CS200439B1 - Způsob přípravy/2-(^-diethylaminoethoxy ) - ethylesteru kyseliny cC -fenylmáselné - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy/3-(/3⁷- diethylaminoethoxy ) - ethylesteru kyseliny ¢0 fenylmáselné, který ve formě citrátu je vyráběným a klinicky užívaným účinným antitusikem. Tento bazický ester byl připraven esterfikací kyseliny pč-fenylmáselné /¾ -(/3-diethylaminoethoxy ) ethanolen v inertním rozpouštědle, jednak reakcí chloridu kyseliny oč- fenylmáselné s/S - (/3^?- diethyláminoethoxy)ethanolem v inertním rozpouštědle nebo reakcí ethylesteru kyseliny oO -fenylmáselné s/3- (/3-diethylaminoethoxy)ethanolem zg přítomnosti alkohalátu sodného ( emrický patent ě.3 349 114, NSR patent č. 1 151 515 ) ·

Ester lze snadno přejést známým způsobem na citrát působením kyseliny citrónové v acetonu, čímž se získá substance pro příppavu aplikačních forem.

Oředmětem vynálezu je výhodný způsob přípravy /3 - (/J - diethylaminoethoxy)ethylesteru kyseliny^- fenylmáselné, reakcí derivátů kyseliny,/- fenylmáselné s/2>-(/5- diethylaminoethoxy) ethanolem, jenž je o jeden stupeň kratší než dosud známé způsoby.

Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se jako derivátu kyselinypč- fenyl má*· selné použije jejího nitrilu a reakce se provádí v prostředí natečného organického rozpouštědla, s ekvimolámím poměrem výchozích složek, za katalýzy bezvodným chlorovodíkem, při teplotě 0 až 30 ° C , načež se alkalizací reakční směsi žádaný produkt uvolní a izoluje.

Podle zvolených podmínek může reakce probíhat po dobu 24 až 120 hodin .

Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se výchozí složky, jak již bylo výše zrní200 439

200 430 něno, berou do reakoe v ekvimolárním poměru. Jako reakční prostředí může sloužit jakékoliv vhodné netečné organické rozpouštědlo, například diethylether, toluen apod. Nejvyšších výtěžků však bylo dosaženo při použití dioxanu. Po ukončení reakce se vzniklý meziprodukt hydrolýzuje působením toztoku báze, například vodného amoniaku. Při použití dioxanu se před provedením hydrolýzy toto rozpouštědlo oddestiluje, čímž se zároveň regeneruje. Při použití rozpouštědla nemísitelného s vodou není třeba je před hydrolýzou oddělovát.Produkt se izo luje z reakční směsi po hydrolýze extrakcí do etheru nebo toluenu a dále se čistí destilací za sníženého tlaku, popřípadě lze surový produkt ve formě odparku převést přímo na citrát.

Výhody způsobu přípravy diethylaminoethoxyethylesteru kyseliny^ - fenylmáselné podle vynálezu spočívají v tom, že provedení reakoe je jednoduché, za mírných reakčních podmínek a že je snadno realizovatelné ve výrobním měřítku. Použitá rozpouštědla lze dobře regenerovat. Jako výchozí surovina slouží nitril kyseliny<]C -fenylmáselné, který není nutno hydro lýzovat na příslušnou kyselinu, jejíž esterifikací se získává žádaný produkt.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.

Příklad 1

Směs 9, 7 g β -(/^-diethylaminoethoxy )ethanolu a 8 , 7 g o/,-fenylbutyronitrilu ve 40 ml bezvodého dioxanu se za míohání při teplotě 5 až 10 ⁰ 0 sytí 3 hodiny bezvodým plynným chlorovodíkem. Potom se reakční směs nechá stát při teplotě místnosti 3 dny. Po této době se dioxan oddestiluje, k odparku se přidá 150 ml vody 70 ⁰ C teplé a po ochlazení se přidá 50 ml 10% roztoku amoniaku. Produkt se extrahuje do etheru, etherický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří, produkt se vyčistí vakuovou destilací. Výtěžek 13.7 g produktu s teplotou varu 138 až 146 ⁰ 0/ 130 Pa.

Získaný ester se převede na citrát přidáním horkého roztoku kyseliny citrónové ve 40 ml acetonu. Po ochlazení se vyloučený citrát odsaje, promyje acetonem a vysuší při 40 ° C ve vakuu. Výtěžek je 16.7 g citrátu/?» -($-diethylaminoethoxy) ethylesteru kyseliny^- fenylmáselné s teplotou tání 72 až 74 °C .

Příklad 2

Směs 4,35 geC- fenylbutyronitrilu a 4,84 g β -(fi -diethylaminoethoxy) ethánolu ve 20 ml bezvodého dioxanu se nasytí bezvodým plynným chlorovodíkem a nechá stát 24 hodin. Potom se dloxan oddestiluje, odparek se zředí 70 ml vody a ke směsi se přidá 25 ml 10% roztoku amoniaku. Produkt se vyextrahuje do etheru, extrakt se vysuší síranem sodným a ether se oddestiluje. K odparku ( 7,2 g ) se přidá horký roztok 4,3 g kyseliny citrónové v 18 ml acetonu. Vykrystalováný produkt se odsaje, promyje acetonem a překrystaluje z acetonu. Získá se 5,8 g oitrátu/^-í^-diethylaminoethoxy) ethylesteru kyseliny -fenylmáselné s teplotou tání 72 až 74 ⁰ C .

Příklad 3

Směs 4,35 g -fenylbutyronitrilu a 4,84 g -( -diethylaminoethoxy) ethánolu ve 25 ml bezvodého etheru se nasytí za chlazení bezvodým plynným chlorovodíkem, potom se ne ehá stát 3 dny při teplotě místnosti a zpracuje jako v příkladu 1. Získá se 4,5 g/j-Q/jí. -diethylaminoethoxy) ethylesteru kyseliny -fenylmáselné, teplota varu 146 až 150 °0/130 Pa.

200

Příklad 4

Směs 4,35 g </·-ienylbutyronitrilu a 4,84 g/2>-(/3 -diethylaminoethoxy) ethanolu ve 20 ml toluenu se sytí za míchání při 5 až 10 ⁰ C bezvodým plynným chlorovodíkem a potom se nechá stát 3 dny při teplotě místnosti. Po alkalizaoi 10% roztokem amoniaku za účinného míchá· ní se organická vrstva oddělí a toluen se oddestiluje. Vakuovou destilací se získá 4,8 g j/>

-(/3-diethylaminoethoxy) ethylesteru kyselinyeó -fenylmáselné, teplota varu 136 až 146 ⁰ 0/ /130 Pa. Produkt se převede na citrát stejně jako v příkladu 1. Po krystalizaci z acetonu se získá 5,4 g citrátu s teplotou tání 73,5 až 74,5 ⁰ C.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   1, Způsob přípravy /3 -(/3 -diethylaminoethoxy) ethylesteru kyseliny-fenylmáselné reakcí derivátů kyseliny «0 -fenylmáselné s-(/3-diethylaminoethoxy) ethanolem, vyznačující se jako derivátu kyseliny«Ζ'-fenylmáselné použije jejího nitrilu a reakce se provádí v prostředí netečného organického rozpouštědla, s ekvimolárním poměrem výchozích složek, za katalý zy bezvodým chlorovodíkem, při teplotě 0 až 30 ⁰ C , načež se alkalizací reakční směsi žá daný produkt uvolní a izoluje.
2. 2, Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí po dobu 24 až 120 hodin.