CS200439B1

CS200439B1 - Method of preparing beta-/beta'-diethylaminoethoxy/-ethylester of alpha-phenylbutyric acid

Info

Publication number: CS200439B1
Application number: CS680078A
Authority: CS
Inventors: Jana Sauliova; Dusan Hesoun; Bohumir Vondracek
Original assignee: Jana Sauliova; Dusan Hesoun; Bohumir Vondracek
Priority date: 1978-10-19
Filing date: 1978-10-19
Publication date: 1980-09-15

Description

Vynález se týká způsobu přípravy/3-(/3⁷- diethylaminoethoxy ) - ethylesteru kyseliny ¢0 fenylmáselné, který ve formě citrátu je vyráběným a klinicky užívaným účinným antitusikem. Tento bazický ester byl připraven esterfikací kyseliny pč-fenylmáselné /¾ -(/3-diethylaminoethoxy ) ethanolen v inertním rozpouštědle, jednak reakcí chloridu kyseliny oč- fenylmáselné s/S - (/3^?- diethyláminoethoxy)ethanolem v inertním rozpouštědle nebo reakcí ethylesteru kyseliny oO -fenylmáselné s/3- (/3-diethylaminoethoxy)ethanolem zg přítomnosti alkohalátu sodného ( emrický patent ě.3 349 114, NSR patent č. 1 151 515 ) ·This invention relates to preparation of / 3 - (/ 3 ⁷ - diethylamino) - ethyl ¢ 0 phenylbutyric as citrate which is manufactured and used clinically as effective antitussive. The basic ester was prepared by esterfication phenylbutyric acid PC / ¾ - (/ 3-diethylamino) ethanolen in an inert solvent and by reacting the acid chloride with OC- phenylbutyric / S - (/ ^3? - diethylamino) ethanol in an inert solvent or by reacting ethyl oO-phenylbutyric acid with β- (3-diethylaminoethoxy) ethanol from the presence of sodium alcohol (U.S. Patent No. 3,349,114, Germany Patent No. 1,151,515) ·

Ester lze snadno přejést známým způsobem na citrát působením kyseliny citrónové v acetonu, čímž se získá substance pro příppavu aplikačních forem.The ester can be readily converted to citrate in a known manner by treatment with citric acid in acetone to provide a substance for the preparation of dosage forms.

Oředmětem vynálezu je výhodný způsob přípravy /3 - (/J - diethylaminoethoxy)ethylesteru kyseliny^- fenylmáselné, reakcí derivátů kyseliny,/- fenylmáselné s/2>-(/5- diethylaminoethoxy) ethanolem, jenž je o jeden stupeň kratší než dosud známé způsoby.The present invention provides a preferred process for the preparation of β-phenylbutyric acid β - (β-diethylaminoethoxy) ethyl ester, by reacting the β-butyric acid derivatives with β 2 - (β-diethylaminoethoxy) ethanol, one step shorter than previously known. ways.

Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se jako derivátu kyselinypč- fenyl má*· selné použije jejího nitrilu a reakce se provádí v prostředí natečného organického rozpouštědla, s ekvimolámím poměrem výchozích složek, za katalýzy bezvodným chlorovodíkem, při teplotě 0 až 30 ° C , načež se alkalizací reakční směsi žádaný produkt uvolní a izoluje.The process according to the invention consists in using the nitrile as the p-phenyl acid derivative and carrying out the reaction in an organic solvent medium with an equimolar ratio of the starting components under catalysis with anhydrous hydrogen chloride at a temperature of 0 to 30 ° C. and the desired product is liberated and isolated by alkalinizing the reaction mixture.

Podle zvolených podmínek může reakce probíhat po dobu 24 až 120 hodin .Depending on the conditions selected, the reaction may be run for 24 to 120 hours.

Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se výchozí složky, jak již bylo výše zrní200 439In a preferred embodiment of the process according to the invention, the starting components, as already mentioned above, are 200 439

200 430 něno, berou do reakoe v ekvimolárním poměru. Jako reakční prostředí může sloužit jakékoliv vhodné netečné organické rozpouštědlo, například diethylether, toluen apod. Nejvyšších výtěžků však bylo dosaženo při použití dioxanu. Po ukončení reakce se vzniklý meziprodukt hydrolýzuje působením toztoku báze, například vodného amoniaku. Při použití dioxanu se před provedením hydrolýzy toto rozpouštědlo oddestiluje, čímž se zároveň regeneruje. Při použití rozpouštědla nemísitelného s vodou není třeba je před hydrolýzou oddělovát.Produkt se izo luje z reakční směsi po hydrolýze extrakcí do etheru nebo toluenu a dále se čistí destilací za sníženého tlaku, popřípadě lze surový produkt ve formě odparku převést přímo na citrát.200 430, they are taken into the reacoe in an equimolar ratio. Any suitable inert organic solvent, such as diethyl ether, toluene and the like, may be used as the reaction medium. Upon completion of the reaction, the resulting intermediate is hydrolyzed by treatment with a base solution such as aqueous ammonia. When dioxane is used, the solvent is distilled off prior to hydrolysis, thereby recovering. The product is isolated from the reaction mixture after hydrolysis by extraction into ether or toluene and further purified by distillation under reduced pressure, or the crude product in the form of a residue can be converted directly to citrate.

Výhody způsobu přípravy diethylaminoethoxyethylesteru kyseliny^ - fenylmáselné podle vynálezu spočívají v tom, že provedení reakoe je jednoduché, za mírných reakčních podmínek a že je snadno realizovatelné ve výrobním měřítku. Použitá rozpouštědla lze dobře regenerovat. Jako výchozí surovina slouží nitril kyseliny<]C -fenylmáselné, který není nutno hydro lýzovat na příslušnou kyselinu, jejíž esterifikací se získává žádaný produkt.The advantages of the process according to the invention for the preparation of diethylaminoethoxyethyl ester of .beta.-phenylbutyrate are that the reaction is simple to carry out under mild reaction conditions and is easy to carry out on a production scale. The solvents used can be well recovered. The starting material used is < 1 > C-phenylbutyric acid nitrile, which does not need to be hydrolyzed to the corresponding acid, the esterification of which yields the desired product.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují.Further details of the method according to the invention will be apparent from the exemplary embodiments which illustrate the method but do not limit it in any way.

Příklad 1Example 1

Směs 9, 7 g β -(/^-diethylaminoethoxy )ethanolu a 8 , 7 g o/,-fenylbutyronitrilu ve 40 ml bezvodého dioxanu se za míohání při teplotě 5 až 10 ⁰ 0 sytí 3 hodiny bezvodým plynným chlorovodíkem. Potom se reakční směs nechá stát při teplotě místnosti 3 dny. Po této době se dioxan oddestiluje, k odparku se přidá 150 ml vody 70 ⁰ C teplé a po ochlazení se přidá 50 ml 10% roztoku amoniaku. Produkt se extrahuje do etheru, etherický extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří, produkt se vyčistí vakuovou destilací. Výtěžek 13.7 g produktu s teplotou varu 138 až 146 ⁰ 0/ 130 Pa.A mixture of 9.7 g of β - (N-diethylaminoethoxy) ethanol and 8.7 g of phenylbutyronitrile in 40 ml of anhydrous dioxane is saturated with anhydrous hydrogen chloride gas for 3 hours at a temperature of 5 to 10 ^° C. The reaction mixture was then allowed to stand at room temperature for 3 days. After this time, dioxane was distilled off, 150 ml of 70 ^° C water was added to the residue, and after cooling 50 ml of 10% ammonia solution was added. The product was extracted into ether, the ether extract was dried over sodium sulfate and evaporated, and the product was purified by vacuum distillation. Yield 13.7 g, b.p. 138-146 ⁰ 0/130 Pa.

Získaný ester se převede na citrát přidáním horkého roztoku kyseliny citrónové ve 40 ml acetonu. Po ochlazení se vyloučený citrát odsaje, promyje acetonem a vysuší při 40 ° C ve vakuu. Výtěžek je 16.7 g citrátu/?» -($-diethylaminoethoxy) ethylesteru kyseliny^- fenylmáselné s teplotou tání 72 až 74 °C .The ester obtained is converted to citrate by adding a hot solution of citric acid in 40 ml of acetone. After cooling, the precipitated citrate is filtered off with suction, washed with acetone and dried at 40 DEG C. in vacuo. Yield: 16.7 g of N - (- (diethylaminoethoxy) ethyl) -4-phenylbutyrate, m.p. 72-74 ° C.

Příklad 2Example 2

Směs 4,35 geC- fenylbutyronitrilu a 4,84 g β -(fi -diethylaminoethoxy) ethánolu ve 20 ml bezvodého dioxanu se nasytí bezvodým plynným chlorovodíkem a nechá stát 24 hodin. Potom se dloxan oddestiluje, odparek se zředí 70 ml vody a ke směsi se přidá 25 ml 10% roztoku amoniaku. Produkt se vyextrahuje do etheru, extrakt se vysuší síranem sodným a ether se oddestiluje. K odparku ( 7,2 g ) se přidá horký roztok 4,3 g kyseliny citrónové v 18 ml acetonu. Vykrystalováný produkt se odsaje, promyje acetonem a překrystaluje z acetonu. Získá se 5,8 g oitrátu/^-í^-diethylaminoethoxy) ethylesteru kyseliny -fenylmáselné s teplotou tání 72 až 74 ⁰ C .A mixture of 4.35 gC-phenylbutyronitrile and 4.84 g of β - (β-diethylaminoethoxy) ethanol in 20 ml of anhydrous dioxane was saturated with anhydrous hydrogen chloride gas and allowed to stand for 24 hours. The dloxane is then distilled off, the residue is diluted with 70 ml of water and 25 ml of a 10% ammonia solution are added. The product is extracted into ether, the extract is dried over sodium sulfate and the ether is distilled off. A hot solution of 4.3 g of citric acid in 18 ml of acetone was added to the residue (7.2 g). The crystallized product is filtered off with suction, washed with acetone and recrystallized from acetone. 5.8 g oitrátu / ^ - i ^ -diethylaminoethoxy) ethyl -fenylmáselné mp 72-74 ^0C.

Příklad 3Example 3

Směs 4,35 g -fenylbutyronitrilu a 4,84 g -( -diethylaminoethoxy) ethánolu ve 25 ml bezvodého etheru se nasytí za chlazení bezvodým plynným chlorovodíkem, potom se ne ehá stát 3 dny při teplotě místnosti a zpracuje jako v příkladu 1. Získá se 4,5 g/j-Q/jí. -diethylaminoethoxy) ethylesteru kyseliny -fenylmáselné, teplota varu 146 až 150 °0/130 Pa.A mixture of 4.35 g of -phenylbutyronitrile and 4.84 g of - (-diethylaminoethoxy) ethanol in 25 ml of anhydrous ether was saturated with cooling with anhydrous hydrogen chloride gas, then left to stand for 3 days at room temperature and worked up as in Example 1. 4.5 g / µg / µl. (diethylaminoethoxy) ethyl-phenylbutyrate, boiling point 146-150 DEG.

200200

Příklad 4Example 4

Směs 4,35 g </·-ienylbutyronitrilu a 4,84 g/2>-(/3 -diethylaminoethoxy) ethanolu ve 20 ml toluenu se sytí za míchání při 5 až 10 ⁰ C bezvodým plynným chlorovodíkem a potom se nechá stát 3 dny při teplotě místnosti. Po alkalizaoi 10% roztokem amoniaku za účinného míchá· ní se organická vrstva oddělí a toluen se oddestiluje. Vakuovou destilací se získá 4,8 g j/>A mixture of 4.35 g of N, N-phenylbutyronitrile and 4.84 g of (2-diethylaminoethoxy) ethanol in 20 ml of toluene is saturated with anhydrous hydrogen chloride gas at 5-10 ^° C with stirring and then allowed to stand for 3 days. at room temperature. After alkalization with 10% ammonia solution with efficient stirring, the organic layer was separated and the toluene was distilled off. Vacuum distillation yielded 4.8 g / ml

-(/3-diethylaminoethoxy) ethylesteru kyselinyeó -fenylmáselné, teplota varu 136 až 146 ⁰ 0/ /130 Pa. Produkt se převede na citrát stejně jako v příkladu 1. Po krystalizaci z acetonu se získá 5,4 g citrátu s teplotou tání 73,5 až 74,5 ⁰ C.- (/ 3-diethylamino) ethyl kyselinyeó -fenylmáselné, b.p. 136-146 ⁰ 0 / / 130 Pa. The product was converted to citrate as in Example 1. After crystallization from acetone, 5.4 g of citrate was obtained with a melting point of 73.5 to 74.5 ^° C.

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

1. A process for the preparation of [3- (3-diethylaminoethoxy) ethyl-phenylbutyrate by reacting O-phenylbutyric acid derivatives with - ([beta] -diethylaminoethoxy) ethanol, characterized by using its nitrile as the < - > performed in an inert organic solvent with an equimolar ratio of the starting components for catalysis ZY anhydrous hydrogen chloride at a temperature of 0-30 ⁰ C, followed by basification of the reaction mixture for a given product is released and collected.

2. A process according to claim 1, wherein the reaction is carried out for 24 to 120 hours.