ES2394755T3 - Nuevas formulaciones de factor VIII libres de albúmina - Google Patents

Nuevas formulaciones de factor VIII libres de albúmina Download PDF

Info

Publication number
ES2394755T3
ES2394755T3 ES09075396T ES09075396T ES2394755T3 ES 2394755 T3 ES2394755 T3 ES 2394755T3 ES 09075396 T ES09075396 T ES 09075396T ES 09075396 T ES09075396 T ES 09075396T ES 2394755 T3 ES2394755 T3 ES 2394755T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
factor viii
nacl
formulations
temperature
sucrose
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES09075396T
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Besman
Erik Bjornson
Feroz Jameel
Ramesh Kashi
Michael Pikal
Serguei Tchessalov
John Carpenter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Connecticut
Baxter International Inc
Original Assignee
University of Connecticut
Baxter International Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26944588&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2394755(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by University of Connecticut, Baxter International Inc filed Critical University of Connecticut
Application granted granted Critical
Publication of ES2394755T3 publication Critical patent/ES2394755T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/829—Blood

Abstract

Composición de factor VIII formulada sin añadir albúmina a dicha composición, que comprende la siguienteformulación de excipientes además del factor VIII:300mM a 500 mM de NaCl;del 1% al 4% (peso por volumen) de un agente estabilizante seleccionado de entre el grupoconsistente en sacarosa, trehalosa, rafinosa y arginina;1 mM a 5 mM de sal de calcio; yun agente tampón para mantener un pH de aproximadamente entre 6 y 8.

Description

Nuevas formulaciones de factor Vlll libres de albúmina
El factor VIII es una proteína que se encuentra en el plasma sanguíneo y que actúa como cofactor en la cascada de reacciones que conduce a la coagulación de la sangre. Una deficiente cantidad de actividad de factor VIII en la sangre da como resultado el trastorno de coagulación conocido como hemofilia A, una condición heredada que afecta esencialmente a los varones. Actualmente la hemofilia A se trata con preparaciones terapéuticas de factor VIII procedentes de plasma humano o fabricadas por medio de la tecnología de ADN recombinante. Estas preparaciones se administran como respuesta a un episodio de hemorragia (terapia a demanda) o a intervalos frecuentes y regulares para impedir hemorragias incontroladas (profilaxis).
El factor VIII es conocido por ser relativamente inestable en las preparaciones terapéuticas. En el plasma humano, el factor VIII forma normalmente un complejo con otra proteína plasmática, el factor von Willebrand (vWF), que está presente en el plasma en un exceso molar importante con respecto al factor VIII y que se piensa protege a éste de una degradación prematura. Otra proteína plasmática circulante, la albúmina, también puede desempeñar un papel en la estabilización del factor VIII in vivo. Por tanto, las preparaciones de factor VIII que se comercializan actualmente implican primero la utilización de albúmina y/o de vWF para estabilizar el factor VIII durante el proceso de fabricación y el almacenamiento.
Sin embargo, la albúmina y el vWF utilizados en las preparaciones de factor VIII actualmente comercializadas proceden de plasma sanguíneo humano y la utilización de este material tiene algunos inconvenientes. Debido a que generalmente se añade un gran exceso molar de albúmina en comparación con el factor VIII para aumentar la estabilidad del factor VIII en estas preparaciones, es difícil caracterizar la proteína factor VIII en si misma en estas preparaciones. La adición de albúmina procedente de seres humanos al factor VIII también parece ser un inconveniente en relación con las preparaciones de factor VIII obtenidas de forma recombinante. Esto se debe a que las preparaciones de factor VIII derivadas de forma recombinante, en ausencia de esta albúmina añadida, no contendrían de otro modo proteínas derivadas del ser humano y se reduciría el riesgo teórico de transmisión viral.
Se han descrito varios intentos para formular el factor VIII sin albúmina o vWF (o con niveles relativamente bajos de estos excipientes). Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.565.427 (EP 508 194), de Freudenberg (cedida a Behringwerke), describe preparaciones de factor VIII que contienen una combinación particular de tensioactivos y aminoácidos, de forma específica arginina y glicina, junto con excipientes tales como cloruro de sodio y sacarosa. Se describe el agente tensioactivo, polisorbato 20 o polisorbato 80, como estando presente en cantidades de entre el 0,001 y el 0,5% (volumen/volumen), mientras que la arginina y la glicina están presentes en cantidades de entre 0,01 y 1 mol/l. La sacarosa está presente en cantidades de entre el 0,1 y el 10%. El Ejemplo 2 de esta patente afirma que soluciones de (1) un 0,75% de sacarosa, glicina 0,4M y NaCl 0,15M y (2) citrato de sodio 0,01M, glicina 0,08M, lisina 0,016M, cloruro cálcico 0,0025M y cloruro sódico 0,4M no eran estables en solución por encima de 16 horas, mientras que soluciones de (3) un 1% de sacarosa, arginina 0,14M, cloruro sódico 0,1M y (4) un 1% de sacarosa, glicina 0,4M, arginina 0,14M, cloruro sódico 0,1M y un 0,05% de Tween 80 mostraban estabilidad.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.763.401 (EP 818 204), de Nayer (cedida a Bayer), también describe una formulación terapéutica de factor VIII sin albúmina que comprende sacarosa 15-60mM, NaCl hasta 50mM, cluro de calcio hasta 5mM, glicina 65-400mM e histidina hasta 50mM. Las siguientes formulaciones específicas se identificaron como estables: (1) NaCl 150mM, cloruro de calcio 2,5mM y manitol 165mM; y (2) 1% de sacarosa, cloruro de sodio 30mM, cloruro de calcio 2,5mM, histidina 20mM y glicina 290mM. Se descubrió que una formulación que contenía cantidades más elevadas de azúcares (10% de maltosa, NaCl 50mM, cloruro de calcio 2,5mM e histidina 5mM) presentaba poca estabilidad en estado liofilizado en comparación con la formulación (2).
La Patente de Estados Unidos Nº 5.733.873 (EP 627 924), de Osterberg (cedida a Pharmacia & Upjohn), describe formulaciones que incluyen entre 0,01 y 1 mg/ml de un agente tensioactivo. Esta patente describe formulaciones que contienen los siguientes intervalos de excipientes: polisorbato 20 u 80 en una cantidad de al menos 0,01 mg/ml, preferentemente de 0,02 a 1,0 mg/ml; al menos NaCl 0,1M, al menos una sal de calcio 0,5mM y al menos histidina 1mM. Más en particular, se describen las siguientes formulaciones específicas: (1) histidina 14,7 - 50 - 65mM, NaCl 0,31 - 0,6M, cloruro de calcio 4mM, un 0,001 - 0,02 - 0,025% de polisorbato 80, con o sin un 0,1% de PEG 4000 o sacarosa 19,9mM; y (2) 20 mg/ml de manitol, 2,67 mg/ml de histidina, 18 mg/ml de NaCl, cloruro de calcio 3,7mM y 0,23 mg/ml de polisorbato 80.
También se han realizado otros intentos para utilizar concentraciones mayores o menores de cloruro de sodio. La Patente de Estados Unidos Nº 4.877.608 (EP 315 968), de Lee (cedida a Rhone-Poulenc Rorer), muestra formulaciones con concentraciones relativamente bajas de cloruro de sodio, a saber: formulaciones que comprenden NaCl 0,5mM - 15mM, cloruro de calcio 5mM, histidina 0,2mM - 5mM, clorhidrato de lisina 0,01 - 10mM y hasta un 10% de azúcares. Los "azúcares" pueden consistir en hasta un 10% de maltosa, un 10% de sacarosa o un 5% de manitol.
La US 5.605.884 (EP 0 314 095), de Lee (cedida a Rhone-Poulenc Rorer), muestra la utilización de formulaciones con concentraciones relativamente altas de cloruro de sodio. Estas formulaciones incluyen NaCl 0,35M -1,2M, cloruro de calcio 1,5 - 40mM, histidina 1mM - 50mM y hasta un 10% de un "azúcar" tal como manitol, sacarosa o maltosa. Se ilustra una formulación que comprende NaCl 0,45M, cloruro de calcio 2,3mM e histidina 1,4mM.
La Solicitud de Patente Internacional WO 96/22107, de Roser (cedida a Quadrant Holdings Cambridge Limited), describe formulaciones que incluyen el azúcar trehalosa. Estas formulaciones comprenden: (1) NaCl 0,1M, cloruro de calcio 15mM, histidina 15mM y trehalosa 1,27M (48%); o (2) un 0,011% de cloruro de calcio, un 0,12% de histidina, un 0,002% de Tris, un 0,002% de Tween 80, un 0,004% de PEG 3350, un 7,5% de trehalosa y un 0,13% o un 1,03% de NaCl.
Otras formulaciones terapéuticas de factor VIII de la técnica anterior suelen incluir albúmina y/o vWF con el propósito de estabilizar el factor VIII y, por tanto, no son relevantes para la presente invención. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.328.694 (EP 511 234), de Schwinn (cedida a Octapharma AG), describe una formulación que incluye un disacárido 100 - 650mM y un aminoácido 100mM - 1,0M. De forma específica, se describen las siguientes formulaciones: (1) sacarosa 0,9M, glicina 0,25M, lisina 0,25M y cloruro de calcio 3mM; y (2) sacarosa 0,7M, glicina 0,5M y cloruro de calcio 5mM.
Aunque se hayan realizado varios intentos para formular el factor VIII sin albúmina o vWF, sigue existiendo una necesidad de formulaciones terapéuticas de factor VIII que sean estables en ausencia de albúmina o de otras proteínas.
Sumario de la Invención
La presente invención se refiere a composiciones terapéuticas de factor VIII que son estables en ausencia de albúmina según la reivindicación 1.
La presente invención incluye una composición de factor VIII formulada sin albúmina que comprende: NaCl de 300mM a 500mM; del 1% al 4% de un agente estabilizante seleccionado de entre el grupo consistente en sacarosa, trehalosa, rafinosa, arginina; una sal de calcio de 1mM a 5mM y un agente tampón para mantener el pH aproximadamente entre 6 y 8. Preferentemente, el NaCl está presente en una concentración de aproximadamente 400mM.
Se describe también un proceso para liofilizar una composición acuosa de factor VIII en un recipiente utilizando un liofilizador, donde el proceso comprende una etapa inicial de congelación, y la etapa inicial de congelación comprende además las etapas de: (a) disminuir la temperatura de la cámara del liofilizador hasta al menos -45ºC aproximadamente; (b) elevar la temperatura de la cámara hasta aproximadamente entre -15ºC y -25ºC; y posteriormente (c) bajar la temperatura de la cámara hasta al menos aproximadamente -45ºC. En este proceso, la temperatura de la cámara desciende o sube preferentemente a una velocidad de entre aproximadamente 0,5ºC y aproximadamente 1,0ºC por minuto. En la etapa (a) preferentemente la temperatura se mantiene durante aproximadamente 1 hora, y se baja hasta aproximadamente -55ºC. En la etapa (b) preferentemente la temperatura se mentiene entre -15ºC y -25ºC durante 1 a 3 horas, en especial se encuentra a -22ºC, y la temperatura en la etapa
(c) se mantiene preferentemente durante 1 hora aproximadamente. La composición de factor VIII utilizada en este proceso comprende preferentemente entre un 4% y un 10% de un agente seleccionado de entre el grupo consistente en manitol, glicina y alanina, y también comprende preferentemente entre un 1% y un 4% de un agente seleccionado de entre el grupo consistente en sacarosa, trehalosa, rafinosa y arginina. Además, la composición de factor VIII empleada en este proceso también comprende preferentemente entre 100mM y 300mM de NaCl.
Descripción Detallada de la Invención
Tal como se utilizan aquí, los términos siguientes y variaciones de los mismos serán definidos como sigue, salvo indicado de otra manera:
Factor VIII: La molécula de factor VIII existe naturalmente y en preparaciones terapéuticas en forma de una distribución heterogénea de polipéptidos que tienen su origen en un único producto genético (véase por ejemplo, Andersson y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 2979-2983, mayo 1986). El término "factor VIII" tal como se emplea aquí se refiere a todos estos polipéptidos procedentes del plasma sanguíneo o producidos por medio de la utilización de técnicas de ADN recombinante. Los ejemplos disponibles de preparaciones terapéuticas comerciales que contienen factor VIII incluyen aquellas que se venden bajo los nombres comerciales de HEMOFIL M y RECOMBINATE (disponibles de Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Illinois, U.S.A.). Otras preparaciones actualmente en desarrollo comprenden principalmente una única subpoblación de moléculas de factor VIII que carecen de la parte del dominio B de la molécula.
Unidad Internacional, IU: Unidad Internacional, o IU, es una unidad de medida de la actividad (potencia) de coagulación sanguínea del factor VIII tal como se mide en un ensayo estándar, por ejemplo uno de los siguientes:
Ensayo en una etapa. Los ensayos en una etapa son conocidos en la técnica, por ejemplo los descritos en Lee, Martin L y col., An Effect of Predilution on Potency Assays of Factor VIII Concentrates, Thrombosis Research (Pergamon Press Ltd.) 30, 511-519 (1983).
Ensayo cromogénico. Los ensayos cromogénicos pueden comprarse en el mercado, por ejemplo Coatest Factor VIII, disponible de Chromogenix AB, Molndal, Suecia.
Recocido: El término recocido se empleará para indicar una etapa del proceso de liofilización de una preparación farmacéutica que está sometida a liofilización, antes del secado por congelación de la preparación, donde la temperatura de la preparación se eleva desde una temperatura inferior hasta una temperatura superior y luego se enfría de nuevo después de un período de tiempo.
Agente de carga: Con el propósito de esta solicitud, los agentes de carga son aquellas entidades químicas que proporcionan una estructura a la "torta" o masa sólida residual de una preparación farmacéutica después de que haya sido liofilizada y que la protegen contra posibles deterioros. Un agente de carga cristalizable será un agente de carga tal como el ya descrito que puede cristalizarse durante la liofilización, y que es distinto de cloruro de sodio. El HES no está incluido en este grupo de agentes de carga cristalizables.
Secado por congelación, congelación, liofilización: "Secado por congelación", salvo indicado de otro modo por el contexto en el cual aparece, se utilizará para indicar la parte de un proceso de liofilización en el cual se eleva la temperatura de una preparación farmacéutica para eliminar el agua de la preparación. Las etapas de "congelación" de un proceso de liofilización son aquellas etapas que tienen lugar antes de la etapa de secado por congelación. "Liofilización", salvo indicado de otro modo, se referirá a la totalidad del proceso de liofilización, incluidas tanto las etapas de congelación como las etapas de secado por congelación.
Salvo indicado de otro modo, los términos en porcentaje expresan porcentajes en peso/volumen y las temperaturas están en la escala Celsius.
Componentes de la formulación
Las composiciones de factor VIII de la presente invención incluyen agentes de carga, agentes estabilizantes, agentes tampón, cloruro de sodio, sales de calcio y, ventajosamente, otros excipientes. Estos excipientes se seleccionan con el fin de maximizar la estabilidad del factor VIII en las preparaciones liofilizadas. Sin embargo, las composiciones de factor VIII de la presente invención también presentan estabilidad en el estado líquido.
Los agentes de carga empleados en las presentes formulaciones, que forman la parte cristalina del producto liofilizado (excepto en el caso de HES), se seleccionan de entre el grupo consistente en manitol, glicina, alanina e hidroxietilalmidón (HES). El manitol, la glicina o la alanina están presentes en una cantidad del 4 al 10%, preferentemente del 6 al 9%, y en particular aproximadamente en un 8%. Cuando se utiliza HES como agente de carga, éste está presente en una cantidad del 2 al 6%, preferentemente del 3 al 5%, y en particular en un 4% aproximadamente.
Los agentes estabilizantes empleados en las formulaciones de la presente invención se seleccionan de entre el grupo consistente en sacarosa, trehalosa, rafinosa y arginina. Estos agentes están presentes en las formulaciones de la presente invención en una cantidad del 1 al 4%, preferentemente del 2 al 3%, en particular en un 2%. El sorbitol y el glicerol fueron evaluados como posibles estabilizantes, pero se descubrió que eran estabilizantes pobres en las presentes formulaciones.
El cloruro de sodio mismo puede ser utilizado sin ninguno de los agentes de carga anteriormente mencionados, en cuyo caso estaría incluido en la formulación en una cantidad de entre 300mM y 500mM de NaCl, preferentemente de 350 a 450mM de NaCl, y en particular aproximadamente en 400mM de NaCl.
Además, en estas formulaciones están presentes tampones, ya que se piensa que la molécula de factor VIII puede verse negativamente afectada por cambios del pH durante la liofilización. El pH debe mantenerse preferentemente en el rango de entre 6 y 8 durante la liofilización, en especial a un pH aproximadamente 7. El agente tampón puede ser cualquier entidad química o combinación de entidades químicas fisiológicamente aceptables que tengan la capacidad de actuar como tampones, incluyendo histidina, Tris, BIS-Tris Propano, PIPES, MOPS, HEPES, MES y ACES. Las designaciones químicas completas de estos agentes tampón se relacionan en la Tabla 1 siguiente. Típicamente, el agente tampón está incluido en una concentración de 10 a 50mM. Cuando se añade histidina a las formulaciones, se utilizan concentraciones de más de 20mM y preferentemente de aproximadamente 25mM, solas o en combinación con otros tampones como Tris. La histidina es especialmente preferente para su utilización en las composiciones de la presente invención, tal como se describe más detalladamente a continuación.
Tabla 1 - Agentes Tampón
Tris
tris(hidroximetil)aminometano
BIS-Tris Propano
1,3-bis[tris(hidroximetil)metilamino]propano
PIPES
piperazina-N,N'-bis(ácido 2-etanosulfónico)
MOPS
ácido 3-{N-morfolin)propanosulfónico
HEPES
ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico
MES
ácido 2-(N-morfolin)etanosulfónico
ACES
ácido N-2-acetamido-2-aminoetanosulfónico
Con el fin de conservar la actividad del factor VIII, es importante que las formulaciones de la presente invención incluyan también calcio u otro catión divalente capaz de interactuar con el factor VIII y mantener su actividad,
5 presumiblemente manteniendo la asociación de las cadenas pesadas y ligeras del factor VIII. Se puede utilizar una sal de calcio de 1mM a 5mM, preferentemente 3 a 4mM, y en especial aproximadamente 4mM. La sal de calcio es preferentemente cloruro de calcio, pero puede ser también otra sal de calcio como gluconato de calcio, glubionato de calcio o gluceptato de calcio.
Las composiciones de factor VIII de la presente invención incluyen preferentemente un agente tensioactivo,
10 preferentemente en una cantidad del 0,1% o inferior, y con más preferencia en una cantidad de aproximadamente el 0,03%. El agente tensioactivo puede ser seleccionarse, por ejemplo, de entre el grupo consistente en polisorbato 20, polisorbato 80, polioles Pluronic y Brij 35 (polioxietilen-23-lauril éter). Se dispone de varios grados de polioles Pluronic (vendidos bajo el nombre comercial Pluronic, fabricado por BASF Wyandotte Corporation). Estos polioles de diversos pesos moleculares (de 1.000 a más de 16.000) y variadas propiedades fisioquímicas han sido utilizados
15 como agentes tensioactivos. El Pluronic F-38, con un peso molecular de 5.000, y el Pluronic F-68, con un peso molecular de 9.000, contienen ambos (en peso) un 80 por ciento de grupos polioxietileno hidrofílicos y un 20 por ciento de grupos polioxipropileno hidrofóbicos. Sin embargo, en las presentes formulaciones se prefiere el Tween80, un polisorbato comercial, en particular un Tween-80 procedente de plantas.
Las formulaciones de factor VIII de la presente invención también incluyen preferentemente un antioxidante. Se ha
20 descubierto que la adición de antioxidantes a las formulaciones liofilizadas de la invención mejoraba su estabilidad y ampliaba así su vida útil en depósito. Los antioxidantes empleados deben ser compatibles para su uso con una preparación farmacéutica y, además, preferentemente son solubles en agua. Cuando se añaden antioxidantes a una formulación, es preferible añadir estos antioxidantes lo más tarde posible en el proceso anterior a la liofilización, con el fin de evitar la oxidación espontánea del antioxidante. La Tabla 2 a continuación relaciona antioxidantes
25 adecuados, los cuales están disponibles comercialmente de compañías como Calbiochem y Sigma.
Tabla 2 - Antioxidantes
N-Acetil-L-Cisteína / Homocisteína
Glutatión
Ácido 6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametilcroman-2-carboxílico (Trolox)
Ácido lipoico
Metionina
Tiosulfato de sodio
Platino
Glicina-glicina-histidina (tripéptido)
Hidroxitolueno butilado (BHT)
Entre los antioxidantes anteriores, es preferente el glutatión. Se ha descubierto que concentraciones en el rango de aproximadamente 0,05 mg/ml hasta más de 1,0 mg/ml mejoraban todas la estabilidad de las composiciones de factor VIII, y se piensa que concentraciones más altas serían también útiles (hasta llegar a cualquier efecto tóxico o a cualquier efecto de fabricación negativo, tal como un descenso en la temperatura de transición del estado vítreo del producto liofilizado).
Se ha descubierto que, en particular, la combinación de histidina y glutatión produce efectos sinergísticamente beneficiosos en la estabilidad de las composiciones de factor VIII. La histidina, aunque actúe como tampón, puede actuar también como quelante metal. Hasta el extremo en que la inactivación del factor VIII sea causada por la oxidación inducida por el metal, la histidina puede actuar así estabilizando el factor VIII, uniendo estos iones metálicos oxidantes. Se cree que al unir estos metales, el glutatión (o realmente cualquier otro antioxidante presente) es así capaz de proporcionar otra protección antioxidante, ya que se contiene el efecto oxidativo de los iones metálicos unidos mediante la histidina.
En las composiciones de la presente invención se pueden utilizar también otros agentes quelantes. Estos agentes deben unir preferentemente metales tales como cobre y hierro con una mayor afinidad que el calcio, si se estuviera empleando una sal de calcio en la composición. Uno de estos quelantes es deferoxamina, agente quelante que facilita la eliminación de Al++ y hierro. El mesilato de deferoxamina C25H48N6O8·CH4O3S puede obtenerse de Sigma (Sigma Prod. No. D9533). Es un quelante de aluminio y hierro (II) que quela el hierro (como complejo de quelato al 1:1) solamente en el estado de oxidación +3, no el estado de oxidación +2, y puede también unir el ión manganeso y demás metales. Se puede utilizar ventajosamente la deferoxamina en una cantidad de 0,25 mg/l.
El factor VIII utilizado en las presentes formulaciones puede ser tanto factor VIII derivado de plasma humano muy purificado o, con más preferencia, factor VIII producido de forma recombinante. El factor VIII recombinante puede obtenerse a partir de células de ovario de hamster chino (CHO) transfectadas con un vector que lleva una secuencia de ADN que codifica para la molécula de factor VIII. Los métodos para crear estas células CHO transfectadas se describen, entre otras, en la Patente de Estados Unidos Nº 4.757.006, de Toole, Jr., aunque se conocen también en la técnica otros métodos alternativos (véase por ejemplo la Patente de Estados Unidos Nº 4.868.112, también de Toole, Jr., y la Solicitud Internacional PCT WO-A-91/09122). Los métodos empleados para cultivar estas células CHO para producir el Factor VIII tambien son conocidos en la técnica, por ejemplo en la Solicitud de Patente Europea Nº 0.362.218, Genetics Institute, "Improved method for producing Factor VIII: C-type proteins". El factor VIII recombinante, sin embargo, puede producirse también a partir de otras líneas celulares, por ejemplo células renales de hamsters bebés (BHK). La molécula misma de factor VIII, cuando se produce de forma recombinante, puede ser de factor VIII de longitud total o un derivado de deleción del mismo, tal como una molécula de Factor VIII eliminada en dominio B.
Aunque las composiciones de factor VIII descritas en esta solicitud puedan liofilizarse y reconstituirse en las concentraciones indicadas, el especialista en la materia entenderá que estas preparaciones también pueden ser reconstituidas en forma más diluida. Por ejemplo, una preparación de acuerdo con la presente invención que es liofilizada y/o normalmente reconstituida en 2 ml de una solución puede reconstituirse también en un mayor volumen de diluyente, tal como 5 ml. Esto es particularmente adecuado cuando la preparación de factor VIII se va a inyectar a un paciente inmediatamente, ya que en este caso es menos probable que el factor VIII pierda actividad, lo que puede ocurrir más rápidamente en soluciones más diluidas de factor VIII.
Formulación y Desarrollo de la Liofilización
Con el fin de lograr una estabilidad máxima, las composiciones de factor VIII de la presente invención preferentemente se liofilizan. Durante la liofilización, el factor VIII que se encuentra en una fase acuosa se convierte en una fase sólida amorfa, lo cual está pensado para proteger la proteína de una inestabilidad química y/o conformacional. La preparación liofilizada no sólo contiene una fase amorfa, sino que incluye también un componente que se cristaliza durante la liofilización. Esto está pensado para permitir la liofilización rápida de la composición de factor VIII y la formación de una torta más elegante (es decir, una torta con una retracción mínima de los lados del recipiente en el cual ha sido liofilizada). En las formulaciones de la presente invención, los agentes estabilizantes se seleccionan de forma que aparezca en primer lugar una fase amorfa del producto liofilizado, mientras que los agentes de carga (excepto HES) se seleccionan para que cristalice durante la congelación.
Tanto el factor VIII como el estabilizante preferentemente aparecen dispersos en la fase amorfa de la torta liofilizada. La masa del estabilizante preferentemente también es mayor en comparación con los demás excipientes en la forma amorfa. Además, la temperatura aparente de transición al estado vítreo (Tg') de la fase amorfa preferentemente es relativamente alta durante el secado por congelación, y la temperatura de transición al estado vítreo (Tg) del sólido es, del mismo modo, preferentemente alta durante el almacenamiento. Se ha descubierto que la cristalización de cloruro de sodio en el producto era deseable ya que el cloruro de sodio amorfo reduciría la Tg' de la fase amorfa.
Para evitar el deterioro de una torta de composición particular, el secado primario se lleva a cabo preferentemente a una temperatura de producto por debajo de la temperatura aparente de transición al estado vítreo del concentrado congelado. También puede resultar necesario un aumento del tiempo de secado para contrarrestar una disminución de la Tg'. Se puede encontrar más información sobre la liofilización en Carpenter, J.F. y Chang, B.S., Lyophilization of Protein Pharmaceuticals, Biotechnology and Biopharmaceutical Manufacturing, Processing and Preservation, K.E. Avis y V.L. Wu, eds. (Buffalo Grove, IL: Interpharm Press, Inc.), pp. 199-264 (1996).
5 Ejemplo Comparativo1
En varios estudios se investigaron los efectos de la concentración de factor VIII y de la adición de un estabilizante sobre la recuperación del factor VIII. Estos estudios se llevaron a cabo utilizando manitol como modelo de agente de carga y sacarosa como modelo de estabilizante. Se utilizaron en estos estudios las tres formulaciones de muestra descritas en la Tabla 3 a continuación. Todas las formulaciones empleadas en estos estudios incluían 10mM Tris,
10 200mM NaCl, un 8% de manitol, 4mM CaCl2 y un 0,02% de Tween-80 y se realizaron a un pH 7,0.
Tabla 3
Nº Id. Muestra
Factor VIII Inicial (IU/ml) % de Sacarosa
IA IB IC
600 60 60 --2
Estas muestras fueron liofilizadas por medio del ciclo de secado por congelación mostrado en la Tabla 4 a continuación, con el fin de mantener una temperatura de producto por debajo de la temperatura aparente de
15 transición al estado vítreo (Tg'). Los estudios calorimétricos de exploración diferencial (DSC) indicaron la presencia de una transición a aproximadamente -40ºC en las formulaciones de manitol. Para mantener una temperatura de producto por debajo de este valor, la temperatura de depósito se estableció en -32ºC durante el secado primario. El secado primario en estas condiciones se llevó a cabo durante aproximadamente 55 horas, con un tiempo total del ciclo de aproximadamente 80 horas.
20 Tabla 4
Método de Congelación / Procesamiento
Descripción
I (Congelación)
Enfriar a +5ºC; Enfriar a -5ºC a 1ºC/min, mantener durante 20 min; Enfriar a -20 ± 5ºC a 1ºC/min, mantener durante 1 hora (hasta 3 horas); Enfriar a -45ºC a 0,5ºC/min, mantener durante 1 hora.
II
Congelar según método I Mantener a -35ºC durante 48 horas.
III
Congelar según método I Mantener a -35ºC durante 48 horas; Mantener a -20ºC durante 48 horas.
IV (Secado por congelación)
Depositar a -32ºC durante secado primario por aprox. 55 horas (hasta 100 horas); Producto <-40ºC durante secado primario; Rampa desde -32ºC hasta +40ºC a 0,2ºC/min; Depositar a +40ºC durante el secado secundario durante 3 horas.
La actividad del factor VIII de estas muestras, tal como se determina en el ensayo de coagulación de una etapa, se comparó contra un control mantenido a -45ºC. Los resultados del ensayo se muestran en la Tabla 5 a continuación.
Tabla 5
Método de Procesamiento
% de Pérdida en la Actividad del Factor VIII Durante Cada Etapa
Formulación IA (600 IU/ml)
Formulación IB (60 IU/ml) Formulación IC (60 IU/ml, 2% Sacarosa)
I
6,7 37,5 41,7
II
2,0 9,3 3,9
III
7,3 11,6 5,0
IV (Liofilización)
20,0 24,2 18,3
Estos resultados indican que la concentración de proteína tiene efectos sobre la recuperación del factor VIII durante la congelación. Las formulaciones que contenían 60 IU/ml perdieron aproximadamente de un 47% a un 42% de la
5 actividad inicial de factor VIII durante la etapa de congelación, mientras que se perdió un 6,7% de la actividad de factor VIII con la formulación que contenía 600 IU/ml. Estos resultados indican que una concentración más alta de proteína tiene un efecto protector durante la congelación. Aunque la sacarosa proporcionara alguna protección al factor VIII a la temperatura intermedia, así como durante el secado por congelación, dejó de proteger la proteína durante la etapa inicial de congelación.
10 Ejemplo Comparativo 2
Después del desarrollo del proceso de liofilización señalado en el Ejemplo 1, se emprendió otra optimización de este proceso. Se ha descubierto que una composición liofilizada que tiene una temperatura de transición al estado vítreo mayor (y, teóricamente, mejor estabilidad de factor VIII) puede producirse: (1) bajando la temperatura de congelación inicialmente a -45ºC o menos (tal como hasta aproximadamente -50ºC ó -55ºC); (2) elevando la
15 temperatura a -20ºC ó -22ºC (± 5ºC); y luego (3) bajando de nuevo la temperatura a -45ºC o menos. La temperatura baja o sube, según el caso, a una velocidad de entre aproximadamente 0,5ºC y aproximadamente 1,0ºC por minuto. Una vez alcanzada la temperatura deseada, la composición se mantiene a esta temperatura durante 1 a 3 horas. Se muestra en la Tabla 6 este ciclo de congelación mejorado.
Tabla 6
Método de Congelación
Descripción
I
Enfriar a +5ºC; Enfriar a -5ºC a 0,5-1ºC/min, mantener durante 20 minutos. Enfriar a entre -55ºC y -45ºC a 0,5-1ºC/min, mantener durante aproximadamente 1 hora; Calentar a -22ºC (±5ºC) a 0,5-1ºC/min, mantener durante 1 a 3 horas; Enfriar a -45ºC a 0,5-1ºC/min, mantener durante aproximadamente 1 hora.
Salvo indicado de otro modo, las temperaturas mencionadas en este ejemplo y en otros ejemplos se refieren a la temperatura de depósito del liofilizador y no a la temperatura del producto en sí. Después del ciclo de congelación mejorado, el resto del proceso de liofilización puede llevarse a cabo tal como se señala en el Ejemplo 1 anterior, o de modo tal como el que se describe más adelante aquí o, tal como lo pueda determinar un especialista en la
25 materia.
Se ha descubierto que este proceso mejorado de liofilización era útil para formulaciones que incluyen glicina como agente de carga, así como para aquellas que emplean manitol. Se cree además que es aplicable también a las formulaciones que hacen uso de los demás agentes de carga de la presente invención.
Ejemplo Comparativo 3
Se cree que, con el fin de obtener un producto secado mediante congelación con aspecto de torta y temperatura de transición al estado vítreo aceptables, el agente de carga de las preparaciones farmacéuticas liofilizadas que contienen cloruro de sodio, tal como glicina o manitol, pueden necesitar de cristalización. Por tanto, se desarrolló el siguiente proceso mejorado de liofilización para agentes de carga cristalizables.
Tabla 7a - Etapas de Congelación
Etapa del Proceso
Temperatura Duración de la Etapa
Congelación inicial
-40ºC o menos 1 hora
Primer recocido
entre -23ºC y -27ºC 3 horas
Segunda congelación
-55ºC 1 hora
Segundo recocido
-36ºC 4 horas
Tercera congelación
-50ºC 1 hora
Tabla 7b - Etapas de Secado por Congelación
Etapa del Proceso
Temperatura Duración de la Etapa
Secado primario
-35ºC Hasta 100 horas
Secado Secundario: primer etapa
40ºC 3 horas
Secado Secundario: segunda etapa
45ºC 3 horas
Secado Secundario: tercera Etapa
50ºC 3 horas
10 En las etapas de congelación, los cambios en las temperaturas ocurrieron a una velocidad de entre aproximadamente 0,5ºC/minuto y 1ºC/minuto. Se cree que etapas de mayor duración serían también eficaces.
Antes de la primera etapa de congelación, se lleva la temperatura a entre aproximadamente 2ºC y 8ºC durante aproximadamente una hora, con el propósito de llevar todos los viales a la misma temperatura aproximadamente. Después, se enfría el liofilizador a -5ºC. La primera etapa de congelación debe realizarse a una temperatura inferior 15 a -30ºC, preferentemente por debajo de -35ºC y, en particular, a aproximadamente -40ºC. Después, la primera etapa de recocido debe tener lugar a una temperatura de entre -30ºC y -19ºC, con más preferencia de entre aproximadamente -25ºC y -28ºC (si la glicina es el agente de carga) o entre -21ºC y -24ºC (si el manitol es el agente de carga), prefiriéndose las temperaturas de -23ºC y -26ºC, a tales temperaturas se piensa que los agentes de carga cristalizables cristalizan, al menos en parte. Sin embargo, no se recomienda un rango más bajo de alrededor de
20 27ºC para formulaciones que contienen manitol y arginina. Esta etapa se lleva a cabo preferentemente durante aproximadamente 3 horas.
Después de la primera etapa de recocido, se baja la temperatura, preferentemente a menos de aproximadamente 50ºC y especialmente a menos de -55ºC, durante aproximadamente 1 hora. Se cree que el cloruro de sodio en la preparación forma un núcleo en este momento.
25 Durante la segunda etapa de recocido, la temperatura de la preparación farmacéutica asciende a aproximadamente entre -30ºC y -39ºC, y preferentemente a aproximadamente -33ºC para las composiciones que contienen manitol y a -36ºC para las composiciones que contienen glicina. Se cree que el crecimiento de cristales de NaCl ocurre en este momento, al menos en parte. Esta etapa se mantiene preferentemente durante aproximadamente 4 horas. Después, se disminuye la temperatura del liofilizador hasta aproximadamente -50ºC, preferentemente durante
30 aproximadamente 1 hora, con el fin de reducir la temperatura de la preparación.
En las etapas de secado por congelación que siguen, los cambios en la temperatura se realizaron a una velocidad de aproximadamente entre 0,1ºC/minuto y 0,5ºC/minuto. Después de reducir la presión en el liofilizador a aproximadamente 65 mTorr, la temperatura asciende a aproximadamente entre -32ºC y -35ºC para el secado primario. Los cristales de hielo en la preparación se sublimarán a esta temperatura. Esta etapa se mantiene durante
hasta 100 horas aproximadamente, o hasta que la mayor parte del hielo se haya sublimado de la preparación. El punto en el cual la mayor parte del hielo se ha sublimado puede determinarse, por ejemplo, mediante un sensor de punto de rocío, que indica el final de la sublimación del hielo, cuando las lecturas disminuyen (el punto de inflexión).
Después del secado primario, la temperatura asciende a +40ºC, preferentemente a una velocidad de 0,2ºC/minuto, para iniciar el secado secundario que elimina el agua de la preparación. Esta temperatura se mantiene preferentemente durante aproximadamente tres horas. Las segunda y tercera etapas secundarias de secado siguen a esta primera etapa, donde la temperatura sube hasta aproximadamente +45ºC durante aproximadamente tres horas y luego hasta aproximadamente +50ºC durante tres horas más, con el fin de reducir la humedad de la torta liofilizada a menos del 2% (peso/peso).
Ejemplo Comparativo 4
Se realizaron otros estudios para examinar específicamente el efecto de la histidina sobre las composiciones liofilizadas de factor VIII que contienen glicina o manitol como agentes de carga. Se utilizó un flujo irreversible de calor (DSC Modulado, mDSC) para detectar la cristalización de estos agentes de carga durante el enfriamiento. Tanto la temperatura de cristalización como el calor total de cristalización se determinaron según la exotermia de cristalización. Se utilizó el aspecto de la endotermia de fusión eutéctica de NaCl durante el calentamiento para detectar la cristalización de NaCl. En el mDSC, la magnitud de la cristalización se determinó como el coeficiente de la entalpía de fusión de la formulación con respecto a la entalpía de fusión de una solución de NaCl puro, por medio de la señal de flujo total de calor. Además, se realizaron análisis por difracción de rayos X con el fin de determinar el alcance de la cristalización en las formulaciones liofilizadas.
Aunque las concentraciones de histidina inferiores a 20mM no tuvieran un impacto notable sobre la cristalización de la glicina, con 50mM de histidina se redujo el alcance de la cristalización de la glicina. No se observaron exotermias bien definidas de cristalización de NaCl durante el enfriamiento de las formulaciones que contenían glicina. Sin embargo, las endotermias de fusión eutéctica durante el calentamiento indicaron que el NaCl se había cristalizado (> 50%) después de un enfriamiento inferior a -50ºC y un recocido a -30ºC, -35ºC y -40ºC. La inclusión de 50mM histidina en la formulación que contenía glicina retardó la cristalización de NaCl. En consecuencia, el tiempo de recocido aumentó de 3 veces en estas formulaciones para conseguir una cristalización equivalente.
Sin embargo, el efecto de 20mM histidina sobre la cristalización de NaCl en las formulaciones que contenían glicina fue mínimo. En los estudios de secado por congelación, se observó visualmente un deterioro de la torta liofilizada en las formulaciones que contenían glicina que comprendían 50 mM de histidina. Los datos de difracción en polvo de rayos X indicaron una disminución en la cristalización de NaCl en muestras que contenían histidina. En las formulaciones que contenían manitol, típicamente el 83% a 90% del cloruro de sodio cristalizó durante el enfriamiento entre -40ºC y -50ºC, sin que fuera necesario el recocido. Aunque la inclusión de 20mM histidina en la formulación suprimiera la cristalización de NaCl durante el enfriamiento, el recocido resultó en aproximadamente un 40% de cristalización de NaCl.
Por tanto, en formulaciones que contienen un agente de carga cristalizable, tal como glicina o manitol, y NaCl, la inclusión de histidina puede disminuir la magnitud de la cristalización del NaCl. Aunque esto pudiera conducir en algunos casos al deterioro de la torta que se forma durante la liofilización, la utilización de concentraciones relativamente más bajas de histidina en estas formulaciones puede mitigar este efecto. Sin embargo, se han obtenido tortas aceptables con concentraciones de histidina de 35 mM y 50 mM. La histidina puede ser preferible también al HEPES como tampón en las formulaciones basadas en manitol y glicina, ya que se ha observado que el uso de HEPES disminuía la Tg' en mayor medida que una cantidad similar de histidina.
Ejemplo 5
Se evaluaron en otro estudio las características físicas de diversas formulaciones potenciales de factor VIII, incluidos siete estabilizantes posibles y cinco agentes de carga. Además de un agente de carga y un estabilizante, todas las formulaciones relacionadas en la Tabla 8, a continuación, (excepto para la formulación 11) contenían 10mM Tris·HCl, 200mM NaCl, un 0,02% de Tween-80, 4mM CaCl2 y tenían un pH 7,0. La formulación 11 contenía 10mM Tris·HCl, un 0,02% de Tween-80 y 4mM CaCl2, también a un pH de 7,0. Todas las medidas de pH se realizaron a temperatura ambiente.
Tabla 8
Nº Id. Muestra
Agente de Carga Estabilizante de Proteínas
1 2
8% de Manitol 8% de Manitol 2% de Sacarosa 2% de Trehalosa
3
8% de Manitol 2% de Rafinosa
4
8% de Manitol 2% de Arginina
5
8% de Manitol 2% de Lisina
6
8% de Manitol 2% de Sorbitol
7
8% de Manitol 2% de Glicerol
8
4% de Hidroxietilalmidón 2% de Sacarosa
9
8% de Glicina 2% de Sacarosa
10
8% de Glicina 2% de Trehalosa
11
400mM NaCl 2% de Sacarosa
12
8% de Alanina 2% de Sacarosa
Las medidas de la temperatura del colapso por microscopía del secado por congelación y las medidas de transición térmica por DSC fueron utilizadas para prever el comportamiento del secado por congelación. Se utilizaron también DSC, difracción en polvo de rayos X y microscopía de luz polarizada para determinar la cristalinidad de las muestras liofilizadas. También se evaluaron el tiempo de reconstitución y el aspecto de las muestras. Los resultados de todas estas medidas se resumen en la Tabla 9 siguiente.
Tabla 9
Nº Id. Muestra
Tpc (ºC) Tc (ºC) Tg (ºC) Reconstitución (segundos) Contenido en agua (%) Aspecto
1
-14 -10 54 64 n/c Elegante
2
-20 -15 53 62 1,4 Parte superior parcialmente colapsada Elegante
3
-15 -10 54 77 1,7 Colapso parcial
4
- - - - - Colapso Elegante
5
- - - - - Elegante
6
n/c n/c <10ºC* 63 0,6 Elegante pero
7
- - <10ºC* - - retraído en los lados
8
- - 86 49 0,7 Elegante Elegante Elegante (capa en
9
- - 54 22 0,8 el fondo)
10
- - 63 18 - Elegante
11
- - 66 11 0,4
12
- - - 57 0,5
El sorbitol y el glicerol tienen transiciones al estado vítreo a < 10ºC. El rango de exploración DSC no incluía temperaturas en este rango. n/c = No claro. Tpc = Temperatura a la cual tiene lugar el colapso parcial en el microscopio de secado por congelación. Tc = Temperatura a la cual tiene lugar el colapso total en el microscopio de secado por congelación. Tg = Temperatura de transición al estado vítreo.
Con excepción del manitol:lisina, aparece que todas las formulaciones tenían un aspecto físico adecuado. La lisina interfería en la cristalización tanto del manitol como de la glicina, lo que provocó una reducción en la temperatura de transición al estado vítreo y un colapso de la torta liofilizada.
5 Ejemplo 6
Las composiciones de Factor VIII descritas en la Tabla 8 anterior se almacenaron a -70ºC, 25ºC, 40ºC y 50ºC durante distintos intervalos de tiempo con el fin de evaluar su estabilidad. Se evaluaron los niveles de actividad del factor VIII después de 2 semanas, 1 mes, 2 meses y 3 meses, y se resumen los resultados en la Tabla 10, a continuación. Dos de las muestras, una empleando manitol como agente de carga y sorbitol como estabilizante y la
10 otra empleando manitol como agente de carga y glicerol como estabilizantes mostraron poca estabilidad. Las formulaciones restantes mostraron todas su capacidad para estabilizar el factor VIII.
Tabla 10
Descripción de la Formulación
Temperatura (ºC) % al inicio en el mes
0
0,5 1 2 3
Glicina:Sacarosa
-70 100,00 97,43 101,71 99,89 97,97
25
100,00 85,44
40
100,00 79,87 71,52 63,06
50
100,00 76,34 67,99 52,14 47,64
Glicina:Trehalosa
-70 100,00 89,22 96,00 95,90 94,64
25
100,00 83,17
40
100,00 79,93 72,42 68,03
50
100,00 80,97 64,28 57,60 50,92
Manitol:Trehalosa
-70 100,00 91,32 97,72 96,10 98,26
25
100,00 85,79
40
100,00 82,54 70,72 59,44
50
100,00 66,16 65,51 48,81 52,06
Manitol:Sacarosa
-70 100,00 100,45 100,56 105,47 99,22
25
100,00 87,04
40
100,00 85,59 80,78 55,42
50
100,00 81,68 75,53 57,88 43,46
Manitol-Arginina
-70 100,00 102,26 105,53 103,72 105,08
25
100,00 95,15
40
100,00 91,53 80,93 69,19
50
100,00 82,28 68,06 56,32 45,94
Manitol-Rafinosa
-70 100,00 93,88 98,41 100,68 103,62
25
100,00 83,13
40
100,00 81,09 73,61 67,16
50
100,00 71,69 68,52 54,25 47,11
Manitol:Glicerol
-70
25
40
50
Manitol:Sorbitol
-70 100,00 104,06
25
100,00
40
100,00
50
100,00 32,73
HES:Sacarosa
-70 100,00 102,74 103,03 100,90
25
100,00
40
100,00 76,89 77,47
50
100,00 71,47 67,40 30,02
NaCl:Sacarosa
-70 100,00 88,54 88,44 95,58
25
100,00
40
100,00 71,56 58,30
50
100,00 52,71 37,90 30,34
Alanina:Sacarosa
-70 100,00 109,78 109,67 108,96
25
100,00
40
100,00 92,99 73,03
50
100,00 83,25 74,91 57,65
Glicina:Rafinosa
-70 100,00 111,57 114,51 105,25
25
100,00
40
100,00 89,20 82,10
50
100,00 93,21 72,22 53,24
Ejemplo Comparativo 7
En base a la información desarrollada durante los estudios descritos en los Ejemplos 5 y 6, se decidió que las formulaciones posibles que tenían los excipientes mostrados en la Tabla 11 siguiente serían desarrolladas más adelante.
Tabla 11
Excipiente
Concentración
Manitol o glicina
6-9%
Arginina o trehalosa
1-3%
Tween-80
0,005-0,04%
NaCl
200-250 mM
CaCl2
3-5 mM
TRIS
20-30 mM
Histidina o HEPES
10-50 mM
Glutatión
0,15-0,25 mg/ml
En base a estos parámetros, se desarrollaron las siguientes formulaciones específicas:
Tabla 12
Formulación #1
Formulación #2 Formulación #3
10 mM de HEPES 20 mM de Tris 225 mM de NaCl 0,03% (v/v) de Tween-80 8% (p/v) de manitol 2% (p/v) de trehalosa 0,2 mg/ml de glutatión reducido 4 mM de CaCl2
10 mM de HEPES 20 mM de Tris 225 mM de NaCl 0,03% (v/v) de Tween-80 8% (p/v) de glicina 2% (p/v) de trehalosa 0,2 mg/ml de glutatión reducido 4 mM de CaCl2 10 mM de HEPES 20 mM de Tris 225 mM de NaCl 0,03% (v/v) de Tween-80 8% (p/v) de manitol 2% (p/v) de arginina 0,2 mg/ml de glutatión reducido 4 mM de CaCl2
Formulación #4
Formulación #5
25 mM de histidina 20 mM de Tris 225 mM de NaCl 0,03% (v/v) de Tween-80 8% (p/v) de manitol
25 mM de histidina 20 mM de Tris 225 mM de NaCl 0,03% (v/v) de Tween-80 8% (p/v) de glicina
2% (p/v) de trehalosa
2% (p/v) de trehalosa
0,2 mg/ml de glutatión reducido
0,2 mg/ml de glutatión reducido
4 mM de CaCl2
4 mM de CaCl2
También se describe aquí una composición de Factor VIII formulada sin la adición de albúmina a la composición, que comprende la siguiente formulación de excipientes además del Factor VIII: del 4% al 10% de un agente de carga seleccionado de entre el grupo consistente en manitol, glicina y alanina; del 1% al 4% de un agente estabilizante seleccionado de entre el grupo consistente en sacarosa, trehalosa, rafinosa, arginina; una sal de calcio de 1mM a 5mM; NaCl de 100mM a 300mM; y un agente tampón para mantener un pH de aproximadamente 6 a 8.
En una realización, la composición de Factor VIII incluye adicionalmente un tensioactivo, tal como Polisorbato 20, Polisorbato 80, Pluronic F68 o Brij 35. El tensioactivo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,03% o, si se trata de Polisorbato 80, en una cantidad inferior al 0,1%.
El agente tampón de la composición de Factor VIII se puede seleccionar de entre el grupo consistente en Tris, BIS-Tris Propano, histidina, PIPES, MOPS, HEPES, MES y ACES. En una realización, el agente tampón comprende entre aproximadamente 10mM y aproximadamente 50mM de histidina, preferentemente aproximadamente 25mM. En una realización, se utiliza Tris como agente tampón en una cantidad de aproximadamente 20mM.
En una realización, la composición de Factor VIII incluye además un antioxidante, tal como glutatión, preferentemente en una cantidad entre aproximadamente 0,05 mg/ml y aproximadamente 1,0 mg/ml. En otra realización, la composición de Factor VIII comprende un agente de carga presente en una cantidad de aproximadamente el 8%. Preferentemente, el agente de carga es manitol o glicina. En una realización, el agente estabilizante está presente en un cantidad de aproximadamente el 2%. Preferentemente, el agente estabilizante es sacarosa, arginina o trehalosa.
También se describe aquí una composición de Factor VIII formulada sin la adición de albúmina a dicha composición, que comprende la siguiente formulación de excipientes, además del Factor VIII: del 2% al 6% de hidroxietilalmidón, del 1 al 4% de un agente estabilizante seleccionado de entre el grupo consistente en sacarosa, trehalosa, rafinosa y arginina, una sal de calcio de 1mM a 5mM, NaCl 100mM a 300mM, y un agente tampón para mantener un pH aproximadamente entre 6 y 8.
Preferentemente, la composición de Factor VIII comprende aproximadamente un 4% de hidroxietilalmidón. En una realización, la composición de Factor VIII comprende NaCl aproximadamente 200mM. En una realización, el agente estabilizante está presente en una cantidad de aproximadamente el 2%. Preferentemente, el agente estabilizante es sacarosa, arginina o trehalosa.
La presente invención proporciona una composición de Factor VIII formulada sin la adición de albúmina a la composición, que comprende la siguiente formulación de excipientes, además del Factor VIII: NaCl de 300mM a 500mM; del 1% al 4% de un agente estabilizante seleccionado de entre el grupo consistente en sacarosa, trehalosa, rafinosa y arginina; una sal de calcio de 1mM a 5mM y un agente tampón para mantener el pH aproximadamente entre 6 y 8. En una realización, el NaCl está presente en una concentración de aproximadamente 400mM.
También se describe aquí el uso de estas composiciones de Factor VIII para el tratamiento de la hemofilia.
También se describe un procedimiento mejorado para la liofilización de una formulación farmacéutica acuosa que contiene un agente de carga cristalizable y NaCl, donde el procedimiento comprende las etapas de: a) enfriar la formulación farmacéutica acuosa a una temperatura inferior a 35ºC; recocer la formulación farmacéutica a entre 30ºC y 19ºC; c) disminuir la temperatura de la formulación farmacéutica a menos de aproximadamente 50ºC; d) recocer la formulación farmacéutica a entre 30ºC y 39ºC; y entonces e) secar por congelación la formulación farmacéutica.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Composición de factor VIII formulada sin añadir albúmina a dicha composición, que comprende la siguiente formulación de excipientes además del factor VIII:
    300mM a 500 mM de NaCl; 5 del 1% al 4% (peso por volumen) de un agente estabilizante seleccionado de entre el grupo
    consistente en sacarosa, trehalosa, rafinosa y arginina; 1 mM a 5 mM de sal de calcio; y un agente tampón para mantener un pH de aproximadamente entre 6 y 8.
  2. 2. Composición de factor VIII según la reivindicación 1, caracterizada porque el NaCl está presente en una 10 cantidad de aproximadamente 400 mM.
  3. 3.
    Composición de Factor VIII según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque la composición de Factor VIII es adecuada para la liofilización.
  4. 4.
    Composición liofilizada de Factor VIII obtenible mediante la liofilización de la composición de Factor VIII según la reivindicación 3.
    15 5. Composición de Factor VIII según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilización en el tratamiento de la hemofilia.
  5. 6. Utilización de una composición de Factor VIII según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la hemofilia.
ES09075396T 1999-02-22 2000-02-22 Nuevas formulaciones de factor VIII libres de albúmina Expired - Lifetime ES2394755T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25527999A 1999-02-22 1999-02-22
US255279 1999-02-22
US45275299A 1999-12-01 1999-12-01
US452752 1999-12-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2394755T3 true ES2394755T3 (es) 2013-02-05

Family

ID=26944588

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00907322T Expired - Lifetime ES2288843T3 (es) 1999-02-22 2000-02-22 Nuevas formulaciones de factor viii libres de albumina.
ES06077229T Expired - Lifetime ES2435141T3 (es) 1999-02-22 2000-02-22 Nuevas formulaciones de factor VIII libres de albúmina
ES09075396T Expired - Lifetime ES2394755T3 (es) 1999-02-22 2000-02-22 Nuevas formulaciones de factor VIII libres de albúmina
ES10075019.9T Expired - Lifetime ES2541470T3 (es) 1999-02-22 2000-02-22 Formulaciones de factor VIII libres de albúmina

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00907322T Expired - Lifetime ES2288843T3 (es) 1999-02-22 2000-02-22 Nuevas formulaciones de factor viii libres de albumina.
ES06077229T Expired - Lifetime ES2435141T3 (es) 1999-02-22 2000-02-22 Nuevas formulaciones de factor VIII libres de albúmina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10075019.9T Expired - Lifetime ES2541470T3 (es) 1999-02-22 2000-02-22 Formulaciones de factor VIII libres de albúmina

Country Status (19)

Country Link
US (8) US6586573B1 (es)
EP (5) EP2130554B1 (es)
JP (9) JP5149470B2 (es)
CN (3) CN101810854A (es)
AT (1) ATE365052T1 (es)
AU (1) AU777972B2 (es)
BR (1) BR0008405B1 (es)
CA (4) CA2634674A1 (es)
CY (2) CY1108030T1 (es)
CZ (3) CZ307715B6 (es)
DE (1) DE60035260T2 (es)
DK (4) DK1820516T3 (es)
ES (4) ES2288843T3 (es)
HK (4) HK1139862A1 (es)
MX (1) MXPA01008515A (es)
PL (4) PL203893B1 (es)
PT (4) PT1820516E (es)
RU (1) RU2244556C2 (es)
WO (1) WO2000048635A1 (es)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7244824B2 (en) * 1995-01-19 2007-07-17 Quadrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
GB9501040D0 (en) * 1995-01-19 1995-03-08 Quadrant Holdings Cambridge Dried composition
US7253262B2 (en) * 1995-01-19 2007-08-07 Quandrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
US6214054B1 (en) 1998-09-21 2001-04-10 Edwards Lifesciences Corporation Method for fixation of biological tissues having mitigated propensity for post-implantation calcification and thrombosis and bioprosthetic devices prepared thereby
ATE365052T1 (de) * 1999-02-22 2007-07-15 Univ Connecticut Neue albuminfreie faktor viii formulierungen
US6830917B2 (en) * 2001-12-10 2004-12-14 Baxter Healthcare S.A. Method of isolation and purification of trypsin from pronase protease and use thereof
IL162239A0 (en) 2001-12-21 2005-11-20 Novo Nordisk Healthcare Ag Liquid composition of factor vii polypeptides
KR20040065278A (ko) * 2001-12-21 2004-07-21 노보 노르디스크 에이/에스 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물
US6878168B2 (en) 2002-01-03 2005-04-12 Edwards Lifesciences Corporation Treatment of bioprosthetic tissues to mitigate post implantation calcification
US6982080B2 (en) * 2002-03-15 2006-01-03 Wyeth Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions
GB0207092D0 (en) 2002-03-26 2002-05-08 Sod Conseils Rech Applic Stable pharmaceutical composition containing factor VIII
US20040009918A1 (en) * 2002-05-03 2004-01-15 Hanne Nedergaard Stabilised solid compositions of modified factor VII
PT2283856T (pt) 2002-06-21 2017-12-26 Novo Nordisk Healthcare Ag Composições sólidas estabilizadas de polipéptidos do fator viia
GB0304636D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Britannia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition for nasal delivery
AU2004222625A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid, aqueous, pharmaceutical compositions of factor VII polypeptides
US7897734B2 (en) * 2003-03-26 2011-03-01 Novo Nordisk Healthcare Ag Method for the production of proteins
CA2525224A1 (en) * 2003-05-23 2004-12-02 Michael Bech Jensen Protein stabilization in solution
EP1641487B1 (en) 2003-06-25 2012-02-29 Novo Nordisk Health Care AG Liquid composition of factor vii polypeptides
ATE446768T1 (de) * 2003-07-01 2009-11-15 Novo Nordisk Healthcare Ag Flüssige wässrige pharmazeutische zusammnesetzung von factor vii polypeptiden
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
EP1660531A2 (en) * 2003-08-05 2006-05-31 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
KR100560697B1 (ko) * 2003-08-06 2006-03-16 씨제이 주식회사 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제
BRPI0413518A (pt) * 2003-08-14 2006-10-10 Novo Nordisk Healthcare Ag composição farmacêutica lìquida aquosa, método para preparar e uso da mesma, método para tratar uma sìndrome responsiva ao fator vii, e, recipiente hermético
US8541002B2 (en) * 2003-09-12 2013-09-24 Agenus Inc. Vaccine for treatment and prevention of herpes simplex virus infection
JP2007519623A (ja) * 2003-12-19 2007-07-19 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト Ｖｉｉ因子ポリペプチドの安定化された組成物
GB0404586D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to organic materials
JP2007526329A (ja) * 2004-03-04 2007-09-13 ワイス 賦形剤の結晶化を改善するための凍結乾燥法
CA2557061C (en) * 2004-03-19 2013-08-20 Baxter International Inc. Factor ixa for the treatment of bleeding disorders
US7319032B2 (en) * 2004-04-22 2008-01-15 Medtox Non-sugar sweeteners for use in test devices
KR100624013B1 (ko) * 2004-06-25 2006-09-19 주식회사 녹십자홀딩스 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제
WO2006071801A2 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Baxter International Inc Polymer-von willebrand factor-conjugates
FR2881139A1 (fr) * 2005-01-26 2006-07-28 Agronomique Inst Nat Rech Composition pour la lyophilisation de proteines
EP1912667B1 (en) * 2005-07-22 2012-08-29 Amgen Inc. Concentrated protein lyophilates, methods, and uses
HUE033949T2 (hu) 2005-11-01 2018-01-29 Wyeth Llc Nátrium klorid oldat gyógyszer újraoldására vagy hígítására
WO2007055393A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-18 Ajinomoto Co., Inc. Kokumi-imparting agent
JP5757674B2 (ja) 2005-11-09 2015-07-29 味の素株式会社 カルシウム受容体活性化剤
US8420144B2 (en) * 2005-11-09 2013-04-16 Ajinomoto Co., Inc. Kokumi-imparting agent, method of using, and compositions containing same
RU2008118166A (ru) * 2005-11-22 2009-12-27 Вайет (Us) Составы, содержащие гибридные белки, включающие иммуноглобулин
EP1969004B1 (en) 2005-12-28 2011-08-10 Novo Nordisk A/S Compositions comprising an acylated insulin and zinc and method of making the said compositions
US7985839B2 (en) 2006-03-31 2011-07-26 Baxter International Inc. Factor VIII polymer conjugates
CA2647314A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Baxter International Inc. Pegylated factor viii
US7645860B2 (en) 2006-03-31 2010-01-12 Baxter Healthcare S.A. Factor VIII polymer conjugates
US7982010B2 (en) 2006-03-31 2011-07-19 Baxter International Inc. Factor VIII polymer conjugates
US9175283B2 (en) * 2006-05-31 2015-11-03 Genzyme Corporation Use polysaccharides for promotion of enzymatic activity
EP2077718B2 (en) 2006-10-27 2022-03-09 Edwards Lifesciences Corporation Biological tissue for surgical implantation
EP2535058A3 (en) 2006-11-07 2013-04-10 Sanofi Pasteur Biologics, LLC Stabilization of vaccines by lyophilization
EP2532369B1 (en) 2006-12-15 2017-11-01 Baxalta GmbH Factor VIIa-(poly)sialic acid conjugate having prolonged in vivo half-life
FR2913020B1 (fr) 2007-02-23 2012-11-23 Biomethodes Nouveaux facteurs viii pour le traitement des hemophiles de type a
EA019345B1 (ru) * 2007-03-05 2014-03-31 Кадила Хелзкэр Лимитед Композиции, содержащие конъюгаты пэг-интерферон-альфа и рафинозу в качестве криопротектора
CN101678066B (zh) * 2007-04-26 2014-09-24 拜尔健康护理有限责任公司 稳定用于冷冻储藏的重组蛋白液体溶液的方法
AU2013204652B2 (en) * 2007-04-26 2015-06-18 Bayer Healthcare Llc Stabilization of liquid solutions of recombinant protein for frozen storage
EP2156753A4 (en) * 2007-05-08 2010-11-24 Ajinomoto Kk FATTY-FREE FOOD
US9101691B2 (en) 2007-06-11 2015-08-11 Edwards Lifesciences Corporation Methods for pre-stressing and capping bioprosthetic tissue
WO2008152106A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-18 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative
GB0715285D0 (en) * 2007-08-06 2007-09-12 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery
CN101376022B (zh) * 2007-08-31 2011-11-30 上海医药工业研究院 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物
CA2707032C (en) * 2007-12-21 2019-09-24 Inspiration Biopharmaceuticals, Inc. Stabilized factor ix formulations containing trehalose
US8357387B2 (en) 2007-12-21 2013-01-22 Edwards Lifesciences Corporation Capping bioprosthetic tissue to reduce calcification
AU2008345231B2 (en) 2007-12-27 2014-09-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cell culture processes
EP2113564A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-04 Arecor Limited Protein formulation
WO2010017296A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 Wyeth Lyophilization above collapse
US9120873B2 (en) 2008-08-21 2015-09-01 Octapharma Ag Recombinantly produced human factor VIII and IX
CN102202655B (zh) * 2008-08-27 2013-06-19 默沙东公司 基因工程抗IL-23p19抗体的冻干制剂
SI2337580T1 (sl) * 2008-09-03 2012-06-29 Octapharma Ag Stabilizirani sestavki za rekombinanto proizveden faktor VIII
BRPI0918978A2 (pt) * 2008-09-10 2015-12-01 Genentech Inc composições e métodos a prevenção da degradação oxidativa das proteínas
WO2010049488A1 (en) * 2008-10-30 2010-05-06 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency
NZ593190A (en) * 2008-11-07 2013-01-25 Baxter Int Factor viii formulations
EP2248518B1 (en) * 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
US8642737B2 (en) 2010-07-26 2014-02-04 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
HUE028056T2 (en) 2009-07-27 2016-11-28 Baxalta GmbH Blood coagulation protein conjugates
US8809501B2 (en) 2009-07-27 2014-08-19 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
ES2597954T3 (es) 2009-07-27 2017-01-24 Baxalta GmbH Conjugados de proteína de la coagulación sanguínea
NZ597600A (en) 2009-07-27 2014-05-30 Lipoxen Technologies Ltd Glycopolysialylation of non-blood coagulation proteins
GB0915480D0 (en) 2009-09-04 2009-10-07 Arecor Ltd Stable formulation of factor viii
FI3834841T3 (fi) 2009-09-21 2023-06-05 Takeda Pharmaceuticals Co Stabiloituja neste- ja lyofilisoituja ADAMTS13-formulaatioita
HUE039240T2 (hu) 2009-11-03 2018-12-28 Grifols Therapeutics Llc Kompozíció, eljárás és készlet alfa-1 proteináz inhibitorhoz
US8648177B2 (en) * 2009-11-24 2014-02-11 Grifols Therapeutics Inc. Lyophilization methods, compositions, and kits
WO2011090306A2 (en) * 2010-01-19 2011-07-28 Hanmi Holdings Co., Ltd Liquid formulations for long-acting erythropoietin conjugate
CA2794121C (en) 2010-03-23 2016-10-11 Edwards Lifesciences Corporation Methods of conditioning sheet bioprosthetic tissue
US8906601B2 (en) 2010-06-17 2014-12-09 Edwardss Lifesciences Corporation Methods for stabilizing a bioprosthetic tissue by chemical modification of antigenic carbohydrates
ES2959479T3 (es) * 2010-09-17 2024-02-26 Takeda Pharmaceuticals Co Estabilización de inmunoglobulinas a través de formulación acuosa con histidina a pH ácido débil a neutro
WO2012048854A2 (en) * 2010-10-12 2012-04-19 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients
RU2013123515A (ru) 2010-10-27 2014-12-10 Ново Нордиск А/С Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами
BR112013011041B1 (pt) 2010-11-05 2021-05-25 Baxalta GmbH variante de fator viii, método para produzir uma variante de fviii, uso da variante de fator viii, e, composição farmacêutica
US9351829B2 (en) 2010-11-17 2016-05-31 Edwards Lifesciences Corporation Double cross-linkage process to enhance post-implantation bioprosthetic tissue durability
JP2014501227A (ja) * 2010-12-16 2014-01-20 ノヴォ ノルディスク アー／エス 第ｖｉｉｉ因子水溶液
KR102025442B1 (ko) 2010-12-22 2019-09-25 박스알타 인코퍼레이티드 단백질에 수용성 지방산 유도체를 접합하기 위한 물질 및 방법
BRPI1105317A2 (pt) 2011-01-24 2013-04-30 Fundacco Hemoct De Ribeirco Preto produÇço estÁvel e em larga escala de fviii humano em linhagem celular humana sk-hep-1
PT2691112T (pt) 2011-03-31 2018-07-10 Merck Sharp & Dohme Formulações estáveis de anticorpos para o recetor pd-1 humano de morte programada e tratamentos relacionados
JP6060447B2 (ja) 2011-04-08 2017-01-18 バイオ−ラッド ラボラトリーズ インコーポレーティッド 非特異的活性が低下したＳｓｏ７ポリメラーゼコンジュゲート
WO2012138416A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Bio-Rad Laboratories, Inc. Pcr reaction mixtures with decreased non-specific activity
WO2014031718A1 (en) 2012-08-23 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of antibodies to tslp
US10238771B2 (en) 2012-11-08 2019-03-26 Edwards Lifesciences Corporation Methods for treating bioprosthetic tissue using a nucleophile/electrophile in a catalytic system
CA2905739A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Bayer Healthcare Llc Recombinant factor viii formulations
SI2968477T1 (sl) * 2013-03-15 2020-04-30 Bioverativ Therapeutics Inc. Polipeptidne formulacije faktorja VIII
US9839579B2 (en) 2013-04-24 2017-12-12 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9700486B2 (en) 2013-04-24 2017-07-11 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
JP2016519127A (ja) 2013-04-30 2016-06-30 ノヴォ ノルディスク アー／エス 新規投与レジメン
KR102058864B1 (ko) * 2013-12-16 2019-12-24 주식회사 티움바이오 인자 vii의 융합 단백질을 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물
CN106413741A (zh) * 2014-04-01 2017-02-15 爱德技术生物科学有限公司 含低糖‑甘氨酸的稳定因子viii制剂
AU2015240354A1 (en) * 2014-04-01 2016-11-17 Advantech Bioscience Farmaceutica Ltda. Stabilization of Factor VIII without calcium as an excipient
ES2788870T3 (es) * 2014-08-04 2020-10-23 Csl Ltd Formulación de factor VIII
EA036091B1 (ru) * 2014-08-20 2020-09-25 Портола Фармасьютикалз, Инк. ВОДНЫЕ СОСТАВЫ АНТИДОТОВ ФАКТОРА Xa (fXa) ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ УМЕНЬШЕНИЯ КРОВОТЕЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
UA123763C2 (uk) * 2014-10-23 2021-06-02 Енджіем Байофармасьютикалз, Інк. Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов’язаного з fgf19
DK3287139T3 (da) 2015-04-21 2021-09-13 Beijing Staidson Medical Tech Co Ltd Nervevækstfaktorsammensætning og injektionspulver
EP3287140B1 (en) 2015-04-21 2021-06-02 Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. Nerve growth factor composition and powder injection
WO2017007835A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Nanobio Corporation Methods and compositions for nanoemulsion vaccine formulations
JP2018521129A (ja) * 2015-07-07 2018-08-02 ナノビオ コーポレイションＮａｎｏｂｉｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ タンパク質の安定化のための方法および組成物
US10287338B2 (en) 2015-07-10 2019-05-14 Miran NERSISSIAN Factor VIII protein compositions and methods of treating of hemophilia A
EP3167877A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the production of freeze-dried pellets comprising factor viii
WO2017147522A1 (en) * 2016-02-24 2017-08-31 Portola Pharmaceuticals, Inc. Lyophilized formulations for factor xa antidote
EP4019007A1 (en) * 2016-06-01 2022-06-29 Servier IP UK Limited Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same
DE112016007531T5 (de) 2016-12-21 2019-11-21 Chung Chin SUN Neues verfahren zum blutplasmaprotein-aktivitätserhalt
WO2018204374A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
JP6630315B2 (ja) 2017-06-27 2020-01-15 矢崎総業株式会社 ノイズ低減ユニット
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
CN113382714A (zh) * 2019-01-06 2021-09-10 恩多全球美学有限公司 胶原酶制剂及其制备方法
JP2022538357A (ja) 2019-07-04 2022-09-01 ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト 第ＶＩＩＩ凝固因子のｉｎ ｖｉｔｒｏでの安定性を向上させるための切断型フォン・ヴィレブランド因子（ＶＷＦ）
CN110772487B (zh) * 2019-12-09 2021-09-21 湖南科伦制药有限公司 一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法
AU2021347967A1 (en) 2020-09-24 2023-06-01 Merck Sharp & Dohme Llc Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and hyaluronidase variants and fragments thereof and methods of use thereof
CN112121009B (zh) * 2020-09-24 2022-12-02 科兴生物制药股份有限公司 一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂
EP4240757A2 (en) 2020-11-09 2023-09-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption
WO2022217041A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Hyalo Technologies, LLC Method of sterilization of biologics
AU2022326188A1 (en) * 2021-08-11 2024-02-22 Grifols Worldwide Operations Limited Method for producing human plasma-derived factor viii / von willebrand factor and composition obtained
CN114015758B (zh) * 2021-10-15 2022-06-24 无锡百泰克生物技术有限公司 一种冻干保护剂、荧光pcr检测试剂盒及冻干工艺

Family Cites Families (177)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB941019A (en) 1961-04-27 1963-11-06 Crookes Lab Ltd Improvements in and relating to the stability of anti-haemophilic globulin (factor viii)
US3389314A (en) 1962-05-07 1968-06-18 Penn Controls Proportional silicon controlled rectifier driven system for a heat motor
US3681126A (en) 1969-11-25 1972-08-01 Monsanto Co Flame retardant article containing tris-(3 - halo - 2-hydroxypropyl)-hydroxymethylphosphonium chloride
US3839314A (en) * 1971-06-29 1974-10-01 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3770631A (en) 1971-06-29 1973-11-06 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma
US4073886A (en) 1973-01-30 1978-02-14 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Blood fractionation process using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3980432A (en) 1973-04-02 1976-09-14 Behringwerke Aktiengesellschaft Partial thromboplastin, its use as diagnostic agent and process for preparing it
US3893990A (en) 1973-04-05 1975-07-08 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using a block copolymer of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3893991A (en) 1973-04-05 1975-07-08 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US4189425A (en) 1975-04-11 1980-02-19 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma I
US4086218A (en) 1975-04-11 1978-04-25 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma II
US4069216A (en) 1975-06-16 1978-01-17 Edward Shanbrom, Inc. Simplified methods for preparation of very high purity Factor VIII concentrate
US4089944A (en) 1975-12-22 1978-05-16 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Rapidly solubilized AHF composition and process for preparing same
US4027013A (en) 1976-01-22 1977-05-31 William L. Wilson Clottable fibrinogen free factor VIII and albumin product and process
SU663404A1 (ru) 1976-12-30 1979-05-25 Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им. М.В.Ломоносова Способ получени фибрин-мономера
US4137223A (en) 1977-05-16 1979-01-30 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma II
SE443293B (sv) 1978-01-25 1986-02-24 Blombaeck E G B Blodfraktionsframstellning
DE2916711A1 (de) 1979-04-25 1980-11-06 Behringwerke Ag Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
FR2460305A2 (fr) 1979-06-29 1981-01-23 Merieux Inst Procede de preparation d'un concentre de facteur viii
US4386068A (en) 1980-02-26 1983-05-31 Cutter Laboratories, Inc. Antihemophilic factor concentrate and method for preparation
EP0035204B2 (en) 1980-03-05 1991-05-22 Miles Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4341764A (en) 1980-03-05 1982-07-27 Cutter Laboratories, Inc. Method of preparing fibronectin and antihemophilic factor
US4440679A (en) 1980-03-05 1984-04-03 Cutter Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4623717A (en) 1980-03-05 1986-11-18 Miles Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
JPS56127308A (en) 1980-03-11 1981-10-06 Green Cross Corp:The Blood-coagulation factor 8 pharmaceutical
JPS56135418A (en) 1980-03-27 1981-10-22 Green Cross Corp:The Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human
AT369263B (de) 1980-08-27 1982-12-27 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines faktor viii(ahf) -hochkonzentrates
DE3033932C2 (de) 1980-09-10 1984-05-24 Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten
JPS5770814A (en) 1980-10-17 1982-05-01 Isamu Horikoshi Oral preparation of blood clotting eighth factor
US4495278A (en) 1981-04-27 1985-01-22 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Process for making novel blood clotting enzyme compositions
US4382083A (en) 1981-06-25 1983-05-03 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Therapeutic method for treating blood-clotting defects with factor VIIa
US4479938A (en) 1981-06-25 1984-10-30 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Therapeutic composition containing factor VIIa
JPS5874617A (ja) 1981-10-28 1983-05-06 Green Cross Corp:The 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法
US4456590B2 (en) 1981-11-02 1989-05-30 Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate
US4591505A (en) 1982-04-14 1986-05-27 New York Blood Center, Inc. Process for inactivating hepatitis B virus
US4481189A (en) 1982-04-14 1984-11-06 New York Blood Center Inc. Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives
US4495175A (en) 1982-08-05 1985-01-22 University Of Rochester Preparation of highly purified human antihemophilic factor
DE3230849A1 (de) 1982-08-19 1984-02-23 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung
DE3237512A1 (de) 1982-10-09 1984-04-12 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur pasteurisierung von antihaemophilem kryopraezipitat (ahk) und danach hergestelltes antihaemophiles kryopraezipitat
GB2129685B (en) 1982-11-11 1985-11-13 Nat Biolog Standards Board Anti-haemophilic compositions
JPS59134730A (ja) 1983-01-20 1984-08-02 Green Cross Corp:The 血液凝固第８因子の加熱処理法
IE80858B1 (en) 1983-03-31 1999-04-21 Scripps Research Inst New factor viii coagulant polypeptides
US4727027A (en) 1983-05-02 1988-02-23 Diamond Scientific Co. Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components
US4748120A (en) 1983-05-02 1988-05-31 Diamond Scientific Co. Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components
DE3481109D1 (de) 1983-05-09 1990-03-01 Novo Nordisk As Antihaemophilie-faktor-viii-konzentrat und dessen herstellungsverfahren.
AT379510B (de) 1983-05-20 1986-01-27 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf) -haeltigen praeparation
DE3318521A1 (de) 1983-05-20 1984-11-22 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München Verfahren zur herstellung eines antihaemophiliefaktor-konzentrats
US4540573A (en) 1983-07-14 1985-09-10 New York Blood Center, Inc. Undenatured virus-free biologically active protein derivatives
DE3336631A1 (de) 1983-10-08 1985-04-18 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur pasteurisierung von plasma oder von konzentraten der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x
US4757006A (en) 1983-10-28 1988-07-12 Genetics Institute, Inc. Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production
US4693981A (en) 1983-12-20 1987-09-15 Advanced Genetics Research Institute Preparation of inactivated viral vaccines
JPS6122022A (ja) 1983-12-28 1986-01-30 Green Cross Corp:The 血漿蛋白の加熱処理方法
DE122004000028I1 (de) 1984-01-12 2004-09-30 Chiron Corp F}r Faktor-VIIIc kodierende DNA-Sequenzen und verwandte DNA-Konstruktionen.
AT389815B (de) 1984-03-09 1990-02-12 Immuno Ag Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten
US4831012A (en) 1984-03-23 1989-05-16 Baxter International Inc. Purified hemoglobin solutions and method for making same
JPS60199829A (ja) 1984-03-24 1985-10-09 Nippon Sekijiyuujishiya 高純度抗血友病グロブリンの製造方法
US5043428A (en) 1984-08-31 1991-08-27 Behringwerke Aktiengesellschaft Pasteurized, isoagglutinin-free factor VIII preparation and a process for its production
US4543210A (en) 1984-10-04 1985-09-24 Miles Laboratories, Inc. Process for producing a high purity antihemophilic factor concentrate
US4613501A (en) 1984-12-21 1986-09-23 New York Blood Center, Inc. Inactivation of viruses in labile blood derivatives
JPS61271222A (ja) * 1985-05-24 1986-12-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ヒトインターロイキン１ポリペプチド及びその製造法
US4743680A (en) 1985-02-01 1988-05-10 New York University Method for purifying antihemophilic factor
US4952675A (en) 1985-02-01 1990-08-28 New York University Method for purifying antihemophilic factor
US4847362A (en) 1985-02-01 1989-07-11 New York University Method for purifying antihemophilic factor
WO1986006101A1 (en) 1985-04-12 1986-10-23 Genetics Institute, Inc. Novel procoagulant proteins
ATE68524T1 (de) 1985-07-09 1991-11-15 Quadrant Bioresources Ltd Beschuetzung von proteinen und aehnlichem.
US4758657A (en) 1985-07-11 1988-07-19 Armour Pharmaceutical Company Method of purifying Factor VIII:C
ATE52922T1 (de) 1985-08-05 1990-06-15 Immuno Ag Verfahren zur herstellung von praeparationen auf basis von blutgerinnungsfaktoren.
CA1293941C (en) 1985-11-08 1992-01-07 Maria Erlinda Co-Sarno Method for preparing antihemophilic factor (ahf) by cold precipitation and for improving solubility of recovered ahf product
US5180583A (en) 1985-11-26 1993-01-19 Hedner Ulla K E Method for the treatment of bleeding disorders
JPS62195331A (ja) 1986-02-24 1987-08-28 Nippon Sekijiyuujishiya 血液凝固第８因子製剤の製法
AT390374B (de) 1986-03-18 1990-04-25 Schwab & Co Gmbh Verfahren zum pasteurisieren von plasmaprotein und plasmaproteinfraktionen
DE3609431A1 (de) 1986-03-20 1987-09-24 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung eines den blutgerinnungsfaktor viii enthaltenden, sterilen praeparates
US4841023A (en) 1986-06-25 1989-06-20 New York Blood Center, Inc. Inactivation of viruses in labile protein-containing compositions using fatty acids
AT391808B (de) 1986-11-03 1990-12-10 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion
GB8628104D0 (en) 1986-11-25 1986-12-31 Connaught Lab Pasteurization of immunoglobin solutions
CA1331157C (en) 1987-04-06 1994-08-02 Randal J. Kaufman Method for producing factor viii:c-type proteins
ES2006632A6 (es) 1987-04-21 1989-05-01 Green Cross Corp Procedimiento de tratamiento termico de fibrinogeno.
IL86417A (en) 1987-05-22 1992-09-06 Armour Pharma Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers
US4876241A (en) 1987-05-22 1989-10-24 Armour Pharmaceutical Company Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants
US4795806A (en) 1987-07-16 1989-01-03 Miles Laboratories, Inc. Phospholipid affinity purification of Factor VIII:C
JPH0387173A (ja) 1987-09-10 1991-04-11 Teijin Ltd ヒト活性化天然型ファクター８ｃの製造方法及びそれに用いる形質転換体
DE3730533A1 (de) 1987-09-11 1989-03-30 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen
KR890004724A (ko) * 1987-09-17 1989-05-09 히사시 미하라 신규 프로테아제 제제(製劑)
US5605884A (en) 1987-10-29 1997-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Factor VIII formulations in high ionic strength media
CA1329760C (en) * 1987-10-29 1994-05-24 Ted C. K. Lee Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media
US4877608A (en) * 1987-11-09 1989-10-31 Rorer Pharmaceutical Corporation Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media
US5177191A (en) 1987-12-21 1993-01-05 Miles, Inc. Gel filtration of factor VIII
DK18288D0 (da) 1988-01-15 1988-01-15 Nordisk Gentofte Fremgangsmaade til pasteurisering af vandige oploesninger af faktor viii
WO1989009784A1 (en) 1988-04-08 1989-10-19 Commonwealth Serum Laboratories Commission Production of heat-stable factor viii concentrate
US4981951A (en) 1988-04-14 1991-01-01 Miles Inc. Lectin affinity chromatography of factor VIII
FR2632309B1 (fr) 1988-06-07 1990-08-24 Lille Transfusion Sanguine Procede de purification par voie chromatographique de proteines, notamment de facteur viii, et les produits obtenus
US5047249A (en) 1988-07-22 1991-09-10 John Morris Co., Inc. Compositions and methods for treating skin conditions and promoting wound healing
US5051353A (en) 1988-08-09 1991-09-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Preservation and restoration of hemoglobin in blood substitutes
JPH02157231A (ja) * 1988-12-07 1990-06-18 Bio Kagaku Kenkyusho:Kk 細胞増殖抑制剤
DE3904354A1 (de) 1989-02-14 1990-08-16 Behringwerke Ag Pasteurisiertes, gereinigtes von willebrand-faktor-konzentrat und verfahren zu seiner herstellung
FR2665449B1 (fr) 1990-08-02 1995-04-14 Aquitaine Developp Transf Sang Procede de fabrication de facteur von willebrand ayant une tres haute purete, depourvu en majeure partie de facteur antihemophilique (fviiic), et facteur von willebrand ainsi obtenu, ainsi qu'une composition pharmaceutique le contenant.
US5760183A (en) 1989-02-17 1998-06-02 Association D'aquitaine Pour De Developpment De La Transfusion Sanguine Et Des Recherches Hematologiques Process for the manufacture of very high-purity antithaemophilic factor (FVIIIC), and von Willebrand factor, and pharmaceutical compositions containing same
CN1047342A (zh) 1989-05-13 1990-11-28 杭州市中心血站 因子viii的生产及其病毒灭活方法
DK0399321T3 (da) 1989-05-24 1993-08-09 Miles Inc Gelfiltrering af varmebehandlet faktor VIII
GB8913183D0 (en) * 1989-06-08 1989-07-26 Central Blood Lab Authority Chemical products
US5138034A (en) 1989-07-12 1992-08-11 The Green Cross Corporation Method of fractionating plasma proteins
US5062498A (en) 1989-07-18 1991-11-05 Jaromir Tobias Hydrostatic power transfer system with isolating accumulator
DE69029765T2 (de) 1989-07-24 1997-05-15 Bayer Ag Stabilisierung von hochgereinigten Proteinen
DE3926034C3 (de) 1989-08-07 1996-11-21 Behringwerke Ag Verfahren zur Herstellung eines stabilen Faktors VIII
FR2651437A1 (fr) 1989-09-05 1991-03-08 Lille Transfusion Sanguine Procede de preparation de concentre du complexe facteur viii-facteur von willebrand de la coagulation sanguine a partir de plasma total.
DK162233C (da) 1989-11-09 1992-03-16 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til isolering af faktor viii fra blodplasma og pharmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes isolerede fator viii
SE465222C5 (sv) 1989-12-15 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Ab Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning
US5439882A (en) 1989-12-29 1995-08-08 Texas Tech University Health Sciences Center Blood substitute
DE4001451A1 (de) 1990-01-19 1991-08-01 Octapharma Ag Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix
US5418130A (en) 1990-04-16 1995-05-23 Cryopharm Corporation Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
US5587490A (en) 1990-04-16 1996-12-24 Credit Managers Association Of California Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
US5798238A (en) 1990-04-16 1998-08-25 Baxter International Inc. Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants with quinolines as photosensitizer
WO1991017194A1 (en) * 1990-05-07 1991-11-14 Exxon Chemical Patents Inc. UNSATURATED α-OLEFIN COPOLYMERS AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF
US5378612A (en) 1990-05-11 1995-01-03 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Culture medium for production of recombinant protein
US5232844A (en) 1990-05-15 1993-08-03 New York Blood Center Photodynamic inactivation of viruses in cell-containing compositions
US5712086A (en) 1990-05-15 1998-01-27 New York Blood Center, Inc. Process for transfusing cell containing fractions sterilized with radiation and a quencher of type I and type II photodynamic reactions
FR2662166A1 (fr) 1990-05-18 1991-11-22 Fondation Nale Transfusion San Procede de preparation de facteur viii de tres haute purete comprenant une etape rapide d'immunoadsorption.
IT1248723B (it) 1990-06-12 1995-01-26 Scalvo S P A Processo per la purificazione del fattore viii e fattore viii ottenuto con tale processo
AU654962B2 (en) 1990-07-12 1994-12-01 Dade Produktions Ag Factor VIII:Ca chromogenic assay
CA2051092C (en) 1990-09-12 2002-07-23 Stephen A. Livesey Method and apparatus for cryopreparation, dry stabilization and rehydration of biological suspensions
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
FR2673632A1 (fr) 1991-03-08 1992-09-11 Lille Transfusion Sanguine Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique.
DE4111393A1 (de) 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Stabilisierte faktor viii-praeparationen
SE468480B (sv) 1991-05-24 1993-01-25 Arne Holmgren Modifierat tioredoxin och dess anvaendning
WO1993000807A1 (en) 1991-07-03 1993-01-21 Cryolife, Inc. Method for stabilization of biomaterials
US5254350A (en) 1991-07-22 1993-10-19 Helena Laboratories Corporation Method of preparing a thromboplastin extract
CA2078721A1 (en) 1991-09-24 1993-03-25 Hiroshi Yonemura Process for preparing human coagulation factor viii protein complex
FR2681867B1 (fr) 1991-09-26 1993-12-31 Pasteur Merieux Serums Vaccins Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues.
US5278289A (en) 1991-11-12 1994-01-11 Johnson Alan J Antihemophilic factor stabilization
US5192743A (en) 1992-01-16 1993-03-09 Genentech, Inc. Reconstitutable lyophilized protein formulation
JPH05331071A (ja) * 1992-01-17 1993-12-14 Asahi Chem Ind Co Ltd カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法
AT399818B (de) 1992-04-24 1995-07-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation
AU670793B2 (en) 1992-04-30 1996-08-01 Alpha Therapeutic Corporation Improved solubilization and stabilization of factor VIII complex
US5288853A (en) 1992-04-30 1994-02-22 Alpha Therapeutic Corporation Factor viii purification process
US5378601A (en) 1992-07-24 1995-01-03 Montefiore Medical Center Method of preserving platelets with apyrase and an antioxidant
US5424471A (en) * 1992-07-31 1995-06-13 U.S. Bioscience, Inc. Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same
CA2124690C (en) * 1992-10-02 2007-09-11 Thomas Osterberg Composition comprising coagulation factor viii formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer
IT1256622B (it) 1992-12-04 1995-12-12 Sclavo Spa Processo per l'estrazione del complesso fattore viii-fattore von willebrand (fviii:c-fvw) da plasma umano totale.
DE4242863A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF
CN1064552C (zh) 1993-02-09 2001-04-18 奥克塔法马有限公司 失活无脂质被膜病毒的方法
SE9301581D0 (sv) * 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
SE504074C2 (sv) 1993-07-05 1996-11-04 Pharmacia Ab Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering
US5576291A (en) 1993-09-13 1996-11-19 Baxter International Inc. Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency
US5353835A (en) 1993-09-23 1994-10-11 Ingersoll-Rand Company Air tank drain
IT1268920B1 (it) 1994-03-29 1997-03-13 Syfal Srl Macchina rotativa per la decorazione-smaltatura in particolare dipiastrelle ceramiche.
IL113010A0 (en) 1994-03-31 1995-10-31 Pharmacia Ab Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration
US5514781A (en) 1994-04-11 1996-05-07 Bayer Corporation Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins
US5955448A (en) 1994-08-19 1999-09-21 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof
FR2719479B1 (fr) * 1994-05-04 1996-07-26 Sanofi Elf Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage.
ES2194911T3 (es) 1994-06-02 2003-12-01 Elan Drug Delivery Ltd Metodo para evitar la agregacion de proteinas/peptidos cuando tiene lugar su rehidratacion o descongelacion.
US5580856A (en) 1994-07-15 1996-12-03 Prestrelski; Steven J. Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof
DE4431833C1 (de) 1994-09-07 1995-05-18 Blutspendedienst Der Drk Lande Verfahren zur Herstellung eines AHF-Konzentrates
GB2293100A (en) 1994-09-15 1996-03-20 Medeva Europ Ltd Pharmaceutical compositions with deuterium oxide
SE503424C2 (sv) 1994-11-14 1996-06-10 Pharmacia Ab Process för rening av rekombinant koagulationsfaktor VIII
SE9403915D0 (sv) 1994-11-14 1994-11-14 Annelie Almstedt Process A
AU4526996A (en) * 1994-12-28 1996-07-19 Biotime, Inc. Plasma expanders and blood substitutes
GB9501040D0 (en) 1995-01-19 1995-03-08 Quadrant Holdings Cambridge Dried composition
SE9501189D0 (sv) * 1995-03-31 1995-03-31 Pharmacia Ab Protein formulation
US5679549A (en) 1995-05-04 1997-10-21 Bayer Corporation Production of recombinant factor VIII in the presence of liposome-like substances of mixed composition
JP3927248B2 (ja) * 1995-07-11 2007-06-06 第一製薬株式会社 Ｈｇｆ凍結乾燥製剤
KR0167677B1 (ko) * 1995-08-31 1999-02-01 김광호 다중 비트 테스트를 위한 패턴 발생기를 가지는 메모리 테스트 시스템
SE9503380D0 (sv) 1995-09-29 1995-09-29 Pharmacia Ab Protein derivatives
ES2099678B1 (es) 1995-11-03 1998-02-16 Grifols Grupo Sa Procedimiento para la inactivacion de virus en proteinas.
ATE235814T1 (de) 1995-11-06 2003-04-15 New York Blood Ct Inc Behandlung von roten blutzellen zur inaktivierung von virien durch verwendung von pathalocyanine und rotlicht
US5659017A (en) 1995-11-07 1997-08-19 Alpha Therapeutic Corporation Anion exchange process for the purification of Factor VIII
US5925738A (en) 1995-12-01 1999-07-20 The American National Red Cross Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins
US5851800A (en) 1996-05-14 1998-12-22 Pharmacia & Upjohn Ab Process for producing a protein
US6632648B1 (en) 1996-05-14 2003-10-14 Elan Drug Delivery Limited Methods of terminal sterilization of fibrinogen
US5763401A (en) * 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
ATE365052T1 (de) 1999-02-22 2007-07-15 Univ Connecticut Neue albuminfreie faktor viii formulierungen
CA2378751C (en) 1999-07-13 2012-11-06 Biovitrum Ab Stable factor viii compositions
US6440414B1 (en) * 1999-10-01 2002-08-27 Amgen Inc. Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent
JP2007519623A (ja) 2003-12-19 2007-07-19 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト Ｖｉｉ因子ポリペプチドの安定化された組成物
EP1977763A4 (en) 2005-12-28 2010-06-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES
JO3324B1 (ar) 2006-04-21 2019-03-13 Amgen Inc مركبات علاجية مجففة بالتبريد تتعلق بالعصارة الهضمية
SI2337580T1 (sl) 2008-09-03 2012-06-29 Octapharma Ag Stabilizirani sestavki za rekombinanto proizveden faktor VIII

Also Published As

Publication number Publication date
US20040116345A1 (en) 2004-06-17
ATE365052T1 (de) 2007-07-15
CN101683522A (zh) 2010-03-31
EP1820516A2 (en) 2007-08-22
JP2008201801A (ja) 2008-09-04
CY1113969T1 (el) 2016-07-27
PT2193809E (pt) 2015-08-24
US8765665B2 (en) 2014-07-01
HK1106705A1 (en) 2008-03-20
US7247707B2 (en) 2007-07-24
EP1154796A1 (en) 2001-11-21
JP2016040310A (ja) 2016-03-24
CN101810854A (zh) 2010-08-25
CZ307322B6 (cs) 2018-06-06
EP2193809B1 (en) 2015-04-08
EP1820516B1 (en) 2013-07-24
US20170000854A1 (en) 2017-01-05
JP2003520764A (ja) 2003-07-08
EP2130554A1 (en) 2009-12-09
PL203177B1 (pl) 2009-09-30
JP5149470B2 (ja) 2013-02-20
DK1820516T3 (da) 2013-10-28
DK2193809T3 (en) 2015-05-26
US9352027B2 (en) 2016-05-31
JP5006832B2 (ja) 2012-08-22
DE60035260T2 (de) 2007-10-18
HK1139862A1 (en) 2010-09-30
CA2634674A1 (en) 2000-08-24
AU2884300A (en) 2000-09-04
HK1213801A1 (zh) 2016-07-15
CZ20012996A3 (cs) 2002-03-13
US20060205661A1 (en) 2006-09-14
RU2244556C2 (ru) 2005-01-20
MXPA01008515A (es) 2003-06-06
PL203893B1 (pl) 2009-11-30
ES2288843T3 (es) 2008-02-01
DK1154796T3 (da) 2007-09-24
JP5596064B2 (ja) 2014-09-24
CA2362927C (en) 2011-07-12
US7087723B2 (en) 2006-08-08
PT1154796E (pt) 2007-09-28
CA2634664C (en) 2011-08-09
PL204701B1 (pl) 2010-02-26
CZ307715A3 (cs) 2002-03-13
BR0008405A (pt) 2002-04-30
EP2193809A1 (en) 2010-06-09
JP2014024864A (ja) 2014-02-06
US6586573B1 (en) 2003-07-01
US8058226B2 (en) 2011-11-15
CA2362927A1 (en) 2000-08-24
JP2009046499A (ja) 2009-03-05
ES2435141T3 (es) 2013-12-18
US20080176791A1 (en) 2008-07-24
JP5140539B2 (ja) 2013-02-06
BR0008405B1 (pt) 2014-04-22
DE60035260D1 (de) 2007-08-02
CN1399560A (zh) 2003-02-26
ES2541470T3 (es) 2015-07-20
US20130184216A1 (en) 2013-07-18
PL356453A1 (en) 2004-06-28
JP2012072198A (ja) 2012-04-12
CA2634663C (en) 2009-08-25
PL198123B1 (pl) 2008-05-30
JP2018172413A (ja) 2018-11-08
CZ300547B6 (cs) 2009-06-10
EP2921180B1 (en) 2019-08-14
US20150025010A1 (en) 2015-01-22
JP2015091902A (ja) 2015-05-14
CN100553678C (zh) 2009-10-28
EP1154796B1 (en) 2007-06-20
CA2634663A1 (en) 2000-08-24
EP2130554B1 (en) 2012-09-05
JP6253627B2 (ja) 2017-12-27
HK1133583A1 (en) 2010-04-01
PT1820516E (pt) 2013-10-31
CZ307715B6 (cs) 2019-03-06
US9669076B2 (en) 2017-06-06
AU777972B2 (en) 2004-11-04
DK2130554T3 (da) 2012-12-03
WO2000048635A1 (en) 2000-08-24
CA2634664A1 (en) 2000-08-24
US20120083446A1 (en) 2012-04-05
EP1820516A3 (en) 2009-10-07
CN101683522B (zh) 2013-05-01
US8372800B2 (en) 2013-02-12
CY1108030T1 (el) 2013-09-04
JP2017125076A (ja) 2017-07-20
JP6155442B2 (ja) 2017-07-05
JP6038003B2 (ja) 2016-12-07
EP2921180A1 (en) 2015-09-23
PT2130554E (pt) 2012-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2394755T3 (es) Nuevas formulaciones de factor VIII libres de albúmina