PL203177B1 - Sposób liofilizacji wodnego preparatu farmaceutycznego - Google Patents

Sposób liofilizacji wodnego preparatu farmaceutycznego

Info

Publication number
PL203177B1
PL203177B1 PL382288A PL38228800A PL203177B1 PL 203177 B1 PL203177 B1 PL 203177B1 PL 382288 A PL382288 A PL 382288A PL 38228800 A PL38228800 A PL 38228800A PL 203177 B1 PL203177 B1 PL 203177B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
factor viii
temperature
nacl
sucrose
freezing
Prior art date
Application number
PL382288A
Other languages
English (en)
Inventor
Marc Besman
Erik Bjornson
Feroz Jameel
Ramesh Kashi
Michael Pikal
Serguei Tchessalov
John Carpenter
Original Assignee
Baxter Int
Univ Connecticut
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26944588&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL203177(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Baxter Int, Univ Connecticut filed Critical Baxter Int
Publication of PL203177B1 publication Critical patent/PL203177B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A61K38/37—Factors VIII
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
    • Y10S530/829—Blood

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób liofilizacji wodnego preparatu farmaceutycznego zawierającego czynnik VIII, krystalizujący środek objętościowy i NaCl.
Czynnik VIII stanowi występujące w osoczu białko, które odgrywa rolę kofaktora w kaskadzie reakcji prowadzących do krzepnięcia krwi. Niedobór aktywności czynnika VIII we krwi powoduje zaburzenie krzepliwości, znane jako hemofilia A, dziedziczną chorobę dotykającą głównie mężczyzn. Hemofilię A leczy się obecnie preparatami leczniczymi czynnika VIII pochodzącymi z osocza ludzkiego lub wytwarzanymi z wykorzystaniem technologii rekombinacji DNA. Preparaty takie podaje się albo w odpowiedzi na incydent krwawienia (terapia na żądanie) lub w czę stych, regularnych odstę pach czasu dla zapobiegania niekontrolowanym incydentom krwawienia (profilaktyka).
Wiadomo, że czynnik VIII jest stosunkowo nietrwały w preparatach farmaceutycznych. W osoczu krwi czynnik VIII jest zazwyczaj kompleksowany innym białkiem osocza, czynnikiem von Willebrand'a (vWF), który występuje w osoczu w dużym nadmiarze molowym w stosunku do czynnika VIII, w ten sposób zapobiega jego przedwczesnemu rozkładowi. W stabilizacji czynnika VIII in vivo może również odgrywać rolę inne cyrkulujące białko osocza, albumina. Aktualnie wytwarzane preparaty czynnika VIII bazują na stosowaniu do stabilizowania czynnika VIII w trakcie procesu wytwarzania i przechowywania przede wszystkim albuminy i/lub czynnika vWF.
Jednak w aktualnie wytwarzanych preparatach czynnika VIII albumina i vWF pochodzą z osocza krwi ludzkiej i ich stosowanie jest ograniczone przez szereg niedogodności. Z powodu konieczności dodawania do preparatów ogromnego nadmiaru molowego albuminy w stosunku do czynnika VIII w celu jego stabilizacji, występują trudności ze scharakteryzowaniem samego białka czynnika VIII w powyższych preparatach. Dodanie albuminy pochodzącej z osocza ludzkiego do czynnika VIII jest również postrzegane jako niekorzystne w stosunku do preparatów czynnika VIII wytwarzanego metodą rekombinacji. Wynika to z faktu, że preparaty czynnika VIII wytwarzanego metodą rekombinacji, przy braku dodawanej albuminy, nie zawierałyby białek pochodzących z osocza ludzkiego, co teoretycznie zmniejszałoby ryzyko przenoszenia wirusów.
Opisano kilka prób formułowania czynnika VIII bez albuminy lub vWF (albo o stosunkowo niskiej zawartości tych składników). Na przykład w patencie USA 5565427 (EP 508194) złożonym na rzecz Freudenberga (należącym do Behringwerke) opisane są preparaty czynnika VIII zawierające oprócz substancji pomocniczych, takich jak chlorek sodu i sacharoza, szczególne połączenie substancji powierzchniowo czynnej i aminokwasu, a konkretnie argininy i glicyny. Substancja powierzchniowo czynna, polisorbat lub polisorbat 80, jest obecna w ilości od 0,001 do 0,5% (obj./obj.), podczas gdy arginina i glicyna są obecne w ilości od 0,01 do 1 mola/l. Sacharoza jest obecna w ilości od 0,1 do 10%. W przykładzie 2 tego patentu podano, że roztwory: (1) sacharoza 0,75%, glicyna 0,4 M i NaCl 0,15 M oraz (2) cytrynian sodu 0,01 M, glicyna 0,08 M, lizyna 0,016 M, CaCl2 0,0025 M i NaCl 0,4 M po 16 godzinach nie były stabilne w roztworach, podczas gdy roztwory (3) sacharoza 1%, arginina 0,14 M, NaCl 0,1 M i (4) sacharoza 1%, glicyna 0,4 M, arginina 0,14 M, NaCl 0,1 M i Tween 80 0,05% wykazywały stabilność.
W patencie USA 5763401 (EP 818204) na rzecz Nayera (należącym do Bayer) również opisano preparaty farmaceutyczne czynnika VIII niezawierające albuminy, o składzie: sacharoza 15-60 mM, NaCl do 50 mM, CaCl2 do 5 mM, glicyna 65-400 mM i histydyna do 50 mM. Jako stabilne określono następujące konkretne preparaty: (1) NaCl 150 mM, CaCl2 2,5 mM i mannitol 165 mM; oraz (2) sacharoza 1%, NaCl 30 mM, CaCl2 2,5 mM, histydyna 20 mM i glicyna 290 mM. Preparat zawierający większe ilości cukru (maltoza 10%, NaCl 50 mM, CaCl2 2,5 mM i histydyna 5 mM) w postaci liofilizatu wykazuje słabą stabilność w porównaniu z preparatem (2).
W patencie USA 5733873 (EP 627 924) na rzecz Osterberga (należącym do Pharmacia & Upjohn) ujawniono preparaty o zawartości środka powierzchniowo czynnego w zakresie 0,01-1 mg/ml. W patencie tym ujawniono preparaty zawierające następujące substancje pomocnicze: polisorbat 20 lub 80 w ilości co najmniej 0,01 mg/ml, korzystnie 0,02-1,0 mg/ml; NaCl co najmniej 0,1 M; sól wapnia co najmniej 0,5 mM; oraz histydyna co najmniej 1 mM. W szczególności ujawnione zostały następujące konkretne preparaty: (1) histydyna 14,7-50-65 mM; NaCl 0,31-0,6 M, CaCl2 4 mM, polisorbat 80 0,001-0,02-0,025%, z 0,1% PEG 4000 lub bez PEG 4000 albo sacharoza 19,9 mM; oraz (2) mannitol 20 mg/ml, histydyna 2,67 mg/ml, NaCl 18 mg/ml, CaCl2 3,7 mM; i polisorbat 80 0,23 mg/ml.
Opisano także inne próby zastosowania chlorku sodu w niskich lub wysokich stężeniach. W patencie USA 4877608 (EP 315968) na rzecz Lee (należącym do Rhone-Poulenc Rorer) ujawniono prePL 203 177 B1 paraty o stosunkowo niskim stężeniu chlorku sodu, konkretnie preparaty o składzie: NaCl 0,5-15 mM, CaCl2 5 mM, histydyna 0,2-5 mM, chlorowodorek lizyny 0,01-10 mM i do 10% cukru. „Cukier może stanowić maltoza w stężeniu do 10%, 10% sacharoza lub 5% mannitol.
W patencie USA 5605884 (EP 0314 095) na rzecz Lee (należącym do Rhone-Poulenc Rorer) ujawniono stosowanie preparatów o stosunkowo wysokim stężeniu chlorku sodu. Preparaty te zawierają: NaCl 0,35-1,2 M, CaCl2 1,5-40 mM, histydynę 1-50 mM i „cukier w stężeniu do 10% taki jak mannitol, sacharoza lub maltoza. Podano przykład preparatu zawierającego: NaCl 0,45 M, CaCl2 2,3 mM i histydynę 1,4 mM.
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 96/22107 na rzecz Rosera (należącym do Quadrant Holdings Cambridge Limited) opisano preparaty zawierające cukier trehalozę. Preparaty te mają następujący skład: (1) NaCl 0,1 M, CaCl2 15 mM, histydyna 15 mM i trehaloza 1,27 M (48%); lub (2) CaCl2 0,011%, histydyna 0,12%, Tris 0,002%, Tween 80- 002%, PEG 33500- 004%, trehaloza 7,5% oraz NaCl 0,13% albo 1,03%.
Pozostałe preparaty farmaceutyczne czynnika VIII znane ze stanu techniki na ogół zawierają albuminę i/lub vWF, w celu stabilizacji czynnika VIII, a zatem nie mają istotnego znaczenia dla obecnego wynalazku. Na przykład w patencie USA 5328694 (EP 511234) na rzecz Schwinna (należącym do Octapharma AG) opisano preparat o następującym składzie: disacharyd 100-650 mM i aminokwas 100 mM - 1,0 M. W szczególności ujawnione są następujące preparaty: (1) sacharoza 0,9 M, glicyna 0,25 M, lizyna 0,25 M i CaCl2 3 mM; oraz (2) sacharoza 0,7 M, glicyna 0,5 M i CaCl2 5 mM.
Mimo wielu wysiłków w kierunku formułowania czynnika VIII bez albuminy lub vWF, nadal istnieje zapotrzebowanie na preparaty farmaceutyczne czynnika VIII wykazujące stabilność bez obecności albuminy lub innych białek.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób liofilizacji wodnego preparatu farmaceutycznego zawierającego czynnik VIII, krystalizujący środek objętościowy i NaCl, który polega na tym, że:
(a) zamraża się wodny preparat farmaceutyczny w temperaturze poniżej -35°C;
(b) wygrzewa się preparat farmaceutyczny w temperaturze w zakresie od -30°C do -19°C;
(c) obniża się temperaturę preparatu farmaceutycznego do poniżej -50°C.
(d) wygrzewa się preparat farmaceutyczny w temperaturze w zakresie od -39°C; do -30°C, a następnie (e) poddaje się preparat farmaceutyczny sublimacji.
Liofilizację wodnej kompozycji czynnika VIII przeprowadza się w pojemniku z wykorzystaniem liofilizatora, w ten sposób, że etap początkowego zamrażania składa się z kolei z etapów: (a) obniżania temperatury w komorze liofilizacyjnej do co najmniej około -45°C; (b) podwyższania temperatury w komorze od około -25°C do około -15°C; i następnie (c) obniżania temperatury w komorze do co najmniej około -45°C. W procesie tym, temperaturę komory korzystnie obniża się lub podwyższa z prędkością w zakresie od około 0,5°C do około 1,0°C na minutę. W etapie (a) temperaturę korzystnie utrzymuje się przez około 1 godzinę i obniża się do około -55°C. W etapie (b) korzystnie utrzymuje się temperaturę w zakresie od -25°C do -15°C przez 1 do 3 godzin, a bardziej korzystnie temperatura wynosi -22°C, natomiast w etapie (c) temperaturę korzystnie utrzymuje się przez około 1 godzinę. Kompozycja czynnika VIII stosowana w tym procesie korzystnie zawiera od 4% do 10% środka wybranego z grupy obejmującej mannitol, glicynę i alaninę, a także korzystnie zawiera od 1% do 4% środka wybranego z grupy obejmującej sacharozę, trehalozę, rafinozę i argininę. Dodatkowo, w skład stosowanej w tym procesie kompozycji czynnika VIII wchodzi NaCl w zakresie od około 100 mM do około 300 mM.
Definicje
O ile nie stwierdzono inaczej, określenia stosowane w tym opisie należy rozumieć w sposób następujący:
Czynnik VIII - cząsteczka czynnika VIII występuje w naturze oraz w preparatach farmaceutycznych w postaci niejednorodnie rozproszonych polipeptydów wywodzących się z jednego genu (patrz, np. Andersson i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 2979-2983, maj 1986). Określenie „czynnik VIII stosowane tutaj odnosi się do wszystkich takich polipeptydów, pochodzących z osocza krwi lub wytworzonych przy użyciu technik rekombinacji DNA. Dostępne na rynku przykłady preparatów farmaceutycznych zawierających czynnik VIII obejmują sprzedawane pod nazwą handlową HEMOFIL M i REKOMBINATE (dostępne z firmy Baxter Healthcare Corporation, Deerfield, Illinois, USA). Inne preparaty znajdujące się aktualnie w badaniach zawierają przede wszystkim pojedyncze podzbiory cząsteczek czynnika VIII, z brakującą częścią domeny B cząsteczki.
PL 203 177 B1
International Unit, IU - jednostka międzynarodowa - stanowi jednostkę miary aktywności (mocy) czynnika VIII przy krzepnięciu krwi mierzoną standardowym testem, na przykład jednym z następujących:
Test jednostopniowy. Testy jednostopniowe znane są w stanie techniki, jak np. opisane w publikacji Lee, Martin L i wsp., An Effect of Predilution on Potency Assays of Factor VIII Concentrates, Thrombosis Research (Pergamon Press Ltd.) 30, 511-519 (1983).
Testy barwne. Testy barwne, takie jak Coatest Factor VIII, są do nabycia na rynku z Chromogenix AB, Molndal, Szwecja.
Wygrzewanie - określenie „wygrzewanie będzie stosowane do wskazania etapu procesu liofilizacji preparatu farmaceutycznego poddawanego liofilizacji, występującego przed zamrażaniem preparatu, w trakcie którego temperaturę preparatu podwyższa się od temperatury niższej do wyższej, a następnie po pewnym okresie czasu ponownie obniża się.
Środek objętościowy - dla celu obecnego wynalazku środki objętościowe stanowią jednostki chemiczne nadające strukturę „plackowi lub pozostałej stałej masie preparatu farmaceutycznego po jego liofilizacji, zapobiegające jego zapadaniu. Krystalizujący środek objętościowy oznaczać będzie niniejszym opisany środek objętościowy, który można poddawać krystalizacji podczas liofilizacji, inny niż chlorek sodu. Do tej grupy krystalizujących środków objętościowych nie zalicza się HES.
Sublimacja, zamrażanie, liofilizacja - „sublimacja, jeśli nie wynika inaczej z kontekstu, w jakim się pojawia, będzie stosowana do wskazania części procesu liofilizacji, w której podwyższa się temperaturę preparatu farmaceutycznego w celu odprowadzenia z niego wody. Etapy „zamrażania w procesie liofilizacji są to etapy poprzedzające etap „sublimacji. „Liofilizacja, jeśli nie wskazano inaczej, będzie odnosić się do całego procesu liofilizacji, obejmującego zarówno etapy zamrażania jak i sublimacji.
Jeśli nie zaznaczono inaczej, określenia procentowe wyrażają procenty wagowo-objętościowe, a temperatura wyrażona jest w skali Celsjusza.
Stosowany w preparatach według wynalazku czynnik VIII może stanowić albo czynnik VIII o wysokim stopniu czystości pochodzący z osocza ludzkiego lub, bardziej korzystnie, może to być czynnik VIII wytwarzany metodą rekombinacji. Rekombinowany czynnik VIII może być wytwarzany przez komórki jajnika chomika chińskiego (CHO) transfekowane wektorem niosącym sekwencję DNA kodującą cząsteczkę czynnika VIII. Sposoby otrzymywania takich transfekowanych komórek CHO są opisane, między innymi, w patencie USA 4757006 na rzecz Toole, Jr., ze stanu techniki znane są również alternatywne metody (patrz np. patent US 4868112, również Toole, Jr., oraz zgłoszenie międzynarodowe PCT WO-A-91-09122). Metody stosowane do hodowli komorek CHO wytwarzających czynnik VIII są także znane z techniki, na przykład ze zgłoszenia patentu europejskiego EP 0362218 należącego do Genetics Institute, zatytułowanego „Improved method for producing Factor VIII: C-type proteins. Rekombinantowy czynnik VIII może być także wytwarzany na innych liniach komórkowych, takich jak komórki nerkowe noworodków chomika (BHK). Wytwarzana metodą rekombinacji cząsteczka czynnika VIII może stanowić albo czynnik VIII pełnej długości lub pochodną z delecją, taką jak cząsteczka czynnika VIII pozbawiona domeny B.
Opisane w tym zgłoszeniu kompozycje czynnika VIII mogą być liofilizowane i rekonstytuowane do wskazanego stężenia, dla specjalisty jest więc oczywiste, że preparaty można także rekonstytuować w bardziej rozcieńczonej postaci. Na przykład, preparat według wynalazku liofilizowany i/lub normalnie rekonstytuowany w 2 ml roztworu, może być także rekonstytuowany w większej objętości rozpuszczalnika, na przykład w 5 ml. Szczególnie dogodne jest bezzwłoczne wstrzykiwanie preparatu czynnika VIII pacjentowi, ponieważ w tym przypadku czynnik VIII jest mniej narażony na zmniejszenie aktywności, która następuje w sposób gwałtowniejszy w bardziej rozcieńczonych roztworach czynnika VIII.
Opracowanie preparatu i liofilizacji
W celu uzyskania maksymalnej stabilności, kompozycje czynnika VIII według wynalazku korzystnie poddaje się liofilizacji. Podczas liofilizacji, czynnik VIII przechodzi z fazy ciekłej w bezpostaciową fazę amorficzną, co jest uważane za zabezpieczające białko przed niestabilnością chemiczną i/lub konformacyjną. Liofilizowany preparat oprócz fazy amorficznej zawiera także składnik ulegający podczas liofilizacji krystalizacji. Przypuszczalnie umożliwia to szybką liofilizację kompozycji czynnika VIII i powstawanie bardziej zadowalającego placka (to znaczy placka, który w minimalnym stopniu odstaje od brzegu pojemnika, w którym był liofilizowany). Dla celów niniejszego wynalazku, stabilizatory dobrano tak, aby występowały przede wszystkim w fazie amorficznej liofilizowanego produktu, podPL 203 177 B1 czas gdy środki objętościowe (z wyjątkiem HES) dobrano tak, aby podczas zamrażania ulegały krystalizacji.
Zarówno czynnik VIII jak i stabilizator korzystnie są rozproszone w fazie amorficznej placka liofilizacyjnego. Masa stabilizatora korzystnie jest stosunkowo duża w porównaniu z masą pozostałych substancji pomocniczych fazy amorficznej. Ponadto, pozorna temperatura zeszklenia (Tg') fazy amorficznej podczas sublimacji korzystnie jest stosunkowo wysoka, podobnie jak temperatura zeszklenia (Tg) stałej substancji podczas przechowywania. Stwierdzono, że pożądana jest krystalizacja chlorku sodu w produkcie, ponieważ amorficzny chlorek sodu będzie obniżał Tg' fazy amorficznej.
W celu uniknięcia zapadania się placka w konkretnej kompozycji, główne suszenie korzystnie prowadzi się przy temperaturze produktu niższej od pozornej temperatury zeszklenia zamrożonego koncentratu. Dla uzyskania obniżenia Tg' może być także konieczne wydłużenie czasu suszenia. Dalsze informacje na temat liofilizacji można znaleźć w publikacji Carpenter, J.F. i Chang, B.S., Lyophilization of Protein Pharmaceuticals, Biotechnology and Biopharmaceutical Manufacturing, Processing and Preservation, wyd. K.E. Avis i V.L. Wu (Buffalo Grove, Izrael: Interpharm Press, Inc.), str. 199-264 (1996).
P r z y k ł a d 1
W kilku próbach badano wpływ stężenia czynnika VIII i dodatku stabilizatora na utrzymywanie aktywności czynnika VIII. Badania te prowadzono stosując jako wzorcowy środek objętościowy mannitol, a jako wzorcowy stabilizator sacharozę. W tabeli 1 opisano trzy próbne preparaty stosowane w badaniach. Wszystkie stosowane w badaniach preparaty mia ły następujący skład: Tris 10 mM, NaCl 200 mM, mannitol 8%, CaCl2 4 mM i Tween 80 - 0,02% oraz pH = 7,0.
T a b e l a 1
Próbka nr Stężenie początkowe czynnika VIII (IU/ml) Sacharoza %
IA 600 -
IB 60 -
IC 60 2
Próbki te poddawano liofilizacji, stosując cykl sublimacji przedstawiony w tabeli 2, w celu utrzymania temperatury produktu poniżej pozornej temperatury zeszklenia (Tg'). Badania metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC) wykazały w preparatach opartych na mannitolu występowanie przemiany w temperaturze w przybliżeniu -40°C. W celu utrzymania temperatury produktu poniżej tej wartości, temperaturę półki podczas głównego suszenia ustalono na -32°C. Główne suszenie prowadzono w tych warunkach przez około 55 godzin, podczas gdy cały cykl trwał około 80 godzin.
T a b e l a 2
Metoda zamrażania/ wytwarzania Opis
I (zamrażanie) Chłodzenie do +5°C; Chłodzenie do -5°C z prędkością 1°C/min, utrzymywanie przez 20 minut, Chłodzenie do -20±5°C z prędkością 1°C/min, utrzymywanie przez 1 godzinę (do 3 godzin); Chłodzenie do -45°C z prędkością 0,5°C/min, utrzymywanie przez 1 godzinę.
II Zamrażanie według metody I Utrzymywanie w temperaturze -35°C przez 48 godzin.
III Zamrażanie według metody I Utrzymywanie w temperaturze -35°C przez 48 godzin; Utrzymywanie w temperaturze -20°C przez 48 godzin.
IV (sublimacja) Półka -32°C podczas głównego suszenia przez około 55 godzin (do 100 godzin); Produkt < -40°C podczas głównego suszenia; Jednostajny wzrost od -32°C do +40°C z prędkością 0,2°C/min; Półka +40°C podczas drugiego suszenia przez 3 godziny.
PL 203 177 B1
Aktywność czynnika VIII w próbkach określano metodą jednostopniowego testu na krzepliwość, porównywano z próbką kontrolną utrzymywaną w temperaturze -45°C. Wyniki oznaczenia przedstawiono w tabeli 3.
T a b e l a 3
Metoda wytwarzania % utraty aktywności czynnika VIII podczas każdego etapu
Preparat IA (600 IU/ml) Preparat IB (60 IU/ml) Preparat IC (60 IU/ml, sacharoza 2%)
I 6,7 37,5 41,7
II 2,0 9,3 3,9
III 7,3 11,6 5,0
IV (liofilizacja) 20,0 24,2 18,3
Wyniki wskazują, że stężenie białka wywiera wpływ na utrzymanie aktywności czynnika VIII podczas zamrażania. Preparaty zawierające 60 IU/ml utraciły około 37-42% początkowej aktywności czynnika VIII podczas etapu zamrażania, podczas gdy w preparatach zawierających 600 IU/ml utrata aktywności czynnika VIII wynosiła 6,7%. Wyniki te wskazują, że wyższe stężenie białka wywiera działanie ochronne podczas zamrażania. Jakkolwiek sacharoza zapewniała pewną ochronę czynnikowi VIII przy temperaturach pośrednich, jak również podczas sublimacji, nie wykazywała działania ochronnego w początkowym etapie zamrażania.
P r z y k ł a d 2
W rezultacie opracowania metody liofilizacji przedstawionej w przykł adzie 1, podję to dalsze próby optymalizacji tego procesu. Stwierdzono, że kompozycje liofilizatu o wyższej temperaturze zeszklenia (i, teoretycznie, większej stabilności czynnika VIII) można wytwarzać przez: (1) obniżenie zamrażania temperatury początkowo do -45°C lub poniżej (na przykład do około -50°C lub -55°C); (2) podwyższenie temperatury do -22°C lub -20°C (±5°C); a następnie (3) ponowne obniżenie temperatury do -45°C lub poniżej. Temperaturę podwyższa się lub obniża, zależnie od przypadku, z prędkością w zakresie od około 0,5°C do około 1,0°C/minutę. Po osiągnięciu pożądanej temperatury, kompozycję utrzymuje się w tej temperaturze przez czas od 1 do 3 godzin. Ten ulepszony cykl zamrażania przedstawiono w tabeli 4.
T a b e l a 4
Metoda zamrażania Opis
I Chłodzenie do +5°C; Chłodzenie do -5°C z prędkością 0,5-1°C/min, utrzymywanie przez 20 minut; Chłodzenie do temp. W zakresie od -55°C do -45°C z prędkością 0,5°-1°C/min, utrzymywanie przez 1 godzinę; Ogrzewanie do -22°C (±5°C) z prędkością 0,5-1°C/min, utrzymywanie przez 1 do 3 godzin; Chłodzenie do -45°C z prędkością 0,5-1°C/minutę, utrzymywanie przez około 1 godzinę.
Jeśli nie wskazano inaczej, temperatury podane w tym i pozostałych przykładach odnoszą się do temperatur półki liofilizatora, a nie do temperatury samego produktu. Po ulepszeniu cyklu zamrażania, pozostałą część procesu liofilizacji można prowadzić jak wskazano w przykładzie 1, lub w inny opisany tutaj sposób albo zgodnie z wiedzą specjalisty.
Ten ulepszony sposób liofilizacji okazał się przydatny w przypadku preparatów zawierających jako środek objętościowy glicynę, jak również dla preparatów z mannitolem. Ma on także zastosowanie do wytwarzania preparatów wykorzystujących inne środki objętościowe według wynalazku.
P r z y k ł a d 3
Należy przypuszczać, że w celu uzyskania produktu sublimacji o akceptowalnym wyglądzie placka i temperaturze zeszklenia, może zajść potrzeba krystalizacji środka objętościowego liofilizowanych preparatów farmaceutycznych zawierających chlorek sodu, takiego jak glicyna lub mannitol. Opracowano zatem następującą ulepszoną metodę liofilizacji dla krystalizujących substancji objętościowych.
PL 203 177 B1
T a b e l a 5a - etapy zamraż ania
Etap procesu Temperatura Czas trwania etapu
Pierwsze zamrażanie -40°C lub poniżej 1 godzina
Pierwsze wygrzewanie od -27°C do -25°C 3 godziny
Drugie zamrażanie -55°C 1 godzina
Drugie wygrzewanie -36°C 4 godziny
Trzecie zamrażanie -50°C 1 godzina
T a b e l a 5b - etapy sublimacji
Etap procesu Temperatura Czas trwania etapu
Pierwsze suszenie -35°C Do 100 godzin
Drugie suszenie: etap pierwszy 40°C 3 godziny
Drugie suszenie: etap drugi 45°C 3 godziny
Drugie suszenie: etap trzeci 50°C 3 godziny
Zmiany temperatury w etapach zamrażania następowały z prędkością w zakresie od 0,5°C/minutę do 1°C /minutę. Należy przypuszczać, że dłuższy czas trwania poszczególnych etapów byłby równie skuteczny.
Przed pierwszym etapem zamrażania, ustala się temperaturę w zakresie od około 2°C do około 8°C przez około 1 godzinę, w celu doprowadzenia wszystkich ampułek do mniej więcej jednakowej temperatury. Następnie liofilizator chłodzi się do -5°C. Pierwszy etap zamrażania powinno się prowadzić w temperaturze poniżej -30°C, korzystnie poniżej -35°C, szczególnie korzystnie około -40°C. Po jego zakończeniu, pierwszy etap wygrzewania powinien być prowadzony w temperaturze w zakresie od -30°C do -19°C, bardziej korzystnie albo w zakresie od około -28°C do -25°C (jeśli środek objętościowy stanowi glicyna) albo w zakresie od -24°C do -21°C (jeśli środek objętościowy stanowi mannitol), przy czym najbardziej korzystne są temperatury od -26°C do -23°C, w których, jak należy przypuszczać, krystalizujące środki objętościowe ulegają, przynajmniej częściowej, krystalizacji. Niższy zakres temperatur w pobliżu -27°C, w przypadku preparatów zawierających mannitol lub argininę, nie jest zalecany. Ten etap prowadzi się korzystnie przez około 3 godziny.
Po zakończeniu pierwszego etapu wygrzewania temperaturę obniża się, korzystnie do poniżej 50°C, a bardziej korzystnie do poniżej -55°C przez około 1 godzinę. Należy przypuszczać, że w tym czasie w preparacie zarodkuje chlorek sodu.
Podczas drugiego etapu wygrzewania, temperaturę preparatu farmaceutycznego podwyższa się do zakresu od około -39°C do około -30°C, korzystnie do około -33°C dla kompozycji zawierających mannitol i -36°C dla kompozycji zawierających glicynę. Należy przypuszczać, że w tym czasie następuje, przynajmniej częściowy, wzrost kryształów NaCl. Ten etap korzystnie prowadzi się przez około 4 godziny. Po jego zakończeniu, temperaturę liofilizatora obniża się do około -50°C, korzystnie przez około 1 godzinę w celu obniżenia temperatury preparatu.
W następujących potem etapach suszenia, zmiany temperatury zachodzą z prędkością w zakresie od około 0,1°C/minutę, do 0,5°C/minutę. Po obniżeniu ciśnienia w liofilizatorze do około 8,67 Pa (65 mTorów), temperaturę podwyższa się do zakresu od około -35°C do około -32°C do pierwszego suszenia. W tej temperaturze sublimują z preparatu kryształy lodu. Etap prowadzi się przez czas do 100 godzin, albo do czasu aż większość lodu ulegnie sublimacji. Temperaturę, w którym większość lodu uległa sublimacji można określić, na przykład, stosując wskaźnik punktu rosy, który wskazuje koniec sublimacji lodu, gdy odczyt spada (punkt przegięcia).
Po etapie pierwszego suszenia temperaturę podwyższa się do +40°C, korzystnie z prędkością 0,2°C/minutę, dla zapoczątkowania drugiego suszenia, mającego na celu usunięcie kolejnej części wody z preparatu. Temperaturę tę utrzymuje się korzystnie przez około 3 godziny. Drugi i trzeci etap
PL 203 177 B1 drugiego suszenia następują po etapie pierwszym, gdzie temperaturę podnosi się do około +45°C przez około 3 godziny, a następnie do około +50°C przez kolejne trzy godziny w celu obniżenia zawartości wody w placku liofilizacyjnym do poniżej 2% (wag.).

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób liofilizacji wodnego preparatu farmaceutycznego zawierającego czynnik VIII, krystalizujący środek objętościowy i NaCl, znamienny tym, że obejmuje etapy:
    (a) zamrażania wodnego preparatu farmaceutycznego w temperaturze poniżej -35°C;
    (b) wygrzewania preparatu farmaceutycznego w temperaturze w zakresie od -30°C do -19°C;
    (c) obniżania temperatury preparatu farmaceutycznego do poniżej -50°C.
    (d) wygrzewania preparatu farmaceutycznego w temperaturze w zakresie od -39°C do -30°C; a nastę pnie (e) sublimacji preparatu farmaceutycznego.
PL382288A 1999-02-22 2000-02-22 Sposób liofilizacji wodnego preparatu farmaceutycznego PL203177B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25527999A 1999-02-22 1999-02-22
US45275299A 1999-12-01 1999-12-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL203177B1 true PL203177B1 (pl) 2009-09-30

Family

ID=26944588

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL382288A PL203177B1 (pl) 1999-02-22 2000-02-22 Sposób liofilizacji wodnego preparatu farmaceutycznego
PL382300A PL204701B1 (pl) 1999-02-22 2000-02-22 Liofilizowana kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie
PL382299A PL203893B1 (pl) 1999-02-22 2000-02-22 Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie
PL356453A PL198123B1 (pl) 1999-02-22 2000-02-22 Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL382300A PL204701B1 (pl) 1999-02-22 2000-02-22 Liofilizowana kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie
PL382299A PL203893B1 (pl) 1999-02-22 2000-02-22 Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie
PL356453A PL198123B1 (pl) 1999-02-22 2000-02-22 Kompozycja czynnika VIII bez dodatku albuminy i jej zastosowanie

Country Status (19)

Country Link
US (8) US6586573B1 (pl)
EP (5) EP2193809B1 (pl)
JP (9) JP5149470B2 (pl)
CN (3) CN101683522B (pl)
AT (1) ATE365052T1 (pl)
AU (1) AU777972B2 (pl)
BR (1) BR0008405B1 (pl)
CA (4) CA2634663C (pl)
CY (2) CY1108030T1 (pl)
CZ (3) CZ307322B6 (pl)
DE (1) DE60035260T2 (pl)
DK (4) DK2130554T3 (pl)
ES (4) ES2288843T3 (pl)
HK (1) HK1213801A1 (pl)
MX (1) MXPA01008515A (pl)
PL (4) PL203177B1 (pl)
PT (4) PT2130554E (pl)
RU (1) RU2244556C2 (pl)
WO (1) WO2000048635A1 (pl)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501040D0 (en) * 1995-01-19 1995-03-08 Quadrant Holdings Cambridge Dried composition
US7253262B2 (en) * 1995-01-19 2007-08-07 Quandrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
US7244824B2 (en) * 1995-01-19 2007-07-17 Quadrant Drug Delivery Limited Dried blood factor composition comprising trehalose
US6214054B1 (en) 1998-09-21 2001-04-10 Edwards Lifesciences Corporation Method for fixation of biological tissues having mitigated propensity for post-implantation calcification and thrombosis and bioprosthetic devices prepared thereby
EP2193809B1 (en) 1999-02-22 2015-04-08 University of Connecticut Albumin-free factor VIII formulations
US6830917B2 (en) * 2001-12-10 2004-12-14 Baxter Healthcare S.A. Method of isolation and purification of trypsin from pronase protease and use thereof
KR20040065278A (ko) * 2001-12-21 2004-07-21 노보 노르디스크 에이/에스 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물
CN1607958A (zh) 2001-12-21 2005-04-20 诺和诺德医疗保健公司 因子ⅶ多肽的液体组合物
US6878168B2 (en) 2002-01-03 2005-04-12 Edwards Lifesciences Corporation Treatment of bioprosthetic tissues to mitigate post implantation calcification
US6982080B2 (en) * 2002-03-15 2006-01-03 Wyeth Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions
GB0207092D0 (en) * 2002-03-26 2002-05-08 Sod Conseils Rech Applic Stable pharmaceutical composition containing factor VIII
US20040009918A1 (en) * 2002-05-03 2004-01-15 Hanne Nedergaard Stabilised solid compositions of modified factor VII
BRPI0311959B8 (pt) * 2002-06-21 2021-05-25 Novo Nordisk Healthcare Ag composição, métodos para preparar um polipeptídeo estável do fator vii, e para tratar uma síndrome responsiva do fator vii, e, uso do polipeptídeo do fator vii
GB0304636D0 (en) * 2003-02-28 2003-04-02 Britannia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical composition for nasal delivery
CA2518327A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Novo Nordisk Health Care Ag Liquid, aqueous, pharmaceutical compositions of factor vii polypeptides
US7897734B2 (en) * 2003-03-26 2011-03-01 Novo Nordisk Healthcare Ag Method for the production of proteins
MXPA05012476A (es) * 2003-05-23 2006-02-22 Novo Nordisk Healthcare Ag Estabilizacion de proteina en solucion.
EP1641487B1 (en) * 2003-06-25 2012-02-29 Novo Nordisk Health Care AG Liquid composition of factor vii polypeptides
JP5306597B2 (ja) * 2003-07-01 2013-10-02 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト 第ｖｉｉ因子ポリペプチドの液体水性薬学的組成物
DE10333317A1 (de) * 2003-07-22 2005-02-17 Biotecon Therapeutics Gmbh Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA)
WO2005012347A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
KR100560697B1 (ko) * 2003-08-06 2006-03-16 씨제이 주식회사 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제
CN102872451A (zh) * 2003-08-14 2013-01-16 诺和诺德医疗保健公司 因子vii多肽类的含水液体药物组合物
CZ300795B6 (cs) * 2003-09-02 2009-08-12 Pliva-Lachema A. S. Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
US8541002B2 (en) * 2003-09-12 2013-09-24 Agenus Inc. Vaccine for treatment and prevention of herpes simplex virus infection
KR20140093711A (ko) * 2003-12-19 2014-07-28 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 인자 ｖｉｉ 폴리펩티드의 안정화된 조성물
GB0404586D0 (en) * 2004-03-01 2004-04-07 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to organic materials
CA2554018A1 (en) * 2004-03-04 2005-09-29 Wyeth Lyophilization method to improve excipient crystallization
ATE489105T1 (de) * 2004-03-19 2010-12-15 Baxter Int Faktor ixa zur behandlung von blutungsstörungen
US7319032B2 (en) * 2004-04-22 2008-01-15 Medtox Non-sugar sweeteners for use in test devices
KR100624013B1 (ko) * 2004-06-25 2006-09-19 주식회사 녹십자홀딩스 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제
PL1835938T3 (pl) 2004-12-27 2014-01-31 Baxalta Inc Koniugaty polimer-czynnik von Willebrandta
FR2881139A1 (fr) * 2005-01-26 2006-07-28 Agronomique Inst Nat Rech Composition pour la lyophilisation de proteines
CA2612937C (en) * 2005-07-22 2014-05-06 Amgen Inc. Concentrated protein lyophilates, methods, and uses
EP3225233B1 (en) 2005-11-01 2019-08-14 Wyeth LLC Sodium chloride solution for drug reconstitution
EP1946110B1 (en) * 2005-11-09 2010-10-06 Ajinomoto Co., Inc. Screening method for kokumi-imparting agents
EP2233137B1 (en) * 2005-11-09 2014-04-30 Ajinomoto Co., Inc. Calcium receptor activator
US8420144B2 (en) * 2005-11-09 2013-04-16 Ajinomoto Co., Inc. Kokumi-imparting agent, method of using, and compositions containing same
US20070237758A1 (en) * 2005-11-22 2007-10-11 Anthony Barry Immunoglobulin fusion protein formulations
PT1969004E (pt) 2005-12-28 2011-11-25 Novo Nordisk As Composições que compreendem uma insulina acilada e zinco e método para criar tais composições
US7982010B2 (en) 2006-03-31 2011-07-19 Baxter International Inc. Factor VIII polymer conjugates
CA2647314A1 (en) 2006-03-31 2007-11-08 Baxter International Inc. Pegylated factor viii
US7985839B2 (en) 2006-03-31 2011-07-26 Baxter International Inc. Factor VIII polymer conjugates
US7645860B2 (en) 2006-03-31 2010-01-12 Baxter Healthcare S.A. Factor VIII polymer conjugates
US9175283B2 (en) * 2006-05-31 2015-11-03 Genzyme Corporation Use polysaccharides for promotion of enzymatic activity
US8007992B2 (en) 2006-10-27 2011-08-30 Edwards Lifesciences Corporation Method of treating glutaraldehyde-fixed pericardial tissue with a non-aqueous mixture of glycerol and a C1-C3 alcohol
TWI417113B (zh) * 2006-11-07 2013-12-01 Acambis Inc 以凍乾法穩定疫苗
JP5876208B2 (ja) 2006-12-15 2016-03-02 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 延長されたｉｎｖｉｖｏ半減期を有する第ＶＩＩａ因子−（ポリ）シアル酸結合体
FR2913020B1 (fr) 2007-02-23 2012-11-23 Biomethodes Nouveaux facteurs viii pour le traitement des hemophiles de type a
BRPI0808259A2 (pt) * 2007-03-05 2014-07-08 Cadila Healthcare Ltd "formulação, processo de liofilização, formulação liofilizada, e processo para preparar uma formulação liofilizada"
AU2013204652B2 (en) * 2007-04-26 2015-06-18 Bayer Healthcare Llc Stabilization of liquid solutions of recombinant protein for frozen storage
JP5401446B2 (ja) * 2007-04-26 2014-01-29 バイエル ヘルスケア エルエルシー 凍結貯蔵を目的とした、組み換えタンパク質溶液の安定化
EP2156753A4 (en) * 2007-05-08 2010-11-24 Ajinomoto Kk FATTY-FREE FOOD
US9101691B2 (en) 2007-06-11 2015-08-11 Edwards Lifesciences Corporation Methods for pre-stressing and capping bioprosthetic tissue
US9034818B2 (en) * 2007-06-13 2015-05-19 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulations comprising an insulin derivative
GB0715285D0 (en) * 2007-08-06 2007-09-12 Britannia Pharmaceuticals Ltd Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery
CN101376022B (zh) * 2007-08-31 2011-11-30 上海医药工业研究院 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物
US8357387B2 (en) 2007-12-21 2013-01-22 Edwards Lifesciences Corporation Capping bioprosthetic tissue to reduce calcification
CN101903030A (zh) * 2007-12-21 2010-12-01 灵感生物制药学有限公司 含海藻糖的稳定化因子ix制剂
SI2235197T1 (sl) 2007-12-27 2017-10-30 Baxalta GmbH Procesi celične kulture
EP2113564A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-04 Arecor Limited Protein formulation
CA2729972C (en) * 2008-08-05 2018-11-20 Wyeth Llc Lyophilization above collapse
RU2011110459A (ru) 2008-08-21 2012-09-27 Октафарма АГ (CH) Рекомбинантно полученный человеческий фактор viii и ix
WO2010027766A1 (en) * 2008-08-27 2010-03-11 Schering Corporation Lyophilized formulatons of engineered anti-il-23p19 antibodies
US20110178019A1 (en) * 2008-09-03 2011-07-21 Brita Rippner New protecting compositions for recombinantly produced factor viii
WO2010030670A2 (en) * 2008-09-10 2010-03-18 Genentech, Inc. Compositions and methods for the prevention of oxidative degradation of proteins
ES2607003T3 (es) * 2008-10-30 2017-03-28 Novo Nordisk A/S Tratamiento de diabetes mellitus utilizando inyecciones de insulina con una frecuencia de inyección inferior a la diaria
BRPI0921429B1 (pt) 2008-11-07 2022-07-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Formulação farmacêutica liofilizada estável, e, método para preparar um fator liofilizado estável
EP2248518B1 (en) 2009-04-17 2013-01-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof.
JP5909755B2 (ja) 2009-07-27 2016-04-27 リポクセン テクノロジーズ リミテッド 非血液凝固タンパク質の糖ポリシアル酸化
EP3093029A1 (en) 2009-07-27 2016-11-16 Baxalta GmbH Blood coagulation protein conjugates
SG178141A1 (en) 2009-07-27 2012-03-29 Baxter Int Blood coagulation protein conjugates
US8809501B2 (en) 2009-07-27 2014-08-19 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
US8642737B2 (en) 2010-07-26 2014-02-04 Baxter International Inc. Nucleophilic catalysts for oxime linkage
GB0915480D0 (en) 2009-09-04 2009-10-07 Arecor Ltd Stable formulation of factor viii
PL4218797T3 (pl) 2009-09-21 2025-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stabilizowane płynne i liofilizowane preparaty adamts13
KR20120114235A (ko) 2009-11-03 2012-10-16 그리폴스 테라퓨틱스 인코포레이티드 알파-1 프로테이나제 억제제에 대한 조성물, 방법 및 키트
RU2540480C2 (ru) * 2009-11-24 2015-02-10 Грифольс Терапьютикс Инк. Способы, композиции и наборы для лиофилизации
RU2682720C2 (ru) * 2010-01-19 2019-03-21 Ханми Сайенс Ко., Лтд. Жидкие составы для конъюгата эритропоэтина длительного действия
EP2656863B1 (en) 2010-03-23 2019-09-18 Edwards Lifesciences Corporation Methods of conditioning sheet bioprosthetic tissue
CA2794135C (en) 2010-06-17 2018-01-02 Edwards Lifesciences Corporation Methods for stabilizing a bioprosthetic tissue by chemical modification of antigenic carbohydrates
US8906601B2 (en) 2010-06-17 2014-12-09 Edwardss Lifesciences Corporation Methods for stabilizing a bioprosthetic tissue by chemical modification of antigenic carbohydrates
TWI621625B (zh) * 2010-09-17 2018-04-21 巴克斯歐塔公司 在弱酸性至中性ｐｈ中經由具有組胺酸的水性調配物穩定免疫球蛋白
EP2627318B1 (en) 2010-10-12 2017-08-16 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients
JP6049625B2 (ja) 2010-10-27 2016-12-21 ノヴォ ノルディスク アー／エス 様々な注射間隔を用いて施されるインスリン注射を使用する、真性糖尿病の治療
EP2635297B1 (en) 2010-11-05 2019-02-27 Baxalta GmbH A new variant of antihemophilic factor viii having increased specific activity
US9351829B2 (en) 2010-11-17 2016-05-31 Edwards Lifesciences Corporation Double cross-linkage process to enhance post-implantation bioprosthetic tissue durability
RU2013131911A (ru) * 2010-12-16 2015-01-27 Ново Нордиск А/С Водный раствор фактора viii
DK2654794T3 (da) 2010-12-22 2020-06-08 Baxalta GmbH Materialer og fremgangsmåder til konjugering af et vandopløseligt fedtsyrederivat til et protein
BRPI1105317A2 (pt) 2011-01-24 2013-04-30 Fundacco Hemoct De Ribeirco Preto produÇço estÁvel e em larga escala de fviii humano em linhagem celular humana sk-hep-1
KR102031020B1 (ko) 2011-03-31 2019-10-14 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인간 프로그램화된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체의 안정한 제제 및 관련된 치료
WO2012138416A1 (en) 2011-04-08 2012-10-11 Bio-Rad Laboratories, Inc. Pcr reaction mixtures with decreased non-specific activity
EP2694684B1 (en) 2011-04-08 2017-05-31 Bio-Rad Laboratories, Inc. Sso7-polymerase conjugates with decreased non-specific activity
US20140227250A1 (en) 2012-08-23 2014-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of antibodies to tslp
US10238771B2 (en) 2012-11-08 2019-03-26 Edwards Lifesciences Corporation Methods for treating bioprosthetic tissue using a nucleophile/electrophile in a catalytic system
EA201890671A1 (ru) * 2013-03-15 2019-01-31 Биовератив Терапьютикс Инк. Препараты полипептида фактора viii
RU2015144076A (ru) * 2013-03-15 2017-04-24 БАЙЕР ХелсКер ЛЛСи Композиции рекомбинантного фактора viii
US9700486B2 (en) 2013-04-24 2017-07-11 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US9839579B2 (en) 2013-04-24 2017-12-12 Corning Incorporated Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients
US10137172B2 (en) 2013-04-30 2018-11-27 Novo Nordisk A/S Administration regime
KR102058864B1 (ko) * 2013-12-16 2019-12-24 주식회사 티움바이오 인자 vii의 융합 단백질을 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물
AU2015240353A1 (en) * 2014-04-01 2016-11-17 Advantech Bioscience Farmaceutica Ltda. Stable Factor VIII formulations with low sugar-glycine
AU2015240354A1 (en) * 2014-04-01 2016-11-17 Advantech Bioscience Farmaceutica Ltda. Stabilization of Factor VIII without calcium as an excipient
BR112017002090B1 (pt) 2014-08-04 2021-06-01 Csl Limited Composição aquosa de fator viii de coagulação e método de estabilizar uma molécula de fviii
CN107073082B (zh) * 2014-08-20 2021-04-30 博尔托拉制药公司 Xa因子解毒剂的冻干制剂
IL251834B2 (en) * 2014-10-23 2023-09-01 Ngm Biopharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions containing peptide variants and methods of using them
DK3287139T3 (da) 2015-04-21 2021-09-13 Beijing Staidson Medical Tech Co Ltd Nervevækstfaktorsammensætning og injektionspulver
WO2016169454A1 (zh) 2015-04-21 2016-10-27 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司 一种神经生长因子组合物及注射粉剂
US11173197B2 (en) 2015-07-07 2021-11-16 Bluewillow Biologics, Inc. Methods and compositions for nanoemulsion vaccine formulations
JP2018521129A (ja) * 2015-07-07 2018-08-02 ナノビオ コーポレイションＮａｎｏｂｉｏ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ タンパク質の安定化のための方法および組成物
WO2017011275A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 Nersissian Aram M Factor viii protein compositions and methods of treating hemophilia a
EP3167877A1 (en) * 2015-11-12 2017-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for the production of freeze-dried pellets comprising factor viii
CN108883160B (zh) * 2016-02-24 2022-06-28 博尔托拉制药公司 因子xa解毒剂的冻干制剂
PT3463308T (pt) * 2016-06-01 2022-03-11 Servier Ip Uk Ltd Formulações de óxido de polialquileno asparaginase e métodos de fabrico e utilização do mesmo
CN110381962B (zh) * 2016-12-21 2023-10-13 孙崇谨 用于血浆蛋白的活性保存的新颖方法
WO2018204374A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
JP6630315B2 (ja) 2017-06-27 2020-01-15 矢崎総業株式会社 ノイズ低減ユニット
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
KR20210089215A (ko) 2018-11-07 2021-07-15 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-lag3 항체 및 항-pd-1 항체의 공동-제제
AU2020204922B2 (en) * 2019-01-06 2025-04-24 Endo Global Aesthetics Limited Collagenase formulations and methods of producing the same
AU2020300820A1 (en) 2019-07-04 2022-03-03 CSL Behring Lengnau AG A truncated von willebrand factor (vWF) for increasing the in vitro stability of coagulation factor VIII
CN114096269B (zh) 2019-07-12 2024-06-11 诺和诺德股份有限公司 高浓度胰岛素制剂
CN110772487B (zh) * 2019-12-09 2021-09-21 湖南科伦制药有限公司 一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法
US20220089738A1 (en) 2020-09-24 2022-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable Formulations of Programmed Death Receptor 1 (PD-1) Antibodies and Hyaluronidase Variants and Fragments Thereof and Methods of Use Thereof
CN112121009B (zh) * 2020-09-24 2022-12-02 科兴生物制药股份有限公司 一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂
US20220380439A1 (en) 2020-11-09 2022-12-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption
US20230030281A1 (en) * 2021-04-09 2023-02-02 Hyalo Technologies, LLC Method of sterilization of biologics
US20220323621A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Hyalo Technologies, LLC Method of sterilization of biologics
CA3228445A1 (en) * 2021-08-11 2023-02-16 Salvador Grancha Gamon Method for producing human plasma-derived factor viii / von willebrand factor and composition obtained
CN114015758B (zh) * 2021-10-15 2022-06-24 无锡百泰克生物技术有限公司 一种冻干保护剂、荧光pcr检测试剂盒及冻干工艺

Family Cites Families (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB941019A (en) 1961-04-27 1963-11-06 Crookes Lab Ltd Improvements in and relating to the stability of anti-haemophilic globulin (factor viii)
US3389314A (en) 1962-05-07 1968-06-18 Penn Controls Proportional silicon controlled rectifier driven system for a heat motor
US3681126A (en) 1969-11-25 1972-08-01 Monsanto Co Flame retardant article containing tris-(3 - halo - 2-hydroxypropyl)-hydroxymethylphosphonium chloride
US3839314A (en) * 1971-06-29 1974-10-01 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3770631A (en) 1971-06-29 1973-11-06 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma
US4073886A (en) 1973-01-30 1978-02-14 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Blood fractionation process using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3980432A (en) 1973-04-02 1976-09-14 Behringwerke Aktiengesellschaft Partial thromboplastin, its use as diagnostic agent and process for preparing it
US3893991A (en) 1973-04-05 1975-07-08 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene
US3893990A (en) 1973-04-05 1975-07-08 Baxter Laboratories Inc Clarification of blood serum and plasma using a block copolymer of ethylene oxide and polyoxypropylene
US4086218A (en) 1975-04-11 1978-04-25 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma II
US4189425A (en) 1975-04-11 1980-02-19 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma I
US4069216A (en) 1975-06-16 1978-01-17 Edward Shanbrom, Inc. Simplified methods for preparation of very high purity Factor VIII concentrate
US4089944A (en) 1975-12-22 1978-05-16 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Rapidly solubilized AHF composition and process for preparing same
US4027013A (en) 1976-01-22 1977-05-31 William L. Wilson Clottable fibrinogen free factor VIII and albumin product and process
SU663404A1 (ru) 1976-12-30 1979-05-25 Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им. М.В.Ломоносова Способ получени фибрин-мономера
US4137223A (en) 1977-05-16 1979-01-30 Edward Shanbrom, Inc. Method of preserving blood plasma II
SE443293B (sv) 1978-01-25 1986-02-24 Blombaeck E G B Blodfraktionsframstellning
DE2916711A1 (de) 1979-04-25 1980-11-06 Behringwerke Ag Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
FR2460305A2 (fr) 1979-06-29 1981-01-23 Merieux Inst Procede de preparation d'un concentre de facteur viii
US4386068A (en) 1980-02-26 1983-05-31 Cutter Laboratories, Inc. Antihemophilic factor concentrate and method for preparation
JPS56127308U (pl) 1980-02-27 1981-09-28
US4440679A (en) 1980-03-05 1984-04-03 Cutter Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
US4341764A (en) 1980-03-05 1982-07-27 Cutter Laboratories, Inc. Method of preparing fibronectin and antihemophilic factor
US4623717A (en) 1980-03-05 1986-11-18 Miles Laboratories, Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
EP0035204B2 (en) 1980-03-05 1991-05-22 Miles Inc. Pasteurized therapeutically active protein compositions
JPS56127308A (en) 1980-03-11 1981-10-06 Green Cross Corp:The Blood-coagulation factor 8 pharmaceutical
JPS56135418A (en) 1980-03-27 1981-10-22 Green Cross Corp:The Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human
AT369263B (de) 1980-08-27 1982-12-27 Immuno Ag Verfahren zur herstellung eines faktor viii(ahf) -hochkonzentrates
DE3033932C2 (de) 1980-09-10 1984-05-24 Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten
JPS5770814A (en) 1980-10-17 1982-05-01 Isamu Horikoshi Oral preparation of blood clotting eighth factor
JPS6122022Y2 (pl) 1981-01-10 1986-07-02
US4495278A (en) 1981-04-27 1985-01-22 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Process for making novel blood clotting enzyme compositions
US4479938A (en) 1981-06-25 1984-10-30 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Therapeutic composition containing factor VIIa
US4382083A (en) 1981-06-25 1983-05-03 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Therapeutic method for treating blood-clotting defects with factor VIIa
JPS5874617A (ja) 1981-10-28 1983-05-06 Green Cross Corp:The 人由来血液凝固第７因子含有水溶液の加熱処理方法
US4456590B2 (en) 1981-11-02 1989-05-30 Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate
US4481189A (en) 1982-04-14 1984-11-06 New York Blood Center Inc. Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives
US4591505A (en) 1982-04-14 1986-05-27 New York Blood Center, Inc. Process for inactivating hepatitis B virus
US4495175A (en) 1982-08-05 1985-01-22 University Of Rochester Preparation of highly purified human antihemophilic factor
DE3230849A1 (de) 1982-08-19 1984-02-23 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung
DE3237512A1 (de) 1982-10-09 1984-04-12 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur pasteurisierung von antihaemophilem kryopraezipitat (ahk) und danach hergestelltes antihaemophiles kryopraezipitat
GB2129685B (en) 1982-11-11 1985-11-13 Nat Biolog Standards Board Anti-haemophilic compositions
JPS59134730A (ja) 1983-01-20 1984-08-02 Green Cross Corp:The 血液凝固第８因子の加熱処理法
WO1984003628A1 (en) 1983-05-09 1984-09-27 Nordisk Insulinlab A concentrate of the antihemophilic factor viii and a process for producing it
NO167533C (no) 1983-03-31 1991-11-13 Scripps Clinic Res Fremgangsmaate ved fremstilling av faktor viii koagulerende polypeptider og monoklonale antistoffer overfor disse.
US4748120A (en) 1983-05-02 1988-05-31 Diamond Scientific Co. Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components
US4727027A (en) 1983-05-02 1988-02-23 Diamond Scientific Co. Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components
DE3318521A1 (de) 1983-05-20 1984-11-22 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München Verfahren zur herstellung eines antihaemophiliefaktor-konzentrats
AT379510B (de) 1983-05-20 1986-01-27 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf) -haeltigen praeparation
US4540573A (en) 1983-07-14 1985-09-10 New York Blood Center, Inc. Undenatured virus-free biologically active protein derivatives
DE3336631A1 (de) 1983-10-08 1985-04-18 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Verfahren zur pasteurisierung von plasma oder von konzentraten der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x
US4757006A (en) 1983-10-28 1988-07-12 Genetics Institute, Inc. Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production
US4693981A (en) 1983-12-20 1987-09-15 Advanced Genetics Research Institute Preparation of inactivated viral vaccines
JPS6122022A (ja) 1983-12-28 1986-01-30 Green Cross Corp:The 血漿蛋白の加熱処理方法
DE3586402T3 (de) 1984-01-12 2004-12-23 Chiron Corp. (N.D.Ges.D. Staates Delaware), Emeryville Proteinzusammensetzung mit Koagulations-wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
AT389815B (de) 1984-03-09 1990-02-12 Immuno Ag Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten
US4831012A (en) 1984-03-23 1989-05-16 Baxter International Inc. Purified hemoglobin solutions and method for making same
JPS60199829A (ja) 1984-03-24 1985-10-09 Nippon Sekijiyuujishiya 高純度抗血友病グロブリンの製造方法
US5043428A (en) 1984-08-31 1991-08-27 Behringwerke Aktiengesellschaft Pasteurized, isoagglutinin-free factor VIII preparation and a process for its production
US4543210A (en) 1984-10-04 1985-09-24 Miles Laboratories, Inc. Process for producing a high purity antihemophilic factor concentrate
US4613501A (en) 1984-12-21 1986-09-23 New York Blood Center, Inc. Inactivation of viruses in labile blood derivatives
JPS61271222A (ja) * 1985-05-24 1986-12-01 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ヒトインターロイキン１ポリペプチド及びその製造法
US4743680A (en) 1985-02-01 1988-05-10 New York University Method for purifying antihemophilic factor
US4847362A (en) 1985-02-01 1989-07-11 New York University Method for purifying antihemophilic factor
US4952675A (en) 1985-02-01 1990-08-28 New York University Method for purifying antihemophilic factor
JPH0788399B2 (ja) 1985-04-12 1995-09-27 ジェネティックス・インスチチュ−ト・インコ−ポレ−テッド 新規プロコアギュラント蛋白質
EP0229810B1 (en) 1985-07-09 1991-10-16 Quadrant Bioresources Limited Protection of proteins and the like
US4758657A (en) 1985-07-11 1988-07-19 Armour Pharmaceutical Company Method of purifying Factor VIII:C
ATE52922T1 (de) 1985-08-05 1990-06-15 Immuno Ag Verfahren zur herstellung von praeparationen auf basis von blutgerinnungsfaktoren.
AU6487286A (en) 1985-11-08 1987-05-14 Baxter Travenol Laboratories Inc. Antihemophilic factor by cold precipitation
US5180583A (en) 1985-11-26 1993-01-19 Hedner Ulla K E Method for the treatment of bleeding disorders
JPS62195331A (ja) 1986-02-24 1987-08-28 Nippon Sekijiyuujishiya 血液凝固第８因子製剤の製法
AT390374B (de) 1986-03-18 1990-04-25 Schwab & Co Gmbh Verfahren zum pasteurisieren von plasmaprotein und plasmaproteinfraktionen
DE3609431A1 (de) 1986-03-20 1987-09-24 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur herstellung eines den blutgerinnungsfaktor viii enthaltenden, sterilen praeparates
JPH0441740Y2 (pl) 1986-05-30 1992-09-30
US4841023A (en) 1986-06-25 1989-06-20 New York Blood Center, Inc. Inactivation of viruses in labile protein-containing compositions using fatty acids
AT391808B (de) 1986-11-03 1990-12-10 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion
GB8628104D0 (en) 1986-11-25 1986-12-31 Connaught Lab Pasteurization of immunoglobin solutions
CA1331157C (en) 1987-04-06 1994-08-02 Randal J. Kaufman Method for producing factor viii:c-type proteins
ES2006632A6 (es) 1987-04-21 1989-05-01 Green Cross Corp Procedimiento de tratamiento termico de fibrinogeno.
IL86417A (en) 1987-05-22 1992-09-06 Armour Pharma Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers
US4876241A (en) 1987-05-22 1989-10-24 Armour Pharmaceutical Company Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants
US4795806A (en) 1987-07-16 1989-01-03 Miles Laboratories, Inc. Phospholipid affinity purification of Factor VIII:C
JPH0387173A (ja) 1987-09-10 1991-04-11 Teijin Ltd ヒト活性化天然型ファクター８ｃの製造方法及びそれに用いる形質転換体
DE3730533A1 (de) 1987-09-11 1989-03-30 Biotest Pharma Gmbh Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen
KR890004724A (ko) * 1987-09-17 1989-05-09 히사시 미하라 신규 프로테아제 제제(製劑)
CA1329760C (en) 1987-10-29 1994-05-24 Ted C. K. Lee Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media
US5605884A (en) 1987-10-29 1997-02-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Factor VIII formulations in high ionic strength media
US4877608A (en) 1987-11-09 1989-10-31 Rorer Pharmaceutical Corporation Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media
US5177191A (en) 1987-12-21 1993-01-05 Miles, Inc. Gel filtration of factor VIII
DK18288D0 (da) 1988-01-15 1988-01-15 Nordisk Gentofte Fremgangsmaade til pasteurisering af vandige oploesninger af faktor viii
WO1989009784A1 (en) 1988-04-08 1989-10-19 Commonwealth Serum Laboratories Commission Production of heat-stable factor viii concentrate
US4981951A (en) 1988-04-14 1991-01-01 Miles Inc. Lectin affinity chromatography of factor VIII
FR2632309B1 (fr) 1988-06-07 1990-08-24 Lille Transfusion Sanguine Procede de purification par voie chromatographique de proteines, notamment de facteur viii, et les produits obtenus
US5047249A (en) 1988-07-22 1991-09-10 John Morris Co., Inc. Compositions and methods for treating skin conditions and promoting wound healing
US5051353A (en) 1988-08-09 1991-09-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Preservation and restoration of hemoglobin in blood substitutes
JPH02157231A (ja) * 1988-12-07 1990-06-18 Bio Kagaku Kenkyusho:Kk 細胞増殖抑制剤
DE3904354A1 (de) 1989-02-14 1990-08-16 Behringwerke Ag Pasteurisiertes, gereinigtes von willebrand-faktor-konzentrat und verfahren zu seiner herstellung
FR2665449B1 (fr) 1990-08-02 1995-04-14 Aquitaine Developp Transf Sang Procede de fabrication de facteur von willebrand ayant une tres haute purete, depourvu en majeure partie de facteur antihemophilique (fviiic), et facteur von willebrand ainsi obtenu, ainsi qu'une composition pharmaceutique le contenant.
US5760183A (en) 1989-02-17 1998-06-02 Association D'aquitaine Pour De Developpment De La Transfusion Sanguine Et Des Recherches Hematologiques Process for the manufacture of very high-purity antithaemophilic factor (FVIIIC), and von Willebrand factor, and pharmaceutical compositions containing same
CN1047342A (zh) 1989-05-13 1990-11-28 杭州市中心血站 因子viii的生产及其病毒灭活方法
ES2042138T3 (es) 1989-05-24 1993-12-01 Miles Inc. Filtracion en gel del factor viii tratado termicamente.
GB8913183D0 (en) * 1989-06-08 1989-07-26 Central Blood Lab Authority Chemical products
US5138034A (en) 1989-07-12 1992-08-11 The Green Cross Corporation Method of fractionating plasma proteins
US5062498A (en) 1989-07-18 1991-11-05 Jaromir Tobias Hydrostatic power transfer system with isolating accumulator
DE69029765T2 (de) 1989-07-24 1997-05-15 Bayer Ag Stabilisierung von hochgereinigten Proteinen
DE3926034C3 (de) 1989-08-07 1996-11-21 Behringwerke Ag Verfahren zur Herstellung eines stabilen Faktors VIII
FR2651437A1 (fr) 1989-09-05 1991-03-08 Lille Transfusion Sanguine Procede de preparation de concentre du complexe facteur viii-facteur von willebrand de la coagulation sanguine a partir de plasma total.
DK162233C (da) 1989-11-09 1992-03-16 Novo Nordisk As Fremgangsmaade til isolering af faktor viii fra blodplasma og pharmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes isolerede fator viii
SE465222C5 (sv) 1989-12-15 1998-02-10 Pharmacia & Upjohn Ab Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning
US5439882A (en) 1989-12-29 1995-08-08 Texas Tech University Health Sciences Center Blood substitute
DE4001451A1 (de) 1990-01-19 1991-08-01 Octapharma Ag Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix
US5798238A (en) 1990-04-16 1998-08-25 Baxter International Inc. Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants with quinolines as photosensitizer
US5587490A (en) 1990-04-16 1996-12-24 Credit Managers Association Of California Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
US5418130A (en) 1990-04-16 1995-05-23 Cryopharm Corporation Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants
WO1991017194A1 (en) * 1990-05-07 1991-11-14 Exxon Chemical Patents Inc. UNSATURATED α-OLEFIN COPOLYMERS AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF
US5378612A (en) 1990-05-11 1995-01-03 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Culture medium for production of recombinant protein
US5712086A (en) 1990-05-15 1998-01-27 New York Blood Center, Inc. Process for transfusing cell containing fractions sterilized with radiation and a quencher of type I and type II photodynamic reactions
US5232844A (en) 1990-05-15 1993-08-03 New York Blood Center Photodynamic inactivation of viruses in cell-containing compositions
FR2662166A1 (fr) 1990-05-18 1991-11-22 Fondation Nale Transfusion San Procede de preparation de facteur viii de tres haute purete comprenant une etape rapide d'immunoadsorption.
IT1248723B (it) 1990-06-12 1995-01-26 Scalvo S P A Processo per la purificazione del fattore viii e fattore viii ottenuto con tale processo
DE69111399T2 (de) 1990-07-12 1996-02-29 Baxter Diagnostics Inc., Deerfield, Ill. Chromogenes bestimmungsverfahren für den faktor viii:ca.
CA2051092C (en) 1990-09-12 2002-07-23 Stephen A. Livesey Method and apparatus for cryopreparation, dry stabilization and rehydration of biological suspensions
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
FR2673632A1 (fr) 1991-03-08 1992-09-11 Lille Transfusion Sanguine Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique.
DE4111393A1 (de) * 1991-04-09 1992-10-15 Behringwerke Ag Stabilisierte faktor viii-praeparationen
SE468480B (sv) 1991-05-24 1993-01-25 Arne Holmgren Modifierat tioredoxin och dess anvaendning
AU2309692A (en) 1991-07-03 1993-02-11 Cryolife, Inc. Method for stabilization of biomaterials
US5254350A (en) 1991-07-22 1993-10-19 Helena Laboratories Corporation Method of preparing a thromboplastin extract
CA2078721A1 (en) 1991-09-24 1993-03-25 Hiroshi Yonemura Process for preparing human coagulation factor viii protein complex
FR2681867B1 (fr) 1991-09-26 1993-12-31 Pasteur Merieux Serums Vaccins Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues.
US5278289A (en) 1991-11-12 1994-01-11 Johnson Alan J Antihemophilic factor stabilization
US5192743A (en) 1992-01-16 1993-03-09 Genentech, Inc. Reconstitutable lyophilized protein formulation
JPH05331071A (ja) * 1992-01-17 1993-12-14 Asahi Chem Ind Co Ltd カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法
AT399818B (de) 1992-04-24 1995-07-25 Immuno Ag Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation
US5288853A (en) 1992-04-30 1994-02-22 Alpha Therapeutic Corporation Factor viii purification process
WO1993022336A1 (en) 1992-04-30 1993-11-11 Alpha Therapeutic Corporation Improved solubilization and stabilization of factor viii complex
US5378601A (en) 1992-07-24 1995-01-03 Montefiore Medical Center Method of preserving platelets with apyrase and an antioxidant
US5424471A (en) * 1992-07-31 1995-06-13 U.S. Bioscience, Inc. Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same
CZ290342B6 (cs) * 1992-10-02 2002-07-17 Genetics Institute Inc. Kompozice stabilní při skladování, obsahující koagulační faktor VIII a neiontovou povrchově aktivní látku a způsob její výroby
SE9302006D0 (sv) * 1992-10-02 1993-06-11 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
IT1256622B (it) 1992-12-04 1995-12-12 Sclavo Spa Processo per l'estrazione del complesso fattore viii-fattore von willebrand (fviii:c-fvw) da plasma umano totale.
DE4242863A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF
JPH08506498A (ja) 1993-02-09 1996-07-16 オクタファルマ・アクチエンゲセルシャフト 非脂質被覆ウイルスの失活方法
SE9301581D0 (sv) * 1993-05-07 1993-05-07 Kabi Pharmacia Ab Protein formulation
SE504074C2 (sv) 1993-07-05 1996-11-04 Pharmacia Ab Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering
US5576291A (en) 1993-09-13 1996-11-19 Baxter International Inc. Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency
US5353835A (en) 1993-09-23 1994-10-11 Ingersoll-Rand Company Air tank drain
IT1268920B1 (it) 1994-03-29 1997-03-13 Syfal Srl Macchina rotativa per la decorazione-smaltatura in particolare dipiastrelle ceramiche.
IL113010A (en) 1994-03-31 1999-10-28 Pharmacia & Upjohn Ab Pharmaceutical formulation comprising factor viii with an activity of at least 500iu/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration
US5514781A (en) 1994-04-11 1996-05-07 Bayer Corporation Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins
US5955448A (en) 1994-08-19 1999-09-21 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof
FR2719479B1 (fr) * 1994-05-04 1996-07-26 Sanofi Elf Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage.
JP4142095B2 (ja) 1994-06-02 2008-08-27 クアドラント・ドラツグ・デリバリー・リミテツド 各種物質の再水和または融解時の凝集を防止する方法及び該方法により得られる組成物
US5580856A (en) 1994-07-15 1996-12-03 Prestrelski; Steven J. Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof
DE4431833C1 (de) 1994-09-07 1995-05-18 Blutspendedienst Der Drk Lande Verfahren zur Herstellung eines AHF-Konzentrates
GB2293100A (en) 1994-09-15 1996-03-20 Medeva Europ Ltd Pharmaceutical compositions with deuterium oxide
SE503424C2 (sv) 1994-11-14 1996-06-10 Pharmacia Ab Process för rening av rekombinant koagulationsfaktor VIII
SE9403915D0 (sv) 1994-11-14 1994-11-14 Annelie Almstedt Process A
WO1996019918A1 (en) * 1994-12-28 1996-07-04 Biotime, Inc. Plasma expanders and blood substitutes
GB9501040D0 (en) 1995-01-19 1995-03-08 Quadrant Holdings Cambridge Dried composition
SE9501189D0 (sv) * 1995-03-31 1995-03-31 Pharmacia Ab Protein formulation
US5679549A (en) 1995-05-04 1997-10-21 Bayer Corporation Production of recombinant factor VIII in the presence of liposome-like substances of mixed composition
JP3927248B2 (ja) * 1995-07-11 2007-06-06 第一製薬株式会社 Ｈｇｆ凍結乾燥製剤
KR0167677B1 (ko) * 1995-08-31 1999-02-01 김광호 다중 비트 테스트를 위한 패턴 발생기를 가지는 메모리 테스트 시스템
SE9503380D0 (sv) 1995-09-29 1995-09-29 Pharmacia Ab Protein derivatives
ES2099678B1 (es) 1995-11-03 1998-02-16 Grifols Grupo Sa Procedimiento para la inactivacion de virus en proteinas.
DE69627202T2 (de) 1995-11-06 2003-11-13 New York Blood Center, Inc. Behandlung von roten blutzellen zur inaktivierung von virien durch verwendung von pathalocyanine und rotlicht
US5659017A (en) 1995-11-07 1997-08-19 Alpha Therapeutic Corporation Anion exchange process for the purification of Factor VIII
US5925738A (en) 1995-12-01 1999-07-20 The American National Red Cross Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins
US5851800A (en) 1996-05-14 1998-12-22 Pharmacia & Upjohn Ab Process for producing a protein
US6632648B1 (en) 1996-05-14 2003-10-14 Elan Drug Delivery Limited Methods of terminal sterilization of fibrinogen
US5763401A (en) 1996-07-12 1998-06-09 Bayer Corporation Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content
EP2193809B1 (en) 1999-02-22 2015-04-08 University of Connecticut Albumin-free factor VIII formulations
EP1194161B1 (en) 1999-07-13 2005-11-23 Biovitrum Ab Stable factor viii compositions
US6440414B1 (en) * 1999-10-01 2002-08-27 Amgen Inc. Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent
KR20140093711A (ko) 2003-12-19 2014-07-28 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트 인자 ｖｉｉ 폴리펩티드의 안정화된 조성물
US9084777B2 (en) 2005-12-28 2015-07-21 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Stabilized antibody-containing formulations
JO3324B1 (ar) 2006-04-21 2019-03-13 Amgen Inc مركبات علاجية مجففة بالتبريد تتعلق بالعصارة الهضمية
US20110178019A1 (en) 2008-09-03 2011-07-21 Brita Rippner New protecting compositions for recombinantly produced factor viii

Also Published As

Publication number Publication date
ES2394755T3 (es) 2013-02-05
PT1154796E (pt) 2007-09-28
DE60035260D1 (de) 2007-08-02
EP2193809A1 (en) 2010-06-09
CA2634664C (en) 2011-08-09
JP6253627B2 (ja) 2017-12-27
DE60035260T2 (de) 2007-10-18
CN100553678C (zh) 2009-10-28
US20130184216A1 (en) 2013-07-18
PL204701B1 (pl) 2010-02-26
DK1820516T3 (da) 2013-10-28
HK1133583A1 (en) 2010-04-01
MXPA01008515A (es) 2003-06-06
US8372800B2 (en) 2013-02-12
CA2362927C (en) 2011-07-12
CN1399560A (zh) 2003-02-26
EP2921180B1 (en) 2019-08-14
CY1108030T1 (el) 2013-09-04
PT2193809E (pt) 2015-08-24
PL203893B1 (pl) 2009-11-30
CA2362927A1 (en) 2000-08-24
JP2015091902A (ja) 2015-05-14
ES2435141T3 (es) 2013-12-18
JP2012072198A (ja) 2012-04-12
CA2634663A1 (en) 2000-08-24
EP2921180A1 (en) 2015-09-23
BR0008405B1 (pt) 2014-04-22
PL356453A1 (pl) 2004-06-28
JP2016040310A (ja) 2016-03-24
HK1139862A1 (en) 2010-09-30
RU2244556C2 (ru) 2005-01-20
WO2000048635A1 (en) 2000-08-24
JP6155442B2 (ja) 2017-07-05
JP5006832B2 (ja) 2012-08-22
CA2634664A1 (en) 2000-08-24
US20060205661A1 (en) 2006-09-14
US20080176791A1 (en) 2008-07-24
CZ307715B6 (cs) 2019-03-06
JP2017125076A (ja) 2017-07-20
BR0008405A (pt) 2002-04-30
EP2193809B1 (en) 2015-04-08
AU777972B2 (en) 2004-11-04
EP1154796A1 (en) 2001-11-21
CY1113969T1 (el) 2016-07-27
HK1106705A1 (en) 2008-03-20
DK2193809T3 (en) 2015-05-26
PT2130554E (pt) 2012-11-19
JP6038003B2 (ja) 2016-12-07
US8058226B2 (en) 2011-11-15
CN101683522B (zh) 2013-05-01
US20150025010A1 (en) 2015-01-22
EP1820516B1 (en) 2013-07-24
JP2014024864A (ja) 2014-02-06
EP2130554A1 (en) 2009-12-09
US7087723B2 (en) 2006-08-08
US8765665B2 (en) 2014-07-01
JP2018172413A (ja) 2018-11-08
ATE365052T1 (de) 2007-07-15
CA2634674A1 (en) 2000-08-24
JP5140539B2 (ja) 2013-02-06
HK1213801A1 (en) 2016-07-15
JP5149470B2 (ja) 2013-02-20
DK2130554T3 (da) 2012-12-03
CA2634663C (en) 2009-08-25
US20170000854A1 (en) 2017-01-05
JP5596064B2 (ja) 2014-09-24
US9669076B2 (en) 2017-06-06
PL198123B1 (pl) 2008-05-30
JP2003520764A (ja) 2003-07-08
JP2008201801A (ja) 2008-09-04
PT1820516E (pt) 2013-10-31
EP2130554B1 (en) 2012-09-05
US20120083446A1 (en) 2012-04-05
CZ300547B6 (cs) 2009-06-10
AU2884300A (en) 2000-09-04
US6586573B1 (en) 2003-07-01
EP1154796B1 (en) 2007-06-20
CZ20012996A3 (cs) 2002-03-13
ES2288843T3 (es) 2008-02-01
CN101683522A (zh) 2010-03-31
US9352027B2 (en) 2016-05-31
ES2541470T3 (es) 2015-07-20
US20040116345A1 (en) 2004-06-17
CN101810854A (zh) 2010-08-25
JP2009046499A (ja) 2009-03-05
US7247707B2 (en) 2007-07-24
DK1154796T3 (da) 2007-09-24
CZ307715A3 (cs) 2002-03-13
EP1820516A2 (en) 2007-08-22
CZ307322B6 (cs) 2018-06-06
EP1820516A3 (en) 2009-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL203177B1 (pl) Sposób liofilizacji wodnego preparatu farmaceutycznego
HK1133583B (en) Albumin-free factor viii formulations
HK1139862B (en) Albumin-free factor viii formulations
HK1106705B (en) Novel albumin-free factor viii formulations