CN109485686B - 一种提高琥珀酸甲泼尼龙杂质合成中关键中间体6β含量的方法 - Google Patents

一种提高琥珀酸甲泼尼龙杂质合成中关键中间体6β含量的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化学合成技术领域，涉及琥珀酸甲泼尼龙杂质合成中关键中间体的制备方法，具体来说，涉及11β,17α,21‑三羟基‑6β‑甲基孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮的制备方法。本发明以11β,17α,21‑三羟基‑6‑亚甲基孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮为原料，通过一步还原反应即可得到11β,17α,21‑三羟基‑6β‑甲基孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮，然而该化合物有6α‑和6β‑异构体之分，其构型的不同对整个合成工艺有较大影响。本发明在合成路径中加入适当的碱，使目标6β‑异构体含量提高到90％以上，大大降低了分离除去6α‑异构体的难度和工作量，具有便于制备对照品杂质的优点。

Description

一种提高琥珀酸甲泼尼龙杂质合成中关键中间体6β含量的 方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备方法。
背景技术
11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮，是琥珀酸甲泼尼龙杂质合成中的一种关键中间体，该杂质为11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-琥珀酸酯，结构式如下：
Figure BDA0001923766410000011
11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮结构式如下：
Figure BDA0001923766410000012
该化合物有6α-和6β-异构体之分，控制该中间体的反应得到目标6β-构型，能够大大降低了分离除去6α-异构体的难度和工作量，具有便于制备对照品杂质的优点。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种提高11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮6β-构型含量的制备方法。
为实现上述目的，技术方案为：
一种提高11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮6β-构型含量的制备方法，其特征在于，该方法以式I化合物为原料，通过在溶剂中加入适量的碱，并在催化剂作用下发生还原反应合成11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮(式II化合物)，所述碱包括二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶的一种或多种，反应式如下：
Figure BDA0001923766410000021
进一步，上述反应路线中，式I化合物为11β,17α,21-三羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮。
进一步，一种按照上诉制备方法制得的化学组合物，所得化学组合物中含有质量份为大于90％的11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮和质量份为小于10％的11β,17α,21-三羟基-6α-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮。
进一步，式I化合物与碱的摩尔比为1:0.1～1:0.5；反应温度为65℃～70℃。
作为一种优选，本发明中的碱为三乙胺；式I化合物与碱的摩尔比为1:0.25；反应温度为65℃～70℃。
进一步，反应溶剂为无水甲醇/环己烯、无水乙醇/环己烯的一种或多种，醇与环己烯的体积比为10v/1v～1v/1v；催化剂为包括5％Pd/C、10％Pd/C的一种或多种。
作为一种优选，反应的溶剂为无水乙醇/环己烯，体积比为5v/1v；催化剂为10％Pd/C，可以加快反应进度，缩短反应时间。
本发明还提供一种降低11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮6α-异构体含量的制备方法，其重点是在制备过程中往溶液里加入适量的碱，所述碱包括二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶的一种或多种。
本发明还提供一种碱在制备11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮中的应用，在合成过程中碱可用作助催化剂，显著增加11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮6β异构体的含量，其含量能提高至90％以上。
进一步，碱为二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶的一种或多种。
本发明还提供一种制备糖皮质激素类化合物杂质的方法，其重点是在制备过程中在溶液中加入适量的碱可提高杂质异构体的含量，所述碱包括二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶的一种或多种，该方法能简化杂质的制备难度。
本发明的有益效果在于：
1)通过在合成11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮的过程中加入适量碱，提高了目标构型6β-异构体的含量，其含量可高达90％以上，大大降低了分离除去6α-异构体的难度和工作量，具有便于制备对照品杂质的优点。
2)本发明的制备方法还可用于氢化可的松、泼尼松龙等其它类似糖皮质激素类化合物的杂质研究，能够简化工艺中类似杂质的制备难度，具有较高的实用价值。
附图说明
图1反应流程图
具体实施方式
以下将对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
向N2保护的反应瓶中加入10.0g 11β,17α,21-三羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮，250ml无水乙醇和50ml环己烯，搅拌，再加入0.68g三乙胺和4.0g 10％Pd/C，升温至65～70℃。于65～70℃保温反应3h。将反应液过滤除去催化剂Pd/C，滤液减压蒸干，得类白色固体9.4g，收率93.5％，6β-异构体含量94.7％。
实施例2
向N2保护的反应瓶中加入10.0g 11β,17α,21-三羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮，250ml无水乙醇和50ml环己烯，搅拌，再加入0.20g三乙胺和4.0g 10％Pd/C，升温至65～70℃。于65～70℃保温反应3h。将反应液过滤除去催化剂Pd/C，滤液减压蒸干，得类白色固体9.1g，收率90.5％，6β-异构体含量91.8％。
实施例3
向N2保护的反应瓶中加入10.0g 11β,17α,21-三羟基-6-亚甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮，250ml无水乙醇和50ml环己烯，搅拌，再加入0.87g二异丙基乙胺和4.0g 10％Pd/C，升温至65～70℃。于65～70℃保温反应3h。将反应液过滤除去催化剂Pd/C，滤液减压蒸干，得类白色固体9.2g，收率91.6％，6β-异构体含量92.9％。
表1产品6β-异构体收率表
实施例 加入的碱 产品质量 产品收率 6β-异构体含量
1 0.68g三乙胺 9.4g 93.5％ 94.7％
2 0.20g三乙胺 9.1g 90.8％ 91.8％
3 0.87g二异丙基乙胺 9.2g 91.6％ 92.9％
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照优选实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (5)

1.一种琥珀酸甲泼尼龙杂质合成中关键中间体6β-异构体含量＞90%的制备方法，其特征在于，所述关键中间体为11β,17α,21-三羟基-6β-甲基孕甾-4-烯-3,20-二酮；所述方法以式I化合物为原料，通过在溶剂中加入适量的碱，在催化剂作用下还原成式II化合物，所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺的一种或多种；
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
；
反应温度为65℃~70℃；
所述催化剂为质量份为5%或10%的Pd/C的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式I化合物与碱的摩尔比为1:0.1~1:0.5。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺，式I化合物与三乙胺的摩尔比为1:0.25。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为无水甲醇/环己烯、无水乙醇/环己烯的一种或多种，醇与环己烯的体积比为10v/1v~1v/1v。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应的溶剂为无水乙醇/环己烯，体积比为5v/1v；催化剂为质量份为10%的Pd/C。
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