JP2003061657A - ポリマー合成に対する組合わせの戦略 - Google Patents

ポリマー合成に対する組合わせの戦略

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JP2003061657A JP2002136772A JP2002136772A JP2003061657A JP 2003061657 A JP2003061657 A JP 2003061657A JP 2002136772 A JP2002136772 A JP 2002136772A JP 2002136772 A JP2002136772 A JP 2002136772A JP 2003061657 A JP2003061657 A JP 2003061657A
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James L Winkler
エル． ウィンクラー ジェイムス
Stephan P A Fodor
ピー． エー． フォダー スティーブン
Christopher J Buchko
ジェイ． バチコー クリストファー
Debra A Ross
エー． ロス デブラ
Lois Aldwin
アルドウィン ロイス
Douglas N Modlin
エヌ． モドリン ダグラス
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】多様ペプチドおよび多様オリゴヌクレオチドの
ような多様ポリマー配列の高密度アレーを合成する方法
と装置を提供する。 【解決手段】好ましい態様は、基板４０１を、チャンネ
ル４０９を有するチャンネルブロック４０７と接触させ
る。選択された試薬を上記チャンネルを通じて送りこ
み、基板を回転台４０３で回転させ、ついでこの工程を
繰返して基板上にポリマーのアレーを形成させる。この
方法は光による方法を組み合わせることができる。特
に、前記ポリマーはオリゴヌクレオチド及びペプチドで
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】（発明の背景）本願は米国特
許願第796,243号（1991年11月22日付け出願）および米
国特許願第874,849号（1992年４月24日付け出願）に関
連する出願であり、そしてこの両出願はすべての目的の
ために本願に援用するものである。
【０００２】本発明はポリマーの合成とスクリーニング
の技術分野に関する。さらに具体的に述べると、本発明
は一つの実施態様において、多様なポリマー配列のアレ
ー（array）の改良合成法と改良合成装置を提供するも
のである。本発明の特別の態様によって、ペプチドまた
はオリゴヌクレオチドのような多様なポリマー配列の合
成方法が提供される。この多様ポリマー配列は、例えば
結合アフィニティーを決定するためのスクリーニング試
験に用いることができる。
【０００３】
【従来の技術】ペプチド配列のような所望のポリマー配
列の合成方法は当該技術分野では公知である。オリゴヌ
クレオチドの合成方法は例えば Oligonucleotide Synt
hesis:A Practical Approch, Gate編集、IRL Presss社
Oxford 1984年に見られる。なおこの文献はすべての
目的のために全体を本願に援用するものである。いわゆ
る“メリフィールド”の固相ペプチド合成法は何年もの
間普通に利用されており、Merrifield, J. Am. Chem. S
oc., 85巻、2149〜2154頁、1963年に報告されている。
なおこの文献はすべての目的のため本願に援用するもの
である。固相合成法はいくつかのペプチド配列を例えば
多数の“ピン”上に合成するのに提供されている（例え
ばGeysenら、J. Immun. Meth., 102巻、259〜274頁、19
87年参照。なおこの文献はすべての目的のため本願に援
用するものである）。他の固相法としては、例えばカラ
ム内に支持された異なるセルロースディスク上に各種の
ペプチド配列を合成する方法がある（FrankおよびDorin
g, Tetrahedon, 44巻、6031〜6040頁、1988年参照。こ
の文献はすべての目的のため本願に援用する）。さらに
他の固相法はHamillの米国特許第4,728,502号および国
際特許願公開第W090／00626号（Beattie, 発明者）に記
載されている。
【０００４】上記の各方法は、ポリマーの比較的低密度
のアレーしか産生しない。例えばGeysenらの上記文献に
記載されている方法は、標準の微量滴定用プレートの寸
法で間隔を置いたピン上に96種のポリマーを産生するの
に限定されている。
【０００５】ペプチド、オリゴヌクレオチドなどのポリ
マー配列の大きなアレーを短時間に製造する改良法が考
案されている。特に注目すべきなのは Pirrungらの米国
特許第 5,143,854号（また PCT特許願公開第WO90／1507
0号参照）およびFoderら、PCT特許願公開第WO92／10092
号であり（これらの文献はすべて本願に援用する）、例
えば光による合成法を用いてペプチドなどのポリマー配
列の巨大なアレーを形成する方法が開示されている（Fo
derら、Science，251巻、767〜777頁、1991年も参照。
この文献もすべての目的のために本願に援用するもので
ある）。
【０００６】ポリマーアレーの合成を自動化するある種
の研究が行われている。例えばSouthern，PCT特許願公
開第WO89／10977号には、通常のペンプロッタ（pen plo
tter）を使って３種のモノマーを、基板上の12の別個の
場所に堆積させることが記載されている。これらのモノ
マーは次に反応して、各々12個のモノマーの長さの３種
のポリマーを生成した。また上記Southernの出願には、
基板上にモノマーを堆積させるのにインクジェットプリ
ンタを使用する可能性も記載されている。さらに先に引
用したFodorらの PCT特許願には、VLSIPS（登録商標）
の方法を行うのにコンピュータ制御システムを使用する
優れた方法が記載されている。この方法を用いると、ポ
リマーの一つの非相同アレーが、多数の反応部位におけ
る同時のカップリングによって、異なる非相同のアレー
に変換される。この方法は一般に“組合わせの（combin
atorial）”合成法と呼ばれている。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】VLSIPS法はかなり成功
した。しかし場合によっては、光を活性化因子として使
用しないかまたは光だけを使用するのではない別の／追
加のポリマー配列形成法が要望されている。
【０００８】
【課題を解決するための手段】（発明の要約）本発明は
多様ペプチドおよび多様オリゴヌクレオチドのような多
様ポリマー配列の高密度アレーを合成する方法と装置を
提供するものである。さらに、本発明は化合物の利用可
能なライブラリーを基板の特定の位置に送り込む（およ
び場合によっては固定化する）方法と装置を提供するも
のである。好ましい実施態様では、各種のモノマーなど
の反応物を単一の基板上の多数の反応部位に送り込み、
そこでこれら反応物を平行して反応させる。
【０００９】本発明の好ましい実施態様によれば、一連
のチャネル、溝またはスポットが基板上または基板に隣
接して形成される。試薬は、チャネル、溝またはスポッ
トを通じて選択的に流されるかまたはこれらチャネルな
どの中に堆積され、異なる化合物を含有するアレーを形
成し、そしていくつかの実施態様では基板上の選択され
た場所にいくつかのクラスの化合物を含有するアレーを
形成する。
【００１０】本発明の第一の特別の態様では、その表面
に溝のような一連のチャネルを有するブロックが利用さ
れる。そのブロックは誘導体化されたガラスなどの基板
と接触させて配置される。第一ステップではピペッタな
どの送り込み装置を用いて、選択された試薬をチャネル
に接続された一連の開口の一つ以上に流入させるかまた
は試薬をチャネル内に直接入れ、チャネルを第一試薬で
満たして基板をストライプし(stripe)、第一群のモノマ
ーをそれにカップリングさせる。第一群のモノマーは同
種である必要はない。例えばモノマーＡは第一群のチャ
ネル内に入れてもよく、モノマーＢは第二群のチャネル
内に入れてもよくおよびモノマーＣは第三群のチャネル
内に入れてもよい。これらのチャネルには、その後いく
つかの実施態様では追加の試薬を加え、追加のモノマー
を第一群のモノマーにカップリングさせる。次にブロッ
クは平行移動させるかまたは回転させて再び基板上に置
き、この工程を第二の試薬に繰返し、第二群のモノマー
を基板の異なる領域にカップリングさせる。この工程
を、所望の配列と長さのポリマーの多様な組合わせが基
板の上に形成されるまで繰返す。この工程によって、ペ
プチドまたはオリゴヌクレオチドのような多様なモノマ
ー配列を有する多数のポリマーが基板上の既知の場所に
形成される。
【００１１】本発明の第二の態様では、一連の微小チャ
ネルまたは微小溝が基板上、微小バルブの適切なアレー
にそって形成される。これらのチャネルとバルブは誘導
体化された表面上に選択された試薬を流動させるのに使
用される。微小バルブは、特定のカップリングステップ
に対してどのチャネルを開くかを決定するのに使用す
る。
【００１２】したがって、本発明は、一つの実施態様と
して、単一の基板すなわち表面に複数の選択された領域
を有する基板に多様なポリマー配列を形成する方法を提
供するものである。この方法は次のようなステップで構
成されている。すなわち、前記表面に隣接して複数のチ
ャネルを形成し、そしてこれらのチャネルは少なくとも
部分的に、前記の選択された領域の一部で形成された壁
を有し；次いでチャネル中に選択された試薬を入れて、
選択された領域の部分でポリマー配列を合成し、そして
その選択された領域の部分は、少なくとも一つの他の選
択された領域内のポリマーとは異なるモノマーの配列を
有するポリマーを合成しているステップで構成されてい
る。別の実施態様では、チャネルまたは流路自体が選択
された反応領域を形成している。例えばその基板は一連
の隣接する平行なチャネルであり、各々がその中に反応
部位をもっている。
【００１３】本発明は、第三の態様として、不活性領域
によって互いに分離された不連続反応領域のアレーを有
する基板を提供するものである。一つの実施態様では、
第一モノマーの溶液を、適切に誘導体化された基板の第
一組の反応領域上にスポット（spot）させる。次に、第
二モノマーの溶液を第二組の領域上にスポットさせ、次
いで第三モノマーの溶液を第三組の領域にスポットさ
せ、これを順に行って多数の領域各々に一つの種のモノ
マーを配置する。これらのモノマーを基板表面と反応さ
せ、次にその基板を洗浄して、新しいセットのモノマー
との反応に備える。反応領域とモノマー溶液の各種のグ
ループ分けを行い上記のステップを繰返すことによっ
て、長さとモノマーの配列を制御された二量体、三量体
および大ポリマーが製造される。別の実施態様では、ア
レーのポリマーなどの化合物が完全な種として領域内に
送り込まれ、そのため上記のポリマー合成のステップは
不要である。
【００１４】好ましい実施態様では、基板の表面上の複
数の反応領域は、隣接する反応領域間で反応物が転移す
るのを防止する非湿潤領域のような閉じこめ領域で囲ま
れている。したがって一つの領域内の反応物は、他の領
域に流入することはできず、その他の領域の反応を汚染
することはない。ある好ましい実施態様では、アレーの
領域は、光反応性の疎水性保護基を含有する基板表面に
選択的に光を照射することによって形成される。表面に
光が照射された領域の疎水性保護基は除去され、反応領
域が形成される。水溶液などの極性反応物の溶液を反応
領域内に堆積させると、その溶液は、基板面に対して比
較的大きなぬれ角を有するので、堆積させる量を調節す
ることによって、隣接領域へ流入しないよう保証するこ
とができる。
【００１５】本発明の特性と利点は、本明細書の後述の
部分と添付図面を参照することによって一層よく理解で
きるであろう。
【００１６】
【発明の実施の形態】目次 Ｉ． 用語の説明 II ． 一般事項 III． 試薬の機械的送り込み法 IV． 流動チャネルの実施態様 V． スポッティングの実施態様 VI． 別の実施態様 VII． 実施例 Ａ．漏洩試験 Ｂ．YGGFLの形成 Ｃ．100ミクロンのチャネルブロック Ｄ．チャネルマトリックスのハイブリッド形成検定 VIII． 結論 Ｉ．用語の説明 下記の用語は、本願で用いられる場合以下の一般的な意
味をもっているものとする。
【００１７】１．リガンド：リガンドは受容体によって
認識される分子である。本発明によって試験することが
できるリガンドの例としては、限定されないが、細胞膜
受容体に対するアゴニストとアンタゴニスト、毒素と毒
液、ウイルスのエピトープ、ホルモン、オピエート、ス
テロイド、ペプチド、酵素の基質、補因子、薬剤、レク
チン、糖、オリゴヌクレオチド、核酸、オリゴ糖および
タンパク質がある。
【００１８】２．モノマー：モノマーは小分子のセット
のメンバーであり、その小分子は共に連結しているかま
たは連結可能で二つ以上のメンバーで構成されたポリマ
ーまたは化合物を生成する。モノマーのセットとして
は、限定されないが、例えば通常のＬ−アミノ酸のセッ
ト、Ｄ−アミノ酸のセット、合成および／または天然の
アミノ酸のセット、ヌクレオチドのセットおよびペント
ースとヘキソースのセットがある。ポリマー内のモノマ
ーの特定の定序（ordering）は本願ではポリマーの“配
列”と呼ぶ。本願で用いる場合、モノマーという用語は
ポリマーの合成に用いる基本セットのメンバーを意味す
る。例えば、20個の天然産のＬ−アミノ酸の二量体はポ
リペプチドを合成するのに用いる400個のモノマーの基
本セットを形成する。異なる基本セットのモノマーが、
ポリマー合成のその後に続くステップで使用できる。さ
らにこれらのセットは各々、保護されたメンバーを含有
し、このメンバーは合成後修飾される。本発明は、本願
では主として、アミノ酸のようなモノマーの配列を有す
る分子の製造について説明されるが、他のポリマーを製
造する場合にも容易に適用することができる。このよう
なポリマーとしては例えば、核酸、多糖、リン脂質、な
らびにα―アミノ酸、β−アミノ酸もしくはω−アミノ
酸を含有するペプチドの直鎖および環式のポリマー；上
記のもののいずれかに公知の薬剤が共有結合しているヘ
テロポリマー；ポリヌクレオチド；ポリウレタン；ポリ
エステル；ポリカーボネート；ポリ尿素；ポリアミド；
ポリエチレンイミン；ポリアリーレンスルフィド；ポリ
シロキサン；ポリイミド；ポリアセテートなどのポリマ
ーがあるが、本願の開示を見れば明らかになるであろ
う。上記のポリマーは、異なるモノマー配列を有するポ
リマーが基板の予め形成された異なる領域に形成される
と、“多様”ポリマーになる。ポリマーの環化法および
ポリマーのポリマー逆転法は、“POLYMER REVERSAL ON
SOLID SURFACES”という名称で1991年11月22日付けで出
願された同時係属出願の米国特許願第796,727号に開示
されている。なおこの文献はすべての目的のために本願
に援用するものである。
【００１９】３．ペプチド：ペプチドは、モノマーがα
―アミノ酸でありそしてアミド結合で連結されているポ
リマーであり、ポリペプチドとも呼ばれる。アミノ酸は
Ｌ−光学異性体またはＤ−光学異性体でもよい。ペプチ
ドは２個以上のアミノ酸モノマーの長さであり、20個を
越えるアミノ酸モノマーの長さの場合が多い。アミノ酸
については標準の略語が使用される（例えばプロリンに
対してはＰを用いる）。これらの略語はStryer，Bioche
mistry，第３版、1988年に記載されている。なおこの文
献はすべての目的のために本願に援用するものである。
【００２０】４．受容体：リガンドに対してアフィニテ
ィーをもっている分子である。受容体は天然産または人
造の分子である。こららの分子は、その未変化の状態ま
たは他の種との凝集体として利用することができる。受
容体は、結合メンバーに、直接にまたは特定の結合物質
によって、共有結合または非共有結合によって結合する
ことができる。本発明で利用できる受容体の例として
は、限定されないが、抗体、細胞膜受容体、特定の抗原
決定基と反応性のモノクローナル抗体と抗血清、ウイル
ス、細胞、薬剤、ポリヌクレオチド、核酸、ペプチド、
補因子、レクチン、糖、多糖、細胞膜および細胞小器官
がある。受容体は、当該技術分野では抗リガンドと呼ば
れることがある。受容体という用語は本願で用いる場
合、意味の差は全くない。“リガンド・受容体の対（Li
gand Receptor Pair）”は二つの分子が分子の認識によ
って結合して複合体を形成する場合に形成される。
【００２１】本発明によって試験することができる受容
体の具体例としては以下のものがある。
【００２２】ａ）微生物の受容体：微生物の生存に必須
の特定の輸送タンパク質もしくは酵素のような微生物受
容体に結合するリガンドを確認することは、新しいクラ
スの抗生物質を発見するのに有効な手段であろう。特に
価値があるのは、現在使用中の抗生物質に対して耐性で
日和見性の真菌、原虫および細菌に対する抗生物質であ
る。
【００２３】ｂ）酸素：例えば受容体は神経伝達物質の
分解に関与する酵素のような酵素の結合部位をもってい
る場合がある。この種の受容体に対するリガンドが神経
伝達物質を分解する酵素の作用を調節するのを確認する
ことは神経刺激伝達の障害の治療に使用できる薬剤を開
発するのに有用である。
【００２４】ｃ）抗体：例えば本発明は、問題の抗原の
エピトープと結合するリガンド結合部位を有する、抗体
分子の受容体を試験するのに有用である。抗原エピトー
プに類似している配列が決定されると、免疫原が一つ以
上の、かような配列に基づいているワクチンが開発され
るようになるか、または例えば自己免疫症に対する関連
診断剤または治療に有用な化合物（例えば“自己”抗体
の結合を遮断することによる）が開発されるようにな
る。
【００２５】ｄ）核酸：核酸の配列を合成して、合成さ
れた配列に対して受容体として作用するDNAもしくはRNA
の結合配列を樹立することができる。
【００２６】ｅ）触媒ポリペプチド：一つ以上の反応物
の一つ以上の産物への変換に関与する化学反応を促進で
きるポリマー好ましくは抗体である。このようなポリペ
プチドは一般に、少なくとも１個の反応物もしくは反応
中間体に対して特異的な結合部位およびその結合部位の
近くに活性な官能性を有し、捕捉された反応物はこの官
能性によって修飾することができる。触媒ポリペプチド
などは例えば、PCT特許願公開第WO90／05746号、同第WO
90／05749号および同第WO90／05785号に記載されてお
り、これらの文献はすべての目的のため本願に援用する
ものである。
【００２７】ｆ）ホルモン受容体：インシュリンや成長
ホルモンに対する受容体のような受容体に対して高いア
フィニティーで結合するリガンドを確認することは、例
えば糖尿病患者が糖尿病の症状を軽減するために摂取し
なければならない毎日の注射剤の経口による代替品また
は成長ホルモンの代替品を開発するのに有用である。ホ
ルモン受容体の他の例としては血管収縮ホルモン受容体
がある。そしてこれらの受容体に対するリガンドを確認
すると、血圧を制御する薬剤が開発されるようになる。
【００２８】ｇ）オピエート受容体：脳内でオピエート
受容体に結合するリガンドを確認することは、モルヒネ
および類縁薬剤の低中毒性代替品を開発するのに有用で
ある。
【００２９】５．基板：剛性または判剛性の表面を有す
る材料である。多くの実施態様において、基板の少なく
とも一つの表面は実質的に平坦であるが、いくつかの実
施態様では、基板は、例えばウェル、浮き出た領域、エ
ッチングを行ったトレンチなどで、異なるポリマーの合
成領域を物理的に分離することが望ましい。いくつかの
実施態様では、基板自体がウェル、トレンチ、流動領域
などを備えており、これらが合成領域の全体または一部
を形成している。他の実施態様では、小ビーズが基板の
表面上に提供され、ビーズ上に合成された化合物は合成
が完了した後に放出させる。
【００３０】６．チャネルブロック：その表面に複数の
溝またはくぼんだ領域を有する材料である。その溝また
はくぼんだ領域は各種の幾何学的形態をもっていてもよ
く、限定されないが縞形、環形、蛇行形、流路形などが
ある。チャネルブロックは種々の方法で製造することが
でき、シリコンブロックのエッチング、ポリマーの成形
もしくは圧縮などの方法がある。
【００３１】７．保護基：モノマー単位に結合され、次
にモノマー単位から選択的に除去され、例えば具体例の
アミノ酸の場合のアミノ基のような活性部位を暴露する
物質である。感光性保護基の具体例は、Fodorら、PCT特
許願公開第WO90／10092号（すでに本願に援用されてい
る）および1992年11月２日付けで出願された米国特許願
第 号（代理人摘要番号11509−68、すべての目的
のため本願に援用するものである）で考察されている。
【００３２】８．予め形成された領域（predefined reg
ion）:予め形成された領域は基板上の局部的な領域であ
り、選択されたポリマーを形成するのに用いられるか、
用いられたかまたは用いるのを目的とする領域である。
そしてあるいは本願では“反応”領域、“選択された”
領域または単に“領域”と呼ばれる。この予め形成され
た領域は便利な形態を有し、例えば円形、長方形、楕円
形、くさび形などがある。いくつかの実施態様ではそれ
故に各別個のポリマー配列が合成される領域は約１cm２
より小さく、好ましくは１mm２より小さく、さらに好ま
しくは0.5mm２より小さい。最も好ましい実施態様で
は、これらの領域は面積が約10,000μm２より小さくま
たはより好ましくは100μm２より小さい。これらの領域
の中で、本発明で合成されるポリマーは実質的に純品の
形態で合成することが好ましい。
【００３３】９．実質的に純品：ポリマーは、他の予め
形成された領域から区別する特性を示す場合、基板の予
め形成された領域内で“実質的に純品”であると考えら
れる。一般に純度は、均一な配列の結果として、生物学
的な活性もしくは機能によって測定される。かような特
性は一般に選択されたリガンドまたは受容体と結合させ
る方法で測定される。その領域は、予め形成された領域
内で優勢な種が望ましい配列であるように充分に純品で
あることが好ましい。本発明の好ましい態様によれば、
ポリマーは純度が少なくとも５％、好ましくは10％を越
えて20％まで、さらに好ましくは80％を越えて90％ま
で、最も好ましくは95％を越える。そしてこの目的のた
めの純度は、予め形成された領域内で形成された所望の
配列を有するリガンド分子の数、予め形成された領域内
で形成された分子の合計数に対する比率を意味する。
【００３４】II．一般事項 本発明は各種の用途に使用することができる。例えば、
本発明は、合成の手段（例えばペプチド合成の手段）と
して、スクリーニング手段（例えば薬剤の活性について
化合物のライブラリーをスクリーニングする場合の手
段）として、または監視／診断の手段（例えば医学もし
くは環境の試験の手段）として使用することができる。
一つの特定の実施態様で、本発明は核酸ベースの診断に
用いられる。
【００３５】合成の手段として本発明は、多様の異なる
ポリマー配列のアレーを形成する。好ましい実施態様で
は、本発明は、基板の選択された領域内に異なるペプチ
ドまたはオリゴヌクレオチドのアレーを合成する。多様
な配列をその上に形成された、かような基板は、例え
ば、その多様な配列および抗体と核酸のような受容体の
相互作用を評価するためのスクリーニング試験で使用す
ることができる。例えば、好ましい実施態様で、本発明
は、ペプチドをスクリーニングして、もしあれば、ペプ
チドの多様なセットのどれが受容体に対して強い結合ア
フィニティーをもっているかを確認し、および最も好ま
しい実施態様では、問題の受容体に対する各種のペプチ
ドの相対的な結合アフィニティーを確認する。
【００３６】上記の多様なポリマー配列は単一の基板上
で合成することが好ましい。多様なポリマー配列を単一
基板上に合成することによって、相対結合アフィニティ
ーのような特性を評価するための配列の処理が一層容易
に行われる。例えばペプチド配列のアレー（または他の
化合物のライブラリー）を評価して、受容体に対するペ
プチドの相対結合アフィニティーを確認する場合は、基
板全体と、したがってポリマー配列の前部もしくは一群
は適切に標識をつけた受容体に対して暴露され同時に評
価される。
【００３７】いくつかの実施態様で、本発明は、合成化
学化合物または天然産物の抽出物の莫大な収集物を局在
化させ、場合によっては固定化するのに利用できる。か
ような方法では化合物は基板の予め形成された領域に堆
積される。上記の固定化された単一の化合物（または複
数の化合物）と、化学ライブラリーまたは生物学的抽出
物のメンバーのような各種の試験組成物との反応を、上
記ライブラリーもしくは抽出物の各メンバーの小部分
を、異なる領域に対して用いて試験する。所望の活性を
同定するのに、競合検定法などの公知の方法を使用する
ことができる。例えばヒト受容体の大きな収集物を、各
領域内に一つづつ基板上に堆積させてアレーを形成させ
る。次いで植物／動物の抽出物は、アレーの各種受容体
に対する結合性についてスクリーニングされる。
【００３８】本発明は、先に本願に援用した米国特許第
5,143,854号に記載されている“光依存式（light derec
ted)”方法と共通の特徴をもっている。上記米国特許第
5,143,854号で考察されているこの光依存式方法は、基
板の予め形成された領域を活性化し次にその基板を予め
選択されたモノマー溶液と接触させることからなる方法
である。予め形成された領域は、マスクを通して示され
る光源によって活性化することができる（集積回路の製
造に用いられる写真平版法の方法による）。基板の他の
領域は、マスクによって光の照射が遮断されるので不活
性のままである。したがって、光のパターンによって、
基板のどの領域が与えられたモノマーと反応するか規定
される。異なるセットの予め形成された領域を繰返し活
性化し、異なるモノマー溶液を基板に接触させると、ポ
リマーの多様なアレーが基板上に形成される。勿論、未
反応のモノマーの溶液を基板から洗浄するような他のス
テップを必要な場合使用してもよい。
【００３９】本発明では、機械的装置または物理的構造
によって、与えられたモノマーと反応させるのに利用で
きる領域が形成される。いくつかの実施態様では、与え
られたモノマー溶液が、基板の選択された小数の領域以
外のいずれの領域にも接触しないよう遮断するため壁な
どのバリヤーが用いられる。他の実施態様では、堆積さ
れたモノマー（または他のものの）の量と基板の組成
が、基板上の異なるモノマー溶液を分離する作用を行
う。このことによって、異なるモノマーを同時に（また
はほゞ同時に）異なる領域に送り込んでカップリングさ
せることができ、かつポリマーのアレーを形成するのに
必要な別個の洗浄などの反応ステップの数を減少させる
ことができる。さらに異なる活性化領域における反応条
件は独立して制御することができる。したがって、反応
物の濃度などのパラメータは、反応部位から反応部位へ
と独立して変えてその方法を最適化することができる。
【００４０】本発明の別の好ましい実施態様では、光ま
たは他のアクチベータを、物理的構造とともに用いて反
応領域を形成させる。例えば光源が、同時に基板の各種
の領域を活性化し、次に機械的システムが平行して異な
る領域にモノマー溶液を導入する。
【００４１】III．試薬を機械的に送り込む方法 本発明の好ましい実施態様では、試薬は（１）予め形成
された領域に形成されたチャネル内に流入させるかまた
は（２）予め形成された領域に“スポッティング(spott
ing)を行う”ことによって基板に送り込まれる。しか
し、他の方法を、スポッティングと流入を組合わせて利
用してもよい。各々の場合、基板の所定の活性化領域
は、モノマー溶液が各種の反応部位に送り込まれる場
合、他の領域から機械的に分離されている。
【００４２】本発明の代表的な“フローチャネル(flow
channel)”法は一般に次のように記述することができ
る。多様なポリマー配列は、基板の表面にフローチャネ
ルを形成し、該チャネルを通じて適切な試薬を流動させ
るかまたは該チャネル内に適切な試薬を入れることによ
って、基板の選択された領域で合成される。例えばモノ
マー“Ａ”を第一グループの選択された領域で基板に結
合させねばならないと仮定する。選択された領域のすべ
てまたは一部の中の基板の表面のすべてまたは一部は、
例えば適切な試薬をチャネルのすべてまたはいくつかを
通じて流動させるかまたは基板全体を適切な試薬で洗浄
することによって、結合を行うために活性化させる。基
板の表面にチャネルブロックを置いた後、モノマーＡを
含有する試薬を、すべてのもしくはいくつかのチャネル
を通じて流動させるか、またはすべてのもしくはいくつ
かのチャネル内に入れる。これらのチャネルによって第
一選択領域は液体接触を行い、その結果モノマーＡが、
第一選択領域において、基板に直接ましくは間接的に
（リンカーを通じて）結合される。
【００４３】次にモノマーＢを第二の選択領域にカップ
リングさせる。そしてこの領域のいくつかは第一選択領
域中に含まれている場合がある。第二選択領域は、基板
表面上のチャネルブロックの平行移動、回転もしくは置
換；選択されたバルブの開閉；またはホトレジスト層の
沈積によって、第二のフローチャネルで液体接触をして
いる。必要な場合、少なくとも第二領域を活性化するス
テップを実施する。その後、モノマーＢを第二フローチ
ャネルを通じて流動させるかまたは第二フローチャネル
中に入れ、モノマーＢを第二の選択された場所で結合さ
せる。この特定の実施例では、処理のこの段階で基板に
結合して生成した配列は例えばＡ，ＢおよびＡＢであ
る。この工程を繰返して、基板上の既知の場所に所望の
長さの配列の莫大なアレーを形成する。
【００４４】基板を活性化した後、モノマーＡはいくつ
かのチャネルを通じて流入させることができ、モノマー
Ｂは他のチャネルを通じて流入させることができ、モノ
マーＣはさらに他のチャネルを通じて流入させることが
できる。この方法では、チャネルブロックを移動させね
ばならなくなるかまたは基板を洗浄および／または再活
性化しなければならなくなるまで、多くのまたはすべて
の反応領域をモノマーと反応させる。利用可能な反応領
域の多くまたはすべてを同時に使用することによって、
洗浄と活性化のステップの回数を最少にすることができ
る。
【００４５】本発明は種々の実施態様で、チャネルを形
成する別の方法または基板表面の一部を保護する別の方
法を提供するものである。例えば、いくつかの実施態様
では、親水性もしくは疎水性のコーティング（溶媒の性
質による）のような保護コーティングを、時には、他の
領域の反応物溶液による濡れを容易にする物質を混合し
て、基板の保護すべき部分を覆って利用する。この方式
では、流入溶液はさらに、その指定流路以外を流れるの
を防止される。
【００４６】本発明の“スポッティング”の実施態様は
フローチャネルの実施態様とほゞ同じ方法で実施するこ
とができる。例えばモノマーＡは、予め適正に活性化さ
れた第一グループの反応領域に送り込んでカップリング
させることができる。その後モノマーＢを第二グループ
の活性化反応領域に送り込んで反応させることができ
る。上記のフローチャネルの実施態様と異なり、反応物
は、比較的少量の反応物を選択された領域に（流入され
るのではなく）直接堆積させることによって送り込まれ
る。いくつかのステップでは、勿論、基板表面の全体に
溶液をスプレーするか別の方法でコートすることができ
る。好ましい実施態様では、ディスペンサーが領域から
領域へと移動し、停止するごとにモノマーを必要量だけ
堆積させる。代表的なディスペンサーは、モノマー溶液
を基板に送り込むマイクロピペットおよびマイクロピペ
ットの位置を基板に対して制御するロボット装置を備え
ている。他の実施態様では、ディスペンサーは、一連の
配管、マニホルド、一連のピペットなどを備え、その結
果、各種の試薬を反応領域に同時に送り込むことができ
る。
【００４７】IV．フローチャネルの実施態様 図１は本発明の一実施例を示す。この特定の実施例で
は、モノマーグループＡ，Ｂ，ＣおよびＤのモノマーと
二量体が基板の選択された領域で捕捉される。この基板
としては、生物学的、非生物学的、有機、無機またはこ
れらのいずれかの組合わせの基板であり、粒子、ストラ
ンド、沈殿、ゲル、シート、管状物、球状物、容器、毛
細管、パッド、スライス、フィルム、プレート、スライ
ドなどとして存在している。基板は便利ないずれの形態
でもよく、例えば、ディスク形、四角形、球形、円形な
どがある。基板は平坦な形態が好ましいが表面が各種の
別の表面形態であってもよい。例えば基板は合成が起こ
る浮出した領域またはへこんだ領域をもっていてもよ
い。
【００４８】基板とその表面は、本願に記載の反応を実
施するための支持体を形成している。これらのモノマー
は、第一方向に基板上にもしくは基板に隣接して形成も
しくは配置されている第一フローチャネル流路ｘ１，ｘ
２，ｘ３およびｘ４、ならびに第二方向に基板上にもし
くは基板に隣接して形成もしくは配置されている第二フ
ローチャネル流路ｙ１，ｙ２，ｙ３およびｙ４を用いて
捕捉される。第二フローチャネル流路は第一フローチャ
ネル流路の少なくとも一部と交差する。これらのフロー
チャネルは、本願の他の部分で詳細に述べられている方
法によって製造される。
【００４９】最初、基板には、例えば洗浄およびその表
面に“リンカー”分子を任意に配置するなどのような一
種以上の予備処理を行う。また基板は、各種の活性基、
ポリマーの一部を形成する共通のモノマー配列などを備
えていてもよい。
【００５０】その後、第一カップリングステップで、一
つ以上のフローチャネルに第一モノマーＡが供給され、
そのモノマーは、フローチャネルが基板と接触している
場所で、共有結合または他の方法で基板に（直接もしく
は間接に）結合する。図１に示す特定の実施例では、フ
ローチャネルｘ１とｘ２を用い、これらのチャネルに隣
接する基板の全長にそって、基板にモノマーＡを結合さ
せる。各カップリングステップは、いくつかの実施態様
では、種々のサブステップで構成されている。例えば各
カップリングステップには、洗浄、化学的活性化などを
行う一つ以上のサブステップが含まれている。
【００５１】その後または同時に、図２に示すように、
第二モノマーＢが選択されたフローチャネルに供給さ
れ、モノマーＢは、第二フローチャネルが接触している
場所で基板に結合する。図２に示す特定の実施例ではモ
ノマーＢはチャネルｘ３とｘ４にそって捕捉される。モ
ノマーＡとＢがそれらのそれぞれのフローチャネルを同
時に流れると、二つのカップリングステップを同時に行
うのに単一のプロセスステップ(process step)しか必要
でない。“プロセスステップ”という用語は本願で用い
る場合、一つ以上のチャネルに一つ以上の試薬を注入す
ることを意味する。“カップリングステップ(coupling
step)”という用語はモノマーのポリマーへの付加を意
味する。
【００５２】その後プロセシングは、図２の流れ図に示
す方式でモノマーＣとＤについて同様に続き、モノマー
Ｃはフローチャネルｙ１とｙ２内で捕捉され、Ｄはフロ
ーチャネルｙ３とｙ４内で捕捉される。モノマーＣとＤ
はフローチャネルｙ１〜ｙ４を通じて同時に導入され、
その結果二つのカップリングステップを単一のプロセス
ステップで実施することが好ましい。図１の白い領域は
生成した流路の交差部分を示す。
【００５３】図３は上記のステップを用いて形成された
配列のマッピングを示す。図３に示すように、配列Ａ，
Ｂ，Ｃ，Ｄ，ＡＤ，ＢＤ，ＡＣおよびＢＣがわずか２回
のプロセスステップを用いて形成された。したがって、
このプロセスは比較的少ないプロセスステップしか使用
せずに、ポリマー配列の莫大なアレーの合成を行うこと
が分かる。別の実施例によれば、４個のモノマーの基本
セットの合計４２＝16個の二量体を形成させるのに二つ
のプロセスステップしか使用する必要がない。別の実施
例によれば、４個のモノマーの基本セットの合計４８個
の八量体を形成させるのに、“ｘ”方向に配向させた25
6個のフローチャネルと、“ｙ”方向に配向させた256個
のフローチャネルを設けて合計８回のカップリングステ
ップしか必要としない。
【００５４】この方法の威力はさらに、20個のアミノ酸
の基本セットから６種の六量体ペプチドの完全なアレー
を合成することによって示される。このアレーは、64,0
00,000の異なるペプチドを形成する20６すなわち64,00
0,000個の領域を有し、わずか６回のプロセスステップ
で作ることができる。さらにこの方法は異なる型板をわ
ずか３回しか必要としない。第一の型板は20本の平行な
チャネルを有し、第二の型板は幅が各々第一型板のチャ
ネルの１／20の400本のチャネルを有し、そして第三の
型板は幅が各々第二型板のチャネルの１／20の8000本の
チャネルをもっている。各型板は、二回のプロセスステ
ップで、図４に示すように、各々他方に対して90°の方
向で使用する。第一の型板によって、基板は活性化され
次いで20種のアミノ酸の基本セット（または他の20種の
メンバーの基本セット）の各々の溶液を流入させ、第一
方向の、異なる予め形成されたストライプ上で反応させ
る。これは第一のプロセスステップであり、20のカップ
リングすなわち結合のステップを含み、同時に実施する
ことができる。次に基板全体を再び活性化し、第一型板
を、第一方向に対して直角の第二方向に配置する（図４
ａ）。次いで20種のアミノ酸の溶液を20個の新しい予め
形成されたストライプにそって流入させる（このストラ
イプは各々元のセットのストライプに対して直角であ
る）。こららの二つの各プロセスステップにおいて、20
個の予め形成された領域（フローチャネルにそったスト
ライプ）はまず活性化され、次いで個々のモノマーを接
触させると、合計20個のストライプは、次の活性化ステ
ップが必要になるまで反応する。換言すれば、20のカッ
プリングステップが平行に実施され、活性化ステップの
必要回数が大きく減少する。
【００５５】残りの四つのカップリングステップは第二
と第三の型板を使用する。第三と第四のプロセスステッ
プ（図４ｂ）では20本のチャネルが各モノマーに充当さ
れ、第五と第六のプロセスステップ（図４ｃ）では400
本のチャネルが各モノマーに充当される。最初の二つの
ステップの場合と同様に、基板全体が単一のプロセスス
テップ中に反応を受ける。したがって、64,000,000個の
ペプチド六量体の全ライブラリーを製造するのにわずか
６回のプロセスステップ（合計約24時間を要する）しか
必要でない。異なる実施態様では、送り込みを制御する
8000本のチャネルを有する単一の型板（例えば第１ラウ
ンドでの20種の各アミノ酸に対する400チャネル）がわ
ずか一回の回転ステップで六量体の全ライブラリーを製
造することができる。したがって本発明は多様なポリマ
ーアレーを極めて迅速に製造する方法を提供するもので
ある。
【００５６】図５ａと５ｂは上記の合成ステップを実施
するのに使用される装置の第一実施態様の詳細を示す。
詳しく述べると図５ａは装置を平面図で示し、一方図５
ｂは装置を断面側面図で示す。図５に示す特定の実施態
様では、装置は基板401上でポリマー配列を合成するの
に使用される。基板401は回転ステージ403に取付けら
れ、かつクランプ405によってチャネルブロック407に対
して保持されている。チャネルブロック407には、その
中に、複数のチャネル409がストライプの形態でエッチ
ングされている。各チャネルは流入口411と流出口413を
備えている。減圧源415が一つ以上の流出口413に適用さ
れ、一方、ピペッタ417が摺動可能にアーム419に取付け
られ、貯槽421から選択された流入口411に選択された試
薬を送り込む。
【００５７】第二の好ましい実施態様の詳細に図６〜１
１に示す。図６は、圧力チャンバー101内で、基板111に
対して均一に分布する圧力によって、基板111を、チャ
ネルブロック109に当接させて適正な位置に保持する装
置を示す。加圧ガスをガス圧入口103から入れて、クラ
ッピング圧を与えて、基板に固定し、一方流体は流体流
入口115からチャネル123を通じて流入させ次いで流体出
口117から流出させる。圧力チャンバーハウジングの上
方部分105と下方部分125はナット121とボルト104によっ
てともに保持されている。圧力チャンバーハウジングの
部分をともに保持するのに、クランプのような他の手段
も勿論使用できる。
【００５８】図７は本発明のチャネルブロックの好まし
い流路の構成を示す。図７ａに示すように、流体送り込
み部位127，129，131，133，135および137は反応領域14
1に至るチャネルに接続されている。類似の装置を図７
ｂに比較するために示すが、図７ｂでは、反応領域にお
けるフローチャネルの方向が長方形のチャネルブロック
上で90°シフトしている。外部減圧ラインへの減圧口14
5と146が設けられその結果、基板の位置は流体が流動
中、維持される。
【００５９】図７ａと７ｂに示すチャネルは、集積回路
に用いられるリード線のパターンに類似の方式で、チャ
ネルブロック139上に“扇形チャネルアレー”を形成し
ている。このことによって、反応領域におけるチャネル
の密度が高いのに比べて、流体送り込み点間の距離が著
しく増大している。２インチ×３インチの基板におい
て、一般に空間の距離が、扇形の配置によって、少なく
とも約４：１の比率で増大している。したがって反応領
域におけるチャネルが200ミクロン離れている場合、送
り込み口は0.8mm離れさせることができる。
【００６０】その間隔距離は、送り込み口127，129およ
び131について示すように送り込み口をずらすことによ
ってさらに増大させることができる。このようにするこ
とによって、少なくとも約３：１の比率でチャネルの距
離をさらに増大することができる。したがって、200ミ
クロンの距離で反応領域のチャネルが離れている場合、
扇形アレーをずらすことによって、送り込み口間の距離
は2.4mmになる。したがって流体は、反応領域のチャネ
ルの高密度アレーに、標準の1.6mmのテフロン（登録商
標）のチュービングから送り込むことができる。追加の
間隔が必要な場合には、基板の大きさを大きくし一方反
応領域の大きさは維持する。
【００６１】図８に示すように、流体送り込み口は、チ
ャネルブロック上の位置決めプレート（stabilizing pl
ate）108の裏面の通孔から形成されている。この位置決
めプレートは、溶融パイレックス（登録商標）で製造す
ることが好ましいが、圧力チャンバー内でクランプして
いる間、チャネルブロックに対して構造の一体性を与え
る。またこの位置決めプレートはチャネルブロックの流
入口を形成し、送り込み口間またはチャネル間の漏洩を
減らす手段も提供する。好ましい実施態様では、チャネ
ルブロックのチャネル123は一般に被削性かまたは鋳造
された材料であるウェーハ106で形成され、好ましくは
エッチングされたシリコンかまたは微細に切削されたセ
ラミックである。他の実施態様では、チャネルブロック
は適切なポリマー材料から圧力成形または射出成形によ
って製造される。チャネルブロック装置全体は剛性のチ
ャネルブロックのサブプレート110上に取付けられ、こ
のサブプレートには真空ライン112、流体送り込みライ
ン115の流入口、流体流出ライン117の出口、およびプラ
グ末端151と153のくぼんだ部分が設けられている。この
装置によって、基板はチャネルブロックの上面に対して
クランプすることができ（図６の実施態様に示すように
減圧または加圧のガスによる）、一方流体は下から入り
下から流出する。サブプレートは、ステンレス鋼または
アノード酸化アルミニウム（アルマイト）のような硬質
材料で製造することが好ましい。
【００６２】個々の微細配管の接続部は各チャネルにつ
いて、図９に示すように製造することができる。プラグ
末端151には、円錐形の上面が設けられ、その上面はパ
イレックス製の位置決めプレート108の円錐形凹部118と
係合している。またプラグ末端151は円筒形の下面を有
し、この下面はサブプレート110の円錐形凹部116と係合
している。このサブプレートと位置決めプレートは、ボ
ルト114とねじ付き挿入部分112、または他の適切な係合
手段によってともに保持されている。
【００６３】図１０は本発明の好ましい装置の流体流れ
図を示す。圧力はポイント25（Ｐ１）とポイント21（Ｐ
２）において制御されて、圧力降下（Ｐ１−Ｐ２）が装
置の両端間で維持される。活性化されたモノマーのよう
なカップリングする化合物は貯槽31，32および33から供
給される。追加の試薬類は貯槽15，17および19から供給
される。勿論、図１０に示すモノマーとカップリング試
薬の貯槽は、可能性がある一層大きなシリーズの貯槽の
代表例である。該試薬とカップリング化合物はノード(n
ode)27，28および29で混合され次いでチャネルブロック
139に導入される。適切な試薬とカップリング化合物の
混合はノードのバルブによって制御され、またこれらの
バルブは電子制御器23によって順に制御される。基板の
両端にわたって誘導された排出液はライン35によって放
出される。
【００６４】図１０に示す装置は、ごく小数の変数を調
節することによって全チャネルを平行に制御することが
できる。例えば、Ｐ１とＰ２を固定することによって、
全チャネルの両端間の圧力勾配が同時に一定に維持され
る。したがって、全チャネルの流量は、フローチャネル
の断面積と流体のレオロジー特性によってきまる。チャ
ネルは断面積が均一でありかつカップリング化合物は一
般に単一溶媒による希薄溶液として供給されるので、均
一な流量が全チャネルにわたって得られる。この装置の
場合、全チャネルでのカップリング時間は、この装置の
両端間の圧力勾配を単に調節することによって同時に変
えることができる。この装置のバルブは、制御器23から
の単一の電子出力によって制御することが好ましい。
【００６５】図７に示す扇形チャネルアレー構造は、化
学合成中に続けて実施するプロセスステップに用いる二
つの別個のチャネルブロックを示す。一方のブロックは
固体基板上の水平アレーを形成し、他方のブロックは垂
直アレーを形成する。化学化合物の交差する横列と縦列
のマトリックスを作製するために、固体基板は連続する
プロセスステップ中に、一つのブロックから他方のブロ
ックへと移転させる。多くの実験は、一連のプロセスス
テップ中、一つのブロックから他のブロックへの一回の
移転しか必要でないが、図１１ａと１１ｂに示す扇形チ
ャネルアレーのトランスファブロック75は、移転を繰返
す間、固体基板71のチャネルブロック79に対する正確な
見当合わせを維持する装置を提供する。いくつかの実施
態様では、単一のチャネルブロックを、必要なとき単に
90°回転するだけで、水平と垂直方向のアレー用に用い
ることができる。
【００６６】このトランスファブロック（transfer blo
ck）は、固体基板の寸法特性が芯合せに用いられないよ
うに、チャネルブロックに対して位置決めが行われる。
トランスファブロック75はチャネルブロックに対して運
動学的マウント81（kinematic mount）によって芯合わ
せがなされ、一方減圧は、チャネルブロックの減圧ライ
ン83からトランスファブロック上の減圧ライン77に切換
えられる（定常作動中、減圧によって基板はチャネルブ
ロックに対して当接保持される）。この基板とトランス
ファブロックは次いで移動させて、第二のチャネルブロ
ックに対して再び位置合わせを行う。減圧を第二チャネ
ルブロックに切換えて、基板を適正なアラインメントに
保持する。このようにして、個々の基板の寸法が変わっ
ても、プロセスステップ間の正確な見当合わせが保証さ
れる。またトランスファブロック装置は、機械および光
によるプロセスステップの両方を利用する実験で、フロ
ーセルに対する出し入れの移転中マトリックス領域のア
ラインメントを保持する。
【００６７】いくつかの実施態様ではチャネルブロック
は利用する必要がない。あるいは、いくつかの実施態様
では、小“ストリップ(strip)”の試薬を、例えばピペ
ッタでその基板またはチャネルにストライプを付けるこ
とによって塗布する。この実施態様は本発明のスポッテ
ィングによる実施態様にいくらか類似している。別の態
様によればチャネルは、半導体産業に広く用いられてい
るようなホトレジストを堆積させることによって形成さ
れる。このような材料としては、ポリメチルメタクリレ
ート（PMMA）とその誘導体およびポリオレフィンスルホ
ン類のような電子ビームレジストなどがある（Ghandi,
“VLSI Fabrication Principles,”Wiley社(1983年)、1
0章に一層詳しく記載されている。なおこの文献を、す
べての目的のため全体を本願に援用するものである）。
これらの実施態様では、レジストを堆積させ、選択的に
暴露し、エッチングを行い、基板の暴露された部分を残
してカップリングを行う。レジストを堆積させ、選択し
てレジストを除き、次いでモノマーをカップリングさせ
るこれらのステップを繰返して、所望の配列のポリマー
を所望の場所に形成させる。
【００６８】いくつかの実施態様では、基板の所定の領
域を活性化するのにレジストを利用できる。例えば、酸
生成ポリマーのようなある種のレジスト材料は光を照射
されるとプロトンを放出する。これらの実施態様によれ
ば、このような材料で被覆された基板は、マスクを通じ
て照射されるかまたは他の方法で選択的に照射される
と、基板の照射された領域は酸性状態に暴露される。基
板上の酸で変化する保護基または基板上のオリゴマーが
除去され、活性化された領域が残る。この時点でそのレ
ジストのすべてまたは一部を除去することができる。好
ましい実施態様では、レジストは活性化された領域のみ
が除去され、その結果、チャネルが活性化された領域で
形成される。あるいはレジストは基板全体から除去され
ることがある。この場合、別のチャネルブロックを基板
に接触させてフローチャネルを形成させるか、または通
常のVLSIPS法を使用してもよい。
【００６９】好ましい実施態様において、基板は通常の
ガラス、パイレックス、石英、各種のポリマー物質のい
ずれか一つなどがある。勿論、基板はシリコン、ポリエ
チレン、ポリカーボネートなどのような各種の物質のい
ずれか一つで製造することができる。
【００７０】好ましい実施態様では、チャネルブロック
は、シリコン、または３Ｍ社が製造し商品名KelF（登録
商標）80で知られている物質のようなポリクロロトリフ
ルオロエチレンで製造されているが、ポリスチレン、ポ
リカーボネート、ガラス、Dupont社が製造しているKalr
ezのようなエラストマー、各種のセラミック、ステンレ
ス鋼などのような広範囲の物質も利用できる。
【００７１】チャネルブロックのチャネルは、問題の材
料によって、機械加工、圧縮成形、射出成形、平版印
刷、レーザー切削などによって製造するのが好ましい。
より大きなチャネルブロックを利用するいくつかの実施
態様では、チャネルブロックのチャネルの浮出した部分
はラッピングフィルム(0.3μｍグリット)を重ねること
によって処理される。このような滑らかな表面によっ
て、シーラントを使用せずに基板に対して優れた封止が
行われ、それ故チャネルブロックを回転する場合、基板
上にシーラント物質が残ることはない。操作はすべてほ
ゞ常温、常圧で行うことが好ましい。
【００７２】特に好ましいチャネルブロックは磨きシリ
コンウェーハを化学的エッチング法で処理することによ
って製造される。化学的エッチング法は集積回路を製造
するのに広く使用されている方法である。この方法によ
れば磨きシリコンウェーハの12.8mmの領域上に60本以上
の100ミクロンのチャネルを容易に形成することができ
る。エッチングを行った後でも、ウェーハの上面（未エ
ッチング）領域は、未エッチングウェーハの極めて平坦
な形態を保持している。したがってフローセル操作中、
基板との密着が確実に行われる。
【００７３】操作中、基板の表面は、例えば有機溶媒の
塩化エチレン、DMFまたはエチルアルコールなどで洗浄
することによって適切に処理される。基板は、任意にそ
の表面に適切なリンカー分子を付与してもよい。そのリ
ンカー分子は、例えばアリールアセチレン、２〜10個も
しくはそれ以上のモノマーを含有するエチレングリコー
ルのオリゴマー類、ジアミン類、二酸類、アミノ酸類ま
たはその混合物でもよい。その後、その表面には、TBOC
もしくはFMOCで保護されたアミノ酸のような保護された
表面活性基が付与される。このような方法は当該技術分
野の当業者にとって公知である。
【００７４】次いでチャネルブロックと基板は接触させ
て、チャネルブロック中の溝および基板で囲まれた液密
チャネルを形成させる。チャネルブロックと基板が接触
しているとき、保護基除去剤と、最初に選択された一本
のチャネルもしくはチャネル群の流入口にピペッタを置
きおよび任意に減圧源をチャネルの出口に配置すること
によって、選択されたチャネルを通じて導入する。例え
ばTBOCで保護されたアミノ酸の場合、この保護基除去剤
としては例えばトリフルオロ酢酸(TFA)がある。なおこ
のステップに続いて任意に、例えばジクロロメタン(DC
M)で洗浄して過剰のTFAを除去するステップを実施して
もよい。
【００７５】次に、最初のアミノ酸もしくは他のモノマ
ーＡを最初に選択したフローチャネルを通じて導入す
る。この最初アミノ酸もTBOC，FMOC、またはNVOCなどの
ような適切な保護基を付与されている方が好ましい。ま
たこのステップの場合も続いて適切な洗浄ステップが実
施される。第一群のチャネルで利用される脱保護／カッ
プリングのステップは、追加の群のチャネルで同時に行
われるかまたはその後に繰返して行われる。好ましい実
施態様では、モノマーＡが第一群のチャネルを通じて導
入され、モノマーＢが第二群のフローチャネルを通じて
導入されるなどして、その結果各種の異なるモノマーが
基板の平行のチャネルにカップリングされる。
【００７６】次いで、基板とチャネルブロックを分離
し、次いで任意に、基板全体を適切な物質で洗浄して、
チャネルが基板と接触する部分から不要な物質を除去す
る。
【００７７】基板および／またはブロックは次に、任意
に洗浄し、次いでステージとともに平行移動および／ま
たは回転させる。好ましい実施態様では、基板はその元
の位置から90°回転させるが、いくつかの実施態様では
例えば０°〜180°の範囲のより小さいかもしくは大き
い回転を行わせる。図７に示す装置について考察したよ
うな他の実施態様では、二つ以上の異なるチャネルブロ
ックを用いて、基板を横ぎって異なるフローパターンが
作製される。チャネルブロックは、回転させるとき、同
時に基板に対して平行移動させることができる。“平行
移動させる”という用語は、基板および／またはチャネ
ルブロックの相対的な運動を意味し、一方“回転”とい
う用語は、基板および／またはチャネルブロックが、そ
れらに垂直な軸線のまわりを回転することを意味する。
いくつかの実施態様では、その相対的回転は、合成の異
なる段階に対して異なる角度で行われる。
【００７８】脱保護およびアミノ酸などのモノマーのカ
ップリングのステップを繰返して、基板の表面にポリマ
ーのアレーが形成されるに至る。例えば、モノマーＢを
選択されたフローチャネルを通じて導入して、最初の位
置のチャネルブロックによって形成されたチャネルと、
そのチャネルブロックを90°回転させて形成されたチャ
ネルとの交差部分にポリマーＡＢから得られる。
【００７９】チャネルブロックの回転は本発明の好まし
い実施態様によって行われるがこのような回転は必要で
ない。例えば、単に異なる試薬をチャネルを通じて流入
させることによって、異なるモノマー配列を有するポリ
マーを形成させることができる。単に一つの具体例で
は、第一カップリングステップで複数のチャネルの一部
にモノマー“Ａ”が充填され、一部にモノマー“Ｂ”が
充填される。次いで上記の第一チャネルの全部もしくは
一部にモノマー“Ｃ”を充填し、および第二チャネルの
全部もしくは一部にモノマー“Ｄ”を充填して、配列Ａ
ＢとＣＤが形成される。このようなステップを用いて、
10個のモノマーの基本セットと100個の溝を有するチャ
ネルブロックを使用して100個の配列を形成させること
ができるであろう。
【００８０】他の実施態様で、本発明は図12に示すマル
チチャネル固相合成器を提供するものである。この実施
態様では、チューブのマニホルドまたは収集体1000のよ
うな送り込みラインの収集体が活性化された試薬を合成
支持体マトリックス1002に送り込む。チューブ収集体10
00は硬質の合成ブロックマニホルドの形態を有し、この
マニホルドは合成支持体マトリックス1002と正確に心合
わせを行うことができる。この支持体マトリックスは、
化合物を固定化または合成することができる複数の反応
領域を備えている。好ましい実施態様では、これらの反
応領域は、合成フリット、パッドまたは樹脂などを含有
している。
【００８１】支持体マトリックスの個々の反応領域に送
り込まれた溶液は、反応領域を通過して、廃棄物処理領
域、再循環タンク、分離器などに流入する。いくつかの
実施態様では、反応溶液は、単に重力の作用で反応領域
を通過し、一方他の実施態様では、反応溶液は、減圧も
しくは圧力によって反応領域を通じて引出されるか押出
される。
【００８２】支持体マトリックスの個々の反応領域1004
は壁またはガスケット1001によって互いに分離されてい
る。これらの壁またはガスケットは、一つの反応領域中
の反応物溶液が隣接している反応領域中に移動して汚染
するのを防止する。一つの実施態様では、その反応領域
は、樹脂または反応混合物が充填されているチューブが
形成されている。このガスケッティングによって、支持
体マトリックス1002と“マスク”（図示せず）を密着さ
せることができる。このマスクは、第一群の反応物溶液
を、予め決められたライン（チューブ）を通じて第一セ
ットの反応領域へ送り込むのを制御する働きをする。送
り込みチューブ1000、マスク、および支持体マトリック
ス1002を確実に密着させることによって、反応溶液が偶
然まちがった反応領域に加わる確率が小さくなる。
【００８３】各プロセスステップの後、マスクを変え
て、新しい群の反応物が新しいセットの反応領域に送り
込まれる。この方式において、組合わせ戦略を用いて、
ポリマーなどの化合物の大きなアレーを作ることができ
る。他の実施態様では、マスク以外の機構を利用して個
々の送り込みチューブを遮断することができる。例え
ば、チューブ内の制御バルブのアレーはいくつかの実施
態様に適している。
【００８４】合成支持体マトリックスの厚みを調節する
ことによって、反応領域内に固定化される物質の量を制
御することができる。例えば比較的薄い支持体合成マト
リックスを使って、分析用の、表面に捕捉された少量の
オリゴマーを製造することができ、一方比較的厚い支持
体合成マトリックスを使って、その後使用するために支
持体から開裂させることができる比較的大量のオリゴマ
ーを合成することができる。後者の実施態様では、個々
の合成支持体に整合した寸法を有するコレクタを用い
て、反応マトリックスから最終的に遊離させたオリゴマ
ーを収集することができる。
【００８５】多数のポリマーを合成するこの装置の性能
を示すと、各辺の長さが10cmの正方形で、５mm幅のガス
ケットで分離された５mm大きさの反応領域を有する合成
マトリックスは100個の個々の合成部位（反応領域）を
提供する。反応領域の大きさを各辺について2.5mmに変
化させると400個の反応領域を利用できるようになる。
【００８６】本願では、本発明の好ましい態様に直線状
溝を示しているが、本発明の他の実施態様では、円形リ
ングのような円形リングなどの形態が提供され、その選
択されたリング間に半径方向の溝が走行している。いく
つかの実施態様によれば、異なった幾何学的形態のチャ
ネルブロックを一つのステップから次のステップへと使
用する。例えば第一のステップで円形リングを使い次の
ステップで直線ストライプを使用する。図13ａは、チャ
ネル409がチャネルブロック407中に蛇行した配置で配置
されている、可能性がある配列の一つを示す。チャネル
ブロックの適切な平行移動および／または回転によっ
て、所望のモノマー配列のポリマーは、例えば位置501
でポリマーを連続的に添加している間にチャネルの交差
部に形成される。なお以前のまたは以後のセットのチャ
ネルの交差部は破線で示す。図13ｂは他の装置を示し、
その装置では、チャネルは（この場合流路413はない）
直線状の配置になっており、503と505の群が基板の隣接
領域内に配置され、かつ基板の長さの一部にのみ延びて
いる。
【００８７】本発明のいくつかの実施態様では、例えば
各種のモノマーを含有する各種の試薬は開口413を通じ
て送る場合、ポンプでは送らない。代わりに、試薬を図
13ｂに示す溝409のような溝の一つの中に入れその溝を
満たす。次にこの基板をチャネルブロックの上面の上に
置いて、基板の暴露された部分を溝の中の物質と反応さ
せる。好ましい実施態様では、チャネルの幅は、チャネ
ル間の浮き出した領域の幅と同じである。これらの実施
態様によれば、次に基板を一つのチャネルの幅だけまた
は一つのチャネルの幅の整数倍、横方向に移動させて、
前のカップリングステップにおけるチャネル間の領域と
モノマーの反応および該領域上へのモノマーの配置を行
うことができる。その後、基板もしくはチャネルブロッ
クは、次のシリーズのカップリングステップを行うため
回転させる。
【００８８】好ましい実施態様では、このプロセスを繰
返して基板の表面に10種類を越える異なるポリマー配列
が得られる。さらに好ましい実施態様では、このプロセ
スを繰返して、10２, 10３, 10４, 10５, 10６またはこ
れらを越える数の種類のポリマー配列が単一の基板上に
得られる。いくつかの実施態様では、このプロセスを繰
返して２個ほどの少数のモノマーを有するポリマーが得
られるが、このプロセスは、3，4，5，6，10，15，20，
30，40，50，75，100またはこれらを越える数のモノマ
ーを有するポリマーを生成するよう容易に適応させるこ
とができる。
【００８９】好ましい実施態様によれば、ポリマー配列
のアレーは、一つ以上の各種のスクリーニング法に利用
される。そのスクリーニング法の一つは、1991年11月22
日付けで出願された同時係属出願中の米国特許願第796,
947号に記載されている。なおこの文献はすべての目的
のために本願に援用するものである。例えば一つの実施
態様によれば、その基板を、酵素もしくは抗体のような
問題の受容体に暴露させる。好ましい実施態様では、受
容体が結合する場所を容易に検出するように受容体には
フルオレセインで標識を付けるかまたは他の方法で標識
をつける。いくつかの実施態様によれば、チャネルブロ
ックを用いて、受容体を含有する溶液を、ポリマーの合
成されたアレー上に導入する。例えばいくつかの実施態
様によれば、チャネルブロックを用いて、受容体の濃度
が異なる受容体の溶液を基板の領域の上に導入する。
【００９０】最も好ましい実施態様では、フルオレセイ
ンによる標識付けで得られたシグナルの増幅を、基板の
問題の抗体に暴露し、次いで問題の抗体に対して相補的
でかつ好ましくは、問題の抗体の多数の場所に結合する
標識付き物質に基板を暴露することによって行う。例え
ば一つの特定の実施態様では、マウスの抗体を試験する
場合、標識をつけた第二抗体を、例えばヤギ抗マウスの
基板に暴露する。このような方法は、すでに本願に援用
したPCT特許願公開第WO92／10092号に記載されている。
【００９１】Ｖ．スポッティングの実施態様 いくつかの実施態様では、モノマー（または他の反応
物）をディスペンサーから液滴で堆積させて予め形成さ
れた領域を満たす。例えば単一のカップリングステップ
で、ディスペンサーは、選択された各領域がモノマーを
受け終るまで、第一領域上を移動して液滴を分配し、次
いで第二領域に移動して液滴を分配するなど行うことに
よって、一連の予め形成された領域に第一モノマーを堆
積させる。次にディスペンサーはほゞ同じ寸法で第二シ
リーズの予め形成された領域に第二モノマーを堆積させ
る。いくつかの実施態様では、２台以上のディスペンサ
ーを用いるので２種以上のモノマーを同時に堆積させ
る。これらのモノマーは反応領域と接触して直ちに反応
するか、または触媒添加のような別の活性化ステップを
必要とする場合がある。いくつかの数のモノマーを、基
板全体にわたって予め形成された領域に堆積させて反応
させた後、未反応のモノマー溶液は基板から除去する。
このようにして第一プロセスステップを完了する。
【００９２】この実施態様を行うのに、基板の個々の反
応領域間の間隔は好ましくは約３mmより小さく、より好
ましくは約５〜100μｍである。さらにこれら領域間の
角度は、一貫して１°以内が好ましく、0.1°以内がさ
らに好ましい。基板は好ましくは少なくとも約100個の
反応領域を有し、より好ましくは少なくとも約1000個の
反応領域を有し、そして最も好ましくは少なくとも約1
0,000個の反応領域を有する。勿論、基板上の反応領域
の密度は変化させる。好ましい実施態様では基板の１cm
２当り、少なくとも約1000個の反応領域があり、そして
より好ましくは１cm２当り少なくとも約10,000個の反応
領域がある。
【００９３】反応物の液滴を正確に指定された領域に一
貫して堆積させるために、送り込み装置と基板に共通の
基準の枠組み（frame of reference）が必要である。換
言すれば、送り込み装置の基準座標を、基板の基準座標
に正確にマッピングしておかなければならない。ポリマ
ー領域のアレーを完全にマッピングするのに、基板上の
基準点が二つしか必要でないのが理想的である。ディス
ペンサー装置はこれらの基準点の位置を見つけ出し次い
でその内部基準座標を修正して必要なマッピングを行
う。その後、ディスペンサーを特定の方向に特定の距離
だけ移動させ、既知の位置に直接配置することができ
る。勿論、このディスペンサー装置は正確に繰返すこと
ができる移動を行えなければならない。さらに、アレー
の個々の領域は、基板に基準マークが形成された後は、
このマークに対して移動させてはいけない。基板を製造
し使用している間に通常遭遇する加圧などの機械的操作
によって、あいにく、基板が曲がり、基準マークと反応
領域間の対応が変化することがある。
【００９４】したがって、好ましい実施態様では、“全
体的な”基準マークと“局部的な”基準マークを有する
基板を使用する。好ましい実施態様では、二つの全体的
基準マークを基板上に配置して基準の最初の枠組みを定
義するのが便利である。これらの点が見つけられると、
ディスペンサー装置はその中に、基板と予め形成された
領域の近似地図をもっている。これらの領域の正確な位
置を見つけるのを助けるために基板は基準の局部の枠組
みにさらに分割される。したがって初期の“コース”修
止時には、ディスペンサーは、一つの基準の局部枠組み
内に配置される。局部領域に配置されるとディスペンサ
ー装置は、局部の基準マークを探してさらに基準の局部
枠組みを決定する。これらのことから、ディスペンサー
は、モノマーが堆積される反応領域を正確に移動する。
この方式では、曲がりなどの変形の作用は最小にするこ
とができる。局部の基準マークの数は、基板に予想され
る変形の程度によって決定される。基板が充分に剛性で
あるため変形がほとんど起こらないか全く起こらない場
合、ごく少数の局部基準マークしか必要でない。しかし
かなりの変形が予想される場合は、さらに多数の局部基
準マークが必要である。
【００９５】適切な基準点を最初にみつけて、ディスペ
ンサーをその基準点に心を合わせるため、視覚または非
視覚(blind)による装置が利用される。視覚による装置
では、カメラがディスペンサーのノズルにしっかりと取
付けられている。カメラが基準点を見出したとき、ディ
スペンサーは基準点から一定の距離と方向にあることが
分かり基準の枠組みが樹立される。本発明の非視覚装置
は、例えばキャパシタンス、抵抗または光による方向に
よって基準点を見つけだす。光による方法の一例ではレ
ーザービームを基板に透過させるかまたは基板から反射
させる。そのレーザービームが基準マークに遭遇する
と、光強度の変化がセンサによって検出される。キャパ
シタンスや抵抗による方法も同様に利用される。センサ
は、基準点に遭遇したときのキャパシタンスまたは抵抗
の変化を自動記録する。
【００９６】単一の基準点で開始して、ディスペンサー
は、基板の一つの反応領域から他の領域へ、正しい距離
で正しい方向に平行移動する〔これは“推測位置(dead
reckoning)”走行(navigational)法である〕。停止する
ごとに、ディスペンサーは、正しく計量された量のモノ
マーを堆積させる。類似の装置は超小型の電子装置の製
造および試験の技術分野で広く利用されているが、１秒
当り３〜10回の停止までの速度で移動することができ
る。このような装置の平行移動（Ｘ−Ｙ）の精度は１μ
ｍ以内で充分である。
【００９７】ディスペンサーを移動させる平行移動機構
は、閉ループ位置フィードバック機構（符号器）を備え
かつバックラッシとヒステリシスが少ないことが好まし
い。好ましい実施態様では、この平行移動機構は高分解
能を有し、すなわち符号器の１カウント当り１モータテ
ィック(motor tick)より優れている。さらにその電気機
械機構は、反応領域の直径走行距離に対して高い繰返し
性（一般に±１μｍまたはこれより優れている）をもっ
ていることが好ましい。
【００９８】基板上にモノマー溶液の一滴を正確に堆積
させるために、ディスペンサーのノズルは基板表面上方
に正しい距離をおいて配置しなければならない。一つの
実施態様では、ディスペンサーの先端は、５ナノリット
ルの一滴を放出する場合、基板表面の上方約５〜50μｍ
に位置させるのが好ましい。またその一滴は基板表面の
上方約10μｍで放出することが一層好ましい。このよう
な精度を達成するのに必要な制御度は、上記のタイプの
繰返し可能な高分解能の平行移動機構で達成される。一
つの実施態様において、基板の上方の高さは、ディスペ
ンサーを小インクリメントで基板に向かって、その先端
が基板に接触するまで移動させることによって測定され
る。この時に、ディスペンサーは、特定の距離に対応す
る一定数のインクリメントだけ表面から移動して離れ
る。その位置から、一滴が下方のセルに放出される。デ
ィスペンサーが移動するインクリメントは約５μｍ未満
が好ましく、約２μｍ未満が一層好ましい。
【００９９】別の実施態様では、ディスペンサーのノズ
ルは、ディスペンサーの先端より一定距離だけ固定して
延びているシースで囲まれている。この延びている距離
は、溶液の一滴が選択された反応領域に送り込まれると
きに落下する距離に一致することが好ましい。したがっ
て、このシースが基板表面に接触すると、ディスペンサ
ーの移動が停止し、一滴が放出される。この実施態様で
は、接触が行われた後、ディスペンサーを後退させて基
板から離れさせる必要はない。基板表面と接触した時
は、ディスペンサー（またはシース）の先端および下方
の基板間のキャパシタンスまたは抵抗を監視するような
各種の方法で確認することができる。基板表面と接触し
た時には、これらの特性のいずれかが急速に変化するこ
とが観察される。
【０１００】この点について、スポッティング装置は平
行移動についてしか報告されていない。しかし他の装置
も利用できる。一つの実施態様では、ディスペンサー
は、磁気または光による記憶媒体の分野で利用されてい
るのと類似の装置によって、問題の領域に対して心合わ
せが行われる。例えばモノマーを堆積させるべき領域は
ディスク上のトラック付きセクタの位置によって特定さ
れる。次いでディスペンサーは適切なトラックに移動さ
せ、一方ディスク基板は回転する。適切なセルがディス
ペンサーの下方に位置すると（トラック上の適切なセク
タによって参照されるとき）、モノマー溶液の一滴が放
出される。
【０１０１】一滴の大きさの制御は種々の方法で達成す
ることができる。例えば、一つの実施態様では、通常の
微量ピペッティング装置が５ナノリットル以下の一滴を
毛細管から放出するよう構成されている。このような液
滴は、本発明の非湿潤マスクを使用する場合、直径が30
0μｍ以下の領域に適合している。
【０１０２】他の実施態様では、ディスペンサーが圧電
ポンプであり、このポンプは、通常のインクジェットプ
リンタと類似の方式で荷電液滴を生成しそれを電界によ
って反応領域に案内する。実際にいくつかのインクジェ
ットプリンタは、わずかに修正し、単にインクの代わり
にモノマー含有溶液を用いることによって使用すること
ができる。例えばWongらのヨーロッパ特許願第260965号
（すべての目的のために本願に援用する）には、抗体を
固体マトリックスに塗布するのに市販のプリンタを使用
することが記載されている。このプロセスでは、抗体を
含有する溶液は、溶液を別個の液滴に細分する方式で、
振動している小口径のノズルを通じて押出される。次に
その液滴は電界を通過することによって荷電され、次い
でマトリックス材料上に向ける。
【０１０３】通常のインクドロッププリンタはインクを
加圧下で保持する貯槽を備えている。このインク貯槽は
ノズルに接続されているパイプにインクを供給する。ノ
ズルをある適切な高周波数で振動させるために電気機械
式変換器を用いる。ノズルの実際の構造としては多数の
異なる構造のものがあり、外部変換器によって振動させ
る引抜きガラス管、または外部変換器（例えば圧電結
晶）で振動させる金属管、または磁気ひずみで振動させ
る磁気ひずみ金属管が挙げられる。したがってインクは
ノズルから一つの流れで射出され、その流れはすぐに個
々の液滴に分割される。液滴に電荷を与えるためにノズ
ルの近くに電極が置かれている。通常のインクドロップ
ディスペンサーは米国特許願3,281,860号および同第4,1
21,222号に記載されている。なおこれらの文献はすべて
の目的のために本願に援用する。
【０１０４】異なる好ましい実施態様では、反応物の溶
液が電気泳動ポンプで貯槽から基板に送り込まれる。こ
の装置では、毛細管によって、反応物の貯槽とディスペ
ンサーのノズルが接続されている。この毛細管の両端に
は電極が設置され電位差が与えられている。当該技術分
野では公知のことであるか、化学種が電気泳動媒体の電
位勾配中を走行する速度は、輸送される化学種の電荷密
度、大きさおよび形態を含む各種の物理特性、ならびに
輸送媒体自身の物理特性と化学特性に支配される。電気
勾配、毛細管の寸法、および輸送媒体のレオロジーの適
切な条件下で、流体力学的流れが毛細管中に生成する。
したがって本発明の電気泳動ポンプで、問題の反応物を
含有する多量の流体が貯槽から基板にポンプ輸送され
る。電気泳動ポンプノズルに対する基板の適正な位置を
調節することによって、反応物の溶液は、予め形成され
た反応領域に正確に送り込まれる。
【０１０５】特に有用な一つの用途で、本発明の電気泳
動ポンプが、未知の反応物溶液の各種の画分を含有する
アレーを製造するのに使用される。例えば、植物の葉ま
たは細胞培養物のような生物物質由来の抽出物は、受容
体、リガンド、アルカロイド、核酸および生物細胞さえ
も含めて各種の未知の物質を含有し、そのうちのいくつ
かは所望の活性をもっている場合がある。このような抽
出物を貯槽から電気泳動によってポンプ輸送すると、含
有されている各種の種が異なる速度で毛細管を通じて移
動する。ポンプ輸送されるこれらの各種の成分は勿論、
分離できるようにいくらかの電荷をもっていなければな
らない。基板がディスペンサーに対して移動し、一方抽
出物の成分が電気泳動で分離されると、各種の別個の種
を含有するアレーが形成される。次いでこのアレーは結
合検定法などの適正な試験法で活性について試験され
る。有望な活性を示すそのアレーの成分は、その後の研
究で他の起源からその後に単離される抽出物の画分と関
連がある。いくつかの実施態様では、抽出物溶液中の成
分に例えば蛍光の標識を付ける。したがって、該溶液を
電気泳動ポンプで送り込んでいる間に、蛍光検出器によ
って、標識を付けた種がいつ基板上に堆積されるか確認
される。いくつかの実務態様では、その標識が、抽出物
中のある種の化合物と選択的に結合して、その化合物に
電荷を与える。
【０１０６】他の適切な送り込み手段としては、浸透ポ
ンプとセルソーター（生物ソーター）がある。浸透ポン
プは、比較的長期間にわたって定常流の溶液を送り込
む。このようなポンプの構造は当該技術分野では公知で
あり、一般に、問題となる抽出物の溶液を溶媒透過性の
バッグ内に入れている。バッグを透過して拡散する溶媒
分子によって、浸透圧が抽出物溶液に加えられ、濃度差
が等しくなる。このようにして抽出物を、一定の速度で
ノズルからバッグ中に押出す。セルソーターも当該技術
分野で公知であり、単一の生物細胞を基板上の別個の位
置に加えることが望ましい用途に用いることができる。
【０１０７】上記の実施態様は、液滴を用いる装置に関
連しているものであるが、各試験物質の微少部分を微細
ペレットとしてセルに送りこむこともできる。かような
ペレットは、問題の化合物（例えばアフィニティー検定
法に用いるリガンド）および１種以上の不活性の結合物
質で製造することができる。このような結合剤の組成と
該ペレットの製造方法は当該技術分野の当業者にとって
明らかなことである。このような“ミニペレット”は、
広範囲の試験物質と相溶性であり、長期間にわたって安
定で、容易に貯蔵容器から取出して分配するのに適して
おり（すなわち、非粘着性で好ましくは生理的緩衝液の
ような液体中に懸濁させることができる）、および受容
体の結合活性に対して不活性である。
【０１０８】好ましい実施態様では、予め形成された各
領域内の反応物溶液は、適切なバリヤーまたは閉じ込め
領域によって近接領域に移動するのを防止される。例え
ば、モノマー水溶液を閉じこめるために、親水性物質を
用いて反応領域をコートし、一方、好ましい実施態様で
は、疎水性物質を用いて個々の反応領域を囲む領域をコ
ートする。勿論、非水性または非極性の溶媒を用いる場
合、異なる表面コーティングが一般に好ましい。適切な
材料（基板、疎水性コーティングおよび反応物の溶媒）
を選択することによって、液滴と基板の接触角は有利に
制御される。反応物液滴と基板との接触角は大きい方が
望ましい。というのはその場合溶液は比較的小さな反応
領域を浅い接触角で濡らし、一方液滴はより大きな面積
を濡らすからである。極端な場合、液滴は広がって全表
面を覆う。
【０１０９】接触角は、ヤングの式として知られている
下記式で求められる。
【０１１０】cosθ＝（σｓａ−σｓｌ）／σｉａ ここでθは湿潤角であり、σｓａは固体−空気の界面張
力であり、σｓｌは固体−液体の界面張力であり、およ
びσｌａは液体−空気の界面張力である。これらの界面
張力の値は、液体と固体基板の化学成分を含む熱力学的
事項によって支配される。各種の化学薬剤の液体―空気
の界面張力は、Adamson, Physical Chemistry of Surfa
ces, John Wiley and Sons社、第５版、1990年（この文
献はすべての目的のため本願に援用する）に記載されて
いるような各種の方法で容易に測定される。固体−液体
および固体―空気の界面張力の差は与えられた系につい
て、ジスマン(Zisman)のプロットから経験的に求めるこ
とができる。この方法では、接触角は、所定の固体表面
上の同族系液体について測定される。同族系のある種の
液体については“臨界接触角(critical contact angl
e)”がみとめられ、この角度を越えると、低界面張力の
液体は表面を濡らす。この臨界接触角における液体の液
体―空気の界面張力は固体の界面張力であると考えられ
る。この方法は、テフロン、ポリエチレン、炭水化物な
どのような低エネルギー固体に対して極めて妥当な結果
を与えることが見出されている。このような研究から得
られた情報は、アレー中の所定の反応物溶液についての
湿潤角を増大するため、基板の組成を最適化するのに用
いられる。
【０１１１】基板表面の化学組成を制御する方法、した
がって基板表面の局部表面自由エネルギーの制御方法に
は各種の方法があるがいずれも当該技術分野の当業者に
とって明らかな方法である。集積回路の製造に用いられ
る化学蒸着法などの方法は、表面の選択された領域に極
めて均一な層を堆積させるのに利用できる。具体例を示
すと、シリコンウェーハの表面の湿潤性は、自己集合単
層堆積法(self-assembled mono-layer deposition)と微
細機械加工法を組合わせたマイクロメーターの尺度で調
節されている〔Abbottら、“Manipulation of the Wett
ability of Surfaces on the 0.1〜1 Micrometer Scale
Through Micromachining and Molecular Self-Assembl
y”Science, 257(1992年9月4日)参照。なおこの文献は
すべての目的のため本願に援用するものである〕。
【０１１２】好ましい実施態様では、個々の領域の境界
線が、基板表面から疎水性保護基を選択的に除去するこ
とによって形成された親水性基板上に形成されている。
例えば疎水性光保護基の単層は、例えば基板表面に結合
されたリンカー分子にカップリングすることができる。
次に基板表面にマスクを通して選択的に光が照射された
（または例えば酸によって別の方法で活性化される）、
反応領域を配置すべき領域を暴露する。この処理によっ
て、保護基は基板表面から外され、反応領域は周囲の領
域より疎水性が小さくなる。この工程によって、基板表
面上に高密度の反応領域が生成する。疎水性物質は水よ
りも表面自由エネルギー（界面張力）が低いので、セル
中の溶液液滴は広がるよりもビーズ形になる。
【０１１３】いくつかの好ましい実施態様では、基板
は、まず所望の反応性官能基（例えばアミン、ヒドロキ
シル、カルボキシル、チオなど）の単相を共有結合さ
せ、そしてその官能基は疎水性の光分解性保護部分で保
護することによって製造される。基板がガラス面を提供
する場合、上記単相は以下に示すシラン化(silanation)
反応によって堆積される。
【０１１４】
【化１】 上記構造中、Ｙはポリメチレン連鎖のようなスペーサー
基であり、ＸはNH, C(O)O，Ｏ，Ｓなどのような保護さ
れている反応性基であり、およびPrは疎水性の光分解性
保護基である。
【０１１５】以下に示す別の好ましい実施態様では、基
板表面を、まず、例えばアミン層を提供するのに適切な
シラン化反応によって誘導体化する。次に、スペーサ
ー、反応性基、および光分解性基を含有する分子を表面
にカップリングさせる。
【０１１６】
【化２】 上記光分解性保護基は、基板表面が実質的に非湿潤性に
なるよう充分に疎水性でなければならない。適切なマス
クを通して光に暴露することによって特定の領域の保護
基を除去すると、反応性官能基が遊離する。これらの基
は適度に親水性であるから、暴露された領域の基板は湿
潤可能になる。
【０１１７】ニトロベンジル保護基のクラスは、ニトロ
ベラトリル基が代表的なものであるが、このクラスのも
のを結合させたガラス表面に著しい疎水性を与える。塩
基性ニトロベンジル保護基の疎水性は、基に連鎖の炭化
水素置換基を付加することによって強化される。代表的
な疎水性連鎖としては、C１２H２５（ラウリル）または
C１８H３７（ステアリル）置換基がある。適切に活性化
された形態（ブロミド、クロロメチルエーテルおよびオ
キシカルボニルクロリド）の代表的な保護基の合成を図
14に図式で示す。
【０１１８】スペーサー基“Ｙ”は表面の真の疎水性ま
たは親水性に寄与する。例えば、−(CH２)ｎ−のような
炭化水素連鎖で主として構成されているこれらのスペー
サーは湿潤性を低下させる傾向がある。ポリオキシエチ
レン（−(CH２CH２O)ｎ−）またはポリアミド（−(CH２
CONH)ｎ−）の連鎖を含むスペーサーは、表面を一層親
水性にする傾向がある。さらに大きな効果は、保護され
た官能基に加えて、いくつかの“マスクされた”親水性
部分を有するスペーサー基を用いることによって達成さ
れる。このことを下図に示す。
【０１１９】
【化３】 好ましい実施態様では、親水性の反応領域は、アスペク
ト比が１に近い（すなわち長さが幅よりも実質的に大き
くも小さくもない）二次元の円形などの形態である。し
かし他の実施態様では、親水性領域は、上記の方式で流
動する反応物を導入するのに使用される長いチャネルの
形態をしている。
【０１２０】さらに他の実施態様では、反応領域は、例
えば基板上にガスケットまたはディンプルで形成された
三次元の領域である。またこのディンプルまたはガスケ
ットは、ディスペンサーを問題の領域に導く確認マーク
として作用する。
【０１２１】溶媒（または反応物を送り込むのに用いる
他の液体）の蒸気圧が充分に高い場合、その蒸発によっ
て反応物の濃度が上昇することがある。検査をしないで
いると、この工程は結局溶質を溶液から沈殿させること
になる。蒸発のこの作用は、基板の選択された領域が接
近可能である必要がないとき、その領域を密封すること
によって最小にすることができる。あるいは、液相と蒸
気相のフガシティーを等しくして蒸発を駆動する熱力学
的力を減少させるように揮発性試薬の分圧を調節しても
よい。試薬の分圧は、密閉チャンバー内に、揮発性試薬
の比較的大きな貯槽を置くことによって増大させること
ができる。例えば問題の条件下で蒸気圧が低い溶媒を使
用することができる。場合によって、蒸発は、逆のアレ
ーパターンを有するフィルムまたはカバープレートを用
いることによってさらに制御することができる。蒸発を
防止する他の方法は物理化学の技術分野では公知であ
り、本発明に用いることができる。
【０１２２】いくつかの好ましい実施態様では、蒸発
は、反応領域での、標的オリゴヌクレオチドと固定され
たオリゴヌクレオチドのハイブリッド形成反応を促進す
るのに有利に利用される。一つの具体的な実施態様で
は、蛍光的に標識を付けたかまたは別の方法で標識を付
けた標的オリゴヌクレオチドの溶液（例えば酢酸アンモ
ニウムまたは塩化マグネシウムのような塩を含有する溶
液）を、固定化プローブオリゴヌクレオチドが入ってい
る反応領域に送り込む。揮発性塩溶液が反応液滴から蒸
発すると（インクジェットプリンタによって沈着された
インク液滴から溶媒が蒸発するのと同じ方法で）、標的
オリゴヌクレオチド：プローブオリゴヌクレオチドの濃
度比が局部的に高くなり、ハイブリッド形成反応が促進
される。ハイブリッド形成反応を室温で実施する場合
は、反応を完了するには一般に10分間〜数時間必要であ
る。充分に時間をかけた後、ハイブリッドを形成してい
ないDNAを洗い流すかまたは他の方法で基板から除去す
る。最後にプローブと標的のDNAがハイブリッドを形成
した領域を検出するため映像化(image)する。勿論、蒸
発は、ハイブリッド形成反応以外の各種の反応において
非DNA溶質の局部濃度を増大するのに有利に利用するこ
とができる。例えばいくつかの実施態様では、受容体の
溶液は充分に揮発性なので、例えばスクリーニングされ
るべきペプチドを含有する反応領域において、局部の受
容体濃度が増大する。
【０１２３】上記のスポッティングの実施態様によって
製造したアレーは、一般に、先に述べたフローチャネル
の実施態様によって製造したアレーとほゞ同様に使用さ
れる。例えばスポッテヒングの実施態様によるアレー
は、先に本願に援用したPCT特許願公開第WO92／10092号
に記載されているようなフルオレセインで標識を付けた
受容体によるスクリーニングに利用できる。
【０１２４】VI．別の実施態様 本発明のいくつかの実施態様によれば、基板上の選択さ
れた流路にそってチャネルを形成するのに、マイクロバ
ルブ構造体が使用できる。これらの実施態様では、マイ
クロバルブのアレーが形成され、このアレーは、その上
方または下方に存在し、選択されたバルブを付勢してバ
ルブを開閉するのに用いる電極のアレーによって運転さ
れる。
【０１２５】図15はこのような構造体を示し、図15ａは
その装置を断面端面図で示し、そして図15ｂはその装置
を平面図で示す。ここに示す構造体は、明快にするため
二つの合成チャンバーしか備えていないが、大部分の実
施態様でははるかに多くの数のチャンバーが設けられて
いる。マイクロバルブは、例えばZdeblickの米国特許第
4,966,646号およびKnutti，“Advanced Silicon Micros
tructures”，ASICT Conference 1989年に詳細に考察さ
れている。なおこの両文献はすべての目的のために本願
に援用する。
【０１２６】図15に示すように基板602は、写真平版法
または他の関連する法を用いて形成した複数のチャネル
604を備えている。これらのチャネルは合成チャンバー6
06にまで到達している。各チャネルの末端にバルブ構造
体608がある。図15に示すように、チャネルは合成チャ
ンバーまで到達しているが、バルブによって該チャンバ
ーから隔離することができる。多数のバルブを各チャン
バーに設置してもよい。図15に示す特定の構造では、左
側のチャンバーの右側のバルブと右側のチャンバーの左
側のバルブは開いているが、その外のバルブは閉じてい
る。したがって試薬は、基板の上面に送りこまれると、
開いたチャネルを通じて左側のチャンバーに流入して通
過するが右側のチャンバーを通過しない。したがってカ
ップリングステップは、上記の方法を用いて、選択され
たチャンバーに導入された選択された試薬によってチャ
ンバー上で行われる。
【０１２７】いくつかの実施態様では、一つのバルブが
チャンバー606の一方の側に設けられ、その対向する側
のバルブは半透膜で代替されている。これらの実施態様
では、選択された試薬をチャンバー606に流入させ、そ
の後もう一つの選択された試薬を、半透膜に隣接するフ
ローチャネルを通じて流入させることが可能になる。こ
の半透膜は、一方の側または他方の側の物質の一部を膜
を通して通過させることができる。このような実施態様
は例えばセルの研究に有用である。
【０１２８】スクリーニングは、例えば装置の二つの半
割り部分を分離または切断し、例えばフルオレセインで
標識を付けた抗体などと接触させてスクリーニングがで
きるようにし、次いで光で検出することによって実施さ
れる。
【０１２９】図16ａと16ｂは、本願で開示した機械的ポ
リマー合成法および光依存式合成法を組合わせた本発明
の別の実施態様を示す。これらの実施態様では、基板40
1は図16ａにストライプとして示す選択された領域に光
が照射される。基板の表面には、例えばペプチド合成の
具体例のアミノ基にPCT特許願公開第WO92／10092号（す
でに本願に援用した）にしたがって結合された光排除性
基(photoremovable group)が付与されている。このステ
ップの間に、基板の領域701，702および703は特に脱保
護され、基板の残りの領域は、ニトロベラトリルオキシ
カルボニル（“NVOC”）のような光排除性基で保護され
たままで残っている。本発明の具体的実施態様では、基
板の光を照射された領域の幅は、保護された領域の幅に
等しい。
【０１３０】次いで、図16ｂに示すように、基板にチャ
ネルブロック407を接触させる。図16ｂに示す特定の実
施態様では、チャネル704，705および707はそれぞれ、
基板401上の領域701，702および703と一列に並んでい
る。明らかなように、本発明の具体例では、ストライプ
の形態の光照射領域と、チャネルがあり、このステップ
で両者が一列に並べられる。しかし他の実施態様では、
他の形態の光照射領域とチャネルおよび他の相対的方向
の光照射領域とチャネルが提供される。チャネルブロッ
クと基板は、例えば基板とチャネルブロックの両者につ
けられた心出しマークによって一列に並べられる。基板
は、例えば減圧チップ(Vacuum tip)によってチャネルブ
ロック上に配置される。
【０１３１】その後、選択された試薬をチャネルブロッ
ク中のチャネルを通じて流入させるかまたは該チャネル
中に入れて、すでに光に暴露した領域にカップリングさ
せる。先に述べたフローチャネルの実施態様と同様に、
チャネルブロックの基板に対する圧縮およびポンプ輸送
中のデッドスポットを避けるため、いくつかの実施態様
では、基板は、予め充填されたチャネルブロックと接触
させる。本発明の好ましい態様では、例えばモノマー
Ａ，ＢおよびＣを含有する試薬のような異なる試薬が各
チャネル701，702および703を流動する。次いでこの工
程では任意に、基板を例えば一つのチャネルの幅だけ平
行移動させて、元のチャネルの間の領域にモノマーをカ
ップリングさせる第二のカップリングステップが行われ
る。
【０１３２】次いで光を照射し次いでチャネルブロック
でカップリングを行う工程をまだ暴露されていない領域
で繰返す。次いでこの工程を、マスクのストライプと例
えば90°回転させたチャネルブロックで再度繰返すのが
好ましい。このカップリングステップにおいて、マスク
と基板を適切に平行移動しかつ適切なマスクを選択する
ことによって、基板の選択された領域に多様なモノマー
配列を有するポリマーが生成する。本願に開示された光
依存法と機械的フローチャネル法を組合わせることによ
って、多様な配列を形成する際に一層大きな効率が達成
される。というのは、単一の光照射／カップリングステ
ップで多数のモノマーがカップリングされるからであ
る。
【０１３３】光依存法では、マスクを通して見える光
が、マスクの暗領域の端縁のまわりで種々の程度に回折
される。したがって“暗”領域の端縁において感光性保
護基の望ましくない除去がいくらか起こる。この作用
は、マスクの平行移動とこれに続く暴露を繰返すことに
よって悪化し、結局、予め形成された領域の端縁に不均
一な合成部位をもたらすことになる。この作用は勿論、
ガラス基板の厚みおよび光が回折される角度に左右され
る。マスクが基板の“裏側”に配置されている場合、回
折角2.5°および基板の厚み0.7mmの場合、各端縁の側部
に接して幅60μｍの光の帯（多様な強度を有する）を生
成する。0.1mmの基板の場合、光の帯の幅は約５μｍに
なる。
【０１３４】回折によるこのような“ブリードオーバ
ー”作用(“bleed-over”effect)を減らすために、基板
の反応領域を活性化および／または形成するのにピンホ
ールマスクを利用する。すなわち、例えばピンホールマ
スクを通じて見える光を光排除性疎水性基を含有する基
板にあてる。次いでこの光を照射された領域の基は除去
され、親水性の反応領域が形成される。一つの具体例で
は、ピンホールマスクが一連の円形の通孔を有し、その
通孔は直径と間隔が規定され、例えば直径が20μｍで間
隔が50μｍである。いくつかの好ましい実施態様では、
定置ピンホールマスクが、基板およびPCT特許願公開第W
O92／10092に記載されているタイプの平行移動マスクの
間にサンドイッチされている。この方法によれば、基板
の選択された領域はブリードオーバーなしで活性化され
てポリマー合成を行うことができる。上記の平行移動マ
スクは定置ピンホールマスクの選択された通孔に光を当
てるために用いられ、そしてその端縁は平行移動マスク
の通孔の間隔距離を分断し(dissect)その結果、近くの
部位を光保護基が回折によって除去されることがない。
ブリードオーバー入射光は無視できる程度であるから、
端縁にそって並んでいる部位における不均一な合成はな
くなる。得られた円形部位には、勿論、ピンホールマス
クの端縁における回折によって種々の配列密度が含まれ
ているが、予め形成された各領域における配列は均一で
ある。それに加えて、各合成領域は、基板が標識化標的
でプローブされている場合、“暗”領域で囲まれてい
る。したがって、ブリードオーバーなしの蛍光シグナル
が、近くの部位に結合することによって導入される。
【０１３５】直径が20μｍで間隔が50μｍの円形通孔を
有するピンホールマスクは、オリゴヌクレオチドの完全
セットを得るのに必要な全合成面積は1.78cm２に過ぎな
い。所定のピンホールマスクに対して、薄い基板を使う
と、間隔を大きくしたより小さな反応部位が得られる。
しかし、小さい部位を用いると、信頼性の高いデータを
得ることができる面積は減少する。反応部位の密度は結
局、回折角、およびピンホールマスクと反応領域の距離
（一般に基板の厚み）によって決定される。
【０１３６】これまでの考察は円形ピンホールに集中し
ていたが長穴形、四角形、三日月形などの他の形態で
も、選択された送り込み法に対して適切であれば利用で
きる。したがっていくつかのフローチャネルの実施態様
に対しては直線状またはＳ字形線状の長穴が望ましい。
【０１３７】別の好ましい実施態様において、ピンホー
ルマスクは基板上にコートされた層の形を有している。
このようにすることによって、ドットパターンを生成さ
せるのに別の定置マスクを用いる必要がなくなる。さら
に、この表面層は、上記のスポッティングの実施態様に
したがって反応物を堆積させる際の、明確な合成領域を
提供する。さらに、表面ピンホールマスクは、モノマー
溶液を上記のように適正な領域に送り込むため用いられ
る走行装置で使用される局部基準座標で便利にエンボス
加工される。好ましいピンホールマスクはクロムのよう
な不透明または反射性材料で製造される。
【０１３８】VI．実施例 Ａ．漏洩試験 最初の実験は、溶液を基板の選択された場所に送り込み
他の領域に接触しないよう保証するフローチャネル装置
を用いて実施した。さらにその実験は試薬を同じ方式で
送り込めることを示すのに利用した。
【０１３９】したがって、約42mm×42mmの寸法の通常の
ガラスの平板をアミノプロピルトリエトキシシランで誘
導体化した。全スライド(entire slide )を通常の方法
を用いて脱保護を行って洗浄した。深さが１mmで幅が１
mmの10本のチャネルを備えたKelF81製ブロックを基板に
接触させたときに形成されたフローチャネルに、FITCの
フルオレセインマーカーを注入した。フルオレセインマ
ーカーはDMF溶液であり、手動ピペットで溝に注入する
ことによってチャネルを通じて流入させた。
【０１４０】同様にフルオレセイン染料を、ブロックの
他のすべてのチャネルに注入し、ブロックを回転し次い
でこの処理を繰返した。蛍光強度：位置の得られると予
想されるプロットを図17に図式で示す。暗領域は垂直方
向と水平方向のストライプの交差部に見られ、一方薄い
グレー部分はストライプの交差していない部分に見られ
る。この暗グレー領域は高染料濃度の予想領域を示し、
一方薄グレー領域は低染料濃度の予想領域である。
【０１４１】マッピングは、PCT特許願公開第WO92／100
92号（すでに本願に援用した）の方法によって、収集し
た強度データを用い、実際のスライド(actual slide)の
部分の蛍光強度で行った。結果は予想した結果とよく一
致し、チャネルの交差部分は高い蛍光強度を示し（スト
ライプの交差していない部分より約50％高い）、かつチ
ャネルの他の領域は低い蛍光強度を示した。蛍光染料に
暴露されなかった領域は活性をほとんど示さず、良好な
Ｓ／Ｎ比を示している。交差部はバックグランドの約９
倍もの高い蛍光強度を有している。またチャネル内の領
域は蛍光強度の変動が少なく、このことはチャネル内の
この領域が均一に処理されていることを示している。
【０１４２】Ｂ．YGGFLの形成 上記装置を使用し、以下の４種の異なるペプチドを合成
した。すなわちYGGFL(SEQ.ID No.1)，YpGFL(SEQ.ID No.
2)，pGGFL(SEQ.ID No.3)、およびppGFLである（なおこ
れらの略語はさきに本願に援用したStryer, Biochemist
ry，第３版，1988年に記載されている。小文字はＤ−光
学異性体を示し大文字はＬ−光学異性体を示す）。全ガ
ラス基板を、TBOCで保護されたアミノプロピルトリエト
キシシランで誘導体化し、TFAで脱保護を行い、FMOCで
保護されたカプロン酸（リンカー）でコートし、ピペリ
ジンで脱保護を行い、次いでFMOCで保護されたグリシン
―フェニルアラニン―ロイシン(GFL)でコートした。
【０１４３】このFMOC―GFLでコートしたスライドをチ
ャネルブロックに密着させ(seal)、次いで10本の溝すべ
てを、DMF中のピペリジンで脱保護を行った。溝を洗浄
した後、FMOCグリシン（Ｇ）を奇数番号の溝に注入し、
FMOC ｄ−プロリン（Ｐ）を偶数番号の溝に注入した。
標準のカップリング化学反応を用いて２時間カップリン
グを行った後、すべての溝をDMFで洗浄した。これらの
溝を減圧乾燥し、ブロックを外して90°回転させた。再
び密着させた後、すべての溝をDMF中ピペリジンで脱保
護し次いで洗浄した。FMOCチロシン（Ｙ）を奇数番号の
溝に注入し、次いでFMOC Ｐを偶数番号の溝に注入し
た。カップリングを行った後、これらの溝を洗浄し、減
圧乾燥した。したがって各化合物YGGFL，YpGFL，pGGFL
およびppGFLの25の領域が基板上に合成された。この基
板を外し、FITCの標識をつけた抗体(Herz抗体3E7)でス
テイン(stain)した。
【０１４４】得られたスライドは強い蛍光の明るい領域
を示した。白い四角部分はYGGFLの領域内にある。最も
暗い領域はpGGFLとppGFLである。YGGFLの部位は最も強
度が高く、YpGFL部位がこれに続いている。pGGFLとppGF
Lの強度はバックグランドのレベルに近く、Herz抗体に
対する予想結果と一致している。
【０１４５】試験結果を定量分析したところ、YGGFL：Y
pGFL：pGGFL：ppGFLの全強度比が1.7：1.5：1.1：1.0で
あることを示している。しかしYGGFLとYpGFLについては
標準偏差が大きいので、すべての部位を互いに比較して
も、実際のコントラストを正確には示さない。同じ“ス
トライプ”内の部位の強度を比較すると大きなコントラ
ストが得られるが、そのコントラストは２：１のオーダ
ーのままである。
【０１４６】Ｃ．100ミクロンのチャネルブロック 基板にカップリングさせたイソチオシアン酸フルオレセ
インのグリッドパターンを本発明のフローセルを用いて
作製した。２インチ×３インチのNVOC誘導体化基板をマ
スクを通して光分解を行い、一つの軸線上に400ミクロ
ンの活性化されたバンドを生成させた。100ミクロンの
壁で分離された64本の平行の100ミクロンチャネルを有
する、エッチングされたシリコンチャネルブロックを、
他の軸線上で（すなわち400ミクロンの活性化バンドの
軸線に直角に）基板にクランプした。アルミニウム製の
上部と下部のクランププレートからなるクランピング装
置を使用した。圧力は、２本のボルトをトルクレンチで
締付けることによって400psiまで加えた。７mMのイソチ
オシアン酸フルオレセイン領域を、暴露されたチャネル
の末端に直接ピペットで入れることによってチャネルを
通じて流入させた。
【０１４７】基板の画像(image)は、フルオレセインが
基板に結合したことを示す強い蛍光の領域を示した。フ
ルオレセインの結合を示す白色の領域が、100ミクロン
の垂直流路内の光分解領域上の400ミクロン水性ストラ
イプとして認められた。チャネルおよびチャネル間の部
分のコントラスト比は８：１であった。このことは400p
siのクランピング圧下で、100ミクロンチャネルを通過
する流体がほぼ完全に物理的に分離されていることを示
している。
【０１４８】Ｄ．チャネルマトリックスのハイブリッド
形成検定 ２インチ×３インチのスライドの中央領域をビス（２―
ヒドロキシエチル）アミノプロピルトリエトキシシラン
で誘導体化した。次に６種のヌクレオシドを、加えられ
る各モノマーに対して、脱保護、カップリング、および
酸化のステップからなる合成工程を用い、全反応領域に
カップリングさせた。これらの最初の６種のヌクレオシ
ドは、２インチ×３インチのスライドにクランプされた
アルミニウム型板の直径0.84インチの円形ウェルで形成
された反応領域にカップリングさせた。
【０１４９】７番目と８番目のモノマーは、モノマー溶
液を、エッチングしたシリコンチャネルブロック（上記
実施例Ｃで使用した）の100ミクロンチャネルを通じて
流入させて基板に塗布した。７番目の塩基は、２インチ
×３インチのスライドの長軸（垂直）にそってカップリ
ングさせ、次いで８番目の塩基を、７番目の塩基に対し
て直角にスライドの短軸（水平）にそってカップリング
させた。このようにして、１cm2 当り2500個の反応領域
の密度を有する1.28cm×1.28cmの活性マトリックス領域
を形成した。
【０１５０】チャネルブロックを反応領域上の中央に置
いて、機械加工がなされたアルミニウムプレートからな
るクランピング装置を用いて基板にクランプした。この
ようにして、２インチ×３インチの基板をチャネルブロ
ックに対して所望の方向に配置した。７番目と８番目の
カップリングステップの間で、上記クランププレートと
チャネルブロックを、下部クランププレートと基板に対
して回転させて、交差する横列と縦列のマトリックスを
得た。
【０１５１】上部クランププレートにおいて、流体送り
込みウェルを、チャネルブロックの背面から個々のチャ
ネルに入るレーザーであけた孔に接続した。これらの送
り込みウェルは、チャネルブロックが基板にクランプさ
れている間に、カップリング試薬をチャネルにピペット
で分注するのに用いた。対応する流体回収ウェルをチャ
ネルブロックの下流で減圧源に接続し、流体をチャネル
を通じて引出し排液容器に入れた。したがって、カップ
リングステップ中は、チャネル領域の基板上には連続し
て流体が流動している。
【０１５２】７番目と８番目のカップリングステップに
よって形成されたチャネル交差部において合成された完
全な八量体は下記の配列をもっている。
【０１５３】 基板--（３′）CGCAGCCG（５′） （SEQ.ID No.4） 合成工程を完了した後、反応領域を濃水酸化アンモニウ
ム溶液中に浸積することによって、環外アミンの開裂を
行った。次にその反応領域を、相補的な塩基配列：５′
−GCGTCGGC−F（SEQ.ID No.5）（配列中、“Ｆ”はオリ
ゴヌクレオチドの３′未満にカップリングされたフルオ
レセイン分子である）の10nM溶液中で、15℃にて１時間
インキュベートした。次にやはり15℃にて、標的連鎖の
溶液を反応領域からフラッシュし、純粋の６×SSPE緩衝
液で置換した。最後に、上記緩衝溶液中に浸積しなが
ら、反応領域を、レーザー蛍光検出装置を用いて走査し
た。
【０１５４】得られた画像中最も明るい領域は、完全な
八量体が基板表面上に合成されたチャネル交差部に相当
している。画像の垂直列は、７番目の塩基がカップリン
グしたチャネル領域を示し、一方水平列は８番目の塩基
がカップリングされたチャネル領域を示す。チャネル交
差領域の明るさが、フルオレセインで標識を付けた標的
連鎖と、これらの領域内で合成されその基板に捕捉され
た相補的連鎖とのハイブリッドが生成したことを示し
た。画像の垂直方向のストライプは、交差領域における
明るさが著しく高い領域と一致する明るさを示した。水
平方向のストライプは垂直方向のストライプの一貫した
明るさをもっていなかったが垂直方向のストライプとの
交差部では明るい領域を示した。７番目のモノマーの軸
線（垂直方向）に沿った一貫した明るさは、八つの相補
的塩基のうちの七つが基板表面にカップリングした領域
において標的連鎖が部分的にハイブリッドを形成するこ
とを示した。８番目のモノマーの軸線（水平方向）にそ
って明るさが欠如していることは、基板表面に捕捉され
た６個のマッチング塩基(matching base)の連鎖は溶液
中の八量体と有効にハイブリッドを形成しない（６個の
マッチング塩基を有し７位にミスマッチを有する七量
体）という予想と一致している。一層暗いバックグラン
ドは、全反応領域にカップリングされた最初の６個のモ
ノマーからなる六量体で構成されている。
【０１５５】VII．結論 上記の説明は本発明を例示して説明しているが本発明を
限定するものではない。本発明の多くの変形は本発明の
開示を見れば当該技術分野の当業者にとって明らかにな
るであろう。例えば、基板、受容体、リガンドなどの物
質については各種のものを、本発明の適用範囲から逸脱
することなく使用することができる。それ故、本発明の
適用範囲は、上記説明によって決定されるべきではな
く、本願の特許請求の範囲とその均等物によって決定さ
れるべきである。
【０１５６】
【配列表】 配列表 （１）一般情報： （ｉ）出願人：ウインクラー，ジェイムズ エル． フォーダー，ステェファン ピー．エー． バクコ，クリストファー ジェイ． アルドウィン，ロイス モドリン，ダグラス （ii ）発明の名称：ポリマー合成に対する組合わせの戦略 （iii）配列の数：５ （iv）通信の宛先： （Ａ）受信人：バーノン エイ．ノルビール （Ｂ）ストリート：スイート2000，スチュアート・タワー， ワン マーケット プラザ （Ｃ）市：サンフランシスコ （Ｄ）州：カルフォルニア （Ｅ）国：米国 （Ｆ）ZIP：94105 （ｖ）コンピュータが読取ることができる形態： （Ａ）媒体の種類：フロッピー（登録商標）ディスク （Ｂ）コンピュータ：IBM PC Compatible （Ｃ）オペレーティングシステム：PC-DOS／MS−DOS （Ｄ）ソフトウエア：Patent In Release #1.0, Version #1.25 （vi ）本出願のデータ： （Ａ）出願番号：PCT （Ｂ）出願日： （Ｃ）分類： （vii）原出願のデータ： （Ａ）出願番号：US 07／796,243 （Ｂ）出願日：1991年11月22日 （Ｃ）分類： （viii）弁護士／弁理士の情報： （Ａ）姓名：ウィーバー，ジェフリー ケイ． （Ｂ）登録番号：31,314 （Ｃ）参照／名簿番号：11509-39-1 （ix ）電気通信の情報： （Ａ）電話：415-326-2600 （Ｂ）テレファックス：415-326-2422 （２）配列番号：１の情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）長さ：５個のアミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数(STRANDEDNESS)：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：線状 （ii ）分子の種類：ペプチド （xi）配列の表示：配列番号：１： Tyr Gly Gly Phe Leu 1 5 （２）配列番号：２の情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）長さ：４個のアミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：線状 （ii ）分子の種類：ペプチド （xi）配列の表示：配列番号：２： Tyr Gly Phe Leu 1 （２）配列番号：３の情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）長さ：４個のアミノ酸 （Ｂ）種類：アミノ酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：線状 （ii ）分子の種類：ペプチド （xi）配列の表示：配列番号：３： Gly Gly Phe Leu 1 （２）配列番号：４の情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）長さ：８個の塩基対 （Ｂ）種類：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：線状 （ii ）分子の種類：DNA（プライマー） （xi）配列の表示：配列番号：４： GCCGACGC 8 （２）配列番号：５の情報： （ｉ）配列の特徴： （Ａ）長さ：８個の塩基対 （Ｂ）種類：核酸 （Ｃ）鎖の数：一本鎖 （Ｄ）トポロジー：線状 （ii ）分子の種類：DNA（プライマー） （xi）配列の表示：配列番号：５： GCGTCGGC 8
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は本発明を示す一般線図である。
【図２】図２は各種ポリマーのアレーを合成する際に行
われる処理ステップを示す流れ図である。
【図３】図３は得られたポリマーのアレーのマッピング
である。
【図４】図４の４ａ〜４ｃは20種のアミノ酸の基本組合
わせから6400万のヘキサペプチドを合成するのに用いる
六つのプロセスステップにおける３チャネルのブロック
型板の配置を示している。
【図５】図５の５ａはポリマー配列のアレーを合成する
のに用いる装置の第一実施態様の平面図であり、５ｂは
同実施態様の断面図である。
【図６】図６はチャネルブロックに当接させて基板を支
持するのに用いる圧力チャンバーを備えた実施態様の断
面図である。
【図７】図７の７ａと７ｂは二つの異なる“扇形アレー
（fanned array）”のチャネルブロックの２種の平面図
である。
【図８】図８は本発明の一つの実施態様によるチャネル
ブロックおよび付属流動口の詳細断面図である。
【図９】図９はチャネルブロックの流動口の詳細断面図
である。
【図１０】図１０はカップリング化合物と試薬をフロー
セルに送り込むのに用いる流動システムの線図である。
【図１１】図１１の１１ａと１１ｂは一つのチャネルブ
ロックからもう一つのチャネルブロックに基板を移すの
に用いる装置を示している。
【図１２】図１２は多チャネルの固相合成器の線図であ
る。
【図１３】図１３の１３ａと１３ｂはチャネルブロック
内の溝の別の配置を示している。
【図１４】図１４は本発明のいくつかの疎水性基を製造
するのに用いる反応経路を示す図式である。
【図１５】図１５の１５ａと１５ｂは微小バルブ装置を
示している。
【図１６】図１６の１６ａと１６ｂは本発明の別の実施
態様を示している。
【図１７】図１７は蛍光染料に選択的に暴露された基板
について予想される蛍光強度のマッピングである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１４年６月１１日（２００２．６．１
１）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スティーブン ピー． エー． フォダー アメリカ合衆国、 カリフォルニア 94303、 パロ アルト、 ネイザン ウ ェイ 3863 (72)発明者 クリストファー ジェイ． バチコー アメリカ合衆国、 ミシガン 48105、 アン アーバー、 ファラー ロード 2222、 ＃405エー (72)発明者 デブラ エー． ロス アメリカ合衆国、 カリフォルニア 94536、 フレモント、 ブリッジウッド テラス 3419、 ＃302 (72)発明者 ロイス アルドウィン アメリカ合衆国、 カリフォルニア 94402、 サン マテオ、 レイクショア ドライブ 179 (72)発明者 ダグラス エヌ． モドリン アメリカ合衆国、 カリフォルニア 94306、 パロ アルト、 スクリップス アベニュ 4063 Ｆターム(参考） 4B024 AA11 CA01 HA12 4B029 AA07 AA23 BB15 BB20 CC08 FA02 FA12 4H045 AA40 BA60 EA50 FA31

Claims (71)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 複数の選択された領域を有する表面か
    らなる単一の基板上に、多様なモノマー配列を有するポ
    リマーを形成する方法であって；下記ステップ；すなわ
    ち （a）前記表面に隣接して複数のチャネルを形成し、そ
    のチャネルは少なくとも部分的に、前記の選択された領
    域の部分によって形成された壁を有し； （b）選択されたモノマーを前記チャネルに入れ、前記
    の選択された領域の前記部分においてポリマーを合成
    し、前記の選択された領域の前記部分は前記の選択され
    た領域中の少なくとも一つの他の領域内のポリマーと異
    なるモノマーの配列を有するポリマーを含有し；次いで （c）前記の選択された領域の第二の部分にそって形成
    された前記チャネルについてステップ（a）と（ｂ）を
    繰返すステップからなる方法。
  2. 【請求項２】 複数のチャネルを形成する前記ステッ
    プが、前記表面に隣接してチャネルブロックを配置する
    ステップからなり、前記チャネルブロックが、複数の
    溝、前記溝の壁および前記フローチャネルを少なくとも
    部分的に形成する前記表面を備えている、請求項１記載
    の方法。
  3. 【請求項３】 選択された試薬を前記チャネル中に入
    れるステップが、下記のステップ：すなわち少なくとも
    第１チャネルの活性部位から保護基を除き；第一モノマ
    ーを、前記の少なくとも第一チャネルを通じて、流入さ
    せ、前記第一モノマーが保護基を有し、前記第一モノマ
    ーを前記第一チャネルの前記活性部位に結合させ；少な
    くとも第二チャネルの前記活性化部位から保護基を除去
    し、前記第二チャネルの少なくとも部分が、前記第一チ
    ャネルが接触している前記基板の部分に重なり；次い
    で、 第二モノマーを前記の少なくとも第二チャネルを通じて
    流入させ、前記第二モノマーを前記第二チャネルの前記
    活性部位に結合させるステップからなる、請求項１記載
    の方法。
  4. 【請求項４】 前記ポリマーを、受容体との結合アフ
    ィニティーについてスクリーニングするステップをさら
    に有する、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 少なくとも１０種の異なるポリマーを
    前記表面上に生成させる、請求項１記載の方法。
  6. 【請求項６】 少なくとも１，０００種の異なるポリ
    マーを前記表面上に生成させる、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 少なくとも１０，０００種の異なるポ
    リマーを前記表面上に生成させる、請求項１記載の方
    法。
  8. 【請求項８】 前記ポリマーがオリゴヌクレオチドお
    よびペプチドからなる群から選択される、請求項１記載
    の方法。
  9. 【請求項９】 前記の選択された領域が各々約１０，
    ０００ミクロン２未満の面積を有する、請求項１記載の
    方法。
  10. 【請求項１０】 除去および流入のステップがさらに、 チャネルブロックを、第一方向に、前記表面と接触させ
    て配置し、次いで第一モノマーを含有する物質を、前記
    チャネルブロックの少なくとも二つのチャネルを通じて
    入れ；前記チャネルブロックおよび前記基板のうちの一
    方を、残りの他方に対して回転し；次いでチャネルブロ
    ックを、第二方向に、前記表面と接触させて配置し、次
    いで第二モノマーを含有する物質を、前記チャネルブロ
    ックの少なくとも一つのチャネルを通じて入れるステッ
    プを含んでいる、請求項３記載の方法。
  11. 【請求項１１】 選択された試薬を前記チャネルに入れ
    る前記ステップが、前記チャネルと流体で連通させてピ
    ペットを配置し；および前記選択された試薬を前記チャ
    ネルを通じて注入する；ことからなる、請求項１記載の
    方法。
  12. 【請求項１２】 ピペットを前記チャネルと流体で連通
    させて配置する前記ステップが、前記ピペットを、前記
    基板の前記表面に対して反対側の面上のオリフィスと接
    触させて配置するステップである、請求項１１記載の方
    法。
  13. 【請求項１３】 ピペットを前記チャネルと流体で連通
    させて配置する前記ステップが、複数のピペットを、複
    数の前記チャネルと連通させて配置し、次いで異なる試
    薬を少なくとも二つの前記チャネルを通じて流入させる
    ステップである、請求項１１記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記表面のバルブのアレーを形成して
    流体が前記表面の所望の場所に導入可能になり、次いで
    前記バルブを選択的に作動させ次に前記の選択された試
    薬を形成されたチャネルを通じて流入させるステップが
    先行している、請求項１記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記基板の部分に光を照射して、光排
    除性基が前記基板上の活性基から除去されるステップが
    先行している、請求項１記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記の選択された光照射部分がストラ
    イプの形態であり、かつチャネルを形成する前記ステッ
    プが前記チャネルを前記ストライプの経路にそって形成
    ることを含み、異なる試薬が前記チャネルの少なくとも
    一部の中に入れられる、請求項１５記載の方法。
  17. 【請求項１７】 単一の基板の表面上に複数のピペット
    の配列を形成する方法であって；下記のステップすなわ
    ち a）前記基板を、第一方向に、複数のチャネルを有する
    チャネルブロックと接触させて配列し； b）少なくとも第一アミノ酸を、少なくとも一つの前記
    チャネルを通じて流入させ、前記第一アミノ酸を前記表
    面の部分にカップリングさせ； c）少なくとも第二アミノ酸を、少なくとも一つの前記
    チャネルを通じて流入させ、前記第二アミノ酸を前記表
    面の部分にカップリングさせ； d）前記チャネルブロックを前記基板に対して回転さ
    せ、次いで前記基板を再び前記チャネルブロックと接触
    させて配置し； e）第三アミノ酸を少なくとも一つの前記チャネルを通
    じて流入させて前記表面上に少なくとも第一と第二のペ
    プチド配列を形成し；次いで f）第四アミノ酸を少なくとも一つの前記チャネルを通
    じて流入させて前記表面上に少なくとも第三と第四のペ
    プチド配列を形成するステップからなる方法。
  18. 【請求項１８】 基板；複数の溝を備えたチャネルブロ
    ック；前記チャネルブロックを前記基板と係合させて保
    持する手段；前記チャネルブロックおよび前記基板のう
    ちの一方を、残りの他方に対して平行移動させる手段；
    および選択された試薬を前記溝に注入する手段；からな
    る、多様なポリマー配列を形成するのに用いるキット。
  19. 【請求項１９】 前記基板が活性部位の保護基を有す
    る、請求項１８記載のキット。
  20. 【請求項２０】 さらに、前記保護基を除去するのに用
    いる脱保護物質を有する、請求項１９記載のキット。
  21. 【請求項２１】 前記溝が前記チャネルブロックの孔に
    接続され、前記孔が前記基板の背面を通って延びてい
    る、請求項１８記載のキット。
  22. 【請求項２２】 さらに、前記基板の選択された部分に
    光を照射して前記基板上の保護基を除去する手段を有
    し、前記保護基は光に暴露されると前記基板上の活性部
    位から除去される請求項１８記載のキット。
  23. 【請求項２３】 光を照射する前記手段が光源と光マス
    クを有し、前記光マスクが前記光を透過しない領域およ
    び前記光を透過する領域を有する、請求項２２記載のキ
    ット。
  24. 【請求項２４】 前記注入手段がピベッタからなる、請
    求項１８記載のキット。
  25. 【請求項２５】 前記ピベッタが複数のピペットからな
    り、各ピペットが前記溝の異なる一つに取付けられてい
    る、請求項２４記載のキット。
  26. 【請求項２６】 単一の基板上で複数の反応を行う装置
    であって；単一の基板上に存在し、各々別個の反応を行
    うことができる少なくとも約１００個の反応領域；一つ
    以上の反応物を一つ以上の反応領域に送り込む手段；お
    よび少なくともいくつかの反応物が少なくともいくつか
    の反応領域と接触するのを防止する手段；を有する装
    置。
  27. 【請求項２７】 基板が複数の流路を有し、反応が前記
    流路内に保持されている、請求項１６記載の装置。
  28. 【請求項２８】 一つ以上の反応物を送り込む手段が基
    板に隣接しているチャネルブロックのフローチャネルで
    あり、および少なくともいくつかの反応物を閉じこめて
    いる手段がフローチャネルの壁である、請求項２６記載
    の装置。
  29. 【請求項２９】 少なくともいくつかの反応物を閉じこ
    めている手段が基板の表面上の疎水性層である、請求項
    ２６記載の装置。
  30. 【請求項３０】 内部に異なる化合物を有する約１００
    個より多い反応領域；および反応領域を囲みかつ疎水性
    が反応領域より高い閉じこめ領域；を有する基板。
  31. 【請求項３１】 閉じこめ領域が疎水性保護基を有す
    る、請求項３０記載の基板。
  32. 【請求項３２】 保護基が光分解性である、請求項３１
    記載の基板。
  33. 【請求項３３】 反応領域がチャネルを形成する、請求
    項３０記載の基板。
  34. 【請求項３４】 基板が約１０００個より多い反応領域
    を有する、請求の項３０記載の基板。
  35. 【請求項３５】 閉じこめ領域に囲まれ、この領域より
    一つ以上のモノマー溶液によって濡れ易い複数の反応領
    域を有する基板上に、多様なモノマー配列を有する複数
    のポリマーを形成する方法であって；一つ以上のモノマ
    ー溶液を順に第一反応領域に入れて第一モノマー配列を
    有する第一ポリマーを形成し、そのモノマー溶液は閉じ
    こめ領域によって第一反応領域に閉じこめられ；次いで
    一つ以上のモノマー溶液を順に第二反応領域に入れて第
    二モノマー配列を有する第二ポリマーを形成し、そのモ
    ノマー溶液は閉じこめ領域によって第一反応領域に閉じ
    こめられている；ことからなる方法。
  36. 【請求項３６】 モノマー溶液を第一反応領域に入れる
    ステップが、ピペットを基板に対して移動し次いで少な
    くとも一つのモノマー溶液を第一反応領域に堆積させる
    ことからなる、請求項３５記載の方法。
  37. 【請求項３７】 さらに、選択されたモノマーを第一ポ
    リマーと第二ポリマーにカップリングさせた後、モノマ
    ー溶液を、第一反応領域と第二反応領域から定期的に除
    去するステップを有する、請求項３５記載の方法。
  38. 【請求項３８】 第一モノマーを第一反応領域にカップ
    リングさせ次いで第二モノマーを第二反応領域にカップ
    リングさせ、その後追加のモノマーを、第一反応領域お
    よび第二反応領域に入れてカップリングさせる、請求項
    ３５記載の方法。
  39. 【請求項３９】 モノマー溶液を、雷気泳動ポンプ、ピ
    ペットおよび荷電液滴ディスペンサーからなる群から選
    択されるディスペンサーによって第一反応領域と第二反
    応領域に入れる、請求項３５記載の方法。
  40. 【請求項４０】 単一基板上の、複数の反応領域を有す
    る化合物の非相同アレーを変換する方法であって；下記
    のステップすなわち第一群の反応領域と第二群の反応領
    域を活性化し；第一反応物を第一群の反応領域に送りこ
    むが第二群の反応領域には送りこまず；第一反応物を第
    一群の反応領域で反応させて第一非相同アレーを第二非
    相同アレーに変換し、その非相同アレーが約１００個を
    越える別個の反応領域を有する；ステップからなる方
    法。
  41. 【請求項４１】 さらに、第一群の反応領域を第二群の
    反応領域から隔離するステップを有する、請求項４０記
    載の方法。
  42. 【請求項４２】 第一群の反応領域を、チャネルブロッ
    クを基板に当接させて配置することによって隔離する、
    請求項４１記載の方法。
  43. 【請求項４３】 第一群の反応領域を、基板上の壁によ
    って第二群の反応領域から隔離する、請求項４０記載の
    方法。
  44. 【請求項４４】 基板が、壁によって互いに隔離された
    反応領域を通過する一連の流れを有する、請求項４３記
    載の方法。
  45. 【請求項４５】 第一群の反応領域を、基板上の一つ以
    上の非湿潤領域によって第二群の反応領域から隔離す
    る、請求項４０記載の方法。
  46. 【請求項４６】 非相同アレーが約１０００個を越える
    別個の反応領域を有する、請求項４０記載の方法。
  47. 【請求項４７】 さらに、下記のステップ：すなわち第
    二反応物を第二群の反応領域に送りこむが第一群の反応
    領域には送りこまず；第二反応物を第二群の反応領域で
    反応させ；第三群の反応領域を活性化させ、その第三群
    は第一群の反応領域と共通のいくつかの反応領域を有
    し；反応物を第三群の反応領域に送りこむが第二群の反
    応領域には送りこまず；そして反応を第三群の反応領域
    で起こさせる；ステップを有する、請求項４０記載の方
    法。
  48. 【請求項４８】 以下のステップから成る、固体基板上
    にポリマーアレイを形成する方法。 (a)ポリマーの溶液を含んだディスペンサを、ディスペ
    ンサの先端が前記基板の表面に触れるまで、前記基板の
    表面に向かって移動させ、５ｎｌ乃至それ以下の液滴を
    前記ディスペンサから放出させるステップ。前記液滴は
    １ｍｍ２以下の局所領域において前記表面と接触し、そ
    れによって前記ポリマーは前記局所領域において前記基
    板表面に定着する。 (b)異なった局所領域に位置する少なくとも１００の異
    なったポリマーから成るポリマーアレイが形成されるま
    で、前記ステップ(a)を繰り返して、異なったポリマー
    を異なった局所領域に定着させるステップ。
  49. 【請求項４９】 前記ポリマーが例えば細胞抽出物から
    得られた核酸であって、前記ステップ(a)及び(b)を繰り
    返して、任意に前記基板表面の１ｃｍ２以内の局所領域
    を占める少なくとも１０００の異なった核酸のアレイを
    生成する、請求項４８記載の方法。
  50. 【請求項５０】 前記基板がガラス、石英又はシリコン
    である、請求項４８又は請求項４９記載の方法。
  51. 【請求項５１】 前記ポリマーの溶液が水溶液である、
    請求項４８乃至請求項５０に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 前記基板が、ディスペンサの局所領域
    への液滴放出のための位置決めのための基準点を少なく
    とも２点有し、 さらに任意に、前記基準点が、(a)前記ディスペンサの
    前記基板表面の局部的領域上への位置決めのための全体
    的基準点と、(b)前記局部的領域内において前記ディス
    ペンサを局所領域上に位置決めするための、前記局部的
    領域内の局部的基準点とから成る、請求項４８乃至５１
    記載の方法。
  53. 【請求項５３】 前記ディスペンサがさらに、前記基準
    点を識別するためのカメラを有する、請求項５２記載の
    方法。
  54. 【請求項５４】 前記ポリマーがそれら各々の局所領域
    内に於いて少なくとも２０％の純度を有する、請求項４
    ８乃至５３記載の方法。
  55. 【請求項５５】 前記ディスペンサがキャピラリ又はマ
    イクロピペットを有する、請求項４８乃至５４記載の方
    法。
  56. 【請求項５６】 前記局所領域が５〜１００μｍの間隔
    で予め定義されている、請求項４８乃至５５記載の方
    法。
  57. 【請求項５７】 前記表面が、ポリマーが定着される親
    水性の局所領域を取り囲む疎水性材料から成る、請求項
    ４８乃至５６記載の方法。
  58. 【請求項５８】 複数の所定位置から成る表面を具備し
    た単一基板上に、種々の配列を有する核酸、ヌクレオチ
    ド、アミノ酸又はペプチドを形成する、以下のステップ
    から成る方法。 （ａ）前記表面にフォトレジストを与えること。 （ｂ）前記フォトレジストを選択的に除去して前記複数
    の所定位置の一部を露出させること。 （ｃ）前記表面を保護基除去剤に曝すことによって前記
    表面上の保護基を除去すること。 （ｄ）前記複数の所定位置の前記一部において、選択し
    た核酸、ヌクレオチド、アミノ酸又はペプチドを前記表
    面と接触させ、結合させること。 （ｅ）前記ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）を
    繰り返して、前記所定位置に種々の配列を有する核酸、
    ヌクレオチド、アミノ酸又はペプチドを形成すること。
  59. 【請求項５９】 前記除去ステップ（ｂ）が以下から成
    る、請求項５８記載の方法。 (i) 前記複数の所定位置の前記一部を放射に曝して、そ
    こに位置する前記フォトレジストを溶解可能にするこ
    と。 (ii)前記複数の所定位置の前記一部をエッチングして前
    記レジストを除去すること。
  60. 【請求項６０】 核酸、ヌクレオチド、アミノ酸又はペ
    プチドを結合させることができる活性サイトを保護する
    酸変化性保護基を有した、複数の所定位置から成る表面
    を具備した単一基板上に、種々の配列を有する核酸、ヌ
    クレオチド、アミノ酸又はペプチドを形成する、以下の
    ステップから成る方法。 （ａ）前記表面に酸生成ポリマーであるフォトレジスト
    を与えること。 （ｂ）前記複数の所定位置の一部を選択的に照射して酸
    を生成させ、それによって前記酸変化性保護基を除去さ
    せて、前記選択的に照射された部分において前記活性サ
    イトを提供すること。 （ｃ）前記複数の所定位置の前記選択的に照射された部
    分において前記フォトレジストを除去すること。 （ｄ）選択した核酸、ヌクレオチド、アミノ酸又はペプ
    チドを、前記選択的に照射された部分の前記活性サイト
    に接触させ、結合させること。 （ｅ）前記ステップ（ｄ）の基板に対して、一又は複数
    の選択した核酸、ヌクレオチド、アミノ酸又はペプチド
    を順次に接触させ、結合させて、選択的に照射された複
    数の部分において種々の配列を有する前記核酸、ヌクレ
    オチド、アミノ酸又はペプチドを形成すること。
  61. 【請求項６１】 前記放射ステップ（ｂ）において、前
    記フォトレジストがプロトンを放出して酸性状態を生成
    し、前記酸性状態が下層の化合物を活性化させる、請求
    項６０記載の方法。
  62. 【請求項６２】 前記接触、結合ステップ（ｄ）によっ
    て共有結合が形成される、請求項５８乃至６１記載の方
    法。
  63. 【請求項６３】 核酸、ヌクレオチド、アミノ酸又はペ
    プチドの種々の配列が前記基板上に形成される、請求項
    ５８乃至６２記載の方法。
  64. 【請求項６４】 核酸、ヌクレオチド、アミノ酸又はペ
    プチドの少なくとも１０の異なる配列が前記表面上に形
    成される、請求項５８乃至６３記載の方法。
  65. 【請求項６５】 核酸、ヌクレオチド、アミノ酸又はペ
    プチドの少なくとも１００の異なる配列が前記表面上に
    形成される、請求項５８乃至６３記載の方法。
  66. 【請求項６６】 核酸、ヌクレオチド、アミノ酸又はペ
    プチドの少なくとも１、０００の異なる配列が前記表面
    上に形成される、請求項５８乃至６３記載の方法。
  67. 【請求項６７】 核酸、ヌクレオチド、アミノ酸又はペ
    プチドの少なくとも１０、０００の異なる配列が前記表
    面上に形成される、請求項５８乃至６３記載の方法。
  68. 【請求項６８】 核酸、ヌクレオチド、アミノ酸又はペ
    プチドの少なくとも１００、０００の異なる配列が前記
    表面上に形成される、請求項５８乃至６３記載の方法。
  69. 【請求項６９】 核酸、ヌクレオチド、アミノ酸又はペ
    プチドの各々の配列が、約１ｃｍ２ 未満の面積を有す
    る領域内に形成される、請求項５８乃至６３記載の方
    法。
  70. 【請求項７０】 核酸、ヌクレオチド、アミノ酸又はペ
    プチドの各々の配列が、約１ｍｍ２ 未満の面積を有す
    る領域内に形成される、請求項５８乃至６３記載の方
    法。
  71. 【請求項７１】 核酸、ヌクレオチド、アミノ酸又はペ
    プチドの各々の配列が、約１０、０００μｍ２ 未満の
    面積を有する領域内に形成される、請求項５８乃至６３
    記載の方法。
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