ES2537282T3 - Variantes de Fc con unión alterada a FcRn - Google Patents
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Abstract
Un método para incrementar la vida media de un anticuerpo IgG humano que comprende modificar una región Fc de un anticuerpo IgG humano, en el que dicha región Fc se modifica para sustituir una asparagina con una serina en la posición 434, en el que dicho anticuerpo IgG humano modificado es un anticuerpo IgG1, IgG2 o IgG4 y en el que la numeración es según el índice EU en Kabat et al.
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Figura 32. Una imagen de las interacciones de un dominio CH3 humano variante que comprende 434S, Ser434 marcado, y FcRn humano.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe la generación de nuevas variantes de dominios Fc, incluyendo las encontradas en anticuerpos, fusiones de Fc, e inmuno-adhesiones, que tienen una unión incrementada al receptor FcRn. Como se indica en la presente memoria, la unión a FcRn resulta en una retención en suero más larga in vivo.
Con el fin de incrementar la retención de las proteínas Fc in vivo, el incremento en la afinidad de unión debe ser a alrededor de pH 6 mientras se mantiene una afinidad más baja a alrededor de pH 7,4. Aunque todavía se está examinando, se cree que las regiones Fc tienen vidas medias más largas in vivo, porque la unión a FcRn a pH 6 en un endosoma secuestra el Fc (Ghetie y Ward, 1997 Immunol Today. 18(12): 592-598). El compartimento endosomal recicla entonces el Fc a la superficie celular. Una vez se abre el compartimento al espacio extracelular, el mayor pH, ~7,4, induce la liberación de Fc de nuevo a la sangre. En ratones, Dall' Acqua et al. mostraron que los mutantes Fc con unión incrementada a FcRn a pH 6 y pH 7,4 tenían realmente concentraciones séricas reducidas y la misma vida media que el Fc de tipo salvaje (Dall' Acqua et al. 2002, J. Immunol. 169:5171-5180). La afinidad incrementada de Fc para FcRn a pH 7,4 se piensa que impide la liberación del Fc de nuevo a la sangre. Por lo tanto, las mutaciones en Fc que incrementarán la vida media de Fc in vivo incrementarán idealmente la unión a FcRn al pH menor mientras todavía permite la liberación de Fc a pH mayor. El aminoácido histidina cambia su estado de carga en el intervalo de pH de 6,0 a 7,4. Por lo tanto, no es sorprendente encontrar residuos de His en posiciones importantes en el complejo Fc/FcRn (Figura 6.)
Un aspecto adicional de la invención es el incremento en la unión a FcRn sobre el tipo salvaje específicamente a pH menor, aproximadamente pH 6,0, para facilitar la unión Fc/FcRn en el endosoma. También se describen variantes de Fc con unión alterada a FcRn y unión alterada a otra clase de receptores de Fc, los FcγR (algunas veces escritos FcgammaR) ya que se ha mostrado que la unión diferencial a FcγR, particularmente unión incrementada a FcγRIIIb y unión disminuida a FcγRIIb, resulta en una eficacia incrementada.
Definiciones
Con el fin de que la solicitud pueda entenderse más completamente, se muestran a continuación varias definiciones. Se pretende que dichas definiciones engloben equivalentes gramaticales.
Por "ADCC" o "citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo" tal y como se usa en la presente memoria se quiere decir la reacción mediada por células en la que las células citotóxicas no específicas que expresan FcγR reconocen anticuerpo unido en una célula diana y posteriormente causan la lisis de la célula diana.
Por "ADCP" o "fagocitosis mediada por células dependiente de anticuerpo" tal y como se usa en la presente memoria se quiere decir la reacción mediada por células en la que las células citotóxicas no específicas que expresan FcγR reconocen anticuerpo unido en una célula diana y posteriormente causan la fagocitosis de la célula diana.
Por "modificación" en la presente memoria se quiere decir una sustitución, inserción, y/o deleción de aminoácidos en una secuencia polipeptídica o una alteración en un resto químicamente unido a una proteína. Por ejemplo, una modificación puede ser un carbohidrato alterado o estructura PEG unida a una proteína. Por "modificación de aminoácidos" en la presente memoria se quiere decir una sustitución, inserción, y/o deleción de aminoácidos en una secuencia polipeptídica.
Por "sustitución de aminoácidos" o "sustitución" en la presente memoria se quiere decir el reemplazo de un aminoácido en una posición particular en una secuencia polipeptídica parental con otro aminoácido. Por ejemplo, la sustitución E272Y se refiere a un polipéptido variante, en este caso una variante de Fc, en la que el ácido glutámico en la posición 272 se reemplaza con tirosina.
Por "inserción de aminoácidos" o "inserción" tal y como se usa en la presente memoria se quiere decir la adición de una secuencia de aminoácidos en una posición particular en una secuencia polipeptídica parental. Por ejemplo, -233E o ^233E designa una inserción de ácido glutámico después de la posición 233 y antes de la posición 234. Además, -233ADE o ^233ADE designa una inserción de AlaAspGlu después de la posición 233 y antes de la posición 234.
Por "deleción de aminoácidos" o "deleción" tal y como se usa en la presente memoria se quiere decir la eliminación de una secuencia de aminoácidos en una posición particular en una secuencia polipeptídica parental. Por ejemplo, E233-o E233# designa una deleción de ácido glutámico en la posición 233. Además, EDA233-o EDA233# designa una deleción de la secuencia GluAspAla que empieza en la posición 233.
Por "proteína variante" o "variante de proteína", o "variante" tal y como se usa en la presente memoria se quiere decir una proteína que se diferencia de una proteína parental en virtud de al menos una modificación de aminoácidos. Variante de proteína puede referirse a la proteína en sí misma, a una composición que comprende la
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Por "de tipo salvaje o WT" en la presente memoria se quiere decir una secuencia de aminoácidos o una secuencia de nucleótidos que se encuentra en la naturaleza, incluyendo variaciones alélicas. Una proteína WT tiene una secuencia de aminoácidos o una secuencia de nucleótidos que no se ha modificado intencionadamente.
La presente invención está dirigida a anticuerpos que presentan unión moduladora a FcRn (incluyendo la modulación unión incrementada así como disminuida). Por ejemplo, en algunos casos, la unión incrementada resulta en reciclado celular del anticuerpo y por lo tanto vida media incrementada, por ejemplo para anticuerpos terapéuticos. Alternativamente, una unión a FcRn disminuida es deseable, por ejemplo, para anticuerpos de diagnóstico o anticuerpos terapéuticos que contienen radiomarcadores. Además, los anticuerpos que presentan unión incrementada a FcRn y unión alterada a otros receptores Fc, por ejemplo FcγR encuentran uso en la presente invención. De acuerdo con esto, la presente invención proporciona anticuerpos.
Anticuerpos
La presente solicitud está dirigida a anticuerpos que incluyen modificaciones de aminoácidos que modulan la unión a FcRn. Son particularmente interesantes los anticuerpos que comprenden mínimamente una región Fc, o variante funcional de ésta, que presenta afinidad de unión incrementada para FcRn a pH disminuido, y que no presentan unión sustancialmente alterada a pH mayor.
Las unidades estructurales de anticuerpos tradicionales comprenden típicamente un tetrámero. Cada tetrámero está compuesto típicamente por dos parejas idénticas de cadenas polipeptídicas, teniendo cada pareja una cadena "ligera" (que tiene típicamente un peso molecular de aproximadamente 25 kDa) y una "pesada" (que tiene típicamente un peso molecular de aproximadamente 50-70 kDa). Las cadenas ligeras humanas se clasifican como cadenas ligeras kappa y lambda. Las cadenas pesadas se clasifican como mu, delta, gamma, alfa, o épsilon, y definen el isotipo del anticuerpo como IgM, IgD, IgG, IgA, e IgE, respectivamente. IgG tiene varias subclases, incluyendo, pero no limitado a IgG1, IgG2, IgG3, e IgG4. IgM tiene subclases, incluyendo, pero no limitado a, IgM1 e IgM2. Así, "isotipo" tal y como se usa en la presente memoria quiere decir cualquiera de las subclases de inmunoglobulinas definida por las características químicas y antigénicas de sus regiones constantes. Los isotipos conocidos de inmunoglobulina humana son IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgM1, IgM2, IgD, e IgE.
La parte amino terminal de cada cadena incluye una región variable de aproximadamente 100 a 110 o más aminoácidos responsable del reconocimiento del antígeno. En la región variable, se agrupan tres bucles para cada uno de los dominios V de la cadena pesada y cadena ligera para formar un sitio de unión a antígeno. Cada uno de los bucles se refiere como una región determinante de la complementariedad (de aquí en adelante referido como una "CDR"), en la que la variación en la secuencia de aminoácidos es muy significativa.
La parte carboxi terminal de cada cadena define una región constante responsable principalmente de la función efectora. Kabat et al. recogieron numerosas secuencias primarias de las regiones variables de cadenas pesadas y cadenas ligeras. Tomando como base el grado de conservación de las secuencias, clasificaron secuencias primarias individuales en la CDR y el marco e hicieron una lista de éstas (véase SEQUENCES OF IMMUNOLOGICAL INTEREST, 5a edición, NIH publication, No. 91-3242, E.A. Kabat et al.).
En la subclase IgG de inmunoglobulinas, hay varios dominios de inmunoglobulina en la cadena pesada. Por "dominio de inmunoglobulina (Ig)" en la presente memoria se quiere decir una región de una inmunoglobulina que tiene una estructura terciaria clara. Son de interés en la presente invención los dominios de cadena pesada, incluyendo, los dominios constantes pesados (CH) y los dominios bisagra. En el contexto de los anticuerpos IgG, los isotipos IgG tienen cada uno tres regiones CH. De acuerdo con esto, los dominios "CH" en el contexto de IgG son como sigue: "CH1" se refiere a las posiciones 118-220 según el índice EU como en Kabat. "CH2" se refiere a las posiciones 237-340 según el índice EU como en Kabat, y "CH3" se refiere a las posiciones 341-447 según el índice EU como en Kabat.
Otro tipo de dominio Ig de la cadena pesada es el dominio bisagra. Por "bisagra" o "región bisagra" o "región bisagra de anticuerpo" o "región bisagra de inmunoglobulina" en la presente memoria se quiere decir el polipéptido flexible que comprende los aminoácidos entre el primer y segundo dominios constantes de un anticuerpo. Estructuralmente, el dominio CH1 de IgG termina en la posición EU 220, y el dominio CH2 de IgG empieza en el residuo EU posición
237. Así, para IgG la bisagra del anticuerpo se define en la presente memoria para incluir las posiciones 221 (D221 en IgG1) a 236 (G236 en IgG1), en el que la numeración es según el índice EU como en Kabat. En algunas realizaciones, por ejemplo en el contexto de una región Fc, se incluye la bisagra menor, con la "bisagra menor" refiriéndose generalmente a las posiciones 226 ó 230.
De interés particular en la presente invención son las regiones Fc. Por "Fc" o "región Fc", tal y como se usa en la presente memoria se quiere decir el polipéptido que comprende la región constante de un anticuerpo excluyendo el primer dominio de inmunoglobulina de región constante y, en algunos casos, parte de la bisagra. Así, Fc se refiere a los dos últimos dominios de inmunoglobulina de región constante de IgA, IgD, e IgG, y los tres últimos dominios de inmunoglobulina de región constante de IgE e IgM, y la bisagra flexible N-terminal respecto a estos dominios. Para IgA e IgM, Fc puede incluir la cadena J. Para IgG, como se ilustra en la Figura 1, Fc comprende dominios de inmunoglobulina Cgamma2 y Cgamma3 (Cg2 y Cg3) y la región de bisagra menor entre Cgamma1 (Cg1) y
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Cgamma2 (Cg2). Aunque los límites de la región Fc pueden variar, la región Fc de cadena pesada de IgG humana se define habitualmente para incluir los residuos C226 o P230 en su extremo carboxilo, en el que la numeración es según el índice EU como en Kabat. Fc puede referirse a esta región aisladamente, o esta región en el contexto de un polipéptido Fc, como se describe más adelante. Por "polipéptido Fc" tal y como se usa en la presente memoria se quiere decir un polipéptido que comprende toda o parte de una región Fc. Los polipéptidos Fc incluyen anticuerpos, fusiones Fc, Fc aislados, y fragmentos de Fc.
En algunas realizaciones, los anticuerpos son de longitud completa. Por "anticuerpo de longitud completa" en la presente memoria se quiere decir la estructura que constituye la forma biológica natural de un anticuerpo, incluyendo las regiones variable y constante, incluyendo una o más modificaciones como se resalta en la presente memoria.
Alternativamente, los anticuerpos pueden tener una variedad de estructuras, incluyendo, pero no limitado a, fragmentos de anticuerpo, anticuerpos monoclonales, anticuerpos biespecíficos, minicuerpos, anticuerpos de dominio, anticuerpos sintéticos (algunas veces referidos en la presente memoria como "miméticos de anticuerpos"), anticuerpos quiméricos, anticuerpos humanizados, fusiones de anticuerpos (algunas veces referidas como "conjugados de anticuerpos"), y fragmentos de cada uno, respectivamente.
Fragmentos de Anticuerpo
En una realización, el anticuerpo es un fragmento de anticuerpo. De particular interés son los anticuerpos que comprenden regiones Fc, fusiones Fc, y la región constante de la cadena pesada (CH1-bisagra-CH2-CH3), de nuevo incluyendo también fusiones de región pesada constante.
Los fragmentos de anticuerpo específicos de la descripción incluyen, pero no están limitados a, (i) el fragmento Fab que consiste en los dominios VL, VH, CL y CH1, (ii) el fragmento Fd que consiste en los dominios VH y CH1, (iii) el fragmento Fv que consiste en los dominios VL y VH de un único anticuerpo; (iv) el fragmento dAb (Ward et al., 1989, Nature 341:544-546) que consiste en una única variable, (v) regiones CDR aisladas, (vi) fragmentos F(ab')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab unidos (vii) moléculas Fv de cadena única(scFv), en las que un dominio VH y un dominio VL se unen por un conector peptídico que permite que los dos dominios se asocien para formar un sitio de unión a antígeno (Bird et al., 1988, Science 242:423-426, Huston et al., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:5879-5883), (viii) Fv de cadena única biespecífico (WO 03/11161) y (ix) "fragmentos divalentes"
o "fragmentos trivalentes", fragmentos multivalentes o multiespecíficos construidos por fusión génica (Tomlinson et. al., 2000, Methods Enzymol. 326:461-479; WO94/13804; Holliger et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:64446448). Los fragmentos de anticuerpo pueden estar modificados. Por ejemplo, las moléculas pueden estabilizarse por la incorporación de puentes disulfuro que unen los dominios VH y VL (Reiter et al., 1996, Nature Biotech. 14:12391245).
Anticuerpos Quiméricos y Humanizados
En algunas realizaciones, los componentes de soporte pueden ser una mezcla de diferentes especies. Como tal, si la proteína es un anticuerpo, dicho anticuerpo puede ser un anticuerpo quimérico y/o un anticuerpo humanizado. En general, tanto los "anticuerpos quiméricos" como los "anticuerpos humanizados" se refieren a los anticuerpos que combinan regiones de más de una especie. Por ejemplo, los "anticuerpos quiméricos" comprenden tradicionalmente región o regiones variables de un ratón (o rata, en algunos casos) y la región o regiones constantes de un ser humano. Los "anticuerpos humanizados" se refieren generalmente a anticuerpos no humanos en los que se han cambiado las regiones marco de dominio variable por secuencias encontradas en anticuerpos humanos. Generalmente, en un anticuerpo humanizado, el anticuerpo completo, excepto las CDR, está codificado por un polinucleótido de origen humano o es idéntico a dicho anticuerpo excepto en sus CDR. Las CDR, algunas de las cuales están codificadas por ácidos nucleicos que se originan en un organismo no humano, se injertan en el marco de lámina beta de una región variable de anticuerpo humano para crear un anticuerpo, cuya especificidad es determinada por las CDR injertadas. La creación de dichos anticuerpos se describe, por ejemplo, en WO 92/11018, Jones, 1986, Nature 321:522-525, Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536. La "retromutación" de residuos marco aceptores seleccionados a residuos donantes correspondientes se requiere frecuentemente para volver a adquirir la afinidad que se pierde en la construcción injertada inicial (US 5530101; US 5585089; US 5693761; US 5693762; US 6180370; US 5859205; US 5821337; US 6054297; US 6407213). El anticuerpo humanizado también comprenderá óptimamente al menos una parte de una región constante de inmunoglobulina, típicamente la de una inmunoglobulina humana, y así comprenderá típicamente una región Fc humana. Los anticuerpos humanizados también pueden generarse usando ratones con un sistema inmune modificado por ingeniería genéticamente. Roque et al., 2004, Biotechnol. Prog. 20:639-654. En la técnica se conoce una variedad de técnicas y métodos para humanizar y remodelar anticuerpos no humanos (Véase Tsurushita y Vasquez, 2004, Humanization of Monoclonal Antibodies, Molecular Biology of B Cells, 533-545, Elsevier Science (USA), y las referencias citadas en éstas). Los métodos de humanización incluyen pero no están limitados a los métodos descritos en Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann et al., 1988; Nature 332:323-329; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536; Queen et al., 1989, Proc Natl Acad Sci, USA 86:10029-33; He et al., 1998, J. Immunol. 160: 1029-1035; Carter et al., 1992, Proc Natl Acad Sci USA 89:4285-9, Presta et al., 1997, Cancer Res.57(20):4593-9; Gorman et al., 1991, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:4181-4185; O'Connor et al., 1998, Protein Eng 11:321-8. La humanización u otros métodos para reducir la inmunogenicidad de regiones variables de anticuerpos no humanos pueden incluir métodos de
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PARP, PBR, PBSF, PCAD, P-Cadherina, PCNA, PDGF, PDGF, PDK-1, PECAM, PEM, PF4, PGE, PGF, PGI2, PGJ2, PIN, PLA2, fosfatasa alcalina placentaria (PLAP), PIGF, PLP, PP14, Proinsulina, Prorelaxina, Proteína C, PS, PSA, PSCA, antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA), PTEN, PTHrp, Ptk, PTN, R51, RANK, RANKL, RANTES, RANTES, Cadena A de relaxina, Cadena B de relaxina, renina, virus sincitial respiratorio (RSV) F, RSV Fgp, Ret, Factores reumatoides, RLIP76, RPA2, RSK, S100, SCF/KL, SDF-1, SERINA, Albúmina sérica, sFRP3, Shh, SIGIRR, SK-1, SLAM, SLPI, SMAC, SMDF, SMOH, SOD, SPARC, Stat, STEAP, STEAP-II, TACE, TACI, TAG-72 (glicoproteína asociada a tumor-72), TARC, TCA-3, receptores de células T (por ejemplo, receptor de células T alfa/beta), TdT, TECK, TEM1, TEM5, TEM7, TEM8, TERT, fosfatas alcalina semejante a PLAP testicular, TfR, TGF, TGF-alfa, TGF-beta, TGF-beta con especificidad general, TGF-beta RI (ALK-5), TGF-beta RII, TGF-beta Rllb, TGF-beta RIII, TGF-beta1, TGF-beta2, TGF-beta3, TGF-beta4, TGF-beta5, Trombina, Ck-1 de timo, Hormona estimuladora del tiroides, Tie, TIMP, TIQ, Factor tisular, TMEFF2, Tmpo, TMPRSS2, TNF, TNF-alfa, TNF-alfa beta, TNF-beta2, TNFc, TNF-RI, TNF-RII, TNFRSF10A (TRAIL R1 Apo-2, DR4), TNFRSF10B (TRAIL R2 DR5, KILLER, TRICK-2A, TRICK-B), TNFRSF10C (TRAIL R3 DcR1, LIT, TRID), TNFRSF10D (TRAIL R4 DcR2, TRUNDD), TNFRSF11A (RANK ODF R, TRANCE R), TNFRSF11 B (OPG OCIF, TR1), TNFRSF12 (TWEAK R FN14), TNFRSF13B (TACI), TNFRSF13C (BAFF R), TNFRSF14 (HVEM ATAR, HveA, LIGHT R, TR2), TNFRSF16 (NGFR p75NTR), TNFRSF17 (BCMA), TNFRSF18 (GITR AITR), TNFRSF19 (TROY TAJ, TRADE), TNFRSF19L (RELT), TNFRSF1A (TNF RI CD120a, p55-60), TNFRSF1B (TNF RII CD120b, p75-80), TNFRSF26 (TNFRH3), TNFRSF3 (LTbR TNF RIII, TNFC R), TNFRSF4 (OX40 ACT35, TXGP1 R), TNFRSF5 (CD40 p50), TNFRSF6 (Fas Apo-1, APT1, CD95), TNFRSF6B (DcR3 M68, TR6), TNFRSF7 (CD27), TNFRSF8 (CD30), TNFRSF9 (4-1BB CD137, ILA), TNFRSF21 (DR6), TNFRSF22 (DcTRAIL R2 TNFRH2), TNFRST23 (DcTRAIL R1 TNFRH1), TNFRSF25 (DR3 Apo3, LARD, TR-3, TRAMP, WSL-1), TNFSF10 (TRAIL Apo-2 Ligando, TL2), TNFSF11 (TRANCE/RANK Ligando ODF, OPG Ligando), TNFSF12 (TWEAK Apo-3 Ligando, DR3 Ligando), TNFSF13 (APRIL TALL2), TNFSF13B (BAFF BLYS, TALL1, THANK, TNFSF20), TNFSF14 (LIGHT HVEM Ligando, LTg), TNFSF15 (TL1A/VEGI), TNFSF18 (GITR Ligando AITR Ligando, TL6), TNFSF1A (TNF-a Conectina, DIF, TNFSF2), TNFSF1B (TNF-b LTa, TNFSF1), TNFSF3 (LTb TNFC, p33), TNFSF4 (OX40 Ligando gp34, TXGP1), TNFSF5 (CD40 Ligando CD154, gp39, HIGM1, IMD3, TRAP), TNFSF6 (Fas Ligando Apo-1 Ligando, APT1 Ligando), TNFSF7 (CD27 Ligando CD70), TNFSF8 (CD30 Ligando CD153), TNFSF9 (4-1BB Ligando CD137 Ligando), TP-1, t-PA, Tpo, TRAIL, TRAIL R, TRAIL-R1, TRAIL-R2, TRANCE, factor de transferencia, TRF, Trk, TROP-2, TSG, TSLP, antígeno asociado a tumor CA 125, antígeno asociado a tumor que expresa carbohidrato relacionado con Y de Lewis, TWEAK, TXB2, Ung, uPAR, uPAR-1, Uroquinasa, VCAM, VCAM-1, VECAD, VE-Cadherina, VE-cadherina-2, VEFGR-1 (flt-1), VEGF, VEGFR, VEGFR-3 (flt-4), VEGI, VIM, Antígenos virales, VLA, VLA-1, VLA-4, VNR integrina, factor de von Willebrands, WIF-1, WNT1, WNT2, WNT2B/13, WNT3, WNT3A, WNT4, WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, WNT16, XCL1, XCL2, XCR1, XCR1, XEDAR, XIAP, XPD, y receptores para hormonas y factores de crecimiento.
Un experto en la técnica apreciará que la lista de dianas mencionada anteriormente se refiere no sólo a proteínas y biomoléculas específicas, sino a la ruta o rutas bioquímicas que las comprenden. Por ejemplo, la referencia a CTLA4 como un antígeno diana implica que los ligandos y receptores que componen la ruta co-estimuladora de células T, incluyendo CTLA-4, B7-1, B7-2, CD28, y cualesquiera otros ligandos o receptores no descubiertos que se unen a estas proteínas, también son dianas. Así, diana se usa en la presente memoria para hacer referencia no sólo a una biomolécula específica, sino al conjunto de proteínas que interaccionan con dicha diana y a los miembros de la ruta bioquímica a la que pertenece dicha diana. Un experto en la técnica apreciará además que cualesquiera de los antígenos diana mencionados anteriormente, los ligandos o receptores que los unen, u otros miembros de su ruta bioquímica correspondiente, pueden unirse de manera operativa a las variantes de Fc de la presente invención con el fin de generar una fusión Fc. Así, por ejemplo, una fusión Fc que está dirigida a EGFR podría construirse uniendo de manera operativa una variante de Fc a EGF, TGF-b, o cualquier otro ligando, descubierto o no descubierto, que se una a EGFR. De acuerdo con esto, una variante de Fc de la presente invención podría unirse de manera operativa a EGFR con el fin de generar una fusión Fc que se une a EGF, TGF-b, o cualquier otro ligando, descubierto o no descubierto, que se una a EGFR. Así, virtualmente cualquier polipéptido, ya sea un ligando, receptor, o alguna otra proteína o dominio de proteína, incluyendo pero no limitado a las dianas mencionadas anteriormente y las proteínas que componen sus rutas bioquímicas correspondientes, puede unirse de manera operativa a las variantes de Fc de la presente invención para desarrollar una fusión Fc.
La elección de antígeno adecuado depende de la aplicación deseada. Para el tratamiento anti-canceroso es deseable tener una diana cuya expresión esté restringida a las células cancerosas. Algunas dianas que se ha demostrado especialmente idóneas para terapia de anticuerpo son aquellas con funciones de señalización. Otros anticuerpos terapéuticos ejercen sus efectos bloqueando la señalización del receptor inhibiendo la unión entre un receptor y su ligando cognado. Otro mecanismo de acción de anticuerpos terapéuticos es causar la regulación a la baja de receptores. Otros anticuerpos no funcionan por señalización a través de su antígeno diana. En algunos casos, se usan anticuerpos dirigidos frente a agentes de enfermedades infecciosas.
En una realización, las variantes de Fc de la presente invención se incorporan en un anticuerpo frente a una citoquina. Alternativamente, las variantes de Fc se fusionan o conjugan con una citoquina. Por "citoquina" tal y como se usa en la presente memoria se quiere decir un término genérico para proteínas liberadas por una población celular que actúan en otra célula como mediadores intercelulares. Por ejemplo, como se describe en Penichet et al., 2001, J Immunol Methods 248:91-101, las citoquinas pueden fusionarse a anticuerpo para proporcionar una matriz
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siendo desarrollado por Abgenix, ABX-MA1, un anticuerpo anti-MUC18 que está siendo desarrollado por Abgenix, Pemtumomab (R1549, 90Y-muHMFG1), un anti-MUC1 en desarrollo por Antisoma, Therex (R1550), un anticuerpo anti-MUC1 que está siendo desarrollado por Antisoma, AngioMab (AS1405), que está siendo desarrollado por Antisoma, HuBC-1, que está siendo desarrollado por Antisoma, Thioplatin (AS1407) que está siendo desarrollado por Antisoma, Antegren® (natalizumab), un anticuerpo anti-alfa-4-beta-1 (VLA-4) y alfa-4-beta-7 que está siendo desarrollado por Biogen, VLA-1 mAb, un anticuerpo anti-VLA-1 integrina que está siendo desarrollado por Biogen, LTBR mAb, un anticuerpo anti-receptor de linfotoxina beta (LTBR) que está siendo desarrollado por Biogen, CAT152, un anticuerpo anti-TGF-β2 que está siendo desarrollado por Cambridge Antibody Technology, J695, un anticuerpo anti-IL-12 que está siendo desarrollado por Cambridge Antibody Technology y Abbott, CAT-192, un anticuerpo anti-TGFβ1 que está siendo desarrollado por Cambridge Antibody Technology y Genzyme, CAT-213, un anticuerpo anti-Eotaxina1 que está siendo desarrollado por Cambridge Antibody Technology, LymphoStat-B™ un anticuerpo anti-Blys que está siendo desarrollado por Cambridge Antibody Technology y Human Genome Sciences Inc., TRAIL-R1mAb, un anticuerpo anti-TRAIL-R1 que está siendo desarrollado por Cambridge Antibody Technology y Human Genome Sciences, Inc., Avastin™ (bevacizumab, rhuMAb-VEGF), un anticuerpo anti-VEGF que está siendo desarrollado por Genentech, un anticuerpo anti-familia de receptores HER que está siendo desarrollado por Genentech, Anti-Factor Tisular (ATF), un anticuerpo anti-Factor Tisular que está siendo desarrollado por Genentech, Xolair™ (Omalizumab), un anticuerpo anti-IgE que está siendo desarrollado por Genentech, Raptiva™ (Efalizumab), un anticuerpo anti-CD11a que está siendo desarrollado por Genentech y Xoma, Anticuerpo MLN-02 (antiguamente LDP-02), que está siendo desarrollado por Genentech y Millenium Pharmaceuticals, HuMax CD4, un anticuerpo anti-CD4 que está siendo desarrollado por Genmab, HuMax-IL15, un anticuerpo anti-IL15 que está siendo desarrollado por Genmab y Amgen, HuMax-Inflam, que está siendo desarrollado por Genmab y Medarex, HuMax-Cancer, un anticuerpo anti-Heparanasa I que está siendo desarrollado por Genmab y Medarex y Oxford GcoSciences, HuMax-Lymphoma, que está siendo desarrollado por Genmab y Amgen, HuMax-TAC, que está siendo desarrollado por Genmab, IDEC-131, y anticuerpo anti-CD40L que está siendo desarrollado por IDEC Pharmaceuticals, IDEC-151 (Clenoliximab), un anticuerpo anti-CD4 que está siendo desarrollado por IDEC Pharmaceuticals, IDEC-114, un anticuerpo anti-CD80 que está siendo desarrollado por IDEC Pharmaceuticals, IDEC-152, un anticuerpo anti-CD23 que está siendo desarrollado por IDEC Pharmaceuticals, anticuerpos anti-factor de migración de macrófagos (MIF) que están siendo desarrollados por IDEC Pharmaceuticals, BEC2, un anticuerpo anti-idiotípico que está siendo desarrollado por Imclone, IMC-1C11, un anticuerpo anti-KDR que está siendo desarrollado por Imclone, DC101, un anticuerpo anti-flk-1 que está siendo desarrollado por Imclone, anticuerpos anti-VE cadherina que están siendo desarrollados por Imclone, CEA-Cide™ (labetuzumab), un anticuerpo anti-antígeno carcinoembrionario (CEA) que está siendo desarrollado por Immunomedics, LymphoCide™ (Epratuzumab), un anticuerpo anti-CD22 que está siendo desarrollado por Immunomedics, AFP-Cide, que está siendo desarrollado por Immunomedics, MyelomaCide, que está siendo desarrollado por Immunomedics, LkoCide, que está siendo desarrollado por Immunomedics, ProstaCide, que está siendo desarrollado por Immunomedics, MDX-010, un anticuerpo anti-CTLA4 que está siendo desarrollado por Medarex, MDX-060, un anticuerpo anti-CD30 que está siendo desarrollado por Medarex, MDX-070 que está siendo desarrollado por Medarex, MDX-018 que está siendo desarrollado por Medarex, Osidem™ (IDM-1), y anticuerpo anti-Her2 que está siendo desarrollado por Medarex e Immuno-Designed Molecules, HuMax™-CD4, un anticuerpo anti-CD4 que está siendo desarrollado por Medarex y Genmab, HuMax-IL15, un anticuerpo anti-IL15 que está siendo desarrollado por Medarex y Genmab, CNTO 148, un anticuerpo anti-TNFα que está siendo desarrollado por Medarex y Centocor/J&J, CNTO 1275, un anticuerpo anti-citoquina que está siendo desarrollado por Centocor/J&J, MOR101 y MOR102, anticuerpos anti-molécula 1 de adhesión intercelular (ICAM-1)(CD54) que están siendo desarrollados por MorphoSys, MOR201, un anticuerpo anti-receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 3 (FGFR-3) que está siendo desarrollado por MorphoSys, Nuvion® (visilizumab), un anticuerpo anti-CD3 que está siendo desarrollado por Protein Design Labs, HuZAF™, un anticuerpo anti-interferón gamma que está siendo desarrollado por Protein Design Labs, Anti-Integrina α5β1, que está siendo desarrollado por Protein Design Labs, anti-IL-12, que está siendo desarrollado por Protein Design Labs, ING-1, un anticuerpo anti-Ep-CAM que está siendo desarrollado por Xoma, y MLN01, un anticuerpo anti-Integrina Beta2 que está siendo desarrollado por Xoma.
Los polipéptidos Fc de la presente invención pueden incorporarse en los candidatos y productos clínicos mencionados anteriormente, o en anticuerpos y fusiones Fc que son sustancialmente iguales a ellos. Los polipéptidos Fc de la presente invención pueden incorporarse en versiones de los candidatos y productos clínicos mencionados anteriormente que son humanizados, madurados por afinidad, preparados por ingeniería, o modificados de alguna otra manera.
En una realización los polipéptidos Fc de la presente invención se usan para el tratamiento de indicaciones autoinmunes, inflamatorias, o de trasplante. Los antígenos diana y productos y candidatos clínicos que son relevantes para dichas enfermedades incluyen pero no están limitados a anticuerpos anti-integrina α4β7 tales como LDP-02, anticuerpos anti-integrina beta2, tales como LDP-01, anticuerpos anti-complemento (C5) tales como 5G1.1, anticuerpos anti-CD2 tales como BTI-322, MEDI-507, anticuerpos anti-CD3 tales como OKT3, SMART anti-CD3, anticuerpos anti-CD4 tales como IDEC-151, MDX-CD4, OKT4A, anticuerpos anti-CD11a, anticuerpos anti-CD14 tales como IC14, anticuerpos anti-CD18, anticuerpos anti-CD23 tales como IDEC 152, anticuerpos anti-CD25 tales como Zenapax, anticuerpos anti-CD40L tales como 5c8, Antova, IDEC-131, anticuerpos anti-CD64 tales como MDX33, anticuerpos anti-CD80 tales como IDEC-114, anticuerpos anti-CD147 tales como ABX-CBL, anticuerpos anti-Eselectina tales como CDP850, anticuerpos anti-gpIIb/IIIa tales como ReoPro/Abcixima, anticuerpos anti-ICAM-3 tales como ICM3, anticuerpos anti-ICE tales como VX-740, anticuerpos anti-FcR1 tales como MDX-33, anticuerpos anti
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posiciones de bucle son posiciones que no están ni en estructura hélice alga ni lámina beta (van Holde, Johnson y Ho. Principles of Physical Biochemistry. Prentice Hall, Nueva Jersey 1998, Capítulo 1 p2-67). Las posiciones de bucle se prefieren porque los átomos del núcleo son típicamente más flexibles y están menos probablemente implicados en enlaces de hidrógeno comparado con los átomos de núcleo de hélices alfa y láminas beta. Por lo tanto, el alargamiento o acortamiento de un bucle debido a una inserción o deleción de uno o más aminoácidos es menos probable que de lugar a cambios grandes, disruptivos en el polipéptido Fc, incluyendo estabilidad, expresión u otros problemas.
Pueden usarse inserciones y deleciones para alterar la longitud del polipéptido. Por ejemplo, en las regiones de bucle, la alteración de la longitud del bucle resulta en una flexibilidad y entropía conformacional alteradas del bucle. Las inserciones en el bucle incrementarán generalmente la entropía conformacional del bucle, que puede definirse como la constante de Boltzman multiplicada por el logaritmo natural del número de posibles conformaciones (van Holde, Johnson y Ho. Principles of Physical Biochemistry. Prentice Hall, Nueva Jersey 1998, pp78). Mediante la inserción de al menos un aminoácidos en un polipéptido, se incrementa el número total de conformaciones disponibles en el polipéptido. Estas conformaciones adicionales pueden ser beneficiosas para formar interacciones Fc/pareja de unión de Fc favorables porque el polipéptido Fc puede usar una de las conformaciones adicionales en la unión a la proteína de unión a Fc. En este caso, la inserción puede dar lugar a interacciones Fc/pareja de unión de Fc más fuertes. Si las conformaciones adicionales no se usan en la interfase de unión, la inserción puede dar lugar a interacciones Fc/pareja de unión de Fc más débiles, porque las conformaciones adicionales competirían con la conformación competente para la unión. De manera similar, la deleción de un segmento de polipéptido también puede dar lugar a interacciones Fc/pareja de unión de Fc más fuertes o más débiles. Si la deleción de un segmento, que reduce el número posible de conformaciones de núcleo, elimina la conformación competente para la unión, la deleción puede dar lugar a interacciones Fc/pareja de unión de Fc más débiles. Si la deleción no elimina la conformación competente para la unión, la deleción puede dar lugar a interacciones Fc/pareja de unión de Fc más fuertes porque la deleción puede eliminar conformaciones que compiten con la conformación competente para la unión.
Pueden usarse inserciones y deleciones para alterar las posiciones y orientaciones de los aminoácidos en el polipéptido Fc. Como las inserciones y deleciones causan un cambio en la estructura covalente del núcleo, causan necesariamente un cambio en las posiciones de los átomos del núcleo. La Figura 7 compara las posiciones en el núcleo en algunos segmentos de bucle, marcadas L1 a L4, en tres núcleos diferentes. La estructura de núcleo de referencia contiene cuatro segmentos de bucle, mientas el núcleo de deleción carece del segmento L1 y el segmento de inserción comprende un segmento adicional antes, es decir, N-terminal respecto a, el segmento L1. Las deleciones e inserciones causan el cambio mayor en la estructura del núcleo cerca del sitio de la inserción o deleción. Mediante la deleción de un segmento cerca del extremo N-terminal del bucle, por ejemplo, segmento L1, el bucle se acorta y los segmentos remanentes cambian su posición más cerca del extremo N del bucle. Esto tiene el efecto de mover el segmento L2 hacia la localización anterior del segmento L1 y hacia el extremo N del bucle. Este cambio de posición del segmento L2 hacia el segmento L1 puede reforzar la unión del complejo Fc/pareja de unión de Fc y se prefiere cuando hay una información anterior que sugiere que el aminoácido o aminoácidos localizados en L2 establecen interacciones favorables con la pareja de unión de Fc, cuando están localizados en L1. Por ejemplo, si L2 contiene alanina y tirosina y la sustitución de dos aminoácidos en L1 para alanina y tirosina da lugar previamente a una variante de Fc con unión incrementada, la deleción de L1 puede crear una variante de Fc con afinidad incrementada para la pareja de unión de Fc.
De manera similar, una inserción de un segmento de polipéptido en un polipéptido Fc en el lado N-terminal de un bucle causa que las posiciones de los segmentos del bucle cambien hacia el lado C-terminal del bucle. En la Figura 7, una inserción de uno o más aminoácidos antes, es decir, N-terminal respecto a, el segmento L1 altera la conformación del bucle incluyendo un desplazamiento del segmento L1 hacia el extremo C-terminal del bucle. Este tipo de inserción se prefiere cuando se sabe que los aminoácidos localizados en el segmento L1 establecen interacciones favorables cuando están localizados en las posiciones L2, ya que la inserción puede dar lugar a interacciones Fc/pareja de unión de Fc más fuertes. Si se desean interacciones Fc/pareja de unión de Fc más débiles, la inserción puede usarse para cambiar aminoácidos no favorables a una nueva posición. Los segmentos insertados, delecionados y de referencia (L1 a L4 en la Figura 7) pueden ser uno o más de un aminoácido en el polipéptido Fc.
Alternativamente, pueden usarse inserciones o deleciones en el extremo C-terminal de bucles de una manera análoga a las inserciones o deleciones en el extremo N-terminal de bucles. Las inserciones en el extremo C del bucle pueden dar lugar a un movimiento de las posiciones N-terminales de la inserción hacia el extremo N del bucle. Las deleciones en el extremo C del bucle pueden dar lugar a un movimiento de las posiciones N-terminales de la deleción hacia el extremo C del bucle. La elección de usar una inserción o deleción en el extremo N-terminal o Cterminal del bucle se basa en los aminoácidos localizados en el bucle, el deseo de afinidad incrementada o disminuida de Fc/pareja de unión de Fc , y el cambio posicional deseado.
Pueden usarse inserciones o deleciones en cualquier región de un polipéptido Fc, incluyendo los bucles, las regiones de hélice alfa, y lámina beta. Las localizaciones preferidas para inserciones y deleciones incluyen las regiones de bucle, que son aquellas que no son regiones en hélice alfa o lámina beta. Se prefieren los bucles porque aceptan generalmente alteraciones en el núcleo mejor que las hélices alfa o láminas beta. Las localizaciones
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particularmente preferidas para inserciones o deleciones que resultan en interacciones proteína/proteína más fuertes son en los extremos N-terminal o C-terminal de un bucle. Si las cadenas laterales del bucle están implicadas en las interacciones Fc/pareja de unión de Fc, las inserciones o deleción en los extremos dan lugar menos probablemente a cambios muy perjudiciales en las interacciones de unión. Las deleciones en el centro exacto del bucle eliminan más probablemente residuos importantes en la interfase Fc/pareja de unión de Fc y las inserciones en el centro exacto del bucle crean más probablemente interacciones desfavorables en la interfase Fc/pareja de unión de Fc. El número de residuos delecionado o insertado puede determinarse por el tamaño del cambio en el núcleo deseado prefiriéndose inserciones o deleciones de 15 o menos residuos, prefiriéndose más inserciones o deleciones de 10 o menos residuos, y siendo lo más preferido inserciones o deleciones de 5 o menos residuos.
Una vez se diseña la posición y tamaño de una variante de deleción de Fc, la secuencia completa de polipéptido se determina completamente y el polipéptido puede construirse por métodos conocidos en la técnica.
Las variantes de inserción de Fc, sin embargo, tienen la etapa adicional de diseñar la secuencia de al menos un aminoácido que se va a insertar. Las inserciones de residuos polares, incluyendo Ser, Thr, Asn, Gln, Ala, Gly, His, se prefieren en posiciones que se espera que van a estar expuestas en el polipéptido Fc. Los aminoácidos más pequeños, incluyendo Ser, Thr, y Ala, se prefieren particularmente ya que el tamaño pequeño interferirá estéricamente menos probablemente con las interacciones Fc/pareja de unión de Fc. Ser y Thr también tienen la capacidad de enlace de hidrogeno con átomos en la pareja de unión de Fc.
Las inserciones también tienen la flexibilidad añadida de que el polipéptido insertado puede diseñarse para establecer interacciones favorables con la pareja de unión de Fc como se desearía cuando se desea una unión Fc/pareja de unión de Fc más fuerte. La longitud de la inserción del núcleo puede determinarse modelando el núcleo variante con una secuencia genérica simple que se va a insertar. Por ejemplo, pueden construirse y modelarse inserciones de poliserina, poliglicina o polialanina de diferentes longitudes. El modelado puede hacerse por una variedad de métodos, incluyendo modelado de homología basado en estructuras tridimensionales conocidas de homólogos que comprenden la inserción, y por modelado informático incluyendo MODELLER (M.A. Marti-Renom et al. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 29, 291-325, 2000) y ROSETTA (Kuhlman et al. (2003). Science 302, 13648). Típicamente, se generan inicialmente varias conformaciones de núcleo y la estructura final de núcleo puede determinarse después de establecer las identidades de la cadena lateral. Las cadenas laterales pueden diseñarse por algoritmos PDA® (US 6.188.965; 6.269.312;6.403.312; 6.801.861; 6.804.611;6.792.356. 6.950.754, y USSN 09/782.004; 09/927.790; 10/101.499; 10/666.307; 10/666311; 10/218.102).
Las inserciones y deleciones pueden hacerse para alterar la unión de polipéptidos Fc a FcgammaR de una manera análoga al método descrito para alterar las propiedades de unión de FcRn. Los dominios Fc se unen a FcgammaR en la posición indicada en la Figura 1. Las estructuras del complejo Fc/FcgammaR, incluyendo PDB códigos 1T89 y 1IIS (Radaev S et al. J. Biol. Chem. v276, p.16469-16477), demuestran los residuos que interaccionan y los bucles entre las dos estructuras. Los resultados de mutagénesis tales como los encontrados en US11/124620 y US6737056) tienen todos utilidad para determinar los cambios apropiados del posicionamiento del núcleo.
Pueden diseñarse inserciones y deleciones en cualquier polipéptido además de los polipéptidos Fc por los métodos descritos en la presente memoria. Por ejemplo, pueden diseñarse inserciones o deleciones en el miembro de la superfamilia TNF, APRIL, con la ayuda de su estructura tri-dimensional (PDB código 1XU1.pdb, Hymowitz, et al. (2005) J. Biol. Chem. 280:7218). Pueden diseñarse inserciones o deleciones para incrementar la unión de APRIL a su receptor, TACI. Los residuos de bucle preferidos como sitios de inserción o deleción son los residuos Ser118-Val124, Asp164-Phe167, Pro192-Ala198, Pro221-Lys226. Estos bucles interaccionan con TACI en el complejo APRIL/TACI y median la unión.
Polipéptidos que incorporan variantes
Las variantes de IgG pueden basarse en secuencias de IgG humana, y así se usan secuencias de IgG humana como las secuencias "base" frente a las que se comparan otras secuencias, incluyendo pero no limitado a secuencias de otros organismos, por ejemplo secuencias de roedor y primate. Las variantes de IgG también pueden comprender secuencias de otras clases de inmunoglobulina tales como IgA, IgE, IgD, IgM, y semejantes. Se contempla que, aunque las variantes de IgG se preparan por ingeniería en el contexto de una IgG parental, las variantes pueden prepararse por ingeniería en o "transferirse" en el contexto de otra, segunda IgG parental. Esto se hace determinando los residuos "equivalentes" o "correspondientes" y sustituciones entre la primera y segunda IgG, típicamente basado en homología de secuencia o estructural entre las secuencias de las IgG. Con el fin de establecer homología, la secuencia de aminoácidos de una primera IgG mostrada en la presente memoria se compara directamente con la secuencia de una segunda IgG. Después de alinear las secuencias, usando uno o más de los programas de alineamiento para homología conocidos en la técnica (por ejemplo, usando residuos conservados como entre especies), permitiendo inserciones y deleciones necesarias con el fin de mantener el alineamiento (es decir, evitando la eliminación de residuos conservados mediante deleción e inserción arbitraria), se definen los residuos equivalentes a aminoácidos particulares en la secuencia primaria de la primera variante de IgG. El alineamiento de residuos conservados debería conservar preferiblemente el 100% de dichos residuos. Sin embargo, el alineamiento de más del 75% o tan poco como 50% de los residuos conservados también es adecuado para definir residuos equivalentes. Los residuos equivalentes también pueden definirse determinando la homología
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estructural entre una primera y una segunda IgG esto a nivel de estructura terciaria para IgG cuyas estructuras se han determinado. En este caso, los residuos equivalentes se definen como aquellos para los que las coordenadas atómicas de dos o más de los átomos de la cadena principal de un residuo de aminoácidos particular del parental o precursor (N en N, CA en CA, C en C y O en O) están en 0,13 nm y preferiblemente 0,1 nm después del alineamiento. El alineamiento se consigue después de que se haya orientado y posicionado el mejor modelo para proporcionar la superposición máxima de coordenadas atómicas de átomos de proteína distintos de hidrógeno de las proteínas. Independientemente de cómo se determinan los residuos equivalentes o correspondientes, e independientemente de la identidad de la IgG parental en la que se hacen las IgG, lo que se quiere transmitir es que las variantes de IgG descubiertas puedan prepararse por ingeniería en una segunda IgG parental que tiene una homología de secuencia o estructural significativa con la variante de IgG. Así, por ejemplo, si se genera un anticuerpo variante en el que el anticuerpo parental es una IgG1 humana, usando los métodos descritos anteriormente u otros métodos para determinar residuos equivalentes, el anticuerpo variante puede prepararse por ingeniería en otro anticuerpo IgG1 parental que se une a un antígeno diferente, un anticuerpo IgG2 parental humano, un anticuerpo IgA parental humano, un anticuerpo IgG2a o IgG2b parental de ratón, y semejantes. De nuevo, como se ha descrito anteriormente, el contexto de la variante de IgG parental no afecta la capacidad de transferir las variantes de IgG a otras IgG parentales.
Se proporcionan métodos para preparar por ingeniería, producir, y cribar variantes de IgG. Los métodos descritos no se pretende que se restrinjan a ninguna aplicación o teoría particular de operación. En lugar de esto, los métodos proporcionados se pretende que ilustren generalmente que una o más variantes de IgG pueden prepararse por ingeniería, producirse, y cribarse experimentalmente para obtener variantes de IgG con función efectora optimizada. Se describen una variedad de métodos para diseñar, producir, y ensayar variantes de anticuerpo y proteína en USSN 10/754,296, y USSN 10/672.280.
Puede usarse una variedad de métodos de preparación por ingeniería de proteínas para diseñar variantes de IgG con función efectora optimizada. En una realización, puede usarse un método de preparación por ingeniería basado en estructura, en el que la información estructural disponible se usa para guiar las sustituciones, inserciones o deleciones. En una realización preferida, puede usarse un método de cribado computacional, en el que las sustituciones se diseñan tomando como base su aptitud energética en cálculos computacionales. Véase, por ejemplo USSN 10/754.296 y USSN 10/672,280, y las referencias citadas en ellas.
Un alineamiento de secuencias puede usarse para guiar las sustituciones en las posiciones identificadas. Un experto en la técnica apreciará que el uso de información de secuencia puede frenar la introducción de sustituciones que son potencialmente perjudiciales para la estructura de la proteína. La fuente de secuencias puede variar ampliamente, e incluye una o más de las bases de datos conocidas, incluyendo pero no limitado a a base de datos Kabat (Northwestern University); Johnson y Wu, 2001, Nucleic Acids Res. 29:205-206; Johnson y Wu, 2000, Nucleic Acids Res. 28:214-218), la base de datos IMGT (IMGT, the international ImMunoGeneTics information system®;;Lefranc et al., 1999, Nucleic Acids Res. 27:209-212; Ruiz et al., 2000 Nucleic Acids Res. 28:219-221; Lefranc et al., 2001, Nucleic Acids Res. 29:207-209;Lefranc et al., 2003, Nucleic Acids Res. 31:307-310), y VBASE. La información de la secuencia de anticuerpo puede obtenerse, compilarse, y/o generarse a partir de alineamientos de secuencia de secuencias de línea germinal o secuencias de anticuerpos naturales de cualquier organismo, incluyendo pero no limitado a mamíferos. Un experto en la técnica apreciará que el uso de secuencias que son humanas o sustancialmente humanas puede tener además la ventaja de ser menos inmunogénicas cuando se administran a un ser humano. Otras bases de datos que son bases de datos más generales de ácidos nucleicos o proteínas, es decir, no particulares para anticuerpos, incluyen pero no están limitadas a SwissProt, GenBank Entrez, y EMBL Nucleotide Sequence Database. Las secuencias alineadas pueden incluir secuencias VH, VL, CH, y/o CL. Existen numerosos programas de alineamiento basados en secuencia y métodos conocidos en la técnica, y todos éstos encuentran uso en la generación de alineamientos de secuencia.
Alternativamente, pueden usarse métodos de mutagénesis aleatoria o semi-aleatoria para hacer modificaciones de aminoácidos en las posiciones deseadas. En estos casos, las posiciones se eligen aleatoriamente, o los cambios de aminoácidos se hacen usando reglas simplistas. Por ejemplo, todos los residuos pueden mutarse a alanina, referido como escaneo de alanina. Dichos métodos pueden acoplarse con estrategias de ingeniería más sofisticadas que emplean métodos de selección para cribar niveles más altos de diversidad de secuencia. Como es muy conocido en la técnica, hay una variedad de tecnologías de selección que pueden usarse para dichas estrategias, incluyendo, por ejemplo, tecnologías de exposición tales como exposición en fago, exposición en ribosomas, exposición en la superficie celular, y semejantes, como se describe más adelante.
Los métodos para la producción y cribado de variantes de IgG son muy conocidos en la técnica. Los métodos generales para la biología molecular, expresión, purificación, y cribado de anticuerpos se describen en Antibody Engineering, editado por Duebel y Kontermann, Springer-Verlag, Heidelberg, 2001; y Hayhurst y Georgiou, 2001, Curr Opin Chem Biol 5:683-689; Maynard y Georgiou, 2000, Annu Rev Biomed Eng 2:339-76. Véanse también los métodos descritos en USSN 10/754.296; USSN 10/672.280; y USSN 10/822.231; y 11/124.620. Las variantes preferidas de la presente invención incluyen las encontradas en la Figura 8. Alternativamente, las variantes preferidas de la presente invención incluyen las encontradas en la Figura 9. Además, alternativamente, las variantes preferidas de la presente invención incluyen las encontradas en la Figura 10. Estas variantes han mostrado una unión incrementada al receptor de Fc, FcRn, como se ilustra en los ejemplos.
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Preparación de Variantes de IgG
Las variantes de IgG pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica. En una realización, las secuencias de variantes de IgG se usan para crear ácidos nucleicos que codifican las secuencias miembro, y pueden clonarse, expresarse y ensayarse en células huésped, si se desea. Estas prácticas se llevan a cabo usando procedimientos muy conocidos, y una variedad de métodos que pueden encontrar uso se describen en Molecular Cloning -A Laboratory Manual, 3a Ed. (Maniatis, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York, 2001), y Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons),. Los ácidos nucleicos que codifican las variantes de IgG pueden incorporarse en un vector de expresión con el fin de expresar la proteína. Los vectores de expresión incluyen típicamente una proteína unida de manera operativa, esto es, posicionada en una relación funcional, con secuencias de control o reguladoras, marcadores seleccionables, cualesquiera parejas de fusión, y/o elementos adicionales. Las variantes de IgG pueden producirse cultivando una célula huésped transformada con ácido nucleico, preferiblemente un vector de expresión, que contiene ácido nucleico que codifica las variantes de IgG, bajo las condiciones apropiadas para inducir o causar la expresión de la proteína. Puede usarse una amplia variedad de células huésped apropiadas, incluyendo pero no limitado a células de mamífero, bacterias, células de insecto, y levaduras. Por ejemplo, una variedad de líneas celulares que pueden encontrar uso se describen en el catálogo de líneas celulares de ATCC, disponible en la American Type Culture Collection,. Los métodos para introducir ácido nucleico exógeno en células huésped son muy conocidos en la técnica, y variarán con la célula huésped usada.
En una realización preferida, las variantes de IgG se purifican o aíslan después de la expresión. Los anticuerpos pueden aislarse o purificarse de varias formas conocidas para los expertos en la técnica. Los métodos estándar de purificación incluyen técnicas cromatográficas, electroforéticas, inmunológicas, de precipitación, diálisis, concentración, y técnicas de cromatoenfoque. Como es muy conocido en la técnica, una variedad de proteínas naturales se unen a anticuerpos, por ejemplo las proteínas bacterianas A, G, y L, y estas proteínas pueden encontrar uso en la purificación. Frecuentemente, la purificación puede permitirse por una pareja de fusión particular. Por ejemplo, las proteínas pueden purificarse usando resina de glutatión si se emplea una fusión con GST, cromatografía de afinidad de Ni+2 si se emplea una etiqueta His, o anticuerpo anti-flag inmovilizado si se usa una etiqueta flag. Para las directrices generales sobre técnicas de purificación adecuadas, véase Antibody Purification: Principles and Practice, 3a Ed., Scopes, Springer-Verlag, NY, 1994.
Cribado de Variantes de IgG
Las variantes de Fc pueden cribarse usando una variedad de métodos, incluyendo pero no limitado a aquellos que usan ensayos in vitro, in vivo y ensayos basados en células, y tecnologías de selección. Puede utilizarse tecnologías de cribado automatizadas y de alto rendimiento en los procedimientos de cribado. El cribado puede emplear el uso de una pareja de fusión o marcador, por ejemplo un marcador inmune, marcador isotópico, o marcador que es una molécula pequeña tal como un agente fluorescente o colorimétrico.
En una realización preferida, las propiedades funcionales y/o biofísicas de las variantes de Fc se criban en un ensayo in vitro. En una realización preferida, la proteína se criba para funcionalidad, por ejemplo su capacidad de catalizar una reacción o su afinidad de unión a su diana.
Como se conoce en la técnica, los subconjuntos de métodos de cribado son aquellos que seleccionan miembros favorables de una biblioteca. Los métodos se refieren en la presente memoria como "métodos de selección", y estos métodos encuentran uso en la presente invención para cribar variantes de Fc. Cuando se criban bibliotecas de proteínas usando un método de selección, sólo aquellos miembros de una biblioteca que son favorables, esto es que cumplen algunos criterios de selección, se propagan, aíslan, y/o observan. En la técnica se conoce una variedad de métodos de selección que pueden encontrar uso en la presente invención para el cribado de bibliotecas de proteínas. Otros métodos de selección que pueden encontrar uso en la presente invención incluyen métodos que no se basan en la exposición, tales como métodos in vivo. Un subconjunto de métodos de selección referidos como métodos de "evolución dirigida" son aquellos que incluyen el acoplamiento o reproducción de secuencias favorables durante la selección, algunas veces con la incorporación de nuevas mutaciones.
En una realización preferida, las variantes de Fc se criban usando uno o más ensayos basados en células o in vivo. Para dichos ensayos, las proteínas purificadas o no purificadas se añaden típicamente exógenamente de manera que las células se exponen a variantes individuales o conjuntos de variantes que pertenecen a una biblioteca. Estos ensayos se basan típicamente, pero no siempre, en la función del polipéptido Fc; esto es, la capacidad del polipéptido Fc de unirse a su diana y mediar algún evento bioquímico, por ejemplo función efectora, inhibición de la unión ligando/receptor, apoptosis, y semejantes. Dichos ensayos implican frecuentemente monitorizar la respuesta de células a la IgG, por ejemplo supervivencia celular, muerte celular, cambio en la morfología celular, o activación transcripcional tal como expresión celular de un gen natural o un gen informador. Por ejemplo, dichos ensayos pueden medir la capacidad de variantes de Fc para incitar ADCC, ADCP, o CDC. Para algunos ensayos, puede ser necesario añadir células o componentes adicionales, estos es además de las células diana, por ejemplo complemento sérico, o células efectoras tales como monocitos de sangre periférica (PBMC), células NK, macrófagos, y semejantes. Dichas células adicionales pueden ser de cualquier organismo, preferiblemente seres humanos, ratones, rata, conejo, y mono. Los anticuerpos pueden causar apoptosis de determinadas líneas celulares que expresan la diana, o pueden mediar el ataque a células diana por células inmunes que se han añadido al
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Los plásmidos que contenían el gen de la cadena pesada (VH-Cγ1-Cγ2-Cγ3) (tipo salvaje o variantes) se cotransfectaron con plásmido que contenía el gen de la cadena ligera (VL-Cκ) en células 293T. Se recogieron los medos 5 días después de la transfección, y los anticuerpos se purificaron del sobrenadante usando cromatografía de afinidad con proteína A (Pierce). Las características de unión a la proteína A de algunos Fc modificados se muestran en la Figura 26. Las concentraciones de anticuerpo se determinaron por el ensayo de ácido bicinconínico (BCA) (Pierce).
EJEMPLO 2: Medidas de la afinidad de unión
La unión de los polipéptidos Fc a ligandos Fc se ensayó con medidas de resonancia de plasmón superficial. Las medidas de resonancia de plasmón superficial (SPR) se llevaron a cabo usando un instrumento BIAcore 3000 (BIAcore AB). El anticuerpo de tipo salvaje o variante se capturó usando proteína L inmovilizada (Pierce Biotechnology, Rockford, IL), y se midió la unión al analito receptor. La proteína L se acopló covalentemente a un chip sensor CM5 a una concentración de 1 uM en 10 mM acetato de sodio, pH 4,5 en un chip sensor CM5 usando N-hidroxisuccinimida/N-etil-N'-(-3-dimetilamino-propil) carbodiimida (NHS/EDC) a una velocidad de flujo de 5 ul/min. La celda de flujo 1 de cada chip sensor se utilizó como simulación con NHS/EDC como un control negativo de unión. El tampón de corrida fue 0,01 M HEPES pH 7,4, 0,15 M NaCl, 3 mM EDTA, 0,005% v/v Tensioactivo P20 (HBS-EP, Biacore, Uppsala, Suecia), y el tampón de regeneración del chip fue 10 mM glicina-HCl pH 1,5. Se unió 125 nM anticuerpo anti-HER2 de tipo salvaje o variante al chip CM5 de proteína L en HBS-EP a 1 ul/min durante 5 minutos. Se inyectaron el analito FcRn-His-GST, un FcRn fusionado con una etiqueta His y glutatión S transferasa, en diluciones seriadas entre 1 y 250 nM, durante 20 minutos asociación, 10 minutos disociación, en HBS-EP a 10 ul/min. La respuesta, medida en unidades de resonancia (RU), se adquirió a 1.200 segundos después de la inyección del receptor, reflejando la unión cerca del estado estacionario. Un ciclo con anticuerpo y tampón sólo proporcionó respuesta de línea base. Se generaron representaciones de RU frente a 1 / log concentración y se ajustaron a una respuesta a la dosis sigmoidal usando regresión no lineal con GraphPad Prism.
La unión de los polipéptidos Fc a ligandos Fc también se hizo con AlphaScreen™ (Ensayo Homógeneo de Proximidad Luminiscente Amplificada). AlphaScreen™ es un ensayo de proximidad luminiscente no radiactivo basado en lechos. La excitación con láser de un lecho donante excita al oxígeno, que si está lo suficientemente cerca del lecho aceptor generará una cascada de eventos quimioluminiscentes, dando lugar finalmente a emisión de fluorescencia a 520-620 nm. La ventaja principal del AlphaScreen™ es su sensibilidad. Debido a que un lecho donante emite hasta 60.000 moléculas de oxígeno excitado por segundo, la amplificación de la señal es extremadamente alta, permitiendo la detección tan abajo como niveles de attomolar (10-18). El anticuerpo de tipo salvaje se biotiniló por métodos estándar para la unión a lechos donantes de estreptavidina, y el ligando Fc etiquetado, por ejemplo FcRn, FcgammaR o Proteína A, se unió a lechos aceptores quelado con glutatión. El AlphaScreen™ se aplicó como un ensayo de unión directa en el que las interacciones Fc/ligando Fc juntan los lechos donantes y aceptores para crear la señal medida. Además, el AlphaScreen™ se aplicó como un ensayo de competición para cribar polipéptidos Fc diseñados. En ausencia de polipéptidos Fc competidores, el anticuerpo de tipo salvaje y FcRn interaccionan y producen una señal a 520-620 nm. Los dominios de Fc no etiquetados compiten con la interacción Fc de tipo salvaje/FcRn, reduciendo la fluorescencia cuantitativamente para permitir la determinación de afinidades de unión relativas.
EJEMPLO 3: Propiedades de unión a FcRn de variantes de Fc.
La afinidad de unión de Fc de IgG1 a FcRn se midió con anticuerpos variantes usando AlphaScreen™. Los polipéptidos Fc eran parte de Alemtuzumab o Trastuzumab. Alemtuzumab (Campath®, Ilex) es un anticuerpo monoclonal humanizado aprobado actualmente para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica de células B (Hale et al., 1990, Tissue Antigens 35:118-127,). Trastuzumab (Herceptin®, Genentech) es un anticuerpo anti-HER2/neu para el tratamiento de cáncer de mama metastásico.
Los datos de AlphaScreen™ competitivo se recogieron para medir la unión relativa de las variantes de Fc comparada con el anticuerpo de tipo salvaje en 0,1 M fosfato de sodio pH6,0 con 25mM cloruro de sodio. Los ejemplos de la señal de AlphaScreen™ como una función de anticuerpo competidor se muestran en la Figura 12. Las 12 curvas de las variantes mostradas, aquellas de P257L, P257N, V279E, V279Q, V279Y, ^281S, E283F, V284E, L306Y, T307V, V308F, y Q311V, demuestran afinidad incrementada ya que cada curva de variante se desplaza a la izquierda del tipo salvaje en su caja. Los datos de AphaScreen™ de competición para las variantes de Fc de la presente invención se resumen en las Figuras 13 y 14. Los datos de AlphaScreen™ de competición adicionales en 0,1M fosfato de sodio pH 6,0 con 125mM cloruro de sodio se resumen en la Figura 21. Se lista la unión relativa a FcRn de la variante comparada con el tipo salvaje. Los valores mayores se uno demuestran unión mejorada de la variante de Fc a FcRn comparada con el tipo salvaje. Por ejemplo, la variante E283L y V284E tienen una unión 9,5 veces y 26 veces más fuerte que el tipo salvaje, respectivamente. Las medidas de resonancia de plasmón superficial de muchas variantes también muestran unión incrementada a FcRn como se muestra en la Figura 15 y 16.
En la posición 257, todas las variantes que eliminan el aminoácido, prolina, y sustituyen un aminoácido sin el núcleo N al enlace covalente de la cadena lateral, permiten que el núcleo sea más flexible lo que permite más libertad para que el dominio Fc se una mejor a FcRn. En particular, las variantes en la posición 257 a L y N tienen una unión
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