ES2226567A1 - Nanoparticulas de acido hialuronico. - Google Patents
Nanoparticulas de acido hialuronico.Info
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Abstract
Nanopartículas de ácido hialurónico para la administración de al menos un ingrediente activo, que comprenden ácido hialurónico en forma de sal, un polímero cargado positivamente, una sal polianiónica y al menos un ingrediente activo. Un procedimiento para la obtención de dichas nanopartículas que comprende las etapas de preparar una disolución acuosa de una sal de ácido hialurónico, preparar una disolución acuosa de un polímero catiónico, adicionar una sal polianiónica a la disolución de la sal de ácido hialurónico, mezclar bajo agitación las disoluciones anteriores, obteniéndose espontáneamente las nanopartículas, siendo disuelto el ingrediente activo en una de las disoluciones iniciales o en la suspensión de nanopartículas obtenidas para ser adsorbido sobre las nanopartículas.
Description
Nanopartículas de ácido hialurónico.
La presente invención se refiere al desarrollo de
un sistema nanoparticular para la administración de macromoléculas
activas, tanto de carácter hidrofílico o hidrofóbico, una
composición que comprende las mismas y un procedimiento para su
elaboración. Estas nanopartículas comprenden ácido hialurónico en
forma de sal, preferentemente la sal sádica de dicho polímero, y un
polímero cargado positivamente, preferentemente quitosano Se
incorpora a la formulación una sal polianiónica, de manera
preferida seleccionada de entre el grupo de los fosfatos. Estas
nanopartículas pueden ser utilizadas para la administración de
ingredientes activos por diferentes vías al organismo. Los
ingredientes activos pueden ser moléculas con propiedades
terapéuticas, vacunas o ingredientes cosméticos.
La administración de principios activos presenta
numerosas dificultades, dependientes tanto de la vía de
administración utilizada como de las características fisicoquímicas
y morfológicas de las moléculas. Es conocido que los mayores
inconvenientes se presentan a la hora de administrar moléculas
activas inestables, hidrofílicas y de gran tamaño. Por una parte, el
acceso de las macromoléculas hidrofílicas al interior del organismo
se ve limitado por la baja permeabilidad que presentan las barreras
biológicas. Asimismo, éstas son susceptibles de ser degradadas
debido a los diferentes mecanismos de defensa que presentan tanto
el organismo humano como animal. Estas dificultades han de ser
solventadas para conseguir el acceso de la molécula activa a la
diana terapéutica y, así, una terapia efectiva.
Ha sido demostrado que la incorporación de
macromoléculas en sistemas de tamaño nanométrico facilita su
penetración a través de las barreras epiteliales y las protege de
ser degradadas. Así pues, el diseño de sistemas nanoparticulares
capaces de interaccionar con dichas barreras se presenta como una
estrategia prometedora para conseguir la penetración de principios
activos a través de mucosas.
Es también conocido que la capacidad de estos
sistemas para atravesar las barreras externas y acceder al interior
del organismo depende tanto de su tamaño como de su composición.
Partículas de pequeño tamaño aumentarán el grado de transporte
respecto a las de un mayor tamaño; las nanopartículas, de diámetro
inferior a 1 \mum, responden a este criterio. Si se elaboran a
partir de polímeros de origen natural, biocompatibles y
biodegradables, incrementan las posibilidades de que éstas sean
transportadas a través de las mucosas del organismo de forma
natural, mediante mecanismos de transporte conocidos y sin alterar
la fisiología de los epitelios. Otra característica de los sistemas
nanoparticulares es que permiten la liberación controlada de las
moléculas activas que incorporan y su orientación hacia los tejidos
diana.
El ácido hialurónico es un polímero de origen
natural. Más concretamente, es un glicosaminoglicano presente en la
matriz extracelular de tejidos conectivos, como son el subcutáneo y
el cartílago, así como en el cuerpo vítreo del globo ocular y en el
fluido sinovial de las cavidades articulares. Se trata de un
polímero para el cual existen receptores, siendo predominantes CD44
y RHAMM, los cuales se encuentran localizados a nivel de la
superficie celular en prácticamente todas las células del
organismo, a excepción de los glóbulos rojos. La interacción del
ácido hialurónico con estos receptores permite la regulación de
determinados procesos fisiológicos como son la movilidad y
proliferación celular. Debido a estas propiedades, el ácido
hialurónico es utilizado en terapéutica, ya que ejerce un papel
importante en procesos como morfogénesis y desarrolloembrionario,
cáncer e inflamación. Además, debido a las citadas propiedades, el
ácido hialurónico es utilizado para promover la cicatrización de
epitelios. Prueba de esta actividad biológica son numerosos
trabajos en los que se incluye al ácido hialurónico como biomolécula
activa, pudiendo mencionar los descritos por Sand et al.,
Acta Ophthalmol. 67, 1989, 181-183, donde se aplica
ácido hialurónico en el tratamiento de keratoconjuntivitis sicca y
Nishida et al., Exp. Eye Res. 53, 1991,
753-758, donde se aplica como agente cicatrizante a
nivel corneal.
El ácido hialurónico y sus derivados, bajo
diferentes formas de presentación, han sido objeto de numerosas
patentes. En algunos de estos documentos el ácido hialurónio se
presenta como molécula activa y en otras como biomaterial
-excipiente- empleado en el desarrollo de sistemas de liberación de
fármacos. Su interés en esta línea se debe a que es un polímero
biodegradable, biocompatible, no immunogénico y que presenta
propiedades mucoadhesivas.
De entre las patentes en las que se cita el
ácido hialurónico como ejemplo de molécula activa cabe destacar
los siguientes:
El documento WO9606622 reivindica la utilización
de ácido hialurónico y derivados, solo o en combinación con otro
agente terapéutico, para modular la actividad celular de aquellos
tejidos y células que en su superficie expresan receptores para el
ácido hialurónico, y así tratar o prevenir procesos inflamatorios,
fibrosis, u, oncogénesis.
La patente US6383478, protege un sistema de,
liberación consistente en micropartículas, nanopartícula o
películas en los que se incorpora el ácido hialurónico como,
posible molécula activa para promover la angiogénesis. La película
polimérica o el vehículo particular están formados por al menos dos
polímeros aniónicos (entre los que no figura el ácido hialurónico),
un polímero catiónico (entre los que no figura ni el quitosano ni la
gelatina ni el colágeno) y un catión de bajo peso molecular.
El documento WO0101964 se refiere a la formación
de un complejo iónico, entre polímeros hidrofílicos de cargas
opuestas, que posteriormente será precipitado dando lugar a la
formación de partículas, en un rango de tamaño entre 5
nm-1 mm. El polímero catiónico puede ser un
polímero con carga positiva, como por ejemplo el quitosano. Como
polímeros aniónicos se mencionan sulfato de dextrano y otros. La
precipitación tiene lugar al producirse la desolvatación del
complejo, mediante la adición de agentes desolvatantes, en este
caso sulfato de zinc. Estos complejos particulados incorporan una
biomolécula que previamente es complejada con uno de los polímeros
hidrofílicos que forman parte del vehículo. El ácido hialurónico
puede ser una de las biomoléculas incorporadas, ya que la
descripción incluye el uso de polisacáridos. Por tanto, se trata de
un sistema en el que la molécula activa (ácido hialurónico) es
complejada con un polímero catiónico (por ejemplo el quitosano) y
este complejo se hace interaccionar con otro polímero aniónico
(sulfato de dextrano) y el conjunto se precipita por adición de
sulfato de zinc.
El documento WO9704747 describe la obtención de
nanopartículas a partir de polímeros principalmente hidrofóbicos,
estando dichas nanopartículas recubiertas por un agente adhesivo.
Como ejemplo de molécula activa se cita un polisacárico, que podría
ser el ácido hialurónico, aunque no se menciona explícitamente.
Aunque dicha patente señala el quitosano como posible material para
formar las nanopartículas, todos los ejemplos se refieren a la
utilización de polímeros hidrofóbicos, siendo necesarios
disolventes orgánicos para formar las nanopartículas.
El grupo de patentes en las que el ácido
hialurónico es empleado como excipiente para el desarrollo de
sistemas de liberación de principios activos, es también muy
amplio. Dichos sistemas pueden presentarse en forma de simples
complejos, hidrogeles, microsferas y nanopartículas.
Entre los numerosos sistemas que incorporan ácido
hialurónico o derivados del mismo en su composición, cabe destacar
los documentos siguientes:
El documento EP0544259 se refiere a la obtención
de un complejo de ácido hialurónico con un material de
elevado peso molecular con grupos amino como puede ser el
quitosano. Este complejo se presenta en diferentes formas adoptando
la del recipiente en que es obtenido.
En el documento WO0182724 se reivindica una
composición que es un simple complejo particulado formado un
aminopolisacárido cargado positivamente, pudiendo éste ser
quitosano, y un polisacárido dotado de carga negativa, mencionando
el ácido hialurónico. Este complejo particulado se forma según un
proceso de precipitación no controlada. Es decir, no se hace uso de
ningún agente reticulante que permita controlar la formación de las
partículas, por lo que las partículas resultantes son normalmente
irregulares y altamente dispersas.
Además, existen una serie de patentes que
protegen la obtención de hidrogeles con arreglo a diferentes
procedimientos y composiciones. Entre éstas cabe destacar:
US4582865 protege la obtención de hidrogeles de
ácido hialurónico o derivados, sólo o en combinación con otros
polímeros hidrofílicos como celulosa, colágeno, xantano,
carboximetilcelulosa, etc., obtenidos al hacerlos reaccionar con
una divinilsulfona.
WO0128602 describe la obtención de una
formulación inyectable, en forma de gel o pasta, para la liberación
de proteínas osteogénicas que comprende derivados benciléster de
ácido hialurónico, una proteína osteogénica y trifosfato cálcico
como componente mineral.
El documento WO9009401 se refiere a hidrogeles de
ácido hialurónico o derivados, obtenidos por reticulación del
polímero tras hacerlo reaccionar con un derivado de ácido
fosfórico, donde se establecen puentes de unión éster fosfato. Estos
hidrogeles resultan útiles para su aplicación como implantes
depósito de principios activo, en forma de películas, tubos,
etc.
El documento WO0230990 describe la producción de
un derivado amida reticulado del ácido hialurónico, basado en una
reacción de éste con un polímero catiónico con dos o más grupos
amino (entre los cuales se encuentra el quitosano). Para llevar a
cabo esta reacción química se necesita de un agente activador de
grupos carboxílicos, utilizando una carbodiimida. Este derivado
amida del ácido hialurónico se puede presentar en forma de geles,
membranas, beads...
Asimismo, existen una serie de documentos que
hacen referencia a la obtención de partículas (micropartículas o
nanopartículas) en cuya composición entra el ácido hialurónico.
Conviene hacer la distinción entre las microsferas o
micropartículas cuyo tamaño de partícula está entre
1-100 µm y las nanosferas o nanopartículas cuyo
tamaño es inferior a una micra. Aunque existen patentes que
reivindican intervalos de tamaño de partícula muy amplios (desde
nano a micro), lo cierto es que muchas de las tecnologías
aplicables a la obtención de micropartículas no permiten la
formación de nanopartículas.
Así, la patente WO 89/03207 y el artículo de
Benedetti et al., Journal of Controlled Release 13,
33-41 (1990)presentan la obtención de
microsferas de ácido hialurónico según el método de evaporación del
disolvente. Más recientemente, el documento US6066340 se refiere a
la posibilidad de obtener dichas microsferas haciendo uso de
técnicas de extracción del disolvente. No obstante, dichos
documentos no mencionan la obtención de nanopartículas ya que no es
posible conseguir la formación de nanopartículas según las técnicas
referidas en los mismos.
Además, se ha propuesto la combinación de ácido
hialurónico y quitosano en un sistema microparticular a fin de
combinar el efecto mucoadhesivo del ácido hialurónico con el efecto
promotor de la absorción del quitosano. El valor de esta
combinación microparticular se refleja en los trabajos de Lim et
al., J. Controll. Ref. 66, 2000, 281-292 y Lim et
al., Int. J. Pharm. 23, 2002, 73-82. Al igual
que en el documento precedente, estas micropartículas han sido
preparadas por la técnica de emulsión-evaporación
del solvente.
El documento US2001053359 propone la combinación,
para administración nasal, de un antiviral y un material
bioadhesivo, presentándose en forma de una solución o bien de
microsferas compuestas de diferentes materiales, entre ellos
gelatina, quitosano o ácido hialurónico, pero no sus mezclas. Las
micropartículas son obtenidas por técnicas clásicas como la
atomización y emulsión/evaporación del disolvente. Una vez
obtenidas, las micropartículas son endurecidas por procedimientos
convencionales de reticulación química (dialdehidos y
dicetonas).
El documento US2002197328 se refiere igualmente a
micropartículas, preparadas a partir del ácido hialurónico, por
atomización. La diferencia con respecto a las anteriores es que se
protegen las micropartículas de ácido hialurónico de alto peso
molecular (superior a 1,000,000 daltons). Aunque en las
reivindicaciones se señala la obtención de partículas de tamaño
inferior a 1 micra, lo cierto es que el procedimiento de
atomización con el que se obtienen las partículas referidas, no
permite la obtención de nanopartículas.
Más recientemente, el documento US20030026844 ha
ido encaminado a proteger partículas porosas, con un tamaño entre
10 nm-500 µm, que presentan grupos iónicos
funcionales en su superficie. Estas partículas están constituidas
por uno o más biopolímeros (entre los cuales se encuentran
determinados polisacáridos como ácido hialurónico, quitosano).
Según este documento, los grupos fónicos se consiguen gracias a la
incorporación imprescindible de agentes tensoactivos ionizables.
Para la formación de estas partículas describen diferentes métodos,
como extracción o evaporación del solvente, atomización,
coacervación y uso de fluidos supercríticos. A pesar de que en las
reivindicaciones se señala la obtención de partículas de tamaño
inferior a 1 micra, lo cierto es el que los procedimientos
descritos en dicho documento no permiten la obtención de
nanopartículas.
El documento
WO-A-99/47130 se refiere a
nanopartículas que presentan un complejo polielectrolítico, a
partir de un policatión (que puede ser quitosano) y un polianión,
así como al menos un ingrediente bioactivo, siendo las
nanopartículas obtenibles tratando adicionalmente el complejo de
polielectrolito durante o después de su formación con al menos un
agente reticulante (glioxal, TSTU o EDAP). Como polianión se indica
el sulfato de polixilano.
El documento US6132750 se refiere a la obtención
de partículas de pequeño tamaño (micro y nanopartículas) que en su
superficie contienen al menos una proteína (colágeno, gelatina) y
un polisacárido (quitosano o glicosaminoglicanos, entre otros). Se
forman por reticulación interfacial con un agente acilante
polifuncional que forma enlaces amida o éster, y opcionalmente
enlaces anhídridos. Se pretende que en su superficie queden grupos
libres capaces de reaccionar con iones metálicos.
El documento W09918934 se refiere a
nanopartículas que constan de un núcleo formado por un polímero
cargado positiva o negativamente y una cubierta formada por la
combinación de ambos. Durante la producción de las mismas necesitan
la aplicación de ultrasonidos. La estabilización de las partículas
se realiza por reacción de las mismas con un agente reticulante (un
polialdehido de dextrano, un polímero fotoreticulante o una
glutamil transferasa).
La presente invención se refiere a nanopartículas
que comprenden ácido hialurónico en forma de sal, preferentemente
la sal sádica de dicho polímero, y un polímero de origen natural
cargado positivamente, preferentemente quitosano, de manera que
interaccione electrostáticamente con la forma desprotonada del
ácido hialurónico. Se incorpora a la formulación una sal
polianiónica capaz de reticular iónicamente la molécula catiónica
causando su gelificación, de manera preferida seleccionada de entre
el grupo de los fosfatos.
Una combinación entre ácido hialurónico y
quitosano, en forma nanoparticular, conduce a la obtención de un
sistema con elevado potencial en el campo de la terapéutica. Por
otra parte, es conocida la posibilidad que existe de obtener
complejos fónicos a partir de ambos polímeros, al presentar cargas
opuestas. También es conocida la diferencia existente entre
complejos y nanopartículas, ya que la ventaja de las nanopartículas
con respecto a los complejos es un mayor control en cuanto a su
composición y tamaño, así como una mayor estabilidad. Con el objeto
de proporcionar estabilidad a los sistemas, se ha procedido a la
reticulación de los mismos mediante la adición de sustancias que
forman enlaces químicos entre los compuestos.
Debido a todo lo mencionado anteriormente, la
presente invención se refiere a la combinación de dos polímeros,
ácido hialurónico y quitosano, pudiendo sustituirse el quitosano
por otros polímeros de origen natural cargados positivamente, como
colágeno o gelatina, para la obtención de un sistema
nanoparticular. Asimismo se ha encontrado un procedimiento de
elaboración de nanopartículas que da lugar a la formación de las
mismas de manera controlada y que prescinde del uso de solventes
orgánicos así como de condiciones extremas. Por tanto, se preserva
así la integridad de las macromoléculas incorporadas al sistema,
susceptibles de ser degradadas. Para lograr la formación de
nanopartículas en un rango de tamaños deseado, se recurre a la
adición de una sal polianiónica que conducirá a la gelificación del
polímero de carga positiva, simultáneamente con la interacción
fónica con el ácido hialurónico. Se trata, por tanto, de un proceso
de gelificación/interacción iónica, que ocurre de manera controlada
y proporcionará estabilidad al sistema, sin que exista la necesidad
de creación de enlaces covalentes entre los componentes. Estas
nanopartículas presentarán ventajas respecto a otros sistemas de
mayor tamaño (micropartículas, pellets, vedas, films, esponjas...)
en cuanto a sus aplicaciones biológicas. De hecho, se sabe que la
interacción de un sistema de liberación de fármacos con una
superficie biológica está altamente condicionada por su tamaño.
Así, las nanopartículas son capaces de atravesar epitelios y
mucosas actuando como sistemas de transporte de fármacos, mientras
que las micropartículas no tienen esa capacidad. Igualmente, la
biodistribución de estos sistemas está altamente condicionado por
el tamaño. El conocimiento generado en los últimos años en el mundo
de los sistemas coloidales de liberación de fármacos ha permitido
fijar una frontera claramente definida entre los sistemas
coloidales (inferiores a una micra) y los sistemas
microparticulares.
La presente invención describe la elaboración de
nanopartículas constituidas a partir de una sal del ácido
hialurónico y de otro polímero hidrofílico capaz de interaccionar
con el mencionado glicosaminoglicano, siendo mediada dicha
interacción por una sal polianiónica capaz de reticular el sistema
mediante el establecimiento de interacciones electrostáticas. El
método de obtención de las partículas es un método sencillo que
evita el uso de solventes orgánicos así como de condiciones
drásticas. Además, tampoco es necesario llevar a cabo ningún tipo
de reacción química para la obtención de las mismas, ya que según se
ha indicado el procedimiento de reticulación es iónico.
Según un primer aspecto, la presente invención se
refiere a un procedimiento para elaborar nanopartículas de ácido
hialurónico con un diámetro inferior a 1 \mum, que incorporan un
ingrediente activo, independientemente de la naturaleza hidrofóbica
o hidrofílica del mismo. Este procedimiento comprende las
siguientes etapas:
a) preparar una disolución acuosa de una sal de
ácido hialurónico, de forma preferida en una concentración de entre
0,50 y 5 mg/mL;
b) preparar una disolución acuosa de un polímero
catiónico, de forma preferida en una concentración de entre 0,5 y 5
mg/mL;
c) adicionar una sal polianiónica a la disolución
de la sal de ácido hialurónico, de forma preferida en una
concentración de 0,25 y 1,00 mg/mL,
d) mezclar bajo agitación las disoluciones
resultantes de las etapas b) y c), obteniéndose espontáneamente las
nanopartículas.
El ingrediente activo o los ingredientes activos
son disueltos en una de las disoluciones a), b) o c) o bien en la
suspensión de nanopartículas obtenida en la etapa d) para ser
adsorbido sobre las nanopartículas.
Según un segundo aspecto, la presente invención
se refiere a nanopartículas obtenidas según el procedimiento
anterior, con unas características determinadas en cuanto a su
composición, propiedades y morfología, comprendiendo ácido
hialurónico, un polímero cargado positivamente, una sal polianiónica
y una macromolécula.
Según un aspecto adicional, la invención se
refiere a una composición farmacéutica o cosmética que comprende
las nanopartículas anteriores, junto con uno o más excipientes
farmacéuticamente o cosméticamente aceptables, respectivamente.
Según una realización preferida, la sal del ácido
hialurónico es la sal sódica del mismo. De forma preferente, el
polímero cargado positivamente será el quitosano, pudiendo utilizar
también colágeno o gelatina.
También de forma preferente, la sal polianiónica
será seleccionada de entre el grupo de los fosfatos, tomando como
modelo el tripolifosfato sódico debido al elevado número de cargas
negativas que presenta en su estructura.
La formación de las partículas se produce al
mezclar volúmenes de las soluciones mencionadas en diferentes
proporciones. De este modo, las nanopartículas tendrán una
proporción relativa de los diferentes ingredientes ácido
hialurónico: polímero positivo: sal aniónica que podrá variar entre
1:0,5:0,1 y 1:10:2, y, de forma preferida, entre 1:1:0,15 y
1:10:1,5.
El procedimiento de elaboración de las partículas
de ácido hialurónico puede incluir una etapa adicional de
liofilización, con el fin de preservarlas durante su almacenamiento
para que conserven sus características iniciales. En forma
liofilizada, las nanopartículas pueden ser almacenadas durante
largos períodos de tiempo, y ser fácilmente regeneradas, en caso
necesario, simplemente añadiendo un volumen de agua óptimo. Por
otra parte, el grado de reticulación de las nanopartículas aumenta
con este proceso, ya que tiene lugar una aproximación entre las
cadenas poliméricas, lo que facilita que aumente el grado de
entrecruzamiento polimérico, así como que se potencie el efecto del
polianión como agente reticulante.
Para la liofilización de las partículas
únicamente es necesaria la adición de pequeñas cantidades de
azúcares, ya que el ácido hialurónico ejerce un efecto como
crioprotector.
De acuerdo con esta etapa adicional, la presente
invención se refiere también a nanopartículas de ácido hialurónico
y un polímero positivo bajo forma de liofilizado, y a una
composición farmacéutica o cosmética que las incluya, así como al
menos un excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable.
Las nanopartículas aquí descritas presentan una
estabilidad adecuada tanto en suspensión como bajo forma de
liofilizado, por lo que pueden ser almacenadas durante largos
períodos de tiempo. Por otra parte, también ha sido estudiada su
estabilidad en determinados fluidos biológicos lo cual garantiza que
tras su administración a organismos, humano o animal, permanecerán
bajo forma nanoparticular.
Por otra parte, las nanopartículas que comprenden
ácido hialurónico en su composición han demostrado poseer
excelentes propiedades de mucoadhesividad debido a su capacidad de
interacción con la mucina (proteína presente en el moco), lo cual
las convierte en sistemas de gran utilidad como sistemas
farmacéuticos y también cosméticos. Pueden ser administradas por
diferentes vías, y entre ellas resulta de elevado interés la
administración a través de mucosas, así como también su
administración por inyección intra-articular.
El ingrediente activo a incorporar en las
nanopartículas que comprenden ácido hialurónico será aquel con
propiedades farmacoterapéuticas adecuadas de acuerdo con la
aplicación terapéutica a la cual sea destinada la formulación. El
efecto sobre el organismo humano o animal de las macromoléculas
incorporadas tendrá por objeto curar, minimizar o prevenir una
enfermedad, tras ser administradas.
Según la presente invención, las nanopartículas
de ácido hialurónico y un polímero catiónico, como el quitosano,
resultan adecuadas para incorporar macromoléculas
independientemente de las características de solubilidad de las
mismas. La capacidad de asociación dependerá de la macromolécula
incorporada, pero en términos generales resulta elevada tanto para
macromoléculas hidrofílicas como para aquellas de marcado carácter
hidrofóbico. El ingrediente activo podrá ser un fármaco, una
vitamina, una vacuna, etc., o un agente cosmético.
La macromolécula destinada a ser incorporada en
las nanopartículas se disolverá previamente en una de las dos
disoluciones acuosas que se emplean en la producción de las mismas.
En el caso de macromoléculas de carácter lipofílico, se ha
introducido una variante en la técnica de producción según la cual
el ingrediente activo es disuelto en primer lugar en un pequeño
volumen de una mezcla de agua y un disolvente orgánico miscible con
agua, de manera preferida acetonitrilo, de forma preferida en una
proporción aproximada de 1:1, el cual seguidamente se adicionará a
una de las disoluciones acuosas mencionadas con anterioridad, de
forma que la concentración en peso del disolvente orgánico en la
disolución final sea siempre menor al 10%.
Cabe la posibilidad de que las nanopartículas
descritas en la presente invención incorporen más de una
macromolécula, que podrán estar disueltas en la misma disolución o
en ambas por separado, dependiendo esto de la naturaleza de las
macromoléculas a incorporar evitando que exista ningún tipo de
interacción, bien sea química o física, entre ellas.
Las nanopartículas de ácido hialurónico presentan
un diámetro medio inferior a 1 \mum, respondiendo por tanto a la
definición de nanopartículas, sistema coloidal constituido a base
de polímeros con un tamaño inferior a 1 \mum. El tamaño de las
mismas variará en función de la cantidad de ácido hialurónico que
las constituye, así como en función de la cantidad de sal
polianiónica que se emplee en la reticulación del sistema, y de la
naturaleza del principio activo que incluyen.
La carga superficial de las mismas puede variarse
en función de las diferentes proporciones de los polímeros
constitutivos de las mismas. Más concretamente, la carga
superficial de las nanopartículas varía en magnitud en función de
la cantidad de ácido hialurónico que las constituye, y de la sal
polianiónica reticulante. Frecuentemente interesa que la carga
superficial tome valores positivos, ya que las superficies
biológicas del organismo, y particularmente las mucosas, se
encuentran cargadas negativamente. Por tanto, la carga positiva de
las nanopartículas favorece su interacción con las mismas y, como
consecuencia, se verá favorecido el que las macromoléculas asociadas
al sistema nanoparticular actúen sobre los tejidos diana.
La cantidad de ácido hialurónico que se incluye
en la formación de estas nanopartículas, por otra parte, se espera
que module la liberación de las macromoléculas incorporadas, ya que
las nanopartículas son vehículos con los que se pretende liberar
sustancias activas a los organismos humano o animal de manera
controlada o retardada.
A continuación, para una mayor comprensión de las
características y ventajas de la presente invención, se hará
referencia a una serie de ejemplos que de forma explicativa
completan la descripción anterior, sin suponer en modo alguno que
ésta se vea limitada a los mismos.
Durante la exposición de los siguientes ejemplos
se emplearán una serie de abreviaturas:
HANa = Sal sádica del ácido hialurónico.
CS = Quitosano.
TPP = Tripolifosfato sódico.
FITC-BSA = Albúmina marcada con
fluoresceína.
CsA = Ciclosporina A.
SLF = Fluido lacrimal artificial.
Se prepararon nanopartículas de ácido hialurónico
en forma de sal sádica, quitosano como polímero catiónico, y
tripolifosfato sódico como agente reticulante, según el
procedimiento previamente descrito. Se adicionó la disolución de
hialuronato y tripolifosfato sódico sobre la disolución de
quitosano, bajo agitación magnética, la cual se mantuvo durante
media hora, permitiendo la completa evolución del sistema hacia una
forma nanoparticular estable. Una vez preparadas, se midió su
diámetro medio, así como su carga eléctrica superficial (potencial
zeta) y se calculó el rendimiento de producción (el cual se expresa
en porcentaje, y tiene en cuenta el peso de las nanopartículas
respecto al peso de los polímeros incorporados). En la tabla 1 y
Figuras 1,2,3 se muestran los valores que toman los parámetros
citados en función de la proporción de HA-Na, Cs y
TPP.
Se prepararon nanopartículas de ácido hialurónico
en forma de sal sádica, quitosano como polímero catiónico, y
tripolifosfato sódico como agente reticulante, según el
procedimiento previamente descrito. Se procedió a la incorporación
de una macromolécula hidrofílica en su composición, seleccionando
para tal fin FITC-BSA. Se trata de una macromolécula
cargada negativamente en ambas disoluciones debido al pH de las
mismas (3 en el caso de la disolución de quitosano, y entre
8-8.5 en el caso de las disoluciones de hialuronato
y tripolifosfato), por lo que se incorporó junto al ácido
hialurónico para evitar la aparición de interferencias en la
formación de las partículas.
Se estableció una carga teórica de un 30%
respecto al peso de los polímeros, y una vez preparadas según el
procedimiento de la invención se determinó la eficacia de
encapsulación (evaluando la proteína libre mediante espectroscopia
visible, con X=494nm). También se midió su diámetro medio. El
rendimiento de producción fue determinado teniendo en cuenta el
peso de los polímeros y de la proteína incorporada. Teniendo en
cuenta éste último dato, fue posible determinar la capacidad de
carga real de las partículas.
Se prepararon nanopartículas de ácido hialurónico
en forma de sal sódica, quitosano como polímero catiónico, y
tripolifosfato sódico como agente reticulante, según el
procedimiento previamente descrito. Se procedió a la incorporación
de una macromolécula hidrofóbica, tomando para ello el polipéptido
ciclosporina A, agente immunomodulador prácticamente insoluble en
agua, sobre todo a temperaturasmoderadas. El procedimiento de
elaboración es el ya descrito en la presente invención, con una
modificación, ya que la macromolécula es disuelta previamente en
una solución acetonitrilo/agua al 50% (V/V), bajo una concentración
de 10 mg/mL. Posteriormente, un pequeño volumen de esta disolución,
en torno a 200 \muL, es añadido a la solución de quitosano, e
inmediatamente después se adiciona la disolución que contiene la
sal de ácido hialurónico y el agente reticulante. La encapsulación
del fármaco tiene lugar en forma de nanocristales, lo cual
justifica que el proceso de adición de la segunda disolución sea
rápido evitando que la macromolécla precipite y facilitando que se
incorpore a las nanopartículas.
Se establece una carga teórica de CsA del 25%
respecto al peso de los polímeros, y una vez preparadas según el
procedimiento de la invención se determinó la eficacia de
encapsulación (evaluando el polipéptido libre mediante
espectroscopia ultravioleta, con \lambda=200nm). También se midió
su diámetro medio. El rendimiento de producción fue determinado
teniendo en cuenta el peso de los polímeros y del polipéptido
incorporado. Teniendo en cuenta éste último dato, fue posible
determinar la capacidad de carga real de las partículas.
Se prepararon nanopartículas de ácido hialurónico
en forma de sal sódica, quitosano como polímero catiónico, y
tripolifosfato sódico como agente reticulante, según el
procedimiento previamente descrito. Se realizaron medidas de tamaño
de partícula y carga superficial, durante un mes, con el fin de
obtener información acerca de la evolución del sistema con el
tiempo. Para ello se seleccionaron distintas formulaciones con
diferentes cantidades de ácido hialurónico. Las proporciones
teóricas HANa/CS/TPP fueron: 1/2/0.4 (\blacklozenge), 1/2.5/0.25
(\bullet), 1/3/0.5 (\blacksquare) 1/3/0.66 (
\gb) y 1/10/1.5 (\blacktriangle). Los resultados presentados en las figuras 4 y 5 muestran la escasa variabilidad de los parámetros, tamaño y potencial zeta, durante el almacenamiento.
Se prepararon nanopartículas de ácido
hialurónico, quitosano y TPP según la presente invención. Se
incorporó una macromolécula hidrofóbica, CsA, de la manera descrita
en el ejemplo 3. Posteriormente, se midió el diámetro de las
nanopartículas a lo largo de una semana para comprobar la
estabilidad del sistema con el tiempo. También se comprobó que el
fármaco se encuentra incorporado en las partículas y no precipitado
en forma de nanocristales, ya que no se observó ningún tipo de
crecimiento cristalino. La carga teórica de CsA se fijó en un
porcentaje del 25% respecto a la masa de las nanopartículas. Las
proporciones de los polímeros formadores de las partículas y el
agente reticulante, HANa/CS/TPP, fueron 1/2/0.4 (\blacklozenge) y
1/3/0.5 (\blacksquare).
Se prepararon nanopartículas de ácido hialurónico
en forma de sal sódica, quitosano como polímero catiónico, y
tripolifosfato sódico como agente reticulante, según el
procedimiento previamente descrito. Se utilizó una proporción
HANa/CS/TPP de 1/2/0.4, y sobre estas nanopartículas se comprobó el
efecto que el tipo de agente criprotector utilizado en el
procedimiento de liofilización tiene sobre el tamaño. Asimismo se
evaluó la influencia de la concentración de nanopartículas en la
suspensión a liofilizar. Tras ensayos preliminares, como agentes
crioprotectores fueron seleccionados dos azúcares, glucosa y
trehalosa, y su concentración se mantuvo constante, fijándola en un
5% (p/V).
Las nanopartículas desarrolladas por el método de
la presente invención, y liofilizadas en presencia de glucosa al
5%(p/V), fueron incubadas en SLF, el cual posee un pH de 7.4 y una
elevada concentración de iones. La formulación seleccionada fue la
misma que en el ejemplo anterior. Se realizaron medidas del
diámetro medio de las partículas durante 24 horas.
Se prepararon nanopartículas de ácido hialurónico
en forma de sal sádica, quitosano como polímero catiónico, y
tripolifosfato sódico como agente reticulante, según el
procedimiento previamente descrito. La formulación desarrollada fue
aquella con una composición HANa/CS/TPP: 1/2/0.4, y fue liofilizada
durante 48h utilizando como agente crioprotector glucosa al 5%.
Posteriormente, se realizó un estudio de mucoadhesión, utilizando
para ello SLF y una solución de mucina al 4%.
El ácido hialurónico es un polímero que presenta
un comportamiento viscoelástico en forma de gel. En el caso de
suspensiones coloidales el comportamiento reológico resulta más
complejo; la viscosidad se ve fuertemente influenciada por las
propiedades superficiales de las partículas.
La mucoadhesividad de las nanopartículas fue
determinada a partir de las siguientes mezclas, preparadas al 50%:
nanopartículas/mucina, nanopartículas/SLF y mucina/SLF. La
existencia de sinergismo en cuanto a la primera de las mezclas
respecto al sumatorio de las otras dos, observando los valores del
módulo elástico (G') y módulo viscoso (G''), es indicativa de que
el sistema presenta propiedades mucoadhesivas. La fórmula
matemática utilizada fue:
G{'}^{(}{'}^{)} =
G{'}^{(}{'}^{)}{}
_{\text{Nanopartículas-Mucina4%}}-(G{'}^{(}{'}^{)}{}_{\text{Nanopartículas-SLF}}
+
G{'}^{(}{'}^{)}{}_{Mucina4%-SLF})
Los resultados de módulo elástico y modulo
viscoso aparecen en las figuras 10 y 11.
Claims (24)
1. Procedimiento de obtención de nanopartículas
para la administración de al menos un ingrediente activo, con un
diámetro inferior a \mum, caracterizado porque comprende
las etapas de:
- a)
- preparar una disolución acuosa de una sal de ácido hialurónico;
- b)
- preparar una disolución acuosa de un polímero catiónico;
- c)
- adicionar una sal polianiónica a la disolución de la sal de ácido hialurónico;
- d)
- mezclar bajo agitación las disoluciones de las etapas b) y c), obteniéndose espontáneamente las nanopartículas,
donde el ingrediente activo es disuelto en una
de las disoluciones resultantes a), b) o c) o es disuelto en la
suspensión de nanopartículas obtenida en la etapa d) para ser
adsorbido sobre las
nanopartículas.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque la disolución de la sal de ácido
hialurónico se prepara en una concentración de entre 0,50 y 5
mg/mL.
3. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la disolución
de polímero catiónico se prepara en una concentración de entre 0,5
y 5 mg/mL.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la sal aniónica
es añadida en una concentración de 0,25 y 1,00 mg/mL.
5. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el ingrediente
activo es una macromolécula.
6. Procedimiento según la reivindicación 5,
caracterizado porque, en caso de que la macromoléucla tenga
un carácter lipofílico, dicha macromolécula es disuelta, antes de
incorporarla a una de las disoluciones a) o b), en una mezcla de
agua y de un disolvente orgánico miscible con agua, de forma que la
concentración del disolvente orgánico en la disolución final sea
menor de 10% en peso.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque el disolvente orgánico es
acetonitrilo.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la sal de ácido
hialurónico es la sal sódica.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el polímero
catiónico es quitosano.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el polímero
catiónico es colágeno o gelatina.
11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la sal
polianiónica es tripolifosfato sódico.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado la proporción de
ácido hialurónico: polímero catiónico: sal polianiónica en la
disolución final está entre 1:0,5:0,1 y 1:10:2.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la proporción
de ácido hialurónico: polímero catiónico: sal aniónica está entre
1:1:0,15 y 1:10:1.5.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque comprende una
etapa adicional e), después de la etapa d), de liofilizar las
nanopartículas obtenidas en presencia de cantidades reducidas de
azúcares.
15. Procedimiento según la reivindicación 14,
caracterizado porque comprende una etapa adicional f),
después de la etapa e), de regenerar las nanopartículas
liofilizadas.
16. Nanopartículas para la administración de un
ingrediente activo, obtenibles según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15.
17. Nanopartículas para la administración de un
ingrediente activo, caracterizadas porque comprenden una sal
de ácido hialurónico, un polímero catiónico, una sal polianiónica y
un ingrediente activo.
18. Nanopartículas según la reivindicación 17,
caracterizadas porque el ingrediente activo es una
macromolécula.
19. Nanopartículas cualquiera de las
reivindicaciones 17 y 18, caracterizadas porque la sal de
ácido hialurónico es la sal sódica.
20. Nanopartículas según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, caracterizadas porque el polímero
atiónico es quitosano.
21. Nanopartículas según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 19, caracterizadas porque el polímero
catiónico es colágeno o gelatina.
22. Nanopartículas según cualquiera de las
reivindicaciones 17 a 21, caracterizadas porque la sal
polianiónica es tripolifosfato sódico.
23. Composición farmacéutica o cosmética
caracterizada porque comprende nanopartículas según las
reivindicaciones 16 a 22.
24. Uso de las nanopartículas según cualquiera de
las reivindicaciones 16 a 22 en la preparación de una composición
farmacéutica para administración sobre mucosas, tópica o
parenteral.
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