JP6162943B2 - ヒアルロナンを含むナノ粒子 - Google Patents
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Description
皮膚の角層細胞層は、外界からの異物の侵入を防ぐためにバリア機能を有しており、有効成分が角層細胞層内に到達しにくい。
特に、有効成分が高分子化合物である場合には、高分子化合物が低浸透性であるため角層細胞層内に浸透しにくく、有効成分が皮膚表面で凝集してしまう。
特許文献1には、核酸、オリゴ核酸、又はその誘導体;カチオン性ポリマー又はカチオン性脂質若しくはそれを含む集合体;及びアニオン性ポリマーを含む複合体の凍結乾燥体が記載されている。
d)前記b)およびc)において得られた溶液を撹拌混合し、自然発生的にナノ粒子を得ることを含んでなり、前記a)、b)またはc)において得られた溶液のうち1つに、あるいは前記d)において得られたナノ粒子の懸濁液に、前記活性成分を溶解させ、ナノ粒子に吸着させる、方法が記載されている。
そこで、本発明は、ヒアルロナンを含む複合粒子であって、微小な粒径を有するものを提供することを課題とする。
また、本発明は、ヒアルロナンを含むナノ粒子を製造する方法であって、新規な方法を提供することを課題とする。
また、このような複合粒子は、凍結乾燥した後、水に再溶解した際の粒子安定性にも優れることを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、以下のとおりである。
前記カチオン性ポリマーに対する親和性がヒアルロナンに比して高いアニオン性ポリマーを組み合わせた三元系複合粒子は、このアニオン性ポリマーを組み合わせない二元系複合粒子に比して、微細な粒子となる。
また、複合粒子の凍結乾燥時および再水和後の安定性が顕著に高まる。すなわち、ヒアルロナンとカチオン性ポリマーの二元系複合粒子は、凍結乾燥後、水に再溶解した際に、凝集を起こしやすいという問題があったが、本発明の三元系複合粒子は、このような条件でも問題となるような粒子径の増大を起こしにくい。すなわち、凍結乾燥時および再水和後の安定性が高いものである。
また、前記カチオン性ポリマーは、好ましくは、カチオン性基又は水中でカチオン化することのできる官能基を一分子中に7個以上有する。
本発明の好ましい形態では、前記カチオン性ポリマーは、プロタミン、ポリリジンなどのポリペプチドやタンパク、あるいはポリエチレンイミンのような合成高分子である。
このようなカチオン性ポリマーを用いた粒子は、安定性に優れる。
例えば、前記硫酸化多糖は、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、フコイダン、ケラタン硫酸、又はヘパリンから選ばれる。
このようなアニオン性ポリマーを用いた粒子は、安定性に優れる。
このような複合粒子は、安定性に優れる。
ヒアルロナンを水に溶解する工程と、
前記カチオン性ポリマーを水に溶解する工程と、
前記アニオン性ポリマーを水に溶解する工程と、
ヒアルロナン溶液、カチオン性ポリマー溶液、及びアニオン性ポリマー溶液を混合撹拌する工程と、
を含む。
このような製造方法により、小さな粒子径の複合粒子を容易に製造することが可能となる。
これにより、より小さな粒子径の複合粒子を容易に製造することが可能となる。
本発明の複合粒子は、それ自体を有効成分として、又は皮膚の角質層内に他の有効成分を送達するためのキャリアとして、使用することが可能である。
まず、複合粒子を形成する各成分について説明する。
本発明で用いられるヒアルロナンは、D−グルクロン酸およびD−N−アセチルグルコサミンの二糖を繰り返し単位とする多糖である。
後に詳述する本発明の方法を用いることにより、600kDa以上の大きい分子量のヒアルロナンを用いても、100nm以下のナノ粒子を形成することが可能である。
ヒアルロン酸塩を形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
ヒアルロナンは、市販品を用いることが可能である。
本発明で用いられるカチオン性ポリマーは、少なくとも水中でカチオン性を示し、ヒアルロナンに対して親和性を有するものである。ただし、本発明で用いられるカチオン性ポリマーから、キトサンは除かれる。本発明で用いられるカチオン性ポリマーは、好ましくは、天然又は合成タンパク質、又は合成高分子である。また、本発明で用いられるカチオン性ポリマーは、好ましくは、カチオン性基又は水中でカチオン化することのできる官能基を一分子中に7個以上有するものである。
カチオン性基又は上述した官能基として、カチオン性アンモニウム基やグアニジノ基、または、陽イオン化することのできる1級、2級、または3級のアミノ基やイミノ基が挙げられる。本発明のカチオン性ポリマーは、これらの基をポリマーの側鎖、または主鎖中に含有するものである。
このようなカチオン性ポリマーを用いることにより、後述するアニオン性ポリマーとの相互作用により、形成される複合粒子を強固なものとすることができ、複合粒子が微小化され、また、粒子の安定性が高まる。
例えば、前記カチオン性ポリマーは、ポリペプチドやタンパクである。このようなポリペプチドとして、プロタミン、ポリリジンなどが好ましく用いられる。
中でも、プロタミンが好ましく用いられる。プロタミンは、魚類の精巣から抽出されるタンパク質の主要な成分であり、アルギニン残基を主要な構成単位とする。
また、カチオン性ポリマーとしては、ポリエチレンイミン、ポリブレン、DEAE−デキストラン、ポリ(メタクリル酸ジエチルアミノエチル)等も用いることができる。
カチオン性ポリマーの分子量は、用いるカチオン性ポリマーの種類に応じて、毒性などを考慮して選択することができる。
例えば、プロタミンの分子量は、硫酸塩として、例えば3〜7kDa、好ましくは4〜6kDa程度、ポリエチレンイミンの分子量は、例えば2〜80kDa程度である。ポリリジンは2〜100kDa程度、DEAE−デキストランは、30〜700kDa程度のもの、ポリ(メタクリル酸ジエチルアミノエチル)は3〜1000kDa程度、ポリブレンは10〜500kDa程度のものが挙げられる。
本発明で用いられるヒアルロナン以外のアニオン性ポリマーは、前記カチオン性ポリマーに対する親和性が、ヒアルロナンのカチオン性ポリマーに対する親和性より高いものである。
複合粒子における第三の成分としてカチオン性ポリマーに対する親和性がヒアルロナンよりも高いアニオン性ポリマーを用いることにより、形成される複合粒子を強固なものとすることができ、粒子同士の凝集を防ぐことが可能となる。
硫酸化ポリマーとしては、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、フコイダン、ケラタン硫酸、ヘパリンなどの硫酸化多糖や、硫酸化ポリビニルアルコールなどの強酸性ポリマーが挙げられる。
カルボキシル基高含有ポリマーは、ヒアルロナンよりもカチオン性ポリマーに対して親和性が高いものとなるように多量のカルボキシル基を有しているポリマーと定義される。
カルボキシル基高含有ポリマーとしては、ポリアクリル酸、ポリアルギン酸、ポリアスパラギン酸などのカルボキシル基高含有ポリマーなどが挙げられる。
本発明の複合粒子を皮膚外用剤、化粧料などに用いる場合には、その安全性から硫酸化多糖を用いることが特に好ましい。
前記アニオン性ポリマーの分子量は、特に制限されないが、コンドロイチン硫酸を用いる場合は、5〜80kDa程度のものを用いることができる。また、10〜15000kDa程度のものを用いることが可能である。
本発明の複合粒子は、上述したヒアルロナン、カチオン性ポリマー、及びカチオン性ポリマーに対する親和性がヒアルロナンよりも高いアニオン性ポリマーの3成分を含む。
複合粒子における各成分の割合は、以下を基準とすることができる。なお、以下の基準は、仕込み質量%である。
ヒアルロナン:好ましくは20〜50質量%、さらに好ましくは25〜45質量%、より好ましくは30〜40質量%
カチオン性ポリマー:好ましくは15〜45質量%、さらに好ましくは20〜40質量%、より好ましくは25〜35質量%
アニオン性ポリマー:好ましくは20〜50質量%、さらに好ましくは25〜45質量%、より好ましくは30〜40質量%
本発明では、上述した3成分の水溶液を混合撹拌することにより複合粒子を製造することができる。
(1)ヒアルロナン溶液の調製
ヒアルロナン水溶液を調製する。
ヒアルロナン水溶液におけるヒアルロナンの濃度は、好ましくは5〜5000μg/mL、さらに好ましくは10〜1000μg/mLである。
このような濃度に調節しておくことにより、後の工程でカチオン性ポリマーと混合した際に、粒子の不要な凝集を回避することができる。
カチオン性ポリマー水溶液を調製する。
カチオン性ポリマー水溶液におけるカチオン性ポリマーの濃度は、好ましくは5〜5000μg/mL、さらに好ましくは10〜1000μg/mLである。
このような濃度に調節しておくことにより、後の工程でヒアルロナン水溶液、アニオン性ポリマー水溶液と混合した際に、粒子の不要な凝集を回避することができる。
アニオン性ポリマー水溶液におけるアニオン性ポリマーの濃度は、好ましくは5〜5000μg/mL、さらに好ましくは10〜1000μg/mLである。
このような濃度に調節しておくことにより、後の工程でヒアルロナン水溶液、カチオン性ポリマー水溶液と混合した際に、粒子の不要な凝集を回避することができる。
続いて、調製したヒアルロナン溶液、カチオン性ポリマー溶液、アニオン性ポリマー溶液を混合する。
各溶液の混合割合は、例えば以下を基準として決定することが好ましい。
カチオン性ポリマーの量は、カチオン性基(カチオンになりうる官能基)が、ヒアルロン酸とこれ以外のアニオン性ポリマーのアニオン性基(アニオンになりうる官能基)の総和のモル比にして0.6倍〜10倍程度となるような量とすることが好ましい。
カチオン性ポリマーとしてプロタミンを用いる場合には、ヒアルロナン1質量部に対し、プロタミンが、好ましくは0.3〜5質量部、より好ましくは0.5〜2.5質量部である。
ヒアルロナン以外の前記アニオン性ポリマーの量は、ヒアルロナン1質量部に対し、好ましくは0.3〜3質量部、さらに好ましくは0.5〜2.5質量部である。
混合後の溶液に対するカチオン性ポリマーの濃度が、好ましくは3〜300μg/mL、さらに好ましくは10〜100μg/mLである。
混合後の溶液に対するアニオン性ポリマーの濃度が、好ましくは3〜300μg/mL、さらに好ましくは10〜100μg/mLである。
また、溶液における各成分の濃度は、荷電官能基の濃度にして0.03mMより大きくすること、例えば0.1〜1mM程度とすることが、複合粒子の製造効率の点から好ましい。また、上述した3成分を用いることで、上記のような濃度範囲で調整しても微粒子を製造することが可能となる。
混合の順序は特に制限されないが、アニオン性ポリマー溶液を、予めヒアルロナン溶液と混合しておいて、ここに、カチオン性ポリマー溶液を混合する方法が、作製される粒子を微小化する観点から特に好ましい。
また、凍結乾燥後、再水和(再溶解)することも可能である。
ヒアルロン酸ナトリウム(平均分子量 730kDa)MRCポリサッカライドより譲渡
プロタミン ナカライテスクより購入
コンドロイチン硫酸(平均分子量 10kDa、サメ由来)生化学工業より譲渡
表1に示す仕込比(単位は体積%、表2、表4、表5も同じ。)にて、各成分の溶液を混合し、以下の方法により複合粒子を作製した。作製した複合粒子の、平均粒子径を測定した。
すなわち、溶媒として水を用いて、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液とコンドロイチン硫酸水溶液を調製し、これを混合撹拌した後、さらにプロタミン水溶液を混合撹拌し、複合粒子を形成した。
なお、混合撹拌に用いた各水溶液の濃度は、荷電官能基の濃度にして0.5mMであった。
複合粒子の作製後、20分間放置したのち、純水で10倍に希釈し、粒子径の測定に供した。
複合粒子の平均粒子径は、ナノサイザー(MALVERN Zetasizer Nano ZS)を用いて測定した。
表1に、得られた複合粒子の直径50 nm 以下、および100 nm以下のものの割合(体積%)を示す。
これにより、ヒアルロナン、プロタミン(カチオン性ポリマー)の二元複合粒子に比して、これらにコンドロイチン硫酸(アニオン性ポリマー)を組み合わせた三元複合粒子は、より微細な粒子径となることが分かった。
これより、3成分の仕込み比は、ヒアルロナンに対し、プロタミンを荷電官能基モル比で1〜2倍程度、コンドロイチン硫酸を荷電官能基モル比で0.5〜2倍程度とすることが好ましいことが分かった。さらに、ヒアルロナンに対し、プロタミンを荷電官能基モル比で1〜1.5倍程度、コンドロイチン硫酸を荷電官能基モル比で0.8〜1.2倍程度とすることが好ましいことが分かった。
次に、混合撹拌に用いる各水溶液の濃度を、荷電官能基の濃度にして0.1mMとして試験例1と同様に二元複合粒子と三元複合粒子を作製し、それらの粒度分布を測定した。
表2に、得られた複合粒子の直径50 nm 以下、および100 nm以下のものの割合(体積%)を示す。
試験例1の結果と合わせ、特に低濃度で複合粒子を調製する場合に、三元複合粒子とすることで粒子を極微細化することができることが分かった。
すなわち、本発明の複合粒子の製造方法を用いることにより、効率的に極微細な複合体粒子を製造することができる。
次に、表3に記載の混合順序にて複合粒子を作製し、同様に粒度分布を測定した。
各成分の仕込み比(電荷比)は、コンドロイチン硫酸(CS):ヒアルロン酸Na(HA):プロタミン(PRT)=1:1:1とした。
表3に結果を示す。
これより、ヒアルロナンとアニオン性ポリマーを混合した後に、カチオン性ポリマーを混合する方法により、複合粒子を微粒子化できることが分かった。
次に、試験例1で作製した複合粒子を凍結乾燥したのち、純水に再水和し、同様に粒度分布を測定した。
表4に結果を示す。
これにより、ヒアルロナン、プロタミン(カチオン性ポリマー)の二元複合粒子に比して、これらにコンドロイチン硫酸(アニオン性ポリマー)を組み合わせた三元複合粒子は、凍結乾燥時、及び再水和後の安定性に優れることが分かった。
また、凍結時および再水和時3成分の仕込み比は、ヒアルロナンに対し、プロタミンを荷電官能基モル比で1〜2倍程度、コンドロイチン硫酸を荷電官能基モル比で0.5〜2倍程度とすることが好ましいことが分かった。さらに、ヒアルロナンに対し、プロタミンを荷電官能基モル比で1〜1.5倍程度、コンドロイチン硫酸を荷電官能基モル比で0.8〜1.2倍程度とすることが好ましいことが分かった。
一方、No.2の三元複合粒子は、凍結乾燥前は、100nm以下の粒子が55%、50nm以下の粒子が28%を占めていた。そして、凍結乾燥後でも、100nm以下の粒子が39%、50nm以下の粒子が27%を占めており、ナノ粒子を十分に維持していることがわかる。
これより、三元複合体粒子は、二元複合体粒子に比して、凍結乾燥時、および再水和後の安定性に優れることが分かった。
次に、混合撹拌に用いる各水溶液の濃度を、荷電官能基の濃度にして0.01mMとして、表5の仕込み比にしたがって、二元複合粒子と三元複合粒子を作製し、それらの粒度分布を測定した(単位は体積%)。三元複合粒子は、プロタミン水溶液とコンドロイチン硫酸水溶液を混合し、次いでヒアルロン酸ナトリウム水溶液を混合することにより、作製した。
表5に、得られた複合粒子の平均粒子径を示す。
また、図1、2に、各複合粒子の粒度分布を示す。
また、No.2の三元複合粒子は、80体積%近くが40nm以下の粒子径であった。
試験例1の結果と合わせ、さらに低濃度で複合粒子を調製する場合に、三元複合粒子とすることで粒子を極微細化することができることが分かった。
次に、混合撹拌に用いる各水溶液における荷電官能基の濃度をさまざまに変化させ、三元複合粒子を作製し、それらの粒度分布を測定した。なお、3成分の仕込み比(電荷比)は、1:1:1とした。
図3に、各複合粒子の粒子径の変化を、図4に各複合粒子の粒度分布を示す。
その結果、各水溶液の濃度が小さくなるにつれ、粒子径が小さくなった。また、濃度が5μMのとき粒子径は最小(30.7nm)となった。
次に、混合撹拌に用いる各水溶液の濃度を、荷電官能基の濃度にして1mMとして、試験例6と同様に三元複合粒子を作製し、経時的な粒子径の変化を測定した。
図5に、各複合粒子の平均粒子径の変化を、図6に各時点での粒度分布を示す。
その結果、作製直後から約7日後までは、平均粒子径及び粒度分布共に変化はなかった。また、28日後には、わずかに大きな粒子径のものが出現したものの、粒度分布に大きな変化はなかった。これにより、三元複合粒子は、経時安定性に優れることが分かった。
Claims (10)
- ヒアルロナンを含む複合粒子であって、
カチオン性ポリマー(ただし、キトサンを除く。)及びヒアルロナン以外のアニオン性ポリマーを含み、
前記アニオン性ポリマーは、前記カチオン性ポリマーに対する親和性がヒアルロナンに
比して高いことを特徴とする、複合粒子。 - 前記カチオン性ポリマーは、天然又は合成タンパク質、又は合成高分子である、請求項
1に記載の複合粒子。 - 前記カチオン性ポリマーは、カチオン性基又は水中でカチオン化することのできる官能
基を一分子中に7個以上有する、請求項1又は2に記載の複合粒子。 - 前記カチオン性ポリマーは、プロタミン、ポリリジンから選ばれる、請求項2又は3に
記載の複合粒子。 - 前記アニオン性ポリマーは、硫酸化多糖である、請求項1〜4のいずれかに記載の複合
粒子。 - 前記硫酸化多糖は、コンドロイチン硫酸、デキストラン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタ
ン硫酸、フコイダン、ケラタン硫酸、又はヘパリンである、請求項5に記載の複合粒子。 - 請求項1〜6のいずれかに記載の複合粒子の製造方法であって、
ヒアルロナンを水に溶解する工程と、
前記カチオン性ポリマーを水に溶解する工程と、
前記アニオン性ポリマーを水に溶解する工程と、
ヒアルロナン溶液、カチオン性ポリマー溶液、及びアニオン性ポリマー溶液を混合撹拌
する工程と、
を含む、複合粒子の製造方法。 - ヒアルロナン溶液と、アニオン性ポリマー溶液を混合撹拌した後に、この混合溶液とカ
チオン性ポリマー溶液とを混合撹拌することを特徴とする、請求項7に記載の複合粒子の
製造方法。 - 前記ヒアルロナン溶液、カチオン性ポリマー溶液及びアニオン性ポリマ―溶液を混合撹
拌する工程において、混合後の溶液におけるヒアルロナンの濃度が3〜300μg/mL
、前記カチオン性ポリマーの濃度が3〜300μg/mL、及び前記アニオン性ポリマー
の濃度が3〜300μg/mLとなるように混合撹拌することを特徴とする、請求項7又
は8に記載の複合粒子の製造方法。 - 請求項7〜9の何れか一項に記載の製造方法によって製造された、複合粒子。
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