JPH08506498A - 非脂質被覆ウイルスの失活方法 - Google Patents
非脂質被覆ウイルスの失活方法Info
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Abstract
(57)【要約】
血液、血漿又は同様の天然原料を有効量のジアルキルリン酸またはトリアルキルリン酸及び任意の界面活性剤で処理することと同時又は逐次に、55〜67℃の範囲の昇温下で、5〜30時間、処理することによる、血液、血漿又は同様の天然原料からのたんばく質含有成分中の、特に脂質被覆を有さない、ウイルスの失活方法。
Description
【発明の詳細な説明】
非脂質被覆ウイルスの失活方法
本出願の対象は、血液、血漿または同様の天然原料からのタンパク質含有成分
中の非脂質被覆(non-lipid-coated)ウイルスの失活方法である。
ヨーロッパ特許第0131740号公報(B1)は、不安定たんぱく質を含有
する成分中のウイルスの失活方法を記述する。失活されるウイルスは脂質を含有
し、特に、脂質被覆を有する。脂質含有ウイルスを取り除かれる成分は、全血液
、血漿、血漿濃縮物、そのような血漿のいずれかの画分の沈殿物、そのような血
漿のいずれかの画分の上清、血清、冷却沈殿物、細胞溶解物、血液細胞中に誘発
されたたんぱく質、血液に由来しない正常な細胞または癌細胞の生成物、及び、
遺伝子スプライシングプロセス(gene splicingprocess)の生成物から成る群よ
り選ばれる天然原料に由来する。ヨーロッパ特許第0131740号公報(B1
)に述べられている方法は、不安定たんばく質を含有する成分と有効量のジアル
キルリン酸またはトリアルキルリン酸とを、たんぱく質の実質的な変性を起こす
ことなしに不安定たんぱく質を含有する成分から脂質含有ウイルスを取り除くの
に充分な時間接触させることから成る。脂質含有ウイルスの失活について述べら
れたこの方法は50〜70℃で、少なくとも5時間の熱処理と組み合わせること
もできる。
上述したタイプの調製物においては、しかしながら、これらのウイルスと同様
に脂質を含まないウイルス、特に、脂質の被覆を有さないウイルス(”非脂質被
覆ウイルス”)を失活させることはますます重要である。ヨーロッパ特許第01
31740号公報(B1)において”脂質を含まないウイルス”とみなされる非
脂質被覆ウイルスの群は、特に、ヘパティティス A ウイルス(hepatitis Av
iruses)類、パーボウイルス(parvovirus) B19等のパーボウイルス類、及
びポリオウルス(poliovirus)類を含有する。これらのウイルスは、血液、血漿
、血清、冷却沈殿物、細胞溶解物及び同様の天然原料中に病原体として存在する
。
本発明の目的は、脂質の被覆を含まない、またはわずかな脂質しか含まない、
そしてある一定の調製物中には存在するウイルスを失活させる方法を提供するこ
とである。上記調製物は、特に、全血液、血漿、血漿濃縮物、そのような血漿の
いずれかの画分の沈殿物、そのような血漿のいずれかの画分の上清、血清、冷却
沈殿物、細胞溶解物又は同様の天然原料からの不安定たんばく質含有成分を含ん
でいてもよい。
驚くべきことに、この目的は、血液、血漿又は同様の天然原料を有効量のジア
ルキルリン酸またはトリアルキルリン酸及び任意の界面活性剤で処理することと
同時又は逐次に、55〜67℃の範囲の昇温下で、5〜30時間処理することに
よる、血液、血漿又は同様の天然原料からのたんぱく質含有成分中のウイルス、
特に脂質被覆を有さないウイルスの失活方法により成し遂げられた。
ジアルキルリン酸またはトリアルキルリン酸の使用量は、好ましくは、0.0
01%〜1%の範囲内である。この方法を行うには、温度は60〜65℃に調節
するのが好ましい。熱処理時間は好ましくは少なくとも10時間である。
脂質を含まない、失活させるべきウイルスを含有するたんばく質画分は、特に
、上述したタイプの天然原料より得られ、失活反応の前に沈殿またはクロマトグ
ラフ法により相応するたんぱく質に濃縮しておくことができる。
クロマトグラフ法を用いるたんぱく質画分の濃縮は、ヨーロッパ特許第036
7840号公報(A1)に述べられているように、特に有用であることが分かっ
ている。この方法は、最初に、たんぱく質を提供する天然原料を陰イオン交換ク
ロマトグラフィーにかけることを含む。ジエチルアミノエチレン基で修飾したク
ロマトグラフの基材材料は特に有用であることが分かっている。
それから、天然原料又は天然原料を濃縮して得た画分は、上記の熱処理および
ジアルキルリン酸またはトリアルキルリン酸処理によるウイルスの失活方法に供
される。
前記ジアルキルリン酸またはトリアルキルリン酸処理は、界面活性剤の存在下
で行うことが有利であることが見いだされた。アルキルリン酸としては、特に、
炭素数1〜10、特に炭素数2〜10のアルキル基を有するジアルキルリン酸ま
たはトリアルキルリン酸のようなヨーロッパ特許第0131740号公報(B1
)に記載のリン酸エステル類を使用し得る。特に、トリ−n−ブチルリン酸、ト
リ−t−ブチルリン酸、トリ−n−ヘキシルリン酸、トリ(2−エチルヘキシル
)リン酸及びトリ−n−デシルリン酸等のトリアルキルリン酸を使用し得る。ト
リアルキルリン酸の混合物も使用し得る。同様に、相応する置換ジアルキルリン
酸又はそのようなジアルキルリン酸とトリアルキルリン酸の混合物もまた使用し
得る。
界面活性剤としては、特に、無毒性の洗浄剤を使用し得る。非イオン性の洗浄
剤は、少なくとも0.1重量%の量で存在させるべきであり、以下の誘導体が挙
げられる:脂肪酸のポリオキシエチレン誘導体、ソルビトール無水物の部分エス
テル、例えば、トウィーン(Tween) 80、トウィーン(Tween)2
0、及びポリソルベート(polysorbat)80の商品名で知られている製品、油溶
性の非イオン界面活性剤も同様にトリトン(Triton) X100(アルキ
ルフェノールエトキシ酸)の商品名で知られている製品。双イオン試薬、例えば
、N−ドデシル−N,N−ジメチル−2−アンモニオ−1−エタンスルホン酸(
N-dodecyl-N,N-dimethyl-2-ammonio-1-ethanesulfonate)またはその誘導体等の
スルフォベタイン、又はオクチル−β−D−グルコピラノシド(octyl-β-D-glu
copyranosides)等の非イオン洗浄剤も使用し得る。界面活性剤の使用量は、好
ましくは0.01%〜10%である。
トリ−n−ブチルリン酸とトウィーン(Tween)又はコール酸ナトリウム
/TNBP(トリ−n−ブチルリン酸)との組み合わせが特に好ましい。
この処理を加熱下でサッカロース、ソルビトールまたは短鎖の中性アミノ酸等
の補助剤の存在下で行うことが有利であることが見いだされた。原則としては、
ヨーロッパ特許第0018560/独国特許第4001451号公報(A1)に
記載の安定化剤はそこに記述の量で使用できる。補助剤(安定化剤)の濃度は非
常に高くてもよく、例えば、サッカロースの濃度は、好ましくは200重量%ま
でである。短鎖の中性アミノ酸としては、特にグリシン、リジン及び/又はアル
ギニンを使用し得る。
思いがけないことに、血液、血漿又は同様の天然原料からのたんぱく質含有成
分の処理は、加熱下でカルシウムイオンを添加することなく行えることが示され
た。ヨーロッパ特許第0106269号公報に記載の方法では、カルシウムイオ
ンの添加は必然的に要されると考えられている。このように、ヨーロッパ特許第
0106269号公報は、Ca2+が、その中に述べられている低温殺菌法におけ
る非好血性の冷却沈殿物の画分を安定化することが開示している。このことは、
本発明では必要ない。
任意に加熱下で行える、このジアルキルリン酸またはトリアルキルリン酸処理
の次に、クロマトグラフの精製工程を行ってもよい。このクロマトグラフの精製
工程は、好ましくはDEAE修飾イオン交換樹脂等の陰イオン交換物質上で行わ
れる。pH値は6〜8.5の範囲である。
このように濃縮されまたは得られた薬理学的に重要なたんぱく質、例えばファ
クターVIII、ファクターIX、フィブリノゲーン、ガンマグロブリン等は、
A型肝炎、パルボウイルスB19等のパルボウイルス又はポリオウイルスのタイ
プの活性なウイルスを含まない。
本発明の方法を、ファクターVIII調製物中の脂質を含まないウイルスの失
活の場合について以下の実施例により更に詳しく述べる。実施例 1
市販の冷却沈殿物をフラクトゲル(登録商標)(Fractogel)DEAE樹脂を
充填したカラムに注ぐ。溶出液を集め、ファクターVIII活性を試験する。そ
して、カラムを110mM塩化ナトリウム、10mM クエン酸ナトリウム五水
和物、120mM グリシン、1mM 塩化カルシウム二水和物、pH6.9〜
7.0(1HC1で調整)を含む緩衝液で洗浄する。次に、上記カラムは以下の
組成の緩衝液:250mM塩化ナトリウム、20mM クエン酸ナトリウム五水
和物、80mMグリシン、16mM リジン、2.5mM 塩化カルシウム二水
和物、pH6.9〜7.0、で処理する。
このようにして得た画分にサッカリンを添加する。そして、トリ−n−ブチル
リン酸/トウィーン(Tween)(0.1%/0.3%)を添加し、64℃で
、12時間維持する。次いで、イオン交換クロマトグラフィーを、TSKフラク
トゲル(登録商標)DEAE又はEMDフラクトゲル(登録商標)DEAEで再
び行う。
ファクターVIII活性画分は、250mM 塩化ナトリウム、20mM ク
エン酸ナトリウム五水和物、80mMグリシン、16mM リジン、2.5mM
塩化カルシウム二水和物を含む緩衝液で溶離する。実施例 2
熱処理の前に緩衝液(洗浄用緩衝液及び溶離用緩衝液)にカルシウム化合物を
添加しないで、市販の冷却沈殿物を実施例1で述べたと同様に処理することによ
り、カルシウムイオンの非存在下でウイルスの失活を行う。次いで、カルシウム
イオンを添加しないで熱処理を行い、それ以外の操作は実施例1で述べたと同様
に行う。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
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C,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF,CG
,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,SN,
TD,TG),AU,BB,BG,BR,BY,CA,
CN,CZ,FI,GE,HU,JP,KP,KR,K
Z,LK,MG,MN,MW,NO,NZ,PL,RO
,RU,SD,SK,UA,US,VN
(72)発明者 ヨジク・ジュロ
オーストリア、ヴィーン A―1100 ゼー
ネフェルダーガッセ 8/3アー
(72)発明者 ゲーリンガー・ベルナー
オーストリア、ヴィーン A―1160 スペ
バッケルガッセ 35/8
(72)発明者 バル・フレドリック
オーストリア、ヴィーン A―1080 ヨセ
フ―ショテドテル―シュトラーセ 74、テ
ィーア7
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.血液、血漿又は同様の天然原料を有効量のジアルキルリン酸またはトリア ルキルリン酸及び任意の界面活性剤で処理することと同時又は逐次に、55〜6 7℃の範囲の昇温下で、5〜30時間処理することによる、血液、血漿又は同様 の天然原料からのたんぱく質含有成分中の、特に脂質被覆を有さない、ウイルス の失活方法。 2.ジアルキルリン酸またはトリアルキルリン酸の量が0.001%と1%の 間である請求項1に記載の方法。 3.温度が60℃〜65℃である請求項1及び/又は2に記載の方法。 4.熱処理の時間が少なくとも10時間である請求項1〜3のいずれかに記載 の方法。 5.たんぱく質が最初にクロマトグラフ法または沈殿法により天然原料から濃 縮される請求項1〜4のいずれかに記載の方法。 6.昇温下での同時処理を伴うジアルキルリン酸またはトリアルキルリン酸処 理の前に、サッカロース、ソルビトールまたは短鎖の中性アミノ酸等の補助物質 を添加する請求項1〜5のいずれかに記載の方法。 7.サッカロースの濃度が200重量%までである請求項6に記載の方法。 8.アミノ酸がグリシン、リジン及び/又はアルギニンである請求項6及び/ 又は7に記載の方法。 9.昇温下の処理をカルシウムイオンを添加しないで行う請求項1〜8のいず れかに記載の方法。 10.同時の加熱処理を伴うジアルキルリン酸またはトリアルキルリン酸処理に 次いで、更にクロマトグラフィー精製工程を行う請求項1〜9のいずれかに記載 の方法。 11.昇温下でのジアルキルリン酸またはトリアルキルリン酸処理におけるpH 値が6.0〜8.5である請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
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