CZ307322B6 - Farmaceutická kompozice faktoru VIII neobsahující albumin a její použití - Google Patents
Farmaceutická kompozice faktoru VIII neobsahující albumin a její použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307322B6 CZ307322B6 CZ2008-827A CZ2008827A CZ307322B6 CZ 307322 B6 CZ307322 B6 CZ 307322B6 CZ 2008827 A CZ2008827 A CZ 2008827A CZ 307322 B6 CZ307322 B6 CZ 307322B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- factor viii
- temperature
- formulations
- nacl
- mannitol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/36—Blood coagulation or fibrinolysis factors
- A61K38/37—Factors VIII
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
- Y10S530/827—Proteins from mammals or birds
- Y10S530/829—Blood
Abstract
Farmaceutická kompozice faktoru VIII, formulovaná bez přídavku albuminu k uvedené kompozici, obsahující kromě faktoru VIII následující pomocné látky: 2 % až 6 hmotn./obj. % hydroxyethylovaného škrobu jako objemové činidlo; 1 % až 4 hmotn./obj. % sacharózy jako stabilizátoru; 1 až 5 mM vápenaté soli; 150 až 300 mM NaCl; a pufrovací činidlo pro udržení pH na hodnotě mezi 6 a 8. Vynález řeší použití této kompozice na léčbu hemofilie.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových formulací faktoru VIII prostých albuminu.
Dosavadní stav techniky
Faktor VIII je protein nacházející se v krevní plazmě, který se jako kofaktor účastní kaskády reakcí vedoucích ke srážení krve. Nedostatečná aktivita faktoru VIII v krvi má za následek poruchu srážlivosti krve známou jako hemofílie A, dědičný stav postihující především muže. Hemofilie A je v současné době léčena terapeutickými přípravky odvozenými z lidské plazmy nebo vytvořenými použitím technologie rekombinantní DNA. Tyto přípravky jsou aplikovány v případech náhlého krvácení (okamžitá terapie) nebo několikrát, v pravidelných intervalech, jako prevence nekontrolovatelného krvácení (profylaxe).
U faktoru Vílí je známo, že je v terapeutických přípravcích relativně nestabilní. V krevní plazmě je faktor Vlil obvykle komplexován s dalším plazmatickým proteinem, von Willebrand faktorem (vWF), který je v plazmě přítomen ve velkém molámím přebytku vůči faktoru VIII, a má se za to, že chrání faktor VIII před předčasným rozpadem. Dalším proteinem v plazmě je albumin, který může také hrát významnou roli ve stabilizaci faktoru VIII in vivo. Proto u přípravků obsahujících faktor VIII prodávaných v současné době, se v první řadě spoléhá na použití albuminu a/nebo vWF proteinu ke stabilizaci faktoru VIII během jejich výroby a uskladnění.
Ačkoliv albumin a vWF používané v přípravcích faktoru VIII dostupných na současném trhu jsou odvozené z lidské krevní plazmy, má použití těchto materiálů jisté nevýhody. Protože velký molámí přebytek albuminu ve srovnání s faktorem VIII je přidáván za účelem zvýšení stability faktoru VIII v těchto přípravcích, je těžké charakterizovat protein faktor VIII v těchto přípravcích jako takový. Přídavek lidského albuminu do faktoru VIII je chápán jako nevýhoda, pokud jde o přípravky faktoru VIII produkované rekombinantním postupem. Je to proto, že přípravky rekombinantního faktoru VIII, bez přítomnosti albuminu, by takto neměly obsahovat žádný lidský protein a teoretické riziko přenosu viru by mělo být redukováno.
Bylo popsáno mnoho pokusů připravit faktor Vlil bez albuminu nebo vWF (nebo s relativně nízkým obsahem těchto nosičů). Např. v patentu US 5 565 427 (EP 508 194) (patricí firmě Behringwerke) Freudenberg popisuje přípravky faktoru VIII, které obsahují určité kombinace detergentů a aminokyselin, specificky argininu a glycinu, vedle vehikul jako jsou chlorid sodný a sacharosa. Detergent polysorbát 20 nebo polysorbát 80, je přítomen v množství 0,001 až 0,5 % (obj./obj.), zatímco arginin a glycin jsou přítomny v množství 0,01 až 1 mol/l. Obsah sacharosyje 0,1 až 10 %. Příklad 2 tohoto vynálezu poukazuje na fakt, že roztoky (1), které obsahují 0,75 % sacharosy, 0,4 M glycinu a 0,15 M NaCl, a (2), které obsahují 0,01 M citrátu sodného, 0,08 M glycinu, 0,016 M lysinu, 0,002 5 M chloridu vápenatého a 0,4 M chloridu sodného, byly po 16 hodinách nestabilní, zatímco roztoky (3), které obsahují 1 % sacharosy, 0,14 M argininu, 0,1 M chloridu sodného a (4), které obsahují 1 % sacharosy, 0,4 M glycinu, 0,14 M argininu, 0,1 M chloridu sodného, a 0,05 % Tween 80 byly stabilní.
V patentu US 5 763 401 (EP 818 204) (patřící firmě Bayer) Nayer také popisuje terapeutickou formulaci faktoru VIII bez albuminu, obsahující 15 až 60 mM sacharosy, do 50 mM NaCl, do 5 mM chloridu vápenatého, 65 až 400 mM glycinu a do 50 mM histidinu. Následná specifická složení byla identifikována jako stabilní: (1) 150 mM NaCl, 2,5 mM chloridu vápenatého al65mM mannitolu; a (2) 1% sacharosy, 30 mM chloridu sodného, 2,5 mM chloridu vápenatého, 20 mM histidinu a 290 mM glycinu. Bylo zjištěno, že složení obsahující větší
- 1 CZ 307322 B6 množství cukru (10 % maltózy, 50 mM NaCl, 2,5 mM chloridu vápenatého a 5 mM histidinu) vykazuje nízkou stabilitu v lyofilizovaném stavu, v porovnání se složením (2).
V patentu US 5 733 873 (EP 627 924) (patřící firmě Pharmacia & Upjohn) Osterberg popisuje formulace, které obsahují 0,01 až 1 mg/ml povrchově aktivní látky. Tento patent popisuje formulace, které mají následující obsah vehikul: polysorbát 20 nebo 80 v množství nejméně 0,01 mg/ml, výhodně 0,02 až 1,0 mg/ml; nejméně 0,1 M NaCl; nejméně 0,5 mM vápenaté soli a nejméně 1 mM histidinu. Zvláště pak se zabývá následujícími specifickými formulacemi: (1) 14,7 - 50 - 65 mM histidinu, 0,31 až 0,6 M NaCl, 4 mM chloridu vápenatého, 0,001-0,020,025 % polysorbátu 80, s nebo bez 0,1 % PEG 4000 nebo 19,9 mM sacharosy a (2) 20 mg/ml mannitolu, 2,67 mg/ml histidinu, 18 mg/ml NaCl, 3,7 mM chloridu vápenatého a 0,23 mg/ml polysorbátu 80.
Byly také popsány další pokusy použít nízké nebo vysoké koncentrace chloridu sodného.
V patentu US 4 877 608 (EP 315 968) (patřící firmě Rhone-Poulenc Rorer) Lee popisuje formulace s relativně nízkou koncentrací chloridu sodného, jmenovitě formulace obsahují 0,5 až 15 mM NaCl, 5 mM chloridu vápenatého, 0,2 až 5 mM histidinu, 0,01 až 10 mM lysinhydrochloridu a do 10 % cukru. Cukrem může být až do 10 % maltózy, 10 % sacharosy nebo 5 % mannitolu.
V patentu US 5 605 884 (EP 0 314 095) (patřící firmě Rhone-Poulenc Rorer) Lee popisuje použití formulací s relativně vysokou koncentrací chloridu sodného. Tyto formulace obsahují 0,35 až 1,2 M NaCl, 1,5 až 40 mM chloridu vápenatého, 1 až 50 mM histidinu a do 10 % cukru jako je mannitol, sacharosa nebo maltóza. Eormulace obsahující 0,45 M NaCl, 2,3 mM chloridu vápenatého a 1,4 mM histidinu je doložen příkladem.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 96/22107 (patřící firmě Quadrant Holdings Cambridge Limited) Roser popisuje formulace, které obsahují cukr trehalosu. Tyto formulace obsahují: (1) 0,1 M NaCl, 15 mM chloridu vápenatého, 15 mM histidinu a 1,27 M (48 %) trehalosy nebo (2) 0,011 % chloridu vápenatého, 0,12 % histidinu, 0,002 % Tris, 0,002 % Tween 80, 0,004 % PEG 3350, 7,5 % trehalosy a buď 0,13 %, nebo 1,03 % NaCl.
Další terapeutické formulace faktoru VIII ze stavu techniky obecně obsahují albumin a/nebo vWF za účelem stabilizace faktoru VIII, a tudíž nejsou důležité pro současný vynález. Např. v patentu US 5 328 694 (EP 511 234) (patřící firmě Octapharma AG) Schwinn popisuje formulaci, která obsahuje 100 až 650 mM disacharidu a 100 mM až 1,0 M aminokyseliny. Specificky jsou popsány následující formulace: (1) 0,9 M sacharosy, 0,25 M glycinu, 0,25 M lysinu a 3 mM chloridu vápenatého; a (2) 0,7 M sacharosy, 0,5 M glycinu a 5 mM chloridu vápenatého.
Přestože bylo učiněno několik pokusů vytvořit faktor VIII bez albuminu nebo vWF, stále je zde potřeba terapeutických formulací faktoru VIII, které jsou stabilní bez přítomnosti albuminu nebo jiných proteinů.
Podstata vynálezu
Současný vynález se týká terapeutických kompozic faktoru VIII, které jsou stabilní bez přítomnosti albuminu. Zvláště se tento vynález týká farmaceutické kompozice faktoru VIII, formulované bez přídavku albuminu k uvedené kompozici, obsahující kromě faktoru VIII následující pomocné látky:
% až 6 hmotn./obj. % hydroxyethylovaného škrobu jako objemové činidlo;
% až 4 hmotn./obj. % sacharosy jako stabilizátoru;
-2CZ 307322 B6 až 5 mM vápenaté soli;
150 až 300 mM NaCl; a pufrovací činidlo pro udržení pH na hodnotě přibližně mezi 6 a 8.
Výhodná koncentrace pufrovacího činidla kompozic faktoru VIII tohoto vynálezu je od 10 do 50 mM, a je vybráno ze skupiny sestávající z histidinu, Tris, BIS-Tris Propanu, PIPES, MOPS, HEPES, MES a ACES. Výhodné pufrovací činidlo je buď histidin nebo Tris. Kompozice faktoru VIII tohoto vynálezu muže dále obsahovat antioxidant.
Kompozice faktoru VIII tohoto vynálezu zahrnují jak objemové činidlo, tak stabilizátor. Objemové činidlo může být přítomno v množství od 2 do 6 % hmotn./obj., výhodně 4 % hmotn./obj. Výhodné množství stabilizátoru je 2 % hmotn./obj. V těchto kompozicích je také zastoupen chlorid sodný, výhodně v množství od 150 do 350 mM a výhodněji v množství asi 225 mM. Vápenatou solí v kompozici je také výhodně chlorid vápenatý a to výhodně v lyofilizované formě.
Výhodně takové kompozice obsahují asi 4 % hydroxyethylovaného škrobu a NaCl v množství 200 mM. Výhodné množství stabilizátoru je asi 2 %.
V ještě dalším provedení tento vynález zahrnuje postup lyofilizace vodné kompozice faktoru VIII v nádobě za použití lyofilizéru, přičemž postup zahrnuje počáteční mrazicí krok a počáteční mrazicí krok dále zahrnuje kroky : (a) snižování teploty v lyofilizační komoře na teplotu nejméně asi -45 °C; (b) zvyšování teploty v lyofilizační komoře na hodnotu mezi asi -15 a -25 °C a následné (c) snižování teploty v lyofilizační komoře na teplotu nejméně asi -45 °C. V tomto postupu je výhodné, je-li teplota v komoře snižována nebo zvyšována v rozmezí mezi 0,5 a 1,0 °C za minutu. V kroku (a) je teplota udržována výhodně po dobu 1 hodiny a je snižována na teplotu asi -55 °C. V kroku (b) je teplota udržována výhodně mezi -15 a -25 °C po dobu 1 až 3 hodiny a výhodněji je-li teplota -22 °C, a teplota v kroku (c) je výhodně udržována po dobu 1 hodiny. Preferovaná kompozice faktoru VIII použitého v tomto postupu obsahuje mezi 4 a 10 % činidla vybraného ze skupiny sestávající z mannitolu, glycinu a alaninu a dále obsahuje mezi 1 a 4 % činidla vybraného ze skupiny sestávající ze sacharosy, trehalosy, rafinosy a argininu. Dále kompozice faktoru VIII použitá v tomto postupu také obsahuje mezi 100 a 300 mM NaCl.
Podrobný popis vynálezu
Definice
Jak zde bude používáno, termíny uvedené níže a jejich obměny jsou definovány následovně, není-li uvedeno jinak:
Faktor VIII - molekula faktoru VIII se vyskytuje přirozeně a v terapeutických přípravcích jako heterogenní distributor polypeptidů vznikajících jako produkt jednoho genu (viz, např. Andersson et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 83, 2979-2983, květen 1986). Termín faktor VIII, jak bude dále používáno, se vztahuje na všechny takové polypeptidy, ať už odvozené z krevní plazmy nebo produkované za použití techniky rekombinantní DNA. Příklady komerčně dostupných terapeutických přípravků obsahujících faktor Vlil, zahrnují přípravky prodávané pod obchodními názvy HEMOFIL M a RECOMBINATE (patřící firmě Baxter Healthcare Corporation, Deerfíeld, Illinois, U.S.A.). Další přípravky současném vývoji obsahují jednoduchou subpopulaci molekul faktoru VIII, která postrádá část domény B molekuly.
-3 CZ 307322 B6
Mezinárodní jednotka, IU-lntemational Unit nebo IU, je jednotka měření aktivity srážlivosti krve (účinnosti) faktoru Vlil, měřená standardními testy, jako jsou následující:
Jednostupňový test. Jednostupňové testy jsou odborníkům známé, takovým testem je např. test popsaný v Lee, Martin L, et al., An Effect of Predilution on Potency Assays of Factor VIII Concentrates, Thrombosis Research (Pergamon Press Ltd.)30,511-519 (1983).
Chromogenní test. Chromogenní testy mohou být k zakoupení, jako např. Coatest Factor VIII, dostupný od firmy Chromogenix AB, Molndal, Švédsko.
Žíhání - termín žíhání může být použit jako označení kroku v lyofilizačním postupu pro farmaceutické přípravky podstupující lyofilizaci, přednostně pro sublimační sušení přípravků, při kterém je teplota přípravku zvýšena z nízké teploty na vyšší a poté, po určitém čase opět snížena.
Objemové činidlo - pro účely této patentové přihlášky jsou objemová činidla takové chemické látky, které zajistí strukturu koláče nebo tvoří zbytkovou pevnou hmotu farmaceutických přípravků po jejich lyofilizaci a chrání je před rozpadem. Objemová činidla schopná krystalizovat, jsou míněna objemová činidla popsaná v přihlášce, která mohou krystalizovat během lyofilizace, jinak než chlorid sodný. HES není zahrnut v této skupině krystalizovatelných objemových činidel.
Sublimační sušení, mrazení, lyofilizace - termín sublimační sušení , pokud není v textu uvedeno jinak, se používá pro označení části lyofilizačního postupu, ve které se teplota farmaceutických přípravků zvyšuje za účelem odstranění vody z těchto přípravků. Termín mrazicí kroky lyofilizačního postupu jsou ty kroky, které se objevují hlavně před stavem lyofilizace. Termín lyofilizace, není-li uvedeno jinak, se vztahuje na celý lyofílizační postup, který zahrnuje jak mrazicí kroky, tak kroky sublimačního sušení.
Není-li poznamenáno jinak, termíny v procentech vyjadřují hmotnostní/objemová procenta a teploty jsou ve stupních Celsia.
Složení komponent
Kompozice faktoru VIII tohoto vynálezu zahrnují objemová činidla, stabilizátory, pufrovací činidla, chlorid sodný, vápenaté soli a výhodně další vehikula. Tato vehikula jsou vybrána za účelem maximalizovat stabilitu faktoru VIII v lyofilizovaných přípravcích. Stejně tak jsou kompozice faktoru VIII podle předkládaného vynálezu stabilní v tekutém stavu.
Objemová činidla použitá v předkládaných formulacích, která tvoří krystalickou část lyofilizovaného produktu (kromě případu HES), jsou vybrána ze skupiny sestávající z mannitolu, glycinu, alaninu a hydroxyethylovaného škrobu (HES). Mannitol, glycin nebo alanin jsou přítomny v množství 4 až 10 %, výhodně 6 až 9 %, a výhodněji asi 8 %. Je-li použit HES jako objemové činidlo, je přítomen v množství 2 až 6 %, výhodně 3 až 5 %, a výhodněji asi 4 %.
Stabilizátory použité ve formulacích podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny sestávající ze sacharosy, trehalosy, rafinosy a argininu. Tato činidla jsou ve formulacích podle tohoto vynálezu přítomna v množství mezi 1 až 4 %, výhodně 2 až 3 %, výhodněji asi 2 %. Sorbitol a glycerol byly ohodnoceny jako možné stabilizátory, ale jejich stabilizační schopnosti v tomto vynálezu byly nedostačující.
Chlorid sodný je v tomto vynálezu přítomen v množství 100 až 300 mM, výhodně 150 až 250 mM a výhodněji asi 225 mM. V jednom provedení současného vynálezu může být chlorid sodný použit bez výše uvedených objemových činidel, přičemž by byl přítomen v množství mezi 300 a 500 mM NaCl, výhodně 350 až 450 mM NaCl a výhodněji asi 400 mM NaCl.
-4CZ 307322 B6
Dále jsou v těchto přípravcích pufrovací činidla, jelikož se má za to, že molekula faktoru VIII může být nepříznivě poškozena změnou pH během lyofílizace. Hodnota pH by měla být v průběhu lyofílizace udržována v rozmezí hodnot 6 až 8 a výhodněji asi hodnoty pH 7. Pufrovací činidla mohou být fyziologicky akceptovatelné chemické látky nebo kombinace 5 chemických látek, které mají schopnost fungovat jako pufry. Jsou to histidin, Tris, BIS-Tris Propan, PIPES, MOPS, HEPES, MES a ACES. Kompletní chemické pojmenování těchto pufrovacích činidel je uvedeno níže v tabulce 1. Standardní koncentrace použitých pufrovacích činidel je 10 až 50mM. Je-li v přípravcích použit histidin, jsou použity koncentrace přes 20 mM a výhodně asi 25mM. Používá se samotný nebo v kombinaci s dalšími pufrovacími činidly jako ío je Tris. Obzvláště je histidin preferován pro kompozice tohoto vynálezu, jak se podrobně popisuje níže.
Tabulka 1 - Pufrovací činidla
Tris | tris-(hydroxymethyl)-aminomethan |
BIS-Tris Propan | 1,3 -bis- [tris-(hydroxy-methyl)methy lamino] -propan |
PIPES | piperazin-N,N'-bis-(2-ethansulfonová kyselina) |
MOPS | 3 - (N-morpholino)propansulfonová kyselina |
HEPES | N-2-hydroxyethyl-piperazin-N'-2-ethansulfonová kyselina |
MES | 2-(N-morpholino)ethansulfonová kyselina |
ACES | N-2-acetamido-2-aminoethansulfonová kyselina |
Za účelem zachování aktivity faktoru VIII tohoto vynálezu, je důležité, aby formulace obsahovaly vápník nebo jiné dvojmocné kationty, které jsou schopné interagovat s faktorem VIII 20 a udržovat tak jeho aktivitu, pravděpodobně spojováním těžkých a lehkých řetězců faktoru VIII.
Lze použít koncentraci mezi 1 a 5 mM vápenaté soli, výhodně 3 až 4 mM a výhodněji asi 4 mM. Preferovaná vápenatá sůl je chlorid vápenatý, ale mohou být použity i jiné vápenaté soli glukonát vápenatý, glubionát vápenatý nebo gluceptát vápenatý.
Kompozice faktoru VIII také výhodně obsahují povrchově aktivní látky, výhodně v množství 0,1 % nebo méně, nebo výhodněji v množství asi 0,03 %. Povrchově aktivní látky mohou být vybrány ze skupiny sestávající z polysorbátu 20, polysorbátu 80, pluronických polyolů a Brij 35 (polyoxyethylen 23 lauryl ether). Jsou dostupné některé druhy pluronických polyolů (prodávané pod obchodním názvem Pluronic, vyrobené firmou BASF Wyandotte Corporation). Tyto polyoly různých molekulových hmotností (od 1 000 do 16 000) a s odlišnými fýzikálně-chemickými vlastnostmi jsou použity jako povrchově aktivní látky. Pluronic F-38 s molekulární hmotností 5 000 a Pluronic F-68, molekulární hmotnost 9 000, obsahují 80 % (hmotnostních) hydrofilních polyoxyethylenových skupin a 20 % hydrofobních polyoxypropylenových skupin. Tween-80, komerční polysorbát, je používán v těchto přípravcích, zvláště pak rostlinný Tween-80.
Formulace faktoru VIII tohoto vynálezu zahrnují také antioxidanty. Zjistilo se, že přidáním antioxidantů do lyofilizovaných přípravků tohoto vynálezu se zvyšuje stabilita těchto přípravků, a tím také jejich životnost. Použité antioxidanty musí být vhodné pro použití ve farmaceutických přípravcích a kromě toho jsou výhodně rozpustné ve vodě. Jsou-li do přípravků přidávány 40 antioxidanty, preferuje se jejich přidání těsně před lyofilizaci, čímž se zamezí spontánní oxidaci antioxidantů. V tabulce 2 jsou vhodné antioxidanty, které jsou komerčně dostupné přes společnosti jako je Calbiochem a Sigma.
-5CZ 307322 B6
Tabulka 2-Antioxidanty
N-acetyl-L-cystein/Homocystein
Glutathion
6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-karboxylová kyselina (Trolox) Lipoová kyselina
Methionin
Thiosulfát sodný
Platina
Glycin-glycin-histidin (tripeptid)
Butylovaný hydroxytoluen (BHT)
Ze zmíněných antioxidantů je výhodný glutathion. Koncentrace asi 0,05 mg/ml až do asi 1,0 mg/ml zvyšují stabilitu kompozicí faktoru VIII a má se za to, že i vyšší koncentrace by také mohly být účinné (do okamžiku jakýchkoliv toxických projevů nebo nepříznivých jevů, jako je např. snížení teploty přeměny skla lyofilizovaných produktů). Je zjištěno, že zvláště kombinace histidinu a glutathionu má prospěšný vliv na stabilitu kompozicí faktoru VIII. Histidin použitý jako pufr, může také působit jako chelátor kovů. Inaktivace faktoru VIII je do značné míry způsobena kovy indukovanou oxidací, histidin tedy může stabilizovat faktor VIII vázáním oxidačních kovových iontů. Má se za to, že navázáním těchto kovových iontů glutathion (nebo jakýkoliv jiný přítomný antioxidant) zajistí ochranu proti další oxidaci, protože oxidační účinek kovových iontů vázaných histidinem byl potlačen.
V kompozicích tohoto vynálezu mohou být také použita jiná chelatační činidla. Tato činidla přednostně vážou kovy, jako jsou měď a železo s větší afinitou než vápník, je-li v kompozici použita vápenatá sůl. Jedním takovým chelátorem je deferoxamin, který usnadňuje odstranění A1++ a železa. Deferoxaminmesylát, C25H48N6O8*CH4O3S, je možné získat od firmy Sigma (Sigma Prod. No. D9533). Je to chelátor hliníku a železa (II), který váže pouze železo (jako 1 : 1 chelatační komplex) v oxidačním stavu 3+, nikoliv v oxidačním stavu 2+, ale může také vázat ionty manganu a jiných kovů. Deferoxamin může být použit výhodně v množství 0,25 mg/l.
Faktor Vlil použitý v kompozicích tohoto vynálezu může být buď velice čistý faktor Vlil z lidské plazmy, nebo výhodněji faktor Vlil vytvořený rekombinantní technikou. Rekombinantní faktor VIII může být produktem buněk vaječníku čínského křečka (CHO) transfektovaných s vektorem, který nese sekvenci DNA kódující molekulu faktoru Vlil. Metody přípravy transfektních CHO buněk popisuje Toole, Jr, mimo jiné, v patentu US 4 757 006, ale alternativní metody jsou odborníkům také známé (viz. např. patent US 4 868 112, také od Tooleho, Jr. a PCT mezinárodní patentová přihláška WO-A 91/09122). Metody použití pro kultury buněk CHO k produkci faktoru Vlil jsou odborníkům také známé, např. evropská patentová přihláška EP 0 362 218 pro Genetics Institute, nazvaná Vylepšená metoda produkce faktoru VIII: proteiny typu - C. Rekombinantní faktor Vlil však může být produkován i jinými buňkami, jako jsou např. buňky ledvin malého křečka (BHK). Samotná molekula faktoru VIII, je-li připravena rekombinantně, může být buď celá molekula faktoru VIII, nebo jen její část, jako např. B doména molekuly faktoru VIII.
Zatímco kompozice faktoru VIII popsané v této patentové přihlášce mohou být lyofílizovány a rozředěny v daných koncentracích, odborníkům v oboru je zřejmé, že tyto přípravky mohou být
-6CZ 307322 B6 zředěny na zředěnější formu. Např. přípravek podle tohoto vynálezu, který je normálně lyofilizován a/nebo rozředěn v 2 ml roztoku, může být také rozředěn ve větším množství, např. v 5 ml. Toto ředění je zvláště vhodné při přímé aplikaci přípravku faktoru VIII pacientovi, nicméně v tomto případě faktor VIII neztrácí svou aktivitu tak rychle, jako je tomu ve zředěnějších roztocích faktoru VIII.
Formulace a provedení lyofilizace
Za účelem dosažení maximální stability jsou kompozice faktoru VIII tohoto vynálezu lyofílizovány. Během lyofilizace je faktor VIII přeměněn z vodné fáze na amorfní pevnou fázi, čímž je protein chráněn před chemickou a/nebo konformační nestabilitou. Lyofílizované přípravky obsahují nejen amorfní fáze, ale i složky, které krystalizují během lyofilizace. Záměrem je rychlé proběhnutí lyofilizace kompozice faktoru VIII a utvoření co nej lepšího koláče (tzn. koláče, který je co nejméně smrštěný ze stran kontejneru, ve kterém byl lyofilizován). V přípravcích tohoto vynálezu jsou obsaženy stabilizátory, které existují zejména v amorfní fázi lyofilizováného produktu, zatímco objemová činidla (kromě HES) krystalizují během mrazení.
Jak faktor VIII tak stabilizátor jsou rozptýleny v amorfní fázi lyofilizovaného koláče. Hmota stabilizátoru je také srovnatelná s dalšími vehikuly v amorfní formě. Dále výhodná teplota zdánlivé přeměny skla (Tg') amorfní fáze je relativně vysoká během sublimačního sušení a výhodná teplota přeměny skla (Tg) pevné láky je rovněž vysoká během skladování. Bylo zjištěno, že krystalizace chloridu sodného v produktu je žádoucí, dokud amorfní chlorid sodný nepotlačí Tg' amorfní fáze.
Za účelem vyhnout se zborcení koláče jednotlivých kompozic, se první sušení provádí při teplotě produktu, která je nižší než teplota zdánlivého přechodu skla zmrazeného koncentrátu. Prodloužení doby sušení může být také požadováno pro kompenzaci snížení Tg'. Další informace o lyofílizaci je možné nalézt v Carpenter, J. F. a Chang, B. S., Lyophilization of Protein Pharmaceuticals, Biotechnology and Biopharmaceutical Manufacturing, Processing and Preservation, K. E. Avis and V. L. Wu, eds. (Buffalo Grove, IL: Interpharm Press, lne.), pp. 199— 264(1996).
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Účinky koncentrace faktoru VIII a přídavku stabilizátoru na regeneraci faktoru Vlil byly předmětem několika studií. Tyto studie byly provedeny za použití mannitolu jako modelového objemového činidla a sacharosy jako modelového stabilizátoru. V těchto studiích byly zkoumány tři vzorky popsané níže v tabulce 3. Všechny studované vzorky obsahovaly 10 mM Tris, 200 mM NaCI, 8 % mannitolu, 4 mM CaCl2 a 0,02 % Tween-80 a byly měřeny při pH 7,0.
Tabulka 3
Vzorek I.D. | Počáteční faktor VIII (IU/ml) | Sacharosa % |
IA | 600 | - |
IB | 60 | - |
IC | 60 | 2 |
Tyto vzorky byly lyofilizovány cyklem sublimačního sušení, popsaným v tabulce 4 níže, za účelem udržení teploty produktu pod teplotou zdánlivé přeměny skla (Tg'). Diferenciální kalorimetrické snímání (DSC) určilo přeměnu při přibližně -40 °C ve složení obsahujícím mannitol. Za účelem udržet teplotu produktu pod touto hranicí byla limitní teplota během prvního 5 sušení nastavena na -32 °C. První sušení za těchto podmínek probíhalo po dobu 55 hodin a celková doba cyklu byla asi 80 hodin.
Tabulka 4
Metody | Popis |
I (mrazení) | Zchladit na +5 °C Zchladit na -5 °C při 1 “/minutu, udržet po dobu 20 minut; Zchladit na -20 °C ± 5 °C při 1 “/minutu, udržet po dobu 1 hodiny (do 3 hodin); Zchladit na -45 °C při 0,5°/minutu, udržet po dobu 1 hodiny. |
II | Mrazení metodou I Udržet při -35 °C po dobu 48 hodin |
III | Mrazení metodou I Udržet při -35 °Cpo dobu 48 hodin Udržet při -20 °C po dobu 48 hodin |
IV (sublimační sušení) | Podložka teplota -32 °C během prvního sušení po dobu asi 55 hodin (do 100 hodin) Produkt < -40 °C během prvního sušení; Pokles z -32 na +40 °C při 0,2 °C/minutu; Podložka teplota +40 °C během druhého sušení po dobu 3 hodiny. |
Aktivita faktoru VIII těchto vzorků, určená pomocí jednostupňového testu, byla porovnávána s kontrolním vzorkem udržovaným při -45 °C. Výsledky testu jsou shrnuty v tabulce 5.
-8CZ 307322 B6
Tabulka 5
Proces Metoda | % ztráty aktivity faktoru VIII během každého z kroků | ||
Formulace IA (600 IU/ml) | Formulace IB (60 IU/ml) | Formulace IC (60 IU/ml, 2 % sacharosy) | |
I | 6,7 | 37,5 | 41,7 |
11 | 2,0 | 9,3 | 3,9 |
III | 7,3 | 11,6 | 5,0 |
IV (lyofilizace) | 20,0 | 24,2 | 18,3 |
Tyto výsledky ukazují na to, že koncentrace proteinu má vliv na regeneraci faktoru VIII během mrazení. Formulace obsahující 60 IU/ml ztratí během mrazicího kroku přibližně 37 až 42 % z počáteční aktivity faktoru VIII, zatímco formulace obsahující 600 IU/ml ztratí 6,7 % aktivity faktoru VIII. Tyto výsledky ukazují, že vyšší koncentrace proteinu má ochranný efekt během mrazení. Ačkoliv sacharosa vykazuje určitou ochranu faktoru VIII během střední teploty stejně dobře jako během sublimačního sušení, její schopnost ochrany se ztrácí během počátečního mrazicího kroku.
Příklad 2
Následuje vylepšení lyofilizačního postupu naznačeného v příkladu 1 a dále optimalizace tohoto postupu. Zjistilo se, že lyofilizované kompozice, které vyšší teplotu přeměny skla (a teoreticky lepší stabilitu faktoru VIII) mohou být vytvářeny: (1) snížením počáteční mrazicí teploty na 45 °C nebo nižší (jako např. snížením teploty na -50 nebo -55 °C); (2) zvýšením teploty na -20 nebo -22 °C (±5 °C) a potom (3) opětným snížením teploty na -45 °C nebo nižší. Teplota je snižována nebo zvyšována podle potřeby o 0,5 °C a asi 1,0 °C za minutu. V okamžiku dosažení požadované teploty se kompozice udržuje při této teplotě po dobu mezi 1 a 3 hodinami. Tento vylepšený mrazicí cyklus je popsán v tabulce 6.
Tabulka 6
Mrazící metoda | Popis |
1 | Zchladit na +5 °C Zchladit na -5 °C při 0,5-1 °C/minutu, udržet po dobu 20 minut; Zchladit na teplotu mezi -55 a -45 °C při 0,5-1 0C/minutu, udržet po dobu asi 1 hodiny; Ohřát na -22 °C (±5 °C) při 0,5-1 °C/ minutu, udržet po dobu 1 až 3 hodiny; Zchladit na -45 °C při 0,5-1 °C/minutu, udržet po dobu asi 1 hodiny |
-9CZ 307322 B6
Pokud není uvedeno jinak, teploty uvedené v tomto příkladě a v dalších příkladech se vztahují na teplotu podložky v lyofilizéru a nikoliv na teplotu produktu per se. Následuje vylepšený mrazicí cyklus, zbytek lyofílizačního procesu může být proveden, jak bylo naznačeno výše v příkladu 1, nebo jak zde bude dále popsáno, nebo podle stanovení odborníků v oboru.
Tento lyofilizační postup je zejména vhodný pro formulace, které obsahují glycin, jakožto objemové činidlo, a také pro formulace obsahující mannitol. Dále se má za to, že je použitelný i pro formulace tohoto vynálezu, které obsahují jiná objemová činidla.
Příklad 3
Má se za to, že pro tvorbu sublimačně sušeného produktu s akceptovatelným vzhledem koláče a teplotou přeměny skla, je potřeba, aby objemová činidla lyofilizovaných farmaceutických přípravků, které obsahují chlorid sodný, jako např. glycin nebo mannitol, krystalizovala. Proto byl vypracován vylepšený lyofilizační postup pro krystalizaci objemových činidel.
Tabulka 7a - Mrazicí kroky
Krok | Teplota | Doba trvání kroku |
Počáteční mrazení | -40 °C nebo méně | 1 hodina |
První žíhání | mezi -23 a -27 °C | 3 hodiny |
Druhé mrazení | -55 °C | 1 hodina |
Druhé žíhání | -36 °C | 4 hodiny |
Třetí mrazení | -50 °C | 1 hodina |
Tabulka 7b - Kroky sublimačního sušení
Krok | Teplota | Doba trvání kroku |
První sušení | -35 °C | do 100 hodin |
Druhé sušení: první krok | 40 °C | 3 hodiny |
Druhé sušení: druhý krok | 45 °C | 3 hodiny |
Druhé sušení: třetí krok | 50 °C | 3 hodiny |
Změny teplot mrazicích kroků jsou prováděny v rozmezí 0,5 °C/minutu a 1 °C/minutu. Ovšem má se za to, že i kroky delšího trvání by mohly být efektivní.
Před prvním mrazicím krokem je třeba udržet teplotu mezi asi 2 a 8 °C po dobu asi jedné hodiny, aby všechny nádobky měly přibližně stejnou teplotu. Poté je lyofilizér zchlazen na teplotu -5 °C. První lyofilizační krok by měl být prováděn při teplotě nižší než -30 °C, výhodně pod -35 °C, a výhodněji asi -40 °C. Poté následuje první žíhací krok, který se provádí při teplotě mezi -30 a -19 °C, výhodněji buď mezi -25 a -28 °C (je-li použit glycin jako objemové činidlo) nebo, mezi -21 a -24 °C (je—li použit mannitol jako objemové činidlo), a nejvýhodněji při teplotě -23 a -26 °C. Při těchto teplotách by měla objemová činidla alespoň částečně krystalizovat. Nižší stupeň, asi -27 °C, však není doporučován zejména pro formulace obsahující mannitol a argínin. Tento krok trvá po dobu asi 3 hodin.
- 10CZ 307322 B6
Následuje první žíhací krok, teplota se sníží na teplotu nižší než asi -50 °C a výhodněji až na -55 °C a níže, po dobu asi 1 hodiny. Při této teplotě chlorid sodný v přípravcích vytváří zárodky.
Během druhého žíhacího kroku se teplota farmaceutického přípravku zvýší na teplotu mezi -30 a-39 °C, výhodná teplota pro kompozice obsahující mannitol je -33 °C a pro kompozice obsahující glycin je tato teplota -36 °C. Při této teplotě by měly, alespoň částečně, růst krystaly NaCl. Tento krok probíhá po dobu asi 4 hodin. Poté je teplota v lyofilizéru snížena na -50 °C, výhodně na dobu asi 1 hodiny, čímž se sníží teplota přípravků.
V následujících krocích sublimačního sušení se mění teplota o hodnoty 0,1 °C/minutu a 0,5 °C/minutu. Po zredukování tlaku na asi 65 mTorr (8,666 Pa) se teplota zvýší na -32 až -35 °C pro první sušení. Při této teplotě sublimují ledové krystaly v přípravcích. Tento krok trvá do 100 hodin, nebo do doby dokud většina ledu nevysublimuje z přípravků. Okamžik, ve kterém většina ledu vysublimovala, se dá určit např. senzorem bodu orosení, který indikuje konec sublimace poklesem křivky (inflexní bod).
Následuje první sušení, při kterém se teplota zvýší na +40 °C, výhodně při hodnotách 0,2 °C/minutu, čímž se započne druhé sušení pro odstranění vody z přípravku. Tuto teplotu je výhodně udržovat po dobu asi 3 hodin. V druhém a třetím sušení následujícím po prvním kroku se teplota zvýší na teplotu asi +45 °C na dobu asi 3 hodin, a poté na teplotu asi +50 °C na dobu 3 hodiny a více. Tímto se zredukuje vlhkost lyofilizačního koláče na hodnotu menší než 2 % (hmotn/hmotn).
Příklad 4
Další studie byly prováděny pro zjištění specifického efektu histidinu na lyofilizované kompozice faktoru VIII, které obsahovaly glycin nebo mannitol jako objemové činidlo. Pro detekci krystalizace těchto objemových činidel během mrazení byl použit nevratný tepelný tok (Modulated DSC, mDSC). Jak teplota krystalizace, tak celkové teplo byly určeny z krystalizační exotermy. Určený eutektický bod tání endotermy NaCl během ohřívání byl použit pro určení krystalizace NaCl. Pomocí mDSC a použitím signálu celkového tepelného toku bylo určeno prodloužení krystalizace jako poměr entalpie tání přípravku a entalpie tání čistého roztoku NaCl. Dále byla provedena rentgenová difrakční analýza za účelem odhadnout krystalizaci v lyofilizovaných přípravcích.
Zatímco koncentrace histidinu menší než 20 mM nemá zásadní vliv na krystalizaci glycinu, koncentrace 50 nM histidinu redukuje rozsah krystalizace glycinu. Během mrazení formulací, které obsahují glycin, nebyly pozorovány definované krystalizační exotermy NaCl. Avšak, endotermy eutektického tání během zahřívání ukazují, že NaCl krystalizovala (>50 %) po mrazení při teplotě nižší než -50 °C a žíhání při -30, -35 a -A0 °C. Zahrnutí 50 mM histidinu do přípravků obsahujících glycin zpomaluje krystalizaci NaCl. Následkem toho je trojnásobné prodloužení doby žíhání, aby bylo dosaženo ekvivalentní krystaličnosti.
Avšak vliv 20 mM histidinu na krystalizaci NaCl ve formulacích obsahujících glycin byl minimální. Pomocí studií sublimačního sušení bylo zjištěno, že ve formulacích glycinu obsahujících 50 mM histidinu, se vyskytuje viditelné zborcení lyofilizovaného koláče. Data získaná rentgenovou práškovou difrakční analýzou dokazují snížení krystalizace NaCl ve vzorcích, které obsahují histidin. V přípravcích, které obsahují mannitol, krystalizuje obvykle 83 až 90 % chloridu sodného, bez potřeby žíhání, během mrazení při teplotách mezi -40 a -50 °C. Zatímco zahrnutí 20 mM histidinu do přípravků potlačuje krystalizaci NaCl během mrazení, výsledkem žíhání je přibližně 40% krystalizace NaCl.
- 11 CZ 307322 B6
Proto v přípravcích obsahujících objemová činidla jako glycin a mannitol, a NaCI, může přídavek histidinu snižovat rozsah krystalizace NaCI. Ačkoliv toto může vést k poničení koláče utvořeného během lyofilizace, použití relativně nízké koncentrace histidinu může v přípravcích tento efekt zmírnit. Nicméně přijatelný koláč byl vytvořen i s koncentracemi histidinu 35 a 50mM. Histidin může být také přidán do HEPES, jako objemové činidlo v přípravcích, které obsahují glycin nebo mannitol. Použití HEPES snižuje Tg' ve větším rozsahu než obdobné množství histidinu.
Příklad 5
Předmětem dalších studií bylo měření fyzikálních charakteristik několika možných formulací faktoru VIII, které zahrnují sedm stabilizátorů přicházejících v úvahu a pět objemových činidel. Kromě objemového činidla a stabilizátoru, všechny formulace uvedené v tabulce 8 níže (kromě formulace 11) obsahují 10 mM Tris*HCI, 200 mM NaCI, 0,02% Tween-80, 4 mM CaCl2 a při pH 7,0. Formulace 11 obsahuje 10 mM Tris*HCl, 0,02% Tween-80, a 4 mM CaCl2, také při pH 7,0. Všechna pH měření byla prováděna při teplotě okolí.
Tabulka 8
Vzorek I.D. | Objemové činidlo | Stabilizátor proteinu |
1 | 8% Mannitol | 2% Sacharosa |
2 | 8% Mannitol | 2% Trehalosa |
3 | 8% Mannitol | 2% Rafinosa |
4 | 8% Mannitol | 2% Arginin |
5 | 8% Mannitol | 2% Lysin |
6 | 8% Mannitol | 2% Sorbitol |
7 | 8% Mannitol | 2% Glycerol |
8 | 4% Hydroxyethylovaný škrob | 2% Sacharosa |
9 | 8% Glycin | 2% Sacharosa |
10 | 8% Glycin | 2% Trehalosa |
11 | 400 mM NaCI | 2% Sacharosa |
12 | 8% Alanin | 2% Sacharosa |
Pro předurčení chování během sublimačního sušení byly měřeny teplota zborcení, pomocí sublimačního mikroskopu, a termální přeměny pomocí DSC. DSC, rentgenová prášková difrakční analýza a polarizační mikroskop byly také použity pro určení krystalíčnosti lyofilizovaných vzorků. Byly také hodnoceny vzhled a rekonstituční čas vzorků. Výsledky všech měření jsou shrnuty dále v tabulce 9.
- 12CZ 307322 B6
Tabulka 9
Vzorek I.D. | Tpc (°C) | Tc (°C) | Tg (°C) | Rekonstituce (vteřiny) | Obsah vody (%) | Vzhled |
1 | -14 | -10 | 54 | 64 | n/c | Vynikající |
2 | -20 | -15 | 53 | 62 | 1,4 | Téměř zborcený |
3 | -15 | -10 | 54 | 77 | 1,7 | Vynikající |
4 | Částečně zborcený | |||||
5 | - | - | - | - | - | Zborcený |
6 | n/c | n/c | <10°C | 63 | 0,6 | Vynikající |
7 | - | - | <10°C | - | - | Vynikající |
8 | 86 | 49 | 0,7 | Vynikající, ale po stranách tenký | ||
9 | - | - | 54 | 22 | 0,8 | Vynikající |
10 | - | - | 63 | 18 | - | Vynikající |
11 | 66 | 11 | 0,4 | Vynikající (vrstva na dně) | ||
12 | - | - | - | 57 | 0,5 | Vynikající |
Sorbitol a glycerol mají přeměnu skla při <10 °C. DSC neměří teploty v tomto rozsahu.
n/c = není čistý
TpC = teplota částečného zborcení, měřená sublimačním mikroskopem
Tc = teplota úplného zborcení, měřená sublimačním mikroskopem
Tg = teplota přeměny skla
S výjimkou mannitolu:lysinu, mají všechny formulace přiměřený fyzikální vzhled. Lysin znesnadňuje krystalizaci jak mannitolu, tak glycinu, což má za následek snížení teploty přeměny skla a zborcení lyofilizovaného koláče.
Příklad 6
Kompozice faktoru Vlil popsané v tabulce 8 výše, byly skladovány při -70, 25, 40 a 50 °C po dobu různých časových úseků, čímž byla ověřována jejich stabilita. Stupně aktivity faktoru Vlil byly měřeny po 2 týdnech, 1 měsíci, 2 měsících a 3 měsících, všechny výsledky jsou shrnuty v tabulce 10 níže. Dva vzorky, první obsahující mannitol jako objemové činidlo a sorbitol jako stabilizátor, a druhý obsahující mannitol jako objemové činidlo a glycerol jako stabilizátor, vykazovaly nízkou stabilitu. Všechny zbývající formulace vykazovaly schopnost stabilizovat faktor VIII.
- 13CZ 307322 B6
Tabulka 10
Popis složení | Teplota (°C) | počáteční % v měsících | ||||
0 | 0,5 | 1 | 2 | 3 | ||
GlycinrSacharosa | -70 | 100,00 | 97,43 | 101,71 | 99,89 | 97,97 |
25 | 100,00 | 85,44 | ||||
40 | 100,00 | 79,87 | 71,52 | 63,06 | ||
50 | 100,00 | 76,34 | 67,99 | 52,14 | 47,64 | |
Glycin:Trehalosa | -70 | 100,00 | 89,22 | 96,00 | 95,90 | 94,64 |
25 | 100,00 | 83,17 | ||||
40 | 100,00 | 79,93 | 72,42 | 68,03 | ||
50 | 100,00 | 80,97 | 64,28 | 57,60 | 50,92 | |
MannitokTrehalosa | -70 | 100,00 | 91,32 | 97,72 | 96,10 | 98,26 |
25 | 100,00 | 85,79 | ||||
40 | 100,00 | 82,54 | 70,72 | 59,44 | ||
50 | 100,00 | 66,16 | 65,51 | 48,81 | 52,06 | |
Mannitol :Sacharosa | -70 | 100,00 | 100,45 | 100,56 | 105,47 | 99,22 |
25 | 100,00 | 87,04 | ||||
40 | 100,00 | 85,59 | 80,78 | 55,42 | ||
50 | 100,00 | 81,68 | 75,53 | 57,88 | 43,46 | |
Mannitol: Arginin | -70 | 100,00 | 102,26 | 105,53 | 103,72 | 105,08 |
25 | 100,00 | 95,15 | ||||
40 | 100,00 | 91,53 | 80,93 | 69,19 | ||
50 | 100,00 | 82,28 | 68,06 | 56,32 | 45,94 | |
Mannitol :Rafinosa | -70 | 100,00 | 93,88 | 98,41 | 100,68 | 103,62 |
25 | 100,00 | 83,13 | ||||
40 | 100,00 | 81,09 | 73,61 | 67,16 | ||
50 | 100,00 | 71,69 | 68,52 | 54,25 | 47,11 | |
Mannitol:Glycerol | -70 | |||||
25 | ||||||
40 | ||||||
50 | ||||||
Mannitol :Sorbitol | -70 | 100,00 | 104,06 | |||
25 | 100,00 |
- 14CZ 307322 B6
40 | 100,00 | |||||
50 | 100,00 | 32,73 | ||||
HES:Sacharosa | -70 | 100,00 | 102,74 | 103,03 | 100,90 | |
25 | 100,00 | |||||
40 | 100,00 | 76,89 | 77,47 | |||
50 | 100,00 | 71,47 | 67,40 | 30,02 | ||
NaCkSacharosa | -70 | 100,00 | 88,54 | 88,44 | 95,58 | |
25 | 100,00 | |||||
40 | 100,00 | 71,56 | 58,30 | |||
50 | 100,00 | 52,71 | 37,90 | 30,34 | ||
Alanin:Sacharosa | -70 | 100,00 | 109,78 | 109,67 | 108,96 | |
25 | 100,00 | |||||
40 | 100,00 | 92,99 | 73,03 | |||
50 | 100,00 | 83,25 | 74,91 | 57,65 | ||
Glycin:Rafínosa | -70 | 100,00 | 111,57 | 114,51 | 105,25 | |
25 | 100,00 | |||||
40 | 100,00 | 89,20 | 82,10 | |||
50 | 100,00 | 93,21 | 72,22 | 53,24 |
Příklad 7
Na základě informací dosažených během studií popsaných v příkladech 5 a 6, bylo rozhodnuto, že formulace přicházející v úvahu, které mají vehikula popsaná v tabulce 11 níže, budou vyvíjeny dále.
Tabulka 11
Vehikulum | Koncentrace |
mannitol nebo glycin | 6 až 9 % |
arginin nebo trehalosa | 1 až 3 % |
tween 80 | 0,005 až 0,04 % |
NaCl | 200 až 250 mM |
CaCl2 | 3 až 5 mM |
TRIS | 20 až 30 mM |
histidin nebo HEPES | 10 až 50 mM |
glutathion | 0,15 až 0,25 mg/ml |
- 15CZ 307322 B6
Na základě parametrů byly vyvinuty následující specifické formulace:
Tabulka 12
Formulace č.l | Formulace č.2 | Formulace č.3 |
lOmMHEPES 20 mM Tris 225 mM NaCl 0,03% (obj./obj.) Tween- 80 | lOmMHEPES 20 mM Tris 225 mM NaCl 0,03% (obj./obj.)Tween-80 8% (hmotn./obj.) glycin | lOmM HEPES 20 mM Tris 225 mM NaCl 0,03% (obj./obj.)Tween-80 8% (hmotn./obj.) mannitol |
8% (hmotn./obj.) mannitol 2% (hmotn./obj.) trehalosa 0,2 mg/ml redukovaného glutathionu 4 mM CaCl2 | 2% (hmotn./obj.) trehalosa 0,2 mg/ml redukovaného glutathionu 4 mM CaCl2 | 2% (hmotn./obj.) arginin 0,2 mg/ml redukovaného glutathionu 4 mM CaCl2 |
Formulace č.4 | Formulace č.5 |
25 mM histidin 20 mM Tris 225 mM NaCl 0,03% (obj./obj.) Tween-80 8% (hmotn./obj.) mannitol 2% (hmotn./obj.) trehalosa 0,2 mg/ml redukovaného glutathionu 4 mM CaCl2 | 25mM histidin 20mM Tris 225mMNaCl 0.03% (obj./obj.) Tween-80 8% (hmotn./obj.) glycin 2% (hmotn./obj.) trehalosa 0,2 mg/ml redukovaného glutathionu 4 mM CaCl2 |
Claims (8)
1. Farmaceutická kompozice faktoru VIII, formulovaná bez přídavku albuminu k uvedené kompozici, vyznačující se tím, že obsahuje kromě faktoru VIII následující pomocné látky:
2 % až 6 hmotn./obj. % hydroxyethylovaného škrobu jako objemové činidlo;
1 % až 4 hmotn./obj. % sacharosy jako stabilizátoru;
1 až 5 mM vápenaté soli;
150 až 300 mM NaCl; a pufrovací činidlo pro udržení pH na hodnotě mezi 6 a 8.
2. Farmaceutická kompozice faktoru VIII podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 4 hmotn./obj. % hydroxyethylovaného škrobu.
3. Farmaceutická kompozice faktoru VIII podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 200 mM NaCl.
4. Farmaceutická kompozice faktoru VIII podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že uvedený stabilizátor je přítomen v množství 2 hmotn./obj. %.
5. Farmaceutická kompozice faktoru VIII podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že tato kompozice je vhodná pro lyofilizaci.
6. Lyofilizovaná farmaceutická kompozice faktoru VIII, vyznačující se tím, že je získatelná lyofilizaci kompozice faktoru VIII podle nároku 5.
7. Farmaceutická kompozice faktoru VIII podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, pro použití k léčbě hemofilie.
8. Použití farmaceutické kompozice faktoru VIII podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, pro přípravu léčiva na léčbu hemofilie.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US25527999A | 1999-02-22 | 1999-02-22 | |
US45275299A | 1999-12-01 | 1999-12-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ307322B6 true CZ307322B6 (cs) | 2018-06-06 |
Family
ID=26944588
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2008-828A CZ307715B6 (cs) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Způsob lyofilizace vodné farmaceutické formulace faktoru VIII prosté albuminu |
CZ2008-827A CZ307322B6 (cs) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Farmaceutická kompozice faktoru VIII neobsahující albumin a její použití |
CZ20012996A CZ300547B6 (cs) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Nové formulace faktoru VIII prosté albuminu |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2008-828A CZ307715B6 (cs) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Způsob lyofilizace vodné farmaceutické formulace faktoru VIII prosté albuminu |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20012996A CZ300547B6 (cs) | 1999-02-22 | 2000-02-22 | Nové formulace faktoru VIII prosté albuminu |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (8) | US6586573B1 (cs) |
EP (5) | EP2130554B1 (cs) |
JP (9) | JP5149470B2 (cs) |
CN (3) | CN101810854A (cs) |
AT (1) | ATE365052T1 (cs) |
AU (1) | AU777972B2 (cs) |
BR (1) | BR0008405B1 (cs) |
CA (4) | CA2634674A1 (cs) |
CY (2) | CY1108030T1 (cs) |
CZ (3) | CZ307715B6 (cs) |
DE (1) | DE60035260T2 (cs) |
DK (4) | DK1820516T3 (cs) |
ES (4) | ES2288843T3 (cs) |
HK (4) | HK1139862A1 (cs) |
MX (1) | MXPA01008515A (cs) |
PL (4) | PL203893B1 (cs) |
PT (4) | PT1820516E (cs) |
RU (1) | RU2244556C2 (cs) |
WO (1) | WO2000048635A1 (cs) |
Families Citing this family (126)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7244824B2 (en) * | 1995-01-19 | 2007-07-17 | Quadrant Drug Delivery Limited | Dried blood factor composition comprising trehalose |
GB9501040D0 (en) * | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Quadrant Holdings Cambridge | Dried composition |
US7253262B2 (en) * | 1995-01-19 | 2007-08-07 | Quandrant Drug Delivery Limited | Dried blood factor composition comprising trehalose |
US6214054B1 (en) | 1998-09-21 | 2001-04-10 | Edwards Lifesciences Corporation | Method for fixation of biological tissues having mitigated propensity for post-implantation calcification and thrombosis and bioprosthetic devices prepared thereby |
ATE365052T1 (de) * | 1999-02-22 | 2007-07-15 | Univ Connecticut | Neue albuminfreie faktor viii formulierungen |
US6830917B2 (en) * | 2001-12-10 | 2004-12-14 | Baxter Healthcare S.A. | Method of isolation and purification of trypsin from pronase protease and use thereof |
IL162239A0 (en) | 2001-12-21 | 2005-11-20 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Liquid composition of factor vii polypeptides |
KR20040065278A (ko) * | 2001-12-21 | 2004-07-21 | 노보 노르디스크 에이/에스 | 변경된 인자 ⅶ 폴리펩티드의 액체 조성물 |
US6878168B2 (en) | 2002-01-03 | 2005-04-12 | Edwards Lifesciences Corporation | Treatment of bioprosthetic tissues to mitigate post implantation calcification |
US6982080B2 (en) * | 2002-03-15 | 2006-01-03 | Wyeth | Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions |
GB0207092D0 (en) | 2002-03-26 | 2002-05-08 | Sod Conseils Rech Applic | Stable pharmaceutical composition containing factor VIII |
US20040009918A1 (en) * | 2002-05-03 | 2004-01-15 | Hanne Nedergaard | Stabilised solid compositions of modified factor VII |
PT2283856T (pt) | 2002-06-21 | 2017-12-26 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Composições sólidas estabilizadas de polipéptidos do fator viia |
GB0304636D0 (en) * | 2003-02-28 | 2003-04-02 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition for nasal delivery |
AU2004222625A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Novo Nordisk Health Care Ag | Liquid, aqueous, pharmaceutical compositions of factor VII polypeptides |
US7897734B2 (en) * | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
CA2525224A1 (en) * | 2003-05-23 | 2004-12-02 | Michael Bech Jensen | Protein stabilization in solution |
EP1641487B1 (en) | 2003-06-25 | 2012-02-29 | Novo Nordisk Health Care AG | Liquid composition of factor vii polypeptides |
ATE446768T1 (de) * | 2003-07-01 | 2009-11-15 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Flüssige wässrige pharmazeutische zusammnesetzung von factor vii polypeptiden |
DE10333317A1 (de) * | 2003-07-22 | 2005-02-17 | Biotecon Therapeutics Gmbh | Formulierung für Proteinarzneimittel ohne Zusatz von humanem Serumalbumin (HSA) |
EP1660531A2 (en) * | 2003-08-05 | 2006-05-31 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin derivatives |
KR100560697B1 (ko) * | 2003-08-06 | 2006-03-16 | 씨제이 주식회사 | 알부민을 함유하지 않는 에리스로포이에틴 제제 |
BRPI0413518A (pt) * | 2003-08-14 | 2006-10-10 | Novo Nordisk Healthcare Ag | composição farmacêutica lìquida aquosa, método para preparar e uso da mesma, método para tratar uma sìndrome responsiva ao fator vii, e, recipiente hermético |
US8541002B2 (en) * | 2003-09-12 | 2013-09-24 | Agenus Inc. | Vaccine for treatment and prevention of herpes simplex virus infection |
JP2007519623A (ja) * | 2003-12-19 | 2007-07-19 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | Vii因子ポリペプチドの安定化された組成物 |
GB0404586D0 (en) * | 2004-03-01 | 2004-04-07 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in or relating to organic materials |
JP2007526329A (ja) * | 2004-03-04 | 2007-09-13 | ワイス | 賦形剤の結晶化を改善するための凍結乾燥法 |
CA2557061C (en) * | 2004-03-19 | 2013-08-20 | Baxter International Inc. | Factor ixa for the treatment of bleeding disorders |
US7319032B2 (en) * | 2004-04-22 | 2008-01-15 | Medtox | Non-sugar sweeteners for use in test devices |
KR100624013B1 (ko) * | 2004-06-25 | 2006-09-19 | 주식회사 녹십자홀딩스 | 동결건조된 알부민 비함유 재조합 사람 혈액응고 제 8인자 제제 |
WO2006071801A2 (en) | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Baxter International Inc | Polymer-von willebrand factor-conjugates |
FR2881139A1 (fr) * | 2005-01-26 | 2006-07-28 | Agronomique Inst Nat Rech | Composition pour la lyophilisation de proteines |
EP1912667B1 (en) * | 2005-07-22 | 2012-08-29 | Amgen Inc. | Concentrated protein lyophilates, methods, and uses |
HUE033949T2 (hu) | 2005-11-01 | 2018-01-29 | Wyeth Llc | Nátrium klorid oldat gyógyszer újraoldására vagy hígítására |
WO2007055393A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Ajinomoto Co., Inc. | Kokumi-imparting agent |
JP5757674B2 (ja) | 2005-11-09 | 2015-07-29 | 味の素株式会社 | カルシウム受容体活性化剤 |
US8420144B2 (en) * | 2005-11-09 | 2013-04-16 | Ajinomoto Co., Inc. | Kokumi-imparting agent, method of using, and compositions containing same |
RU2008118166A (ru) * | 2005-11-22 | 2009-12-27 | Вайет (Us) | Составы, содержащие гибридные белки, включающие иммуноглобулин |
EP1969004B1 (en) | 2005-12-28 | 2011-08-10 | Novo Nordisk A/S | Compositions comprising an acylated insulin and zinc and method of making the said compositions |
US7985839B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-07-26 | Baxter International Inc. | Factor VIII polymer conjugates |
CA2647314A1 (en) | 2006-03-31 | 2007-11-08 | Baxter International Inc. | Pegylated factor viii |
US7645860B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-01-12 | Baxter Healthcare S.A. | Factor VIII polymer conjugates |
US7982010B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-07-19 | Baxter International Inc. | Factor VIII polymer conjugates |
US9175283B2 (en) * | 2006-05-31 | 2015-11-03 | Genzyme Corporation | Use polysaccharides for promotion of enzymatic activity |
EP2077718B2 (en) | 2006-10-27 | 2022-03-09 | Edwards Lifesciences Corporation | Biological tissue for surgical implantation |
EP2535058A3 (en) | 2006-11-07 | 2013-04-10 | Sanofi Pasteur Biologics, LLC | Stabilization of vaccines by lyophilization |
EP2532369B1 (en) | 2006-12-15 | 2017-11-01 | Baxalta GmbH | Factor VIIa-(poly)sialic acid conjugate having prolonged in vivo half-life |
FR2913020B1 (fr) | 2007-02-23 | 2012-11-23 | Biomethodes | Nouveaux facteurs viii pour le traitement des hemophiles de type a |
EA019345B1 (ru) * | 2007-03-05 | 2014-03-31 | Кадила Хелзкэр Лимитед | Композиции, содержащие конъюгаты пэг-интерферон-альфа и рафинозу в качестве криопротектора |
CN101678066B (zh) * | 2007-04-26 | 2014-09-24 | 拜尔健康护理有限责任公司 | 稳定用于冷冻储藏的重组蛋白液体溶液的方法 |
AU2013204652B2 (en) * | 2007-04-26 | 2015-06-18 | Bayer Healthcare Llc | Stabilization of liquid solutions of recombinant protein for frozen storage |
EP2156753A4 (en) * | 2007-05-08 | 2010-11-24 | Ajinomoto Kk | FATTY-FREE FOOD |
US9101691B2 (en) | 2007-06-11 | 2015-08-11 | Edwards Lifesciences Corporation | Methods for pre-stressing and capping bioprosthetic tissue |
WO2008152106A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-18 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative |
GB0715285D0 (en) * | 2007-08-06 | 2007-09-12 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improvements in or relating to powdered medicaments for nasal delivery |
CN101376022B (zh) * | 2007-08-31 | 2011-11-30 | 上海医药工业研究院 | 含聚乙二醇降纤酶的药物组合物 |
CA2707032C (en) * | 2007-12-21 | 2019-09-24 | Inspiration Biopharmaceuticals, Inc. | Stabilized factor ix formulations containing trehalose |
US8357387B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-01-22 | Edwards Lifesciences Corporation | Capping bioprosthetic tissue to reduce calcification |
AU2008345231B2 (en) | 2007-12-27 | 2014-09-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cell culture processes |
EP2113564A1 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-04 | Arecor Limited | Protein formulation |
WO2010017296A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Wyeth | Lyophilization above collapse |
US9120873B2 (en) | 2008-08-21 | 2015-09-01 | Octapharma Ag | Recombinantly produced human factor VIII and IX |
CN102202655B (zh) * | 2008-08-27 | 2013-06-19 | 默沙东公司 | 基因工程抗IL-23p19抗体的冻干制剂 |
SI2337580T1 (sl) * | 2008-09-03 | 2012-06-29 | Octapharma Ag | Stabilizirani sestavki za rekombinanto proizveden faktor VIII |
BRPI0918978A2 (pt) * | 2008-09-10 | 2015-12-01 | Genentech Inc | composições e métodos a prevenção da degradação oxidativa das proteínas |
WO2010049488A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | Novo Nordisk A/S | Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency |
NZ593190A (en) * | 2008-11-07 | 2013-01-25 | Baxter Int | Factor viii formulations |
EP2248518B1 (en) * | 2009-04-17 | 2013-01-16 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof. |
US8642737B2 (en) | 2010-07-26 | 2014-02-04 | Baxter International Inc. | Nucleophilic catalysts for oxime linkage |
HUE028056T2 (en) | 2009-07-27 | 2016-11-28 | Baxalta GmbH | Blood coagulation protein conjugates |
US8809501B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-08-19 | Baxter International Inc. | Nucleophilic catalysts for oxime linkage |
ES2597954T3 (es) | 2009-07-27 | 2017-01-24 | Baxalta GmbH | Conjugados de proteína de la coagulación sanguínea |
NZ597600A (en) | 2009-07-27 | 2014-05-30 | Lipoxen Technologies Ltd | Glycopolysialylation of non-blood coagulation proteins |
GB0915480D0 (en) | 2009-09-04 | 2009-10-07 | Arecor Ltd | Stable formulation of factor viii |
FI3834841T3 (fi) | 2009-09-21 | 2023-06-05 | Takeda Pharmaceuticals Co | Stabiloituja neste- ja lyofilisoituja ADAMTS13-formulaatioita |
HUE039240T2 (hu) | 2009-11-03 | 2018-12-28 | Grifols Therapeutics Llc | Kompozíció, eljárás és készlet alfa-1 proteináz inhibitorhoz |
US8648177B2 (en) * | 2009-11-24 | 2014-02-11 | Grifols Therapeutics Inc. | Lyophilization methods, compositions, and kits |
WO2011090306A2 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Hanmi Holdings Co., Ltd | Liquid formulations for long-acting erythropoietin conjugate |
CA2794121C (en) | 2010-03-23 | 2016-10-11 | Edwards Lifesciences Corporation | Methods of conditioning sheet bioprosthetic tissue |
US8906601B2 (en) | 2010-06-17 | 2014-12-09 | Edwardss Lifesciences Corporation | Methods for stabilizing a bioprosthetic tissue by chemical modification of antigenic carbohydrates |
ES2959479T3 (es) * | 2010-09-17 | 2024-02-26 | Takeda Pharmaceuticals Co | Estabilización de inmunoglobulinas a través de formulación acuosa con histidina a pH ácido débil a neutro |
WO2012048854A2 (en) * | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Formulation suitable for stabilizing proteins, which is free of mammalian excipients |
RU2013123515A (ru) | 2010-10-27 | 2014-12-10 | Ново Нордиск А/С | Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами |
BR112013011041B1 (pt) | 2010-11-05 | 2021-05-25 | Baxalta GmbH | variante de fator viii, método para produzir uma variante de fviii, uso da variante de fator viii, e, composição farmacêutica |
US9351829B2 (en) | 2010-11-17 | 2016-05-31 | Edwards Lifesciences Corporation | Double cross-linkage process to enhance post-implantation bioprosthetic tissue durability |
JP2014501227A (ja) * | 2010-12-16 | 2014-01-20 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 第viii因子水溶液 |
KR102025442B1 (ko) | 2010-12-22 | 2019-09-25 | 박스알타 인코퍼레이티드 | 단백질에 수용성 지방산 유도체를 접합하기 위한 물질 및 방법 |
BRPI1105317A2 (pt) | 2011-01-24 | 2013-04-30 | Fundacco Hemoct De Ribeirco Preto | produÇço estÁvel e em larga escala de fviii humano em linhagem celular humana sk-hep-1 |
PT2691112T (pt) | 2011-03-31 | 2018-07-10 | Merck Sharp & Dohme | Formulações estáveis de anticorpos para o recetor pd-1 humano de morte programada e tratamentos relacionados |
JP6060447B2 (ja) | 2011-04-08 | 2017-01-18 | バイオ−ラッド ラボラトリーズ インコーポレーティッド | 非特異的活性が低下したSso7ポリメラーゼコンジュゲート |
WO2012138416A1 (en) | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Pcr reaction mixtures with decreased non-specific activity |
WO2014031718A1 (en) | 2012-08-23 | 2014-02-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of antibodies to tslp |
US10238771B2 (en) | 2012-11-08 | 2019-03-26 | Edwards Lifesciences Corporation | Methods for treating bioprosthetic tissue using a nucleophile/electrophile in a catalytic system |
CA2905739A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Bayer Healthcare Llc | Recombinant factor viii formulations |
SI2968477T1 (sl) * | 2013-03-15 | 2020-04-30 | Bioverativ Therapeutics Inc. | Polipeptidne formulacije faktorja VIII |
US9839579B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-12-12 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
US9700486B2 (en) | 2013-04-24 | 2017-07-11 | Corning Incorporated | Delamination resistant pharmaceutical glass containers containing active pharmaceutical ingredients |
JP2016519127A (ja) | 2013-04-30 | 2016-06-30 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規投与レジメン |
KR102058864B1 (ko) * | 2013-12-16 | 2019-12-24 | 주식회사 티움바이오 | 인자 vii의 융합 단백질을 포함하는 안정성이 개선된 약학적 조성물 |
CN106413741A (zh) * | 2014-04-01 | 2017-02-15 | 爱德技术生物科学有限公司 | 含低糖‑甘氨酸的稳定因子viii制剂 |
AU2015240354A1 (en) * | 2014-04-01 | 2016-11-17 | Advantech Bioscience Farmaceutica Ltda. | Stabilization of Factor VIII without calcium as an excipient |
ES2788870T3 (es) * | 2014-08-04 | 2020-10-23 | Csl Ltd | Formulación de factor VIII |
EA036091B1 (ru) * | 2014-08-20 | 2020-09-25 | Портола Фармасьютикалз, Инк. | ВОДНЫЕ СОСТАВЫ АНТИДОТОВ ФАКТОРА Xa (fXa) ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ УМЕНЬШЕНИЯ КРОВОТЕЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
UA123763C2 (uk) * | 2014-10-23 | 2021-06-02 | Енджіем Байофармасьютикалз, Інк. | Фармацевтична композиція для контролю або лікування захворювання або порушення, пов’язаного з fgf19 |
DK3287139T3 (da) | 2015-04-21 | 2021-09-13 | Beijing Staidson Medical Tech Co Ltd | Nervevækstfaktorsammensætning og injektionspulver |
EP3287140B1 (en) | 2015-04-21 | 2021-06-02 | Staidson (Beijing) Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Nerve growth factor composition and powder injection |
WO2017007835A1 (en) | 2015-07-07 | 2017-01-12 | Nanobio Corporation | Methods and compositions for nanoemulsion vaccine formulations |
JP2018521129A (ja) * | 2015-07-07 | 2018-08-02 | ナノビオ コーポレイションNanobio Corporation | タンパク質の安定化のための方法および組成物 |
US10287338B2 (en) | 2015-07-10 | 2019-05-14 | Miran NERSISSIAN | Factor VIII protein compositions and methods of treating of hemophilia A |
EP3167877A1 (en) * | 2015-11-12 | 2017-05-17 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Method for the production of freeze-dried pellets comprising factor viii |
WO2017147522A1 (en) * | 2016-02-24 | 2017-08-31 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilized formulations for factor xa antidote |
EP4019007A1 (en) * | 2016-06-01 | 2022-06-29 | Servier IP UK Limited | Formulations of polyalkylene oxide-asparaginase and methods of making and using the same |
DE112016007531T5 (de) | 2016-12-21 | 2019-11-21 | Chung Chin SUN | Neues verfahren zum blutplasmaprotein-aktivitätserhalt |
WO2018204374A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
JP6630315B2 (ja) | 2017-06-27 | 2020-01-15 | 矢崎総業株式会社 | ノイズ低減ユニット |
US10335464B1 (en) | 2018-06-26 | 2019-07-02 | Novo Nordisk A/S | Device for titrating basal insulin |
CN113382714A (zh) * | 2019-01-06 | 2021-09-10 | 恩多全球美学有限公司 | 胶原酶制剂及其制备方法 |
JP2022538357A (ja) | 2019-07-04 | 2022-09-01 | ツェー・エス・エル・ベーリング・レングナウ・アクチエンゲゼルシャフト | 第VIII凝固因子のin vitroでの安定性を向上させるための切断型フォン・ヴィレブランド因子(VWF) |
CN110772487B (zh) * | 2019-12-09 | 2021-09-21 | 湖南科伦制药有限公司 | 一种二乙酰氨乙酸乙二胺的冻干方法 |
AU2021347967A1 (en) | 2020-09-24 | 2023-06-01 | Merck Sharp & Dohme Llc | Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and hyaluronidase variants and fragments thereof and methods of use thereof |
CN112121009B (zh) * | 2020-09-24 | 2022-12-02 | 科兴生物制药股份有限公司 | 一种聚乙二醇修饰重组人粒细胞刺激因子新制剂 |
EP4240757A2 (en) | 2020-11-09 | 2023-09-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Purification of fviii from plasma using silicon oxide adsorption |
WO2022217041A1 (en) * | 2021-04-09 | 2022-10-13 | Hyalo Technologies, LLC | Method of sterilization of biologics |
AU2022326188A1 (en) * | 2021-08-11 | 2024-02-22 | Grifols Worldwide Operations Limited | Method for producing human plasma-derived factor viii / von willebrand factor and composition obtained |
CN114015758B (zh) * | 2021-10-15 | 2022-06-24 | 无锡百泰克生物技术有限公司 | 一种冻干保护剂、荧光pcr检测试剂盒及冻干工艺 |
Family Cites Families (177)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB941019A (en) | 1961-04-27 | 1963-11-06 | Crookes Lab Ltd | Improvements in and relating to the stability of anti-haemophilic globulin (factor viii) |
US3389314A (en) | 1962-05-07 | 1968-06-18 | Penn Controls | Proportional silicon controlled rectifier driven system for a heat motor |
US3681126A (en) | 1969-11-25 | 1972-08-01 | Monsanto Co | Flame retardant article containing tris-(3 - halo - 2-hydroxypropyl)-hydroxymethylphosphonium chloride |
US3839314A (en) * | 1971-06-29 | 1974-10-01 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US3770631A (en) | 1971-06-29 | 1973-11-06 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma |
US4073886A (en) | 1973-01-30 | 1978-02-14 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Blood fractionation process using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US3980432A (en) | 1973-04-02 | 1976-09-14 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Partial thromboplastin, its use as diagnostic agent and process for preparing it |
US3893990A (en) | 1973-04-05 | 1975-07-08 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma using a block copolymer of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US3893991A (en) | 1973-04-05 | 1975-07-08 | Baxter Laboratories Inc | Clarification of blood serum and plasma using block copolymers of ethylene oxide and polyoxypropylene |
US4189425A (en) | 1975-04-11 | 1980-02-19 | Edward Shanbrom, Inc. | Method of preserving blood plasma I |
US4086218A (en) | 1975-04-11 | 1978-04-25 | Edward Shanbrom, Inc. | Method of preserving blood plasma II |
US4069216A (en) | 1975-06-16 | 1978-01-17 | Edward Shanbrom, Inc. | Simplified methods for preparation of very high purity Factor VIII concentrate |
US4089944A (en) | 1975-12-22 | 1978-05-16 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Rapidly solubilized AHF composition and process for preparing same |
US4027013A (en) | 1976-01-22 | 1977-05-31 | William L. Wilson | Clottable fibrinogen free factor VIII and albumin product and process |
SU663404A1 (ru) | 1976-12-30 | 1979-05-25 | Московский Ордена Ленина И Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им. М.В.Ломоносова | Способ получени фибрин-мономера |
US4137223A (en) | 1977-05-16 | 1979-01-30 | Edward Shanbrom, Inc. | Method of preserving blood plasma II |
SE443293B (sv) | 1978-01-25 | 1986-02-24 | Blombaeck E G B | Blodfraktionsframstellning |
DE2916711A1 (de) | 1979-04-25 | 1980-11-06 | Behringwerke Ag | Blutgerinnungsfaktoren und verfahren zu ihrer herstellung |
US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
FR2460305A2 (fr) | 1979-06-29 | 1981-01-23 | Merieux Inst | Procede de preparation d'un concentre de facteur viii |
US4386068A (en) | 1980-02-26 | 1983-05-31 | Cutter Laboratories, Inc. | Antihemophilic factor concentrate and method for preparation |
EP0035204B2 (en) | 1980-03-05 | 1991-05-22 | Miles Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
US4341764A (en) | 1980-03-05 | 1982-07-27 | Cutter Laboratories, Inc. | Method of preparing fibronectin and antihemophilic factor |
US4440679A (en) | 1980-03-05 | 1984-04-03 | Cutter Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
US4623717A (en) | 1980-03-05 | 1986-11-18 | Miles Laboratories, Inc. | Pasteurized therapeutically active protein compositions |
JPS56127308A (en) | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Green Cross Corp:The | Blood-coagulation factor 8 pharmaceutical |
JPS56135418A (en) | 1980-03-27 | 1981-10-22 | Green Cross Corp:The | Heat treatment of aqueous solution containing 8 factor of coagulation of blood derived from human |
AT369263B (de) | 1980-08-27 | 1982-12-27 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines faktor viii(ahf) -hochkonzentrates |
DE3033932C2 (de) | 1980-09-10 | 1984-05-24 | Biotest-Serum-Institut Gmbh, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Kaltsterilisation von Blutgerinnungsfaktor VIII enthaltenden Präparaten |
JPS5770814A (en) | 1980-10-17 | 1982-05-01 | Isamu Horikoshi | Oral preparation of blood clotting eighth factor |
US4495278A (en) | 1981-04-27 | 1985-01-22 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Process for making novel blood clotting enzyme compositions |
US4382083A (en) | 1981-06-25 | 1983-05-03 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic method for treating blood-clotting defects with factor VIIa |
US4479938A (en) | 1981-06-25 | 1984-10-30 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Therapeutic composition containing factor VIIa |
JPS5874617A (ja) | 1981-10-28 | 1983-05-06 | Green Cross Corp:The | 人由来血液凝固第7因子含有水溶液の加熱処理方法 |
US4456590B2 (en) | 1981-11-02 | 1989-05-30 | Heat treatment of lyphilized blood clotting factor viii concentrate | |
US4591505A (en) | 1982-04-14 | 1986-05-27 | New York Blood Center, Inc. | Process for inactivating hepatitis B virus |
US4481189A (en) | 1982-04-14 | 1984-11-06 | New York Blood Center Inc. | Process for preparing sterilized plasma and plasma derivatives |
US4495175A (en) | 1982-08-05 | 1985-01-22 | University Of Rochester | Preparation of highly purified human antihemophilic factor |
DE3230849A1 (de) | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Pasteurisiertes human-fibrinogen (hf) und verfahren zu dessen herstellung |
DE3237512A1 (de) | 1982-10-09 | 1984-04-12 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von antihaemophilem kryopraezipitat (ahk) und danach hergestelltes antihaemophiles kryopraezipitat |
GB2129685B (en) | 1982-11-11 | 1985-11-13 | Nat Biolog Standards Board | Anti-haemophilic compositions |
JPS59134730A (ja) | 1983-01-20 | 1984-08-02 | Green Cross Corp:The | 血液凝固第8因子の加熱処理法 |
IE80858B1 (en) | 1983-03-31 | 1999-04-21 | Scripps Research Inst | New factor viii coagulant polypeptides |
US4727027A (en) | 1983-05-02 | 1988-02-23 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
US4748120A (en) | 1983-05-02 | 1988-05-31 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
DE3481109D1 (de) | 1983-05-09 | 1990-03-01 | Novo Nordisk As | Antihaemophilie-faktor-viii-konzentrat und dessen herstellungsverfahren. |
AT379510B (de) | 1983-05-20 | 1986-01-27 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf) -haeltigen praeparation |
DE3318521A1 (de) | 1983-05-20 | 1984-11-22 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur herstellung eines antihaemophiliefaktor-konzentrats |
US4540573A (en) | 1983-07-14 | 1985-09-10 | New York Blood Center, Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
DE3336631A1 (de) | 1983-10-08 | 1985-04-18 | Behringwerke Ag, 3550 Marburg | Verfahren zur pasteurisierung von plasma oder von konzentraten der blutgerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x |
US4757006A (en) | 1983-10-28 | 1988-07-12 | Genetics Institute, Inc. | Human factor VIII:C gene and recombinant methods for production |
US4693981A (en) | 1983-12-20 | 1987-09-15 | Advanced Genetics Research Institute | Preparation of inactivated viral vaccines |
JPS6122022A (ja) | 1983-12-28 | 1986-01-30 | Green Cross Corp:The | 血漿蛋白の加熱処理方法 |
DE122004000028I1 (de) | 1984-01-12 | 2004-09-30 | Chiron Corp | F}r Faktor-VIIIc kodierende DNA-Sequenzen und verwandte DNA-Konstruktionen. |
AT389815B (de) | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
US4831012A (en) | 1984-03-23 | 1989-05-16 | Baxter International Inc. | Purified hemoglobin solutions and method for making same |
JPS60199829A (ja) | 1984-03-24 | 1985-10-09 | Nippon Sekijiyuujishiya | 高純度抗血友病グロブリンの製造方法 |
US5043428A (en) | 1984-08-31 | 1991-08-27 | Behringwerke Aktiengesellschaft | Pasteurized, isoagglutinin-free factor VIII preparation and a process for its production |
US4543210A (en) | 1984-10-04 | 1985-09-24 | Miles Laboratories, Inc. | Process for producing a high purity antihemophilic factor concentrate |
US4613501A (en) | 1984-12-21 | 1986-09-23 | New York Blood Center, Inc. | Inactivation of viruses in labile blood derivatives |
JPS61271222A (ja) * | 1985-05-24 | 1986-12-01 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | ヒトインターロイキン1ポリペプチド及びその製造法 |
US4743680A (en) | 1985-02-01 | 1988-05-10 | New York University | Method for purifying antihemophilic factor |
US4952675A (en) | 1985-02-01 | 1990-08-28 | New York University | Method for purifying antihemophilic factor |
US4847362A (en) | 1985-02-01 | 1989-07-11 | New York University | Method for purifying antihemophilic factor |
WO1986006101A1 (en) | 1985-04-12 | 1986-10-23 | Genetics Institute, Inc. | Novel procoagulant proteins |
ATE68524T1 (de) | 1985-07-09 | 1991-11-15 | Quadrant Bioresources Ltd | Beschuetzung von proteinen und aehnlichem. |
US4758657A (en) | 1985-07-11 | 1988-07-19 | Armour Pharmaceutical Company | Method of purifying Factor VIII:C |
ATE52922T1 (de) | 1985-08-05 | 1990-06-15 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von praeparationen auf basis von blutgerinnungsfaktoren. |
CA1293941C (en) | 1985-11-08 | 1992-01-07 | Maria Erlinda Co-Sarno | Method for preparing antihemophilic factor (ahf) by cold precipitation and for improving solubility of recovered ahf product |
US5180583A (en) | 1985-11-26 | 1993-01-19 | Hedner Ulla K E | Method for the treatment of bleeding disorders |
JPS62195331A (ja) | 1986-02-24 | 1987-08-28 | Nippon Sekijiyuujishiya | 血液凝固第8因子製剤の製法 |
AT390374B (de) | 1986-03-18 | 1990-04-25 | Schwab & Co Gmbh | Verfahren zum pasteurisieren von plasmaprotein und plasmaproteinfraktionen |
DE3609431A1 (de) | 1986-03-20 | 1987-09-24 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung eines den blutgerinnungsfaktor viii enthaltenden, sterilen praeparates |
US4841023A (en) | 1986-06-25 | 1989-06-20 | New York Blood Center, Inc. | Inactivation of viruses in labile protein-containing compositions using fatty acids |
AT391808B (de) | 1986-11-03 | 1990-12-10 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer faktor viii (ahf)-haeltigen fraktion |
GB8628104D0 (en) | 1986-11-25 | 1986-12-31 | Connaught Lab | Pasteurization of immunoglobin solutions |
CA1331157C (en) | 1987-04-06 | 1994-08-02 | Randal J. Kaufman | Method for producing factor viii:c-type proteins |
ES2006632A6 (es) | 1987-04-21 | 1989-05-01 | Green Cross Corp | Procedimiento de tratamiento termico de fibrinogeno. |
IL86417A (en) | 1987-05-22 | 1992-09-06 | Armour Pharma | Process for the inactivation of pathogens in biological or pharmaceutical material by mixing with aqueous solution containing a sugar(alcohol)and neutral salts as stabilizers |
US4876241A (en) | 1987-05-22 | 1989-10-24 | Armour Pharmaceutical Company | Stabilization of biological and pharmaceutical products during thermal inactivation of viral and bacterial contaminants |
US4795806A (en) | 1987-07-16 | 1989-01-03 | Miles Laboratories, Inc. | Phospholipid affinity purification of Factor VIII:C |
JPH0387173A (ja) | 1987-09-10 | 1991-04-11 | Teijin Ltd | ヒト活性化天然型ファクター8cの製造方法及びそれに用いる形質転換体 |
DE3730533A1 (de) | 1987-09-11 | 1989-03-30 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur sterilisation von plasma oder plasmafraktionen |
KR890004724A (ko) * | 1987-09-17 | 1989-05-09 | 히사시 미하라 | 신규 프로테아제 제제(製劑) |
US5605884A (en) | 1987-10-29 | 1997-02-25 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Factor VIII formulations in high ionic strength media |
CA1329760C (en) * | 1987-10-29 | 1994-05-24 | Ted C. K. Lee | Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media |
US4877608A (en) * | 1987-11-09 | 1989-10-31 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pharmaceutical plasma protein formulations in low ionic strength media |
US5177191A (en) | 1987-12-21 | 1993-01-05 | Miles, Inc. | Gel filtration of factor VIII |
DK18288D0 (da) | 1988-01-15 | 1988-01-15 | Nordisk Gentofte | Fremgangsmaade til pasteurisering af vandige oploesninger af faktor viii |
WO1989009784A1 (en) | 1988-04-08 | 1989-10-19 | Commonwealth Serum Laboratories Commission | Production of heat-stable factor viii concentrate |
US4981951A (en) | 1988-04-14 | 1991-01-01 | Miles Inc. | Lectin affinity chromatography of factor VIII |
FR2632309B1 (fr) | 1988-06-07 | 1990-08-24 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de purification par voie chromatographique de proteines, notamment de facteur viii, et les produits obtenus |
US5047249A (en) | 1988-07-22 | 1991-09-10 | John Morris Co., Inc. | Compositions and methods for treating skin conditions and promoting wound healing |
US5051353A (en) | 1988-08-09 | 1991-09-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Preservation and restoration of hemoglobin in blood substitutes |
JPH02157231A (ja) * | 1988-12-07 | 1990-06-18 | Bio Kagaku Kenkyusho:Kk | 細胞増殖抑制剤 |
DE3904354A1 (de) | 1989-02-14 | 1990-08-16 | Behringwerke Ag | Pasteurisiertes, gereinigtes von willebrand-faktor-konzentrat und verfahren zu seiner herstellung |
FR2665449B1 (fr) | 1990-08-02 | 1995-04-14 | Aquitaine Developp Transf Sang | Procede de fabrication de facteur von willebrand ayant une tres haute purete, depourvu en majeure partie de facteur antihemophilique (fviiic), et facteur von willebrand ainsi obtenu, ainsi qu'une composition pharmaceutique le contenant. |
US5760183A (en) | 1989-02-17 | 1998-06-02 | Association D'aquitaine Pour De Developpment De La Transfusion Sanguine Et Des Recherches Hematologiques | Process for the manufacture of very high-purity antithaemophilic factor (FVIIIC), and von Willebrand factor, and pharmaceutical compositions containing same |
CN1047342A (zh) | 1989-05-13 | 1990-11-28 | 杭州市中心血站 | 因子viii的生产及其病毒灭活方法 |
DK0399321T3 (da) | 1989-05-24 | 1993-08-09 | Miles Inc | Gelfiltrering af varmebehandlet faktor VIII |
GB8913183D0 (en) * | 1989-06-08 | 1989-07-26 | Central Blood Lab Authority | Chemical products |
US5138034A (en) | 1989-07-12 | 1992-08-11 | The Green Cross Corporation | Method of fractionating plasma proteins |
US5062498A (en) | 1989-07-18 | 1991-11-05 | Jaromir Tobias | Hydrostatic power transfer system with isolating accumulator |
DE69029765T2 (de) | 1989-07-24 | 1997-05-15 | Bayer Ag | Stabilisierung von hochgereinigten Proteinen |
DE3926034C3 (de) | 1989-08-07 | 1996-11-21 | Behringwerke Ag | Verfahren zur Herstellung eines stabilen Faktors VIII |
FR2651437A1 (fr) | 1989-09-05 | 1991-03-08 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre du complexe facteur viii-facteur von willebrand de la coagulation sanguine a partir de plasma total. |
DK162233C (da) | 1989-11-09 | 1992-03-16 | Novo Nordisk As | Fremgangsmaade til isolering af faktor viii fra blodplasma og pharmaceutisk praeparat indeholdende den saaledes isolerede fator viii |
SE465222C5 (sv) | 1989-12-15 | 1998-02-10 | Pharmacia & Upjohn Ab | Ett rekombinant, humant faktor VIII-derivat och förfarande för dess framställning |
US5439882A (en) | 1989-12-29 | 1995-08-08 | Texas Tech University Health Sciences Center | Blood substitute |
DE4001451A1 (de) | 1990-01-19 | 1991-08-01 | Octapharma Ag | Stabile injizierbare loesungen von faktor viii und faktor ix |
US5418130A (en) | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Cryopharm Corporation | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
US5587490A (en) | 1990-04-16 | 1996-12-24 | Credit Managers Association Of California | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants |
US5798238A (en) | 1990-04-16 | 1998-08-25 | Baxter International Inc. | Method of inactivation of viral and bacterial blood contaminants with quinolines as photosensitizer |
WO1991017194A1 (en) * | 1990-05-07 | 1991-11-14 | Exxon Chemical Patents Inc. | UNSATURATED α-OLEFIN COPOLYMERS AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF |
US5378612A (en) | 1990-05-11 | 1995-01-03 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Culture medium for production of recombinant protein |
US5232844A (en) | 1990-05-15 | 1993-08-03 | New York Blood Center | Photodynamic inactivation of viruses in cell-containing compositions |
US5712086A (en) | 1990-05-15 | 1998-01-27 | New York Blood Center, Inc. | Process for transfusing cell containing fractions sterilized with radiation and a quencher of type I and type II photodynamic reactions |
FR2662166A1 (fr) | 1990-05-18 | 1991-11-22 | Fondation Nale Transfusion San | Procede de preparation de facteur viii de tres haute purete comprenant une etape rapide d'immunoadsorption. |
IT1248723B (it) | 1990-06-12 | 1995-01-26 | Scalvo S P A | Processo per la purificazione del fattore viii e fattore viii ottenuto con tale processo |
AU654962B2 (en) | 1990-07-12 | 1994-12-01 | Dade Produktions Ag | Factor VIII:Ca chromogenic assay |
CA2051092C (en) | 1990-09-12 | 2002-07-23 | Stephen A. Livesey | Method and apparatus for cryopreparation, dry stabilization and rehydration of biological suspensions |
US5272135A (en) | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
FR2673632A1 (fr) | 1991-03-08 | 1992-09-11 | Lille Transfusion Sanguine | Procede de preparation de concentre de facteur von willebrand humain de tres haute purete, approprie a un usage therapeutique. |
DE4111393A1 (de) | 1991-04-09 | 1992-10-15 | Behringwerke Ag | Stabilisierte faktor viii-praeparationen |
SE468480B (sv) | 1991-05-24 | 1993-01-25 | Arne Holmgren | Modifierat tioredoxin och dess anvaendning |
WO1993000807A1 (en) | 1991-07-03 | 1993-01-21 | Cryolife, Inc. | Method for stabilization of biomaterials |
US5254350A (en) | 1991-07-22 | 1993-10-19 | Helena Laboratories Corporation | Method of preparing a thromboplastin extract |
CA2078721A1 (en) | 1991-09-24 | 1993-03-25 | Hiroshi Yonemura | Process for preparing human coagulation factor viii protein complex |
FR2681867B1 (fr) | 1991-09-26 | 1993-12-31 | Pasteur Merieux Serums Vaccins | Procede de purification du facteur viii et preparations obtenues. |
US5278289A (en) | 1991-11-12 | 1994-01-11 | Johnson Alan J | Antihemophilic factor stabilization |
US5192743A (en) | 1992-01-16 | 1993-03-09 | Genentech, Inc. | Reconstitutable lyophilized protein formulation |
JPH05331071A (ja) * | 1992-01-17 | 1993-12-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | カルシトニン遺伝子関連ペプチド類の凍結乾燥組成物および安定化法 |
AT399818B (de) | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
AU670793B2 (en) | 1992-04-30 | 1996-08-01 | Alpha Therapeutic Corporation | Improved solubilization and stabilization of factor VIII complex |
US5288853A (en) | 1992-04-30 | 1994-02-22 | Alpha Therapeutic Corporation | Factor viii purification process |
US5378601A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-03 | Montefiore Medical Center | Method of preserving platelets with apyrase and an antioxidant |
US5424471A (en) * | 1992-07-31 | 1995-06-13 | U.S. Bioscience, Inc. | Crystalline amifostine compositions and methods of the preparation and use of same |
CA2124690C (en) * | 1992-10-02 | 2007-09-11 | Thomas Osterberg | Composition comprising coagulation factor viii formulation, process for its preparation and use of a surfactant as stabilizer |
IT1256622B (it) | 1992-12-04 | 1995-12-12 | Sclavo Spa | Processo per l'estrazione del complesso fattore viii-fattore von willebrand (fviii:c-fvw) da plasma umano totale. |
DE4242863A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF |
CN1064552C (zh) | 1993-02-09 | 2001-04-18 | 奥克塔法马有限公司 | 失活无脂质被膜病毒的方法 |
SE9301581D0 (sv) * | 1993-05-07 | 1993-05-07 | Kabi Pharmacia Ab | Protein formulation |
SE504074C2 (sv) | 1993-07-05 | 1996-11-04 | Pharmacia Ab | Proteinberedning för subkutan, intramuskulär eller intradermal administrering |
US5576291A (en) | 1993-09-13 | 1996-11-19 | Baxter International Inc. | Activated factor VIII as a therapeutic agent and method of treating factor VIII deficiency |
US5353835A (en) | 1993-09-23 | 1994-10-11 | Ingersoll-Rand Company | Air tank drain |
IT1268920B1 (it) | 1994-03-29 | 1997-03-13 | Syfal Srl | Macchina rotativa per la decorazione-smaltatura in particolare dipiastrelle ceramiche. |
IL113010A0 (en) | 1994-03-31 | 1995-10-31 | Pharmacia Ab | Pharmaceutical formulation comprising factor VIII or factor ix with an activity of at least 200 IU/ml and an enhancer for improved subcutaneous intramuscular or intradermal administration |
US5514781A (en) | 1994-04-11 | 1996-05-07 | Bayer Corporation | Use of azoles as virucidal agents in solutions of biologically active proteins |
US5955448A (en) | 1994-08-19 | 1999-09-21 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof |
FR2719479B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Sanofi Elf | Formulation stable lyophilisée comprenant une protéine: kit de dosage. |
ES2194911T3 (es) | 1994-06-02 | 2003-12-01 | Elan Drug Delivery Ltd | Metodo para evitar la agregacion de proteinas/peptidos cuando tiene lugar su rehidratacion o descongelacion. |
US5580856A (en) | 1994-07-15 | 1996-12-03 | Prestrelski; Steven J. | Formulation of a reconstituted protein, and method and kit for the production thereof |
DE4431833C1 (de) | 1994-09-07 | 1995-05-18 | Blutspendedienst Der Drk Lande | Verfahren zur Herstellung eines AHF-Konzentrates |
GB2293100A (en) | 1994-09-15 | 1996-03-20 | Medeva Europ Ltd | Pharmaceutical compositions with deuterium oxide |
SE503424C2 (sv) | 1994-11-14 | 1996-06-10 | Pharmacia Ab | Process för rening av rekombinant koagulationsfaktor VIII |
SE9403915D0 (sv) | 1994-11-14 | 1994-11-14 | Annelie Almstedt | Process A |
AU4526996A (en) * | 1994-12-28 | 1996-07-19 | Biotime, Inc. | Plasma expanders and blood substitutes |
GB9501040D0 (en) | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Quadrant Holdings Cambridge | Dried composition |
SE9501189D0 (sv) * | 1995-03-31 | 1995-03-31 | Pharmacia Ab | Protein formulation |
US5679549A (en) | 1995-05-04 | 1997-10-21 | Bayer Corporation | Production of recombinant factor VIII in the presence of liposome-like substances of mixed composition |
JP3927248B2 (ja) * | 1995-07-11 | 2007-06-06 | 第一製薬株式会社 | Hgf凍結乾燥製剤 |
KR0167677B1 (ko) * | 1995-08-31 | 1999-02-01 | 김광호 | 다중 비트 테스트를 위한 패턴 발생기를 가지는 메모리 테스트 시스템 |
SE9503380D0 (sv) | 1995-09-29 | 1995-09-29 | Pharmacia Ab | Protein derivatives |
ES2099678B1 (es) | 1995-11-03 | 1998-02-16 | Grifols Grupo Sa | Procedimiento para la inactivacion de virus en proteinas. |
ATE235814T1 (de) | 1995-11-06 | 2003-04-15 | New York Blood Ct Inc | Behandlung von roten blutzellen zur inaktivierung von virien durch verwendung von pathalocyanine und rotlicht |
US5659017A (en) | 1995-11-07 | 1997-08-19 | Alpha Therapeutic Corporation | Anion exchange process for the purification of Factor VIII |
US5925738A (en) | 1995-12-01 | 1999-07-20 | The American National Red Cross | Methods of production and use of liquid formulations of plasma proteins |
US5851800A (en) | 1996-05-14 | 1998-12-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | Process for producing a protein |
US6632648B1 (en) | 1996-05-14 | 2003-10-14 | Elan Drug Delivery Limited | Methods of terminal sterilization of fibrinogen |
US5763401A (en) * | 1996-07-12 | 1998-06-09 | Bayer Corporation | Stabilized albumin-free recombinant factor VIII preparation having a low sugar content |
ATE365052T1 (de) | 1999-02-22 | 2007-07-15 | Univ Connecticut | Neue albuminfreie faktor viii formulierungen |
CA2378751C (en) | 1999-07-13 | 2012-11-06 | Biovitrum Ab | Stable factor viii compositions |
US6440414B1 (en) * | 1999-10-01 | 2002-08-27 | Amgen Inc. | Pharmaceutical compositions of fibrinolytic agent |
JP2007519623A (ja) | 2003-12-19 | 2007-07-19 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | Vii因子ポリペプチドの安定化された組成物 |
EP1977763A4 (en) | 2005-12-28 | 2010-06-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | STABILIZER PREPARATION CONTAINING ANTIBODIES |
JO3324B1 (ar) | 2006-04-21 | 2019-03-13 | Amgen Inc | مركبات علاجية مجففة بالتبريد تتعلق بالعصارة الهضمية |
SI2337580T1 (sl) | 2008-09-03 | 2012-06-29 | Octapharma Ag | Stabilizirani sestavki za rekombinanto proizveden faktor VIII |
-
2000
- 2000-02-22 AT AT00907322T patent/ATE365052T1/de active
- 2000-02-22 CN CN200910171121A patent/CN101810854A/zh active Pending
- 2000-02-22 CA CA002634674A patent/CA2634674A1/en not_active Abandoned
- 2000-02-22 CZ CZ2008-828A patent/CZ307715B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 CA CA002634663A patent/CA2634663C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 EP EP09075396A patent/EP2130554B1/en not_active Revoked
- 2000-02-22 CZ CZ2008-827A patent/CZ307322B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 EP EP15154020.0A patent/EP2921180B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PL PL382299A patent/PL203893B1/pl unknown
- 2000-02-22 EP EP00907322A patent/EP1154796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 CN CNB008063044A patent/CN100553678C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 DK DK06077229.0T patent/DK1820516T3/da active
- 2000-02-22 PT PT60772290T patent/PT1820516E/pt unknown
- 2000-02-22 CA CA2362927A patent/CA2362927C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 AU AU28843/00A patent/AU777972B2/en not_active Expired
- 2000-02-22 ES ES00907322T patent/ES2288843T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 WO PCT/US2000/040068 patent/WO2000048635A1/en active Application Filing
- 2000-02-22 CN CN2009101711245A patent/CN101683522B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 DE DE60035260T patent/DE60035260T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 US US09/507,011 patent/US6586573B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 PT PT00907322T patent/PT1154796E/pt unknown
- 2000-02-22 PL PL382288A patent/PL203177B1/pl unknown
- 2000-02-22 PL PL382300A patent/PL204701B1/pl unknown
- 2000-02-22 PL PL356453A patent/PL198123B1/pl unknown
- 2000-02-22 PT PT09075396T patent/PT2130554E/pt unknown
- 2000-02-22 EP EP10075019.9A patent/EP2193809B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 DK DK09075396.3T patent/DK2130554T3/da active
- 2000-02-22 DK DK00907322T patent/DK1154796T3/da active
- 2000-02-22 CZ CZ20012996A patent/CZ300547B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 DK DK10075019.9T patent/DK2193809T3/en active
- 2000-02-22 CA CA2634664A patent/CA2634664C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 EP EP06077229.0A patent/EP1820516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 ES ES06077229T patent/ES2435141T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 MX MXPA01008515A patent/MXPA01008515A/es active IP Right Grant
- 2000-02-22 RU RU2001125929/15A patent/RU2244556C2/ru active
- 2000-02-22 PT PT100750199T patent/PT2193809E/pt unknown
- 2000-02-22 BR BRPI0008405-0B1A patent/BR0008405B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-02-22 ES ES09075396T patent/ES2394755T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 JP JP2000599425A patent/JP5149470B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-22 ES ES10075019.9T patent/ES2541470T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-07-01 US US10/610,723 patent/US7087723B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-15 US US11/434,634 patent/US7247707B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-06-18 US US11/764,770 patent/US8058226B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-08-07 CY CY20071101050T patent/CY1108030T1/el unknown
- 2007-12-07 HK HK10106491.9A patent/HK1139862A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2007-12-07 HK HK10100752.6A patent/HK1133583A1/ not_active IP Right Cessation
- 2007-12-07 HK HK07113386.8A patent/HK1106705A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-01 JP JP2008120035A patent/JP5006832B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2008-09-30 JP JP2008255510A patent/JP5140539B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-09-30 US US13/250,789 patent/US8372800B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-01-20 JP JP2012009767A patent/JP5596064B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-12-04 CY CY20121101185T patent/CY1113969T1/el unknown
-
2013
- 2013-02-06 US US13/760,900 patent/US8765665B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2013-11-01 JP JP2013227977A patent/JP6038003B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-05-23 US US14/286,391 patent/US9352027B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-02-20 JP JP2015031316A patent/JP6155442B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2015-11-11 JP JP2015220875A patent/JP6253627B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2016
- 2016-02-18 HK HK16101857.2A patent/HK1213801A1/zh unknown
- 2016-05-04 US US15/146,835 patent/US9669076B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-04-27 JP JP2017088289A patent/JP2017125076A/ja not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-07-02 JP JP2018125917A patent/JP2018172413A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Osterberg T, Fatouros A, Mikaelsson M.: Development of freeze-dried albumin-free formulation of recombinant factor VIII SQ. 1997 Pharm Res. 14(7), 892-898 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ307322B6 (cs) | Farmaceutická kompozice faktoru VIII neobsahující albumin a její použití |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200222 |