o comprimido ingerible. El anticuerpo que se administra según la presente divulgación se administra al paciente en una cantidad terapéuticamente eficaz. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad o trastorno dado, es decir, MM, y sus complicaciones.
Mg/kg significa miligramos de anticuerpo por kilogramo de peso corporal.
"Cmax" se refiere a la concentración plasmática más alta del anticuerpo observada dentro del intervalo de muestreo. "AUC" o "área bajo la curva" se refiere al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo, calculada por la regla trapezoidal sobre el intervalo completo de recogida de muestras.
La dosis de fármaco que conduce a un efecto terapéutico también se puede describir en términos de la exposición total a un paciente medida por el área bajo la curva.
La cantidad que es eficaz para un propósito terapéutico particular dependerá de la gravedad de la enfermedad o lesión así como del peso y estado general del sujeto. Se entenderá que la determinación de una dosificación apropiada se puede lograr, usando experimentación de rutina, construyendo una matriz de valores y probando diferentes puntos en la matriz, todo lo cual está dentro de las habilidades ordinarias de un médico o científico clínico capacitado.
El anticuerpo de la presente divulgación se puede administrar en diferentes puntos de tiempo y el ciclo de tratamiento puede tener una duración diferente. Los anticuerpos se pueden administrar diariamente, cada dos días, tres veces por semana, semanal o quincenalmente. Los anticuerpos también se pueden administrar durante al menos cuatro semanas, durante al menos cinco semanas, durante al menos seis semanas, durante al menos siete semanas, durante al menos ocho semanas, durante al menos nueve semanas, durante al menos diez semanas, durante al menos al menos once semanas o durante al menos doce semanas.
El término "epítopo" incluye cualquier determinante de proteína capaz de unirse específicamente a un anticuerpo o interactuar de otro modo con una molécula. Los determinantes epitópicos generalmente consisten en agrupaciones superficiales químicamente activas de moléculas tales como aminoácidos o cadenas laterales de carbohidratos o azúcares y pueden tener características estructurales tridimensionales específicas, así como características de carga específicas. Un epítopo puede ser "lineal" o "conformacional". El término "epítopo lineal" se refiere a un epítopo con todos los puntos de interacción entre la proteína y la molécula que interactúa (tal como un anticuerpo) que ocurren linealmente a lo largo de la secuencia de aminoácidos primaria de la proteína (continua). El término "epítopo conformacional" se refiere a un epítopo en el que los aminoácidos discontinuos que se unen en una conformación tridimensional. En un epítopo conformacional, los puntos de interacción ocurren a través de residuos de aminoácidos en la proteína que están separados entre sí.
Realizaciones
Un aspecto incluye un procedimiento para tratar mieloma múltiple en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo específico para CD38 en el que dicho anticuerpo comprende una región HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (SeQ iD NO: 1) o SYYMN (SEQ iD NO: 2), una región hCd R2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 3), una HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 5), una región LCDR2 de secuencia GDSKRPS (SEQ ID NO: 6), y una región LCDR3 de secuencia qTy TGGASL (SEQ ID NO: 7), en el que dicho anticuerpo se administra a una dosis de 8 mg/kg o más.
Un aspecto incluye el uso de un anticuerpo específico para CD38 en el que dicho anticuerpo comprende una región HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1) o SYYMN (SEQ ID NO: 2), una región HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 3), una HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 5), una región LCDR2 de secuencia GDSKRPS (SEQ ID NO: 6), y una región LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (SEQ ID NO: 7) en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de mieloma múltiple, en el que dicho anticuerpo se administra a una dosis de 8 mg/kg o más.
En determinadas realizaciones, la presente divulgación se refiere a un anticuerpo específico para CD38 en el que dicho anticuerpo comprende una región HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1) o SYYMN (SEQ ID NO: 2), una región HCDR2 de secuencia GISGDPSNTYYADSVKG (SEQ ID NO: 3), una HCDR3 de secuencia DLPLVYTGFAY (SEQ ID NO: 4), una región LCDR1 de secuencia SGDNLRHYYVY (SEQ ID NO: 5), una región LCDR2 de secuencia GDSKRPS (SEQ ID NO:6), y una región LCDR3 de secuencia QTYTGGASL (s Eq ID NO: 7) para uso en el tratamiento de mieloma múltiple, en el que dicho anticuerpo se administra a una dosis de 8 mg/kg o más.
En una realización, el anticuerpo comprende la región HCDR1 de secuencia GFTFSSYYMN (SEQ ID NO: 1).
En una realización, el anticuerpo comprende la región HCDR1 de secuencia SYYMN (SEQ ID NO: 2).
En una realización, el mieloma múltiple es recidivante/refractario.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo específico revelado para CD38 se administra a una dosis de 16 mg/kg o más.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo se administra una vez cada dos semanas (q2w) durante al menos ocho semanas.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo se administra una vez a la semana (q1w) durante al menos ocho semanas.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo se administra por vía intravenosa.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo se administra por vía intravenosa durante un período de dos horas.
En determinadas realizaciones, el anticuerpo comprende una cadena pesada variable de la secuencia QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTY YADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 8) y una cadena ligera variable de la secuencia DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGDSKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 9).
En determinadas realizaciones, el anticuerpo comprende una región Fc de IgG1.
En realizaciones, el anticuerpo se administra en combinación con dexametasona.
En las realizaciones, el anticuerpo se administra en combinación con dexametasona, en el que la dexametasona se dosifica a 20 mg o 40 mg una vez a la semana (q1W).
Ejemplos
Ejemplo 1: selección de pacientes
El estudio fue un estudio abierto, multicéntrico, de escalada de dosis (diseño 3 3) para caracterizar la seguridad y la eficacia preliminar del anticuerpo anti-CD38 humano MOR03087 (MOR202), en sujetos adultos con mieloma múltiple recidivante/refractario, como monoterapia y en sujetos adultos con mieloma múltiple recidivante/refractario en combinación con la terapia estándar. Identificador ClinicalTrials.gov: NCT01421186.
Los pacientes eran elegibles para participar en el estudio si cumplían los siguientes criterios:
1. eran > 18 años,
2. Mieloma múltiple recidivante o refractario definido como:
Partes A, B y C:
(i) Fracaso de al menos 2 terapias previas que deben haber incluido un agente inmunomodulador y un inhibidor del proteasoma (ya sea juntos o como parte de diferentes terapias) (ii) Todos los sujetos deben tener una progresión documentada durante o después de su última terapia previa para el mieloma múltiple Parte D:
(i) Al menos 2 terapias previas, incluida lenalidomida y un inhibidor del proteasoma (ii) Todos los sujetos deben tener una progresión documentada durante o dentro de los 60 días posteriores a su última terapia previa para el mieloma múltiple
Parte E:
(i) Recibieron al menos una terapia previa (ii) Todos los sujetos deben tener una progresión documentada durante o después de su última terapia previa para el mieloma múltiple
Los criterios de inclusión adicionales fueron los siguientes:
1. Presencia de proteína M en suero > 0,5 g por 100 ml (> 5 g/L) y/o proteína M en orina > 200 mg por período de 24 horas
2. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) > 1.000/mm3
3. Hemoglobina > 8 g/dl, y
4. Capacidad para cumplir con todos los procedimientos relacionados con el estudio, uso de medicamentos y evaluaciones.
Los principales criterios de exclusión fueron MM primario refractario; plasmocitoma solitario o leucemia de células plasmáticas; y trasplante previo de células madre alogénicas.
Las tablas 1A y B describen la demografía de los pacientes tratados en el presente estudio.
Tabla 1A: Datos demográficos de los pacientes tratados en el presente estudio al 13 de abril de 2015.
Figure imgf000007_0002
Tabla 1B: Datos demográficos de los pacientes tratados en el presente estudio al 26 de octubre de 2015
Figure imgf000007_0001
(continuación)
Figure imgf000008_0001
Ejemplo 2: diseño de estudio
Las principales medidas de resultado del estudio fueron las siguientes:
1. Identificar la dosis máxima tolerada (MTD) y/o la dosis/programa recomendado de MOR202 como monoterapia con y sin dexametasona (DEX), y en combinación con pomalidomida (POM)/DEX y lenalidomida (LEN)/DEX. 2. Evaluar la seguridad según la incidencia y la gravedad de los eventos adversos (AE).
3. Evaluar la inmunogenicidad de MOR202.
Las medidas de resultado secundarias fueron las siguientes:
1. Evaluar la farmacocinética (PK) de MOR202 sin y con POM/DEX y LEN/DEX.
2. Identificar la tasa de respuesta general, la duración de la respuesta, el tiempo hasta la progresión y la supervivencia libre de progresión.
Los pacientes se asignaron a las siguientes cohortes:
Figure imgf000008_0002
q1w: semanal; q2w: cada 2 semanas; DEX: dexametasona; LEN: lenalidomina; POM
pomalidomida
Los ciclos de tratamiento fueron de 28 días. Las dosis iniciales de MOR03087 fueron de 0,01 mg/kg en la parte A, 4 mg/kg en las partes B y C y 8 mg/kg en las partes D y E; en todas las partes, las dosis de MOR03087 se aumentaron a un máximo de 16 mg/kg. En la parte A, los pacientes recibieron una infusión intravenosa quincenal de MOR03087 que se administró los días 1 y 15 del ciclo. En las partes B a E, los pacientes recibieron una infusión intravenosa semanal de MOR03087 que se administró los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo.
En todas las partes se administró una dosis de carga de MOR03087 el día 4 del ciclo 1.
Cuando fue aplicable, se administró dexametasona a los pacientes por vía oral; 40 mg (< 75 años) o 20 mg (> 75 años) los días 1, 8, 15 y 22 del ciclo de 28 días. Se administró una dosis adicional en el ciclo 1 el día 4.
Para las cohortes relevantes, se administró pomalidomida a los pacientes por vía oral 4 mg en los días 1-21 del ciclo de 28 días.
Para las cohortes relevantes, se administró lenalidomida a los pacientes por vía oral 25 mg en los días 1-21 del ciclo de 28 días.
Para todas las partes, los pacientes serán tratados hasta la progresión de la enfermedad o hasta un máximo de 2 años después del primer tratamiento.
Ejemplo 3: finalización del estudio
Las partes A-C se llevaron a cabo en pacientes con rrMM que habían fallado en 2 terapias anteriores, incluido un fármaco inmunomodulador y un inhibidor del proteasoma.
La duración del tratamiento fue la siguiente:
Los pacientes de la parte A (cohortes 1-6) fueron tratados hasta por 2 ciclos solamente (2 x 28 días). Los pacientes de las cohortes posteriores fueron/serán tratados hasta la progresión de la enfermedad (PD) hasta por 2 años. La vía de administración de MOR202 fue una infusión intravenosa (IV) de 2 horas.
La premedicación, cuando fue aplicable, fue un antipirético, bloqueador del receptor de histamina H1.
Al completar las partes A-E, se planifican cohortes confirmatorias (de > 6 pacientes cada una) para validar la MTD y/o la dosis/programa recomendado de MOR202 como monoterapia con y sin dexametasona (q1w o q2w), y en combinación con POM/DEX y LEN/DEX (q1w).
Al 13 de abril de 2015, se habían tratado 42 pacientes; 14 y 28 pacientes en las cohortes 1-4 y 5-8, respectivamente. Hasta el 26 de octubre de 2015, un total de 52 pacientes habían sido tratados y 17 de estos pacientes estaban siendo tratados con los regímenes de dosis clínicamente relevantes.
Ejemplo 4: Evaluación de la toxicidad
42 (100%) pacientes experimentaron eventos adversos (AE) durante el tratamiento independientemente de la causalidad.
18 (42,9%) pacientes interrumpieron el tratamiento con 3 (7,1%) pacientes debido a la sospecha de relación causal. No ha habido muertes relacionadas con el tratamiento.
Aún no se ha alcanzado la dosis máxima tolerada (MTD) de MOR202.
La tabla 2 muestra los AE notificados con mayor frecuencia.
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Capacidad de tolerancia a la infusión
En todos los pacientes fue factible una infusión intravenosa de 2 horas. Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión (IRR) en 13 (31%) pacientes que recibieron MOR202 sin DEX, principalmente durante la primera infusión. Todas las IRR fueron de grado 1-2 excepto para 1 paciente (grado 3).
No se produjeron IRR en pacientes que recibieron DEX. Las IRR se muestran en la figura 6.
Ejemplo 5: Tratamiento administrado y evaluación de la respuesta
La figura 2 muestra las respuestas al 13 de abril de 2015. La figura 3 muestra el cambio en la proteína M hasta la fecha.
Se evaluará la tasa de respuesta global, la duración de la respuesta, el tiempo hasta la progresión y la supervivencia libre de progresión de todos los pacientes.
Ejemplo 6: farmacocinética
Las figuras 7A-D muestran las concentraciones en suero de MOR202 a lo largo del tiempo. En la mayoría de los pacientes tratados con 4 mg/kg q2w, se observó un efecto de sumidero dominante mediado por la diana que condujo a niveles mínimos en suero bajos o no detectables, véanse las figuras 7A y C. Por el contrario, los pacientes tratados con > 4 mg/kg q1w mostraron niveles mínimos constantes o que se acumulaban ligeramente, véanse las figuras 7B y D
Los datos de 8 mg/kg y 16 mg/kg q2w en las figuras 7A y C indican que el aumento de la dosis conduce a la saturación total de la diana a estos niveles de dosis más altos.
Se estimó una vida media de eliminación terminal de 2-3 semanas comparando las concentraciones en suero modeladas de MOR202 (a 4 mg/kg, q1w) con los datos medidos del paciente.
Sólo 1 paciente (0,15 mg/kg q2w) desarrolló una respuesta de anticuerpo anti-MOR202 transitoria.
Los datos de PK indican el potencial de ocupación total de la diana en la mayoría de los pacientes que reciben 8 y 16 mg/kg q1w.
Sorprendentemente, se encontró que la tasa de respuesta global, la duración de la respuesta, el tiempo hasta la progresión y/o la supervivencia libre de progresión de los pacientes que recibieron la administración de 8 mg/kg una vez cada dos semanas q2w y/o una vez a la semana q1w se mejoró significativamente con respecto a los pacientes que recibieron 4 mg/kg una vez cada dos semanas q2w o 4mg/kg una vez a la semana q1w.
Sorprendentemente, se encontró que la tasa de respuesta global, la duración de la respuesta, el tiempo hasta la progresión y/o la supervivencia libre de progresión de los pacientes que recibieron la administración de 16 mg/kg una vez cada dos semanas q2w y/o una vez a la semana cada 1 semana fue mejoró significativamente con respecto a los pacientes que recibieron 4 mg/kg una vez cada dos semanas q1w o 4 mg/kg una vez a la semana cada 1 semana, y/o que recibieron 8 mg/kg una vez cada dos semanas q2w u 8 mg/kg una vez a la semana q1w.
La figura 4 muestra las tasas de respuesta global superiores de la dosificación de MOR202 a 16 mg/kg una vez a la semana q1w en el tratamiento del mieloma múltiple. La figura 5 apoya una relación directa entre los niveles mínimos más bajos de MOR202 y las respuestas clínicas, mientras que los niveles mínimos más altos condujeron a mejores respuestas clínicas. La figura 8 respalda la relación directa entre la dosis de MOR202, la frecuencia de dosificación y los niveles mínimos, lo que muestra que los niveles mínimos más altos estaban relacionados con dosis más altas.

Claims (4)

REIVINDICACIONES
1. Un anticuerpo específico para CD38 que comprende una cadena pesada variable de la secuencia QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYYMNWVRQAPGKGLEWVSGISGDPSNTYY ADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDLPLVYTGFAYWGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 8) y una cadena ligera variable de la secuencia DIELTQPPSVSVAPGQTARISCSGDNLRHYYVYWYQQKPGQAPVLVIYGD-SKRPSGIPE RFSGSNSGNTATLTISGTQAEDEADYYCQTYTGGASLVFGGGTKLTVLGQ (SEQ ID NO: 9) y una región Fc de IgG1 para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple, en el que dicho anticuerpo se administra a una dosis de 16 mg/kg o más una vez a la semana (q1w) durante al menos ocho semanas, y en el que dicho anticuerpo se administra en combinación con dexametasona.
2. El anticuerpo para su uso según la reivindicación 1, en el que dicho anticuerpo se administra por vía intravenosa.
3. El anticuerpo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho anticuerpo se administra por vía intravenosa durante un período de dos horas.
4. El anticuerpo para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la dexametasona se dosifica a 20 mg o 40 mg una vez a la semana (q1W).
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