JP3143507B2 - 低温殺菌された鉄不含ヒトトランスフェリンの調製方法およびその使用 - Google Patents
低温殺菌された鉄不含ヒトトランスフェリンの調製方法およびその使用Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/79—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は低温殺菌された（pasteu
rized）鉄不含ヒトトランスフェリンの調製方法および
その使用に関する。
rized）鉄不含ヒトトランスフェリンの調製方法および
その使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】トランスフェリンはヒトを含む脊椎動物
の血漿中の鉄分輸送タンパク質である。
の血漿中の鉄分輸送タンパク質である。
【０００３】ヒトトランスフェリンは例えば遺伝子工学
において哺乳動物細胞を増殖させるために細胞培養用増
殖因子として、また無トランスフェリン貧血の希症例に
おける治療薬として主に用いられる。
において哺乳動物細胞を増殖させるために細胞培養用増
殖因子として、また無トランスフェリン貧血の希症例に
おける治療薬として主に用いられる。
【０００４】血清または血漿からヒトトランスフェリン
を調製するための様々な方法が報告されているが、それ
らは広範囲にわたる様々な分画原理を用い、そして例え
ば、エタノール／水混合物を冷時使用する段階的沈殿に
より（これによってトランスフェリンが結晶の形で得ら
れる）、カルシウムおよび亜鉛イオンの存在下にエチル
アルコールを用いる沈殿により、そして不純物をカルボ
キシメチル−およびＤＥＡＥ−セルロースに吸着するこ
とにより（これによって治療的に用いることのできる低
温殺菌された鉄飽和トランスフェリンが得られる）、硫
酸アンモニウムを用いる分別塩析およびRivanol／アル
コール組合せ法を用いる水性媒質中水酸化アルミニウム
への不純物吸着により（その場合には少くとも８５％純
度のヒトトランスフェリンが単離され、次いで純粋な形
で収率よく容易に結晶化させることができた）、そして
Rivanolおよび硫酸アンモニウムによる沈殿段階の組合
せと水酸化アルミニウムへの不純物吸着により、工業規
模で行うことができる。
を調製するための様々な方法が報告されているが、それ
らは広範囲にわたる様々な分画原理を用い、そして例え
ば、エタノール／水混合物を冷時使用する段階的沈殿に
より（これによってトランスフェリンが結晶の形で得ら
れる）、カルシウムおよび亜鉛イオンの存在下にエチル
アルコールを用いる沈殿により、そして不純物をカルボ
キシメチル−およびＤＥＡＥ−セルロースに吸着するこ
とにより（これによって治療的に用いることのできる低
温殺菌された鉄飽和トランスフェリンが得られる）、硫
酸アンモニウムを用いる分別塩析およびRivanol／アル
コール組合せ法を用いる水性媒質中水酸化アルミニウム
への不純物吸着により（その場合には少くとも８５％純
度のヒトトランスフェリンが単離され、次いで純粋な形
で収率よく容易に結晶化させることができた）、そして
Rivanolおよび硫酸アンモニウムによる沈殿段階の組合
せと水酸化アルミニウムへの不純物吸着により、工業規
模で行うことができる。
【０００５】ヒトトランスフェリンの工業的単離に適し
たこれら精製方法のほか、文献には研究目的の少量のト
ランスフェリンの調製に適した他の様々な方法が記載さ
れている。
たこれら精製方法のほか、文献には研究目的の少量のト
ランスフェリンの調製に適した他の様々な方法が記載さ
れている。
【０００６】ヒトトランスフェリンは今日すべての血漿
製品と同様ＨＢｓＡｇ−陰性および抗−ＨＩＶ−陰性血
漿から専らに調製されており、またその調製方法に基づ
いておよび何年もの臨床使用の後ウイルス病伝達の点で
は低リスク製品群の範疇に入れることができるが、ウイ
ルス混入のリスクが残ることを排除できない。それ故に
既存のウイルス排除のほかに、現在可能な最高の安全性
確保を得るために付加的な効率的ウイルス失活段階を調
製過程と組み合わせるのが望ましいのではないかと思わ
れた。
製品と同様ＨＢｓＡｇ−陰性および抗−ＨＩＶ−陰性血
漿から専らに調製されており、またその調製方法に基づ
いておよび何年もの臨床使用の後ウイルス病伝達の点で
は低リスク製品群の範疇に入れることができるが、ウイ
ルス混入のリスクが残ることを排除できない。それ故に
既存のウイルス排除のほかに、現在可能な最高の安全性
確保を得るために付加的な効率的ウイルス失活段階を調
製過程と組み合わせるのが望ましいのではないかと思わ
れた。
【０００７】血漿タンパク質の滅菌には本質的に三種類
の方法が知られている。すなわち、液体または乾燥状態
での熱処理、β−プロピオラクトンとＵＶ光照射による
組合せ処理およびエーテルまたはトリ−ｎ−ブチルホス
フェートと洗剤との組合せによる処理である。
の方法が知られている。すなわち、液体または乾燥状態
での熱処理、β−プロピオラクトンとＵＶ光照射による
組合せ処理およびエーテルまたはトリ−ｎ−ブチルホス
フェートと洗剤との組合せによる処理である。
【０００８】鉄飽和トランスフェリンは溶液中６０℃で
１０時間低温殺菌でき、一方アポトランスフェリンはこ
れらの条件下では変性してしまう。
１０時間低温殺菌でき、一方アポトランスフェリンはこ
れらの条件下では変性してしまう。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】これらすべての方法に
は、鉄不含トランスフェリン製品の調製に関し、滅菌の
後に、添加されたまたは天然にトランスフェリンに結合
した鉄を錯化剤（通常ＥＤＴＡ）を用いて除去するため
の別段階を行う必要があるという欠点がある。
は、鉄不含トランスフェリン製品の調製に関し、滅菌の
後に、添加されたまたは天然にトランスフェリンに結合
した鉄を錯化剤（通常ＥＤＴＡ）を用いて除去するため
の別段階を行う必要があるという欠点がある。
【００１０】本発明の目的は６０℃で１０時間加熱する
過程でトランスフェリン結合鉄の除去、錯化および形成
アポトランスフェリンの安定化を同時にできる方法を提
供することにある。
過程でトランスフェリン結合鉄の除去、錯化および形成
アポトランスフェリンの安定化を同時にできる方法を提
供することにある。
【００１１】錯化剤をＣ１不活性化剤、α1−抗トリプ
シンまたはある種の凝固因子の低温処理の際に安定化剤
として用いることは知られていたが、かかる化合物の存
在下に滅菌した場合にアポトランスフェリンの生物学的
活性も保持されようとは全く予測できないことであっ
た。
シンまたはある種の凝固因子の低温処理の際に安定化剤
として用いることは知られていたが、かかる化合物の存
在下に滅菌した場合にアポトランスフェリンの生物学的
活性も保持されようとは全く予測できないことであっ
た。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、錯化剤を含む
ヒトトランスフェリン溶液を低温殺菌することより成る
ヒトトランスフェリンの低温殺菌方法に関する。
ヒトトランスフェリン溶液を低温殺菌することより成る
ヒトトランスフェリンの低温殺菌方法に関する。
【００１３】このために、既知の方法により予備精製さ
れそして１リットルあたり１０〜１００ｇ、好ましくは
４０〜６０ｇのトランスフェリンを含む溶液に十分な錯
化剤、好ましくは可溶性クエン酸塩またはエチレンジア
ミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の塩、を少なくとも０.４モル
／リットルの濃度、好ましくは１.２Ｍクエン酸ナトリ
ウムまたは０.５Ｍ ＥＤＴＡ、となるように添加し、pH
を好ましくはクエン酸を用いて７〜８に調整しそしてそ
の混合物を６０℃に１０時間保つことができる。
れそして１リットルあたり１０〜１００ｇ、好ましくは
４０〜６０ｇのトランスフェリンを含む溶液に十分な錯
化剤、好ましくは可溶性クエン酸塩またはエチレンジア
ミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の塩、を少なくとも０.４モル
／リットルの濃度、好ましくは１.２Ｍクエン酸ナトリ
ウムまたは０.５Ｍ ＥＤＴＡ、となるように添加し、pH
を好ましくはクエン酸を用いて７〜８に調整しそしてそ
の混合物を６０℃に１０時間保つことができる。
【００１４】形成されたアポトランスフェリンはこれら
の条件下に熱失活から守られるのに対し、この方法にお
いて実験的に添加されたウイルスモデルはほんの短いイ
ンキュベーション時間の後に失活される。
の条件下に熱失活から守られるのに対し、この方法にお
いて実験的に添加されたウイルスモデルはほんの短いイ
ンキュベーション時間の後に失活される。
【００１５】証明として、ヒトトランスフェリン（１.
２Ｍクエン酸塩pH７.５中に５％）の検体を１０：１の
割合でＨＳＶ−１、ポリオウイルス・タイプ１またはワ
クシニアウイルスと混合した。これらの検体を１０時間
までの時間間隔をおいて温度調節水浴中６０℃で加熱し
た。検体を３０分、１、２、４、６、８および１０時間
後に取り出しそしてそれらのウイルス含量の力価を測定
した。ヘルペスシンプレックスウイルスおよびワクシニ
アウイルスの力価測定はベロ（vero）細胞に対して行
い、そしてポリオウイルスのそれはＨＥＰ−２細胞に対
して行い、またそれぞれについて１ウイルス希釈段階あ
たり並行的に８つの培養を行った。このタイプの力価測
定(検出下限１.５log ＩＤ50／ml）において感染ウイル
スが全く検出されない場合に、もとの検出の１mlに相当
する量を２回別の培養ビン中でテストした。それらテス
ト培養すべてが陰性のままのとき、ウイルス力価は１０
ＩＤ5 0／ml以下とした。力価はReedおよびMuenchの方
法により計算した。
２Ｍクエン酸塩pH７.５中に５％）の検体を１０：１の
割合でＨＳＶ−１、ポリオウイルス・タイプ１またはワ
クシニアウイルスと混合した。これらの検体を１０時間
までの時間間隔をおいて温度調節水浴中６０℃で加熱し
た。検体を３０分、１、２、４、６、８および１０時間
後に取り出しそしてそれらのウイルス含量の力価を測定
した。ヘルペスシンプレックスウイルスおよびワクシニ
アウイルスの力価測定はベロ（vero）細胞に対して行
い、そしてポリオウイルスのそれはＨＥＰ−２細胞に対
して行い、またそれぞれについて１ウイルス希釈段階あ
たり並行的に８つの培養を行った。このタイプの力価測
定(検出下限１.５log ＩＤ50／ml）において感染ウイル
スが全く検出されない場合に、もとの検出の１mlに相当
する量を２回別の培養ビン中でテストした。それらテス
ト培養すべてが陰性のままのとき、ウイルス力価は１０
ＩＤ5 0／ml以下とした。力価はReedおよびMuenchの方
法により計算した。
【００１６】結果：（すべての力価はlog １０ ＩＤ50
／mlとして記した） ＨＳＶ−１：失活前のトランスフェリン／ウイルス混合
物中のウイルス力価は６.４。１時間の失活時間後感染
ウイルスは全く検出できなかった。 ポリオウイルス：トランスフェリン／ウイルス混合物中
のウイルス力価は５.７。３０分後の失活時間後感染ウ
イルスは全く検出できなかった。 ワクシニアウイルス：トランスフェリン／ウイルス混合
物中のウイルス力価は６.５。２時間の失活時間後、残
留感染ウイルスは全く検出できなかった。
／mlとして記した） ＨＳＶ−１：失活前のトランスフェリン／ウイルス混合
物中のウイルス力価は６.４。１時間の失活時間後感染
ウイルスは全く検出できなかった。 ポリオウイルス：トランスフェリン／ウイルス混合物中
のウイルス力価は５.７。３０分後の失活時間後感染ウ
イルスは全く検出できなかった。 ワクシニアウイルス：トランスフェリン／ウイルス混合
物中のウイルス力価は６.５。２時間の失活時間後、残
留感染ウイルスは全く検出できなかった。
【００１７】前記三種類のウイルスモデルの完全な失活
のために十分である短かい失活時間から、裸ウイルス、
エンベロープ被包ウイルスおよび複合（complex）ウイ
ルスの極めて効率的な失活がトランスフェリンの低温殺
菌により可能であることがわかる。ＨＳＶ−１は脂質含
有エンベロープで被包された大きなウイルス群のモデル
としてみることができ、そしてこの群においては比較的
高い安定性をもつ点で際立っている。ＨＩＶウイルスの
ようなレトロウイルスは今日まで調べたすべての例にお
いてＨＳＶよりも速かに失活される。ポリオウイルスお
よびワクシニアウイルスは相当に高い熱安定性を有する
ことが知られている裸ウイルスの代表例である。高い安
定性があるにもかかわらず、これら二種類のウイルスモ
デルでさえも予想外に速かに失活される。従ってトラン
スフェリンの低温殺菌は様々な種のエンベロープ被包ウ
イルスおよび裸ウイルスの失活に対し極めて効率的な方
法である。
のために十分である短かい失活時間から、裸ウイルス、
エンベロープ被包ウイルスおよび複合（complex）ウイ
ルスの極めて効率的な失活がトランスフェリンの低温殺
菌により可能であることがわかる。ＨＳＶ−１は脂質含
有エンベロープで被包された大きなウイルス群のモデル
としてみることができ、そしてこの群においては比較的
高い安定性をもつ点で際立っている。ＨＩＶウイルスの
ようなレトロウイルスは今日まで調べたすべての例にお
いてＨＳＶよりも速かに失活される。ポリオウイルスお
よびワクシニアウイルスは相当に高い熱安定性を有する
ことが知られている裸ウイルスの代表例である。高い安
定性があるにもかかわらず、これら二種類のウイルスモ
デルでさえも予想外に速かに失活される。従ってトラン
スフェリンの低温殺菌は様々な種のエンベロープ被包ウ
イルスおよび裸ウイルスの失活に対し極めて効率的な方
法である。
【００１８】錯化剤の存在下に加熱すると、トランスフ
ェリン中に天然に存在しそして例えば限外濾過による以
後の精製中に洗浄除去され得る鉄の錯化も同時に生じ
る。
ェリン中に天然に存在しそして例えば限外濾過による以
後の精製中に洗浄除去され得る鉄の錯化も同時に生じ
る。
【００１９】最終精製段階の前の調製過程に低温殺菌を
取り込むのが有益であることがわかった。この後処理段
階において、トランスフェリンは既に十分高い純度を有
し、そしてこの手順は、加熱過程の際に通常変性する残
留量のタンパク質不純物を次いで例えば水酸化アルミニ
ウムに吸着させることにより、より容易に除去できると
いう長所を有する。少量の凝集トランスフェリンも同様
にその吸着により除去される。
取り込むのが有益であることがわかった。この後処理段
階において、トランスフェリンは既に十分高い純度を有
し、そしてこの手順は、加熱過程の際に通常変性する残
留量のタンパク質不純物を次いで例えば水酸化アルミニ
ウムに吸着させることにより、より容易に除去できると
いう長所を有する。少量の凝集トランスフェリンも同様
にその吸着により除去される。
【００２０】トランスフェリンに対して知られた精製法
との組合せで、前記方法によりＣｏｈｎフラクションIV
から少くとも９８％の免疫化学的純度を有する低温殺菌
鉄不含ヒトトランスフェリンを得ることができる。得ら
れた低温殺菌鉄不含トランスフェリン溶液は次いで既知
の方法による精製および濃縮、濾過による滅菌および凍
結乾燥を受けることができる。凝集体（二量体）の量は
約２〜５％であるがこれは凍結乾燥、未低温殺菌製品の
場合と同じオーダーである。
との組合せで、前記方法によりＣｏｈｎフラクションIV
から少くとも９８％の免疫化学的純度を有する低温殺菌
鉄不含ヒトトランスフェリンを得ることができる。得ら
れた低温殺菌鉄不含トランスフェリン溶液は次いで既知
の方法による精製および濃縮、濾過による滅菌および凍
結乾燥を受けることができる。凝集体（二量体）の量は
約２〜５％であるがこれは凍結乾燥、未低温殺菌製品の
場合と同じオーダーである。
【００２１】低温殺菌トランスフェリンの鉄結合能は完
全に保持される。低温殺菌法後の鉄不含および鉄飽和ト
ランスフェリンの結晶化は、エチルアルコールまたはポ
リエチレングリコールを用いて、未低温殺菌トランスフ
ェリンの場合と同じ容易さおよび同じ結晶形態で行われ
る。最後に、細胞培養において増殖因子として働くとい
う低温処理トランスフェリンの性質も同じく完全に保持
される。
全に保持される。低温殺菌法後の鉄不含および鉄飽和ト
ランスフェリンの結晶化は、エチルアルコールまたはポ
リエチレングリコールを用いて、未低温殺菌トランスフ
ェリンの場合と同じ容易さおよび同じ結晶形態で行われ
る。最後に、細胞培養において増殖因子として働くとい
う低温処理トランスフェリンの性質も同じく完全に保持
される。
【００２２】
【実施例】実施例１ 既知の方法により予備精製され、そして約９０％の免疫
学的純度および５５０μｇ／ｇ（タンパク質）の鉄含量
を有する１,０００ｇの粗製トランスフェリン乾燥物質
を蒸留水に溶解し、そして１.２Ｍクエン酸三ナトリウ
ムを含有する約５％強度タンパク質溶液２０リットルを
与えるのに十分なクエン酸三ナトリウムを添加する。そ
の溶液のpHを１Ｍクエン酸で７.５に調整する。
学的純度および５５０μｇ／ｇ（タンパク質）の鉄含量
を有する１,０００ｇの粗製トランスフェリン乾燥物質
を蒸留水に溶解し、そして１.２Ｍクエン酸三ナトリウ
ムを含有する約５％強度タンパク質溶液２０リットルを
与えるのに十分なクエン酸三ナトリウムを添加する。そ
の溶液のpHを１Ｍクエン酸で７.５に調整する。
【００２３】その粗製トランスフェリン溶液を連続撹拌
しながら水浴中６０℃に加熱しそして６０℃に１０時間
保つ。室温まで冷却後、加熱過程の際に生じたわずかな
濁りを清澄化するための濾過により除去する。
しながら水浴中６０℃に加熱しそして６０℃に１０時間
保つ。室温まで冷却後、加熱過程の際に生じたわずかな
濁りを清澄化するための濾過により除去する。
【００２４】クエン酸ナトリウムおよびそれに結合した
鉄を限外濾過（膜排除限界＝１０ＫＤ）により蒸留水で
タンパク質溶液から洗浄除去する。この時点でトランス
フェリン溶液の鉄含量は２０μｇ／ｇ（タンパク質）よ
り低くなっている。
鉄を限外濾過（膜排除限界＝１０ＫＤ）により蒸留水で
タンパク質溶液から洗浄除去する。この時点でトランス
フェリン溶液の鉄含量は２０μｇ／ｇ（タンパク質）よ
り低くなっている。
【００２５】ここで行われる鉄不含トランスフェリンの
最終精製は既知の方法、例えば残留不純物の水酸化アル
ミニウムへの吸着または陰イオン交換体でのクロマトグ
ラフィーによって行われる。
最終精製は既知の方法、例えば残留不純物の水酸化アル
ミニウムへの吸着または陰イオン交換体でのクロマトグ
ラフィーによって行われる。
【００２６】実施例２ 最初の手順は実施例１と同様とするが、クエン酸三ナト
リウムに代えてエチレンジニトリロ四酢酸二ナトリウム
塩を０.５Ｍの濃度で用いる。
リウムに代えてエチレンジニトリロ四酢酸二ナトリウム
塩を０.５Ｍの濃度で用いる。
【００２７】溶液のpHを１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でpH
７.５に調節する。以後の処理は実施例１に記載の如く
行われる。
７.５に調節する。以後の処理は実施例１に記載の如く
行われる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 14/79 A61K 38/16 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (6)
- 【請求項１】 ヒトトランスフェリンを溶液中で錯化剤
の存在下に低温殺菌することからなるヒトトランスフェ
リンの殺菌方法。 - 【請求項２】 可溶性クエン酸塩またはエチレンジアミ
ン四酢酸（ＥＤＴＡ）が錯化剤として用いられる請求項
１記載の方法。 - 【請求項３】 錯化剤が結合した鉄と共にトランスフェ
リンから除去される請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 請求項３に記載の方法で得ることのでき
る低温殺菌された鉄不含ヒトトランスフェリン。 - 【請求項５】 請求項４記載のヒトトランスフェリンか
らなる無トランスフェリン貧血の治療薬。 - 【請求項６】 増殖因子として使用される請求項４記載
のヒトトランスフェリン。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4039721A DE4039721A1 (de) | 1990-12-13 | 1990-12-13 | Verfahren zur herstellung eines pasteurisierten und eisenfreien human-transferrins und seine verwendung |
| DE40397211 | 1990-12-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04290900A JPH04290900A (ja) | 1992-10-15 |
| JP3143507B2 true JP3143507B2 (ja) | 2001-03-07 |
Family
ID=6420174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03327927A Expired - Fee Related JP3143507B2 (ja) | 1990-12-13 | 1991-12-12 | 低温殺菌された鉄不含ヒトトランスフェリンの調製方法およびその使用 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5252715A (ja) |
| EP (1) | EP0490384B1 (ja) |
| JP (1) | JP3143507B2 (ja) |
| KR (1) | KR100224518B1 (ja) |
| AT (1) | ATE125303T1 (ja) |
| AU (1) | AU656543B2 (ja) |
| CA (1) | CA2057493C (ja) |
| DE (2) | DE4039721A1 (ja) |
| DK (1) | DK0490384T3 (ja) |
| ES (1) | ES2075316T3 (ja) |
| GR (1) | GR3017106T3 (ja) |
| IE (1) | IE67791B1 (ja) |
| PT (1) | PT99778B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0696455A1 (en) | 1994-08-11 | 1996-02-14 | Cellena (Cell Engineering) A.G. | Transferrin compositions to alleviate the side effects of cytotoxic drugs |
| US6326473B1 (en) | 1998-12-30 | 2001-12-04 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Pharmaceutical preparations |
| US6251860B1 (en) * | 1998-07-07 | 2001-06-26 | Suomen Punainen Risti Veripalvelu | Pharmaceutical preparations |
| CA2349823C (en) * | 1998-11-30 | 2005-11-01 | Ivf Sciences Colorado, Inc. | System and sequential culture media for in vitro fertilization |
| DE10215315A1 (de) * | 2002-04-05 | 2003-11-20 | Aventis Behring Gmbh Intellect | Human-Transferrin zur Behandlung der Anaemia of Chronic Disease (ACD) und des funktionellen Eisenmangels |
| AU2002307776A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-10-27 | Kamada Ltd. | Ultrapure transferrin for pharmaceutical compositions |
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