PL198123B1 - Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie - Google Patents
Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL198123B1 PL198123B1 PL356453A PL35645300A PL198123B1 PL 198123 B1 PL198123 B1 PL 198123B1 PL 356453 A PL356453 A PL 356453A PL 35645300 A PL35645300 A PL 35645300A PL 198123 B1 PL198123 B1 PL 198123B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- factor viii
- viii
- change
- concentration
- compositional
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
Abstract
1. Kompozycja czynnika VIII formu lowana bez dodatku albuminy, znamienna tym, ze oprócz czynnika VIII zawiera nast epuj ace substancje pomocnicze: srodek obj eto sciowy wybrany z grupy obejmuj acej mannitol, glicyn e i alanin e - 4% do 10% wag./obj.; stabilizator wybrany z grupy obejmuj acej sacharoz e, trehaloz e, rafinoz e i arginin e - 1% do 4% wag./obj.; sól wapnia w st ezeniu 1 mM do 5 mM; NaCl w stezeniu 100 mM do 300 mM; oraz srodek buforuj acy utrzymuj acy pH w zakresie od 6 do 8. 25. Zastosowanie kompozycji czynnika VIII okre slonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do le- czenia hemofilii. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie.
Czynnik VIII stanowi występujące w osoczu białko, które odgrywa rolę kofaktora w kaskadzie reakcji prowadzących do krzepnięcia krwi. Niedobór aktywności czynnika VIII we krwi powoduje zaburzenie krzepliwości, znane jako hemofilia A, dziedziczną chorobę dotykającą głównie mężczyzn. Hemofilię A leczy się obecnie preparatami leczniczymi czynnika VIII pochodzącymi z osocza ludzkiego lub wytwarzanymi z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA. Preparaty takie podaje się albo w odpowiedzi na incydent krwawienia (terapia na żądanie) lub w częstych, regularnych odstępach czasu dla zapobiegania niekontrolowanym incydentom krwawienia (profilaktyka).
Wiadomo, że czynnik VIII jest stosunkowo nietrwały w preparatach farmaceutycznych. W osoczu krwi czynnik VIII jest zazwyczaj skompleksowany innym białkiem osocza, czynnikiem von Willebrand'a (vWF), który występuje w osoczu w dużym nadmiarze molowym w stosunku do czynnika VIII, i uważa się, że w ten sposób zapobiega jego przedwczesnemu rozkładowi. W stabilizacji czynnika VIII in vivo może również odgrywać rolę inne cyrkulujące białko osocza, albumina. Aktualnie wytwarzane preparaty czynnika VIII bazują na stosowaniu do stabilizowania czynnika VIII w trakcie procesu wytwarzania i przechowywania przede wszystkim albuminy i/lub czynnika vWF.
Jednak w aktualnie wytwarzanych preparatach czynnika VIII albumina i vWF pochodzą z osocza krwi ludzkiej i ich stosowanie jest ograniczone przez szereg niedogodności. Z powodu konieczności dodawania do preparatów ogromnego nadmiaru molowego albuminy w stosunku do czynnika VIII w celu jego stabilizacji, występują trudności ze scharakteryzowaniem samego białka czynnika VIII w powyższych preparatach. Dodanie albuminy pochodzącej z osocza ludzkiego do czynnika VIII jest również odbierane jako niekorzystne w stosunku do preparatów czynnika VIII wytwarzanego metodą rekombinacji. Wynika to z faktu, że preparaty czynnika VIII wytwarzanego metodą rekombinacji, przy braku dodawanej albuminy, nie zawierają białek pochodzących z osocza ludzkiego, co teoretycznie zmniejsza ryzyko przenoszenia wirusów.
Opisano szereg prób formułowania czynnika VIII bez albuminy lub vWF (lub o stosunkowo niskiej zawartości tych składników). Na przykład w patencie USA nr 5565427 (EP 508194) zgłoszonym na rzecz Freudenberga (należącym do firmy Behringwerke) opisane są preparaty czynnika VIII zawierające oprócz substancji pomocniczych, takich jak chlorek sodu i sacharoza, szczególne połączenie substancji powierzchniowo czynnej i aminokwasu, w szczególności argininy i glicyny. Substancja powierzchniowo czynna, polisorbat 20 lub polisorbat 80, jest obecna w ilości od 0,001 do 0,5% (obj./obj.), podczas gdy arginina i glicyna są obecne w ilości od 0,01 do 1 mola/l. Sacharoza jest obecna w ilości od 0,1 do 10%. W przykładzie 2 tego patentu podano, że roztwory:
(1) 0,75% sacharoza, 0,4 M glicyna i 0,15 M NaCl oraz (2) 0,01M ccrtrynian sodu, 0,08 IM gllcyna0,016IM I lzyna, 0,0025 chlorekwapnia i 0,4M chlorek sodu po 16 godzinach nie były stabilne, podczas gdy roztwory:
(3) 1% sacharoza, 0,14 M arginina, 0,1 M chlorek sodu i (4) 1% sacharoza, 0,4 IM gllcyna, 0,,4 IM arginina. 0,1 IM cHoTek sodu I 0,05% Tween 80 wykazywały stabilność.
W patencie USA nr 5763401 (EP 818204) na rzecz Nayera (należącym do firmy Bayer) również opisano preparaty farmaceutyczne czynnika VIII bez zawartości albuminy, o składzie: 15-60 mM sacharoza, do 50 mM NaCl, do 5 mM chlorek wapnia, 65-400 mM glicyna i do 50 mM histydyna. Jako stabilne określono następujące konkretne preparaty:
(1) 150 mM NaCl, 2,5 mM chlorek wapnia i 165 mM mannitol;
oraz (2) 1% sacharoza, 30 mM chlorek sodu, 2,5 mM chlorek wapnia, 20 mM histydyna i 290 mM glicyna. Preparat zawierający większe ilości cukru (10% maltoza, 50 mM NaCl, 2,5 mM chlorek wapnia i 5 mM histydyna) w postaci liofilizatu wykazuje słabą stabilność w porównaniu z preparatem (2).
W patencie USA nr 5733873 (EP 627 924) na rzecz Osterberga (należącym do firmy Pharmacia&Upjohn) ujawniono preparaty zawierające środek powierzchniowo czynny w zakresie od 0,01 do 1 mg/ml. W patencie tym ujawniono preparaty zawierające następujące zakresy stężeń substancji pomocniczych: polisorbat 20 lub 80 co najmniej 0,01 mg/ml, korzystnie 0,02-1,0 mg/ml; NaCl co najmniej 0,1 M; sól wapnia co najmniej 0,5 mM; oraz histydyna co najmniej 1 mM. W szczególności ujawnione zostały następujące konkretne preparaty: (1) 14,7- 50 - 65 mM histydyna; 0,31 - 0,6 M NaCl, 4 mM chlorek wapnia, 0,001 - 0,02 - 0,025% polisorbat 80 z 0,1% PEG 4000 lub bez PEG 4000 lub
PL 198 123 B1
19,9 mM sacharoza; oraz (2) 20 mg/ml mannitol, 2,67 mg/ml histydyna, 18 mg/ml NaCl, 3,7 mM chlorek wapnia; i 0,23 mg/ml polisorbat 80.
Opisano także inne próby zastosowania chlorku sodu w niskich lub wysokich stężeniach. W patencie USA nr 4877608 (EP 315968) na rzecz Lee (należącym do firmy Rhone-Poulenc Rorer) ujawniono preparaty o stosunkowo niskich stężeniach chlorku sodu, konkretnie preparaty zawierające 0,5 mM - 15 mM NaCl, 5 mM chlorek wapnia, 0,2 mM - 5 mM histydynę, 0,01 - 10 mM chlorowodorek lizyny i cukier w stężeniu do 10%. „Cukier może stanowić maltoza w stężeniu do 10%, 10% sacharoza lub 5% mannitol.
W patencie USA nr 5605884 (EP 0314 095) na rzecz Lee (należącym do firmy Rhone-Poulenc Rorer) ujawniono stosowanie preparatów o stosunkowo wysokich stężeniach chlorku sodu. Preparaty te zawierają wymienione składniki we wskazanych stężeniach: NaCl - 0,35 M - 1,2 M, chlorek wapnia 1,5 - 40 mM, histydyna 1 - 50 mM i „cukier, taki jak mannitol, sacharoza lub maltoza - do 10%. Podano przykład preparatu zawierającego 0,45 M NaCl, 2,3 mM chlorek wapnia i 1,4 mM histydynę.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 96/22107 na rzecz Rosera (należącym do firmy Quadrant Holdings Cambridge Limited) opisano preparaty zawierające cukier trehalozę. Preparaty te zawierają : (1) 0,1 M NaCl, 15 mM chlorek wapnia, 15 mM histydynę i 1,27 M (48%) trehalozę; lub (2) 0,011% chlorek wapnia, 0,12% histydynę, 0,002% Tris, 0,002% Tween 80, 0,004% PEG 3350, 7,5% trehalozę oraz zarówno 0,13% jak i 1,03% NaCl.
Pozostałe preparaty farmaceutyczne czynnika VIII znane z techniki na ogół zawierają albuminę i/lub vWF w celu stabilizacji czynnika VIII, a zatem nie mają istotnego znaczenia dla obecnego wynalazku. Na przykład, w patencie USA nr 5328694 (EP 511234) na rzecz Schwinn (należącym do firmy Octapharma AG) opisano preparat zawierający 100 - 650 mM disacharyd i 100 mM - 1,0 M aminokwas. W szczególności ujawnione są następujące preparaty: (1) 0,9 M sacharoza, 0,25 M glicyna, 0,25 M lizyna i 3 mM chlorek wapnia; oraz (2) 0,7 M sacharoza, 0,5 M glicyna i 5 mM chlorek wapnia.
Mimo wielu wysiłków w kierunku formułowania czynnika VIII bez albuminy lub vWF, nadal istnieje zapotrzebowanie na preparaty farmaceutyczne czynnika VIII wykazujące stabilność bez obecności albuminy lub innych białek.
Wynalazek dotyczy farmaceutycznych kompozycji czynnika VIII trwałych bez obecności albuminy. Kompozycja czynnika VIII według wynalazku zawiera oprócz czynnika VIII: 4% do 10% środka objętościowego wybranego z grupy obejmującej mannitol, glicynę i alaninę; 1% do 4% stabilizatora wybranego z grupy obejmującej sacharozę, trehalozę, rafinozę i argininę; sól wapnia w stężeniu 1 mM do 5 mM; NaCl w stężeniu 100 mM do 300 mM; oraz środek buforujący utrzymujący pH w zakresie od 6 do 8. Kompozycja może dodatkowo zawierać środek powierzchniowo czynny, taki jak polisorbat 20, polisorbat 80, Pluronic F68 lub Brij 35. Jeśli środek powierzchniowo czynny stanowi polisorbat 80, powinien on być obecny w ilości poniżej 0,1%.
Środek buforujący kompozycje czynnika VIII według wynalazku korzystnie jest obecny w stężeniach od 10 mM do 50 mM i korzystnie wybrany jest z grupy obejmującej histydynę, Tris, BIS-Tris Propan, PIPES, MOPS, HEPES, MES i ACES. Korzystnie, środek buforujący stanowi histydyna lub Tris. Kompozycja czynnika VIII według wynalazku może dodatkowo zawierać przeciwutleniacz.
Jak wskazano powyżej, kompozycje czynnika VIII według wynalazku zawierają zarówno środek objętościowy jak i stabilizator. Środek objętościowy może być obecny w ilości od 6% do 8%, korzystnie około 8%. Stabilizator korzystnie jest obecny w ilości około 2%. Chlorek sodu także jest zawarty w kompozycjach czynnika VIII według wynalazku. Korzystne stężenie NaCl w kompozycjach według wynalazku wynosi od 150 do 350 mM, bardziej korzystne - około 225 mM. Sól wapnia w kompozycji stanowi korzystnie chlorek wapnia. Kompozycja ma korzystnie postać liofilizatu.
Wodną kompozycję czynnika VIII według wynalazku można poddać liofilizacji w pojemniku z wykorzystaniem liofilizatora. Sposób ten obejmuje etap początkowego zamrażania, przy czym etap początkowego zamrażania składa się z kolei z następujących etapów: (a) obniżania temperatury w komorze liofilizacyjnej do co najmniej około -45°C; (b) podnoszenia temperatury w komorze do wartości w zakresie od około 15°C do -25°C; i następnie (c) obniżania temperatury w komorze do co najmniej około -45°C. W procesie tym, temperaturę komory korzystnie obniża się lub podnosi z szybkością w zakresie od około 0,5°C do około 1,0°C na minutę. W etapie (a) temperaturę korzystnie utrzymuje się przez około 1 godzinę i obniża się do około -55°C. W etapie (b) korzystnie utrzymuje się temperaturę w zakresie od -15°C do -25°C przez 1 do 3 godzin, a bardziej korzystnie temperatura wynosi -22°C, a temperaturę w etapie (c) korzystnie utrzymuje się przez około 1 godzinę. Kompozycja czynnika VIII stosowana w tym procesie korzystnie zawiera od 4% do 10% środka wybranego z grupy
PL 198 123 B1 obejmującej mannitol, glicynę i alaninę, a także korzystnie zawiera od 1% do 4% środka wybranego z grupy obejmującej sacharozę, trehalozę, rafinozę i argininę. Dodatkowo, w skład stosowanej w tym procesie kompozycji czynnika VIII wchodzi około 100 mM do 300 mM NaCl.
Definicje
O ile nie stwierdzono inaczej, określenia stosowane w tym opisie należy rozumieć w następujący sposób:
Czynnik VIII - cząsteczka czynnika VIII występuje w naturze oraz w preparatach farmaceutycznych w postaci niejednorodnie rozproszonych polipeptydów wywodzących się z jednego genu (patrz, np. Andersson i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 2979-2983, maj 1986). Określenie „czynnik VIII stosowane tutaj odnosi się do wszystkich takich polipeptydów, pochodzących z osocza krwi lub wytworzonych przy użyciu technik rekombinacji DNA. Dostępne na rynku przykłady preparatów farmaceutycznych zawierających czynnik VIII obejmują sprzedawane pod nazwą handlową HEMOFIL M i REKOMBINATE (dostępne z firmy Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Illinois, USA). Inne preparaty znajdujące się aktualnie w badaniach zawierają przede wszystkim pojedyncze podzbiory cząsteczek czynnika VIII z brakującą częścią domeny B cząsteczki.
International Unit, IU - jednostka międzynarodowa - stanowi jednostkę miary aktywności krzepnięcia krwi (mocy) czynnika VIII, mierzoną standardowym testem, na przykład jednym z następujących:
Testjednostopniowy. Testy jednostopniowe są znane z techniki, jak opisali Lee, Martin L i wsp., An Effect of Predilution on Potency Assays of Factor VIII Concentrates, Thrombosis Research (Pergamon Press Ltd.) 30, 511-519 (1983).
Testy barwne. Testy barwne, takie jak Coatest Factor VIII, są do nabycia na rynku z Chromogenix AB, Molndal, Szwecja.
Wygrzewanie - określenie „wygrzewanie będzie stosowane do wskazania etapu procesu liofilizacji preparatu farmaceutycznego poddawanego liofilizacji, występującego przed zamrażaniem preparatu, w trakcie którego temperaturę preparatu podnosi się od temperatury niższej do wyższej, a następnie po pewnym okresie czasu ponownie obniża się.
Środek objętościowy - dla celu obecnego wynalazku środki objętościowe stanowią związki chemiczne nadające strukturę „plackowi lub pozostałej stałej masie preparatu farmaceutycznego po jego liofilizacji, zapobiegające jego zapadaniu. Krystalizujący środek objętościowy oznaczać będzie w niniejszym opisie środek objętościowy, który można poddawać krystalizacji podczas liofilizacji, inny niż chlorek sodu. Do tej grupy krystalizujących środków objętościowych nie zalicza się HES.
Sublimacja, zamrażanie, liofilizacja - „sublimacja, jeśli nie wynika inaczej z kontekstu, w jakim się pojawia, będzie stosowana do wskazania części procesu liofilizacji, w której podnosi się temperaturę preparatu farmaceutycznego w celu odprowadzenia z niego wody. Etapy „zamrażania w procesie liofilizacji są to etapy poprzedzające etap „sublimacji. „Liofilizacja, jeśli nie wskazano inaczej, będzie odnosić się do całego procesu liofilizacji, obejmującego zarówno etapy zamrażania jak i sublimacji.
Jeśli nie zaznaczono inaczej, określenia procentowe wyrażają procenty wagowo-objętościowe, a temperatura wyrażona jest w skali Celsjusza.
Składniki preparatów
Kompozycje czynnika VIII według wynalazku zawierają środki objętościowe, stabilizatory, środki buforujące, chlorek sodu, sole wapnia i ewentualnie inne substancje pomocnicze. Substancje pomocnicze dobiera się w celu zwiększenia trwałości czynnika VIII w liofilizowanym preparacie. Jednakże kompozycje czynnika VIII według wynalazku są trwałe także w postaci ciekłej.
Stosowane w obecnym wynalazku środki objętościowe, tworzące część krystaliczną liofilizatu (z wyjątkiem HES), wybrane są z grupy obejmującej mannitol, glicynę, alaninę i hydroksyskrobię (HES). Mannitol, glicyna lub alanina występują w ilości 4-10%, korzystnie 6-9%, bardziej korzystnie około 8%. Jeśli jako środek objętościowy stosuje się HES, jest on obecny w ilości 2-6%, korzystnie 3-5%, bardziej korzystnie około 4%.
Stosowane w preparacie według wynalazku stabilizatory wybrane są z grupy obejmującej sacharozę, trehalozę, rafinozę i argininę. Środki te są obecne w preparacie według wynalazku w zakresie ilościowym 1-4%, korzystnie 2-3%, bardziej korzystnie około 2%. Rozważano użycie jako potencjalnych stabilizatorów sorbitolu i glicerolu, ale okazały się one słabymi stabilizatorami preparatów.
Chlorek sodu jest zawarty w preparatach według wynalazku w stężeniu 100-300 mM, korzystnie 150-250 mM, bardziej korzystnie około 225 mM. W jednym wykonaniu wynalazku, chlorek sodu może być stosowany bez żadnych z wymienionych powyżej środków objętościowych, przy czym w tym przyPL 198 123 B1 padku będzie on zawarty w stężeniu od 300 mM do 500 mM NaCl, korzystnie od 350 mM do 450 mM, a szczególnie korzystnie w stężeniu około 400 mM NaCl.
Dodatkowo, ze względu na możliwość szkodliwego wpływu zmian pH na cząsteczkę czynnika VIII w trakcie liofilizacji, preparat zawiera substancje buforujące. pH powinno być utrzymywane w zakresie 6-8, bardziej korzystnie około 7. Substancją buforującą może stanowić dowolny fizjologicznie akceptowalny związek chemiczny lub połączenie związków chemicznych, posiadające odpowiednią pojemność buforową, między innymi histydyna, Tris, BIS-Tris Propan, PIPES, MOPS, HEPES, MES i ACES. Pełne nazwy chemiczne substancji buforujących przedstawiono w tabeli 1 poniżej. Zazwyczaj substancja buforująca jest obecna w stężeniu 10-50 mM. W przypadku dodawania do preparatu histydyny, stosuje się ją w stężeniach ponad 20 mM, korzystnie ponad 25 mM, samą lub w połączeniu z innymi buforami, takimi jak Tris. Histydyna stanowi bufor szczególnie przydatny do stosowania w kompozycjach według wynalazku, co zostanie opisane szczegółowo poniżej.
T a b e l a 1 - substancje buforujące
Tris | Tris-(hydroksymetylo)-aminometan |
BIS-Tris Propan | 1,3-bis-[tris-(hydroksymetylo)metyloamino]-propan |
PIPES | Kwas piperazyno-N,N'-bis-(2-etanosulfonowy) |
MOPS | Kwas 3-(N-morfolino)propanosulfonowy |
HEPES | Kwas N-2-hydroksyetylopiperazyno-N'-2-etanosulfonowy |
MES | Kwas 2-(N-morfolino)etanosulfonowy |
ACES | Kwas N-2-acetamido-2-aminoetanosulfonowy |
Dla zachowania aktywności czynnika VIII istotna jest obecność w preparatach według wynalazku wapnia lub innego dwuwartościowego kationu zdolnego do oddziaływania z czynnikiem VIII i podtrzymywania jego aktywności, przypuszczalnie przez utrzymywanie asocjacji ciężkich i lekkich łańcuchów czynnika VIII. Można stosować od 1 mM do 5 mM sól wapnia, korzystnie 3-4 mM, szczególnie korzystnie około 4 mM. Sól wapnia korzystnie stanowi chlorek wapnia, ale może to być również inna sól wapnia, taka jak glukonian wapnia, glubionian wapnia lub glukoheptonian wapnia.
Kompozycje czynnika VIII według wynalazku korzystnie zawierają także środek powierzchniowo czynny, korzystnie w ilości 0,1% lub mniejszej, bardziej korzystnie w ilości około 0,03%. Środek powierzchniowo czynny może być na przykład wybrany z grupy obejmującej polisorbat 20, polisorbat 80, poliole Pluronic i Brij 35 (eter monolaurynowy glikolu polioksyetylenowego). Dostępnych jest kilkanaście gatunków polioli Pluronic (sprzedawanych pod nazwą handlową Pluronic, wytwarzanych przez BASF Wyandotte Corporation). Jako środki powierzchniowo czynne stosowane są poliole o zróżnicowanym ciężarze cząsteczkowym (od 1000 do ponad 16000) i własnościach fizyko-chemicznych. Zarówno Pluronic F-38, ciężar cząsteczkowy 5000 jak i Pluronic F-68, ciężar cząsteczkowy 9000, zawierają 80% (wagowych) hydrofilowych grup polioksyetylenowych i 20% hydrofobowych grup polioksypropylenowych. Jednakże preferowany w obecnym preparacie jest Tween-80, handlowy polisorbat, w szczególności Tween-80 pochodzenia roślinnego.
Preparaty czynnika VIII według wynalazku korzystnie zawierają także przeciwutleniacz. Stwierdzono, że dodanie do liofilizowanych preparatów według wynalazku przeciwutleniacza wpływa na poprawę stabilności preparatów i przedłuża ich okres trwałości. Stosowane przeciwutleniacze muszą wykazywać zgodność ze składnikami preparatu, a dodatkowo korzystne jest aby były rozpuszczalne w wodzie. W przypadku dodawania do preparatu przeciwutleniaczy, powinno się je dodawać w ostatniej chwili w procesie poprzedzającym liofilizację, aby uniknąć samorzutnego utleniania przeciwutleniacza. W tabeli 2 zestawiono przeciwutleniacze dostępne w handlu poprzez firmy takie jak Calbiochem i Sigma.
T a b e l a 2 - przeciwutleniacze
N-acetylo-L-cysteina/Homocysteina
Glutation
Kwas 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylochromano-2-karboksylowy (Troxol)
Kwas liponowy
PL 198 123 B1 cd. tabeli 2 Metionina Tiosiarczan sodu Platyna
Glicyna-glicyna-histydyna (tripeptyd)
Butylohydroksytoluen (BHT)
Spośród wymienionych przeciwutleniaczy preferowany jest glutation. Stwierdzono, że stężenia w zakresie około 0,05 mg/ml do ponad 1,0 mg/ml podnoszą trwałość kompozycji czynnika VIII, ale należy przypuszczać, że równie odpowiednie będą stężenia wyższe (do momentu wystąpienia działania toksycznego lub niepożądanych efektów przetwórczych, takich jak obniżenie temperatury zeszklenia liofilizowanego produktu).
Stwierdzono w szczególności, że na trwałość kompozycji czynnika VIII korzystne działanie synergiczne ma połączenie histydyny i glutationu. Histydyna, działając jako bufor, może odgrywać także rolę czynnika chelatującego. W zakresie, w jakim dezaktywacja czynnika VIII jest spowodowana wywołanym obecnością metalu utlenianiem, histydyna może działać stabilizująco na czynnik VIII, wiążąc utleniające jony metalu. Uważa się, że wiążąc metale, glutation (lub inny przeciwutleniacz) jest w stanie zapewnić dalszą ochronę przed utlenianiem, ponieważ działanie utleniające jonów metalu ulega zahamowaniu w wyniku ich związania przez histydynę.
W kompozycjach według wynalazku można także stosować inne środki chelatujące. Jeśli w kompozycji stosowane są sole wapnia, to środki chelatujące powinny wykazywać większe powinowactwo do wiązania metali takich jak miedź i żelazo niż wapń. Jeden z odpowiednich chelatorów stanowi deferoksamina, środek chelatujący ułatwiający wiązanie jonów Al+++ i żelaza. Mesylan deferoksaminy, C25H48N608*CH4O3S, można nabyć z Sigma (Sigma Prod. Nr D9533). Jest to chelator glinu i żelaza (II), chelatujący żelazo (jako kompleks chelatowy 1:1) tylko na stopniu utlenienia +3, a nie +2, mogący ponadto chelatować także jony manganu i innych metali. Deferoksaminę można korzystnie stosować w ilości 0,25 mg/l.
Stosowany w preparatach według wynalazku czynnik VIII może stanowić albo czynnik VIII o wysokim stopniu czystości pochodzący z osocza ludzkiego lub bardziej korzystnie może to być czynnik VIII wytwarzany metodą rekombinacji. Rekombinantowy czynnik VIII może być wytwarzany przez komórki jajnika chomika chińskiego (CHO) transfekowane wektorem niosącym sekwencję DNA kodującą cząsteczkę czynnika VIII. Sposoby otrzymywania takich transfekowanych komórek CHO są opisane, między innymi, w patencie USA nr 4757006 na rzecz Toole, Jr., z techniki znane są również alternatywne metody (patrz np. patent US 4868112, również Toole, Jr., oraz zgłoszenie międzynarodowe PCT WO-A-91-09122). Metody stosowane do hodowli komórek CHO wytwarzających czynnik VIII są także znane z techniki, na przykład ze zgłoszenia patentu europejskiego EP 0362218 należącego do Genetics Institute, zatytułowanego „Improved method for producing Factor VIII:C-type proteins. Rekombinantowy czynnik VIII może być także wytwarzany na innych liniach komórkowych, takich jak komórki nerek noworodków chomika (BHK). Wytwarzana metodą rekombinacji cząsteczka czynnika VIII może stanowić albo czynnik VIII pełnej długości lub jego pochodną z delecją, taką jak cząsteczka czynnika VIII pozbawiona domeny B.
Opisane w tym zgłoszeniu kompozycje czynnika VIII mogą być liofilizowane i odtwarzane do wskazanego stężenia, dla specjalisty jest więc oczywiste, że preparaty można także odtwarzać w bardziej rozcieńczonej postaci. Na przykład, preparat według wynalazku liofilizowany i/lub normalnie odtwarzany w 2 ml roztworu, może być także odtwarzany w większej objętości rozpuszczalnika, na przykład w 5 ml. Szczególnie dogodne jest bezzwłoczne wstrzykiwanie preparatu czynnika VIII pacjentowi, ponieważ w tym przypadku czynnik VIII jest mniej narażony na zmniejszenie aktywności, która następuje w sposób gwałtowniejszy w bardziej rozcieńczonych roztworach czynnika VIII.
Opracowanie preparatu i liofilizacji
W celu uzyskania maksymalnej stabilności, kompozycje czynnika VIII według wynalazku korzystnie poddaje się liofilizacji. Podczas liofilizacji, czynnik VIII przechodzi z fazy ciekłej w bezpostaciową fazę amorficzną, co jest uważane za zabezpieczające białko przed niestabilnością chemiczną i/lub konformacyjną. Liofilizowany preparat oprócz fazy amorficznej zawiera także składnik ulegający podczas liofilizacji krystalizacji. Przypuszczalnie umożliwia to szybką liofilizację kompozycji czynnika VIII i powstawanie bardziej zadowalającego placka (to znaczy placka, który w minimalnym stopniu odstaje od brzegu pojemnika, w którym był liofilizowany). W preparatach według wynalazku stabilizatory dobrano tak, aby występowały
PL 198 123 B1 przede wszystkim w fazie amorficznej liofilizowanego produktu, podczas gdy środki objętościowe (z wyjątkiem HES) dobrano tak, aby podczas zamrażania ulegały krystalizacji.
Zarówno czynnik VIII jak i stabilizator korzystnie są rozproszone w fazie amorficznej placka liofilizacyjnego. Masa stabilizatora korzystnie jest stosunkowo duża w porównaniu z masą pozostałych substancji pomocniczych fazy amorficznej. Ponadto, pozorna temperatura zeszklenia (Tg') fazy amorficznej podczas sublimacji korzystnie jest stosunkowo wysoka, podobnie jak temperatura zeszklenia (Tg) stałej substancji podczas przechowywania. Stwierdzono, że pożądana jest krystalizacja chlorku sodu w produkcie, ponieważ amorficzny chlorek sodu będzie obniżał Tg' fazy amorficznej.
W celu uniknięcia zapadania się placka w konkretnej kompozycji, główne suszenie korzystnie prowadzi się przy temperaturze produktu niższej od pozornej temperatury zeszklenia zamrożonego koncentratu. Dla uzyskania obniżenia Tg' może być także konieczne wydłużenie czasu suszenia. Dalsze informacje na temat liofilizacji można znaleźć w publikacji Carpenter, J.F. i Chang, B.S., Lyophilization of Protein Pharmaceuticals, Biotechnology and Biopharmaceutical Manufacturing, Processing and Preservation, wyd. K.E. Avis i V.L. Wu (Buffalo Grove, Izrael: Interpharm Press, Inc.), str. 199-264 (1996).
P r z y k ł a d 1
Wpływ stężenia czynnika VIII i dodatku stabilizatora na odtwarzanie czynnika VIII badano w szeregu prób. Badania te prowadzono stosując jako wzorcowy środek objętościowy mannitol, a jako wzorcowy stabilizator sacharozę. W tabeli 3 opisano trzy próbne preparaty stosowane w badaniach. Wszystkie stosowane w badaniach preparaty zawierały 10 mM Tris, 200 mM NaCl, 8% mannitol, 4 mM CaCl2 i 0,02% Tween-80 i miały pH 7,0.
T a b e l a 3
Próbka nr | Stężenie początkowe czynnika VIII (IU/ml) | Sacharoza % |
IA | 600 | - |
IB | 60 | - |
IC | 60 | 2 |
Próbki te poddawano liofilizacji, stosując cykl sublimacji przedstawiony w tabeli 4, mający na celu utrzymanie temperatury produktu poniżej pozornej temperatury zeszklenia (Tg'). Badania metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC) wykazały w preparatach opartych na mannitolu występowanie przemiany w temperaturze w przybliżeniu -40°C. W celu utrzymania temperatury produktu poniżej tej wartości, temperaturę półki podczas głównego suszenia ustalono na -32°C. Główne suszenie prowadzono w tych warunkach przez około 55 godzin, podczas gdy cały cykl trwał około 80 godzin.
T a b e l a 4
Metoda zamrażania/wytwarzania | Opis |
I (zamrażanie) | Chłodzenie do +5°C; Chłodzenie do -5°C z szybkością 1°C/min, utrzymywanie przez 20 minut, Chłodzenie do -20±5°C z szybkością 1°C/min, utrzymywanie przez 1 godzinę (do 3 godzin); Chłodzenie do -45°C z szybkością 0,5°C/min, utrzymywanie przez 1 godzinę. |
II | Zamrażanie według metody I Utrzymywanie w temperaturze -35°C przez 48 godzin. |
III | Zamrażanie według metody I Utrzymywanie w temperaturze -35°C przez 48 godzin; Utrzymywanie w temperaturze -20°C przez 48 godzin. |
IV (sublimacja) | Półka -32°C podczas głównego suszenia przez około 55 godzin (do 100 godzin); Produkt < -40°C podczas głównego suszenia; Jednostajny wzrost od -32°C do +40°C z szybkością 0,2°C/min; Półka +40°C podczas drugiego suszenia przez 3 godziny. |
PL 198 123 B1
Aktywność czynnika VIII w próbkach, określano metodą jednostopniowego testu na krzepliwość, porównywano z próbką kontrolną utrzymywaną w temperaturze -45°C. Wyniki oznaczenia przedstawiono w tabeli 5.
T a b e l a 5
Metoda wytwarzania | % utraty aktywności czynnika VIII podczas każdego etapu | ||
Preparat IA (600 IU/ml) | Preparat IB (60 IU/ml) | Preparat IC (60 IU/ml, 2% sacharozy) | |
I | 6,7 | 37,5 | 41,7 |
II | 2,0 | 9,3 | 3,9 |
III | 7,3 | 11,6 | 5,0 |
IV (liofilizacja) | 20,0 | 24,2 | 18,3 |
Rezultaty wskazują, że stężenie białka wywiera wpływ na odtwarzanie czynnika VIII podczas zamrażania. Preparaty zawierające 60 IU/ml utraciły około 37-42% początkowej aktywności czynnika VIII podczas etapu zamrażania, podczas gdy w preparatach zawierających 600 IU/ml utrata aktywności czynnika VIII wynosiła 6,7%. Rezultaty te wskazują, że wyższe stężenie białka wywiera działanie krioochronne podczas zamrażania. Jakkolwiek sacharoza zapewniała pewną ochronę czynnikowi VIII przy temperaturach pośrednich, jak również podczas sublimacji, to nie wykazywała działania ochronnego w etapie głównego zamrażania.
P r z y k ł a d 2
W rezultacie opracowania metody liofilizacji przedstawionej w przykładzie 1, podjęto dalsze próby optymalizacji tego procesu. Stwierdzono, że kompozycje liofilizatu posiadające wyższą temperaturę zeszklenia (i, teoretycznie, większą trwałość czynnika VIII) można wytwarzać przez: (1) obniżenie temperatury pierwszego zamrażania do -45°C lub poniżej (na przykład do około -50°C lub -55°C); (2) podniesienie temperatury do -20°C lub -22°C (±5°C); a następnie (3) ponowne obniżenie temperatury do -45°C lub poniżej. Temperaturę podnosi się lub obniża, zależnie od przypadku, z szybkością w zakresie od około 0,5°C do około 1,0°C/minutę. Po osiągnięciu pożądanej temperatury, kompozycję utrzymuje się w tej temperaturze przez czas od 1 do 3 godzin. Ten ulepszony cykl zamrażania przedstawiono w tabeli 6.
T a b e l a 6
Metoda zamrażania | Opis |
I | Chłodzenie do +5°C; Chłodzenie do -5°C z szybkością 0,5-1°C/min, utrzymywanie przez 20 minut; Chłodzenie do temp. od -55°C do -45°C z szybkością 0,5°-1°C/min, utrzymywanie przez 1 godzinę; Ogrzewanie do -22°C (±5°C) z szybkością 0,5-1°C/min, utrzymywanie przez 1 do 3 godzin; Chłodzenie do -45°C z szybkością 0,5-1°C/minutę, utrzymywanie przez około 1 godzinę. |
Jeśli nie wskazano inaczej, temperatury podane w tym i pozostałych przykładach odnoszą się do temperatur półki liofilizatora, a nie do temperatury samego produktu. Po ulepszeniu cyklu zamrażania, pozostałą część procesu liofilizacji można prowadzić jak wskazano w przykładzie 1, lub w inny opisany tutaj sposób albo zgodnie z wiedzą specjalisty.
Ten ulepszony sposób liofilizacji okazał się przydatny w przypadku preparatów zawierających jako środek objętościowy glicynę, jak również dla preparatów z mannitolem. Ma on także zastosowanie do wytwarzania preparatów wykorzystujących inne środki objętościowe według wynalazku.
P r z y k ł a d 3
Należy przypuszczać, że w celu uzyskania produktu sublimacji o akceptowalnym wyglądzie placka i temperaturze zeszklenia, może zajść potrzeba krystalizacji środka objętościowego liofilizowanych preparatów farmaceutycznych zawierających chlorek sodu, takiego jak glicyna lub mannitol. Opracowano zatem następującą ulepszoną metodę liofilizacji dla krystalizujących substancji objętościowych.
PL 198 123 B1
T a b e l a 7a - etapy zamrażania
Etap procesu | Temperatura | Czas trwania etapu |
Pierwsze zamrażanie | -40°C lub poniżej | 1 godzina |
Pierwsze wygrzewanie | od -25°C do -27°C | 3 godziny |
Drugie zamrażanie | -55°C | 1 godzina |
Drugie wygrzewanie | -36°C | 4 godziny |
Trzecie zamrażanie | -50°C | 1 godzina |
T a b e l a 7b - etapy sublimacji
Etap procesu | Temperatura | Czas trwania etapu |
Pierwsze suszenie | -35°C | Do 100 godzin |
Drugie suszenie: etap pierwszy | 40°C | 3 godziny |
Drugie suszenie: etap drugi | 45°C | 3 godziny |
Drugie suszenie: etap trzeci | 50°C | 3 godziny |
Zmiany temperatury w etapach zamrażania następowały z szybkością od około 0,5°C/minutę do około 1°C/minutę. Należy przypuszczać, że dłuższy czas trwania poszczególnych etapów byłby równie skuteczny.
Przed pierwszym etapem zamrażania, ustala się temperaturę w zakresie od około 2°C do około 8°C przez około 1 godzinę, w celu doprowadzenia wszystkich ampułek do mniej więcej jednakowej temperatury. Następnie liofilizator chłodzi się do -5°C. Pierwszy etap zamrażania powinno się prowadzić w temperaturze poniżej -30°C, korzystnie poniżej -35°C, szczególnie korzystnie około -40°C. Po jego zakończeniu, pierwszy etap wygrzewania powinien być prowadzony w temperaturze w zakresie od -30°C do -19°C, bardziej korzystnie albo w zakresie od około -25°C do -28°C (jeśli środek objętościowy stanowi glicyna), albo w zakresie od -21°C do -24°C (jeśli środek objętościowy stanowi mannitol), przy czym najbardziej preferowane są temperatury od -23°C do -26°C, w których jak należy przypuszczać, krystalizujące środki objętościowe ulegają, co najmniej częściowej, krystalizacji. Niższy zakres temperatur, w pobliżu -27°C, w przypadku preparatów zawierających mannitol lub argininę nie jest zalecany. Ten etap prowadzi się korzystnie przez około 3 godziny.
Po zakończeniu pierwszego etapu wygrzewania, obniża się temperaturę, korzystnie do poniżej około -50°C, a bardziej korzystnie do poniżej -55°C przez około 1 godzinę. Należy przypuszczać, że w tym czasie w preparacie zarodkuje chlorek sodu.
Podczas drugiego etapu wygrzewania, temperaturę preparatu farmaceutycznego podnosi się do zakresu od około -30°C do -39°C, korzystnie do około -33°C dla kompozycji zawierających mannitol i -36°C dla kompozycji zawierających glicynę. Należy przypuszczać, że w tym czasie następuje, czynnika VIII według wynalazku przynajmniej częściowy, wzrost kryształów NaCl. Ten etap prowadzi się przez około 4 godziny. Po jego zakończeniu, temperaturę liofilizatora obniża się do około -50°C, korzystnie przez około 1 godzinę, w celu obniżenia temperatury preparatu.
W następujących potem etapach sublimacji, zmiany temperatury zachodzą z szybkością w zakresie od około 0,1°C/minutę do około 0,5°C/minutę. Po obniżeniu ciśnienia w liofilizatorze do około 8,67Pa (65 mTorów), temperaturę podnosi się do zakresu od około -32°C do około -35°C dla pierwszego suszenia. W tej temperaturze sublimują z preparatu kryształy lodu. Etap prowadzi się przez czas do 100 godzin, albo do czasu aż większość lodu ulegnie sublimacji. Temperaturę, w której większość lodu uległa sublimacji można określić, na przykład, stosując czynnik punktu rosy, który wskazuje koniec sublimacji lodu, gdy odczyt spada (punkt przegięcia).
Po etapie pierwszego suszenia temperaturę podnosi się do +40°C, korzystnie z szybkością 0,2°C/minutę, dla zapoczątkowania drugiego suszenia mającego na celu usunięcie kolejnej części wody z preparatu. Temperaturę tę utrzymuje się korzystnie przez około 3 godziny. Drugi i trzeci etap drugiego suszenia następują po etapie pierwszym, gdzie temperaturę podnosi się do około +45°C przez około 3 godziny, a następnie do około +50°C przez kolejne trzy godziny w celu obniżenia zawartości wody w placku liofilizacyjnym do poniżej 2% (wag./wag.).
PL 198 123 B1
P r z y k ł a d 4
Dalsze badania prowadzono w celu zbadania szczególnego wpływu histydyny na liofilizowane kompozycje czynnika VIII, zawierające jako środki objętościowe glicynę lub mannitol. W celu wykrycia krystalizacji środków objętościowych w trakcie chłodzenia stosowano nieodwracalny przepływ ciepła (modulowana DSC, mDSC). Temperaturę krystalizacji i całkowite ciepło krystalizacji określano na podstawie egzotermy krystalizacji. Do wykrycia krystalizacji NaCl wykorzystywano występowanie punktu eutektycznego endotermy topnienia NaCl. Stopień krystalizacji określano metodą mDSC jako stosunek entalpii topnienia preparatu do entalpii topnienia czystego roztworu NaCl, wykorzystując sygnał całkowitego przepływu ciepła. Dodatkowo, w celu określenia stopnia krystalizacji w liofilizowanych preparatach prowadzono analizę dyfrakcyjną promieni X.
Podczas gdy stężenia histydyny niższe niż 20 mM nie wywierały znaczącego wpływu na krystalizację glicyny, 50 mM histydyny ograniczało stopień krystalizacji glicyny. Podczas chłodzenia preparatów zawierających glicynę nie dało się zaobserwować dobrze wykształconych egzoterm krystalizacji NaCl. Jednakże, punkty eutektyczne endotermy topnienia podczas ogrzewania wskazują, że krystalizacja NaCl (>50%) miała miejsce po ochłodzeniu poniżej -50°C i wygrzewaniu w -30°C, -35°C i -40°C. Wprowadzenie 50 mM histydyny do preparatów zawierających glicynę opóźnia krystalizację NaCl. W konsekwencji czas wygrzewania dla tych preparatów do osiągnięcia równoważnej krystaliczności wzrastał trzykrotnie.
Jednakże wpływ 20 mM histydyny na krystalizację NaCl w preparatach zawierających glicynę był minimalny. W badaniach procesu sublimacji, obserwowano wizualnie zapadanie się placka liofilizacyjnego w preparatach zawierających glicynę i 50 mM histydynę. Widma dyfrakcji proszkowej wskazywały na wzrost krystaliczności NaCl w próbkach zawierających histydynę. W preparatach zawierających mannitol, podczas chłodzenia w zakresie od -40°C do -50°C, zazwyczaj krystalizowało 83-90% chlorku sodu bez potrzeby wygrzewania. Podczas gdy wprowadzenie do preparatów 20 mM histydyny tłumiło krystalizację NaCl podczas chłodzenia, a wygrzewanie skutkowało około 40% krystalizacją NaCl.
Zatem, w preparatach zawierających krystalizujący środek objętościowy, taki jak glicyna lub mannitol oraz NaCl, wprowadzenie histydyny może zmniejszać stopień krystalizacji NaCl. Jakkolwiek w pewnych przypadkach mogłoby to prowadzić do zapadania się placka powstającego podczas liofilizacji, zastosowanie w tych preparatach histydyny w stosunkowo niskim stężeniu może łagodzić ten efekt. Akceptowalne placki powstawały przy stężeniach histydyny 35 mM i 50 mM. Histydyna może być także korzystniejsza od buforu HEPES w preparatach opartych na mannitolu i glicynie, jako że stosowanie HEPES powodowało zauważalne obniżanie Tg' w stopniu większym niż stosowanie zbliżonej ilości histydyny.
P r z y k ł a d 5
W innym badaniu określono charakterystyki fizyczne szeregu potencjalnych preparatów czynnika VIII, zawierających siedem wytypowanych stabilizatorów i pięć środków objętościowych. Oprócz środka objętościowego i stabilizatora, wszystkie zebrane w tabeli 8 preparaty (z wyjątkiem preparatu 11), zawierały 10 mM Tris*HCl, 200 mM NaCl, 0,02% Tween-80, 4 mM CaCh i miały pH 7,0. Preparat 11 zawierał 10 mM Tris*HCl, 0,02% Tween-80 i 4 mM CaCh, jego pH wynosiło 7,0. Wszystkich pomiarów pH dokonywano w temperaturze pokojowej.
T a b e l a 8
Próbka nr | Substancja objętościowa | Stabilizator białka |
1 | 2 | 3 |
1 | 8% mannitol | 2% sacharoza |
2 | 8% mannitol | 2% trehaloza |
3 | 8% mannitol | 2% rafinoza |
PL 198 123 B1 cd. tabeli 8
1 | 2 | 3 |
4 | 8% mannitol | 2% arginina |
5 | 8% mannitol | 2% lizyna |
6 | 8% mannitol | 2% sorbitol |
7 | 8% mannitol | 2% glicerol |
8 | 4% hydroksyetyloskrobia | 2% sacharoza |
8% glicyna | ||
9 | 8% glicyna | 2% sacharoza |
10 | 400 mM NaCl | 2% trehaloza |
11 | 8% alanina | 2% sacharoza |
12 | 2% sacharoza |
W celu przewidzenia zachowania próbek podczas sublimacji stosowano pomiary temperatury zapadania metodą mikroskopii sublimacyjnej i pomiary przemian termicznych metodą DSC. W celu określenia stopnia krystaliczności liofilizowanych próbek stosowano także DSC, dyfrakcję proszkową i mikroskopię ze światłem spolaryzowanym. Oceniano też czas odtwarzania i wygląd próbek. Rezultaty wszystkich pomiarów zebrano w tabeli 9.
T a b e l a 9
Próbka nr | Tpc (°C) | Tc (°C) | Tg (°C) | Odtwarzanie (s) | Zawartość wody(%) | Wygląd |
1 | -14 | -10 | 54 | 64 | n/k | Zadowalający |
2 | -20 | -15 | 53 | 62 | 1,4 | Wierzchołek częściowo zapadnięty |
3 | -15 | -10 | 54 | 77 | 1,7 | Zadowalający |
4 | - | - | - | - | - | Częściowo zapadnięty |
5 | - | - | - | - | - | Zapadnięty |
6 | n/k | n/k | <10°C* | 63 | 0,6 | Zadowalający |
7 | - | - | <10°C* | - | - | Zadowalający |
8 | - | - | 86 | 49 | 0,7 | Zadowalający, ale odstaje od brzegów |
9 | - | - | 54 | 22 | 0,8 | Zadowalający |
10 | - | - | 63 | 18 | - | Zadowalający |
11 | - | - | 66 | 11 | 0,4 | Zadowalający (warstwa na dnie) |
12 | - | - | - | 57 | 0,5 | Zadowalający |
* sorbitol i glicerol mają temperatury zeszklenia <10°.
Zakres skanowania DCS nie obejmował temperatur w tym przedziale n/k = nieklarowny
Tpc = temperatura, w której występuje częściowe zapadanie pod mikroskopem sublimacyjnym Tc = temperatura, w której występuje całkowite zapadanie pod mikroskopem sublimacyjnym Tg = temperatura zeszklenia
PL 198 123 B1
Z wyjątkiem preparatów zawierających mannitol - lizynę, wszystkie preparaty posiadały odpowiedni wygląd. Lizyna przeszkadzała krystalizacji zarówno mannitolu jak i glicyny, co powodowało obniżanie temperatury zeszklenia i zapadanie się placka liofilizacyjnego.
P r z y k ł a d 6
Kompozycje czynnika VIII opisane w tabeli 8 umieszczono na różne okresy czasu w magazynie w temperaturach -70°C, 25°C, 40°C i 50°C w celu określenia ich stabilności. Poziomy aktywności czynnika VIII określano po 2 tygodniach, 1 miesiącu, 2 miesiącach i 3 miesiącach, a rezultaty zebrano w tabeli 10. Dwie próbki, jedna z mannitolem jako środkiem objętościowym i sorbitolem jako stabilizatorem oraz druga z mannitolem jako środkiem objętościowym i glicerolem jako stabilizatorem, wykazały niską stabilność.
Wszystkie pozostałe preparaty wykazały zdolność stabilizowania czynnika VIII.
T a b ela 10
Opis preparatu | Temp. (°C) | % na początku miesiąca | ||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
0 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | ||
Glicyna - sacharoza | -70 | 100,0 | 97,43 | 101,71 | 99,89 | 97,97 |
25 | 100,0 | 85,44 | ||||
40 | 100,0 | 79,87 | 71,52 | 63,06 | ||
50 | 100,0 | 76,34 | 67,99 | 52,14 | 47,64 | |
Glicyna - trehaloza | -70 | 100,0 | 89,22 | 96,00 | 95,90 | 94,64 |
25 | 100,0 | 83,17 | ||||
40 | 100,0 | 79,93 | 72,42 | 68,03 | ||
50 | 100,0 | 80,97 | 64,28 | 57,60 | 50,92 | |
Mannitol trehaloza | -70 | 100,0 | 91,32 | 97,72 | 96,10 | 98,26 |
25 | 100,0 | 85,79 | ||||
40 | 100,0 | 82,54 | 70,72 | 59,44 | ||
50 | 100,0 | 66,16 | 65,51 | 48,81 | 52,06 | |
Mannitol sacharoza | -70 | 100,0 | 100,45 | 100,56 | 105,47 | 99,22 |
25 | 100,0 | 87,04 | ||||
40 | 100,0 | 85,59 | 80,78 | 55,42 | ||
50 | 100,0 | 81,68 | 75,53 | 57,88 | 43,46 | |
Mannitol arginina | -70 | 100,0 | 102,26 | 105,53 | 103,72 | 105,08 |
25 | 100,00 | 95,15 | ||||
40 | 100,00 | 91,53 | 80,93 | 69,19 | ||
50 | 100,00 | 82,28 | 68,06 | 56,32 | 45,94 | |
Mannitol rafinoza | -70 | 100,00 | 93,88 | 98,41 | 100,68 | 103,62 |
25 | 100,00 | 83,13 | ||||
40 | 100,00 | 81,09 | 73,61 | 67,16 | ||
50 | 100,00 | 71,69 | 68,52 | 54,25 | 47,11 |
PL 198 123 B1 cd. tabeli 10
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
Mannitol glycerol | -70 | |||||
25 | ||||||
40 | ||||||
50 | ||||||
Mannitol sorbitol | -70 | 100,00 | 104,06 | |||
25 | 100,00 | |||||
40 | 100,00 | |||||
50 | 100,00 | 32,73 | ||||
HES - sacharoza | -70 | 100,00 | 102,74 | 103,03 | 100,90 | |
25 | 100,00 | |||||
40 | 100,00 | 76,89 | 77,47 | |||
50 | 100,00 | 71,47 | 67,40 | 30,02 | ||
NaCl - sacharoza | -70 | 100,00 | 88,54 | 88,44 | 95,58 | |
25 | 100,00 | |||||
40 | 100,00 | 71,56 | 58,30 | |||
50 | 100,00 | 52,71 | 37,90 | 30,34 | ||
Alanina sacharoza | -70 | 100,00 | 109,78 | 109,67 | 108,96 | |
25 | 100,00 | |||||
40 | 100,00 | 92,99 | 73,03 | |||
50 | 100,00 | 83,25 | 74,91 | 57,65 | ||
Glicyna rafinoza | -70 | 100,00 | 111,51 | 114,51 | 105,25 | |
25 | 100,00 | |||||
40 | 100,00 | 89,20 | 82,10 | |||
50 | 100,00 | 93,21 | 72,22 | 53,24 |
P r z y k ł a d 7
W oparciu o informacje uzyskane w trakcie badań opisanych w przykładach 5 i 6, podjęto decyzję o wybraniu do dalszych badań preparatów zawierających substancje pomocnicze przedstawione w tabeli 11.
PL 198 123 B1
T a b e l a 11
Substancja pomocnicza | Stężenie |
Mannitol lub glicyna | 6-9% |
Arginina lub trehaloza | 1-3% |
Tween-80 | 0,005-0,04% |
NaCl | 200-250 mM |
CaCl, | 3-5 mM |
TRIS | 20-30 mM |
Histydyna lub HEPES | 10-50 mM |
Glutation | 0,15-0,25 mg/ml |
W oparciu o powyższe parametry, opracowano następujące konkretne preparaty: Tabela 12
Preparat #1 | Preparat #2 | Preparat #3 | Preparat #4 | Preparat #5 |
10 mM HEPES | 10 mM HEPES | 10 mM HEPES | 25 mM histyayna | 25 mM histydyna |
20 mM Tris | 20 mM Tris | 20 mM Tris | 20 mM Tris | 20 mM Tris |
225 mM NaCl | 225 mM NaCl | 225 mM NaCl | 225 mM NaCl | 225 mM NaCl |
0,03% (obj./obj.) | 0,03% (obj./obj.) | 0,03% (obj./obj.) | 0,03% (obj./obj.) | 0,03% (obj./obj.) |
Tween-80 | Tween-80 | Tween-80 | Tween-80 | Tween-80 |
8% (wag./obj.) | 8% (wag./obj.) | 8% (wag./obj.) | 0,03% (wag./obj.) | 8% (wag./obj.) |
mannitol 2% (wag./obj.) trehaloza | glicyna | mannitol 2% (wag./obj.) arginina | mannitol 2% (wag./obj.) trehaloza | glicyna |
0,2 mg/ml zreduko- | 2% (wag./obj.) | 0,2 mg/ml | 0,2 mg/ml zreduko- | 2% (wag./obj.) |
wanego glutationu | trehaloza | zredukowanego | wanego glutationu | trehaloza |
4 mM CaCl2 | 0,2 mg/ml zredukowanego glutationu 4 mM CaCl2 | glutationu 4 mM CaCl2 | 4 mM CaCl2 | 0,2 mg/ml zredukowanego glutationu 4 mM CaCl2 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (25)
- Zastrzeżenia patentowe1. Komppozcja cczynikk VIII formułowana bbe cfooatkk albbminy, zznmieenntym. bż oorócc czynnika VIII zawiera następujące substancje pomocnicze:środek objętościowy wybrany z grupy obejmującej mannitol, glicynę i alaninę - 4% do 10% wag./obj.;stabilizator wybrany z grupy obejmującej sacharozę, trehalozę, rafinozę i argininę - 1% do 4% wag./obj.;scl wapnia w stężeniu 1 mM do 5 mM;NaCl w stężeniu 100 mM do 300 mM;oraz środek buforujący utrzymujący pH w zakresie od 6 do 8.
- 2. Oompozycja czynnika VIII według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera ponadto środek powierzchniowo czynny.
- 3. KomppozyjaccznnikaVIII wweług zzatrz.2, z znmieenntym. żż zzwieraśroodkppo/ierzzhniowo czynny wybrany z grupy obejmującej polisorbat 20, polisorbat 80, Pluronic F68 i Brij 35.
- 4. KomppozyjaccznnikaVIII waeługzzntrz.3, z znmieenntym. żż jaao ś rΌ0dkppwierzzhhiowa czynny zawiera polisorbat 80 w ilości poniżej 0,1% wag./obj.
- 5. KomppozyjaccznnikoVIII waeług zzafoz^, z znmieenntym. żż zzwieraśroOakppwierzzhniowo czynny w ilości 0,03% wag./obj.
- 6. Komppozyja VIII waeług czntrz. b, zznmieenntym. żż zzwieraśro0dk Cuforułącc wybrany z grupy obejmującej Tris, BIS-Tris-Propan, histydynę, PIPES, MOPS, HEPES, MES i ACES.
- 7. Oompozycja czynnika VIII według zastrz. 6, znamienna ty., że środek buforujący zawiera Tris.PL 198 123 B1
- 8. Kompozycja czynnika VIII według zastrz. 7, znamienna tym, że Tris jest obecny w stężeniu20 mM.
- 9. Komppozyjacczynikk \/HI weełuu zzatrz.6. z znmieenntym. żż śroOdebbforującczzwiera histydynę w stężeniu od 10 mM do 50 mM.
- 10. Komppozyją ccznnikk VIII weeług zaw^z. 9, zznmieenn tym, żż hissycldna jąss oo>bena w stężeniu 25 mM.
- 11. KomppozyjaccznnikkVIII weeługzzatrz.1 , z znmieenntym. żż zzwierappoaało przzeiwej tleniacz.
- 12. KomppozyjaccznnikkVIII weeług zzas^l 1 z znmieenntym. żż eąak przzeiwegesiaaczzwiera glutation.
- 13. Komppozyją VIII weeług zzstyz. 12, znamieena tym, żż glujytion jąes oObena w stężeniu od 0,05 mg/ml do 1,0 mg/ml.
- 14. KomppozyjaccznnikkVIII weeługzzstrz.1 1 z znmieenntym. żż zza/ieraś ro0dSo0jętoóciOr wy w ilości 8% wag./obj.
- 15. KomppozyjaccznnikkVIII weeług zzaS^I 1, z znmieenntym. żż śakk ś roOdSoOjętoóśiowe zawiera mannitol.
- 16. KomppozyjaccznnikkVIII weeług zzaS^I 1, zznrniieenntym. żż ^k ś roOdSoOjętoóśiowe zawiera glicynę.
- 17. KomppozyjaccznnikkVIII weeług zzas-Zzl 1 z znrniieenntym. żż zawieraktaailizatorw wI oóśń około 2% wag./obj.
- 18. Komppozyja ccznnikkVIII weeługzzktrz. S1, z znmieenntym. żż e ąkkstaailizztorzzwiera sacharozę.
- 19. Komppozyja ccznnikkVIII weeługzzktrz. S1, z znmieenntym. żż e ąkkstaailizztorzzwiera argininę.
- 20. Komppozyja ccznnikkVIII weeługzzktrz. S1, z znmieenntym. żż e ąkkstaailizztorzzwiera trehalozę.
- 21. Komppozyją ccznnikkVIII weeługzzktrz. T z znmieenntym. żż zzwiera Naaiw stężeeiu od 200 mM do 250 mM.
- 22. KomppozyjaccznnikkVIII weeługzzktrz.21, zznrniieenntym. żż zzwieraNaWlw stęężsiu do 225 mM.
- 23. Koo^p^pozycJ ccznnikk VIII weeług zzktιyz. Ż1 zznmieenn tym. żż j jak sól wwania zzwiera chlorek wapnia.
- 24. Komppozyjaccznnikk VII weeług zzktrz. 1 1 zznmieenntym. żż jt w ppotaańo odpwieeniej do liofilizacji.
- 25. Zaktoóówekie Skmppozyji jczy^kk VIII zórzSlooarw zzktrz. ż żd weCwekzzkia leeu żd I ee czenia hemofilii.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25527999A | 1999-02-22 | 1999-02-22 | |
US45275299A | 1999-12-01 | 1999-12-01 | |
PCT/US2000/040068 WO2000048635A1 (en) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Novel albumin-free factor viii formulations |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL356453A1 PL356453A1 (pl) | 2004-06-28 |
PL198123B1 true PL198123B1 (pl) | 2008-05-30 |
Family
ID=26944588
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL382299A PL203893B1 (pl) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie |
PL382288A PL203177B1 (pl) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Sposób liofilizacji wodnego preparatu farmaceutycznego |
PL382300A PL204701B1 (pl) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Liofilizowana kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie |
PL356453A PL198123B1 (pl) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie |
Family Applications Before (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL382299A PL203893B1 (pl) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie |
PL382288A PL203177B1 (pl) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Sposób liofilizacji wodnego preparatu farmaceutycznego |
PL382300A PL204701B1 (pl) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Liofilizowana kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US6586573B1 (pl) |
EP (5) | EP2130554B1 (pl) |
JP (9) | JP5149470B2 (pl) |
CN (3) | CN101810854A (pl) |
AT (1) | ATE365052T1 (pl) |
AU (1) | AU777972B2 (pl) |
BR (1) | BR0008405B1 (pl) |
CA (4) | CA2634674A1 (pl) |
CY (2) | CY1108030T1 (pl) |
CZ (3) | CZ307715B6 (pl) |
DE (1) | DE60035260T2 (pl) |
DK (4) | DK1820516T3 (pl) |
ES (4) | ES2288843T3 (pl) |
HK (4) | HK1139862A1 (pl) |
MX (1) | MXPA01008515A (pl) |
PL (4) | PL203893B1 (pl) |
PT (4) | PT1820516E (pl) |
RU (1) | RU2244556C2 (pl) |
WO (1) | WO2000048635A1 (pl) |
Families Citing this family (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7244824B2 (en) * | 1995-01-19 | 2007-07-17 | Quadrant Drug Delivery Limited | Dried blood factor composition comprising trehalose |
GB9501040D0 (en) * | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Quadrant Holdings Cambridge | Dried composition |
US7253262B2 (en) * | 1995-01-19 | 2007-08-07 | Quandrant Drug Delivery Limited | Dried blood factor composition comprising trehalose |
US6214054B1 (en) | 1998-09-21 | 2001-04-10 | Edwards Lifesciences Corporation | Method for fixation of biological tissues having mitigated propensity for post-implantation calcification and thrombosis and bioprosthetic devices prepared thereby |
ATE365052T1 (de) * | 1999-02-22 | 2007-07-15 | Univ Connecticut | Neue albuminfreie faktor viii formulierungen |
US6830917B2 (en) * | 2001-12-10 | 2004-12-14 | Baxter Healthcare S.A. | Method of isolation and purification of trypsin from pronase protease and use thereof |
IL162239A0 (en) | 2001-12-21 | 2005-11-20 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Liquid composition of factor vii polypeptides |
KR20040065278A (ko) * | 2001-12-21 | 2004-07-21 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물 |
US6878168B2 (en) | 2002-01-03 | 2005-04-12 | Edwards Lifesciences Corporation | Treatment of bioprosthetic tissues to mitigate post implantation calcification |
US6982080B2 (en) * | 2002-03-15 | 2006-01-03 | Wyeth | Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions |
GB0207092D0 (en) | 2002-03-26 | 2002-05-08 | Sod Conseils Rech Applic | Stable pharmaceutical composition containing factor VIII |
US20040009918A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-01-15 | Hanne Nedergaard | Stabilised solid compositions of modified factor VII |
PT2283856T (pt) | 2002-06-21 | 2017-12-26 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Composições sólidas estabilizadas de polipéptidos do fator viia |
GB0304636D0 (en) * | 2003-02-28 | 2003-04-02 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition for nasal delivery |
AU2004222625A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid, aqueous, pharmaceutical compositions of factor VII polypeptides |
US7897734B2 (en) * | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
CA2525224A1 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Michael Bech Jensen | Protein stabilization in solution |
EP1641487B1 (en) | 2003-06-25 | 2012-02-29 | Novo Nordisk Health Care AG | Liquid composition of factor vii polypeptides |
ATE446768T1 (de) * | 2003-07-01 | 2009-11-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Flüssige wässrige pharmazeutische zusammnesetzung von factor vii polypeptiden |
DE10333317A1 (de) * | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Biotecon Therapeutics Gmbh | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
EP1660531A2 (en) * | 2003-08-05 | 2006-05-31 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
KR100560697B1 (ko) * | 2003-08-06 | 2006-03-16 | 씨제이 주식회사 | 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제 |
BRPI0413518A (pt) * | 2003-08-14 | 2006-10-10 | Novo Nordisk Healthcare Ag | composição farmacêutica lìquida aquosa, método para preparar e uso da mesma, método para tratar uma sìndrome responsiva ao fator vii, e, recipiente hermético |
US8541002B2 (en) * | 2003-09-12 | 2013-09-24 | Agenus Inc. | Vaccine for treatment and prevention of herpes simplex virus infection |
JP2007519623A (ja) * | 2003-12-19 | 2007-07-19 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | Vii因子ポリペプチドの安定化された組成物 |
GB0404586D0 (en) * | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in or relating to organic materials |
JP2007526329A (ja) * | 2004-03-04 | 2007-09-13 | ワイス | 賦形剤の結晶化を改善するための凍結乾燥法 |
CA2557061C (en) * | 2004-03-19 | 2013-08-20 | Baxter International Inc. | Factor ixa for the treatment of bleeding disorders |
US7319032B2 (en) * | 2004-04-22 | 2008-01-15 | Medtox | Non-sugar sweeteners for use in test devices |
KR100624013B1 (ko) * | 2004-06-25 | 2006-09-19 | 주식회사 녹십자홀딩스 | 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제 |
WO2006071801A2 (en) | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Baxter International Inc | Polymer-von willebrand factor-conjugates |
FR2881139A1 (fr) * | 2005-01-26 | 2006-07-28 | Agronomique Inst Nat Rech | Composition pour la lyophilisation de proteines |
EP1912667B1 (en) * | 2005-07-22 | 2012-08-29 | Amgen Inc. | Concentrated protein lyophilates, methods, and uses |
HUE033949T2 (hu) | 2005-11-01 | 2018-01-29 | Wyeth Llc | Nátrium klorid oldat gyógyszer újraoldására vagy hígítására |
WO2007055393A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Kokumi-imparting agent |
JP5757674B2 (ja) | 2005-11-09 | 2015-07-29 | 味の素株式会社 | カルシウム受容体活性化剤 |
US8420144B2 (en) * | 2005-11-09 | 2013-04-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Kokumi-imparting agent, method of using, and compositions containing same |
RU2008118166A (ru) * | 2005-11-22 | 2009-12-27 | Вайет (Us) | Составы, содержащие гибридные белки, включающие иммуноглобулин |
EP1969004B1 (en) | 2005-12-28 | 2011-08-10 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising an acylated insulin and zinc and method of making the said compositions |
US7985839B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-07-26 | Baxter International Inc. | Factor VIII polymer conjugates |
CA2647314A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Baxter International Inc. | Pegylated factor viii |
US7645860B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-01-12 | Baxter Healthcare S.A. | Factor VIII polymer conjugates |
US7982010B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-07-19 | Baxter International Inc. | Factor VIII polymer conjugates |
US9175283B2 (en) * | 2006-05-31 | 2015-11-03 | Genzyme Corporation | Use polysaccharides for promotion of enzymatic activity |
EP2077718B2 (en) | 2006-10-27 | 2022-03-09 | Edwards Lifesciences Corporation | Biological tissue for surgical implantation |
EP2535058A3 (en) | 2006-11-07 | 2013-04-10 | Sanofi Pasteur Biologics, LLC | Stabilization of vaccines by lyophilization |
EP2532369B1 (en) | 2006-12-15 | 2017-11-01 | Baxalta GmbH | Factor VIIa-(poly)sialic acid conjugate having prolonged in vivo half-life |
FR2913020B1 (fr) | 2007-02-23 | 2012-11-23 | Biomethodes | Nouveaux facteurs viii pour le traitement des hemophiles de type a |
EA019345B1 (ru) * | 2007-03-05 | 2014-03-31 | Кадила Хелзкэр Лимитед | Композиции, содержащие конъюгаты пэг-интерферон-альфа и рафинозу в качестве криопротектора |
CN101678066B (zh) * | 2007-04-26 | 2014-09-24 | 拜尔健康护理有限责任公司 | 稳定用于冷冻储藏的重组蛋白液体溶液的方法 |
AU2013204652B2 (en) * | 2007-04-26 | 2015-06-18 | Bayer Healthcare Llc | Stabilization of liquid solutions of recombinant protein for frozen storage |
EP2156753A4 (en) * | 2007-05-08 | 2010-11-24 | Ajinomoto Kk | FATTY-FREE FOOD |
US9101691B2 (en) | 2007-06-11 | 2015-08-11 | Edwards Lifesciences Corporation | Methods for pre-stressing and capping bioprosthetic tissue |
WO2008152106A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative |
GB0715285D0 (en) * | 2007-08-06 | 2007-09-12 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery |
CN101376022B (zh) * | 2007-08-31 | 2011-11-30 | 上海医药工业研究院 | 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物 |
CA2707032C (en) * | 2007-12-21 | 2019-09-24 | Inspiration Biopharmaceuticals, Inc. | Stabilized factor ix formulations containing trehalose |
US8357387B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-01-22 | Edwards Lifesciences Corporation | Capping bioprosthetic tissue to reduce calcification |
AU2008345231B2 (en) | 2007-12-27 | 2014-09-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cell culture processes |
EP2113564A1 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-04 | Arecor Limited | Protein formulation |
WO2010017296A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Wyeth | Lyophilization above collapse |
US9120873B2 (en) | 2008-08-21 | 2015-09-01 | Octapharma Ag | Recombinantly produced human factor VIII and IX |
CN102202655B (zh) * | 2008-08-27 | 2013-06-19 | 默沙东公司 | 基因工程抗IL-23p19抗体的冻干制剂 |
SI2337580T1 (sl) * | 2008-09-03 | 2012-06-29 | Octapharma Ag | Stabilizirani sestavki za rekombinanto proizveden faktor VIII |
BRPI0918978A2 (pt) * | 2008-09-10 | 2015-12-01 | Genentech Inc | composições e métodos a prevenção da degradação oxidativa das proteínas |
WO2010049488A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency |
NZ593190A (en) * | 2008-11-07 | 2013-01-25 | Baxter Int | Factor viii formulations |
EP2248518B1 (en) * | 2009-04-17 | 2013-01-16 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof. |
US8642737B2 (en) | 2010-07-26 | 2014-02-04 | Baxter International Inc. | Nucleophilic catalysts for oxime linkage |
HUE028056T2 (en) | 2009-07-27 | 2016-11-28 | Baxalta GmbH | Blood coagulation protein conjugates |
US8809501B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-08-19 | Baxter International Inc. | Nucleophilic catalysts for oxime linkage |
ES2597954T3 (es) | 2009-07-27 | 2017-01-24 | Baxalta GmbH | Conjugados de proteína de la coagulación sanguínea |
NZ597600A (en) | 2009-07-27 | 2014-05-30 | Lipoxen Technologies Ltd | Glycopolysialylation of non-blood coagulation proteins |
GB0915480D0 (en) | 2009-09-04 | 2009-10-07 | Arecor Ltd | Stable formulation of factor viii |
FI3834841T3 (fi) | 2009-09-21 | 2023-06-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | Stabiloituja neste- ja lyofilisoituja ADAMTS13-formulaatioita |
HUE039240T2 (hu) | 2009-11-03 | 2018-12-28 | Grifols Therapeutics Llc | Kompozíció, eljárás és készlet alfa-1 proteináz inhibitorhoz |
US8648177B2 (en) * | 2009-11-24 | 2014-02-11 | Grifols Therapeutics Inc. | Lyophilization methods, compositions, and kits |
WO2011090306A2 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Hanmi Holdings Co., Ltd | Liquid formulations for long-acting erythropoietin conjugate |
CA2794121C (en) | 2010-03-23 | 2016-10-11 | Edwards Lifesciences Corporation | Methods of conditioning sheet bioprosthetic tissue |
US8906601B2 (en) | 2010-06-17 | 2014-12-09 | Edwardss Lifesciences Corporation | Methods for stabilizing a bioprosthetic tissue by chemical modification of antigenic carbohydrates |
ES2959479T3 (es) * | 2010-09-17 | 2024-02-26 | Takeda Pharmaceuticals Co | Estabilización de inmunoglobulinas a través de formulación acuosa con histidina a pH ácido débil a neutro |
WO2012048854A2 (en) * | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients |
RU2013123515A (ru) | 2010-10-27 | 2014-12-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами |
BR112013011041B1 (pt) | 2010-11-05 | 2021-05-25 | Baxalta GmbH | variante de fator viii, método para produzir uma variante de fviii, uso da variante de fator viii, e, composição farmacêutica |
US9351829B2 (en) | 2010-11-17 | 2016-05-31 | Edwards Lifesciences Corporation | Double cross-linkage process to enhance post-implantation bioprosthetic tissue durability |
JP2014501227A (ja) * | 2010-12-16 | 2014-01-20 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 第viii因子水溶液 |
KR102025442B1 (ko) | 2010-12-22 | 2019-09-25 | 박스알타 인코퍼레이티드 | 단백질에 수용성 지방산 유도체를 접합하기 위한 물질 및 방법 |
BRPI1105317A2 (pt) | 2011-01-24 | 2013-04-30 | Fundacco Hemoct De Ribeirco Preto | produÇço estÁvel e em larga escala de fviii humano em linhagem celular humana sk-hep-1 |
PT2691112T (pt) | 2011-03-31 | 2018-07-10 | Merck Sharp & Dohme | Formulações estáveis de anticorpos para o recetor pd-1 humano de morte programada e tratamentos relacionados |
JP6060447B2 (ja) | 2011-04-08 | 2017-01-18 | バイオ−ラッド ラボラトリーズ インコーポレーティッド | 非特異的活性が低下したSso7ポリメラーゼコンジュゲート |
WO2012138416A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Pcr reaction mixtures with decreased non-specific activity |
WO2014031718A1 (en) | 2012-08-23 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of antibodies to tslp |
US10238771B2 (en) | 2012-11-08 | 2019-03-26 | Edwards Lifesciences Corporation | Methods for treating bioprosthetic tissue using a nucleophile/electrophile in a catalytic system |
CA2905739A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Bayer Healthcare Llc | Recombinant factor viii formulations |
SI2968477T1 (sl) * | 2013-03-15 | 2020-04-30 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Polipeptidne formulacije faktorja VIII |
US9839579B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-12-12 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
US9700486B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-11 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
JP2016519127A (ja) | 2013-04-30 | 2016-06-30 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規投与レジメン |
KR102058864B1 (ko) * | 2013-12-16 | 2019-12-24 | 주식회사 티움바이오 | 인자 vii의 융합 단백질을 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물 |
CN106413741A (zh) * | 2014-04-01 | 2017-02-15 | 爱德技术生物科学有限公司 | 含低糖‑甘氨酸的稳定因子viii制剂 |
AU2015240354A1 (en) * | 2014-04-01 | 2016-11-17 | Advantech Bioscience Farmaceutica Ltda. | Stabilization of Factor VIII without calcium as an excipient |
ES2788870T3 (es) * | 2014-08-04 | 2020-10-23 | Csl Ltd | Formulación de factor VIII |
EA036091B1 (ru) * | 2014-08-20 | 2020-09-25 | Портола Фармасьютикалз, Инк. | ВОДНЫЕ СОСТАВЫ АНТИДОТОВ ФАКТОРА Xa (fXa) ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ УМЕНЬШЕНИЯ КРОВОТЕЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
UA123763C2 (uk) * | 2014-10-23 | 2021-06-02 | Енджіем Байофармасьютикалз, Інк. | Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов’язаного з fgf19 |
DK3287139T3 (da) | 2015-04-21 | 2021-09-13 | Beijing Staidson Medical Tech Co Ltd | Nervevækstfaktorsammensætning og injektionspulver |
EP3287140B1 (en) | 2015-04-21 | 2021-06-02 | Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Nerve growth factor composition and powder injection |
WO2017007835A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Nanobio Corporation | Methods and compositions for nanoemulsion vaccine formulations |
JP2018521129A (ja) * | 2015-07-07 | 2018-08-02 | ナノビオ コーポレイションNanobio Corporation | タンパク質の安定化のための方法および組成物 |
US10287338B2 (en) | 2015-07-10 | 2019-05-14 | Miran NERSISSIAN | Factor VIII protein compositions and methods of treating of hemophilia A |
EP3167877A1 (en) * | 2015-11-12 | 2017-05-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for the production of freeze-dried pellets comprising factor viii |
WO2017147522A1 (en) * | 2016-02-24 | 2017-08-31 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilized formulations for factor xa antidote |
EP4019007A1 (en) * | 2016-06-01 | 2022-06-29 | Servier IP UK Limited | Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same |
DE112016007531T5 (de) | 2016-12-21 | 2019-11-21 | Chung Chin SUN | Neues verfahren zum blutplasmaprotein-aktivitätserhalt |
WO2018204374A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
JP6630315B2 (ja) | 2017-06-27 | 2020-01-15 | 矢崎総業株式会社 | ノイズ低減ユニット |
US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
CN113382714A (zh) * | 2019-01-06 | 2021-09-10 | 恩多全球美学有限公司 | 胶原酶制剂及其制备方法 |
JP2022538357A (ja) | 2019-07-04 | 2022-09-01 | ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト | 第VIII凝固因子のin vitroでの安定性を向上させるための切断型フォン・ヴィレブランド因子(VWF) |
CN110772487B (zh) * | 2019-12-09 | 2021-09-21 | 湖南科伦制药有限公司 | 一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法 |
AU2021347967A1 (en) | 2020-09-24 | 2023-06-01 | Merck Sharp & Dohme Llc | Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and hyaluronidase variants and fragments thereof and methods of use thereof |
CN112121009B (zh) * | 2020-09-24 | 2022-12-02 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂 |
EP4240757A2 (en) | 2020-11-09 | 2023-09-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption |
WO2022217041A1 (en) * | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Hyalo Technologies, LLC | Method of sterilization of biologics |
AU2022326188A1 (en) * | 2021-08-11 | 2024-02-22 | Grifols Worldwide Operations Limited | Method for producing human plasma-derived factor viii / von willebrand factor and composition obtained |
CN114015758B (zh) * | 2021-10-15 | 2022-06-24 | 无锡百泰克生物技术有限公司 | 一种冻干保护剂、荧光pcr检测试剂盒及冻干工艺 |
Family Cites Families (177)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB941019A (en) | 1961-04-27 | 1963-11-06 | Crookes Lab Ltd | Improvements in and relating to the stability of anti-haemophilic globulin (factor viii) |
US3389314A (en) | 1962-05-07 | 1968-06-18 | Penn Controls | Proportional silicon controlled rectifier driven system for a heat motor |
US3681126A (en) | 1969-11-25 | 1972-08-01 | Monsanto Co | Flame retardant article containing tris-(3 - halo - 2-hydroxypropyl)-hydroxymethylphosphonium chloride |
US3839314A (en) * | 1971-06-29 | 1974-10-01 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US3770631A (en) | 1971-06-29 | 1973-11-06 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma |
US4073886A (en) | 1973-01-30 | 1978-02-14 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Blood fractionation process using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US3980432A (en) | 1973-04-02 | 1976-09-14 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Partial thromboplastin, its use as diagnostic agent and process for preparing it |
US3893990A (en) | 1973-04-05 | 1975-07-08 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma using a block copolymer of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US3893991A (en) | 1973-04-05 | 1975-07-08 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US4189425A (en) | 1975-04-11 | 1980-02-19 | Edward Shanbrom, Inc. | Method of preserving blood plasma I |
US4086218A (en) | 1975-04-11 | 1978-04-25 | Edward Shanbrom, Inc. | Method of preserving blood plasma II |
US4069216A (en) | 1975-06-16 | 1978-01-17 | Edward Shanbrom, Inc. | Simplified methods for preparation of very high purity Factor VIII concentrate |
US4089944A (en) | 1975-12-22 | 1978-05-16 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Rapidly solubilized AHF composition and process for preparing same |
US4027013A (en) | 1976-01-22 | 1977-05-31 | William L. Wilson | Clottable fibrinogen free factor VIII and albumin product and process |
SU663404A1 (ru) | 1976-12-30 | 1979-05-25 | Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им. М.В.Ломоносова | Способ получени фибрин-мономера |
US4137223A (en) | 1977-05-16 | 1979-01-30 | Edward Shanbrom, Inc. | Method of preserving blood plasma II |
SE443293B (sv) | 1978-01-25 | 1986-02-24 | Blombaeck E G B | Blodfraktionsframstellning |
DE2916711A1 (de) | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
FR2460305A2 (fr) | 1979-06-29 | 1981-01-23 | Merieux Inst | Procede de preparation d'un concentre de facteur viii |
US4386068A (en) | 1980-02-26 | 1983-05-31 | Cutter Laboratories, Inc. | Antihemophilic factor concentrate and method for preparation |
EP0035204B2 (en) | 1980-03-05 | 1991-05-22 | Miles Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
US4341764A (en) | 1980-03-05 | 1982-07-27 | Cutter Laboratories, Inc. | Method of preparing fibronectin and antihemophilic factor |
US4440679A (en) | 1980-03-05 | 1984-04-03 | Cutter Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
US4623717A (en) | 1980-03-05 | 1986-11-18 | Miles Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
JPS56127308A (en) | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Green Cross Corp:The | Blood-coagulation factor 8 pharmaceutical |
JPS56135418A (en) | 1980-03-27 | 1981-10-22 | Green Cross Corp:The | Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human |
AT369263B (de) | 1980-08-27 | 1982-12-27 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines faktor viii(ahf) -hochkonzentrates |
DE3033932C2 (de) | 1980-09-10 | 1984-05-24 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten |
JPS5770814A (en) | 1980-10-17 | 1982-05-01 | Isamu Horikoshi | Oral preparation of blood clotting eighth factor |
US4495278A (en) | 1981-04-27 | 1985-01-22 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Process for making novel blood clotting enzyme compositions |
US4382083A (en) | 1981-06-25 | 1983-05-03 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic method for treating blood-clotting defects with factor VIIa |
US4479938A (en) | 1981-06-25 | 1984-10-30 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic composition containing factor VIIa |
JPS5874617A (ja) | 1981-10-28 | 1983-05-06 | Green Cross Corp:The | 人由来血液凝固第7因子含有水溶液の加熱処理方法 |
US4456590B2 (en) | 1981-11-02 | 1989-05-30 | Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate | |
US4591505A (en) | 1982-04-14 | 1986-05-27 | New York Blood Center, Inc. | Process for inactivating hepatitis B virus |
US4481189A (en) | 1982-04-14 | 1984-11-06 | New York Blood Center Inc. | Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives |
US4495175A (en) | 1982-08-05 | 1985-01-22 | University Of Rochester | Preparation of highly purified human antihemophilic factor |
DE3230849A1 (de) | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung |
DE3237512A1 (de) | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von antihaemophilem kryopraezipitat (ahk) und danach hergestelltes antihaemophiles kryopraezipitat |
GB2129685B (en) | 1982-11-11 | 1985-11-13 | Nat Biolog Standards Board | Anti-haemophilic compositions |
JPS59134730A (ja) | 1983-01-20 | 1984-08-02 | Green Cross Corp:The | 血液凝固第8因子の加熱処理法 |
IE80858B1 (en) | 1983-03-31 | 1999-04-21 | Scripps Research Inst | New factor viii coagulant polypeptides |
US4727027A (en) | 1983-05-02 | 1988-02-23 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
US4748120A (en) | 1983-05-02 | 1988-05-31 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
DE3481109D1 (de) | 1983-05-09 | 1990-03-01 | Novo Nordisk As | Antihaemophilie-faktor-viii-konzentrat und dessen herstellungsverfahren. |
AT379510B (de) | 1983-05-20 | 1986-01-27 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf) -haeltigen praeparation |
DE3318521A1 (de) | 1983-05-20 | 1984-11-22 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur herstellung eines antihaemophiliefaktor-konzentrats |
US4540573A (en) | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
DE3336631A1 (de) | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von plasma oder von konzentraten der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x |
US4757006A (en) | 1983-10-28 | 1988-07-12 | Genetics Institute, Inc. | Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production |
US4693981A (en) | 1983-12-20 | 1987-09-15 | Advanced Genetics Research Institute | Preparation of inactivated viral vaccines |
JPS6122022A (ja) | 1983-12-28 | 1986-01-30 | Green Cross Corp:The | 血漿蛋白の加熱処理方法 |
DE122004000028I1 (de) | 1984-01-12 | 2004-09-30 | Chiron Corp | F}r Faktor-VIIIc kodierende DNA-Sequenzen und verwandte DNA-Konstruktionen. |
AT389815B (de) | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
US4831012A (en) | 1984-03-23 | 1989-05-16 | Baxter International Inc. | Purified hemoglobin solutions and method for making same |
JPS60199829A (ja) | 1984-03-24 | 1985-10-09 | Nippon Sekijiyuujishiya | 高純度抗血友病グロブリンの製造方法 |
US5043428A (en) | 1984-08-31 | 1991-08-27 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Pasteurized, isoagglutinin-free factor VIII preparation and a process for its production |
US4543210A (en) | 1984-10-04 | 1985-09-24 | Miles Laboratories, Inc. | Process for producing a high purity antihemophilic factor concentrate |
US4613501A (en) | 1984-12-21 | 1986-09-23 | New York Blood Center, Inc. | Inactivation of viruses in labile blood derivatives |
JPS61271222A (ja) * | 1985-05-24 | 1986-12-01 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ヒトインターロイキン1ポリペプチド及びその製造法 |
US4743680A (en) | 1985-02-01 | 1988-05-10 | New York University | Method for purifying antihemophilic factor |
US4952675A (en) | 1985-02-01 | 1990-08-28 | New York University | Method for purifying antihemophilic factor |
US4847362A (en) | 1985-02-01 | 1989-07-11 | New York University | Method for purifying antihemophilic factor |
WO1986006101A1 (en) | 1985-04-12 | 1986-10-23 | Genetics Institute, Inc. | Novel procoagulant proteins |
ATE68524T1 (de) | 1985-07-09 | 1991-11-15 | Quadrant Bioresources Ltd | Beschuetzung von proteinen und aehnlichem. |
US4758657A (en) | 1985-07-11 | 1988-07-19 | Armour Pharmaceutical Company | Method of purifying Factor VIII:C |
ATE52922T1 (de) | 1985-08-05 | 1990-06-15 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von praeparationen auf basis von blutgerinnungsfaktoren. |
CA1293941C (en) | 1985-11-08 | 1992-01-07 | Maria Erlinda Co-Sarno | Method for preparing antihemophilic factor (ahf) by cold precipitation and for improving solubility of recovered ahf product |
US5180583A (en) | 1985-11-26 | 1993-01-19 | Hedner Ulla K E | Method for the treatment of bleeding disorders |
JPS62195331A (ja) | 1986-02-24 | 1987-08-28 | Nippon Sekijiyuujishiya | 血液凝固第8因子製剤の製法 |
AT390374B (de) | 1986-03-18 | 1990-04-25 | Schwab & Co Gmbh | Verfahren zum pasteurisieren von plasmaprotein und plasmaproteinfraktionen |
DE3609431A1 (de) | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung eines den blutgerinnungsfaktor viii enthaltenden, sterilen praeparates |
US4841023A (en) | 1986-06-25 | 1989-06-20 | New York Blood Center, Inc. | Inactivation of viruses in labile protein-containing compositions using fatty acids |
AT391808B (de) | 1986-11-03 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion |
GB8628104D0 (en) | 1986-11-25 | 1986-12-31 | Connaught Lab | Pasteurization of immunoglobin solutions |
CA1331157C (en) | 1987-04-06 | 1994-08-02 | Randal J. Kaufman | Method for producing factor viii:c-type proteins |
ES2006632A6 (es) | 1987-04-21 | 1989-05-01 | Green Cross Corp | Procedimiento de tratamiento termico de fibrinogeno. |
IL86417A (en) | 1987-05-22 | 1992-09-06 | Armour Pharma | Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers |
US4876241A (en) | 1987-05-22 | 1989-10-24 | Armour Pharmaceutical Company | Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants |
US4795806A (en) | 1987-07-16 | 1989-01-03 | Miles Laboratories, Inc. | Phospholipid affinity purification of Factor VIII:C |
JPH0387173A (ja) | 1987-09-10 | 1991-04-11 | Teijin Ltd | ヒト活性化天然型ファクター8cの製造方法及びそれに用いる形質転換体 |
DE3730533A1 (de) | 1987-09-11 | 1989-03-30 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen |
KR890004724A (ko) * | 1987-09-17 | 1989-05-09 | 히사시 미하라 | 신규 프로테아제 제제(製劑) |
US5605884A (en) | 1987-10-29 | 1997-02-25 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Factor VIII formulations in high ionic strength media |
CA1329760C (en) * | 1987-10-29 | 1994-05-24 | Ted C. K. Lee | Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media |
US4877608A (en) * | 1987-11-09 | 1989-10-31 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media |
US5177191A (en) | 1987-12-21 | 1993-01-05 | Miles, Inc. | Gel filtration of factor VIII |
DK18288D0 (da) | 1988-01-15 | 1988-01-15 | Nordisk Gentofte | Fremgangsmaade til pasteurisering af vandige oploesninger af faktor viii |
WO1989009784A1 (en) | 1988-04-08 | 1989-10-19 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Production of heat-stable factor viii concentrate |
US4981951A (en) | 1988-04-14 | 1991-01-01 | Miles Inc. | Lectin affinity chromatography of factor VIII |
FR2632309B1 (fr) | 1988-06-07 | 1990-08-24 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de purification par voie chromatographique de proteines, notamment de facteur viii, et les produits obtenus |
US5047249A (en) | 1988-07-22 | 1991-09-10 | John Morris Co., Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions and promoting wound healing |
US5051353A (en) | 1988-08-09 | 1991-09-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Preservation and restoration of hemoglobin in blood substitutes |
JPH02157231A (ja) * | 1988-12-07 | 1990-06-18 | Bio Kagaku Kenkyusho:Kk | 細胞増殖抑制剤 |
DE3904354A1 (de) | 1989-02-14 | 1990-08-16 | Behringwerke Ag | Pasteurisiertes, gereinigtes von willebrand-faktor-konzentrat und verfahren zu seiner herstellung |
FR2665449B1 (fr) | 1990-08-02 | 1995-04-14 | Aquitaine Developp Transf Sang | Procede de fabrication de facteur von willebrand ayant une tres haute purete, depourvu en majeure partie de facteur antihemophilique (fviiic), et facteur von willebrand ainsi obtenu, ainsi qu'une composition pharmaceutique le contenant. |
US5760183A (en) | 1989-02-17 | 1998-06-02 | Association D'aquitaine Pour De Developpment De La Transfusion Sanguine Et Des Recherches Hematologiques | Process for the manufacture of very high-purity antithaemophilic factor (FVIIIC), and von Willebrand factor, and pharmaceutical compositions containing same |
CN1047342A (zh) | 1989-05-13 | 1990-11-28 | 杭州市中心血站 | 因子viii的生产及其病毒灭活方法 |
DK0399321T3 (da) | 1989-05-24 | 1993-08-09 | Miles Inc | Gelfiltrering af varmebehandlet faktor VIII |
GB8913183D0 (en) * | 1989-06-08 | 1989-07-26 | Central Blood Lab Authority | Chemical products |
US5138034A (en) | 1989-07-12 | 1992-08-11 | The Green Cross Corporation | Method of fractionating plasma proteins |
US5062498A (en) | 1989-07-18 | 1991-11-05 | Jaromir Tobias | Hydrostatic power transfer system with isolating accumulator |
DE69029765T2 (de) | 1989-07-24 | 1997-05-15 | Bayer Ag | Stabilisierung von hochgereinigten Proteinen |
DE3926034C3 (de) | 1989-08-07 | 1996-11-21 | Behringwerke Ag | Verfahren zur Herstellung eines stabilen Faktors VIII |
FR2651437A1 (fr) | 1989-09-05 | 1991-03-08 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre du complexe facteur viii-facteur von willebrand de la coagulation sanguine a partir de plasma total. |
DK162233C (da) | 1989-11-09 | 1992-03-16 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til isolering af faktor viii fra blodplasma og pharmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes isolerede fator viii |
SE465222C5 (sv) | 1989-12-15 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning |
US5439882A (en) | 1989-12-29 | 1995-08-08 | Texas Tech University Health Sciences Center | Blood substitute |
DE4001451A1 (de) | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
US5418130A (en) | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
US5587490A (en) | 1990-04-16 | 1996-12-24 | Credit Managers Association Of California | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
US5798238A (en) | 1990-04-16 | 1998-08-25 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants with quinolines as photosensitizer |
WO1991017194A1 (en) * | 1990-05-07 | 1991-11-14 | Exxon Chemical Patents Inc. | UNSATURATED α-OLEFIN COPOLYMERS AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF |
US5378612A (en) | 1990-05-11 | 1995-01-03 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Culture medium for production of recombinant protein |
US5232844A (en) | 1990-05-15 | 1993-08-03 | New York Blood Center | Photodynamic inactivation of viruses in cell-containing compositions |
US5712086A (en) | 1990-05-15 | 1998-01-27 | New York Blood Center, Inc. | Process for transfusing cell containing fractions sterilized with radiation and a quencher of type I and type II photodynamic reactions |
FR2662166A1 (fr) | 1990-05-18 | 1991-11-22 | Fondation Nale Transfusion San | Procede de preparation de facteur viii de tres haute purete comprenant une etape rapide d'immunoadsorption. |
IT1248723B (it) | 1990-06-12 | 1995-01-26 | Scalvo S P A | Processo per la purificazione del fattore viii e fattore viii ottenuto con tale processo |
AU654962B2 (en) | 1990-07-12 | 1994-12-01 | Dade Produktions Ag | Factor VIII:Ca chromogenic assay |
CA2051092C (en) | 1990-09-12 | 2002-07-23 | Stephen A. Livesey | Method and apparatus for cryopreparation, dry stabilization and rehydration of biological suspensions |
US5272135A (en) | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
FR2673632A1 (fr) | 1991-03-08 | 1992-09-11 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique. |
DE4111393A1 (de) | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Stabilisierte faktor viii-praeparationen |
SE468480B (sv) | 1991-05-24 | 1993-01-25 | Arne Holmgren | Modifierat tioredoxin och dess anvaendning |
WO1993000807A1 (en) | 1991-07-03 | 1993-01-21 | Cryolife, Inc. | Method for stabilization of biomaterials |
US5254350A (en) | 1991-07-22 | 1993-10-19 | Helena Laboratories Corporation | Method of preparing a thromboplastin extract |
CA2078721A1 (en) | 1991-09-24 | 1993-03-25 | Hiroshi Yonemura | Process for preparing human coagulation factor viii protein complex |
FR2681867B1 (fr) | 1991-09-26 | 1993-12-31 | Pasteur Merieux Serums Vaccins | Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues. |
US5278289A (en) | 1991-11-12 | 1994-01-11 | Johnson Alan J | Antihemophilic factor stabilization |
US5192743A (en) | 1992-01-16 | 1993-03-09 | Genentech, Inc. | Reconstitutable lyophilized protein formulation |
JPH05331071A (ja) * | 1992-01-17 | 1993-12-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 |
AT399818B (de) | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
AU670793B2 (en) | 1992-04-30 | 1996-08-01 | Alpha Therapeutic Corporation | Improved solubilization and stabilization of factor VIII complex |
US5288853A (en) | 1992-04-30 | 1994-02-22 | Alpha Therapeutic Corporation | Factor viii purification process |
US5378601A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-03 | Montefiore Medical Center | Method of preserving platelets with apyrase and an antioxidant |
US5424471A (en) * | 1992-07-31 | 1995-06-13 | U.S. Bioscience, Inc. | Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same |
CA2124690C (en) * | 1992-10-02 | 2007-09-11 | Thomas Osterberg | Composition comprising coagulation factor viii formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer |
IT1256622B (it) | 1992-12-04 | 1995-12-12 | Sclavo Spa | Processo per l'estrazione del complesso fattore viii-fattore von willebrand (fviii:c-fvw) da plasma umano totale. |
DE4242863A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF |
CN1064552C (zh) | 1993-02-09 | 2001-04-18 | 奥克塔法马有限公司 | 失活无脂质被膜病毒的方法 |
SE9301581D0 (sv) * | 1993-05-07 | 1993-05-07 | Kabi Pharmacia Ab | Protein formulation |
SE504074C2 (sv) | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
US5576291A (en) | 1993-09-13 | 1996-11-19 | Baxter International Inc. | Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency |
US5353835A (en) | 1993-09-23 | 1994-10-11 | Ingersoll-Rand Company | Air tank drain |
IT1268920B1 (it) | 1994-03-29 | 1997-03-13 | Syfal Srl | Macchina rotativa per la decorazione-smaltatura in particolare dipiastrelle ceramiche. |
IL113010A0 (en) | 1994-03-31 | 1995-10-31 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
US5514781A (en) | 1994-04-11 | 1996-05-07 | Bayer Corporation | Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins |
US5955448A (en) | 1994-08-19 | 1999-09-21 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof |
FR2719479B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Sanofi Elf | Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage. |
ES2194911T3 (es) | 1994-06-02 | 2003-12-01 | Elan Drug Delivery Ltd | Metodo para evitar la agregacion de proteinas/peptidos cuando tiene lugar su rehidratacion o descongelacion. |
US5580856A (en) | 1994-07-15 | 1996-12-03 | Prestrelski; Steven J. | Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof |
DE4431833C1 (de) | 1994-09-07 | 1995-05-18 | Blutspendedienst Der Drk Lande | Verfahren zur Herstellung eines AHF-Konzentrates |
GB2293100A (en) | 1994-09-15 | 1996-03-20 | Medeva Europ Ltd | Pharmaceutical compositions with deuterium oxide |
SE503424C2 (sv) | 1994-11-14 | 1996-06-10 | Pharmacia Ab | Process för rening av rekombinant koagulationsfaktor VIII |
SE9403915D0 (sv) | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Annelie Almstedt | Process A |
AU4526996A (en) * | 1994-12-28 | 1996-07-19 | Biotime, Inc. | Plasma expanders and blood substitutes |
GB9501040D0 (en) | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Quadrant Holdings Cambridge | Dried composition |
SE9501189D0 (sv) * | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Pharmacia Ab | Protein formulation |
US5679549A (en) | 1995-05-04 | 1997-10-21 | Bayer Corporation | Production of recombinant factor VIII in the presence of liposome-like substances of mixed composition |
JP3927248B2 (ja) * | 1995-07-11 | 2007-06-06 | 第一製薬株式会社 | Hgf凍結乾燥製剤 |
KR0167677B1 (ko) * | 1995-08-31 | 1999-02-01 | 김광호 | 다중 비트 테스트를 위한 패턴 발생기를 가지는 메모리 테스트 시스템 |
SE9503380D0 (sv) | 1995-09-29 | 1995-09-29 | Pharmacia Ab | Protein derivatives |
ES2099678B1 (es) | 1995-11-03 | 1998-02-16 | Grifols Grupo Sa | Procedimiento para la inactivacion de virus en proteinas. |
ATE235814T1 (de) | 1995-11-06 | 2003-04-15 | New York Blood Ct Inc | Behandlung von roten blutzellen zur inaktivierung von virien durch verwendung von pathalocyanine und rotlicht |
US5659017A (en) | 1995-11-07 | 1997-08-19 | Alpha Therapeutic Corporation | Anion exchange process for the purification of Factor VIII |
US5925738A (en) | 1995-12-01 | 1999-07-20 | The American National Red Cross | Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins |
US5851800A (en) | 1996-05-14 | 1998-12-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | Process for producing a protein |
US6632648B1 (en) | 1996-05-14 | 2003-10-14 | Elan Drug Delivery Limited | Methods of terminal sterilization of fibrinogen |
US5763401A (en) * | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
ATE365052T1 (de) | 1999-02-22 | 2007-07-15 | Univ Connecticut | Neue albuminfreie faktor viii formulierungen |
CA2378751C (en) | 1999-07-13 | 2012-11-06 | Biovitrum Ab | Stable factor viii compositions |
US6440414B1 (en) * | 1999-10-01 | 2002-08-27 | Amgen Inc. | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent |
JP2007519623A (ja) | 2003-12-19 | 2007-07-19 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | Vii因子ポリペプチドの安定化された組成物 |
EP1977763A4 (en) | 2005-12-28 | 2010-06-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES |
JO3324B1 (ar) | 2006-04-21 | 2019-03-13 | Amgen Inc | مركبات علاجية مجففة بالتبريد تتعلق بالعصارة الهضمية |
SI2337580T1 (sl) | 2008-09-03 | 2012-06-29 | Octapharma Ag | Stabilizirani sestavki za rekombinanto proizveden faktor VIII |
-
2000
- 2000-02-22 AT AT00907322T patent/ATE365052T1/de active
- 2000-02-22 CN CN200910171121A patent/CN101810854A/zh active Pending
- 2000-02-22 CA CA002634674A patent/CA2634674A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-22 CZ CZ2008-828A patent/CZ307715B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 CA CA002634663A patent/CA2634663C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 EP EP09075396A patent/EP2130554B1/en not_active Revoked
- 2000-02-22 CZ CZ2008-827A patent/CZ307322B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 EP EP15154020.0A patent/EP2921180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PL PL382299A patent/PL203893B1/pl unknown
- 2000-02-22 EP EP00907322A patent/EP1154796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 CN CNB008063044A patent/CN100553678C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 DK DK06077229.0T patent/DK1820516T3/da active
- 2000-02-22 PT PT60772290T patent/PT1820516E/pt unknown
- 2000-02-22 CA CA2362927A patent/CA2362927C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 AU AU28843/00A patent/AU777972B2/en not_active Expired
- 2000-02-22 ES ES00907322T patent/ES2288843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 WO PCT/US2000/040068 patent/WO2000048635A1/en active Application Filing
- 2000-02-22 CN CN2009101711245A patent/CN101683522B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 DE DE60035260T patent/DE60035260T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 US US09/507,011 patent/US6586573B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PT PT00907322T patent/PT1154796E/pt unknown
- 2000-02-22 PL PL382288A patent/PL203177B1/pl unknown
- 2000-02-22 PL PL382300A patent/PL204701B1/pl unknown
- 2000-02-22 PL PL356453A patent/PL198123B1/pl unknown
- 2000-02-22 PT PT09075396T patent/PT2130554E/pt unknown
- 2000-02-22 EP EP10075019.9A patent/EP2193809B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 DK DK09075396.3T patent/DK2130554T3/da active
- 2000-02-22 DK DK00907322T patent/DK1154796T3/da active
- 2000-02-22 CZ CZ20012996A patent/CZ300547B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 DK DK10075019.9T patent/DK2193809T3/en active
- 2000-02-22 CA CA2634664A patent/CA2634664C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 EP EP06077229.0A patent/EP1820516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 ES ES06077229T patent/ES2435141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 MX MXPA01008515A patent/MXPA01008515A/es active IP Right Grant
- 2000-02-22 RU RU2001125929/15A patent/RU2244556C2/ru active
- 2000-02-22 PT PT100750199T patent/PT2193809E/pt unknown
- 2000-02-22 BR BRPI0008405-0B1A patent/BR0008405B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 ES ES09075396T patent/ES2394755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 JP JP2000599425A patent/JP5149470B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 ES ES10075019.9T patent/ES2541470T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-01 US US10/610,723 patent/US7087723B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-15 US US11/434,634 patent/US7247707B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-06-18 US US11/764,770 patent/US8058226B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-07 CY CY20071101050T patent/CY1108030T1/el unknown
- 2007-12-07 HK HK10106491.9A patent/HK1139862A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-12-07 HK HK10100752.6A patent/HK1133583A1/ not_active IP Right Cessation
- 2007-12-07 HK HK07113386.8A patent/HK1106705A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-01 JP JP2008120035A patent/JP5006832B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2008-09-30 JP JP2008255510A patent/JP5140539B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-09-30 US US13/250,789 patent/US8372800B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-01-20 JP JP2012009767A patent/JP5596064B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-12-04 CY CY20121101185T patent/CY1113969T1/el unknown
-
2013
- 2013-02-06 US US13/760,900 patent/US8765665B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-11-01 JP JP2013227977A patent/JP6038003B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-05-23 US US14/286,391 patent/US9352027B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-02-20 JP JP2015031316A patent/JP6155442B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2015-11-11 JP JP2015220875A patent/JP6253627B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-02-18 HK HK16101857.2A patent/HK1213801A1/zh unknown
- 2016-05-04 US US15/146,835 patent/US9669076B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-04-27 JP JP2017088289A patent/JP2017125076A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-07-02 JP JP2018125917A patent/JP2018172413A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL198123B1 (pl) | Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie |