JP5127700B2 - ３α（β）−７α（β）−ジヒドロキシ−６α（β）−アルキル−５β−コラン酸の調製方法 - Google Patents

３α（β）−７α（β）−ジヒドロキシ−６α（β）−アルキル−５β−コラン酸の調製方法 Download PDF

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Description

本発明は、３α（β）−７α（β）−ジヒドロキシ−６α（β）−アルキル−５β−コラン酸の調製方法に関する。
核内受容体（ＦＸＲ）は、当初、ラット肝のｃＤＮＡライブラリーから最初に同定されたオーファン受容体であって（非特許文献１）、ステロイド、レチノイド及び甲状腺ホルモンなどのリガンド活性化転写因子の核レセプターのファミリーのメンバーである（非特許文献２）。
天然型の複数の胆汁酸は、共に結合し、特許文献１に記載の生理的な濃度でＦＸＲを活性化するものであって、特に、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、並びにタウリン及びグリシンを有する関連コンジュゲートである。
また、ＦＸＲは、胆汁酸及びコレステロールの恒常性の制御に関与すると考えられている。
特許文献２は、下記の一般式（Ａ）に記載の３−α，７−α−ジヒドロキシ−６α−アルキル−（アリル）−５β−コラン酸を開示する。
ここで、Ｒ’は、エチル、プロピル、又はアリルであって、核内受容体（ＦＸＲ）のアゴニストでもある。
特に、Ｒ’がエチルである式（Ｉ）の化合物は、天然型で最な強力なＦＸＲアゴニストであるケノデオキシコール酸よりも２桁のオーダーでより強力なものである。
特にＨＤＬコレステロールを増加させるのに使用され、胆汁由来の肝臓疾患の予防及び処置用でトリグリセリドを低下させる一般式（Ａ）の化合物は、下記のステージを有する方法により調製される。
ｉ）式（ＩＩ）の３−α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン酸を、ジヒドロピランと反応させて、対応する式（Ｂ）の３−α−テトラヒドロピラニルオキシ−７−ケト−５β−コラン酸を得るステージ。
ｉｉ）化合物（Ｂ）を、Ｒ’Ｂｒの臭化アルキルと反応して、化合物（Ｃ）を得るステージであって、Ｒ’は、上記と同様の意味を有する、ステージ。
ｉｉｉ）化合物（Ｃ）を、水素化ホウ素ナトリウムにより還元して、化合物（Ｄ）を得るステージ。
ｉｖ）化合物（Ｄ）を加水分解して、化合物（Ａ）を得るステージ。
国際公開第００／３７０７７号パンフレット 国際公開第０２／０７２５９８号パンフレット Ｂ．Ｍ．Ｆｏｒｍａｎら著、Ｃｅｌｌ、１９９５年、８１巻、ｐ．６８７−６９３ Ｄ．Ｊ．Ｍａｎｇｅｌｓｄｏｒｆら著、Ｃｅｌｌ、１９９５年、８３巻、ｐ．８４１−８５０
この方法は、数次のステージを有するにも関わらず、一連の欠点がある。
第一に、全てのステージにおいて、反応生成物は、クロマトグラフィー用カラムで精製され、すなわち、非常に高価な分離方法であって、工業スケールで実行され得ないものである。
さらに、ステージ（ｉｉ）の反応収率は、非常に低く（１２〜１３％）、全体の収率は、３．５％未満と、かなり低くなる。
さらに、このステージにおいて、未だ、反応剤として、公知の発ガン剤であるヘキサメチレンホスホンアミドを使用する。
本願出願人は、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる方法を見出した。
ここで、６位及び７位の破線（−−−）は、置換基がα又はβの位置に存在してもよい。この化合物は、下記のクラスからなるものである。
ｉ）一般式（ＩＡ）の３−α，７−α−ジヒドロキシ−６−α−アルキル−５β−コラン酸

ｉｉ）一般式（ＩＢ）の３−α，７−α−ジヒドロキシ−６−β−アルキル−５β−コラン酸
ｉｉｉ）一般式（ＩＣ）の３−α，７−β−ジヒドロキシ−６−α−アルキル−５β−コラン酸
Ｒは、直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ５のアルキルである。また、上記の方法は、下記のステージを有する。
ａ）３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＩ）を、酸性環境下、メタノール中でエステル化して、メチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ｃｈｏｌａｎａｔｅ）（ＩＩＩ）を得るステージ。
ｂ）メチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）を、トリメチルクロロシランでシリル化して、対応する３−α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）を得るステージ。
ｃ）ステージｂ）で得たメチル３−α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）を、強塩基存在下で、トリメチルクロロシランを用いてシリル化して、メチル３α−，７α−ジ−トリメチルシロキシ−６−エン−５β−コラネート（Ｖ）を得るステージ。
ｄ）メチル３α−，７α−ジ−トリメチルシロキシ−６−エン−５β−コラネート（Ｖ）を、アルデヒドであるＲ−ＣＨＯ及びルイス酸と反応するステージであって、Ｒは、上記と同様の意味を有し、メチル３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラネート（ＶＩ）を得るステージ。
ｅ）メチル３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラネートを、３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラン酸に加水分解するステージ。
ｆ）水性アルカリ環境で、３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラン酸を、Ｐｄ／Ｃを用いて、３α−ヒドロキシ−６β−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸に水素化するステージ。
ｇ）中間体（ＶＩＩＩ）を、水性アルカリ環境下、任意に熱処理して、対応する３α−ヒドロキシ−６α−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）を得るステージ。
ｈ）下記の作用条件のいずれかに従って、７位のケトン基を、７−ヒドロキシ基の中間体（ＶＩＩＩ）又は（ＩＸ）に還元するステージ：
ｈ’）３α−ヒドロキシ−６α−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸化合物（ＩＸ）を、金属ハイドライドを用いて、３α，７α−ジ−ヒドロキシ−６α−アルキル−５β−コラン酸（ＩＡ）に還元する作用条件；
ｈ’’）ナトリウム及びアルコールの存在下、３α−ヒドロキシ−６α−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸化合物（ＩＸ）を還元して、３α−，７β−ジ−ヒドロキシ−６α−アルキル−５β−コラン酸化合物（ＩＣ）を得る作用条件；
ｈ’’’）金属ハイドライドの存在下、３α−ヒドロキシ−６β−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＶＩＩＩ）を、３α−，７α−ジ−ヒドロキシ−６β−アルキル−５β−コラン酸（ＩＢ）に還元する作用条件。
特に３α−，７α−ジ−ヒドロキシ−６α−アルキル−５β−コラン酸（ＩＡ）を得る本発明による方法は、上記の公知の方法に対してかなりの利点を示す。事実、多くのステージを包含するにも関わらず、種々の公知の方法よりも明らかに高く明らかに満足のいく全収率（２４．６％）で、式（Ｉ）の産物を得ることが可能となる。さらに、上記の中間体は、クロマトグラフィーによる精製を必要とせず、且つ例えば高い毒性を有するヘキサメチレンフォスフォンアミドなどの試薬を使用することが回避される。
最後に、本発明の方法及び上記の事項について、特に胆汁うっ滞に由来する肝疾患の処置及び予防用の肝保護剤に使用され得る式（ＩＢ）及び（ＩＣ）の新規の化合物を得ることが可能である。
従って、本発明は、活性本体として、式（ＩＢ）及び（ＩＣ）の酸の少なくともひとつの化合物を含有する医薬組成物、並びに適当な賦形剤及び／又は希釈剤と組み合わせた医薬的に許容される関連する塩に関する。
本発明の方法のステージａ）における３−α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＩ）のエステル化反応は、酸性条件下、３０〜６０℃の温度で好ましく実行され、この酸は、好ましくは、メタンスルホン酸である。
本発明の方法のステージｂ）に包含されるメチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネートの３α位の水酸基のシリル化反応は、非極性の溶媒中、より好ましくは芳香性溶媒中、よりさらに好ましくはトルエン中で、脂肪族、脂環族又は複素芳香型の三級アミンから好ましくなる水素イオン受容体の存在下で、好ましく実行され、上記の三級アミンは、トリエチルアミンであることがよりさらに好ましい。
特に好適実施例によると、ステージｃ）で使用される前に、メチル３−α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネートは、単離且つ精製されないが、逆に、このステージにおいて、塩が水抽出により前もって単離されたものから反応溶媒を蒸発させた後に得られる油状の残渣を使用する。
本発明の方法のステージｃ）に包含される７位のケト基の次なるシリル化は、強塩基として、アンモニアから得られたアルカリ性アミド、又は脂肪族の二級アミンから得られたアルカリ性アミドを使用して、実行される。特に好適な溶液としては、上記の強塩基として、リチウムジイソプロピルアミドを使用する。この反応は、極性非プロトン性溶媒中で好ましく実行され、よりさらに好ましくは、この溶媒は、テトラヒドロフランである。
好適実施例によると、ステージｄ）に使用される前のステージｃ）で得られる産物は、単離且つ精製されないが、逆に、この場合もまた、塩が水により前もって抽出されたものから反応溶媒を蒸発させた後に得られる油状の残渣を使用する。
ステージｄ）は、好ましくはアルキルハライドから好ましく選択された非極性溶媒中で好ましく実行され、さらにより好ましくは、この溶媒は、塩化メチレンである。
ステージｄ）は、アルデヒドであるＲ−ＣＨＯの存在下で、ルイス酸として三フッ化ホウ素エーテラートを使用して、−９０〜−６０℃の温度で２〜４時間、好ましく実行される。なお、Ｒは、好ましい意味を有する。
次に、上記の反応混合物は、０〜３５℃の温度で１〜６時間、反応される。
この場合もまた、下記のステージｅ）に使用される前に、ステージｄ）で得られた産物は、単離且つ精製されないが、塩及び水溶性成分が水抽出により抽出されたものから反応溶媒を蒸発させた後に得られる油状の残渣を使用する。
ステージｅ）は、アルカリ性の水酸化物の存在下、好ましくはメタノールなどのアルコール性溶媒中で好ましく実行され、よりさらに好ましくは、上記のアルカリ性の水酸化物は、３０％の水酸化ナトリウムの水溶液である。
上記の温度は、好ましくは、２０〜６０℃である。
ステージｅ）の反応産物は、酸性化した後に、可能であれば水の存在下、酢酸エチル及びアセトンから好ましく選択された有機溶媒を用いた結晶化により、好ましく単離される。
ステージｆ）に包含される水素化反応は、１〜３気圧の圧力で、水酸化ナトリウムの水溶液の存在下、水性環境において好ましく実行される。本発明の方法がステージｇ）を包含する場合、特に、一般式（ＩＡ）又は（ＩＣ）の化合物が調製されるべき場合、このステージは、水素化反応に由来する反応混合物について、直接好ましく実行され、この反応を９５〜１０５℃の温度で数時間加熱することにより、好ましく実行され、６−β−エチル基が６−α−エチルへとエピマー化される。
ステージｆ）又は可能なステージｇ）に由来する反応産物は、下記の作用条件を好ましく用いて、反応混合物から単離される。
１）上記の水性溶液を添加する条件であって、ここから、濾過により触媒が除去され、８５％のリン酸を好ましく用いて酸性化される、条件；
２）酢酸エチルを、ステージ１）で得た混合物に添加し、全体を、４０〜７０℃の温度に加熱する条件；
３）これを、その後、０〜３０℃の温度に冷却し、得た沈殿物を濾過し、その後乾燥する条件。
ステージｈ）の還元が本発明の方法の式（ＩＡ）の化合物を得るようにステージｈ’）に包含される作用条件に従って実行される場合、又は本発明の方法の式（ＩＢ）の化合物を得るようにステージｈ’’’）に包含される作用条件に従って実行される場合、上記の金属ハイドライドは、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムであり、還元反応は、アルカリ性の水溶液中で実行される。この反応は、７０〜１０５℃で１時間、好ましく実行される。
代わって、ステージｈ）の還元がステージｈ’’）に包含される作用条件に従って実行される場合、直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ５のアルコール、よりさらに好ましくはｓｅｃ−ブチルアルコール中で、溶媒還流温度（ｓｏｌｖｅｎｔ ｒｅｆｌｕｘ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で好ましく実行される。ステージｈ’）又はｈ’’’）で得られた産物は、下記の作用条件に従って、好ましく単離される。
１’）好ましくは塩化メチレンなどの非極性溶媒である水非混和性溶媒を、上記の反応混合物に添加し、好ましくはリン酸を用いて混合物を酸性化する条件；
２’）その後得た混合物を攪拌し、静止させて、水相を除去する条件；
３’）有機相から、水及びアンモニアを用いて、産物を抽出する条件；
４’）このようにして得た水相に、リン酸を添加して、全体を、数時間、２０〜５０℃の温度で、攪拌する条件；
５’）沈殿した産物を濾過により回収し乾燥させる条件。
本発明の方法は、Ｒが好ましくはメチルである式（Ｉ）の化合物の調製に特に適する。
例証を目的とし、限定することを目的とすることなく、本発明の方法に従った、式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒがメチルである式（ＩＡ）、（ＩＢ）又は（ＩＣ）の化合物の調製について、数次の例を挙げる。
（例１）Ｒがメチルである式（ＩＡ）の３α−，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸の調製方法
ａ）メチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）の調製
１７．０ｋｇの３−α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン酸、６８ｋｇのメタノール、及び０．１７ｋｇのメタンスルホン酸を、反応器に充填する。この反応混合物を、その後、１時間、３０〜６０℃に加熱し、２５．５ｋｇの脱塩水を添加する。得た混合物を、その後、攪拌し、良好な沈殿が達成されるまで、２０〜２５℃に冷却し、その後、０〜１５℃にさらに冷却する。沈殿物を、濾過し、水及びメタノールの混合物で洗浄し、約４０℃でオーブン中でさらに乾燥する。このようにして、１５ｋｇのメチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）を得る。化学量論的収率：８５．２％。
ｂ）メチル３−α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）の調製
１５．０ｋｇのメチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート、４５ｋｇのトルエン、７．５ｋｇのトリエチルアミン、及び７．５ｋｇのトリメチルクロロシランを反応器に充填する。
この混合物を、７０〜８０℃に加熱し、この温度で、約１時間、攪拌下で保持し、その後、３７．５ｋｇの水を添加し、この混合物を、１５〜２０℃で攪拌する。
底部の水相をその後分離し消失させる。油状の残渣が得られるまでその有機相を濃縮し、これに、１５ｋｇのテトラヒドロフランを添加する。
このようにして得た、メチル３−α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）を含有する溶液を、下記のステージｃ）に用いる。
ｃ）メチル３α−，７α−ジ−トリメチルシロキシ−５β−コラネート（Ｖ）の調製
３０ｋｇのテトラヒドロフランを、反応器に充填し、その後、この混合物を、−９０〜−６０℃の温度とし、９．８ｋｇの１００％リチウムジイソプロピルアミド、及び９．３ｋｇのトリメチルクロロシランを添加し、上記ｂ）で調製し、メチル３−α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネートを含有するテトラヒドロフランの全溶液を注入する。その後、この混合物を、約１時間、−６０〜−９０℃の温度で攪拌する。その後、４．５０ｋｇの重炭酸ナトリウム、及び６０ｋｇの水からなる溶液を注入し、この混合物を、０〜１０℃で攪拌し、底部の水相を分離し消失させる。その底部の相を、その後、油状の残渣が得られるまで、濃縮し、これに、４５．０ｋｇの塩化メチレンを添加する。
このようにして得たメチル３α−，７α−ジ−トリメチルシロキシ−５β−コラネートを、次のステージｄ）に送る。
ｄ）Ｒがメチルであるメチル３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラネート（ＶＩ）の調製
上記の例に由来するメチル３α，７−α−ジ−トリメチルシロキシ−５β−コラネートを有する塩化メチレンの全溶液を反応器に充填し、−９０／−６０℃の冷却し、その後、１．９７ｋｇのアセトアルデヒド、及び５．５ｋｇの三フッ化ホウ素エーテラートを添加する。この反応混合物を、上記の温度で、２／４時間、攪拌下で保持する。その後、３０〜３５℃に加熱し、約２／４時間、この温度で保持する。その後、６０ｋｇの水を添加する。得た混合物を、攪拌し、その水相を分離する。このようにして得た、メチル３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラネートを含有する溶液を、次のステージに送る。
ｅ）ＲがＣＨ３である３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸７（ＶＩＩ）の調製
上記のステージで得たメチル３−α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラネートを有する塩化メチレンの溶液を、反応器に充填する。その後、油状の残渣が得られるまで、その溶媒を、蒸留により、除去し、これに、１５ｋｇのメタノールを添加する。
その後、この反応混合物を、４５〜５０℃に加熱し、７．５ｋｇの３０％の水酸化ナトリウムを注入し、反応混合物を、約１時間、上記の温度で保持する。その後、３０ｋｇの水を添加する。その後、４５．０ｋｇの塩化メチレン、及び７．５ｋｇの８５％のリン酸を添加する。底部の有機相を分離し、続いて、水相を、消失させた。有機相から、蒸留により、ペースト状の残渣を得るまで、溶媒を除去する。この残渣に、約３７．５ｋｇの酢酸エチルを添加し、この混合物を、６５〜７５℃に加熱し、その後、１０〜３５℃に冷却する。このようにして得、濾過し、且つ酢酸エチルで洗浄した沈殿物を、乾燥する。
メチル３−α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネートに対して計算した５１．８％の化学量論的収率で、８．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−６−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸を得る。
ｆ）ＲがＣＨ３である３−α−ヒドロキシ−６−β−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）の調製
８．０ｋｇの３−α−ヒドロキシ−６−α−エチリデン−７−ケト−５β−コラン酸、４８．０ｋｇの水、５．１ｋｇの３０％の水酸化ナトリウム、及び０．８０ｋｇの５％のパラジウム／炭素を、反応器に充填する。この反応混合物を、水素の吸収が観察されなくなるまで、１〜３気圧の圧力で水素化する。
ｇ）３α−ヒドロキシ−６−α−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）の調製
反応の終期において、混合物を９５〜１０５℃に加熱し、この温度で数時間保持して、３α−ヒドロキシ−６−β−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（ＶＩＩＩ）を、所望の３α−ヒドロキシ−６−α−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）の対応するエピマーに変換させる。
この懸濁液を濾過し、触媒を除去する。５．１ｋｇの８５％のリン酸、及び９．６ｋｇの酢酸エチルを、濾過した溶液に添加し、この反応混合物を、４０〜７０℃の温度に加熱する。これを、０〜３０℃の温度に冷却し、沈殿物を、濾過により回収する。酢酸エチルで洗浄した後、沈殿物を、６５℃のオーブン中で乾燥する。５．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−β−コラン酸を得る。化学量論的収率：６２．２％。
（分析）
３−α−ヒドロキシ−６−α−エチル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）
Ｃ２６Ｈ４２Ｏ４、融点１８５〜１８８℃
Ｂｒｕｋｅｒ社製のＤＲＸ−ＡＤＶＡＮＣＥ−４００ＭＨｚを用い、ＣＤ３ＯＤに溶解した試料の１Ｈ−ＮＭＲ分析により、下記の結果を得た。
０．６２ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８のメチル）；０．７６ｐｐｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ（ｔ，３Ｈ，Ｃ２６のメチル）；０．８９ｐｐｍ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，（ｄ，３Ｈ，Ｃ２１のメチル）；１．１８ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｃ１９のメチル），２．２１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，Ｃ２３の−ＣＨ２−）；２．５０ｐｐｍ，Ｊ＝１１．１７Ｈｚ（ψｔ，Ｃ８のＣＨ）；２．８５ｐｐｍ Ｊ＝１３Ｈｚ及びＪ＝５．４Ｈｚ（ｄｄ，Ｃ６の１Ｈ），３．５０ｐｐｍ（ｍ，Ｃ３のＣＨ）
Ｂｒｕｋｅｒ社製のＤＲＸ−ＡＤＶＡＮＣＥ−２００ＭＨｚを用い、ＣＤ３ＯＤ及びＣＤＣｌ３の混液に溶解した分析対象の試料の１３Ｃ−ＮＭＲ分析により、下記の結果を得た。
２１２．８２ｐｐｍ（Ｃ７）；１７９．４４ｐｐｍ（Ｃ２４），７１．２６ｐｐｍ（Ｃ３），５４．７７ｐｐｍ（Ｃ１７），５１．９８ｐｐｍ（Ｃ１４），１８．８４ｐｐｍ（Ｃ２１），１８．３４ｐｐｍ（Ｃ２６），１２．０９ｐｐｍ（Ｃ１８）
ｈ’）Ｒがメチルである式（Ｉ）の３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸の調製
５．０ｋｇの３α−ヒドロキシ−６α−エチル−７−ケト−β−コラン酸、５．０ｋｇの水、及び２．５０ｋｇの水酸化ナトリウムを、反応器に充填する。その後、この混合物を、７０〜１０５℃に加熱し、２．５０ｋｇの水に溶解した水素化ホウ素ナトリウムの混合物を注入し、その後、この混合物を、１時間、熱状態で保持し、室温に冷却し、１０．０ｇの脱塩水、１５．０ｋｇの塩化メチレン、及び３．００ｋｇの８５％のリン酸を添加する。この混合物を、攪拌し、底部の有機相を分離し、水相を除去する。
有機溶液を冷却することにより、粗産物の結晶化を行う。この産物を、５０ｋｇの脱塩水、及び１．１０ｋｇの３０％のアンモニアに溶解する。その後、完全な溶液となるまで、この混合物を、攪拌し、この混合物を２０〜５０℃で保持し、１．５０ｋｇのリン酸を注入する。２０〜５０℃の温度に常に保ちながら、沈殿した混合物を攪拌し、その後、濾過により沈殿物を回収し、水で洗浄し、乾燥する。
Ｒがメチルである式（Ｉ）の３α−，７α−ジ−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸４．５０ｋｇを得る。化学量論的収率：８９．６％。
（例２）Ｒがメチルである式（ＩＢ）の３−α，７α−ジ−ヒドロキシ−６β−エチル−５β−コラン酸の調製
上記の例１のステージａ）〜ｆ）で言及したように調製し、且つステージｇ）で言及したように単離した式（ＶＩＩＩ）の３α−ヒドロキシ−６−β−エチル−７−ケト−５β−コラン酸を、例１のステージｈ’）に述べたのと同様の作用条件を用いて、還元する。その後、Ｒがメチルである式（ＩＢ）の３α，７α−ジ−ヒドロキシ−６β−エチル−５β−コラン酸を得る。
（分析）
式（ＩＢ）の３−α，７−α−ジ−ヒドロキシ−６−β−エチル−５β−コラン酸
Ｃ２６Ｈ４４Ｏ４、融点１１５〜１１８℃
Ｂｒｕｋｅｒ社製のＤＲＸ−ＡＤＶＡＮＣＥ−４００ＭＨｚを用い、ＣＤ３ＯＤに溶解した試料の１Ｈ−ＮＭＲ分析により、下記の結果を得る。
０．７０ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８のメチル）；０．９５ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｃ１９のメチル），１．００ｐｐｍ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ（ｔ，３Ｈ，Ｃ２６のメチル）；１．４５ｐｐｍ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，（ｄ，３Ｈ，Ｃ２１のメチル）；２．２５ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，Ｃ２３の−ＣＨ２−）；３．４０ｐｐｍ（ｍ，Ｃ３のＣＨ），３．６２ｐｐｍ（ｍ，Ｃ７のＣＨ）
Ｂｒｕｋｅｒ社製のＤＲＸ−ＡＤＶＡＮＣＥ−２００ＭＨｚを用い、ＣＤ３ＯＤ及びＣＤＣｌ３の混液に溶解した分析対象の試料の１３Ｃ−ＮＭＲ分析により、下記の結果を得た。
１７７．９１ｐｐｍ（Ｃ２４），７２．１８ｐｐｍ（Ｃ３），７１．６８ｐｐｍ（Ｃ７）；５５．７９ｐｐｍ（Ｃ１７），５０．８３ｐｐｍ（Ｃ１４），１８．１７ｐｐｍ（Ｃ２１），１４ｐｐｍ（Ｃ２６），１１．６０ｐｐｍ（Ｃ１８）
（例３）Ｒがメチルである式（ＩＣ）の３−α，７β−ジ−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸の調製
例１のステージａ）〜ｇ）に言及した作用条件に従って、中間体（ＩＸ）を調製し、これに、完全な溶液となるまで、ｓｅｃ−ブチルアルコールを添加する。ここで、ナトリウムは、式（ＩＸ）の化合物に対して、３：１〜３：２のモル量で前もって溶解されている。Ｒがメチルである式（ＩＣ）の３−α，７β−ジ−ヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸を得る。
（分析）
式（ＩＣ）の３−α，７−β−ジ−ヒドロキシ−６−α−エチル−５β−コラン酸
Ｃ２６Ｈ４４Ｏ４、融点２１７〜２１９℃
Ｂｒｕｋｅｒ社製のＤＲＸ−ＡＤＶＡＮＣＥ−４００ＭＨｚを用い、ＣＤ３ＯＤに溶解した試料の１Ｈ−ＮＭＲ分析により、下記の結果を得た。
０．５６ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｃ１８のメチル）；０．７３ｐｐｍ，Ｊ＝７．４Ｈｚ（ｔ，３Ｈ，Ｃ２６のメチル）；０．８１ｐｐｍ（ｓ，３Ｈ，Ｃ１９のメチル），０．８２ｐｐｍ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，（ｄ，３Ｈ，Ｃ２１のメチル）；２．２１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，Ｃ２３の−ＣＨ２−），３．８０ｐｐｍ（ｂｒ，Ｃ３の水酸基、Ｃ７、及びＣ２４のカルボキシルのＯ−Ｈ）；３．１０ｐｐｍ（ｍ，Ｃ７のＣＨ）；３．４４ｐｐｍ（ｍ，Ｃ３のＣＨ）
Ｂｒｕｋｅｒ社製のＤＲＸ−ＡＤＶＡＮＣＥ−２００ＭＨｚを用い、ＣＤ３ＯＤ及びＣＤＣｌ３の混液に溶解した分析対象の試料の１３Ｃ−ＮＭＲ分析により、下記の結果を得た。
１７９ｐｐｍ（Ｃ２４），７５．６５ｐｐｍ（Ｃ７），７１．８７ｐｐｍ（Ｃ３），５６ｐｐｍ（Ｃ１７），５５ｐｐｍ（Ｃ１４），１８．４ｐｐｍ（Ｃ２１），１２．２４ｐｐｍ（Ｃ２６），１１．２０ｐｐｍ（Ｃ１８）

Claims (44)

  1. 一般式（ＩＡ）

    ［ここで、Ｒは直鎖又は分岐のＣ １ 〜Ｃ ５ のアルキルである］の３α，７α−ジヒドロキシ−６α−アルキル−５β−コラン酸の調製方法であって、
    ａ）３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＩ）
    を、酸性環境下、メタノール中でエステル化して、メチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）
    を得るステージと；
    ｂ）メチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）を、トリメチルクロロシランを用いてシリル化して、対応するメチル３α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）
    を得るステージと；
    ｃ）メチル３α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）を、強塩基及びトリメチルクロロシランの存在下、シリル化して、メチル３α，７−ジ−トリメチルシロキシ−６−エン−５β−コラネート（Ｖ）
    を得るステージと；
    ｄ）メチル３α，７−ジ−トリメチルシロキシ−６−エン−５β−コラネート（Ｖ）を、アルデヒドＲ−ＣＨＯ及びルイス酸［ここで、Ｒは直鎖又は分岐のＣ １ 〜Ｃ ５ のアルキルである］と反応させて、メチル３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラネート（ＶＩ）
    を得るステージと；
    ｅ）メチル３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラネート（ＶＩ）を、３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラン酸（ＶＩＩ）
    に加水分解するステージと；
    ｆ）３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラン酸を、水性アルカリ環境下で、Ｐｄ／Ｃを用いて、３α−ヒドロキシ−６β−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＶＩＩＩ）
    に水素化するステージと；
    ｇ）中間体（ＶＩＩＩ）に水性アルカリ環境下で熱処理を行い、対応する３α−ヒドロキシ−６α−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）
    を得るステージと；
    ｈ）下記の作用条件：
    ｈ’）金属ハイドライドを用いて３α−ヒドロキシ−６α−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）を還元して、３α，７α−ジヒドロキシ−６α−アルキル−５β−コラン酸（ＩＡ）を得る作用条件
    に従って、７位のケト基を還元するステージと
    を有することを特徴とする方法。
  2. 一般式（ＩＣ）

    ［ここで、Ｒは直鎖又は分岐のＣ １ 〜Ｃ ５ のアルキルである］の３α，７β−ジヒドロキシ−６α−アルキル−５β−コラン酸の調製方法であって、
    ａ）３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＩ）

    を、酸性環境下、メタノール中でエステル化して、メチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）

    を得るステージと；
    ｂ）メチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）を、トリメチルクロロシランを用いてシリル化して、対応するメチル３α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）

    を得るステージと；
    ｃ）メチル３α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）を、強塩基及びトリメチルクロロシランの存在下、シリル化して、メチル３α，７−ジ−トリメチルシロキシ−６−エン−５β−コラネート（Ｖ）

    を得るステージと；
    ｄ）メチル３α，７−ジ−トリメチルシロキシ−６−エン−５β−コラネート（Ｖ）を、アルデヒドＲ−ＣＨＯ及びルイス酸［ここで、Ｒは直鎖又は分岐のＣ １ 〜Ｃ ５ のアルキルである］と反応させて、メチル３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラネート（ＶＩ）

    を得るステージと；
    ｅ）メチル３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラネート（ＶＩ）を、３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラン酸（ＶＩＩ）

    に加水分解するステージと；
    ｆ）３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラン酸を、水性アルカリ環境下で、Ｐｄ／Ｃを用いて、３α−ヒドロキシ−６β−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＶＩＩＩ）

    に水素化するステージと；
    ｇ）中間体（ＶＩＩＩ）に水性アルカリ環境下で熱処理を行い、対応する３α−ヒドロキシ−６α−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）

    を得るステージと；
    ｈ）下記の作用条件：
    ｈ’’）金属ナトリウム及びアルコールを用いて３α−ヒドロキシ−６α−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）を還元して、３α，７β−ジヒドロキシ−６α−アルキル−５β−コラン酸（ＩＣ）を得る作用条件
    に従って、７位のケト基を還元するステージと
    を有することを特徴とする方法。
  3. 一般式（ＩＢ）

    ［ここで、Ｒは直鎖又は分岐のＣ １ 〜Ｃ ５ のアルキルである］の３α，７α−ジヒドロキシ−６β−アルキル−５β−コラン酸の調製方法であって、
    ａ）３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＩ）

    を、酸性環境下、メタノール中でエステル化して、メチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）

    を得るステージと；
    ｂ）メチル３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＩＩ）を、トリメチルクロロシランを用いてシリル化して、対応するメチル３α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）

    を得るステージと；
    ｃ）メチル３α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）を、強塩基及びトリメチルクロロシランの存在下、シリル化して、メチル３α，７−ジ−トリメチルシロキシ−６−エン−５β−コラネート（Ｖ）

    を得るステージと；
    ｄ）メチル３α，７−ジ−トリメチルシロキシ−６−エン−５β−コラネート（Ｖ）を、アルデヒドＲ−ＣＨＯ及びルイス酸［ここで、Ｒは直鎖又は分岐のＣ １ 〜Ｃ ５ のアルキルである］と反応させて、メチル３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラネート（ＶＩ）

    を得るステージと；
    ｅ）メチル３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラネート（ＶＩ）を、３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラン酸（ＶＩＩ）

    に加水分解するステージと；
    ｆ）３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラン酸を、水性アルカリ環境下で、Ｐｄ／Ｃを用いて、３α−ヒドロキシ−６β−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＶＩＩＩ）

    に水素化するステージと；
    ｈ）下記の作用条件：
    ｈ’’’）金属ハイドライドを用いて３α−ヒドロキシ−６β−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＶＩＩＩ）を還元して、３α，７α−ジヒドロキシ−６β−アルキル−５β−コラン酸（ＩＢ）を得る作用条件
    に従って、７位のケト基を還元するステージと
    を有することを特徴とする方法。
  4. ステージ（ａ）のエステル化は、酸性環境下、３０〜６０℃の温度で実行されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記の酸は、メタンスルホン酸であることを特徴とする請求項４に記載の方法。
  6. ステージ（ｂ）のシリル化は、水素イオン受容体の存在下、非極性溶媒中で実行されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記非極性溶媒は、芳香性の溶媒であることを特徴とする請求項６に記載の方法。
  8. 前記の芳香性の溶媒は、トルエンであることを特徴とする請求項７に記載の方法。
  9. 前記水素イオン受容体は、脂肪族、脂環族又は複素芳香型の三級アミンであることを特徴とする請求項６に記載の方法。
  10. 前記三級アミンは、トリエチルアミンであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
  11. ステージ（ｂ）から得たメチル３α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）は、ステージ（ｃ）に使用される前に、単離且つ精製されないことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
  12. ステージ（ｃ）において、メチル３α−トリメチルシロキシ−７−ケト−５β−コラネート（ＩＶ）が油状の残渣として使用されており、該油状の残渣は、水を用いた抽出により塩が前もって除去された反応溶媒を蒸発させた後に得られることを特徴とする請求項１１に記載の方法。
  13. ステージ（ｃ）におけるケト基の次なるシリル化は、強塩基として、アンモニアから得られたアルカリ性アミド、又は二級アミンから得られたアルカリ性アミドを用いて行われることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記アルカリ性アミドは、リチウムジイソプロピルアミドであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
  15. 前記のステージ（ｃ）は、極性非プロトン性溶媒中で実行されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記極性非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランであることを特徴とする請求項１５に記載の方法。
  17. ステージ（ｃ）で得られたメチル３α，７−ジ−トリメチルシロキシ−６−エン−５β−コラネート（Ｖ）は、ステージ（ｄ）で使用される前に、単離且つ精製されないことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
  18. ステージ（ｄ）において、メチル３α，７−ジ−トリメチルシロキシ−６−エン−５β−コラネート（Ｖ）が油状の残渣として使用されており、該油状の残渣は、水を用いた抽出により塩が前もって除去された反応溶媒を蒸発させた後に得られることを特徴とする請求項１７に記載の方法。
  19. ステージ（ｄ）は、非極性溶媒中で実行されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記非極性溶媒は、アルキルハライドであることを特徴とする請求項１９に記載の方法。
  21. 前記溶媒は、塩化メチレンであることを特徴とする請求項２０に記載の方法。
  22. ステージ（ｄ）において、前記ルイス酸は、三フッ化ホウ素エーテラートであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
  23. ステージ（ｄ）は、下記の作用条件：
    反応混合物を、２〜４時間の時間、−９０〜−６０℃の温度に冷却し、次いで、反応混合物を、１〜６時間の時間、０〜３５℃の温度で保持する作用条件
    に従って、実行されることを特徴とする請求項１８に記載の方法。
  24. ステージ（ｄ）で得たメチル３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラネート（ＶＩ）は、ステージ（ｅ）に使用される前に、単離且つ精製されないことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
  25. ステージ（ｅ）の加水分解は、メチル３α−ヒドロキシ−６−アルキリデン−７−ケト−５β−コラネート（ＶＩ）を、水を用いた抽出により塩及び水溶性成分が除去された反応溶媒を蒸発させた後に得られる油状の残渣として使用して実行されることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
  26. ステージ（ｅ）の加水分解反応は、アルカリ性の水酸化物の水性溶液の存在下、アルコール性溶媒中で実行されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
  27. 前記反応は、２０〜６０℃の温度で実行されることを特徴とする請求項２６に記載の方法。
  28. ステージ（ｆ）の水素化は、１〜３気圧の圧力で、水酸化ナトリウムの水性溶液の存在下、水性環境中で実行されることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
  29. ステージ（ｇ）を有しており、ここで、ステージ（ｇ）は、ステージ（ｆ）から得られた反応の混合物に対して直接行われることを特徴とする請求項１乃至２のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記ステージ（ｇ）は、９５〜１０５℃の温度で、６β−アルキル基から６α−アルキル基にエピマー化できるように数時間行われることを特徴とする請求項２９に記載の方法。
  31. ステージ（ｇ）から得られる反応産物は、下記の作用条件：
    １）濾過により触媒が除去された水性溶液を、酸性化する作用条件；
    ２）酢酸エチルを、ステージ（１）で得た混合物に添加し、全体を、４０〜７０℃の温度に加熱する作用条件；
    ３）０〜３０℃の温度に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、且つ乾燥させる作用条件
    に従って、反応混合物から単離されることを特徴とする請求項１乃至２のいずれか一項に記載の方法。
  32. ステージ（ｆ）から得られる反応産物は、下記の作用条件：
    １）濾過により触媒が除去された水性溶液を、酸性化する作用条件；
    ２）酢酸エチルを、ステージ（１）で得た混合物に添加し、全体を、４０〜７０℃の温度に加熱する作用条件；
    ３）０〜３０℃の温度に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、且つ乾燥させる作用条件
    に従って、反応混合物から単離されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
  33. ステージ（ｈ’）において、金属ハイドライドは、アルカリ性の水酸化物が溶解している水性溶液中における水素化ホウ素ナトリウムであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
  34. ステージ（ｈ’’’）において、金属ハイドライドは、アルカリ性の水酸化物が溶解している水性溶液中における水素化ホウ素ナトリウムであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
  35. 前記アルカリ性の水酸化物は、３０％の水酸化ナトリウムの溶液からなることを特徴とする請求項３３乃至３４のいずれか一項に記載の方法。
  36. 前記反応は、７０〜１０５℃の温度で、１時間実行されることを特徴とする請求項３３乃至３４のいずれか一項に記載の方法。
  37. 得た産物は、下記の作用条件：
    １’）水非混和性溶媒を、上記の反応混合物に添加し、リン酸を用いて混合物を酸性化する作用条件；
    ２’）得られた混合物を攪拌し、静止させて、水相を除去する作用条件；
    ３’）有機相から、水及びアンモニアを用いて、産物を抽出する作用条件；
    ４’）このようにして得た水相に、リン酸を添加して、全体を、２０〜５０℃の温度で、攪拌する作用条件；
    ５’）沈殿した産物を濾過により回収し乾燥させる作用条件
    に従って、単離されることを特徴とする請求項３３乃至３４のいずれか一項に記載の方法。
  38. ステージ（ｈ’’）を含み、ここで、還元反応が、溶媒還流温度において、直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ５のアルコール中で実行されることを特徴とする請求項２に記載の方法。
  39. 前記アルコールは、ｓｅｃ−ブチルアルコールであることを特徴とする請求項３８に記載の方法。
  40. Ｒは、メチルであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の方法。
  41. ３α，７α−ジヒドロキシ−６α−エチル−５β−コラン酸を調製することを特徴とする請求項１に記載の方法。
  42. ３α−ヒドロキシ−６β−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＶＩＩＩ）
    であって、Ｒは、直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ５のアルキルであることを特徴とする３α−ヒドロキシ−６β−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸。
  43. ３α−ヒドロキシ−６α−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸（ＩＸ）
    であって、Ｒは、直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ５のアルキルであることを特徴とする３α−ヒドロキシ−６α−アルキル−７−ケト−５β−コラン酸。
  44. 一般式（ＩＢ）
    の３α，７α−ジヒドロキシ−６β−アルキル−５β−コラン酸であって、Ｒは、直鎖又は分岐のＣ１〜Ｃ５のアルキルであることを特徴とする３α，７α−ジヒドロキシ−６β−アルキル−５β−コラン酸。
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