JP2009106276A - ジンクフィンガータンパク質によって標的にされる部位の選択および予め選択された部位に結合するジンクフィンガータンパク質を設計する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】配列5’NNGK3’を有する、1つ以上の、いわゆるD可能サブ部位を含むDNAモチーフを有する、1つ以上の標的セグメントを同定する、標的遺伝子部位の選択方法。または、異なる3つの塩基のトリプレットと9塩基部位内のトリプレット部位の3つの潜在的な位置との間の対応規則を使用した、標的遺伝子内の標的セグメントの選択方法。さらに、所定の選択標的部位に結合するジンクフィンガータンパク質を設計する方法。これらの方法は、上記の手順および基準に従って、標的部位の予備選択の後に使用され得る。設計の方法は、予め特徴づけられたジンクフィンガータンパク質の情報を含むデータベースを使用する。
【選択図】図1
Description
ジンクフィンガーDNA結合タンパク質は、亜鉛イオンの配位によってタンパク質構造の安定化を生じる結果として、配列特異的様式においてDNAを結合する、タンパク質またはより大きなタンパク質内のセグメントである。用語、ジンクフィンガーDNA結合タンパク質は、しばしば、ジンクフィンガータンパク質またはZFPと省略される。
1つの局面において、本発明は、遺伝子を調節または検出することにおける使用を意図されるジンクフィンガータンパク質の設計のために予め選択された標的部位内の適切なセグメントを選択する方法に関する。潜在的な標的遺伝子のサイズは、約100〜数100,000(数十万)bpまで広範に変化し得る。ジンクフィンガータンパク質は、このような遺伝子内の小さなサブ配列または標的部位に結合し得る。例えば、3つのフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質は、代表的に9または10塩基の標的遺伝子に結合する。本発明は、ジンクフィンガータンパク質によって標的化される標的遺伝子から、最適なサブ配列を選択するための基準および方法を提供する。
ジンクフィンガータンパク質は、ジンクフィンガー成分から形成される。例えば、ジンクフィンガータンパク質は、1〜37のフィンガーを有し得、一般に2、3、4、5または6つのフィンガーを有する。ジンクフィンガータンパク質は、標的部位(時に標的セグメントといわれる)を認識し、そしてこれに結合する。この標的部位は、標的遺伝子内に比較的小さなサブ配列を示す。ジンクフィンガータンパク質の各成分フィンガーは、標的部位内のサブ部位に結合し得る。このサブ部位は、同一鎖(時に、標的鎖といわれる)上で3つ連続する塩基のトリプレットを全て含む。このサブ部位はまた、標的鎖上の3つ連続する塩基のすぐ3 ’側の塩基の成分である、反対鎖上の第4の塩基を含んでもよいし、含まなくてもよい。多くのジンクフィンガータンパク質において、ジンクフィンガーは、そのトリプレットサブ部位に、同一のジンクフィンガータンパク質中の実質的に独立な他のフィンガーを結合する。従って、多数のフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質の結合特異性は、通常ほぼ、その成分フィンガーの特異性の集合体である。例えば、ジンクフィンガータンパク質が、トリプレットXXX、YYY、およびZZZに対して個々に結合する第1、第2、および第3のフィンガーから形成される場合、このジンクフィンガータンパク質の結合特異性は、3 ’XXX YYY ZZZ5’である。
ジンクフィンガータンパク質は、任意の標的ポリヌクレオチド配列の発現を調整するために使用され得る。この配列は、例えば、ゲノム、cDNAまたはRNAあるいは発現された配列タグ(EST)であり得る。代表的には、標的ポリヌクレオチドとしては、遺伝子またはそのフラグメントが挙げられる。用語、遺伝子は、以下を含むように広範に使用される:例えば、エキソン領域、イントロン領域、5 ’UTR、3’UTR、5’隣接配列、3 ’隣接配列、プロモーター、エンハンサー、転写開始部位、リボソーム結合部位、調節部位、ポリアデニル化部位が挙げられる。標的遺伝子は、細胞性、ウイルス性または他の供給源由来(純粋に理論的な配列を含む)のものであり得る。標的遺伝子配列は、データベース(例えば、GenBank)、刊行物から得られ得るか、またはデノボで得られ得る。標的遺伝子としては、感染を停止するために発現の抑制が使用され得る病的なウイルスおよび微生物由来の遺伝子が挙げられる。病原性ウイルスの例としては、肝炎(A型、B型またはC型)、ヘルペスウイルス(例えば、ZVZ、HSV−1、HSV−6、HSV−IIおよびCMV、エプスタイン−バールウイルス)、HIV、エボラ、アデノウイルス、インフルエンザウイルス、フラビウイルス、ECHOウイルス、ライノウイルス、コクサッキーウイルス、コロナウイルス(cornovirus)、RSウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ロタウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、パルボウイルス、ワクシニアウイルス、HTLVウイルス、デング熱ウイルス、パピローマウイルス、軟属腫ウイルス(molluscum virus)、ポリオウイルス、狂犬病ウイルス、JCウイルスおよびアルボウイルス性脳炎ウイルスが挙げられる。病原性細菌のいくつかの例としては、クラミジア、リケッチア細菌、ミコバクテリア、ブドウ球菌、連鎖球菌(treptoccus)、肺炎球菌、髄膜炎菌および淋菌(conococcus)、クレブシエラ、プロテウス、セラチア、シュードモナス、レジオネラ、ジフテリア、サルモネラ、バシラス、コレラ、破傷風、ボツリヌス中毒、炭疽、ペスト、レプトスピラおよびライム病細菌が挙げられる。
(1.方法)
本発明は、標的遺伝子を選択し、そして1〜6(以上)のD可能サブ部位を含む遺伝子内の標的部位を同定する方法を提供する。次いで、予め選択された部位に結合するジンクフィンガータンパク質が合成され得る。標的部位選択のこれらの方法は、標的セグメント中の1つ以上のD可能サブ部位の存在が、D可能サブ部位を欠損する標的セグメントに結合するジンクフィンガータンパク質と比較して、その部位に結合するように選択されたかまたは設計されたジンクフィンガータンパク質により高い結合親和性の可能性を付与するという本発明者らの認識を、一部で前提とする。この洞察を支持する実験的証拠は、実施例2〜9に提供される。
(x、a)、(y、b)および(z、c)の少なくとも1つは(G、K)であり、そしてNおよびKは、IUPAC−IUB多義性コードである。
このような方法のいくつかでは、潜在的な標的遺伝子のいずれかの鎖上の10の連続塩基の潜在的なサブ配列毎に、それが上記の式に一致するか否かを決定するため、そしてもしそうであれば、D可能サブ部位がいくつあるか評価される。代表的には、このような比較は、コンピューターにより実施され、そして上記式に一致する標的部位のリストが出力される。必要に応じて、このような標的部位は、D可能サブ部位がいくつあるかに従って、異なるサブセットで出力され得る。
ジンクフィンガータンパク質は、それが、ポリヌクレオチド配列5’NNGK3 ’である、少なくとも1つのD可能サブ部位の第4の塩基に結合し得るフィンガーを含む場合、D可能として記載される。D可能ジンクフィンガーを設計するための好適なフレームワークは、ヒト野生型Sp−1 DNA結合ドメインである。ヒト転写因子Sp−1の標的は、5’GGG GCG GGG3 ’であり、そしてこのタンパク質のフィンガー1および2は、R−1D+2配置を有する。設計されたZFPは、3つのフィンガーの各々の認識ヘリックス中を除いてSp−1と同一であり得、ここでは、配列は、それらが相互作用するトリプレットの各々を認識するように設計される。マウスZFP Zif268は、部位GCG TGG GCGを結合し、3つすべてのフィンガーにR−1D+2配置を有して、また適切である。
本発明は、標的遺伝子内から標的部位を選択するためのさらなる、または代替の方法をさらに提供する。これらの方法は、部分的には、個々のフィンガーにより結合される異なる3塩基サブ部位(トリプレット)が、ジンクフィンガータンパク質設計について異なる望ましさを有すること、これらの異なる望ましさが、数値として表現され得ること、および標的部位を含む3つの個々のトリプレットに対する数値が、標的部位に対する全体スコアを与えるために組み合わせられ得るという洞察を前提とする。異なる標的部位の相対的なメリットは、それらの相対的スコアから比較され得る。
本発明は、予め選択された標的部位に対するZFPの設計のための方法を提供する。これらの方法は、上記の標的部位選択の方法と組み合わせるか、または標的部位選択のその他の方法による使用のために適切である。
ZFPポリペプチドおよびこれをコードする核酸は、組換え遺伝学の分野における慣用的な技法を用いて作製され得る。本発明における使用の一般的方法を開示する基礎的テキストは、Samrookら、Molecular Cloning、A Laboratory Manual(第2版,1989);Kriegler、Gene Transfer and Expression:A Laboratory Manual(1990);およびCurrent Protocols in Molecular Biology(Ausubelら編、1994)を含む。さらに、約100塩基より少ない核酸は、The Midland Certified Reagent Company(mcrc@oligos.com)、The Great American Gene Company(http://www.genco.com)、ExpressGen Inc.(www.expressgen.com)、Operon Technologies Inc.(Alameda、CA)のような、任意の種々の市販供給源から注文生産され得る。同様に、ペプチドは、PeptidoGenic(pkim@ccnet.com)、HTI Bio−products、inc.(http://www.htibio.com)、BMA Biomedicals Ltd(U.K.)、Bio.Synthesis、Inc.のような任意の種々の供給源から注文生産され得る。
特定の標的遺伝子に結合するZFP、およびそれらをコードする核酸を、種々の適用について使用し得る。これらの適用は、ZFPまたはそれをコードする核酸を被験体に投与し、そしてそれを使用して、その被験体内の標的遺伝子の発現を調節する治療方法を含む(同時係属中の出願Townsend & Townsend & Crew 代理人整理番号019496−002200、1998年1月12日出願を参照のこと)。この調節は、例えば、その標的遺伝子が病原性の感染性微生物中、または疾患状態に寄与している患者の内因性遺伝子(例えば、ガン遺伝子またはウイルスレセプター)に存在する場合は、抑制の形態であり得る。あるいは、この調節は、内因性細胞遺伝子の発現の活性化または発現の増加が疾患状態を改善し得る場合は、活性化の形態であり得る。そのような適用について、ZFPまたはより代表的にはそれをコードする核酸は、薬学的に受容可能なキャリアとともに、薬学的組成物として処方される。
図4は、本発明を実行するのに適切な代表的なコンピュータシステムを示す。図4は、本発明での使用に適切なコンピュータシステム10の基本的なサブシステムを示す。図4において、コンピュータ10は、バス12を備える。このバスは、中央プロセッサ14、システムメモリ16、入力/出力コントローラ18、外部デバイス(例えば、パラレルポート22を介したプリンタ20)、ディスプレーアダプタ26を介したディスプレースクリーン24、シリアルポート28、キーボード30、固定ディスクドライブ32およびフロッピディスク33Aを作動可能に受け入れるためのフロッピディスクドライブ33)のような主要なサブシステムを相互接続する。多くの他のデバイスが、接続可能である(例えば、I/Oコントローラ18を介したスキャナ60(示さず)、シリアルポート28に接続されたマウス36、またはネットワークインタフェイス40)。他の多くのデバイスまたはサブシステム(示さず)は、類似の様式で接続され得る。また、図4に示されるデバイスの全てが本発明を実行するに存在することは、下記で議論するように必要ではない。これらのデバイスおよびサブシステムは、図4に示すものとは異なる方法において、相互接続され得る。図4に示されるもののようなコンピュータシステムの操作は、当該分野で容易に公知であり、そして本願においては詳細には議論しない。本発明を実行するためのソースコードは、システムメモリ16に作動可能に配置され得るか、または固定ディスク32またはフロッピディスク33Aのような記憶媒体上に格納され得る。
(x、a)、(y、b)および(z、c)の少なくとも1つは、(G,K)であり、そして NおよびKは、IUPAC−IUBの多義性コードである。
本実施例は、標的セグメントがより長い遺伝子からどのように選択されるかを例示する。検索手順を、検索プロトコルにおける1以上のDNA配列モチーフを特定することを可能にするコンピュータプログラムを用いて実行する。通常の手順は、遺伝子またはcDNAのDNA配列を入力すること、次いで、異なるモチーフについて、最も所望されるものから最も所望されないものまで、複数回配列を検索することである。従って、下記に列挙した例示的プロトコルのなかで、代表的に、プロトコル1をまず実行し、そしてそれが潜在的な標的セグメントの適切な数を得られない場合は、プロトコル2を試行し、そして以下同様とする。
本実施例は、少なくとも1つのD可能サブ部位を含む標的セグメントに結合するジンクフィンガータンパク質が、一般的に、そのZFPが+2位にD残基を有する場合、ジンクフィンガータンパク質結合より高い親和性を伴って、D可能サブ部位を欠く標的セグメントへ結合することを例示する。53のZFP(各々は、3つのフィンガーを有する)を、結合親和性またはD可能サブ部位への結合に関係なく収集物から選択した。選択したZFPの解離定数を、いずれかの側に標的配列由来の少なくとも1つの隣接塩基を有するZFPの3つのフィンガーによってそれぞれ結合した3つの連続的なヌクレオチドトリプレットを含む標的セグメントへのZFPの結合によって決定した。すべてのZFPは、ヒトSp1フレームワークを有した。これらの53のZFPの結合親和性を、表2におけるKd値として列挙される任意の4群に分けた。
本発明者らは、ダイズ(Glycine max)FAD2−1 cDNAの配列を、対合した近位の9塩基標的セグメントについて、プロトコル2およびプロトコル3を用いて検索した。5つの標的セグメントを選択し、そして1または2のいずれかのZFPを、その標的の各々に結合するように設計した。選択した標的およびそれぞれの設計したZFPについてのKd値を、表3に示す。D可能サブ部位をボールドで示す。配列を5 ’から3’にむけて示す。
本実施例は、D可能サブ部位が高親和性を付与する証拠をさらに提供する。53の標的セグメントを上記のプロトコル5によって同定した。このプロトコルは、D可能サブ部位が標的部位に存在することを必要としない。53のZFPを、これらのそれぞれの部位に結合するように設計した。33の標的セグメントを、上記のプロトコル3によって同定した。このプロトコルは、D可能サブ部位を必要とする。そして、33のZFPを、これらのそれぞれの部位に結合するように設計した。表4は、異なる手順によって設計されるZFPのKdを比較する。
ZFPの親和性と、標的における1以上のD可能サブ部位の存在との間の関係を、殆どが異なる標的部位に対して特異的な約300の設計したZFPについて分析した。この分析および続く分析において、1つのZFPのみが、1つの標的部位あたりに含まれる。これは最も高い親和性を伴うZFPである。
設計したZFPの結合親和性に影響を与える別の因子は、標的部位が、KNN KNN KNNよりむしろGNN GNN GNNの形態を有するか否かである。本実施例は、D可能サブ部位が、高度の結合親和性を、GNN GNN GNNモチーフの状況においてさえも、与えることを示す。この分析のために、本発明者らは、59のZFPの集団を選択した。これらの各々は、形態GNN GNN GNNの異なる標的部位に結合する。表6は、設計されたZFPのKd値を、GNN GNN GNN標的を有するD可能サブ部位の存在の関数として示す。
本実施例は、D可能サブ部位の増加した結合親和性を付与するという点に対する効果が、他の残基に対してより高い結合親和性の付与におけるG残基の任意の効果について相加的であるというさらなる証拠を提供する。この分析について、本発明者らは、101のジンクフィンガータンパク質の、本発明者らの収集物からの異なる標的部位への結合を選択し、そして存在するG残基の数によってこれらの標的部位を分類した。これらの標的部位は、2〜8のG残基を、9塩基配列中に含んでいた。表7は、概して、標的部位に存在するG残基が増えれば、その部位についてのZFPの結合親和性も強くなることを示す。
本実施例は、対応規制を用いた、標的遺伝子内の標的セグメントの選択、および選択した標的セグメントに結合するZFPを設計するためのデータベースの使用を例示する。ZFP Prediction Moduleは、(i)目的のDNA配列、(ii)種々のデータ表、(iii)設計パラメータおよび(iv)出力パラメータを入力として採用すること、ならびに目的の配列における潜在的なZFP標的部位のリストおよび各標的部位におけるサブ部位に対して設計されたフィンガーのまとめを出力として提供することによって、部位の選択およびZFP設計プロセスの両方を容易にする。この節は、プログラムの入力、出力およびそのプログラムについてのプロトコルをスコア付けすることを記載する。明確さのために、その記述を部位選択および設計機能へと分割する。
(入力)
1)標的DNA配列
2)9bp標的部位における可能な3塩基対サブ部位およびその3つの可能な位置についてのスコアの各々を列挙するスコア表を、図1に示す。そのスコア表は、実行時にユーザーによって提供され、そしてカスタマイズされ得、そしてジンクフィンガーモチーフのDNA配列優先性についてのユーザーの最新の理解を反映するようにアップデートされ得る。
例えば、ユーザーが、1.25という「D可能」トリプレットについての増強因子を入力する場合、上記のスコアは、以下のように調整される:
入力:そのプログラムの部位選択部分からの部位(または、他の方法によって決定される)既存の高親和性ZFPについて、標的部位、アミノ酸配列および参照データを含む、「ZFPデータ表」。
Claims (51)
- ジンクフィンガータンパク質によって標的にされるための標的配列内の標的部位を選択する方法であって、該方法が、以下:
ジンクフィンガータンパク質によって標的にされる標的核酸を提供する工程;
5’NNx aNy bNzc3’を含む標的核酸内の標的部位を出力する工程;
を包含し、
ここで、(x,a)、(y,b)および(z,c)の各々が、(N,N)または(G,K)であり;(x,a)、(y,b)および(z,c)の少なくとも1つが、(G,K)であり、そして NおよびKがIUPAC−IUB多義性コードである、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
該方法が前記標的核酸内の複数の潜在的標的部位を選択する工程、および
5’NNx aNy bNzc3’を含む該複数の潜在的標的セグメントのサブセットを出力する工程をさらに包含し、
ここで、(x,a)、(y,b)および(z,c)の各々が、(N,N)または(G,K)であり;(x,a)、(y,b)および(z,c)の少なくとも1つが、(G,K)であり、そして NおよびKがIUPAC−IUB多義性コードである、方法。 - 前記標的核酸が標的遺伝子を含む、請求項2に記載の方法。
- (x,a)、(y,b)および(z,c)の少なくとも2つが、(G,K)である、請求項1に記載の方法。
- (x,a)、(y,b)および(z,c)の3つ全てが、(G,K)である、請求項1に記載の方法。
- 前記標的部位が、第1および第2の標的セグメントを含み、その各々が、5’NNx aNy bNzc3 ’を含み、そして該方法は、該第2の標的セグメントを選択する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記第2のセグメントにおいて、(x,a)、(y,b)および(z,c)の各々が、(N,N)または(G,K)であり;(x,a)、(y,b)および(z,c)の少なくとも1つが、(G,K)であり、そして NおよびKがIUPAC−IUB多義性コードである、請求項6に記載の方法。
- 前記第2のセグメントにおいて、(x,a)、(y,b)および(z,c)の少なくとも2つが、(G,K)である、請求項7に記載の方法。
- 前記第2のセグメントにおいて、(x,a)、(y,b)および(z,c)の3つ全てが、(G,K)である、請求項8に記載の方法。
- 前記第1および第2の標的セグメントが、前記標的部位において5未満の塩基によって隔てられている、請求項10に記載の方法。
- 前記第1の標的セグメントが、5’NNN NNN NNG3’を含み、前記第2の標的セグメントが、5 ’KNx aNY bNzc3’を含み、そして該標的部位において該第1および第2の標的セグメントを隔てる塩基がゼロである、請求項10に記載の方法。
- 前記標的セグメントにおけるNNx aNyおよびbNzトリプレットにそれぞれ結合する3つのジンクフィンガー、ならびに前記第2の標的セグメントにおけるNNx aNyおよびbNzトリプレットにそれぞれ結合する第2の3つのフィンガーを含む、第1のジンクフィンガータンパク質を合成する工程を包含する、合成工程をさらに包含する、請求項7に記載の方法。
- 前記bNz aNyおよびNNxトリプレットにそれぞれ結合する第1、第2および第3のフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質を合成する工程をさらに包含する、請求項1に記載の方法。
- 前記第1、第2および第3のフィンガーの各々が、独立して、選択または設計される、請求項13に記載の方法。
- フィンガーが、ジンクフィンガータンパク質の設計、フィンガー成分のサブ指定(subdesignation)、および該ジンクフィンガータンパク質が結合した核酸配列を含むデータベースから設計される、請求項13に記載の方法。
- フィンガーが、前記標的部位に特異的に結合するためにジンクフィンガー結合タンパク質の改変体をスクリーニングして、該標的部位に結合する改変体を同定する工程によって選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記標的核酸を含むサンプルと、ジンクフィンガータンパク質とを接触させ、これによって該ジンクフィンガータンパク質が、該標的核酸またはその特定の対立遺伝子形態の存在を示す前記標的部位に結合する工程をさらに包含する、請求項13に記載の方法。
- 前記標的核酸を含むサンプルと、ジンクフィンガータンパク質とを接触させ、これによって該ジンクフィンガータンパク質が前記標的部位に結合し、それによって該標的核酸の発現を調節する工程をさらに包含する、請求項13に記載の方法。
- 前記標的部位が、遺伝子のコード領域に存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記標的部位が、プロモーター、エンハンサー、または転写開始部位の内側またはその近傍に存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記標的部位が、前記標的核酸内のプロモーター、調節配列、または転写開始部位の外側に存在する、請求項1に記載の方法。
- ジンクフィンガータンパク質によって標的にされるためのポリヌクレオチド内の標的部位を選択する方法であって、該方法が、以下: ポリヌクレオチド配列を提供する工程;
該ポリヌクレオチド配列内の潜在的標的部位を選択する工程であって、該潜在的標的部位が、該潜在的標的部位における第1、第2および第3の位置で、連続する第1、第2および第3の塩基のトリプレットを含む、工程;
トリプレットと、一連の3つの連続するトリプレットにおけるトリプレット位置との間に対応規則を適用することによって複数のサブスコアを決定する工程であって、ここで、該トリプレットの各々が、第1、第2および第3の対応位置を有し、そしてトリプレットおよびトリプレット位置の組み合わせの各々が特定のサブスコアを有する、工程;
該第1、第2および第3のトリプレットのサブスコアを組み合わせることによって、該潜在的標的部位のスコアを算出する工程;
さらなる潜在的標的部位の第1、第2および第3の位置で、第1、第2および第3のトリプレットを含む該さらなる潜在的標的部位上で、少なくとも1回、選択工程、決定工程、および算出工程を繰り返して、さらなるスコアを決定する工程;
そのスコアを有する、少なくとも1つの潜在的標的部位の出力を提供する工程、を包含する、方法。 - 出力が、最も高いスコアを有する潜在的標的部位で提供される、請求項22に記載の方法。
- 出力が、最も高いスコアを有するn個の潜在的標的部位を提供し、そして該方法が、n個の値のユーザー入力を提供する工程をさらに包含する、請求項22に記載の方法。
- 前記サブスコアが前記サブスコアの産物を形成することによって組み合わされる、請求項22に記載の方法。
- 前記対応規則が、64のトリプレットを含み、その各々が、第1、第2および第3の対応位置、ならびに192のサブスコアを有する、請求項25に記載の方法。
- 前記対応規則におけるサブスコアが、以下:トリプレットおよび対応位置のサブセットのサブスコアとして第1の値を割り当てる工程であって、その中の各々について既存のジンクフィンガータンパク質が存在し、該既存のジンクフィンガータンパク質が、該対応規則において該トリプレットの該対応位置と同じ、該既存のジンクフィンガータンパク質における位置に由来する該トリプレットに特異的に結合するフィンガーを含む、工程;トリプレットおよび対応位置のサブセットのサブスコアとして第2の値を割り当てる工程であって、その中の各々について、既存のジンクフィンガータンパク質が存在し、該既存のジンクフィンガータンパク質が、該対応規則において該トリプレットの該対応位置とは異なる、該既存のジンクフィンガータンパク質位置に由来する該トリプレットに特異的に結合するフィンガーを含む、工程;ならびにトリプレットおよび対応位置のサブセットのサブスコアとして第3の値を割り当てる工程であって、それについて、該トリプレットに特異的に結合するフィンガーを含む既知のジンクタンパク質が存在しない、工程、によって決定される、請求項22に記載の方法。
- 前記対応規則が表1に示される、請求項22に記載の方法。
- 状況(context)パラメーターと前記第1、第2および第3のトリプレットの少なくとも1つのサブスコアとを組み合わせて、該少なくとも1つのトリプレットのスケーリングされたサブスコアを得る工程をさらに包含する、請求項22に記載の方法。
- 前記状況パラメーターが、前記標的部位が塩基配列5’NNGK3’を含み、ここでNNGが前記少なくとも1つのトリプレットである場合の前記サブスコアと組み合わされる、請求項29に記載の方法。
- 潜在的標的部位のスコアと組み合わされている状況パラメーターを組み合わせて、スケーリングされたスコアを得る工程をさらに包含する、請求項22に記載の方法。
- 請求項31に記載の方法であって、前記状況パラメーターが、潜在的標的部位が5’NNx aNy bNzc3 ’を含む場合の前記スコアと組み合わされ、 ここで、(x,a)、(y,b)および(z,c)の各々が、(N,N)または(G,K)であり;
(x,a)、(y,b)および(z,c)の少なくとも1つが、(G,K)であり、そして NおよびKがIUPAC−IUB多義性コードである、方法。 - (x,a)、(y,b)および(z,c)の1つが、(G,K)である場合に、第1の状況パラメーターが前記スコアと組み合わされ、そして(x,a)、(y,b)および(z,c)の2つが、(G,K)である場合、第2の状況パラメーター該スコアと組み合わされ、そして(x,a)、(y,b)および(z,c)の3つが、(G,K)である場合、第3の状況のパラメーターが入力される、請求項32に記載の方法。
- 出力が、潜在的標的部位およびそれらのスコアの少なくとも1つの非重複対を提供し、該対のメンバーがポリヌクレオチドにおいて5以下の塩基によって隔てられている、請求項22に記載の方法。
- ジンクフィンガータンパク質を生成する方法であって、該方法は、以下:
(a)複数のジンクフィンガータンパク質であって、該タンパク質の各々が、少なくとも第1、第2および第3のフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質の指定、および該ジンクフィンガータンパク質の各々の3つのフィンガーの各々についてのサブ指定を含むデータベース;該ジンクフィンガータンパク質の各々についての対応核酸配列であって、該配列の各々が、該ジンクフィンガータンパク質の各々において、それぞれ該少なくとも第1、第2および第3のフィンガーによって特異的に結合される、少なくとも第1、第2および第3のトリプレットを含み、該第1、第2および第3のトリプレットは、該ジンクフィンガータンパク質に配列された(arranged)(N末端からC末端)該第1および、第2および第3のフィンガーと同じそれぞれの順番で、該核酸配列において配列されている(3 ’−5’)、対応核酸配列、を提供する工程、
(b)ジンクフィンガータンパク質の設計のための標的部位を提供する工程であって、該標的部位は、連続する第1、第2および第3のトリプレットを3 ’−5’の順で含む、工程、
(c)該標的部位の該第1、第2および第3のトリプレットについて、該データベース中のジンクフィンガータンパク質の第1、第2および第3のセットを同定する工程であって、該第1のセットは、該標的部位における該第1のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質を含み、該第2のセットは、該標的部位における該第2のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質を含み、該第3のセットは、該標的部位における該第3のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質を含む、工程、
(d)工程(c)において同定された該第1、第2および第3のセットのジンクフィンガータンパク質の指定およびサブ指定を出力する工程、を包含する、方法。 - 請求項35に記載の方法であって、
(e)前記第1のセット由来のジンクフィンガータンパク質の第1のフィンガー、前記第2のセット由来のジンクフィンガータンパク質の第2のフィンガー、および前記第3のセット由来のジンクフィンガータンパク質の第3のフィンガーを含む前記標的部位に結合する、ジンクフィンガータンパク質を生成する工程、をさらに包含する、方法。 - 前記第1、第2および第3のセットのサブセットを同定する工程をさらに包含する、請求項36に記載の方法であって、
該第1のセットのサブセットが、前記データベース中のジンクフィンガータンパク質の第1のフィンガー位置からの標的部位において第1のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質を含み、
該第2のセットのサブセットが、前記データベース中のジンクフィンガータンパク質の第2のフィンガー位置からの標的部位において第2のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質を含み、
該第3のセットのサブセットが、前記データベース中のジンクフィンガータンパク質の第3のフィンガー位置からの標的部位において第3のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質を含み、
ここで、前記出力工程が、該第1、第2および第3のセットのサブセットの指定およびサブ指定を出力する工程を包含し、そして 前記生成工程が、前記第1のサブセット由来の第1のフィンガー、前記第2のサブセット由来の第2のフィンガー、および前記第3のサブセット由来の第3のフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質を生成することを包含する工程である、方法。 - 前記出力工程が、前記第1、第2および第3のセットのサブセット、ならびにそれらのそれぞれのサブセットを引いた該第1、第2および第3のセットの指定およびサブ指定を出力する工程を包含する、請求項37に記載の方法。
- 前記サブセットの各々が、ヌルのセットである、請求項38に記載の方法。
- 前記標的部位がユーザー入力によって提供される、請求項35に記載の方法。
- 前記標的部位が、請求項1または請求項22に記載の方法によって提供される、請求項35に記載の方法。
- ジンクフィンガータンパク質を生成する方法であって、該方法は、以下:
(a)以下: 複数のジンクフィンガータンパク質の指定であって、各タンパク質が少なくとも第1および第2のフィンガーを含む、指定;該ジンクフィンガータンパク質の各々のフィンガーの各々についてのサブ指定;および ジンクフィンガータンパク質の各々についての対応核酸配列であって、該配列の各々が、それぞれ該第1および第2のフィンガーによって、特異的に結合される第1および第2のトリプレットを含み、該トリプレットは、該ジンクフィンガータンパク質に配列されている(N末端からC末端)第1および第2のフィンガーとそれぞれ同じ順で核酸配列において配列されている(3 ’−5’)、対応核酸配列、を含むデータベースを提供する工程、
(b)ジンクフィンガータンパク質の設計のための標的部位を提供する工程であって、該標的部位が、該標的部位において3 ’から5’に整列された、連続する第1、および第2のトリプレットを含む、工程;
(c)該標的の該第1および第2のトリプレットについて、該データベースにおいて第1および第2のセットのジンクフィンガータンパク質を同定する工程であって、該第1のセットは、該標的部位において該第1のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質を含み、該第2のセットは、該標的部位において該第2のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質を含む、工程;
(d)工程(c)において同定された第1および第2のセットにおけるジンクフィンガータンパク質の指定およびサブ指定を出力する工程、を包含する、方法。 - ジンクフィンガータンパク質を生成する方法であって、該方法は、以下:
(a)以下: 複数のジンクフィンガータンパク質の指定であって、該タンパク質の各々が少なくとも第1および第2のフィンガーを含む指定;該ジンクフィンガータンパク質の各々のフィンガーの各々についてのサブ指定;および 各ジンクフィンガータンパク質についての対応核酸配列であって、該配列の各々が、それぞれ該第1および第2のフィンガーによって、特異的に結合した第1および第2のトリプレットを含み、該トリプレットは、該ジンクフィンガータンパク質に配列されている(N末端からC末端)第1および第2のフィンガーとそれぞれ同じ順で核酸配列において配列されている(3 ’−5’)、対応核酸配列、を含むデータベースを提供する工程、
(b)ジンクフィンガータンパク質の設計のための標的部位を提供する工程であって、該標的部位が、該標的部位において3 ’から5’に整列された、連続する第1、第2および第3のトリプレットを含む、工程;
(c)該標的部位の該第1および第3のトリプレットについて、該データベースにおいて第1および第2のセットのジンクフィンガータンパク質を同定する工程であって、該第1のセットは、該標的部位において該第1のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質を含み、該第2のセットは、該標的部位において該第3のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質を含む、工程;
(d)工程(c)において同定された第1および第2のセットにおけるジンクフィンガータンパク質の指定およびサブ指定を出力する工程、を包含する、方法。 - ジンクフィンガータンパク質によって標的にされるためのポリヌクレオチド内の標的配列を選択するコンピュータープログラム製品であって、該製品は、以下:
(a)ポリヌクレオチド配列を提供するためのコード;
(b)該ポリヌクレオチド配列内の潜在的標的部位を選択するためのコードであって、該潜在的標的部位は、該潜在的標的部位において第1、第2および第3の位置で、第1、第2および第3のトリプレットの塩基を含む、コード;
(c)該潜在的標的部位のスコアを、該第1、第2および第3のトリプレットのサブスコアの組み合わせから算出するためのコードであって、該サブスコアは、トリプレットとトリプレット位置との間での対応規則から得られ、ここで、該トリプレットの各々は、第1、第2および第3の対応位置を有し、そして対応トリプレットおよび位置の各々は特定のサブスコアを有する、コード;
(d)さらなる潜在的標的部位の第1、第2および第3の位置で、第1、第2および第3のトリプレットを含む、該さらなる潜在的標的部位上で少なくとも1回、工程(b)および(c)を繰り返してさらなるスコアを決定するためのコード;
(e)そのスコアとともに該潜在的標的部位の少なくとも1つの出力を提供するためのコード;
(f)コードを保持するためのコンピューター読みとり可能記憶媒体、を含む、コンピュータープログラム製品。 - 状況パラメーターとサブスコアとを組み合わせるためのコードをさらに含む、請求項44に記載のコンピュータープログラム製品。
- ジンクフィンガータンパク質によって標的にされるためのポリヌクレオチド内の標的配列を選択するシステムであって、該システムは、以下:
(a)メモリ;
(b)システムバス;
(c)以下を行うように動作可能に配置されたプロセッサ:
(1)ポリヌクレオチド配列を提供するかまたは受け取り;
(2)該ポリヌクレオチド配列内の潜在的標的部位を選択し、該潜在的標的部位は、該潜在的標的部位に第1、第2および第3の位置で、第1、第2および第3のトリプレットの塩基を含み;
(3)該潜在的標的部位のスコアを、該第1、第2および第3のトリプレットのサブスコアの組み合わせから算出し、該サブスコアは、トリプレットとトリプレット位置との間で対応規則から得られ、ここで、該トリプレットの各々は、第1、第2および第3の対応位置を有し、そして該対応トリプレットおよび位置の各々は、特定のサブスコアを有し;
(4)さらなる潜在的標的部位の第1、第2および第3の部位で、第1、第2および第3のトリプレットを含む、該さらなる潜在的標的部位上で少なくとも1回、工程(2)および(3)を繰り返して、さらなるスコアを決定し;
(5)そのスコアとともに該潜在的標的部位の少なくとも1つの出力を提供する、 プロセッサを備える、システム。 - 前記プロセッサが、状況パラメーターとサブスコアとを組み合わせるように動作可能にさらに配置されている、請求項46に記載のシステム。
- ジンクフィンガータンパク質を設計するためのコンピュータープログラム製品であって、該製品は、以下:
(a)以下: 複数のジンクフィンガータンパク質であって、該タンパク質の各々が、少なくとも第1、第2および第3のフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質の指定、該ジンクフィンガータンパク質の各々の3つのフィンガーの各々についてのサブ指定;該ジンクフィンガータンパク質の各々についての対応核酸配列であって、該配列の各々が、該ジンクフィンガータンパク質の各々において、それぞれ該少なくとも第1、第2および第3のフィンガーによって特異的に結合される、少なくとも第1、第2および第3のトリプレットを含み、該第1、第2および第3のトリプレットが、該ジンクフィンガータンパク質に配列された(N末端からC末端)該第1および、第2および第3のフィンガーと同じそれぞれの順番で、該核酸配列において配列されている(3 ’−5’)、対応核酸配列、を含むデータベースを提供するためのコード、
(b)ジンクフィンガータンパク質の設計のための標的部位を提供するためのコードであって、該標的部位は、少なくとも第1、第2および第3のトリプレットを含む、コード、 (c)該標的部位の該第1、第2および第3のトリプレットについて、該データベース中のジンクフィンガータンパク質の第1、第2および第3のセットを同定するためのコードであって、該第1のセットは、該標的部位における該第1のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質を含み、該第2のセットは、該標的部位における該第2のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含み、該第3のセットは、該標的部位における該第3のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含む、コード、
(d)工程(c)において同定された該第1、第2および第3のセットのジンクフィンガータンパク質の指定およびサブ指定を出力するためのコード、
(e)該コードを保持するためのコンピューター読みとり可能記憶媒体、を含む、コンピュータープログラム製品。 - ジンクフィンガータンパク質を設計するためのシステムであって、該システムは、以下:
(a)メモリ;
(b)システムバス;
(c)以下を行うように動作可能に配置されたプロセッサ:
(1)以下: 複数のジンクフィンガータンパク質についての指定であって、該タンパク質の各々が、少なくとも第1、第2および第3のフィンガーを含む指定、 該ジンクフィンガータンパク質の各々の3つのフィンガーの各々についてのサブ指定;該ジンクフィンガータンパク質の各々についての対応核酸配列であって、該配列の各々が、該ジンクフィンガータンパク質の各々において、それぞれ該少なくとも第1、第2および第3のフィンガーによって特異的に結合される、少なくとも第1、第2および第3のトリプレットを含み、該第1、第2および第3のトリプレットが、該ジンクフィンガータンパク質に配列された(N末端からC末端)該第1および、第2および第3のフィンガーと同じそれぞれの順番で、該核酸配列において配列されている(3 ’−5’)、対応核酸配列、を含むデータベースを提供し;
(2)ジンクフィンガータンパク質の設計のための標的部位を提供するかまたは提供され、該標的部位は、少なくとも第1、第2および第3のトリプレットを含み、
(3)該標的部位の該第1、第2および第3のトリプレットについて、該データベースにおいて、該第1のセットは、該標的部位において該第1のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含むジンクフィンガータンパク質を含み、該第2のセットは、該標的部位において該第2のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含み、該第3のセットは、該標的部位において該第3のトリプレットに特異的に結合するフィンガーを含む第1、第2および第3のセットのジンクフィンガータンパク質を同定し;
(4)工程(3)において同定された該第1、第2および第3のセットにおける該ジンクフィンガータンパク質の指定およびサブ指定を出力する、 プロセッサを備える、システム。 - ジンクフィンガータンパク質によって標的化されるための標的配列内の標的部位を選択するためのコンピュータープログラム製品であって、該製品は、以下:
ジンクフィンガータンパク質によって標的にされる標的核酸を提供するコード;
5’NNx aNy bNzc3’を含む標的核酸内の標的部位を出力するためのコードであって;
ここで、(x,a)、(y,b)および(z,c)の各々が、(N,N)または(G,K)であり;(x,a)、(y,b)および(z,c)の少なくとも1つが、(G,K)であり、そして NおよびKがIUPAC−IUB多義性コードである、コード;
ならびに 該コードを保持するためのコンピューター読みとり可能記憶媒体、を含む、コンピュータープログラム製品。 - ジンクフィンガータンパク質によって標的化されるための標的配列内の標的部位を選択するためのシステムであって、該システムは、以下:
(a)メモリ;
(b)システムバス;
(c)以下を行うように動作可能に配置されたプロセッサ: ジンクフィンガータンパク質によって標的にされる標的核酸を提供し;5 ’NNx aNy bNzc3’を含む標的核酸内の標的部位を出力し、
ここで、(x,a)、(y,b)および(z,c)の各々が、(N,N)または(G,K)であり;(x,a)、(y,b)および(z,c)の少なくとも1つが、(G,K)であり、そして NおよびKがIUPAC−IUB多義性コードである、 プロセッサ、を備える、システム。
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