KR20060065585A - 히알루론산 나노입자들 - Google Patents

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KR20060065585A
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마리아 조세 알온소 페르난데즈
마리아 데라 퓨엔테 프레이레
마리아 베고나 세이조 레이
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어드밴스드 인 비트로 셀 테크놀로지스, 에스.엘
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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 활성성분의 투여를 위한 히알루론산 나노입자에 관한 것이다. 본 발명 나노입자들은 염 형태의 히알루론산, 양전하 폴리머, 다중음이온 염 및 적어도 하나의 활성성분로 구성된다.
하기 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 나노입자의 제조방법: 히알루론산 염의 수용액을 준비하는 단계, 양이온 폴리머의 수용액을 준비하는 단계, 히알루론산 염의 용액에 다중음이온 염(polyanionic salt)을 첨가하는 단계, 나노입자들을 생산하기 위해 상기 용액을 교반혼합하는 단계, 나노입자에 흡수되기 위해 상기 활성성분은 초기 용액들 또는 나노입자의 현탁액 중 하나에 용해되는 단계.
본 발명은 또한 상기 나노입자들의 의약품용 및 화장료 조성물에 관한 것이다.

Description

히알루론산 나노입자들{HYALURONIC ACID NANOPARTICLES}
본 발명은 친수성 및 소수성의 활성 거대분자의 투여를 위한 나노입자 시스템, 그를 포함하는 조성물 및 그들의 준비방법의 개발에 관한 것이다.
이들 나노입자들은 염 형태의 히알루론산, 바람직하게는 상기 폴리머의 나트륨염 및 양전하를 띤 폴리머, 바람직하게는 키토산을 포함한다. 다중음이온 염(polyanionic salt)이 상기 제형(formulation)에 혼합되고 바람직하게는 인산염 그룹으로부터 선택된다. 이들 나노입자들은 상이한 경로에 의하여 활성 성분들의 장기로의 투여에 이용 가능하다. 상기 활성성분들은 치료적 특성을 가진 입자인 백신 또는 화장료 성분들을 가지는 분자가 될 수 있다.
활성성분들의 투여는 이용되는 투여경로에 관한 것과, 상기 분자들의 물리화학적 및 형태학적 특징 모두에 있어 많은 문제점을 나타낸다. 중요한 문제점은 친수성이며 크기가 큰 불안정한 활성분자들을 투여할때 야기된다. 나아가 친수성 거대분자들의 상기 장기 내부로의 접근은 생물학적 장벽의 낮은 투과성에 의해 제한된다. 마찬가지로, 인간과 동물 장기들이 갖는 서로 상이한 방어기작에 기하여 분해되기 쉽다. 치료목표에 대한 상기 활성 분자의 접근을 달성하고 그로 인한 효과적인 치료를 위해서는 이러한 문제점들이 해결되어야 한다.
나노크기의 시스템에서의 거대분자의 흡수는 상피 장벽(epithelial barrier)을 침투하기 쉽게 하고 그들을 분해로부터 방어한다는 것이 증명되었다. 따라서, 상기 장벽과 상호작용이 가능한 나노입자 시스템의 고안이 점막을 통한 활성성분들의 침투를 달성하기 위해 유망한 전략으로서 제시된다.
또한 그들의 크기 및 조성 모두에 의존하면서 외부장벽을 가로지르고 상기 장기의 내부에 접근하는 이러한 시스템들의 능력이 알려졌다. 작은 크기의 입자들은 이러한 경계에 반응하여 그들보다 더 큰 크기의 입자인 1㎛ 이하의 직경의 나노입자들에 비해 수송정도를 증가시킬 것이다. 만일 그들이 생물학적 양립가능(biocompatible) 및 생물학적 분해가능한(biodegradable) 유래인 자연적 화합물들로부터 준비된다면, 알려진 수송기작에 의하며 상피의 생리기능을 변화시킴이 없이 상기 장기의 점막을 통하여 그들이 자연적으로 수송될 가능성이 증가한다. 나노입자 시스템의 또 하나의 특징은, 그들이 혼합하는 상기 활성 분자들의 조절된 해리 및 상기 목표 조직을 향한 그들의 방향을 허락한다.
히알루론산은 자연적 유래의 폴리머이다. 더욱 상세하게는, 피하조직과 연골조직 같은 연결조직의 세포외측 기질 뿐 아니라 안구의 유리체 및 관절의 공동의 활액에 존재하는 글로코사미노글리칸(glucosaminoglycan)이다. 이는 우세한 CD44와 RHAMM의 수용체(receptor)를 가지며 수용체는 적혈구를 제외하고는 사실상 모든 장기들의 세포에서 세포 표면에 위치한다.
히알루론산과 이들 수용체의 상호작용은 이동성 및 조절되어질 세포증식과 같은 특정 생리학적 과정들을 허용한다. 이러한 특성들 때문에 히알루론산은 치료 적 용도를 가지며, 배아 형성 및 발전, 암과 염증과 같은 과정에서 중요한 역할을 한다. 나아가, 상기 특징들 때문에 히알루론산은 상피적 치유를 증대시키는데 이용된다. 이러한 생물학적 활성의 증거는 활성 생체분자로서의 히알루론산을 포함하는 수많은 작업들이며, 예를 들면 Sand 등., Acta Ophthalmol.67,1989,181-183에서 히알루론산은 각결막염(keratoconjuntivitis sicca)의 치료에 적용된 것이 기재되어 있고, Nishida 등.,Exp.Eye Res 53,1991,753-758 에서는 각막에 있어서 상처치료제로서 적용된 것이 기재되어 있다.
히알루론산과 다른 형태로 제시된 그들의 유도체들은 많은 특허의 목적이 되어왔다. 몇몇 이들 문서에서는, 히알루론산은 활성 분자로서 나머지에서는 약물-해리 시스템의 개발에서 이용된 생체물질-첨가제로서 제시되었다. 이 라인에서 그 이점은 생물학적 분해가능하고(biodegradable) 생물학적 양립가능한(biocompatible) 폴리머로서 면역성이 아니고 점액접착성 특성을 가지기 때문이다.
상기 특허에서 히알루론산은 활성 분자의 예로서 인용되며, 우리는 다음을 주목해야한다.
WO9606622은 히알루론산 및 유도체, 단독으로 내지는 다른 치료제들과 혼합하여, 그들의 표면에 히알루론산에 대한 수용체를 발현하는 조직들 및 수용체들의 세포적 활성을 조절하여, 섬유증 또는 종양형성과 같은 감염과정들을 치료하거나 방어하는 용도를 청구하고 있다.
특허 US6383478은 혈관형성을 촉진하는 가능황 활성물질로서 거대분자, 나노입자 또는 표면에 히알루론산이 포함된 필름으로 구성된 해리 시스템을 보호한다. 상기 폴리머 필름 또는 입자화된 전달수단은 적어도 두개의 음이온 폴리머들(이들 사이에는 히알루론산이 포함되어 있지 않다), 하나의 양이온 폴리머(이들 사이에는 키토산, 젤라틴 또는 콜라겐 어느 것도 포함되어 있지 않다) 및 하나의 저분자량 양이온에 의해 형성된다.
WO0101964 문서는 반대편 전하의 친수성 폴리머들간의 이온 복합체의 형성에 관한 것으로 이들은 5㎚ - 1㎚ 크기 범위의 입자 형성을 야기하면서 이후 침전되어진다. 양이온 폴리머는 양전하를 가진는 폴리머이며, 예를들면 키토산이다. 덱스트란 설페이트 및 기타는 음이온 폴리머로서 언급된다. 침전은 용해제의 첨가, 여기서는 황산 아연(zinc sulphate)의 첨가에 의해 상기 복합체가 용해되는 때 발생한다. 이러한 입자화된 복합체는 상기 전달수단의 일부를 형성하는 소수성 폴리머의 하나와 함께 이전에 킬레이트화된 생체분자를 혼합한다. 히알루론산은 다당류들의 이용을 포함하는 상기 기재에서처럼 혼합된 상기 생체분자들 중 하나일 것이다. 따라서 여기의 활성 분자(히알루론산)는 양이온 폴리머(예;키토산)와 함께 킬레이트화되고 이 복합체는 다른 음이온 폴리머(덱스트란 설페이트)와 상호작용하기 위해 만들어지며 상기 유닛(unit)은 황산 아연(zinc sulphate)을 첨가함으로써 침전된다.
WO9704747은 원칙적으로 소수성 폴리머들고부터의 나노입자들의 준비를 개시하며, 상기 나노입자들은 접착제에 의해 코팅된다. 활성 폴리머의 예로써 다당류를 설명하며, 명시적으로 언급되지 않더라도 이는 히알루론산일 수 있다. 상기 특허가 키토산을 나노입자를 형성하기 위한 가능물질로 지적하고 있더라도, 모든 실시예들 은 소수성 폴리머의 이용에 관련되고 상기 유기 용매느 상기 나노입자들을 형성하는데 필수적이다.
상기 특허 그룹에서 히알루론산은 활성 성분-해리 시스템의 개발을 위한 첨가제로 이용된다는 것은 또한 매우 광범위하다. 상기 시스템은 하이드로겔, 마이크로스피어(microspheres), 나노입자들과 같은 단순한 복합체들의 형태로 제시될 수 있다.
히알루론산 또는 그 유도체를 그 조성에 포함하는 여러가지 시스템들 간에서, 우리는 다음 문서들을 주목해야 한다.
EP0544259는 키토산일 수 있는 아미노기를 가진 거대분자량 물질의 히알루론산 복합체에 관한 것이다. 이 복합체는 그것이 얻어진 수용체의 형태를 채택하면서 서로 다른 형태로 존재한다.
WO018274는 양전하를 띤 아미노다당류로서 키토산일 수 있고, 음전하를 띤 다당류로서 언급하고 있는 히알루론산으로부터 형성된 단순한 입자 복합체를 청구한다. 이 입자 복합체는 조절되지 않은 침전에 의한 방법에 따라서 형성된다. 다시 말하면, 입자들이 형성이 조절되도록 하는 가교제가 사용되지 않으며, 귀결되는 입자들은 정상적으로 불규칙하고 매우 분산되어 있다.
나아가, 다른 방법들 및 조성에 따라서 하이드로겔의 생산을 방어하는 일련의 특허들이 있다. 이들 가운데 우리는 다음을 주목해야 한다.
US4582865는 단독으로 내지는 셀룰로오스, 콜라겐, 크산틴, 카보메틸셀룰로오스 등과 같은 다른 친수성 폴리머 들과 조합하여 그들이 다이비닐설폰 (divinylsulphone)과 작용하게 했을 때에 얻어진 히알루론산 하이드로겔 또는 유도체의 준비를 방어한다.
WO0128602는 겔 또는 페이스트 형태로 된 주사가능한 처방의 준비를 개시하며, 골원성(osteogenic) 단백질의 해리를 위해 미네랄 구성인자로서 히알루론산의 벤질 에스테르 유도체, 골원성(osteogenic) 단백질 및 칼슘 트리포스페이트를 포함한다.
WO9009401은 히알루론산 하이드로겔 또는 유도체들에 관한 것으로, 폴리머 가교에 의해 얻어지며 만들어진 후에 인산 유도체와 상호작용하며, 여기서 포스페이트 에스테르 가교가 만들어진다. 이러한 하이드로겔은 필름, 튜브 등의 형태로서활성 성분 침전 이식으로서의 적용에 유용하다.
WO0230990은 두개 또는 그 이상의 아민 그룹(키토산을 포함하는)을 가진 양이온 폴리머를 가진 상호작용에 근거한 히알루론산의 가교된 아미드 유도체의 생산을 개시한다. 카보디이미드(carbodiimide)를 이용하는 이러한 화학작용을 수행하는데 카복실 그룹 활성 시약이 필수적이다. 이러한 히알루론산의 이미드 유도체는 겔, 막, 비드 등의 형태로 존재가능하다.
다시 말하면, 그들의 조성에 히알루론산을 포함하는 입자들(마이크로입자들 또는 나노입자들)의 생산에 관련된 일련의 문서가 존재한다. 우리는 입자크기가 1-100㎚인 마이크로스피어 또는 마이크로입자들, 입자크기가 1마이크론 이하인 나노스피어 또는 나노입자들간의 차이를 만들어야 한다.
매우 광범위한 입자크기 범위(나노에서 마이크로까지)를 주장하는 특허가 존 재한다 하더라도 마이크로입자들을 생산하는데 적용가능한 많은 기술들은 나노입자들이 형성되도록 하지는 못한다.
따라서 특허 WO89/03207 및 Benedetti 등., 조절된 해리의 저널13.33-41(1990)에 의한 자료는 상기 용매 증발방법에 따른 히알루론산 마이크로스피어의 생산을 보여준다. 보다 최근에, US6066340은 용매 추출 기술을 이용하는 상기 마이크로스피어의 획득가능성에 관한 것이다. 그럼에도 불구하고 상기 문서들은 나노입자들의생산을 언급하지 않고 상기에서 언급된 기술들에 따라서는 나노입자들의 형성을 달성하는 것이 불가능하다.
나아가, 마이크로입자 시스템에서 히알루론산의 점액접착성(mucoadhesive) 효과와 키토산 흡수 촉진 효과를 조합할 목적으로 히알루론산 및 키토산의 조합이 제한되었다. 이러한 마이크로입자 조합의 가치는 Lim 등.,J.Controll.Rel.66,2000,281-292 및 Lim 등.,Int. J.Pharm.23,2002,73-82에서 반영되었다. 이전의 문서와 함께 이들 마이크로입자들은 용매 에멀젼-증발기술에 의해 준비되어왔다.
문서 US2001053359는 코의 투여를 위해, 젤라틴, 키토산 또는 히알루론산 그러나 이들의 혼합물은 아닌 용액 또는 마이크로스피어의 형태로 존재하는 다른 물질들로 구성되는 항바이러스성 및 생체접착성의 조합을 제안한다. 상기 마이크로입자들은 분무 및 용배 에멀젼/증발과 같은 고전적인 기술에 의해 수득된다. 일단 수득되면 상기 마이크로입자들은 고전적인 화학 가교방법들에 의해 단단해진다.(디알데히드(dialdehydes) 및 디아세톤(diacetones))
문서 US2002197328 또한 마이크로입자들에 관한 것으로 분무에 의해 히알루론산으로부터 준비된다. 이전의 것에 비하여 차이는 고분자량 하이루론산 마이크로입자들(1,000,000달톤 이상)이 방어된다는 것이다. 비록 청구범위들이 1마이크론 이하의 입자들의 준비를 나타낸다 하더라도, 상기 분무(atomizing) 과정에 의해 획득된 상기 입자들은 나노입자들이 얻어지도록 하지는 못한다.
더욱 최근에 US20030026844는 입자크기 10㎚ - 200㎛의 다공성 입자들의 방어에 박차를 가해왔으며 그들의 표면에는 기능적인 이온 그룹을 가진다. 이들 입자들은 하나 또는 그 이상의 생체폴리머(히알루론산 및 키토산과 같은 다당류를 포함한)로부터 형성된다. 이 문서에 따르면, 상기 이온 그룹들은 이온화 가능한 계면활성제의 본질적 혼합에 의해 달성된다. 이러한 입자들의 형성에 대해 용매 추출 또는 증발, 분무(atomising), 코아세르베이션(coacervation) 및 초임계 유액(supercritical fluids)의 이용과 같은 상이한 방법들이 개시되어 있다. 상기 청구범위들이 1 마이크론 보다 더 작은 크기를 가진 입자들의 준비를 지적함에도 불구하고, 상기 문서에 개시된 방법들은 나노입자들이 얻어지도록 하지 못한다.
문서 WO-A-99/47130은 다중양이온(polycation)(키토산) 및 다중음이온(polyanion), 뿐만 아니라 적어도 하나의 생체활성 성분, 다중전해질(polyelectrolytic) 복합체의 형성동안 또는 형성 후에 적어도 하나의 가교제(글리옥살(glioxal), TSTU 또는 EDAP)으로 추가적으로 처리함으로써 얻을수 있는 나노입자들로부터 다중전해질(polyelectrolytic) 복합체를 가지는 나노입자에 관한 것이다.
문서 US6132750은 적어도 하나의 단백질(콜라겐, 젤라틴)을 포함하고 그들의 표면에 다당류(키토산 또는 글리코사미노글리칸스, 다른것들간에)를 나타내는 작은 크기 입자들(마이크로 및 나노 입자들)에 관한 것이다. 이들은 아미드 또는 에스테르 결합, 적합하게는 무수의 결합(anhydrous bond)을 형성하는 다기능적 아실화제와 함께 인터페디얼(Iinterfadial) 가교에 의해 형성된다.
자유 그룹들은 금속 이온들과 상호작용할 수 있는 그 표면에 존재하는 것이 바람직하다.
문서 WO9918934는 양으로 또는 음으로 하전된 폴리머로부터 형성된 핵과 양으로 또는 음으로 하전된 폴리머 둘의 조합으로부터의 코팅 형태로 구성되는 나노입자들에 관한 것이다. 그들의 생산 방법 동안에 초음파가 적용되어야 한다. 상기 입자들은 가교제(덱스트란 폴리알데이드, 광가교 폴리머 또는 글루타밀 트랜스퍼라아제)과 함께 그들의 상호작용에 의하여 안정화된다.
본 발명은 나노입자들에 관한 것으로 상기 나노입자는 바람직하게는 상기 폴리머의 상기 나트륨 염인 염 형태의 히알루론산을 포함하며, 천연의 양으로 하전된 폴리머, 바람직하게는 키토산으로서 이는 양자가 떨어져 나간(deprotonated) 형태의 히알루론산과 반응한다. 다중음이온 염은 제형에 포함되고, 양이온성 분자와 이온적으로 가교를 만들 수 있고, 젤화(gelling)을 유발하며, 바람직하게는 상기 인산 그룹으로부터 선택된다.
나노입자 형태에서의 히알루론산 및 키토산의 조합은 치료적 분야에서 높은 잠재력을 가지며 획득되는 시스템을 이끈다. 또한, 그들이 반대 전하를 가지기 때문에 양 폴리머로부터 얻어지는 이온 복합체의 가능성이 알려졌다. 복합체들과 나노입자들 사이의 차이점 또한 알려졌으며, 상기 복합체에 대한 나노입자들의 장점은 그들의 조성과 특성에 관한 더 큰 조절 뿐만 아니라 그들의 더 큰 안정성 때문이다. 상기 시스템에 안정성을 제공하기 위해 상기 화합물들 간에 화학적 결합을 형성하는 물질을 추가함으로써 가교형성되었다.
상기 언급한 바에 따라서, 본 발명은 나노입자 시스템을 얻기 위해 히알루론산과 키토산 두개의 폴리머의 조합에 관한 것으로, 키토산은 콜라겐 및 젤라틴과 같은 천연유래의 다른 양으로 하전된 폴리머로 치환될 수 있다. 마찬가지로, 조절된 방식으로 동일한 형성을 유발하고, 극도의 조건에서도 유기 용매의 이용과 함께 투여하는 나노입자들의 준비 방법이 규명되었다. 따라서, 이는 상기 시스템에 포함된 거대분자들의 통합을 유지하고, 분해되기 쉽다. 원하는 크기 범위의 나노입자들의 형성을 위해서는 양으로 하전된 폴리머의 젤화를 이끌며 동시에 히알루론산과 이온 상호작용을 하는 다중음이온 염의 첨가에 의존한다. 따라서 조절된 방식으로 일어나고, 상기 구성인자들간에 공유결합이 필요하지 않고도 상기 시스템에 안정성을 제공하며, 이온적 젤화 방법이다. 이러한 나노입자들은 그들의 생물학적 적용에 관하여 보다 큰 크기의 다른 시스템(마이크로입자들, 펠렛(pellets), 베다(vedas), 필름, 스펀지)에 비해 장점을 가진다. 실제로, 생물학적 시스템을 가지는 약물-해리 시스템의 상호작용은 그 크기에 의해 매우 영향을 받는다. 따라서, 나노입자들은 상피세포들과 점막을 교차할 수 있고 약물 수송 시스템으로 작용하는 능력이 있지만, 마이크로 입자들은 그러한 능력을 가지지 않는다. 이러한 시스템의 생체분배 또한 크기에 의해 매우 영향을 받는다. 최근 몇년동안 약물-해리 콜로이달 시스템에서 생성된 지식은 명확하게 규명된 경계가 콜로이달 시스템들과(1마이크론 이하) 및 마이크로입자 시스템 사이에 놓여지도록 되어왔다.
본 발명은 히알루론산 염 및 상기 글로코사미노글리칸과 상호작용 가능한 다른 친수성 폴리머로부터 형성된 나노입자들의 준비를 개시하며, 다중음이온 염에 의해 중재되어지는 상기 상호작용은 정전기적 상호작용을 확립함으로써 상기 시스템을 가교형성시킬 수 있다. 상기 입자들을 얻는 방법은 유기용매의 이용 뿐 아니라 결력한 조건을 피하는 간단한 방법이다. 또한 동일한 것을 얻기 위해 어떠한 종류의 화학 반응을 수행할 필요가 없고, 상기 가교형성 과정은 앞서 지적한 바와 같이 이온적이다.
첫번째 관점에 따르면, 본 발명은 1 ㎛ 이하의 히알루론산 나노입자의 제조방법에 관한 것으로, 소수성 또는 친수성 본성에 상관없는 활성성분을 포함한다. 본 방법은 하기 단계로 이루어진다.
a) 히알루론산 염의 수용액을 준비하는 단계; 바람직하게는 0.50 내지 5mg/mL 농도;
b) 양이온 폴리머의 수용액을 준비하는 단계; 바람직하게는 0.50 내지 5mg/mL 농도;
c) 히알루론산 염의 용액에 다중음이온 염(polyanionic salt)을 첨가하는 단계; 바람직하게는 0.25 내지 1.00mg/mL 농도;
d) 단계 b) 및 c)로부터 수득한 용액을 교반혼합하면서, 동시에 나노입자를 수득하는 단계.
상기 활성성분은 나노입자에 흡수되기 위해 용액 a), b) 또는 c) 중 하나, 또는 단계 d)에서 수득된 나노입자의 현탁액 중 하나에 용해된다.
두번째 관점에 따르면, 본 발명은 선행하는 방법에 따라서 수득한 나노입자들에 관한 것으로, 그 조성, 특징 및 형태, 히알루론산의 포함, 양으로 하전된 폴리머, 다중음이온 염 및 거대분자에 관한 특징들에 의해 결정된다.
부가적 관점에 의하면, 본 발명은 선행하는 나노입자들을 포함하는 의약품적 또는 화장료 조성물에 관한 것으로, 각각 하나 이상의 의약품적 또는 화장료적으로 수용가능한 첨가제를 함께 포함한다.
바람직한 실시예에 따르면, 히알루론산 염은 나트륨 염이다. 바람직하게는 상기 양으로 하전된 폴리머는 키토산일 것이며, 또한 콜라겐 또는 젤라틴을 이용할 수 있다.
또한 바람직하게는, 상기 다중음이온 염이 포스페이트 그룹으로부터 선택되어지며, 그 구조가 가지는 많은수의 음전하에 따라서 나트륨 트리폴리포스페이트를 모델로서 얻는다.
상기 입자들은 다른 비율로 상기 용액들의 부피를 혼합함으로써 형성된다. 이러한 방식으로 상기 나노입자들은 다른 히알루론산: 양이온 폴리머: 음이온 염 성분 에 관해 비율을 가지며, 1:0.5:0.1 내지 1:10:2 및, 바람직하게는 1:1:0.15 내지 1:10:1.5 사이로서 다양한다.
상기 히알루론산 입자들의 준비 방법은 저장동안에 그들을 유지하기 위해 부가적인 동결건조 단계를 포함할 수 있고, 따라서 그들의 초기 특성들을 유지한다.동결건조된 형태에서, 나노입자들은 로랜기간동안 저장되어지며, 필요시에는 최적 부피의 물을 가함으로써 쉽게 재생된다. 나아가, 상기 폴리머 잔기들 사이에 접근이 발생하고, 이는 폴리머 교차에서의 증가를 촉진하며, 가교제로서의 다중음이온의 효과를 상승시킴으로써 나노입자들의 가교 정도는 이 기간동안 증가한다.
입자 동결건조를 위해, 히알루론산이 동결방지 효과를 발휘하기 때문에 소량의 당을 첨가하는 것만이 필요하다.
상기 추가단계에 따라서, 본 발명은 히알루론산 나노입자들, 동결건조 형태의 양이온 폴리머 및 이들뿐 아니라 적어도 하나의 의약품적으로 또는 화장료적으로 수용가능한 첨가제를 포함하는 의약품적 또는 화장료적 조성물에 관련된다.
여기서 개시된 상기 나노입자들은 현탁액과 동결건조된 형태 모두에서 적합한 안정성을 가지며, 따라서 이들은 오랜시간동안 저장될 수 있다. 또한 이들이 인간 또는 동물 장기에 투여 이후에도 나노입자 형태로 유지되는 것을 증명하기 위해 이들의 안정성 역시 특정 생물학적 용액에서 연구되었다.
또한 그들의 조성에 히알루론산을 포함하는 나노입자들은 뮤신(점액에 존재하는 단백질)과 상호작용가능한 능력 때문에 뛰어난 점액접착 특성을 가진다고 증명되었고 이는 그들을 의약품적 또는 화장료적 시스템으로서 유용한 시스템으로 전환시킨다. 그들은 상이한 경로로 투여될 수 있고 관절내 주사에 의한 투여뿐 아니라그 중에서 점막 투여는 매우 중요하다.
히알루론산을 포함하는 나노입자들에 포함되어질 활성성분은 상기 제형이 의도하는 치료적 적용을 위하여 적합한 약물요법적 특성을 가진다. 인간 또는 동물의 장기에 흡수될 상기 거대분자의 효과는 투여 이후에 치료, 병을 방어하거나 최소화시키는 목적을 갖는다.
본 발명에 따라서, 상기 히알루론산 나노입자들 및 키토산과 같은 양이온 폴리머는 거대분자를 그들의 용해특징에 상관없이 흡수시키는데 적합하다. 상기 통합 능력은 흡수되는 거대분자에 의존하나, 일반용어로는 친수성 거대분자 및 소수성 특성의 거대분자들에 대하여 높을 것이다. 상기 활성성분은 약물, 비타민, 백신 등 또는 화장료 시약일 수 있다.
나노입자들에 포함되도록 고안된 거대분자는 그 생산에 이용된 두 수용약 중 하나에 이미 용해되어진다. 친유성 특성의 거대분자의 경우에는, 생산 기술에서 변형(variant)이 도입되었고 이에 따르면 활성성분은 소량부피의 물과의 혼합물 및 바람직하게는 아세트로니트릴, 바람직하게는 1:1의 최적비율의 물과 섞일수 있는 유기용매에 용해되며, 그 후 앞서 언급한 수용성 용액의 하나에 첨가되어 최종용액내에서 유기용매 무게 의 농도는 항상 10% 이하이다.
본 발명에서 개시된 나노입자의 가능성은 하나 이상의 거대분자를 포함하고 , 동일 용액내 또는 각각에서 용해될 수 있는 가능성은 흡수될 거대분자에 의존하며, 존재로부터 오는 화학적 또는 물리적 중 하나의 어떠한 형태의 상호작용도 피한다.
히알루론산 입자들은 1㎛ 이하의 평균직경을 가지고, 따라서 1㎛ 이하의 크기를 가진 폴리머로부터 형성된 콜로이달 시스템이라는 나노입자들의 정의에 해당된다. 그들의 크기는 그들이 포함하는 히알루론산의 양 뿐만 아니라 시스템 가교에 이용되는 다중음이온 염의 양, 그들이 포함하는 활성성분의 성질에 따라서 다양할 것이다.
그들의 표면 전하는 그들을 구성하는 폴리머들의 상이한 비율에 따라서 다양할 수 있다. 더욱 상세하게는 나노입자들의 표면 전하는 그들을 구성하는 히알루론산의 양과 가교형성하는 다중음이온 염에 따라서 매우 다양하다. 일반적으로 장기들의 생물학적 표면들로서 표면전하는 양의 값을 나타내고 특이하게는 점막은 음의 전하를 띤다는 점이 중요하다. 따라서, 나노입자들의 양 전하는 동일한 것과 상호작용하려는 경향이 있고, 결과적으로 목표 조직에 작용하는 나노입자 시스템에 관계된 거대분자를 선호할 것이다.
이러한 나노입자들의 형성에 포함된 히알루론산의 양은 추가적으로 상기 혼합된 거대분자의 해리를 조절하도록 기대되어지는데, 나노입자들은 인간 또는 동물 장기들로의 활성물질들의 조절되거나 지연된 해리를 위하여 고안된 매개체이기 때문이다.
다음은, 본 발명의 특징과 장점들의 보다 큰 이해를 위하여 참조가 이전의 설명을 설명적으로 완성하며 일련의 실시예로서 만들어질 것이며, 어떠한 방식으로든 이들의 의미는 제한됨이 없다.
하기 실시예에서 다음과 같은 약어들이 사용된다:
HANa: 히알루론산 나트륨염
CS: 키토산
TPP: 나트륨 트리포스페이트
FITC-BSA: 플루오레스세인(fluoresceine)으로 표지된 알부민
CsA: 시클로스포린(Cyclosporin) A
SLF: 모의 눈물
실시예 1
나트륨염 형태의 히알루론산 나노입자, 양이온 폴리머로서의 키토산 및 가교제로서의 나트륨 트리포스페이트가 전술한 방법에 따라 준비되었다. 히알루론산 염 및 나트륨 트리포스페이트 용액을 키토산 용액에 첨가하고, 30 분간 자석으로 교반 유지하여, 시스템이 안정한 나노입자 형태를 완전히 발생시키도록 하였다. 준비가 완료된 후, 표면 전하 (제타 포텐셜) 및 평균 직경이 측정되고, 생산수율이 계산된다 (이는 백분율로 표현되며, 혼합된 폴리머 중량에 대한 나노입자의 중량을 고려한다). 표 1 및 도 1, 2 및 3은 HA-Na, CS 및 TPP의 비율에 따른 상기 파라미터로서 얻어진 값들을 나타낸다.
Figure 112005074738255-PCT00001
실시예 2
나트륨염 형태의 히알루론산 나노입자, 양이온 폴리머로서의 키토산 및 가교제로서의 나트륨 트리포스페이트가 전술한 방법에 따라 준비되었다. 친수성 분자가 이어서 상기 조성물에 혼합되어, 전술한 목적을 위해 FITC-BSA를 선택했다. 그 pH (키토산 용액의 경우 3이고, 히알루론산 염 및 트리폴리포스페이트 용액의 경우 8 내지 8.5) 때문에 양쪽 용액에서 거대분자는 음으로 하전되고, 이 때문에 입자 형성에서의 간섭의 존재를 회피하기 위해 히알루론산을 함께 혼합했다.
30 %의 이론적 전하는 폴리머 중량에 대해 수립되었고, 본 발명의 방법에 따라 준비한 후, 캡슐화 효율을 측정했다 (λ=494nm의 가시 분광학에 의해 자유 단백질을 평가). 그 평균직경 역시 측정했다. 생산수율은 폴리머 및 혼합된 단백질의 중량을 고려하여 결정되었다. 이러한 최종 정보들을 고려하여, 입자들의 실제 전하용량을 결정할 수 있었다.
Figure 112005074738255-PCT00002
실시예 3
나트륨염 형태의 히알루론산 나노입자, 양이온 폴리머로서의 키토산 및 가교제로서의 나트륨 트리포스페이트가 전술한 방법에 따라 준비되었다. 이어서 소수성 분자가 상기 조성물에 혼합되었으며, 이를 위해 물 특히 상온의 물에 실질적으로 불용성인 면역조절제, 폴리펩타이드 시클로스포린 A를 사용하였다. 거대분자는 10 mg/mL의 농도로 아세트로니트릴/물 용액 (50 % V/V)에 미리 용해되었으며, 조제방법은 본 발명에서 하나의 변형례와 함께 이미 공개되었다. 이어서, 본 용액의 적은 부피, 약 200 μL를 키토산 용액에 첨가하고, 그 즉시 히알루론산 염 및 가교제를 함유한 용액을 첨가한다. 약제 캡슐화는 나노결정의 형태를 가지며, 이는 거대분자가 침전하는 것을 예방하고 나노입자의 혼합을 촉진함으로써, 신속한 제 2 용액의 첨가공정을 정당화한다.
CsA의 이론적 전하는 폴리머 중량에 대해 25 %에서 수립되었고, 일단 본 발명의 방법에 따라 준비된 후, 캡슐화 효율이 측정되었다 (λ=200nm의 자외선 분광학에 의해 자유 폴리펩타이드를 평가). 그 평균직경 역시 측정했다. 생산수율은 폴리머 및 혼합된 폴리펩타이드의 중량을 고려하여 결정되었다. 이러한 최종 정보들을 고려하여, 입자들의 실제 전하용량을 결정할 수 있었다.
Figure 112005074738255-PCT00003
실시예 4
나트륨염 형태의 히알루론산 나노입자, 양이온 폴리머로서의 키토산 및 가교제로서의 나트륨 트리포스페이트가 전술한 방법에 따라 준비되었다. 시스템의 시간에 따른 전개에 대한 정보 획득을 목적으로, 한달 동안, 입자 크기 및 표면 전하 측정이 수행되었다. 이를 위해, 상이한 양의 히알루론산을 가지고 상이한 제형이 선택되었다. 이론적 HANa/CS/TPP 비율은 1/2/0.4 (
Figure 112005074738255-PCT00004
), 1/2.5/0.25 (●), 1/3/0.5 (■), 1/3/0.66 (━) 및 1/10/1.5 (
Figure 112005074738255-PCT00005
)이었다. 도 4 및 5에 제시된 결과는 저장 도중 파라미터, 크기 및 제타 포텐셜의 적은 변동성을 나타내었다.
실시예 5
히알루론산의 나노입자, 키토산 및 TPP가 본 발명에 따라 준비되었다. 소수성 분자, CsA를 실시예 3에 기재된 형태로 혼합시켰다. 이어서, 시스템의 시간에 따른 안정성을 체크하기 위해 1 주일에 걸쳐 나노입자의 직경을 측정하였다. 약제가 입자 내에 혼합되었고, 결정 성장의 타입이 관찰되지 않음에 따라 나노결정의 형태로 침전되지 않음이 입증되었다. CsA의 이론적 전하가 나노입자 질량에 대해 25 %에서 설정되었다. 입자-형성 폴리머 및 가교제의 비율, HANa/CS/TPP는 1/2/0.4 (
Figure 112005074738255-PCT00006
) 및 1/3/0.5 (■)이었다.
실시예 6
나트륨염 형태의 히알루론산 나노입자, 양이온 폴리머로서의 키토산 및 가교제로서의 나트륨 트리포스페이트가 전술한 방법에 따라 준비되었다. 1/2/0.4의 비율을 갖는 HANa/CS/TPP가 사용되었으며, 동결건조 공정에 사용되는 동결방지제의 타입이 상기 크기를 가질 때의 효과가 본 입자들에서 체크되었다. 냉동건조되는 현탁액에서 나노입자의 농도에 대한 영향이 또한 평가되었다. 예비 분석 후, 두가지 당, 글루코스 및 트레할로스가 동결방지제로서 선택되었고, 그 농도는 5 % (w/V)로 설정, 유지되었다.
실시예 7
본 발명의 방법에 의해 개발되고 5 % (w/V) 글루코스의 존재하에서 동결건조된 나노입자를, pH 7.4 및 고농도의 이온을 갖는 SLF에서 성장시켰다. 선택된 제형은 상기 실시예에서와 동일했다. 24 시간 동안 입자에 대한 평균 직경 측정이 이루어졌다.
실시예 8
나트륨염 형태의 히알루론산 나노입자, 양이온 폴리머로서의 키토산 및 가교제로서의 나트륨 트리포스페이트가 전술한 방법에 따라 준비되었다. 개발된 제형은 1/2/0.4의 HANa/CS/TPP 조성비를 가지고, 동결방지제로서 5 % 글루코스를 사용하여 48 시간 동안 동결건조시켰다. 이어서, SLF 및 이를 위한 4 % 뮤신 용액을 사용하여 점액 접착성 연구가 수행되었다.
히알루론산은 겔-형태로서 점탄성 거동을 갖는 폴리머이다. 현탁액의 경우, 유동학적 거동은 보다 복잡하며; 점도는 입자의 표면 특성에 많이 영향 받는다.
나노입자들의 점액 접착성은 50 %에서 제조된 나노입자/뮤신, 나노입자/SLF 및 뮤신/SLF의 혼합물로부터 측정되었다. 탄성 모듈값 (G') 및 점성 모듈 (G")을 측정함으로써, 다른 두 혼합물의 합과 관련하여 첫번째 혼합물에 대한 상승작용의 존재는 시스템이 점액 접착성질을 가짐을 나타낸다. 사용된 수식은 다음과 같다:
G'(') = G'(') 나노입자 - 4% 뮤신 - (G'(') 나노입자 - SLF + G'(') 4% 뮤신 - SLF)
탄성 모듈 및 점성 모듈 결과는 도 10 및 11에 도시되었다.

Claims (24)

  1. 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하나 이상의 활성성분의 투여를 위한, 직경 1 ㎛ 이하의 나노입자의 제조방법:
    a) 히알루론산 염의 수용액을 준비하는 단계;
    b) 양이온 폴리머의 수용액을 준비하는 단계;
    c) 히알루론산 염의 용액에 다중음이온 염(polyanionic salt)을 첨가하는 단계;
    d) 단계 b) 및 c)로부터 수득한 용액을 교반혼합하여 나노입자를 수득하는 단계
    이 중 상기 활성성분은 수득된 용액 a), b) 또는 c) 중 하나, 또는 단계 d)에서 수득된 나노입자의 현탁액 중에 용해되어 나노입자에 흡수됨.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 히알루론산 염 용액은 0.50 내지 5 mg/mL의 농도로 준비되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항 및 제 2 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 양이온 폴리머 용액은 0.5 내지 5 mg/mL의 농도로 준비되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 음이온 염은 0.25 내지 1.00 mg/mL의 농도로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성성분은 거대분자인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 거대분자가 친유성을 갖는 경우, 상기 거대분자는 용액 a) 또는 b) 중 하나에 혼합되기 전에, 물 및 수혼화성 유기용매의 혼합물에 용해되며, 여기서 최종 용액의 유기용매 농도는 10 중량% 이하인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 유기용매는 아세트로니트릴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 히알루론산 염은 나트륨 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 양이온 폴리머는 키토산인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 양이온 폴리머는 콜라겐 또는 젤라틴인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다중음이온 염은 나트륨 트리폴리포스페이트인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    최종 용액에서의 히알루론산 : 양이온 폴리머 : 다중음이온 염의 비율은 1:0.5:0.1 내지 1:10:2인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    최종 용액에서의 히알루론산 : 양이온 폴리머 : 다중음이온 염의 비율은 1:1:0.15 내지 1:10:1.5인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 d) 이후,
    e) 저감된 양의 당 존재 하에서 수득된 나노입자를 동결건조하는 단계
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 단계 e) 이후,
    f) 동결건조된 나노입자를 재생하는 단계
    를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 하나에 의해 수득가능한, 활성성분의 투여를 위한 나노입자.
  17. 히알루론산 염, 양이온 폴리머, 다중음이온 염 및 활성성분을 포함하는 것을 특징으로 하는, 활성성분의 투여를 위한 나노입자.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 활성성분은 거대분자인 것을 특징으로 하는 나노입자.
  19. 제 17 항 및 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 히알루론산 염은 나트륨 염인 것을 특징으로 하는 나노입자.
  20. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 양이온 폴리머는 키토산인 것을 특징으로 하는 나노입자.
  21. 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 양이온 폴리머는 콜라겐 또는 젤라틴인 것을 특징으로 하는 나노입자.
  22. 제 17 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다중음이온 염은 나트륨 트리포스페이트인 것을 특징으로 하는 나노입자.
  23. 제 16 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 나노입자를 포함하는 것을 특징으로 하는, 의약품용 또는 화장품용 조성물.
  24. 제 16 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 나노입자의, 국소투여나 비경구적투여 또는 점막 상에의 적용을 위한 의약품용 조성물의 조제에 있어서의 용도.
KR1020057024506A 2003-06-20 2004-06-17 히알루론산 나노입자들 KR20060065585A (ko)

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ESP200301456 2003-06-20
ES200301456A ES2226567B1 (es) 2003-06-20 2003-06-20 Nanoparticulas de acido hialuronico.

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