JP2012526143A - 複素環式化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中:
W1はNまたはCR5であり、W2はNまたはCR6であり、W3はNまたはCR7であり、W4はNまたはCR8であり、2個より多いNが隣接することはなく;
W5はNまたはCR4であり;
R1は−(L)n−R1’であり;
Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;
nは0または1であり;
R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはNR’R’’であり、R’およびR’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し;
R4、R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはNR’R’’であり、R’およびR’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し;
Xは非存在または−(CH(R10))zであり、かつzは整数1、2、3または4であり;
Yは非存在、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR10)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−、または−N(R9)−C(=O)NH−、−N(R9)C(R10)2−、または−C(=O)−(CHR10)z−であり;
R2およびR9の各例は独立して、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3およびR10の各例は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;かつ
Wdはヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
W1はNまたはCR5であり、W2はNまたはCR6であり、W3はNまたはCR7であり、W4はNまたはCR8であり、2個より多いN原子が隣接することはなく;R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはNR’R’’であり、R’およびR’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し;R4、R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはNR’R’’であり、R’およびR’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し;Xは非存在または−(CH(R10))zであり、かつzは整数1、2、3または4であり;Yは非存在、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR10)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−、または−N(R9)−C(=O)NH−、−N(R9)C(R10)2−、または−C(=O)−(CHR10)z−であり;R2およびR9の各例は独立して、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R3およびR10の各例は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;かつWdはヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
の化合物またはその薬学的に許容される塩も提供し、式中、
W1はNまたはCR5であり、W2はNまたはCR6であり、W3はNまたはCR7であり、W4はNまたはCR8であり、2個より多いN原子が隣接することはなく;R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはNR’R’’であり、R’およびR’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し;R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはNR’R’’であり、R’およびR’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し;Xは非存在または−(CH(R10))zであり、かつzは整数1、2、3または4であり;Yは非存在、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR10)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−、または−N(R9)−C(=O)NH−、−N(R9)C(R10)2−、または−C(=O)−(CHR10)z−であり;R2およびR9の各例は独立して、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R3およびR10の各例は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;かつWdはヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
の化合物である。
のうちの1つであり、式中、Raの各例は、独立して水素またはアルキルであり;R11はH、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつR12はH、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。他の実施形態では、Wdは式XIII:
の構造を有し、式中、R11はH、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつR12はH、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。さらに他の実施形態では、Wdは式XIV:
の構造を有し、式中、R12はH、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。いくつかの実施形態では、R11はアミノである。他の実施形態では、R12は、単環ヘテロアリール、二環ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである。あるいは、R12は水素である。
本明細書で挙げられる刊行物、特許、特許出願はすべて、個々の刊行物、特許、特許出願がそれぞれ参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されたかのような程度で、参照により本明細書に組み込まれる。
PI3−K=ホスホイノシチド3−キナーゼ;PI=ホスファチジルイノシトール;PDK=ホスホイノシチド依存性キナーゼ;DNA−PK=デオキシリボ核酸依存性タンパク質キナーゼ;PIKK=ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ;AIDS=後天性免疫不全症候群;TLC=薄層クロマトグラフィー;MeOH=メタノール;およびCHCl3=クロロホルム。
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中:
W1はNまたはCR5であり、W2はNまたはCR6であり、W3はNまたはCR7であり、W4はNまたはCR8であり、2個より多いN(原子)が隣接することはなく;
W5はNまたはCR4であり;
R1は−(L)n−R1’であり;
Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;
nは0または1であり;
R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはNR’R’’であり、R’およびR’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し;
R4、R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはNR’R’’であり、R’およびR’’は、窒素と一緒になって環部分を形成し;
Xは非存在または−(CH(R10))zであり、かつzは整数1、2、3または4であり;
Yは非存在、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR10)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−、または−N(R9)−C(=O)NH−、−N(R9)C(R10)2−、または−C(=O)−(CHR10)z−であり;
R2およびR9の各例は独立して、水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3およびR10の各例は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;かつ
Wdはヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。
の構造を有する式Iの化合物も提供する。
式中、
Raは水素、ハロ、リン酸、尿素、炭酸、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R11はH、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり;かつ
R12はH、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
のピラゾロピリミジンであり、式中、
R11はH、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつR12はH、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R11はアミノであり、かつR12はH、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R11はアミノであり、かつR12はアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、R11はアミノであり、かつR12は単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R11はアミノであり、かつR12は二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、R11はアミノであり、かつR12はシアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
のプリンであり、式中、
R12はH、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物である。
の化合物であり、式中、
R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R2は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつR3の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;R4、R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;Xは、非存在であるか、または−(CH(R10))zであり、かつzが整数1、2、3もしくは4であり;Yは非存在、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR10)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)NH−,−N(R9)C(R10)2−または−C(=O)−(CHR10)z−であり;R9の各例は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R3およびR10の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;かつ
Wdはヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Wdはプリニル、ピラゾロピリミジニル、キナゾリニル、インダゾリル、6−キノリニルまたはH−ピロロ[1,2−b]ピリダジンであり、これらはいずれも非置換または置換である。いくつかの実施形態では、Wdがプリニルであり、Xが−(CH(R10))zであり、Zが1であり、かつYが−N(R9)−である場合、R9は−NHである。
の化合物であり、式中、
R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R2は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつR3の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;R4、R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;Xは、非存在であるか、または−(CH(R10))zであり、かつzが整数1、2、3もしくは4であり;Yは非存在、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR10)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)NH−,−N(R9)C(R10)2−または−C(=O)−(CHR10)z−であり;R9の各例は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R3およびR10の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;かつ
Wdは、以下のもののうちの1つであり:
式中、
Raは水素、ハロ、リン酸、尿素、炭酸、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R11はH、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつR12はH、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。いくつかの実施形態では、Wdがプリニルであり、Xがzが1である−(CH(R10))zであり、かつYが−N(R9)−である場合、R9は−NH−である。
の化合物であり、式中、
R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R2は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつR3の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;R4、R5、R6およびR7は水素であり;R8は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;Xは、非存在であるか、または−(CH(R10))zであり、かつzが整数1、2、3もしくは4であり;Yは非存在、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR10)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)NH−,−N(R9)C(R10)2−または−C(=O)−(CHR10)z−であり;R9の各例は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R3およびR10の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;かつWdはヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Wdはプリニル、ピラゾロピリミジニル、キナゾリニル、インダゾリル、6−キノリニルまたはH−ピロロ[1,2−b]ピリダジンであり、これらはいずれも非置換または置換である。いくつかの実施形態では、Wdがプリニルであり、Xがzが1である−(CH(R10))zであり、かつYが−N(R9)−である場合、R9は−NH−である。
の化合物であり、式中、
R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R2は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつR3の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;R4、R5、R6およびR7は水素であり;R8は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;Xは、非存在であるか、または−(CH(R10))zであり、かつzが整数1、2、3もしくは4であり;Yは非存在、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR10)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)NH−,−N(R9)C(R10)2−または−C(=O)−(CHR10)z−であり;R9の各例は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R3およびR10の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;かつ
Wdは、以下のもののうちの1つであり:
式中、
Raは水素、ハロ、リン酸、尿素、炭酸、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R11はH、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつR12はH、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。いくつかの実施形態では、Wdがプリニルであり、Xがzが1である−(CH(R10))zであり、かつYが−N(R9)−である場合、R9は−NH−である。
の化合物であり、式中、
R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R2は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつR3の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;R4、R5、R6およびR7は水素であり;R8は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;Xは、非存在であるか、または−(CH(R10))zであり、かつzが整数1、2、3もしくは4であり;Yは非存在、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR10)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)NH−,−N(R9)C(R10)2−または−C(=O)−(CHR10)z−であり;R9の各例は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R3およびR10の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;かつ
Wdは、式XIIIまたは式XIV:
の部分であり、式中、
R11はH、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつR12はH、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。いくつかの実施形態では、Wdがプリニルであり、Xがzが1である−(CH(R10))zであり、かつYが−N(R9)−である場合、R9は−NH−である。
の化合物であり、式中、
R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R2は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつR3の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;R4、R5、R6およびR7は水素であり;R8は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R11はH、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつR12はH、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。いくつかの実施形態では、R11はアミノであり、かつR8は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’である。
の化合物であり、式中、
R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R2は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつR3の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;R4、R5、R6およびR7は水素であり;R8は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;Xは、非存在であるか、または−(CH(R10))zであり、かつzが整数1、2、3もしくは4であり;Yは非存在、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR10)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)NH−,−N(R9)C(R10)2−または−C(=O)−(CHR10)z−であり;R9の各例は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつR10は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロである。いくつかの実施形態では、Xが−(CH(R10))zであり、zが1であり、かつYが−N(R9)−である場合、R9は−NH−である。
の化合物であり、式中、
R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R2は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつR3の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;R4、R5、R6およびR7は水素であり;R8は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり、R9は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、かつR10は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロである。いくつかの実施形態では、R9はHである。
の化合物であり、式中、
R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R2は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロアルキルであり;かつR3の各例は、独立して水素、アルキルまたはハロであり;R4、R5、R6およびR7は水素であり;R8は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;かつR10は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロである。
の化合物であり、式中、
R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R2は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつR3の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;Xは、非存在であるか、または−(CH(R10))zであり、かつzが整数1、2、3もしくは4であり;Yは非存在、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR10)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)NH−,−N(R9)C(R10)2−または−C(=O)−(CHR10)z−であり;R9の各例は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R3およびR10の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;かつ
Wdはヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Wdはプリニル、ピラゾロピリミジニル、キナゾリニル、インダゾリル、6−キノリニルまたはH−ピロロ[1,2−b]ピリダジンであり、これらはいずれも非置換または置換である。いくつかの実施形態では、Wdがプリニルであり、Xが−(CH(R10))zであり、zが1であり、かつYが−N(R9)−である場合、R9は−NH−である。
の化合物であり、式中、
R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R2は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつR3の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;R5、R6およびR7は水素であり;R8は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;Xは、非存在であるか、または−(CH(R10))zであり、かつzが整数1、2、3もしくは4であり;Yは非存在、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR10)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)NH−,−N(R9)C(R10)2−または−C(=O)−(CHR10)z−であり;R9の各例は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;R3およびR10の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;かつ
Wdは、以下のもののうちの1つであり:
式中、
Raは水素、ハロ、リン酸、尿素、炭酸、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R11はH、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつR12はH、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである。いくつかの実施形態では、Wdがプリニルであり、Xが−(CH(R10))zであり、zが1であり、かつYが−N(R9)−である場合、R9は−NH−である。
の化合物であり、式中、
R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R2は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;かつR3の各例は、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;R5、R6およびR7は水素であり;R8は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R11はH、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつR12はH、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである。いくつかの実施形態では、R11はアミノであり、かつR8は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’である。
の化合物であり、式中、
R1は−(L)n−R1’であり;Lは−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;nは0または1であり;R1’は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;R2は、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはC2〜C10ヘテロアルキルであり;かつR3の各例は、独立して水素、アルキルまたはハロであり;R5、R6およびR7は水素であり;R8は水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;かつR10は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロである。
を有するアミンとしては、第一級アミン,第二級アミンおよび環部分の一部である第二級アミンが挙げられる。この環部分は、ヘテロ原子環原子をさらに含んでいてもよく、かつ環部分は環原子上でさらに置換されていてもよい。反応段階4の生成物は式26の化合物であり、これを単離するか、または次の段階で直接使用する。スキーム3の段階5に関して、式26の化合物を、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒;トリフェニルホスフィン;および炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、R12−ボロン酸のような適当なボロン酸とカップリングさせて式15の化合物を生成し、これを単離する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と経口投与に適した医薬賦形剤とを含有する、経口投与のための医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と注射に適した医薬賦形剤とを含有する注射用の医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分および量は、本明細書に記載の通りである。
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の化合物と経皮送達に適した医薬賦形剤とを含有する、経皮送達用の医薬組成物を提供する。
吸入または吹送用の組成物としては、薬学的に許容される水性または有機溶媒あるいはそれらの混合物での液剤および懸濁剤、ならびに粉末剤が挙げられる。液体または固体の組成物は、上記のような適当な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。組成物は、局所または全身作用のために、経口または経鼻呼吸経路により投与するのが好ましい。好適に薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧し得る。噴霧液剤を噴霧装置から直接吸入するか、または噴霧装置を、フェイスマスクテントまたは間欠的陽圧呼吸機器に取り付けてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、好ましくは、製剤を適切な方法で送達する装置から経口的または経鼻的に投与し得る。
医薬組成物はまた、本明細書に記載の組成物および舌下、口内、直腸内、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外または脊髄内投与に適した1つ以上の薬学的に許容される賦形剤からも調製し得る。このような医薬組成物のための製剤は、当該技術分野で公知である。例えば、Anderson,Philip−O.;Knoben,James−E.;Troutman,William−G編,Handbook of Clinical Drug Data,第10版,McGraw−Hill,2002; PrattおおよびTaylor編,Principles of Drug Action,第3版,Churchill Livingston,New York,1990;Katzung編,Basic and Clinical Pharmacology,第9版,McGraw Hill,20037ybg; GoodmanおよびGilman編,The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版,McGraw Hill,2001;Remingtons Pharmaceutical Science,第20版,Lippincott Williams & Wilkins.,2000;Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第32版(The Pharmaceutical Press,London,1999)(これらはすべてその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照されたい。
スキーム7:1−((1−イソプロポキシ−8−メチルイソキノリン−3−イル)メチル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(化合物113)の合成を記載する。
スキーム8:N−(1−(1−イソプロポキシ−8−メチルイソキノリン−3−イル)エチル)−9H−プリン6−アミン(化合物119)の合成を記載する。
スキーム5:1−((8−メチル−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)イソキノリン−3−イル)メチル)−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(化合物307)の合成を記載する。
クラスIPI3−Kは、購入する(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85αはUpstateから、およびp110γはSigmaから)か、既に記載されている通りに(Knightら,2004)発現させることができる。IC50値は、脂質キナーゼ活性に関する標準的なTLCアッセイ(以下に記載)またはハイスループット膜捕捉アッセイのいずれかを用いて測定する。キナーゼ反応は、キナーゼ、阻害剤(2%DMSO最終濃度)、緩衝液(25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2)および新たに超音波処理したホスファチジルイノシトール(100μg/ml)を含有する反応混合物を調製することにより行う。10μCiのγ−32P−ATPを含有するATPを最終濃度10または100μMになるまで加えることにより反応を開始させ、5分間、室温で進行させる。次いで、TLC解析のために、105μlの1N HCl、次いで160μlのCHCl3:MeOH(1:1)の添加により反応を終了させる。二相混合物をボルテックスし、短時間の遠心分離を行い、有機相を、CHCl3でプレコートしたゲルローディングピペットチップを用いて新たなチューブに移す。この抽出物をTLCプレート上にスポットし、n−プロパノール:1M酢酸の65:35溶液で3〜4時間、展開する。次いで、TLCプレートを乾燥させ、Phosphorimagerスクリーン(Storm,Amersham)に曝露し、定量化する。各化合物に関して、試験した最高濃度(通常、200μM)からの2倍希釈物である10〜12の阻害剤濃度でキナーゼ活性を測定する。有意な活性を示す化合物に関しては、IC50の判定を2〜4回繰り返し、報告される値はこれらの独立した測定の平均値である。
Ablキナーゼに対する1つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)および0.5mg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換え完全長AblまたはAbl(T315I)(Upstate)に対して3連でアッセイすることができる。最適化したAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプターとして使用する(200μM)。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を終了させ、これを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
Hckキナーゼに対する1つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)および0.5mg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換え完全長Hckに対して3連でアッセイすることができる。最適化したSrcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFKKKをホスホアクセプターとして使用する(200μM)。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を終了させ、これを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
IR受容体キナーゼに対する1つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、10mM MnCl2、200μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)および0.5mg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えインスリン受容体キナーゼドメイン(Upstate)に対して3連でアッセイすることができる。ポリE−Y(Sigma;2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を終了させ、これを1M NaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
Srcキナーゼに対する1つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、200μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)および0.5mg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換え完全長SrcまたはSrc(T338I)に対して3連でアッセイすることができる。最適化したSrcファミリーキナーゼペプチド基質EIYGEFKKKをホスホアクセプターとして使用する(200μM)。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を終了させ、これを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
DNAKキナーゼに対する1つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順に従って測定することができる。DNA−PKは、Promegaから購入し、DNA−PK Assay System(Promega)を用いて、製造者の説明書に従ってアッセイすることができる。
mTorに対する1つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、50mM HEPES、pH7.5、1mM EGTA、10mM MgCl2、2.5mM、0.01%Tween、10μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)および3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えmTOR(Invitrogen)に対して試験することができる。ラット組換えPHAS−1/4EBP1(Calbiochem;2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を終了させ、これを1M NaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
VEGF受容体に対する1つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、0.1%BME、10μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)および3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えKDR受容体キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma;2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を終了させ、これを1M NaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
EphB4に対する1つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、0.1%BME、10μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)および3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えエフリン受容体B4キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma;2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を終了させ、これを1M NaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
EGFRキナーゼに対する1つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、0.1%BME、10μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)および3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えEGF受容体キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma;2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を終了させ、これを1M NaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
KITキナーゼに対する1つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、1mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)および3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えKITキナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma;2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を終了させ、これを1M NaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
RETキナーゼに対する1つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)および3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えRETキナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。最適化したAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプター)として使用する(200μM)。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を終了させ、これを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
PDGFRキナーゼに対する1つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)および3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えPDG受容体キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。最適化したAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプター)として使用する(200μM)。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を終了させ、これを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
FLT−3キナーゼに対する1つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)および3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えFLT−3キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。最適化したAblペプチド基質EAIYAAPFAKKKをホスホアクセプター)として使用する(200μM)。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を終了させ、これを0.5%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
TIE2キナーゼに対する1つ以上の本発明の化合物の交差活性またはその欠如は、当該技術分野で公知の任意の手順または以下に開示される方法に従って測定することができる。本明細書に記載の化合物は、25mM HEPES、pH7.4、10mM MgCl2、2.5mM DTT、10mM MnCl2、10μM ATP(2.5μCiのγ−32P−ATP)および3μg/mL BSAを含むアッセイにおいて、組換えTIE2キナーゼドメイン(Invitrogen)に対して試験することができる。ポリE−Y(Sigma;2mg/mL)を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を終了させ、これを1M NaCl/1%リン酸で洗浄する(約6回、それぞれ5〜10分)。シートを乾燥させ、転移した放射活性をホスホイメージングにより定量化する。
1つ以上の本発明の化合物がB細胞の活性化および増殖を阻害する能力は、当該技術分野で公知の標準的手順に従って判定される。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイが確立されている。アッセイは、アラマーブルー還元を用いて96ウェルマイクロタイタープレート中で行う。Balb/c脾臓B細胞をFicoll−Paque(商標)PLUS勾配、次いで、MACS B cell Isolation Kit(Miltenyi)を用いた磁気細胞分離により精製する。B細胞培地(RPMI+10%FBS+Penn/Strep+50uM bME+5mM HEPES)中に、90μl、50,000細胞/ウェルで細胞を播く。本明細書に開示の化合物をB細胞培地中で希釈し、10μl体積で加える。プレートを37℃および5%CO2で30分間インキュベートする(0.2%DMSO最終濃度)。次いで、B細胞培地中に10μg/mlのLPSまたは5μg/mlのF(ab’)2ロバ抗マウスIgMと2ng/mlの組換えマウスIL4とを含有する50μlのB細胞刺激カクテルを加える。プレートを37℃および5%CO2で72時間インキュベートする。15μLの体積のアラマーブルー試薬を各ウェルに加え、プレートを37℃および5%CO2で5時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光を560Ex/590Emにおいて読み取り、GraphPad Prism 5を用いてIC50またはEC50値を計算する。
1つ以上の本発明の化合物が腫瘍細胞系増殖を阻害する能力は、当該技術分野で公知の標準的手順に従って判定される。例えば、インビトロ細胞増殖アッセイを行って、生細胞の代謝活性を測定することができる。アッセイは、アラマーブルー還元を用いて96ウェルマイクロタイタープレート中で行う。ヒト腫瘍細胞系を、ATCC(例えば、MCF7、U−87MG、MDA−MB−468、PC−3)から入手し、T75フラスコ内で培養密度まで増殖させ、0.25%トリプシンでトリプリン処理し、腫瘍細胞培地((DMEM+10%FBS)で1回洗浄し、腫瘍細胞培地中に90μl、5,000細胞/ウェルで播く。本明細書に開示の化合物を腫瘍細胞培地中で希釈し、10ulの体積で加える。プレートを37℃および5%CO2で72時間インキュベートする。10μLの体積のアラマーブルー試薬を各ウェルに加え、プレートを37℃および5%CO2で3時間インキュベートする。アラマーブルー蛍光を560Ex/590Emにおいて読み取り、GraphPad Prism 5を用いてIC50値を計算する。本発明のいくつかの化合物が試験条件下において腫瘍細胞系増殖の強力な阻害剤であることを示す結果が期待される。
本明細書に記載の化合物は、ヒトおよびマウス腫瘍モデルのパネルにおいて評価することができる。
1.臨床由来卵巣癌モデル
この腫瘍モデルは、卵巣癌患者の腫瘍生検から確立される。腫瘍生検は患者から採取する。
A2780Taxは、パクリタキセル抵抗性ヒト卵巣癌モデルである。これは、感受性親A2780系から、細胞をパクリタキセルおよびMDR逆転剤であるベラパミルと共インキュベーションすることにより得る。その耐性機序は非MDR関連性であることが示されており、ベータ−チューブリンタンパク質をコードする遺伝子における突然変異に起因する。
HCT116/VM46は、感受性HCT116親系列から生じるMDR耐性結腸癌である。インビボでヌードマウスにおいて増殖したHCT116/VM46は、パクリタキセルに対して非常に耐性があることが一貫して示されている。
M5076は、インビボで本来パクリタキセルに耐性であるマウス線維肉腫である。
1つ以上の本発明の化合物の安定性は、当該技術分野で公知の標準的手順に従って判定される。例えば、1つ以上の本発明の化合物の安定性をインビトロアッセイにより確認する。具体的には、マウス、ラットまたはヒトの肝臓由来ミクロソームと反応する際の1つ以上の本発明の化合物の安定性を測定する、インビトロミクロソーム安定性アッセイが確立されている。化合物とのミクロソーム反応は1.5mLエッペンドルフチューブ内で行う。各チューブは、10.0mg/mlのNADPHを0.1μL;20.0mg/mlのマウス、ラットまたはヒト肝ミクロソームを75μL;0.4μLの0.2Mリン酸緩衝液および425μLのddH2Oを含む。負の対照(NADPHなし)チューブは、20.0mg/mlのマウス、ラットまたはヒト肝ミクロソームを75μL;0.4μLの0.2Mリン酸緩衝液および525μLのddH2Oを含む。10.0mMの試験化化合物を1.0μL加えることにより反応を開始させる。反応チューブを37℃でインキュベートする。0、5、10、15、30および60分の反応において、300μLの冷メタノールを含む新たなエッペンドルフチューブ内に試料100μLを回収する。試料を15,000rpmで遠心分離してタンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清を新たなチューブに移す。上清中の、ミクロソームとの反応後の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー/質量分析(LC−MS)により測定する。
1つ以上の本発明の化合物の血漿中での安定性は、当該技術分野で公知の標準的手順に従って判定される。例えば、Rapid Commun.Mass Spectrom.,10:1019−1026を参照されたい。以下の手順はヒト血漿を用いたHPLC−MS/MSアッセイであり;サル、イヌ、ラットおよびマウスを含めた他の種でも利用可能である。凍結したヘパリン化ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に2000rpm、4℃で10分間、遠心分離する。一定分量の予め温めた血漿に、400μMの原液から本発明の化合物を加え、5μMの試験化合物および0.5%のDMSOを含有する400μL(または半減期決定用に800μL)の最終アッセイ体積を得る。反応物を振盪しながら、37℃で0分および60分間、または半減期決定のために37℃で0、15、30、45および60分間、インキュベートする。50μLのインキュベーション混合物を200μLの氷冷アセトニトリルに移すことにより反応を停止させ、5分間攪拌することより混合する。試料を4℃で15分間、6000×gで遠心分離し、上清120μLを清浄なチューブ内に取り出す。次いで、試料を蒸発乾固し、HPLC−MS/MSによる解析に供する。
1つ以上の本発明の化合物の化学的安定性を、当該技術分野で公知の標準的手順に従って判定する。本発明の化合物の化学的安定性を確認するための典型的な手順を以下に詳述する。化学的安定性アッセイに使用する規定の緩衝液は、pH7.4のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)であるが、その他の適当な緩衝液を使用し得る。一定分量のPBSに、100μMの原液から本発明の化合物を加え(二重で)、5μMの試験化合物および1%のDMSOを含有する400μLの最終アッセイ体積を得る(半減期決定用には、700μLの総試料体積を調製する)。反応物を振盪しながら、37℃で0分および24時間インキュベートし;半減期決定のためには、試料を0、2、4、6および24時間インキュベートする。インキュベーション混合物100μLを100μLのアセトニトリルに直接加え、5分間ボルテックスすることにより、反応を停止させる。次いで、HPLC−MS/MSによる解析まで、試料を−20℃で保管する。必要に応じて、クロラムブシル(5μM)のような対照化合物または参照化合物を、対象とする本発明の化合物と同時に試験するが、それはこの化合物が24時間で大部分が加水分解されるからである。試料を選択反応検出法(SRM)を用いて(RP)HPLC−MS/MSにより解析する。HPLC条件は、オートサンプラーを備えたバイナリLCポンプ、混合モード、C12、2×20mmカラムおよび勾配プログラムからなる。分析物に対応するピーク面積をHPLC−MS/MSにより記録する。24時間後に残存する親化合物のゼロ時間で残存する量に対する比をパーセントで表したものを、化学的安定性として報告する。半減期決定の場合、一次速度則を仮定して、残存化合物(%)対時間の対数曲線の最初の線形領域の傾きから半減期を推定する。
限定されるわけではないがL6筋芽細胞、B−ALL細胞、B細胞、T細胞、白血病細胞、骨髄細胞、p190形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞(Ph+)およびマウス胚線維芽細胞を含めた、Akt/mTOR経路の構成要素を含む細胞を、通常、ウシ胎仔血清よび/または抗生物質を補充したDMEMのような細胞増殖培地で増殖させ、培養密度まで増殖させる。
PI3K/Akt/mTorシグナル伝達を、phosflow法(Methods Enzymol.2007;434:131−54)を用いて、血液細胞において測定する。この方法の利点は、それがもともと単一細胞アッセイであるため、母集団の平均ではなく細胞の不均質性を検出することができるという点である。これにより、他のマーカーにより規定される異なった母集団においてシグナル伝達状態を同時に区別することが可能となる。またphosflowは、非常に定量的でもある。1つ以上の本明細書に開示の化合物の効果を試験するために、未分画の脾細胞または末梢血単核球を抗CD3で刺激して、T細胞受容体シグナル伝達を惹起する。次いで、細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内リン酸化タンパク質に関して染色する。試験条件下において、本明細書に開示の阻害剤が、抗CD3仲介によるAkt−S473およびS6のリン酸化を阻害するのに対し、ラパマイシンは、S6リン酸化を阻害し、Aktリン酸化を増強するということが期待される。
p190BCR−Ablレトロウイルスで新たに形質転換したマウス骨髄細胞(本明細書では、p190形質導入細胞と呼ぶ)を、M3630メチルセルロース培地中に、様々な薬物の組合せの存在下、約30%の血清中の組換えヒトIL−7と共に約7日間播き、形成されたコロニーの数を顕微鏡下での目視検査により計数する。
雌レシピエントマウスに、約4時間間隔で、それぞれ約5Gyでの2回投与で、γ源から致死量の放射線を照射する。2回目の放射線投与の1時間後に、約1×106個の白血病細胞(例えば、Ph+ヒトもしくはマウス細胞またはp190形質導入骨髄細胞)をマウスに静脈内注射する。これらの細胞は、3〜5週齢ドナーマウス由来の約5×106個の正常骨髄細胞の放射線防護量と共に投与する。水中の抗生物質をレシピエントに投与し、毎日監視する。約14日後に発病したマウスを安楽死させ、解析用にリンパ器官を回収する。白血病細胞注射の約10日後にキナーゼ阻害剤治療を開始し、マウスが発病するか、または最大で移植後約35日まで毎日継続する。阻害剤は口腔洗浄により投与する。
B細胞におけるPI3Kシグナル伝達に対抗する抑制性受容体FcγRIIbを欠くマウスは、高い浸透度で狼瘡を発症する。FcγRIIbノックアウトマウス(R2KO、Jackson Labs)は、一部の狼瘡患者がFcγRIIbの発現または機能の低下を示すため、ヒト疾患の妥当なモデルであると考えられている(S.BollandおよびJ.V.Ravtech 2000.Immunity 12:277−285)。
雌レシピエントマウスに、γ線源から致死量の放射線を照射する。放射線投与の約1時間後に、初期継代p190形質導入培養物(例えば、Cancer Genet Cytogenet.2005 Aug;161(1):51−6に記載されている)由来の約1×106個の白血病細胞をマウスに注射する。これらの細胞は、3〜5週齢ドナーマウス由来の約5×106個の正常骨髄細胞の放射線防護量と共に投与する。水中の抗生物質をレシピエントに投与し、毎日監視する。約14日後に発病したマウスを安楽死させ、フローサイトメトリーおよび/または磁気濃縮用にリンパ器官を回収する。約10日目に治療を開始し、マウスが発病するまで、または最大で移植後約35日後まで毎日継続する。薬物は経口強制投与(p.o.)により投与する。パイロット実験において、治癒はもたらさないが、白血病発症を約1週間以下だけ遅延させる化学療法剤の用量を特定し;対照は、媒体で治療するか、またはこのモデルにおいて白血病誘発を遅延させるが、治癒はしないことが既に示されている化学療法剤で治療する(例えば、約70mg/kgのイマチニブを1日2回)。第一段階では、eGFPを発現するp190細胞を使用し、死後解析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓およびリンパ節(LN)における白血病細胞のパーセンテージの計数に限定する。第二段階では、尾部の無い形態のヒトCD4を発現するp190細胞を使用し、死後解析は、脾臓由来hCD4+細胞の磁気ソーティング、次いで、鍵となるシグナル伝達エンドポイント:pAkt−T308およびS473;pS6およびp4EBP−1のイムノブロット解析を含む。イムノブロット検出のための対照として、ソーティングした細胞を、本開示の阻害剤のキナーゼ阻害剤の存在または非存在下でインキュベートした後、溶解させる。任意で、「phosflow」を用いて、事前にソーティングを行わずにhCD4依存性細胞においてpAkt−S473およびpS6−S235/236を検出する。これらのシグナル伝達実験は、例えば、薬物治療マウスが35日目の時点で臨床的白血病を発症しなかった場合に特に有用である。当該技術分野で公知の方法に従って、Kaplan−Meier生存プロットを作成し、統計解析を行う。p190細胞の結果を、別々におよび累積的に解析する。
T細胞依存性抗体産生抑制における本発明の化合物の効果を試験するために、TNP−Ficoll B細胞活性化アッセイを本明細書に記載の通りに用いる。本発明の化合物を適当な媒体(例えば、5%1−メチル−2−ピロリジノン、85%ポリエチレングリコール400、10%Solutor)中に溶解させる。4〜10週齢マウスに、化合物をTNP−Ficoll治療の約1時間前に経口投与する。B細胞活性化に対する化合物の効果を調べるために、1組のマウスを以下の表に従ってグループ分けする。
自己免疫性疾患関節炎に対する本発明の化合物の効果を調べるために、コラーゲン誘導性関節炎発症モデルを用いる。0日目に雌Lewisラットにコラーゲン注射を行う。ウシII型コラーゲンを0.01N酢酸中の4mg/ml溶液として調製する。等体積のコラーゲンとFreund完全アジュバントを、乳化物質の球が水中でその形態を保持するまで手動でかき混ぜることにより乳化させる。各注射時に、ラットに300μlの混合物の注射を背中の3つの皮下部位に分散させて行う。
膝および足首の炎症
0=正常
1=滑膜/関節周囲組織での最小限の炎症性細胞浸潤
2=軽度の浸潤
3=中等度の浮腫を伴う中等度の浸潤
4=顕著な浮腫を伴う顕著な浸潤
5=重度の浮腫を伴う重度の浸潤
足首パンヌス
0=正常
1=軟骨および肋軟骨下骨での最小限のパンヌス浸潤
2=軽度の浸潤(辺縁帯において脛骨または足根骨の1/4未満)
3=中等度の浸潤(脛骨または小足根骨の1/4〜1/3が辺縁帯において罹患)
4=顕著な浸潤(脛骨または足根骨の1/2〜3/4が辺縁帯において罹患)
5=重度の浸潤(脛骨または足根骨の3/4超が辺縁帯において罹患、全体構造の重度の歪み)
膝パンヌス
0=正常
1=軟骨および肋軟骨下骨での最小限のパンヌス浸潤
2=軽度の浸潤(脛骨または大腿骨の表面または肋軟骨下領域の1/4まで拡大)
3=中等度の浸潤(脛骨または大腿骨の表面または肋軟骨下領域の1/4超1/2未満まで拡大)
4=顕著な浸潤(脛骨または大腿骨表面の1/2〜3/4まで拡大)
5=重度の浸潤(表面の3/4超にわたる)
軟骨損傷(足首;小足根骨を重視)
0=正常
1=最小=明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊を伴わない、最小限から軽度のトルイジンブルー染色の低下
2=軽度=局所的な軽度の(表層的な)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン破壊を伴う、軽度のトルイジンブルー染色の低下
3=中等度=多発的な中等度(中間帯までの深さ)の軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン破壊を伴い、小足根骨が1/2〜3/4の深さまで罹患した、中等度のトルイジンブルー染色の低下
4=顕著=多発的な顕著な(深部帯までの深さ)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン破壊を伴い、1つ以上の小足根骨が全層の軟骨喪失を有する、顕著なトルイジンブルー染色の低下
5=重度=多発的な重度(石灰化線までの深さ)の軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン破壊を伴う、重度の広汎性のトルイジンブルー染色の低下
軟骨損傷(膝;大腿骨顆を重視)
0=正常
1=最小=明白な軟骨細胞喪失またはコラーゲン破壊を伴わない、最小限から軽度のトルイジンブルー染色の低下
2=軽度=局所的な軽度の(表層的な)軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン破壊を伴う、軽度のトルイジンブルー染色の低下
3=中等度=多発性から広汎性の中等度の(中間帯までの深さ)の軟骨細胞喪失および/またはコラーゲン破壊を伴う、中等度のトルイジンブルー染色の低下
4=顕著=多発性から広汎性の顕著な(深部帯までの深さ)の軟骨細胞喪失および/またはラーゲン破壊、あるいは全体またはほぼ全体が喪失した一本の大腿骨表面を伴う、顕著なトルイジンブルー染色の低下
5=重度=両大腿骨および/または脛骨において多発性の重度(石灰化線までの深さ)の軟骨細胞喪失および/またはラーゲン破壊を伴う、重度の広汎性のトルイジンブルー染色の低下
骨吸収(足首)
0=正常
1=最小=低倍率では容易に見られない狭い領域の再吸収、まれな破骨細胞
2=軽度=低倍率では容易に見えない比較的多数の領域の再吸収、比較的多数の破骨細胞、1/4未満の脛骨または足根の辺縁帯における再吸収
3=中等度=皮質における全層欠損を伴わない髄質骨梁および皮質骨の明白な再吸収、一部の髄質骨梁の喪失、低倍率で明白な病巣、比較的多数の破骨細胞、1/4〜1/3の脛骨または足根の辺縁帯における罹患
4=顕著=残りの皮質表面の外形の歪みをしばしば伴う皮質骨における全層欠損、顕著な髄質骨の喪失、多数の破骨細胞、1/2〜3/4の脛骨または足根の辺縁帯における罹患
5=重度=残りの皮質表面の外形の歪みをしばしば伴う皮質骨における全層欠損、顕著な髄質骨の喪失、多数の破骨細胞、3/4を超える脛骨または足根の辺縁帯における罹患、全体構造の重度の歪み
骨吸収(膝)
0=正常
1=最小=低倍率では容易に見えない狭い領域の再吸収、稀な破骨細胞
2=軽度=比較的多数の領域の再吸収、脛骨または大腿骨表面(中心、側方)の1/4を含む肋軟骨下骨の明らかな喪失
3=中等度=脛骨または大腿骨表面(中心、側方)の1/4超1/2未満を含む肋軟骨下骨の明白な再吸収
4=顕著=脛骨または大腿骨表面(中心、側方)の1/2以上3/4未満を含む肋軟骨下骨の明白な再吸収
4=重度=3/4を超える脛骨または大腿骨表面(中心、側方)を含む破壊による関節全体の歪み
式:
%阻害=A−B/A×100
A=疾患対照の平均−正常の平均
B=治療の平均−正常の平均
ラットにおいて10日で確立されるII型コラーゲン誘導性関節炎の炎症、軟骨破壊および骨吸収の抑制における本発明の化合物の用量反応性の効果を調べるために、化合物を1日1回または1日2回で6日間、経口投与する。
ラットの髄腔内カテーテル挿入
イソフルラン麻酔したLewisラット(200〜250g)に髄腔内(IT)カテーテルを挿入する。6日間の回復期間の後、感覚または運動異常(一般に、総数の5%未満)を除く全個体を実験に用いる。IT投与用に、10μlの薬物または生理食塩水、次いで10μlの等張食塩水をカテーテルから注入する。
カテーテル挿入の数日後である0日目に、Lewisラットを尾基底部において0.1mlの完全Freundアジュバント(CFA)により免疫化する(n=6/グループ)。薬物(例えば、1つ以上の本発明の化合物または媒体)治療を、一般には8日目に開始し、20日目まで毎日継続する。関節炎の臨床兆候が一般に10日目に始まり、足腫脹を水置換体積変動測定法により1日おきに判定する。
本発明の化合物の薬物動態を調べるために、1組の4〜10週齢マウスを以下の表に従ってグループ分けした。
Orpegen Pharma Basotest試薬キットを用いてbasotestアッセイを行う。ヘパリン化全血を試験化合物または溶媒と共に、37℃で20分間プレインキュベートする。次いで、血液をアッセイキット刺激緩衝液(細胞を応答するように刺激するため)、次いでアレルゲン(イエダニ抽出物または草抽出物)と共に20分間インキュベートする。血液試料を氷上でインキュベートすることにより、脱顆粒過程を停止させる。次いで細胞を、好塩基性顆粒球を検出するために抗IgE−PEで、およびgp53(活性化好塩基球上で発現される糖タンパク質)を検出するために抗gp53−FITCで標識する。染色後、溶解溶液の添加により赤血球を溶解させる。細胞を洗浄し、フローサイトメトリーにより解析する。このアッセイで評価した場合、試験化合物はマイクロモル以下の範囲でアレルゲン誘導性の好塩基性顆粒球活性化を阻害する。試験条件下において、1つ以上の本発明の化合物がアレルゲン誘導性の好塩基活性化を阻害することができることを示す結果が期待される。
本発明の化合物は、IgE産生または活性を阻害する薬剤と併用して投与した場合、相乗的または相加的効果を示し得る。IgE産生を阻害する薬剤としては、例えば、1つ以上のTEI−9874、2−(4−(6−シクロヘキシルオキシ−2−ナフチルオキシ)フェニルアセトアミド)安息香酸、ラパマイシン、ラパマイシン類似体(すなわち、ラパログ)、TORC1阻害剤、TORC2阻害剤ならびにmTORC1およびTORC2を阻害するその他の任意の化合物が挙げられる。IgE活性を阻害する薬剤としては、例えば、オマリズマブおよびTNX−901のような抗IgE抗体が挙げられる。
マウスを安楽死させ、脾臓を取り出し、ナイロンメッシュを通して分散させ単細胞懸濁液を作成する。脾細胞を(浸透圧ショックによる赤血球除去後に)洗浄し、抗CD43および抗Mac−1抗体コンジュゲートマイクロビーズ(Miltenyi Biotec)と共にインキュベートする。ビーズ結合細胞を、磁気セルソーターを用いて未結合細胞から分離する。磁気カラムには不必要な細胞が保持され、残りのB細胞がフロースルー内に回収される。精製B細胞を、リポ多糖または抗CD40抗体およびインターロイキン4で刺激する。刺激したB細胞を、ラパマイシン、ラパログまたはmTORC1/C2阻害剤のようなmTOR阻害剤を加えるかまたは加えない、媒体のみまたは化合物53のような本発明のPI3Kδ阻害剤で処置する。mTOR阻害剤(例えば、ラパマイシン)のみの存在下では、IgGおよびIgE応答に対する実質的効果がほとんどまたは全くないことを示す結果が期待される。しかし、PI3KδとmTOR阻害剤の存在下では、B細胞は、媒体のみで処置したB細胞に比べて減少したIgG応答を示すことが期待され、かつB細胞は、PI3Kδ阻害剤のみで処置したB細胞に比べて減少したIgE応答を示すことが期待される。
マウスをTNP−FicollまたはTNP−KHLで免疫化し、媒体、PI3Kδ阻害剤、例えば本発明の化合物53、mTOR阻害剤、例えばラパマイシン、またはラパマイシンのようなmTOR阻害剤と組み合わせたPI3Kδ阻害剤で治療する。抗原特異的血清IgEを、TNP−BSAコートプレートおよびアイソタイプ特異的標識抗体を用いて、ELISAにより測定する。このアッセイを用いて、mTOR阻害剤のみで治療したマウスは、媒体対照に比べて、抗原特異的IgG3応答に対する実質的効果をほとんどまたは全く示さず、また統計的に有意なIgE応答の上昇を全く示さないことを試験することができる。またこのアッセイを用いて、PI3Kδ阻害剤およびmTOR阻害剤の両方で治療したマウスは、媒体のみで治療したマウスに比べて、抗原特異的IgG3応答の減少を示すことを試験することもできる。さらに、このアッセイを用いて、PI3Kδ阻害剤およびmTOR阻害剤の両方で治療したマウスは、PI3Kδ阻害剤のみで治療したマウスに比べて、IgE応答の減少を示すことを試験することができる。
0日目に、雌Lewisラットを麻酔し、上記のようにコラーゲン注射を調製し、投与する。6日目に、個体を麻酔し、2回目のコラーゲン注射を行う。9日目に、正常な(疾患前)左右の足首関節のカリパス測定を行う。通常は10〜11日目に関節炎が生じ、ラットを無作為に治療グループに分ける。無作為化は、足首関節の腫脹が明白に確立され、両側疾患の証拠が見られた後に行う。
細胞系
対象とする細胞系(A549、U87、ZR−75−1および786−O)をAmerican Type Culture Collection(ATCC,Manassas,VA)から入手する。細胞を増殖させ、初期継代(例えば、継代3代目)で低温保存する。1アリコートをさらなる増殖に使用して、1つのTGI実験に十分な細胞を得る(継代約9代目)。
雌胸腺欠損ヌードマウスはHarlanにより提供される。マウスを4〜6週齢で受け取る。ハンドリング前の約1日〜2週間の間にすべてのマウスを順化させる。マウスをマイクロアイソレーターケージ内で飼育し、特定の無病原体条件下で維持する。マウスには、放射線照射したマウス固形飼料を餌として与え、自由摂取できるオートクレーブ水を与える。
マウスの右側腹部に0.01〜0.5mlの腫瘍細胞(約1.0×105〜1.0×108細胞/マウス)を皮下接種する。接種の5〜10日後に、カリパスを用いて腫瘍を計測し、例えば、Study Director V.1.6.70(Study Log)のような動物実験管理用のソフトウェアを用いて腫瘍重量を計算する。約120mgの腫瘍サイズを有するマウスを、Study Directorを用いて所望のグループにペアマッチする(1日目)。マウスをペアマッチする際に体重を記録する。腫瘍体積および体重の測定を1週間に1〜4回行い、少なくとも1日1回、肉眼観察を行う。1日目に、本発明の化合物および参照化合物および媒体対照を、記載の通りに強制経口投与または静注により投与する。実験の最終日に、最終投与の1〜4時間後にマウスを屠殺し、その腫瘍を回収する。腫瘍を摘出して、2つの部分に切り分ける。腫瘍の3分の1をホルマリン中で固定して、パラフィンブロック内に包埋し、腫瘍の残りの3分の2を急速凍結して−80℃で保管する。
平均の腫瘍増殖阻害(TGI)を以下の式:
を用いて計算する。
を用いて計算する。各グループの平均腫瘍縮小を計算して報告する。
Claims (41)
- 式I−A:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
W1がNまたはCR5であり、W2がNまたはCR6であり、W3がNまたはCR7であり、W4がNまたはCR8であり、2個より多いN原子が隣接することはなく;
R1が−(L)n−R1’であり;
Lが−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;
nが0または1であり;
R1’が水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;
R4、R5、R6、R7およびR8が、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;
Xが非存在であるか、または−(CH(R10))zであり、かつzが整数1,2,3または4であり;
Yが非存在、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR10)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)−、または−N(R9)−C(=O)NH−、−N(R9)C(R10)2−、または−C(=O)−(CHR10)z−であり;
R2およびR9の各例が、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3およびR10の各例が、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;かつ
Wdがヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 式I−B:
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
W1がNまたはCR5であり、W2がNまたはCR6であり、W3がNまたはCR7であり、W4がNまたはCR8であり、2個より多いN原子が隣接することはなく;
R1が−(L)n−R1’であり;
Lが−S−、−N(R2)−、−C(R3)2−または−O−であり;
nが0または1であり;
R1’が水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;
R5,R6,R7およびR8が、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、リン酸、尿素、炭酸、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’であり;
Xが非存在であるか、または−(CH(R10))zであり、かつzが整数1,2,3または4であり;
Yが非存在、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−N(R9)−、−C(=O)−(CHR10)z−、−C(=O)−、−N(R9)−C(=O)、または−N(R9)−C(=O)NH−、−N(R9)C(R10)2−、または−C(=O)−(CHR10)z−であり;
R2およびR9の各例が、独立して水素、C1〜C10アルキル、C3〜C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C2〜C10ヘテロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R3およびR10の各例が、独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはハロであり;かつ
Wdがヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘテロアリールである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - W1がNであり、W2がCR6であり、W3がCR7であり、W4がCR8であるか;
W1がCR5であり、W2がNであり、W3がCR7であり、W4がCR8であるか;
W1がCR5であり、W2がCR6であり、W3がNであり、W4がCR8であるか;
W1がNであり、W2がCR6であり、W3がNであり、W4がCR8であるか;
W1がNであり、W2がNであり、W3がCR7であり、W4がCR8であるか;
W1がNであり、W2がCR6であり、W3がCR7であり、W4がNであるか;
W1がCR5であり、W2がNであり、W3がNであり、W4がCR8であるか;
W1がCR5であり、W2がNであり、W3がCR7であり、W4がNであるか;
W1がCR5であり、W2がCR6であり、W3がNであり、W4がNであるか;または
W1がCR5であり、W2がCR6であり、W3がCR7であり、W4がCR8である、
請求項1または2に記載の化合物。 - 式I−Aの化合物が、式XV−A:
の化合物である、請求項3に記載の化合物。 - 式I−Bの化合物が、式XV−B:
の化合物である、請求項2に記載の化合物。 - nが0であり、かつR1’が水素、アミノ、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’である、請求項1または2に記載の化合物。
- nが1であり、かつR1’がアミノ、アルコキシ、アルキル、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’である、請求項1または2に記載の化合物。
- nが1であり、かつR1’が、ヘテロシクロアルキル、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’で置換されたアルキルである、請求項7に記載の化合物。
- R8が水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、またはR’およびR’’が窒素と一緒になって環部分を形成するNR’R’’である、請求項1または2に記載の化合物。
- R8が水素またはアルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R8が1つ以上のフルオロで置換されたアルキルである、請求項10に記載の化合物。
- Xが−CH2−、−CH(CH3)−、−CH(C6H5)−またはCH(CH2CH3)−である、請求項1または2に記載の化合物。
- −CH(CH3)−またはCH(CH2CH3)−が、(S)が優勢な立体化学配置または(R)が優勢な立体化学配置を有する、請求項12に記載の化合物。
- Yが非存在、−O−、−N(R9)−、N(R9)C(R10)2−または−S(=O)2−である、請求項1または2に記載の化合物。
- R9およびR10が、独立して水素、メチルまたはエチルである、請求項14に記載の化合物。
- 前記化合物が式I−Aの化合物である請求項15に記載の化合物であって、R1がアルキルであり、Xが−CH(R10))zであり、zが1であり、かつYが−N(R9)−ある場合、R9が水素である化合物。
- YがN(CH2CH3)CH2−またはN(CH3)CH2−である、請求項1または2に記載の化合物。
- X−Yが−CH2−N(CH3)または−CH2−N(CH2CH3)である、請求項1または2に記載の化合物。
- Wdが、非置換であるか、またはアルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アルコキシカルボニルおよびアミドからなる群より選択される1つ以上の置換基で置換されている単環式または多環式ヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
- Wdが二環式ヘテロアリールである、請求項19に記載の化合物。
- Wdがピラゾロピリミジンまたはプリンである、請求項20に記載の化合物。
- 前記化合物が式I−Bの化合物である請求項21に記載の化合物であって、Wdがプリンであり、かつX−Yが−(CH(R10))N(R9)−である場合、R9が水素である化合物。
- Wdが下式のうちの1つであり:
式中、
Raの各例が、独立して水素またはアルキルであり;
R11がH、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつ
R12がH、アルキル、シアノ、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、アミノ、カルボン酸、アルコキシカルボニルまたはアミドである、請求項21に記載の化合物。 - Wdが式XIII:
であり、式中、
R11がH、アルキル、ハロ、アミノ、アミド、ヒドロキシまたはアルコキシであり、かつ
R12がH、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである、請求項23に記載の化合物。 - Wdが式XIV:
であり、式中、R12がH、アルキル、アルキニル、アルケニル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シアノ、アミノ、カルボン酸、アシルオキシ、アルコキシカルボニルまたはアミドである、請求項23に記載の化合物。 - R11がアミノである、請求項23に記載の化合物。
- R12が単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである、請求項23に記載の化合物。
- R12が水素である、請求項23に記載の化合物。
- 式XVI−A:
の構造を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式XVIII−A:
の構造を有する、請求項26に記載の化合物。 - 式XIX−A:
の構造を有する、請求項1に記載の化合物。 - 式XX−A:
の構造を有する、請求項27に記載の化合物。 - 薬学的に許容される賦形剤と請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物とを含む、組成物。
- 液体、固体、半固体、ゲルまたはエアロゾル形態である、請求項33に記載の組成物。
- ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ(PI3キナーゼ)を阻害する方法であって、前記PI3キナーゼを、有効量の請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
- 前記接触の段階が、前記PI3キナーゼを発現する細胞に接触させることを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記PI3キナーゼがPI3キナーゼδである、請求項35に記載の方法。
- 前記PI3キナーゼがPI3キナーゼγである、請求項35に記載の方法。
- 第2の治療剤を細胞に投与することを含む、請求項35に記載の方法。
- PI3キナーゼに関連した状態を治療する方法であって、有効量の請求項1〜34のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 前記状態が、喘息、肺気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、関節リウマチ、移植片対宿主病、エリテマトーデス、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、糖尿病、膵炎、増殖性糸球体腎炎、糖尿病による腎疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、湿疹、強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、早産児網膜症、加齢黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌および類表皮癌からなる群より選択される、請求項40に記載の方法。
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