ES2338698T3

ES2338698T3 - Proceso para preparar acido 3alfa(beta)-7alfa(beta)-dihidroxi-6alfa(beta)-alquil-5beta-colanico.

Info

Publication number: ES2338698T3
Application number: ES06763188T
Authority: ES
Inventors: Massimo Ferrari; Roberto Pellicciari
Original assignee: Erregierre SpA
Current assignee: Erregierre SpA
Priority date: 2005-05-19
Filing date: 2006-05-19
Publication date: 2010-05-11
Anticipated expiration: 2026-05-19
Also published as: AU2006248906B2; US7994352B2; CN101203526B; CA2608539C; CA2608539A1; EP1888614A2; JP5127700B2; DE602006011457D1; JP2008540612A; CN101203526A; WO2006122977A2; EP1888614B1; AU2006248906A1; ITMI20050912A1; ATE453657T1; WO2006122977A3; DK1888614T3; US20080214515A1

Abstract

Proceso para preparar para preparar ácidos 3α-7α(β)-di-hidroxi-6α(β)-alquil-5β-colánicos de fórmula general (I) **(Ver fórmula)** donde el enlace representado por una línea de trazos en la posición 6 y 7 indica que el sustituyente puede ir en posición α o β, escogidos de la clase formada por: i) ácido 3-α,7-α-dihidroxi-6-α-alquil-5β-colánico de la fórmula general (IA) **(Ver fórmula)** ii) ácido 3-α,7-α-dihidroxi-6-β-alquil-5β-colánico de la fórmula general (IB) **(Ver fórmula)** iii) ácido 3-α,7-β-dihidroxi-6-α-alquil-5β-colánico de la formula general (IC) **(Ver fórmula)** donde R es un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, y que comprende las siguientes etapas a) esterificar ácido 3α-hidroxi-7-ceto-5β-colánico (II) **(Ver fórmula)** en metanol y en un medio ácido, para obtener 3α-hidroxi-7-ceto-5β-colanato de metilo (III), **(Ver fórmula)** b) sililar 3α-hidroxi-7-ceto-5β-colanato de metilo (III) con trimetilclorosilano para obtener el correspondiente 3-α-trimetilsiloxi-7-ceto-5β-colanato (IV), **(Ver fórmula)** c) sililar el 3-α-trimetilsiloxi-7-ceto-5β-colanato de metilo (IV) obtenido en la etapa (b) con trimetilcloro-silano en presencia de una base fuerte para obtener 3α-, 7α-di-trimetilsiloxi-6-en-5β-colanato de metilo (V), **(Ver fórmula)** d) hacer reaccionar el 3α-,7α-di-trimetilsiloxi-6-en-5β-colanato de metilo (V) con el aldehído R-CHO, en que R tiene los significados indicados anteriormente, y con un ácido de Lewis, para obtener 3α-hidroxi-6-alquiliden-7-ceto-5β-colanato de metilo (VI), **(Ver fórmula)** e) hidrolizar 3α-hidroxi-6-alquiliden-7-ceto-5β-colanato de metilo a ácido 3α-hidroxi-6-alquiliden-7-ceto-5β-colánico (VII), **(Ver fórmula)** f) hidrogenar el ácido 3α-hidroxi-6-alquiliden-7-ceto-5β-colánico en un medio alcalino con Pd/C a ácido 3α-hidroxi-6β-alquil-7-ceto-5β-colánico **(Ver fórmula)** g) tratamiento térmico opcional del intermedio (VIII) en un medio alcalino para obtener el correspondiente ácido 3α-hidroxi-6α-alquil-7-ceto-5β-colánico (IX) **(Ver fórmula)** h) reducir el grupo cetónico en posición (7) del intermedio (VIII) o (IX) a grupo 7-hidroxilo, según una de las siguientes condiciones alternativas de operación: h'') reducir el compuesto ácido 3α-hidroxi-6α-alquil-7-ceto-5β-colánico (IX) con hidruro metálico a ácido 3α-, 7α-di-hidroxi-6α-alquil-5β-colánico (IA), h'''') reducir el compuesto ácido 3α-hidroxi-6α-alquil-7-ceto-5β-colánico (IX) en presencia de sodio y alcohol, para obtener ácido 3α-,7β-di-hidroxi-6α-alquil-5β-colánico (IC), h'''''') reducir el ácido 3α-hidroxi-6β-alquil-7-ceto-5β-colánico (VIII) en presencia de un hidruro metálico a ácido 3α-,7α-di-hidroxi-6β-alquil-5β-colánico (IB).

Description

Proceso para preparar ácido 3\alpha(\beta)-7\alpha(\beta)-dihidroxi-6\alpha(\beta)-alquil-5\beta-colánico.

Ámbito de la presente invención

La presente invención se refiere a un proceso para preparar ácidos 3\alpha-7\alpha(\beta)-dihidroxi-6\alpha(\beta)-alquil-5\beta-colánicos.

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Estado técnico

Los receptores de farnesoid X (FXR) son, en principio, receptores nucleares huérfanos, identificados por primera vez a partir de una biblioteca de ADNc de hígado de rata (B.M Forman y otros, Cell. 81:687-693 (1995)), y pertenecen a la familia de los receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligandos, incluyendo los receptores de hormonas esteroideas, retinoides y tiroideas (D.J. Mangelsdorf y otros, Cell.83:841-850(1995)).

Varios ácidos biliares de tipo natural, y en particular los ácidos quenodesoxicólico, desoxicólico, litocólico y los respectivos conjugados con taurina y glicina, fijan y activan los FXR en concentraciones fisiológicas, tal como está descrito en la patente WO00/37077.

También se cree que los FXR intervienen en la regulación de la homeostasis de los ácidos biliares y del colesterol.

La patente WO 02/072598 describe ácidos 3-\alpha,7-\alpha-dihidroxi-6\alpha-alquil-(alil)-5\beta-colánicos de fórmula general (A)

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donde R' es etilo, propilo o alilo, que también son agonistas de receptores de farnesoid X.

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En concreto, el compuesto de la fórmula (I) en el cual R' = etilo es dos o más veces potente que el ácido quenodesoxicólico, el agonista natural de los FXR más potente.

Los compuestos de la fórmula (I) - usados especialmente para incrementar el colesterol HDL y disminuir los triglicéridos para la prevención y el tratamiento de enfermedades hepáticas de origen colestático - se preparan mediante un proceso que comprende las siguientes etapas:

i): reacción del ácido 3-\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colánico de fórmula (II)

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\quad: con dihidropirano, para obtener el respectivo ácido 3-\alpha-tetrahidropiraniloxi-7-ceto-5\beta-colánico de fórmula (B)

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ii): reacción del compuesto (B) con un bromuro de alquilo de fórmula R'Br en que R' tiene los significados arriba indicados, para obtener el compuesto (C)

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iii): reducción del compuesto (C) con borohidruro sódico para dar (D)

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iv): hidrólisis de (D) para dar los compuestos (A).

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Aunque este proceso consta de pocas etapas, presenta una serie de inconvenientes.

En primer lugar, en todas las etapas, los productos de reacción se purifican en una columna cromatográfica, es decir un método de separación muy caro que no puede realizarse a escala industrial.

Además el rendimiento de la reacción en la etapa (ii) es extremadamente bajo (12-13%), con un descenso considerable del rendimiento global, que es inferior al 3,5%.

También en esta etapa, se usa como reactivo hexametilen-fosfonamida, que es un agente cancerígeno conocido.

Resumen de la presente invención

El solicitante ha encontrado ahora un proceso que permite obtener los compuestos de la fórmula general (I)

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donde el enlace representado por una línea de trazos en la posición 6 y 7 indica que el sustituyente puede ir en posición \alpha o \beta, escogidos de la clase formada por:

i): ácido 3-\alpha,7-\alpha-dihidroxi-6-\alpha-alquil-5\beta-colánico de la fórmula general (IA)

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ii): ácido 3-\alpha,7-\alpha-dihidroxi-6-\beta-alquil-5\beta-colánico de la fórmula general (IB)

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iii): ácido 3-\alpha,7-\beta-dihidroxi-6-\alpha-alquil-5\beta-colánico de la formula general (IC)

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donde R es un alquilo C1-C5 lineal o ramificado, y que comprende las siguientes etapas

a): esterificar ácido 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colánico (II)

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\quad: en metanol y en un medio ácido, para obtener 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colanato de metilo (III),

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b): sililar 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colanato de metilo (III) con trimetilclorosilano para obtener el correspondiente 3-\alpha-trimetilsiloxi-7-ceto-5\beta-colanato (IV),

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c): sililar el 3-\alpha-trimetilsiloxi-7-ceto-5\beta-colanato de metilo (IV) obtenido en la etapa (b) con trimetilcloro-silano en presencia de una base fuerte para obtener 3\alpha-, 7\alpha-di-trimetilsiloxi-6-en-5\beta-colanato de metilo (V),

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d): hacer reaccionar 3\alpha-,7\alpha-di-trimetilsiloxi-6-en-5\beta-colanato de metilo (V) con el aldehído R-CHO, en que R tiene los significados indicados anteriormente, y con un ácido de Lewis, para obtener 3\alpha-hidroxi-6-alquiliden-7-ceto-5\beta-colanato de metilo (VI),

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e): hidrolizar el 3\alpha-hidroxi-6-alquiliden-7-ceto-5\beta-colanato de metilo a ácido 3\alpha-hidroxi-6-alquiliden-7-ceto-5\beta-colánico (VII),

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f): hidrogenar el ácido 3\alpha-hidroxi-6-alquiliden-7-ceto-5\beta-colánico en un medio alcalino con Pd/C a ácido 3\alpha-hidroxi-6\beta-alquil-7-ceto-5\beta-colánico

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g): tratamiento térmico opcional del intermedio (VIII) en un medio alcalino para obtener el correspondiente ácido 3\alpha-hidroxi-6\alpha-alquil-7-ceto-5\beta-colánico (IX)

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h): reducir el grupo cetónico en posición (7) del intermedio (VIII) o (IX) a grupo 7-hidroxilo, según una de las siguientes condiciones alternativas de operación:

h'): reducir el compuesto ácido 3\alpha-hidroxi-6\alpha-alquil-7-ceto-5\beta-colánico (IX) con hidruro metálico a ácido 3\alpha-, 7\alpha-di-hidroxi-6\alpha-alquil-5\beta-colánico (IA),

h''): reducir el compuesto ácido 3\alpha-hidroxi-6\alpha-alquil-7-ceto-5\beta-colánico (IX) en presencia de sodio y alcohol, para obtener ácido 3\alpha-,7\beta-di-hidroxi-6\alpha-alquil-5\beta-colánico (IC),

h'''): reducir el ácido 3\alpha-hidroxi-6\beta-alquil-7-ceto-5\beta-colánico (VIII) en presencia de un hidruro metálico a ácido 3\alpha-,7\alpha-di-hidroxi-6\beta-alquil-5\beta-colánico (IB).

El proceso según la presente invención tiene considerables ventajas respecto a los procesos conocidos arriba descritos, sobre todo para la obtención de los ácidos 3\alpha-,7\alpha-di-hidroxi-6\alpha-alquil-5\beta-colánicos (IA). En efecto, aunque consta de muchas etapas, permite obtener el producto de fórmula (I) con rendimientos globales claramente satisfactorios (24,6%), en cualquier caso muy superiores a los del proceso conocido. Además no hace falta purificar los intermedios y se evita el uso de reactivos muy tóxicos como la hexametilenfosfonamida.

Por último, con el proceso de la presente invención, tal como se indica arriba, pueden obtenerse los nuevos compuestos de fórmula (IB), en que R es un alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, y (IC), en que R es un alquilo C_{2}-C_{5} lineal o ramificado, que pueden emplearse como hepatoprotectores, sobre todo para el tratamiento y prevención de enfermedades hepáticas de origen colestático.

Por lo tanto la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, al menos uno de los ácidos (I-B) y (I-C) y las respectivas sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con excipientes y/o diluyentes adecuados.

Descripción detallada de la presente invención

La reacción de esterificación del ácido 3-hidroxi-7-ceto-5\beta-colánico (II) en la etapa (a) del proceso de la presente invención se efectúa preferentemente a una temperatura entre 30 y 60ºC en un medio ácido, preferiblemente de ácido metanosulfónico.

La reacción de sililación del grupo hidroxilo en posición 3\alpha- del 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colanato de metilo contemplada en la etapa (b) del proceso de la presente invención se efectúa preferentemente en un disolvente apolar, con mayor preferencia un disolvente aromático, sobre todo tolueno, en presencia de un aceptor de ion hidrógeno consistente en una amina terciaria de tipo alifático, alicíclico o heteroaromático, de preferencia trietilamina.

Según una forma de ejecución especialmente preferida el 3\alpha-trimetilsiloxi-7-ceto-5\beta-colanato de metilo no se aísla ni se purifica antes de usarlo en la etapa (c), sino que en esta etapa se emplea el residuo aceitoso obtenido tras evaporar el disolvente de la reacción, del cual se han eliminado previamente las sales por extracción con agua.

La siguiente sililación del grupo cetónico en posición 7 contemplada en la etapa (c) del proceso de la presente invención se realiza utilizando preferentemente como base fuerte una amida alcalina obtenida a partir de amoniaco o una amida alcalina de una amina secundaria alifática. En una solución particularmente preferida se emplea diisopropilamida de litio como base fuerte. Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente polar aprótico y dicho disolvente es con mayor preferencia tetrahidrofurano.

Según una forma de ejecución preferida el producto obtenido en la etapa (c) no se aísla ni se purifica antes de utilizarlo en la siguiente etapa (d), sino que en esta etapa también se usa el residuo aceitoso obtenido tras evaporar el disolvente de la reacción, del cual se han eliminado previamente las sales por extracción con agua.

La etapa (d) se realiza preferentemente en un disolvente apolar, elegido preferiblemente entre los haluros de alquilo; con mayor preferencia este disolvente es cloruro de metileno.

La etapa (d) se realiza preferiblemente usando eterato de trifluoruro de boro como ácido de Lewis, a una temperatura entre -90 y 60ºC, durante un periodo de 2 a 4 horas, en presencia del aldehído R-CHO, en el que R tiene los significados deseados.

Seguidamente la mezcla se hace reaccionar a una temperatura entre 0 y 35ºC durante un periodo de 1 a 6 horas.

En este caso el producto obtenido en la etapa (d) tampoco se aísla ni se purifica antes de emplearlo en la siguiente etapa (e), sino que se usa el residuo aceitoso obtenido tras evaporar el disolvente de la reacción, del cual se han eliminado previamente por extracción con agua las sales y los componentes hidrosolubles.

La etapa (e) se lleva a cabo preferentemente en un disolvente alcohólico, preferiblemente metanol, en presencia de un hidróxido alcalino, que con mayor preferencia es una solución acuosa al 30% de hidróxido sódico.

La temperatura está comprendida preferiblemente entre 20 y 60ºC.

El producto de la etapa (e) de reacción se aísla preferiblemente después de acidificar, cristalizándolo con un disolvente orgánico escogido, con preferencia, entre acetato de etilo y acetona, posiblemente en presencia de agua.

La reacción de hidrogenación contemplada en la etapa (f) se efectúa preferiblemente en un medio acuoso, en presencia de una solución acuosa de hidróxido sódico, con una presión entre 1 y 3 atmósferas. Cuando el proceso de la presente invención contempla la realización de la etapa (g) y si en concreto hay que preparar los compuestos de fórmula general (IA) o (IC), esta etapa se lleva a cabo, con preferencia, directamente en la mezcla reactiva procedente de la hidrogenación y tiene lugar, preferentemente, calentando dicha reacción a una temperatura entre 95 y 105ºC durante algunas horas para permitir la epimerización del grupo 6-\beta-etilo a 6-\alpha-etilo.

El producto de reacción procedente de la etapa (f) o de la posible etapa (g) se aísla de la mezcla reactiva empleando preferiblemente las siguientes condiciones de operación:

1): se acidifica la solución acuosa de la que se ha eliminado el catalizador por filtración, preferiblemente con ácido fosfórico al 85%,

2): se añade acetato de etilo a la mezcla obtenida en la etapa (1) y se calienta todo a una temperatura entre 40 y 70ºC,

3): luego se enfría a una temperatura entre 0 y 30ºC y el precipitado resultante se filtra y seguidamente se seca.

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Cuando la reducción de la etapa (h) se efectúa según las condiciones operativas contempladas en la etapa (h'), para obtener el compuesto de fórmula (IA), o según las condiciones operativas contempladas en la etapa (h'''), para obtener el compuesto de fórmula (IB), del proceso de la presente invención, el hidruro metálico es preferiblemente borohidruro de sodio y la reacción de reducción se lleva acabo en una solución acuosa alcalina. La reacción tiene lugar preferiblemente a una temperatura entre 70 y 105ºC durante 1 hora.

En cambio, cuando la reducción de la etapa (h) se lleva a cabo según las condiciones operativas contempladas en la etapa (h''), aquélla tiene lugar preferiblemente en un alcohol C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, con mayor preferencia en sec-butil alcohol, a la temperatura de reflujo del disolvente. El producto obtenido en la etapa (h') o (h''') se aísla preferentemente en las siguientes condiciones operativas:

1'): añadir a la mezcla reactiva un disolvente inmiscible con agua, preferiblemente un disolvente apolar como el cloruro de metileno, y acidificar la mezcla, preferiblemente con ácido fosfórico,

2'): agitar y dejar reposar la mezcla resultante, eliminando la fase acuosa,

3'): extraer el producto de la fase orgánica con agua y amoniaco,

4'): añadir ácido fosfórico a la fase acuosa resultante y agitarlo todo durante algunas horas a una temperatura entre 20 y 50ºC,

5'): recuperar y secar el producto precipitado por filtración.

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El proceso de la presente invención es particularmente adecuado para preparar compuestos de fórmula (I) en que R es preferentemente metilo.

Con fines ilustrativos, pero no limitativos, se facilitan algunos ejemplos de preparación de los compuestos de la fórmula (I) y en concreto de (IA), (IB) y (IC), en los cuales R = metilo, conforme al proceso de la presente invención.

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Ejemplo 1 Proceso para preparar ácido 3\alpha-,7\alpha-dihidroxi-6\alpha-etil-5 \beta-colánico de fórmula (IA) en que R = metilo a) Preparación de 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colanato de metilo (III)

En un reactor se cargan 17,0 kg de ácido 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colánico, 68 kg de metanol y 0,17 kg de ácido metano-sulfónico. Después la mezcla reactiva se calienta a 30-60ºC durante 1 hora y se agregan 25,5 kg de agua desmineralizada. Luego la mezcla resultante se agita y se enfría a 20-25ºC, hasta obtener una buena precipitación, después se continúa enfriando hasta 0-15ºC. El precipitado se filtra y se lava con una mezcla de agua y metanol, y luego se seca en un horno a unos 40ºC. Así se obtienen 15 kg de 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colanato de metilo (III). Rendimiento estequiométrico: 85,2%.

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b) Preparación de 3-\alpha-trimetilsiloxi-7-ceto-5\beta-colanato de metilo (IV)

En un reactor se cargan 15,0 kg de 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colanato de metilo, 45 kg de tolueno, 7,5 kg de trietilamina y 7,5 kg de trimetilclorosilano.

La mezcla se calienta a 70-80ºC y se mantiene en agitación a esta temperatura durante aproximadamente 1 hora, luego se añaden 37,5 kg de agua y la mezcla se agita a 15-20ºC. Después se separa y se elimina la fase inferior, acuosa. La fase orgánica se concentra hasta obtener un residuo aceitoso, al cual se agregan 15 kg de tetrahidrofurano.

La solución resultante, que contiene 3-\alpha-trimetilsiloxi-7-ceto-5\beta-colanato de metilo (IV) se utiliza en la etapa (c) siguiente.

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c) Preparación de 3\alpha-, 7\alpha-di-trimetilsiloxi-6-en-5\beta-colanato de metilo (V)

En un reactor se cargan 30 kg de tetrahidrofurano, se lleva a una temperatura entre -90º y -60ºC, se agregan 9,8 kg de diisopropilamida de litio y 9,3 kg de trimetilclorosilano y se vierte la solución entera de tetrahidrofurano preparada en (b) que contiene 3-\alpha-trimetilsiloxi-7-ceto-5\beta-colanato de metilo. Luego se agita la mezcla a una temperatura entre -60º y -90ºC durante aproximadamente 1 hora. Después se vierte una solución de 4,5 kg de bicarbonato sódico y 60 kg de agua y la mezcla se agita a 0-10ºC, la fase inferior acuosa se separa y elimina. Luego la fase orgánica se concentra hasta obtener un residuo aceitoso, al cual se agregan 45,0 kg de cloruro de metileno.

La solución de 3\alpha-,7\alpha-di-trimetilsiloxi-6-en-5\beta-colanato de metilo así obtenida se envía a la siguiente etapa (d).

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d) Preparación de 3\alpha-hidroxi-6-etiliden-7-ceto-5\beta-colanato de metilo (VI) en que R = metilo

En un reactor se carga toda la solución de 3\alpha, 7\alpha-di-trimetilsiloxi-5\beta-colanato de metilo en cloruro de metileno procedente del ejemplo anterior y se enfría a -90/-60ºC. Se añaden luego 1,97 kg de acetaldehído y 5,5 kg de eterato de trifluoruro de boro. La mezcla reactiva se mantiene en agitación a dicha temperatura durante 2/4 horas. Después se calienta a 30-35ºC y se mantiene a dicha temperatura durante 2/4 horas aproximadamente. Luego se agregan 60 kg de agua. La mezcla obtenida se agita y la fase acuosa se separa. La solución resultante que contiene 3\alpha-hidroxi-6-etiliden-7-ceto-5\beta-colanato de metilo se envía a la siguiente etapa.

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e) Preparación de ácido 3\alpha-hidroxi-6-etiliden-7-ceto-5\beta-colánico (VII) en que R = CH_{3}

Se carga en un reactor la disolución de 3\alpha-hidroxi-6-etiliden-7-ceto-5\beta-colanato de metilo en cloruro de metileno obtenida en la etapa anterior. Luego se elimina el disolvente por destilación, hasta obtener un residuo aceitoso al que se añaden 15 kg de metanol.

Después la mezcla reactiva se calienta a 45-50º C, se vierten 7,5 kg de hidróxido sódico al 30%, y se mantiene a la temperatura anterior durante 1 hora aproximadamente. Luego se agregan 30 kg de agua y a continuación 45,0 kg de cloruro de metileno y 7,5 kg de ácido fosfórico al 85%. La fase orgánica inferior se separa y después se elimina la fase acuosa. El disolvente se elimina de la fase orgánica por destilación, hasta obtener un residuo pastoso. Se añaden aproximadamente 37,5 kg de acetato de etilo al residuo, la mezcla se calienta a 65-75ºC y luego se enfría a 10-35ºC. El precipitado resultante, filtrado y lavado con acetato de etilo, se seca. Se obtienen 8,0 kg de ácido 3\alpha-hidroxi-6-etiliden-7-ceto-5\beta-colánico con un rendimiento estequiométrico del 51,8% calculado respecto al 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colanato de metilo.

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f) Preparación de ácido 3\alpha-hidroxi-6\beta-etil-7-ceto-5\beta-colánico (IX) en que R = CH_{3}

En un reactor se cargan 8,0 kg de ácido 3\alpha-hidroxi-6\alpha-etiliden-7-ceto-5\beta-colánico, 48,0 kg de agua, 5,1 kg de hidróxido sódico al 30%, 0,80 kg de paladio/carbono 5%. La mezcla reactiva se hidrogena a una presión entre 1 y 3 atmósferas, hasta que deja de observarse absorción de hidrógeno.

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g) Preparación de ácido 3\alpha-hidroxi-6\alpha-etil-7-ceto-5\beta-colánico (IX)

Al final de la reacción la mezcla se calienta a 95-105ºC y se mantiene a esta temperatura durante algunas horas para permitir que el ácido 3\alpha-hidroxi-6\beta-etil-7-ceto-5\beta-colánico (VIII) se convierta en el correspondiente epímero del ácido 3\alpha-hidroxi-6\alpha-etil-7-ceto-5\beta-colánico (IX) deseado.

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Se filtra la suspensión y se recupera el catalizador. Se añaden 5,1 kg de ácido fosfórico al 85% y 9,6 kg de acetato de etilo a la solución filtrada y la mezcla reactiva se calienta a una temperatura entre 40 y 70ºC. Se enfría hasta una temperatura entre 0 y 30ºC y el precipitado se recupera por filtración. Después de lavar con acetato de etilo el precipitado se seca en un horno a 65ºC. Se obtienen 5,0 kg de ácido 3\alpha-hidroxi-6\alpha-etil-7-ceto-\beta-colánico. Rendimiento estequiométrico: 62,2%.

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Análisis Ácido 3\alpha-hidroxi-6\alpha-etil-7-ceto-5\beta-colánico (IX)

C_{26}H_{42}O_{4} p.f. 185-188ºC

El análisis RMN-H^{1} realizado con el aparato Bruker DRX-ADVANCE-400 hz, disolviendo la muestra en CD_{3}OD, dio los siguientes resultados:

0,62 ppm (s, 3H de metilo C_{18}); 0,76 ppm, J = 7,4 Hz (t, 3H de metilo C_{26}); 0,89 ppm J = 6,5 Hz, (d, 3H, de metilo C_{21}); 1,18 ppm (s, 3H, de metilo C_{19}), 2,21 ppm (m, 2H, -CH_{2}- de C_{23}); 2,50 ppm, J = 11,17 Hz (\psit, CH en C_{8}); 2,85 ppm J = 13 Hz y J = 5,4 Hz (dd 1H en C_{6}), 3,50 ppm (m, CH en C_{3}).

El análisis RMN-C^{13} realizado con el aparato Bruker DRX-ADVANCE-200 hz, disolviendo la muestra objeto de análisis en una mezcla de CD_{3}OD y CDCl_{3}, dio los siguientes resultados:

212,82 ppm (C_{7}); 179,44 ppm (C_{24}), 71,26 ppm (C_{3}), 54,77 ppm (C_{17}), 51,98 ppm (C_{14}), 18,84 ppm (C_{21}), 18,34 ppm (C_{26}), 12,09 ppm (C_{18}).

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h') Preparación de ácido 3-\alpha,7\alpha-dihidroxi-6\alpha-etil-5\beta-colánico de fórmula (I) en que R = metilo

En un reactor se cargan 5,0 kg de ácido 3\alpha-hidroxi-6\alpha-etil-7-ceto-\beta-colánico, 5,0 kg de agua y 2,50 kg de hidróxido sódico. Esta mezcla se calienta luego a 70-105ºC y se vierte una mezcla de borohidruro sódico disuelta en 2,5 kg de agua, después la mezcla se mantiene caliente durante 1 hora, se enfría hasta temperatura ambiente y se añaden 10,0 kg de agua desmineralizada, 15,0 kg de cloruro de metileno y 3,000 kg de ácido fosfórico al 85%. Se agita la mezcla, se separa la fase orgánica inferior y se elimina la fase acuosa.

El producto crudo se cristaliza enfriando la disolución orgánica. Este producto se disuelve en 50 kg de agua desmineralizada y 1,10 kg de amoniaco al 30%. Después la mezcla se agita hasta disolución completa y se mantiene a 20-50ºC, y se vierten 1,50 kg de ácido fosfórico. Se agita la mezcla precipitada - siempre a una temperatura entre 20 y 50ºC - luego el precipitado se recupera por filtración, se lava con agua y se seca.

Se obtienen 4,50 kg de ácido 3-\alpha,7\alpha-di-hidroxi-6\alpha-etil-5\beta-colánico de fórmula (I), en el que R = metilo. Rendimiento estequiométrico: 89,6%.

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Ejemplo 2 Preparación de ácido 3-\alpha-,7\alpha-di-hidroxi-6\beta-etil-5\beta-colánico de fórmula (IB) en que R = metilo

El ácido 3\alpha-hidroxi-6\beta-alquil-7-ceto-5\beta-colánico de fórmula (VIII) preparado del modo descrito en las etapas (a)-(f) del ejemplo 1 y aislado del modo descrito en la etapa (g) se reduce bajo las mismas condiciones operativas descritas en la etapa (h') del ejemplo 1. Se obtiene ácido 3-\alpha,7\alpha-di-hidroxi-6\beta-etil-5\beta-colánico de fórmula (IB) en que R = metilo.

Análisis

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19

Ácido 3-\alpha,7\alpha-di-hidroxi-6\beta-etil-5\beta-colánico (IB)

C_{26}H_{44}O_{4} p.f. 115-118ºC

0,70 ppm (s, 3H de metilo C_{18}); 0,95 ppm (s, 3H, de metilo C_{19}), 1,00 ppm, J = 7,65 Hz (t, 3H de metilo C_{26}); 1,45 ppm J = 3,5 Hz, (d, 3H, de metilo C_{21}); 2,25 ppm (m, 2H, -CH_{2}- de C_{23}); 3,40 ppm (m, CH en C_{3}), 3,62 ppm (m, CH en C_{7}).

177,91 ppm (C_{24}), 72,18 ppm (C_{3}), 71,68 ppm (C_{7}); 55,79 ppm (C_{17}), 50,83 ppm (C_{14}), 18,17 ppm (C_{21}), 14 ppm (C_{26}), 11,60 ppm (C_{18}).

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Ejemplo 3 Preparación de ácido 3-\alpha,7\beta-di-hidroxi-6\alpha-etil-5\beta-colánico de fórmula (IC) en que R = metilo

Se prepara el intermedio (IX) conforme a las condiciones operativas descritas en las etapas (a)-(g) del ejemplo 1 y se le agrega hasta disolución completa sec-butil alcohol, en el cual previamente se ha disuelto sodio en proporciones molares entre 3:1 y 3:2 respecto al compuesto (IX). Se obtiene ácido 3-\alpha,7\beta-di-hidroxi-6\alpha-etil-5\beta-colánico de fórmula (IC) en que R = metilo.

Análisis Ácido 3-\alpha,7\beta-di-hidroxi-6\alpha-etil-5\beta-colánico (IC)

C_{26}H_{44}O_{4} p.f. 217-219ºC

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20

0,56 ppm (s, 3H de metilo C_{18}); 0,73 ppm, J = 7,4 Hz (t, 3H de metilo C_{26}); 0,81 ppm (s, 3H, de metilo C_{19}), 0,82 ppm J = 4,60 Hz, (d, 3H, de metilo C_{21}); 2,21 ppm (m, 2H, -CH_{2}- de C_{23}), 3, 80 ppm (br, O-H de hidroxilo en C_{3}, en C_{7} y de carboxilo C_{24}); 3,10 ppm (m, CH en C_{7}); 3,44 ppm (m, CH en C_{3}).

179 ppm (C_{24}), 75, 65 ppm (C_{7}), 71,87 ppm (C_{3}), 56 ppm (C_{17}), 55 ppm (C_{14}), 18,4 ppm (C_{21}), 12,24 ppm (C_{26}), 11,20 ppm (C_{18}).

Claims

1. Proceso para preparar para preparar ácidos 3\alpha-7\alpha(\beta)-di-hidroxi-6\alpha(\beta)-alquil-5\beta-colánicos de fórmula general (I)

21

22

23

24

donde R es un alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, y que comprende las siguientes etapas

a): esterificar ácido 3\alpha-hidroxi-7-ceto-5\beta-colánico (II)

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25

26

27

28

d): hacer reaccionar el 3\alpha-,7\alpha-di-trimetilsiloxi-6-en-5\beta-colanato de metilo (V) con el aldehído R-CHO, en que R tiene los significados indicados anteriormente, y con un ácido de Lewis, para obtener 3\alpha-hidroxi-6-alquiliden-7-ceto-5\beta-colanato de metilo (VI),

29

e): hidrolizar 3\alpha-hidroxi-6-alquiliden-7-ceto-5\beta-colanato de metilo a ácido 3\alpha-hidroxi-6-alquiliden-7-ceto-5\beta-colánico (VII),

30

31

32

2. Proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (a) de esterificación se realiza a una temperatura entre 30 y 60ºC en un medio ácido.

3. Proceso según la reivindicación 2, caracterizado porque dicho ácido es el ácido metanosulfónico.

4. Proceso según una de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque la etapa de sililación (b) se efectúa en un disolvente apolar, en presencia de un aceptor de ion hidrógeno.

5. Proceso según la reivindicación 4, caracterizado porque dicho disolvente apolar es un disolvente aromático.

6. Proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque dicho disolvente aromático es tolueno.

7. Proceso según la reivindicación 4-6, caracterizado porque dicho aceptor de ion hidrógeno es una amina terciaria de tipo alifático, alicíclico o heteroaromático.

8. Proceso según la reivindicación 7, caracterizado porque dicha amina terciaria es trietilamina.

9. Proceso según una de las reivindicaciones 1-8, caracterizado porque el 3-\alpha-trimetilsiloxi-7-ceto-5\beta-colanato de metilo (IV) obtenido en la etapa (b) no se aísla ni se purifica antes de usarlo en la etapa (c).

10. Proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque como reactivo (IV) en la etapa (c) se usa el residuo aceitoso obtenido tras evaporar el disolvente de reacción, del cual se han eliminado previamente las sales por extracción con agua.

11. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado porque la subsiguiente sililación del grupo cetónico en la etapa (c) se efectúa empleando como base fuerte una amida alcalina obtenida de amoniaco o de una amina secundaria.

12. Proceso según la reivindicación 11, caracterizado porque dicha amida alcalina es diisopropilamida de litio.

13. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizado porque dicha etapa (c) se realiza en un disolvente aprótico polar.

14. Proceso según la reivindicación 13, caracterizado porque dicho disolvente aprótico polar es tetrahidrofurano.

15. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado porque el 3\alpha-,7\alpha-ditrimetilsiloxi-6-en-5\beta-colanato de metilo (V) obtenido en la etapa (c) no se aísla ni se purifica antes de usarlo en la etapa (d).

16. Proceso según la reivindicación 15, caracterizado porque como reactivo (V) se emplea el residuo aceitoso obtenido tras evaporar el disolvente de reacción, del cual se han eliminado previamente las sales por extracción con agua.

17. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado porque la etapa (d) se realiza en un disolvente apolar.

18. Proceso según la reivindicación 17, caracterizado porque dicho disolvente apolar es un haluro de alquilo.

19. Proceso según una de las reivindicaciones 17 y 18, en que dicho disolvente es cloruro de metileno.

20. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizado porque el ácido de Lewis es eterato de trifluoruro de boro.

21. Proceso según la reivindicación 20, caracterizado porque la etapa (d) se realiza según las siguientes condiciones operativas: la mezcla reactiva se enfría a una temperatura entre -90ºC y -60ºC durante un periodo de 2 a 4 horas y después se mantiene a una temperatura entre 0 y 35ºC durante un periodo de 1 a 6 horas.

22. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizado porque el 3\alpha-hidroxi-6-alquiliden-7-ceto-5\beta-colanato de metilo (VI) obtenido en la etapa (d) no se aísla ni se purifica antes de usarlo en la siguiente etapa (e).

23. Proceso según la reivindicación 22, caracterizado porque la hidrólisis en la etapa (e) se realiza usando como reactivo (VI) el residuo aceitoso obtenido tras evaporar el disolvente de reacción, del cual se han eliminado previamente las sales y los componentes hidrosolubles por extracción con agua.

24. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizado porque la reacción de hidrólisis en la etapa (e) se efectúa en un disolvente alcohólico, en presencia de una solución acuosa de un hidróxido alcalino.

25. Proceso según la reivindicación 24, caracterizado porque dicha reacción se realiza a una temperatura entre 20 y 60ºC.

26. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque la hidrogenación en la etapa (f) se realiza en un medio acuoso, en presencia de una solución acuosa de hidróxido sódico, a una presión entre 1 y 3 atmósferas.

27. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizado porque, cuando comprende la etapa (g), ésta se lleva a cabo directamente en la mezcla reactiva resultante de la etapa (f).

28. Proceso según la reivindicación 27, caracterizado porque dicha etapa (g) se realiza a una temperatura entre 95 y 105ºC durante unas pocas horas.

29. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizado porque el producto de reacción obtenido en la etapa (f) - cuando el proceso no incluye la etapa (g) - o de la etapa (g) se aísla de la mezcla reactiva conforme a las siguientes condiciones operativas:

1): acidificación de la solución acuosa de la cual se ha eliminado el catalizador por filtración,

2): adición de acetato de etilo a la mezcla obtenida en la etapa (1) y calentamiento de toda la mezcla entre 40 y 70ºC,

3): enfriamiento a una temperatura entre 0 y 30ºC, filtración y secado del precipitado resultante.

30. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizado porque, cuando la reducción de la etapa (h) se efectúa según las condiciones operativas contempladas en la etapa (h') o (h''') el hidruro metálico es borohidruro sódico en una solución acuosa en la que se ha disuelto un hidróxido alcalino.

31. Proceso según la reivindicación 30, caracterizado porque dicho hidróxido alcalino es una solución de hidróxido sódico al 30%.

32. Proceso según la reivindicación 30-31, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre 70 y 105ºC durante 1 hora.

33. Proceso según la reivindicación 30-32, caracterizado porque el producto obtenido se aísla según las siguientes condiciones operativas:

1'): adición de un disolvente inmiscible en agua a la mezcla reactiva y acidificación de la mezcla con ácido fosfórico,

2'): agitación y luego reposo de la mezcla obtenida, y eliminación de la fase acuosa,

3'): extracción del producto de la fase orgánica con agua y amoniaco,

4'): adición de ácido fosfórico a la fase acuosa resultante y agitación de toda la mezcla a una temperatura entre 20 y 50ºC,

5'): recuperación del producto precipitado por filtración y secado.

34. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizado porque, cuando la etapa (h) se realiza según las condiciones operativas (h'') la reacción de reducción se efectúa en un alcohol C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, a la temperatura de reflujo del disolvente.

35. Proceso según la reivindicación 34, caracterizado porque dicho alcohol es sec-butil alcohol.

36. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-35, en que R es preferiblemente metilo.

37. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-30 para preparar ácido 3-\alpha,7-\alpha-dihidroxi-6\alpha-etil-5b-colánico.

38. Ácido 3-\alpha-hidroxi-6\beta-alquil-7-ceto-5\beta-colánico (VIII)

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33

donde R es un alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado.

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39. Ácido 3-\alpha-hidroxi-6-\alpha-alquil-7-ceto-5\beta-colánico (IX)

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34

donde R es un alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado.

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40. Ácido 3-\alpha,7-\alpha-dihidroxi-6-\beta-alquil-5\beta-colánico de fórmula general (IB)

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35

donde R es un alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado.

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41. Ácido 3-\alpha,7-\beta-dihidroxi-6-\alpha-alquil-5\beta-colánico de formula general (IC)

36

donde R es un alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado.

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42. Composición farmacéutica que lleva como ingrediente activo al menos uno de los ácidos 3-\alpha,7-\alpha-dihidroxi-6-\beta-alquil-5\beta-colánicos según la reivindicación 40 o las respectivas sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con excipientes y/o diluyentes adecuados.

43. Composición farmacéutica que lleva como ingrediente activo al menos uno de los ácidos 3-\alpha,7-\beta-dihidroxi-6-\alpha-alquil-5\beta-colánicos según la reivindicación 41 y las respectivas sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con excipientes y/o diluyentes adecuados.