ES2260961T3 - Peliculas consumibles por via bucal de disolucion rapida. - Google Patents

Abstract

Una película consumible, que se adhiere y se disuelve en la boca de un consumidor en la que dicha película es una película de una sola capa que comprende al menos un polímero soluble en agua y una combinación antimicrobiana eficaz de al menos dos aceites esenciales seleccionados del grupo consistente en (i) timol del 0, 01 al 4% en peso, (ii) salicilato de metilo del 0, 01 al 4% en peso, (iii) eucaliptol del 0, 01 al 4% en peso y (iv) mentol del 0, 01 al 15% en peso.

Description

Películas consumibles por vía bucal de disolución rápida.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a películas consumibles por vía bucal de disolución rápida. Las películas se utilizan para administrar agentes desodorizantes del aliento, agentes antimicrobianos y estimulantes salivales para la cavidad bucal. Las películas pueden utilizarse también para administrar agentes farmacéuticamente activos.

Antecedentes de la invención

En un mundo más perfecto, la gente se lavaría con detenimiento la dentadura después de cada comida como parte de sus prácticas higiénicas bucales de rutina. Desgraciadamente, varios factores se confabulan para impedir la observancia difundida de este requisito básico de un buen régimen de limpieza bucal.

A veces la limpieza bucal puede resultar difícil o inconveniente, dependiendo de la naturaleza de la limpieza y de la situación en la que la limpieza debe producirse. El cepillado, el empleo del hilo dental, la limpieza de la lengua y las gárgaras utilizando una variedad de dispositivos y composiciones muy adecuados en la intimidad del hogar son prácticas habituales del cuidado de la boca. Sin embargo, los dispositivos y composiciones utilizados en las prácticas de limpieza bucal son menos apropiados para utilizar fuera de casa, donde las facilidades del cuarto de baño pueden ser escasas, no disponibles o no higiénicas.

Dado que el cepillado, el empleo del hilo dental, la limpieza de la lengua y las gárgaras en público no se consideran comportamientos socialmente aceptables en muchas culturas, si no en todas, se ha desarrollado una variedad de productos de limpieza bucal con menos impedimentos. Éstos incluyen los chicles y las pastillas refrescantes para el aliento. Aunque los chicles y las pastillas se han formulado para conseguir una variedad de efectos beneficiosos, no siempre son socialmente aceptables. Por ejemplo, el chicle está expresamente prohibido en determinadas instituciones tales como colegios, así como en determinados países tal como Singapur. Los chicles y las pastillas de menta se utilizan durante periodos prolongados de tiempo, y requieren una cantidad de acción de chupado y masticado por parte del consumidor, que pueden ser molestas, aburridas e indeseables.

Otro producto de limpieza bucal portátil es un atomizador bucal. Como colutorio, un atomizador bucal puede proporcionar al consumidor un despliegue rápido de una acción refrescante intensa del aliento, que puede ser contundente en un producto de consumo extendido como el chicle o las pastillas. Por otra parte, los atomizadores bucales son molestos. La atomización de un atomizador bucal genera típicamente un ruido que desvía de forma indeseable la atención del público hacia el consumidor. Además los atomizadores bucales se envasan típicamente en botes metálicos relativamente caros y complejos, que pueden obstruirse en la utilización y no son ambientalmente adecuados. Además, la mala dirección del atomizador no sólo desperdicia el producto, sino que puede producir ojos irritados, un rostro pegajoso y/o manchas en la ropa.

Se ha propuesto utilizar una película comestible para administrar agentes refrescantes del aliento sin molestias. Véase el documento JP 5-236885. Esta solicitud de patente japonesa no da a conocer sin embargo la inclusión de agentes antimicrobianos en la película, que utilizan la película para disminuir la cantidad de bacterias indeseables en la cavidad oral o estimulando la saliva. Además esta solicitud de patente no da a conocer el empleo de su película con otros fines que el refrescar el aliento o dentro de otras cavidades aparte de la boca.

La Patente de EE.UU. nº 5.518.902 de Ozaki et al. (Hayashibara) da a conocer productos con alto contenido en pullulán, tales como películas comestibles, dentífricos y productos farmacéuticos (columna 3, líneas 44 a 56 y Ejemplo B-8). Los productos pueden incluir una variedad de ingredientes además de pullulán, tales como otros polisacáridos, alcoholes polihídricos, antisépticos y agentes que comunican sabor (columna 4, línea 58 a columna 5, línea 11). Ninguno de estos aceites esenciales, tales como timol, eucaliptol, salicilato de metilo o mentol, se mencionan como ingredientes adecuados.

La Patente de EE.UU. nº 5.411.945 de Ozaki et al. (Hayashibara) da a conocer un aglutinante de pullulán y productos producidos con éste, incluyendo películas comestibles (Ejemplo B-2). Los productos pueden incluir una variedad de ingredientes además de pullulán, tales como otros polisacáridos, agentes antibacterianos, agentes que comunican sabor y sustancias farmacéuticamente activas (columna 5, líneas 5 a 15). Ninguno de los agentes esenciales se mencionan como ingredientes adecuados.

La Patente de EE.UU. nº 4.851.394 de Kubodera da a conocer películas comestibles de glucomanán/alcohol polihídrico, que pueden comprender pullulán (columna 3, línea 59 a columna 4, línea 21). Las películas se contrastan con las películas a base de pullulán existentes, que se dice que carecen de resistencia al agua (columna 1, líneas 40 a 44). Ninguno de los agentes esenciales se mencionan como ingredientes adecuados.

La Patente de EE.UU. nº 3.784.390 de Hijiya et al. da a conocer películas de pullulán y su utilización en el revestimiento y envasado de materiales para alimentos, productos farmacéuticos y otros materiales sensibles al oxígeno. Todos los ejemplos en esta patente dan a conocer el mezclado de pullulán en agua caliente.

La Patente de EE.UU. nº 4.623.394 de Nakamura et al. da a conocer un artículo moldeado gradualmente disgregable que puede ser una película de pullulán. Los artículos contienen un determinado heteromanano, que puede ser goma de algarroba.

La Patente de EE.UU. nº 4.562.020 de Hijiya et al. da a conocer un procedimiento para la producción de una película autosoportante de un glucano, que puede ser pullulán.

El documento de la Patente Japonesa JP5-1198 da a conocer películas de alcohol polivinílico y al menos una de carragenina, almidón con celulosa alfa soluble en agua y polisacáridos solubles en agua.

El documento WO 99/17753 da a conocer películas que se disuelven rápidamente para la administración de fármacos que deben absorberse en el tubo digestivo.

El documento WO 98/26780 da a conocer una presentación plana de tipo, hoja de aluminio, papel u oblea para la aplicación y liberación de sustancias activas en la cavidad bucal. El ingrediente activo específico dado a conocer en el documento WO 98/26780 es la buprenorfina.

El documento WO 98/20862 da a conocer una película para su utilización en la cavidad oral que puede contener un cosmético o una sustancia farmacéuticamente activa.

El documento WO 98/26763 da a conocer una presentación plana de tipo, hoja de aluminio, papel u oblea para la liberación de sustancias activas en la cavidad bucal. El ingrediente activo concreto es la apomorfina.

A pesar de la existencia de películas consumibles por vía oral que se disuelven rápidamente en la técnica anterior, existen todavía salas para la mejora de dichas películas y procedimientos para prepararlas.

Todas las referencias citadas en la presente memoria se incorporan en la presente como referencia en su totalidad.

Compendio de la invención

La invención proporciona una película fisiológicamente aceptable, que se adapta particularmente bien para adherirse y disolverse rápidamente en la boca de un consumidor en la que dicha película es una película de una sola capa que comprende al menos un polímero soluble en agua y una combinación antimicrobiana eficaz de al menos dos aceites esenciales seleccionados del grupo consistente en (i) timol del 0,01 al 4% en peso, (ii) salicilato de metilo del 0,01 al 4% en peso, (iii) eucaliptol del 0,01 al 4% en peso y (iv) mentol del 0,01 al 15% en peso. En una primera realización de la invención, la película libera al menos un agente para la higiene bucal, tales como agentes antimicrobianos y estimulantes salivales. Los agentes antimicrobianos son eficaces contra los gérmenes que producen la halitosis, la placa dental y la gingivitis. Los estimulantes salivales son eficaces contra la enfermedad conocida como xerostomia o sequedad en la boca. Además, las películas para la higiene bucal son refrescantes del aliento, eficaces contra el mal olor bucal. El formador de película utilizado para preparar la película según la presente invención retiene los agentes para la higiene bucal en la cavidad bucal para proporcionar eficacia prolongada.

En una segunda realización de la invención, la película que se disuelve rápidamente actúa como vehículo para administrar un agente farmacéuticamente activo por vía oral, a través de una membrana mucosa o de una herida abierta de un paciente.

La invención también se refiere a un procedimiento para producir una película flexible, no autoadhesiva especialmente adecuada para su administración oral. El método comprende el mezclado de un agente formador de película y al menos un agente estabilizante para proporcionar una mezcla formadora de película; disolver en agua los disolventes solubles en agua para proporcionar una solución acuosa; combinar la mezcla formadora de película y la solución acuosa para proporcionar un gel de polímero hidratado; mezclar los agentes para formar una mezcla de aceite; añadir la mezcla de aceite al gel de polímero hidratado y mezclar para proporcionar un gel emulsionado uniforme; repartir el gel uniforme sobre un sustrato; y secar el gel repartido para proporcionar una película.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es una fotografía de una placa de agar-agar untada con Streptococcus mutans, ATCC 25175, y expuesta a una película según la presente invención que contiene 0,391 mg de aceites esenciales.

La Fig. 2 es una fotografía de una placa de agar-agar untada con Streptococcus mutans, ATCC 25175, y expuesta a gotas de una mezcla de aceite esencial que contiene 0,391 mg de aceites esenciales por gota.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas Descripción de las composiciones de la película para la higiene bucal

La primera realización de la invención es una película fisiológicamente aceptable que está particularmente bien adaptada para adherirse y disolverse en la boca de un consumidor para liberar un agente antimicrobiano que destruye los gérmenes que producen la halitosis, la placa dental y la gingivitis. De este modo, la película puede ser una herramienta eficaz para la prevención y el tratamiento de la halitosis, de la acumulación de la placa dental, de la acumulación del sarro dental y la de la gingivitis. Esta película comprende preferentemente pullulán, timol, salicilato de metilo, eucaliptol y mentol.

El colutorio de marca LISTERINE® es, quizás, el ejemplo mejor conocido de composición antiséptica oral que ha demostrado ser eficaz para destruir los microbios en la cavidad bucal que son responsables de la placa, gingivitis y del mal aliento. El colutorio de marca LISTERINE® consigue su efecto antimicrobiano mediante la combinación de aceites esenciales que penetran y destruyen los microorganismos. Estos aceites esenciales incluyen precisamente cantidades equilibradas de timol, salicilato de metilo, mentol y eucaliptol (en lo sucesivo "aceites esenciales") en una solución hidroalcohólica. Muchas bacterias del mal aliento viven en cavidades o fisuras de la superficie de la lengua. El colutorio antiséptico Listerine® reduce el mal aliento debido a las elevadas concentraciones de agentes antimicrobianos en un medio líquido que puede penetrar fácilmente en estas cavidades y fisuras. Esto no sería posible con una forma galénica sólida que contuviera bajas cantidades de estos ingredientes antimicrobianos. Sin embargo, la película consumible preferida de la invención capta una parte significativa de las cualidades higiénicas y el consumidor se interesa por el colutorio de la marca LISTERINE® en una forma más portátil y consumida sin molestias.

Un reto significativo consistía en mantener la interacción del aceite esencial y el contenido en aceite relativamente alto del colutorio de marca LISTERINE® en una película. Sin embargo, los inventores han superado este reto proporcionando la película de la invención.

Un aspecto adicional de esta invención es que aunque las cantidades de aceites esenciales de LISTERINE® son relativamente elevadas para la incorporación en una película, la película según la presente invención libera todavía una cantidad total menor de aceites esenciales por dosis unitaria en comparación con la del colutorio LISTERINE®. No obstante la película sorprendentemente proporciona eficacia antimicrobiana en la cavidad bucal. Los inventores suponen que el ingrediente formador de película preferido, pullulán, forma una capa fina en las superficies bucales ocluyendo la pequeña cantidad de aceites esenciales que son capaces de penetrar en las cavidades y fisuras de la cavidad bucal para proporcionar una eficacia antimicrobiana mantenida.

Aunque los inventores desconocen actualmente cualquier otra película consumible refrescante para el aliento que proporcione eficacia antimicrobiana, están enterados de una película consumible dada a conocer en el documento JP 5-236885, que se dice que posee actividad refrescante para el aliento, pero no se describe que posea ningún ingrediente con actividad antimicrobiana significativa. Además, el documento JP 5-236885 da a conocer que su película debería contener esencia y extracto en cantidades del 5 al 7% en peso, añadiéndose la esencia como aceite (los aceites esenciales no se exponen), mientras que la película de la invención preferentemente tiene un contenido en aceite de al menos el 10% en peso, más preferentemente del 15% en peso al 30% en peso, aun más preferentemente del 15% en peso al 25% en peso. Excepto que se indique de otro modo, en los ejemplos, las cantidades de aceites y de otros ingredientes en la película están en % en peso una vez se ha secado la formulación de la película para crear la película.

Las cantidades de aceites esenciales utilizados en las composiciones de la película pueden variar siempre que estén en cantidades suficientes para proporcionar eficacia antimicrobiana. Generalmente la cantidad de timol, salicilato de metilo y eucaliptol es del 0,01 al 4% en peso de la composición de la película, preferentemente del 0,50 al 3,0% en peso y aun más preferentemente del 0,70 al 2,0% en peso de la película. El mentol puede añadirse del 0,01 al 15% en peso de la composición, preferentemente del 2,0 al 10% en peso y aun más preferentemente del 3 al 9% en peso de la película. Las cantidades añadidas pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la materia y estas cantidades pueden superarse siempre que el contenido total en aceite no cree problemas de adherencia u otros problemas de tratamiento. En ciertas realizaciones, los aceites esenciales se combinan en cantidades sinérgicamente eficaces para destruir los gérmenes que producen la placa que dan lugar a la placa dental, gingivitis y al mal aliento.

Una dificultad mayor para formular una película con dicho contenido en aceite relativamente alto consiste en que simplemente aumentando la cantidad de aceite en la película sin determinar las proporciones exactas de muchos otros ingredientes típicamente produce una película que es demasiado húmeda y por consiguiente es difícil de manipular o procesar. Los inventores han descubierto cómo proporcionar una película con alto contenido en aceite que esté lo suficiente húmeda para que no se agriete, pero que no esté tan húmeda que parezca chorreante de manera indeseable o se adhiera de manera significativa a las películas adyacentes. Por lo tanto, una película no autoadherente según la invención puede almacenarse en contacto con dicha otra película (p. ej., en una pila) o puede enrollarse (p. ej., alrededor de un carrete), sin que tenga que colocarse un agente no pegajoso (p. ej., una película de plástico, papel u otro soporte) entre las partes adyacentes de la película.

El agente que forma la película utilizado en las películas según la presente invención puede seleccionarse del grupo consistente en pullulán, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, alcohol polivinílico, alginato de sodio, polietilenglicol, goma de xantano, goma de tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma arábiga, ácido poliacrílico, copolímero de metacrilato de metilo, polímero de carboxivinilo, amilosa, almidón rico en amilasa, almidón de amilosa muy hidroxipropilado, dextrina, pectina, quitina, quitosán, leván, elsinán, colágeno, gelatina, zeína, gluten, aislado de proteína de soja, aislado de proteína del suero, caseína y mezclas de éstos. Un formador de película preferido es el pullulán, en cantidades que oscilan del 0,01 al 99% en peso, preferentemente del 30 al 80% en peso, más preferentemente del 45 al 70% en peso de la película y aun más preferentemente del 60 al 65% en peso de la película.

La película de la invención comprende preferentemente pullulán como agente formador de película y los aceites esenciales como agentes antimicrobianos/potenciadores de sabor y puede además comprender agua, agentes antimicrobianos adicionales, agentes formadores de película adicionales, agentes plastificantes, agentes potenciadores de sabor adicionales, agentes precipitantes de azufre, agentes estimulantes de saliva, agentes refrigerantes, tensioactivos, agentes estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes espesantes, agentes aglutinantes, agentes colorantes, edulcorantes, fragancias y similares.

Debido al contenido en aceite relativamente alto en la película para la higiene bucal, es preferible evitar cantidades sustanciales de humectante en la película (y más preferible que no tenga ningún humectante en la película), de modo que se evite producir una película autoadhesiva demasiado húmeda. En particular, es preferible formular la película con un agente plastificante aparte de la glicerina, que sea también un humectante y con otro edulcorante aparte del sorbitol, que es un humectante suave.

Los agentes precipitantes de azufre que reducen el mal olor bucal pueden añadirse a las películas para la higiene bucal según la presente invención. Estos agentes se unen, e inactivan, los compuestos volátiles de azufre que producen un gran porcentaje de mal olor bucal. Los agentes precipitantes de azufre útiles en la presente invención incluyen sales de metales tales como sales de cobre y sales de cinc. Las sales preferidas incluyen el gluconato de cobre, citrato de cinc y gluconato de cinc. La cantidad de agente precipitante de azufre es del 0,01 al 2% en peso, preferiblemente del 0,15% en peso al 1,5% en peso, aun más preferiblemente del 0,25% en peso al 1,0% en peso de la película.

Los agentes estimulantes de saliva pueden añadirse también a las películas para la higiene bucal según la presente invención. Los agentes estimulantes de saliva útiles son los dados a conocer en la Patente de EE.UU. nº 4.820.506, que se incorpora como referencia en la presente memoria en su totalidad. Los agentes estimulantes de saliva incluyen ácidos para alimentación tales como los ácidos cítrico, láctico, málico, succínico, ascórbico, adípico, fumárico y tartárico. Los ácidos para alimentación preferidos son los ácidos cítrico, málico y ascórbico. La cantidad de agentes estimulantes de saliva en la película es del 0,01 al 12% en peso, preferentemente del 1% en peso al 10% en peso, aun más preferentemente del 2,5% en peso al 6% en peso.

Los agentes plastificantes preferidos incluyen triacetina en cantidades que oscilan entre el 0 y el 20% en peso, preferentemente entre el 0 y el 2% en peso. Otros agentes plastificantes adecuados incluyen monoacetina y diacetina.

Los agentes refrescantes preferidos incluyen el succinato de monomentilo, en cantidades que oscilan entre el 0,001 y el 2,0% en peso, preferentemente entre el 0,2 y el 0,4% en peso. Un agente refrescante que contiene succinato de monomentilo está disponible en Mane, Inc. Otros agentes refrescantes adecuados incluyen WS3, WS23, Ultracool II y similares.

Los tensioactivos preferidos incluyen los mono y diglicéridos de ácidos grasos y los ésteres de polietilensorbitol, tales como, Atmos 300 y Polisorbato 80. El tensioactivo puede añadirse en cantidades que oscilan entre el 0,5 y el 15% en peso, preferentemente entre el 1 y el 5% en peso de la película. Otros tensioactivos adecuados incluyen el ácido plurónico, el laurilsulfato sódico y similares.

Los agentes estabilizantes preferidos incluyen la goma de xantano, la goma de algarroba y carragenina, en cantidades que oscilan entre el 0 y el 10% en peso, preferentemente entre el 0,1 y el 2% en peso de la película. Otros agentes estabilizantes adecuados incluyen la goma guar y similares.

Los agentes emulsionantes preferidos incluyen el estearato de trietanolamina, compuestos de amonio cuaternario, acacia, gelatina, lecitina, bentonita, goma uve y similares, en cantidades que oscilan entre el 0 y el 5% en peso, preferiblemente entre el 0,01 y el 0,7% en peso de la película.

Los agentes espesantes preferidos incluyen metilcelulosa, carboxilmetilcelulosa y similares, en cantidades que oscilan entre el 0 y el 20% en peso, preferiblemente entre el 0,01 y el 5% en peso.

Los agentes aglutinantes preferidos incluyen almidón, en cantidades que oscilan entre el 0 y el 10% en peso, preferiblemente entre el 0,01 y el 2% en peso de la película.

Los edulcorantes adecuados que pueden incluirse son aquellos bien conocidos en la materia, que incluyen tanto edulcorantes naturales como artificiales. Los edulcorantes adecuados incluyen, p.ej.:

A. Agentes edulcorantes solubles en agua tales como monosacáridos, disacáridos y polisacáridos tales como xilosa, ribosa, glucosa (dextrosa), manosa, galactosa, fructosa (levulosa), sacarosa (azúcar), maltosa, azúcar invertido (mezcla de fructosa y galactosa procedente de la sacarosa), almidón parcialmente hidrolizado, sólidos de jarabe de maíz, dihidrochalconas, monellina, esteviósidos y glicirricina;

B. Edulcorantes artificiales solubles en agua tal como las sales de sacarina solubles, es decir, sales de sacarina de sodio o de calcio, sales de ciclamato, la sal sódica, amónica o cálcica de 3,4-dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dióxido, la sal potásica del 3,4-dihidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dióxido (acesulfamo-K), la forma ácida libre de sacarina y similares;

C. Edulcorantes a base de dipéptidos tales como los edulcorantes derivados del ácido L-aspártico, tal como el éster metílico de L-aspartil-L-fenilalanina (aspartamo) y los materiales descritos en la Patente de EE.UU. nº 3.492.131, hidrato de L-alfa-aspartil-N-(2,2,4,4-tetrametil-3-trietanil)-D-alanininamida, ésteres metílicos de L-aspartil-L-fenilglicerina y L-aspartil-L-2,5,dihidrofenilglicina, L-aspartil-2,5-dihidro-L-fenilalanina, L-aspartil-L-(1-ciclohexien)alanina y similares;

D. Edulcorantes solubles en agua procedentes de edulcorantes solubles en agua naturales, tal como un derivado clorado de azúcar corriente (sacarosa), conocido, por ejemplo, bajo la descripción de producto de sucralosa; y

E. Edulcorantes a base de proteínas tales como Thaumatococus danielli (Taumatina I y II).

En general, se utiliza una cantidad eficaz de edulcorante auxiliar para proporcionar el nivel de dulzor deseado para la composición concreta, y esta cantidad variará con el edulcorante seleccionado. Esta cantidad normalmente es del 0,01% al 10% en peso de la composición cuando se utiliza un edulcorante fácilmente extraíble. Los edulcorantes solubles en agua descritos en la categoría A anterior, se utilizan habitualmente en cantidades del 0,01 al 10% en peso, y preferiblemente en cantidades del 2 al 5% en peso. Alguno de estos edulcorantes de la categoría A (p.ej., glicirricina) pueden utilizarse en las cantidades indicadas para las categorías B-E anteriormente debido a la capacidad edulcorante conocida de los edulcorantes. En cambio, los edulcorantes descritos en las categorías B-E se utilizan generalmente en cantidades del 0,01 al 10% en peso, siendo preferida del 2 al 8% en peso y siendo la más preferida del 3 al 6% en peso. Estas cantidades pueden utilizarse para conseguir un nivel deseado de dulzor independientemente del nivel de sabor conseguido a partir de cualquier aceite para sabor opcional utilizado. Desde luego, los edulcorantes no necesitan ser añadidos a las películas deseadas para administración no oral.

Los potenciadores de sabor que pueden utilizarse incluyen los conocidos por los especialistas expertos, tales como las esencias naturales y artificiales. Estos potenciadores de sabor pueden seleccionarse de aceites sinténticos con sabor y potenciadores de sabor aromáticos y/o aceites, oleorresinas y extractos procedentes de plantas, hojas, flores, frutos y demás y sus combinaciones. Los aceites con sabor representativos incluyen: aceite de menta verde, aceite de canela, aceite de menta, aceite de clavo, aceite de laurel, aceite de tomillo, aceite de hojas de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia y aceite de almendras amargas. Son también útiles las esencias de frutos artificiales, naturales o sintéticas tales como aceite de vainilla, chocolate, café, cacao y cítricos, incluyendo las esencias de limón, naranja, uvas, lima y pomelo y esencias de frutas incluyendo manzana, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque y demás. Estos potenciadores de sabor pueden utilizarse individualmente o en mezclas. Los potenciadores de sabor comúnmente utilizados incluyen mentas tales como menta, vainilla artificial, derivados de laurel y varias esencias de fruta, si se emplean individualmente o en mezclas. Pueden utilizarse también los potenciadores de sabor tales como los aldehídos y los ésteres incluyendo el acetato de cinnamilo, cinnamaldehído, citral, dietilacetal, acetato de dihidrocarbilo, formato de eugenilo, p-metilanisol y demás. Generalmente, puede utilizarse cualquier potenciador de sabor o aditivo alimenticio, tales como los descritos en Chemical Used in Food Processing, publicación 1274 de la National Academy of Sciences, páginas 63-258. Más ejemplos de potenciadores de sabor de aldehído incluyen, pero no se limitan a acetaldehído (manzana); benzaldehído (cereza, almendra); aldehído cinnámico (laurel); citral, es decir alfa citral (limón, lima); neral, es decir beta citral (limón, lima); decanal (naranja, limón); etil vainillina (vainilla, crema); heliotropina, es decir, piperonal (vainilla, crema); vainillina (vainilla, crema); alfa-amil cinnamaldehído (esencias sazonadas con sabor a frutas); butaraldehído (mantequilla, queso); valeraldehído (mantequilla, queso); citronelal (muchos tipos modificados); decanal (frutos cítricos); aldehído C-8 (frutos cítricos); aldehído C-9 (frutos cítricos); aldehído C-12 (frutos cítricos); 2-etil butaraldehído (bayas); hexenal, a saber trans-2 (bayas); aldehído tolílico (cerezas, almendras); veratraldehído (vainilla); 2,6-dimetil-5-heptenal, a saber melonal (melón); 2-6-dimetiloctanal (frutos verdes); y 2-dodecenal (cítricos, mandarina); cerezas; uvas; mezclas de éstos; y similares.

La cantidad de potenciador de sabor empleado es normalmente una cuestión de preferencia sometida a los factores tales como el tipo de esencia, la esencia individual y la intensidad deseada. Así pues, la cantidad puede variar para obtener el resultado deseado en el producto final. Dichas variaciones están comprendidas dentro de las capacidades de los expertos en la materia y sin necesidad de experimentación indebida. En general, se pueden utilizar cantidades del 0,1 al 30% en peso siendo preferidas las cantidades entre el 2 y el 25% en peso y cantidades del 8 al 10% en peso son las más preferidas.

Las composiciones de esta invención pueden contener también agentes de coloración o colorantes. Los agentes de coloración se utilizan en cantidades eficaces para producir el color deseado. Los agentes de coloración útiles en la presente invención, incluyen pigmentos tal como el dióxido de titanio, que pueden incorporarse en cantidades de hasta el 5% en peso, y preferiblemente menos del 1% en peso. Los colorantes también pueden incluir los colores de alimentos naturales y tintes adecuados para alimentos, fármacos y aplicaciones cosméticas. Estos colorantes son conocidos como colorantes y lacas FD&C. Los materiales aceptables para el espectro anterior de utilización son preferiblemente solubles en agua e incluyen el azul nº 2 FD&C, que es la sal disódica del ácido 5,5-indigoestañodisulfónico. Asimismo, el colorante conocido como verde nº 3 comprende un colorante de trifenilmetano y es la sal monosódica de 4-[4-N-etil-p-sulfobencilamino)difenilmetileno]-[1-N-etil-N-p-bencilsulfonio)-2,5-ciclohexadienimina]. Una enumeración completa de todos los colorantes FD&C y D&C y sus correspondientes estructuras químicas puede encontrarse en la Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, volumen 5, páginas 857-884, cuyo texto está incorporado por consiguiente en la presente memoria como referencia.

Eficacia antimicrobiana de las películas para higiene bucal

La realización preferida de la composición de la película de higiene bucal según la presente invención contiene los aceites esenciales utilizados en el colutorio Listerine® para proporcionar la eficacia antimicrobiana. Las películas tienen la forma y dimensiones para colocarse en la cavidad bucal. La película se adhiere a una superficie en la boca, normalmente el cielo de la boca, o la lengua y se disuelve rápidamente. La cantidad de aceites esenciales en una película individual que tiene un tamaño preferido para colocarse en la boca es significativamente menor que la de la cantidad recomendada, 20 ml, de colutorio de Listerine®.

En una fórmula preferida según la presente invención, la cantidad de timol y eucaliptol en la película es aproximadamente 70 veces menos que en el colutorio. La cantidad de salicilato de metilo en la película es aproximadamente 46 veces menos que en el colutorio. La cantidad de mentol en la película es aproximadamente 2,8 veces menos que en el colutorio. Estas cifras están basadas en la comparación de una dosis de 20 ml de colutorio líquido en una película de 0,0358 gramos.

Los inventores han descubierto de forma inesperada que la película proporciona eficacia antimicrobiana mantenida a estas cantidades bajas de aceites. Los inventores consideran que la eficacia de los aceites esenciales se aumenta mediante la creación de una capa de pullulán en la cavidad bucal que mantiene los aceites esenciales. Esto es inesperado porque el pullulán es soluble en agua y la película se disuelve muy rápidamente.

La actividad antimicrobiana prolongada se muestra en los experimentos siguientes.

La finalidad de estos experimentos fue determinar la eficacia antibacteriana de una aplicación de una película para el aliento en los microorganismos causantes del mal olor en la lengua, treinta, sesenta o noventa minutos después de su uso. El estudio de treinta minutos también demostró la eficacia de la utilización de dos películas. Se determinaron recuentos recuperables de los microbios del mal olor bucal de referencia en pacientes colocando los microorganismos recuperados de un frotis de la lengua en un medio de agar-agar selectivo. El producto de la prueba se administró y los pacientes disolvieron una o dos películas para el aliento en su lengua. Los pacientes permanecieron en el local y volvieron para un segundo frotis en la lengua treinta, sesenta o noventa minutos después de la colocación del producto de ensayo en su lengua. Después de un periodo de reposo farmacológico de 48 horas, los pacientes volvieron para un control sin tratamiento.

El grupo que utilizaba una sola película treinta minutos presentó una reducción en la media logarítmica de los recuentos microbianos del mal olor en comparación con el grupo de referencia. Estos datos eran estadísticamente significativos intermedios (p=0,052). La diferencia entre el grupo de la película uno y el grupo sin tratamiento de referencia representó una reducción del 42,7% en los recuentos de colonias microbianas del mal olor.

Se observó reducción microbiana del mal olor estadísticamente significativa también en el grupo que utilizó la película dos. Se obtuvo una reducción del 79,6% en los recuentos de colonias microbianas del mal olor (p<0,001).

Se observó reducción microbiana del mal olor estadísticamente significativa sesenta minutos después de la utilización de una sola película para el aliento. Se obtuvo una reducción del 69,8% en los recuentos de colonias microbianas del mal olor (p<0,002).

Se observó reducción microbiana del mal olor estadísticamente significativa noventa minutos después de la utilización de una sola película para el aliento. Se obtuvo una reducción del 69,1% en los recuentos de colonias microbianas del mal olor (p<0,006).

Los datos de estos estudios apoyan las conclusiones siguientes: (1) la película para el aliento a base de polímero pullulán que contiene aceites esenciales es una composición antibacteriana eficaz contra las bacterias que producen el mal olor bucal y (2) se consiguieron reducciones bacterianas significativas in vivo a los treinta, sesenta y noventa minutos después del uso.

Procedimientos experimentales

Los procedimientos utilizados en estos estudios antimicrobianos fueron los siguientes. Se exigió a los pacientes que se abstuvieran de todos los procedimientos de higiene bucal (p. ej., cepillado dental, lavado bucal) de comer o beber cualquier alimento, bebida o productos de confitería desde la medianoche anterior al estudio y hasta terminar el estudio cada día del ensayo. Los pacientes se abstuvieron de fumar las mañanas antes de las evaluaciones de
olor.

\newpage

Ensayo de destrucción de gérmenes in vivo 1. Materiales

Tubos de ensayo que contienen 10 ml de peptona 0,01% esterilizada

Frotis esterilizados

OOPS III Agar (B.-F. Turng, G. E. Minah y W. A. Falkler. Development of an Agar Medium for Detection of Oral H_{2}S-producing Organisms. J. Dent. Res. 76 IADR Abstracts 1997):

	Base de agar-agar Columbia (nº de catálogo DF0792-17-3)	44 gramos
	Agua destilada	1 litro
	Acetato de plomo^{a} (Sigma L3396)	0,2 gramos
	Solución de hemina^{b} (Sigma H-1652)	2 ml
	Glutatión^{c} (Sigma G4251)	1,2 gramos

Se pusieron en suspensión cuarenta y cuatro gramos de base agar-agar de sangre Columbia en 1 litro de agua destilada y se hervió hasta disolver completamente. El medio se esterilizó entre 121 y 124ºC durante 15 minutos.

^{a}0,2 gramos de acetato de plomo disueltos en 1 ml de H_{2}O destilada y esterilizada por filtración. Añadidos tras someter el medio de la base al autoclave.

^{b}50 mg de hemina disueltos en 1 ml de NaOH 1 N; c.s.p. y 100 ml con H_{2}O destilada, esterilizada por filtración. 2 ml añadidos por litro de OOPS III tras someter el medio de la base al autoclave.

^{c}1,2 gramos de glutatión disueltos en 10 ml de H_{2}O destilada, esterilizada por filtración. Añadidos tras someter el medio de la base al autoclave.

2. Procedimiento

a.

Todos los medios se redujeron previamente en una cámara anaeróbica durante la noche. Se envolvieron las placas holgadamente en bolsas de plástico para evitar el secado excesivo.

b.

Los participantes en el panel se abstuvieron de higiene bucal, comidas y bebidas desde la media noche anterior al ensayo y hasta terminar el ensayo. Se utilizaron 12 participantes para los experimentos de sesenta y noventa minutos. Se utilizaron dieciocho participantes para los experimentos de treinta minutos.

c.

Cada participante en el panel tomó un frotis del lado derecho de su lengua colocando el frotis en el punto medio de la lengua y arrastrando hacia la punta. El frotis se colocó en un tubo de peptona.

d.

El participante en el panel recibió un tratamiento con película, con una única película o doble. Los participantes colocaron la película para el aliento en el lado derecho de su lengua cubriendo la lengua desde el punto medio hasta la punta y se dejó disolver la película con la boca ligeramente abierta durante treinta segundos para evitar que la película se pegase al paladar.

e.

Tras treinta o sesenta minutos, los participantes tomaron un frotis del lado izquierdo de la lengua colocando el frotis en la mitad de la lengua y arrastrando hacia la punta. El frotis se colocó en un tubo de peptona.

f.

Los tubos de peptona se agitaron intensamente durante 10 segundos, y se hicieron diluciones en serie. La dilución 10^{-4} se colocó por duplicado en OOPS III Agar utilizando un Spiral Biotech Autoplate 4000 (Bethesda, MD). Se identificaron todas las placas con las iniciales del paciente, fecha del ensayo, estación de tiempo de muestreo y número de repeticiones.

g.

Se incubaron las placas en una cámara anaeróbica a 35-37ºC durante 7 días para permitir el desarrollo completo de las colonias sin exceso de crecimiento.

h.

Tras un periodo de reposo farmacológico de 48 horas, los participantes volvieron para el control sin tratamiento. No se aplicó ninguna película, y se siguieron las etapas (c) a la (g) como se describió anteriormente.

i.

Tras un periodo de reposo farmacológico de 48 horas, los participantes en el panel de sesenta minutos volvieron para otra aplicación de una sola película. Se siguieron las etapas (a) a la (h), con la excepción de los participantes que volvieron tras 90 min. en la etapa e.

\newpage

j.

Las colonias pigmentadas de oscuro (organismos productores de H_{2}S) se hicieron recuentos manuales totales en placa bajo ampliación apropiada o mediante recuentos de segmentos utilizando una plantilla de recuentos Spiral Biotech. El código apropiado se introdujo en la hoja de datos para permitir la interpretación de los recuentos. Las CFU contadas se convirtieron en CFU/ml dividiendo por la constante de volumen exponencial apropiada enumerada en la Tabla A y multiplicando por 1.000. Este valor se multiplicó a continuación por el factor de dilución de la placa (10^{4}).

TABLA A Constantes de volumen exponencial para pares de segmentos

Último segmento contado	Constante de volumen exponencial
8	1,214
9	2,968
10	5,500
11	9,157
12	14,482
13	25,015
Toda la placa	50,030

La película utilizada en las pruebas de destrucción de gérmenes in vivo fue la del Ejemplo 19 como se describe en la Tabla 2. Las películas utilizadas en el estudio fueron aproximadamente de 22 mm x 32 mm, entre aproximadamente 0,033 y 0,038 mm de espesor y pesaron entre aproximadamente 35 y aproximadamente 37 mg.

El aumento de actividad del aceite esencial que contiene la película de pullulán se presenta también en las Figuras 1 y 2. La Figura 1 es una fotografía de una placa de agar-agar untada con Streptococcus mutans, ATCC nº 25.175, a la que se añadió una pieza de una película de pullulán con aceite esencial según la presente invención. La pieza de la película liberó aproximadamente 0,391 mg de aceites esenciales utilizando el Ejemplo 15 relacionado más
adelante.

La Figura 2 es una fotografía de una placa con agar-agar untada con Streptococcus mutans, ATCC nº 25.175 a la que se han añadido gotas de aceite esenciales. Las gotas eran de 148 \mul de volumen y contenían 0,391 mg de aceites esenciales. Los porcentajes de cada aceite esencial en la gota son 2,200% de mentol, 0,186% de eucaliptol, 0,186% de salicilato de metilo y 0,1300% de timol en una solución hidroalcohólica.

El área o zona de inhibición alrededor de la película en la Figura 1 es mucho mayor que las dimensiones de la película. Esto es debido a la presencia de pullulán porque los aceites en la película de pullulán fueron extendidos por el pullulán, se difundieron hacia fuera y no se lavaron después de enjuagues repetidos. En cambio, los aceites esenciales en la Figura 2 no se difundieron en la gotita, permanecieron en forma de círculo y se lavaron fácilmente tras 1 a 2 enjuagues. Esto demuestra que la eficacia antimicrobiana de los aceites esenciales está potenciada por la presencia de pullulán.

Métodos para preparar películas que contienen aceite esencial

Los métodos para preparar películas según la invención son capaces de encapsular los ingredientes del aceite dentro de la matriz formadora de película y mantener la integridad de la película, aun cuando la película contenga aceites en cantidades del 10% en peso o más.

En determinados métodos de preparación de películas según la invención, se mezclan los ingredientes formadores de película y se hidratan con agua por separado de los ingredientes solubles en agua, que se mezclan en solución acuosa por separado de los ingredientes orgánicos y de los tensioactivos. En estos métodos, la formulación final se produce preferentemente mezclando la fase formadora de película con la fase acuosa, mezclando a continuación en la fase orgánica, que incluye tensioactivos, tales como Polisorbato 80 y Atmos 300. Esta masa se mezcla hasta que se emulsiona. En otras realizaciones, las fases acuosa y formadora de película se combinan en una sola fase disolviendo los ingredientes solubles en agua en el agua y a continuación añadiendo las gomas hasta hidratar. La fase orgánica se añade a continuación a esta fase acuosa única.

La formulación resultante se reparte en un sustrato adecuado y se seca para formar una película. La película se seca al aire preferentemente o se seca con aire caliente y se corta en una dimensión deseada, se envasa y se almacena. La película puede contener del 0,1% al 10% en peso de humedad, preferentemente del 3% al 8% en peso de humedad, aun más preferentemente del 4 al 7% en peso de humedad.

La fase formadora de película puede incluir pullulán y agentes estabilizantes tales como goma de xantano, goma de algarroba y carragenina. Estos ingredientes se mezclan y a continuación se hidratan en agua durante aproximadamente 30 a aproximadamente 48 horas para formar un gel. El agua se calienta preferentemente hasta una temperatura de aproximadamente 25 a aproximadamente 45ºC para estimular la hidratación. La cantidad de agua es del 40 al 80% del gel. El gel hidratado resultante se enfría a continuación hasta una temperatura de aproximadamente 20 a aproximadamente 30ºC durante 1 a aproximadamente 48 horas. El agua es preferiblemente desionizada.

La fase acuosa puede incluir ingredientes tales como agente(s) colorante(s), gluconato de cobre y edulcorante. El agua es preferiblemente desionizada y la cantidad de agua utilizada es del 5 al 80% en peso de la mezcla de gel final.

Si la sacarina sódica y el gluconato de cobre son ambos ingredientes en la formulación, es preferible disolverlos por separado en la solución para evitar la precipitación.

En un método preferido de producción de películas que contienen aceite esencial según la invención, es posible hidratar los ingredientes formadores de película y combinar todos los ingredientes sin calentamiento. El método preferido de producción de películas comprende disolver en agua los ingredientes solubles en agua para formar una mezcla acuosa; mezclar los ingredientes formadores de película en forma de polvo para formar una mezcla en polvo; añadir la mezcla en polvo a una mezcla acuosa para formar un gel de polímero hidratado; agitar el polímero hidratado a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas; mezclar el agente refrescante, timol y mentol en el aceite esencial para formar una mezcla de aceite; añadir salicilato de metilo; eucaliptol y tensioactivos a la mezcla de aceite; añadir la mezcla de aceite al gel del polímero hidratado y mezclar hasta que sea uniforme; desairear la película hasta que se eliminen las burbujas de aire, repartir la mezcla uniforme en un sustrato adecuado; y secar la mezcla repartida para formar una película.

El método preferido para preparar una película que contiene aceite esencial hidrata los ingredientes formadores de la película sin calentar el agua. El calentamiento de los ingredientes aumenta los costes energéticos en el proceso de preparación. Además, el calentamiento produce pérdidas indeseables de ingredientes volátiles por evaporación, lo que afecta también a la actividad destructora de gérmenes de la composición debido a la pérdida de aceites esenciales. Además, el mezclado de los aceites en dos etapas minimiza la cantidad de pérdida de esencia. Aunque no se desea estar ligado por ninguna teoría, se considera que los ingredientes formadores de película pueden hidratarse y mezclarse sin calentamiento debido a un efecto iónico conocido como equilibrio de Donnan. La hidratación de los agentes formadores de película en presencia de electrolitos en solución disminuye eficazmente la viscosidad del gel de polímero que se está formando, aumentando de este modo la eficacia del proceso de hidratación. Los ingredientes solubles en agua de la formulación proporcionan los electrolitos, que se disuelven en la solución de hidratación antes de la adición de los ingredientes formadores de película. El mezclado con elevado cizallamiento acelera también la hidratación, lo que desmorona los polvos, proporcionando mayor área superficial para el contacto con el agua. Además, los efectos de calentamiento local, generados en las zonas de cizallamiento, proporcionan energía para la hidratación sin elevar sustancialmente la temperatura de la masa.

Es preferible evitar añadir gluconato de cobre y sacarina al mismo tiempo a la solución acuosa, ya que se formará un precipitado. Por lo tanto, es preferible combinar otros edulcorantes aparte de la sacarina con el gluconato de
cobre.

Descripción de las composiciones de película que liberan agentes farmacéuticos

Una segunda realización de la invención consiste en una película que se disuelve rápidamente que incluye al menos un agente fisiológicamente aceptable y farmacéuticamente activo. La expresión "fisiológicamente aceptable" tal como se utiliza en la presente memoria abarca los compuestos, que en el momento de la administración a un paciente, son tolerados de forma adecuada sin producir efectos secundarios negativos indebidos. La expresión comprende compuestos comestibles.

La expresión "agentes farmacéuticamente activos" tal como se utiliza en la presente memoria comprende otros agentes aparte de alimentos, que favorecen un cambio estructural y/o operativo y/o en los cuerpos en los que se han administrado. Estos agentes no están particularmente limitados; sin embargo, deberían ser fisiológicamente aceptables y compatibles con la película. Los agentes farmacéuticamente activos incluyen, pero no se limitan a:

A. agentes antimicrobianos, tales como triclosán, cloruro de cetilpiridio, bromuro de domifeno, sales de amonio cuaternario, compuestos de cinc, sanguinarina, fluoruros, alexidina, octonidina, EDTA y similares,

B. fármacos antiinflamatorios no estereoideos, tales como aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, diflumisal, fenoprofeno de calcio, naproxeno, tolmetín de sodio, indometacina y similares,

C. antitusígenos, tales como benzonatato, edisilato de caramiceno, mentol, hidrobromuro de dextrometorfano, hidrocloruro de clofendianol y similares,

D. descongestionantes, tales como hidrocloruro de pseudoefedrina, fenilefedrina, fenilpropanolamina, sulfato de pseudoefedrina y similares,

E. antihistamínicos, tales como maleato bromofeniramina, maleato de clorfeniramina, maleato de carbinoxamina, fumarato de clornastina, maleato de dexclorfeniramina, hidrocloruro de difenhidramina, hidrocloruro de difenilpiralina, maleato de azatadina, citrato de difenilhidramina, succinato de doxilamina, hidrocloruro de prometazina, maleato de pirilamina, citrato de tripelenamina, hidrocloruro de triprolidina, acrivastina, loratadina, bromofeniramina, dexbromofeniramina y similares;

F. expectorantes, tales como guaifenesina, iperac, yoduro potásico, hidrato de terpina y similares,

G. antidiarreicos, tal como loperamida y similares,

H. antagonistas de H_{2}, tales como famotidina, ranitidina y similares; e

I. inhibidores de bomba de protones, tales como omeprazol, lansoprazol y similares,

J. depresores generales del SNC no selectivos, tales como los alcoholes alifáticos, barbitúricos y similares,

K. estimulantes generales del SNC no selectivos tales como cafeína, nicotina, estricnina, picrotoxina, pentilentetrazol y similares,

L. fármacos que modifican selectivamente la función del SNC tales como fenilhidantoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina, etosuximida, metsuximida, fensuximida, trimetadiona, diazepam, benzodiazepina, fenacemida, feneturida, acetazolamida, sultiamo, bromuro y similares,

M. fármacos antiparkinsonismo tales como levodopa, amantadina y similares,

N. narcótico-analgésicos tales como morfina, heroína, hidromorfona, metopón, oximorfona, levorfanol, codeína, hidrocodona, xicodona, nalorfina, naloxona, naltrexona y similares,

O. analgésico-antipiréticos tales como salicilatos, penilbutazona, indometacina, fenacetina y similares,

P. fármacos psicofarmacológicos tales como clorpromazina, metotrimeprazina, haloperidol, clozapina, reserpina, imipramina, tranilcipromina, fenelzina, litio y similares,

La cantidad de medicamento que puede utilizarse en las películas que se disuelven rápidamente, según la presente invención, depende de la dosis necesaria para proporcionar una cantidad eficaz del medicamento. En la Tabla 1 se estudian ejemplos de dosis para medicamentos específicos que pueden administrarse mediante una tira de película oral que se disuelve rápidamente.

TABLA 1

Medicamento	Dosis
Maleato de clorfeniramina	4 mg.
Maleato de bronfeniramina	4 mg.
Dexclorfeniramina	2 mg.
Dexbronfeniramina	2 mg.
Hidrocloruro de triprolidina	2,5 mg.
Acrivastina	8 mg.
Maleato de azatadina	1 mg.
Loratidina	10 mg.
Hidrocloruro de fenilefrina	10 mg.
Hidrocloruro de dextrometorfano	10-20 mg.
Ketoprofeno	12,5 mg.

TABLA 1 (continuación)

Medicamento	Dosis
Succinato de sumatriptano	35-70 mg.
Zolmitriptano	2,5 mg.
Loperamida	2 mg.
Famotidina	10 mg.
Nicotina	2 mg.
Hidrocloruro de difenhidramina	25 mg.
Hidrocloruro de pseudoefedrina	30 mg.

Los ingredientes utilizados para preparar las películas que contienen el producto farmacéutico son similares a los utilizados para preparar las películas de higiene bucal. Específicamente, pueden utilizarse agentes plastificantes, agentes refrescantes, tensioactivos, agentes estabilizantes, emulsionantes, agentes espesantes, agentes aglutinantes, formadores de película, edulcorantes, esencias y colorantes descritos anteriormente en todas las películas según la presente invención.

Las películas que liberan un agente farmacéutico pueden incluir también un triglicérido. Ejemplos de triglicéridos incluyen los aceites vegetales tales como aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de canola, aceite de soja y mezclas de éstos. Un triglicérido preferido es el aceite de oliva. Se añade el triglicérido a la película en cantidades del 0,1% en peso al 12% en peso, preferiblemente en un intervalo desde el 0,5% en peso al 9% en peso, de la película.

Las películas que contienen agentes farmacéuticos también pueden incluir un conservante. El conservante se añade en cantidades del 0,001% en peso al 5% en peso, preferiblemente del 0,01% en peso al 1% en peso de la película. Los conservantes preferidos incluyen benzoato sódico y sorbato de potasio.

Las películas que contienen agente farmacéutico pueden también incluir un compuesto de óxido de polietileno. El peso molecular del compuesto de óxido de polietileno oscila desde aproximadamente 50.000 a aproximadamente 6.000.000. Un compuesto de óxido de polietileno preferido es N-10 disponible en Union Carbide Corporation. El compuesto de óxido de polietileno se añade en cantidades del 0,1% en peso al 5% en peso, preferiblemente del 0,2% en peso al 4,0% en peso de la película.

Las películas que contienen agente farmacéutico pueden incluir además propilenglicol. El propilenglicol se añade en cantidades del 1% en peso al 20% en peso, preferiblemente del 5% en peso al 15% en peso de la película.

El ingrediente activo utilizado en la película puede revestirse para enmascarar el sabor del ingrediente activo o para impedir que el ingrediente activo entumezca la lengua u otras superficies en la cavidad bucal. Los revestimientos que pueden utilizarse son conocidos por los expertos en la materia. Éstos incluyen polímeros tales como Eudragit® E, celulósicos, tales como etilcelulosa y similares.

Una manera adicional de enmascarar el sabor del ingrediente activo consiste en utilizar una resina de intercambio iónico tal como Amberlite RP-69, disponible en Rohm and Haas y Dow XYS-40010.00, disponible en Dow Chemical Co.

Ejemplos

La invención se ilustrará con más detalle en relación con los Ejemplos siguientes, pero debe entenderse que la presente invención no se estima que esté limitada a éstos.

Método I de preparación

Se utilizó el método siguiente para preparar las películas de los Ejemplos 1 a 13.

A. Los ingredientes formadores de película (p. ej., goma de xantano, goma de algarroba, carragenina y pullulán) aparte de Polisorbato 80 y Atmos 300 se mezclan y se hidratan en agua caliente purificada para formar un gel y se almacenan en un frigorífico durante la noche a una temperatura de aproximadamente 4ºC para formar la preparación A.

B. El o los agentes colorantes, gluconato de cobre y el edulcorante se añaden y se disuelven en agua purificada para formar la preparación B.

C. Se añade la preparación B a la preparación A y se mezclan bien para formar la preparación C.

D. El agente potenciador de sabor y los aceites (p.ej., el agente refrescante, timol, salicilato de metilo, eucaliptol y mentol) se mezclan para formar la preparación D.

E. Se añaden el polisorbato 80 y Atmos 300 a la preparación D y se mezclan bien para formar la preparación E.

F. Se añade la preparación E a la preparación C y se mezclan bien para formar la preparación F.

Se vierte la preparación F en un molde y se reparte para formar una película de un espesor deseado a temperatura ambiente. Se seca la película con aire caliente y se corta en una dimensión deseada, se envasa y se almacena.

Método II de preparación

Se prepararon los Ejemplos 14 a 18 utilizando un método preferido, que comprende las etapas siguientes:

A. disolver gluconato de cobre, acesulfamo K, aspartamo, glicerina, sorbitol y colorante en agua purificada para formar una mezcla acuosa;

B. mezclar pullulán, goma de xantano, goma de algarroba y carregenina en forma de polvo para formar una mezcla en polvo;

C. añadir la mezcla en polvo de la etapa B a la mezcla acuosa de la etapa A para formar un gel de polímero hidratado;

D. agitar el polímero hidratado de la etapa C a baja velocidad (aproximadamente 50 a 100 RPM) durante la noche a temperatura ambiente;

E. mezclar y disolver el agente refrescante, timol y mentol en el aceite esencial;

F. añadir salicilato de metilo, eucaliptol, Polisorbato 80 y Atmos 300 a la mezcla de aceite de la etapa E;

G. añadir la mezcla de aceite de la etapa F al gel del polímero hidratado de la etapa D y mezclar hasta que sea uniforme;

H. repartir la mezcla uniforme de la etapa G en un soporte adecuado; e

I. secar la mezcla repartida para formar una película.

Ejemplo 1

El Ejemplo 1 produjo una película según la invención con un tinte azul-verdoso, un olor a menta y un sabor a menta refrescante.

Ejemplos 2 a 4

Los Ejemplos 2 a 4 contienen sorbitol, glicerina o ambos. Estos Ejemplos proporcionaron productos que se rompieron fácilmente en piezas o eran demasiado húmedos y/o autoadhesivos. Sin embargo produjeron películas que se disolvieron rápidamente en la cavidad bucal con un sabor a menta refrescante.

Ejemplos 5 a 6

Los Ejemplos 5 y 6 eliminaron la glicerina y el sorbitol. Las películas resultantes no se pegaron durante el tratamiento ni el envasado y eran más estables a la humedad durante un periodo de tiempo prolongado.

Ejemplos 7 a 9

Los Ejemplos 7 a 9 se produjeron para determinar el efecto de Avicel® sobre la actividad destructora de los gérmenes. Aunque los Ejemplos 7 a 9 produjeron películas más aceptables desde una perspectiva de tratamiento y manipulación, habrían disminuido la actividad antimicrobiana en comparación con las películas sin Avicel®, tal como en el Ejemplo 8.

\newpage

Ejemplos 10 a 15

Los Ejemplos 10 a 15 variaron las cantidades de aspartamo y mentol para alterar el dulzor y frescor de la película.

Ejemplo 16

El Ejemplo 16 se preparó sustituyendo el sorbitol sustituido con maltitol, que presenta menos propiedades humectantes. La película resultante era menos pegajosa durante el tratamiento y el almacenamiento de larga duración.

Ejemplo 17

Se prepara el Ejemplo 17 en el que el pullulán se sustituye por otro formador de película, polivinilpirrolidona, que produce películas según la invención.

Ejemplo 18

Se prepara el Ejemplo 18 en el que el pullulán está parcialmente sustituido con otro formador de película, goma konjac, para producir películas según la invención.

Ejemplo 19

El Ejemplo 19 representa una película que contiene un estimulante salival, ácido cítrico.

Ejemplo 20

El Ejemplo 20 es la composición de la película utilizada en los estudios de eficacia antimicrobiana descritos anteriormente.

En la Tabla 2 se resumen las fórmulas para los Ejemplos 1 a 20. Las cantidades en estos Ejemplos se presentan en peso existente (gramos) o en % p/p. Estas fórmulas crean la solución/gel que se reparte y se seca en una película. La cantidad existente de cada ingrediente en la película acabada, seca depende de la cantidad de humedad relativa eliminada durante el secado.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

1

2

\newpage

Los Ejemplos siguientes son películas según la segunda realización de la presente invención, en la que la película que se disuelve rápidamente contiene un agente farmacéutico. Los ejemplos 21A a 21E, enumerados en la Tabla 3, son medicamentos que contienen fórmulas de película oral que se disuelven rápidamente. Las cantidades en la Tabla 3 están en miligramos.

TABLA 3

Número de Ejemplo	21A	21B	21C	21D	21E
HBr de dextrometorfano	7,500
HCl de fenilefrina		10,0000	10,0000
Maleato de clorfeniramina			4,0000
HCl de loperamida				2,0000
Nicotina					2,0000
Goma de xantano	0,0818	0,0818	0,0818	0,0818	0,0818
Goma de algarroba	0,0954	0,0954	0,0954	0,0954	0,0954
Carragenina	0,4088	0,4088	0,4088	0,4088	0,4088
Pullulán	21,8036	21,8036	21,8036	21,8036	21,8036
Benzoato sódico	0,0954	0,0954	0,0954	0,0954	0,0954
Sal potásica de acesulfamo	0,6814	0,6814	0,6814	0,6814	0,6814
Aspartamo NF	1,9078	1,9078	1,9078	1,9078	1,9078
Agua purificada	^{a}	^{a}	^{a}	^{a}	^{a}
Agente refrescante	0,1363	0,1363	0,1363	0,1363	0,1363
Mentol	2,7255	2,7255	2,7255	2,7255	2,7255
Polisorbato 80 NF	0,4770	0,4770	0,4770	0,4770	0,4770
Atmos 300	0,4770	0,4770	0,4770	0,4770	0,4770
Propilenglicol	4,0882	4,0882	4,0882	4,0882	4,0882
Aceite de oliva	0,6814	0,6814	0,6814	0,6814	0,6814
Dióxido de titanio	0,3407	0,3407	0,3407	0,3407	0,3407
Peso total de la dosis	41,5000	44,0000	48,0000	36,0000	36,0000
^{a}Calculado suponiendo la evaporación completa del agua en las películas después del secado

La Tabla 4 resume otras películas según la presente invención. Las cantidades en la Tabla 4 están en % p/p antes del secado.

TABLA 4

Ejemplos	22A	22B	22C	22D	22E	22F	22G	22H	22I
Goma de xantano	0,03	0,03	0,06	0,03	0,03	0,03	0,06	0,06	0,06
Goma de algarroba	0,07	0,07	0,07	0,07	0,07	0,07	0,07	0,07	0,07
Carragenina	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3
Pullulán	16,0	16,0	16,0	16,0	16,0	16,0	16,0	16,0	16,0
Benzoato sódico	0,1	0,1	0,1	0,7	0,7	0,7	0,7	0,07	0,7
Acesulfamo potásico	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5	0,5
Aspartamo	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4	1,4
Agua	csp	csp	csp	csp	csp	csp	csp	csp	csp
	100	100	100	100	100	100	100	100	100
Agente refrescante	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
Mentol	2,0	2,0	2,0	1,3	2,0	2,0	2,0	2,0	2,0
Polisorbato 80	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35
Atmos 300	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35	0,35
Propilenglicol	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0	3,0	3,0	3,0
Peg 1450	-	3,10	-	-	-	-	-	-	-
Aceite de oliva	-	-	-	1-2	2,0	2,0	0,5-2	-	0,5
Poliox N-10	-	-	-	-	-	-	-	-	1,0
Dióxido de titanio	-	0,25	0,25	0,25	0,25	-	0,25	-	0,25

El Ejemplo 22A se utilizó para preparar películas que contenían a) 7,5 mg de hidrobromuro de dextrometorfano, b) 2,5 mg de tripolidina, c) 4,0 mg de maleato de clorfeniramina y d) 12,5 mg de hidrocloruro de difenilhidra-
mina.

El Ejemplo 22B se utilizó para preparar una película que contenía 10 mg de hidrobromuro de dextrometorfano.

El Ejemplo 22C se utilizó para preparar una película que contenía 10 mg de hidrocloruro de dextrometorfano.

El Ejemplo 22D se utilizó para preparar películas que contenían a) 10 mg de hidrocloruro de fenilefrina, b) 10 mg de hidrocloruro de fenilefrina y 4 mg de maleato de clorfeniramina y c) 10 mg de de hidrobromuro de dextrometor-
fano.

El Ejemplo 22E se utilizó para preparar una película que contenía 7,5 mg de hidrobromuro de dextrometorfano.

El Ejemplo 22F se utilizó para preparar una película que contenía 20 mg de hidrobromuro de dextrometorfano revestido para proporcionar una dosis de 7,5 mg.

El Ejemplo 22G se utilizó para preparar una película que contenía a) 7,5 mg de hidrobromuro de dextrometorfano, b) 10 mg de hidrocloruro de fenilefrina y c) 10 mg de hidrocloruro de fenilefrina y 4 mg de maleato de clorfeniramina.

El Ejemplo 22H se utilizó para preparar una película que contenía 15 mg de hidrobromuro de dextrometorfano.

El Ejemplo 22I se utilizó para preparar una película que contenía 15 mg de hidrobromuro de dextrometorfano.

Procedimientos para preparar películas que contienen el producto farmacéutico

El Ejemplo 22A se preparó utilizando el siguiente procedimiento.

1.

Se añade el benzoato sódico y los edulcorantes al agua.

2.

Se mezcla la goma de algarroba, la goma de xantano y la carragenina.

3.

Se añade la mezcla de gomas a la mezcla de la etapa 1 y se mezcla hasta que se disuelvan.

4.

Se mezcla el ingrediente activo con agua o propilenglicol. Se calienta si es necesario.

5.

Se añaden los ingredientes restantes a la mezcla de la etapa 4 o se mezclan los ingredientes restantes en una mezcla por separado.

6.

Se añaden las mezclas de la etapa 4 y de la etapa 5 a la mezcla de la etapa 3. Se extienden y se seca para preparar una película y se corta a un tamaño para conseguir la dosis deseada.

Los Ejemplos 22B a 22E se prepararon utilizando el siguiente procedimiento.

1.

Se añade el benzoato sódico al agua calentada a 50ºC. Se mezcla para disolver.

2.

Se añaden por separado el Peg 1450, dióxido de titanio e ingrediente activo a la mezcla de la etapa 1, mezclando en cada adición.

3.

Se mezcla la goma de algarroba, la goma de xantano y la carragenina.

4.

Se añaden las gomas a la mezcla de la etapa 2 y se mezcla hasta que se disuelvan.

5.

Se añaden los ingredientes restantes calentando si es necesario.

6.

Se añaden conjuntamente las mezclas de la etapa 4 y de la etapa 5. Se extienden y se seca para preparar una película y se corta a un tamaño para conseguir la dosis deseada.

Los Ejemplos 22F a 22I se prepararon de la misma manera que los Ejemplos 20B a 20E, excepto que el ingrediente activo se dispersó justo antes de repartirlo en la película.

Claims (20)

1. Una película consumible, que se adhiere y se disuelve en la boca de un consumidor en la que dicha película es una película de una sola capa que comprende al menos un polímero soluble en agua y una combinación antimicrobiana eficaz de al menos dos aceites esenciales seleccionados del grupo consistente en (i) timol del 0,01 al 4% en peso, (ii) salicilato de metilo del 0,01 al 4% en peso, (iii) eucaliptol del 0,01 al 4% en peso y (iv) mentol del 0,01 al 15% en peso.

2. La película consumible según la reivindicación 1, que comprende al menos tres de dichos aceites esenciales.

3. La película consumible según la reivindicación 1, que comprende timol, salicilato de metilo, eucaliptol y mentol.

4. La película consumible según la reivindicación 3, que comprende además una sal del ácido glucónico.

5. La película consumible según la reivindicación 3, que comprende además gluconato de cobre.

6. La película consumible según la reivindicación 1, en la que dicho polímero soluble en agua se selecciona del grupo consistente en pullulán, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, alcohol polivinílico, alginato de sodio, polietilenglicol, goma de xantano, goma de tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma arábiga, ácido poliacrílico, copolímero de metacrilato de metilo, polímero de carboxivinilo, amilosa, almidón rico en amilasa, almidón de amilosa muy hidroxipropilado, dextrina, pectina, quitina, quitosán, leván, elsinán, colágeno, gelatina, zeína, gluten, aislado de proteína de soja, aislado de proteína del suero, caseína y mezclas de éstos.

7. La película consumible según la reivindicación 6, en la que dicho polímero soluble en agua es pullulán.

8. La película consumible de la reivindicación 7, que comprende:

40 a 80% en peso de pullulán; 0,01 a 4% en peso de timol; 0,01 a 4% en peso de salicilato de metilo; 0,01 a 4% en peso de eucaliptol; y 0,01 a 15% en peso de mentol.

9. La película consumible de la reivindicación 6, que comprende además:

0,01 a 5% en peso de al menos un agente estabilizante;

0,001 a 0,1% en peso de al menos un agente colorante;

0,1 a 8% en peso de agua;

0,1 a 15% en peso de al menos un agente edulcorante;

0,1 a 15% en peso de al menos un agente potenciador del sabor;

0,1 a 4% en peso de al menos un agente refrescante; y

0,1 a 5% en peso de al menos un agente tensioactivo.

10. La película consumible de la reivindicación 9, en la que al menos dicho agente estabilizante se selecciona del grupo consistente en goma de xantano, goma de algarrobo y carragenina y al menos dicho agente edulcorante se selecciona del grupo consistente en sacarina, aspartamo y acesulfamo K.

11. La película consumible de la reivindicación 1, en la que dicha película no se adhiere sustancialmente a si misma.

12. La película consumible de la reivindicación 1, en la que dicha película está exenta de glicerina y sorbitol.

13. La película consumible de la reivindicación 1, en la que dicha película está exenta de humectantes.

14. La película consumible de la reivindicación 1, en la que los aceites esenciales comprenden al menos el 10% en peso de la película.

15. La película consumible de la reivindicación 14, en la que los aceites esenciales comprenden al menos el 15% en peso de la película.

16. La película consumible de la reivindicación 1, que comprende además agua en una cantidad del 3% en peso al 8% en peso.

17. Utilización de una película fisiológicamente compatible según la reivindicación 1 a 16 para la preparación de una composición farmacéutica para la administración y aumento de la retención de una cantidad eficaz de un agente antimicrobiano a la cavidad bucal.

18. La utilización según la reivindicación 17, en la que el agente antimicrobiano comprende mentol, salicilato de metilo, eucaliptol y timol.

19. La utilización según la reivindicación 17 a 18, en la que la cantidad de pullulán en la película es del 40% en peso al 80% en peso.

20. La utilización según la reivindicación 17 a 19, en la que la cantidad de agente antimicrobiano en la película es del 5% en peso al 12% en peso.