EA022624B1 - Ингибиторы вируса гепатита c - Google Patents

Ингибиторы вируса гепатита c Download PDF

Info

Publication number
EA022624B1
EA022624B1 EA201391637A EA201391637A EA022624B1 EA 022624 B1 EA022624 B1 EA 022624B1 EA 201391637 A EA201391637 A EA 201391637A EA 201391637 A EA201391637 A EA 201391637A EA 022624 B1 EA022624 B1 EA 022624B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrrolo
dimethyl
oxy
diazacyclopentadecin
carbamoyl
Prior art date
Application number
EA201391637A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391637A1 (ru
Inventor
Шелдон Хиберт
Рамкумар Раджамани
Ли-Цян Сунь
Эрик Мулл
Эрик П. Гиллис
Майкл С. Баушер
Цянь Чжао
Николас А. Минвелл
Кишоре В. Рендучинтала
Кандхасами Саркунам
Пуличарла Нагалакшми
П.В.К. Суреш Бабу
Пол Майкл Скола
Original Assignee
Бристол-Майерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46172898&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022624(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Майерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Майерс Сквибб Компани
Publication of EA201391637A1 publication Critical patent/EA201391637A1/ru
Publication of EA022624B1 publication Critical patent/EA022624B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/204—IL-6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2053—IL-8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Описаны ингибиторы вируса гепатита С, имеющие общую формулу (I)Также описаны композиции, содержащие соединения, и способы применения этих соединений для ингибирования HCV.

Description

Настоящее изобретение, в целом, относится к противовирусным соединениям и, более конкретно, к соединениям, которые могут ингибировать функцию протеазы N83 (также называемой в данном документе как сериновая протеаза), кодируемой вирусом гепатита С (НСУ), к композициям, содержащим указанные соединения, и к способам ингибирования функции протеазы N83.
Уровень техники
НСУ является самым распространенным патогеном человека, которым инфицировано приблизительно 170 миллионов человек во всем мире, что примерно в пять раз превышает количество инфицированных вирусом иммунодефицита человека типа 1. У существенной части НСУ-инфицированных индивидуумов в дальнейшем развивается тяжелое прогрессирующее заболевание печени, включая цирроз печени и гепатоклеточную карциному.
В настоящее время в наиболее эффективной терапии НСУ используется комбинация альфаинтерферона и рибавирина, что приводит к устойчивой эффективности у 40% пациентов. Последние клинические результаты показывают, что пегилированный альфа-интерферон превосходит немодифицированный альфа-интерферон в качестве монотерапии. Однако даже при экспериментальных терапевтических режимах с использованием комбинаций пегилированного альфа-интерферона и рибавирина значительная часть пациентов не имеет устойчивого снижения вирусной нагрузки. Так что существует очевидная и давно ощущаемая необходимость разработки эффективных терапевтических средств для лечения НСУ-инфекции.
НСУ относится к вирусам, содержащим одноцепочечную (+)РНК. На основании сравнения расшифрованной аминокислотной последовательности и значительного сходства в нетранслируемой 5'области РНК НСУ относят к отдельному роду семейства флавивирусов (ПаумгМае). Вирусные частицы всех членов семейства флавивирусов представляют собой покрытые оболочкой вирионы, геном которых состоит из одноцепочечной (+)РНК, которая кодирует все известные специфичные вирусные белки и транслируется как одна непрерывная открытая рамка считывания.
Обнаруживается значительная гетерогенность нуклеотидной и кодируемой аминокислотной последовательности в различных областях генома НСУ. Было охарактеризовано шесть основных генотипов и описано более 50 подтипов. Основные генотипы НСУ различаются в их распределении по всему миру, и клиническое значение генетической гетерогенности НСУ остается неясным несмотря на многочисленные исследования возможного влияния генотипов на патогенез и терапию. Геном НСУ, представляющий собой одноцепочечную РНК, содержит приблизительно 9500 нуклеотидов и имеет единственную открытую рамку считывания (ОКТ), кодирующую один большой полипротеин, состоящий из приблизительно 3000 аминокислот. В инфицированных клетках данный полипротеин расщепляется в нескольких сайтах клеточными и вирусными протеазами, что приводит к образованию структурных и неструктурных (N8) белков. В случае НСУ образование зрелых неструктурных белков (N82, N83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Α и Ν85Β) зависит от двух вирусных протеаз. Первая протеаза расщепляет по соединению N82^83, вторая является сериновой протеазой, содержащейся в ^концевом домене N83 и опосредует все последующие расщепления в направлении N83, как в цис- на сайте расщепления №3-№4А, так и в транс- на оставшихся сайтах №4А-№4В, №4В-№5А, №5А-№5В. Белок №4А, по-видимому, является многофункциональным белком и играет роль кофактора протеазы N83, и участвует в мембранной локализации N83 и других компонентов репликации вируса. Образование комплекса белка N83 с №4А является существенным для эффективного процессинга полипротеина, повышая протеолитическое расщепление на всех сайтах. Белок N83 также проявляет нуклеозидтрифосфатазную и РНК геликазную активности. Белок №5В является РНК-зависимой РНК-полимеразой, которая вовлекается в репликацию НСУ.
В настоящем изобретении предложены пептидные соединения, которые могут ингибировать функционирование протеазы N83, например, в комбинации с протеазой №4А. Кроме того, в настоящем изобретении описывается введение комбинированной терапии пациенту, согласно которой соединение, в соответствии с настоящим изобретением, являющееся эффективным для ингибирования протеазы N83 НСУ, может быть введено совместно с дополнительными соединениями, обладающими противовирусной активностью в отношении НСУ. Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где р имеет значение 1 или 2; = представляет собой одинарную или двойную связь;
К1 выбран из
где К1 присоединен к основному молекулярному фрагменту через любой замещаемый атом углерода в группе;
т имеет значения 0, 1 или 2; η имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
Х0 выбран из СН и Ν;
X1 выбран из СН и Ν;
X2 и X3 независимо выбраны из СН, С(Ка) и N при условии, что по меньшей мере один из X1, X2 и X3 является отличным от Ν;
каждый Ка независимо выбран из алкенилокси, алкокси, алкоксиалкокси, алкила, бензодиоксанила, карбоксамидо, карбокси, карбоксиалкокси, циано, циклоалкилалкокси, циклоалкилокси, дейтероалкокси, диалкиламино, гало, галоалкила, галоалкокси, галоалкоксикарбонила, гидрокси, морфолинила, фенила, пиперазинила, пиразолила и пиридинила, пирролидинила, где указанные морфолинил, фенил, пиперазинил, пиридинил и пирролидинил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из алкокси, алкила, алкилсульфонила, гало, галоалкокси, галоалкила и морфолинила; и где две соседние Ка группы, совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, могут необязательно образовывать кольцо, выбранное из диоксанила, диоксоланила, морфолинила, пиранила и фенила, где данное кольцо необязательно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила и гало;
Кь представляет собой алкил;
Кх выбран из метила и этила;
Ку и Κζ независимо выбраны из водорода и гидрокси; при условии, что когда =2222 представляет собой двойную связь, Ку и Κζ каждый представляет собой водород;
К2 выбран из водорода, алкила, гало, галоалкокси, галоалкила и гидроксиалкила; и
К3 выбран из водорода, алкоксиалкоксикарбонила, алкоксикарбонила, алкиламинокарбонила, алкилкарбонила, циклоалкилалкоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилоксикарбонила, дейтероалкоксикарбонила, дейтерогалоалкоксикарбонила, диалкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонилкарбонила, галоалкоксикарбонила, галоалкиламинокарбонила, галоалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, фенилкарбонила и фенилоксикарбонила, где циклоалкильная часть указанных циклоалкилалкоксикарбонила, циклоалкилкарбонила и циклоалкилоксикарбонила, гетероциклильная часть указанных гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила, и фенильная часть указанных фенилкарбонила и фенилоксикарбонила необязательно замещена одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, алкиламино, алкилкарбонила, циклоалкила, диалкиламино, гало, галоалкокси и галоалкила.
Согласно первому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где т имеет значение 1.
Согласно второму варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где == представляет собой двойную связь.
Согласно третьему варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где 22222 представляет собой двойную связь. Согласно четвертому варианту осуществления Кх представляет собой этил.
Согласно пятому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где 2=222 представляет собой двойную связь и Кх представляет собой метил.
Согласно шестому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой
Согласно седьмому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой
- 2 022624
где X1 и X2 представляют собой Ν;
X3 представляет собой С(Ка); η и Ка являются такими, как определено в п.1; и “чАЛ” обозначает точку присоединения к основному молекулярному фрагменту. Согласно восьмому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой
где X представляет собой Ν;
X2 и X3 независимо выбраны из СН и С(Ка); η и Ка являются такими, как определено в п.1; и ” обозначает точку присоединения к основному молекулярному фрагменту.
Согласно девятому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой
где X1 и X3 представляют собой Ν;
X2 представляет собой С(Ка); η и Ка являются такими, как определено в п.1; и “чЛЛ ” обозначает точку присоединения к основному молекулярному фрагменту.
Согласно десятому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой
где X1 и X3 представляют собой Ν;
X2 и X3 независимо выбраны из СН и С(Ка); η и Ка являются такими, как определено в п.1; и “чЛЛ” обозначает точку присоединения к основному молекулярному фрагменту. Согласно одиннадцатому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой
где X1 и X2 независимо выбраны из СН и С(Ка);
X3 представляет собой Ν; η и Ка являются такими, как определено в п.1; и ” обозначает точку присоединения к основному молекулярному фрагменту.
Согласно двенадцатому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой
- 3 022624
где X1 и X3 представляют собой Ν;
X2 представляет собой СН; η и Ка являются такими, как определено в п.1; и ” обозначает точку присоединения к основному молекулярному фрагменту.
Согласно тринадцатому варианту осуществления первого аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой
где X0 и X3 представляют собой Ν;
X2 выбран из СН и С(Ка);
η и Ка являются такими, как определено в п.1; и “ ” обозначает точку присоединения к основному молекулярному фрагменту.
Согласно второму аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (II)
или его фармацевтически приемлемая соль, где η имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
X1 выбран из СН и Ν;
X2 и X3 независимо выбраны из СН, С(К1) и Ν;
Ка выбран из метила и этила;
каждый К1 независимо выбран из алкокси, алкила, карбоксамидо, карбокси, циано, циклоалкилокси, диалкиламино, гало, галоалкила, галоалкокси, фенила и пиридинила, где указанные фенил и пиридинил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из алкокси, алкила, гало, галоалкокси и галоалкила;
К2 выбран из водорода, алкила, гало и галоалкила; и
К3 выбран из алкоксикарбонила, алкилкарбонила, галоалкоксикарбонила, галоалкилкарбонила и фенилкарбонила, где указанный фенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила и гало.
Согласно третьему аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (III)
или его фармацевтически приемлемая соль, где η имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждый К1 независимо выбран из алкокси, алкила, карбоксамидо, карбокси, циано, циклоалкилокси,
- 4 022624 диалкиламино, гало, галоалкила, галоалкокси и фенил, где указанный фенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкокси, алкила, гало, галоалкокси и галоалкила;
К2 выбран из водорода, алкила, гало и галоалкила; и
К3 выбран из алкоксикарбонила, алкилкарбонила, галоалкоксикарбонила, галоалкилкарбонила и фенилкарбонила, где указанный фенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила и гало;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Согласно четвертому аспекту настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно первому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении НСУ, и фармацевтический носитель. Согласно второму варианту осуществления по меньшей мере одно из указанных дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин. Согласно третьему варианту осуществления указанный интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау. Согласно четвертому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере одно дополнительное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении НСУ, и фармацевтический носитель, где по меньшей мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, имиквимода (Ιιηκ]ΐιίιηοά). рибавирина, ингибитора инозин-5'-монофосфат-дегидрогеназы, амантадина и римантадина. Согласно пятому варианту осуществления четвертого аспекта настоящего изобретения предложена композиция, содержащая соединение Формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, по меньшей мере, одно дополнительное соединение, обладающее противовирусной активностью в отношении НСУ, и фармацевтический носитель, где по меньшей мере одно из указанных дополнительных соединений является эффективным ингибитором функции мишени, выбранной из металлопротеазы НСУ, сериновой протеазы НСУ, полимеразы НСУ, хеликазы НСУ, белка Ν84Β НСУ, проникновения НСУ в клетку, сборки вирионов НСУ, выхода вирионов НСУ из клетки, белка Ν85Α НСУ и IΜΡ^Н (инозинмонофосфатдегидрогеназы), для лечения НСУ-инфекции.
Согласно пятому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения НСУ-инфекции у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно первому варианту осуществления пятого аспекта изобретения данный способ дополнительно включает введение по меньшей мере одного дополнительного соединения, обладающего противовирусной активностью в отношении НСУ, до введения, после или одновременно с соединением формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью. Согласно второму варианту осуществления пятого аспекта изобретения по меньшей мере одно из указанных дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин. Согласно третьему варианту осуществления пятого аспекта изобретения указанный интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау. Согласно четвертому варианту осуществления пятого аспекта настоящего изобретения предложен способ лечения НСУ-инфекции у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и, по меньшей мере, одного дополнительного соединения, обладающих противовирусной активностью в отношении НСУ, до введения, после указанного введения или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где по меньшей мере одно из указанных дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозин-5'-монофосфат-дегидрогеназы, амантадина и римантадина. Согласно пятому варианту осуществления пятого аспекта настоящего изобретения предложен способ лечения НСУ-инфекции у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, и по меньшей мере одного дополнительного соединения, обладающих противовирусной активностью в отношении НСУ, до, после указанного введения или одновременно с соединением формулы (I), или его фармацевтически приемлемой солью, где по меньшей мере одно из указанных дополнительных соединений является эффективным ингибитором функции мишени, выбранной из металлопротеазы НСУ, сериновой протеазы НСУ, полимеразы НСУ, хеликазы НСУ, белка Ν84Β НСУ, проникновения НСУ в клетку, сборки вирионов НСУ, выхода вирионов НСУ из клетки, белка Ν85Α НСУ и IΜΡ^Н для лечения НСУ-инфекции.
Другие варианты осуществления настоящего изобретения могут включать подходящие комбинации вариантов осуществления, раскрытых в данном описании.
В то же время другие варианты осуществления и аспекты изобретения будут очевидны из приведенного ниже описания.
- 5 022624
Описание настоящего изобретения следует истолковывать в соответствии с законами и принципами образования химических связей. В некоторых случаях может быть необходимым удалить атом водорода для того, чтобы поместить заместитель в любом данном положении.
Необходимо понимать, что соединения согласно настоящему изобретению представляют собой соединения, которые являются достаточно стабильными для их использования в качестве фармацевтического вещества.
Подразумевается, что определение любого заместителя или переменной в конкретном положении в молекуле не зависит от его определений в любых других положениях в данной молекуле. Например, когда η равно 2, каждая из К1 групп может быть одинаковой или различаться.
Все патенты, заявки на патенты и литературные публикации, цитированные в описании изобретения, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте. В случае несоответствия настоящее описание, включая определения, имеет преимущественную силу.
В контексте данного описания формы единственного числа существительных а, ап и 1кс включают соответствующие формы множественного числа, если из контекста ясно не следует иное.
Термин алкокси в контексте данного описания относится к алкильной группе, соединенной с основным молекулярным фрагментом через атом кислорода.
Термин алкоксикарбонил в контексте данного описания относится к алкоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин алкил в контексте данного описания относится к группе, являющейся производной от насыщенного углеводорода с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от одного до десяти атомов углерода.
Термин алкилкарбонил в контексте данного описания относится к алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин алкилсульфонил в контексте данного описания относится к алкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством сульфонильной группы.
Термин карбонил в контексте данного описания относится к -С(О)-.
Термин карбоксамидо в контексте данного описания относится к -Ο(Θ)ΝΚΧΚΥ, где Кх и Ку независимо выбраны из водорода и алкила.
Термин карбокси в контексте данного описания относится к -СО2Н.
Термин циано в контексте данного описания относится к -ΟΝ.
Термин циклоалкил в контексте данного описания относится к насыщенной моноциклической или бициклической углеводородной кольцевой системе, имеющей от трех до семи атомов углерода и не имеющей гетероатомов. Типичные примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил и циклопентил.
Термин циклоалкилокси в контексте данного описания относится к циклоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода.
Термин диалкиламино в контексте данного описания относится к -ΝΚΡΚ4, где Кр и К4 представляют собой алкильные группы. Алкильные группы могут быть одинаковыми или различными.
Термины гало и галоген в контексте данного описания относятся к Р, С1, Вг и I.
Термин галоалкокси в контексте данного описания относится к галоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством атома кислорода.
Термин галоалкоксикарбонил в контексте данного описания относится к галоалкоксигруппе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин галоалкил в контексте данного описания относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.
Термин галоалкилкарбонил в контексте данного описания относится к галоалкильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Термин фенилкарбонил в контексте данного описания относится к фенильной группе, присоединенной к основному молекулярному фрагменту посредством карбонильной группы.
Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль в контексте данного описания означает соли или цвиттер-ионные формы соединений согласно настоящему изобретению, которые являются растворимыми или диспергируемыми в воде или масле, являются по результатам медицинской оценки пригодными для использования в контакте с тканями пациентов, не обладают чрезмерной токсичностью, не вызывают чрезмерного раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением пользы и риска, и являются эффективными, если используются по назначению. Данные соли могут быть получены в результате взаимодействия подходящего атома азота с подходящей кислотой на заключительных стадиях выделения и очистки соединения или отдельно, после синтеза соединения. Типичные соли присоединения кислот включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат; диглюконат, дигидробромид, дигидрохлорид, дигидроиодид, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, мези- 6 022624 тиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпроприонат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глутамат, бикарбонат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут быть использованы для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромисто-водородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная. Соли присоединения оснований могут быть получены на заключительных стадиях выделения и очистки соединений в результате взаимодействия карбоксильной группы с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, или с аммиаком или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают катионы лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия, а также нетоксичные катионы четвертичных аминов, такие как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Νметилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензилфенетиламин и Ν,Ν'дибензилэтилендиамин. Другие типичные органические амины, которые могут быть использованы для получения солей присоединения оснований, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.
В контексте данного описания, термин противовирусная активность в отношении НСУ означает, что такое соединение является эффективным для лечения вируса НСУ. Термин соединения по настоящему изобретению и эквивалентные выражения предназначены, чтобы охватить соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и их соли. Подобным образом, ссылки на промежуточные соединения предназначены, чтобы охватить их соли, где контекст позволяет это сделать. Термин пациент включает и человека, и других млекопитающих.
Термин фармацевтическая композиция обозначает композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению в комбинации с, по меньшей мере, одним дополнительным фармацевтическим носителем, то есть, адъювантом, вспомогательным веществом или наполнителем лекарственной формы, такими как разбавители, консерванты, наполнители, вещества, регулирующие расход, разрыхлители, смачивающие вещества, эмульгаторы, суспендирующие вещества, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные вещества, противогрибковые вещества, смазывающие вещества и диспергирующие вещества в зависимости от характера способа введения форм дозирования.
Могут, например, применяться ингредиенты, перечисленные в КетшдЮп'к Рйагтасеийса1 8с1спсс5, 18* ей., Маск РиЪйкНпд Сотрапу, ЕакЮп, РА (1999).
Фраза фармацевтически приемлемый в контексте данного описания относится к таким соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые, по результатам медицинской оценки, подходят для использования в контакте с тканями пациентов, то есть не проявляют чрезмерной токсичности, не вызывают раздражения, аллергической реакции или других расстройств или осложнений, соизмеримых с приемлемым соотношением польза/риск.
Термин сульфонил в контексте данного описания относится к -§О2-. Термин сульфоксил в контексте данного описания относится к -8(О)-. Термин терапевтически эффективное количество означает общее количество каждого активного компонента, которое является достаточным, чтобы оказать существенную пользу пациенту, например, устойчивое снижение вирусной нагрузки. Применительно к единичному активному ингредиенту, вводимому в чистом виде, термин означает, что этот ингредиент единственный. При применении к комбинации, термин относится к объединенным количествам активных ингредиентов, которые приводят к терапевтическому эффекту, независимо от того, вводятся ли они в комбинации, последовательно или одновременно.
Термины лечить и лечение относятся к: (ί) предотвращению заболевания, расстройства или патологического состояния у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или патологическому состоянию, но еще не установлено, что таковое имеется, (ίί) ингибированию заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е., прекращению его развития; и/или (ίίί) облегчению заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е., вызывать регрессию заболевания, расстройства и/или патологического состояния.
В случае использования в наименовании соединений по настоящему изобретению, обозначения Р1', Р1, Р2, Р2*, Р3 и Р4, в контексте данного описания, отображают относительные положения аминокислотных остатков связывания ингибитора протеазы по отношению к связыванию природного пептидного субстрата расщепления. Расщепление происходит в природном субстрате между Р1 и Р1', где неосновные положения обозначают аминокислоты, начиная с С-конца пептидного природного сайта расщепления, в направлении Ν-конца, тогда как основные положения исходят из Ν-конца обозначения сайта расщепления и продолжаются по направлению к С-концу. Например, Р1' относится к первому положению от правого конца С-конца сайта расщепления (т.е. первой позиции Ν-конца), тогда как с Р1 начинается нумерация с левой стороны С-концевого сайта расщепления, Р2: второе положение от С-конца и т.д.). (См. Вегдег А. & ЗсНесШег I., Тгапкасйопк о£ (Не Коуа1 5ос1е1у Ьопйоп кепек (1970), В257, 249-264]. В соединениях по настоящему изобретению существуют центры асимметрии. Например, соединения могут включать
- 7 022624 циклопропильный элемент Р1 формулы
где каждый С1 и С2 представляет собой ассиметричный атом углерода в позициях 1 и 2 циклопропильного кольца.
Следует понимать, что настоящее описание охватывает все стереохимические формы или их смеси, которые обладают способностью ингибировать протеазу НСУ.
Некоторые соединения по настоящему изобретению также могут существовать в различных устойчивых конформационных формах, которые могут быть разделены.
Торсионная асимметрия в связи с ограниченным вращением вокруг асимметричной одинарной связи, например, из-за стерических препятствий или напряжения кольца, может позволить разделение различных конформеров. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер этих соединений и их смеси.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в цвиттер-ионной форме, и настоящее изобретение включает каждую цвиттер-ионную форму этих соединений и их смесей.
Когда является возможным, что для использования в терапии могут быть введены терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), а также его фармацевтически приемлемых солей в виде исходного химического продукта, то можно представить активный ингредиент в виде фармацевтической композиции. Соответственно, изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, которые включают терапевтически эффективные количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или вспомогательных веществ. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли являются такими, как описано выше. Носитель(и), разбавитель(и) или вспомогательное(ые) вещество(а) должны быть приемлемыми, в смысле быть совместимыми с другими ингредиентами композиции и не вредными для реципиента. В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится также к способу получения фармацевтической композиции, включающей смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме стандартной дозы, содержащей определенное количество активного ингредиента на единицу дозы. Уровни дозирования от около 0,01 до около 150 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно, от около 0,05 до около 100 мг/кг массы тела в сутки соединений по настоящему изобретению являются типичными при монотерапии предупреждения и лечения НСУ опосредованного заболевания. Как правило, фармацевтические композиции по изобретению вводятся от 1 до 5 раз в сутки или, в виде альтернативы, как непрерывная инфузия. Такое введение может применяться в качестве терапии хронического или острого состояния. Количество активного ингредиента, которое может быть соединено с материалами носителя для получения единичной лекарственной формы, будет меняться в зависимости от состояния пациента, тяжести состояния, времени введе- 8 022624 ния, способа введения, скорости выведения принимаемого соединения, продолжительности лечения и возраста, пола, веса и состояния пациента. Предпочтительные единичные дозировки композиций представляют собой такие, которые содержат суточную дозу или часть дозы так, как изложено здесь выше, или подходящую часть ее как активного ингредиента. Как правило, лечение может начинаться с маленьких доз, существенно меньших, чем оптимальная доза соединения. Затем доза увеличивается небольшими порциями до тех пор, пока при данных обстоятельствах не будет достигнут оптимальный эффект. В общем, соединение, наиболее желательно, вводится при уровне концентрации, который, как правило, окажет эффективные противовирусные воздействия, не вызывая никаких вредных или разрушительных побочных эффектов.
Когда композиции по настоящему изобретению содержат комбинацию соединения по настоящему изобретению и одного или более дополнительных терапевтических и/или профилактических средств, тогда как соединение, так и дополнительное средство могут присутствовать в дозе, которая меньше или равна дозе, обычно вводимой при режиме монотерапии. Композиции по данному изобретению могут быть объединены с одним или более дополнительными терапевтическими или профилактическими веществами, например, в виде монолитной и/или би/многослойной таблетки или могут вводиться отдельно от терапевтического или профилактического средства (средств). Фармацевтические композиции могут быть адаптированы для введения любым подходящим способом, например, перорально (в том числе буккально или сублингвально), ректально, назально, местно (в том числе буккально, сублингвально или трансдермально), вагинально или парентерально (в том числе подкожно, внутрикожно, внутримышечно, внутрисуставно, надчревно, интратекально, внутрь пораженных тканей, внутривенно или внутрикожно посредством инъекции или инфузии). Такие композиции могут быть получены любым способом, известным в области фармацевтики, например, путем введения в композицию активного ингредиента с носителем (носителями) или вспомогательным веществом (веществами).
Фармацевтические композиции для перорального введения могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; в виде растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях; съедобных пен или взбитых масс; или жидких эмульсий масло-вводе или эмульсий вода-в-масле.
Например, для перорального введения в форме таблеток или капсул активный лекарственный компонент может быть соединен с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Порошки получают путем измельчения соединения до соответствующего тонкого размера частиц и смешивания с подобным образом измельченным фармацевтическим носителем, таким как съедобный углевод, как, например, крахмал или маннит. Также могут присутствовать ароматизатор, консервант, диспергирующее и окрашивающее вещества.
Капсулы изготавливаются путем изготовления порошковой смеси, как описано выше, и наполнения ею сформированных желатиновых оболочек. К порошковой смеси до заправки капсул могут быть добавлены вещества, способствующие скольжению, и смазывающие вещества, такие как коллоидный диоксид кремния, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или твердый полиэтиленгликоль. Также может быть добавлено дезинтегрирующее или растворяющее вещество, такое как агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, для улучшения доступности лекарственного средства, когда капсула проглатывается.
Кроме того, при желании или необходимости в смесь также могут быть введены подходящие связующие, смазывающие, дезинтегрирующие агенты и окрашивающие вещества. Подходящие связующие вещества включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические смолы, такие как камедь, трагакант или натрия альгинат, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и тому подобное. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают олеат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтеграторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бетонит, ксантановую смолу и тому подобное. Таблетки изготавливаются, например, путем получения порошковой смеси, гранулирования или брикетирования с добавлением скользящего вещества и разрыхлителя и прессования в таблетки. Порошковая смесь готовится путем смешивания соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основой, как описано выше, и, необязательно, со связующим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлителем растворения, таким как парафин, ускорителем резорбции, таким как четвертичная соль, и/или поглощающим веществом, таким как бетонит, каолин или дикальцийфосфат. Порошковая смесь может быть гранулирована путем смачивания со связующим, таким как сироп, крахмальный клейстер, клейкое вещество на основе камеди, или с растворами целлюлозных или полимерных материалов и пропускания через сито. В качестве альтернативы гранулирования порошковая смесь может быть пропущена через таблеточную машину и образовывать не полностью сформированные заготовки, измельчаемые в грануы. Гранулы могут быть смазаны, чтобы предотвратить прилипание к формирующему таблетки штампу, путем добавления стеариновой кислоты, стеаратной соли, талька или минерального масла. Смазанная смесь затем прессуется в таблетки. Соединения по настоящему изобретению могут быть также объединены с сыпучим инертным носителем и спрессованы в таблетки непосредственно, минуя стадии гранулирования или получения заготовок. Могут применяться прозрачное или непрозрачное защитное покрытие, состоящее из изолирующе- 9 022624 го слоя шеллака, покрытие из сахара или полимерного материала, и полирующее покрытие воском. К этим покрытиям могут быть добавлены красящие вещества, чтобы сделать различия между лекарственными формами.
Пероральные жидкости, такие как растворы, сиропы и эликсиры, могут быть изготовлены в форме единицы дозирования, так что данная величина содержит определенное количество соединения. Сиропы могут быть получены путем растворения соединения в соответствующим образом ароматизированном водном растворе, при этом эликсиры готовятся с использованием нетоксичных носителей. Также могут быть добавлены солюбилизаторы и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и полиоксиэтиленовые простые эфиры сорбита, консерванты, ароматизирующие добавки, такие как масло мяты перечной, или натуральные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители, и тому подобное.
В случае необходимости, единица дозирования композиций для перорального введения может находиться в форме микрокапсул. Композиция может быть изготовлена таким образом, чтобы продлить или замедлить высвобождение, например, посредством покрытия или закладывания дисперсного материала в полимеры, воск и тому подобное. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут также вводиться в форме липосомных систем доставки, таких как маленькие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть сформированы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли также могут быть доставлены с использованием моноклональных антител как отдельных носителей, к которым присоединяются молекулы соединения. Соединения также могут быть присоединены к растворимым полимерам, как наводимым на цель носителям лекарственных средств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный группами палитоила. Кроме того, соединения могут быть связаны с биологически разлагаемыми полимерами, полезными в достижении контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, с полимерами молочной кислоты, полиэпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, поли-(орто)-сложными эфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатичными блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические композиции, адаптированные для трансдермального введения, могут быть представлены в виде дискретных пластырей, которые предназначены оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря посредством ионтофореза, как в общем описано в РЬаттасеийса1 Кевеатсй, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения, могут быть составлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаз или других внешних тканей, например рта и кожи, композиции предпочтительно применять в качестве наружной мази или крема. Когда композиция приготовлена в виде мази, активный ингредиент может быть использован либо с парафиновой, либо со смешивающейся с водой мазевой основой. В качестве альтернативы, активный ингредиент может быть введен в крем с основой для крема масло-в-воде или вода в масле.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в глаз включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворяют или суспендируют в подходящем носителе, главным образом, в водном растворителе.
Фармацевтические композиции, адаптированные для местного введения в рот, включают таблетки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические композиции, адаптированные для ректального введения, могут быть представлены в виде свечей или в виде клизм.
Фармацевтические композиции, адаптированные для назального введения, где носитель представляет собой твердое вещество, включают порошок для курсового приема, который вводят посредством вдыхания через нос, то есть, посредством быстрого вдоха через носовой проход из контейнера с порошком, который удерживается вплотную к носу.
Подходящие композиции, в которых носитель представляет собой жидкость для введения в виде назального спрея или назальных капель, включают водные или масляные растворы активного ингредиента.
Фармацевтические композиции, адаптированные для введения путем ингаляции, включают частицы в виде мелкой пыли или тумана, которые могут быть получены с помощью различных типов дозирующих, нагнетающих аэрозоли ингаляторов, небулайзеров или инсуфляторов.
Фармацевтические композиции, адаптированные для вагинального применения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или распыляемых составов.
Фармацевтические композиции, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бак- 10 022624 териостаты и растворы, которые переводят композицию в состояние, изотоническое с кровью предполагаемого реципиента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Композиции могут быть представлены в однодозовых или многодозовых контейнерах, например, в запаянных ампулах и флаконах, и могут храниться в сублимированном (лиофилизированном) состоянии, требуя лишь добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Изготовленные для немедленного введения растворы для инъекций и суспензии могут быть получены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Следует иметь в виду, что в дополнение к ингредиентам, в частности, упомянутым выше, композиции могут включать другие вещества, общепринятые в данной области, с учетом типа рассматриваемой композиции, например композиции, подходящие для перорального введения, могут включать ароматизаторы.
В табл. 1 ниже приведены некоторые иллюстративные примеры соединений, которые могут быть введены с соединениями по настоящему изобретению. Соединения по изобретению могут вводиться с другими соединениями, проявляющими активность против НСУ, в комбинированной терапии либо совместно, либо отдельно, либо путем объединения соединений в композицию.
Таблица 1
Торговая марка Физиологический класс Тип Ингибитора или Мишень Фирма-поставщик
ΝΙΜ811 ИеЫо-025 Ингибиторы циклофилина Ыоуагйз ИеЫорйагт
Задаксин Иммуномодулятор 8с1С1опе
Зшпз Метиленовый синий Βΐοεηνΐδΐοη
АсШоп (СРС10101) ТБК9 агонист Со1еу
Батабулин (Т67) Противораковый Ингибитор β- тубулина Ти1апк1пс., Зоийт Зап Ргапс18со, С А
1818 14803 Противовирусный Антисмысловой 1818 РйагтасеийсаВ 1пс, СагЬЪаф СА / Е1ап РНагтасеийсаВ 1пс., Νε\ν Уогк, ΝΥ
- 11 022624
8итте1ге1 Противовирусный Противовирусный Εηάο РйагтасеийсаП Ηοΐάίηβδ 1пс., Сйаййз Рогй, РА
08-9132 (АСН-806) Противовирусный Ингибитор НСУ АсЫШоп / Ойеай
Пиразолопиримидин, соединения и соли Из \У0 2005/047288 26 Мая 2005 Противовирусный Ингибиторы НСУ Απτήν Тйегареийсз Ь1с1.
Левовирин Противовирусный Ингибитор ΙΜΡΌΗ ШЬарйагт 1пс., Соз1а Меза, СА
Меримеподиб (УХ-497) Противовирусный Ингибитор ΙΜΡΌΗ УеПех РйагтасеийсаЫ 1пс., СатЬпбде, МА
ХТЬ-6865 (ХТЬ-002) Противовирусный Моноклональное антитело ΧΊΈ ВюрйагтасеийсаЫ Ι4ά., ΚεΗονοΐ, 1згае1
Телапревир (УХ-950, 130570310) Противовирусный Ингибитор N83 серин-протеазы УеПех РйагтасеийсаЫ 1пс., СатЬпбде, МА / ЕЙ ЬШу и Со., 1пс., ЪкйапароНз, ΙΝ
НСУ-796 Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы ХУуеШ / УйорНагта
ΝΜ-283 Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы Иешх / Иоуагйз
ОЬ-59728 Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы Оепе ЙаЬз / Иоуагйз
ОЬ-60667 Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы Оепе ЙаЬз / №>уагй8
2'С МеА Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы Ойеай
Ρ8Ι6130 Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы КосНе
К1626 Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы КосНе
- 12 022624
2'С Метиладенозин Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы Мегск
ггк-ооз Противовирусный Ингибитор ΚάΚρ Прап ТоЬассо 1пс., Току о, Нрап
Левовирин Противовирусный Рибавирин ΙΟΝ Ркагшасеикса1з, СозГа Меза, СА
Рибавирин Противовирусный Рибавирин Зскеппд-Р1оидк Согрогакоп, КепПмюгГк, НГ
Вирамидин Противовирусный Рибавирин пролекарство Шкаркагш 1пс., СозГа Меза, СА
Г ептазим Противовирусный Рибозим ШЬогуше Ркагшасеикса1з 1пс., ВоиШег, СО
ΒΙΡΝ-2061 Противовирусный Ингибитор серинпротеазы Воекппдег Гпде1ке1ш Ркагша КО, Гпде1ке1ш, Оегшапу
8СН 503034 Противовирусный Ингибитор серинпротеазы Зскеппд-Р1оидк
Зад аз им Иммуно- модулятор Иммуномодулятор δοΐΟΙοηε Ркагтасеикса1з 1пс., 8 ап МаГео, С А
Цеплен Иммуно- модулятор Иммуномодулятор Мах1т Ркагтасеикса1з 1пс., Зап И1едо, СА
Селлсепт Иммуно- депрессант 1§θ иммунодепрессант НСУ Р. Нойтапп-Ьа Коске ЬТИ, Вазе1, ЗхуйгеНапс!
Цивацир Иммуно- депрессант Ι§θ иммунодепрессант НСУ ИаЫ Вюркагтасеикса1з Гпс., Воса КаГоп, РЬ
- 13 022624
Альбуферон-α Интерферон Альбумин ΙΡΝ-α25 Нитап Оепоте 8с1епсе8 1пс., КоскуШе, МО
Инферген А Интерферон ΙΡΝ альфакон-1 ЬйегМипе РкагтасеийсаИ 1пс., Впзкапе, СА
Омега ΙΡΝ Интерферон ΙΡΝ-ω 1п1агс1а Ткегареиксз
ΙΡΝ-βπΕΜΖ701 Интерферон ΙΡΝ-βΗΕΜΖ701 Тгапмйоп Ткегареиксз 1пс., ОгДапо, Сапаба
Ребиф Интерферон ΙΡΝ-βΐΒ Зегопо, Сепеуа, 8\УЙгег1ап4
Роферон А Интерферон 1РЫ-а2а Р. Нойтапп-Га Коске ΕΤϋ, Ва8е1, ЗхукгеНапс!
Интрон А Интерферон ΙΡΝ-α26 8скеппд-Р1оидк Согрогакоп, КепПхуоПк, N1
Интрон А и Задаксин Интерферон ΙΡΝ-α26/α1- тимозин КедепеКх Вюркагта. 1пс., ВеШезба, МО / δοΐΟΙοηε РкагтасеиксаИ 1пс, 8ап Ма1ео, СА
Ребетрон Интерферон ΙΡΝ-α26 / рибавирин ЗсИеппд-Р1оидИ Согрогакоп, КепПхуоЛр, N1
Актиммун Интерферон ΙΝΡ-γ ЬДегМипе 1пс., ВпзЬапе, СА
Интерферон-β Интерферон Интерферон-β-1 а Зегопо
Мультиферон Интерферон Пролонгированны ίίΙΡΝ Уйадеп / Уа1епЙ8
Вэллферон Интерферон Лимфобластный ΙΡΝ-αηΙ О1ахо8тйкК1те р1с, ихкпйде, ик
- 14 022624
Омниферон Интерферон Натуральный ΙΡΝ- α Уйадеп 1пс., Р1ап1айоп, РЬ
Пегасис Интерферон Пегилированный тЧ-а2а Р. Нойшапп-Ра Косйе РТИ, Ва8е1, ЗхуйгеНапй
Пегасис и Цеплен Интерферон Пегилированный 1РЫ-а2а / Иммуномодулятор Мах1ш РйагшасеийсаП 1пс., Зап И1едо, СА
Пегасис и Рибавирин Интерферон Пегилированный 1РЫ-а2а / рибавирин Р. Нойшапп-Ра Косйе РТИ, Ва8е1, 8мт1гег1апй
ПегИнтрон Интерферон Пегилированный ΙΡΝ-α26 Зсйеппд-Р1оидй Согрогайоп, ΚεηίΙχνοΓίΗ, N1
ПегИнтрон / Рибавирин Интерферон Пегилированный ΙΡΝ-α26 / рибавирин 8сйеппд-Р1оидй Согрогайоп, Кепймюйй, N1
ΙΡ-501 Защита печени Противофиброзны й Ιηάενιΐδ РйагшасеийсаП 1пс., Рехтдйэп, МА
ΙΌΝ-6556 Защита печени Ингибитор каспазы Иип РйагтасеийсаП 1пс., Зап И1едо, СА
ΙΤΜΝ-191 (К-7227) Противовирусный Ингибитор серинпротеазы ЬйегМипе РйагтасеийсаП 1пс., ВпзЬапе, СА
ОР-59728 Противовирусный Ингибитор Ν85Β репликазы ОепекЪз
ΑΝΑ-971 Противовирусный РЪК-7 агонист Апайуз
Боцепревир Противовирусный Ингибитор протеазы серина 8сйеппд-Р1оидй
ТМС-435 Противовирусный Ингибитор протеазы серина ΤίΡοΐεο ВУВА, Месйекп, Ве1дшт
- 15 022624
ΒΙ-201335 Противовирусный Ингибитор протеазы серина Воейппдег ΙηβεΙΗείηι Рйагта КО, ΙηβεΙΗείηι, Оегтапу
МК-7009 Противовирусный Ингибитор протеазы серина Мегск
РР-00868554 Противовирусный Ингибитор репликазы Рйгег
ΑΝΑ598 Противовирусный Ненуклеозидный ингибитор Ν85Β полимеразы Апайуз РйагтасеийсаП, 1пс., 8 ап ϋίεβο, С А, изА
10X375 Противовирусный Ненуклеозидный ингибитор репликазы 1йешх РйагтасеийсаП, СатЬпйде, МА, ИЗА
В КВ 1941 Противовирусный Ингибитор Ν85Β полимеразы Воейппдег ΙηββΙΗείιη Сапайа 1ДЙ Κ&Ό, Ьауа1, <ЗС, Сапайа
Ρ8Ι-7851 Противовирусный Нуклеозидный ингибитор полимеразы РНагтаззер РппсеЮп, N1, иЗА
Ρ8Ι-7977 Противовирусный Нуклеотид ингибитор Ν85Β полимеразы РНагтаззер РппсеЮп, N1, иЗА
УСН-759 Противовирусный Ингибитор Ν85Β полимеразы УйоСНет РНагта
ΙΝΧ-189 Противовирусный Нуклеотид ингибитор Ν85Β полимеразы ΙηΠΐΠΐίεχ
УСН-916 Противовирусный Ингибитор Ν35Β полимеразы УйоСНет РНагта
08-9190 Противовирусный Ингибитор Ν85Β полимеразы Ойеай
Пегинтерферон лямбда Противовирусный Интерферон гутоОепейсз / Вп8Ю1- Муегз ЗдшЬЬ
Соединения по настоящему изобретению могут также применяться в качестве лабораторных реагентов. Соединения могут играть важную роль в обеспечении исследовательских инструментов при разработке анализов вирусной репликации, проверки правильности животных тест-систем и структурных биологических исследований для дальнейшего расширения знаний о механизмах заболевания вирусным гепатитом С. Кроме того, соединения по настоящему изобретению полезны в установлении или определении сайтов связывания других противовирусных соединений, например, путем конкурентного ингибирования.
Соединения по настоящему изобретению могут также применяться для обработки или предупреждения вирусного загрязнения материалов и, следовательно, снижать риск вирусного заражения лабораторных или медицинских работников и пациентов, которые вступают в контакт с такими материалами, например, с кровью, тканями, хирургическими инструментами и одеждой, лабораторными инструментами и одеждой, и аппаратами для сбора или переливания крови и материалами.
Это изобретение предназначено охватить соединения, имеющие формулу (I), при получении синтетическим способом или в процессах обмена веществ, включая те, которые происходят в организме человека или животного (ΐη νίνο), или в процессах, происходящих ΐη νότο.
- 16 022624
Настоящее изобретение будет описано в связи с некоторыми вариантами осуществления изобретения, которые не предназначены для ограничения его объема. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в объем изобретения. Таким образом, следующие примеры, которые включают конкретные варианты осуществления, будут иллюстрировать одно применение на практике настоящего изобретения, при том понимании, что примеры приводятся для целей иллюстрации конкретных вариантов осуществления и представлены для того, чтобы предложить то, что считается наиболее полезным и легко понимаемым описанием приемов и концептуальных аспектов.
Сокращения, применяемые в настоящей заявке, включая, в частности, иллюстративные примеры, которые следуют далее, хорошо известны специалистам в данной области. Некоторые из используемых сокращений представляют собой следующие: ЬЛН для алюмогидрида лития; ТНТ для тетрагидрофурана; мин для минут; Ь или Ьг или Ьг§ для часов; гТ. или КТ или Κί для комнатной температуры или времени удерживания (по контексту); МС для метансульфонила; ИСМ для дихлорметана; ТВМЕ для третбутилметилового эфира; пет эфир или пет-эфир для простого петролейного эфира; ΌΜΆΡ для Ν,Νдиметиламинпиридина; РЬ для фенила; ΕΪΗΜΌ8 для гексаметилдисилазида лития; ΌΙΡΕΆ или ΌΙΕΆ для диизопропилэтиламина; (ВОС)2О для ди-трет-бутил дикарбоната; ί-ВиОК или трет-ВиОК для третбутоксида калия; ИМСО для Ν,Ν-диметилсульфоксида; ΗΆΤϋ для фосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,ΝΝ',Ν'-тетраметилурония; ТЕЛ для трифторуксусной кислоты; ЕЮЛС или ЕЮЛс для этилацетата; ΌΒϋ для 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундес-7-ена; ΌΜΕ для Ν,Ν-диметилформамида; СТ)1 для 1,1'карбонилдиимидазола; NΗ4ОΑС для ацетата аммония; ЕЮН для этанола; НПО для 2,3-дихлор-5,6дициано-1,4-бензохинона; ΌΆ8Τ для (диэтиламино)-трифторида серы; РРЬЗЗЗЗ для трифенилфосфина; ТМС для триметилсилана и ΌΡΡΆ для дифенилфосфорил азида.
Исходные материалы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, известны специалистам в данной области и могут быть легко приготовлены или являются коммерчески доступными.
Следующие нижеизложенные методы приведены с иллюстративными целями и не предназначены для ограничения объема формулы изобретения. Следует иметь в виду, что может быть необходимо для получения такого соединения, в котором функциональная группа защищена с использованием общепринятой защитной группы, затем удалить эту защитную группу для получения соединения по настоящему изобретению. Особенности, касающиеся применения защитных групп по настоящему изобретению, известны специалистам в данной области.
Получение промежуточных соединений и соединений формулы 1 описано в следующих трех разделах: разделе 1, разделе 2 и разделе 3. Соединения были наименованы с использованием СЬешИга^ (профессиональный редактор химической графики).
Получение промежуточных соединений и соединений формулы 1
Раздел 1. Получение 1-(фторметил)циклопропан-1-сульфонамида
Схема:
Стадия 1: В круглодонную колбу, снабженную мешалкой, добавляли трет-бутиламин (32,9 мл, 313 ммоль) и сухой ТНЕ (330 мл). Раствор охлаждали до -20°С и к перемешанному раствору добавляли по каплям циклопропансульфонил хлорид (14.5 мл, 142 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 18 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток растворяли в ИСМ, промывали 1 н. НС1; водой и затем насыщенным солевым раствором. Органический раствор высушивали над Мд8О4, фильтровали и затем концентрировали под вакуумом. Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывали из смеси гексаны:ЕЮЛс (5:1) с получением ^(трет-бутил)циклопропансульфонамида в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (20.95 г, выход 83%).
'[[ ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 4.22 (Ьг. §., 1Н), 2.47 (ίί, 7=8.0, 4.9 Гц, 1Н), 1.40 (§, 9Н), 1.22-1.16 (т, 2Н), 1.04-0.97 (т, 2Н).
Стадия 2: В круглодонную колбу, снабженную мешалкой, добавляли \-(третбутил)циклопропансульфонамид (10,0 г, 56,4 ммоль) и ТНЕ (220 мл). Колбу помещали в атмосферу азота
- 17 022624 и раствор затем охлаждали до -78°С. К перемешанному раствору добавляли по каплям на протяжении 10 мин н-бутиллитий (46,3 мл, 2,5 М в гексанах). Полученный в результате раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем удаляли охлаждающую баню, и раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 30 мин. Раствор охлаждали до -78°С. К раствору добавляли \,\диметилформамид (13,1 мл, 169 ммоль). Раствор оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 17 ч. Смесь концентрировали и полученный в результате желтый остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл). Раствор переносили в делительную воронку и промывали водной 1 н. НС1 (150 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (2 х 100 мл) и объединенные органические слои промывали насыщенным водным \аС1 (50 мл); высушивали над \а28О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом с получением желтого вязкого масла, которое затвердевало при стоянии при комнатной температуре. Этот материал растворяли в ЕЮАс (10 мл); разбавляли гексанами (50 мл) и полученный в результате раствор затем хранили при -78°С в течение 2 ч, после чего образовывались кристаллы. Кристаллы собирали путем фильтрации; промывали холодными гексанами и остаточный растворитель удаляли под вакуумом с получением \-(трет-бутил)-1-формилциклопропан-1-сульфонамида в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (8,89 г, выход 77%).
1Н ЯМР (500 МГц, СЭСУ δ 9.52 (δ, 1Н), 4.72 (Ьг. δ., 1Н), 1.90-1.85 (т, 2Н), 1.66-1.62 (т, 2Н), 1.36 (δ,
9Н).
Стадия 3: В круглодонную колбу, снабженную мешалкой, загружали раствор \-(трет-бутил)-1формилциклопропан-1-сульфонамида (8.89 г, 43.3 ммоль) в МеОН (110 мл). Раствор охлаждали до 0°С и к раствору добавляли порциями борогидрид натрия (1.64 г, 43.3 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч. К раствору добавляли рассол и смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь концентрировали под вакуумом для удаления МеОН и водный раствор затем переносили в делительную воронку и дважды экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические вещества промывали насыщенным водным \аС1; высушивали над Мд8О4; фильтровали и затем концентрировали под вакуумом с получением \-(третбутил)-1-(гидроксиметил)циклопропан-1-сульфонамида в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (8.66 г, выход 96%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 4.35 (Ьг. δ., 1Н), 3.86 (ά, 1=6.0 Гц, 2Н), 2.77 (1, 1=6.0 Гц, 1Н), 1.50-1.45 (т, 2Н), 1.39 (δ, 9Н), 1.06-1.01 (т, 2Н).
Стадия 4: В круглодонную колбу, снабженную мешалкой, добавляли \-(трет-бутил)-1(гидроксиметил)циклопропан-1-сульфонамид (8.66 г, 41.8 ммоль) и СН2С12 (110 мл). Перемешанный раствор охлаждали до 0°С, и к раствору добавляли (диэтиламино)серы трифторид (11 мл, 84 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 4 ч. Раствор затем медленно добавляли к перемешанному насыщенному водному бикарбонату натрия (100 мл), и следующее за добавлением перемешивание поддерживали в течение 18 ч. рН водной фазы доводили до значения рН=4 с использованием водной НС1. Смесь переносили в делительную воронку и дважды экстрагировали СН2С12. Объединенные органические вещества промывали насыщенным солевым раствором; высушивали над ΜμδΟ) фильтровали и затем концентрировали под вакуумом с получением коричневого твердого остатка. Этот материал подвергали хроматографии на 8Ю2 (гексаны: ЕЮАс, 90:10 до 40:60) с получением \-(трет-бутил)-1-(фторметил)циклопропан-1-сульфонамида в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (5.66 г, выход 65%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1э) δ 4.73 (δ, 1Н), 4.60 (δ, 1Н), 4.22 (Ьг. δ., 1Н), 1.59-1.53 (т, 2Н), 1.37 (δ, 9Н), 1.12-1.07 (т, 2Н).
Стадия 5: В круглодонную колбу, снабженную мешалкой, добавляли \-(трет-бутил)-1(фторметил)циклопропан-1-сульфонамид (5.66 г, 27.0 ммоль) и трифторуксусную кислоту (20 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор концентрировали под вакуумом с получением темного оранжевого масла. Масло обрабатывали смесью гексаны: ЕЮАс (4:1), после чего кристаллизовалось твердое вещество. Кристаллы собирали путем фильтрации и оставшийся растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-(фторметил)циклопропан-1-сульфонамида в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (3.5 г, 84%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1э) δ 4.79 (δ, 1Н), 4.67 (δ, 1Н), 3.28 (Ьг. δ., 2Н), 1.63-1.56 (т, 2Н), 1.16-1.10 (т,
2Н).
Получение (1 И,2%-1 -амино-\-(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида, НС1 соль
Схема
- 18 022624
Стадия 1: трет-Бутил ((1К,28)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамат.
Раствор (1К,28)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (2.62 г, 11.5 ммоль) и С1)1 (2.43 г, 15.0 ммоль) в ТНР (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 50 мин в атмосфере азота. Раствор охлаждали до комнатной температуры и переносили с помощью канюли в раствор циклопропилсульфонамида (1.82 г, 15.0 ммоль) в ТНР (10 мл). К полученному в результате раствору добавляли ЭВИ (2.40 мл, 16.1 ммоль) и продолжали перемешивание в течение 20 ч. Смесь доводили до значения рН=1 с помощью 1 н. НС1 и ТНР выпаривали под вакуумом. Суспензию экстрагировали ЕЮАс (2 х 50 мл), и объединенные органические экстракты высушивали (Να28Θ4). Очисткой путем перекристаллизации из смеси гексаны-ЕЮЛс (1:1) получали указанное в заголовке соединение (2.4 г) в виде белого твердого вещества. Маточный раствор очищали с помощью колонки Вю1а§е 408 (элюируя 9% ацетона в ЭСМ) с получением второй порции соединения трет-бутил ((1К,28)-1((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамат (1.1 г).
Обе части объединяли (общий выход 92%).
1Н ЯМР: (ПМСО-б6) δ ррт 0.96-1.10 (т, 4Н), 1.22 (άά, 1=5.5, 9.5 Гц, 1Н), 1.39 (δ, 9Н), 1.70 (ΐ, 1=5.5 Гц, 1Н), 2.19-2.24 (т, 1Н), 2.90 (т, 1Н), 5.08 (ά, 1=10 Гц, 1Н), 5.23 (ά, 1=17 Гц, 1Н), 5.45 (т, 1Н), 6.85, 7.22 (δ, NН (ротамеры); БС-МС МС т/ζ 331 (М++Н).
Стадия 2: (1К,28)-1-амино-^(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамид, НС1
Раствор трет-бутил ((1К,28)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамата (3.5 г, 10.6 ммоль) в ЭСМ (35 мл) и ТРА (32 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом, и остаток суспендировали в 1 н. НС1 в диэтиловом эфире (20 мл) и концентрировали под вакуумом. Эту процедуру повторяли однократно. Полученную в результате смесь растирали с пентаном и фильтровали с получением соединения (1К,28)-1-амино-№(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамид, НС1 (2.60 г, выход 92%).
1Н ЯМР: (ЭМСО^6) δ ррт 1.01-1.15 (т, 4Н), 1.69-1.73 (т, 1Н), 1.99-2.02 (т, 1Н), 2.38 (ς, 1=9 Гц, 1Н), 2.92-2.97 (т, 1Н), 5.20 (ά, Э=11 Гц, 1Н), 5.33 (ά, 1=17 Гц, 1Н), 5.52-5.59 (т, 1Н), 9.17 (Ьг δ, 3Н); БСМС МС т/ζ 231 (М++Н).
Общая схема синтеза
Получение промежуточных соединений Р2.
Получение промежуточного соединения 7-хлор-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Г]изохинолин
Стадия 1.
(Е)-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ил)акриловую кислоту (5 г, 24.25 ммоль), дифенилфосфорил азид (4.96 мл, 23.04 ммоль) и Εΐ3Ν (6.76 мл, 48.5 ммоль) растворяли в бензоле и перемешивали в течение 16 ч. Раствор концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 20% ЕЮАс/гексаны с получением 4.5 г (Е)-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-5-ил)акрилоил азида в виде желтого твердого вещества, которое переносили в РйСН2Рй (50 мл). Полученный в результате раствор медленно нагревали до 80°С в течение 1 ч и затем с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры собранное твердое вещество промывали бензоломом с получением 3.5 г целевого продукта 2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-Р]изохинолин-7-ол в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ ррт 4.37 (т, 4Н), 6.83 (ά, 1=7.09 Гц, 1Н), 7.02 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н), 7.12 (ά, 1=7.34 Гц, 1Н), 7.79 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н); МС: (М+Н)+ 204.
Стадия 2.
Раствор 2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Р]изохинолин-7-ола (5 г, 24.61 ммоль) в РОС13 (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь ЭСМ и 4 н. раствора №О11. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильт- 19 022624 ровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 20% ЕЮАе/гексаны в качестве элюента с получением 4 г целевого продукта 7-хлор-2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 Гц, СПС13) δ ррт 4.42 (т, 4Н), 7.24 (ά, 1=9.05 Гц, 1Н), 7.77 (ά, 1=5.87 Гц, 1Н), 7.84 (ά, 1=9.05 Гц, 1Н), 8.18 (ά, 1=5.87 Гц, 1Н); МС: (М+н)+ 222.
Получение промежуточного соединения 6-хлор-2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-£]изохинолин
Промежуточное соединение 6-хлор-2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-лизохинолин получали, следуя вышеизложенной общей схеме, за исключением того, что 3-(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-4-ил)акриловую кислоту применяли в качестве альтернативы на стадии 1.
Стадия 1.
Изменения: применяли 4.56 г 3-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-4-ил)-акриловой кислоты, получали 2.2 г продукта 2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-лизохинолин-6(7Н)-он (выход 55%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ ррт 6.63 (ά, 1=7.09 Гц, 1Н), 7.29 (ά, 1=7.34 Гц, 1Н), 7.40 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н), 8.19 (ά, 1=8.80 Гц, 1Н); МС: (М+Н)+ 226.
Стадия 2:
Изменения: применяли 2.2 г 2,2-дифтор-7Н-1,3-диокса-7-аза-циклопента[а]нафталин-6-он, получали 2.1 г продукта 6-хлор-2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-£]изохинолин (выход 87%).
1Н ЯМР (500 Гц, СПС13) δ ррт 7.51 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н), 7.65 (ά, 1=5.87 Гц, 1Н), 8.22 (ά, 1=9.05 Гц, 1Н), 8.32 (ά, 1=5.87 Гц, 1Н); МС: (М+Н)+ 244.
Получение
£]изохинолин промежуточного соединения 7 -хлор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-[ 1,4]оксазино[2,3 -
Промежуточное соединение 7-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин получали, следуя вышеизложенной общей схеме, за исключением того, что (Е)-3-(4-метил-3,4-дигидро-2Нбензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)акриловую кислоту применяли в качестве альтернативы на стадии 1.
Стадия 1:
Изменения: применяли 0.876 г (Е)-3-(4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-8-ил)акриловой кислоты, получали 0.6 г продукта 4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ол.
Стадия 2:
Изменения: применяли 0.6 г 4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ола, получали 0.49 г продукта 7-хлор-4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.05 (ά, 1=6.0 Гц, 1Н), 7.82 (άά, 1=9.3, 0.8 Гц, 1Н), 7.67 (άά, 1=5.8, 0.8 Гц, 1Н), 7.16 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 4.47-4.36 (т, 2Н), 3.48-3.41 (т, 2Н), 3.06 (з, 3Н); МС: (М+Н)+ 235.03.
Получение промежуточного соединения 4-(1-хлоризохинолин-5-ил)морфолин
Промежуточное соединение 4-(1-хлоризохинолин-5-ил)морфолин получали, следуя вышеизложенной общей схеме синтеза, за исключением того, что (Е)-3-(2-морфолинофенил)акриловую кислоту применяли в качестве альтернативы на стадии 1.
Стадия 1:
Изменения: применяли 7 г (Е)-3-(2-морфолинофенил)акриловой кислоты, получали 5 г 5морфолиноизохинолин-1-ола (выход 71%).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 3.02 (т, 4Н), 3.91 (т, 4Н), 6.97 (ά, 1=7.34 Гц, 1Н), 7.18 (ά, 1=7.34 Гц, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 8.02 (ά, 1=7.83 Гц, 1Н); МС (М+Н)+ 231.
Стадия 2:
Изменения: применяли 2.2 г 5-морфолин-4-ил-2Н-изохинолин-1-она, получали 2.1 г 4-(1- 20 022624 хлоризохинолин-5-ил)морфолина (выход 87%).
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΟ13ϋ) δ ррт 3.09 (т, 4Н), 3.97 (т, 4Н), 7.32 (ά, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.91 (ά, 1=5.87 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 1=8.56 Гц, 1Н), 8.26 (ά, 1=5.87 Гц, 1н).
Получение промежуточного соединения 1-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин
Стадия 1:
В 70 мл сосуде из химического стекла под давлением объединяли 3-(4-изопропоксифенил)-6метоксиизохинолин-1-ол (1 г, 3.23 ммоль), диацетат йодбензола (1.145 г, 3.56 ммоль) и МеОН (15 мл). К смеси добавляли метансульфоновую кислоту (0.252 мл, 3.88 ммоль), в результате наблюдался слабый экзотермический эффект. К сосуду прикрепляли пробку с резьбой и смесь нагревали сначала до 70°С в течение 4 ч и затем до 130°С в течение 3 ч. Смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 16 ч. После фильтрования тщательно промывали 1:1 метанолом, фильтрат экстрагировали этилацетатом, промывали водой, высушивали над Μ§δΟ4, концентрировали с получением неочищенного материала, который будет использован на следующей стадии как есть (1 г). МС: МС т/ζ 340.1 (М++1).
Стадия 2:
Раствор неочищенного 3-(4-изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1-ола (1 г, 2.95 ммоль) в РОС13 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1.5 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь ЭСМ и 4 н. раствора ΝαΟΗ. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 20% ЕЮЛе/гексаны в качестве элюента с получением 150 мг целевого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.14 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 8.08 (ά, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.39 (ά, 7=2.5 Гц, 1Н), 7.22 (άά, 7=9.3, 2.5 Гц, 1Н), 7.01 (ά, 7=9.0 Гц, 2Н), 4.65 (цит, 7=6.1 Гц, 1Н), 3.98 (δ, 3Н), 3.68 (δ, 3Н), 1.39 (ά, 7=6.0 Гц, 6Н).
Стадия 3:
К раствору 1-хлор-3-(4-изобутилфенил)-4,6-диметоксиизохинолина (142 мг, 0.4 ммоль) в ЭМСО (2 мл) добавляли ΟδΓ (122 мг, 0.800 ммоль) и смесь нагревали до 140°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент 5-25% ЕЮЛе/гексаны. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 120 мг целевого продукта в виде белого твердого вещества, содержащего исходный материал. МС: МС т/ζ 342.1 (М++1).
1-хлор-3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиПолучение промежуточного соединения изохинолин
- 21 022624
Стадия 1:
К раствору ^^диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (4.43 г, 20 ммоль) в ТНР (100 мл) при -78°С добавляли по каплям 1.7 М раствор трет-бутиллития в пентане (17.65 мл, 30.0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением 5-изопропоксипиколинонитрила (3.41 г, 21.00 ммоль) в ТНР (2 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь останавливали водой, нейтрализовали 1 н. НС1. Осажденное твердое вещество (5 г) собирали и промывали водой с получением продукта 3-(5-изопропоксипиридин-2ил)-6-метоксиизохинолин-1-ол, 4 г, в виде белого твердого вещества. МС: МС т/ζ 311.11 (М +1).
Стадия 2:
Раствор 3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (4 г, 12.89 ммоль) в РОС13 (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь 1)СМ и 4 н. раствора \аО11. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием СН2С12 в качестве элюента с получением 3.4 г целевого продукта 1хлор-3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.49 (з, 1Н), 8.39 (ά, 6=8.8 Гц, 1Н), 8.33 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 8.19 (ά, 1=9.1 Гц, 1Н), 7.29 (άά, 1=8.8, 3.0 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1=6.8, 2.5 Гц, 1н), 7.16 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 4.65 (зр1, 1=6.0 Гц, 1Н), 3.94 (з, 3Н), 1.38 (ά, 1=6.3 Гц, 6Н).
Получение промежуточного соединения 1-хлор-3-(б-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин
Стадия 1:
К раствору \,\-диэтид-4-метокси-2-метидбензамида (1 г, 4.52 ммоль) в ТНР (10 мл) при -78°С, добавляли по каплям 1.7 М раствор трет-бутиллития в пентане (3.19 мл, 5.42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением 6-изопропоксиникотинонитрила (0.733 г, 4.52 ммоль) в ТНР (2 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1 н. НС1. Осажденное твердое вещество (1.1 г) собирали и промывали водой с получением 500 мг продукта 3-(6изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ол в виде белого твердого вещества. МС: МС т/ζ 311.11 (М++1).
Стадия 2:
Раствор 3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (400 мг, 1.289 ммоль) в РОС13 (5 мл, 53.6 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. Концентрировали растворитель. Остаток переносили в смесь 1)СМ и 4 н. раствора \аО11. рН раствора доводили до 7. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 10% ЕЮАс/гексаны в качестве элюента с получением 289 мг целевого продукта 1-хлор-3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6метоксиизохинолин в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.83 (άά, 1=2.6, 0.6 Гц, 1Н), 8.32 (άά, 1=8.5, 2.5 Гц, 1Н), 8.22 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 7.82 (з, 1Н), 7.253 (άά, 1=6.8, 2.5 Гц, 1Н), 7.13 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 6.81 (άά, 1=8.7, 0.6 Гц, 1Н), 5.40 (цит, 1=6.1 Гц, 1Н), 4.00 (з, 3Н), 1.41 (ά, 1=6.0 Гц, 6Н). МС: МС т/ζ 329.02 (М++1).
Получение промежуточного соединения 1-хлор-3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6метоксиизохинолин
- 22 022624
Схема
Стадия 1:
К раствору К,К-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (100 мг, 0.452 ммоль) в ТНР (10 мл) при -78°С, добавляли по каплям 1.7 М трет-бутиллитий в пентане (0.319 мл, 0.542 ммоль). Раствор перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением 2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-карбонитрила (72.8 мг, 0.452 ммоль) в ТНР (2 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1 н. НС1. Осажденное твердое вещество собирали и промывали водой с получением продукта 3-(2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3Ь]пиридин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ол, 120 мг, в виде твердого вещества после сушки.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМСО-а6) δ ррт 8.07 (ά, 1=8.8 Гц, 1н), 7.31 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.27 (άά, 1=8.3, 2.3 Гц, 1Н), 7.14 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.02 (άά, 1=8.8, 2.5 Гц, 1Н), 6.96 (ά, 1=8.6 Гц, 1Н), 6.77 (δ, 1Н), 4.29 (δ, 4Н), 3.87 (δ, 3Н).
Стадия 2:
Раствор 3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (250 мг, 0.808 ммоль) в РОС13 (5 мл, 53.6 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч. Концентрировали растворитель. Остаток переносили в смесь БСМ и 4 н. раствора ΝαΟΗ. Доводили значение рН до 7. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 10% БЮЛс/гексаны в качестве элюента с получением 200 мг целевого продукта 1-хлор-3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.18 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 7.77 (δ, 1Н), 7.65-7.55 (т, 2Н), 7.21 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 7.08 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 6.95 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 4.30 (δ, 4Н), 3.95 (δ, 3Н).
Получение промежуточного соединения 1-фтор-(4-О3-метокси)изохинолин
Стадия 1:
Смесь 1-хлоризохинолин-4-ола (898 мг, 5 ммоль), СБ31 (1450 мг, 10.00 ммоль) и К2СО3 (2073 мг, 15.00 ммоль) в ацетоне (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После фильтрования твердое вещество промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10-20% этилацетатом в гексане с получением 300 мг 1-хлор-(4-О3метокси)изохинолина. МС: МС т/ζ 197.1 (М++1).
Стадия 2:
К раствору 1-хлор-(4-О3-метокси)изохинолина (197 мг, 1 ммоль) в БМСО (2 мл), добавляли СδР (304 мг, 2.000 ммоль) и смесь нагревали до 140°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент 5-25% БЮЛс/гексаны. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 180 мг 1-фтор-(4-О3метокси)изохинолина в виде белого твердого вещества.
- 23 022624
Получение промежуточного соединения 1-фтор-4-пропоксиизохинолин
К раствору 1-хлор-4-пропоксиизохинолина (1.1 г, 4.96 ммоль) в ЭМСО (6 мл) добавляли ѧР(1.508 г, 9.92 ммоль) и нагревали до 140°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент 5-25% ЕЮЛс/гексаны. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 700 мг целевого продукта 1-фтор-4пропоксиизохинолин в виде белого твердого вещества. МС: МС т/ζ 206.17 (М++1).
Получение промежуточного соединения 1-хлор-4-этоксифталазин
Проводили взаимодействие натрия (33.8 мг, 1.470 ммоль) с ЕЮН (10 мл), затем добавляли 1,4дихлорфталазин (279 мг, 1.4 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Горячий раствор фильтровали и выпаривали. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 20% этилацетатом в гексане с получением 200 мг сырого продукта 1хлор-4-этоксифталазин.
2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.29-8.18 (т, 2Н), 7.99-7.90 (т, 2Н), 4.73 (ц, 1=7.1 Гц, 2Н), 1.57 (1, 1=7.2 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 209.06 (М++1).
Получение промежуточного соединения 4-хлор-2-этилфталазин-1(2Н)-он
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле, (0.480 г, 12.00 ммоль) в ΏΜΡ (50 мл) добавляли 4-хлорфталазин-1-ол (1.806 г, 10 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили к раствору иодоэтана (2.339 г, 15.00 ммоль) в ΏΜΡ (50 мл) с помощью канюли. Образо- 24 022624 вавшуюся кашицу перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Образовавшееся светло-желтое твердое вещество отфильтровали и осадок промывали ТНР. Фильтрат разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над ΜβδΟ4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 20% ЕЮАс в гексанах с получением 1.8 г целевого продукта 4-хлор-2-этилфталазин-1(2Н)-он в виде масла. МС: МС т/ζ 209.06 (М++1).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Й) δ ррт 8.52-8.42 (т, 1Н), 8.04-7.98 (т, 1Н), 7.88 (άίά, 1=18.5, 7.5, 1.5 Гц, 2Н), 4.29 (ц, 1=7.1 Гц, 2Н), 1.44 (ί, 1=7.2 Гц, 3Н).
Получение промежуточного соединения 1-хлор-6-пропоксиизохинолин
Стадия 1:
К раствору 1-хлор-6-метоксиизохинолина (1.93 г) в СН2С12 (30 мл) при -78°С добавляли ВВг3 (30 мл, 30 ммоль) с помощью шприца. После нагревания до комнатной температуры реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, затем быстро охлаждали 1 мл МеОН. После концентрирования растворителя остаток дважды растирали с водой с получением 1.4 г целевого продукта 1-хлоризохинолин-6-ол в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ ррт 8.26 (Й, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.16 (Й, 1=5.6 Гц, 1Н), 7.43 (Й, 1=5.9 Гц, 1Н), 7.27 (Й, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.12 (Й, 1=2.2 Гц, 1Н).
Стадия 2:
Смесь 1-хлоризохинолин-6-ола (0.898 г, 5 ммоль), 1-бромпропана (1.230 г, 10.00 ммоль) и К2СО3 (2.073 г, 15.00 ммоль) в ацетоне (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10-20% этилацетатом в гексане с получением 700 мг продукта 1хлор-6-пропоксиизохинолин в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Й) δ ррт 8.27-8.16 (т, 2Н), 7.48 (Й, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.31 (йй, 1=93, 2.5 Гц, 1Н), 7.09 (Й, 1=2.5 Гц, 1Н), 4.09 (ί, 1=6.5 Гц, 2Н), 2.02-1.84 (т, 2Н), 1.11 (Й, 1=14.8 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 222.16 (Μ++1).
Получение промежуточного соединения 1-хлор-6-изопропоксиизохинолин
Смесь 1-хлоризохинолин-6-ола (898 мг, 5 ммоль), 2-иодопропана (1700 мг, 10.00 ммоль) и К2СО3 (2073 мг, 15.00 ммоль) в ацетоне (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали ацетоном. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10-20% этилацетатом в гексане с получением 650 мг продукта 1хлор-6-изопропоксиизохинолин в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Й) δ ррт 8.30-8.13 (т, 2Н), 7.47 (Й, 1=5.3 Гц, 1Н), 7.27 (Й, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.09 (Й, 1=2.5 Гц, 1Н), 4.77 (άί, 1=12.2, 6.1 Гц, 1Н), 1.45 (Й, 1=6.0 Гц, 6Н); МС: МС т/ζ 222.16 (М++1).
Получение 1-хлор-3-метоксиизохинолина
Стадия 1:
Смесь метил 2-(цианометил)бензоата (3.50 г, 20 ммоль) и метоксида натрия (10 мл, 25 мас.% в метаноле) в 35 мл МеОН нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Пока он был еще горячий, раствор подкисляли 1 н. раствором НС1 до тех пор, пока зеленый раствор не становился желтого цвета, и большое количество белого твердого вещества не выпало в осадок. После охлаждения выпавший в осадок продукт собирали путем фильтрации, промывали водой и высушивали с выходом
- 25 022624 целевого продукта 3-метоксиизохинолин-1(2Н)-он в виде белого твердого вещества (2.8 г, выход 80%). МС: МС т/ζ 176.1 (М++1).
Стадия 2:
3-Метоксиизохинолин-1(2Н)-он (2.8 г, 16.0 ммоль) в РОС13 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем выпаривали под вакуумом. Остаток выливали в ледяной раствор №НС’О3 (50 мл). Продукт экстрагировали ЕЮАс (2х). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над М§ЗО4, фильтровали, выпаривали. Остаток очищали с помощью флэшхроматографии 20%, затем 40% ЕЮАс/гексан с получением 1.36 г (выход 44%) целевого продукта 1хлор-3-метоксиизохинолин в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 8.29-8.16 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.72 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.63 (ййй, 1=8.3, 6.8, 1.1 Гц, 1Н), 7.47 (ййй, 1=8.5, 7.0, 1.1 Гц, 1Н), 6.98 (к, 1Н), 4.05 (к, 3Н). МС: МС т/ζ 194.0 (М++1).
К перемешанному раствору №Н (0.334 г, 8.35 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) при 0°С добавляли 1хлоризохинолин-4-ол (1 г, 5.57 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин перед добавлением по каплям аллилбромида (0.808 г, 6.68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и затем быстро охлаждали 1 н. раствором НС1. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над М§ЗО4, фильтровали и выпаривали с получением сырого материала. Материал очищали с помощью флэш-хроматографии смесью 20% ЕЮАс/гексан с получением 4-(аллилокси)-1-хлоризохинолина (1.0 г, 4.55 ммоль, выход 83%) в виде белого твердого вещества. МС: МС т/ζ 220.1 (М++1).
Стадия 2:
4-(Аллилокси)-1-хлоризохинолин (1.0 г, 4.55 ммоль) растворяли в диглиме (простом диметиловом эфире диэтиленгликоля) (5 мл) и нагревали до 180°С в течение 1 ч. Температуру реакции понижали до комнатной перед добавлением ЕЮАс и воды. Промывали водой слой ЕЮАс, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой затем высушивали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии смесью 20% ЕЮАс/гексан с получением 3-аллил-1-хлоризохинолин-4-ола (670 мг, 67%) в виде продукта. МС: МС т/ζ 220.1 (М++1).
Стадия 3:
К перемешанному раствору 3-аллил-1-хлоризохинолин-4-ола (670 мг, 3.05 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре добавляли 0.5 М раствор 9-ΒΒΝ в ТНР (18.30 мл, 9.15 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Затем к смеси добавляли 3 н. №ОН (9.15 мл, 27.5 ммоль) и Н2О2 (2.83 мл, 30.5 ммоль). Смесь перемешивали в течение 45 мин перед быстрым охлаждением насыщенным раствором №С1. Затем добавляли к раствору 1 н. НС1, чтобы довести РН <7. Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали и концентрировали с получением желтого масла, которое очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 20-40% ЕЮАс/гексан с получением 1-хлор-3-(3-гидроксипропил)изохинолин-4ола (520 мг, выход 70%) в виде продукта. МС: МС т/ζ 238.0 (М++1).
Стадия 4:
К раствору трифенилфосфина (1.03 г, 3.94 ммоль) и 1-хлор-3-(3-гидроксипропил)изохинолин-4-ола (520 мг, 2.18 ммоль) в ТНР (2 мл) при 0°С добавляли по каплям диизопропил азодикарбоксилат (0.85 мл, 4.38 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. После концентрирования растворителя остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 0%-20% этилацетатом в гексане с получением целевого продукта 6-хлор-3,4-дигидро-2Нпирано[3,2-с]изохинолин (350 мг, выход 73%) в виде белого твердого вещества.
'Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 8.27-8.20 (т, 1Н), 8.13 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.73 (ййй, 1=8.2, 6.8, 1.3 Гц, 1Н), 7.67-7.60 (т, 1Н), 4.45-4.31 (т, 2Н), 3.07 (1, 1=6.5 Гц, 2Н), 2.29-2.15 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 220.0 (М++1).
- 26 022624
Получение 4-хлор- 7-метокси-Н^диметилхиназолин-2-амина
Стадия 1:
2,4-Дихлор-7-метоксихиназолин (500 мг, 2.183 ммоль) суспендировали в 2% водном №ОИ (6 мл). Добавляли ΤΗΓ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и оставшееся твердое вещество отфильтровывали. Водную фазу разбавляли 1 н. НС1. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением 2-хлор-7-метоксихиназолин4-ола (288 мг, выход 63%). МС:МС т/ζ 211.1 (М++1).
Стадия 2:
2-Хлор-7-метоксихиназолин-4-ол (288 мг, 1.368 ммоль) растворяли в 2 М диметиламине в ΤΗΓ (2 мл, 4.00 ммоль) и нагревали до 100°С в течение 1 ч в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь охлаждали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Сырое твердое вещество собирали и промывали водой, фильтровали и высушивали с получением 2-(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ола, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. МС: МС т/ζ 220.1 (М +1).
Стадия 3:
Раствор 2-(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ола (300 мг, 1.368 ммоль) в РОС13 (2 мл, 21.46 ммоль) нагревали с обратным холодильником при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ, и значение рН доводили до 7 с помощью 4 н. раствора №ОИ. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием ЭСМ в качестве элюента. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 4хлор-7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолина (325 мг, выход 100%).
Ίί ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.29 (ά, 1=2.1 Гц, 1Η), 7.97 (ά, 1=9.3 Гц, 1Η), 7.07 (άά, 1=9.2, 2.1 Гц, 1Η), 4.08 (8, 3Н), 3.71 (з, 3Н), 3.49 (з, 3Н); МС: МС т/ζ 238.0 (М++1).
2,4-Дихлор-7-метоксихиназолин (500 мг, 2.183 ммоль) суспендировали в 2% водном №ОИ (6 мл). Добавляли ΤΗΓ (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, и оставшееся твердое вещество отфильтровывали. Водную фазу разбавляли 1 н. НС1. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали водой и высушивали с получением 2-хлор-7метоксихиназолин-4-ола (288 мг, выход 63%). МС:МС т/ζ 211.1 (М++1).
Стадия 2:
2-Хлор-7-метоксихиназолин-4-ол (165 мг, 0.783 ммоль) и пиролидин (0.130 мл, 1.567 ммоль) растворяли в ΤΗΓ (2 мл) и нагревали до 100°С в течение 2 ч в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь охлаждали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Сырое твердое вещество собирали и промывали водой, фильтровали и высушивали с получением 7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолин-4ола, который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. МС: МС т/ζ 246.2 (М++1).
Стадия 3:
Раствор 7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолин-4-ола (155 мг, 0.632 ммоль) в РОС13 (2 мл, 21.46 ммоль) нагревали с обратным холодильником при 90°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентриро- 27 022624 вали. Остаток растворяли в ЭСМ, и значение рН доводили до 7 с помощью 4 н. ΝαΟΗ. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 50% ЭСМ в гексанах. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 4-хлор-7метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолина (140 мг, выход 84%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.86 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 6.91 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 6.82 (άά, 1=9.0, 2.5 Гц, 1Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.69 (Ьг. δ., 4Н), 2.03 (ΐ, 1=6.8 Гц, 4Н); МС: МС т/ζ 264.1 (М++1).
Получение 4-хлор-2,7-диметоксихиназолина
Стадия 1:
Раствор 2,7-диметоксихиназолин-4-ола (155 мг, 0.752 ммоль) в РОС13 (2 мл, 21.46 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ, и значение рН доводили до 7 с помощью 4 н. ΝαΟΗ. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 50% ЭСМ в гексанах. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 4-хлор-2,7-диметоксихиназолина (61 мг, выход 36%). МС: МС т/ζ 225.1 (М++1).
Получение 4-хлор-2-(4-изопропоксифенил)- 7-метоксихиназолина
7-Метокси-1Н-бензо^][1,3]оксазин-2,4-дион (0.5 г, 2.59 ммоль), 4изопропоксибензальдегид (0.425 г, 2.59 ммоль) и ацетат аммония (0.239 г, 3.11 ммоль) растворяли в ЕЮН (1 мл) и нагревали при 80°С в течение 0.5 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент 40-100% ЕЮАс в гексанах. Фракции продукта собирали и концентрировали под вакуумом с получением 2-(4-изопропоксифенил)-7метокси-1,2-дигидрохиназолин-4-ола (685 мг, выход 85%). МС: МС т/ζ 313.2 (М++1).
Стадия 2:
2-(4-Изопропоксифенил)-7-метокси-1,2-дигидрохиназолин-4-ол (685 мг, 2.193 ммоль) растворяли в ЭСМ (10 мл) с последующим добавлением ϋϋρ (597 мг, 2.63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ и фильтровали через слой целита. Фильтрат собирали и концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 40% ЕЮАс в гексанах. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ола (495, выход 73%). МС: МС т/ζ 311.1 (М++1).
- 28 022624
Стадия 3:
Раствор 2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ола (495 мг, 1.595 ммоль) в РОС13 (2 мл, 21.46 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ и значение рН доводили до 7 с помощью 4 н. ЫаОН. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 50% ОСМ в гексанах. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 4-хлор-2-(4изопропоксифенил)-7-метоксихиназолина (420 мг, выход 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.59-8.53 (т, 2Н), 8.11 (ά, Д=9.3 Гц, 1Н), 7.24 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 7.04-7.00 (т, 3Н), 4.70 (цшп, >6.0 Гц, 1Н), 4.03 (з, 3Н), 1.40 (ά, >6.0 Гц, 6Н); МС: МС т/ζ 329.1 (М++1).
Получение 1,7-дифтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолина
Стадия 1:
Метил 2-(4-гидроксифенил)ацетат (10 г, 60.2 ммоль), 2-бромпропан (6.49 мл, 69.2 ммоль), и карбонат калия (8.32 г, 60.2 ммоль) нагревали до 50°С в ΩΜΕ (100 мл) в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали, и органический слой концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент 0-20% ЕЮЛс/гексаны. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением метил 2-(4-изопропоксифенил)ацетата (10 г, выход 80%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.22-7.14 (т, 2Н), 6.88-6.82 (т, 2Н), 4.53 (зр1,1=6.1 Гц, 1Н), 3.70 (з, 3Н), 3.57 (з, 2Н), 1.34 (ά, 1=6.0 Гц, 6Н).
Стадия 2:
Метил 2-(4-изопропоксифенил)ацетат (10 г, 48.0 ммоль) и ЫаОН (5.76 г, 144 ммоль) нагревали в растворе метанол (50 мл)/вода (50 мл) с обратным холодильником в течение 2 ч. Большую часть МеОН удаляли под вакуумом и оставшийся водный раствор подкисляли 1 н. НС1. Твердое вещество, которое выпало в осадок из раствора, экстрагировали в растворе ЕЮЛс. Органический слой собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 2-(4изопропоксифенил)уксусной кислоты (8.9 г, выход 95%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.22-7.16 (т, 2Н), 6.88-6.83 (т, 2Н), 4.53 (зр1, 1=6.1 Гц, 1Н), 3.59 (з, 2Н), 1.34 (ά, 1=6.0 Гц, 6Н).
Стадия 3:
2-(4-Изопропоксифенил)уксусную кислоту (3.97 г, 20.44 ммоль), 4-фтор-3-метоксибензальдегид (3.15 г, 20.44 ммоль), Ас2О (3.47 мл, 36.8 ммоль) и Е1;> (1.994 мл, 14.31 ммоль) нагревали до 110°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой и ЕЮАс.
Органический слой собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сы- 29 022624 рой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 10-20% ЕЮАе/гексаны. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением (Е)-3(4-фтор-3-метоксифенил)-2-(4-изопропоксифенил)акриловой кислоты (4.4 г, выход 65%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.85 (з, 1Н), 7.22-7.16 (т, 2Н), 6.98-6.91 (т, 3Н), 6.82 (άάά, 1=8.3, 4.6, 2.1 Гц, 1Н), 6.63 (άά, 1=8.5, 2.0 Гц, 1Н), 4.64-4.54 (т, 1Н), 3.51 (з, 3Н), 1.39-1.35 (т, 6Н).
Стадия 4:
(Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-(4-изопропоксифенил)акриловую кислоту (4.38 г, 13.26 ммоль), (ΡΗΟ)2ΡΟΝ3 (2.71 мл, 12.60 ммоль) и Εΐ3Ν (3.70 мл, 26.5 ммоль) растворяли в бензоле и перемешивали в течение 16 ч. Раствор концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 20% ЕЮАе/гексаны с получением (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-(4изопропоксифенил)акрилоил азида (2.3 г, выход 49%).
'И ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.80 (з, 1Н), 7.16-7.11 (т, 2Н), 6.97-6.92 (т, 2Н), 6.84-6.78 (т, 1Н), 6.63-6.53 (т, 2Н), 4.63-4.54 (т, 1Н), 3.49 (з, 3Н), 1.38-1.35 (т, 6Н).
Стадия 5:
Смесь (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)-2-(4-изопропоксифенил)акрилоил азида (2.3 г, 6.47 ммоль) в РНСН2222РН (30 мл) медленно нагревали до 80°С в течение 1 ч и затем с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество собирали, промывали бензолом и высушивали под вакуумом с получением 7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1ола (383 мг, выход 20%).
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО^6) δ ррт 7.83 (ά, 1=11.8 Гц, 1Н), 7.70 (ά, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.40 (ά, Л=8.3 Гц, 1Н), 7.03 (ά, >8.8 Гц, 2Н), 6.82 (з, 1Н), 4.72 (цшп, >6.0 Гц, 1Н), 3.98 (з, 3Н), 1.31 (ά, >6.0 Гц, 6Н).
Стадия 6:
Раствор 7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (1.8 г, 5.50 ммоль) в РОС13 (7.69 мл, 82 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ, и значение рН доводили до 7 с помощью 4 н. №ОН. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 50% ЭСМ в гексанах. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-хлор-7-фтор3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолина (1.8 г, выход 95%). МС: МС т/ζ 346.1 (М++1).
Стадия 7:
К раствору 1-хлор-7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолина (1 г, 2.89 ммоль) в ЭМСО (6 мл) добавляли СзГ (0.879 г, 5.78 ммоль) и смесь нагревали до 140°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 50% ЭСМ/гексаны. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1,7дифтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолина (750 мг, выход 79%). МС: МС т/ζ 330.1 (М++1).
Получение 1 -хлор-3 -(3 -хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолина
Стадия 1:
К раствору >>диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (1 г, 4.52 ммоль) в ТНР (9 мл) при -78°С добавляли по каплям трет-бутиллитий 1.7 М в пентане (3.19 мл, 5.42 ммоль) и раствор перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением 3-хлор-4-метоксибензонитрила (0.757 г, 4.52 ммоль) в ТНР (9 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1 н. НС1. Осажденное твердое вещество собирали и промывали водой с получением 3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (1.2 г, выход 84%) в виде твердого вещества после сушки. МС: МС т/ζ 316.1 (М++1).
Стадия 2:
Раствор 3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (1.2 г, 3.80 ммоль) в РОС13 (5.31 мл, 57.0 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ОСМ и значение рН доводили до 7 с помощью 4 н. №ОН. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом с
- 30 022624 получением 1-хлор-3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолина (1.2 г, выход 95%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.22 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 8.15 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.02 (άά, 1=8.7, 2.4
Гц, 1Н), 7.27-7.24 (т, 1Н), 7.13 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 7.05 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 3.99 (δ, 6Н); МС: МС т/ζ 334.1 (М++1).
Получение 1 -хлор-3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолина
Стадия 1:
К раствору \,\-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (1.00 г, 4.52 ммоль) в ТНГ (9 мл) при -78°С добавляли по каплям 1.7 М раствор трет-бутиллития в пентане (3.19 мл, 5.42 ммоль) и раствор перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением 3-фторфтор-4-метоксибензонитрила (0.683 г, 4.52 ммоль) в ТНГ (9 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1 н. НС1. Осажденное твердое вещество собирали и промывали водой с получением 3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6метоксиизохинолин-1-ола (926 мг, выход 69%) в виде твердого вещества после сушки. МС: МС т/ζ 300.1 (М++1).
Стадия 2:
Раствор 3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (1.2 г, 4.01 ммоль) в РОС13 (5.61 мл, 60.1 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в 1)СМ и значение рН доводили до 7 с помощью 4 н. \аОН. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом с получением 1-хлор-3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолина (933 мг, выход 95%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ 8.21 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 7.90-7.87 (т, 1Н), 7.86 (δ, 1Н), 7.81 (δ, 1Н), 7.27-7.23 (т, 1Н), 7.12 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 7.10-7.04 (т, 1Н), 3.98 (ά, 1=6.0 Гц, 6Н); МС: МС т/ζ 318.1 (М++1).
Получение 1-хлор-3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолина
Стадия 1:
К раствору \,\-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (500 мг, 2.259 ммоль) в ТНГ (5 мл) при -78°С добавляли по каплям трет-бутиллитий 1.7 М в пентане (1595 мкл, 2.71 ммоль) и раствор перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением 3-фторфтор-4-изопропоксибензонитрила (405 мг, 2.259 ммоль) в ТНГ (5 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1 н. НС1. Осажденное твердое вещество собирали и промывали водой с получением 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин1-ола (520 мг, выход 70%) в виде твердого вещества после сушки. МС: МС т/ζ 328.1 (М++1).
Стадия 2:
Раствор 3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (700 мг, 2.138 ммоль) в РОС13 (2990 мкл, 32.1 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в 1)СМ, и значение рН доводили до 7 с помощью 4 н. \аОН. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 50% 1)СМ в гексанах в качестве элюента. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-хлор-3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолина (665 мг, выход 90%). МС: МС т/ζ 346.1 (М++1).
- 31 022624
Получение 1 -хлор-3 -(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолина
Стадия 1:
К раствору ^^диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (500 мг, 2.259 ммоль) в ТНЕ (4.52 мл) при 78°С добавляли по каплям трет-бутиллитий 1.7 М в пентане (1.59 мл, 2.71 ммоль), и раствор перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением 4-фторбензонитрила (274 мг, 2.259 ммоль) в ТНЕ (4.52 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1 н. НС1. Осажденное твердое вещество собирали и промывали водой с получением 3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (350 мг, выход 58%) в виде твердого вещества после сушки.
Стадия 2:
Раствор 3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ола (350 мг, 1.300 ммоль) в ΡОС13 (1.82 мл, 19.50 ммоль) нагревали с обратным холодильником (90°С) в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в 1)СМ. и значение рН доводили до 7 с помощью 4 н. \аО1 Н Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 50% 1)СМ в гексанах в качестве элюента. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1хлор-3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолина (340 мг, выход 91%). МС: МС т/ζ 288.1 (М++1).
Получение 4-( 1 -хлор-6-метоксиизохинолин-3 -ил)морфолина
Стадия 1:
К раствору Н^диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (500 мг, 2.259 ммоль) в ТНЕ (5 мл) при -78°С добавляли по каплям трет-бутиллитий 1.7 М в пентане (2658 мкл, 4.52 ммоль),и раствор перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением морфолин-4-карбонитрила (253 мг, 2.259 ммоль) в ТНЕ (5 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1 н. НС1. Осажденное твердое вещество собирали и промывали водой с получением 6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ола (350 мг, выход 60%) в виде твердого вещества после сушки.
Стадия 2:
Раствор 6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ола (315 мг, 1.210 ммоль) в ΡОС13 (1692 мкл, 18.15 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в 1)СМ. и значение рН доводили до 7 с помощью 4 н. \аО1 Н Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 50% 1)СМ в гексанах в качестве элюента. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 4-(1хлор-6-метоксиизохинолин-3-ил)морфолина (323 мг, выход 95%).
7Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.01 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 6.97 (άά, 1=9.3, 2.5 Гц, 1Н), 6.86 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 6.59 (§, 1Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.90-3.85 (т, 4Н), 3.56-3.50 (т, 4Н); МС: МС т/ζ 279.1 (М++1).
Получение 1-хлор-6-метокси-Ы^-диметилизохинолин-3-амина
- 32 022624
Стадия 1:
К раствору Н^диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (1000 мг, 4.52 ммоль) в ТНР (10 мл) при -78°С добавляли по каплям трет-бутиллитий 1.7 М в пентане (5316 мкл, 9.04 ммоль) и раствор перемешивали в течение 0.5 ч перед добавлением Ν,Ν-диметилцианамида (317 мг, 4.52 ммоль) в ТНР (10 мл). Полученный в результате раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой, нейтрализовали 1 н. НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой собирали, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, с последующим удалением растворителя под вакуумом с получением 3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ола (700 мг, выход 71%), который переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. МС: МС т/ζ 219.1 (М +1).
Стадия 2:
Раствор 3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ола (700 мг, 3.21 ммоль) в РОС13 (2 мл, 21.46 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ОСМ, и значение рН доводили до 7 с помощью 4 н. \аО11. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 50% ОСМ в гексанах в качестве элюента. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-хлор6-метокси-Ы^-диметилизохинолин-3-амина (400 мг, выход 53%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7.96 (б, 1=9.3 Гц, 1Н), 6.87 (бб, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.80 (б, 1=2.3 Гц, 1Н), 6.43 (§, 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.14 (δ, 6Н); МС т/ζ 237.0 (М++1).
Получение 1 -хлор-6-метокси-3 -(пирролидин-1 -ил)изохинолина
Стадия 1:
К раствору ^^диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (270 г, 1.220 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли по каплям трет-бутиллитий (1.077 мл, 1.830 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение 0.5 ч добавляли пирролидин-1-карбонитрил (0.135 мл, 1.342 ммоль), затем раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали МеОН, нейтрализовали 1.5 мл 4.0 М НС1 в диоксане. Продукт экстрагировали 20 мл ОСМ. Раствор выпаривали на роторном испарителе и затем помещали под высокий вакуум в течение 1 ч с получением 6-метокси-3-(пирролидин-1ил)изохинолин-1-ола (298 мг, выход 100%), который применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. МС т/ζ 245.1 (М +1). Стадия 2:
Раствор 6-метокси-3-(пирролидин-1-ил)изохинолин-1-ола (300 мг, 1.228 ммоль) в РОС13 (8 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь 100 мл ОСМ и 50 мл воды, охлаждали до 0°С, нейтрализовали 3 н. \аО11. высушивали над М§8О4, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-20% ЕЮАс:гексан) с получением 1-хлор-6-метокси-3-(пирролидин-1-ил)изохинолина (156 мг, выход 48.3%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-б) δ ррт 7.95 (б, 1=9.5 Гц, 1Н), 6.85 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 6.80 (δ, 1Н), 6.43 (Ьг. δ., 1Н), 3.89 (δ, 3Н), 3.56-3.49 (т, 4Н), 2.08-2.03 (т, 4Н); МС т/ζ 263.1 (М++1).
- 33 022624
Получение 1 -хлор-6-фтор-4-метоксиизохинолина
Стадия 1:
6-Фторизохинолин-1-ол (1 г, 6.13 ммоль), диацетат йодбензола (2.172 г, 6.74 ммоль) и МеОН (15 мл) помещали в герметично закрывающуюся пробирку. К смеси добавляли метансульфоновую кислоту (0.477 мл, 7.36 ммоль). К сосуду прикрепляли пробку с резьбой, и смесь нагревали сначала до 70°С в течение 4 ч и затем до 130°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали под вакуумом для удаления половины метанола, затем добавляли 5 мл воды, и твердое вещество собирали путем фильтрования и тщательно промывали смесью 1:1 метанол/вода, затем высушивали под вакуумом с получением 6-фтор-4метоксиизохинолин-1-ола (800 мг, выход 68%).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМСО-б6) δ ррт 8.27 (άά, 1=9.0, 5.8 Гц, 1Н), 7.49 (άά, 1=10.0, 2.5 Гц, 1Н), 7.467.42 (т, 1Н), 6.83 (ά, ά=6.3 Гц, 1Н), 3.81 (§, 3Н); МС т/ζ 194.1 (М++1).
Стадия 2:
Раствор 6-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ола (2.9 г, 15.01 ммоль) в РОС13 (10 мл, 107 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в 1)СМ и значение рН доводили до 7 с помощью 4 н. ХаОН. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 50% ОСМ в гексанах в качестве элюента. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-хлор-6-фтор-4метоксиизохинолина (2.2 г, выход 67%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.29 (άά, 1=9.2, 5.4 Гц, 1Н), 7.84-7.79 (т, 2Н), 7.45 (άάά, 1=9.3, 8.2, 2.6 Гц, 1Н), 4.06 (§, 3Н); МС т/ζ 212.0 (М++1).
Получение 1,6-дифтор-4-метоксиизохинолина
Стадия 1:
К раствору 1-хлор-6-фтор-4-метоксиизохинолина (115 мг, 0.543 ммоль) в ОМСО (5 мл) добавляли ѧà (165 мг, 1.087 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 140°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 20-40% 1)СМ в гексанах. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1,6-дифтор-4метоксиизохинолина (71 мг, выход 67%). МС т/ζ 196.1 (М++1).
- 34 022624
Получение 1 -фтор-4-метокси-\,\-диметилизохинолин-6-амина
Стадия 1:
К 1-хлор-6-фтор-4-метоксиизохинолину (200 мг, 0.945 ммоль) добавляли диметиламин 2 М в ТНР (2 мл, 4.00 ммоль) и раствор нагревали до 100°С в герметично закрытой пробирке в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием ССМ в качестве элюента. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-хлор-4-метокси-\,\-диметилизохинолин-6амина (150 мг, выход 70%). МС т/ζ 237.1 (М++1).
Стадия 2:
К раствору 1-хлор-4-метокси-\,\-диметилизохинолин-6-амина (250 мг, 1.056 ммоль) в ОМСО (5 мл) добавляли фторид тетраметиламмония (295 мг, 3.17 ммоль) и раствор нагревали до 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 80% ОСМ/гексаны. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-фтор-4-метокси-\,\-диметилизохинолин-6-амина (130 мг, выход 56%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.00 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 7.37 (ά, 1=1.3 Гц, 1Н), 7.28-7.24 (т, 1Н), 7.17 (δ, 1Н), 4.04 (δ, 3Н), 3.20 (δ, 6Н); МС т/ζ 221.0 (М++1).
Получение 1 -хлор-6-этокси-4-метоксиизохинолина
Стадия 1:
1-Хлор-6-фтор-4-метоксиизохинолин (533 мг, 2.52 ммоль) растворяли в ОМСО (5 мл), затем к раствору добавляли \аОЕ1 (171 мг, 2.52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали 1 н. НС1, затем насыщенным солевым раствором. Органический слой собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием ОСМ в качестве элюента. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1-хлор-6-этокси-4метоксиизохинолина (320 мг, выход 54%). МС т/ζ 238.0 (М++1).
- 35 022624
Получение 1,7-дифтор-5-метоксиизохинолина
Стадия 1:
Раствор 4-фтор-2-метоксибензальдегида (1.0 г, 6.49 ммоль) и малоновой кислоты (1.350 г, 12.98 ммоль) в пиридине (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. После концентрирования остаток переносили в воду. Твердое вещество фильтровали, промывали водой, затем высушивали с получением (Е)-3-(4-фтор-2-метоксифенил)акриловой кислоты (1.22 г, выход 96%).
Ή-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.03 (ά, 1=16.1 Гц, 1Н), 7.53 (άά, 1=8.5, 6.8 Гц, 1Н), 6.75-6.65 (т, 2Н), 6.52 (ά, 7=16.1 Гц, 1Н), 3.92 (δ, 3Н).
Стадия 2:
(Е)-3-(4-фтор-2-метоксифенил)акриловую кислоту (1.22 г, 6.22 ммоль), дифенилфосфинил азид (1.273 мл, 5.91 ммоль) и Εΐ3Ν (1.734 мл, 12.44 ммоль) растворяли в бензоле и перемешивали в течение 16 ч. Раствор концентрировали под вакуумом и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 20% ЕЮЛс/гексаны с получением (Е)-3-(4-фтор-2-метоксифенил)акрилоил азида (1.0 г, выход 73%).
Стадия 3:
Смесь (Е)-3-(4-фтор-2-метоксифенил)акрилоил азида (1 г, 4.52 ммоль) в РЕСН2РЕ (5 мл) медленно нагревали до 80°С в течение 1 ч, и затем с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры твердое вещество собирали и промывали бензолом с получением 7-фтор-5метоксиизохинолин-1-ола (383 мг, выход 46%). МС т/ζ 194.2 (М++1).
Стадия 4:
Раствор 7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ола (383 мг, 1.983 ммоль) в РОС13 (2772 мкл, 29.7 ммоль) нагревали с обратным холодильником (90°С) в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в ЭСМ и значение рН доводили до 7 с помощью 4 н. №О11. Органическую фазу собирали и высушивали над сульфатом натрия, фильтровали, затем концентрировали под вакуумом с получением 1-хлор-7-фтор-5-метоксиизохинолина (399 мг, выход 95%).
Стадия 5:
К раствору 1-хлор-7-фтор-5-метоксиизохинолина (350 мг, 1.654 ммоль) в ЭМСО (3 мл) добавляли СδР (502 мг, 3.31 ммоль) и смесь нагревали до 140°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮЛс и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 1,7-дифтор-5метоксиизохинолина (340 мг, выход 105%), которое дополнительно не очищали. МС т/ζ 196.1 (М++1).
Получение 1 -хлор-5-метоксиизохинолина
1-Хлор-5-метоксиизохинолин получали способом, аналогичным способу получения 1,7-дифтор-5метоксиизохинолина со следующими изменениями:
- 36 022624
Стадия 1:
Изменение: 10 г (Е)-3-(2-метоксифенил)акриловой кислоты применяли вместо (Е)-3-(4-фтор-2метоксифенил)акриловой кислоты, что давало 5-метоксиизохинолин-1-ол (5.3 г, выход 53%).
1Н ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ ррт 10.92 (з, 1Н), 7.43 (ί, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.14 (Й, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.08 (Й, 1=8.1 Гц, 1Н), 6.94 (Й, 1=7.3 Гц, 1Н), 3.95 (з, 3Н); МС т/ζ 176.1 (М++1).
Стадия 2:
Изменения: применяли 5.3 г 5-метоксиизохинолин-1-ола, использованного вместо 7-фтор-5метоксиизохинолин-1-ола, получали 5.38 г 1-хлор-5-метоксиизохинолина (выход 92%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ ррт 8.25 (Й, 1=5.9 Гц, 1Н) 7.97 (Й, 1=5.9 Гц, 1Н), 7.88 (Й, 7=8.6 Гц, 1Н), 7.57 (ί, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.04 (Й, 1=7.8 Гц, 1Н), 4.01 (з, 3Н); МС т/ζ 194.1 (М++1).
Получение 1,5-дифтор-6-метоксиизохинолина
1,5-Дифтор-6-метоксиизохинолин получали способом, аналогичным способу получения 1,7дифтор-5-метоксиизохинолина со следующими изменениями:
Стадия 1:
Изменения: 3.92 г (Е)-3-(2-фтор-3-метоксифенил)акриловой кислоты применяли вместо (Е)-3-(4фтор-2-метоксифенил)акриловой кислоты, что давало 5-фтор-6- метоксиизохинолин-1-ол (2.4 г, выход 61%).
1Н ЯМР(400 МГц, С1)3О1)) δ ррт 8.09 (Й, 7=8.80 Гц, 1Н), 7.35 (ί, 1=8.44 Гц, 1Н), 7.16 (Й, 1=7.34 Гц, 1Н), 6.72 (т, 1 Н), 4.00 (з, 3Н).
Стадия 2:
Изменения: 1.93 г 5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ола применяли вместо 7-фтор-5метоксиизохинолин-1-ола, получали 1.7 г 1-хлор-5-фтор-6-метоксиизохинолина (выход 80%).
1Н ЯМР (СОС13) δ ррт 8.22 (Й, 1=5.87 Гц, 1Н), 8.12 (Й, 1=9.29 Гц, 1Н), 7.75 (Й, 7=5.87 Гц, 1Н), 7.44 (йй, 1=9.29, 7.83 Гц, 1Н), 4.08 (з, 3Н); МС т/ζ 212.1 (М++1).
Стадия 3:
К раствору 1-хлор-5-фтор-6-метоксиизохинолина (0.5 г, 2.363 ммоль) в ИМСО (5 мл), добавляли СзР (0.718 г, 4.73 ммоль). Смесь нагревали до 140°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент 30-50% 1)СМ в гексанах. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением 1,5-дифтор-6метоксиизохинолина (340 мг, выход 74%). МС т/ζ 196.2 (М++1).
Получение трипептидных промежуточных соединений:
Трипептидные промежуточные соединения, описанные в этом разделе, могут быть использованы для получения соединений формулы I описанными здесь способами.
Трипептидные элементы:
Получение (28,4К)-метил 1 -((28,3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4гидроксипирролидин-2-карбоксилата
Схема
Стадия 1:
О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н^№,№-тетраметилуроний гексафторфосфат (НАТи, 31.7 г, 83 ммоль) добавляли к раствору (28,4К)-метил 4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата НС1 (16.68 г, 92 ммоль), (3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноевой кислоты (25 г, 83 ммоль) и ΝΕί3 (34.9
- 37 022624 мл, 250 ммоль) в Г)СМ (250 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали 1 н. НС1 (3х) и затем насыщенным солевым раствором. Органические вещества высушивали сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси 20-60% ацетона в гексанах с получением целевого продукта (28,4К)-метил 1-((28,3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (10.8 г, выход 30%), МС: МС т/ζ 427.2 (М++1) и нецелевого продукта (28,4К)-метил 1-((2К,3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4гидроксипирролидин-2-карбоксилат (12 г, выход 34%), МС: МС т/ζ 427.2 (М++1).
Общий способ получения трипептида
Получение трет-бутил ((2К,68,7К, 13а8,14аК, 16аЗ,2)-2-гидрокси-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата
Стадия 1:
(28,4К)-Метил 1-((28,3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (10.8 г, 25.3 ммоль) растворяли в ТНР (50 мл), МеОН (50 мл) и к этому раствору добавляли ЫОН (2.425 г, 101 ммоль) в воде (50.0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и полученный в результате водный остаток разбавляли водой и ЕЮАс. Смесь нейтрализовали 1 н. НС1, доводили значение рН до ~ 2.5, и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над №2ЗО4 и концентрировали с получением (28,4К)-1-((28,3К)-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (12 г, 29.1 ммоль, 115% выход) в виде желтого вязкого масла. МС: МС т/ζ 413.2 (М++1).
Стадия 2:
НАТИ (7.60 г, 20.00 ммоль) добавляли к раствору (28,4К)-1-((28,3К)-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (7.86 г, 19.05 ммоль), (1К,23)-1-амино-Н-((1-метилциклопропил)сульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида НС1 (5.62 г, 20 ммоль) и основания Хунига (13.31 мл, 76 ммоль) в Г)СМ (110 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь промывали 1 н. НС1 (3х), и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент смеси 20-60% ацетон в гексанах. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением трет-бутил ((28,3К)-1-((2 3,4К)-4-гидрокси-2-(((1К,23)-1-(((1метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,5диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамата (9 г, выход 74.0%) в виде светло-оранжевой пены. МС: МС т/ζ 639.3 (М++1).
Стадия 3:
Раствор трет-бутил ((23,3К)-1-((23,4К)-4-гидрокси-2-(((1К,23)-1-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)пирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2ил)карбамата (8.4 г, 13.15 ммоль) в ОСЕ (1500 мл) продували азотом в течение 30 мин и затем добавляли (1,3-бис-(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(о-изопропоксифенилметилен)рутений (катализатор Ховейды-Граббса второго поколения, 0.413 г, 0.657 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент смеси 20-60% ацетона в гексанах с получением трет-бутил ((2К,6 8,7К, 13а8,14аК, 16аЗ,2)-2-гидрокси-7,9-диметил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карба- 38 022624 моил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (5.6 г, выход 70%) в виде коричневого твердого вещества. МС: МС т/ζ 611.3 (М++1).
Получение трет-бутил ((2К,63,7К,13а3,14аК, 16а3,2)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата
Стадия 1:
НАТи (11.61 г, 30.5 ммоль) добавляли к раствору (23,4К)-1-((23,3К)-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (10.50 г, 25.5 ммоль), (1К,23)-1-амино-Ы-((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида НС1 (8.37 г, 28 ммоль) и триэтиламина (14.19 мл, 102 ммоль) в Г)СМ (220 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1 н. НС1 (3х) и затем насыщенным солевым раствором и выпаривали на роторном испарителе. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси 20-40% ацетона в гексанах. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением целевого продукта трет-бутил ((23,3К)-1-((23,4К)-2-(((1К,23)-1-(((1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)кар бамоил)-2 винилциклопропил)карбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамат (15 г, выход 90%). МС: МС т/ζ 657.3 (М++1).
Стадия 2:
Раствор трет-бутил ((2 3,3К)-1-((23,4К)-2-((( 1 К,2 3)-1 -(((1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1оксонон-8-ен-2-ил)карбамата (7.5 г, 22.84 ммоль) в ОСЕ (2855 мл) продували азотом в течение 30 мин и затем добавляли катализатор Ховейды-Граббса второго поколения (0.718 г, 1.142 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% ацетона в гексанах) с получением трет-бутил ((2К,63,7К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-гидрокси-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (4 г, 6.36 ммоль, выход 27.9%). МС: МС т/ζ 629.3 (М++1).
Получение трет-бутил ((2К,63,7К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата
- 39 022624
Стадия 1:
НАТи (11.54 г, 30.4 ммоль) добавляли к раствору (28,4К)-1-((28,3К)-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (10.44 г, 25.3 ммоль), (1К,28)-1-амино-Ы-(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида, птолуолсульфонатной соли (11.17 г, 27.8 ммоль) и основания Хунига (17.67 мл, 101 ммоль) в ЭСМ (200 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1 н. НС1 (3Х) и затем насыщенным солевым раствором и выпаривали на роторном испарителе, и выпаривали с получением конечного продукта трет-бутил ((28,3К)-1-((28,4К)-2-(((1К,28)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1оксонон-8-ен-2-ил)карбамат (14.8 г, 23.69 ммоль, выход 94%) в виде светло-оранжевой пены.
Стадия 2:
Раствор трет-бутил ((2 8,3К)-1 -((2 8,4К)-2-((( 1 К,2 8)-1 -((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2винилциклопропил)карбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамата (9.5 г, 15.21 ммоль) в ОСЕ (2500 мл) продували азотом в течение 30 мин и затем добавляли катализатор Ховейды-Граббса второго поколения (0.574 г, 0.912 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 45°С и перемешивали в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% ацетона в гексанах) с получением продукта трет-бутил ((2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат (7 г). МС: МС т/ζ 597.35 (М++1).
Получение (2К,68,7К, 13а8,14аК, 16а8,2)-метил 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидрокси-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксилата
- 40 022624
Стадия 1:
НАТи (2.510 г, 6.60 ммоль) добавляли к раствору (28,4К)-1-((28,3К)-2-((третбутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (2.269 г, 5.5 ммоль), (1К,28)-метиламино-2-винилциклопропанкарбоксилат НС1 (1.172 г, 6.60 ммоль) и основания Хунига (3.84 мл, 22.00 ммоль) в ЭСМ (20 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1 н. НС1 (3Х) и затем насыщенным солевым раствором и выпаривали на роторном испарителе, затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением продукта (1К,28)-метил 1-((28,4К)-1-((28,3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилат (2.68 г, 5.00 ммоль, выход 91%) в виде светло-оранжевой пены.МС: МС т/ζ 558.16 (М++23).
Стадия 2:
Раствор (1К,28)-метил 1-((28,4К)-1-((28,3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5 -диметилнон-8еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилата (2.68 г, 5 ммоль) в ЭСЕ (600 мл) продували азотом в течение 30 мин, затем добавляли катализатор Ховейды-Граббса второго поколения (0.189 г, 0.300 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (20-60% ацетона в гексанах) с получением 2.1 г продукта (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-метил 6-((третбутоксикарбонил)амино)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксилат. МС: МС т/ζ 530.18 (М++23).
Получение соединения 3116 и соединения 3117
Стадия 1:
К смеси трет-бутил ((2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-2-гидрокси-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (150 мг, 0.246 ммоль), 1-хлор-6метокси-N,N-диметилизохинолин-3-амина (69.8 мг, 0.295 ммоль) и трет-бутоксида калия (138 мг, 1.228 ммоль) добавляли ЭМСО (5 мл) и затем смесь обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливали водой, подкисляли 6 н. НС1 до значения рН = 4, и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой собирали, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением сырого трет-бутил ((2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата, который применяли на следующей стадии как есть. МС: МС т/ζ 811.6 (М++1).
Стадия 2:
трет-бутил ((2К,68,7К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат
- 41 022624 (50 мг, 0.062 ммоль) растворяли в ЭСМ (4 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (ТГА, 1 мл, 12.98 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Летучие вещества удаляли под вакуумом с получением (2К,6§,7К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино-2-((3-(диметиламино)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида ТГА (51 мг), который применяли на следующей стадии как есть. МС: МС т/ζ 711.1 (М++1).
Стадия 3:
К раствору (2К,6§,7К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-Н-(1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14, 14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида ТГА (50 мг, 0.070 ммоль) и пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил) карбоната (21.03 мг, 0.084 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли ^этил-Ы-изопропилпропан-2-амин (основание Хунига, 0.061 мл, 0.352 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. После концентрирования сырой материал очищали с помощью препаративной ВЭЖХ как указано далее: колонка: \Уа1сге ХВпбдс С18, 19 х 200 мм, размер частиц 5 мкм; предколонка: \Уа1сге ХВпбдс С18, 19 х 10 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: вода; подвижная фаза В: ацетонитрил; буфер: 20-мМ ацетат аммония; градиент: 20-95% В на протяжении 20.5 мин, затем 7.0 мин удерживание при 95% В; скорость потока: 25 мл/мин. Соединение 3116 элюировали первым при описанных условиях с последующим добавлением соединения 3117. Фракции, содержащие чистое соединение 3116 объединяли и концентрировали с помощью центобежного испарителя с получением 5.0 мг соединения 3116 в виде твердого вещества; фракции, содержащие чистое соединение 3117 объединяли и концентрировали с помощью центобежного испарителя с получением 8.6 мг соединения 3117 в виде твердого вещества.
Соединение 3116: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6§,7К,9§,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 865.5 (М++1).
Соединение 3117: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6§,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
Ή ЯМР (500 МГц, ^ΜСΟ-б6) δ 11.05 (Ьг. 8.,1Н), 9.11 (Ьг. δ., 1Н), 7.86 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 6.95 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.65 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.23 (δ, 1Н), 5.77 (Ьг. δ., 1Н), 5.60-5.46 (т, 1Н), 5.03-4.92 (т, 1Н), 4.53-4.40 (т, 2Н), 3.95 (άά, 1=11.4, 3.5 Гц, 1Н), 3.83 (δ, 3Н), 3.76 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 3.07 (δ, 6Н), 2.73-2.58 (т, 2Н), 2.39 - 2.25 (т, 2Н), 1.97-1.81 (т, 2Н), 1.75-1.08 (т, 17Н), 0.99-0.85 (т, 8Н), 0.76 (ΐ, 1=11.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 865.5 (М++1).
Данные кристаллической структуры соединения 3117 Условия кристаллизации для соединения 3117 мг соединения 3117 растворяли в 1.5 мл метанола. Полученный в результате раствор медленно выпаривали при 2-5°С с получением твердой кристаллической формы.
Размеры решетки: а= 14.7856(2)А Ь = 24.3272 (2)А с = 25.8319(2)А α = 90.0° β = 90.0° γ = 90.0°
Пространственная группа: Р212121
Молекулы Соединения/ассиметричная ячейка: 2
Объем ячейки = 9292 (2) А3
Плотность (рассчитанная) = 1.294 г/см3
Измерения указанной кристаллической формы проводили при температуре около -123°С. Измерение монокристалла рентгенографическим методом
Для сбора дифракционных данных использовали дифрактометр Вгикег 8МАКТ АРЕХ II, оборудованный графитовым монохроматором Мо Κα излучения (λ = 0.71073 А) при -123°С. Полный набор данных был собран в режиме ω-сканирования в диапазоне 2Θ с расстоянием кристалл-детектор 4,0 см. Для эмпирической поправки на поглощение использовали методику §АЭАВ§, относящуюся к дифрактометру (Вгикег АХ§. 1998, 8МАКТ апб 8АЮТРЬи§. Агеа Эе1есЮг Сои1го1 апб ЬИедгабоп 5>оП\уаге, Вгикег АХ§, Μаб^δоп. Χνίδ^ηδίη, И8А). Окончательные параметры элементарной ячейки были определены с использованием всего набора данных. Все структуры были определены прямыми методами и уточнены с помощью методов наименьших квадратов полных матриц, используя пакет программного обеспечения
- 42 022624
ЗΗЕ^XΤ^ (Зйе10г1ск, О.М., 2008, ЗΗЕ^XΤ^. ЗйиеШге Пе1егт1пайоп Ргодгатз. Уегзюп 6.10, Вгикег ΑX8, Ма01зоп, Шьсопзпп. иЗА). Функция, сведенная к минимуму при уточнениях, представляла собой Σχν(ΙροΙ - |гс1) К определено как Σ Нро1 - ΕοΙΙ/Σ Ро1> при этом 'Εν [Σνν(ΙροΙ - ΙροΙ)2/Σλν ΙροΙ ] > где является соответствующей весовой функцией, основанной на ошибках в наблюдаемых интенсивностях. Дифференциальные карты ГОиМЕК® были исследованы на всех стадиях уточнения. Все неводородные атомы были скорректированы, учитывая параметры анизотропных температурных деформаций. Атомы водорода, связанные с водородным связыванием, были расположены в конечных дифференциальных картах ГОИЫЕК®, в то время как положения других атомов водорода были рассчитаны согласно теоретической геометрии со стандартными длинами и углами связи. Они были заданы как изотропные тепловые факторы и включены в расчеты структурного фактора с фиксированными параметрами.
Таблица 1. Дробные атомные координаты для Соединения 3117 при Т= -123°С
- 43 022624
Ν(2Α) 0.0519(4) 0.4568(2) 0.1952 (2) Ν(2Β) 0.4219(4) 0.3686(2) 0.3084(2)
Ν(3Α) 0.1988(5) 0.3474(2) 0.1729(2) Ν(3Β) 0.3335(4) 0.2353(2) 0.2809(2)
Ν(4Α) -0.1351(4) 0.3777(3) 0.3226(2) Ν(4Β) 0.6583(4) 0.4504(3) 0.3138(3)
Ν(5Α) -0.2061(5) 0.3052 (3) 0.3643(2) Ν(5Β) 0.7005(5) 0.5342(3) 0.3476(3)
Ν(6Α) 0.1453(4) 0.5867(2) 0.2031(2) Ν(6Β) 0.3221(4) 0.4865(2) 0.2694(2)
С(1А) 0.1035(11) 0.1759(5) 0.0317(4) С(1В) 0.1950(5) 0.1462 (3) 0.4586(3)
С(2А) 0.2056(11) 0.2025(5) 0.0184(5) С(2В) 0.1837(6) 0.1027(3) 0.5000(3)
С(ЗА) 0.1146(8) 0.2297(4) 0.0029(3) С(ЗВ) 0.1379(6) 0.0977(3) 0.4491(3)
С(4А) 0.814(10) 0.2806(5) 0.0283(4) С(4В) 0.1529(7) 0.2016(3) 0.4636(3)
С(5А) 0.2336(8) 0.2767(3) 0.1039(3) С(5В) 0.2440(6) 0.1651(3) 0.3315(3)
С(6А) 0.2573(6) 0.3297(3) 0.1316(3) С(6В) 0.2492 (5) 0.2067(3) 0.2887(3)
С(7А) 0.3551(7) 0.3455(4) 0.1378(4) С(7В) 0.1910(5) 0.1966(3) 0.2426(3)
С(8А) 0.2980(7) 0.3758(3) 0.0980(3) С(8В) 0.1646(5) 0.2413(3) 0.2795(3)
С(9А) 0.3114(7) 0.3684(4) 0.0411(4) С(9В) 0.0845(5) 0.2373(3) 0.3126(3)
С(10А) 0.2687(9) 0.3925(5) 0.0056(4) С(10В) 0.0523(5) 0.2766(3) 0.3435(3)
С(11А) 0.1703(8) 0.4224(4) 0.0105(4) С(11В) 0.0938(5) 0.3313(3) 0.3501(2)
С(12А) 0.1880(8) 0.4797(4) 0.0113(3) С(12В) 0.1195(6) 0.3422(3) 0.4073(3)
С(13А) 0.1069(7) 0.5171(3) 0.0185(3) С(13В) 0.1535(6) 0.3988(3) 0.4203(3)
С(14А) 0.0285(8) 0.5055(5) 0.0183(4) С(14В) 0.1656(7) 0.4014(4) 0.4796(3)
С(15А) 0.0747(6) 0.5187(3) 0.0753(3) С(15В) 0.2438(6) 0.4135(3) 0.3931(3)
С(16А) 0.1260(6) 0.5592 (3) 0.1111(3) С(16В) 0.2344(5) 0.4492(3) 0.3445(3)
С(17А) 0.1104(6) 0.6193(3) 0.0960(3) С(17В) 0.2084(6) 0.5076(3) 0.3576(3)
С(18А) 0.0970(5) 0.5502 (3) 0.1673(3) С(18В) 0.3218(5) 0.4491(3) 0.3134(3)
С(19А) 0.1186(6) 0.4917(3) 0.1835(3) С(19В) 0.3429(6) 0.3914(3) 0.2939(3)
С(20А) 0.0759(5) 0.4002 (3) 0.2106(2) С(20В) 0.4405(5) 0.3109(3) 0.2929(3)
С(21А) 0.1181(6) 0.3719(3) 0.1642(3) С(21В) 0.3621(5) 0.2766(3) 0.3109(3)
С(22А) -0.0164(5) 0.3740(3) 0.2235(3) С(22В) 0.5286(5) 0.2977(3) 0.3228(3)
С(23А) -0.0799(6) 0.4231(3) 0.2324(3) С(23В) 0.5715(6) 0.3544(3) 0.3303(3)
С(24А) -0.0459(5) 0.4651(3) 0.1937(3) С(24В) 0.4931(5) 0.3910(3) 0.3416(3)
С(25А) -0.0946(5) 0.4256(3) 0.3254(3) С(25В) 0.6502 (5) 0.4174(3) 0.2744(3)
С(26А) -0.1578(5) 0.3532 (3) 0.3686(3) С(26В) 0.6960(6) 0.5010(3) 0.3049(3)
С(27А) -0.1358(5) 0.3769(3) 0.4164(3) С(27В) 0.7248(5) 0.5162(3) 0.2575(3)
С(28А) -0.0966(5) 0.4295(3) 0.4175(3) С(28В) 0.7177(5) 0.4812(3) 0.2153(3)
С(29А) -0.0785(5) 0.4563(3) 0.4652(3) С(29В) 0.7467(6) 0.4941(3) 0.1645(3)
С(ЗОА) -0.0461(6) 0.5090(3) 0.4644(3) С(ЗОВ) 0.7449(6) 0.4559(4) 0.1269(3)
С(31А) -0.0308(5) 0.5365(3) 0.4173(3) С(31В) 0.7103(7) 0.4039(4) 0.1349(3)
- 44 022624
С(32А) -0.0447(5) 0.5105(3) 0.3718(3) С(32В) 0.6767(6) 0.3900(3) 0.1834(3)
С(ЗЗА) -0.0779(5) 0.4561(3) 0.3710(3) С(ЗЗВ) 0.6772 (5) 0.4280(3) 0.2232(3)
С(34А) -0.0323(7) 0.5132(3) 0.5565(3) С(34В) 0.7814(11) 0.4346(5) 0.0391(4)
С(35А) -0.2071(6) 0.2750(3) 0.3159(3) С(35В) 0.7480(7) 0.5860(3) 0.3432(3)
С(36А) -0.2215(7) 0.2722 (3) 0.4097(3) С(36В) 0.6922 (7) 0.5117(3) 0.3994(3)
С(37А) 0.1024(7) 0.6141(3) 0.2403(3) С(37В) 0.3851(7) 0.5253(3) 0.2654(3)
С(38А) 0.1363(7) 0.6754(3) 0.3129(3) С(38В) 0.4409(6) 0.5870(3) 0.1979(3)
С(39А) 0.0971(6) 0.6402 (3) 0.3541(3) С(39В) 0.5194(6) 0.5509(5) 0.1869(4)
С(40А) 0.0757(6) 0.7230(3) 0.2987(3) С(40В) 0.4628(8) 0.6372(4) 0.2310(4)
С(41А) 0.2262 (8) 0.6972 (4) 0.3292(4) С(41В) 0.3965(7) 0.6065(4) 0.1477(4)
0(1 А) 0.4115(4) 0.2148(2) 0.1796(2) О(4А) 0.4776(5) 0.1146(3) 0.1411(2)
О(2А) 0.0760(20) 0.3406(11) 0.0561(8) О(5А) 0.4208(12) 0.3006(6) 0.4566(5)
О(ЗА) 0.3819(15) 0.1445(8) 0.0508(6) Н(1В) 0.3170 0.2135 0.3739
Н(1А) 0.1140 0.3052 0.0967 Н(2ВА) 0.2356 0.0781 0.5071
Н(1АА) 0.0835 0.1433 -0.0118 Н(2ВВ) 0.1461 0.1118 0.5305
Н(1АВ) 0.0820 0.1773 -0.0680 Н(ЗВ) 0.3680 0.2251 0.2548
Н(2АА) 0.2422 0.1849 0.0092 Н(ЗВА) 0.1610 0.0695 0.4247
Н(2АВ) 0.2406 0.2190 -0.0471 Н(ЗВВ) 0.0716 0.1032 0.4481
Н(ЗА) 0.2163 0.3421 0.2051 Н(4ВА) 0.1382 0.2158 0.4292
Н(4АА) 0.0152 0.2818 -0.0265 Н(4ВВ) 0.0975 0.1988 0.4843
Н(4АВ) 0.1006 0.2809 -0.0646 Н(4ВС) 0.1953 0.2266 0.4808
Н(4АС) 0.1066 0.3128 -0.0105 Н(6В) 0.2803 0.4834 0.2453
Н(6А) 0.2042 0.5906 0.1998 Н(7ВА) 0.1538 0.1627 0.2423
Н(7АА) 0.4013 0.3196 0.1248 Н(7ВВ) 0.2148 0.2077 0.2083
Н(7АВ) 0.3724 0.3657 0.1696 Н(8В) 0.1773 0.2792 0.2666
Н(8А) 0.2797 0.4138 0.1085 Н(9В) 0.0524 0.2035 0.3120
Н(9А) 0.3566 0.3429 0.0307 Н(Ю) 0.2967 0.3934 -0.0275
Н(10А) -0.0011 0.2688 0.3626 Н(11А) 0.1315 0.4128 -0.0194
Н(11С) 0.1487 0.3338 0.3283 Н(11В) 0.1393 0.4109 0.0427
Н(1Ю) 0.0508 0.3599 0.3383 Н(12А) 0.2180 0.4897 -0.0216
Н(12С) 0.1667 0.3153 0.4174 Н(12В) 0.2314 0.4872 0.0396
Η(12ϋ) 0.0657 0.3347 0.4290 Н(13) 0.1283 0.5551 0.0102
Н(13А) 0.1066 0.4262 0.4099 Н(14А) -0.065 0.4742 -0.0053
Η(14ϋ) 0.2127 0.3755 0.4903 Н(14В) 0.0522 0.4969 -0.0527
Н(14Е) 0.1084 0.3918 0.4966 Н(14С) -0.0106 0.5379 -0.0203
Н(14Р) 0.1832 0.4388 0.4897 Н(15А) 0.0803 0.4812 0.0899
Н(15С) 0.2749 0.3790 0.3835 Н(15В) 0.0097 0.5285 0.0756
Η(15ϋ) 0.2830 0.4331 0.4182 Н(16) 0.1922 0.5512 0.1083
Н(16А) 0.1855 0.4332 0.3224 Н(17А) 0.1196 0.6237 0.0586
Η(17ϋ) 0.2012 0.5289 0.3257 Н(17В) 0.0485 0.6300 0.1050
- 45 022624
Получение соединения 3108 и соединения 3109.
Стадия 1:
Диастереоизомерную смесь трет-бутил ((2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (50 мг) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка: Ша1егз ХВпйде С18, 19 х 200 мм, размер частиц 5 мкм; предколонка: Ша1егз ХВпйде С18, 19 х 10 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А: вода с 20-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В: 95:5 ацетонитрил:вода с 20-мМ ацетатом аммония; градиент: 60-100% В на протяжении 12 мин, затем 5-минутное удерживание при 100% В; скорость потока: 20 мл/мин. Диастереомеры разделяли и концентрировали с помощью центробежного испарителя с получением соединения 3108 (6.9 мг) и соединения 3109 (8.0 мг) соответственно. Соединение 3108: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 811.7 (М++1).
- 46 022624
Соединение 3109: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,7)-2-((3-(диметиламино)-6метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО^6) δ 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.07 (Ьг. δ., 1Н), 7.79 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 6.94 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.62 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.23 (δ, 1Н), 5.75 (Ьг. δ., 1Н), 5.59 - 5.46 (т, 1Н), 5.08-4.94 (т, 1Н), 4.58-4.36 (т, 2Н), 3.95 (άά, 1=11.3, 3.7 Гц, 1н), 3.83 (δ, 3н), 3.77 (άά, 1=10.4, 8.9 Гц, 1Н), 3.07 (δ, 6Н), 2.73-2.56 (т, 2Н), 2.41-2.23 (т, 2Н), 1.96-0.81 (т, 30Н), 0.73 (Ьг. 1, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 811.6 (М++1).
Получение соединения 5353 и соединения 5354.
Стадия 1:
К смеси (2К,6З,7К,13аЗ,14аК,16аЗ,7)-метил 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-гидрокси-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксилата (152 мг, 0.3 ммоль), 1-фтор-4-метоксиизохинолина (128 мг, 0.720 ммоль) и 1-ВиОК (168 мг, 1.500 ммоль) добавляли ЭМСО (5 мл), и затем обрабатывали ультразвуком в течение 15 мин. Полученный в результате раствор перемешивали в течение 4 ч. Реакцию останавливали водой, подкисляли 6 н. НС1, экстрагировали ЕЮЛс, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над МдЗО4. После концентрирования остаток (2К,6З,7К,13аЗ,14аК,16аЗ,7)-6-((третбутоксикарбонил)амино)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоновую кислоту получали в виде твердого вещества (150 мг) которое применяли как есть. ЖХ/МС: МС т/ζ (М+Н)+ 651.23.
Стадия 2:
Смесь (2К,68,7К, 13аЗ, 14аК, 16аЗ,7)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((4-метоксиизохинолин-1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоновой кислоты (70 мг, 0.108 ммоль), СЮ! (34.9 мг,0.215 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры и добавляли циклобутансульфонамид (32.0 мг, 0.237 ммоль) и с последующим ΌΒϋ (0.036 мл, 0.237 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем ее концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 40% ацетон/гексан для отделения 70 мг диастереомеров трет-бутил ((2К,6З,7К,13аЗ,14аК,16аЗ,7)-14а((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата, которые применяли как есть.
- 47 022624
Стадия 3:
К раствору трет-бутил ((2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (50 мг, 0.065 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли ТГА (0.050 мл, 0.651 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч и концентрировали с получением 51 мг сырого продукта (2К,68,7К, 13а8,14аК, 16а8,2)-6-амино-\-(циклобутилсульфонил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид, ТГА, который применяли на следующей стадии как есть. ЖХ/МС: МС т/ζ (М+Н)+ 668.32.
Стадия 4:
Раствор (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино-\-(циклобутилсульфонил)-2-((4-метоксиизохинолин1- ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида, ТГА (46.9 мг, 0.06 ммоль), пиридин-2ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил) карбоната (17.94 мг, 0.072 ммоль) и \-этил-\-изопропилпропан2- амина (0.052 мл, 0.300 ммоль) в СН2С12 (1 мл) перемешивали в течение 16 ч. После концентрирования остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 12.2 мг соединения 5353 в виде твердого вещества и 17.2 мг соединения 5354 в виде твердого вещества соответственно.
Соединение 5353: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. ЖХ/МС: МС т/ζ (М+Н)+ 822.5.
Соединение 5354: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1НЯМР (500 МГц, ОМСО-с/,) сдвиг 11.05 (δ, 1Н), 9.05 (Ьг. δ., 1Н), 8.08 (άά, 1=11.7, 8.4 Гц, 2Н), 7.867.76 (т, 2Н), 7.69-7.55 (т, 2Н), 5.77 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 5.00 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.61-4.45 (т, 2Н), 4.28-4.16 (т, 1Н), 3.98 (δ, 3Н), 3.90 (άά, 1=11.7, 3.8 Гц, 1Н), 3.70 (άά, 1=10.8, 8.1 Гц, 1Н), 2.71-2.59 (т, 2Н), 2.43-2.14 (т, 7Н), 2.02-1.79 (т, 5Н), 1.75-1.01 (т, 10Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.74 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н); ЖХ/МС: МС т/ζ (М+Н)+ 822.5.
Получение соединения 5351 и соединения 5352
Стадия 1:
Смесь диастереомеров трет-бутил ((2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (23.6 мг) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 1.6 мг соединения 5351 в виде твердого вещества и 6.1 мг соединения 5352 в виде твердого вещества соответственно.
Соединение 5351: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
ЖХ/МС: МС т/ζ (М+Н)+ 768.5.
Соединение 5352: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, СМСО-сТ) δ 11.06 (δ, 1Н), 9.01 (δ, 1Н), 8.11 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.79 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.65 (δ, 1Н), 7.59 (ί, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.18 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.76 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.00 (ί, 1=9.3 Гц, 1Н), 4.60 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.49-4.41 (т, 1Н), 4.22 (ί, 1=7.9 Гц, 1Н), 3.98 (δ,
- 48 022624
3Н), 3.93-3.88 (т, 1Н), 3.75-3.67 (т, 1Н), 3.18 (ά, 1=5.2 Гц, 1Н), 2.73-2.58 (т, 2Н), 2.41-2.14 (т, 7Н), 2.011.00 (т, 17Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.72 (ί, 1=12.1 Гц, 1Н); ЖХ/МС: МС т/ζ (М+Н)+ 768.5.
Получение соединения 5116 и соединения 5117.
Стадия 1.
Суспензию трет-бутил ((2К,68,7К, 13а8,14аК, 16α8,Ζ)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (220 мг, 0.280 ммоль) и 5% Ρΐ(8)/Ο (27.3 мг, 7.00 мкмоль) в ЛсОЕ! (5 мл) гидрировали под давлением 50 ρδί (фунтов на квадратный дюйм) в атмосфере Н2 в течение 1 ч. После фильтрования через содержащую целит пробку промывали ЛсОЕр фильтрат концентрировали с получением 220 мг сырого продукта, который будет использован на следующей стадии как есть. ЖХ/МС: МС т/ζ (М+Н)+ 788.40.
Стадия 2.
К раствору трет-бутил ((2К,68,7К,13аК,14аК,16а8)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (240 мг, 0.305 ммоль) в СН2С12 (1 мл) добавляли ТЕА (0.235 мл, 3.05 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали в течение 1 ч и концентрировали с получением 244 мг сырого продукта в виде соли ТЕА, который применяли на следующей стадии как есть. ЖХ/МС: МС т/ζ (М+Н)+ 688.24.
Стадия 3.
Раствор (2К,68,7К,13аК,14аК,16а8)-6-амино-Х-((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)-2-((4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида (34.4 мг, 0.05 ммоль), пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил)карбонат (14.95 мг, 0.060 ммоль) и ^этил-Х-изопропилпропан-2-амин (0.044 мл, 0.250 ммоль) в СН2С12 (1 мл) перемешивали в течение 16 ч. После концентрирования остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ до 9.3 мг соединения 5116 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13аК,14аК,16а8)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат в виде твердого вещества и 11.3 мг соединения 5117 1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13аК,14аК,16а8)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат в виде твердого вещества.
Соединение 5116: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13аК,14аК,16а8)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16- 49 022624 диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 842.3 (М++1).
Соединение 5117: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,65,7К,9К,13аК,14аК,16а5)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
% ЯМР (500 МГц, ЭМСО-б6) δ ррт 11.38 (δ, 1Н), 8.99 (Ьг. δ., 1Н), 8.07 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 8.10 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.83-7.76 (т, 2Н), 7.67 (δ, 1Н), 7.62 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.76 (Ьг. δ., 1Н), 4.84-4.74 (б, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.69-4.59 (б, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.57-4.43 (т, 2Н), 3.98 (δ, 3Н), 3.94-3.87 (т, 1Н), 3.70 (бб, 1=10.8, 8.1 Гц, 1Н), 2.60 (б, 1=7.0 Гц, 1Н), 2.34-2.22 (т, 1Н), 1.96-1.86 (т, 1Н), 1.78 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 1.69 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 1.56 (Ьг. δ., 4Н), 1.35 (δ, 6Н), 1.26 (δ, 3Н), 1.28 (δ, 3Н), 1.09 (δ, 3Н), 1.02 (б, 1=11.6 Гц, 1Н), 0.95 (б, 1=6.7 Гц, 4Н), 0.88 (б, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.71 (ί, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 842.3 (М++1).
Получение соединения 5114 и соединения 5115.
Суспензию трет-бутил ((2К,68,7К, 13а8,14аК, 16а8,7)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (15 мг, 0.019 ммоль) и 5% Ру5)/С (1.862 мг, 0.477 мкмоль) в АсОЕ! (5 мл)) гидрировали под давлением 50 μδί (фунтов на квадратный дюйм) в атмосфере Н2 в течение 1 ч. После фильтрования через содержащую целит пробку промывали АсОЕ!, фильтрат концентрировали, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ до 0.4 мг соединения 5114 трет-бутил ((2К,65,7К,95,13аК,14аК,16а5)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат в виде твердого вещества и 9.9 мг Соединения 5115 трет-бутил ((2К,65,7К,9К, 13аК, 14аК, 16а8)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат в виде твердого вещества соответственно.
Соединение 5114: трет-бутил ((2К,65,7К,95,13аК,14аК,16а5)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 788.4 (М++1).
Соединение 5115: трет-бутил ((2К,65,7К,9К,13аК,14аК,16а5)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-б6) δ ррт 11.38 (Ьг. δ., 1Н), 8.96 (Ьг. δ., 1Н), 8.12 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.06 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.79 (ί, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.68 - 7.63 (т, 1Н), 7.59 (ί, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.14 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.76 (Ьг. δ., 1Н), 4.79-4.65 (т, 1Н), 4.59 (б, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.47-4.36 (т, 1Н), 3.98 (δ, 3Н), 3.94-3.86 (т, 1Н), 3.76-3.65 (т, 1Н), 2.64-2.56 (т, 1Н), 2.27 (ί, 1=10.4 Гц, 1Н), 1.92 (δ, 1Н), 1.76 (б, 1=6.7 Гц, 1Н), 1.69 (б, 1=10.7 Гц, 1Н), 1.62 (Ьг. δ., 1Н), 1.56 (Ьг. δ., 2Н), 1.38 (Ьг. δ., 1Н), 1.31 (Ьг. δ., 3Н), 1.29-1.20 (т, 6Н), 1.15 (δ, 8Н), 1.07-0.98 (т, 2Н), 0.95 (б, 1=6.7 Гц, 4Н), 0.88 (б, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.79 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 0.73-0.64 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 788.5 (М++1).
Получение соединения 3001 и соединения 3002.
Соединение 3001 и соединение 3002 получали с использованием промежуточных соединений, опи- 50 022624 санных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3001: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2-(диметиламино)-7метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 812.5 (М++1).
Соединение 3002: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2-(диметиламино)-7метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО^6) δ ррт 11.05 (Ьг. з., 1Н), 9.10 (Ьг. з., 1Н), 7.72 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.82 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.65 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. з., 1Н), 5.59-5.47 (т, 1Н), 5.044.93 (т, 1Н), 4.57 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.45 (ΐ, 1=8.5 Гц, 1Н), 3.97-3.90 (т, 1Н), 3.85 (з, 3Н), 3.73 (άά, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 3.24-3.16 (т, 6Н), 2.75-2.58 (т, 2Н), 2.41-2.24 (т, 2Н), 1.98-0.67 (т, 31Н);
МС: МС т/ζ 812.5 (М++1).
Получение соединения 3003 и соединения 3004.
Соединение 3003 и соединение 3004 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3003: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 866.5 (М++1).
Соединение 3004: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО^6) δ ррт 11.04 (Ьг. з., 1Н), 9.13 (Ьг. з., 1Н), 7.87 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.69 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 6.83 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.69 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. з., 1Н), 5.58-5.47 (т, 1Н), 5.034.92 (т, 1Н), 4.60-4.42 (т, 2Н), 3.98-3.89 (т, 1Н), 3.85 (з, 3Н), 3.72 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 3.25-3.14 (т, 6Н), 2.72-2.58 (т, 2Н), 2.39-2.24 (т, 2Н), 1.96-1.78 (т, 2Н), 1.74-0.70 (т, 26Н); МС: МС т/ζ 866.5 (М++1).
Получение соединения 3005 и соединения 3006.
Соединение 3005 и соединение 3006 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3005: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2-(диметиламино)-7метоксихиназолин-4-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 830.5 (М++1).
Соединение 3006: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2-(диметиламино)-7метоксихиназолин-4-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО^6) δ ррт 11.27 (з, 1Н), 9.01 (Ьг. з., 1Н), 7.72 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.83 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.65 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. з., 1Н), 5.58-5.44 (т, 1Н), 5.00 (ΐ,
- 51 022624 й=9.6 Гц, 1Н), 4.88-4.72 (т, 1Н), 4.65 - 4.46 (т, 2Н), 4.42 (ί, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.98-3.89 (т, 1Н), 3.85 (з, 3Н), 3.73 (йй, 1=10.4, 8.5 Гц, 1Н), 3.21 (з, 6Н), 2.72-2.58 (т, 2Н), 2.36-2.22 (т, 2Н), 1.97-1.76 (т, 2Н), 1.73-0.66 (т, 26Н); МС: МС т/ζ 830.5 (М++1).
Получение соединения 3007 и соединения 3008
Соединение 3007 и соединение 3008 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3007: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 903.5 (М++1).
Соединение 3008: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
'И ЯМР (500 МГц, ВМСО-Й6) δ ррт 11.07 (з, 1Н), 9.11 (з, 1Н), 8.51-8.41 (т, 2Н), 7.98 (Й, й=9.2 Гц, 1Н), 7.32 (Й, .1 2.4 Гц, 1Н), 7.22 (Й, й=7.9 Гц, 1Н), 7.14-7.04 (т, 3Н), 6.06 (Ьг. з., 1Н), 5.60-5.48 (т, 1Н), 4.99 (ί, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.83-4.72 (т, 1Н), 4.69 (Й, 1=12.2 Гц, 1Н), 4.53 (йй, 1=9.3, 7.5 Гц, 1Н), 4.02-3.93 (т, 4Н), 3.70 (йй, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.78-2.61 (т, 2Н), 2.46-2.24 (т, 2Н), 1.97-1.76 (т, 2Н), 1.74-1.65 (т, 1Н), 1.651.58 (т, 1Н), 1.57-1.50 (т, 1Н), 1.49-0.69 (т, 32Н); МС: МС т/ζ 903.5 (М++1).
Получение соединения 3009 и соединения 3010.
Соединение 3009 и соединение 3010 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3009: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 884.4 (М++1).
Соединение 3010: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
'И ЯМР (500 МГц, ВМСО-Й6) δ ррт 11.27 (Ьг. з, 1Н), 9.04 (Ьг. з., 1Н), 7.86 (Й, й=7.9 Гц, 1Н), 7.69 (Й, 1=8.9 Гц, 1Н), 6.84 (Й, .1 2.4 Гц, 1Н), 6.69 (йй, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. з., 1Н), 5.56-5.47 (т, 1Н), 5.01 (ί, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.88-4.72 (т, 1Н), 4.63-4.42 (т, 3Н), 3.97-3.90 (т, 1Н), 3.72 (йй, 1=10.8, 8.1 Гц, 1Н), 3.21 (з, 6Н), 2.70-2.59 (т, 2Н), 2.41-2.23 (т, 2Н), 1.96-1.80 (т, 2Н), 1.73-1.64 (т, 1Н), 1.61-1.08 (т, 18Н), 0.93 (Й, й=7.0 Гц, 3Н), 0.90 (Й, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.75 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 884.4 (М++1).
- 52 022624
Получение соединения 3011 и соединения 3012.
Соединения 3011 и 3012 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3011: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2-(4изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 957.5 (М++1).
Соединение 3012: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2-(4изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.14 (Ьг. δ., 1Н), 8.47 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.95 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.14 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 6.06 (Ьг. δ., 1Н), 5.60-5.47 (т, 1Н), 5.06-4.94 (т, 1Н), 4.82-4.71 (т, 1Н), 4.68-4.48 (т, 2Н), 4.03-3.98 (т, 1Н), 3.96 (δ, 3Н), 3.69 (άά, 1=10.5, 8.1 Гц, 1Н), 2.79-2.63 (т, 2Н), 2.46-2.26 (т, 2Н), 1.97-1.79 (т, 2Н), 1.76-0.69 (т, 33Н); МС: МС т/ζ 957.5 (М++1).
Получение соединения 3013 и соединения 3014.
Соединение 3013 Соединение 3014
Соединения 3013 и 3014 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3013: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((7-метокси-2-(пирролидин- 1 -ил)хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 856.4 (М++1).
Соединение 3014: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((7-метокси-2-(пирролидин- 1 -ил)хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.27 (Ьг. δ., 1Н), 9.02 (Ьг. δ., 1Н), 7.72 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.82 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.64 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.78 (Ьг. δ., 1Н), 5.57-5.45 (т, 1Н), 5.084.93 (т, 1Н), 4.90-4.69 (т, 1Н), 4.65-4.38 (т, 3Н), 3.95 (άά, 1=11.4, 3.5 Гц, 1Н), 3.85 (δ, 3Н), 3.74 (άά, 1=10.7, 8.5 Гц, 1Н), 3.58 (Ьг. δ., 4Н), 2.72-2.59 (т, 2Н), 2.35-2.24 (т, 2Н), 2.02-1.07 (т, 25Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.73 (ΐ, 1=12.1 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 856.4 (М++1).
Получение соединения 3015.
Соединение 3015
Соединение 3015 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и сле- 53 022624 дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3015: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((2,7-диметоксихиназолин-4ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
2Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^б) δ ррт 11.27 (Ьг. з., 1Η), 9.04 (Ьг. з., 1Η), 7.88 (ά, 1=9.2 Гц, 1Η), 7.19 (Ьг.
з., 1Η), 7.11 (ά, 1=2.1 Гц, 1Η), 6.96 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Η), 5.79 (Ьг. з., 1Η), 5.58-5.45 (т, 1Η), 5.09-4.95 (т, 1Η), 4.89-4.72 (т, 1Η), 4.70-4.40 (т, 3Н), 3.98 (з, 3Н), 3.94-3.87 (т, 4Η), 3.67 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Η), 2.722.59 (т, 2Η), 2.41-2.22 (т, 2Η), 1.95-0.66 (т, 28Η); МС: МС т/ζ 817.4 (М++1).
Получение соединения 3016 и соединения 3017.
Соединения 3016 и 3017 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3016: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 1,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 889.5 (М++1).
Соединение 3017: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
2Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.22 (Ьг. з., 1Η), 8.97 (Ьг. з., 1Η), 8.47 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.98 (ά, 1=8.9 Гц, 1Η), 7.32 (ά, 1=2.1 Гц, 1Η), 7.21 (ά, 1=7.6 Гц, 1Η), 7.13-7.04 (т, 3Η), 6.03 (Ьг. з., 1Η), 5.59-5.46 (т, 1Η), 5.14-5.02 (т, 1Η), 4.76 (зр!, 1=6.0 Гц, 1Η), 4.67 (ά, 1=11.6 Гц, 1Η), 4.48 (ΐ, 1=8.5 Гц, 1Η), 4.02-3.93 (т, 4Η), 3.70 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Η), 2.99-2.87 (т, 1Η), 2.79-2.62 (т, 2Η), 2.45-2.36 (т, 1Η), 2.34-2.21 (т, 1Η), 1.98 - 0.65 (т, 34Η); МС: МС т/ζ 889.5 (М++1).
Получение соединения 3018 и соединения 3019.
Соединения 3018 и 3019 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3018: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолин-4ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 910.4 (М++1).
Соединение 3019: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолин-4ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
2Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.26 (Ьг. з., 1Η), 9.03 (Ьг. з., 1Η), 7.86 (ά, 1=7.9 Гц, 1Η), 7.69 (ά, 1=8.9 Гц, 1Η), 6.83 (ά, 1=2.4 Гц, 1Η), 6.67 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Η), 5.79 (Ьг. з., 1Η), 5.58-5.45 (т, 1Η), 5.03 (Ьг.
з., 1Η), 4.89-4.70 (т, 1Η), 4.65-4.42 (т, 3Η), 3.94 (άά, 1=11.6, 3.4 Гц, 1Η), 3.85 (з, 3Η), 3.73 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Η), 3.59 (Ьг. з., 4Η), 2.68-2.57 (т, 2Η), 2.37-2.22 (т, 2Η), 2.02-1.09 (т, 22Η), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.75 (ΐ, 1=12.1 Гц, 1Η); МС: МС т/ζ 910.4 (М++1).
- 54 022624
Получение соединения 3020.
Соединение 3020
Соединение 3020 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3020: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,7диметоксихиназолин-4-ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н-ЯМР (500 МГц, БМСО-ф) δ ррт 8.41 (Ьг.з., 1Н), 7.86 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.78 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.11 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.99 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.77 (Ьг. з., 1Н), 5.51 (1, 1=9.6 Гц, 1Н), 5.35 (1ά, 1=10.1, 5.8 Гц, 1Н), 4.70 (з, 1Н), 4.60 (з, 1Н), 4.53 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.44 (άά, 1=9.5, 7.3 Гц, 1Н), 3.98 (з, 3Н), 3.91 (з, 3Н), 3.87 (άά, 1=11.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.66 (άά, 1=10.5, 8.1 Гц, 1Н), 2.51-2.46 (т, 1Н), 2.40-2.18 (т, 3Н), 1.891.75 (т, 3Н), 1.43 (άά, 1=8.1, 3.8 Гц, 1Н), 1.38-1.17 (т, 12Н), 1.05 (з, 3Н), 0.92 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.90-0.82 (т, 5Н), 0.66 (1, 1=11.3 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 871.4 (М++1).
Получение соединения 3021 и соединения 3022.
Соединения 3021 и 3022 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3021: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 943.5 (М++1).
Соединение 3022: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ф) δ ррт 11.21 (Ьг. з., 1Н), 9.00 (Ьг. з., 1Н), 8.47 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.95 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.14 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=9.2 Гц, 2Н), 6.04 (Ьг. з., 1Н), 5.61-5.46 (т, 1Н), 5.18-5.01 (т, 1Н), 4.76 (зр1, 1=6.1 Гц, 1Н), 4.61 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.52 (1, 1=8.5 Гц, 1Н), 4.01-3.93 (т, 4Н), 3.69 (άά, 1=10.7, 7.6 Гц, 1Н), 3.00-2.86 (т, 1Н), 2.80-2.60 (т, 2Н), 2.47-2.36 (т, 1Н), 2.29 (ά, 1=12.8 Гц, 1Н), 1.99-0.67 (т, 31Н); МС: МС т/ζ 943.5 (М++1).
Получение соединения 3023 и соединения 3024.
Соединения 3023 и 3024 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
- 55 022624
Соединение 3023: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-9-метил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 782.4 (М++1).
Соединение 3024: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-9-метил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-й6) δ ррт 11.04 (Ьг. к., 1Н), 9.10 (Ьг. к., 1Н), 8.03 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.69 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.54 (й, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.46 (ί, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.25-7.17 (т, 2н), 5.84 (Ьг. к., 1Н), 5.59-5.46 (т, 1=4.6 Гц, 1Н), 4.98 (ί, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.63 (й, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.53-4.43 (т, 1Н), 4.01-3.89 (т, 5Н), 2.77-2.58 (т, 2Н), 2.41-2.24 (т, 2Н), 2.01-0.67 (т, 33Н); МС: МС т/ζ 782.5 (М++1).
Получение соединения 3025 и соединения 3026.
Соединения 3025 и 3026 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3025: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 768.4 (М++1).
Соединение 3026: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-й6) δ ррт 11.18 (к, 1Н), 8.97 (к, 1Н), 8.03 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.69 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.54 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.46 (1, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.25-7.17 (т, 2Н), 5.83 (Ьг. к., 1Н), 5.58-5.48 (т, 1Н), 5.05 (1, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.63 (й, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.50-4.41 (т, 1Н), 4.02-3.87 (т, 5Н), 2.97-2.87 (т, 1Н), 2.772.59 (т, 2Н), 2.40-2.24 (т, 2Н), 2.01-1.85 (т, 2Н), 1.67-0.67 (т, 28Н); МС: МС т/ζ 768.4 (М++1).
Получение соединения 3027 и соединения 3028.
Соединения 3027 и 3028 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3027: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((5метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 836.4 (М++1).
- 56 022624
Соединение 3028: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-7-этил-2-((5метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9-метил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-а6) δ ррт 11.04 (Ьг. δ., 1Н), 9.13 (Ьг. δ., 1Н), 8.04 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.86 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.67 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.49 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.24 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.85 (Ьг. δ., 1Н), 5.59-5.47 (т, 1Н), 5.05-4.91 (т, 1Н), 4.62-4.47 (т, 2Н), 4.01-3.86 (т, 5Н), 2.76-2.59 (т, 2Н), 2.42-2.26 (т, 2Н), 2.02- .85 (т, 2Н), 1.68-0.68 (т, 28Н); МС: МС т/ζ 836.4 (М++1).
Получение соединения 3029 и соединения 3030.
Соединения 3029 и 3030 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3029: (2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-Ы-(циклопропилсульфонил)-7 -этил-2-((5-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид; МС: МС т/ζ 767.4 (М++1).
Соединение 3030: (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-Ы-(циклопропилсульфонил)-7 -этил-2-((5-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид;
1Н ЯМР (500 МГц, Г)МСХ)-с16) δ ррт 11.18 (Ьг. δ., 1Н), 8.93 (Ьг. δ., 1Н), 8.03 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.70 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.44 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.23 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.96 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.88-5.79 (т, 1Н), 5.56-5.46 (т, 1Н), 5.12-5.00 (т, 1Н), 4.63 (ά, 1=10.4 Гц, 1Н), 4.40 (άά, 1=9.9, 7.2 Гц, 1н), 4.07 (ΐ, 1=10.2 Гц, 1Н), 3.98 (δ, 3Н), 3.95-3.87 (т, 1н), 2.91 (δ, 1Н), 2.79-2.57 (т, 2Н), 2.41-2.24 (т, 2н), 2.00-0.69 (т, 31Н); МС: МС т/ζ 767.4 (М++1).
Получение соединения 3031 и соединения 3032.
Соединения 3031 и 3032 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза Соединения 3117: Соединение 3031: 1,1,1-трифтор-2метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 822.4 (М++1).
Соединение 3032: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО^) δ ррт 11.19 (δ, 1Н), 9.01 (δ, 1Н), 8.04 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.86 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.67 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.49 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.24 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.84 (Ьг.
- 57 022624
з., 1Н), 5.60-5.47 (т, 1Н), 5.06 (ΐ, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.56 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.52-4.45 (т, 1Н), 3.98 (з, 3Н), 3.953.86 (т, 2Н), 2.97-2.88 (т, 1Н), 2.72-2.61 (т, 2Н), 2.40-2.25 (т, 2Н), 2.01-1.86 (т, 2Н), 1.67-0.67 (т, 25Н); МС: МС т/ζ 822.4 (М++1).
Получение соединения 3033 и соединения 3034.
Соединения 3033 и 3034 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3033: (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7-этил-2-((5метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9-метил-Л-(( 1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид; МС: МС т/ζ 781.5 (М++1).
Соединение 3034: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7-этил-2-((5метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9-метил-Л-(( 1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид;
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО^6) δ ррт 11.04 (з, 1Н), 9.06 (Ьг. з., 1Н), 8.02 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.70 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.45 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.23 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.96 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н),
5.84 (Ьг. з., 1Н), 5.56 -5.47 (т, 1Н), 4.98 (ΐ, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.64 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.48-4.39 (т, 1Н), 4.07 (ΐ, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.01-3.89 (т, 4Н), 2.80-2.69 (т, 1Н), 2.68-2.57 (т, 1Н), 2.42-2.24 (т, 2Н), 1.98-1.85 (т, 1Н), 1.76 (Ьг. з., 1Н), 1.66-0.73 (т, 32Н); МС: МС т/ζ 781.4 (М++1).
Получение соединения 3035 и соединения 3036.
Соединения 3035 и 3036 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3035: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 768.4 (М++1).
Соединение 3036: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО^6) δ ррт 11.04 (Ьг. з., 1Н), 9.10 (Ьг. з., 1Н), 8.02 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.71 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.53 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.46 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.23 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.18 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. з., 1Н), 5.58-5.47(т, 1Н), 5.09-4.90 (т, 1Н), 4.61 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 4.52-4.45 (т, 1Н), 4.04-3.88 (т, 4Н), 3.72 (ΐ, 1=9.5 Гц, 1Н), 2.79-2.56 (т, 2Н), 2.40-2.24 (т, 2Н), 1.99 - 0.63 (т, 31Н); МС: МС т/ζ 768.4 (М++1).
- 58 022624
Получение соединения 3037 и соединения 3038
Соединения 3037 и 3038 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3037: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 822.4 (М++1).
Соединение 3038: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) δ ррт 11.04 (Ьг. δ., 1Н), 9.14 (δ, 1Н), 8.03 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.69 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.49 (1, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.24 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н),
5.84 (Ьг. δ., 1Н), 5.54 (1ά, 1=10.1, 6.1 Гц, 1Н), 4.98 (1, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.61-4.49 (т, 2Н), 3.98 (δ, 3Н), 3.96-3.90 (т, 1Н), 3.71 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.73-2.60 (т, 2Н), 2.40-2.26 (т, 2Н), 1.96-1.79 (т, 2Н), 1.70 (άά, 1=12.8, 7.3 Гц, 1Н), 1.62 (άά, 1=8.2, 5.2 Гц, 1Н), 1.52 (άά, 1=9.3, 5.3 Гц, 1Н), 1.48-0.84 (т, 22Н), 0.76 (1, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 822.4 (М++1).
Получение соединения 3039.
Соединение 3039 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3039: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) δ ррт 11.27 (δ, 1Н), 9.02 (Ьг. δ., 1Н), 8.03 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.72 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.46 (1, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.23 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.58 - 5.47 (т, 1Н), 5.07-4.95 (т, 1Н), 4.91-4.73 (т, 1Н), 4.67-4.40 (т, 3Н), 3.98 (δ, 3Н), 3.95-3.89 (т, 1Н), 3.73 (άά, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 2.73-2.57 (т, 2Н), 2.36-2.24 (т, 2Н), 1.96-1.75 (т, 2Н), 1.69 (Ьг. δ., 1Н), 1.60-0.83 (т, 24Н), 0.73 (1, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 786.4 (М++1).
Получение соединения 3040.
- 59 022624
Соединение 3040 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3040: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
ХН ЯМР (500 МГц, БМСО-Й6) δ ррт 11.28 (з, 1Н), 9.06 (з, 1Н), 8.04 (Й, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.84 (Й, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.69 (Й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.54 (Й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.49 (ί, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.24 (Й, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг.
з., 1Н), 5.57-5.46 (т, 1Н), 5.00 (ί, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.92-4.71 (т, 1Н), 4.65-4.44 (т, 3Н), 3.98 (з, 3Н), 3.95-3.89 (т, 1Н), 3.71 (йй, 1=10.8, 8.1 Гц, 1Н), 2.71 -2.59 (т, 2Н), 2.42 - 2.25 (т, 2Н), 1.96-1.79 (т, 2Н), 1.75-1.03 (т, 16Н), 0.99-0.85 (т, 6Н), 0.75 (ί, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 840.4 (М++1).
Получение соединения 3041 и соединения 3042.
Соединения 3041 и 3042 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3041: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 848.5 (М++1).
Соединение 3042: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
ХН ЯМР (500 МГц, БМСО-Й6) δ ррт 11.22 (Ьг. з., 1Н), 8.94 (Ьг. з., 1Н), 8.29-8.21 (т, 2Н), 8.06 (Й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.92 (з, 1Н), 7.41-7.31 (т, 3Н), 7.22 (Ьг. з., 1Н), 7.10 (йй, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.97 (Ьг. з., 1Н), 5.60-5.46 (т, 1Н), 5.15-5.00 (т, 1Н), 4.71-4.57 (т, 1Н), 4.51-4.39 (т, 1Н), 4.00-3.89 (т, 4Н), 3.80-3.71 (т, 1Н), 2.91 (з, 1Н), 2.79-2.64 (т, 2Н), 2.44-2.23 (т, 2Н), 2.00-0.67 (т, 28Н); МС: МС т/ζ 848.5 (М++1).
Получение соединения 3043 и соединения 3044
Соединения 3043 и 3044 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3043: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 902.4 (М++1).
Соединение 3044: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
ХН ЯМР (500 МГц, БМСО-Й6) δ ррт 11.21 (з, 1Н), 8.98 (з, 1Н), 8.28-8.21 (т, 2Н), 8.03 (Й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.93 (з, 1Н), 7.86 (Й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.41-7.34 (т, 3Н), 7.13 (йй, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 5.99 (Ьг. з., 1Н), 5.595.48 (т, 1Н), 5.07 (ί, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.57 (Й, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.50 (йй, 1=10.1, 7.0 Гц, 1Н), 4.01-3.89 (т, 4Н), 3.74 (йй, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.99-2.88 (т, 1Н), 2.77-2.64 (т, 2Н), 2.43-2.25 (т, 2Н), 1.98-1.80 (т, 2Н), 1.73 (йй, 1=12.7, 6.6 Гц, 1Н), 1.65-1.52 (т, 2Н), 1.50-0.84 (т, 19Н), 0.76 (ί, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 902.4
- 60 022624 (М++1).
Получение соединения 3045 и соединения 3046.
Соединения 3045 и 3046 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3045: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 872.5 (М++1).
Соединение 3046: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Ή ЯМР (500 МГц, ПМСО^6) δ ррт 11.21 (Ьг. δ., 1Н), 8.91 (Ьг. δ., 1Н), 8.29-8.20 (т, 2Н), 8.04 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.93 (δ, 1Н), 7.46-7.33 (т, 4Н), 7.16 (άά, 1=9.0, 2.6 Гц, 1Н), 5.97 (Ьг. δ., 1Н), 5.59-5.41 (т, 1Н), 5.19-4.99 (т, 1Н), 4.70 (ί, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.60-4.38 (т, 2Н), 3.99 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.79 (ί, 1=9.6 Гц, 1Н), 2.98-2.83 (т, 1Н), 2.79-2.60 (т, 2Н), 2.45-2.20 (т, 2Н), 2.05-0.29 (т, 27Н); МС: МС т/ζ 872.5 (М++1).
Получение соединения 3047 и соединения 3048.
Соединения 3047 и 3048 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3047: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-2-((3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 894.6 (М++1).
Соединение 3048: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-2-((3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
'Н ЯМР (500 МГц, ПМСО^6) δ ррт 11.24 (Ьг. δ., 1Н), 8.78 (Ьг. δ., 1Н), 8.22 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 8.16 (άά, 1=8.5, 1.8 Гц, 1Н), 8.05 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.93 (δ, 1Н), 7.37-7.30 (т, 2Н), 7.19 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.07 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.96 (Ьг. δ., 1Н), 5.55-5.40 (т, 1Н), 5.34-5.06 (т, 1Н), 4.58 (ά, 1=10.4 Гц, 1Н), 4.43 (ί, 1=8.2 Гц, 1Н), 4.01-3.89 (т, 7Н), 3.81-3.72 (т, 1Н), 2.89-2.80 (т, 1Н), 2.72-2.57 (т, 2Н), 2.43-2.23 (т, 2Н), 1.99-0.63 (т, 28Н); МС: МС т/ζ 894.5 (М++1).
- 61 022624
Получение соединения 3049 и соединения 3050.
Соединения 3049 и 3050 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3049: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 878.5 (М++1).
Соединение 3050: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ά^ δ ррт 11.23(Ьг. δ., 1Н), 8.89 (Ьг. δ., 1Н), 8.08-7.98 (т, 3Н), 7.90 (δ, 1Н), 7.38-7.29 (т, 2Н), 7.18 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.08 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 5.96 (Ьг. δ., 1Н), 5.56-5.40 (т, 1Н), 5.30-5.05 (т, 1Н), 4.63-4.53 (т, 1Н), 4.43 (ΐ, 1=8.5 Гц, 1Н), 4.02-3.89 (т, 7Н), 3.76 (άά, 1=10.5, 8.7 Гц, 1Н), 2.88-2.80 (т, 1Н), 2.72-2.60 (т, 2Н), 2.44-2.23 (т, 2Н), 2.00-0.62 (т, 28Н);
МС: МС т/ζ 878.6 (М++1).
Получение соединения 3051 и соединения 3052.
Соединения 3051 и 3052 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3051: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 948.6 (М++1).
Соединение 3052: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-^) δ ррт 8.16 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 8.09 (άά, 1=8.5, 2.1 Гц, 1Н), 8.05 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.68 (δ, 1Н), 7.23 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.18 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.04 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 5.99 (Ьг. δ., 1Н), 5.61-5.52 (т, 1Н), 4.74 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.66-4.58 (т, 2Н), 4.08 (άά, 1=11.6, 3.4 Гц, 1Н), 3.95 (ά, 1=8.9 Гц, 6Н), 3.87 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 2.94-2.88 (т, 1Н), 2.79 (άά, 1=13.9, 7.2 Гц, 1Н), 2.68-2.59 (т, 1Н), 2.54-2.45 (т, 1Н), 2.43-2.32 (т, 1Н), 2.02-1.92 (т, 1Н), 1.91-1.84 (т, 1Н), 1.80 (άά, 1=13.1, 5.2 Гц, 1Н), 1.74 (άά, 1=8.1, 5.3 Гц, 1Н), 1.57 (άά, 1=9.5, 5.2 Гц, 1Н), 1.54-0.77 (т, 20Н); МС: МС т/ζ 948.6 (М++1).
- 62 022624
Получение соединения 3053 и соединения 3054.
Соединения 3053 и 3054 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3053: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 918.5 (М++1).
Соединение 3054: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8/)-2-((3-(3хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)- 14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ ррт 8.16 (з, 1Н), 8.08 (άά, 1=8.9, 2.1 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.68 (з, 1Н), 7.23 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.17 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.06 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.02 (Ьг. з., 1Н), 5.585.47 (т, 1Н), 4.67 (ΐ, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.65-4.55 (т, 2Н), 4.10 (άά, 1=11.6, 3.4 Гц, 1Н), 3.99-3.91 (т, 7Н), 2.922.85 (т, 1Н), 2.80 (άά, 1=13.7, 7.0 Гц, 1Н), 2.61 (Ьг. з., 1Н), 2.54-2.45 (т, 1Н), 2.41-2.28 (т, 1Н), 2.07-0.76 (т, 26Н), 0.41-0.29 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 918.5 (М++1).
Получение соединения 3055 и соединения 3056.
Соединения 3055 и 3056 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3055: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 932.5 (М++1).
Соединение 3056: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-^) δ ррт 8.05 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.01-7.89 (т, 2Н), 7.69 (з, 1Н), 7.23 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.20 (ΐ, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.04 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.00 (Ьг. з., 1Н), 5.57 (ΐά, 1=9.9, 6.1 Гц, 1Н), 4.74 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.67-4.58 (т, 2Н), 4.09 (άά, 1=11.6, 3.7 Гц, 1Н), 3.95 (ά, 1=2.7 Гц, 6Н), 3.87 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 2.95-2.88 (т, 1Н), 2.79 (άά, 1=13.7, 7.3 Гц, 1Н), 2.70-2.60 (т, 1Н), 2.49 (άάά, 1=13.9, 10.1, 4.1 Гц, 1Н), 2.44-2.32 (т, 1Н), 2.01-1.92 (т, 1Н), 1.91-1.84 (т, 1Н), 1.80 (άά, 1=13.1, 5.5 Гц, 1Н), 1.74 (άά, 1=8.4, 5.3 Гц, 1Н), 1.60-0.92 (т, 20Н), 0.83 (ΐ, 1=11.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 932.5 (М++1).
- 63 022624
Получение соединения 3057 и соединения 3058.
Соединения 3057 и 3058 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3057: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)7.9- диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 902.6 (М++1).
Соединение 3058: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)7.9- диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ 8.04 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 8.00-7.88 (т, 2Н), 7.69 (з, 1Н), 7.23 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.19 (ΐ, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.06 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.01 (Ьг. з., 1Н), 5.54-5.45 (т, 1Н), 4.67 (ΐ, 1=6.9 Гц, 1Н), 4.64-4.55 (т, 2Н), 4.12 (άά, 1=11.4, 3.5 Гц, 1Н), 4.00-3.92 (т, 7Н), 2.91-2.76 (т, 2Н), 2.60-2.47 (т, 2Н), 2.40-2.27 (т, 1Н), 2.06-0.74 (т, 26Н), 0.41-0.29 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 902.6 (М++1).
Получение соединения 3059 и соединения 3060.
Соединения 3059 и 3060 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3059: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 906.8 (М++1).
Соединение 3060: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.22 (Ьг. з., 1Н), 8.94 (Ьг. з., 1Н), 8.08-7.95 (т, 3Н), 7.90 (з, 1Н), 7.38-7.29 (т, 2Н), 7.21 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.08 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.98 (Ьг. з., 1н), 5.61-5.46 (т, 1н), 5.13-5.00 (т, 1Н), 4.75 (зр1, 1=6.0 Гц, 1Н), 4.65-4.54 (т, 1Н), 4.45 (1, 1=8.5 Гц, 1Н), 4.01-3.88 (т, 4Н), 3.803.71 (т, 1Н), 2.91 (з, 1Н), 2.79-2.62 (т, 2Н), 2.43-2.24 (т, 2Н), 2.02-0.63 (т, 34Н); МС: МС т/ζ 906.8 (М++1).
Получение соединения 3061 и соединения 3062.
Соединения 3061 и 3062 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь,
- 64 022624 и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3061: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 920.7 (М++1).
Соединение 3062: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.07 (Ьг. з., 1Η), 9.08 (Ьг. з., 1Η), 8.08-7.94 (т, 4Η), 7.90 (з, 1Η), 7.37-7.30 (т, 2Η), 7.21 (ά, 1=7.9 Гц, 1Η), 7.08 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Η), 6.00 (Ьг. з., 1Η), 5.59-5.48 (т, 1Η), 4.99 (ΐ, 1=9.3 Гц, 1Η), 4.75 (зр1, 1=6.1 Гц, 1Η), 4.61 (ά, 1=11.0 Гц, 1Η), 4.49 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Η), 4.03-3.95 (т, 1Η), 3.92 (з, 3Η), 3.80-3.71 (т, 1Η), 2.78-2.62 (т, 2Η), 2.42-2.28 (т, 2Η), 1.99-0.84 (т, 35Η), 0.76 (ΐ, 1=12.7 Гц, 1Η); МС: МС т/ζ 920.8 (М++1).
Получение соединения 3063 и соединения 3064.
Соединения 3063 и 3064 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3063: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин- 1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 960.8 (М++1).
Соединение 3064: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин- 1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1 ,2-а] [ 1 ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Η ЯМР (500 МГц, ЮМСО-З,,) δ ррт 11.22 (з, 1Η), 8.98 (Ьг. з., 1Η), 8.06-7.95 (т, 3Н), 7.91 (з, 1Η),
7.85 (ά, 1=7.6 Гц, 1Η), 7.38-7.29 (т, 2Η), 7.12 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Η), 6.00 (Ьг. з., 1Η), 5.59-5.48 (т, 1Η), 5.07 (ΐ, 1==93 Гц, 1Η), 4.75 (зр(, 3 6.0 Гц, 1Η), 4.62-4.45 (т, 2Η), 4.01-3.89 (т, 4Η), 3.74 (άά, 3 10.7. 7.9 Гц, 1Η), 2.98-2.88 (т, 1Η), 2.74-2.62 (т, 2Η), 2.42-2.24 (т, 2Η), 1.99-0.70 (т, 31Η); МС: МС т/ζ 960.8 (М++1).
Получение соединения 3065 и соединения 3066.
Соединения 3065 и 3066 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3065: (1-метилциклопропил)метил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин- 1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 918.8 (М++1).
Соединение 3066: (1-метилциклопропил)метил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин- 1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1 ,2-а] [ 1 ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.22 (Ьг. з., 1Η), 8.93 (Ьг. з., 1Η), 8.06-7.95 (т, 3Н), 7.90 (з, 1Η),
7.52 (Ьг. з., 1Η), 7.38-7.29 (т, 2Н), 7.11 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Η), 5.99 (Ьг. з., 1Η), 5.63-5.42 (т, 1Η), 5.19-5.00 (т, 1Η), 4.75 (зр^ 1=6.1 Гц, 2Н), 4.61-4.38 (т, 2Η), 4.03-3.96 (т, 1Η), 3.93 (з, 3Η), 3.78 (ΐ, 1=9.6 Гц, 1Η),
- 65 022624
3.52 - 3.41 (т, 2Н), 2.91 (δ, 1Н), 2.77-2.61 (т, 2Н), 2.45-2.22 (т, 2Н), 2.01-0.65 (т, 27Н), 0.35-0.18 (т, 4Н); МС: МС т/ζ 918.9 (М++1).
Получение соединения 3067 и соединения 3068.
Соединение 3067 Соединение 3068
Соединения 3067 и 3068 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3067: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-фтор-4изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 932.8 (М++1).
Соединение 3068: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-фтор-4изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-б6) δ ррт 11.07 (Ьг. δ., 1Н), 9.06 (Ьг. δ., 1Н), 8.05-7.93 (т, 3Н), 7.90 (δ, 1Н),
7.53 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.37-7.30 (т, 2Н), 7.11 (бб, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.02 (Ьг. δ., 1Н), 5.61-5.48 (т, 1Н), 5.07-4.95 (т, 1Н), 4.75 φί, 1=6.1 Гц, 1Н), 4.61-4.45 (т, 2Н), 4.01 (бб, 1=11.1, 3.2 Гц, 1Н), 3.96-3.90 (т, 3Н), 3.78 (бб, 1=10.5, 8.7 Гц, 1Н), 3.50-3.39 (т, 2Н), 2.78-2.63 (т, 2Н), 2.43-2.27 (т, 2Н), 2.00-0.67 (т, 31Н), 0.34-0.17 (т, 4Н); МС: МС т/ζ 932.9 (М++1).
Получение соединения 3069 и соединения 3070.
Соединения 3069 и 3070 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3069: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 930.8 (М++1).
Соединение 3070: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-б6) δ ррт 11.22 (Ьг. δ., 1Н), 8.90 (Ьг. δ., 1Н), 8.06-7.95 (т, 3Н), 7.91 (δ, 1Н), 7.42 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.38-7.29 (т, 2Н), 7.14 (бб, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.99 (Ьг. δ., 1Н), 5.60-5.44 (т, 1Н),
5.17-5.02 (т, 1Н), 4.82-4.66 (т, 2Н), 4.57-4.40 (т, 2Н), 4.04-3.96 (т, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.83-3.73 (т, 1Н), 2.97-2.87 (т, 1Н), 2.79-2.60 (т, 2Н), 2.44-2.20 (т, 2Н), 2.04-0.66 (т, 31Н), 0.45-0.32 (т, 2Н); МС: МС т/ζ
930.7 (М++1).
Получение соединения 3071 и соединения 3072.
- 66 022624
Соединения 3071 и 3072 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3071: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ
944.8 (М++1).
Соединение 3072: (1К,3г,58)-бнцнкло[3.1.0]гексан-3-нл ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.07 (Ьг. к., 1Н), 9.04 (Ьг. к., 1Н), 8.04-7.94 (т, 3Н), 7.91 (к, 1Н), 7.43 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.37-7.28 (т, 2Н), 7.14 (йй, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 6.02 (Ьг. к., 1Н), 5.59-5.49 (т, 1Н), 5.06-4.94 (т, 1Н), 4.75 (кр1,1=6.0 Гц, 1Н), 4.68 (1, 1=6.6 Гц, 1Н), 4.55-4.46 (т, 2Н), 4.01 (йй, 1=11.1, 3.5 Гц, 1Н), 3.93 (к, 3Н), 3.83-3.75 (т, 1Н), 2.79-2.63 (т, 2Н), 2.42-2.25 (т, 2Н), 2.02-1.76 (т, 4Н), 1.72-0.71 (т, 30Н), 0.44-0.32 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 944.7 (М++1).
Получение соединения 3073 и соединения 3074.
Соединения 3073 и 3074 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3073: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 946.7 (М++1).
Соединение 3074: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
‘Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-й6) δ ррт 11.21 (Ьг. к., 1Н), 8.93 (Ьг. к., 1Н), 8.10 (й, 1=7.3 Гц, 1Н), 8.057.95 (т, 3Н), 7.91 (к, 1н), 7.37-7.30 (т, 2Н), 7.06 (йй, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 5.99 (Ьг. к., 1Н), 5.60-5.45 (т, 1Н),
5.18-5.01 (т, 1Н), 4.82 (цшп, 1=6.9 Гц, 1Н), 4.75 (кр1, 1=6.0 Гц, 1Н), 4.60-4.50 (т, 1Н), 4.46 (I, 1=8.2 Гц, 1Н), 3.99 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 3.92 (к, 3Н), 3.81 (йй, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.91 (к, 1Н), 2.78-2.59 (т, 2Н), 2.44-2.23 (т, 2Н), 2.01-0.66 (т, 28Н); МС: МС т/ζ 946.7 (М++1).
Получение соединения 3075 и соединения 3076.
- 67 022624
Соединения 3075 и 3076 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3075: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-фтор-4изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 960.7 (М++1).
Соединение 3076: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-фтор-4изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, 1)МСХ)-66) δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.07 (Ьг. δ., 1Н), 8.10 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 8.047.94 (т, 3Н), 7.91 (δ, 1Н), 7.39-7.29 (т, 2Н), 7.06 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.01 (Ьг. δ., 1Н), 5.60-5.47 (т, 1Н), 5.06-4.96 (т, 1Н), 4.86-4.69 (т, 2Н), 4.64-4.44 (т, 2Н), 4.01 (άά, 1=11.0, 3.4 Гц, 1Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.80 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.77-2.62 (т, 2Н), 2.44-2.27 (т, 2Н), 1.98-1.83 (т, 2Н), 1.80-0.67 (т, 29Н); МС: МС т/ζ 960.7 (М++1).
Получение соединения 3077 и соединения 3078.
Соединения 3077 и 3078 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3077: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 974.8 (М++1).
Соединение 3078: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМТО^) δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.07 (Ьг. δ., 1Н), 8.10 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 8.047.94 (т, 3Н), 7.91 (δ, 1Н), 7.39-7.29 (т, 2Н), 7.06 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.01 (Ьг. δ., 1Н), 5.60-5.47 (т, 1Н), 5.06-4.96 (т, 1Н), 4.86-4.69 (т, 2Н), 4.64-4.44 (т, 2Н), 4.01 (άά, 1=11.0, 3.4 Гц, 1Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.80 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.77-2.62 (т, 2Н), 2.44-2.27 (т, 2Н), 1.98-1.83 (т, 2Н), 1.80-0.67 (т, 29Н); МС: МС т/ζ
974.8 (М++1).
Получение соединения 3079 и соединения 3080.
Соединения 3079 и 3080 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3079: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 916.7 (М++1).
Соединение 3080: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
‘Н ЯМР (500 МГц, Ι')\1('Ο-66ι δ ррт 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.11 (Ьг. δ., 1Н), 8.24 (άά, 1=8.9, 5.5 Гц, 2Н),
- 68 022624
8.03 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.93 (δ, 1Н), 7.85 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.41-7.31 (т, 3Н), 7.14 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.00 (Ьг. δ., 1Н), 5.61-5.47 (т, 1Н), 5.08-4.94 (т, 1Н), 4.64-4.47 (т, 2Н), 3.98 (άά, 1=11.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.74 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.79-2.62 (т, 2Н), 2.43-2.26 (т, 2Н), 1.96-0.70 (т, 28Н); МС: МС т/ζ 916.7 (М++1).
Получение соединения 3081 и соединения 3082.
Соединения 3081 и 3082 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3081: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4-фторфенил)-6метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 862.7.7 (М++1).
Соединение 3082: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4-фторфенил)-6метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО δ ррт 11.07 (Ьг. δ., 1Н), 9.08 (Ьг. δ., 1Н), 8.23 (άά, 1=8.9, 5.8 Гц, 2Н), 8.06 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.92 (δ, 1Н), 7.40-7.33 (т, 3Н), 7.21 (ά, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.10 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.99 (Ьг. δ., 1Н), 5.60-5.48 (т, 1Н), 5.05-4.93 (т, 1Н), 4.68-4.60 (т, 1Н), 4.53-4.46 (т, 1Н), 3.98 (άά, 1=11,0, 3.1 Гц, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.75 (άά, 1=10.8, 8.4 Гц, 1Н), 2.79-2.64 (т, 2Н), 2.43-2.26 (т, 2Н), 1.99-0.69 (т, 31Н); МС: МС т/ζ 862.7 (М++1).
Получение соединения 3083.
Соединение 3083 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3083: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.08 (Ьг. δ., 1Н), 8.27-8.21 (т, 2Н), 8.11 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.00 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.93 (δ, 1Н), 7.41-7.33 (т, 3Н), 7.07 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.01 (Ьг. δ., 1Н), 5.59-5.48 (т, 1Н), 5.00 (ί, 1=9.2 Гц, 1Н), 4.80 (άί, 1=13.4, 6.7 Гц, 1Н), 4.57 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.54-4.46 (т, 1Н), 4.00 (άά, 1=11.3, 3.4 Гц, 1Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.81 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.79-2.63 (т, 2Н), 2.43-2.27 (т, 2Н), 2.00-1.84 (т, 2Н), 1.76-0.72 (т, 23Н); МС: МС т/ζ 902.7 (М++1).
Получение соединения 3084 и соединения 3085.
Соединение 3084 Соединение 3085
- 69 022624
Соединения 3084 и 3085 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3084: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 874.8 (М++1).
Соединение 3085: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО δ ррт 11.07 (Ьг. δ., 1Н), 9.06 (Ьг. δ., 1Н), 8.23 (άά, 1=8.5, 5.5 Гц, 2Н), 8.04 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.93 (δ, 1Н), 7.54 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.41-7.32 (т, 1=17.7 Гц, 3Н), 7.13 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.01 (Ьг. δ., 1Н), 5.58-5.48 (т, 1Н), 5.06-4.94 (т, 1Н), 4.58 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.51 (ί, 1=8.1 Гц, 1Н), 4.00 (άά, 1=11.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.78 (άά, 1=10.2, 8.7 Гц, 1Н), 3.50-3.40 (т, 2Н), 2.79-2.63 (т, 2Н), 2.43-2.27 (т, 2Н), 2.00-1.81 (т, 2Н), 1.77-0.66 (т, 23Н), 0.37-0.16 (т, 4Н); МС: МС т/ζ 874.8 (М++1).
Получение соединения 3086 и соединения 3087.
Соединения 3086 и 3087 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3086: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 886.7 (М++1).
Соединение 3087: (1К,3г,58)-бнцнкло[3.1.0]гексан-3-нл ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3 -(4фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагндроцнклопропа[е]пнрроло[1,2а] [ 1,4]дназацнклопентадецнн-6-нл)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО δ ррт 11.07 (Ьг. δ., 1Н), 9.04 (Ьг. δ., 1Н), 8.29-8.19 (т, 2Н), 8.03 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.93 (δ, 1Н), 7.43 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.40-7.33 (т, 3Н), 7.16 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.00 (Ьг. δ., 1Н), 5.59-5.46 (т, 1Н), 5.08-4.94 (т, 1Н), 4.69 (ί, 1=6.6 Гц, 1Н), 4.58-4.44 (т, 2Н), 4.00 (άά, 1=11.4, 3.5 Гц, 1Н), 3.96-3.91 (т, 3Н), 3.79 (ί, 1=9.8 Гц, 1Н), 2.79-2.64 (т, 2Н), 2.42-2.25 (т, 2Н), 2.03-1.77 (т, 4Н), 1.750.69 (т, 24Н), 0.43-0.32 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 886.8 (М++1).
Получение соединения 3088 и соединения 3089.
Соединения 3088 и 3089 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3088: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-3морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагндроцнклопропа[е]пнрроло[1,2-а] [ 1,4]диазацнклопентадецнн-6-нл)карбамат; МС: МС т/ζ 853.8 (М++1).
Соединение 3089: трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,2)-2-((6-метоксн-3-морфолннонзохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагндроцнклопропа[е]пнрроло[1,2-а][1,4]дназациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ά,) δ ррт 11.07 (Ьг. δ., 1Н), 9.06 (Ьг. δ., 1Н), 7.84 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.00 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.72 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.45 (δ, 1Н), 5.76 (Ьг. δ., 1Н), 5.61-5.47 (т,
- 70 022624
1Н), 5.04-4.91 (т, 1Н), 4.52 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.43 (ΐ, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.95-3.89 (т, 1Н), 3.84 (з, 3Н), 3.803.72 (т, 5Н), 3.51-3.39 (т, 4Н), 2.71 (Ьг. з., 1Н), 2.63-2.54 (т, 1Н), 2.40-2.22 (т, 2Н), 1.97-1.79 (т, 2Н), 1.76-0.83 (т, 28Н), 0.74 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 853.8 (М++1).
Получение соединения 3090 и соединения 3091.
Соединения 3090 и 3091 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3090: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-3морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 865.8 (М++1).
Соединение 3091: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-3морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО^6) δ ррт 11.05 (Ьг. з., 1Н), 9.04 (Ьг. з., 1Н), 7.81 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.01 (з, 1Н), 6.79 -6.73 (т, 1Н), 6.46 (з, 1Н), 5.76 (Ьг. з., 1Н), 5.57-5.45 (т, 1Н), 5.12-4.94 (т, 1Н), 4.42 (Ьг. з., 1Н), 3.95 (άά, 1=11.4, 3.5 Гц, 1Н), 3.85 (з, 3Н), 3.77 (ΐ, 1=4.7 Гц, 5Н), 3.50-3.40 (т, 4Н), 2.61-2.54 (т, 2Н), 2.36-2.25 (т, 2Н), 1.98-0.65 (т, 31Н), 0.40-0.19 (т, 4Н); МС: МС т/ζ 865.8 (М++1).
Получение соединения 3092 и соединения 3093.
Соединения 3092 и 3093 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3092: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-3морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 893.6 (М++1).
Соединение 3093: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-3 морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-фО δ ррт 11.04 (Ьг. з., 1Н), 9.06 (Ьг. з., 1Н), 8.12 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.78 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.01 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.70 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.46 (з, 1Н), 5.77 (Ьг. з., 1Н), 5.59-5.47 (т, 1Н), 5.03-4.92 (т, 2Н), 4.51-4.39 (т, 2Н), 3.95 (άά, 1=11.4, 3.5 Гц, 1Н), 3.87-3.80 (т, 4Н), 3.79-3.75 (т, 4Н), 3.50-3.39 (т, 4Н), 2.72-2.56 (т, 2Н), 2.41-2.22 (т, 2Н), 1.98-1.82 (т, 2Н), 1.75-1.66 (т, 1Н), 1.63-1.56 (т, 1Н), 1.55-0.70 (т, 21Н); МС: МС т/ζ 893.7 (М++1).
Получение соединения 3094 и соединения 3095.
- 71 022624
Соединения 3094 и 3095 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3094: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((6метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 907.7 (М++1).
Соединение 3095: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((6метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-06) δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.08 (Ьг. δ., 1Н), 7.86 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.01 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.76 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.46 (δ, 1Н), 5.76 (Ьг. δ., 1Н), 5.57-5.45 (т, 1Н), 5.15-4.90 (т, 1Н), 4.53-4.39 (т, 2Н), 3.97-3.89 (т, 1Н), 3.84 (δ, 3Н), 3.80-3.74 (т, 5Н), 3.51-3.39 (т, 4Н), 2.69-2.55 (т, 2Н), 2.42-2.23 (т, 2Н), 1.97-1.81 (т, 2Н), 1.77-0.68 (т, 26Н); МС: МС т/ζ 907.7 (М++1).
Получение соединения 3096 и соединения 3097.
Соединения 3096 и 3097 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3096: (1К,3г,53)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3/)-2-((6метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 877.8 (М++1).
Соединение 3097: (1К,3г,53)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3/)-2-((6метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-66) δ ррт 11.03 (Ьг. δ., 1Н), 9.00 (Ьг. δ., 1Н), 7.81 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.43 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.02 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.78 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.47 (δ, 1Н), 5.76 (Ьг. δ., 1Н), 5.58-5.45 (т, 1Н), 5.13-4.96 (т, 1Н), 4.81 (ΐ, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.48-4.36 (т, 2Н), 3.95 (άά, 1=11.0, 3.4 Гц, 1Н), 3.85 (δ, 3Н), 3.83-3.75 (т, 5Н), 3.50-3.41 (т, 4Н), 2.63-2.53 (т, 2Н), 2.36-2.22 (т, 2Н), 2.08-1.79 (т, 4Н), 1.72-1.09 (т, 15Н), 0.99-0.67 (т, 9Н), 0.46-0.33 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 877.7 (М++1).
Получение соединения 3098 и соединения 3099.
Соединения 3098 и 3099 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3098: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 893.8 (М++1).
Соединение 3099: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
‘Н ЯМР (500 МГц, БМСО-άβ) δ ррт 11.20 (Ьг. δ., 1Н), 8.96 (Ьг. 8., 1Н), 7.86 (ά, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.81 (ά,
- 72 022624
1=92 Гц, 1Н), 7.01 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.75 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.46 (з, 1Н), 5.75 (Ъг. з., 1Н), 5.58-5.46 (т, 1Н), 5.13-4.99 (т, 1Н), 4.50-4.40 (т, 2Н), 3.93-3.88 (т, 1Н), 3.84 (з, 3Н), 3.80-3.73 (т, 5Н), 3.50-3.41 (т, 4Н), 2.91 (з, 1Н), 2.71-2.55 (т, 2Н), 2.36-2.24 (т, 2Н), 1.98-1.82 (т, 2Н), 1.71 (Ъг. з., 1Н), 1.63-0.84 (т, 21Н), 0.74 (1, 1=12.5 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 893.7 (М++1).
Получение соединения 3100 и соединения 3101.
Соединения 3100 и 3101 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3100: 1,1,1,3,3,3 -гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3 -морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)7.9- диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 899.8 (М++1).
Соединение 3101: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3 -морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)7.9- диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-ά^ δ ррт 11.20 (Ъг. з., 1Н), 8.95 (Ъг. з., 1Н), 7.85 (ά, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.01 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.75 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 6.46 (з, 1Н), 5.75 (Ъг. з., 1Н), 5.58-5.45 (т, 1Н), 5.18-5.04 (т, 1Н), 4.53-4.38 (т, 2Н), 3.93-3.88 (т, 1Н), 3.84 (з, 3Н), 3.80-3.73 (т, 5Н), 3.51-3.40 (т, 4Н), 2.91 (з, 1Н), 2.69-2.55 (т, 2Н), 2.36-2.22 (т, 2Н), 1.97-1.80 (т, 2Н), 1.77-1.67 (т, 1Н), 1.65-0.85 (т, 15Н), 0.73 (1, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 899.8 (М++1).
Получение соединения 3102 и соединения 3103.
Соединения 3102 и 3103 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3102: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3 -морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 879.7 (М++1).
Соединение 3103: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3 -морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-ά^ δ ррт 11.20 (Ъг. з., 1Н), 8.91 (Ъг. з., 1Н), 8.11 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.78 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.01 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.70 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.46 (з, 1Н), 5.75 (Ъг. з., 1Н), 5.57-5.47 (т, 1Н), 5.14-5.04 (т, 1Н), 5.04-4.93 (т, 1Н), 4.49-4.34 (т, 2Н), 3.97-3.90 (т, 1Н), 3.86-3.80 (т, 4Н), 3.79-3.75 (т, 4Н), 3.53-3.39 (т, 4Н), 2.91 (з, 1Н), 2.70-2.55 (т, 2Н), 2.35-2.24 (т, 2Н), 2.01-1.84 (т, 2Н), 1.77-1.66 (т, 1Н), 1.63-0.81 (т, 18Н), 0.75 (1, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 879.7 (М++1).
Получение соединения 3104 и соединения 3105.
- 73 022624
Соединения 3104 и 3105 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3104: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 863.8 (М++1).
Соединение 3105: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^6) δ ррт 11.20 (Ьг. δ., 1Н), 8.89 (Ьг. δ., 1Н), 7.81 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.43 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.02 (ά, 1=2А Гц, 1Н), 6.78 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.47 (δ, 1Н), 5.75 (Ьг. δ., 1Н), 5.61-5.44 (т, 1Н), 5.23-4.98 (т, 1Н), 4.82 (ί, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.44-4.34 (т, 2Н), 3.96-3.90 (т, 1=3.4 Гц, 1Н), 3.85 (δ, 3Н), 3.83-3.73 (т, 5Н), 3.52-3.40 (т, 4Н), 2.94-2.86 (т, 1Н), 2.63-2.54 (т, 2Н), 2.34-2.22 (т, 2Н), 2.08-1.80 (т, 4Н), 1.74-0.84 (т, 20Н), 0.72 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н), 0.47-0.34 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 863.8 (М++1).
Получение соединения 3106 и соединения 3107.
Соединения 3106 и 3107 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3106: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 839.7 (М++1).
Соединение 3107: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3 -морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЦМСО^) δ ррт 11.23 (Ьг. δ., 1Н), 8.93 (Ьг. δ., 1Н), 7.84 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.00 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.72 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.45 (δ, 1Н), 5.73 (Ьг. δ., 1Н), 5.63-5.44 (т, 1Н), 5.20-5.00 (т, 1Н), 4.58-4.45 (т, 1Н), 4.42-4.32 (т, 1Н), 3.94-3.87 (т, 1Н), 3.84 (δ, 3Н), 3.81-3.73 (т, 5Н), 3.52-3.39 (т, 4Н), 2.95-2.84 (т, 1Н), 2.67-2.55 (т, 2Н), 2.34-2.19 (т, 2Н), 2.01-0.84 (т, 31Н), 0.71 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 839.6 (М++1).
Получение соединения 3110 и соединения 3111.
Соединения 3110 и 3111 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3110: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-2-((3(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 835.6 (М++1).
Соединение 3111: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-2-((3(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЦМСОШ6) δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.04 (Ьг. δ., 1Н), 7.76 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.45 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 6.96 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.68 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.24 (δ, 1Н), 5.78 (Ьг. δ., 1Н), 5.60-5.48 (т, 1Н), 5.04-4.94 (т, 1Н), 4.81 (ί, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.47-4.37 (т, 2Н), 3.99 (άά, 1=11.3, 3.7 Гц, 1н), 3.87-3.77 (т, 4Н), 3.11-3.05 (т, 6Н), 2.74-2.58 (т, 2Н), 2.37-2.24 (т, 2Н), 2.08-1.80 (т, 4Н), 1.72-1.09 (т, 16Н), 0.97-0.85
- 74 022624 (т, 8Н), 0.75 (1, 1=12.1 Гц, 1Н), 0.47-0.32 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 835.5 (М++1). Получение соединения 3112 и соединения 3113.
Соединения 3112 и 3113 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3112: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 851.5 (М++1).
Соединение 3113: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ά,,) δ ррт 11.03 (δ, 1Н), 9.07 (Ьг. δ., 1Н), 8.12 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.73 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 6.95 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.61 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.24 (8, 1Н), 5.78 (Ьг. δ., 1Н), 5.58-5.48 (т, 1Н), 5.05-4.92 (т, 2Н), 4.49-4.40 (т, 2Н), 3.99 (άά, 1=11.0, 3.7 Гц, 1Н), 3.87-3.78 (т, 4Н), 3.07 (δ, 6Н), 2.722.58 (т, 2Н), 2.39-2.24 (т, 2Н), 1.99-1.84 (т, 2Н), 1.76-1.66 (т, 1Н), 1.60 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 1.55-1.09 (т, 12Н), 0.97-0.73 (т, 9Н); МС: МС т/ζ 851.5 (М++1).
Получение соединения 3114 и соединения 3115.
Соединения 3114 и 3115 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3114:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,6З,7К,93,13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 871.6 (М++1).
Соединение 3115:
1,1,1,3,3,3 -гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К, 13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-2-((3 -(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-с1,,) δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.11 (Ьг. δ., 1Н), 7.86 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 6.95 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.65 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.23 (δ, 1Н), 5.77 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 5.05-4.90 (т, 1Н), 4.53-4.39 (т, 2Н), 3.95 (άά, 1=11.3, 3.7 Гц, 1Н), 3.83 (δ, 3Н), 3.76 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 3.07 (δ, 6Н), 2.73-2.58 (т, 2Н), 2.40-2.25 (т, 2Н), 1.97-1.81 (т, 2Н), 1.76-1.10 (т, 11Н), 0.97-0.84 (т, 8Н), 0.76 (1, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 871.6 (М++1).
Получение соединения 3118 и соединения 3119.
- 75 022624
Соединения 3118 и 3119 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3118: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6метокси-3-(пирролидин-1-ил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 891.5 (М++1).
Соединение 3119: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6метокси-3-(пирролидин-1-ил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО δ ррт 11.05 (δ, 1Н), 9.11 (Ьг. δ., 1Н), 7.87 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 6.91 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.61 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.05 (δ, 1Н), 5.76 (Ьг. δ., 1Н), 5.59-5.49 (т, 1Н), 4.97 (ΐ, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.51-4.40 (т, 2Н), 3.97 (άά, 1=11.3, 3.7 Гц, 1Н), 3.83 (δ, 3Н), 3.77 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 3.52-3.39 (т, 4Н), 2.75-2.59 (т, 2Н), 2.40-2.24 (т, 2Н), 2.04-1.82 (т, 6Н), 1.74-1.66 (т, 1Н), 1.651.59 (т, 1Н), 1.56-1.23 (т, 14Н), 1.20-1.09 (т, 1Н), 0.98 - 0.86 (т, 8Н), 0.76 (ΐ, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 891.5 (М++1).
Получение соединения 3120 и соединения 3121.
Соединения 3120 и 3121 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3120: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 797.5 (М++1).
Соединение 3121: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) δ ррт 11.21 (δ, 1Н), 8.94 (δ, 1Н), 7.79 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.94 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.62 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 6.23 (δ, 1Н), 5.75 (Ьг. δ., 1Н), 5.58-5.48 (т, 1Н), 5.05 (ΐ, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.49 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.43-4.36 (т, 1Н), 3.94 (άά, 1=11.3, 3.5 Гц, 1Н), 3.83 (δ, 3Н), 3.77 (άά, 1=10.5, 8.7 Гц, 1Н), 3.07 (δ, 6Н), 2.96-2.88 (т, 1Н), 2.73-2.58 (т, 2Н), 2.36-2.23 (т, 2Н), 1.98-1.79 (т, 2Н), 1.71 (άά, 1=12.5, 7.3 Гц, 1Н), 1.64-1.50 (т, 2Н), 1.49-0.85 (т, 22Н), 0.73 (ΐ, 1=12.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 797.5 (М++1).
Получение соединения 3122 и соединения 3123.
Соединения 3122 и 3123 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3122: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 829.5 (М++1).
Соединение 3123: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]ди- 76 022624 азациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.81 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 6.85 (б, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.68 (б, 1=8.9 Гц, 1Н), 6.61 (бб, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.19 (δ, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (ίά, 1=10.0, 6.0 Гц, 1Н), 5.07 (Ьг. δ., 1Н), 4.86-4.72 (т, 1Н), 4.64-4.49 (т, 3Н), 4.06 (бб, 1=11.4, 3.8 Гц, 1Н), 3.96-3.90 (т, 1Н), 3.85 (δ, 3Н), 3.10 (δ, 6Н), 2.72 (бб, 1=13.7, 7.3 Гц, 1Н), 2.63 (ц, 1=9.3 Гц, 1Н), 2.45-2.31 (т, 2Н), 1.97-1.08 (т, 21Н), 1.02-0.95 (т, 6Н), 0.85-0.76 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 829.5 (М++1).
Получение соединения 3124 и соединения 3125.
Соединения 3125 и 3126 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3125: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 879.5 (М++1).
Соединение 3126: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-б6) δ ррт 11.28 (δ, 1Н), 9.00 (δ, 1Н), 7.76 (б, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.66 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.95 (б, 1=2А Гц, 1Н), 6.64 (бб, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.24 (δ, 1Н), 5.77 (Ьг. δ., 1Н), 5.57-5.45 (т, 1Н), 5.01 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.88-4.72 (т, 1Н), 4.62-4.47 (т, 1Н), 4.46-4.40 (т, 2Н), 3.96 (бб, 1=11.1, 3.5 Гц, 1Н), 3.83 (δ, 3Н), 3.77 (бб, 1=10.4, 8.5 Гц, 1Н), 3.07 (δ, 6Н), 2.73-2.58 (т, 2Н), 2.36-2.26 (т, 2Н), 1.98-1.79 (т, 2Н), 1.75-1.08 (т, 19Н), 0.94 (б, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.91 (б, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.76 (ί, 1=12.1 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 879.5 (М++1).
Получение соединения 3126 и соединения 3127.
Соединение 3126 Соединение 3127
Соединения 3126 и 3127 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3126: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 883.4 (М++1).
Соединение 3127: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.81 (б, 1=8.9 Гц, 1Н), 6.87 (б, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.64 (бб, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.21 (δ, 1Н), 5.83 (Ьг. δ., 1Н), 5.57 (ίύ, 1=10.1, 5.8 Гц, 1Н), 5.07 (ί, 1=9.5 Гц, 1Н), 4.87-4.73 (т, 1Н), 4.67 (б, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.64-4.51 (т, 2Н), 4.04 (бб, 1=11.3, 3.4 Гц, 1Н), 3.90-3.84 (т, 4Н), 3.11 (δ, 6Н), 2.72 (бб, 1=13.7, 7.0 Гц, 1Н), 2.65 (ц, 1=9.1 Гц, 1Н), 2.47-2.32 (т, 2Н), 2.02-1.38 (т, 12Н), 1.32-1.11 (т, 6Н), 1.00 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.98 (б, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.86-0.76 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 883.7 (М++1).
- 77 022624
Получение соединения 3128.
Соединение 3128
Соединение 3128 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3128: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-^) δ ррт 7.79 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 6.87 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.61 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.21 (з, 1Н), 5.85 (Ьг. з., 1Н), 5.57 (ΐά, 1=10.1, 5.6 Гц, 1Н), 5.03 (ΐ, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.86-4.74 (т, 2Н), 4.70-4.48 (т, 3Н), 4.04 (άά, 1=11.3, 3.7 Гц, 1Н), 3.93 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 3.85 (з, 3Н), 3.10 (з, 6Н), 2.73 (άά, 1=13.9, 7.2 Гц, 1Н), 2.65 (ς, 1=9.2 Гц, 1Н), 2.47-2.32 (т, 2Н), 2.01-1.85 (т, 2Н), 1.79 (άά, 1=13.3, 5.6 Гц, 1Н),
1.73-1.37 (т, 6Н), 1.30-1.12 (т, 6Н), 1.06-0.94 (т, 6Н), 0.91-0.75 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 869.5 (М++1).
Получение соединения 3129 и соединения 3130.
Соединения 3129 и 3130 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 3129: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 851.1 (М++1).
Соединение 3130: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.19 (Ьг. з., 1Н), 8.96 (Ьг. з., 1Н), 7.85 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 6.95 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.65 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.23 (з, 1Н), 5.75 (Ьг. з., 1Н), 5.62-5.44 (т, 1Н), 5.21-4.98 (т, 1Н), 4.43 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 3.94 (άά, 1=11.1, 3.5 Гц, 1Н), 3.83 (з, 3Н), 3.76 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 3.07 (з, 6Н), 2.92-2.82 (т, 1Н), 2.70-2.56 (т, 2Н), 2.36-2.23 (т, 2Н), 1.97-1.80 (т, 2Н), 1.73 (Ьг. з., 1Н), 1.63-0.84 (т, 21Н), 0.73 (ΐ, 1=11.7 Гц, 1Н);МС:МС т/ζ 851.1 (М++1).
Получение соединения 3131 и соединения 3132.
Соединения 3131 и 3132 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3131: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2- 78 022624
а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 847.1 (М++1).
Соединение 3132: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ф) δ ррт 11.21 (Ьг. з., 1Н), 8.95 (Ьг. з., 1Н), 7.76 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.64 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.95 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.64 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.23 (з, 1Н), 5.75 (Ьг. з., 1Н), 5.61-5.46 (т, 1Н), 5.19-4.99 (т, 1Н), 4.52-4.34 (т, 2Н), 3.95 (άά, 1=11.0, 3.4 Гц, 1Н), 3.83 (з, 3Н), 3.77 (άά, 1=10.5, 8.7 Гц, 1Н), 3.07 (з, 6Н), 2.96-2.84 (т, 1Н), 2.75-2.57 (т, 2Н), 2.31 (άάά, 1=13.4, 9.8, 4.0 Гц, 2Н), 1.99-0.85 (т, 27Н), 0.75 (1, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 847.1 (М++1).
Получение соединения 3133 и соединения 3134.
Соединения 3133 и 3134 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3133: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 837.4 (М++1).
Соединение 3134: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) δ ррт 11.19 (з, 1Н), 8.94 (Ьг. з., 1Н), 8.12 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.73 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 6.95 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.61 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.24 (з, 1Н), 5.77 (Ьг. з., 1Н), 5.59 - 5.48 (т, 1Н), 5.06 (1, 1=9.6 Гц, 1Н), 5.00 (ά1, 1=13.6, 6.9 Гц, 1Н), 4.47-4.37 (т, 2Н), 3.97 (άά, 1=11.0, 3.4 Гц, 1Н), 3.87-3.79 (т, 4Н), 3.07 (з, 6Н), 2.92 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 2.71-2.59 (т, 2Н), 2.35-2.25 (т, 2Н), 1.99-1.83 (т, 2Н), 1.78-1.67 (т, 1Н), 1.64-1.51 (т, 2Н), 1.50-0.81 (т, 16Н), 0.77 (1, 1=11.9 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 837.7 (М++1).
Получение соединения 3135 и соединения 3136.
Соединения 3135 и 3136 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3135: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-(диметиламино)-4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 811.6 (М++1).
Соединение 3136: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-(диметиламино)-4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.05 (Ьг. з., 1Н), 9.09 (Ьг. з., 1Н), 7.91 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.44 (з, 1Н), 7.18 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.08 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.92 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 5.73 (Ьг. з., 1Н), 5.59-5.48 (т, 1Н), 5.05-4.92 (т, 1Н), 4.56-4.38 (т, 2Н), 3.97-3.87 (т, 4Н), 3.79-3.70 (т, 1Н), 3.06 (з, 6Н), 2.70 (Ьг. з., 2Н), 2.43-2.19 (т, 2Н), 1.97-1.78 (т, 2Н), 1.70 (Ьг. з., 1Н), 1.60 (Ьг. з., 1Н), 1.54-1.06 (т, 18Н), 0.98-0.84 (т, 8Н), 0.73 (1, 1=11.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 811.6 (М++1).
- 79 022624
Получение соединения 3137 и соединения 3138.
Соединения 3137 и 3138 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3137: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 865.6 (М++1).
Соединение 3138: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6(диметиламино)-4-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.05 (Ьг. з., 1Η), 9.14 (Ьг. з., 1Η), 7.88 (ά, 1=92 Гц, 1Η), 7.83 (ά, 1=7.9 Гц, 1Η), 7.45 (з, 1Η), 7.11 (άά, 1=9.3, 2.6 Гц, 1Η), 6.92 (ά, 1=2.4 Гц, 1Η), 5.74 (Ьг. з., 1Η), 5.58-5.47 (т, 1Η), 5.03-4.93 (т, 1Η), 4.54-4.40 (т, 2Η), 3.98-3.86 (т, 4Η), 3.72 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Η), 3.05 (з, 6Η), 2.732.54 (т, 2Η), 2.42-2.21 (т, 2Η), 1.95-1.81 (т, 2Η), 1.76-1.65 (т, 1Η), 1.64-1.57 (т, 1Η), 1.55-1.09 (т, 15Η), 0.98-0.84 (т, 8Η), 0.75 (ΐ, 1=12.2 Гц, 1Η); МС: МС т/ζ 865.6 (М++1).
Получение соединения 3139 и соединения 3140.
Соединения 3139 и 3140 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3139: МС: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6этокси-4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС т/ζ 866.5 (М++1).
Соединение 3140: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-этокси4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.04 (Ьг. з., 1Η), 9.12 (Ьг. з., 1Η), 7.98 (ά, 1=8.9 Гц, 1Η), 7.82 (ά, 1=7.6 Гц, 1Η), 7.60 (з, 1Η), 7.32 (ά, 1=2.4 Гц, 1Η), 7.18 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Η), 5.74 (Ьг. з., 1Η), 5.57-5.45 (т, 1Η), 5.10-4.93 (т, 1Η), 4.55-4.40 (т, 2Η), 4.19 (ц, 1=7.0 Гц, 2Η), 3.96 (з, 3Η), 3.93-3.87 (т, 1Η), 3.71 (άά, 1=10.5, 8.1 Гц, 1Η), 2.70-2.54 (т, 2Η), 2.37-2.23 (т, 2Η), 1.94-1.08 (т, 22Η), 0.98-0.84 (т, 8Η), 0.73 (Ьг. з., 1Η); МС: МС т/ζ 866.5 (М++1).
Получение соединения 3141 и соединения 3142.
- 80 022624
Соединения 3141 и 3142 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3141: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-(диметиламино)-4метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 829.6 (М++1).
Соединение 3142: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-(диметиламино)-4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-д6) δ ррт 11.28 (δ, 1Н), 9.01 (Ьг. δ., 1Н), 7.91 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.45 (δ, 1Н), 7.19 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.08 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.92 (ά, >2А Гц, 1Н), 5.71 (Ьг. δ., 1Н), 5.59-5.45 (т, 1н), 4.99 (ί, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.90-4.72 (т, 1Н), 4.64-4.36 (т, 3Н), 3.96-3.86 (т, 4Н), 3.80-3.71 (т, 1Н), 3.06 (δ, 6Н),
2.73-2.54 (т, 2Н), 2.37-2.20 (т, 2Н), 1.97-1.77 (т, 2Н), 1.74-1.65 (т, 1Н), 1.61-1.04 (т, 18Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.73 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 829.6 (М++1).
Получение соединения 3143 и соединения 3144.
Соединения 3143 и 3144 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3143: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 883.6 (М++1).
Соединение 3144: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[ 1 ,2-а] [ 1 ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ФО δ ррт 11.28 (δ, 1Н), 9.05 (δ, 1Н), 7.88 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.46 (δ, 1Н), 7.11 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.92 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 5.73 (Ьг. δ., 1н), 5.58-5.46 (т, 1Н), 4.99 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.90-4.73 (т, 1Н), 4.63-4.41 (т, 3Н), 3.96-3.86 (т, 4Н), 3.73 (άά, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 3.06 (δ, 6Н), 2.66 (ς, 1=9.1 Гц, 1Н), 2.59 (άά, 1=13.6, 6.6 Гц, 1Н), 2.40-2.21 (т, 2Н), 1.94-1.79 (т, 2Н), 1.70 (άά, 1=12.8, 6.4 Гц, 1Н), 1.60-1.08 (т, 15Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.74 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 883.6 (М++1).
Получение соединения 3145 и соединения 3146.
Соединения 3145 и 3146 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3145: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-фтор-4-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 804.4 (М++1).
- 81 022624
Соединение 3146: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-фтор-4-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-Й6) δ ррт 11.30 (Ьг. з., 1Н), 9.05 (Ьг. з., 1Н), 8.17 (йй, 1=9.2, 5.8 Гц, 1Н),
7.74-7.66 (т, 2Н), 7.48 (ίά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 7.16 (Ьг. з., 1Н), 5.76 (Ьг. з., 1Н), 5.59-5.46 (т, 1Н), 5.07-4.92 (т, 1Н), 4.91-4.71 (т, 1Н), 4.68-4.40 (т, 3Н), 3.97 (з, 3Н), 3.89 (йй, 1=11.7, 3.2 Гц, 1Н), 3.68 (йй, 1=10.5, 8.7 Гц, 1Н), 2.73-2.56 (т, 2Н), 2.36-2.22 (т, 2Н), 1.95-1.64 (т, 3Н), 1.62-1.01 (т, 18Н), 0.93 (Й, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.87 (Й, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.77-0.65 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 804.4 (М++1).
Получение соединения 3147 и соединения 3148.
Соединения 3147 и 3148 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3147: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 772.5 (М++1).
Соединение 3148: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-Й6) δ ррт 11.21 (Ьг. з., 1Н), 9.01 (Ьг. з., 1Н), 8.03 (Й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.997.92 (т, 1Н), 7.49 (ί, 1=8.7 Гц, 1Н), 7.38 (Й, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.15 (Й, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. з., 1Н), 5.59-5.45 (т, 1Н), 5.16-5.00 (т, 1Н), 4.61 (Й, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.48 (йй, 1=9.8, 7.3 Гц, 1Н), 4.01 (з, 3Н), 3.89 (йй, 1=11.3, 3.4 Гц, 1Н), 3.68 (йй, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 2.96-2.86 (т, 1Н), 2.73-2.57 (т, 2Н), 2.37-2.23 (т, 2Н), 1.91 (Й, 1=9.8 Гц, 1Н), 1.85-1.75 (т, 1Н), 1.69 (Ьг. з., 1Н), 1.64-1.50 (т, 2Н), 1.47-0.80 (т, 22Н), 0.71 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 772.5 (М++1).
Получение соединения 3149 и соединения 3150.
Соединения 3149 и 3150 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3149: МС: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС т/ζ 826.5 (М++1).
Соединение 3150: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-Й4) δ ррт 8.05-7.96 (т, 2Н), 7.45-7.36 (т, 2Н), 5.88 (ί, 1=3.4 Гц, 1Н), 5.59 (ίά, 1=10.2, 5.8 Гц, 1Н), 5.14 (Ьг. з., 1Н), 4.74 (Й, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.68-4.58 (т, 2Н), 4.03 (з, 3Н), 4.01 (йй, 1=11.7, 3.2 Гц, 1Н), 3.79 (Й, 1=10.7 Гц, 1Н), 2.96-2.89 (т, 1Н), 2.74 (йй, 1=14.0, 7.0 Гц, 1Н), 2.70-2.60 (т, 1Н), 2.50-2.33 (т, 2Н), 2.01-1.91 (т, 1Н), 1.90- .73 (т, 3Н), 1.58 (йй, 1=9.6, 5.3 Гц, 1Н), 1.53-1.41 (т, 2Н), 1.37-1.17 (т, 5Н), 1.13-1.04 (т, 2Н), 1.04-0.91 (т, 9Н), 0.85-0.77 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 826.5 (М++1).
- 82 022624
Получение соединения 3151 и соединения 3152.
Соединения 3151 и 3152 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3151: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 796.5 (М++1).
Соединение 3152: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
‘Н ЯМР (500 МГц, метанол-й6) δ ррт 8.04-7.95 (т, 2Н), 7.48-7.37 (т, 2Н), 5.90 (Ьг. к., 1Н), 5.56 (1й, 1=10.1, 6.1 Гц, 1Н), 5.18 (Ьг. к., 1Н), 4.66-4.58 (т, 3Н), 4.51 (1, 1=6.9 Гц, 1Н), 4.06-3.99 (т, 4Н), 3.88 (й, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.94-2.88 (т, 1Н), 2.73 (йй, 1=13.7, 7.0 Гц, 1Н), 2.68-2.58 (т, 1Н), 2.44 (ййй, 1=13.7, 10.1, 4.3 Гц, 1Н), 2.40-2.31 (т, 1Н), 2.01-1.92 (т, 2Н), 1.86 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 1.78-1.69 (т, 3Н), 1.64 (й, 1=14.6 Гц, 1Н), 1.58 (йй, 1=9.5, 5.2 Гц, 1Н), 1.52-0.90 (т, 15Н), 0.84-0.75 (т, 1Н), 0.38-0.29 (т, 1Н), 0.26 (ц, 1=4.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 796.5 (М++1).
Получение соединения 3153 и соединения 3154.
Соединения 3153 и 3154 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3153: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 786.6 (М++1).
Соединение 3154: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.04 (Ьг. к., 1Н), 9.09 (Ьг. к., 1Н), 8.01 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.51 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.28 (йй, 1=9.2, 1.8 Гц, 1Н), 7.21 (йй, 1=11.3, 2.1 Гц, 1Н), 7.17 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. к., 1Н), 5.58-5.45 (т, 1Н), 5.11-4.90 (т, 1Н), 4.61 (й, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.49 (1, 1=6.9 Гц, 1Н), 4.01 (к, 3Н), 3.943.87 (т, 1Н), 3.68 (йй, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.74-2.55 (т, 2Н), 2.40-2.25 (т, 2Н), 1.97-1.04 (т, 24Н), 0.93 (й, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.88 (й, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.73 (1, 1=12.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 786.6 (М++1).
Получение соединения 3155 и соединения 3156.
- 83 022624
Соединения 3155 и 3156 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3155: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((7-фтор-5 метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 840.7 (М++1).
Соединение 3156: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-((7-фтор-5метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
‘Н ЯМР (500 МГц, ^ОМГО^) δ ррт 11.02 (Ьг. δ., 1Н), 9.11 (Ьг. δ., 1Н), 8.02 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.31-7.26 (т, 1Н), 7.23 (άά, 1=11.1, 2.3 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.615.45 (т, 1Н), 5.10-4.87 (т, 1Н), 4.63-4.45 (т, 2Н), 4.01 (δ, 3Н), 3.94-3.88 (т, 1Н), 3.69 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.73-2.56 (т, 2Н), 2.37-2.23 (т, 2Н), 1.95-0.83 (т, 27Н), 0.80-0.69 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 840.7 (М++1).
Получение соединения 3157 и соединения 3158.
Соединения 3157 и 3158 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3157: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 826.6 (М++1).
Соединение 3158: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
‘Н ЯМР (500 МГц, 1)МС()-с!6) δ ррт 11.01 (Ьг. δ., 1Н), 9.07 (Ьг. δ., 1Н), 8.12 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.01 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.36 (άά, 1=9.5, 2.1 Гц, 1Н), 7.22 (άά, 1=11.3, 2.1 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.59-5.47 (т, 1Н), 5.07-4.94 (т, 1Н), 4.78 (цит, 1=6.9 Гц, 1Н), 4.56 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.52-4.43 (т, 1Н), 4.01 (δ, 3Н), 3.95-3.88 (т, 1Н), 3.78 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.66 (Ьг. δ., 2Н), 2.35-2.24 (т, 2Н), 1.981.81 (т, 2Н), 1.74-1.66 (т, 1Н), 1.64-1.57 (т, 1Н), 1.56-1.49 (т, 1Н), 1.49-1.07 (т, 11Н), 0.98-0.85 (т, 8Н), 0.78 (ΐ, 1=11.3 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 826.6 (М++1).
Получение соединения 3159 и соединения 3160.
Соединения 3159 и 3160 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3159: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор5 -метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 810.7 (М++1).
Соединение 3160: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор5 -метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
‘Н ЯМР (500 МГц, ^ΜСΟ-ά6) δ ррт ‘1.03 (Ьг. δ., 1Н), 9.03 (Ьг. 8., ‘Н), 8.01 (ά, 1=6.1 Гц, ‘Н), 7.52 (ά,
- 84 022624
1=6.1 Гц, 1Н), 7.41 (Ьг. δ., 1Н), 7.35 (άά, 1=9.3, 2.0 Гц, 1Н), 7.24 (άά, 1=11.3, 2.1 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.60-5.43 (т, 1Н), 5.06-4.93 (т, 1Н), 4.70 (ί, 1=6.9 Гц, 1Н), 4.59-4.40 (т, 2Н), 4.02 (δ, 3Н), 3.96-3.89 (т, 1Н), 3.74 (άά, 1=10.7, 8.5 Гц, 1Н), 2.74-2.56 (т, 2Н), 2.36-2.23 (т, 2Н), 2.01-1.07 (т, 19Н), 0.97-0.82 (т, 8Н), 0.74 (Ьг. δ., 1Н), 0.42-0.30 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 810.7 (М++1).
Получение соединения 3161 и соединения 3162.
Соединения 3161 и 3162 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3161: (1-метнлцнклопропнл)метнл ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5метоксннзохннолнн-1 -нл)оксн)-7,9-днметнл-14а-((( 1 -метнлцнклопропнл)сульфоннл)карбамонл)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагндроцнклопропа[е]пнрроло[1,2-а] [ 1,4]диазацнклопентадецнн-6-нл)карбамат; МС: МС т/ζ 798.7 (М++1).
Соединение 3162: (1-метнлцнклопропнл)метнл ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагндроцнклопропа[е]пнрроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСОЛ6) δ ррт 11.03 (Ьг. δ., 1Н), 9.04 (Ьг. δ., 1Н), 8.00 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.38 (άά, 1=9.5, 2.1 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1=11.3, 2.1 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.62-5.46 (т, 1Н), 5.10-4.91 (т, 1Н), 4.58 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.51-4.39 (т, 1Н), 4.01 (δ, 3Н), 3.95-3.88 (т, 1Н), 3.75 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 3.55-3.43 (т, 2Н), 2.64 (ά, 1=15.9 Гц, 2Н), 2.36-2.21 (т, 2Н), 1.99-0.84 (т, 24Н), 0.75 (1, 1=11.9 Гц, 1Н), 0.35-0.15 (т, 4Н); МС: МС т/ζ 798.7 (М++1).
Получение соединения 3163 и соединения 3164.
Соединения 3163 и 3164 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3163: трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,98,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-14а-((цнклопропнлсульфоннл)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагндроцнклопропа[е]пнрроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецнн-6-нл)карбамат; МС: МС т/ζ 772.7 (М++1).
Соединение 3164: трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-14а-((цнклопропнлсульфоннл)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагндроцнклопропа[е]пнрроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, РМСО-ά,) δ ррт 11.18 (Ьг. δ., 1Н), 8.96 (Ьг. δ., 1Н), 8.01 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.31-7.25 (т, 1Н), 7.23-7.14 (т, 2Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.56-5.45 (т, 1Н), 5.12-5.00 (т, 1Н), 4.60 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 4.51-4.39 (т, 1Н), 4.01 (δ, 3Н), 3.88 (άά, 1=11.1, 2.9 Гц, 1Н), 3.68 (άά, 1=10.4, 8.5 Гц, 1Н), 2.96-2.83 (т, 1Н), 2.74-2.56 (т, 2Н), 2.38-2.24 (т, 2Н), 1.96-0.81 (т, 27Н), 0.72 (ί, 1=12.1 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 772.7 (М++1).
Получение соединения 3165 и соединения 3166.
- 85 022624
Соединения 3165 и 3166 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3165: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 826.6 (М++1).
Соединение 3166: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
Ή ЯМР (500 МГц, ОМСОч!.) δ ррт 11.18 (з, 1Н), 8.99 (Ъг. з., 1Н), 8.02 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.28 (άά, 1=9.3, 2.0 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1=11.3, 2.1 Гц, 1Н), 5.81 (Ъг. з., 1Н), 5.58-5.48 (т, 1Н), 5.06 (I, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.61-4.44 (т, 2Н), 4.01 (з, 3Н), 3.89 (άά, 1=11.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.69 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.96-2.87 (т, 1Н), 2.72-2.59 (т, 2Н), 2.37-2.27 (т, 2Н), 1.96-1.79 (т, 2Н), 1.771.68 (т, 1Н), 1.65-1.53 (т, 2Н), 1.51-0.96 (т, 13Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.75 (1, 1=12.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 826.6 (М++1).
Получение соединения 3167 и соединения 3168.
Соединения 3167 и 3168 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3167: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5 , 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 796.5 (М++1).
Соединение 3168: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
Ή ЯМР (500 МГц, ОМСОч!.) δ ррт 11.18 (з, 1Н), 8.91 (Ъг. з., 1Н), 8.01 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.43 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.38-7.32 (т, 1Н), 7.24 (άά, 1=11.3, 2.1 Гц, 1Н), 5.81 (Ъг. з., 1Н), 5.595.47 (т, 1Н), 5.07 (1, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.72 (1, 1=6.9 Гц, 1Н), 4.53 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.48-4.40 (т, 1Н), 4.02 (з, 3Н), 3.90 (άά, 1=11.1, 2.9 Гц, 1Н), 3.74 (άά, 1=10.5, 8.7 Гц, 1Н), 2.96-2.88 (т, 1Н), 2.74-2.58 (т, 2Н), 2.352.24 (т, 2Н), 2.00-1.89 (т, 2Н), 1.88-1.75 (т, 2Н), 1.73-0.96 (т, 14Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.74 (1, 1=12.4 Гц, 1Н), 0.41-0.32 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 796.5 (М++1).
Получение соединения 3169 и соединения 3170.
Соединения 3169 и 3170 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
- 86 022624
Соединение 3169: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 812.5 (М++1).
Соединение 3170: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.16 (з, 1Н), 8.94 (з, 1Н), 8.12 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.01 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.37 (άά, 1=9.5, 2.1 Гц, 1Н), 7.22 (άά, 1=11.1, 2.3 Гц, 1Н), 5.79 (Ьг. з., 1Н), 5.57-5.47 (т, 1Н), 5.07 (ΐ, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.81 (άΐ, 1=13.5, 6.8 Гц, 1Н), 4.55 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.44 (άά, 1=10.2, 7.2 Гц, 1Н), 4.01 (з, 3Н), 3.90 (άά, 1=11.1, 2.9 Гц, 1Н), 3.78 (άά, 1=10.5, 7.8 Гц, 1Н), 2.96-2.87 (т, 1Н), 2.70-2.59 (т, 2Н), 2.36-2.24 (т, 2Н), 2.02-1.81 (т, 2Н), 1.77-1.66 (т, 1Н), 1.64-1.52 (т, 2Н), 1.50-1.31 (т, 2Н), 1.23 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 1.20-0.86 (т, 11Н), 0.77 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 812.4 (М++1).
Получение соединения 3171 и соединения 3172.
Соединения 3171 и 3172 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3171: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 784.5 (М++1).
Соединение 3172: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ά^ δ ррт 11.17 (Ьг. з., 1Н), 8.91 (Ьг. з., 1Н), 8.00 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.39 (άά, 1=9.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1=11.3, 2.1 Гц, 1Н), 5.79 (Ьг. з., 1Н), 5.57-5.47 (т, 1Н), 5.13-5.01 (т, 1Н), 4.59 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.49-4.37 (т, 1Н), 4.01 (з, 3Н), 3.89 (άά, 1=11.3, 3.1 Гц, 1Н), 3.75 (άά, 1=10.4, 8.2 Гц, 1Н), 3.55-3.44 (т, 2Н), 2.91 (з, 1Н), 2.64 (ά, 1=12.8 Гц, 2Н), 2.35-2.23 (т, 2Н), 1.99-1.79 (т, 2Н), 1.71 (Ьг. з., 1Н), 1.64-1.51 (т, 2Н), 1.49-1.32 (т, 2Н), 1.25-0.88 (т, 14Н), 0.75 (ΐ, 1=12.1 Гц, 1Н), 0.36-0.18 (т, 4Н); МС: МС т/ζ 784.5 (М+1).
Получение соединения 3173 и соединения 3174.
Соединения 3173 и 3174 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3173: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 804.4 (М++1).
Соединение 3174: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
- 87 022624 1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.27 (Ьг. δ., 1Н), 9.01 (Ьг. δ., 1Н), 8.02 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.51 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.32-7.26 (т, 1Н), 7.24-7.14 (т, 2Н), 5.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.59-5.46 (т, 1Н), 5.07-4.95 (т, 1Н), 4.91-4.71 (т, 1Н), 4.67-4.40 (т, 3Н), 4.01 (δ, 3Н), 3.91-3.88 (т, 1=8.5 Гц, 1Н), 3.68 (άά, 1=10.4, 8.2 Гц, 1Н), 2.73-2.56 (т, 2Н), 2.36-2.23 (т, 2Н), 1.92-1.64 (т, 3Н), 1.61-1.04 (т, 18Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.89 (ά, >6А Гц, 3Н), 0.73 (ΐ, 1=12.5 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 804.4 (М++1).
Получение соединения 3175 и соединения 3176.
Соединение 3175 Соединение 3176
Соединения 3175 и 3176 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3175: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((7-фтор-5 метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5.16- диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 858.4 (М++1).
Соединение 3176: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-((7-фтор-5 метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5.16- диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ф;) δ ррт 11.27 (δ, 1Н), 9.03 (Ьг. δ., 1Н), 8.03 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.29 (άά, 1=9.2, 1.8 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1=11.3, 2.1 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.57-5.44 (т, 1Н), 5.01 (ΐ, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.93-4.72 (т, 1Н), 4.64-4.45 (т, 3Н), 4.01 (δ, 3Н), 3.95-3.87 (т, 1Н), 3.69 (άά, 1=10.5, 8.1 Гц, 1Н), 2.71-2.59 (т, 2Н), 2.40-2.25 (т, 2Н), 1.92-1.78 (т, 2Н), 1.75-1.66 (т, 1Н), 1.60-1.08 (т, 15Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.75 (ΐ, 7=12.5 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 858.4 (М++1).
Получение соединения 3177 и соединения 3178.
Соединения 3177 и 3178 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3177: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 858.4 (М++1).
Соединение 3178: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.25 (Ьг. δ., 1Н), 8.99 (Ьг. δ., 1Н), 8.13 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.01 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.37 (άά, 1=9.6, 2.0 Гц, 1Н), 7.22 (άά, 1=11.1, 2.3 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.57-5.47 (т, 1Н), 5.07-4.97 (т, 1Н), 4.91-4.72 (т, 2Н), 4.64-4.40 (т, 3Н), 4.01 (δ, 3Н), 3.95-3.88 (т, 1Н), 3.79 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.63 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 2.34-2.24 (т, 2Н), 1.95-1.79 (т, 2Н), 1.75-1.65 (т, 1Н), 1.59-1.10 (т, 12Н), 0.93 (ΐ, 1=7.5 Гц, 6Н), 0.77 (ΐ, 1=11.6 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 858.4 (М++1).
Получение соединения 3179 и соединения 3180.
- 88 022624
Соединения 3179 и 3180 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3179: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 854.4 (М++1).
Соединение 3180: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ ррт 7.96 (б, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.57 (б, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.34 (бб, 1=9.2, 2.1 Гц, 1Н), 7.02 (бб, 1=11.0, 2.1 Гц, 1Н), 5.88 (ί, 1=3.4 Гц, 1Н), 5.56 (ίό, 1=10.2, 5.8 Гц, 1Н), 5.14 (ί, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.88-4.74 (т, 1Н), 4.71 (б, 1=11.9 Гц, 1Н), 4.66-4.51 (т, 2Н), 4.04-3.99 (т, 4Н), 3.82 (б, 1=10.7 Гц, 1Н), 2.72 (бб, 1=14.0, 7.3 Гц, 1Н), 2.63 (ц, 1=9.2 Гц, 1Н), 2.45 (ббб, 1=14.0, 10.1, 4.0 Гц, 1Н), 2.41-2.34 (т, 1Н), 1.98-1.77 (т, 4Н), 1.72-1.40 (т, 9Н), 1.33-1.10 (т, 6Н), 1.03-0.96 (т, 8Н), 0.81 (ί, 1=12.3 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 854.4 (М++1).
Получение соединения 3181 и соединения 3182.
Соединения 3181 и 3182 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3181: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 906.8 (М++1).
Соединение 3182: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-б6) δ ррт 11.23 (Ьг. δ., 1Н), 8.93 (Ьг. δ., 1Н), 8.10 (б, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.85 (δ, 1Н), 7.71 (б, 1=11.3 Гц, 1Н), 7.55 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.22 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.06 (б, 1=8.9 Гц, 2Н), 5.96 (Ьг. δ., 1Н), 5.59-5.47 (т, 1Н), 5.07 (ί, 1=8.5 Гц, 1Н), 4.72 ^ί, 1=6.1 Гц, 1Н), 4.60 (б, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.51-4.43 (т, 1Н), 4.00 (δ, 3Н), 3.94 (бб, 1=11.0, 3.1 Гц, 1Н), 3.72 (бб, 1=10.4, 8.5 Гц, 1Н), 2.97-2.87 (т, 1Н), 2.77-2.64 (т, 2Н), 2.42-2.25 (т, 2Н), 1.98-1.68 (т, 3Н), 1.66-1.51 (т, 2Н), 1.49-0.84 (т, 28Н), 0.75 (ί, 1=12.5 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 906.8 (М++1).
Получение соединения 3183 и соединения 3184.
- 89 022624
Соединения 3183 и 3184 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3183: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 920.8 (М++1).
Соединение 3184: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-й6) δ ррт 11.07 (Ьг. з., 1Н), 9.06 (Ьг. з., 1Н), 8.09 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.85 (з, 1Н), 7.71 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.06 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 5.97 (Ьг. з., 1н), 5.57-5.47 (т, 1Н), 5.06-4.94 (т, 1Н), 4.72 (зрЬ 1=6.0 Гц, 1Н), 4.60 (ά, 1=13.4 Гц, 1Н), 4.55-4.46 (т, 1Н), 4.00 (з, 3Н), 3.96 (άά, 1=11.3, 3.1 Гц, 1Н), 3.72 (άά, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 2.79-2.62 (т, 2Н), 2.43-2.27 (т, 2Н), 1.97-0.84 (т, 36Н), 0.75 (ΐ, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 920.8 (М++1).
Получение соединения 3185 и соединения 3186.
Соединения 3185 и 3186 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3185: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((7-фтор-3(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 1,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 974.7 (М++1).
Соединение 3186: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-((7-фтор-3(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.06 (з, 1Н), 9.09 (Ьг. з., 1Н), 8.09 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.86 (з, 1Н),
7.71 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 7.56 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.07 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 5.98 (Ьг. з., 1Н), 5.54 (ά, 1=5.5 Гц, 1н), 5.00 (ΐ, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.73 (зрЬ 1=6.1 Гц, 1Н), 4.59 - 4.48 (т, 2Н), 4.01 (з, 3Н), 3.97 (άά, 1=11.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.74 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.74-2.63 (т, 2Н), 2.41-2.27 (т, 2Н), 1.96-1.79 (т, 2Н), 1.78- .68 (т, 1Н), 1.65 1.58 (т, 1Н), 1.57-1.51 (т, 1Н), 1.50-1.09 (т, 28Н), 0.99-0.85 (т, 8Н), 0.78 (ΐ, 1=12.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 974.7 (М++1).
Получение соединения 3187 и соединения 3188.
Соединения 3187 и 3188 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3187: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а87)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 930.7 (М++1).
Соединение 3188: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)ок- 90 022624 си)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.21 (δ, 1Н), 8.87 (δ, 1Н), 8.10 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.86 (δ, 1Н), 7.81 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 7.56 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.47 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.07 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 5.94 (Ьг. δ., 1Н), 5.58 - 5.48 (т, 1Н), 5.08 (ί, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.84 (ί, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.72 ^ί, 1=6.0 Гц, 1Н), 4.55 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.45 (άά, 1=10.1, 7.0 Гц, 1Н), 4.01 (δ, 3Н), 3.94 (άά, 1=11.1, 3.2 Гц, 1Н), 3.77 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.97 - 2.88 (т, 1Н), 2.80-2.64 (т, 2Н), 2.42-2.22 (т, 2Н), 2.06-1.79 (т, 4Н), 1.75-0.86 (т, 26Н), 0.76 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н), 0.47-0.34 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 930.7 (М++1).
Получение соединения 3189 и соединения 3190.
Соединения 3189 и 3190 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3189: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3 -(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 960.8 (М++1).
Соединение 3190: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3 -(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.21 (δ, 1Н), 8.95 (δ, 1Н), 8.10 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.87 (δ, 2Н),
7.71 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 7.57 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.07 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 5.96 (Ьг. δ., 1Н), 5.59-5.48 (т, 1Н), 5.08 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.73 ^ί, 1=6.0 Гц, 1Н), 4.59-4.44 (т, 2Н), 4.01 (δ, 3Н), 3.95 (άά, 1=11.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.74 (άά, 1=10.7, 7.6 Гц, 1Н), 2.98-2.88 (т, 1Н), 2.80-2.63 (т, 2Н), 2.44-2.24 (т, 2Н), 1.99-1.81 (т, 2Н), 1.79-1.71 (т, 1Н), 1.65-1.53 (т, 2Н), 1.51-0.97 (т, 19Н), 0.95 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.91 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.77 (ί, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 960.8 (М++1).
Получение соединения 3191 и соединения 3192.
Соединение 3191 Соединение 3192
Соединения 3191 и 3192 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 3191: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-2-((7-фтор3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 944.8 (М++1).
Соединение 3192: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-2-((7-фтор3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.06 (δ, 1Н), 9.00 (δ, 1Н), 8.09 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.86 (δ, 1Н), 7.80 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 7.56 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.47 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.07 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 5.96 (Ьг. δ., 1Н), 5.58-5.48 (т, 1Н), 5.00 (ί, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.82 (ί, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.72 ^ί, 1=6.1 Гц, 1Н), 4.60-4.44 (т, 2Н), 4.01 (δ, 3Н), 3.96 (άά, 1=11.3, 3.4 Гц, 1Н), 3.77 (άά, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 2.78-2.67 (т, 1Н), 2.42-2.25 (т, 2Н), 2.04 - 1.80 (т, 4Н), 1.75-1.11 (т, 22Н), 1.01-0.85 (т, 8Н), 0.77 (ί, 1=12.1 Гц, 1Н), 0.46-0.33 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 944.7 (М++1).
- 91 022624
Получение соединения 5001 и соединения 5002.
Соединение 5001 и соединение 5002 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5001: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-метокси-2-(4-метоксифенил)хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 861.4 (М++1).
Соединение 5002: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-метокси-2-(4-метоксифенил)хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^6) δ ррт 11.22 (Ьг. δ., 1Н), 8.95 (Ьг. δ., 1Н), 8.50 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.98 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.32 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.15-7.05 (т, 3Н), 6.04 (Ьг. δ., 1Н), 5.51 (Ьг. δ., 1Н), 5.09 (Ьг. δ., 1Н), 4.67 (ά, 1=10.4 Гц, 1Н), 4.52-4.43 (т, 1Н), 4.01-3.93 (т, 4Н), 3.87 (δ, 3Н), 3.74-3.66 (т, 1Н), 2.90 (δ, 1Н), 2.70-2.65 (Ьг. δ., 1Н), 2.46-2.36 (т, 1Н), 2.29 (ά, 1=12.5 Гц, 1Н), 1.92 (δ, 1Н), 1.82 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 1.72 (Ьг. δ., 1Н), 1.59 (Ьг. δ., 2Н), 1.42-1.32 (т, 4Н), 1.14-0.73 (т, 20Н); МС: МС т/ζ 861.4 (М++1).
Получение соединения 5003 и соединения 5004.
Соединение 5003 и соединение 5004 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5003: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксифталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 755.34 (М++1).
Соединение 5004: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^6) δ ррт 11.21 (Ьг. δ., 1Н), 9.02 (Ьг. δ., 1Н), 8.12 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.02-7.87 (т, 2Н), 7.16 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 5.04 (Ьг. δ., 1Н), 4.69 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.57-4.43 (т, 1Н), 4.12 (δ, 3Н), 3.89 (άά, 1=11.6, 3.1 Гц, 1Н), 3.67 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.91 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 2.68 (ά, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.39-2.25 (т, 2Н), 1.96-1.86 (т, 1Н), 1.85-1.76 (т, 1Н),
1.71 (Ьг. δ., 1Н), 1.62 (Ьг. δ., 1Н), 1.55 (Ьг. δ., 1Н), 1.42 (Ьг. δ., 1Н), 1.37 (Ьг. δ., 1Н), 1.13-0.73 (т, 21Н); МС: МС т/ζ 755.34 (М++1).
Получение соединения 5005 и соединения 5006.
Соединение 5005 и соединение 5006 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
- 92 022624
Соединение 5005: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксифталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 809.3 (М++1).
Соединение 5006: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
2Н ЯМР (500 МГц, ЭМСОМ6) δ ррт 11.21 (Ьг. δ., 1Н), 9.05 (Ьг. δ., 1Н), 8.13 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 8.07-7.93 (т, 3Н), 7.81 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.84 (Ьг. δ., 1Н), 5.54 (Ьг. δ., 1Н), 5.05 (Ьг. δ., 1Н), 4.62 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.56-4.47 (т, 1Н), 4.12 (δ, 3Н), 3.95-3.86 (т, 1Н), 3.67 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.99-2.88 (т, 1Н), 2.66 (ά, 1=10.4 Гц, 2Н), 2.40-2.23 (т, 2Н), 1.95-1.78 (т, 2Н), 1.71 (Ьг. δ., 1Н), 1.62 (Ьг. δ., 1Н), 1.57 (Ьг. δ., 1Н), 1.481.32 (т, 2Н), 1.27 (δ, 3Н), 1.14 (Ьг. δ., 3Н), 1.05-0.85 (т, 11Н), 0.75 (ί, 1=12.5 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 809.3 (М++1).
Получение соединения 5007 и соединения 5008.
Соединение 5007 и соединение 5008 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5007: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 823.3 (М++1).
Соединение 5008: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
2Н ЯМР (500 МГц, ЭМСОМ6) δ ррт 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.17 (Ьг. δ., 1Н), 8.14 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.02-7.94 (т, 2Н), 7.82 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 5.85 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 4.99 (Ьг. δ., 1Н), 4.63 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.55 (ί, 1=8.1 Гц, 1Н), 4.12 (δ, 3Н), 3.96-3.89 (т, 1Н), 3.67 (άά, 1=10.5, 7.8 Гц, 1Н), 2.67 (Ьг. δ., 2Н), 2.35 (άάά, 1=14.0, 10.4, 4.0 Гц, 2Н), 1.92-1.79 (т, 2Н), 1.70 (Ьг. δ., 1Н), 1.61 (Ьг. δ., 1Н), 1.50 (ά, 1=14.3 Гц, 1Н), 1.41-1.17 (т, 11Н), 0.98-0.76 (т, 12Н); МС: МС т/ζ 823.3 (М++1).
Получение соединения 5009 и соединения 5010.
Соединение 5009 и соединение 5010 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5009: МС: МС т/ζ 829.6 (М++1).
Соединение 5010: 2Н ЯМР (500 МГц, ПМСОМ6) δ ррт 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.18 (Ьг. δ., 1Н), 8.14 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 8.02-7.94 (т, 2Н), 7.82 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.85 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 4.99 (Ьг. δ., 1Н), 4.63 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.55 (ί, 1=8.2 Гц, 1Н), 3.95-3.88 (т, 1Н), 3.67 (άά, 1=10.7, 7.6 Гц, 1Н), 2.67 (Ьг. δ., 2Н), 2.35 (άάά, 1=14.0, 10.2, 4.1 Гц, 2Н), 1.96-1.79 (т, 2Н), 1.70 (Ьг. δ., 1Н), 1.62 (Ьг. δ., 1Н), 1.52 (Ьг. δ., 1Н), 1.41 (δ, 5Н), 1.34 (ά, 1=12.2 Гц, 2Н), 1.31-1.21 (т, 1Н), 1.16 (Ьг. δ., 2Н), 0.98-0.83 (т, 8Н), 0.76 (ί, 1=12.2 Гц, 2Н); МС: МС т/ζ 829.6 (М++1).
- 93 022624
Получение соединения 5011 и соединения 5012.
Соединение 5011 и соединение 5012 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5011: (2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((4-метоксифталазин1 -ил)окси)-7,9-диметил^-((1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин- 14а-карбоксамид. МС: МС т/ζ 768.4 (М++1).
Соединение 5012: (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((4-метоксифталазин1 -ил)окси)-7,9-диметил^-((1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1Η ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.08 (Ьг. з., 1Η), 9.11 (Ьг. з., 1Η), 8.15 - 8.04 (т, 2Η), 7.98 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Η), 7.94 - 7.88 (т, 1Η), 5.92 (ά, 1=8.5 Гц, 1Η), 5.84 (Ьг. з., 1Η), 5.52 (з, 2Η), 4.99 (Ьг. з., 1Η), 4.67 (Ьг. з., 1Η), 4.46 (Ьг. з., 1Η), 4.12 (з, 3Η), 3.97-3.88 (т, 1Η), 3.80 (ΐ, 1=9.5 Гц, 1Η), 2.65 (Ьг. з., 1Η), 2.41-2.26 (т, 2Η), 1.94-1.82 (т, 2Η), 1.72 (Ьг. з., 1Η), 1.69-1.50 (т, 3Η), 1.40 (Ьг. з., 5Η), 1.35 (Ьг. з., 1Η), 1.27 (Ьг. з., 1Η), 1.24-1.08 (т, 1Η), 0.98-0.85 (т, 16Η), 0.81 (Ьг. з., 1Η), 0.74 (ΐ, 1=11.7 Гц, 1Η); МС: МС т/ζ 768.4 (М++1).
Получение соединения 5013 и соединения 5014.
Соединение 5013 и соединение 5014 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5013: (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((4метоксифталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 793.6 (М++1).
Соединение 5014: (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((4метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.06 (Ьг. з., 1Η), 9.10 (Ьг. з., 1Η), 8.14 (ά, 1=7.3 Гц, 1Η), 8.087.92 (т, 3Η), 7.38 (Ьг. з., 1Η), 5.86 (Ьг. з., 1Η), 5.52 (Ьг. з., 1Η), 4.99 (Ьг. з., 1Η), 4.51 (Ьг. з., 2Η), 4.43 (ΐ, >6А Гц, 1Η), 4.13 (з, 3Η), 3.97-3.92 (т, 1Η), 3.77-3.67 (т, 1Η), 2.67 (ά, 1=15.0 Гц, 2Η), 2.40-2.24 (т, 2Η), 1.991.77 (т, 4Η), 1.74-1.59 (т, 3Η), 1.52 (ά, 1=14.3 Гц, 2Η), 1.41 (Ьг. з., 5Η), 1.30-1.23 (т, 2Η), 1.21-1.12 (т, 2Η), 1.12-1.05 (т, 1Η), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 4Н), 0.87 (ά, 1=6.4 Гц, 4Н), 0.74 (Ьг. з., 1Η), 0.36-0.24 (т, 2Η); МС: МС т/ζ 793.6 (М++1).
Получение соединения 5015 и соединения 5016.
- 94 022624
Соединение 5015 и соединение 5016 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5015: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 769.4 (М++1).
Соединение 5016: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.07 (Ьг. к., 1Н), 9.12 (Ьг. к., 1Н), 8.12 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.06 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.01-7.96 (т, 1Н), 7.95-7.90 (т, 1Н), 7.17 (й, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. к., 1Н), 5.51 (Ьг. к., 1Н), 5.00 (Ьг. к., 1Н), 4.68(й, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.51 (Ьг. к., 1Н), 4.12 (к, 3Н), 3.93-3.88(т, 1Н), 3.67 (йй, 1=10.4, 8.2 Гц, 1Н), 2.65 (Ьг. к., 2Н), 2.40-2.27 (т, 2Н), 1.94-1.85 (т, 1Н), 1.80 (й, 1=6.4 Гц, 1Н), 1.70 (Ьг. к., 1Н), 1.60 (Ьг. к., 1Н), 1.50 (Ьг. к., 1Н), 1.41 (Ьг. к., 5Н), 1.35-1.15 (т, 3Н), 1.03 (к, 9Н), 0.97-0.81 (т, 8Н), 0.73 (1, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 769.4 (М++1).
Получение соединения 5017 и соединения 5018.
Соединение 5017 и соединение 5018 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5017: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аН, 16а8,2)-7-этил-2-((4метоксифталазин-1 -ил)окси)-9-метил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 837.3 (М++1).
Соединение 5018: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аН, 16а8,2)-7-этил-2-((4метоксифталазин-1 -ил)окси)-9-метил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.06 (Ьг. к., 1Н), 9.17 (Ьг. к., 1Н), 8.14 (й, 1=7.3 Гц, 1Н), 8.067.94 (т, 3Н), 7.87 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.87 (Ьг. к., 1Н), 5.53 (Ьг. к., 1Н), 4.98 (Ьг. к., 1Н), 4.63 (й, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.60-4.48 (т, 1Н), 4.13 (к, 3Н), 3.99-3.90 (т, 1Н), 3.86 (йй, 1=10.7, 8.5 Гц, 1Н), 2.72-2.61 (т, 2Н), 2.412.25 (т, 2Н), 2.01-1.83 (т, 2Н), 1.63 (Ьг. к., 1Н), 1.58-1.40 (т, 8Н), 1.36 (й, 1=13.1 Гц, 2Н), 1.29 (к, 4Н), 1.18 (Ьг. к., 1Н), 1.02 (1, 1=11.9 Гц, 1Н), 0.96-0.86 (т, 8Н), 0.73 (1, 1=7.5 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 837.3 (М++1).
Получение соединения 5019 и соединения 5020.
Соединение 5019 и соединение 5020 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5019: МС: МС т/ζ 843.5 (М++1).
Соединение 5020: Я ЯМР (500 МГц, ЭМСО-Й6) δ ррт 11.06 (Ьг. з., 1Н), 9.17 (Ьг. з., 1Н), 8.14 (Й, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.06-7.93 (т, 3Н), 7.86 (Й, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.87 (Ьг. з., 1Н), 5.53 (Ьг. з., 1Н), 4.98 (Ьг. з., 1Н), 4.63 (Й, 1=11.9 Гц, 1Н), 4.55 (Й, 1=7.3 Гц, 1Н), 4.17-4.07 (т, 3Н), 3.98-3.91 (т, 1Н), 3.90-3.81 (т, 1Н), 2.67 (Й, 1=18.3 Гц, 2Н), 2.41-2.24 (т, 2Н), 2.00-1.85 (т, 2Н), 1.62 (Ьг. з., 1Н), 1.51 (Ьг. з., 2Н), 1.46 (Ьг. з., 2Н), 1.42 (Ьг. з., 5Н), 1.35 (Ьг. з., 1Н), 1.32-1.22 (т, 1Н), 1.18 (Ьг. з., 1Н), 1.08-0.98 (т, 1Н), 0.93 (Й, 1=6.4 Гц, 5Н), 0.73 (ί, 1=7.5 Гц,
3Н); МС: МС т/ζ 843.5 (М++1).
Получение соединения 5021 и соединения 5022.
Соединение 5021 и соединение 5022 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5021: МС: МС т/ζ 789.5 (М++1).
Соединение 5022: 2Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-Й6) δ ррт 11.07 (Ьг. з., 1Н), 9.14 (Ьг. з., 1Н), 8.12 (Й, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.04 (Й, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.01-7.90 (т, 2Н), 7.18 (Й, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.85 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 4.99 (Ьг. з., 1Н), 4.70 (Й, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.51 (Й, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.12 (з, 4Н), 4.01-3.82 (т, 2Н), 2.75 (з, 1Н), 2.66 (Ьг. з., 2Н), 2.41-2.25 (т, 2Н), 1.92 (з, 2Н), 1.61-1.10 (т, 11Н), 1.01-0.73 (т, 12Н); МС: МС т/ζ 789.5 (М++1).
Получение соединения 5023 и соединения 5024.
Соединение 5023 и соединение 5024 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5023: (2К,68,7К,98,13а8,14аН, 16а8,7)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7-этил-2-((4метоксифталазин-1 -ил)окси)-9-метил-М-(( 1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид. МС: МС т/ζ 782.5 (М++1).
Соединение 5024: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,7)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7-этил-2-((4метоксифталазин-1 -ил)окси)-9-метил-М-(( 1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
2Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-Й6) δ ррт 11.07 (Ьг. з., 1Н), 9.10 (Ьг. з., 1Н), 8.12 (Й, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.05 (Й, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.01-7.96 (т, 1Н), 7.94-7.87 (т, 1Н), 5.93 (Й, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.85 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (з, 2Н), 4.99 (Ьг. з., 1Н), 4.70 (Й, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.48 (ί, 1=8.1 Гц, 1Н), 4.12 (з, 3Н), 4.01 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 3.96-3.90 (т, 1Н), 2.68 (т, 2Н), 2.40-2.28 (т, 2Н), 1.96-1.86 (т, 1Н), 1.74 (Ьг. з., 1Н), 1.60 (Ьг. з., 1Н), 1.55-1.18 (т, 13Н), 1.06-0.86 (т, 14Н), 0.78 (ί, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 782.5 (М++1).
- 96 022624
Получение соединения 5025 и соединения 5026
Соединение 5025 и соединение 5026 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5025: трет-бутил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-7-этил-2-((4-метоксифталазин-1ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 783.5 (М++1).
Соединение 5026: трет-бутил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-7-этил-2-((4-метоксифталазин-1ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-^) δ ррт 11.07 (Ьг. δ., 1Н), 9.14 (Ьг. δ., 1Н), 8.12 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.01-7.89 (т, 2Н), 7.19 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.86 (Ьг. δ., 1Н), 5.54 (Ьг. δ., 1Н), 4.97 (Ьг. δ., 1Н), 4.71 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 4.52 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 3.98-3.84 (т, 2Н), 2.69 (Ьг. δ., 2Н), 2.41-2.26 (т, 2Н), 1.92 (δ, 2Н), 1.62-1.15 (т, 14Н), 1.02-0.86 (т, 17Н), 0.73 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 783.5 (М++1).
Получение соединения 5027.
Соединение 5027 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5027: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, Г)МСО-с16) δ ррт 11.30 (Ьг. δ., 1Н), 9.10 (Ьг. δ., 1Н), 8.14 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.067.93 (т, 3Н), 7.83 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.84 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 4.99 (Ьг. δ., 1Н), 4.88-4.76 (т, 1Н), 4.67-4.52 (т, 3Н), 4.16-4.09 (т, 3Н), 3.94-3.88 (т, 1Н), 3.68 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 3.18 (ά, 1=5.2 Гц, 1Н), 2.65 (т, 2Н), 2.40-2.27 (т, 2Н), 1.90-1.77 (т, 2Н), 1.70 (Ьг. δ., 1Н), 1.54 (Ьг. δ., 3Н), 1.41 (Ьг. δ., 1Н), 1.37 (Ьг. δ., 1Н), 1.31-1.21 (т, 5Н), 1.16 (Ьг. δ., 1Н), 0.99 (δ, 3Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.800.72 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 841.6 (М++1).
Получение соединения 5028 и соединения 5029.
Соединение 5028 и соединение 5029 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5028: трет-бутил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК, 16а3,2)-2-((4-этоксифталазин-1 -ил)окси)-7,9диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазацикло- 97 022624 пентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 783.4 (М++1).
Соединение 5029: трет-бутил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-((4-этоксифталазин-1 -ил)окси)-7,9диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^6) δ ррт 11.07 (Ьг. з., 1Н), 9.14 (Ьг. з., 1Н), 8.12 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.05 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.00 - 7.95 (т, 1Н), 7.95-7.89 (т, 1Н), 7.17 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 4.97 (Ьг. з., 1Н), 4.74-4.65 (т, 1Н), 4.61-4.47 (т, 3Н), 3.94-3.87 (т, 1Н), 3.68 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.67 (Ьг. з., 2Н), 2.40-2.21 (т, 2Н), 1.94-1.86 (т, 1Н), 1.81 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 1.69 (Ьг. з., 1Н), 1.62 (Ьг. з., 1Н), 1.52-1.09 (т, 12Н), 1.03 (з, 9Н), 0.93-0.88 (т, 8Н), 0.74 (1, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 783.4 (М++1).
Получение соединения 5030 и соединения 5031
Соединение 5030 и соединение 5031 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5030: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 837.3 (М++1).
Соединение 5031: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.05 (Ьг. з., 1Н), 9.17 (Ьг. з., 1Н), 8.13 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 8.067.92 (т, 3Н), 7.82 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.84 (Ьг. з., 1Н), 5.53 (Ьг. з., 1Н), 4.99 (Ьг. з., 1Н), 4.67-4.60 (т, 1Н), 4.60-4.50 (т, 3Н), 3.96-3.86 (т, 1Н), 3.68 (άά, 1=10.8, 7.8 Гц, 1Н), 2.67 (Ьг. з., 2Н), 2.35 (άάά, 1=13.9, 10.4, 4.1 Гц, 2Н), 1.93-1.79 (т, 2Н), 1.70 (Ьг. з., 1Н), 1.61 (Ьг. з., 1Н), 1.52 (Ьг. з., 1Н), 1.47 (1, 1=7.0 Гц, 4Н), 1.41 (Ьг. з., 4Н), 1.35-1.15 (т, 7Н), 0.96 (з, 3Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 4Н), 0.76 (1, 1=12.1 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 837.3 (М++1).
Получение соединения 5032 и соединения 5033.
Соединение 5032 и соединение 5033 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5032: МС: МС т/ζ 843.5 (М++1).
Соединение 5033: 1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-й6) δ ррт 11.06 (Ьг. з., 1Н), 9.17 (Ьг. з., 1Н), 8.13 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 8.06-7.92 (т, 3Н), 7.82 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.84 (Ьг. з., 1Н), 5.54 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.98 (Ьг. з., 1Н), 4.64 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.59-4.47 (т, 3Н), 3.97-3.89 (т,1Н), 3.68 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.68 (Ьг. з., 2Н), 2.41-2.28 (т, 2Н), 1.94-1.79 (т, 2Н), 1.74-1.67 (т, 1Н), 1.63 (Ьг. з., 1Н), 1.53 (Ьг. з., 1Н), 1.47 (1, 1=7.0 Гц, 4Н), 1.42 (з, 4Н), 1.37-11.14 (т, 4Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.1 Гц, 4Н), 0.76 (1, 1=12.5 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 843.5 (М++1).
- 98 022624
Получение соединения 5034 и соединения 5035.
Соединение 5034 и соединение 5035 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5034: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 769.4 (М++1).
Соединение 5035: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.21 (Ьг. δ., 1Н), 9.02 (Ьг. δ., 1Н), 8.12 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.05 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.98 (ί, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.95 - 7.89 (т, 1Н), 7.16 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 5.05 (Ьг. δ., 1Н), 4.69 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.61 - 4.52 (т, 2Н), 4.51-4.42 (т, 1Н), 3.95-3.86 (т, 1Н), 3.68 (άά, 1=10.4, 8.5 Гц, 1Н), 2.91 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 2.68 (Ьг. δ., 2Н), 2.42-2.23 (т, 2Н), 1.96 -1.86 (т, 1Н), 1.85 1.76 (т, 1Н), 1.72 (Ьг. δ., 1Н), 1.61 (Ьг. δ., 1Н), 1.55 (Ьг. δ., 1Н), 1.49-1.39 (т, 4Н), 1.36 (Ьг. δ., 1Н), 1.13 (Ьг. δ., 2Н), 1.05 (δ, 10Н), 1.00 (Ьг. δ., 1Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 4Н), 0.88 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.73 (ί, 1=12.1 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 769.4 (М++1).
Получение соединения 5036 и соединения 5037.
Соединение 5036 и соединение 5037 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5036: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 823.3 (М++1).
Соединение 5037: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО^б) δ ррт 11.20 (Ьг. δ., 1Н), 9.04 (Ьг. δ., 1Н), 8.17-8.10 (т, 1Н), 8.06-7.90 (т, 3Н), 7.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.06 (Ьг. δ., 1Н), 4.66-4.45 (т, 4Н), 3.93-3.81 (т, 1Н), 3.74-3.60 (т, 1Н), 2.91 (Ьг. δ., 1Н), 2.67 (Ьг. δ., 2Н), 2.34 (άά, 1=14.5, 10.5 Гц, 2Н), 1.95-1.82 (т, 2Н), 1.71 (Ьг. δ., 1Н), 1.59 (ά, 1=19.2 Гц, 2Н), 1.46-1.36 (т, 4Н), 1.28 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 1.20-1.13 (Ьг. δ., 3Н), 1.030.85 (т, 12Н), 0.74 (Ьг. δ., 1Н); МС: МС т/ζ 823.3 (М++1).
Получение соединения 5038 и соединения 5039.
- 99 022624
Соединение 5038 и соединение 5037 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5038: МС: МС т/ζ 829.5 (М++1).
Соединение 5039: ‘Н ЯМР (500 МГц, ВМТОЧ) δ ррт 11.20 (Ьг. δ., 1Н), 9.04 (Ьг. δ., 1Н), 8.13 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.07-7.92 (т, 3Н), 7.81 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 5.06 (Ьг. δ., 1Н), 4.67-4.44 (т, 4Н), 3.96-3.84 (т, 1Н), 3.68 (άά, 1=10.8, 7.8 Гц, 1Н), 2.91 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 2.67 (Ьг. δ., 2Н), 2.40-2.23 (т, 2Н), 1.94-1.78 (т, 2Н), 1.71 (Ьг. δ., 1Н), 1.61 (Ьг. δ., 1Н), 1.56 (Ьг. δ., 1Н), 1.47 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.42 (Ьг. δ., 1Н), 1.35 (ά, 1=13.1 Гц, 1Н), 1.18-0.99 (т, 5Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.75 (ΐ, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 829.5 (М++1).
Получение соединения 5040 и соединения 5041.
Соединение 5040 и соединение 5041 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5040: (2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидно)^-(циклопропилсульфонил)-2-((4-этоксифталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид. МС: МС т/ζ 768.4 (М++1).
Соединение 5041: (2К,68,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)^-(циклопропилсульфонил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
‘Н ЯМР (500 МГц, ВМОТ^) δ ррт 11.21 (Ьг. δ., 1Н), 8.98 (Ьг. δ., 1Н), 8.11 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.00-7.93 (т, 1Н), 7.92-7.85 (т, 1Н), 5.92 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (δ, 2Н), 5.05 (Ьг. δ., 1Н), 4.68 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.56 (άΐΐ, 1=10.5, 7.0, 3.5 Гц, 2Н), 4.49-4.39 (т, 1Н), 3.94-3.87 (т, 1Н), 3.83-3.75 (т, 1Н), 2.91 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 2.69 (ά, 1=10.4 Гц, 2Н), 2.39-2.23 (т, 2Н), 1.96-1.85 (т, 1Н), 1.71 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 1.63 (άά, 1=18.6, 6.4 Гц, 2Н), 1.54 (Ьг. δ., 1Н), 1.47 (ΐ, 1=7.0 Гц, 4Н), 1.44-1.32 (т, 2Н), 1.14 (Ьг. δ., 2Н), 1.08 (Ьг. δ., 2Н), 0.98-0.93 (т, 12Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.74 (ΐ, 1=12.5 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 768.4 (М++1).
Получение соединения 5042 и соединения 5043.
Соединение 5042 и соединение 5043 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
- 100 022624
Соединение 5042: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 783.4 (М++1).
Соединение 5043: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-Й6) δ ррт 11.21 (Ъг. з., 1Н), 9.01 (Ъг. з., 1Н), 8.12 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.03 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.00-7.96 (т, 1Н), 7.93 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.18 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.83 (Ъг. з., 1Н), 5.52 (Ъг. з., 1Н), 5.05 (Ъг. з., 1Н), 4.69 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.61-4.44 (т, 3Н), 3.94-3.81 (т, 2Н), 2.91 (т, 1Н), 2.71-2.60 (т, 2Н), 2.40-2.22 (т, 2Н), 1.92 (з, 2Н), 1.61-1.30 (т, 11Н), 1.25-0.87 (т, 17Н), 0.77-0.73 (1, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 783.4 (М++1).
Получение соединения 5044 и соединения 5045.
Соединение 5044 и соединение 5045 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5044: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 837.3 (М++1).
Соединение 5045: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО^6) δ ррт 11.20 (з, 1Н), 9.04 (Ъг. з., 1Н), 8.13 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.04-7.93 (т, 3Н), 7.86 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.85 (Ъг. з., 1Н), 5.54 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 5.06 (I, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.66-4.46 (т, 4Н), 3.99-3.81 (т, 2Н), 2.99-2.87 (т, 1Н), 2.72-2.63 (т, 2Н), 2.40-2.22 (т, 2Н), 2.01-1.87 (т, 2Н), 1.62-1.31 (т, 13Н), 1.18-1.12 (т, 3Н), 1.05-0.91 (т, 9Н), 0.73 (I, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 837.3 (М++1).
Получение соединения 5046 и соединения 5047.
Соединение 5046 и соединение 5047 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5046: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7этил-9-метил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 797.4 (М++1).
Соединение 5047: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7этил-9-метил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 4,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСОЧ) δ ррт 11.06 (Ъг. з., 1Н), 9.13 (Ъг. з., 1Н), 8.11 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.07- 101 022624
7.88 (т, 3Н), 7.18 (б, 6=7.9 Гц, 1Н), 5.85 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 4.99 (Ьг. δ., 1Н), 4.70 (б, 1=11.9 Гц, 1Н), 4.62-4.48 (т, 3Н), 3.99-3.83 (т, 2Н), 2.68 (Ьг. δ., 2Н), 2.38-2.27 (т, 2Н), 1.97-1.86 (т, 2Н), 1.61 (Ьг. δ., 1Н), 1.56-1.39 (т, 10Н), 1.39-1.30 (т, 2Н), 1.26 (б, 1=6.7 Гц, 2Н), 1.16 (б, 1=6.7 Гц, 1Н), 1.07-0.96 (т, 10Н), 0.95-0.85 (т, 5Н), 0.73 (ί, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 797.4 (М++1).
Получение соединения 5048 и соединения 5049.
Соединение 5048 и соединение 5049 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5048: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,65,7К,95,13а5,14аК,16а5,Я)-2-((4этоксифталазин-1 -ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 851.4 (М++1).
Соединение 5049: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,65,7К,9К,13а5,14аК,16а5,Я)-2-((4этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
2Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-б6) δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.17 (Ьг. δ., 1Н), 8.13 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 8.047.93 (т, 3Н), 7.86 (б, 1=8.2 Гц, 1н), 5.86 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 4.98 (Ьг. δ., 1Н), 4.68-4.50 (т, 4Н), 4.01-3.79 (т, 2Н), 2.69 (Ьг. δ., 2Н), 2.41-2.24 (т, 2Н), 1.99-1.85 (т, 2Н), 1.63 (Ьг. δ., 1Н), 1.57-1.40 (т, 11н), 1.36 (б, 1=15.6 Гц, 2Н), 1.30 (δ, 4Н), 1.17 (Ьг. δ., 1Н), 1.02 (ί, 1=13.1 Гц, 1Н), 0.96-0.84 (т, 8Н), 0.73 (ί, 1=13 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 851.4 (М++1).
Получение соединения 5050 и соединения 5051.
Соединение 5050 и соединение 5051 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5050: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,65,7К,95,13а5,14аК,16а5,Я)-2-((4этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 847.4 (М++1).
Соединение 5051: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,65,7К,9К,13а5,14аК,16а5,Я)-2-((4этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
2Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-б6) δ ррт 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.14 (Ьг. δ., 1Н), 8.13 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.067.92 (т, 3Н), 7.64 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.86 (Ьг. δ., 1Н), 5.60-5.48 (т, 1Н), 4.98 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.68-4.49 (т, 4Н), 3.99-3.81 (т, 2Н), 2.77-2.64 (т, 2Н), 2.41-2.26 (т, 2Н), 1.92 (δ, 2Н), 1.62 (б, 1=7.0 Гц, 1Н), 1.60-1.39 (т, 15Н), 1.39-1.28 (т, 2Н), 1.20 (δ, 4Н), 1.03 (ί, 1=12.1 Гц, 1Н), 0.96-0.87 (т, 5Н), 0.84 (δ, 3Н), 0.74 (ί, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 847.4 (М++1).
- 102 022624
Получение соединения 5052 и соединения 5053.
Соединение 5052 и соединение 5053 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5052: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-этил-4оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 837.3 (М++1).
Соединение 5053: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-((3-этил-4оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Ί( ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.02 (Ьг. δ., 1Н), 8.29-8.23 (т, 1Н), 7.96-7.87 (т, 3Н), 7.79 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 5.49 (Ьг. δ., 1Н), 5.06 (Ьг. δ., 1Н), 4.67 (ά, 1=12.5 Гц, 1Н), 4.56-4.43 (т, 1Н), 4.22-4.10 (т, 1Н), 4.01 (άς, 1=13.3, 6.9 Гц, 1Н), 3.93-3.83 (т, 1Н), 3.68 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.62 (άά, 1=13.6, 6.3 Гц, 2Н), 2.35-2.23 (т, 2Н), 1.94-1.77 (т, 2Н), 1.72-1.64 (т, 1Н), 1.59 (Ьг. δ., 1Н), 1.47 (Ьг. δ., 1Н), 1.39 (δ, 5Н), 1.36-1.29 (т, 7Н), 1.27-1.17 (т, 1Н), 1.15 (Ьг. δ., 1Н), 0.95-0.82 (т, 11Н), 0.73 (ΐ, 1=11.9 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 837.3 (М++1).
Получение соединения 5054 и соединения 5055.
Соединение 5054 и соединение 5055 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5054: МС: МС т/ζ 843.5 (М++1).
Соединение 5055: 'И ЯМР (500 МГц, ПМСО^6) δ ррт 11.04 (Ьг. δ., 1Н), 9.17 (Ьг. δ., 1Н), 8.31-8.24 (т, 1Н), 7.95-7.86 (т, 3Н), 7.83 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 5.54 (Ьг. δ., 2Н), 4.99 (Ьг. δ., 1Н), 4.67 (Ьг. δ., 1Н), 4.51 (Ьг. δ., 1Н), 4.16 (άά, 1=13.4, 6.7 Гц, 1Н), 4.03 (άά, 1=13.0, 6.9 Гц, 1Н), 3.95-3.82 (т, 1Н), 3.70 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.65 (Ьг. δ., 2Н), 2.36-2.23 (т, 2Н), 1.92 -1.84 (ά, 1=7.0 Гц, 2Н), 1.70 (Ьг. δ., 1Н), 1.61-1.53 (т, 1Н), 1.401.17 (т, 13Н), 1.00-0.83 (т, 7н), 0.75 (Ьг. δ., 1Н); МС: МС т/ζ 843.5 (М++1).
Получение соединения 5056 и соединения 5057.
Соединение 5056 и соединение 5057 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5056: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-этил4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)- 103 022624
5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 807.4 (М++1).
Соединение 5057: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-этил4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.04 (Ьг. з., 1Н), 8.84 (Ьг. з., 1Н), 8.33-8.21 (т, 1Н), 7.97-7.85 (т, 3Н), 7.34 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.53 (Ьг. з., 1Н), 5.47 (Ьг. з., 1Н), 5.12 (Ьг. з., 1Н), 4.60 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 4.51-4.38 (т, 2Н), 4.13-3.99 (т, 2Н), 3.92-3.84 (т, 1Н), 3.79-3.66 (т, 1Н), 2.65-2.54 (т, 2Н), 2.32-2.19 (т, 2Н), 1.97-1.86 (т, 3Н), 1.80 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 1.64 (άά, 1=8.5, 5.8 Гц, 2Н), 1.53 (ά, 1=14.6 Гц, 2Н), 1.38 (з, 6Н), 1.35-1.28 (т, 5Н), 1.23 (Ьг. з., 1Н), 1.21-1.10 (т, 3Н), 1.05-0.98 (т, 1Н), 0.91 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.85 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.77-0.66 (т, 2Н), 0.32-0.21 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 807.4 (М++1).
Получение соединения 5058 и соединения 5059.
Соединение 5058 и соединение 5059 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5058: (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((3-этил-4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил^-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин- 14а-карбоксамид. МС: МС т/ζ 782.4 (М++1).
Соединение 5059: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((3-этил-4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил^-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО δ ррт 11.04 (Ьг. з., 1Н), 8.84 (Ьг. з., 1Н), 8.23 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.957.81 (т, 3Н), 5.88 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.52 (з, 2Н), 5.46 (Ьг. з., 1Н), 4.70 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.42 (Ьг. з., 1Н), 4.18-4.00 (т, 2Н), 3.95-3.77 (т, 2Н), 2.60-2.54 (т, 1Н), 2.32-2.23 (т, 2Н), 1.95-1.83 (т, 1Н), 1.65 (ά, 1=14.0 Гц, 2Н), 1.55 (Ьг. з., 1Н), 1.45-1.15 (т, 13Н), 0.97-0.71 (т, 19Н); МС: МС т/ζ 782.4 (М++1).
Получение соединения 5060 и соединения 5061.
Соединение 5060 и соединение 5061 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5060: (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((3-этил-4оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил^-(( 1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
МС: МС т/ζ 830.4 (М++1).
Соединение 5061: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((3-этил-4оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил^-(( 1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО δ ррт 11.07 (Ьг. з., 1Н), 9.06 (Ьг. з., 1Н), 8.27 (ά, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.957.86 (т, 2Н), 7.83-7.76 (т, 1Н), 7.51 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 6.58 (ά, 1=9.2 Гц, 2Н), 5.58 (Ьг. з., 2Н), 5.00 (Ьг. з.,
- 104 022624
1Н), 4.91 (Й, 1=9.5 Гц, 1Н), 4.45 (Ьг. з., 1Н), 4.24-4.02 (т, 3Н), 3.98-3.88 (т, 1Н), 2.96 (з, 6Н), 2.75 (Ьг. з., 1Н), 2.65 (Ьг. з., 1Н), 2.39-2.28 (т, 2Н), 2.12 (Й, 1=5.8 Гц, 1Н), 2.00 (Ьг. з., 1Н), 1.73 (Ьг. з., 1Н), 1.61 (Ьг. з., 1Н), 1.48 (Ьг. з., 3Н), 1.42 (Ьг. з., 4Н), 1.34 (ί, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.28 (Ьг. з., 1Н), 1.19 (Ьг. з., 1Н), 1.00-0.86 (т, 8Н), 0.83 (Й, 1=11.0 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 830.4 (М++1).
Получение соединения 5062 и соединения 5063.
Соединение 5062 и соединение 5063 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5062: №-((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-№,№-диметилоксаламид. МС: МС т/ζ 782.3 (М++1).
Соединение 5063: Ν1 -((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8Х)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)-№,№ -диметилоксаламид.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-Й6) δ ррт 11.07 (Ьг. з., 1Н), 8.95 (Й, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.82 (з, 1Н), 8.26 (йй, 1=6.1, 3.1 Гц, 1Н), 7.97-7.83 (т, 3Н), 5.57 (Ьг. з., 1Н), 5.46 (Ьг. з., 1Н), 5.17 (Ьг. з., 1Н), 4.57-4.49 (т, 1Н), 4.42 (ί, 1=8.5 Гц, 1Н), 4.15-4.03 (т, 4Н), 4.00 (Й, 1=8.5 Гц, 2Н), 2.78-2.71 (т, 3Н), 2.66-2.58 (т, 4Н), 2.352.21 (т, 2Н), 1.91 (з, 2Н), 1.79-1.67 (т, 1Н), 1.54 (Ьг. з., 1Н), 1.42-1.31 (т, 9Н), 1.23 (Ьг. з., 2Н), 0.91 (Й, 1=7.6 Гц, 3Н), 0.98-0.86 (т, 3Н), 0.75 (Й, 1=10.7 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 782.3 (М++1).
Получение соединения 5064 и соединения 5065.
Соединение 5064 и соединение 5065 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5064: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 783.4 (М++1).
Соединение 5065: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-этил-4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-Й6) δ ррт 11.06 (Ьг. з., 1Н), 9.14 (Ьг. з., 1Н), 8.31-8.23 (т, 1Н), 7.94-7.82 (т, 3Н), 7.19 (Й, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.60-5.48 (т, 2Н), 4.97 (ί, 1=9.5 Гц, 1Н), 4.76 (Й, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.51 (йй, 1=10.4, 6.7 Гц, 1Н), 4.22-4.10 (т, 1Н), 4.09-3.96 (т, 1Н), 3.94-3.86 (т, 1Н), 3.70 (йй, 1=10.7, 8.5 Гц, 1Н), 2.75-2.59 (т, 2Н), 2.40-2.21 (т, 2Н), 1.97-1.77 (т, 2Н), 1.72-1.58 (т, 2Н), 1.55-1.38 (т, 6Н), 1.38-1.24 (т, 5Н), 1.18-1.06 (т, 2Н), 1.04 (з, 8Н), 0.96-0.85 (т, 8Н), 0.74 (ί, 1=12.1 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 783.4 (М++1).
- 105 022624
Получение соединения 5066 и соединения 5067.
Соединение 5066 и соединение 5067 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5066: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 823.3 (М++1).
Соединение 5067: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -этил-4-оксо-3 ,4-дигидрофталазин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.19 (Ьг. к., 1Н), 9.04 (Ьг. к., 1Н), 8.31-8.24 (т, 1Н), 7.94-7.78 (т, 4Н), 5.54 (Ьг. к., 2Н), 5.05 (Ьг. к., 1Н), 4.68 (й, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.50 (йй, 1=9.9, 7.2 Гц, 1Н), 4.23-4.11 (т, 1Н), 4.08-3.97 (т, 1Н), 3.87 (йй, 1=11.4, 2.9 Гц, 1Н), 3.69 (йй, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.91 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 2.65 (йй, 1=13.0, 6.6 Гц, 2Н), 2.38-2.17 (т, 2Н), 1.96-1.77 (т, 2Н), 1.69 (йй, 1=12.5, 6.7 Гц, 1Н), 1.65-1.60 (т, 1Н), 1.56 (Ьг. к., 1Н), 1.48-1.28 (т, 8Н), 1.21-1.13 (т, 3Н), 1.04-0.85 (т, 11Н), 0.75 (1, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 823.3 (М++1).
Получение соединения 5068 и соединения 5069.
Соединение 5068 и соединение 5069 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5068: МС: МС т/ζ 829.5 (М++1).
Соединение 5069: ‘Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-сУ δ ррт 11.19 (Ьг. к., 1Н), 9.04 (Ьг. к., 1Н), 8.31-8.23 (т, 1Н), 7.94-7.87 (т, 3Н), 7.84 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.54 (Ьг. к., 2Н), 5.06 (Ьг. к., 1Н), 4.68 (й, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.50 (йй, 1=9.9, 7.2 Гц, 1Н), 4.22-4.09 (т, 1Н), 4.09-3.98 (т, 1Н), 3.87 (йй, 1=11.4, 2.9 Гц, 1Н), 3.69 (йй, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.91 (й, 1=4.9 Гц, 1Н), 2.64 (йй, 1=13.0, 6.3 Гц, 2Н), 2.38-2.23 (т, 2Н), 1.96-1.78 (т, 2Н), 1.74-1.66 (т, 1Н), 1.62 (Ьг. к., 1Н), 1.55 (Ьг. к., 1Н), 1.47-1.29 (т, 5Н), 1.13 (Ьг. к., 3Н), 1.04-0.86 (т, 8Н), 0.75 (1, 7=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 829.5 (М++1).
Получение соединения 5070.
Соединение 5070 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5070: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -этил-4-оксо-3 ,4-дигидрофталазин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 106 022624
5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 8.34 - 8.21 (т, 1Н), 7.99-7.81 (т, 3Н), 7.35 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.53 (Ьг. з., 1Н), 5.43 (Ьг. з., 1Н), 4.58 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.51-4.39 (т, 2Н), 4.15-4.04 (т, 2Н), 3.87 (άά, 1=11.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.78-3.67 (т, 1Н), 2.79 (Ьг. з., 1Н), 2.57 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 2.35-2.14 (т, 2Н), 1.98-1.87 (т, 3Н), 1.86-1.76 (т, 1Н), 1.67 (άΐ, 1=14.1, 5.8 Гц, 2Н), 1.54-1.41 (т, 4Н), 1.33 (ΐ, 1=7.2 Гц, 5Н), 1.24-1.13 (т, 3Н), 1.07-0.68 (т, 12Н), 0.33-0.22 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 793.4 (М++1).
Получение соединения 5071 и соединения 5072.
Соединение 5071 и соединение 5072 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5071: (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)^-(циклопропилсульфонил)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
МС: МС т/ζ 768.4 (М++1).
Соединение 5072: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)^-(циклопропилсульфонил)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-άΟ δ ррт 8.70 (Ьг. з., 1Н), 8.24 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.98-7.75 (т, 3Н), 5.90 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.57-5.51 (т, 2Н), 5.48-5.37 (т, 1Н), 5.26 (Ьг. з., 1Н), 4.69 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.40 (άά, 1=9.8, 7.0 Гц, 1Н), 4.18-3.99 (т, 2Н), 3.93-3.77 (т, 2Н), 2.82 (Ьг. з., 1Н), 2.64-2.54 (т, 1Н), 2.34-2.15 (т, 2Н), 1.961.85 (т, 2Н), 1.76-1.60 (т, 2Н), 1.54 (άά, 1=8.1, 4.4 Гц, 1Н), 1.48-1.37 (т, 2Н), 1.37-1.26 (т, 4Н), 1.25-1.13 (т, 1Н), 1.01-0.85 (т, 18Н), 0.70 (ΐ, 1=11.3 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 768.4 (М++1).
Получение соединения 5073 и соединения 5074.
Соединение 5073 и соединение 5074 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5073: (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)^-(циклопропилсульфонил)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин- 14а-карбоксамид. МС: МС т/ζ 816.4 (М++1).
Соединение 5074: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)^-(циклопропилсульфонил)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСОЧ) δ ррт 11.21 (Ьг. з., 1Н), 8.92 (Ьг. з., 1Н), 8.34-8.19 (т, 2Н), 7.96-7.87 (т, 2Н), 7.84-7.78 (т, 1Н), 7.52 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 6.58 (ά, 1=9.2 Гц, 2Н), 5.65-5.46 (т, 2Н), 5.08 (Ьг. з., 1Н), 4.88 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.42 (ΐ, 1=8.2 Гц, 1Н), 4.24-4.02 (т, 3Н), 3.96-3.86 (т, 1Н), 2.96 (з, 6Н), 2.90 (з, 1Н), 2.65 (Ьг. з., 2Н), 2.37-2.25 (т, 2Н), 2.11 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 2.01 (Ьг. з., 1Н), 1.76 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 1.59 (Ьг. з., 1Н), 1.51 (Ьг. з., 2Н), 1.41 (Ьг. з., 1Н), 1.34 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.20 (Ьг. з., 1Н), 1.08 (ά, 1=7.3 Гц, 2Н), 0.95 (ΐ, 1=7.3 Гц, 8Н), 0.80 (ΐ, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 816.4 (М++1).
- 107 022624
Получение соединения 5075 и соединения 5076
Соединение 5075 и соединение 5076 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5075: №-((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-№,№-диметилоксаламид. МС: МС т/ζ 768.3 (М++1).
Соединение 5076: №-((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-№,№-диметилоксаламид. МС: МС т/ζ 768.3 (М++1).
Получение соединения 5077.
Соединение 5077 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5077: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,93,13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-2-((3-этил-4оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Η ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.28 (з, 1Η), 9.09 (Ьг. з., 1Η), 8.27 (άά, 1=6.1, 2.7 Гц, 1Η), 7.947.87 (т, 3Н), 7.84 (ά, 1=7.9 Гц, 1Η), 5.64-5.46 (т, 2Η), 4.99 (ΐ, 1=9.8 Гц, 1Η), 4.69 (ά, 1=11.9 Гц, 1Η), 4.61 (ά, 1=11.6 Гц, 1Η), 4.51 (ά, 1=11.0 Гц, 1Η), 4.23-4.13 (т, 1Η), 4.08-3.96 (т, 1Η), 3.93-3.83 (т, 1Η), 3.70 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Η), 2.72-2.57 (т, 2Η), 2.37-2.23 (т, 2Η), 1.96-1.79 (т, 2Η), 1.66 (ά, 1=14.0 Гц, 1Η), 1.55 (ά, 1=11.0 Гц, 4Н), 1.42 (Ьг. з., 1Η), 1.39-1.30 (т, 7Η), 1.30-1.14 (т, 4Н), 0.99-0.85 (т, 9Н), 0.82-0.71 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 855.33 (М++1).
Получение соединения 5078 и соединения 5079.
Соединение 5078 и соединение 5079 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5078: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 1 6-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 796.4 (М++1).
Соединение 5079: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-14а-(((1метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 1 6-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)- 108 022624
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.06 (δ, 1Н), 9.11 (δ, 1Н), 8.08 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.11 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.79 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.64 (δ, 1Н), 7.59 (ί, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.18 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.76 (Ьг. δ., 1Н), 5.58-5.47 (т, 1Н), 4.97 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.61 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.49 (άά, 1=10.1, 7.0 Гц, 1Н), 4.17-4.05 (т, 2Н), 3.95-3.86 (т, 1Н), 3.72 (άά, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 2.76-2.66 (т, 1Н), 2.61 (άά, 1=13.9, 6.3 Гц, 1Н), 2.402.25 (т, 2Н), 1.96-1.78 (т, 4Н), 1.69 (άά, 1=12.7, 6.9 Гц, 1Н), 1.64-1.58 (т, 1Н), 1.51 (άά, 1=9.0, 5.0 Гц, 1Н), 1.48-1.21 (т, 7Н), 1.18-1.02 (т, 13Н), 0.95-0.85 (т, 8Н), 0.74 (ί, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 796.4 (М++1).
Получение соединения 5080 и соединения 5081.
Соединение 5080 и соединение 5081 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5080: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8/)-7,9диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 820.4 (М++1).
Соединение 5081: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1 ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.07 (Ьг. δ., 1Н), 8.09 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.857.75 (т, 1Н), 7.68-7.61 (т, 2Н), 7.40 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.78 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 4.98 (Ьг. δ., 1Н), 4.59 (ί, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.48 (ά, 1=5.2 Гц, 2Н), 4.12 (ί, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.94 (άά, 1=12.1, 4.1 Гц, 1Н), 3.81-3.61 (т, 1Н), 2.77-2.68 (т, 1Н), 2.61 (Ьг. δ., 1Н), 2.35-2.19 (т, 2Н), 1.98-1.80 (т, 5Н), 1.79-1.71 (т, 1Н), 1.69-1.54 (т, 3Н), 1.51 (Ьг. δ., 2Н), 1.41 (δ, 5Н), 1.37-1.16 (т,3Н), 1.15-1.06 (т, 5Н), 0.96-0.85 (т, 8Н), 0.74 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н), 0.37-0.29 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 820.4 (М++1).
Получение соединения 5082 и соединения 5083.
Соединение 5082 и соединение 5083 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5082: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 1 6-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 808.8 (М++1).
Соединение 5083: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 1 6-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.05 (δ, 1Н), 9.09 (Ьг. δ., 1Н), 8.09 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.80 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.66-7.58 (т, 2Н), 7.50 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.79 (Ьг. δ., 1Н), 5.61-5.44 (т, 1Н), 4.98 (ί, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.60-4.41 (т, 2Н), 4.12 (ί, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.97-3.90 (т, 1Н), 3.76 (άά, 1=10.5, 8.7 Гц, 1Н), 2.76-2.68 (т, 1Н), 2.61 (άά, 1=13.1, 6.7 Гц, 1Н), 2.40-2.22 (т, 2Н), 1.97-1.81 (т, 4Н), 1.68 (άά, 1=13.0, 6.3 Гц, 1Н), 1.61 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 1.51 (Ьг. δ., 1Н), 1.48-1.39 (т, 6Н), 1.39-1.32 (т, 1Н), 1.32-1.24 (т, 1Н), 1.18-1.05 (т, 4Н),
- 109 022624
0.97-0.86 (т, 12Н), 0.80-0.70 (т, 1Н), 0.29-0.12 (т, 4Н); МС: МС т/ζ 808.7 (М++1). Получение соединения 5084 и соединения 5085.
Соединение 5084 и соединение 5085 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5084: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-14а(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 836.7 (М++1).
Соединение 5085: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-14а(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМТО^) δ ррт 11.03 (Ьг. δ., 1Н), 9.10 (Ьг. δ., 1Н), 8.06 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 8.09 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.83-7.76 (т, 1Н), 7.66-7.61 (т, 1Н), 7.59-7.51 (т, 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 4.98 (Ьг. δ., 1Н), 4.68 (άΐ, 1=13.5, 6.8 Гц, 1Н), 4.56-4.43 (т, 2Н), 4.16-4.07 (т, 2Н), 3.99-3.87 (т, 1Н), 3.78 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.73-2.57 (т, 2Н), 2.37-2.22 (т, 2Н), 1.96-1.81 (т, 4Н), 1.68 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 1.61 (Ьг. δ., 1Н), 1.52 (Ьг. δ., 1Н), 1.41-1.23 (т, 8Н), 1.21-1.12 (т, 4Н), 1.08 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н), 0.96-0.87 (т, 8Н), 0.82-0.70 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 836.7 (М++1).
Получение соединения 5086 и соединения 5087.
Соединение 5086 и соединение 5087 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5086: (2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-Щ(1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-6-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид. МС: МС т/ζ 849.7 (М++1).
Соединение 5087: (2К,6З,7К,9К, 13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-7,9-диметил-М-(( 1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-6-(3 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМТО^) δ ррт 11.04 (Ьг. δ., 1Н), 9.09 (Ьг. δ., 1Н), 8.09 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 7.80 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.64 (δ, 1Н), 7.59 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.24 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.07 (δ, 1Н), 5.77 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (ά, 1=5.2 Гц, 1Н), 4.98 (ΐ, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.56-4.40 (т, 2Н), 4.18 - 4.05 (т, 2Н), 3.97-3.89 (т, 1Н), 3.85 (ΐ, 1=9.6 Гц, 1Н), 2.75 - 2.66 (т, 1Н), 2.66 - 2.56 (т, 1Н), 2.42-2.18 (т, 2Н), 1.96-1.82 (т, 3Н), 1.75-1.64 (т, 2Н), 1.61 (Ьг. δ., 1Н), 1.51 (Ьг. δ., 1Н), 1.47-1.39 (т, 5Н), 1.39-1.33 (т, 1Н), 1.33-1.23 (т, 1Н), 1.18 (δ, 4Н), 1.21 (δ, 3Н), 1.10-1.04 (т, 3Н), 0.92 (άά, 1=15.0, 6.7 Гц, 8Н), 0.76 (ΐ, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 849.7 (М++1).
Получение соединения 5088 и соединения 5089.
- 110 022624
Соединение 5088 и соединение 5089 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5088: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 782.7 (М++1).
Соединение 5089: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К, 13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфоил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
*Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-А) δ ррт 11.20 (Ьг. δ., 1Н), 8.98 (Ьг. δ., 1Н), 8.08 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 8.11 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.79 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.64 (δ, 1Н), 7.59 (1, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.16 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.75 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.04 (Ьг. δ., 1Н), 4.60 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.45 (Ьг. δ., 1Н), 4.17-4.06 (т, 2Н), 3.93-3.85 (т, 1Н), 3.77-3.66 (т, 1Н), 2.91 (δ, 1Н), 2.75-2.58 (т, 2Н), 2.35 - 2.24 (т, 2Н), 1.96-1.77 (т, 4Н), 1.70 (Ьг. δ., 1Н), 1.60 (Ьг. δ., 1Н), 1.54 (Ьг. δ., 1Н), 1.48-1.31 (т, 2Н), 1.18-1.04 (т, 15Н), 1.00 (Ьг. δ., 1Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 4Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.77-0.68 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 782.7 (М++1).
Получение соединения 5090 и соединения 5091.
Соединение 5090 и соединение 5091 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5090: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 836.7 (М++1).
Соединение 5091: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К, 13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
*Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-ф,) δ ррт 11.20 (Ьг. δ., 1Н), 9.01 (Ьг. δ., 1Н), 8.09 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.847.77 (т, 2Н), 7.67-7.60 (т, 2Н), 5.75 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.06 (Ьг. δ., 1Н), 4.62-4.45 (т, 2Н), 4.184.07 (т, 2Н), 3.93-3.85 (т, 1Н), 3.70 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.91 (Ьг. δ., 1Н), 2.62 (Ьг. δ., 2Н), 2.31 (άάά, 1=13.7, 10.2, 3.8 Гц, 2Н), 1.86 (άς, 1=13.8, 7.0 Гц, 4Н), 1.72 (Ьг. δ., 1Н), 1.60 (Ьг. δ., 1Н), 1.55 (Ьг. δ., 1Н), 1.47-1.29 (т, 5Н), 1.28-1.03 (т, 10Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 4Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.73 (1, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 836.8 (М++1).
Получение соединения 5092 и соединения 5093.
- 111 022624
Соединение 5092 и соединение 5093 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5092: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а87)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 806.7 (М++1).
Соединение 5093: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО^ δ ррт 11.19 (Ьг. δ., 1Н), 8.95 (Ьг. δ., 1Н), 8.10 (ά, 1=9.2 Гц, 2Н), 7.81 (ί, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.68-7.60 (т, 2Н), 7.38 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.77 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.06 (Ьг. δ., 1Н), 4.61 (ί, 1=6.6 Гц, 1Н), 4.52 - 4.39 (т, 2Н), 4.12 (ί, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.96-3.86 (т, 1Н), 3.81-3.68 (т, 1Н), 2.91 (Ьг. δ., 1Н), 2.73 (ά, 1=18.3 Гц, 1Н), 2.61 (Ьг. δ., 1Н), 2.35 - 2.24 (т, 2Н), 1.98 - 1.74 (т, 6Н), 1.66 (Ьг. δ., 1Н), 1.57 (ά, 1=14.3 Гц, 3Н), 1.44 (Ьг. δ., 1Н), 1.41-1.30 (т, 2Н), 1.26-1.06 (т, 8Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 5Н), 0.87 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.72 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н), 0.38-0.30 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 806.7 (М++1).
Получение соединения 5094 и соединения 5095.
Соединение 5094 и соединение 5095 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5094: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 822.7 (М++1).
Соединение 5095: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО^) δ ррт 11.18 (Ьг. δ., 1Н), 8.97 (Ьг. δ., 1Н), 8.12 - 8.03 (т, 3Н), 7.80 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.64 (δ, 1Н), 7.57 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.77 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.06 (Ьг. δ., 1Н), 4.71 (άί, 1=13.6, 6.9 Гц, 1Н), 4.54-4.39 (т, 2Н), 4.12 (ί, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.96-3.89 (т, 1Н), 3.83-3.72 (т, 1Н), 2.91 (Ьг. δ., 1Н), 2.65 (Ьг. δ., 2Н), 2.35-2.24 (т, 2Н), 1.98-1.82 (т, 4Н), 1.71 (Ьг. δ., 1Н), 1.59 (Ьг. δ., 1Н), 1.55 (Ьг. δ., 1Н), 1.44 (Ьг. δ., 1Н), 1.38 (ά, 1=14.3 Гц, 1Н), 1.20 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 1.08 (ί, 1=7.3 Гц, 6Н), 1.00 (ά, 1=6.4 Гц, 2Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.92-0.87 (т, 3Н), 0.76 (ί, 1=11.9 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 822.7 (М++1).
Получение соединения 5096 и соединения 5097.
Соединение 5096 и соединение 5097 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5096: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 794.7 (М++1).
- 112 022624
Соединение 5097: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, Г)МСО-б6) δ ррт 11.19 (Ьг. з., 1Н), 8.96 (Ьг. з., 1Н), 8.09 (άά, 1=8.2, 3.7 Гц, 2Н), 7.80 (1, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.67-7.58 (т, 2Н), 7.49 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.77 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 5.06 (Ьг. з., 1Н), 4.57-4.41 (т, 2Н), 4.12 (1, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.96-3.88 (т, 1Н), 3.83-3.73 (т, 1Н), 2.91 (Ьг. з., 1Н), 2.69 (Ьг. з., 1Н), 2.60 (Ьг. з., 1Н), 2.30 (1, 1=9.8 Гц, 2Н), 1.99-1.80 (т, 5Н), 1.70 (Ьг. з., 1Н), 1.60 (Ьг. з., 1Н), 1.54 (Ьг. з., 1Н), 1.48-1.28 (т, 2Н), 1.08 (1, 1=7.3 Гц, 7Н), 1.01-0.87 (т, 11Н), 0.80-0.70 (т, 1Н), 0.31-0.14 (т, 4Н); МС: МС т/ζ 794.7 (М++1).
Получение соединения 5098 и соединения 5099.
Соединение 5098 и соединение 5099 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5098: (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-Х-(циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-6-(3 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин- 14а-карбоксамид. МС: МС т/ζ 835.7 (М++1).
Соединение 5099: (2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-Х-(циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-6-(3 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин- 14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (500 МГц, Г)МСО-б6) δ ррт 11.18 (Ьг. з., 1Н), 8.96 (Ьг. з., 1Н), 8.14-8.05 (т, 2Н), 7.80 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.64 (з, 1Н), 7.59 (1, 1=7.8 Гц, 1Н), 6.23 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 6.08 (з, 1Н), 5.75 (Ьг. з., 1Н), 5.51 (Ьг. з., 1Н), 5.07 (Ьг. з., 1Н), 4.49 (Ьг. з., 1Н), 4.46-4.35 (т, 1Н), 4.17-4.05 (т, 2Н), 3.97-3.77 (т, 2Н), 2.91 (з, 1Н), 2.67 (ά, 1=16.2 Гц, 1Н), 2.60 (Ьг. з., 1Н), 2.35 -2.25 (т, 2Н), 1.96-1.82 (т, 3Н), 1.73-1.37 (т, 7Н), 1.25-1.17 (т, 6Н), 1.14-1.05 (т, 5Н), 0.92 (άά, 1=18.3, 6.7 Гц, 8Н), 0.78-0.70 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 835.7 (М++1).
Получение соединения 5100 и соединения 5101.
Соединение 5100 и соединение 5101 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5100: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 771.6 (М++1).
Соединение 5101: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^6) δ ррт 11.06 (Ьг. з., 1Н), 9.10 (Ьг. з., 1Н), 8.12 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.79 (1, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.65 (з, 1Н), 7.60 (1, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.17 (Ьг. з., 1Н), 5.77 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 4.96 (Ьг. з., 1Н), 4.59 (Ьг. з., 1Н), 4.48 (Ьг. з., 1Н), 3.96-3.87 (т, 1Н), 3.77-3.66 (т, 1Н), 2.76-2.66 (т, 1Н), 2.60 (Ьг. з., 1Н), 2.41 - 2.24 (т, 2Н), 1.91 (ά, 1=13.7 Гц, 1Н), 1.83 (Ьг. з., 1Н), 1.70 (Ьг. з., 1Н), 1.60
- 113 022624 (Ьг. δ., 1Н), 1.50 (Ьг. δ., 1Н), 1.40 (Ьг. δ., 5Н), 1.28 (Ьг. δ., 2Н), 1.12 (δ, 10Н), 0.98 - 0.84 (т, 8Н), 0.74 (ά, 1=10.1 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 771.6 (М++1).
Получение соединения 5102 и соединения 5103.
Соединение 5102 и соединение 5103 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5102: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-7,9-диметил14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1 ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 825.7 (М++1).
Соединение 5103: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-7,9-диметил14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1 ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.14 (Ьг. δ., 1Н), 8.07 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.10 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.87 - 7.75 (т, 2Н), 7.67 - 7.57 (т, 2Н), 5.78 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 4.97 (Ьг. δ., 1Н), 4.624.43 (т, 2Н), 3.97 - 3.86 (т, 1Н), 3.70 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.74 - 2.57 (т, 2Н), 2.36 - 2.25 (т, 2Н), 1.96 1.79 (т, 2Н), 1.70 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 1.62 (Ьг. δ., 1Н), 1.51(ά,Ι=7.6 Гц, 1Н), 1.41 (δ,5Η), 1.39 - 1.25 (т, 5Н), 1.16 (Ьг. δ., 1Н), 1.03 (δ, 3Н), 0.96 - 0.85 (т, 8Н), 0.75 (ί, 1=12.5 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 825.7 (М++1).
Получение соединения 5104 и соединения 5105.
Соединение 5104 и соединение 5105 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5104: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 831.8 (М++1).
Соединение 5105: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К.68.7К.9К.13а8.14аК.16а8У.)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ФО δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.14 (Ьг. δ., 1Н), 8.07 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.10 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.87 - 7.75 (т, 2Н), 7.68 - 7.58 (т, 2Н), 5.78 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 4.97 (Ьг. δ., 1Н), 4.644.41 (т, 2Н), 3.96 - 3.88 (т, 1Н), 3.70 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.69 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 2.62 (Ьг. δ., 1Н), 2.39 2.25 (т, 2Н), 1.95 - 1.80 (т, 2Н), 1.70 (Ьг. δ., 1Н), 1.62 (Ьг. δ., 1Н), 1.52 (Ьг. δ., 1Н), 1.41 (Ьг. δ., 5Н), 1.35 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 1.29 (Ьг. δ., 1Н), 1.15 (Ьг. δ., 1Н), 0.97 - 0.86 (т, 8Н), 0.75 (ί, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 831.8 (М++1).
- 114 022624
Получение соединения 5106 и соединения 5107.
Соединение 5106 и соединение 5107 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5106: (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7,9-диметил-Ы-((1метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин- 14а-карбоксамид. МС: МС т/ζ 770.7 (М++1).
Соединение 5107: (2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7,9-диметил-Ы-(( 1 метилциклопропил)сульфонил)-5, 1 6-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин- 1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
Ή ЯМР (500 МГц, ОМСОЛ6) δ ррт 11.05 (Ьг. 8., 1Н), 9.07 (Ьг. δ., 1Н), 8.12 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.79 (ΐ, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.64 (δ, 1Н), 7.58 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.94 (ά, 6=8.9 Гц, 1Н), 5.78 (Ьг. δ., 1Н), 5.56 (δ, 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 4.97 (Ьг. δ., 1Н), 4.58 (ά, 6=10.4 Гц, 1Н), 4.49 - 4.37 (т, 1Н), 3.98 - 3.82 (т, 2Н), 2.75 (δ, 1Н), 2.59 (Ьг. δ., 1Н), 2.38 - 2.23 (т, 2Н), 1.94 - 1.85 (т, 1Н), 1.69 (άά, 1=17.2, 6.3 Гц, 2Н), 1.60 (Ьг. δ., 1Н), 1.41 (Ьг. δ., 6Н), 1.36 (Ьг. δ., 1Н), 1.28 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 1.15 (Ьг. δ., 1Н), 1.02 (δ, 9Н), 0.92 (άά, 1=16.6, 6.6 Гц, 8Н), 0.74 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 770.7 (М++1).
Получение соединения 5108 и соединения 5109.
Соединение 5108 и соединение 5109 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5108: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 1 6-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин- 1 ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 821.7 (М++1).
Соединение 5109: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 1 6-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин- 1 ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
*Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-бе) δ ррт 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.12 (Ьг. δ., 1Н), 8.08 (т, 2Н), 7.79 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.69 - 7.52 (т, 3Н), 5.77 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (т, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.51 (т, 2Н), 4.00 - 3.88 (т, 1Н), 3.72 (άά, 1=10.7, 8.5 Гц, 1Н), 2.77 - 2.58 (т, 2Н), 2.40 - 2.25 (т, 2Н), 1.95 - 1.65 (т, 5Н), 1.56 (ΐ, 1=19.7 Гц, 4Н), 1.41 (т, 6Н), 1.25 (δ, 3Н), 1.03 - 0.85 (т, 12Н), 0.75 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 821.7 (М++1).
Получение соединения 5110 и соединения 5111.
- 115 022624
Соединение 5110 и соединение 5111 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 5117.
Соединение 5110: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13аК,14аК,16а3)-7,9-диметил14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1ил)окси)октадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 827.5 (М++1).
Соединение 5111: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13аК,14аК,16а3)-7,9-диметил14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1ил)окси)октадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, РМСО^) δ ррт 11.08 (Ьг. δ., 1Н), 9.04 (Ьг. δ., 1Н), 8.07 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 8.10 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.83 - 7.73 (т, 2Н), 7.67 - 7.57 (т, 2Н), 5.77 (Ьг. δ., 1Н), 4.59 - 4.45 (т, 2Н), 3.93 - 3.86 (т, 1Н), 3.70 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.61 (Ьг. δ., 1Н), 2.32 - 2.23 (т, 1Н), 1.92 (δ, 1Н), 1.83 - 1.74 (т, 1Н), 1.69 (ά, 1=13.1 Гц, 1Н), 1.59 (ά, 1=10.4 Гц, 2Н), 1.52 - 1.43 (т, 4Н), 1.40 (ά, 1=6.1 Гц, 2Н), 1.34 (δ, 6Н), 1.25 (Ьг. δ., 3Н), 1.08 - 0.91 (т, 10Н), 0.88 (ά, 1=6А Гц, 3Н), 0.71 (ΐ, 1=11.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 827.5 (М++1).
Получение соединения 5112 и соединения 5113.
Соединение 5112 и соединение 5113 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5112: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((4этоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 832.4 (М++1).
Соединение 5113: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((4этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, РМСО^6) δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.11 (Ьг. δ., 1Н), 8.08 (ΐ, 1=7.3 Гц, 2Н), 7.79 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.67 - 7.58 (т, 3Н), 5.78 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 4.98 (Ьг. δ., 1Н), 4.62 - 4.44 (т, 2Н), 4.21 (ς, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.98 - 3.84 (т, 1Н), 3.72 (άά, 1=10.7, 8.5 Гц, 1Н), 2.77 - 2.68 (т, 1Н), 2.68 - 2.58 (т, 1Н), 2.40 - 2.23 (т, 2Н), 1.98 - 1.79 (т, 2Н), 1.69 (Ьг. δ., 1Н), 1.56 (ΐ, 1=19.5 Гц, 5Н), 1.49 - 1.39 (т, 8Н), 1.36 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 1.32 - 1.23 (т, 4Н), 1.15 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 1.01 - 0.84 (т, 11Н), 0.76 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 832.5 (М++1).
Получение соединения 5118 и соединения 5119.
Соединение 5118 и соединение 5119 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 5117.
Соединение 5118: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,93,13аК,14аК,16а3)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 838.4 (М++1).
Соединение 5119: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13аК,14аК,16а3)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-ά..) δ ррт 11.39 (δ, 1Н), 8.97 (δ, 1Н), 8.07 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.10 (ά, 1=8.2
- 116 022624
Гц, 1Н), 7.79 (ί, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.66 (δ, 1Н), 7.64 - 7.53 (т, 2Н), 5.77 (Ьг. δ., 1Н), 4.86 - 4.69 (т, 1Н), 4.68 4.45 (т, 3Н), 3.98 (δ, 3Н), 3.95 - 3.86 (т, 1Н), 3.71 (бб, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 2.60 (бб, 1=13.4, 6.4 Гц, 1Н), 2.34 - 2.21 (т, 1Н), 1.92 (б, 1=6.1 Гц, 1Н), 1.83 - 1.73 (т, 1Н), 1.69 (б, 1=12.5 Гц, 1Н), 1.57 (ί, 1=19.5 Гц, 7Н), 1.40 - 1.21 (т, 12Н), 1.06 - 0.92 (т, 8Н), 0.89 (б, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.72 (ί, 1=11.4 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 838.4 (М++1).
Получение соединения 5120.
Соединение 5120 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 5117.
Соединение 5120: (2К,68,7К,9К,13аК,14аК,16а8)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)^-((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-б4) δ ррт 8.17 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.09 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.74 - 7.67 (т, 1Н), 7.55 (δ, 1Н), 7.54 - 7.49 (т, 1Н), 5.85 - 5.74 (т, 1Н), 4.81 - 4.64 (т, 2Н), 4.64 - 4.50 (т, 2Н), 4.08 - 4.03 (т, 2Н), 4.01 (δ, 3Н), 2.73 (бб, 1=13.9, 7.2 Гц, 1Н), 2.41 (ббб, 1=13.9, 9.9, 4.3 Гц, 1Н), 1.86 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 1.77 - 1.55 (т, 6Н), 1.49 - 1.37 (т, 2Н), 1.36 - 1.15 (т, 6Н), 1.15 - 1.06 (т, 10Н), 1.04 - 0.90 (т, 7Н), 0.81 0.68 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 787.4 (М++1).
Получение соединения 5121 и соединения 5122.
Соединение 5121 и соединение 5122 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5121: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин- 1 -ил)окси)-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 823.4 (М++1).
Соединение 5122: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин- 1 -ил)окси)-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-б6) δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.10 (Ьг. δ., 1Н), 8.03 (б, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.86 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.59 - 7.50 (т, 1Н), 7.46 (ί, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.35 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.17 (Ьг. δ., 1Н), 5.83 (Ьг. δ., 1Н), 5.51 (Ьг. δ., 1Н), 4.98 (Ьг. δ., 1Н), 4.61 (Ьг. δ., 1Н), 4.47 (Ьг. δ., 1Н), 3.97 - 3.82 (т, 5Н), 3.76 - 3.65 (т, 1Н), 3.09 - 2.92 (т, 4Н), 2.60 (т, 2Н), 2.35 - 2.23 (т, 2Н), 1.94 - 1.85 (т, 1Н), 1.81 (Ьг. δ., 1Н), 1.71 (Ьг. δ., 1Н), 1.59 (Ьг. δ., 1Н), 1.40 (Ьг. δ., 6Н), 1.24 (б, 1=6.4 Гц, 2Н), 1.11 (δ, 10Н), 1.04 (Ьг. δ., 1Н), 0.96 - 0.84 (т, 7Н), 0.72 (Ьг. δ., 1Н);
МС: МС т/ζ 823.4 (М++1).
Получение соединения 5123 и соединения 5124.
Соединение 5123 и соединение 5124 получали с использованием промежуточных соединений, опи- 117 022624 санных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5123: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5 -морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 877.4 (М++1).
Соединение 5124: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5 -морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.05 (Ьг. к., 1Н), 9.14 (Ьг. к., 1Н), 8.04 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.84 (й, 1=8.2 Гц, 2Н), 7.59 - 7.46 (т, 2Н), 7.36 (й, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.84 (Ьг. к., 1Н), 5.52 (Ьг. к., 1Н), 4.98 (Ьг. к., 1Н), 4.63 - 4.43 (т, 2Н), 3.98 - 3.83 (т, 5Н), 3.70 (йй, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 3.08 - 2.95 (т, 4Н), 2.72 - 2.58 (т, 2Н), 2.39 - 2.24 (т, 2Н), 1.94 - 1.79 (т, 2Н), 1.70 (Ьг. к., 1Н), 1.61 (Ьг. к., 1Н), 1.50 (Ьг. к., 2Н), 1.41 (Ьг. к., 4Н), 1.38 - 1.24 (т, 5Н), 1.17 (й, 1=13.1 Гц, 1Н), 1.04 (к, 3Н), 0.98 - 0.84 (т, 8Н), 0.75 (Ьг. к., 1Н); МС: МС т/ζ 877.4 (М++1).
Получение соединения 5125 и соединения 5126.
Соединение 5125 и соединение 5126 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5125: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 873.4 (М++1).
Соединение 5126: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.05 (Ьг. к., 1Н), 9.11 (Ьг. к., 1Н), 8.04 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.84 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.62 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.54 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.48 (1, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.36 (й, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.84 (Ьг. к., 1Н), 5.53 (Ьг. к., 1Н), 4.98 (Ьг. к., 1Н), 4.58 (й, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.52 (Ьг. к., 1Н), 3.97 - 3.82 (т, 5Н), 3.72 (йй, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 3.08 - 2.94 (т, 4Н), 2.78 - 2.68 (т, 1Н), 2.65 (Ьг. к., 1Н), 2.42 - 2.26 (т, 2Н), 1.94 - 1.87 (т, 1Н), 1.83 (й, 1=7.3 Гц, 1Н), 1.69 (Ьг. к., 1Н), 1.57 (1, 1=19.7 Гц, 5Н), 1.41 (Ьг. к., 5Н), 1.37 (Ьг. к., 1Н), 1.29 (Ьг. к., 1Н), 1.24 (к, 3Н), 1.14 (Ьг. к., 1Н), 1.00 - 0.85 (т, 11Н), 0.81 - 0.70 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 873.4 (М++1).
Получение соединения 5127 и соединения 5128.
Соединение 5127 и соединение 5128 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5127: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен- 118 022624 тадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 768.4 (М++1).
Соединение 5128: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.18 (Ъг. з., 1Н), 8.97 (Ъг. з., 1Н), 8.04 (ά, >8.9 Гц, 1Н), 7.98 7.90 (т, 1Н), 7.35 - 7.27 (т, 2Н), 7.19 (ά, >6.4 Гц, 1Н), 7.09 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.80 (Ъг. з., 1Н), 5.52 (Ъг. з., 1Н), 5.05 (Ъг. з., 1Н), 4.57 (Ъг. з., 1Н), 4.43 (Ъг. з., 1Н), 4.18 (ц, 7=6.9 Гц, 2Н), 3.95 - 3.82 (т, 1Н), 3.773.67 (т, 1Н), 2.67 (ά, 1=18.9 Гц, 1Н), 2.61 (Ъг. з., 1Н), 2.36 - 2.23 (т, 2Н), 1.91 (ά, 1=10.1 Гц, 1Н), 1.82 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 1.72 (Ъг. з., 1Н), 1.59 (Ъг. з., 1Н), 1.53 (Ъг. з., 1Н), 1.47 - 1.34 (т, 6Н), 1.18 - 1.06 (т, 12Н), 1.03 - 0.84 (т, 8Н), 0.72 (1, 1=11.4 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 768.4 (М++1).
Получение соединения 5129 и соединения 5130.
Соединение 5129 и соединение 5130 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5129: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 822.3 (М++1).
Соединение 5130: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-а6) δ ррт 11.19 (Ъг. з., 1Н), 9.01 (Ъг. з., 1Н), 8.01 (ά, >9.2 Гц, 1Н), 7.96 (ά, >5.8 Гц, 1Н), 7.83 (ά, >8.2 Гц, 1Н), 7.37 - 7.27 (т, 2Н), 7.14 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.81 (Ъг. з., 1Н), 5.52 (Ъг. з., 1Н), 5.05 (Ъг. з., 1Н), 4.59 - 4.43 (т, 2Н), 4.18 (ц, >6.9 Гц, 2Н), 3.95 - 3.83 (т, 1Н), 3.71 (άά, 1=10.8, 8.1 Гц, 1Н), 2.71 - 2.57 (т, 2Н), 2.36 - 2.23 (т, 2Н), 1.94 - 1.76 (т, 2н), 1.71 (Ъг. з., 1Н), 1.61 - 1.13 (т, 16Н), 1.04 - 0.84 (т, 9Н), 0.74 (1, 1=13.0 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 822.3 (М++1).
Получение соединения 5131 и соединения 5132.
Соединение 5131 и соединение 5132 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5131: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 792.4 (М++1).
Соединение 5132: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО δ ррт 11.19 (Ъг. з., 1Н), 8.94 (Ъг. з., 1Н), 8.02 (ά, >8.9 Гц, 1Н), 7.98 7.91 (т, 1Н), 7.40 (ά, >8.2 Гц, 1Н), 7.35 - 7.27 (т, 2Н), 7.16 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.82 (Ъг. з., 1Н), 5.52 (Ъг. з., 1Н), 5.07 (Ъг. з., 1Н), 4.67 (1, >6.7 Гц, 1Н), 4.55 - 4.37 (т, 2Н), 4.18 (ц, >7.0 Гц, 2Н), 3.96 - 3.86 (т, 1Н), 3.81 - 3.70 (т, 1Н), 2.61 (т, 2Н), 2.35 - 2.22 (т, 2Н), 2.02 - 1.90 (т, 2Н), 1.88 - 1.76 (т, 2Н), 1.67 (Ъг. з.,
- 119 022624
1Η), 1.62-1.51 (т, 3Η), 1.48-1.31 (т, 7Η), 1.26 - 1.06 (т, 5Η), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 5Н), 0.87 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.72 (ΐ, 1=13.0 Гц, 1Η), 0.40 - 0.32 (т, 2Η); МС: МС т/ζ 792.4 (М++1).
Получение соединения 5133 и соединения 5134.
Соединение 5133 и соединение 5134 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5133: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)7.9- диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 782.4 (М++1).
Соединение 5134: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)7.9- диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-ά,,) δ ррт 11.04 (Ьг. з., 1Η), 9.09 (Ьг. з., 1Η), 8.04 (ά, 1=9.2 Гц, 1Η), 7.97 7.91 (т, 1Η), 7.34 - 7.25 (т, 2Η), 7.19 (ά, 1=7.3 Гц, 1Η), 7.10 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Η), 5.82 (Ьг. з., 1Η), 5.52 (Ьг. з., 1Η), 4.97 (Ьг. з., 1Η), 4.59 (ά, 1=9.2 Гц, 1Η), 4.47 (Ьг. з., 1Η), 4.18 (ц, 1=6.9 Гц, 2Η), 3.95 - 3.88 (т, 1Η), 3.73 (άά, 1=10.4, 8.5 Гц, 1Η), 2.71 (з, 1Η), 2.59 (Ьг. з., 1Η), 2.39 - 2.25 (т, 2Η), 1.94 - 1.77 (т, 2Η), 1.70 1.23 (т, 13Η), 1.17-1.06 (т, 10Η), 0.98 - 0.82 (т, 8Η), 0.73 (ΐ, 1=11.7 Гц, 1Η); МС: МС т/ζ 782.4 (М++1).
Получение соединения 5135 и соединения 5136.
Соединение 5135 и соединение 5136 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5135: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6этоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 836.3 (М++1).
Соединение 5136: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6этоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопенадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-с^,) δ ррт 11.04 (Ьг. з., 1Η), 9.13 (Ьг. з., 1Η), 8.01 (ά, 1=9.2 Гц, 1Η), 7.96 (ά, 1=6.1 Гц, 1Η), 7.84 (ά, 1=7.9 Гц, 1Η), 7.34 - 7.28 (т, 2Η), 7.14 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Η), 5.82 (Ьг. з., 1Η), 5.53 (Ьг. з., 1Η), 4.98 (Ьг. з., 1Η), 4.53 (Ьг. з., 2Η), 4.18 (ц, 1=6.8 Гц, 2Η), 3.96 - 3.86 (т, 1Η), 3.71 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Η), 2.73 (ά, 1=18.0 Гц, 1Η), 2.61 (Ьг. з., 1Η), 2.41 - 2.22 (т, 2Η), 1.94 - 1.81 (т, 2Η), 1.70 (Ьг. з., 1Η), 1.61 (Ьг. з., 1Η), 1.51 (Ьг. з., 1Η), 1.48 - 1.32 (т, 12Η), 1.27 (ά, 1=17.7 Гц, 1Η), 1.15 (Ьг. з., 1Η), 1.11 (з, 3Η), 0.98 - 0.82 (т, 8Η), 0.75 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Η);
МС: МС т/ζ 836.3 (М++1).
Получение соединения 5137 и соединения 5138.
Соединение 5137 и соединение 5138 получали с использованием промежуточных соединений, опи- 120 022624 санных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5137: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6этоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 806.4 (М++1).
Соединение 5138: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-Й6) δ ррт 11.04 (Ьг. з., 1Н), 9.06 (Ьг. з., 1Н), 8.02 (Й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.98 7.89 (т, 1Н), 7.40 (Й, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.35 - 7.27 (т, 2Н), 7.16 (йй, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. з., 1Н), 5.51 (Ьг. з., 1Н), 4.99 (Ьг. з., 1Н), 4.65 (ί, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.47 (Ьг. з., 2Н), 4.18 (ц, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.99 - 3.88 (т, 1Н), 3.76 (йй, 1=10.5, 9.0 Гц, 1Н), 2.76 - 2.68 (т, 1Н), 2.59 (Ьг. з., 1Н), 2.37 - 2.24 (т, 2Н), 2.02 - 1.89 (т, 2Н), 1.87 - 1.74 (т, 2Н), 1.67 - 1.07 (т, 18Н), 0.93 - 0.73 (т, 9Н), 0.40 - 0.29 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 806.4 (М++1).
Получение соединения 5139 и соединения 5140.
Соединение 5139 и Соединение 5140 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5139: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 794.4 (М++1).
Соединение 5140: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-Й6) δ ррт 8.01 (Й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.98 - 7.87 (т, 1Н), 7.47 (Й, 1=6.7 Гц, 1Н), 7.36 - 7.26 (т, 2Н), 7.13 (йй, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. з., 1Н), 5.43 (Ьг. з., 1Н), 4.44 (Ьг. з., 2Н), 4.24 - 4.07 (т, 2Н), 3.99 - 3.86 (т, 1Н), 3.82 - 3.65 (т, 1Н), 3.48 - 3.38 (т, 2Н), 2.36 - 2.25 (т, 2Н), 1.95 - 1.86 (т, 1Н), 1.83 (Й, 1=5.2 Гц, 1Н), 1.75 (Ьг. з., 1Н), 1.49 (Ьг. з., 1Н), 1.46-1.31 (т, 10Н), 1.25 (Ьг. з., 2Н), 1.20 (Ьг. з., 2Н), 0.97 - 0.84 (т, 10Н), 0.80 (Ьг. з., 1Н), 0.70 (Ьг. з., 2Н), 0.32 - 0.09 (т, 4Н); МС: МС т/ζ 794.4 (М++1).
Получение соединения 5141 и соединения 5142.
Соединение 5141 и соединение 5142 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5141: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 822.3 (М++1).
Соединение 5142: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-Й6) δ ррт 11.03 (Ьг. з., 1Н), 9.10 (Ьг. з., 1Н), 8.08 (Й, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.00 7.91 (т, 2Н), 7.33 - 7.28 (т, 2Н), 7.08 (йй, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 4.98 (Ьг. з.,
- 121 022624
1Н), 4.73 (άΐ, 1=13.6, 6.6 Гц, 1Н), 4.59 - 4.39 (т, 2Н), 4.22 - 4.10 (т, 2Н), 3.99 - 3.89 (т, 1Н), 3.78 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.75 - 2.63 (т, 1Н), 2.61 (Ьг. δ., 1Н), 2.35 - 2.19 (т, 2Н), 1.98 - 1.80 (т, 2Н), 1.70 (Ьг. δ., 1Н), 1.60 (Ьг. δ., 1Н), 1.52 (Ьг. δ., 1Н), 1.47 - 1.31 (т, 9Н), 1.31 - 1.24 (т, 1Н), 1.23 - 1.08 (т, 4Н), 1.00 - 0.82 (т, 8Н), 0.81 - 0.66 (т, 1н);
МС: МС т/ζ 822.3 (М++1).
Получение соединения 5143 и соединения 5144.
Соединение 5143 и соединение 5144 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5143: (2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметилΝ-(( 1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(3-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
МС: МС т/ζ 835.4 (М++1).
Соединение 5144: (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметилΝ-(( 1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(3-( 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
‘Н ЯМР (500 МГц, ВМОТ^) δ ррт 8.13 (δ, 1Н), 8.02 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.95 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.32 7.26 (т, 2Н), 7.10 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 6.20 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 6.15 (δ, 1Н), 5.78 (Ьг. δ., 1Н), 5.66 (ΐ, 1=10.2 Гц, 1Н), 5.31 (ΐά, 1=10.1, 6.0 Гц, 1Н), 4.39 - 4.27 (т, 2Н), 4.18 (ς, 1=6.9 Гц, 2Н), 4.00 - 3.80 (т, 3Н), 2.46 2.10 (т, 2Н), 1.84 (ά, 1=13.7 Гц, 3Н), 1.63 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 1.46 - 1.16 (т, 17Н), 1.07 (δ, 2Н), 0.97 - 0.84 (т, 6Н), 0.65 (ΐ, 1=10.2 Гц, 1Н), 0.46 - 0.30 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 835.4 (М++1).
Получение соединения 5145 и соединения 5146.
Соединение 5145 и соединение 5146 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5145: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 782.4 (М++1).
Соединение 5146: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, 1)МС()-с16) δ ррт 11.19 (Ьг. δ., 1Н), 8.98 (Ьг. δ., 1Н), 8.03 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.94 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.37 - 7.25 (т, 2Н), 7.18 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.06 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.05 (Ьг. δ., 1Н), 4.81 (άΐ, 1=12.1, 6.0 Гц, 1Н), 4.58 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 4.44 (Ьг. δ., 1Н), 3.94 - 3.82 (т, 1Н), 3.79 - 3.64 (т, 1Н), 2.91 (δ, 1Н), 2.70 (Ьг. δ., 1Н), 2.61 (Ьг. δ., 1Н), 2.36 - 2.17 (т, 2Н), 1.96 - 1.71 (т, 3Н), 1.60 (Ьг. δ., 1Н), 1.54 (Ьг. δ., 1Н), 1.42 (Ьг. δ., 1Н), 1.35 (άά, 1=6.0, 2.9 Гц, 7Н), 1.16 - 0.85 (т, 20Н), 0.760.67 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 782.4 (М++1).
Получение соединения 5147 и соединения 5148.
- 122 022624
Соединение 5147 и соединение 5148 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5147: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохннолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 836.3 (М++1).
Соединение 5148: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.20 (Ьг. δ., 1Н), 9.03 (Ьг. δ., 1Н), 8.03 - 7.91 (т, 2Н), 7.81 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 7.35 - 7.26 (т, 2Н), 7.11 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.05 (Ьг. δ., 1Н), 4.82 (άί, 1=12.0, 6.1 Гц, 1Н), 4.50 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 3.94 - 3.78 (т, 1Н), 3.69 (άά, 1=10.5, 8.1 Гц, 1Н), 2.90 (Ьг. δ., 1Н), 2.66 (ά, 1=10.1 Гц, 1Н), 2.61 (Ьг. δ., 1Н), 2.36 -2.28 (т, 2Н), 1.95 - 1.78 (т, 2Н), 1.70 (Ьг. δ., 1Н), 1.60 (Ьг. δ., 1Н), 1.56 (Ьг. δ., 1Н), 1.42 (Ьг. δ., 1Н), 1.39 - 1.27 (т, 11Н), 1.13 (Ьг. δ., 2Н), 1.04 (δ, 4Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 4Н), 0.88 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.73 (Ьг. δ., 1Н); МС: МС т/ζ 836.3 (М++1).
Получение соединения 5149 и соединения 5150.
Соединение 5149 и соединение 5150 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5149: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 822.3 (М++1).
Соединение 5150: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.17 (δ, 1Н), 8.97 (Ьг. δ., 1Н), 8.08 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.00 - 7.91 (т, 2Н), 7.35 - 7.26 (т, 2Н), 7.05 (άά, 1=9.2, 2.1 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.06 (ί, 1=8.9 Гц, 1Н), 4.86 - 4.72 (т, 2Н), 4.55 - 4.40 (т, 2Н), 3.96 - 3.88 (т, 1Н), 3.78 (άά, 1=10.4, 8.2 Гц, 1Н), 2.98 - 2.87 (т, 1Н), 2.73 - 2.55 (т, 2Н), 2.35 - 2.21 (т, 2Н), 1.97 -1.82 (т,2Н), 1.70 - 1.55 (т, 3Н), 1.44 - 1.35 (т, 8Н), 1.20 (ά, 1=6.7 Гц, 4Н), 1.11 (ά, 1=6.1 Гц, 2Н), 1.01 - 0.86 (т, 8Н), 0.82 - 0.70 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 822.3 (М++1).
- 123 022624
Получение соединения 5151.
Соединение 5151
Соединение 5151 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5151: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО^6 δ ррт 11.17 (Ьг. δ., 1Н), 8.96 (Ьг. δ., 1Н), 8.05 - 7.90 (т, 2Н), 7.33 - 7.25 (т, 2Н), 7.06 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.23 (ά, >6.4 Гц, 1Н), 6.08 (δ, 1Н), 5.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.51 (Ьг. δ., 1Н), 5.06 (Ьг. δ., 1Н), 4.88 - 4.69 (т, 1Н), 4.48 (Ьг. δ., 1Н), 4.41 (Ьг. δ., 1Н), 3.97 - 3.78 (т, 2Н), 2.91 (δ, 1Н), 2.61 (т, 2Н), 2.35 - 2.25 (т, 2Н), 1.91 - 1.35 (т, 13Н), 1.23 - 1.10 (т, 9Н), 0.92 (άά, 1=17.2, 6.6 Гц, 8Н), 0.74 (Ьг. δ., 1Н); МС: МС т/ζ 835.4 (М++1).
Получение соединения 5152 и соединения 5153.
Соединение 5152 и соединение 5153 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5152: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)1 4а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 788.8 (М++1).
Соединение 5153: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)1 4а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-ά,) δ ррт 11.18 (Ьг. δ., 1Н), 8.97 (Ьг. δ., 1Н), 8.03 (ά, >9.2 Гц, 1Н), 7.93 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.36 - 7.24 (т, 2Н), 7.16 (Ьг. δ., 1Н), 7.06 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.51 (Ьг. δ., 1Н), 5.05 (Ьг. δ., 1Н), 4.81 (ά1, 1=12.0, 6.1 Гц, 1Н), 4.56 (Ьг. δ., 1Н), 4.43 (Ьг. δ., 1Н), 3.94 - 3.82 (т, 1Н), 3.79 3.60 (т, 1Н), 2.91 (δ, 1Н), 2.67 (ά, 1=16.5 Гц, 1Н), 2.59 (Ьг. δ., 1Н), 2.35 - 2.21 (т, 2Н), 1.97 - 1.86 (т, 1Н),
1.82 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 1.72 (Ьг. δ., 1Н), 1.59 - 1.35 (т, 10Н), 1.21 - 1.08 (т, 5Н), 1.05 (Ьг. δ., 1Н), 1.01 - 0.85 (т, 8Н), 0.71 (Ьг. δ., 1Н); МС: МС т/ζ 788.7 (М++1).
Получение соединения 5154 и соединения 5155.
Соединения 5154 и 5155 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5154:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
- 124 022624
МС: МС т/ζ 791.8 (М++1).
Соединение 5155:
1,1,1,3,3,3 -гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-ά,) δ ррт 11.18 (Ьг. δ., 1Н), 8.97 (Ьг. δ., 1Н), 8.03 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.94 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.35 - 7.26 (т, 2Н), 7.15 (Ьг. δ., 1Н), 7.06 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.06 (Ьг. δ., 1Н), 4.81 (άί, 1=12.1, 6.0 Гц, 1Н), 4.56 (Ьг. δ., 1Н), 4.43 (Ьг. δ., 1Н), 3.96 - 3.83 (т, 1Н), 3.76 3.60 (т, 1Н), 2.91 (δ, 1Н), 2.67 (ά, 1=19.8 Гц, 1Н), 2.59 (Ьг. δ., 1Н), 2.34 - 2.25 (т, 2Н), 1.96 - 1.86 (т, 1Н),
1.82 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 1.72 (Ьг. δ., 1Н), 1.59 (Ьг. δ., 2Н), 1.42 (Ьг. δ., 1Н), 1.35 (άά, 1=6.0, 2.9 Гц, 8Н), 1.11 (Ьг. δ., 2Н), 1.02 - 0.85 (т, 8Н), 0.71 (Ьг. δ., 1Н); МС: МС т/ζ 791.8 (М++1).
Получение соединения 5156 и соединения 5157.
Соединения 5156 и 5157 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5156: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5 , 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 796.7 (М++1).
Соединение 5157: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5 , 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО^6) δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.10 (Ьг. δ., 1Н), 8.03 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.93 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.32 - 7.26 (т, 2Н), 7.17 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.07 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.58 5.47 (т, 1Н), 4.93-5.01 (т, 1Н), 4.81 (чшп, 1=6.0 Гц, 1Н), 4.58 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.48 (Ьг. δ., 1Н), 3.95 - 3.88 (т, 1Н), 3.77 - 3.67 (т, 1Н), 2.76 - 2.55 (т, 2Н), 2.40 - 2.24 (т, 2Н), 1.95 - 0.66 (т, 37Н); МС: МС т/ζ 796.7 (М++1).
Получение соединения 5158 и соединения 5159.
Соединения 5158 и 5159 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5158: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6изопропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 850.4 (М++1).
Соединение 5159: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6изопропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО^6) δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.15 (Ьг. δ., 1Н), 8.06 - 7.90 (т, 2Н), 7.81 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.36 - 7.23 (т, 2Н), 7.11 (άά, 1=9.2, 2.1 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 4.97 (Ьг. δ., 1Н), 4.82 (άί, 1=12.0, 6.1 Гц, 1Н), 4.53 (Ьг. δ., 2Н), 3.96 - 3.85 (т, 1Н), 3.69 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.72 2.63 (т, 1Н), 2.61 (Ьг. δ., 1Н), 2.41 - 2.19 (т, 2Н), 1.91 (ά, 1=15.9 Гц, 1Н), 1.84 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 1.69 (Ьг. δ.,
- 125 022624
1Н), 1.62 (Ьг. δ., 1Н), 1.51 (Ьг. δ., 1Н), 1.41 - 1.15 (т, 17Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.96 - 0.84 (т, 8Н), 0.75 (ΐ, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 850.4 (М++1).
Получение соединения 5160 и соединения 5161.
Соединения 5160 и 5161 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5160: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6изопропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 836.3 (М++1).
Соединение 5161: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6изопропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-06) δ ррт 11.03 (δ, 1Н), 9.10 (Ьг. δ., 1Н), 8.07 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.01 - 7.84 (т, 2Н), 7.35 - 7.22 (т, 2Н), 7.05 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.84 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (ά, 1=5.2 Гц, 1Н), 4.98 (ΐ, 1=9.3 Гц, 1Н), 4.86 - 4.68 (т, 2Н), 4.57 - 4.39 (т, 2Н), 4.00 - 3.83 (т, 1Н), 3.78 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.72 - 2.63 (т, 1Н), 2.60 (Ьг. δ., 1Н), 2.35 - 2.22 (т, 2Н), 2.00 - 1.81 (т, 2Н), 1.69 - 1.25 (т, 16Н), 1.21 - 1.12 (т, 4Н), 0.92 (άά, 1=15.3, 6.7 Гц, 8Н), 0.80 - 0.69 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 836.3 (М++1).
Получение соединения 5162 и соединения 5163.
Соединения 5162 и 5163 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5162: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6изопропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 820.4 (М++1).
Соединение 5163: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6изопропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.08 (Ьг. δ., 1Н), 8.00 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.93 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.38 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.35 - 7.26 (т, 2Н), 7.13 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.84 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 4.98 (Ьг. δ., 1Н), 4.82 (άΐ, 1=12.1, 5.9 Гц, 1Н), 4.59 (ΐ, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.48 (ά, 1=9.8 Гц, 2Н), 3.96 3.86 (т, 1Н), 3.78 - 3.67 (т, 1Н), 2.73 (ά, 1=16.8 Гц, 1Н), 2.60 (Ьг. δ., 1Н), 2.41 - 2.22 (т, 2Н), 1.97 - 1.87 (т, 2Н), 1.83 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 1.80 - 1.28 (т, 19Н), 1.22 - 1.15 (т, 1Н), 1.15 -1.06 (т, 2Н), 0.99 - 0.82 (т, 8Н), 0.73 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н), 0.38 - 0.27 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 820.4 (М++1).
- 126 022624
Получение соединения 5164 и соединения 5165.
Соединения 5164 и 5165 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5164: 1,1,1,3,3,3-гексахлор-2-метилпропан-2-ил((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((6изопропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 802.7 (М++1).
Соединение 5165: 1,1,1,3,3,3-гексахлор-2-метилпропан-2-ил((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-((6изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^6) δ ррт 11.05 (Ьг. з., 1Н), 9.10 (Ьг. з., 1Н), 8.03 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.93 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.35 - 7.24 (т, 2Н), 7.17 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.07 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. з., 1Н), 5.53 (Ьг. з., 1Н), 4.97 (Ьг. з., 1Н), 4.81 (άΐ, 1=11.9, 6.0 Гц, 1Н), 4.59 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.48 (Ьг. з., 1Н), 3.99 - 3.87 (т, 1Н), 3.78 - 3.64 (т, 1Н), 2.77 - 2.68 (т, 1Н), 2.60 (Ьг. з., 1Н), 2.40 - 2.24 (т, 2Н), 1.91 - 1.28 (т, 19Н), 1.13 (з, 3Н), 0.97 - 0.83 (т, 8Н), 0.74 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 802.7 (М++1).
Получение соединения 5166 и соединения 5167.
Соединения 5166 и 5167 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5166:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((6изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 805.8 (М++1).
Соединение 5167: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^6) δ ррт 11.05 (Ьг. з., 1Н), 9.10 (Ьг. з., 1Н), 8.03 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.93 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.37 - 7.23 (т, 2Н), 7.17 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.07 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. з., 1Н), 5.53 (Ьг. з., 1Н), 4.97 (Ьг. з., 1Н), 4.81 (цшп, 1=6.0 Гц, 1Н), 4.58 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.48 (Ьг. з., 1Н), 3.99 - 3.84 (т, 1Н), 3.82 - 3.68 (т, 1Н), 2.73 (ά, 1=18.0 Гц, 1Н), 2.59 (Ьг. з., 1Н), 2.45 - 2.22 (т, 2Н), 1.91 (ά, 1=12.8 Гц, 1Н),
1.82 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 1.70 (Ьг. з., 1Н), 1.61 - 1.15 (т, 16Н), 0.98 - 0.84 (т, 8Н), 0.73 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 805.8 (М++1).
Получение соединения 5168 и соединения 5169.
- 127 022624
Соединения 5168 и 5169 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза Соединения 3117.
Соединение 5168: трет-бутил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 782.4 (М++1).
Соединение 5169:
трет-бутил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, Г)МСО-с16) δ ррт ‘‘.18 (Ьг. δ., 1Н), 9.10 (Ьг. δ., 1Н), 8.04 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.97 7.92 (т, 1Н), 7.36 - 7.25 (т, 2Н), 7.16 (ά, 1=7.6 Гц, 1н), 7.10 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.47 (Ьг. δ., ‘Н), 5.09 (Ьг. δ., 1Н), 4.55 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 4.41 (I, 1=8.5 Гц, 1Н), 4.08 (ΐ, 1=6.6 Гц, 2Н), 3.93 - 3.83 (т, 1Н), 3.79 - 3.63 (т, ‘Н), 2.85 (Ьг. δ., 1Н), 2.56 (Ьг. δ., ‘Н), 2.37 - 2.21 (т, 2Н), ‘.94-1.17 (т, 19Н), 1.11 0.83 (т, 14Н), 0.70 (ΐ, 1=11.6 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 782.4 (М++1).
Получение соединения 5170 и соединения 5171.
Соединения 5170 и 5171 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5170: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 836.3 (М++1).
Соединение 5171: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-^) δ ррт 11.20 (Ьг. δ., 1Н), 9.00 (Ьг. δ., 1Н), 8.06 - 7.92 (т, 2Н), 7.82 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.36 - 7.26 (т, 2Н), 7.15 (άά, 1=9.2, 2.1 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.51 (Ьг. δ., 1Н), 5.07 (Ьг. δ., 1Н), 4.60 - 4.42 (т, 2Н), 4.08 (ΐ, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.97 - 3.86 (т, 1Н), 3.70 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.90 (δ, 1Н), 2.65 (Ьг. δ., 1Н), 2.61 (Ьг. δ., 1Н), 2.36 - 2.22 (т, 2Н), 1.95 -1.74 (т, 4Н), 1.72 (Ьг. δ., 1Н), 1.59 (Ьг. δ., 1Н), 1.52 (ά, 1=12.5 Гц, 1Н), 1.41 (Ьг. δ., 1Н), 1.37 (δ, 4Н), 1.21 - 1.07 (т, 5Н), 1.02 (ΐ, 1=7.5 Гц, 5Н), 0.97 - 0.85 (т, 7Н), 0.73 (ΐ, 1=12.1 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 836.3 (М++1).
Получение соединения 5172 и соединения 5173.
Соединения 5172 и 5173 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
- 128 022624
Соединение 5172:
1,1,1,3,3,3-гексахлор-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 842.8 (М++1).
Соединение 5172:
1,1,1,3,3,3-гексахлор-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин- 1 -ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.20 (Ьг. з., 1Н), 9.01 (Ьг. з., 1Н), 8.11 - 7.91 (т, 2Н), 7.82 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.38 - 7.25 (т, 2Н), 7.15 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 5.06 (Ьг. з., 1Н), 4.61 - 4.40 (т, 2Н), 4.08 (1, 1=6.6 Гц, 2Н), 3.98 - 3.84 (т, 1Н), 3.70 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.91 (з, 1Н),
2.61 (Ьг. з., 2Н), 2.31 (άάά, 1=13.7, 10.1, 4.0 Гц, 2Н), 1.96 - 1.74 (т, 5Н), 1.71 - 1.36 (т, 4Н), 1.14 - 0.84 (т, 14Н), 0.73 (1, 1=12.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 842.8 (М++1).
Получение соединения 5174 и соединения 5175.
Соединения 5174 и 5175 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 5174: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,
3а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 828.6 (М++1).
Соединение 5175:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) δ ррт 11.04 (Ьг. з., 1Н), 9.14 (Ьг. з., 1Н), 8.09 - 7.92 (т, 2Н), 7.83 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.37 - 7.29 (т, 2Н), 7.15 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. з., 1Н), 5.53 (Ьг. з., 1Н), 4.98 (Ьг. з., 1Н), 4.52 (Ьг. з., 2Н), 3.98 - 3.85 (т, 4Н), 3.71 (άά, 1=10.8, 8.1 Гц, 1Н), 2.69 (Ьг. з., 1Н), 2.61 (Ьг. з., 1Н), 2.412.21 (т, 2Н), 1.97 - 1.77 (т, 2Н), 1.71 (Ьг. з., 1Н), 1.61 (Ьг. з., 1Н), 1.52 (Ьг. з., 1Н), 1.41 (Ьг. з., 5Н), 1.36 (Ьг. з., 1Н), 1.28 (Ьг. з., 1Н), 1.15 (Ьг. з., 1Н), 0.99 - 0.84 (т, 8Н), 0.75 (1, 1=12.1 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 828.6 (М++1).
Получение соединения 5176 и соединения 5177.
Соединения 5176 и 5177 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5176: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 774.6 (М++1).
Соединение 5177: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2- 129 022624 ((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО^) δ ррт 11.05 (Ьг. з., 1Н), 9.10 (Ьг. з., 1Н), 8.05 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.96 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.39 - 7.26 (т, 2Н), 7.18 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.11 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 4.97 (Ьг. з., 1Н), 4.59 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.47 (Ьг. з., 1н), 3.98 - 3.83 (т, 4Н), 3.73 (άά, 1=10.4, 8.5 Гц, 1Н), 2.78 - 2.66 (т, 1Н), 2.60 (Ьг. з., 1Н), 2.41 - 2.22 (т, 2Н), 1.96 - 1.78 (т, 2Н), 1.70 - 1.26 (т, 10Н), 1.15 (з, 4Н), 0.95 - 0.83 (т, 8Н), 0.74 (ΐ, 1=12.2 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 774.7 (М++1).
Получение соединения 5178 и соединения 5179.
Соединения 5178 и 5179 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5178: (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
МС: МС т/ζ 767.4 (М++1).
Соединение 5179: (2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8 ,Ζ)-6-(3 -(трет-бутил)уреидо)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО^) δ ррт 11.05 (Ьг. з., 1Н), 9.06 (Ьг. з., 1Н), 8.06 (ά, 1=92 Гц, 1Н), 7.96 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.38 - 7.23 (т, 2Н), 7.09 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.96 (ά, 1=8.9 Гц, 1н), 5.83 (Ьг. з., 1Н), 5.58 (з, 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 4.98 (Ьг. з., 1Н), 4.56 (Ьг. з., 1Н), 4.42 (Ьг. з., 1Н), 3.98 - 3.78 (т, 5Н), 2.75 (з, 1Н), 2.57 (ά, 1=13.1 Гц, 1Н), 2.41 - 2.20 (т, 2Н), 1.96 - 1.81 (т, 1Н), 1.78 - 1.63 (т, 2Н), 1.59 (Ьг. з., 1Н), 1.40 (Ьг. з., 7Н), 1.28 (Ьг. з., 1Н), 1.22 - 1.10 (т, 1Н), 1.06 (з, 9Н), 0.92 (άά, 1=13.0, 6.6 Гц, 8Н), 0.80 - 0.70 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 767.4 (М++1).
Получение соединения 5180 и соединения 5181.
Соединения 5180 и 5181 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5180: (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
МС: МС т/ζ 815.4 (М++1).
Соединение 5181: (2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8^)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
- 130 022624 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.06 (Ьг. к., 1Н), 9.03 (Ьг. к., 1Н), 8.28 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.087.86 (т, 2Н), 7.64 - 7.55 (т, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.39 - 7.25 (т, 2Н), 7.04 (йй, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 6.66 - 6.54 (т, 1=9.2 Гц, 2Н), 5.85 (Ьг. к., 1Н), 5.55 (Ьг. к., 1Н), 5.09 - 4.91 (т, 1Н), 4.80 (й, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.56 - 4.34 (т, 1Н), 4.23 (йй, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 3.98 (йй, 1=11.3, 3.4 Гц, 1Н), 3.92 (к, 4Н), 2.97 (к, 6Н), 2.82 - 2.70 (т, 1Н), 2.70 - 2.60 (т, 1Н), 2.42 - 2.23 (т, 2Н), 2.20 - 2.04 (т, 1Н), 2.04 - 1.94 (т, 1Н), 1.81 - 1.20 (т, 10Н), 0.96 (1, 1=7.3 Гц, 6Н), 0.90 (Ьг. к., 2Н), 0.82 (1, 1=11.9 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 815.4 (М++1).
Получение соединения 5182 и соединения 5183.
Соединения 5182 и 5183 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5182: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 774.3 (М++1).
Соединение 5183: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-й4) δ ррт 8.63 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.53 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.33 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.93 - 7.80 (т, 2Н), 7.73 - 7.57 (т, 2Н), 7.57 - 7.47 (т, 1Н), 6.09 (Ьг. к., 1Н), 5.55 (1й, 1=10.1, 6.0 Гц, 1Н), 5.06 (1, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.81 (й, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.64 (йй, 1=10.1, 7.0 Гц, 1Н), 4.10 (йй, 1=11.6, 3.7 Гц, 1Н), 3.96 - 3.76 (т, 1Н), 2.98 - 2.88 (т, 1Н), 2.88 - 2.78 (т, 1Н), 2.76 - 2.60 (т, 1Н), 2.54 - 2.30 (т, 2Н), 2.02-1.90 (т, 1Н), 1.88 - 1.70 (т, 3Н), 1.57 - 1.16 (т, 4Н), 1.14 - 0.91 (т, 18Н), 0.91 - 0.78 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 774.3 (М++1).
Получение соединения 5184 и соединения 5185.
Соединения 5184 и 5185 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5184: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 828.4 (М++1).
Соединение 5185: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-й4) δ ррт 8.65 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.55 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.32 (й, 7=7.6 Гц, 1Н), 7.94 - 7.83 (т, 2Н), 7.72 - 7.60 (т, 2Н), 7.57 - 7.48 (т, 1Н), 6.06 (1, 1=3.2 Гц, 1Н), 5.56 (1й, 1=10.1, 5.6 Гц, 1Н), 5.17 (1, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.86 (й, 1=12.2 Гц, 1Н), 4.67 (йй, 1=10.4, 7.0 Гц, 1Н), 4.08 (йй, 1=11.7, 3.2 Гц, 1Н), 3.88 - 3.75 (т, 1Н), 2.97 - 2.76 (т, 2Н), 2.65 (ς, 1=9.2 Гц, 1Н), 2.50 (ййй, 1=14.0, 10.1, 4.3 Гц, 1Н), 2.44 2.30 (т, 1Н), 2.01 - 1.89 (т, 2Н), 1.89 - 1.70 (т,3Н), 1.58 (йй, 1=9.5, 5.2 Гц, 1Н), 1.52 - 1.39 (т,2Н), 1.34 - 131 022624
1.15 (т, 5Н), 1.12 - 0.93 (т, 8Н), 0.90 (з, 3Н), 0.82 (1, 1=11.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 828.3 (М++1). Получение соединения 5186 и соединения 5187.
Соединения 5186 и 5187 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5186: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 830.4 (М++1).
Соединение 5187: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.22 (Ъг. з., 1Н), 8.94 (Ъг. з., 1Н), 8.26 - 8.17 (т, 2Н), 8.07 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 8.00 - 7.92 (т, 1Н), 7.58 - 7.50 (т, 2Н), 7.47 - 7.35 (т, 2Н), 7.21 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.10 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 5.98 (Ъг. з., 1Н), 5.52 (Ъг. з., 1Н), 5.07 (Ъг. з., 1Н), 4.62 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 4.46 (1, 1=8.1 Гц, 1Н), 4.02 - 3.88 (т, 4Н), 3.76 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.91 (з, 1Н), 2.79 - 2.66 (т, 2Н), 2.41 - 2.22 (т, 2Н), 1.92 (Ъг. з., 1Н), 1.84 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 1.73 (Ъг. з., 1Н), 1.59 (Ъг. з., 1Н), 1.55 (Ъг. з., 1Н), 1.43 (Ъг. з., 1Н), 1.40 - 1.33 (т, 1Н), 1.21 (з, 9Н), 1.10 (ά, 1=19.2 Гц, 2Н), 0.95 - 0.85 (т, 9Н), 0.75 (1, 1=11.7 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 830.4 (М++1).
Получение соединения 5188 и соединения 5189.
Соединения 5188 и 5189 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5188: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 854.4 (М++1).
Соединение 5189: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.18 (Ъг. з., 1Н), 8.90 (Ъг. з., 1Н), 8.20 (ά, 1=7.3 Гц, 2Н), 8.05 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 8.00 - 7.92 (т, 1Н), 7.59 - 7.50 (т, 2Н), 7.48 - 7.35 (т, 3Н), 7.16 (άά, 1=9.0, 2.5 Гц, 1Н), 6.00 (Ъг. з., 1Н), 5.52 (Ъг. з., 1Н), 5.07 (Ъг. з., 1Н), 4.72 (1, 1=7.0 Гц, 1Н), 4.62 - 4.37 (т, 2Н), 4.01 (άά, 1=11.2, 3.4 Гц, 1Н), 3.94 (з, 3Н), 3.84 - 3.74 (т, 1Н), 2.91 (з, 1Н), 2.76 - 2.65 (т, 2Н), 2.44 - 2.21 (т, 2Н), 2.04 - 1.90 (т, 2Н), 1.90 - 1.80 (т, 2Н), 1.69 (ά, 1=5.3 Гц, 1Н), 1.65 - 1.50 (т, 3Н), 1.50 - 1.33 (т, 3Н), 1.29 - 1.05 (т, 5Н), 0.95 (ά, 1=6.8 Гц, 5Н), 0.88 (ά, 1=6.3 Гц, 3Н), 0.76 (1, 1=12.3 Гц, 1Н), 0.44 - 0.31 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 854.4 (М++1).
Получение соединения 5190 и соединения 5191.
- 132 022624
Соединения 5190 и 5191 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5190: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 884.3 (М++1).
Соединение 5191: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
ЯМР (500 МГц, ЭМСО-б6) δ ррт 11.21 (δ, 1Н), 8.98 (Ьг. δ., 1Н), 8.24 - 8.16 (т, 2Н), 8.03 (б, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.98 - 7.94 (т, 1Н), 7.86 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.58 - 7.52 (т, 2Н), 7.47 - 7.38 (т, 2Н), 7.14 (бб, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.00 (Ьг. δ., 1Н), 5.62 - 5.44 (т, 1Н), 5.07 (ί, 1=9.5 Гц, 1Н), 4.63 - 4.44 (т, 2Н), 4.03 - 3.88 (т, 4Н), 3.74 (бб, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.97 - 2.90 (т, 1Н), 2.78 - 2.64 (т, 2Н), 2.45 - 2.25 (т, 2Н), 1.89 (ίΛ, 1=12.7, 6.4 Гц, 2Н), 1.79 - 1.66 (т, 1Н), 1.66 -1.54 (т, 2Н), 1.45 (б, 1=13.4 Гц, 1Н), 1.40 (δ, 4Н), 1.36 - 1.06 (т, 6Н), 1.05 - 0.92 (т, 5Н), 0.89 (б, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.77 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 884.3 (М++1).
Получение соединения 5192 и соединения 5193.
Соединения 5192 и 5193 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5192: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3 -(4-морфолинофенил)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 915.7 (М++1).
Соединение 5193: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3 -(4-морфолинофенил)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 915.7 (М++1).
Получение соединения 5194 и соединения 5195.
- 133 022624
Соединения 5194 и 5195 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5194: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 939.7 (М++1).
Соединение 5195: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 939.7 (М++1).
Получение соединения 5196 и соединения 5197.
Соединения 5196 и 5197 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5196: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 969.4 (М++1).
Соединение 5197: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 969.4 (М++1).
Получение соединения 5198 и соединения 5199.
Соединения 5198 и 5199 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5198: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 983.4 (М++1).
Соединение 5199: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО δ ррт 11.06 (δ, 1Н), 9.10 (δ, 1Н), 8.07 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 8.02 - 7.94 (т, 1Н), 7.86 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.80 (δ, 1Н), 7.32 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.13 - 7.03 (т, 3Н), 5.99 (Ьг. δ., 1Н), 5.54 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 4.99 (ί, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.62 - 4.48 (т, 2Н), 3.99 (άά, 1=11.3, 3.1 Гц, 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.83 - 3.68 (т, 5Н), 3.26 - 3.17 (т, 4Н), 2.75 - 2.64 (т, 2Н), 2.43 - 2.26 (т, 2Н), 1.99 - 1.82 (т, 2Н), 1.71 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 1.62 (Ьг. δ., 1Н), 1.53 (Ьг. δ., 1Н), 1.50 - 1.33 (т, 9Н), 1.33-1.16 (т, 5Н), 0.97 - 0.86 (т, 8Н), 0.78 (ί,
- 134 022624
1=11.9 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 983.4 (М++1).
Получение соединения 5200 и соединения 5201.
Соединения 5200 и 5201 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5200: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(5 -изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 889.8 (М++1).
Соединение 5201: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
’Η ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) δ ррт 11.23 (з, 1Η), 8.95 (Ьг. з., 1Η), 8.42 - 8.34 (т, 2Η), 8.26 (з, 1Η), 8.06 (ά, σ=8.9 Гц, 1Η), 7.58 (άά, 1=8.9, 2.7 Гц, 1Η), 7.45 (ά, 1=2.1 Гц, 1Η), 7.22 (ά, 1=7.9 Гц, 1Η), 7.09 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Η), 5.98 (Ьг. з., 1Η), 5.59 - 5.48 (т, 1Η), 5.07 (ΐ, 1=9.6 Гц, 1Η), 4.81 (зр^ 1=6.0 Гц, 1Η), 4.63 (ά, 1=11.6 Гц, 1Η), 4.49 - 4.42 (т, 1Η), 4.00 - 3.94 (т, 1Η), 3.94 - 3.89 (т, 3Η), 3.75 (άά, 1=10.4, 8.5 Гц, 1Η), 2.98 - 2.89 (т, 1Η), 2.80 - 2.63 (т, 2Η), 2.43 - 2.24 (т, 2Η), 2.00 - 1.68 (т, 3Η), 1.65 - 1.50 (т, 2Η), 1.49 0.97 (т, 22Η), 0.95 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.75 (ΐ, 1=12.5 Гц, 1Η);
МС: МС т/ζ 889.8 (М++1).
Получение соединения 5202 и соединения 5203.
Соединения 5202 и 5203 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5202: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 943.6 (М++1).
Соединение 5203: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.23 (Ьг. з., 1Η), 8.99 (Ьг. з., 1Η), 8.41 - 8.35 (т, 2Η), 8.27 (з, 1Η), 8.03 (ά, 1=8.9 Гц, 1Η), 7.86 (ά, 1=7.6 Гц, 1Η), 7.58 (άά, 1=8.7, 2.6 Гц, 1Η), 7.47 (ά, 1=2.4 Гц, 1Η), 7.13 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Η), 6.00 (Ьг. з., 1Η), 5.60 - 5.48 (т, 1Η), 5.12 - 5.01 (т, 1Η), 4.81 (зр1, 1=6.0 Гц, 1Η), 4.57 (ά, 1=10.7 Гц, 1Η), 4.53 - 4.44 (т, 1Η), 4.01 - 3.94 (т, 1Η), 3.92 (з, 3Η), 3.74 (άά, 1=10.5, 8.1 Гц, 1Η), 2.99 2.88 (т, 1Η), 2.79 - 2.63 (т, 2Η), 2.45 - 2.26 (т, 2Η), 1.98 - 1.81 (т, 2Η), 1.78 - 1.69 (т, 1Η), 1.64 - 1.52 (т, 2Н), 1.50 - 0.85 (т, 25Н), 0.76 (ΐ, 1=11.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 943.7 (М++1).
Получение соединения 5204 и соединения 5205.
- 135 022624
Соединения 5204 и 5205 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5204:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 949.8 (М++1).
Соединение 5205:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8Д-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, Г)МСО-б6) δ ррт 11.23 (Ьг. δ., 1Н), 8.99 (Ьг. δ., 1Н), 8.41 - 8.34 (т, 2Н), 8.27 (δ, 1Н), 8.03 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.58 (άά, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 7.46 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.13 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.00 (Ьг. δ., 1Н), 5.60 - 5.46 (т, 1Н), 5.13 - 5.01 (т, 1Н), 4.81 ^ί, 1=6.1 Гц, 1Н), 4.57 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.53 - 4.45 (т, 1Н), 4.02 - 3.95 (т, 1Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.74 (άά, 1=10.5, 8.1 Гц, 1Н), 2.98 2.88 (т, 1Н), 2.79 - 2.63 (т, 2Н), 2.45 - 2.23 (т, 2Н), 1.99 - 1.81 (т, 2Н), 1.78 - 1.67 (т, 1Н), 1.65 - 1.51 (т, 2Н), 1.50 - 0.85 (т, 19Н), 0.76 (ί, 1=11.6 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 949.8 (М++1).
Получение соединения 5206 и соединения 5207.
Соединения 5206 и 5207 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5206: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин- 1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 929.7 (М++1).
Соединение 5207: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8Д-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, Г)МСО-б6) δ ррт 11.22 (Ьг. δ., 1Н), 8.95 (Ьг. δ., 1Н), 8.42 - 8.34 (т, 2Н), 8.27 (δ, 1Н), 8.11 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.00 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.58 (άά, 1=8.7, 2.6 Гц, 1Н), 7.46 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.07 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.99 (Ьг. δ., 1Н), 5.58 - 5.49 (т, 1Н), 5.15 - 5.03 (т, 1Н), 4.89 - 4.75 (т, 2Н), 4.57 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.52 - 4.42 (т, 1Н), 4.03 - 3.97 (т, 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.81 (άά, 1=10.8, 8.1 Гц, 1Н), 2.97 - 2.87 (т, 1Н), 2.79 - 2.62 (т, 2Н), 2.45 - 2.24 (т, 2Н), 1.99 - 1.83 (т, 2Н), 1.77 - 1.67 (т, 1Н), 1.58 (Ьг. δ., 2Н), 1.50-0.86 (т, 22Н), 0.78 (ί, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 929.7 (М++1).
- 136 022624
Получение соединения 5208 и соединения 5209.
Соединения 5208 и 5209 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5208: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 913.7 (М++1).
Соединение 5209: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин- 1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-Й6) δ ррт 11.23 (з, 1Н), 8.92 (з, 1Н), 8.40 - 8.35 (т, 2Н), 8.27 (з, 1Н), 8.04 (Й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.57 (йй, 1=8.7, 2.9 Гц, 1Н), 7.47 (Й, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.44 (Й, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.15 (йй, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.00 (Ьг. з., 1Н), 5.59 - 5.50 (т, 1Н), 5.08 (ί, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.80 (зрр 1=6.0 Гц, 1Н), 4.70 (ί, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.54 (Й, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.47 (йй, 1=9.5, 7.3 Гц, 1Н), 4.00 (йй, 1=11.1, 3.2 Гц, 1Н), 3.93 (з, 3Н), 3.79 (йй, 1=10.5, 9.0 Гц, 1Н), 2.98 - 2.89 (т, 1Н), 2.77 - 2.66 (т, 2Н), 2.44 - 2.22 (т, 2Н), 2.03 - 1.90 (т, 2Н), 1.891.78 (т, 2Н), 1.73 - 1.64 (т, 1Н), 1.63 - 0.96 (т, 19Н), 0.95 (Й, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (Й, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.75 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н), 0.44 - 0.34 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 913.7 (М++1).
Получение соединения 5210 и соединения 5211.
Соединения 5210 и 5211 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5210: (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-Х-(циклопропилсульфонил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид;
МС: МС т/ζ 888.8 (М++1).
Соединение 5211: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-Х-(циклопропилсульфонил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид;
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-Й6) δ ррт 11.24 (Ьг. з., 1Н), 8.92 (Ьг. з., 1Н), 8.39 (Й, 1=8.9 Гц, 1Н), 8.36 (Й, 1=2.7 Гц, 1Н), 8.26 (з, 1Н), 8.08 (Й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.58 (Й, 1=6.7 Гц, 1Н), 7.45 (Й, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.07 (йй, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.98 (Ьг. з., 2Н), 5.62 (з, 1Н), 5.57 - 5.49 (т, 1Н), 5.12 - 5.04 (т, 1Н), 4.80 (зр!, 1=6.1 Гц, 1Н), 4.62 (Й, 1=11.9 Гц, 1Н), 4.49 - 4.36 (т, 1Н), 4.03 - 3.96 (т, 1Н), 3.94 - 3.84 (т, 4Н), 2.98 - 2.88 (т, 1Н), 2.79 - 2.68 (т, 2Н), 2.44 - 2.28 (т, 2Н), 1.99 - 1.87 (т, 1Н), 1.81 - 1.63 (т, 2Н), 1.62 - 0.85 (т, 30Н), 0.76 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 888.8 (М++1).
- 137 022624
Получение соединения 5212 и соединения 5213.
Соединения 5212 и 5213 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5212: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(6-изопропоксипиридин-3 -ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 889.7 (М++1).
Соединение 5213: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К, 13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(6-изопропоксипиридин-3 -ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-άβ) δ ррт 11.21(Ьг. δ., 1Н), 8.99 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.95 (Ьг. δ., 1Н), 8.42 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 8.05 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.87 (δ, 1Н), 7.32 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.08 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.90 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.96 (Ьг. δ., 1Н), 5.57 - 5.49 (т, 1Н), 5.36 Ш 1=6.1 Гц, 1Н), 5.13 5.00 (т, 1Н), 4.62 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.46 (1, 1=8.5 Гц, 1Н), 3.96 (άά, 1=10.8, 2.9 Гц, 1Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.75 (άά, 1=10.4, 8.5 Гц, 1Н), 2.91 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 2.78 - 2.65 (т, 2Н), 2.42 - 2.24 (т, 2Н), 2.00 - 1.68 (т, 3Н), 1.66-1.51 (т, 2Н), 1.49 - 0.96 (т, 22Н), 0.95 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.75 (1, 1=11.9 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 889.7 (М++1).
Получение соединения 5214 и соединения 5215.
Соединения 5214 и 5215 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5214: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,93,13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(6-изопропоксипиридин-3 -ил)-6-метоксиизохинолин-1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 943.7 (М++1).
Соединение 5215: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К, 13 аЗ,14аК, 16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(6-изопропоксипиридин-3 -ил)-6-метоксиизохинолин-1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСОМ6) δ ррт 11.21 (Ьг. δ., 1Н), 9.03 - 8.95 (т, 2Н), 8.42 (άά, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 8.02 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.88 (δ, 1Н), 7.84 (ά, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.12 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.90 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.98 (Ьг. δ., 1Н), 5.59 - 5.50 (т, 1Н), 5.36 (8ц1, 1=6.2 Гц, 1Н), 5.15 - 5.02 (т, 1Н), 4.57 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.54 - 4.47 (т, 1Н), 3.97 (άά, 1=11.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.74 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.98 - 2.88 (т, 1Н), 2.78 - 2.63 (т, 2Н), 2.42 - 2.24 (т, 2Н), 2.00 - 1.81 (т, 2Н), 1.78 - 1.67 (т, 1Н), 1.65-1.52 (т, 2Н), 1.50-0.97 (т, 19Н), 0.95 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.77 (1, 1=12.5 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 943.6 (М++1).
Получение соединения 5216 и соединения 5217.
- 138 022624
Соединения 5216 и 5217 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5216:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 949.7 (М++1).
Соединение 5217:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К, 13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-66) δ ррт 11.21 (δ, 1Н), 9.04 - 8.96 (т, 2Н), 8.42 (άά, 1=8.7, 2.6 Гц, 1Н), 8.02 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.89 (δ, 1Н), 7.84 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.12 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 6.90 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.98 (Ьг. δ., 1Н), 5.60 - 5.49 (т, 1Н), 5.36 (зрС 1=6.2 Гц, 1Н), 5.15 - 5.01 (т, 1Н), 4.57 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.54 - 4.45 (т, 1Н), 3.97 (άά, 1=11.3, 3.1 Гц, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.74 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.91 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 2.70 (ά, 1=7.9 Гц, 2Н), 2.45 - 2.24 (т, 2Н), 1.99 -1.81 (т, 2Н), 1.78 - 1.68 (т, 1Н), 1.65 - 1.52 (т, 2Н), 1.50 - 0.97 (т, 13Н), 0.95 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.77 (ΐ, 1=11.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 949.7 (М++1).
Получение соединения 5218 и соединения 5219.
Соединения 5218 и 5219 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5218: (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 913.7 (М++1).
Соединение 5219: (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-66) δ ррт 11.21 (Ьг. δ., 1Н), 8.99 (ά, 1=2А Гц, 1Н), 8.92 (Ьг. δ., 1Н), 8.42 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 8.03 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.89 (δ, 1Н), 7.42 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1=2А Гц, 1Н), 7.15 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.90 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.98 (Ьг. δ., 1Н), 5.58 - 5.49 (т, 1Н), 5.35 (δΓΐ, 1=6.1 Гц, 1Н), 5.07 (ΐ, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.69 (ΐ, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.52 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.49 - 4.43 (т, 1Н), 3.99 (άά, 1=11.1, 3.2 Гц, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.81 - 3.76 (т, 1Н), 2.98 - 2.89 (т, 1Н), 2.80 - 2.63 (т, 2Н), 2.43 - 2.24 (т, 2Н), 2.02 - 1.91 (т, 2Н), 1.88 - 1.76 (т, 2Н), 1.72 - 1.64 (т, 1Н), 1.63 - 0.97 (т, 19Н), 0.95 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.87 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.76 (ΐ, 1=12.1 Гц, 1Н), 0.42 - 0.31 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 913.7 (М++1).
Получение соединения 5220 и соединения 5221.
Соединения 5220 и 5221 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5220: (2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-№(циклопропилсульфонил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-дио- 139 022624 ксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид;
МС: МС т/ζ 888.7 (М++1).
Соединение 5221: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-№(циклопропилсульфонил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин- 1 4а-карбоксамид;
Ή ЯМР (500 МГц, ПМСО^6) δ ррт 11.21 (δ, 1Н), 8.99 (ά, >2А Гц, 1Н), 8.92 (Ьг. δ., 1Н), 8.42 (άά, 1=8.7, 2.6 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.87 (δ, 1Н), 7.31 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.07 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н),
6.89 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.02 - 5.94 (т, 2Н), 5.60 (δ, 1Н), 5.57 - 5.47 (т, 1Н), 5.36 <зр1, 1=6.2 Гц, 1Н), 5.06 (ί, 1=10.2 Гц, 1Н), 4.61 (ά, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.49 - 4.37 (т, 1Н), 3.98 (άά, 1=11.1, 3.2 Гц, 1Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.88 (ί, 1=9.8 Гц, 1Н), 2.96 - 2.88 (т, 1Н), 2.79 - 2.65 (т, 2Н), 2.43 - 2.27 (т, 2Н), 2.00 - 1.88 (т, 1Н), 1.79 - 1.64 (т, 2Н), 1.63 - 0.97 (т, 24Н), 0.96 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.91 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.77 (ί, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 888.7 (М++1).
Получение соединения 5222 и соединения 5223.
Соединения 5222 и 5223 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5222: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 903.7 (М++1).
Соединение 5223: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.08 (Ьг. δ., 1Н), 8.98 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 8.41 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 8.05 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.87 (δ, 1Н), 7.32 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.09 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.89 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.98 (Ьг. δ., 1Н), 5.58 - 5.49 (т, 1Н), 5.36 ^рГ 1=6.2 Гц, 1Н), 5.04 4.93 (т, 1Н), 4.63 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.55 - 4.46 (т, 1Н), 3.99 (άά, 1=11.2, 3.2 Гц, 1Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.75 (άά, 1=10.2, 8.7 Гц, 1Н), 2.78 - 2.64 (т, 2Н), 2.42 - 2.27 (т, 2Н), 1.98 - 1.79 (т, 2Н), 1.75 - 1.67 (т, 1Н), 1.65 1.58 (т, 1Н), 1.56-1.10 (т, 24Н), 0.99 - 0.85 (т, 8Н), 0.76 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 903.7 (М++1).
Получение соединения 5224 и соединения 5225.
Соединения 5224 и 5225 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5224: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(6изопропоксипиридин-3 -ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 957.6 (М++1).
Соединение 5225: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(6изопропоксипиридин-3 -ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
- 140 022624 ‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.05 (к, 1Н), 9.12 (Ьг. к., 1Н), 8.99 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.41 (йй, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 8.02 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.88 (к, 1Н), 7.83 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.33 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.13 (йй, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.90 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.00 (Ьг. к., 1Н), 5.57 - 5.50 (т, 1Н), 5.36 (кр1,1=6.1 Гц, 1Н), 4.99 (1, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.64-4.50 (т, 2Н), 4.00 (йй, 1=11.3, 3.1 Гц, 1Н), 3.93 (к, 3Н), 3.74 (йй, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.76 - 2.65 (т, 2Н), 2.41 - 2.28 (т, 2Н), 1.97 - 1.82 (т, 2Н), 1.77 - 1.67 (т, 1Н), 1.65 - 1.58 (т, 1Н), 1.57 - 1.50 (т, 1Н), 1.50 - 1.08 (т, 20Н), 0.98 - 0.85 (т, 8Н), 0.79 (1, 1=12.5 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 957.7 (М++1).
Получение соединения 5226 и соединения 5227.
Соединения 5226 и 5227 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5226:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((3-(6изопропоксипиридин-3 -ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопроа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 963.7 (М++1).
Соединение 5227:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-((3-(6изопропоксипиридин-3 -ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.06 (к, 1Н), 9.12 (Ьг. к., 1Н), 8.99 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.41 (йй, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 8.02 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.88 (к, 1Н), 7.84 (й, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.33 (й, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.13 (йй, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.90 (й, 1=8.5 Гц, 1н), 5.99 (Ьг. к., 1Н), 5.60 - 5.48 (т, 1Н), 5.36 (кр1, 1=6.1 Гц, 1Н), 4.99 (1, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.65-4.47 (т, 2Н), 3.99 (йй, 1=11.3, 3.4 Гц, 1Н), 3.93 (к, 3Н), 3.74 (йй, 1=10.8, 8.1 Гц, 1Н), 2.77-2.66 (т, 2Н), 2.42 - 2.30 (т, 2Н), 1.97 - 1.80 (т, 2Н), 1.76 - 1.67 (т, 1Н), 1.66 - 1.59 (т, 1Н), 1.57 - 1.50 (т, 1Н), 1.50-1.10 (т, 14Н), 1.00 - 0.85 (т, 8Н), 0.78 (1, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 963.7 (М++1).
Получение соединения 5228 и соединения 5229.
Соединение 5228 Соединение 5229
Соединения 5228 и 5229 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5228: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(6изопропоксипиридин-3 -ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 927.7 (М++1).
Соединение 5229: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(6изопропоксипиридин-3 -ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.06 (Ьг. к., 1Н), 9.05 (Ьг. к., 1Н), 8.98 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.41 (йй, 1=8.5, 2.4 Гц, 1Н), 8.02 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.89 (к, 1Н), 7.42 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.33 (й, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.15 (йй, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.90 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 6.00 (Ьг. к., 1Н), 5.58 - 5.48 (т, 1Н), 5.36 (кр1, 1=6.2 Гц, 1Н), 5.09 4.93 (т, 1Н), 4.66 (1, 1=6.1 Гц, 1Н), 4.58 - 4.45 (т, 2Н), 4.01 (йй, 1=11.3, 3.1 Гц, 1Н), 3.93 (к, 3Н), 3.78 (1, 1=9.8 Гц, 1Н), 2.79 - 2.62 (т, 2Н), 2.42 - 2.24 (т, 2Н), 2.01 - 1.73 (т, 4Н), 1.72 - 1.08 (т, 21Н), 1.00 - 0.83 (т, 8Н), 0.77 (1, 1=12.4 Гц, 1Н), 0.41 - 0.31 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 927.7 (М++1).
- 141 022624
Получение соединения 5230 и соединения 5231.
Соединения 5230 и 5231 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5230: (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-^((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид; МС: МС т/ζ 902.7 (М++1).
Соединение 5231: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-^((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин- 1 4а-карбоксамид;
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО^6) δ ррт 11.07 (Ьг. з., 1Н), 9.05 (Ьг. з., 1Н), 8.98 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 8.41 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.87 (з, 1Н), 7.32 (ά, >2.4 Гц, 1Н), 7.07 (άά, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н),
6.89 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.98 (Ьг. з., 2Н), 5.59 (з, 1Н), 5.57 - 5.46 (т, 1Н), 5.36 (зрΐ, >6.2 Гц, 1Н), 5.07 - 4.91 (т, 1Н), 4.70 - 4.55 (т, 1Н), 4.51 - 4.37 (т, 1Н), 4.00 (άά, 1=11.1, 3.5 Гц, 1Н), 3.94 - 3.84 (т, 4Н), 2.81 - 2.63 (т, 2Н), 2.42 - 2.27 (т, 2Н), 1.92 (з, 1Н), 1.79 - 0.83 (т, 35Н), 0.81 - 0.73 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 902.7 (М++1).
Получение соединения 5232 и соединения 5233.
Соединения 5232 и 5233 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5232: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 902.1 (М++1).
Соединение 5233: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1 ,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ά,) δ ррт 11.07 (Ьг. з., 1Н), 9.06 (Ьг. з., 1Н), 8.03 (ά, >9.2 Гц, 1Н), 7.82 (з, 1Н), 7.69 (з, 1Н), 7.66 (άά, 1=8.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.22 (ά, >7.9 Гц, 1Н), 7.05 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.99 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.96 (Ьг. з., 1Н), 5.58 - 5.50 (т, 1Н), 5.03 - 4.95 (т, 1Н), 4.61 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 4.52 - 4.44 (т, 1Н), 4.32 (з, 4Н), 3.97 (άά, 1=11.1, 2.9 Гц, 1Н), 3.91 (з, 3Н), 3.78 - 3.72 (т, 1Н), 2.78 2.63 (т, 2Н), 2.42 - 2.29 (т, 2Н), 1.97 - 1.78 (т, 2Н), 1.76 - 1.67 (т, 1Н), 1.64 - 1.58 (т, 1Н), 1.56 - 1.08 (т, 18Н), 1.01 - 0.85 (т, 8Н), 0.76 (ΐ, 1=12.5 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ
902.1 (М++1).
Получение соединения 5234 и соединения 5235.
- 142 022624
Соединения 5234 и 5235 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5234: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 956.5 (М++1).
Соединение 5235: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.06 (δ, 1Н), 9.10 (δ, 1Н), 7.99 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.86 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.83 (δ, 1Н), 7.72 - 7.65 (т, 2Н), 7.34 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.09 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1н), 7.00 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.98 (Ьг. δ., 1Н), 5.60 - 5.47 (т, 1Н), 5.00 (ΐ, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.60 - 4.49 (т, 2Н), 4.32 (δ, 4Н), 3.97 (άά, 1=11.3, 3.4 Гц, 1Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.73 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.77 - 2.65 (т, 2Н), 2.41 - 2.31 (т, 2Н), 1.97 1.81 (т, 2Н), 1.76 - 1.67 (т, 1Н), 1.65 - 1.58 (т, 1Н), 1.56 - 1.50 (т, 1Н), 1.50 -1.10 (т, 14Н), 0.98 - 0.86 (т, 8Н), 0.78 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 956.5 (М++1).
Получение соединения 5236 и соединения 5237.
Соединения 5236 и 5237 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5236: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 952.5 (М++1).
Соединение 5237: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.07 (Ьг. δ., 1Н), 8.00 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.83 (δ, 1Н), 7.73 - 7.61 (т, 3Н), 7.34 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.08 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 7.00 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 5.98 (Ьг. δ., 1Н), 5.59 - 5.49 (т, 1Н), 5.06 - 4.95 (т, 1Н), 4.61 - 4.46 (т, 2Н), 4.32 (δ, 4Н), 3.98 (άά, 1=11.0, 3.1 Гц, 1Н),3.91 (δ, 3Н), 3.75 (άά, 1=10.4, 8.5 Гц, 1Н), 2.80 - 2.67 (т, 2Н), 2.42 - 2.29 (т, 2Н), 1.99 - 1.80 (т, 2Н), 1.77 - 1.67 (т, 1Н), 1.66 - 1.05 (т, 19Н), 1.00 - 0.84 (т, 8Н), 0.78 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 952.5 (М++1).
Получение соединения 5238 и соединения 5239.
- 143 022624
Соединения 5238 и 5239 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5238: трет-бутил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 888.5 (М++1).
Соединение 5239: трет-бутил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2,3-дигидробензо[Ь] [ 1 ,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-О,,) δ ррт 11.21 (δ, 1Н), 8.92 (Ьг. δ., 1Н), 8.03 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.82 (δ, 1Н),
7.70 (ά, Д=1.5 Гц, ’Н), 7.67 (άά, 1=8.4, 2.0 Гц, ’Н), 7.33 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.2’ (ά, 1=7.9 Гц, ’Н), 7.05 (άά, 1=9.2, 2.1 Гц, 1Н), 7.00 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.94 (Ьг. δ., ’Н), 5.58 - 5.47 (т, ’Н), 5.07 (ΐ, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.6’ (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.49 - 4.39 (т, ’Н), 4.32 (δ, 4Н), 3.95 (άά, 1=11.6, 3.1 Гц, 1Н), 3.9’ (δ, 3Н), 3.75 (άά, 1=10.4, 8.5 Гц, 1Н), 2.98 - 2.88 (т, 1Н), 2.79 - 2.66 (т, 2Н), 2.40 - 2.23 (т, 2Н), 2.0’ - ‘.68 (т, 3Н), ‘.65-1.51 (т, 2Н), 1.49 - ‘.32 (т, 2Н), ‘.30 - 0.96 (т, 14Н), 0.95 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.75 (ΐ, 1=12.2 Гц, ’Н); МС: МС т/ζ 888.5 (М++1).
Получение соединения 5240 и соединения 5241.
Соединения 5240 и 5241 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5240: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 938.5 (М++‘).
Соединение 5241: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
’Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-сС) δ ррт 11.22 (Ьг. δ., 1Н), 8.93 (Ьг. δ., 1Н), 8.00 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.83 (δ, 1Н), 7.70 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 7.67 (άά, 1=8.4, 2.0 Гц, 1Н), 7.64 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.07 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 7.00 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.95 (Ьг. δ., 1Н), 5.59 - 5.47 (т, 1Н), 5.17 - 5.02 (т, 1Н), 4.58 4.50 (т, 1Н), 4.50 - 4.42 (т, 1Н), 4.32 (δ, 4Н), 3.96 (άά, 1=11.1, 2.9 Гц, 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.75 (άά, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 2.98 - 2.85 (т, 1Н), 2.79 - 2.63 (т, 2Н), 2.41 - 2.24 (т, 2Н), 1.99 -1.69 (т, 3Н), 1.66 - 0.97 (т, 18Н), 0.95 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.77 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 938.5 (М++1).
Получение соединения 5242 и соединения 5243.
- 144 022624
Соединения 5242 и 5243 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5242: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 942.1 (М++1).
Соединение 5243: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-ά,) δ ррт 11.21 (Ьг. з., 1Н), 8.96 (Ьг. з., 1Н), 8.00 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.90 7.79 (т, 2Н), 7.70 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.67 (άά, 1=8.5, 1.8 Гц, 1Н), 7.34 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.09 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 7.00 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.96 (Ьг. з., 1Н), 5.59 - 5.49 (т, 1Н), 5.18 - 5.02 (т, 1Н), 4.61 - 4.44 (т, 2Н), 4.32 (з, 4Н), 3.95 (άά, 1=11.1, 3.2 Гц, 1Н), 3.92 (з, 3Н), 3.74 (άά, 1=10.4, 8.2 Гц, 1Н), 2.98 - 2.87 (т, 1Н), 2.77 - 2.63 (т, 2Н), 2.42 - 2.25 (т, 2Н), 1.97-1.81 (т, 2Н), 1.78 - 1.68 (т, 1Н), 1.64 -0.85 (т, 21Н), 0.76 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 942.0 (М++1).
Получение соединений 5244 и 5245.
Соединение 5244 Соединение 5245
Соединения 5244 и 5245 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5244: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,31]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 796.7 (М++1).
Соединение 5245: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-ά,) δ ррт 11.04 (Ьг. з., 1Н), 9.10 (Ьг. з., 1Н), 7.96 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.66 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.37 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.16 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.08 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. з., 1Н), 5.58 5.46 (т, 1Н), 5.08 -4.92 (т, 1Н), 4.58 (ά, 1=10.4 Гц, 1Н), 4.50 - 4.34 (т, 5Н), 3.90 (άά, 1=11.1, 3.2 Гц, 1Н),
3.70 (άά, 1=10.5, 8.7 Гц, 1Н), 2.74 - 2.54 (т, 2Н), 2.40 - 2.24 (т, 2Н), 1.96 - 1.03 (т, 24Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.72 (ΐ, 1=11.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 796.7 (М++1).
Получение соединений 5246 и 5247.
Соединения 5246 и 5247 получали с помощью одной из общих методик, описанных выше.
Соединение 5246: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-2-((2,3дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 850.7 (М++1).
Соединение 5247: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-2-((2,3дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пир- 145 022624 роло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-б6) δ ррт 11.04 (Ьг. δ., 1Н), 9.15 (Ьг. δ., 1Н), 7.97 (б, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.82 (б,
1=7.9 Гц, 1Н), 7.63 (б, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.38 (б, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.13 (б, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.59 5.48 (т, 1Н), 5.04 -4.93 (т, 1Н), 4.59 - 4.48 (т, 2Н), 4.48 - 4.32 (т, 4Н), 3.91 (бб, 1=11.1, 3.2 Гц, 1Н), 3.69 (бб, 1=10.5, 8.1 Гц, 1Н), 2.72 - 2.57 (т, 2Н), 2.40 - 2.25 (т, 2Н), 1.95 - 1.78 (т, 2Н), 1.76 - 1.04 (т, 17Н), 0.98 - 0.84 (т, 8Н), 0.75 (ί, 1=11.9 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 850.7 (М++1).
Получение соединений 5248 и 5249.
Соединения 5248 и 5249 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5248: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3дигидро-[ 1,4]диоксино [2,3- 1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 820.7 (М++1).
Соединение 5249: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3дигидро-[ 1,4]диоксино [2,3- 1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
‘и ЯМР (500 МГц, ЭМСО-бв) δ ррт 11.04 (Ьг. δ., 1Н), 9.07 (Ьг. δ., 1Н), 7.97 (б, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.64 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.42 - 7.35 (т, 2Н), 7.15 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. 8., 1Н), 5.60 - 5.44 (т, 1Н), 5.12 - 4.92 (т, 1Н), 4.62 (I, 1=6.6 Гц, 1Н), 4.52 - 4.32 (т, 5Н), 3.93 (бб, 1=11.1, 3.2 Гц, 1Н), 3.75 (бб, 1=10.5, 9.0 Гц, 1Н), 2.76 - 2.54 (т, 2Н), 2.35 - 2.22 (т, 2Н), 2.03 - 1.07 (т, 20Н), 0.99 - 0.82 (т, 8Н), 0.72 (I, 1=12.4 Гц, 1Н), 0.36 (б, 1=4.9 Гц, 2Н); МС: МС т/ζ 820.7 (М++1).
Получение соединений 5250 и 5251.
Соединения 5250 и 5251 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5250: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро[ 1,4]диоксино [2,3 -Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 808.7 (М++1).
Соединение 5251: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро[ 1,4]диоксино [2,3 -Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
‘Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-б6) δ ррт 11.04 (Ьг. δ., 1Н), 9.09 (Ьг. δ., 1Н), 7.96 (б, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.63 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.50 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.38 (б, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.12 (б, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. δ., 1Н), 5.58 5.48 (т, 1Н), 5.06 - 4.94 (т, 1Н), 4.58 - 4.35 (т, 6Н), 3.94 (бб, 1=11.1, 3.2 Гц, 1Н), 3.76 (бб, 1=10.7, 8.5 Гц, 1Н), 3.46 - 3.39 (т, 2Н), 2.75 - 2.54 (т, 2Н), 2.39 - 2.23 (т, 2Н), 1.97 - 1.79 (т, 2Н), 1.74 - 0.82 (т, 22Н), 0.74 (ί, 1=12.3 Гц, 1Н), 0.31 - 0.25 (т, 1Н), 0.24 - 0.15 (т, 3Н); МС: МС т/ζ 808.7 (М++1).
Получение соединений 5252 и 5253.
- 146 022624
Соединения 5252 и 5253 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5252: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 836.7 (М++1).
Соединение 5253: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, РМСО-ф) δ ррт 11.03 (Ьг. з., 1Н), 9.10 (Ьг. з., 1Н), 8.08 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.97 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.60 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.39 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.06 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. з., 1Н), 5.61 5.46 (т, 1Н), 5.09 -4.93 (т, 1Н), 4.77 - 4.67 (т, 1Н), 4.58 - 4.32 (т, 6Н), 3.94 (άά, 1=11.1, 3.2 Гц, 1Н), 3.77 (άά, 1=10.8, 8.1 Гц, 1Н), 2.72 - 2.56 (т, 2Н), 2.36 - 2.25 (т, 2Н), 1.96 - 1.81 (т, 2Н), 1.74 - 0.85 (т, 22Н), 0.77 (1, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 836.7 (М++1).
Получение соединений 5254 и 5255.
Соединения 5254 и 5255 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5254: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 796.7 (М++1).
Соединение 5255: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, РМСО-ф) δ ррт 11.04 (Ьг. з., 1Н), 9.10 (Ьг. з., 1Н), 7.96 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.66 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.37 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.16 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.08 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. з., 1Н), 5.58 5.46 (т, 1Н), 5.08 - 4.92 (т, 1Н), 4.58 (ά, 1=10.4 Гц, 1Н), 4.50 - 4.34 (т, 5Н), 3.90 (άά, 1=11.1, 3.2 Гц, 1Н),
3.70 (άά, 1=10.5, 8.7 Гц, 1Н), 2.74 - 2.54 (т, 2Н), 2.40 -2.24 (т, 2Н), 1.96 - 1.03 (т, 24Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.72 (1, 1=11.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 796.7 (М++1).
Получение соединений 5256 и 5257.
- 147 022624
Соединения 5256 и 5257 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5256: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-Г|изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат; МС: МС т/ζ 804.5 (М++1).
Соединение 5257: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-1]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-Й6) δ ррт 11.20 (Ьг. з., 1Н), 9.03 (Ьг. з., 1Н), 8.17 (Й, 1=5.8 Гц, 1Н), 8.06 (Й, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.71 (Й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.41 (Й, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.15 (Й, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.85 (Ьг. з., 1Н), 5.61 5.46 (т, 1Н), 5.10 - 4.98 (т, 1Н), 4.65 (Й, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.58 - 4.45 (т, 1Н), 3.88 (йй, 1=11.6, 3.1 Гц, 1Н), 3.62 (йй, 1=10.4, 8.2 Гц, 1Н), 2.98 - 2.88 (т, 1Н), 2.72 -2.60 (т, 2Н), 2.40 - 2.24 (т, 2Н), 1.95 - 1.85 (т, 1Н), 1.84 - 1.75 (т, 1Н), 1.73 - 1.65 (т, 1Н), 1.64 - 1.52 (т, 2Н), 1.49-1.31 (т, 2Н), 1.23 - 0.83 (т, 20Н), 0.72 (ί, 1=12.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 804.6 (М++1).
Получение соединений 5258 и 5259.
Соединения 5258 и 5259 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5258: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 836.6 (М++1).
Соединение 5259: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-Й6) δ ррт 11.18 (Ьг. з., 1Н), 9.01 (Ьг. з., 1Н), 7.98 (Й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.82 (Й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.63 (Й, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.38 (Й, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.12 (Й, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. з., 1Н), 5.59 5.48 (т, 1Н), 5.11 - 5.00 (т, 1Н), 4.61 - 4.30 (т, 6Н), 3.89 (йй, 1=11.3, 3.1 Гц, 1Н), 3.69 (йй, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.95 - 2.87 (т, 1Н), 2.71 - 2.57 (т, 2Н), 2.31 (ййй, 1=13.7, 10.2, 3.8 Гц, 2Н), 1.95 - 1.79 (т, 2Н), 1.75 1.67 (т, 1Н), 1.65 - 1.53 (т, 2Н), 1.47 - 0.84 (т, 19Н), 0.74 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 836.6 (М++1).
Получение соединения 5260.
Соединение 5260 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5260: 1,1,1-трифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 850.7 (М++1).
- 148 022624
Получение соединения 5261 и 5262.
Соединения 5261 и 5262 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5261: 3-(трифторметил)пентан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,’3аЗ,’4аК,’6аЗ,2)-’4а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 864.7 (М++1).
Соединение 5262: 3-(трифторметил)пентан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,’3аЗ,’4аК,’6аЗ,2)-’4а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1’ ,’3а,’4,’4а,’5,’6,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
’Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-^) δ ррт 11.18 (Ьг. з., 1Η), 9.03 (Ьг. з., 1Η), 7.97 (ά, 1=6.1 Гц, 1Η), 7.86 (ά, 1=7.9 Гц, 1Η), 7.59 (ά, 1=9.2 Гц, 1Η), 7.38 (ά, 1=6.1 Гц, 1Η), 7.12 (ά, 1=8.9 Гц, 1Η), 5.80 (Ьг. з., 1Η), 5.625.47 (т, 1Η), 5.15 - 4.98 (т, 1Η), 4.58 - 4.34 (т, 6Η), 3.93 (άά, 1=11.1, 3.4 Гц, 1Η), 3.74 (άά, 1=10.7, 8.5 Гц, 1Η), 2.96 - 2.87 (т, 1Η), 2.73 - 2.57 (т, 2Η), 2.37 - 2.25 (т, 2Η), 1.95 - 0.86 (т, 22Η), 0.77 (ΐ, 1=7.5 Гц, 4Н), 0.60 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 864.6 (М++1).
Получение соединений 5263 и 5264.
Соединения 5263 и 5264 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5263: (1К,3г,5З)-бицикло[3.’.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,’3аЗ,’4аК,’6аЗ,2)-’4а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[’,4]диоксино[2,3-Р]изохинолин-7-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1’ ,’3а,’4,’4а,’5,’6,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 806.7 (М++1).
Соединение 5264: (1К,3г,5З)-бицикло[3.’.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,’3аЗ,’4аК,’6аЗ,2)-’4а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[’,4]диоксино[2,3-Р]изохинолин-7-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1’ ,’3а,’4,’4а,’5,’6,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМСОМ6) δ ррт 11.18 (Ьг. з., 1Η), 8.95 (Ьг. з., 1Η), 7.97 (ά, 1=6.1 Гц, 1Η), 7.64 (ά, 1=9.2 Гц, 1Η), 7.43 - 7.35 (т, 2Η), 7.14 (ά, 1=8.9 Гц, 1Η), 5.82 (Ьг. з., 1Η), 5.59 - 5.45 (т, 1Η), 5.18 - 4.99 (т, 1Η), 4.64 (ΐ, 1=6.7 Гц, 1Η), 4.52 - 4.33 (т, 6Η), 3.9’ (άά, 1=11.3, 3.4 Гц, 1Η), 3.75 (άά, 1=10.5, 9.0 Гц, 1Η), 2.96 -2.85 (т, 1Η), 2.72 - 2.54 (т, 2Η), 2.37 - 2.2’ (т, 2Η), 2.0’ - 1.89 (т, 2Η), 1.87 - 1.76 (т, 2Η), 1.75 - 0.82 (т, 20Н), 0.7’ (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Η), 0.40 - 0.3’ (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 806.7 (М++1).
Получение соединений 5265 и 5266.
- 149 022624
Соединения 5265 и 5266 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5265: 3-метилпентан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 810.7 (М++1).
Соединение 5266: 3-метилпентан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО^6) δ ррт 11.19 (Ьг. δ., 1Н), 8.99 (Ьг. δ., 1Н), 7.96 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.63 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.38 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.17 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.59 5.47 (т, 1Н), 5.13 - 4.97 (т, 1Н), 4.54 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.48 - 4.33 (т, 5Н), 3.90 (άά, 1=11.3, 3.4 Гц, 1Н),
3.72 (άά, 1=10.4, 8.9 Гц, 1Н), 2.94 - 2.85 (т, 1Н), 2.73 -2.55 (т, 2Н), 2.37 - 2.23 (т, 2Н), 1.97 - 1.78 (т, 2Н), 1.76 - 1.65 (т, 1Н), 1.65 - 0.83 (т, 22Н), 0.78 - 0.59 (т, 7Н); МС: МС т/ζ 810.7 (М++1).
Получение соединения 5267 и 5268.
Соединения 5267 и 5268 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5267: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-£]изохинолин-6-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 858.7 (М++1).
Соединение 5268: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-£]изохинолин-6-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.19 (Ьг. δ., 1Н), 9.05 (Ьг. δ., 1Н), 8.18 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 8.05 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.76 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.42 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 5.85 (Ьг. δ., 1Н), 5.60-5.46 (т, 1Н), 5.13 - 4.99 (т, 1Н), 4.63 - 4.48 (т, 2Н), 3.89 (άά, 1=11.3, 3.1 Гц, 1Н), 3.64 (άά, 1=10.5, 7.8 Гц, 1Н), 2.91 (δ, 1Н), 2.71 - 2.58 (т, 2Н), 2.43 - 2.21 (т, 2Н), 1.95 - 0.90 (т, 21Н), 0.88 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.74 (ί, 1=12.1 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 858.7 (М++1).
Получение соединения 5269 и 5270.
Соединения 5269 и 5270 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5269: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-£]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 844.6 (М++1).
- 150 022624
Соединение 5270: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-1]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.20 (Ьг. δ., 1Н), 9.04 (Ьг. δ., 1Н), 8.16 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 8.06 7.98 (т, 2Н), 7.70 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.42 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 5.85 (Ьг. δ., 1Н), 5.59 - 5.47 (т, 1Н), 5.12 - 5.00 (т, 1Н), 4.65 - 4.49 (т, 2Н), 4.31 (цит, 1=6.8 Гц, 1Н), 3.90 (άά, 1=11.3, 3.1 Гц, 1Н), 3.69 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.99 - 2.89 (т, 1Н), 2.70 - 2.60 (т, 2Н), 2.41 - 2.32 (т, 1Н), 2.32 - 2.19 (т, 1Н), 1.99 - 1.77 (т, 2Н), 1.71-1.52 (т, 3Н), 1.48-1.31 (т, 2Н), 1.21 - 0.95 (т, 8Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.87 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.74 (ί, 1=11.9 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 844.6 (М++1).
Получение соединений 5271 и 5272.
Соединения 5271 и 5272 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5271: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-1]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 816.7 (М++1).
Соединение 5272: (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-1]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.20 (Ьг. δ., 1Н), 9.00 (Ьг. δ., 1Н), 8.16 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.46 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.42 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 5.86 (Ьг. δ., 1Н), 5.59-5.45 (т, 1Н), 5.14 - 4.95 (т, 1Н), 4.59 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.52 (ί, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.90 (άά, 1=11.3, 3.1 Гц, 1Н), 3.68 (άά, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 3.30 - 3.12 (т, 2Н), 2.98 - 2.87 (т, 1Н), 2.72 - 2.57 (т, 2Н), 2.40 - 2.31 (т, 1Н), 2.31 - 2.20 (т, 1Н), 1.97 - 1.87 (т, 1Н), 1.87 - 1.76 (т, 1Н), 1.73-1.51 (т, 3Н), 1.48 - 1.30 (т, 2Н), 1.22 - 0.77 (т, 14Н), 0.73 (ί, 1=12.1 Гц, 1Н), 0.23 - 0.04 (т, 4Н);
МС: МС т/ζ 816.7 (М++1).
Получение соединений 5273 и 5274.
Соединения 5273 и 5274 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5273: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-1]изохинолин-6-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 828.6 (М++1).
Соединение 5274: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-1]изохинолин-6-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.19 (Ьг. δ., 1Н), 8.98 (Ьг. δ., 1Н), 8.16 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.78 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.43 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.36 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.87(Ьг. δ., 1Н), 5.57-5.47 (т, 1Н), 5.12-4.99 (т, 1Н), 4.58 - 4.42 (т, 3Н), 3.91 (άά, 1=11.3, 3.1 Гц, 1Н), 3.69 (άά, 1=10.7, 8.5 Гц, 1Н),
- 151 022624
2.91 (з, 1Н), 2.72 - 2.59 (т, 2Н), 2.41 - 2.21 (т, 2Н), 2.00 - 1.75 (т, 3Н), 1.72 - 0.87 (т, 18Н), 0.85 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.72 (1, 1=11.7 Гц, 1Н), 0.38 - 0.24 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 828.5 (М++1).
Получение соединений 5275 и 5276.
Соединения 5275 и 5276 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5275: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-^изохинолин-7-ил)окси)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 795.6 (М++1).
Соединение 5276: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-^изохинолин-7-ил)окси)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-Т.) δ ррт 11.19 (Ъг. з., 1Н), 8.97 (Ъг. з., 1Н), 7.81 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.62 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.24 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.17 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.05 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.78 (Ъг. з., 1Н), 5.59 5.45 (т, 1Н), 5.13 - 4.99 (т, 1Н), 4.53 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.45 - 4.33 (т, 3Н), 3.88 (άά, 1=11.3, 3.4 Гц, 1Н),
3.73 (άά, 1=9.9, 9.0 Гц, 1Н), 3.43 - 3.38 (т, 2Н), 2.98 (з, 3Н), 2.95 - 2.88 (т, 1Н), 2.73 - 2.64 (т, 1Н), 2.62 2.54 (т, 1Н), 2.36 - 2.22 (т, 2Н), 1.98 - 0.95 (т, 21Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.72 (1, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 795.6 (М++1).
Получение соединений 5277 и 5278.
Соединения 5277 и 5278 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5277: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-^изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 849.6 (М++1).
Соединение 5278: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-^изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
Ή ЯМР (500 МГц, ВМСО-ф>) δ ррт 11.19 (Ъг. з., 1Н), 9.00 (Ъг. з., 1Н), 7.85 - 7.77 (т, 2Н), 7.59 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.08 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.79 (Ъг. з., 1Н), 5.58 - 5.44 (т, 1Н), 5.17 - 5.02 (т, 1Н), 4.51 - 4.43 (т, 2Н), 4.42 - 4.30 (т, 2Н), 3.88 (άά, 1=11.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.71 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 3.46 - 3.37 (т, 2Н), 2.98 (з, 3Н), 2.94 - 2.86 (т, 1Н), 2.72 - 2.54 (т, 2Н), 2.36 - 2.23 (т, 2Н), 1.95 - 1.80 (т, 2Н), 1.77 - 1.67 (т, 1Н), 1.63 - 0.96 (т, 15Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.72 (1, 1=12.5 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 849.5 (М++1).
Получение соединения 5279 и 5280.
- 152 022624
Соединения 5279 и 5280 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5279:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат
МС: МС т/ζ 855.6 (М++1).
Соединение 5280:
1,1,1,3,3,3 -гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К, 13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-сЦ) δ ррт 11.19 (Ьг. δ., 1Н), 9.01 (Ьг. δ., 1Н), 7.85 - 7.77 (т, 2Н), 7.59 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.08 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.79 (Ьг. δ., 1Н), 5.61 - 5.48 (т, 1Н), 5.11 - 4.99 (т, 1Н), 4.51 -4.43 (т, 2Н), 4.42 - 4.31 (т, 2Н), 3.88 (άά, 1=11.3, 3.4 Гц, 1Н), 3.71 (άά, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н),
3.47 -3.37 (т, 2Н), 2.98 (δ, 3Н), 2.91 (δ, 1Н), 2.73 - 2.55 (т, 2Н), 2.36 - 2.20 (т, 2Н), 1.94 - 1.78 (т, 2н), 1.76-1.67 (т, 1Н), 1.64 - 0.95 (т, 9Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.73 (1, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 855.6 (М++1).
Получение соединений 5281 и 5282.
Соединения 5281 и 5282 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5281: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,31]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[ 1 ,2-а] [ 1 ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 845.6 (М++1).
Соединение 5282: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,7)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,31]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[ 1 ,2-а] [ 1 ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-сЦ) δ ррт 11.19 (Ьг. δ., 1Н), 8.98 (Ьг. δ., 1Н), 7.82 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.60 (т, 2Н), 7.25 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.07 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.79 (т 1Н), 5.52 (т 1Н), 5.06 (т, 1Н), 4.46 (ά, 1=7.9 Гц, 2Н), 4.42 - 4.23 (т, 2Н), 3.99 - 3.81 (т, 1Н), 3.72 (άά, 1=10.5, 8.7 Гц, 1Н), 3.40 (т, 2Н), 2.90 - 2.35(т, 3Н), 2.32 - 2.24 (т, 2Н), 1.97 - 1.07 (т, 24Н), 0.97 - 0.80 (т, 6Н), 0.73 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 845.6 (М++1).
Получение соединений 5283 и 5284.
- 153 022624
Соединения 5283 и 5284 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5283: (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-П-(циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазацикло пентадецин-14 а-карбоксамид.
МС: МС т/ζ 794.7 (М++1).
Соединение 5284: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-П-(циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) δ ррт 7.82 - 7.66 (т, 2Н), 7.32 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.00 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.44 (ΐά, 1=10.1, 5.6 Гц, 1Н), 5.06 (ΐ, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.71 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.55 (άά, 1=9.8, 7.3 Гц, 1Н), 4.45 - 4.33 (т, 2Н), 4.09 - 3.95 (т, 2Н), 3.41 (άά, 1=5.0, 3.5 Гц, 2Н), 2.94 - 2.84 (т, 3Н),
2.74 - 2.54 (т, 2Н), 2.47 - 2.25 (т, 2Н), 1.96 (δ, 3Н), 1.83 - 1.65 (т, 4Н), 1.48 (άά, 1=9.5, 5.5 Гц, 1Н), 1.35 1.21 (т, 3Н), 1.17 (δ, 9Н), 1.14 - 1.01 (т, 3Н), 0.96 (т, 6Н), 0.80 (ΐ, 1=11.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 794.7 (М++1).
Получение соединений 5285 и 5286.
Соединения 5285 и 5286 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5285: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3£]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат;
МС: МС т/ζ 801.7 (М++1).
Соединение 5286: 1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3£]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.19 (Ьг. δ., 1Н), 8.96 (Ьг. δ., 1Н), 7.81 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.62 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.24 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.13 (Ьг. δ., 1Н), 7.05 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.78 (т, 1Н), 5.49 (т, 1Н), 5.06 (т, 1Н), 4.49 (т, 1Н), 4.42 - 4.34 (т, 3Н), 3.98 - 3.82 (т, 1Н), 3.79 - 3.63 (т, 1Н), 2.98 9δ, 3Н), 2.92 - 2.83 (т, 2Н), 2.38 - 2.20 (т, 2Н), 1.99 - 1.10 (т, 18 Н), 1.01 - 0.82 (т, 6Н), 0.76 - 0.63 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 801.7 (м++1).
Получение соединений 5287 и 5288.
Соединения 5287 и 5288 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5287:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3£]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат
МС: МС т/ζ 804.7 (М++1).
- 154 022624
Соединение 5288:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.18 (Ьг. к., 1Н), 8.96 (Ьг. к., 1Н), 7.81 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.62 (й, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.24 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.13 (Ьг. к., 1Н), 7.05 (й, 1=9.2 Гц, 1н), 5.78 (к 1Н), 5.48 (т, 1Н), 5.09 (т, 1Н), 4.49 (т, 1Н), 4.44 - 4.30 (т, 3Н), 4.01 - 3.83 (т, 2Н), 3.78 - 3.67 (т, 1Н), 3.40 (й, 1=2.7 Гц, 2Н), 2.98 (к, 3Н), 2.38 - 2.22 (т, 2Н), 1.92-1.05 (т, 14 Н) , 0.99 - 0.80 (т, 6Н), 0.80 - 0.64 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 804.7 (М++1).
Получение соединений 5289 и 5290.
Соединения 5289 и 5290 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5289: (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-К-(циклопропилсульфонил)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
МС: МС т/ζ 842.7 (М++1).
Соединение 5290: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-К-(циклопропилсульфонил)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.18 (Ьг. к., 1Н), 8.96 (Ьг. к., 1Н), 8.27 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.82 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.72 - 7.65 (т, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.52 (й, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.25 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 6.91 (й, 1=8.9 Гц, 1Н), 6.69 - 6.60 (т, 1=9.2 Гц, 2Н), 5.79 (Ьг. к., 1н), 5.49 (т, 1Н), 4.68 (т, 1Н), 4.45 - 4.25 (т, 4Н), 3.97 (йй, 1=11.0, 3.7 Гц, 1Н), 3.41 (т, 2Н), 3.03 - 2.89 (т, 10Н), 2.37 - 2.23 (т, 2Н), 2.17 - 2.08 (т, 1Н), 1.99 (т, 1Н), 1.80 (т, 1Н), 1.49 - 1.25 (т, 9Н), 0.95 (т, 9Н), 0.87 - 0.74 (т, 1Н) МС: МС т/ζ 842.7 (М++1).
Получение соединений 5291 и 5292.
Соединения 5291 и 5292 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5291: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 819.6 (М++1).
Соединение 5292: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,31]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 11.18 (Ьг. к., 1Н), 8.96 (Ьг. к., 1Н), 7.81 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.59 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 7.26 (й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.12 (й, 1=92 Гц, 1Н), 5.79 (Ьг. к., 1Н), 5.50 (т, 1Н), 5.08 (т, 1Н), 4.68 (1, 1=6.9 Гц, 1Н), 4.48 - 4.32 (т, 4Н), 3.97 - 3.86 (т, 2Н), 3.77 (1, 1=9.8 Гц, 1Н), 3.41 (т, 2Н), 2.99 (к, 3Н), 2.95-2.28 (т, 3Н), 2.34 - 2.22 (т, 2Н), 2.03 - 1.89 (т, 2Н), 1.89 - 1.77 (т, 2Н), 1.59-1.14 (т, 13Н), 0.94-0.85 (т, 6Н), 0.72 (т, 1Н), 0.42 - 0.28 (т, 2Н);
- 155 022624
МС: МС т/ζ 819.6 (М++1). Получение соединений 5293 и 5294.
Соединения 5293 и 5294 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5293: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Т]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 809.5 (М++1).
Соединение 5294: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Т]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, 1)МСО-06) δ ррт 11.05 (Ьг. з., 1Н), 9.09 (Ьг. з., 1Н), 7.81 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.62 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.24 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.17 (Ьг. з., 1Н), 7.06 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.79 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (т, 1Н), 4.97 (т, 1Н), 4.52-4.37 (т, 4Н), 3.97 - 3.85 (т, 1Н), 3.73 (ΐ, 1=9.5 Гц, 1Н), 3.40 (т, 2Н), 2.98 (з, 3Н), 2.952.28 (т, 3Н), 2.41 - 2.24 (т, 2Н), 1.92 - 1.09 (т, 23Н), 0.97 - 0.85 (т, 6Н), 0.73 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 809.5 (М++1).
Получение соединений 5295 и 5296.
Соединения 5295 и 5296 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5295: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Т]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 863.5 (М++1).
Соединение 5296: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Т]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Ή ЯМР (500 МГц, 1)МСО-06) δ ррт 11.05 (Ьг. з., 1Н), 9.14 (Ьг. з., 1Н), 7.82 (т, 2Н), 7.59 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. з., 1Н), 5.53 (т, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.50-4.34 (т, 4Н), 3.92 - 3.84 (т, 1Н), 3.70 (ΐ, 1Н), 3.52 - 3.38 (т, 2Н), 2.98 (з, 3Н), 2.95-2.28 (т, 3Н), 2.38 - 2.23 (т, 2Н), 1.94 - 1.24 (т, 17Н), 1.10 (з, 3Н), 0.95 - 0.86 (т, 6Н), 0.74 (Ьг. з., 1Н);
МС: МС т/ζ 863.5 (М++1).
Получение соединения 5297 и 5298.
- 156 022624
Соединения 5297 и 5298 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5297:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-:!]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 869.7 (М++1).
Соединение 5298: МС:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-:!]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-66) δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.15 (Ьг. δ., 1Н), 7.82 (ά, 1=6.1 Гц, 2Н), 7.68 7.53 (т, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.13 - 7.04 (т, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (т, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.50 (т, 2Н), 4.44 - 4.30 (т, 2Н), 3.99 - 3.85 (т, 1Н), 3.70 (άά, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 3.43 (т, 1Н), 2.98 (δ, 3Н), 2.95-2.28 (т, 3Н), 2.35 - 2.18 (т, 2Н), 2.01 - 1.25 (т, 15Н), 0.99 - 0.81 (т, 6Н), 0.74 (т, 1Н); МС т/ζ 869.7 (М++1).
Получение соединений 5299 и 5300.
Соединения 5299 и 5300 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5299: (1К,3г,53)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,63,7К,93,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-:!]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 833.6 (М++1).
Соединение 5300: (1К,3г,53)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-:!]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-66) δ ррт 11.05 (Ьг. δ., 1Н), 9.15 (Ьг. δ., 1Н), 7.81 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.59 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.38 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.26 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.12 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.49 (т, 1Н), 5.01 (т, 1Н), 4.66 (ΐ, 1=6.9 Гц, 1Н), 4.48 - 4.28 (т, 4Н), 3.98 - 3.86 (т, 1Н), 3.81-3.69 (т, 1Н), 3.48 -3.39 (т, 2Н), 2.99 (δ, 3Н), 2.95-2.28 (т, 3Н), 2.34 - 2.23 (т, 2Н), 2.03 - 1.13 (т, 20Н), 0.92 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.86 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.73 (т, 1Н), 0.41 - 0.25 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 833.6 (М++1).
Получение соединений 5301 и 5302.
- 157 022624
Соединения 5301 и 5302 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5301: (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7,9-диметил-2-((4метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-Н-((1-метилциклопропил)сульфонил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид;
МС: МС т/ζ 808.6 (М++1).
Соединение 5302: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7,9-диметил-2-((4метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-Н-((1-метилциклопропил)сульфонил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид;
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.04 (Ьг. δ., 1Н), 9.07 (Ьг. δ., 1Н), 7.81 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.63 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.04 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.97 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.59 (δ, 1Н), 5.52 (ά, 1=5.2 Гц, 1Н), 4.98 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.51 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.46 - 4.28 (т, 3Н), 3.99 - 3.75 (т, 2Н), 3.41 (ά, 1=4.0 Гц, 2Н), 2.98 (δ, 3Н), 2.77 - 2.66 (т, 1Н), 2.56 (т, 2Н), 2.36 (т, 1Н), 2.32 - 2.20 (т, 1Н), 2.00 - 1.85 (т, 1Н), 1.79 - 1.07 (т, 12Н), 1.08 (δ, 9Н), 0.92 (т, 7Н), 0.74 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 808.6 (М++1).
Получение соединений 5303 и 5304.
Соединения 5303 и 5304 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5303: (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-7,9-диметил-2((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-Н-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
МС: МС т/ζ 856.6 (М++1).
Соединение 5304: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-7,9-диметил-2((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-Н-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-ά/) δ ррт 7.73 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.60 - 7.48 (т, 3Н), 7.38 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 6.80 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 6.67 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 5.83 (Ьг. δ., 1Н), 5.59 (т, 1Н), 5.00 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.58 (άά, 1=9.6, 7.5 Гц, 1Н), 4.48 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.39 (т, 2Н), 4.09 (άά, 1=11.6, 3.4 Гц, 1Н), 3.43 (ί, 1=4.1 Гц, 2Н), 3.04 - 2.92 (т, 10Н), 2.79 - 2.69 (т, 2Н), 2.47 -2.31 (т, 2Н), 2.19 - 2.08 (т, 1Н), 2.05 - 1.94 (т, 1Н), 1.86 - 1.70 (т, 2Н), 1.69 - 1.60 (т, 1Н), 1.56 - 1.38 (т, 8Н), 1.28 - 1.17 (т, 1Н), 1.01 (ά, 1=6.7 Гц, 6Н), 0.93 - 0.84 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 856.6 (М++1).
Получение соединений 5305 и 5306.
Соединения 5305 и 5306 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5305: №-((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н[ 1,4]оксазино [2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-№,№-диметилоксаламид.
МС: МС т/ζ 808.6 (М++1).
Соединение 5306: №-((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н[ 1,4]оксазино [2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16- 158 022624 диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-Ы2,Ы2-диметилоксаламид.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО δ ррт 11.00 (Ьг. δ., 1Н), 9.10 (Ьг. δ., 1Н), 8.99 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.26 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (т, 1Н), 5.01 (т, 1Н), 4.52 - 4.29 (т, 4Н), 4.20 - 4.09 (т, 1Н), 4.04 (άά, 1=11.3, 3.4 Гц, 1Н), 3.92 (δ, 1Н), 3.45 3.40 (т, 2Н), 3.00 (δ, 3Н), 2.78 (δ, 3Н), 2.75 - 2.55 (т, 2Н), 2.67 (δ, 3Н), 2.32 (т, 2Н), 1.92 (т, 2Н), 1.75 1.17 (т, 12 Н), 0.92 (άά, 1=17.7, 6.7 Гц, 6Н), 0.80 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 808.6 (М++1).
Получение соединений 5307 и 5308.
Соединения 5307 и 5308 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5307: трет-бутил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1:]изохинолин-7-ил)окси)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 809.5 (М++1).
Соединение 5308: трет-бутил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1:]изохинолин-7-ил)окси)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.18 (δ, 1Н), 8.97 (Ьг. δ., 1Н), 7.82 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.60 (ά,
1=9.2 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.18 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.06 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.79 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (ά,
1=4.9 Гц, 1Н), 5.10 - 4.98 (т, 1Н), 4.55 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.45 - 4.34 (т, 3Н), 4.01 - 3.84 (т, 2Н), 3.40 (ά,
1=2.4 Гц, 2Н), 2.98 (δ, 3Н), 2.95 - 2.88 (т, 1Н), 2.75 - 2.63 (т, 1Н), 2.63 - 2.55 (т, 1Н), 2.36 - 2.22 (т, 2Н),
1.92 (т, 2Н), 1.60 - 1.38 (т, 7Н), 1.18 (δ, 9Н), 1.06 - 0.93 (т, 9Н), 0.74 (т, 3Н);
МС т/ζ 809.5 (М++1).
Получение соединений 5309 и 5310.
Соединения 5309 и 5310 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5309: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3£|изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 863.5 (М++1).
Соединение 5310: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3£]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,П,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) δ ррт 11.18 (δ, 1Н), 8.97 (Ьг. δ., 1Н), 7.83 (ά, 1=6.1 Гц, 2Н), 7.58 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.07 (Ьг. δ., 1Н), 4.48 (ά, 1=9.8 Гц, 2Н), 4.43 - 4.30 (т, 2Н), 3.98 - 3.83 (т, 2Н), 3.46 - 3.38 (т, 1Н), 2.98 (δ, 3Н), 2.90 (δ, 1Н), 2.65-2.59 (т, 2Н), 2.36 - 2.20 (т, 2Н), 2.03 - 1.88 (т, 2Н), 1.69 - 0.92 (т, 23Н), 0.73 (т, 3Н);
МС т/ζ 863.5 (М++1).
- 159 022624
Получение соединений 5311 и 5312.
Соединения 5311 и 5312 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5311:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 869.6 (М++1).
Соединение 5312:
1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)- 14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ф) δ ррт 11.19 (з, 1Н), 9.01 (Ьг. з., 1Н), 7.83 (ά, 1=5.8 Гц, 2Н), 7.57 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. з., 1Н), 5.53 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 5.06 (1, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.55 -4.42 (т, 2Н), 4.42 - 4.30 (т, 2Н), 3.94 - 3.84 (т, 2Н), 3.46 - 3.37 (т, 2Н), 2.98 (з, 3Н), 2.93 -2.86 (т, 1Н), 2.72 - 2.57 (т, 2Н), 2.35 - 2.23 (т, 2Н), 2.01 - 1.85 (т, 2Н), 1.60 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 1.55 (т, 1Н), 1.52 - 1.29 (т, 5Н), 1.25 - 1.05 (т, 3Н), 1.05 - 0.88 (т, 6Н), 0.73 (1, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 869.6 (М++1).
Получение соединений 5313 и 5314.
Соединения 5313 и 5314 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5313: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 833.5 (М++1).
Соединение 5314: (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ δ ррт 11.18 (Ьг. з., 1Н), 8.95 (Ьг. з., 1Н), 7.82 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.58 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.39 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.26 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.12 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. з., 1Н), 5.51 (Ьг. з., 1Н), 5.08 (Ьг. з., 1Н), 4.66 (1, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.51 - 4.31 (т, 4Н), 4.06 - 3.83 (т, 2Н), 3.46 - 3.38 (т, 2Н),
2.99 (з, 3Н), 2.90 (т, 1Н), 2.75-2.57 (т, 2Н), 2.29 (т, 2Н), 2.03 - 1.87 (т, 3Н), 1.82 - 1.74 (т, 1Н), 1.58-0.92 (т, 20Н), 0.73 (1, 1=7.5 Гц, 3Н), 0.42 - 0.31 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 833.5 (М++1).
Получение соединений 5315 и 5316.
- 160 022624
Соединения 5315 и 5316 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5315: (2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-П-(циклопропилсульфонил)-7 -этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н- [ 1,4]оксазино [2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин- 1 4а-карбоксамид.
МС: МС т/ζ 808.5 (М++1).
Соединение 5316: (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-П-(циклопропилсульфонил)-7 -этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н- [ 1,4]оксазино [2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин- 14а-карбоксамид.
’Η ЯМР (500 МГц, ЭМСОМ6) δ ррт 11.17 (Ьг. з., 1Η), 8.91 (Ьг. з., 1Η), 7.81 (ά, 1=6.1 Гц, 1Η), 7.62 (ά, 1=9.2 Гц, 1Η), 7.25 (ά, 1=6.4 Гц, 1Η), 7.04 (ά, 1=9.2 Гц, 1Η), 5.95 (ά, 1=9.5 Гц, 1Η), 5.79 (Ьг. з., 1Η), 5.60 (з, 1Η), 5.49 (Ьг. з., 1Η), 5.09 (Ьг. з., 1Η), 4.52 (ά, 1=9.5 Гц, 1Η), 4.45 - 4.30 (т, 3Η), 4.09 (ΐ, 1=10.2 Гц, 1Η), 3.96 - 3.84 (т, 1Η), 3.43 - 3.38 (т, 2Η), 2.98 (з, 3Η), 2.92 - 2.84 (т, 1Η), 2.56 (т, 2Η), 2.35 - 2.19 (т, 2Η), 1.96 1.84 (т, 1Η), 1.78 - 1.70 (т, 1Η), 1.57-0.92 (т, 25Η), 0.79 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 808.5 (М++1).
Получение соединений 5317 и 5318.
Соединения 5317 и 5318 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5317: П1-((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-П2,П2-диметилоксаламид
МС: МС т/ζ 808.5 (М++1).
Соединение 5318: N1 -((2К,6З,7К,9К, 13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7 этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-№,№-диметилоксаламид ’Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-άβ) δ ррт 11.15 (Ьг. з., 1Η), 9.08 - 8.88 (т, 2Η), 7.82 (ά, 1=6.1 Гц, 1Η), 7.53 (ά, 1=8.9 Гц, 1Η), 7.26 (ά, 1=6.1 Гц, 1Η), 7.15 (ά, 1=9.2 Гц, 1Η), 5.83 (Ьг. з., 1Η), 5.60 - 5.45 (т, 1Η), 5.09 (ΐ, 7=9.8 Гц, 1Η), 4.51 - 4.28 (т, 5Н), 4.02 (άά, 1=11.4, 3.8 Гц, 1Η), 3.42 (άά, 1=5.0, 3.2 Гц, 2Н), 3.00 (з, 3Н), 2.91 (ά, 1=4.9 Гц, 1Η), 2.79 (з, 3Н), 2.70 (з, 3Н), 2.6’ (άά, 1=13.6, 6.9 Гц, 1Η), 2.39 - 2.24 (т, 2Η), 2.06 (I, 1=10.5 Гц, 1Η), 2.00 - 1.86 (т, 1Η), 1.65 - 1.38 (т, 7Η), 1.18 - 0.94 (т, 10Н), 0.76 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 808.5 (М++1).
Получение соединений 5319 и 5320.
Соединения 5319 и 5320 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
- 161 022624
Соединение 5319: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-14а(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 881.6 (М++1).
Соединение 5320: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-14а(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-Й6) δ ррт 11.28 (з, 1Н), 9.06 (Ьг. з., 1Н), 7.82 (Й, 1=6.1 Гц, 2Н), 7.59 (Й, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.25 (Й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.08 (Й, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.79 (Ьг. з., 1Н), 5.51 (т, 1Н), 4.99 (ί, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.87-4.58 (т, 2Н), 4.49 (Й, 1=11.6 Гц, 2Н), 4.44 - 4.31 (т, 2Н), 3.94 - 3.85 (т, 1Н), 3.71 (йй, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 3.40 (т, 2Н), 2.98 (з, 3Н), 2.72 - 2.62 (т, 2Н), 2.36 - 2.23 (т, 2Н), 1.85 (т, 2Н), 1.69 (т, 1Н), 1.53 (т, 4Н), 1.39 (т, 5Н), 1.25 (т, 3Н), 1.15 (з, 3Н), 0.98 - 0.84 (т, 6Н), 0.80 - 0.70 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 881.6 (М++1).
Получение соединения 5321.
Соединение 5321 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5321: МС: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро[ 1,4]диоксино [2,3-ί] изохинолин-7-ил)окси)- 14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил) 7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-Й6) δ ррт 11.28 (з, 1Н), 9.03 (з, 1Н), 7.97 (Й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.66 (Й, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.38 (Й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.18 (Й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.08 (Й, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. з., 1Н), 5.59 - 5.44 (т, 1Н), 5.01 - 4.75 (т, 2Н), 4.59 (Й, 1=8.2 Гц, 1Н), 4.52 - 4.31 (т, 6Н), 3.98 - 3.83 (т, 2Н), 3.71 (йй, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.71 - 2.56 (т, 2Н), 2.37 - 2.24 (т, 2Н), 1.92 - 1.67 (т, 2Н), 1.59 - 1.08 (т, 18Н), 0.96 - 0.81 (т, 6Н), 0.73 (ί, 1=12.5 Гц, 1Н); МС т/ζ 814.4 (М++1).
Получение соединений 5322 и 5323.
Соединения 5322 и 5323 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5322: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 868.4 (М++1).
Соединение 5323: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-Й6) δ ррт 11.28 (з, 1Н), 9.06 (з, 1Н), 7.98 (Й, 1=6.1 Гц, 2Н), 7.63 (Й, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.38 (Й, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.13 (Й, 7=8.9 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. з., 1Н), 5.59 - 5.40 (т, 1Н), 4.99 (ί, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.86-4.76 (т, 1Н), 4.64 - 4.30 (т, 7Н), 3.94 - 3.87 (т, 1Н), 3.70 (йй, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.69 - 2.56 (т, 2Н), 2.38 - 2.25 (т, 2Н), 1.96 - 1.77 (т, 2Н), 1.74 - 1.64 (т, 1Н), 1.53 (т, 4Н), 1.46 - 1.31 (т, 6Н), 1.30 -1.19
- 162 022624 (т, 2Н), 1.12 (δ, 3Н), 0.98 - 0.87 (т, 6Н), 0.75 (ί, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 868.4 (М++1).
Получение соединения 5324.
Соединение 5324 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5324: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,31]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО δ ррт 11.28 (Ьг. δ., 1Н), 9.04 (Ьг. δ., 1Н), 7.82 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.60 (ά, 1=9.2 Гц, 2Н), 7.25 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.07 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.51 (Ьг. δ., 1Н), 5.00 (ί, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.87-4.60 (т, 2Н), 4.48 - 4.36 (т, 5Н), 3.95 - 3.86 (т, 1Н), 3.73 (άά, 1=10.7, 8.5 Гц, 1Н), 3.40 (т, 1Н), 2.98 (δ, 3Н), 2.69-2.59(т, 2Н), 2.37 - 2.21 (т, 2Н), 1.97 - 1.16 (т, 18Н), 1.08 (δ, 3Н), 0.98 - 0.87 (т, 6Н), 0.75 (ί, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 877.4 (М++1).
Получение соединений 5325 и 5326.
Соединения 5325 и 5326 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5325: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-9метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 877.5 (М++1).
Соединение 5326: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-9метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) δ ррт 11.04 (Ьг. δ., 1Н), 9.14 (Ьг. δ., 1Н), 7.93 - 7.77 (т, 2Н), 7.57 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.25 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.58 - 4.43 (т, 2Н), 4.43 - 4.23 (т, 2Н), 3.99 - 3.80 (т, 2Н), 3.46 - 3.37 (т, 2Н), 2.98 (δ, 3Н), 2.75 - 2.65 (т, 1Н), 2.60 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 2.40 - 2.24 (т, 2Н), 2.04 - 1.86 (т, 2Н), 1.62 (т, 1Н), 1.56 - 0.82 (т, 24Н), 0.73 (ί, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 877.5 (М++1).
Получение соединений 5327 и 5328.
Соединение 5328
Соединение 5327
Соединения 5327 и 5328 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
- 163 022624
Соединение 5327: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-9-метил2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н- [ 1,4] оксазино [2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 873.5 (М++1).
Соединение 5328: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-9-метил2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н- [ 1,4] оксазино [2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, БМСО-б6) δ ррт 11.04 (Ьг. δ., 1Н), 9.11 (Ьг. δ., 1Н), 7.82 (б, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.69 7.51 (т, 2Н), 7.25 (б, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.08 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (т, 1Н), 4.99 (т, 1Н), 4.59 4.43 (т, 2Н), 4.43 - 4.23 (т, 2Н), 4.04 - 3.85 (т, 2Н), 3.47 - 3.37 (т, 2Н), 2.98 (δ, 3Н), 2.79 - 2.68 (т, 1Н),
2.59 (т, 1Н), 2.35 - 2.21 (т, 2Н), 2.05 - 1.85 (т, 2Н), 1.62 - 1.16 (т, 19Н), 1.01 - 0.92 (т, 9Н), 0.74 (δ, 3Н); МС: МС т/ζ 873.5 (М++1).
Получение соединения 5329 и 5330.
Соединения 5329 и 5330 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5329: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4дигидро-2Н- [1,4] оксазино [2,3-ί] изохинолин-7 -ил)окси)- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 823.5 (М++1).
Соединение 5330: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4дигидро-2Н- [1,4] оксазино [2,3-ί] изохинолин-7 -ил)окси)- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, БМСО-б6) δ ррт 11.04 (Ьг. δ., 1Н), 9.09 (Ьг. δ., 1Н), 7.82 (б, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.60 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.29 - 7.13 (т, 2Н), 7.06 (б, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (т, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.64 4.29 (т, 4Н), 4.01 -3 .76 (т, 2Н), 3.40 (б, 1=2.7 Гц, 2Н), 2.98 (δ, 3Н), 2.80 - 2.55 (т, 2Н), 2.40 - 2.24 (т, 2Н),
1.99 - 1.85 (т, 2Н), 1.70 - 1.24 (т, 12Н), 1.17 (δ, 9Н), 1.05 (т, 2Н), 0.93 (т, 5Н), 0.74 (δ, 3Н);
МС: МС т/ζ 823.5 (М++1).
Получение соединений 5331 и 5332.
Соединения 5331 и 5332 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5331: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро[‘^диоксиноРЗ-^изохинолин^-ил^кси^-этил^-метил-Ма-даГметилциклопропилАульфонил^арбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 860.8 (М++1).
Соединение 5332: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро[ 1 ДриоксиноРЗ-^изохинолин^-ил^кси^-этил^-метил-Ма-^Р-метилциклопропи^сульфонил^арбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-б6) δ ррт 11.04 (δ, 1Н), 9.11 (δ, 1Н), 7.98 (б, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.73 - 7.55 (т,
- 164 022624
2Н), 7.39 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.12 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.84 (Ъг. з., 1Н), 5.62 - 5.44 (т, 1Н), 4.98 (1, >9.9 Гц, 1Н),
4.60 - 4.27 (т, 6Н), 3.98 - 3.81 (т, 2Н), 2.79 - 2.57 (т, 2Н), 2.39 - 2.22 (т, 2Н), 1.93 (ά, 1=9.8 Гц, 2Н), 1.69 1.09 (т, 20Н), 1.02 - 0.84 (т, 8Н), 0.74 (1, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 860.8 (М++1).
Получение соединений 5333 и 5334.
Соединения 5333 и 5334 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5333: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3дигидро-[ 1,4]диоксино [2,3-:!]изохинолин-7-ил)окси)-7 -этил-9-метил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 864.4 (М++1).
Соединение 5334: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3дигидро-[ 1,4]диоксино [2,3-:!]изохинолин-7-ил)окси)-7 -этил-9-метил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-Й6) δ ррт 11.03 (з, 1Н), 9.14 (з, 1Н), 7.98 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.86 (ά, >8.2 Гц, 1Н), 7.61 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.39 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.13 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.84 (Ъг. з., 1Н), 5.61 - 5.48 (т, 1Н), 4.98 (1, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.60 - 4.32 (т, 6Н), 4.03 - 3.84 (т, 2Н), 2.82 - 2.58 (т, 2Н), 2.39 - 2.26 (т, 2Н), 2.05 - 1.84 (т, 2Н), 1.66 - 0.97 (т, 21Н), 0.95 - 0.87 (т, 4Н), 0.73 (1, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 864.4 (М++1).
Получение соединений 5335 и 5336.
Соединения 5335 и 5336 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5335: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро- [ 1,4]диоксино [2,3-:!]изохинолин-7 -ил)окси)-7 -этил-9метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 846.5 (М++1).
Соединение 5336: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-:!]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-^) δ ррт 11.19 (з, 1Н), 8.99 (з, 1Н), 7.98 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.70 - 7.55 (т, 2Н), 7.39 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.12 (ά, >9.2 Гц, 1Н), 5.82 (Ъг. з., 1Н), 5.62 - 5.45 (т, 1Н), 5.06 (1, >9.6 Гц, 1Н), 4.62 - 4.29 (т, 6Н), 4.02 - 3.81 (т, 2Н), 2.96 - 2.88 (т, 1Н), 2.75 - 2.59 (т, 2Н), 2.36 - 2.22 (т, 2Н), 1.93 (ά, >6.4 Гц, 2Н), 1.66 - 1.33 (т, 10Н), 1.28 (з, 3Н), 1.24 - 0.88 (т, 12Н), 0.74 (1, 1=7.3 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 846.5 (М++1).
Получение соединений 533 7 и 5338.
- 165 022624
Соединения 5337 и 5338 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5337: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро- [ 1,4]диоксино [2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 850.7 (М++1).
Соединение 5338: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро- [ 1,4]диоксино [2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО^6) δ ррт 11.18 (з, 1Н), 9.01 (з, 1Н), 8.06 - 7.76 (т, 2Н), 7.61 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.39 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.13 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. з., 1Н), 5.61 - 5.45 (т, 1Н), 5.05 (ΐ, 1=9.9 Гц, 1Н),
4.61 - 4.29 (т, 6Н), 3.97 - 3.77 (т, 2Н), 3.00 - 2.86 (т, 1Н), 2.80 - 2.57 (т, 2Н), 2.31 (άάά, 1=13.9, 10.2, 4.0 Гц, 2Н), 2.04 - 1.89 (т, 2Н), 1.69 - 1.27 (т, 10Н), 1.20 - 0.85 (т, 12Н), 0.73 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 850.7 (М++1).
Получение соединений 5339 и 5340.
Соединения 5339 и 5340 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5339: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3ί] изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклоентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 810.5 (м++1).
Соединение 5340: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3 ί] изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСОЧ) δ ррт 11.04 (з, 1Н), 9.10 (з, 1Н), 7.97 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.63 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.38 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. з., 1Н), 5.59 - 5.46 (т, 1Н), 4.97 (ΐ, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.61 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.52 - 4.29 (т, 6Н), 3.92 (ΐ, 1=5.2 Гц, 2Н), 2.81 - 2.56 (т, 2Н), 2.42 - 2.21 (т, 2Н), 1.93 (ΐ, 1=5.8 Гц, 2Н), 1.68 - 0.83 (т, 27Н), 0.73 (з, 3Н); МС: МС т/ζ 810.5 (М++1).
Получение соединения 5341.
Соединение 5341 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5341: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-14а-((циклопропилсульфо- 166 022624 нил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Г|изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-ф>) δ ррт 11.18 (δ, 1Н), 8.97 (Ьг. δ., 1Н), 7.97 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.63 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.38 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.09 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 5.05 (ί, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.60 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.42 (άά, 1=20.0, 3.8 Гц, 6Н), 3.98 - 3.79 (т, 2Н), 2.96 - 2.86 (т, 1Н), 2.74 - 2.58 (т, 2Н), 2.35 - 2.23 (т, 2Н), 1.92 (т, 2Н), 1.66 - 1.31 (т, 7Н), 1.14 (т, 10Н), 1.07 - 0.90 (т, 7Н), 0.73 (ί, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 796.5 (М++1).
Получение соединения 5342.
Соединение 5342 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5342: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-ί]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-ά,) δ ррт 11.28 (Ьг. δ., 1Н), 9.04 (Ьг. δ., 1Н), 7.98 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.68 7.54 (т, 2Н), 7.38 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.11 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 5.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.51 (Ьг. δ., 1Н), 5.00 (Ьг. δ., 1Н), 4.90 - 4.57 (т, 2Н), 4.55 - 4.27 (т, 6Н), 3.96 - 3.84 (т, 1Н), 3.71 (άά, 1=10.4, 8.5 Гц, 1Н), 2.73 - 2.56 (т, 2Н), 2.39 - 2.26 (т, 2Н), 1.98 - 1.11 (т, 18Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.96 - 0.86 (т, 6Н), 0.75 (ί, 1=12.1 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 864.4 (М++1).
Получение соединений 5343 и 5344.
Соединения 5343 и 5344 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5343: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-4,6диметоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5 , 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 932.6 (М++1).
Соединение 5344: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-4,6-д иметоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^6) δ ррт 11.08 (Ьг. δ., 1Н), 9.08 (Ьг. δ., 1Н), 8.11 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 8.04 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.34 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.13 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 7.06 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 5.86 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 4.98 (Ьг. δ., 1Н), 4.73 (άί, 1=12.1, 5.9 Гц, 1Н), 4.66 - 4.45 (т, 2Н), 4.00 3.87 (т, 4Н), 3.81 - 3.70 (т, 1Н), 3.62 (δ, 3Н), 2.77 - 2.61 (т, 2Н), 2.41 - 2.25 (т, 2Н), 2.00 - 1.08 (т, 28Н), 1.00 - 0.83 (т, 8Н), 0.74 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 932.6 (М++1).
Получение соединений 5345 и 5346.
- 167 022624
Соединения 5345 и 5346 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5345: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3-(4изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 982.6 (М++1).
Соединение 5346: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3-(4изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) δ ррт 11.07 (δ, 1Н), 9.09 (Ьг. δ., 1Н), 8.23 - 7.92 (т, 3Н), 7.64 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.35 (δ, 1Н), 7.15 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.07 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 5.88 (Ьг. δ., 1Н), 5.54 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н),
4.99 (1, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.83 - 4.69 (т, 1Н), 4.64 - 4.47 (т, 2Н), 3.97 (т, 4Н), 3.75 (1, 1=9.6 Гц, 1Н), 3.63 (δ, 3Н), 2.79 - 2.62 (т, 2Н), 2.40 - 2.29 (т, 2Н), 1.98 - 1.10 (т, 25Н), 1.05 (т, 3Н), 0.92 (т, 8Н), 0.77 (1, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 982.6 (М++1).
Получение соединений 5347 и 5348.
Соединения 5347 и 5348 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5347: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3-(4изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 986.5 (М++1).
Соединение 5348: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3-(4изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ά^ δ ррт 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.11 (Ьг. δ., 1Н), 8.12 (т, 2Н), 8.01 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 7.35 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.16 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 7.06 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 5.88 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 4.99 (Ьг. δ., 1Н), 4.82 - 4.69 (т, 1Н), 4.55 (т, 2Н), 4.03 - 3.88 (т, 4Н), 3.73 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 3.63 (δ, 3Н), 2.69 (т, 2Н), 2.40 - 2.29 (т, 2Н), 1.98 - 1.09 (т, 25Н), 0.97 - 0.83 (т, 8Н), 0.76 (Ьг. δ., 1Н);
МС: МС т/ζ 986.5 (М++1).
Получение соединений 5349 и 5350.
Соединения 5349 и 5350 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь,
- 168 022624 и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 5349: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 972.5 (М++1).
Соединение 5350: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^6) δ ррт 11.05 (з, 1Н), 9.07 (з, 1Н), 8.12 (т, 3Н), 7.98 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.34 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.15 - 6.96 (т, 3Н), 5.89 (Ьг. з., 1Н), 5.53 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 5.00 (ΐ, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.814.65 (т, 2Н), 4.60 - 4.40 (т, 2Н), 4.03 - 3.92 (т, 4Н), 3.80 (άά, 1=10.7, 8.5 Гц, 1Н), 3.64 (з, 3Н), 2.69 (ά, 1=9.5 Гц, 2Н), 2.39 - 2.25 (т, 2Н), 1.91 (ά, 1=13.7 Гц, 2Н), 1.68 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 1.60 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 1.53 (Ьг. з., 1Н), 1.48 - 1.37 (т, 5Н), 1.37 - 1.25 (т, 9Н), 1.21 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.92 (т, 8Н), 0.78 (ΐ, 1=12.1 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 972.5 (М++1).
Получение соединения 6001.
Соединение 6001 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6001: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Ί( ЯМР (500 МГц, метанол^) δ ррт 8.07 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.65 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.56 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.24 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.62 (з, 1Н), 5.90 (Ьг. з., 1Н), 5.53 (ΐά, 1=10.0, 6.0 Гц, 1Н), 5.07 (т, 1Н), 4.79 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.60 (άά, 1=9.8, 7.3 Гц, 1Н), 4.20 - 4.02 (т, 2Н), 4.00 (з, 3Н), 2.92 (т, 1Н), 2.76 (т, 1Н), 2.68 (т, 1Н), 2.52 - 2.32 (т, 2Н), 1.99 - 1.88 (т, 2Н), 1.75 (т, 1Н), 1.65 - 1.51 (т, 5Н), 1.38 (т, 1Н), 1.34 - 1.27 (т, 1Н), 1.18 (з, 9Н), 1.15 - 1.03 (т, 4Н), 1.00 (ά, 1=6.7 Гц, 4Н), 0.84 (ΐ, 1=7.5 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 768.3 (М++1).
Получение соединений 6002 и 6003.
Соединения 6002 и 6003 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6002: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 822.3 (М++1).
Соединение 6003: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
'[( ЯМР (500 МГц, ЭМСО^6) δ ррт 11.19 (Ьг.з, 1Н), 9.00 (Ьг.з, 1Н), 7.99 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.89 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.64 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.32 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.72 (Ьг.з, 1Н), 5.81 (Ьг. з., 1Н), 5.54 (т, 1Н), 5.06 (ΐ, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.58 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.49 (άά, 1=9.9, 7.2 Гц, 1Н), 3.93 (з, 3Н),
- 169 022624
3.96-3.90 (т, 2Н), 2.92 (т, 1Н), 2.77 - 2.61 (т, 2Н), 2.42 - 2.25 (т, 2Н), 2.02 - 1.85 (т, 2Н), 1.66 - 1.43 (т, 7Н), 1.39 (к, 3Н), 1.26 - 0.93 (т, 9Н), 1.10 (к, 3Н), 0.74 (1, 1=7.5 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 822.3 (М++1).
Получение соединений 6004 и 6005.
Соединения 6004 и 6005 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6004: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1ил)окси)-9-метил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 782.4 (М++1).
Соединение 6005: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-й4) δ ррт 8.07 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.65 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.56 (1, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.25 (1, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.62 (к, 1Н), 5.91 (Ьг. к., 1Н), 5.62 - 5.45 (т, 1Н), 5.09 (т, 1Н), 4.79 (й, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.61 (йй, 1=9.8, 7.3 Гц, 1Н), 4.21 - 4.03 (т, 2Н), 3.99 (к, 3Н), 2.77 (йй, 1=13.6, 7.2 Гц, 1Н), 2.66 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 2.54 - 2.31 (т, 2Н), 2.03 - 1.83 (т, 2Н), 1.73 (йй, 1=8.2, 5.5 Гц, 1Н), 1.65 - 1.44 (т, 9Н), 1.43 - 1.30 (т, 2Н), 1.17 (к, 9Н), 1.28 - 1.04 (т, 2Н), 0.99 (й, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.84 (т, 5Н); МС: МС т/ζ 782.4 (М++1).
Получение соединений 6006 и 6007.
Соединения 6006 и 6007 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6006: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((3метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 836.4 (М++1).
Соединение 6007: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((3метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-й4) δ ррт 8.06 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.66 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.56 (1, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.27 (1, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.63 (к, 1Н), 5.89 (Ьг. к., 1Н), 5.56 (т, 1Н), 5.17 (т, 1Н), 4.81 (й, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.64 (йй, 1=10.1, 7.3 Гц, 1Н), 4.13 - 4.03 (т, 2Н), 4.00 (к, 3Н), 2.77 (т, 1Н), 2.64 (ц, 1=9.1 Гц, 1Н), 2.52 - 2.33 (т, 2Н), 2.03 - 1.87 (т,2Н), 1.74 (т, 1Н), 1.64 - 1.26 (т, 15Н), 1.10 (1, 1=11.7 Гц, 1Н), 1.02 - 0.93 (т, 6Н), 0.83 (т, 5Н); МС: МС т/ζ 836.4 (М++1).
Получение соединений 6008 и 6009.
Соединения 6008 и 6009 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь,
- 170 022624 и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6008: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 768.3 (М++1).
Соединение 6009: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-бД δ ррт 11.05 (Ьг.8, 1Н), 9.10 (Ьг. δ., 1Н), 8.04 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.64 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.29 (ΐ, 1=1.6 Гц, 1н), 7.21 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.71 (δ, 1Н), 5.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (т, 1Н), 4.98 (ΐ, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.64 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.54 - 4.38 (т, 1Н), 4.02 - 3.85 (т, 1Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.80 - 3.67 (т, 1Н), 2.80 - 2.59 (т, 2Н), 2.41 - 2.22 (т, 2Н), 1.92-1.27(т, 11Н), 1.29 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 1.15 (δ, 9Н), 1.05 (т, 1Н), 0.96 - 0.85 (т, 8Н), 0.75 (ΐ, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 768.3 (М++1).
Получение соединений 6010 и 6011.
Соединения 6010 и 6011 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6010: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 754.3 (М++1).
Соединение 6011: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-бД δ ррт 11.19 (Ьг. δ., 1Н), 8.97 (Ьг. δ., 1Н), 8.04 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.74 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.63 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.29 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.71 (δ, 1Н), 5.79 (Ьг. δ., 1Н), 5.05 (т, 1Н), 4.63 (т, 1Н), 4.44 (т, 1Н), 3.92 (т, 5Н), 3.78 -3.69 (т, 1Н), 2.91 (т, 1Н), 2.38 - 2.26 (т, 2Н), 1.92 - 1.37 (т, 6Н), 1.17 (δ, 9Н), 1.16-1.05 (т, 4Н), 1.04 (т, 2Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 4Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 4Н), 0.73 (ΐ, 1=11.9 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 754.3 (М++1).
Получение соединений 6012 и 6013.
Соединения 6012 и 6013 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6012: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 786.4 (М++1).
Соединение 6013: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСОЛД δ ррт 11.19 (Ьг. δ., 1Н), 8.97 (Ьг. δ., 1Н), 8.04 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.74 (ά,
- 171 022624
1=8.2 Гц, 1Η), 7.63 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Η), 7.29 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Η), 7.20 (ά, 1=7.6 Гц, 1Η), 6.71 (з, 1Η), 5.79 (Ьг. з., 1Η), 5.05 (т, 1Η), 4.63 (т, 1Η), 4.44 (т, 1Η), 3.92 (т, 5Η), 3.78 - 3.69 (т, 1Η), 2.38 - 2.26 (т, 2Η), 1.92 1.25 (т, 13Η), 1.17 (з, 9Η), 1.04 (т, 1Η), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 4Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 4Н), 0.73 (ΐ, 1=11.9 Гц, 1Η); МС: МС т/ζ 786.4 (М++1).
Получение соединений 6014 и 6015.
Соединения 6014 и 6015 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6014: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 822.3 (М++1).
Соединение 6015: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.05 (Ьг.з, 1Η), 9.14 (Ьг.з, 1Η), 8.01 (ά, 1=8.2 Гц, 1Η), 7.85 (ά, 1=7.9 Гц, 1Η), 7.75 (ά, 1=8.2 Гц, 1Η), 7.64 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Η), 7.32 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Η), 6.72 (з, 1Η), 5.81 (Ьг. з., 1Η), 5.59 - 5.49 (т, 1Η), 4.98 (ΐ, 1=9.8 Гц, 1Η), 4.65 - 4.48 (т, 2Η), 3.98 - 3.89 (т, 4Η), 3.72 (т, 1Η), 2.73 2.64 (т, 2Η), 2.39 - 2.29 (т, 2Η), 1.96 - 1.80 (т, 2Η), 1.75 - 1.59 (т, 2Η), 1.53 (т, 1Η), 1.49 - 1.40 (т, 6Н), 1.35 (з, 3Н), 1.30 (т, 1Η), 1.14 (т, 1Η), 1.08 (з, 3Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 4Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 4Н), 0.77 (ΐ, 1=12.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 822.3 (М++1).
Получение соединения 6016.
Соединение 6016 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 6016: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.28 (Ьг.з, 1Η), 9.05 (Ьг. з., 1Η), 8.01 (ά, 1=8.2 Гц, 1Η), 7.85 (ά, 1=7.9 Гц, 1Η), 7.76 (ά, 1=8.5 Гц, 1Η), 7.64 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Η), 7.32 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Η), 6.72 (з, 1Η), 5.80 (Ьг. з., 1Η), 5.52 (т, 1Η), 5.01 (ΐ, 1=9.8 Гц, 1Η), 4.87-4.76 (т, 1Η), 4.59-4.49 (т, 3Η), 3.98 - 3.90 (т, 4Η), 3.72 (т, 1Η), 2.70 - 2.62 (т, 2Η), 2.39 - 2.26 (т, 2Η), 1.94-1.81 (т, 2Η), 1.70 (ά, 1=6.1 Гц, 1Η), 1.54 (т, 4Η), 1.48 1.33 (т, 6Η), 1.31-1.20 (т, 2Η), 1.11 (з, 3Η), 0.97 - 0.87 (т, 6Η), 0.76 (ΐ, 1=12.5 Гц, 1Η); МС: МС т/ζ 840.4 (М++1).
Получение соединений 6017 и 6018.
- 172 022624
Соединения 6017 и 6018 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 6017: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 808.3 (М++1).
Соединение 6018: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
!( ЯМР (500 МГц, РМСО-ф) δ ррт 11.20 (Ьг.з, 1Н), 9.01 (Ьг. з., 1Н), 8.01 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.63 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.32 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.72 (з, 1Н), 5.80 (Ьг. з., 1Н), 5.53 (т, 1Н), 5.06 (1, 1=9.3 Гц, 1Н), 4.58 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.54 - 4.42 (т, 1Н), 3.93 (з, 3Н), 3.92 (т, 1Н), 3.72 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.97 - 2.89 (т, 1Н), 2.68 (ά, 1=8.2 Гц, 2Н), 2.40 - 2.27 (т, 2Н), 1.97 - 1.80 (т, 2Н), 1.71 (т, 1Н), 1.61 (т, 2Н), 1.56 (т, 1Н), 1.43 (т, 1Н), 1.37 (з, 3Н), 1.19 - 0.97 (т, 8Н), 0.96 - 0.87 (т, 6Н), 0.75 (1, 1=12.4 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 808.3 (М++1).
Получение соединений 6019 и 6020.
Соединения 6019 и 6020 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6019: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 794.5 (М++1).
Соединение 6020: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с] изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
'Н ЯМР (500 МГц, метанол^4) δ ррт 8.10 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.97 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.65 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.44 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.83 (Ьг. з., 1Н), 5.55 (1ά, 1=10.1, 5.8 Гц, 1Н), 5.14 - 5.00 (т, 1Н), 4.69 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.60 (άά, 1=9.9, 7.2 Гц, 1Н), 4.35 - 4.24 (т, 2Н), 4.03 (άά, 1=11.6, 3.4 Гц, 1Н), 3.90 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 2.97 - 2.86 (т, 2Н), 2.77 - 2.66 (т, 2Н), 2.40 (т, 2Н), 2.19 - 2.13 (т, 2Н), 1.94 (т, 1Н), 1.89 -1.69 (т, 3Н), 1.65 - 1.59 (т, 1Н), 1.57 - 1.36 (т, 6Н), 1.28-1.19 (т, 1Н), 1.16 (з, 9Н), 1.06 (т, 1Н), 0.99 (1, 1=6.9 Гц, 6Н), 0.90 - 0.78 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 794.5 (М++1).
Получение соединений 6021 и 6022.
Соединения 6021 и 6022 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6021: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,4дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 848.5 (М++1).
- 173 022624
Соединение 6022: ‘,‘,‘-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,‘3а8,‘4аК,‘6а8,2)-2-((3,4дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-‘4а-(((‘-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, ‘ 6-диоксо- ‘ ,2,3,5,6,7,8,9,10,‘‘,‘ 3а,‘4,‘4а, ‘5,‘6,‘ 6агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[‘ ,2-а] [ ‘ ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМСО-66) δ ррт ‘‘.03 (Ьг. δ., 1Н), 9.10 (Ьг. δ., 1Н), 8.05 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.95 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.84 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.74 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.52 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.74 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (т, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.59 - 4.41 (т, 2Н), 4.27 (ΐ, 1=4.6 Гц, 2Н), 3.97 - 3.87 (т, 1Н), 3.74 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.88 (ΐ, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.75 - 2.67 (т, 1Н), 2.63 (άά, 1=13.1, 6.7 Гц, 1Н), 2.40 - 2.21 (т, 2Н), 2.16 - 2.05 (т, 2Н), ‘.95 - ‘.79 (т, 2Н), ‘.75 - ‘.67 (т, 1Н), 1.61 (т, 1Н), ‘.51-1.25 (т, 12Н), ‘.‘6 (δ, 3Н), 0.92 (т, 8Н), 0.76 (ΐ, 1=12.7 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 848.5 (М++1).
Получение соединений 6023 и 6024.
Соединения 6023 и 6024 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3‘‘7.
Соединение 6023: трет-бутил ((2К,68,7К,98,‘3а8,‘4аК,‘6а8,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил- ‘ 4а-((( ‘ -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, ‘ 6диоксо- ‘ ,2,3,5,6,7,8,9,10,‘‘,‘3а,‘4,‘4а,‘5,‘6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ ‘ ,2-а] [ ‘ ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 808.6 (М++1).
Соединение 6024: трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,‘3а8,‘4аΚ,‘6а8,Ζ)-2-((3,4-дигидро-2Η-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо- ‘ ,2,3,5,6,7,8,9,10,‘‘,‘3а,‘4,‘4а,‘5,‘6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ ‘ ,2-а] [ ‘ ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ ррт 8.08 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.97 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.70 - 7.59 (т, 1Н), 7.51 - 7.37 (т, 1Н), 5.84 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (ΐά, 1=9.9, 6.0 Гц, 1Н), 5.04 (Ьг. δ., 1Н), 4.73 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.59 (άά, 1=10.0, 7.3 Гц, 1Н), 4.36 - 4.23 (т, 2Н), 4.13 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.03 (άά, 1=11.5, 3.5 Гц, 1Н), 3.03 2.84 (т, 2Н), 2.79 - 2.61 (т, 2Н), 2.40 (άάά, 1=13.8, 9.9, 4.1 Гц, 2Н), 2.22 - 2.12 (т, 2Н), 2.01 - ‘.87 (т, 2Н), ‘.73 (άά, 1=8.3, 5.5 Гц, 1Н), ‘.67 - 0.93 (т, 25Н), 0.89 - 0.79 (т, 5Н); МС: МС т/ζ 808.6 (М++1).
Получение соединений 6025 и 6026.
Соединения 6023 и 6024 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3‘‘7.
Соединение 6023: трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,98,‘3а8,‘4аΚ,‘6а8,Ζ)-2-((3,4-дигидро-2Η-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо- ‘ ,2,3,5,6,7,8,9,10,‘‘,‘3а,‘4,‘4а,‘5,‘6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ ‘ ,2-а] [ ‘ ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 812.2 (М++1).
Соединение 6024: трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,‘3а8,‘4аΚ,‘6а8,Ζ)-2-((3,4-дигидро-2Η-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо- ‘ ,2,3,5,6,7,8,9,10,‘‘,‘3а,‘4,‘4а,‘5,‘6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ ‘ ,2-а] [ ‘ ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-66) δ ррт ‘‘.26 (δ, 1Н), 8.98 (δ, 1Н), 8.08 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.94 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.73 (ΐ, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.49 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.72 (Ьг. δ., 1Н), 5.51 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 5.00 (ΐ, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.85 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.75 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.63 - 4.36 (т, 3Н), 4.32 4.23 (т, 2Н), 3.99 - 3.86 (т, 1Н), 3.79 - 3.65 (т, 1Н), 2.88 (ΐ, 1=6.1 Гц, 2Н), 2.74 - 2.58 (т, 2Н), 2.41 - 2.21
- 174 022624 (т, 2Н), 2.15 - 2.04 (т, 2Н), 1.98 - 1.64 (т, 3Н), 1.53 (т, 2Н), 1.47 - 1.31 (т, 2Н), 1.31 - 1.00 (т, 13Н), 0.97 0.83 (т, 6Н), 0.74 (ί, 1=12.7 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 812.2 (М++1).
Получение соединений 6027 и 6028.
Соединения 6027 и 6028 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6027: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,4дигидро-2Н-пирано [3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7 -этил-9-метил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 862.5 (М++1).
Соединение 6028: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,4дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-Й6) δ ррт 11.02 (з, 1Н), 9.09 (з, 1Н), 8.03 (Й, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.95 (Й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.90 (Й, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.74 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.52 (ί, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.76 (Ьг. з., 1Н), 5.54 (з, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.59 - 4.45 (т, 2Н), 4.27 (т, 2Н), 4.00 - 3.86 (т, 2Н), 2.88 (ί, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.76 - 2.59 (т, 2Н), 2.41 -2.25 (т, 3Н), 2.11 (Ьг. з., 2Н), 2.02 - 1.90 (т, 2Н), 1.61 (Ьг. з., 1Н), 1.55 - 1.37 (т, 12Н), 1.30 (т, 1Н), 1.16 (з, 3Н), 1.03 (Й, 1=14.3 Гц, 1Н), 0.97 - 0.86 (т, 6Н), 0.75 (ί, 1=7.5 Гц, 3Н) МС: МС т/ζ 862.5 (М++1).
Получение соединения 6029 и 6030.
Соединения 6029 и 6030 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6029: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,4дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 866.5 (М++1).
Соединение 6030: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,4дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-Й6) δ ррт 11.26 (з, 1Н), 9.02 (з, 1Н), 8.06 (Й, 1=8.2 Гц, 1Н), 795 (Й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.85 (Й, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.74 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.52 (ί, 1=7.5 Гц, 1Н), 5.74 (Ьг. з., 1Н), 5.57 - 5.42 (т, 1Н), 5.06 - 5.00 (т, 1Н), 4.90 - 4.58 (т, 1Н), 4.55 - 4.44 (т, 2Н), 4.27 (ί, 1=4.9 Гц, 2Н), 3.92 (т, 1Н), 3.80 3.72 (т, 2Н), 2.95 - 2.84 (т, 2Н), 2.72 - 2.56 (т, 2Н), 2.38 - 2.23 (т, 2Н), 2.16 - 2.04 (т, 2Н), 1.94 - 1.81 (т, 3Н), 1.74 - 1.67 (т, 1Н), 1.60 - 1.48 (т, 4Н), 1.43-1.10 (т, ПН), 0.98 - 0.87 (т, 5Н), 0.81 - 0.71 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 866.5 (М++1).
- 175 022624
Получение соединений 6031 и 6032.
Соединения 6031 и 6032 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6031: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,98,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-2-((3,4-дигндро2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9диметнл-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагндроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 862.6 (М++1).
Соединение 6032: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-2-((3,4-дигндро2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9диметнл-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагндроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) δ ррт 11.26 (δ, 1Н), 8.99 (δ, 1Н), 8.06 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.95 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.74 (ί, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.64 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.51 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.74 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 5.01 (ί, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.89 - 4.56 (т, 1Н), 4.54 - 4.42 (т, 2Н), 4.32 - 4.20 (т, 2Н), 3.99 - 3.88 (т, 1Н), 3.80 - 3.73 (т, 1Н), 2.95 - 2.84 (т, 2Н), 2.77 - 2.57 (т, 2Н), 2.41 - 2.23 (т, 2Н), 2.14 - 2.05 (т, 2Н), 1.96 - 1.49 (т, 10Н), 1.46 - 1.38 (т, 2Н), 1.34 (δ, 3Н), 1.30 - 1.15 (т, 4Н), 1.12 (δ, 3Н), 0.93 (άά, 1=18.2, 6.6 Гц, 6Н), 0.76 (ί, 1=12.1 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 862.6 (М++1).
Получение соединений 6033 и 6034.
Соединения 6033 и 6034 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6033: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,98,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-2-((3,4-дигндро2Н-пирано [3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметнл- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагндроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 844.6 (М++1).
Соединение 6034: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-2-((3,4-дигндро2Н-пирано [3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметнл- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамонл)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагндроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) δ ррт 11.03 (Ьг. δ., 1Н), 9.08 (Ьг. δ., 1Н), 8.06 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.95 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.74 (ί, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.63 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.51 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.74 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 4.98 (Ьг. δ., 1Н), 4.57 - 4.41 (т, 2Н), 4.27 (ί, 1=4.9 Гц, 2Н), 3.99 - 3.86 (т, 1Н), 3.81 - 3.69 (т, 1Н), 2.91 - 2.84 (т, 2Н), 2.76 - 2.59 (т, 2Н), 2.41 - 2.24 (т, 2Н), 2.16 - 2.08 (т, 2Н), 1.97 - 1.21 (т, 18Н), 1.16 (Ьг. δ., 1Н), 1.09 (δ, 3Н), 0.92 (άά, 1=16.2, 6.7 Гц, 8Н), 0.82 - 0.72 (т, 1Н)
МС: МС т/ζ 844.6 (М++1).
- 176 022624
Получение соединений 6035 и 6036.
Соединения 6035 и 6036 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 6035: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 804.5 (М++1).
Соединение 6036: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Ί( ЯМР (500 МГц, ЭМСО^6) δ ррт 11.20 (δ, 1Н), 8.98 (δ, 1Н), 8.01 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.64 (ί, 1=7.3 Гц, 2Н), 7.31 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.72 (δ, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.58 - 5.44 (т, 1Н), 5.06 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.58 (ά, 1=12.5 Гц, 1Н), 4.51 - 4.44 (т, 1Н), 4.11 (ά, 1=5.2 Гц, 1Н), 3.95 (Ьг. δ., 1Н), 3.82 3.70 (т, 1Н), 3.18 (ά, 1=5.2 Гц, 1Н), 2.97 - 2.86 (т, 1Н), 2.76 - 2.63 (т, 2Н), 2.40 - 2.27 (т, 2Н), 1.98 - 1.66 (т, 4Н), 1.65-1.51 (т, 4Н), 1.50 - 1.35 (т, 2Н), 1.28 (δ, 3Н), 1.20 - 1.07 (т, 5Н), 1.06 - 0.99 (т, 4Н), 0.93 (άά, 1=19.5, 6.7 Гц, 6Н), 0.76 (ί, 1=12.5 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 804.5 (М++1).
Получение соединений 6037 и 6038.
Соединения 6037 и 6038 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117:
Соединение 6037: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 836.5 (М++1).
Соединение 6038: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Ί( ЯМР (500 МГц, ЭМСО^6) δ ррт 11.28 (δ, 1Н), 9.03 (δ, 1Н), 8.02 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.75 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.67 - 7.60 (т, 2Н), 7.31 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.72 (δ, 1Н), 5.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.59 -5.44 (т, 1Н), 5.01 (ί, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.91 - 4.72 (т, 1Н), 4.65 - 4.55 (т, 1Н), 4.49 (ί, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.02 - 3.84 (т, 4Н), 3.79 3.68 (т, 2Н), 2.74 - 2.63 (т, 2Н), 2.42 - 2.28 (т, 2Н), 1.97 - 1.76 (т, 2Н), 1.69 т, 2Н), 1.64 - 1.50 (т, 6Н), 1.49 - 1.34 (т, 2Н), 1.31 - 1.12 (т, 6Н), 1.04 (δ, 3Н), 0.92 (άά, 1=18.5, 6.6 Гц, 6Н), 0.77 (ί, 1=12.2 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 836.5 (М++1).
Получение промежуточных соединений и соединений формулы 1
Раздел 2.
Получение 4-(2,2-дифторэтокси)-1 -фторизохинолина:
- 177 022624
Стадия 1:
Карбонат калия (0.462 г, 3.34 ммоль) добавляли к раствору 1-хлоризохинолин-4-ола (0.5 г, 2.78 ммоль) и 2-бром-1,1-дифторэтана (0.807 г, 5.57 ммоль) в сухом 1)МР (10 мл) и нагревали до 50°С в течение ночи. Добавляли воду (20 мл) и Е1ОАс (50мл). Органический слой промывали водой более двух раз и затем насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением конечного продукта 1-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин (624 мг, выход 92%) в виде светложелтого твердого вещества. Подтверждали продукт с помощью ЖХ/МС. Не было необходимости в очистке.
МС: МС т/ζ 244.1 (М++1).
Стадия 2:
К раствору 1-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)изохинолина (630 мг, 2.59 ммоль) в ЭМСО (10 мл) добавляли СкР (786 мг, 5.17 ммоль) и нагревали до 140°С в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент 5-50% Е1ОАс/гексаны. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получением целевого продукта 4-(2,2-дифторэтокси)-1-фторизохинолин (310 мг, выход 52.8%).
МС: МС т/ζ 228.1 (М++1).
Получение 1-фтор-4-(2-метоксиэтокси)изохинолина.
Схема:
Стадия 1:
1-Хлоризохинолин-4-ол (.5 г, 2.78 ммоль), 1-бром-2-метоксиэтан (0.318 мл, 3.34 ммоль) и карбонат калия (0.539 г, 3.90 ммоль) добавляли к раствору 1)МР (10 мл) и нагревали до 45°С в течение 1 ч. Через 45 мин температуру повышали до 55°С в течение 45 мин. Затем добавляли одну половину эквивалента 1бром-2-метоксиэтана (0.318 мл, 3.34 ммоль) и затем перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, собирали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-60% Е1ОАс:гексан) с получением целевого продукта 1-хлор-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин (368 мг, 1.548 ммоль, выход 55.6%) в виде оранжевого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 8.33 - 8.24 (т, 2Н), 7.83 (к, 1Н), 7.81 - 7.68 (т, 2Н), 4.40 -4.32 (т, 2Н), 3.95 - 3.84 (т, 2Н), 3.52 (к, 3Н). МС: МС т/ζ 238.15 (М++1).
Стадия 2:
К раствору 1-хлор-4-(2-метоксиэтокси)изохинолина (368 мг, 1.548 ммоль) в ЭМСО (7 мл) добавляли СкР (470 мг, 3.10 ммоль) и нагревали до 140°С в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент 5-25% Е1ОАс/гексаны. Фракции продукта собирали, и растворитель удаляли под вакуумом с получе- 178 022624 нием целевого продукта 1-фтор-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин (241 мг, выход 70.4%) в виде белого твердого вещества. МС: МС т/ζ 222.15 (М++1).
Получение 1,5-дихлоризохинолин-3-ола.
Стадия 1:
2-(2-Хлор-6-цианофенил)уксусную кислоту (10.5 г, 53.7 ммоль) и 3ОС12 (20 мл, 274 ммоль) перемешивали в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре. Суспензия становилась раствором за 4 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Летучие органические вещества удаляли под вакуумом и остаток переносили в ОСМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем растворяли в 4 н. НС1 диоксане (30 мл), переносили в герметично закрывающийся сосуд и нагревали до 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, и твердое вещество собирали, промывали диоксаном и высушивали под вакуумом с получением продукта 1,5-дихлоризохинолин-3-ол (8 г, выход 69.6%) в виде твердого вещества.
’Н ЯМР (400 МГц, ОМСО^6) δ ррт 11.66 (δ, 1Н), 8.11 (άΐ, 1=8.6, 1.0 Гц, 1Н), 7.90 (άά, 1=7.6, 1.0 Гц, 1Н), 7.46 (άά, 1=8.6, 7.6 Гц, 1Н), 7.11 (ά, 1=1.0 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 214.08(М++1).
Получение 5-хлор-1 -фтор-3-пропоксиизохинолина.
Стадия 1:
Карбонат калия (646 мг, 4.67 ммоль) добавляли к раствору 1,5-дихлоризохинолин-3-ола (500 мг,
2.336 ммоль) и 1-бромпропана (0.234 мл, 2.57 ммоль) и нагревали до 50°С в течение 3 ч. Через 3 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2Х). Органический слой промывали водой с последующим насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд3О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 1,5-дихлор-3-пропоксиизохинолин (550 мг, выход 92%), который применяли на следующей стадии как есть. МС: МС т/ζ 256.1(М++1).
Стадия 2:
К раствору 1,5-дихлор-3-пропоксиизохинолина (565 мг, 2.206 ммоль) в ОМСО (5 мл) добавляли С8Е (369 мг, 2.427 ммоль) и нагревали до 140°С в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над Мд3О4 и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта в виде красновато-коричневого твердого вещества. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (90 г колонка; 0-40% ЕЮАс:гексан) с получением продукта 5-хлор-1-фтор-3пропоксиизохинолин (440 мг, выход 83%) в виде желтого твердого вещества. МС: МС т/ζ 240.05 (М++1).
- 179 022624
Получение 5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)-1 -фторизохинолина.
Стадия 1:
Карбонат калия (646 мг, 4.67 ммоль) добавляли к раствору 1,5-дихлоризохинолин-3-ола (500 мг,
2.336 ммоль) и 2-бром-1,1-дифторэтана (677 мг, 4.67 ммоль) и нагревали до 50°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой промывали водой (2Х) с последующим насыщенным солевым раствором. Органический слой собирали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 1,5-дихлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолина (590 мг, выход 90%), который применяли на следующей стадии как есть. МС: МС т/ζ 278.1(М++1).
Стадия 2:
К раствору 1,5-дихлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолина (581 мг, 2.089 ммоль) в ЭМСО (5 мл) добавляли СзР (349 мг, 2.298 ммоль) и нагревали до 140°С в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над Мд8О4, и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта в виде красновато-коричневого твердого вещества. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (90 г колонка; 0-40% Е1ОАс:гексан) с получением продукта 5хлор-3-(2,2-дифторэтокси)-1-фторизохинолин (450 мг, выход 82%) в виде желтого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 262.1(М++1).
Получение 5 -хлор-1 -фтор-3 -изопропоксиизохинолина.
Стадия 1:
Гидрид натрия (103 мг, 2.57 ммоль) добавляли к раствору 1,5-дихлоризохинолин-3-ола (500 мг,
2.336 ммоль) и 2-бромпропана (575 мг, 4.67 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс. Органический слой промывали водой (2Х) с последующим насыщенным солевым раствором. Органический слой собирали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 1,5-дихлор-3изопропоксиизохинолин (598 мг, выход 100%), который использовали на следующей стадии как есть. МС: МС т/ζ 256.1(М++1).
Стадия 2:
К раствору 1,5-дихлор-3-изопропоксиизохинолина (598 мг, 2.335 ммоль) в ЭМСО (5 мл) добавляли СзР (390 мг, 2.57 ммоль), и нагревали до 140°С в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта в виде красновато-коричневого твердого вещества. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (90 г колонка; 0-40% Е1ОАс:гексан) с получением продукта 5-хлор-1-фтор-3изопропоксиизохинолин (520 мг, выход 93%) в виде желтого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 240.15(М++1).
- 180 022624
Получение 5-хлор-1-фтор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолина.
Стадия 1:
Карбонат калия (646 мг, 4.67 ммоль) добавляли к раствору 1,5-дихлоризохинолин-3-ола (500 мг,
2.336 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (357 мг, 2.57 ммоль) и нагревали до 50°С в течение 3 ч. Через 3 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2Х). Органический слой промывали водой с последующим насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 1,5-дихлор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолин (550 мг, выход 87%), который применяли на следующей стадии как есть.
МС: МС т/ζ 272.1(М +1).
Стадия 2:
К раствору 1,5-дихлор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолина (578 мг, 2.124 ммоль) в РМСО (5 мл) добавляли СδΡ (323 мг, 2.124 ммоль), и нагревали до 140°С в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта в виде красновато-коричневого твердого вещества. Сырой продукт очищали путем ЬЮаде (90 г колонка, 5-50% ЕЮАс:гекс) с получением продукта 5-хлор-1-фтор-3-(2метоксиэтокси)изохинолин (250 мг, выход 46%) в виде светло-желтого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 256.15(М++1).
Получение 4-(2,2-дифторэтокси)-1 -фтор-6-метоксиизохинолина.
Стадия 1:
Карбонат калия (659 мг, 4.77 ммоль) добавляли к раствору 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ола (500 мг, 2.385 ммоль) и 2-бром-1,1-дифторэтана (346 мг, 2.385 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч при 50°С. Через 3 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой (2Х) с последующим насыщенным солевым раствором. Органический слой собирали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 1-хлор-4-(2,2дифторэтокси)-6-метоксиизохинолин (538 мг, выход 82%) в виде оранжевого твердого вещества. Сырой материал применяли как есть на следующей стадии.
МС: МС т/ζ 274.1(М +1).
Стадия 2:
К раствору 1-хлор-4-(2,2-дифторэтокси)-6-метоксиизохинолина (538 мг, 1.966 ммоль) в РМСО (5 мл) добавляли СδΡ (597 мг, 3.93 ммоль), и нагревали до 140°С в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта в виде красновато-коричневого твердого вещества. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-50% ЕЮАс:гексан) с получением продукта 4-(2,2дифторэтокси)-1-фтор-6-метоксиизохинолин (237 мг, 0.921 ммоль, выход 46.9%) в виде светло-желтого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 258.2 (М++1).
- 181 022624
Получение 1 -фтор-6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолина.
Стадия 1:
Карбонат калия (659 мг, 4.77 ммоль) добавляли к раствору 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ола (500 мг, 2.385 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (663 мг, 4.77 ммоль) и перемешивали в течение 3 ч при 50°С. Через 3 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой (2Х) с последующим насыщенным солевым раствором. Органический слой собирали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 1-хлор-6-метокси-4-(2метоксиэтокси)изохинолин (560 мг, выход 88%) в виде оранжевого твердого вещества. Сырой материал применяли как есть на следующей стадии.
МС: МС т/ζ 268.15(М +1).
Стадия 2:
К раствору 1-хлор-6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолина (560 мг, 2.092 ммоль) в ЭМСО (5 мл) добавляли СзЕ (636 мг, 4.18 ммоль), и нагревали до 140°С в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над Мд8О4 и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта в виде красновато-коричневого твердого вещества. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-50% ЕЮАс:гексан) с получением продукта 1-фтор-6-метокси4-(2-метоксиэтокси)изохинолин (168 мг, 0.669 ммоль, выход 32.0%) в виде светло-желтого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 252.2 (М++1).
Получение 4-хлор-2-изопропилфталазин-1 (2Н)-она.
Стадия 1:
Карбонат калия (459 мг, 3.32 ммоль) добавляли к раствору 4-хлорфталазин-1(2Н)-она (300 мг, 1.661 ммоль) и 2-бромпропана (409 мг, 3.32 ммоль) и нагревали до 50°С в течение 3 ч. Через 3 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (2Х). Органический слой промывали водой с последующим насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 4-хлор-2-изопропилфталазин-1(2Н)-он (380 мг, выход 103%), который применяли на следующей стадии как есть.
МС: МС т/ζ 223.15(М++1).
Получение 4-хлор-2-(2-метоксиэтил)фталазин-1 (2Н)-она.
- 182 022624
Стадия 1:
Карбонат калия (459 мг, 3.32 ммоль) добавляли к раствору 4-хлорфталазин-1(2Н)-она (300 мг, 1.661 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (462 мг, 3.32 ммоль) и нагревали до 50°С в течение 3 ч. Через 3 ч реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали Е1ОАс (2Х). Органический слой промывали водой с последующим насыщенным солевым раствором, высушивали над МдЗО4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (90 г колонка, 5-45% Е1ОАс:гексан) с получением целевого продукта 4-хлор-2-(2-метоксиэтил)фталазин1(2Н)-он (280 мг, выход 70.6%) в виде желтого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 223.15(М++1).
Получение 1-хлор-Ы-этил-6-метокси-Ы-метилизохинолин-3-амина.
X
С1
Схема:
Стадия 1:
К раствору Х-метил-1-фенилметанамина (5.31 мл, 41.3 ммоль) и основания Хунига (7.93 мл, 45.4 ммоль) в ТНР (110 мл) при 0°С добавляли цианбромид (4.81 г, 45.4 ммоль) в одном сосуде. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, прежде чем оставить нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч.
Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и остаток суспендировали в этилацетате. Полученную в результате смесь фильтровали и фильтрат промывали водой (Х2) и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением Х-бензил-Ы-метилцианамида (5.8 г, 39.7 ммоль, выход 96%) в виде светло-желтого жидкого масла. Все водные исследованные растворы и все оборудование, где использовали цианбромид, замачивали в отбеливающем веществе и затем промывали водой. Все отбеливающие материалы складывали в кубическую емкость и маркировали должным образом для утилизации.
МС: МС т/ζ 147.1(М++1).
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.44 - 7.34 (т, 5Н), 4.18 (δ, 2Н), 2.80 (δ, 3Н).
Стадия 2:
К раствору Ы,Ы-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (2 г, 9.04 ммоль) в ТНР (50 мл) добавляли трет-бутиллитий (7.97 мл, 13.56 ммоль) по каплям при -78°С. После перемешивания в течение 0.5 ч добавляли Ы-бензил-Ы-метилцианамид (1.453 г, 9.94 ммоль), затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой (1 мл) и частично выпаривали от половины до одной трети первоначального объема, нейтрализовали 1 н. НС1. Раствор отделяли Е1ОАс. После добавления в делительную воронку твердая масса выпадала в осадок, ее отфильтровали и промывали водой, затем высушивали под высоким вакуумом в течение ночи. Светло-желтое твердое вещество представляло собой целевой продукт 3-(бензил(метил)амино)-6-метоксиизохинолин-1-ол (1.8 г, 6.12 ммоль, выход 67.7%).
МС: МС тЛ295.3(М++1).
Стадия 3:
Раствор 3-(бензил(метил)амино)-6-метоксиизохинолин-1-ола (1.8 г, 6.12 ммоль) в РОС13 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь 100 мл РСМ и 50 мл воды, охлаждали до 0°С, нейтрализовали 3 н. ХаОН, высушивали над МдЗО4 и концентрировали с получением Х-бензил-1-хлор-6-метокси-Х-метилизохинолин-3-амина (1.44 г, 4.60 ммоль, выход 75%) в виде желтого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 313.15(М++1).
Стадия 4:
Трифлатную кислоту (4.09 мл, 46.0 ммоль) добавляли к раствору \-бензил-1-\лор-6-мегокси-\метилизохинолин-3-амина (1.44 г, 4.60 ммоль) в ОСМ (20 мл) при комнатной температуре и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре перед обратным добавлением к раствору насыщенного бикарбоната натрия. Органический слой разбавляли ОСМ и отделяли. Органический слой высушивали над МдЗО4, фильтровали и выпаривали. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (90 г колонка, 0-30% Е1ОАс:гексан) с получением предполагаемого продукта 1-хлор-6-метокси-Ыметилизохинолин-3-амин (610 мг, 2.74 ммоль, выход 59.5%) в виде оранжевого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 223.15(М++1).
- 183 022624
Стадия 5:
Основание Хунига (0.235 мл, 1.347 ммоль) добавляли к раствору 1-хлор-6-метокси-Кметилизохинолин-3-амина (150 мг, 0.674 ммоль) и ацетальдегида (0.042 мл, 0.741 ммоль) в МеОН (5 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли уксусную кислоту (1 мл) и цианоборогидрид на полимерной подложке (2 ммоль/г) (50 мг, 0.674 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через нейлоновый фрит-фильтр и выпаривали на роторном испарителе с получением сырого продукта без очистки. Материал переносили в ЕЮАс и промывали насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой собирали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением предполагаемого продукта 1-хлор-К-этил-6-метокси-Кметилизохинолин-3-амин (140 мг, выход 83%) в виде темно-оранжевого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 251.15(М++1).
Получение 1 -хлор-6-метокси-3-(трифторметил)изохинолина.
Стадия 1:
К раствору К,К-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (1 г, 4.52 ммоль) в ТНР (40 мл) добавляли по каплям трет-бутиллитий (3.99 мл, 6.78 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение 0.5 ч через раствор барботировали с помощью шприца 2,2,2-трифторацетонитрил (0.472 г, 4.97 ммоль) в течение 1 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь быстро охлаждали водой (1 мл) и частично выпаривали от половины до одной трети от первоначального объема, нейтрализовали 1 н. НС1. Раствор разделяли ЕЮАс. Органические вещества собирали, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого материала в виде темно-желтого твердого вещества. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (90 г колонка, 10-50% ЕЮАс:гексан) с получением продукта 6-метокси-3(трифторметил)изохинолин-1-ол (271 мг, 1.114 ммоль, выход 24.66%) в виде светло-желтого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 244.19(М++1).
Стадия 2:
Раствор 6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1-ола (271 мг, 1.114 ммоль) в РОС13 (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь 100 мл ЭСМ и 50 мл воды, охлаждали до 0°С, нейтрализовали 3 н. ШОП. высушивали над Мд8О4, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-20% ЕЮАс:гексан) с получением чистого продукта 1-хлор-6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин (250 мг, 0.956 ммоль, выход 86%) в виде оранжевого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 262.1(М++1).
Получение 1 -хлор-6-метокси-4-(трифторметил)изохинолина.
Стадия 1:
1-Хлор-6-метоксиизохинолин (5 г, 25.8 ммоль) добавляли к раствору НС1 (21.52 мл, 129 ммоль) и нагревали до 120°С и контролировали с помощью ЖХ/МС. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре на протяжении выходных (3 дня). Реакционную смесь охлаждали и материал выпадал в осадок. Кашицу разбавляли ЭСМ и водой и разделяли в делительной воронке. Органический слой промывали водой (2Х) с последующим насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого материала. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле (240 г колонка, 0-15% МеОНЮСМ) с получением предполагаемого продукта 6метоксиизохинолин-1-ол (2.38 г, 13.59 ммоль, выход 52.6%) в виде белого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 176.09(М++1).
- 184 022624
Стадия 2:
К раствору N18 (3.31 г, 14.73 ммоль) в СН3СК (25 мл) добавляли 6-метоксиизохинолин-1-ол (2.58 г, 14.73 ммоль). Полученную в результате суспензию медленно нагревали с обратным холодильником и поддерживали кипение в течение 2 ч. После концентрирования остаток переносили в воду. Твердое вещество собирали через фильтровальную бумагу, промывая горячей водой с получением сырого продукта 4-иодо-6-метоксиизохинолин-1-ол (3.87 г, выход 87%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 302 (М++1).
2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 16.12 (Ьг. δ., 1Н), 12.86 (ά, 1=9.0 Гц, 1Н), 12.34 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 11.89 (άά, 1=8.8, 2.5 Гц, 1Н), 11.76 (ά, 1=2.3 Гц, 1Н), 8.70 - 8.62 (т, 3Н).
Стадия 3:
Раствор 4-иодо-6-метоксиизохинолин-1-ола (2 г, 6.64 ммоль) в РОС13 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. После концентрирования остаток переносили в смесь 100 мл ОСМ и 50 мл воды, охлаждали до 0°С, нейтрализовали 3 н. раствором №О11. высушивали над Мд8О4, концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5-20% ЕЮАс:гексан) с получением чистого продукта 1-хлор-4-иодо-6-метоксиизохинолин (1.3 г, 4.07 ммоль, выход 61.2%) в виде оранжевого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМСО^6) δ ррт 8.69 (δ, 1Н), 8.22 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 7.54 (άά, 1=9.3, 2.5 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1=2.5 Гц, 1Н), 4.03 (δ, 3Н). МС: МС т/ζ 320(М++1).
Стадия 4:
Иодид меди (I) (298 мг, 1.565 ммоль) и фторид калия (182 мг, 3.13 ммоль) навешивали в колбу и нагревали с помощью тепловой пушки под вакуумом до тех пор, пока твердое вещество на становилось бледно-желто-зеленым. После охлаждения до комнатной температуры добавляли сухой ТНГ (3 мл), сухой 1)МГ' (3 мл) и триметил(трифторметил)силан (0.463 мл, 3.13 ммоль) при комнатной температуре и затем нагревали до 60°С в течение 6 ч. ЖХ/МС показала небольшой пик продукта. Реакционную смесь нагревали в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали, быстро охлаждали водой и разделяли ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 1-хлор-6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин (175 мг, 0.669 ммоль, выход 85%), который использовали на следующей стадии как есть.
2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.59 - 8.53 (т, 1Н), 8.37 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 7.45 - 7.34 (т, 2Н), 4.02 (δ, 3Н). МС: МС т/ζ 262.1(М++1).
Получение 1 -фтор-3,6-диметоксиизохинолина.
Стадия 1:
2-(2-Циано-5-метоксифенил)уксусную кислоту (3.8 г, 19.88 ммоль) и 8ОС12 (20 мл, 274 ммоль) перемешивали в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре. Суспензия превращалась в раствор за 8 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Летучие органические вещества удаляли под вакуумом и остаток переносили в ОСМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и затем растворяли в 4 н. НС1 диоксане (30 мл) и переносили в герметично закрытый сосуд и нагревали до 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и твердое вещество собирали, промывали диоксаном и высушивали под вакуумом с получением продукта 1-хлор-6-метоксиизохинолин-3-ол (3.3 г, выход 70%).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.10 (ά, 1=9.6 Гц, 1Н), 7.12 (άά, 1=9.3, 2.5 Гц, 1Н), 6.95 (δ, 2Н), 3.98 (δ, 3Н).
Стадия 2:
К смеси 1-хлор-6-метоксиизохинолин-3-ола (3.3 г, 15.74 ммоль) в 1)МГ' (30 мл) добавляли карбонат калия (2.61 г, 18.89 ммоль) и иодометан (1.969 мл, 31.5 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. ЖХ/МС показала 2 пика с целевой массой и также исходный материал. Добавляли дополнительные 1 экв. Ме1 и 1 экв. К2СО3 и реакционную смесь нагревали до 40°С в течение 2 ч. ЖХ/МС показала, что весь исходный материал был израсходован. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и водой. Органический слой промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Сырой материал очищали на силикагельной колонке с использованием 20% ЕЮАс/гексаны. Фракции продукта собирали и растворитель удаляли под вакуумом с получением целевого продукта 1-хлор-3,6-диметоксиизохинолин (2.47 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества. МС: МС т/ζ 223.93(М++1).
2Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.10 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 7.08 (άά, 1=9.3, 2.5 Гц, 1Н), 6.93 (ά,
- 185 022624
1=2.5 Гц, ’Η), 6.85 (з, ’Η), 4.07 - 3.99 (т, 3Н), 3.95 (з, 3Н).
Стадия 3:
К раствору ’-хлор-3,6-диметоксиизохинолина (300 мг, ’.34’ ммоль) в ОМСО (5 мл) добавляли СзР (408 мг, 2.68 ммоль) и нагревали до ’40°С в течение 2 ч. ЖХ/МС показала целевой продукт. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу собирали, высушивали над М§ЗО4 и концентрировали под вакуумом с получением сырого продукта ’-фтор-3,6-диметоксиизохинолин (250 мг, выход 90%) в виде красновато-коричневого твердого вещества.
’Η ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 7.93 (ά, 1=9.0 Гц, ’Η), 7.03 (άά, 1=9.3, 2.3 Гц, ’Η), 6.95 (ΐ, 1=1.9 Гц, ’Η), 6.75 (з, ’Η), 4.0’ - 3.96 (т, 3Н), 3.96 - 3.90 (т, 3Н). МС: МС т/ζ 208.07(М++’).
Получение этил 2-((’-хлоризохинолин-6-ил)окси)ацетата.
В сухой 40 мл сосуд, оборудованный мешалкой, добавляли ’-хлоризохинолин-6-ол (200 мг, ’.’’ ммоль) и карбонат калия (23’ мг, ’.67 ммоль). В сосуд добавляли сухой этилацетат (6 мл) с последующим этил 2-бромацетатом (0.’48 мл, ’.34 ммоль). Сосуд герметично закрывали и затем нагревали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ацетоном и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный в результате твердый остаток подвергали хроматографии на силикагеле (гексаны:ЕЮАс 85:’5 до 70:30) с получением этил 2-((’-хлоризохинолин-6ил)окси)ацетата в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (296 мг, 66%).
’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.29 (ά, 1=9.3 Гц, ’Η), 8.22 (ά, 1=5.8 Гц, ’Η), 7.49 (ά, 1=5.8 Гц, ’Η), 7.40 (άά, 1=9.3, 2.8 Гц, ’Η), 7.04 (ά, 1=2.5 Гц, ’Η), 4.79 (з, 2Η), 4.32 (ς, 1=7.3 Гц, 2Н), 1.33 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н); МС: МС т/ζ 266.15 (М++’).
Получение окситан-3-ш пиридин-2-ил карбоната.
Стадия ’:
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (0.594 г, ’4.85 ммоль) в ΤΗΡ (50 мл), добавляли окситан-3-ол (’ г, ’3.50 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили к раствору ди(пиридин-2-ил) карбоната (2.92 г, ’3.50 ммоль) в ΤΗΡ (50 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над М§ЗО4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью системы В^аде, элюируя смесью 20-50% ЕЮАс в гексанах с получением целевого продукта окситан-3-ил пиридин-2-ил карбонат (452 мг, выход ’7.’6%) в виде масла. 500 мг зт выделено.
’Η ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.42 (άά, 1=4.6, 1.6 Гц, ’Η), 7.89 - 7.77 (т, ’Η), 7.33 - 7.27 (т, ’Η), 7.14 (ά, 1=8.3 Гц, ’Η), 5.62 - 5.52 (т, ’Η), 4.96 - 4.9’ (т, 2Η), 4.83 - 4.78 (т, 2Η).
Получение 3-фторметилокситан-3-ил пиридин-2-ил карбоната.
- 186 022624
Стадия 1:
Метилмагний бромид (12.72 мл, 38.2 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору окситан-3-она (2.5 г, 34.7 ммоль) в диэтиловом эфире (110 мл) при 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагреванием до КТ. Реакцию останавливали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, собирали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 3фторметилокситан-3-ол (1.5 г, выход 49.1%) в виде прозрачного масла.
‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 4.63 (б, 6=6.5 Гц, 2Н), 4.53 - 4.45 (т, 2Н), 2.48 (Ьг. δ., 1Н), 1.58 (δ, 3Н).
Стадия 2:
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (0.817 г, 20.43 ммоль) в ТНР (55 мл) добавляли 3-фторметилокситан-3-ол (1.5 г, 17.03 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили к раствору ди(пиридин-2-ил) карбоната (3.68 г, 17.03 ммоль) в ТНР (55 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью системы Вкладе (5-40% ЕЮАс:гексан) с получением целевого продукта 3-фторметилокситан-3-ил пиридин-2-ил карбонат (1.00 г, выход 28.1%) в виде масла.
‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8.52 - 8.35 (т, 1Н), 7.84 (ббб, 1=8.1, 7.3, 2.1 Гц, 1Н), 7.31 7.27 (т, 1Н), 7.15 (б^ 1=8.1, 0.8 Гц, 1н), 4.97 - 4.85 (т, 2Н), 4.54 (б, 1=8.0 Гц, 2Н), 1.86 (δ, 3Н).
Получение пиридин-2-ил (3-(трифторметил)окситан-3-ил)карбоната.
Стадия 1:
Тетрагидрофуран (110 мл) добавляли в круглодонную колбу и помещали в атмосферу Ν2. Затем добавляли триметил(трифторметил)силан (7.18 мл, 48.6 ммоль), перемешивали под Ν2 и затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли окситан-3-он (2.5 г, 34.7 ммоль) с помощью шприца и перемешивали в течение 5 мин при 0°С для обеспечивания полного перемешивания. Медленно с помощью шприца добавляли ТВАР (0.347 мл, 0.347 ммоль) по каплям и оставляли нагреваться до КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С, добавляли 30 мл 1 н. НС1 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли ЕЮАс и разделяли водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением продукта 3-(трифторметил)окситан-3-ол (2.00 г, выход 40.6%) в виде оранжевого жидкого масла.
‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 4.82 - 4.74 (т, 2Н), 4.70 - 4.60 (т, 2Н), 3.23 (Ьг. δ., 1Н).
Стадия 2:
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (0.676 г, 16.89 ммоль) в ТНР (55 мл), добавляли 3-(трифторметил)окситан-3-ол (2 г, 14.08 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили к раствору ди(пиридин-2-ил) карбоната (3.04 г, 14.08 ммоль) в ТНР (55 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью системы Вкладе (90 г колонка, 5-40% ЕЮАс:гексан) с получением целевого продукта пиридин-2-ил (3-(трифторметил)окситан-3-ил) карбонат (1.00 г, выход 27%) в виде прозрачного масла.
‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) δ ррт 8.44 (ббб, 1=5.0, 2.0, 0.8 Гц, 1Н), 7.92 - 7.81 (т, 1Н), 7.33 (ббб, 1=7.3, 5.0, 1.0 Гц, 1Н), 7.18 (Л, 1=8.1, 0.8 Гц, 1Н), 5.13 - 5.05 (т, 2Н), 4.94 - 4.86 (т, 2Н).
Получение 3-фторизопропилокситан-3-ил пиридин-2-ил карбоната.
- 187 022624
Стадия 1:
Изопропилмагний хлорид (13.88 мл, 27.8 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору окситан-3-она (2, 27.8 ммоль) в диэтиловом эфире (110 мл) при 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагреванием до КТ. Реакцию останавливали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, собирали, высушивали над Мд3О4, фильтровали и частично выпаривали с получением сырого продукта
3-изопропилокситан-3-ол (2.00 г, выход 62%) в виде масла.
’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 4.55 (ά, 1=7.0 Гц, 2Н), 4.50 (ά, 1=7.0 Гц, 2Н), 2.14 - 2.04 (т, 1Н), 0.93 (δ, 3Н), 0.92 (δ, 3Н).
Стадия 2:
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (331 мг, 8.26 ммоль) в ТНР (25 мл) добавляли 3-фторизопропилокситан-3-ол (800 мг, 6.89 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили к раствору ди(пиридин-2-ил) карбоната (1489 мг, 6.89 ммоль) в ТНР (25 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд3О4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью системы Вкладе, элюируя смесью 20% ЕЮАс в гексанах с получением целевого продукта 3-изопропилокситан-3-ил пиридин-2-ил карбонат (320 мг, выход 20.2%) в виде масла.
’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.47 - 8.39 (т, 1Н), 7.86 - 7.78 (т, 1Н), 7.31 - 7.24 (т, 1Н),
7.15 (ά, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.89 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 4.67 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 2.53 (άΐ, 1=13.7, 7.0 Гц, 1Н), 1.13 (δ, 3Н), 1.12 (δ, 3Н).
Получение 3-фторциклопропшокситан-3-ил пиридин-2-ш карбоната.
Схема:
Стадия 1:
Циклопропилмагния бромид (27.8 мл, 13.88 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору окситан-3-она (1 г, 13.88 ммоль) в диэтиловом эфире (55 мл) при 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагреванием до КТ. Реакцию останавливали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, собирали, высушивали над Мд3О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 3циклопропилокситан-3-ол (1 г, выход 63.1%) в виде масла.
’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 4.54 (ά, 1=7.3 Гц, 2Н), 4.38 (ά, 1=7.3 Гц, 2Н), 1.29-1.19 (т, 1Н), 0.62 - 0.55 (т, 2Н), 0.49 - 0.44 (т, 2Н).
Стадия 2:
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (315 мг, 7.88 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли 3-фторциклопропилокситан-3-ол (750 мг, 6.57 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили к раствору ди(пиридин-2-ил) карбоната (1421 мг, 6.57 ммоль) в ТНР (20 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс с последующим насыщенным солевым раствором. Органический слой собирали, высушивали над Мд3О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого материала. Сырой материал очищали с помощью системы Вкладе (40 г колонка, 5-40% ЕЮАс:гексан) с получением предполагаемого продукта 3фторциклопропилокситан-3-ил пиридин-2-ил карбонат (290 мг, выход 18.76%) в виде прозрачного густого масла.
’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.54 - 8.36 (т, 1Н), 7.89 - 7.77 (т, 1Н), 7.34 - 7.25 (т, 1Н), 7.17 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 4.84 (ά, 1=8.5 Гц, 2Н), 4.42 (ά, 1=8.3 Гц, 2Н), 1.67 - 1.56 (т, 1Н), 0.81 - 0.72 (т, 2Н), 0.72 - 0.63 (т, 2Н).
Получение 3-фторметилтетрагидрофуран-3-ил пиридин-2-ил карбоната.
- 188 022624
Стадия 1:
Метилмагний бромид (4.26 мл, 12.78 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору дигидрофуран-3(2Н)-она (1 г, 11.62 ммоль) в диэтиловом эфире (55 мл) при 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагреванием до КТ. Реакцию останавливали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, собирали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 3-метилтетрагидрофуран-3-ол (394 мг, выход 33.2%) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 4.05 (1ά, 1=8.5, 7.4 Гц, 1Н), 3.91 (1ά, 1=8.5, 4.5 Гц, 1Н), 3.71 (άά, 1=9.2, 0.9 Гц, 1Н), 3.53 (ά, 1=9.3 Гц, 1Н), 2.00 - 1.95 (т, 2Н), 1.43 (з, 3Н).
Стадия 2:
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (185 мг, 4.63 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли 3-фторметилтетрагидрофуран-3-ол (394 мг, 3.86 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили к раствору ди(пиридин-2-ил) карбоната (834 мг, 3.86 ммоль) в ТНР (20 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью системы Вю1а§е (5-40% Е1ОАс:гексан) с получением целевого продукта 3-фторметилтетрагидрофуран-3-ил пиридин-2-ил карбонат (334 мг, выход 38.8%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.48 - 8.29 (т, 1Н), 7.91 - 7.73 (т, 1Н), 7.29 - 7.25 (т, 1Н),
7.16 -7.12 (т, 1Н), 4.23 (ά, 1=10.3 Гц, 1Н), 4.02 (1ά, 1=8.5, 7.2 Гц, 1Н), 3.95 (1ά, 1=8.4, 4.5 Гц, 1Н), 3.76 (ά, 1=10.3 Гц, 1Н), 2.58 -2.47 (т, 1Н), 2.11 - 2.02 (т, 1Н), 1.76 (з, 3Н).
Получение пиридин-2-ил (3-(трифторметил)тетрагидрофуран-3-ил)карбоната.
Стадия 1:
Тетрагидрофуран (55 мл) добавляли в круглодонную колбу и помещали в атмосферу Ν2. Затем добавляли триметил(трифторметил)силан (2.404 мл, 16.26 ммоль), перемешивали в атмосфере Ν2 и затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли дигидрофуран-3(2Н)-он (1 г, 11.62 ммоль) с помощью шприца и перемешивали в течение 5 мин при 0°С для обеспечивания полного перемешивания. Медленно с помощью шприца добавляли по каплям ТВАР (0.116 мл, 0.116 ммоль), и оставляли нагреваться до КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С, добавляли 30 мл 1 н. НС1 и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем разбавляли Е1ОАс и разделяли водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением продукта 3-(трифторметил)тетрагидрофуран-3-ол (800 мг, выход 44.1%) в виде оранжевого жидкого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 4.05 - 3.92 (т, 3Н), 3.80 - 3.75 (т, 1Н), 2.31 (ά1, 1=13.3, 8.4 Гц, 1Н), 2.08 - 2.03 (т, 1Н).
Стадия 2:
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (246 мг, 6.15 ммоль) в ТНР (25 мл) добавляли 3-(трифторметил)тетрагидрофуран-3-ол (800 мг, 5.12 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили к раствору ди(пиридин-2-ил) карбоната (1108 мг, 5.12 ммоль) в ТНР (25 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли
- 189 022624
ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью системы ВЮаде (5-40% ЕЮАс:гексан) с получением целевого продукта пиридин-2-ил (3-(трифторметил)тетрагидрофуран-3-ил) карбонат (339 мг, 23.выход 86%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Й) δ ррт 8.47 - 8.33 (т, 1Н), 7.88 - 7.82 (т, 1Н), 7.30 (ййй, 1=7.4, 4.9, 1.0 Гц, 1Н), 7.16 (Й, 1=8.3 Гц, 1Н), 4.40 - 4.21 (т, 2Н), 4.11 - 3.91 (т, 2Н), 2.71 - 2.61 (т, 1Н), 2.58 - 2.46 (т, 1Н).
Получение 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил пиридин-2-ил карбоната.
Стадия 1:
Метилмагний бромид (3.66 мл, 10.99 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-она (1 г, 9.99 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) при 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагреванием до КТ. Реакцию останавливали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, собирали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол (1 г, выход 86%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Й) δ ррт 3.82 - 3.73 (т, 2Н), 3.73 - 3.66 (т, 2Н), 1.74 - 1.64 (т, 3Н), 1.54 (άάί, 1=13.7, 4.6, 2.1 Гц, 2Н), 1.41 (Ьг. з, 1Н), 1.28 (з, 3Н).
Стадия 2:
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (207 мг, 5.17 ммоль) в ТНЕ (20 мл), добавляли 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол (500 мг, 4.30 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили к раствору ди(пиридин-2-ил) карбоната (931 мг, 4.30 ммоль) в ТНЕ (20 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. При комнатной температуре к реакционной смеси добавляли насыщенный водный ИНдС1 (1 мл), после чего наблюдалось краткое и сильное вскипание. Смесь переносили в 250 мл делительную воронку и разбавляли Е!2О (50 мл). Раствор промывали смесью вода:насыщенный солевой раствор (25 мл:25 мл). Водную фазу экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Объединенные органические вещества высушивали над Мд8О4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток растворяли в ацетоне и затем концентрировали на целите под вакуумом. Полученный в результате порошок подвергали очистке на силикагеле с помощью системы ВЮаде [90 г 8Ю2 колонка, гексаны:ЕЮАс 90:10 до 60:40 на протяжении 8 СУ] с получением продукта в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-Й) δ ррт 8.48 - 8.39 (т, 1Н), 7.87 - 7.76 (т, 1Н), 7.30 - 7.24 (т, 2Н),
7.16 - 7.09 (т, 1Н), 3.83 - 3.69 (т, 4Н), 2.29 - 2.16 (т, 2Н), 1.80 (ййй, 1=14.3, 8.9, 5.9 Гц, 2Н), 1.66 (з, 3Н).
Получение пиридин-2-ил (4-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) карбоната.
Стадия 1:
Тетрагидрофуран (110 мл) добавляли в круглодонную колбу и помещали в атмосферу Ν2. Затем добавляли триметил(трифторметил)силан (4.13 мл, 28.0 ммоль), перемешивали в атмосфере Ν2 и затем охлаждали до 0°С. Затем с помощью шприца добавляли дигидро-2Н-пиран-4(3Н)-он (1.845 мл, 19.98 ммоль), и перемешивали в течение 5 мин при 0°С для обеспечивания полного перемешивания. Медленно с помощью шприца добавляли по каплям ТВАЕ (0.200 мл, 0.200 ммоль). Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С, добавляли 1 М НС1 (50 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и разделяли насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над
- 190 022624
Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого материала, который кристаллизовали из гексана с получением продукта 4-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (1.45 г, 8.52 ммоль, выход 42.7%) в виде белых кристаллов.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) й ррт 3.96 - 3.84 (т, 2Н), 3.76 (1й, 1=12.1, 2.1 Гц, 2Н), 2.08 - 1.90 (т, 3Н), 1.65 - 1.48 (т, 2Н).
Стадия 2:
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (226 мг, 5.64 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли 4-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ол (800 мг, 4.70 ммоль) в 5 мл ТНР с помощью шприца при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили к раствору ди(пиридин-2-ил) карбоната (1017 мг, 4.70 ммоль) в ТНР (20 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Через 2 ч реакционную смесь разбавляли Е1ОАс и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого материала. Сырой материал очищали с помощью системы Вю1аде (90 г колонка, 5-40% Е1ОАс:гексан) с получением пиридин-2-ил (4-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) карбоната (500 мг, 1.717 ммоль, выход 36.5%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 8.47 - 8.36 (т, 1Н), 7.90 - 7.77 (т, 1Н), 7.37 - 7.25 (т, 1Н), 7.23 - 7.06 (т, 1Н), 3.98 (йй, 1=11.7, 4.4 Гц, 2Н), 3.85 - 3.68 (т, 2Н), 2.53 (йй, 1=14.2, 2.1 Гц, 2Н), 2.11 - 2.00 (т, 2Н).
Получение 3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил пиридин-2-ил карбоната.
Стадия 1:
Метилмагний бромид (1.831 мл, 5.49 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-она (500 мг, 4.99 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) при -20°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагреванием до КТ. Реакцию останавливали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, собирали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и частично выпаривали с получением сырого продукта 3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ол (480 мг, выход 83%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 3.90 - 3.81 (т, 1Н), 3.55 - 3.50 (т, 1Н), 3.40 (1й, 1=11.3, 2.8 Гц, 1Н), 3.31 (й, 1=11.3 Гц, 1Н), 2.16 (Ьг. к., 1Н), 1.94 - 1.81 (т, 1Н), 1.78 - 1.69 (т, 1Н), 1.59 - 1.47 (т, 2Н), 1.18 - 1.11 (т, 3Н).
Стадия 2:
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (207 мг, 5.17 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли 3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ол (500 мг, 4.30 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили к раствору ди(пиридин-2-ил) карбоната (931 мг, 4.30 ммоль) в ТНР (20 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс с последующим насыщенным солевым раствором. Органический слой собирали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого материала. Сырой материал очищали с помощью системы Βΐο1аде (40 г колонка, 5-40% Е1ОАс:гексан) с получением предполагаемого продукта 3-метилтетрагидро-2Нпиран-3-ил пиридин-2-ил карбонат (173 мг, выход 17.94%) в виде прозрачного густого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ ррт 8.50 - 8.30 (т, 1Н), 7.89 - 7.74 (т, 1Н), 7.27 - 7.22 (т, 1Н),
7.14 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 4.22 - 4.05 (т, 1Н), 3.88 - 3.74 (т, 1Н), 3.60 - 3.49 (т, 1Н), 3.44 (й, 1=12.0 Гц, 1Н), 2.38 - 2.20 (т, 1Н), 2.03 - 1.88 (т, 1Н), 1.84 - 1.72 (т, 1Н), 1.63 - 1.57 (т, 1Н), 1.56 (к, 3Н).
Получение пиридин-2-ил (3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил) карбоната.
- 191 022624
Стадия 1:
Тетрагидрофуран (50 мл) добавляли в круглодонную колбу и помещали в атмосферу Ν2. Затем добавляли триметил(трифторметил)силан (1.033 мл, 6.99 ммоль), перемешивали в атмосфере Ν2 и затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли с помощью шприца дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-он (500 мг, 4.99 ммоль), и перемешивали в течение 5 мин при 0°С для обеспечивания полного перемешивания. Медленно с помощью шприца добавляли по каплям ТВАР (0.050 мл, 0.050 ммоль). Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С, добавляли 1 М НС1 (50 мл) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и Е1ОАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого продукта 3-(трифторметил)тетрагидро-2Нпиран-3-ол (400 мг, выход 47.1%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 4.01 - 3.93 (т, 1Н), 3.82 (άά, 1=11.8, 2.5 Гц, 1Н), 3.60 (ά, 1=12.0 Гц, 1Н), 3.41 (ίά, 1=11.8, 2.5 Гц, 1Н), 2.10 - 2.08 (т, 2Н), 1.97 - 1.90 (т, 1Н), 1.82 (άά, 1=12.9, 4.4 Гц, 1Н), 1.65 - 1.55 (т, 1Н).
Стадия 2:
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (141 мг, 3.53 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли 3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ол (500 мг, 2.94 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили к раствору ди(пиридин-2-ил) карбоната (635 мг, 2.94 ммоль) в ТНР (20 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс с последующим насыщенным солевым раствором. Органический слой собирали, высушивали над Мд8О4444, фильтровали и выпаривали с получением сырого материала. Сырой материал очищали с помощью системы ВЮаде (40 г колонка, 5-40% ЕЮАс:гексан) с получением предполагаемого продукта пиридин-2-ил (3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил) карбонат (195 мг, выход 22.78%) в виде прозрачного густого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.43 (άά, 1=4.9, 1.4 Гц, 1Н), 7.88 - 7.75 (т, 1Н), 7.32 - 7.24 (т, 1Н), 7.19 (ά, 1=8.3 Гц, 1Н), 4.70 (άά, 1=12.4, 2.6 Гц, 1Н), 4.02 - 3.92 (т, 1Н), 3.67 (ά, 1=12.3 Гц, 1Н), 3.60-3.42 (т, 1Н), 2.68 - 2.53 (т, 1Н), 2.08 - 1.92 (т, 2Н), 1.77 - 1.62 (т, 1Н).
Получение 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил пиридин^-ил карбоната.
Стадия 1:
Метилмагний бромид (24.91 мл, 74.7 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору этил 2,2-дифторпропаноата (3.44 г, 24.91 ммоль) в диэтиловом эфире (50 мл) при -20°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагреванием до КТ. Реакцию останавливали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, собирали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и частично выпаривали с получением сырого продукта 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ол (1.84 г, выход 59.5%) в виде масла.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 1.68 - 1.58 (т, 3Н), 1.31 (ί, 1=1.2 Гц, 6Н).
Стадия 2:
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (0.652 г, 16.31 ммоль) в ТНР (25 мл) добавляли 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ол (1.84 г, 14.82 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили к раствору ди(пиридин-2-ил) карбоната (3.20 г, 14.82 ммоль) в ТНР (25 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Мд8О4, фильтровали, концентрировали с получением остатка, который очищали с помощью системы ВюШуе. элюируя смесью 10-50% Е1ОАс в гексанах, с получением целевого продукта 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил пиридин-2-ил карбонат (500 мг, выход 13.76%) в виде масла, которое позже кристаллизовалось при стоянии в белое твердое вещество.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.43 (άάά, 1=4.9, 2.0, 0.7 Гц, 1Н), 7.95 - 7.75 (т, 1Н), 7.31 7.24 (т, 1Н), 7.15 (άί, 1=8.2, 0.8 Гц, 1н), 1.72 (δ, 6Н), 1.77 - 1.66 (т, 3Н).
- 192 022624
Получение пиридин-2-ил (4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ил) карбоната
Стадия 1:
Метилмагний бромид (1.454 мл, 4.36 ммоль) добавляли по каплям с помощью шприца к раствору 4,4,4-трифторбутан-2-она (500 мг, 3.97 ммоль) в диэтиловом эфире (25 мл) при 0°С и перемешивали при этой температуре в течение 1 ч перед нагреванием до КТ. Реакцию останавливали насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, собирали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и частично выпаривали с получением сырого продукта 4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ол (500 мг, выход 89%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 2.34 (ц, 1=11.5 Гц, 2Н), 1.88 (Ъг. з, 1Н), 1.37 (ά, 1=0.8 Гц, 6Н).
Стадия 2:
К суспензии гидрида натрия, 60% в минеральном масле (169 мг, 4.22 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли 4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ол (500 мг, 3.52 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин раствор переносили к раствору ди(пиридин-2-ил) карбоната (761 мг, 3.52 ммоль) в ТНР (20 мл) через канюлю. Образовавшуюся кашицу перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Кашицу нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОАс с последующим насыщенным солевым раствором. Органический слой собирали, высушивали над Мд8О4, фильтровали и выпаривали с получением сырого материала. Сырой материал очищали с помощью системы Бю1аде (колонка 40 г, 5-40% Е1ОАс:гексан) с получением предполагаемого продукта пиридин-2-ил (4,4,4трифтор-2-метилбутан-2-ил) карбонат (150 мг, выход 16.2%) в виде прозрачного густого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.43 (άά, 1=4.9, 1.4 Гц, 1Н), 7.91 - 7.76 (т, 1Н), 7.30 - 7.24 (т, 1Н), 7.11 (ά, 1=8.3 Гц, 1н), 2.83 (ц, 1=11.0Гц, 2Н), 1.75 - 1.61 (т, 6Н).
Получение 1-метокси-2-метилпропан-2-ил пиридин-2-ил карбоната.
Схема:
Стадия 1
Стадия 1:
В 40 мл сосуд, оборудованный мешалкой, добавляли 1-метокси-2-метилпропан-2-ол (361 мг, 3.47 ммоль) и ТНР (15 мл). К раствору добавляли гидрид натрия, 60% в минеральном масле (167 мг, 4.16 ммоль), после чего наблюдалось интенсивное вскипание. Смесь помещали в поток Ν2 до тех пор, пока газовыделение не сокращалось в значительной степени (примерно 5 мин). Сосуд затем закрывали завинчивающейся крышкой с мембраной и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К слегка мутной смеси добавляли 1 -метокси-2-метилпропан-2-ил пиридин-2-ил карбонат (241 мг, 1.070 ммоль, выход 30.8%), после чего наблюдалось незначительное и краткое вскипание. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 65 ч, путем ТЬС обнаружили два хорошо разделенных пятна. К смеси добавляли ИН4С1 на кончике шпателя, затем смесь концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли ацетоном и затем концентрировали на целите под вакуумом. Полученный в результате порошок подвергали хроматографии на силикагеле с помощью системы Бю1а§е, как указано (см. приложение; гексаны:Е1ОАс; 5% Е1ОАс до 50% Е1ОАс). Такой очисткой получали целевой продукт 1-метокси2-метилпропан-2-ил пиридин-2-ил карбонат (241 мг, выход 30.8%) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 8.42 (άάά, 1=5.0, 2.0, 0.8 Гц, 1Н), 7.86 - 7.72 (т, 1Н), 7.24 (άάά, 1=7.4, 4.9, 0.8 Гц, 1Н), 7.12 (ά1, 1=8.1, 0.8 Гц, 1Н), 3.57 (з, 2Н), 3.44 (з, 3Н), 1.68 - 1.48 (т, 6Н).
Получение 1001 и 1002.
- 193 022624
Соединения 1001 и 1002 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1001: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 783.5 (М++1).
Соединение 1002: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Ί( ЯМР (500 МГц, ВМСО-06) сдвиг 9.01 (Ьг. δ., 1Н), 8.25 (ά, 1=5.2 Гц, 1Н), 7.88 (ά, 1=5.5 Гц, 4Н),
7.14 (Ьг. δ., 1Н), 5.55 (Ьг. δ., 3Н), 5.23 - 5.18 (т, 1Н), 5.01 (Ьг. δ., 1Н), 4.74 (Ьг. δ., 1Н), 4.48 (Ьг. δ., 1Н), 3.91 3.86 (т, 1Н), 3.68 (ί, 1=8.9 Гц, 1Н), 2.64 (Ьг. δ., 1Н), 2.60 (Ьг. δ., 1Н), 2.29 (ά, 1=10.7 Гц, 2Н), 1.91 (Ьг. δ., 1Н), 1.80 (Ьг. δ., 1Н), 1.61 (Ьг. δ., 2Н), 1.53 (Ьг. δ., 1Н), 1.42 (Ьг. δ., 2Н), 1.37 - 1.32 (т, 6Н), 1.24 (Ьг. δ., 1Н), 1.15 (Ьг. δ., 2Н), 1.06 (ά, 1=11.9 Гц, 2Н), 1.01 (δ, 9Н), 0.92 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.86 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.70 (Ьг. δ., 1Н). МС: МС т/ζ 783.5 (М++1).
Получение соединений 1003 и 1004.
Соединения 1003 и 1004 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1003: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 797.5 (М++1).
Соединение 1004: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Ί( ЯМР (500 МГц, ВМСО-06) сдвиг 8.23 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 7.92 - 7.84 (т, 4Н), 7.09 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 5.55 (Ьг. δ., 2Н), 5.22 - 5.16 (т, 1Н), 4.94 (Ьг. δ., 1Н), 4.73 (Ьг. δ., 1Н), 4.49 (Ьг. δ., 1Н), 3.91 - 3.87 (т, 1Н), 3.67 (ί, 1=9.5 Гц, 1Н), 2.60 (Ьг. δ., 2Н), 2.28 (Ьг. δ., 2Н), 1.90 (δ, 1Н), 1.80 (Ьг. δ., 1Н), 1.62 (Ьг. δ., 2Н), 1.49 (Ьг. δ., 1Н), 1.39 (Ьг. δ., 3Н), 1.33 (ί, 1=5.8 Гц, 8Н), 1.24 (ά, 1=16.2 Гц, 2Н), 1.17-1.01 (т, 4Н), 0.98 (δ, 9Н), 0.91 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.85 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.70 (Ьг. δ., 1Н).
МС: МС т/ζ 797.5 (М++1).
Получение соединений 1005 и 1006.
Соединения 1005 и 1006 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1005: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 813.5 (М++1).
- 194 022624
Соединение 1006: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13аЗ,14аК,16а8,2)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4дигидрофталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ сдвиг 9.15 (Ьг. δ., 1Н), 8.24 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 7.96 - 7.85 (т, 4Н), 7.15 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 2Н), 4.95 (Ьг. δ., 1Н), 4.70 (Ьг. δ., 1Н), 4.47 (Ьг. δ., 1Н), 4.27 - 4.16 (т, 2Н), 3.91 - 3.85 (т, 1Н), 3.78 - 3.66 (т, 4Н), 3.43 (ά, 1=5.8 Гц, 3Н), 2.64 (Ьг. δ., 2Н), 2.35 - 2.24 (т, 2Н), 1.90 (ά, 1=15.0 Гц, 1Н), 1.79 (Ьг. δ., 1Н), 1.67 (Ьг. δ., 1Н), 1.61 (Ьг. δ., 1Н), 1.50 (Ьг. δ., 2Н), 1.39 (Ьг. δ., 3Н), 1.26 (Ьг. δ., 2Н), 1.14 (δ, 2Н), 1.07 (δ, 9Н), 0.92 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.72 (Ьг. δ., 1Н).
МС: МС т/ζ 813.5 (М++1).
Получение соединений 1007 и 1008.
Соединения 1007 и 1008 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1007: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13аЗ,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин- 1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 799.5 (М++1).
Соединение 1008: трет-бутил ((2Κ,6З,7Κ,9Κ,13аЗ,14аΚ,16аЗ,Ζ)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин- 1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 9.02 (Ьг. δ., 1Н), 8.24 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.89 (ά, 1=9.2 Гц, 3Н),
7.14 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 2Н), 5.03 (Ьг. δ., 1Н), 4.69 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.44 (Ьг. δ., 1Н), 4.21 (Ьг. δ., 2Н), 3.85 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 3.78 - 3.65 (т, 3Н), 3.26 (ά, 1=3.7 Гц, 3Н), 2.89 (Ьг. δ., 1Н), 2.62 (Ьг. δ., 2Н), 2.27 (ά, 1=10.1 Гц, 2Н), 1.88 (Ьг. δ., 1Н), 1.79 (Ьг. δ., 1Н), 1.67 (Ьг. δ., 1Н), 1.59 (Ьг. δ., 1Н), 1.52 (Ьг. δ., 1Н), 1.41 (Ьг. δ., 1Н), 1.35 (Ьг. δ., 2Н), 1.23 (Ьг. δ., 1Н), 1.13 (Ьг. δ., 2Н), 1.08 - 1.05 (т, 9Н), 1.01 - 0.96 (т, 1Н), 0.94 - 0.90 (т, 3Н), 0.88 - 0.85 (т, 3Н), 0.72 (ά, 1=12.2 Гц, 1Н). МС: МС т/ζ 799.5 (М++1).
Получение соединений 1009 и 1010.
Соединения 1009 и 1010 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1009: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2Κ,6З,7Κ,9З,13аЗ,14аΚ,16аЗ,Ζ)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 837.5 (М++1).
Соединение 1010: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8Д4аКД6а8,^)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 11.22 (Ьг. δ., 1Н), 9.04 (Ьг. δ., 1Н), 8.30 - 8.25 (т, 1Н), 7.97 - 7.86 (т, 3Н), 7.83 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.57 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.23 (дшп, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.06 (Ьг. δ., 1Н),
- 195 022624
4.68 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.51 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 3.93 - 3.85 (т, 1Н), 3.68 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.90 (з, 1Н),
2.70 - 2.58 (т, 2Н), 2.38 - 2.22 (т, 2Н), 1.96 - 1.88 (т, 1Н), 1.88 - 1.80 (т, 1Н), 1.69 (Ьг. з., 1Н), 1.61 (Ьг. з., 1Н), 1.53 (ά, 1=19.8 Гц, 1Н), 1.43 (Ьг. з., 1Н), 1.38 - 1.32 (т, 10Н), 1.32 - 1.20 (т, 1Н), 1.14 (Ьг. з., 3Н), 1.02 0.97 (т, 1Н), 0.93 (з, 1Н), 0.91 (з, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.74 (ΐ, 1=12.1 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 837.5 (М++1).
Получение соединений 1011 и 1012.
Соединения 1011 и 1012 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1011: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-2-((3изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 851.5 (М++1).
Соединение 1012: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-2-((3изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО сдвиг 11.07 (Ьг. з., 1Н), 9.18 (Ьг. з., 1Н), 8.30 - 8.26 (т, 1Н), 7.92 - 7.88 (т, 4Н), 7.84 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 5.59 - 5.50 (т, 2Н), 5.23 (цып, 1=6.6 Гц, 1Н), 4.97 (Ьг. з., 1Н), 4.69 (Ьг. з., 1Н), 4.54 (Ьг. з., 1Н), 3.94 - 3.89 (т, 2Н), 3.68 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.65 (Ьг. з., 2Н), 2.36 - 2.27 (т, 2Н),
1.92 (з, 1Н), 1.85 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 1.64 (Ьг. з., 2Н), 1.52 (Ьг. з., 1Н), 1.49 - 1.44 (т, 1Н), 1.41 (Ьг. з., 3Н), 1.37-1.32 (т, 12Н), 1.30 - 1.23 (т, 1Н), 1.15 (Ьг. з., 1Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.92 - 0.90 (т, 2Н), 0.88 (Ьг. з., 3Н), 0.76 (Ьг. з., 1Н). МС: МС т/ζ 851.5 (М++1).
Получение соединений 1013 и 1014.
Соединение 1013 Соединение 1014
Соединения 1013 и 1014 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1013: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-2-((3-(2метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 813.5 (М++1).
Соединение 1014: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-2-((3-(2метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО сдвиг 11.04 (Ьг. з., 1Н), 9.18 (Ьг. з., 1Н), 8.29 - 8.25 (т, 1Н), 7.94 - 7.88 (т, 3Н), 7.85 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.54 (Ьг. з., 2Н), 4.98 (Ьг. з., 1Н), 4.67 (ά, 1=12.2 Гц, 1Н), 4.51 (ΐ, 1=8.1 Гц, 1Н), 4.29 - 4.19 (т, 2Н), 3.88 (άά, 1=11.6, 3.1 Гц, 1Н), 3.74 (ΐά, 1=5.6, 1.8 Гц, 2Н), 3.72 - 3.65 (т, 1Н), 3.27 (з, 3Н), 2.65 (Ьг. з., 2Н), 2.39 - 2.26 (т, 2Н), 1.93 - 1.79 (т, 2Н), 1.69 (Ьг. з., 1Н), 1.62 (Ьг. з., 1Н), 1.53 (Ьг. з., 2Н), 1.49 - 1.45 (т, 1Н), 1.41 (з, 3Н), 1.35 (Ьг. з., 1Н), 1.33 (з, 3Н), 1.29 (Ьг. з., 3Н), 1.16 (Ьг. з., 1Н), 1.00 (з, 3Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.76 (ΐ, 1=12.2 Гц, 1Н). МС: МС т/ζ 813.5 (М++1).
- 196 022624
Получение соединений 1015 и 1016.
Соединения 1015 и 1016 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1015: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,98,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-2-((3-изопропил4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5.16- диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 847.47 (М++1).
Соединение 1016: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-2-((3-изопропил4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5.16- диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-66) сдвиг 11.08 (Ьг. δ., 1Н), 9.16 (Ьг. δ., 1Н), 8.27 (άά, 1=6.3, 3.2 Гц, 1Н),
7.93 - 7.86 (т, 3Н), 7.61 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.60 - 5.50 (т, 2Н), 5.23 (цит, 1=6.6 Гц, 1Н), 4.97 (Ьг. δ., 1Н), 4.72 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 4.54 (ΐ, 1=8.2 Гц, 1Н), 3.95 - 3.91 (т, 1Н), 3.69 (άά, 1=10.7, 8.5 Гц, 1Н), 2.75 - 2.68 (т, 1Н), 2.68 - 2.61 (т, 1Н), 2.38 - 2.28 (т, 2Н), 1.96 - 1.88 (т, 1Н), 1.83 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 1.65 (Ьг. δ., 2Н), 1.591.48 (т, 1=19.7, 19.7 Гц, 4Н), 1.47 - 1.44 (т, 2Н), 1.42 (δ, 3Н), 1.39 - 1.38 (т, 1Н), 1.35 (ά, 1=6.4 Гц, 6Н), 1.29 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 1.23 (δ, 3Н), 1.14 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.79 (Ьг. δ., 3Н), 0.78 - 0.72 (т, 1Н). МС: МС т/ζ 847.47 (М++1).
Получение соединений 1017 и 1018.
Соединения 1017 и 1018 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1017: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,98,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 833.46 (М++1).
Соединение 1018: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-66) сдвиг 11.23 (Ьг. δ., 1Н), 9.03 (Ьг. δ., 1Н), 8.29 - 8.26 (т, 1Н), 7.92 - 7.87 (т, 3Н), 7.61 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.57 (Ьг. δ., 2Н), 5.23 (цит, 1=6.6 Гц, 1Н), 5.08 - 5.01 (т, 1Н), 4.70 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 4.54 - 4.48 (т, 1Н), 3.92 - 3.88 (т, 1Н), 3.69 (άά, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 2.92 (ά, 1=10.1 Гц, 1Н), 2.70 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 2.64 (ά, 1=13.4 Гц, 1Н), 2.38 - 2.25 (т, 2Н), 1.92 (δ, 1Н), 1.87 - 1.79 (т, 1Н), 1.67 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 1.63 (Ьг. δ., 1Н), 1.53 (ΐ, 1=19.5 Гц, 4Н), 1.45 (Ьг. δ., 1Н), 1.42 - 1.39 (т, 1Н), 1.35 (ά, 1=6.4 Гц, 6Н), 1.23 (δ, 3Н), 1.16 (Ьг. δ., 3Н), 1.02 (Ьг. δ., 2Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.81 (δ, 3Н), 0.75 (ΐ, 1=13.1 Гц, 1Н). МС: МС т/ζ 833.46 (М++1).
- 197 022624
Получение соединений 1019 и 1020.
Соединения 1019 и 1020 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1019: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,93,13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 863.51 (М++1).
Соединение 1020: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3-(2метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 11.05 (Ьг. з., 1Η), 9.16 (Ьг. з., 1Η), 8.29 - 8.25 (т, 1Η), 7.94 - 7.89 (т, 4Η), 7.62 (ά, 1=7.0 Гц, 1Η), 5.54 (Ьг. з., 2Н), 4.98 (Ьг. з., 1Η), 4.66 (Ьг. з., 1Η), 4.50 (Ьг. з., 1Η), 4.24 (ΐ, 1=5.3 Гц, 2Н), 3.89 (ά, 1=8.5 Гц, 1Η), 3.78 - 3.68 (т, 4Η), 3.28 (з, 3Н), 2.65 (Ьг. з., 2Η), 2.37 - 2.27 (т, 2Η), 1.89 (Ьг. з., 1Η), 1.82 (ά, 1=5.8 Гц, 1Η), 1.69 (Ьг. з., 1Η), 1.57 (ΐ, 1=19.7 Гц, 5Η), 1.41 (Ьг. з., 3Η), 1.25 (з, 3Η), 1.16 (Ьг. з., 2Η), 0.91 (ά, 1=14.6 Гц, 7Н), 0.95 - 0.89 (т, 1=15.3 Гц, 5Н), 0.76 (Ьг. з., 1Η).
МС: МС т/ζ 863.51 (М++1).
Получение соединений 1021 и 1022.
Соединения 1021 и 1022 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1021: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 853.5 (М++1).
Соединение 1022: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 11.20 (Ьг. з., 1Η), 9.04 (Ьг. з., 1Η), 8.29 - 8.25 (т, 1Η), 7.94 - 7.88 (т, 4Н), 7.82 (Ьг. з., 1Η), 5.53 (Ьг. з., 2Η), 5.07 (Ьг. з., 1Η), 4.64 (Ьг. з., 1Η), 4.48 (Ьг. з., 1Η), 4.29 - 4.18 (т, 2Η), 3.86 (ά, 1=8.5 Гц, 1Η), 3.76 - 3.72 (т, 2Η), 3.71 - 3.65 (т, 2Η), 3.27 (з, 3Н), 2.63 (ά, 1=16.8 Гц, 2Н), 2.35 -2.23 (т, 2Н), 1.89 (Ьг. з., 1Η), 1.83 (Ьг. з., 1Η), 1.73 (Ьг. з., 1Η), 1.59 (Ьг. з., 1Η), 1.52 (Ьг. з., 1Η), 1.40 (Ьг. з., 1Η), 1.35 (Ьг. з., 1Η), 1.33 (з, 3Η), 1.25 (з, 1Η), 1.16 (Ьг. з., 1Η), 1.07 (Ьг. з., 2Η), 1.01 (з, 3Η), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.73 (Ьг. з., 1Η).
МС: МС т/ζ 853.5 (М++1).
Получение соединений 1023 и 1024.
- 198 022624
Соединения 1023 и 1024 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1023: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 849.6 (М++1).
Соединение 1024: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, Г)МСО-с!6) сдвиг 11.20 (Ьг. з., 1Н), 9.03 (Ьг. з., 1Н), 8.29 - 8.25 (т, 1Н), 7.95 - 7.89 (т, 3Н), 7.61 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.54 (Ьг. з., 2Н), 5.05 (Ьг. з., 1Н), 4.66 (ά, 1=10.4 Гц, 1Н), 4.48 (Ьг. з., 1Н), 4.27 - 4.19 (т, 2Н), 3.87 (άά, 1=11.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.79 - 3.68 (т, 3Н), 3.28 (з, 3Н), 2.91 (Ьг. з., 1Н), 2.65 (Ьг. з., 2Н), 2.36 - 2.25 (т, 2Н), 1.95 - 1.86 (т, 1Н), 1.82 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 1.70 (Ьг. з., 1Н), 1.57 (ΐ, 1=19.7 Гц, 5Н), 1.44 (Ьг. з., 1Н), 1.37 (Ьг. з., 1Н), 1.28 -1.22 (т, 4Н), 1.14 (Ьг. з., 3Н), 0.96 - 0.89 (т, 10Н), 0.76 (ά, 1=10.1 Гц, 1Н). МС: МС т/ζ 849.6 (М++1).
Получение соединений 1025 и 1026.
Соединения 1025 и 1026 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1025: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 818.8 (М++1).
Соединение 1026: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, Г)МСО-с!6) сдвиг 11.06 (Ьг. з., 1Н), 9.11 (Ьг. з., 1Н), 8.16 - 8.04 (т, 2Н), 7.88 - 7.81 (т, 1Н), 7.79 - 7.72 (т, 1Н), 7.62 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.17 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 6.67 - 6.39 (т, 1Н), 5.78 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 4.97 (Ьг. з., 1Н), 4.62 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.50 (ΐάά, 1=14.5, 6.2, 3.4 Гц, 3Н), 3.94 - 3.89 (т, 1Н), 3.78 - 3.68 (т, 1Н), 2.91 (з, 1Н), 2.75 (з, 1Н), 2.71 (Ьг. з., 1Н), 2.61 (Ьг. з., 1Н), 2.35 - 2.26 (т, 2Н),
1.94 - 1.86 (т, 1Н), 1.82 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 1.70 (Ьг. з., 1Н), 1.61 (Ьг. з., 1Н), 1.50 (Ьг. з., 1Н), 1.44 - 1.36 (т, 4Н), 1.27 - 1.22 (т, 1Н), 1.14-1.06 (т, 9Н), 1.04 (Ьг. з., 1Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.73 (ΐ, 1=12.2 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 818.8 (М++1).
Получение соединения 1027.
- 199 022624
Соединение 1027 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1027: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2-метоксиэтокси)изохинолин1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-Й6) сдвиг 11.05 (Ьг. з., 1Н), 9.10 (Ьг. з., 1Н), 8.13 - 8.05 (т, 2Н), 7.80 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.68 (з, 1Н), 7.60 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.17 (Й, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.77 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 4.97 (Ьг. з., 1Н), 4.60 (Й, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.51 - 4.45 (т, 1Н), 4.28 (йй, 1=5.3, 3.2 Гц, 2Н), 3.94 - 3.89 (т, 1Н), 3.81 -3.76 (т, 2Н), 3.72 (йй, 1=10.7, 8.5 Гц, 1Н), 3.18 (Й, 1=5.2 Гц, 1Н), 2.91 (з, 1Н), 2.75 (з, 1Н), 2.74 - 2.66 (т, 1=6.7 Гц, 1Н), 2.66 - 2.56 (т, 1Н), 2.39 - 2.23 (т, 2Н), 1.95 - 1.86 (т, 1Н), 1.86 - 1.76 (т, 1=6.1 Гц, 1Н),
1.70 (йй, 1=12.4, 6.3 Гц, 1Н), 1.61 (Ьг. з., 1Н), 1.51 (Ьг. з., 1Н), 1.48 -1.43 (т, 2Н), 1.41 (з, 3Н), 1.39 - 1.32 (т, 1Н), 1.32-1.14 (т, 3Н), 1.12 (з, 9Н), 1.09 - 0.96 (т, 1Н), 0.93 (Й, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.89 (Й, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.74 (ί, 1=12.2 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 812.8 (М++1).
Получение соединения 1028.
Соединение 1028 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1028: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-Й6) сдвиг 11.20 (Ьг. з., 1Н), 8.97 (Ьг. з., 1Н), 8.16 - 8.04 (т, 2Н), 7.88 - 7.81 (т, 1Н), 7.77 (з, 1Н), 7.62 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.16 (Й, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.67 - 6.38 (т, 1Н), 5.77 (Ьг. з., 1Н), 5.51 (Ьг. з., 1Н), 5.05 (Ьг. з., 1Н), 4.61 (Й, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.56 - 4.41 (т, 3Н), 3.94 - 3.87 (т, 1Н), 3.79 - 3.68 (т, 1Н), 2.91 (з, 2Н), 2.75 (з, 1Н), 2.61 (Ьг. з., 2Н), 2.35 - 2.25 (т, 2Н), 1.95 - 1.86 (т, 1Н), 1.81 (Й, 1=5.5 Гц, 1Н), 1.72 (Ьг. з., 1Н), 1.59 (Ьг. з., 1Н), 1.53 (Ьг. з., 1Н), 1.42 (Ьг. з., 1Н), 1.40-1.31 (т, 1Н), 1.25 (Ьг. з., 1Н), 1.141.09 (т, 9Н), 1.05 (Ьг. з., 1Н), 0.99 (Ьг. з., 1Н), 0.94 (Й, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.88 (Й, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.72 (ί, 1=12.8 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 804.8 (М++1).
Получение соединений 1029 и 1030.
- 200 022624
Соединения 1029 и 1030 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1029: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 872.7 (М++1).
Соединение 1030: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) сдвиг 11.06 (Ьг. к., 1Н), 9.14 (Ьг. к., 1Н), 8.13 - 8.05 (т, 2Н), 7.86 - 7.79 (т, 2Н), 7.79 - 7.75 (т, 1Н), 7.66 (1, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.69 - 6.38 (т, 1Н), 5.79 (Ьг. к., 1Н), 5.52 (Ьг. к., 1Н), 4.99 (Ьг. к., 1Н), 4.60 -4.43 (т, 4Н), 3.95 - 3.88 (т, 1Н), 3.69 (йй, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.91 (к, 2Н), 2.75 (к, 2Н), 2.65 (Ьг. к., 1Н), 2.61 (Ьг. к., 1Н), 2.39 - 2.28 (т, 2Н), 1.94 - 1.87 (т, 1Н), 1.84 (й, 1=6.7 Гц, 1Н), 1.71 (Ьг. к., 1Н), 1.64 - 1.57 (т, 1Н), 1.50 (Ьг. к., 1Н), 1.41 (Ьг. к., 4Н), 1.32 (к, 3Н), 1.26 (й, 1=13.7 Гц, 1Н), 1.18 (й, 1=11.6 Гц, 1Н), 1.01 (к, 3Н), 0.93 (й, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.89 (й, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.79 - 0.70 (т, 1Н).
МС: МС т/ζ 872.7 (М++1).
Получение соединений 1031 и 1032.
Соединения 1031 и 1032 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1031: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 858.7 (М++1).
Соединение 1032: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) сдвиг 11.20 (Ьг. к., 1Н), 9.02 (Ьг. к., 1Н), 8.13 - 8.05 (т, 2Н), 7.87 - 7.79 (т, 2Н), 7.78 (к, 1Н), 7.65 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.70 - 6.37 (т, 1Н), 5.77 (Ьг. к., 1Н), 5.52 (Ьг. к., 1Н), 5.06 (Ьг. к., 1Н), 4.60 - 4.42 (т, 4Н), 3.92 - 3.87 (т, 1Н), 3.69 (йй, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.95 - 2.91 (т, 1Н), 2.65 (й, 1=1.8 Гц, 1Н), 2.61 (Ьг. к., 1Н), 2.36 - 2.27 (т, 2Н), 1.94 -1.80 (т, 2Н), 1.72 (Ьг. к., 1Н), 1.60 (Ьг. к., 1Н), 1.51 (Ьг. к., 1Н), 1.42 (Ьг. к., 2Н), 1.33 (к, 3Н), 1.26 - 1.18 (т, 1Н), 1.12 (Ьг. к., 2Н), 1.04 (к, 3Н), 1.00 (Ьг. к., 2Н), 0.94 (й, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.89 (й, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.73 (Ьг. к., 1Н). МС: МС т/ζ 858.7 (М++1).
Получение соединения 1033.
Соединение 1033 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
- 201 022624
Соединение 1033: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-б6) сдвиг 11.19 (Ьг. δ., 1Н), 8.97 (Ьг. δ., 1Н), 8.14 - 8.05 (т, 2Н), 7.80 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.68 (δ, 1Н), 7.60 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.17 (Ьг. δ., 1Н), 5.75 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.05 (Ьг. δ., 1Н), 4.59 (Ьг. δ., 1Н), 4.43 (Ьг. δ., 1Н), 4.28 (άά, 1=5.5, 3.1 Гц, 2Н), 3.92 -3.87 (т, 1Н), 3.82 - 3.77 (т, 2Н), 3.73 (ΐ, 1=9.6 Гц, 1Н), 3.38 (δ, 3Н), 2.72 - 2.59 (т, 2Н), 2.34 - 2.25 (т, 2Н), 1.95 - 1.85 (т, 1Н), 1.81 (Ьг. δ., 1Н), 1.71 (Ьг. δ., 1Н), 1.59 (Ьг. δ., 1Н), 1.54 (Ьг. δ., 2Н), 1.42 (Ьг. δ., 1Н), 1.36 (Ьг. δ., 1Н), 1.25 (ά, 1=6.1 Гц, 2Н), 1.14 (δ, 9Н), 1.05 (Ьг. δ., 1Н), 1.01 (Ьг. δ., 1Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.72 (Ьг. δ., 1Н).
МС: МС т/ζ 798.65 (М++1).
Получение соединения 1034.
Соединение 1034
Соединение 1034 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1034: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 1,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-Ь6) сдвиг 11.18 (δ, 1Н), 8.98 (Ьг. δ., 1Н), 8.07 (άά, 1=8.2, 4.3 Гц, 2Н), 7.87 7.81 (т, 1Н), 7.77 (δ, 1Н), 7.60 (ΐ, 1=7.5 Гц, 1Н), 6.68 - 6.37 (т, 1Н), 5.79 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 5.06 (ΐ, 1=9.5 Гц, 1Н), 4.71 - 4.65 (т, 1Н), 4.56 - 4.43 (т, 4Н), 3.95 - 3.90 (т, 1Н), 3.77 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.95 - 2.88 (т, 1Н), 2.70 - 2.59 (т, 2Н), 2.39 - 2.27 (т, 2Н), 1.96 - 1.82 (т, 2Н), 1.71 (Ьг. δ., 1Н), 1.63 1.52 (т, 2Н), 1.44 (Ьг. δ., 1Н), 1.41-1.31 (т, 1Н), 1.19 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 1.12 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.99 (Ьг. δ., 3Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.76 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 798.65 (М++1).
Получение соединений 1035 и 1036.
Соединения 1035 и 1036 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1035: (К)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((4-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 798.65 (м++1).
Соединение 1036: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
- 202 022624 ‘Н ЯМР (500 МГц, БМСО-б6) сдвиг 11.04 (Ьг. δ., 1Н), 9.11 (Ьг. δ., 1Н), 8.11 - 8.04 (т, 3Н), 7.83 (ί, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.77 (δ, 1Н), 7.60 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.69 - 6.39 (т, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 4.99 (Ьг. δ., 1Н), 4.65 (Ьг. δ., 1Н), 4.51 ^б, 1=14.5, 3.4 Гц, 4Н), 3.95 (бб, 1=11.3, 3.4 Гц, 1Н), 3.77 (бб, 1=10.5, 8.1 Гц, 1Н), 2.63 (б, 1=19.8 Гц, 2Н), 2.31 (ί, 1=9.8 Гц, 2Н), 1.95 - 1.90 (т, 1Н), 1.90 - 1.79 (т, 1Н), 1.70 (Ьг. δ., 1Н), 1.60 (Ьг. δ., 1Н), 1.51 (Ьг. δ., 1Н), 1.48 - 1.31 (т, 6Н), 1.28 (Ьг. δ., 1Н), 1.19 (δ, 3Н), 1.14-1.09 (т, 1Н), 0.93 (б, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (б, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.88 - 0.82 (т, 2Н), 0.76 (Ьг. δ., 1Н).
МС: МС т/ζ 798.65 (М++1).
Получение соединений 1037 и 1038.
Соединения 1037 и 1038 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1037: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 866.66 (м++1).
Соединение 1038: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, БМСО-б6) сдвиг 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.14 (δ, 1Н), 8.09 (ί, 1=9.0 Гц, 2Н), 7.83 - 7.77 (т, 2Н), 7.69 (δ, 1Н), 7.63 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.76 (Ьг. δ., 1Н), 5.47 (Ьг. δ., 1Н), 4.99 (δ, 1Н), 4.50 (Ьг. δ., 2Н), 4.28 (б, 1=3.1 Гц, 2Н), 3.93 - 3.89 (т, 1Н), 3.81 - 3.78 (т, 2Н), 3.73 - 3.68 (т, 1Н), 2.31 (ί, 1=9.9 Гц, 2Н), 1.84 (Ьг. δ., 2Н), 1.75 (Ьг. δ., 1Н), 1.50 (Ьг. δ., 1Н), 1.44 - 1.30 (т, 12Н), 1.25 (Ьг. δ., 2Н), 1.20 (Ьг. δ., 3Н), 1.05 (δ, 3Н), 0.93 (б, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (б, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.72 (Ьг. δ., 1Н).
МС: МС т/ζ 866.66 (М++‘).
Получение соединения 1039.
Соединение 1039
Соединение 1039 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1039: (18,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а87)-2-((4-(2метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, БМСО-б6) сдвиг 8.09 (ί, 1=9.2 Гц, 2Н), 7.82 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.70 - 7.63 (т, 2Н), 7.35 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 5.76 (Ьг. δ., 1Н), 5.40 (Ьг. δ., 1Н), 4.61 (ί, 1=6.6 Гц, 1Н), 4.42 (Ьг. δ., 2Н), 4.31 - 4.26 (т, 2Н), 3.96 - 3.91 (т, 1Н), 3.82 - 3.73 (т, 3Н), 2.35 - 2.20 (т, 2Н), 1.97 - 1.86 (т, 3Н), 1.86 - 1.69 (т, 3Н), 1.56 (б, 1=14.3 Гц, 1Н), 1.47 (Ьг. δ., 1Н), 1.41-1.22 (т, 8Н), 1.22-1.14 (т, 2Н), 1.14-1.06 (т, 2Н), 1.05 - 0.95 (т, 1Н), 0.92 (б, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.86 (б, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.67 (Ьг. δ., 1Н), 0.60 -0.41 (т, 1Н), 0.37 - 0.28 (т, 2Н). МС: МС т/ζ 836.71 (М++1).
- 203 022624
Получение соединения 1040.
Соединение 1040 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1040: (13,53)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ сдвиг 11.21 (Ьг. δ., 1Н), 8.09 (ΐ, 1=8.5 Гц, 2Н), 7.82 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н),
7.71 - 7.62 (т, 2Н), 7.36 (Ьг. δ., 1Н), 5.76 (Ьг. δ., 1Н), 5.45 (Ьг. δ., 1Н), 4.62 (ΐ, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.42 (Ьг. δ., 2Н), 4.31 - 4.26 (т, 2Н), 3.94 - 3.90 (т, 1Н), 3.81 - 3.73 (т, 3Н), 2.35 - 2.18 (т, 3Н), 1.99 - 1.87 (т, 3Н), 1.87 1.66 (т, 4Н), 1.66 - 1.46 (т, 3Н), 1.41 (Ьг. δ., 2Н), 1.32 (ά, 1=14.3 Гц, 3Н), 1.28 - 1.15 (т, 3Н), 1.11 (ΐ, 1=11.6 Гц, 2Н), 0.93 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.86 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.69 (Ьг. δ., 3Н), 0.38 - 0.29 (т, 2Н). МС: МС т/ζ 822.74 (М++1).
Получение соединения 1041.
Соединение 1041
Соединение 1041 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1041: окситан-3-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ сдвиг 11.27 (δ, 1Н), 9.02 (δ, 1Н), 8.08 (ΐ, 1=7.8 Гц, 2Н), 7.87 -7.79 (т, 2Н), 7.72 - 7.64 (т, 2Н), 5.78 (Ьг. δ., 1Н), 5.55 - 5.48 (т, 1Н), 5.01 (ΐ, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.86 (ά, 1=11.6 Гц, 2Н), 4.59 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.55 - 4.43 (т, 3Н), 4.38 (ΐ, 1=6.9 Гц, 1Н), 4.32 - 4.26 (т, 1Н), 4.13 - 4.06 (т, 1Н), 3.99 (δ, 3Н), 3.96 - 3.87 (т, 2Н), 3.76 - 3.70 (т, 1Н), 2.71 - 2.58 (т, 2Н), 2.39 - 2.23 (т, 2Н), 1.96 - 1.80 (т, 2Н), 1.68 (άά, 1=12.5, 7.0 Гц, 1Н), 1.53 (Ьг. δ., 4Н), 1.44 (Ьг. δ., 1Н), 1.42 - 1.32 (т, 1Н), 1.32 - 1.18 (т, 1Н), 1.14 (ά, 1=12.5 Гц, 1Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.75 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н). МС: МС т/ζ 786.5 (М++1).
Получение соединений 1042 и 1043.
Соединения 1042 и 1043 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1042: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а-(((1- 204 022624 (фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 786.5 (М++1).
Соединение 1043: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-ф) сдвиг 11.29 (з, 1Н), 9.04 (з, 1Н), 8.07 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.10 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.80 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.66 (з, 1Н), 7.65 - 7.59 (т, 2Н), 5.77 (Ьг. з., 1Н), 5.55 -5.49 (т, 1Н), 5.00 (1, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.91 - 4.66 (т, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.57 (άά, 1=16.6, 11.7 Гц, 1Н), 4.53 - 4.45 (т, 2Н), 3.98 (з, 3Н), 3.96 - 3.89 (т, 1Н), 3.75 - 3.70 (т, 1Н), 2.72 - 2.59 (т, 2Н), 2.39 - 2.27 (т, 2Н), 1.94 - 1.78 (т, 2Н), 1.70 (άά, 1=12.1, 6.9 Гц, 1Н), 1.64 - 1.49 (т, 7Н), 1.43 (Ьг. з., 1Н), 1.41 - 1.29 (т, 1Н), 1.27 (з, 3Н), 1.24 - 1.19 (т, 1Н), 1.15 (ά, 1=12.2 Гц, 1Н), 1.01 (з, 3Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.76 (1, 1=12.7 Гц, 1Н). МС: МС т/ζ 786.5 (М++1).
Получение соединения 1044.
с<
Соединение 1044
Соединение 1044 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1044: трет-пентил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ф) сдвиг 11.29 (з, 1Н), 9.03 (Ьг. з., 1Н), 8.12 - 8.05 (т, 2Н), 7.79 (1, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.66 (з, 1Н), 7.60 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.76 (Ьг. з., 1Н), 5.51 (Ьг. з., 1Н), 4.98 (1, 1=9.3 Гц, 1Н), 4.90 - 4.69 (т, 1Н), 4.59 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.52 - 4.42 (т, 1Н), 3.98 (з, 3Н), 3.95 - 3.88 (т, 1Н), 3.76 - 3.71 (т, 1Н), 2.71 - 2.63 (т, 1Н), 2.60 (Ьг. з., 1Н), 2.35 - 2.24 (т, 2Н), 1.93 - 1.87 (т, 1Н), 1.83 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 1.69 (Ьг. з., 1Н), 1.58 - 1.36 (т, 6Н), 1.34 (Ьг. з., 1Н), 1.24 (ά, 1= 13.1 Гц, 3Н), 1.14 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 1.07 (з, 3Н), 1.10 (з, 3Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.81 - 0.70 (т, 2Н), 0.68 (1, 1=7.5 Гц, 3Н).
МС: МС т/ζ 800.5 (М++1).
Получение соединения 1045.
Соединение 1045
Соединение 1045 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1045: 3-фторметилокситан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-ά^ сдвиг 8.17 - 8.10 (т, 2Н), 7.78 - 7.71 (т, 1Н), 7.64 - 7.53 (т, 2Н), 5.79 (Ьг. з., 1Н), 5.53 (1ά, 1=10.2, 5.8 Гц, 1Н), 5.16 (Ьг. з., 1Н), 4.87 - 4.74 (т, 1Н), 4.72 -4.52 (т, 3Н), 4.49 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 4.28 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 4.11 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 4.02 (з, 3Н), 4.01 - 3.95 (т, 2Н), 3.84 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 2.72 (άά, 1=13.7, 7.0 Гц, 1Н), 2.62 (ц, 1=9.0 Гц, 1Н), 2.49 - 2.35 (т, 2Н), 1.95 - 1.77 (т, 3Н), 1.69 (άά, 1=8.4, 5.3 Гц, 1Н), 1.62 (1ά, 1=10.2, 4.6 Гц, 2Н), 1.54 (άά, 1=9.5, 5.2 Гц, 1Н), 1.50 - 1.38 (т, 2Н), 1.32 1.23 (т, 1Н), 1.22 (з, 3Н), 1.21 - 1.08 (т, 2Н), 1.01 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.99 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.89 - 0.78 (т,
- 205 022624
1Н).
МС: МС т/ζ 800.4 (М++1). Получение соединения 1046.
ν'
Соединение 1046
Соединение 1046 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза Соединения 3117.
Соединение 1046: 3-(трифторметил)окситан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ сдвиг 11.28 (δ, 1Н), 9.05 (δ, 1Н), 8.09 - 8.01 (т, 3Н), 7.81 (ί, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.65 (δ, 1Н), 7.64 - 7.59 (т, 1Н), 5.74 (Ьг. δ., 1Н), 5.56 - 5.49 (т, 1Н), 5.00 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.89 - 4.74 (т, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.59 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.48 (άάά, 1=17.2, 10.8, 6.7 Гц, 2Н), 3.97 (δ, 3Н), 3.96 - 3.91 (т, 1Н), 3.82 - 3.76 (т, 1Н), 3.72 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 3.41 (ί, 1=10.4 Гц, 2Н), 3.24 - 3.17 (т, 1Н), 2.71 - 2.60 (т, 2Н), 2.39 - 2.26 (т, 2Н), 2.05 (ά, 1=12.2 Гц, 1Н), 1.96 - 1.81 (т, 3Н), 1.75 - 1.62 (т, 2Н), 1.58 - 1.48 (т, 5Н), 1.44 (Ьг. δ., 1Н), 1.42 -1.32 (т, 1Н), 1.32 - 1.19 (т, 2Н), 1.15 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 0.95 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.92 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.77 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 854.3 (М++1).
Получение соединений 1047 и 1048.
Соединения 1047 и 1048 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1047: 4-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5, 16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 882.4 (М++1).
Соединение 1048: 4-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5, 16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО сдвиг 11.28 (δ, 1Н), 9.05 (δ, 1Н), 8.09 - 8.01 (т, 3Н), 7.81 (ί, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.65 (δ, 1Н), 7.64 - 7.59 (т, 1Н), 5.74 (Ьг. δ., 1Н), 5.56 - 5.49 (т, 1Н), 5.00 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.89 - 4.74 (т, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.59 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.48 (άάά, 1=17.2, 10.8, 6.7 Гц, 2Н), 3.97 (δ, 3Н), 3.96 - 3.91 (т, 1Н), 3.82 - 3.76 (т, 1Н), 3.72 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 3.41 (ί, 1=10.4 Гц, 2Н), 3.24 - 3.17 (т, 1Н), 2.71 - 2.60 (т, 2Н), 2.39 - 2.26 (т, 2Н), 2.05 (ά, 1=12.2 Гц, 1Н), 1.96 - 1.81 (т, 3Н), 1.75 - 1.62 (т, 2Н), 1.58 - 1.48 (т, 5Н), 1.44 (Ьг. δ., 1Н), 1.42 -1.32 (т, 1Н), 1.32 - 1.19 (т, 2Н), 1.15 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 0.95 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.92 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.77 (ί, 1=12.4 Гц, 1Н). МС: МС т/ζ 882.4 (М++1).
- 206 022624
Получение соединений 1049 и 1050.
Соединения 1049 и 1050 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1049: 1-метокси-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 816.7 (М++1).
Соединение 1050: 1-метокси-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) сдвиг 11.29 (δ, 1Н), 9.04 (Ьг. δ., 1Н), 8.12 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.79 (1, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.66 (δ, 1Н), 7.61 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.28 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 5.76 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 4.98 (1, 1=9.5 Гц, 1Н), 4.91 - 4.68 (т, 1Н), 4.59 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.52 - 4.43 (т, 1Н), 3.98 (δ, 3Н), 3.96 - 3.89 (т, 1Н), 3.71 (άά, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 3.26 - 3.21 (т, 1Н), 3.19 - 3.10 (т, 4Н),
2.71 - 2.57 (т, 2Н), 2.36 - 2.26 (т, 2Н), 1.93 -1.77 (т, 2Н), 1.74 - 1.66 (т, 1Н), 1.53 (Ьг. δ., 4Н), 1.45 - 1.32 (т, 2Н), 1.25 (ά, 1=12.8 Гц, 2Н), 1.14 (ά, 1= 13.1 Гц, 1Н), 1.10 - 1.00 (т, 6Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.73 (1, 1=12.7 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 816.7 (М++1).
Получение соединений 1051 и 1052.
Соединения 1051 и 1052 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1051: 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 828.7 (М++1).
Соединение 1052: 4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) сдвиг 8.10 - 8.05 (т, 2Н), 7.80 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.66 (δ, 1Н), 7.62 (1, 1=7.8 Гц, 1Н), 5.73 (Ьг. δ., 1Н), 4.59 (Ьг. δ., 1Н), 4.46 (Ьг. δ., 1Н), 3.97 (δ, 3Н), 3.93 -3.88 (т, 1Н), 3.75 - 3.70 (т, 1Н), 3.47 (ά, 1=3.7 Гц, 2Н), 3.33 - 3.27 (т, 2Н), 3.27 - 3.21 (т, 1Н), 2.34 - 2.24 (т, 2Н), 1.82 (Ьг. δ., 2Н), 1.77 (ά, 1=14.0 Гц, 1Н), 1.51 (ά, 1=15.3 Гц, 3Н), 1.47 - 1.37 (т, 3Н), 1.31-1.21 (т, 3Н), 1.13 (δ, 3Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=5.8 Гц, 3Н), 0.85 (Ьг. δ., 1Н), 0.74 (Ьг. δ., 1Н).
МС: МС т/ζ 828.7 (М++1).
- 207 022624
Получение соединений 1053 и 1054.
Соединения 1053 и 1054 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1053: 3-фторизопропилокситан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 828.8 (М++1).
Соединение 1054: 3-фторизопропилокситан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ сдвиг 11.28 (з, 1Н), 9.05 (Ъг. з., 1Н), 8.05 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 8.09 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.82 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.73 - 7.62 (т, 3Н), 5.74 (Ъг. з., 1Н), 5.52 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 4.99 (1, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.89 - 4.66 (т, 1Н), 4.60 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.50 (ά, 1=11.3 Гц, 2Н), 4.36 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 4.28 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 4.19 - 4.10 (т, 2Н), 3.98 (з, 3Н), 3.97 - 3.89 (т, 1Н), 3.75 (άά, 1=10.5, 8.7 Гц, 1Н), 2.61 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 2.31 (άάά, 1=13.7, 10.2, 4.1 Гц, 2Н), 1.97 - 1.78 (т, 3Н), 1.68 (ά, 1=5.8 Гц, 1Н), 1.54 (Ъг. з., 4Н), 1.43 (Ъг. з., 1Н), 1.38 (Ъг. з., 1Н), 1.25 (ά, 1=12.5 Гц, 2Н), 1.15 (Ъг. з., 1Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.82 (ά, 1=16.8 Гц, 1Н), 0.77 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.75 - 0.66 (т, 2Н), 0.67 - 0.58 (т, 3Н). МС: МС т/ζ 828.8 (М++1).
Получение соединений 1055 и 1056.
Соединения 1055 и 1056 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1055: 3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 828.4 (М++1).
Соединение 1056: 3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ сдвиг 11.28 (з, 1Н), 9.01 (Ъг. з., 1Н), 8.12 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.10 -8.04 (т, 1Н), 7.80 (1, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.65 (з, 1Н), 7.60 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.37 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.74 (Ъг. з., 1Н), 5.51 (Ъг. з., 1Н), 5.00 (Ъг. з., 1Н), 4.91 - 4.72 (т, 1=10.4 Гц, 1Н), 4.65 - 4.56 (т, 1Н), 4.52 - 4.41 (т, 1Н), 3.97 (з, 3Н), 3.93 - 3.88 (т, 1Н), 3.75 - 3.70 (т, 1Н), 3.64 - 3.54 (т, 2Н), 3.40 - 3.36 (т, 1Н), 3.19 - 3.12 (т, 1Н),
2.71 - 2.59 (т, 1Н), 2.35 - 2.25 (т, 2Н), 1.88 (ά, 1=13.4 Гц, 2Н), 1.68 (Ъг. з., 1Н), 1.63 (Ъг. з., 1Н), 1.58 - 1.48 (т, 4Н), 1.45 (ά, 1=14.6 Гц, 2Н), 1.36 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 1.24 (ά, 1=14.0 Гц, 2Н), 1.17 (Ъг. з., 2Н), 1.05 (з, 3Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.91 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.84 (з, 1Н), 0.74 (Ъг. з., 1Н). МС: МС т/ζ 828.4 (М++1).
- 208 022624
Получение соединений 1057 и 1058.
Соединения 1057 и 1058 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1057: 3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 882.4 (М++1).
Соединение 1058: 3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-б4) сдвиг 8.15 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.09 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.76 -7.69 (т, 1Н), 7.57 - 7.53 (т, 1Н), 7.53 (δ, 1Н), 5.78 (ί, 1=3.4 Гц, 1Н), 5.47 (ίά, 1=10.1, 5.5 Гц, 1Н), 5.20 (ί, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.85 - 4.71 (т, 1Н), 4.65 (άά, 1=11.0, 4.0 Гц, 2Н), 4.62 - 4.53 (т, 2Н), 4.13 (άά, 1=11.9, 1.8 Гц, 1Н), 4.05 (άά, 1=11.4, 3.5 Гц, 1Н), 4.01 (δ, 3Н), 3.94 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 3.64 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 3.48 - 3.43 (т, 1Н), 3.43 3.33 (т, 1Н), 2.73 (άά, 1=14.0, 7.0 Гц, 1Н), 2.59 (ц, 1=9.2 Гц, 1Н), 2.47 - 2.25 (т, 3Н), 1.93 - 1.83 (т, 2Н), 1.83 - 1.76 (т, 1Н), 1.76 - 1.68 (т, 2Н), 1.66 (άά, 1=8.5, 5.2 Гц, 1Н), 1.63 - 1.55 (т, 2Н), 1.55 - 1.48 (т, 2Н), 1.43 -1.36 (т, 1Н), 1.36 - 1.26 (т, 2Н), 1.23 - 1.16 (т, 1Н), 1.16 - 1.07 (т, 2Н), 1.01 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.98 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.84 - 0.78 (т, 1Н).
МС: МС т/ζ 882.4 (М++1).
Получение соединений 1059 и 1060.
Соединения 1059 и 1060 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1059: 3-фторциклопропилокситан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 826.1 (М++1).
Соединение 1060: 3-фторциклопропилокситан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) сдвиг 11.29 (δ, 1Н), 9.06 (Ьг. δ., 1Н), 8.07 (ά, 1=5.2 Гц, 1Н), 8.06 (ά, 1=4.9 Гц, 1Н), 7.80 (ί, 1=7.5 Гц, 1Н), 7.71 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.65 (δ, 1Н), 7.62 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.74 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.02 - 4.97 (т, 1Н), 4.90 - 4.73 (т, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.62 - 4.47 (т, 3Н), 4.34 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 4.07 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 4.02 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 3.98 (δ, 3Н), 3.95 - 3.91 (т, 1Н), 3.77 - 3.72 (т, 2Н), 2.73 - 2.63 (т, 1Н), 2.61 (Ьг. δ., 1Н), 2.35 - 2.26 (т, 2Н), 1.91 (Ьг. δ., 1Н), 1.84 (Ьг. δ., 1Н), 1.70 (Ьг. δ., 1Н), 1.53 (Ьг. δ., 4Н), 1.43 (Ьг. δ., 1Н), 1.38 (Ьг. δ., 1Н), 1.31 - 1.20 (т, 2Н), 1.16 (Ьг. δ., 1Н), 1.01 (άί, 1=13.4, 6.9 Гц, 1Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.79 - 0.70 (т, 1Н), 0.34 - 0.28 (т, 2Н), 0.24 - 0.15 (т, 2Н).
МС: МС т/ζ 826.1 (М++1).
- 209 022624
Получение соединений 1061 и 1062.
Соединения 1061 и 1062 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза Соединения 3117.
Соединение 1061: 4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 854.4 (М++1).
Соединение 1062: 4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-Й6) сдвиг 11.29 (Ьг. з., 1Н), 9.04 (Ьг. з., 1Н), 8.07 (Й, 1=5.2 Гц, 1Н), 8.06 (Й, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.79 (ί, 1=8.1 Гц, 1Н), 7.70 - 7.65 (т, 1Н), 7.60 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.43 (Й, 1=6.4 Гц, 1Н), 5.76 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 4.99 (Ьг. з., 1Н), 4.91 - 4.72 (т, 1=9.2 Гц, 1Н), 4.58 (Ьг. з., 1Н), 4.55 - 4.41 (т, 2Н), 3.97 (з, 3Н), 3.95 - 3.90 (т, 1Н), 3.73 (йй, 1=10.7, 8.5 Гц, 1Н), 2.74 - 2.62 (т, 2Н), 2.62 - 2.54 (т, 1Н), 2.34 - 2.25 (т, 2Н), 1.89 (Ьг. з., 1Н), 1.82 (Ьг. з., 1Н), 1.68 (Ьг. з., 1Н), 1.53 (Ьг. з., 4Н), 1.39 (Й, 1=16.5 Гц, 3Н), 1.26 (Ьг. з., 1Н), 1.22 (з, 3Н), 1.15 (Ьг. з., 2Н), 1.10 - 1.05 (т, 3Н), 0.93 (Й, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.86 (Й, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.73 (Ьг. з., 1Н).
МС: МС т/ζ 854.4 (М++1).
Получение соединений 1063 и 1064.
Соединения 1063 и 1064 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1063: 3-фторметилтетрагидрофуран-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 814.4 (М++1).
Соединение 1064: 3-фторметилтетрагидрофуран-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-Й6) δ ррт 11.27 (Ьг. з., 1Н), 9.01 (Ьг. з., 1Н), 8.11 (Й, 1=8.2 Гц, 1Н), 8.06 (Й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.80 (ί, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.66 (з, 1Н), 7.62 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.49 (Ьг. з., 1Н), 5.75 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 5.31 (Ьг. з., 1Н), 5.00 (Ьг. з., 1Н), 4.89 - 4.73 (т, 1Н), 4.60 (Ьг. з., 1Н), 4.46 (Ьг. з., 2Н), 3.98 (з, 3Н), 3.91 (Й, 1=10.7 Гц, 1Н), 3.73 (йй, 1=10.4, 8.5 Гц, 1Н), 3.69 - 3.63 (т, 2Н), 3.60 (Й, 1=9.5 Гц, 1Н), 3.26 (Й, 1=10.1 Гц, 1Н), 2.65 (Й, 1=1.8 Гц, 1Н), 2.34 - 2.27 (т, 2Н), 2.08 (άί, 1=12.9, 6.2 Гц, 1Н), 1.92 (з, 1Н), 1.83 (Ьг. з., 1Н), 1.81 - 1.65 (т, 2Н), 1.53 (Ьг. з., 2Н), 1.38 (Ьг. з., 3Н), 1.31-1.27 (т, 1Н), 1.25 (з, 3Н), 1.21-1.10 (т, 2Н), 0.94 (Й, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.89 (Ьг. з., 3Н), 0.74 (Ьг. з., 1Н), 0.69 - 0.60 (т, 1Н).
МС: МС т/ζ 814.4 (М++1).
- 210 022624
Получение соединений 1065 и 1066.
Соединения 1065 и 1066 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1065: 3-(трифтор метил)тетрагидрофуран-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а(((1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 868.4 (М++1).
Соединение 1066: 3-(трифторметил)тетрагидрофуран-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) сдвиг 11.27 (Ьг. δ., 1Н), 9.05 (Ьг. δ., 1Н), 8.13 - 8.02 (т, 3Н), 7.84 - 7.78 (т, 1Н), 7.66 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.65 - 7.61 (т, 1Н), 5.78 (ά, 1=15.9 Гц, 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.00 (Ьг. δ., 1Н), 4.88 - 4.73 (т, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.50 (ά, 1=9.5 Гц, 3Н), 3.98 (ά, 1=2.4 Гц, 3Н), 3.97 - 3.80 (т, 3Н), 3.79 - 3.71 (т, 2Н), 3.70 - 3.53 (т, 2Н), 2.66 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 2.36 -2.25 (т, 2Н), 2.15 - 2.07 (т, 1Н), 1.93 - 1.83 (т, 3Н), 1.77 (Ьг. δ., 1Н), 1.70 (Ьг. δ., 1Н), 1.53 (Ьг. δ., 3Н), 1.43 (Ьг. δ., 1Н), 1.37 (Ьг. δ., 1Н), 1.32 - 1.20 (т, 2Н), 1.20 - 1.11 (т, 1Н), 0.94 (ά, 1=5.2 Гц, 3Н), 0.89 (άά, 1=13.0, 6.3 Гц, 3Н), 0.76 (Ьг. δ., 1Н).
МС: МС т/ζ 868.4 (М++1).
Получение соединений 1067 и 1068.
Соединения 1067 и 1068 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1067: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 754.4 (М++1).
Соединение 1068: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) δ ррт 0.72 - 0.83 (т, 2Н) 0.88 - 0.94 (т, 1Н) 0.99 (ά, 1=7.02Гц, 6Н) 1.05 - 1.13 (т, 2Н) 1.15 (ά, 1=10.07 Гц, 2Н) 1.20 (δ, 9Н) 1.35- 1.40 (т, 2Н) 1.40 - 1.48 (т, 2Н) 1.48 - 1.51 (т, 1Н) 1.64 - 1.72 (т, 1Н) 1.72 - 1.86 (т, 1Н) 1.92 - 1.99 (т, 2Н) 2.21 - 2.36 (т, 1Н) 2.44 - 2.56 (т, 1Н) 2.66 2.78 (т, 1Н) 2.86 - 2.97 (т, 1Н) 3.92 (δ, 3Н) 3.99 - 4.09 (т, 1Н) 4.38 - 4.46 (т, 1Н) 4.71 (ά, 1=10.68 Гц, 1Н) 4.93 (ί, 1=9.92 Гц, 1Н) 5.51 - 5.65 (т, 1Н) 5.87 - 6.00 (т, 1Н) 7.01 (δ, 1Н) 7.05 (ά, 1=8.55 Гц, 1Н) 7.16 (ά, 1=5.19 Гц, 1Н) 7.93 (ά, 1=5.80 Гц, 1Н) 8.03 (ά, 1=8.85 Гц, 1Н) 10.42 (δ, 1Н).
МС: МС т/ζ 754.4 (М++1).
- 211 022624
Получение соединений 1069 и 1070.
Соединения 1069 и 1070 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1069: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 816.7 (М++1).
Соединение 1070: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-66) сдвиг 11.21 (Ьг. δ., 1Н), 8.99 (Ьг. δ., 1Н), 8.02 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.82 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.27 (ΐ, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.17 (Ьг. δ., 1Н), 6.80 - 6.74 (т, 1Н), 5.79 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.05 (Ьг. δ., 1Н), 4.65 (Ьг. δ., 1Н), 4.46 (Ьг. δ., 1Н), 4.33 - 4.22 (т, 2Н), 3.94 - 3.89 (т, 1Н), 3.72 - 3.66 (т, 1Н),
2.65 (Ьг. δ., 2Н), 2.39 - 2.23 (т, 2Н), 1.91 (ά, 1=9.5 Гц, 1Н), 1.86 - 1.78 (т, 3Н), 1.71 (Ьг. δ., 1Н), 1.59 (Ьг. δ.,
2Н), 1.42 (Ьг. δ., 1Н), 1.36 (Ьг. δ., 1Н), 1.22 (Ьг. δ., 3Н), 1.09 (δ, 9Н), 1.03 (ΐ, 1=7.5 Гц, 4Н), 0.99 - 0.96 (т, 1Н),
0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.71 (Ьг. δ., 1Н).
МС: МС т/ζ 816.7 (М++1).
Получение соединений 1071 и 1072.
Соединения 1071 и 1072 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1071: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 830.7 (М++1).
Соединение 1072: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-66) сдвиг 11.06 (δ, 1Н), 9.12 (Ьг. δ., 1Н), 8.02 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.88 - 7.80 (т, 1Н), 7.27 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.77 - 6.73 (т, 1Н), 5.81 (Ьг. δ., 1Н), 5.54 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 4.97 (ΐ, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.68 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.54 - 4.45 (т, 1Н), 4.32 - 4.23 (т, 2Н), 3.96 - 3.91 (т, 1Н), 3.68 (άά, 1=10.4, 8.2 Гц, 1Н), 2.75 - 2.62 (т, 2Н), 2.40 - 2.28 (т, 2Н), 1.96 - 1.86 (т, 1Н), 1.82 (άς, 1=14.2, 7.0 Гц, 3Н), 1.74 - 1.66 (т, 1Н), 1.62 (Ьг. δ., 1Н), 1.53 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 1.46 (ά, 1=10.7 Гц, 2Н), 1.43 1.39 (т, 2Н), 1.36 (Ьг. δ., 1Н), 1.29 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 1.13 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 1.08 (δ, 9Н), 1.06 - 1.01 (т, 4Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.91 - 0.86 (т, 1=6.4 Гц, 5Н), 0.74 (ΐ, 1=12.2 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 830.7 (М++1).
- 212 022624
Получение соединений 1073 и 1074.
Соединения 1073 и 1074 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1073: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 852.8 (М++1).
Соединение 1074: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамат.
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 11.07 (Ьг. з., 1Η), 9.14 (Ьг. з., 1Η), 8.10 - 8.03 (т, 1Η), 7.86 (ά, 1=7.3 Гц, 1Η), 7.33 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Η), 7.19 (Ьг. з., 1Η), 6.88 (з, 1Η), 6.64 - 6.31 (т, 1Η), 5.84 (Ьг. з., 1Η), 5.52 (Ьг. з., 1Η), 4.97 (Ьг. з., 1Η), 4.69 (ΐά, 1=14.9, 3.5 Гц, 3Н), 4.50 (Ьг. з., 1Η), 3.93 (άά, 1=11.7, 2.9 Гц, 1Η), 3.72 3.66 (т, 1Η), 2.65 (Ьг. з., 2Η), 2.39 - 2.25 (т, 2Η), 1.91 (ά, 1=14.0 Гц, 1Η), 1.81 (Ьг. з., 1Η), 1.71 (Ьг. з., 1Η),
1.61 (Ьг. з., 1Η), 1.40 (Ьг. з., 4Η), 1.25 (Ьг. з., 3Η), 1.19 (Ьг. з., 2Η), 1.07 (з, 9Η), 1.05 (Ьг. з., 2Η), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.73 (Ьг. з., 1Η).
МС: МС т/ζ 852.8 (М++1).
Получение соединений 1075 и 1076.
Соединения 1075 и 1076 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1075: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС:МС т/ζ 836.6 (М+-1).
Соединение 1076: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (500 МГц, ОМСО-ά^ сдвиг 11.22 (Ьг. з., 1Η), 9.02 (Ьг. з., 1Η), 8.05 (ά, 1=8.5 Гц, 1Η), 7.86 (ά, 1=7.6 Гц, 1Η), 7.33 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Η), 7.19 (ά, 1=6.4 Гц, 1Η), 6.88 (з, 1Η), 6.65 - 6.34 (т, 1Η), 5.83 (Ьг. з., 1Η), 5.53 (Ьг. з., 1Η), 5.04 (Ьг. з., 1Η), 4.75 - 4.64 (т, 3Н), 4.49 (Ьг. з., 1Η), 3.94 - 3.89 (т, 1Η), 3.72 - 3.66 (т, 1Η), 2.68 (Ьг. з., 2Η), 2.39 - 2.24 (т, 2Η), 1.92 (ά, 1=4.9 Гц, 1Η), 1.81 (ά, 1=6.1 Гц, 1Η), 1.70 (Ьг. з., 1Η), 1.61 (Ьг. з., 1Η), 1.56 (Ьг. з., 1Η), 1.43 (Ьг. з., 1Η), 1.37 (Ьг. з., 1Η), 1.19 (Ьг. з., 1Η), 1.13 (Ьг. з., 2Η), 1.07 (з, 9Η), 1.01 (Ьг. з., 3Η), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.74 (ά, 1=12.8 Гц, 1Η).
МС: МС т/ζ 836.6 (М+-1).
- 213 022624
Получение соединений 1077 и 1078
Соединения 1077 и 1078 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1077: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 884.66 (М++1).
Соединение 1078: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-й6) сдвиг 11.05 (Ьг. к., 1Н), 9.15 (Ьг. к., 1Н), 8.00 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.83 (й, 1=7.3 Гц, 2Н), 7.31 (1, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.77 (к, 1Н), 5.81 (Ьг. к., 1Н), 5.53 (Ьг. к., 1Н), 4.98 (Ьг. к., 1Н), 4.61 (й, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.54 (Ьг. к., 1Н), 4.32 - 4.23 (т, 2Н), 3.97 - 3.91 (т, 1Н), 3.67 (йй, 1=10.8, 8.1 Гц, 1Н), 2.73 2.68 (т, 1Н), 2.66 (Ьг. к., 1Н), 2.39 - 2.26 (т, 2Н), 1.94 - 1.77 (т, 4Н), 1.70 (Ьг. к., 1Н), 1.62 (Ьг. к., 1Н), 1.52 (й, 1=16.2 Гц, 1Н), 1.49 - 1.38 (т, 5Н), 1.35 (Ьг. к., 1Н), 1.31 (к, 3Н), 1.29 - 1.23 (т, 1Н), 1.17 (й, 1=8.5 Гц, 1Н), 1.03 (1, 1=7.3 Гц, 3Н), 1.00 (к, 3Н), 0.93 (й, 1=7.0 Гц, 4Н), 0.89 (й, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.75 (1, 1=12.4 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 884.66 (М++1).
Получение соединений 1079 и 1080.
Соединения 1079 и 1080 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1079: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 870.62 (М++1).
Соединение 1080: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО-й6) сдвиг 11.04 (Ьг. к., 1Н), 9.10 (Ьг. к., 1Н), 8.08 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.97 (й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.87 - 7.81 (т, 1Н), 7.25 (1, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.80 - 6.76 (т, 1Н), 5.83 (Ьг. к., 1Н), 5.51 (Ьг. к., 1Н), 5.01 (Ьг. к., 1Н), 4.57 (й, 1=6.1 Гц, 2Н), 4.52 - 4.44 (т, 1Н), 4.27 (1, 1=6.7 Гц, 2Н), 3.96 (йй, 1=11.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.76 (йй, 1=10.4, 8.2 Гц, 1Н), 2.65 (Ьг. к., 2Н), 2.40 - 2.24 (т, 2Н), 1.93 - 1.78 (т, 5Н), 1.70 (Ьг. к., 1Н), 1.59 (Ьг. к., 1Н), 1.50 (Ьг. к., 1Н), 1.40 (Ьг. к., 4Н), 1.37 (й, 1=6.4 Гц, 2Н), 1.26 (Ьг. к., 1Н), 1.17 (й, 1=6.7 Гц, 3Н), 1.15 - 1.10 (т, 1Н), 1.03 (1, 1=7.3 Гц, 3Н), 0.93 (й, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (й, 1=6.4 Гц, 4Н), 0.75 (й, 1=6.7 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 870.62 (М++1).
- 214 022624
Получение соединений 1081 и 1082.
Соединения 1081 и 1082 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1081: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((5-хлор-3пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 856.7 (М++1).
Соединение 1082: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((5-хлор-3пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-06) сдвиг 11.18 (δ, 1Н), 8.98 (Ьг. δ., 1Н), 8.08 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.00 -7.95 (т, 1Н), 7.86 - 7.81 (т, 1Н), 7.25 (ΐ, 1=7.8 Гц, 1Н), 6.80 - 6.76 (т, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.07 (ΐ, 1=9.0 Гц, 1Н), 4.64 - 4.52 (т, 2Н), 4.52 - 4.44 (т, 1Н), 4.27 (ΐ, 1=6.6 Гц, 2Н), 3.97 - 3.92 (т, 1Н), 3.76 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.92 (Ьг. δ., 1Н), 2.66 (ά, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.40 - 2.23 (т, 2Н), 1.97 - 1.76 (т, 5Н), 1.70 (Ьг. δ., 1Н), 1.63 - 1.53 (т, 2Н), 1.45 (Ьг. δ., 1Н), 1.37 (Ьг. δ., 1Н), 1.18 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 1.13 (Ьг. δ., 3Н), 1.04 (ΐ, 1=7.5 Гц, 4Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.80 - 0.72 (т, 1Н). МС: МС т/ζ 856.7 (М++1).
Получение соединений 1083 и 1084.
Соединения 1083 и 1084 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1083: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((5-хлор-3пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 870.67 (М++1).
Соединение 1084: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((5-хлор-3пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ сдвиг 11.20 (Ьг. δ., 1Н), 9.03 (Ьг. δ., 1Н), 8.00 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.31 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.79 - 6.76 (т, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 5.06 (Ьг. δ., 1Н),
4.61 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.54 - 4.48 (т, 1Н), 4.33 - 4.22 (т, 2Н), 3.95 -3.89 (т, 1Н), 3.67 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.91 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 2.66 (Ьг. δ., 2Н), 2.39 - 2.25 (т, 2Н), 1.91 (ά, 1=12.2 Гц, 1Н), 1.87 - 1.78 (т, 3Н), 1.76 - 1.67 (т, 1Н), 1.61 (Ьг. δ., 1Н), 1.56 (Ьг. δ., 1Н), 1.42 (Ьг. δ., 1Н), 1.37 (Ьг. δ., 1Н), 1.32 (δ, 3Н), 1.13 (Ьг. δ., 3Н), 1.05 - 1.01 (т, 6Н), 0.98 (Ьг. δ., 2Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.74 (ΐ, 1=12.1 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 870.67 (М++1).
- 215 022624
Получение соединений 1085 и 1086
Соединения 1085 и 1086 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1085: (18,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 840.8 (М++1).
Соединение 1086: (18,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^6) сдвиг 8.01 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.84 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.39 - 7.29 (т, 2Н), 6.77 (δ, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.41 (Ьг. δ., 1Н), 4.54 (ΐ, 1=6.9 Гц, 1Н), 4.48 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.42 (Ьг. δ., 1Н), 4.28 (ΐ, 1=6.6 Гц, 2Н), 3.97 - 3.91 (т, 1Н), 3.77 - 3.71 (т, 1Н), 2.56 (Ьг. δ., 2Н), 2.39 - 2.30 (т, 2Н), 2.21 (Ьг. δ., 2Н), 1.97 - 1.87 (т, 2Н), 1.82 (άς, 1=14.1, 7.0 Гц, 4Н), 1.78 - 1.70 (т, 2Н), 1.54 (ά, 1=14.0 Гц, 2Н), 1.50 (Ьг. δ., 1Н), 1.38 (Ьг. δ., 2Н), 1.30 (Ьг. δ., 2Н), 1.24 (ά, 1=14.0 Гц, 2Н), 1.21-1.13 (т, 2Н), 1.13-1.07 (т, 2Н), 1.04 (ΐ, 1=7.3 Гц, 4Н), 0.92 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.85 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.67 (Ьг. δ., 1Н), 0.35 - 0.28 (т, 2Н).
МС: МС т/ζ 840.8 (М++1).
Получение соединений 1087 и 1088.
Соединения 1087 и 1088 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1087: (18,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 854.72 (М++1).
Соединение 1088: (18,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^6) сдвиг 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.08 (Ьг. δ., 1Н), 8.01 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.43 - 7.37 (т, 1Н), 7.34 - 7.29 (т, 1Н), 6.77 (δ, 1Н), 5.83 (Ьг. δ., 1Н), 5.51 (Ьг. δ., 1Н), 4.58 4.45 (т, 3Н), 4.27 (ΐ, 1=6.6 Гц, 2Н), 3.98 - 3.93 (т, 1Н), 3.75 - 3.70 (т, 1Н), 2.65 (Ьг. δ., 1Н), 2.39 - 2.24 (т, 2Н), 1.97 - 1.88 (т, 2Н), 1.82 (άς, 1=14.2, 7.0 Гц, 3Н), 1.78 - 1.69 (т, 1Н), 1.63 (Ьг. δ., 2Н), 1.55 (ά, 1=14.3 Гц, 1Н), 1.52 - 1.43 (т, 3Н), 1.40 (Ьг. δ., 4Н), 1.37 - 1.27 (т, 3Н), 1.24 (ά, 1=14.3 Гц, 2Н), 1.21-1.16 (т, 1Н), 1.161.06 (т, 2Н), 1.04 (ΐ, 1=7.3 Гц, 3Н), 0.92 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 - 0.88 (т, 1Н), 0.86 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.73 (Ьг. δ., 1Н), 0.35 - 0.29 (т, 2Н).
МС: МС т/ζ 854.72 (М++1).
- 216 022624
Получение соединений 1089 и 1090.
Соединения 1089 и 1090 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1089: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 830.8 (М++1).
Соединение 1090: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-^) сдвиг 11.07 (Ьг. з., 1Н), 9.10 (Ьг. з., 1Н), 8.02 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.80 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 7.26 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.17 (Ьг. з., 1Н), 6.77 - 6.72 (т, 1Н), 5.78 (Ьг. з., 1Н), 5.48 (Ьг. з., 1Н),
5.23 (άΐ, 1=12.2, 6.1 Гц, 1Н), 4.66 (Ьг. з., 1Н), 4.48 (Ьг. з., 1Н), 3.96 - 3.90 (т, 1Н), 3.69 (άά, 1=10.2, 8.7 Гц, 1Н), 2.65 (Ьг. з., 1Н), 2.61 (Ьг. з., 1Н), 2.39 - 2.28 (т, 2Н), 1.89 (Ьг. з., 1Н), 1.81 (ά, 1=5.2 Гц, 1Н), 1.73 (Ьг. з., 1Н), 1.56 (Ьг. з., 1Н), 1.51 (Ьг. з., 1Н), 1.47 - 1.41 (т, 1Н), 1.38 (άά, 1=6.1, 2.4 Гц, 10Н), 1.35 - 1.29 (т, 1Н),
1.23 (ά, 1=17.7 Гц, 3Н), 1.08 (з, 9Н), 1.06 - 1.02 (т, 1Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.70 (Ьг. з., 1Н).
МС: МС т/ζ 830.8 (М++1).
Получение соединений 1091 и 1092.
Соединения 1091 и 1092 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1091: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 816.74 (М++1).
Соединение 1092: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО сдвиг 11.23 (Ьг. з., 1Н), 8.99 (Ьг. з., 1Н), 8.02 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.26 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.18 (Ьг. з., 1Н), 6.73 (з, 1Н), 5.78 (Ьг. з., 1Н), 5.51 (Ьг. з., 1Н), 5.23 (άΐ, 1=12.0, 6.1 Гц, 1Н), 5.05 (Ьг. з., 1Н), 4.66 (Ьг. з., 1Н), 4.46 (Ьг. з., 1Н), 3.94 - 3.89 (т, 1Н), 3.71 - 3.66 (т, 1Н), 2.65 (Ьг. з., 2Н), 2.39 - 2.29 (т, 2Н), 1.91 (Ьг. з., 1Н), 1.81 (ά, 1=5.5 Гц, 1Н), 1.70 (Ьг. з., 1Н), 1.59 (Ьг. з., 1Н), 1.51 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 1.38 (ά, 1=6.1 Гц, 7Н), 1.36 - 1.30 (т, 1Н), 1.23 (ά, 1=18.9 Гц, 1Н), 1.20 - 1.12 (т, 2Н), 1.09 (з, 9Н), 1.04 (Ьг. з., 3Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.71 (Ьг. з., 1Н).
МС: МС т/ζ 816.74 (М++1).
- 217 022624
Получение соединений 1093 и 1094.
Соединения 1093 и 1094 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1093: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 870.46 (М++1).
Соединение 1094: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-((5-хлор-3изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
ХН ЯМР (500 МГц, БМСО-ά^ сдвиг 11.21 (Ьг. з., 1Н), 9.03 (Ьг. з., 1Н), 7.99 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.87 7.80 (т, 2Н), 7.30 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.74 (з, 1Н), 5.80 (Ьг. з., 1Н), 5.53 (Ьг. з., 1Н), 5.23 (άΐ, 1=12.2, 6.1 Гц, 1Н), 5.06 (Ьг. з., 1Н), 4.62 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.52 (ΐ, 1=8.4 Гц, 1Н), 3.95 -3.90 (т, 1Н), 3.67 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.96 - 2.88 (т, 1Н), 2.65 (Ьг. з., 1Н), 2.39 - 2.24 (т, 2Н), 1.95 - 1.79 (т, 2Н), 1.71 (Ьг. з., 1Н), 1.62 (Ьг. з., 1Н), 1.57 (Ьг. з., 1Н), 1.43 (Ьг. з., 1Н), 1.38 (άά, 1=6.1, 2.4 Гц, 7Н), 1.33 (з, 3Н), 1.25 (Ьг. з., 1Н), 1.20 (Ьг. з., 1Н), 1.14 (Ьг. з., 2Н), 1.03 (Ьг. з., 1Н), 1.01 (з, 4Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.74 (ΐ, 1=12.1 Гц, 1Н). МС: МС т/ζ 870.46 (М++1).
Получение соединений 1095 и 1096.
Соединения 1095 и 1096 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1095: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 892.43 (М++1).
Соединение 1096: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-((5-хлор-3(2,2-дифторэтокси)изохинолин- 1 -ил)окси)- 1 4а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
ХН ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 11.21 (Ьг. з., 1Н), 9.05 (Ьг. з., 1Н), 8.03 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.88 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.84 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.37 (ΐ, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.89 (з, 1Н), 6.63 - 6.36 (т, 1Н), 5.85 (Ьг. з., 1Н), 5.53 (Ьг. з., 1Н), 5.05 (Ьг. з., 1Н), 4.73 - 4.60 (т, 3Н), 4.55 - 4.49 (т, 1Н), 3.94 - 3.89 (т, 1Н), 3.68 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.91 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 2.67 (Ьг. з., 2Н), 2.40 - 2.25 (т, 2Н), 1.95 - 1.79 (т, 2Н), 1.70 (Ьг. з., 1Н),
1.62 (Ьг. з., 1Н), 1.57 (Ьг. з., 1Н), 1.44 (Ьг. з., 1Н), 1.38 (ά, 1=13.4 Гц, 1Н), 1.31 (з, 3Н), 1.14 (Ьг. з., 3Н), 1.01 (з, 3Н), 0.99 - 0.96 (т, 2Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.75 (ΐ, 1=12.1 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 892.43 (М++1).
- 218 022624
Получение соединений 1097 и 1098.
Соединения 1097 и 1098 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1097: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((5-хлор-3(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 904.5 (М+-1).
Соединение 1098: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-((5-хлор-3(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО^6) сдвиг 11.06 (Ьг. з., 1Н), 9.19 (Ьг. з., 1Н), 8.07 - 8.01 (т, 1Н), 7.94 - 7.82 (т, 2Н), 7.37 (1, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.89 (з, 1Н), 6.65 - 6.29 (т, 1Н), 5.86 (Ьг. з., 1Н), 5.54 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 4.98 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 4.77 - 4.61 (т, 3Н), 4.61 - 4.52 (т, 1Н), 3.97 - 3.91 (т, 1Н), 3.69 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.73 - 2.62 (т, 2Н), 2.39 - 2.27 (т, 2Н), 1.94 - 1.79 (т, 2Н), 1.74 - 1.66 (т, 1Н), 1.63 (Ьг. з., 1Н), 1.54 (Ьг. з., 1Н), 1.50 (Ьг. з., 2Н), 1.44 - 1.40 (т, 4Н), 1.35 (ά, 1=12.8 Гц, 1Н), 1.30 (з, 4Н), 1.14 (ά, 1=13.4 Гц, 1Н), 1.02 0.97 (т, 3Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.1 Гц, 4Н), 0.76 (1, 1=12.2 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 904.5 (М+-1).
Получение соединений 1099 и 1100.
Соединения 1099 и 1100 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1099: (К)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 878.37 (м++1).
Соединение 1100: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО^6) сдвиг 11.20 (з, 1Н), 9.01 (Ьг. з., 1Н), 8.09 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.04 - 7.96 (т, 1Н), 7.90 - 7.85 (т, 1Н), 7.31 (1, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.89 (з, 1Н), 6.63 - 6.34 (т, 1Н), 5.86 (Ьг. з., 1Н), 5.54 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 5.06 (1, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.69 (11, 1=15.0, 3.7 Гц, 2Н), 4.61 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 4.58 - 4.52 (т, 1Н), 4.52 -4.46 (т, 1Н), 3.96 - 3.91 (т, 1Н), 3.76 (άά, 1=10.5, 8.1 Гц, 1Н), 2.96 - 2.89 (т, 1Н), 2.66 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 2.39 - 2.31 (т, 1Н), 2.27 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 1.98 - 1.82 (т, 2Н), 1.68 (Ьг. з., 1Н), 1.61 (Ьг. з., 1Н), 1.56 (Ьг. з., 1Н), 1.45 (Ьг. з., 1Н), 1.37 (Ьг. з., 1Н), 1.17 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 1.13 (Ьг. з., 3Н), 1.06 - 0.95 (т, 2Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.76 (1, 1=12.1 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 878.37 (М++1).
- 219 022624
Получение соединений 1101 и 1102
Соединения 1101 и 1102 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1101: 1,1,1 -трнфтор-2-метнлпропан-2-нл ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((5-хлор-3нзопропоксннзохннолнн-1 -нл)оксн)-7,9-днметнл-14а-((( 1 -метнлцнклопропнл)сульфоннл)карбамонл)5.16- диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагндроцнклопропа[е]пнрроло[1,2-а] [ 1,4]диазацнклопентадецнн-6-нл)карбамат.
МС: МС т/ζ 884.5 (М++1).
Соединение 1102: 1,1,1-трнфтор-2-метнлпропан-2-нл ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3нзопропоксннзохннолнн-1 -нл)оксн)-7,9-днметнл-14а-((( 1 -метнлцнклопропнл)сульфоннл)карбамонл)5.16- диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагндроцнклопропа[е]пнрроло[1,2а] [ 1,4]дназацнклопентадецнн-6-нл)карбамат.
2Н ЯМР (500 МГц, ЭМСОЩ6) сдвиг 11.07 (Ьг. δ., 1Н), 9.15 (Ьг. δ., 1Н), 8.02 - 7.96 (т, 1Н), 7.82 (ά, 1=7.0 Гц, 2Н), 7.29 (ί, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.74 (δ, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.23 (άί, 1=12.1, 5.9 Гц, 1Н), 4.99 (Ьг. δ., 1Н), 4.61 (Ьг. δ., 1Н), 4.53 (Ьг. δ., 1Н), 3.96 - 3.91 (т, 1Н), 3.67 (άά, 1=10.4, 7.9 Гц, 1Н), 2.65 (Ьг. δ., 1Н), 2.39 - 2.25 (т, 2Н), 1.92 (δ, 1Н), 1.84 (Ьг. δ., 2Н), 1.71 (Ьг. δ., 1Н), 1.60 (Ьг. δ., 1Н), 1.50 (Ьг. δ., 2Н), 1.38 (ά, 1=6.1 Гц, 10Н), 1.33 (Ьг. δ., 4Н), 1.25 (Ьг. δ., 2Н), 1.20 (Ьг. δ., 2Н), 1.00 (Ьг. δ., 3Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.73 (Ьг. δ., 1Н).
МС: МС т/ζ 884.5 (М++1).
Получение соединений 1103 и 1104.
Соединения 1103 и 1104 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1103: 3,3-днфτор-2-меτнлбуτан-2-нл ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3нзопропоксннзохннолнн-1 -нл)оксн)-7,9-днметнл-14а-((( 1 -метнлцнклопропнл)сульфоннл)карбамонл)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 880.6 (М++1).
Соединение 1104: 3,3-днфтор-2-метнлбутан-2-нл ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3нзопропоксннзохннолнн-1 -нл)оксн)-7,9-днметнл-14а-((( 1 -метнлцнклопропнл)сульфоннл)карбамонл)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
2Н ЯМР (500 МГц, ЭМСОЩ6) сдвиг 11.07 (Ьг. δ., 1Н), 9.13 (Ьг. δ., 1Н), 8.00 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.82 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.62 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.28 (ί, 1=7.8 Гц, 1Н), 6.74 (δ, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н),
5.23 (άί, 1=12.2, 6.1 Гц, 1Н), 4.98 (Ьг. δ., 1Н), 4.64 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.54 (Ьг. δ., 1Н), 3.95 (άά, 1=11.6, 3.1 Гц, 1Н), 3.68 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.65 (Ьг. δ., 1Н), 2.39 - 2.28 (т, 2Н), 1.92 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 1.83 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 1.68 (Ьг. δ., 1Н), 1.62 (Ьг. δ., 1Н), 1.59 (δ, 1Н), 1.56 (δ, 2Н), 1.52 (δ, 2Н), 1.45 (ά, 1=7.3 Гц, 2Н), 1.41 (Ьг. δ., 4Н), 1.40 - 1.35 (т, 9Н), 1.26 (ά, 1=14.0 Гц, 3Н), 1.23 (δ, 3Н), 1.15 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.92 - 0.88 (т, 3Н), 0.76 (ί, 1=11.7 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 880.6 (М++1).
- 220 022624
Получение соединений 1105 и 1106
Соединения 1105 и 1106 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1105: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3изопропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 866.6 (М++1).
Соединение 1106: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-б6) сдвиг 11.22 (Ьг. δ., 1Н), 9.01 (Ьг. δ., 1Н), 8.02 - 7.96 (т, 1Н), 7.82 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.61 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.28 (ί, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.74 (δ, 1Н), 5.79 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н),
5.23 (б^ 1=12.1, 6.0 Гц, 1Н), 5.06 (Ьг. δ., 1Н), 4.63 (б, 1=9.5 Гц, 1Н), 4.50 (Ьг. δ., 1Н), 3.95 - 3.90 (т, 1Н), 3.68 (бб, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.65 (Ьг. δ., 2Н), 2.40 - 2.22 (т, 2Н), 1.96 - 1.87 (т, 1Н), 1.82 (б, 1=7.0 Гц, 1н), 1.71 (Ьг. δ., 1Н), 1.56 (ί, 1=19.5 Гц, 4Н), 1.49 (Ьг. δ., 1Н), 1.43 (Ьг. δ., 1Н), 1.38 (бб, 1=6.1, 1.2 Гц, 7Н), 1.24 (δ, 3Н), 1.13 (Ьг. δ., 3Н), 1.07 - 0.96 (т, 2Н), 0.96 - 0.91 (т, 6Н), 0.89 (б, 1=6.4 Гц, 4Н), 0.74 (Ьг. δ., 1Н).
МС: МС т/ζ 866.6 (М++1).
Получение соединений 1107 и 1108.
Соединения 1107 и 1108 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1107: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 892.5 (М++1).
Соединение 1108: (к)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2,2дифторэтокси)изохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил- 1 4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (500 МГц, Г)МСО-с1п) сдвиг 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.13 (Ьг. δ., 1Н), 8.09 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 8.03 7.98 (т, 1Н), 7.90 - 7.85 (т, 1Н), 7.31 (I, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.89 (δ, 1Н), 6.65 - 6.27 (т, 1Н), 5.87 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (Ьг. δ., 1Н), 4.98 (Ьг. δ., 1Н), 4.73 - 4.64 (т, 2Н), 4.64 - 4.58 (т, 1Н), 4.53 (б, 1=7.0 Гц, 2Н), 3.96 (б, 1=8.5 Гц, 1Н), 3.76 (бб, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.67 (Ьг. δ., 2Н), 2.39 - 2.27 (т, 2Н), 1.92 (δ, 1Н), 1.87 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 1.67 (Ьг. δ., 1Н), 1.62 (Ьг. δ., 1Н), 1.52 (Ьг. δ., 1Н), 1.48 - 1.43 (т, 2Н), 1.41 (Ьг. δ., 3Н), 1.34 (б, 1=16.8 Гц, 3Н), 1.28 (Ьг. δ., 1Н), 1.25 (δ, 1Н), 1.16 (б, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.93 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.91 - 0.89 (т, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.79 (б, 1=11.9 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 892.5 (М++1).
- 221 022624
Получение соединений 1109 и 1110.
Соединения 1109 и 1110 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1109: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 903.4 (М++1).
Соединение 1110: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО^6) сдвиг 11.06 (Ьг. δ., 1Н), 9.12 (Ьг. δ., 1Н), 8.08 - 8.02 (т, 1Н), 7.92 - 7.85 (т, 1Н), 7.60 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.35 (1, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.93 - 6.87 (т, 1Н), 6.49 (1, 1=3.5 Гц, 1Н), 5.84 (Ьг. δ., 1Н), 5.47 (Ьг. δ., 1Н), 4.69 (1ά, 1=14.8, 2.7 Гц, 2Н), 4.63 (ά, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.51 (Ьг. δ., 1Н), 3.97 - 3.90 (т, 1Н), 3.70 (άά, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 2.65 (Ьг. δ., 1Н), 2.40 - 2.25 (т, 2Н), 1.89 (Ьг. δ., 1Н), 1.81 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 1.73 (Ьг. δ., 1Н), 1.56 (1, 1=19.5 Гц, 4Н), 1.49 (Ьг. δ., 2Н), 1.39 (Ьг. δ., 5Н), 1.25 (Ьг. δ., 3Н), 1.24 - 1.21 (т, 4Н), 1.18 - 1.13 (т, 1Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.92 - 0.88 (т, 7Н), 0.73 (Ьг. δ., 1Н).
МС: МС т/ζ 903.4 (М++1).
Получение соединений 1111 и 1112.
Соединения 1111 и 1112 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1111: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 888.44 (м++1).
Соединение 1112: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМСО^6) сдвиг 11.22 (Ьг. δ., 1Н), 9.02 (Ьг. δ., 1Н), 8.03 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.87 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.62 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.35 (1, 1=7.9 Гц, 1Н), 6.89 (δ, 1Н), 6.63 - 6.34 (т, 1Н), 5.84 (Ьг. δ., 1Н), 5.51 (Ьг. δ., 1Н), 5.06 (Ьг. δ., 1Н), 4.69 (1ά, 1=15.0, 3.4 Гц, 2Н), 4.63 (Ьг. δ., 1Н), 4.49 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 3.95 3.90 (т, 1Н), 3.69 (άά, 1=10.4, 8.2 Гц, 1Н), 2.67 (Ьг. δ., 1Н), 2.40 - 2.24 (т, 2Н), 1.95 - 1.87 (т, 1Н), 1.81 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 1.71 (Ьг. δ., 1Н), 1.65 - 1.52 (т, 1=19.5, 19.5 Гц, 5Н), 1.44 (Ьг. δ., 1Н), 1.35 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 1.22 (δ, 3Н), 1.15 (Ьг. δ., 2Н), 1.09 (Ьг. δ., 1Н), 1.08 - 1.03 (т, 1Н), 1.02 - 0.97 (т, 1Н), 0.96 - 0.92 (т, 1=6.7 Гц, 4Н), 0.92 - 0.88 (т, 7Н), 0.75 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 888.44 (М++1).
- 222 022624
Получение соединений 1113 и 1114.
Соединения 1113 и 1114 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1113: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((5 -хлор-3(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 898.6 (М+-1).
Соединение 1114: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [1 ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО^) сдвиг 11.06 (Ъг. з., 1Н), 9.16 (Ъг. з., 1Н), 8.03 - 7.95 (т, 1Н), 7.84 (ά, 1=7.3 Гц, 2Н), 7.32 (1, >7.9 Гц, 1Н), 6.79 (з, 1Н), 5.81 (Ъг. з., 1Н), 5.52 (Ъг. з., 1Н), 4.99 (Ъг. з., 1Н), 4.62 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.54 (Ъг. з., 1Н), 4.50 - 4.40 (т, 2Н), 3.99 - 3.88 (т, 1Н), 3.75 (1, >4.6 Гц, 2Н), 3.67 (άά, 1=10.5, 8.1 Гц, 1Н), 2.65 (Ъг. з., 1Н), 2.39 - 2.27 (т, 2Н), 1.92 - 1.77 (т, 2Н), 1.69 (Ъг. з., 1Н), 1.61 (Ъг. з., 1Н), 1.50 (Ъг. з., 2Н), 1.41 (Ъг. з., 5Н), 1.35 (Ъг. з., 2Н), 1.30 (з, 4Н), 1.25 (Ъг. з., 1Н), 1.19 (ά, 1=18.0 Гц, 2Н), 0.98 (з, 3Н), 0.93 (ά, >6.7 Гц, 4Н), 0.89 (ά, >6.4 Гц, 4Н), 0.75 (Ъг. з., 1Н).
МС:МС т/ζ 898.6 (М+-1).
Получение соединений 1115 и 1116.
Соединение 1115 Соединение 1116
Соединения 1115 и 1116 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1115: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 897.5 (М++1).
Соединение 1116: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО^) сдвиг 11.06 (Ъг. з., 1Н), 9.14 (Ъг. з., 1Н), 8.04 - 7.96 (т, 1Н), 7.84 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.61 (ά, >7.9 Гц, 1Н), 7.31 (1, >7.9 Гц, 1Н), 6.79 (з, 1Н), 5.81 (Ъг. з., 1Н), 5.53 (Ъг. з., 1Н),
4.99 (Ъг. з., 1Н), 4.64 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.56 - 4.51 (т, 1Н), 4.51 - 4.40 (т, 2Н), 3.99 - 3.90 (т, 1Н), 3.75 (1, >4.7 Гц, 2Н), 3.68 (άά, 1=10.7, 8.2 Гц, 1Н), 2.69 (Ъг. з., 2Н), 2.42 - 2.27 (т, 2Н), 1.94 - 1.86 (т, 1Н), 1.82 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 1.68 (Ъг. з., 1Н), 1.56 (1, 1=19.7 Гц, 5Н), 1.48 - 1.45 (т, 1Н), 1.41 (Ъг. з., 4Н), 1.35 (ά, 1=11.3 Гц, 2Н), 1.31-1.23 (т, 2Н), 1.21 (з, 3Н), 1.16 (Ъг. з., 2Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 4Н), 0.92 - 0.88 (т, 7Н), 0.80 0.72 (т, 1Н). МС: МС т/ζ 897.5 (М++1).
- 223 022624
Получение соединений 1117 и 1118.
Соединение 1117 Соединение 1118
Соединения 1117 и 1118 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1117: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2метоксиэтокси)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 844.49 (М+-1).
Соединение 1118: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-Й6) сдвиг 11.06 (Ьг. з., 1Н), 9.13 (Ьг. з., 1Н), 8.03 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.84 7.80 (т, 1Н), 7.31 - 7.26 (т, 1Н), 7.19 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.78 (з, 1Н), 5.80 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 4.98 (Ьг. з., 1Н), 4.69 (ά, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.55 - 4.47 (т, 1Н), 4.47 - 4.39 (т, 2Н), 3.95 - 3.90 (т, 1Н), 3.75 (ί, 1=4.7 Гц, 2Н), 3.73 - 3.65 (т, 1Н), 2.67 (ά, 1=17.1 Гц, 2Н), 2.39 - 2.27 (т, 2Н), 1.94 - 1.85 (т, 1Н), 1.81 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 1.71 (з, 1Н), 1.62 (Ьг. з., 1Н), 1.52 (Ьг. з., 1Н), 1.48 - 1.43 (т, 2Н), 1.44 -1.39 (т, 5Н), 1.36 (Ьг. з., 2Н), 1.32 - 1.22 (т, 1Н), 1.22-1.10 (т, 1Н), 1.06 (з, 9Н), 1.04 (Ьг. з., 1Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 4Н), 0.78 - 0.70 (т, 1Н). МС: МС т/ζ 844.49 (М+-1).
Получение соединений 1119 и 1120.
Соединения 1119 и 1120 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1119: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5.16- диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 866.43 (М++1).
Соединение 1120: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5.16- диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-Й6) сдвиг 11.03 (Ьг. з., 1Н), 9.12 (Ьг. з., 1Н), 7.87 (ά, 1=8.9 Гц, 2Н), 7.15 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.90 (йй, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.63 (з, 1Н), 5.78 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 4.98 (Ьг. з., 1Н), 4.49 (Ьг. з., 2Н), 3.95 (йй, 1=11.3, 3.7 Гц, 2Н), 3.90 (з, 3Н), 3.87 (з, 3Н), 2.64 (ά, 1=14.3 Гц, 1Н), 2.56 (Ьг. з., 1Н), 2.39 - 2.28 (т, 2Н), 2.02 - 1.94 (т, 1Н), 1.91 - 1.82 (т, 1Н), 1.66 - 1.57 (т, 1Н), 1.52 (Ьг. з., 3Н), 1.42 (з, 5Н), 1.39 (Ьг. з., 4Н), 1.29 (Ьг. з., 2Н), 1.23 (ά, 1=14.3 Гц, 2Н), 1.16 (з, 3Н), 1.14 -1.08 (т, 1Н), 1.05 - 0.96 (т, 1Н), 0.92 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.90 - 0.82 (т, 1Н), 0.75 (ί, 1=7.5 Гц, 3Н).
МС: МС т/ζ 866.43 (М++1).
- 224 022624
Получение соединений 1121 и 1122
Соединения 1121 и 1122 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1121: 3-(трифторметил)окситан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6диметоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 880.39 (М++1).
Соединение 1122: 3-(трифторметил)окситан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6диметоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7-этил-9-метил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 11.01 (δ, 1Н), 9.11 (δ, 1Н), 8.36 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.16 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.91 (άά, 1=9.2, 2.1 Гц, 1Н), 6.64 (δ, 1Н), 5.79 (Ьг. δ., 1Н), 5.53 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 5.00 (ί, 1=10.2 Гц, 1Н), 4.70 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 4.54 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 4.52 - 4.46 (т, 1Н), 4.43 (δ, 3Н), 4.00 - 3.90 (т, 2Н), 3.89 (δ, 3Н), 3.86 (δ, 3Н), 2.73 - 2.62 (т, 2Н), 2.39 - 2.28 (т, 2Н), 2.00 (Ьг. δ., 1Н), 1.92 (δ, 1Н), 1.61 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 1.52 (Ьг. δ., 2Н), 1.45 (Ьг. δ., 4Н), 1.41 (δ, 3Н), 1.36 (Ьг. δ., 1Н), 1.29 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 1.17 (Ьг. δ., 1Н), 1.03 (ί, 1=11.3 Гц, 1Н), 0.93 (ά, 1=5.5 Гц, 3Н), 0.90 (Ьг. δ., 2Н), 0.75 (ί, 1=7.5 Гц, 3Н). МС: МС т/ζ 880.39 (М++1).
Получение соединений 1123 и 1124.
Соединение 1123 Соединение 1124
Соединения 1123 и 1124 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1123: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6диметоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7-этил-9-метил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 862.5 (М++1).
Соединение 1124: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6диметоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7-этил-9-метил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 11.04 (δ, 1Н), 9.10 (δ, 1Н), 7.87 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.69 (ά, 1=8.5 Гц, 1Н), 7.16 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.89 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.63 (δ, 1Н), 5.79 (Ьг. δ., 1Н), 5.57 - 5.49 (т, 1Н),
4.99 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.57 - 4.44 (т, 2Н), 3.99 - 3.92 (т, 2Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.87 (δ, 3Н), 2.76 - 2.59 (т, 2Н), 2.40 - 2.27 (т, 2Н), 2.00 - 1.87 (т, 2Н), 1.65 - 1.57 (т, 3Н), 1.56 - 1.49 (т, 3Н), 1.46 (Ьг. δ., 3Н), 1.41 (δ, 4Н), 1.36 (Ьг. δ., 1Н), 1.32 (δ, 3Н), 1.31 - 1.23 (т, 1Н), 1.18 (Ьг. δ., 1Н), 1.08 (δ, 3Н), 1.02 (ί, 1=11.7 Гц, 1Н), 0.93 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.90 (Ьг. δ., 2Н), 0.76 (ί, 1=7.5 Гц, 3Н). МС: МС т/ζ 862.5 (М++1).
Получение соединения 1125.
Соединение 1125
Соединение 1125 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и сле- 225 022624 дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1125: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 11.27 (Ьг. δ., 1Н), 9.01 (Ьг. δ., 1Н), 7.92 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.14 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.86 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.66 - 6.61 (т, 1Н), 5.76 (Ьг. δ., 1Н), 5.51 (Ьг. δ., 1Н), 5.00 (Ьг. δ., 1Н), 4.90 - 4.71 (т, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.58 (Ьг. δ., 2Н), 4.50 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.44 (ά, 1=9.8 Гц, 1Н), 3.95 - 3.91 (т, 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.87 (δ, 3Н), 3.77 - 3.72 (т, 1Н), 2.71 - 2.58 (т, 2Н), 2.35 2.26 (т, 2Н), 1.91 (ά, 1=13.1 Гц, 1Н), 1.83 (ά, 1=6.4 Гц, 1Н), 1.70 (Ьг. δ., 1Н), 1.53 (Ьг. δ., 2Н), 1.38 (ά, 1=16.5 Гц, 3Н), 1.25 (Ьг. δ., 1Н), 1.20 (δ, 9Н), 1.16 (Ьг. δ., 1Н), 1.08 (Ьг. δ., 1Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.74 (ί, 1=12.8 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 816.5 (М++1).
Получение соединений 1126 и 1127.
Соединения 1126 и 1127 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1126: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 870.4 (М++1).
Соединение 1127: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 11.27 (δ, 1Н), 9.05 (δ, 1Н), 7.89 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.90 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.62 (δ, 1Н), 5.77 (Ьг. δ., 1Н), 5.55 - 5.48 (т, 1Н), 5.00 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.62 - 4.44 (т, 3Н), 3.95 - 3.91 (т, 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.87 (δ, 3Н), 3.73 (άά, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.70 - 2.59 (т, 2Н), 2.38 - 2.25 (т, 2Н), 1.94 - 1.80 (т, 2Н), 1.73 - 1.66 (т, 1Н), 1.53 (Ьг. δ., 4Н), 1.48-1.43 (т, 1Н), 1.41 (δ, 4Н), 1.40 - 1.31 (т, 1Н), 1.31 - 1.20 (т, 2Н), 1.19 (δ, 3Н), 1.15 (ά, 1=12.2 Гц, 1Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.76 (ί, 1=12.1 Гц, 1Н). МС: МС т/ζ 870.4 (М++1).
Получение соединения 1128.
Соединение 1128 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1128: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО^6) сдвиг 11.27 (δ, 1Н), 9.02 (δ, 1Н), 7.89 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.64 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.89 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.63 (δ, 1Н), 5.78 (Ьг. δ., 1Н), 5.55 - 5.48 (т, 1Н), 5.01 (ί, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.88 - 4.73 (т, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.63 - 4.43 (т, 3Н), 3.96 - 3.91 (т, 1Н), 3.90 (δ, 3Н), 3.87 (δ, 3Н), 3.77 - 3.71 (т, 1Н), 2.72 - 2.60 (т, 2Н), 2.39 - 2.27 (т, 2Н), 1.96 - 1.87 (т, 1Н), 1.87 -1.79 (т, 1Н), 1.73 - 1.65 (т, 1Н), 1.65 - 1.55 (т, 4Н), 1.55 - 1.50 (т, 3Н), 1.49 - 1.33 (т, 2Н), 1.32 (δ, 3Н), 1.31 - 1.20 (т, 2Н), 1.15 (ά, 1=13.7 Гц, 1Н), 1.11 (δ, 3Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.91 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.76 (ί, 1=12.1 Гц, 1Н).
- 226 022624
МС: МС т/ζ 866.5 (М++1). Получение соединения 1129.
Соединение 1129 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1129: окситан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 11.26 (Ьг. з., 1Η), 9.00 (Ьг. з., 1Η), 7.89 - 7.80 (т, 2Η), 7.17 (ά, 1=2.1 Гц, 1Η), 6.97 (άά, 1=8.9, 2.1 Гц, 1Η), 6.64 (з, 1Η), 5.78 (Ьг. з., 1Η), 5.51 (Ьг. з., 1Η), 5.02 (Ьг. з., 1Η), 4.91 - 4.80 (т, 1Η), 4.76 (ά, 1=9.5 Гц, 1Η), 4.64 - 4.52 (т, 2Η), 4.48 - 4.40 (т, 3Н), 4.34 - 4.29 (т, 1Η), 4.14 (άά, 1=7.3, 5.5 Гц, 1Η), 3.96 - 3.91 (т, 1Η), 3.90 (з, 3Н), 3.88 (з, 3Н), 3.78 - 3.72 (т, 1Η), 2.70 - 2.58 (т, 1Η), 2.40 - 2.24 (т, 2Н), 1.92 (Ьг. з., 1Η), 1.85 (Ьг. з., 1Η), 1.67 (Ьг. з., 1Η), 1.53 (Ьг. з., 3Η), 1.44 (Ьг. з., 1Η), 1.37 (Ьг. з., 1Η), 1.31-1.20 (т, 4Η), 1.15 (Ьг. з., 1Η), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.77 (ά, 1=11.3 Гц, 1Η).
МС: МС т/ζ 816.5 (М++1).
Получение соединений 1130 и 1131.
Соединение ИЗО Соединение 1131
Соединения 1130 и 1131 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1130: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил- 14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 798.4 (М++1).
Соединение 1131: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил- 14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 11.05 (Ьг. з., 1Η), 9.09 (Ьг. з., 1Η), 7.92 (ά, 1=8.9 Гц, 1Η), 7.21 (ά, 1=8.2 Гц, 1Η), 7.14 (ά, 1=2.1 Гц, 1Η), 6.86 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Η), 6.61 (з, 1Η), 5.77 (Ьг. з., 1Η), 5.52 (Ьг. з., 1Η), 4.98 (Ьг. з., 1Η), 4.58 (ά, 1=10.7 Гц, 1Η), 4.49 - 4.43 (т, 1Η), 3.96 - 3.91 (т, 1Η), 3.90 (з, 3Н), 3.87 (з, 3Н), 3.74 (άά, 1=10.4, 8.5 Гц, 1Η), 2.76 - 2.67 (т, 1Η), 2.67 - 2.58 (т, 1Η), 2.39 - 2.26 (т, 2Η), 1.95 - 1.87 (т, 1Η), 1.87 - 1.78 (т, 1Η), 1.74 - 1.65 (т, 1Η), 1.61 (Ьг. з., 1Η), 1.51 (Ьг. з., 1Η), 1.41 (з, 4Η), 1.39 - 1.22 (т, 3Η), 1.19 (з, 9Η), 1.15 (Ьг. з., 2Η), 1.07 (Ьг. з., 1Η), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.74 (ΐ, 1=12.5 Гц, 1Η). МС: МС т/ζ 798.4 (М++1).
Получение соединений 1132 и 1133.
- 227 022624
Соединения 1132 и 1133 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1132: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 852.4 (М++1).
Соединение 1133: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, БМСО-й6) сдвиг 11.04 (Ьг. к., 1Н), 9.13 (Ьг. к., 1Н), 7.91 - 7.82 (т, 2Н), 7.15 (й, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.90 (йй, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.64 - 6.61 (т, 1Н), 5.78 (Ьг. к., 1Н), 5.53 (Ьг. к., 1Н), 4.98 (Ьг. к., 1Н), 4.57 - 4.47 (т, 2Н), 3.96 - 3.91 (т, 1Н), 3.90 (к, 3Н), 3.87 (к, 3Н), 3.73 (йй, 1=10.7, 7.9 Гц, 1Н), 2.73 2.60 (т, 2Н), 2.39 - 2.28 (т, 2Н), 1.94 - 1.81 (т, 2Н), 1.69 (Ьг. к., 1Н), 1.61 (Ьг. к., 1Н), 1.52 (Ьг. к., 1Н), 1.49 1.43 (т, 2Н), 1.40 (к, 6Н), 1.36 (Ьг. к., 1Н), 1.29 (й, 1=8.5 Гц, 3Н), 1.16 (к, 3Н), 1.14 - 1.06 (т, 1Н), 0.93 (й, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (й, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.76 (1, 1=12.2 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 852.4 (М++1).
Получение соединений 1134 и 1135.
Соединение 1134 Соединение 1135
Соединения 1134 и 1135 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1134: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(этил(метил)амино)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 843.46 (м++1).
Соединение 1135: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(этил(метил)амино)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, метанол-й4) сдвиг 7.81 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 6.84 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.60 (йй, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.16 (к, 1Н), 5.83 (Ьг. к., 1Н), 5.57 (й, 1=5.8 Гц, 1Н), 4.87 - 4.71 (т, 1Н), 4.62 (1, 1=10.2 Гц, 2Н), 4.57 - 4.51 (т, 2Н), 4.09 - 4.05 (т, 1Н), 3.96 - 3.90 (т, 1Н), 3.86 (к, 3Н), 3.73 - 3.65 (т, 2Н), 3.06 (к, 3Н), 2.75 2.68 (т, 1Н), 2.63 (Ьг. к., 1Н), 2.45 - 2.35 (т, 2Н), 1.96 (к, 1Н), 1.89 - 1.77 (т, 3Н), 1.68 (йй, 1=8.2, 5.2 Гц, 2Н), 1.62 (Ьг. к., 2Н), 1.57 - 1.41 (т, 3Н), 1.26 (к, 9Н), 1.23 (Ьг. к., 1Н), 1.20 (1, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.12 (Ьг. к., 3Н), 1.01 (й, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.99 (й, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.82 (1, 1=12.7 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 843.46 (М++1).
Получение соединений 1136 и 1137.
Соединение 1136 Соединение 1137
Соединения 1136 и 1137 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1136: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3(этил(метил)амино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопро- 228 022624 па[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 897.5 (М++1).
Соединение 1137: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3(этил(метил)амино)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол-ά^ сдвиг 7.80 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 6.85 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.61 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.17 (δ, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н), 5.55 (ΐά, 1=10.1, 5.8 Гц, 1Н), 5.21 (Ьг. δ., 1Н), 4.86 - 4.72 (т, 1Н), 4.70 4.60 (т, 2Н), 4.60 - 4.54 (т, 2Н), 4.03 (άά, 1=11.3, 3.7 Гц, 1Н), 3.88 (δ, 1Н), 3.86 (δ, 3Н), 3.77 - 3.64 (т, 2Н), 3.06 (δ, 3Н), 2.72 (άά, 1=13.7, 7.3 Гц, 1Н), 2.59 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 2.46 - 2.32 (т, 2Н), 2.01 - 1.94 (т, 1Н), 1.92-1.83 (т, 1Н), 1.79 (άά, 1=13.3, 4.7 Гц, 1Н), 1.68 (άά, 1=8.2, 5.2 Гц, 1Н), 1.66 - 1.56 (т, 2Н), 1.53 (άά, 1=9.5, 5.2 Гц, 1Н), 1.46 (δ, 5Н), 1.42 (Ьг. δ., 1Н), 1.31 - 1.22 (т, 1Н), 1.20 (ΐ, 1=7.0 Гц, 3Н), 1.15 (δ, 4Н), 1.11 (Ьг. δ., 2Н), 1.01 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.98 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.84 - 0.76 (т, 1Н).
МС: МС т/ζ 897.5 (М++1).
Получение соединений 1138 и 1139.
Соединение 1138 Соединение 1139
Соединения 1138 и 1139 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1138: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3(этил(метил)амино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 893.41 (М++1).
Соединение 1139: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3(этил(метил)амино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, метанол^) сдвиг 7.80 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 6.85 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.60 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 6.17 (δ, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.56 (ΐά, 1=10.1, 6.1 Гц, 1Н), 5.07 (Ьг. δ., 1Н), 4.87 - 4.74 (т, 1Н), 4.66 4.50 (т, 3Н), 4.04 (άά, 1=11.6, 3.7 Гц, 1Н), 3.89 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 3.86 (δ, 3Н), 3.74 - 3.64 (т, 2Н), 3.05 (δ, 3Н), 2.75 - 2.60 (т, 2Н), 2.44 - 2.32 (т, 2Н), 1.98 - 1.83 (т, 2Н), 1.77 (άά, 1=13.6, 5.6 Гц, 1Н), 1.72 - 1.57 (т, 4Н), 1.57 - 1.42 (т, 6Н), 1.41 - 1.38 (т, 4Н), 1.30 (δ, 1Н), 1.24 (Ьг. δ., 1Н), 1.20 (ΐ, 1=7.0 Гц, 4Н), 1.17 - 1.13 (т, 1Н), 1.12 (δ, 3Н), 0.99 (άά, 1=9.5, 6.7 Гц, 6Н), 0.84 - 0.77 (т, 1Н).
МС: МС т/ζ 893.41 (М++1).
Получение соединений 1140 и 1141.
Соединение 1140 Соединение 1141
Соединения 1140 и 1141 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1140: 3-(трифторметил)окситан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 866.4 (М++1).
Соединение 1141: 3-(трифторметил)окситан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]ди- 229 022624 азациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ф) сдвиг 11.01 (Ьг. з., 1Н), 9.10 (Ьг. з., 1Н), 8.29 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.16 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.90 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.63 (з, 1Н), 5.78 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 5.00 (Ьг. з., 1Н), 4.72 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 4.53 - 4.36 (т, 5Н), 3.96 (άά, 1=11.4, 3.2 Гц, 1Н), 3.89 (з, 3Н), 3.86 (з, 3Н), 3.80 - 3.74 (т, 1Н), 2.64 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 2.39 - 2.26 (т, 2Н), 1.93 - 1.84 (т, 2Н), 1.71 (Ьг. з., 1Н), 1.59 (Ьг. з., 1Н), 1.51 (Ьг. з., 1Н), 1.47 - 1.42 (т, 2Н), 1.40 (Ьг. з., 3Н), 1.37 - 1.31 (т, 2Н), 1.26 (ά, 1=7.3 Гц, 1Н), 1.17 (Ьг. з., 1Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 4Н), 0.91 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.88 - 0.82 (т, 1Н), 0.77 (Ьг. з., 1Н). МС: МС т/ζ 866.4 (М++1).
Получение соединений 1142 и 1143.
Соединение 1142 Соединение 1143
Соединения 1142 и 1143 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1142: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 836.44 (м++1).
Соединение 1143: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ф) сдвиг 11.28 (з, 1Н), 9.03 (з, 1Н), 8.02 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.97 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 7.63 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.35 - 7.30 (т, 2Н), 7.14 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. з., 1Н), 5.55 - 5.48 (т, 1Н), 5.00 (1, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.88 - 4.72 (т, 1Н), 4.63 - 4.42 (т, 3Н), 3.96 - 3.91 (т, 2Н), 3.90 (з, 3Н), 3.73 (άά, 1=10.5, 8.4 Гц, 1Н), 2.72 - 2.59 (т, 2Н), 2.36 - 2.27 (т, 2Н), 1.95 - 1.86 (т, 1Н), 1.86 - 1.78 (т, 1Н), 1.70 (άά, 1=13.1, 6.1 Гц, 1Н), 1.64 - 1.55 (т, 4Н), 1.53 (Ьг. з., 2Н), 1.44 (Ьг. з., 1Н), 1.41 - 1.32 (т, 1Н), 1.30 (з, 3Н), 1.29 - 1.20 (т, 2Н), 1.15 (ά, 1= 13.1 Гц, 1Н), 1.07 (з, 3Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.76 (1, 1=12.8 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 836.44 (М++1).
Получение соединений 1144 и 1145.
Соединения 1144 и 1145 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1144: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 896.8 (М++1).
Соединение 1145: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ф) сдвиг 11.06 (Ьг. з., 1Н), 9.11 (Ьг. з., 1Н), 8.00 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.66 (з, 1Н), 7.37 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.20 (άά, 1=9.0, 2.6 Гц, 1Н), 5.75 (Ьг. з., 1Н), 5.49 (Ьг. з.,
- 230 022624
1Н), 5.03 (Ьг. δ., 1Н), 4.48 (Ьг. δ., 2Н), 4.30 - 4.24 (т, 2Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.89 (ά, 1=3.7 Гц, 1Н), 3.81 - 3.76 (т, 2Н), 3.71 (άά, 1=10.5, 8.1 Гц, 1Н), 3.39 (δ, 3Н), 2.56 (Ьг. δ., 1Н), 2.35 - 2.25 (т, 2Н), 1.91 -1.78 (т, 2Н), 1.73 (Ьг. δ., 1Н), 1.57 (Ьг. δ., 1Н), 1.51 (Ьг. δ., 1Н), 1.39 (Ьг. δ., 4Н), 1.38 (δ, 5Н), 1.35 - 1.30 (т, 1Н), 1.25 (Ьг. δ., 1Н), 1.19 (ά, 1=14.3 Гц, 2Н), 1.12 (δ, 3Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.86 - 0.80 (т, 1Н), 0.74 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н). МС: МС т/ζ 896.8 (М++1).
Получение соединений 1146 и 1147.
Соединения 1146 и 1147 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1146: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 882.8 (М++1).
Соединение 1147: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-66) сдвиг 11.19 (Ьг. δ., 1Н), 9.13 - 8.85 (т, 1Н), 8.00 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.82 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.67 - 7.64 (т, 1Н), 7.37 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.20 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.74 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 4.53 - 4.43 (т, 2Н), 4.30 - 4.22 (т, 2Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.88 (άά, 1=11.4, 3.5 Гц, 1Н), 3.82 - 3.77 (т, 2Н), 3.71 (άά, 1=10.8, 8.1 Гц, 2Н), 3.39 (δ, 3Н), 2.65 (Ьг. δ., 1Н), 2.60 (Ьг. δ., 1Н), 2.33 - 2.25 (т, 2Н), 1.92- 1.78 (т, 2Н), 1.71 (Ьг. δ., 1Н), 1.62 - 1.58 (т, 2Н), 1.56 (Ьг. δ., 1Н), 1.51 (Ьг. δ., 1Н), 1.41 (Ьг. δ., 1Н), 1.38 (δ, 4Н), 1.14 (δ, 4Н), 0.98 (Ьг. δ., 3Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.73 (ΐ, 1=12.4 Гц, 1Н). МС:
МС т/ζ 882.8 (М++1).
Получение соединений 1148 и 1149.
Соединения 1148 и 1149 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1148: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-метокси-4(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 892.8 (М++1).
Соединение 1149: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-метокси-4(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-66) сдвиг 8.01 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.66 (δ, 1Н), 7.56 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.36 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.19 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.73 (Ьг. δ., 1Н), 5.51 - 5.25 (т, 1Н), 4.42 (Ьг. δ., 2Н), 4.27 (ά, 1=3.1 Гц, 2Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.89 (Ьг. δ., 1Н), 3.79 (ΐ, 1=4.4 Гц, 2Н), 3.73 (ΐ, 1=9.6 Гц, 1Н), 3.39 (δ, 3Н), 2.30 (ΐ, 1=9.8 Гц, 2Н), 1.86 (ά, 1=13.1 Гц, 1Н), 1.79 (Ьг. δ., 2Н), 1.57 (ΐ, 1=19.7 Гц, 3Н), 1.43 (Ьг. δ., 2Н), 1.34 (Ьг. δ., 6Н),
- 231 022624
‘.30 (δ, 4Н), ‘.25 (Ьг. δ., 3Н), 1.16 (Ьг. δ., 2Н), ‘.05 (δ, 3Н), 0.92 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 4Н), 0.68 (Ьг. δ., ’Н).
МС: МС т/ζ 892.8 (М++‘).
Получение соединений ‘‘50 и ’’5‘.
Соединения ‘‘50 и ‘‘5’ получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3’’7.
Соединение 1150: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,93,’3а3,’4аК,’6а3,2)-’4а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-’-ил)окси)-7,9диметил-5, ’ 6-диоксо- ’ ,2,3,5,6,7,8,9, ’0,’’,’3а,’4,’4а,’5,’6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ ’ ,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 878.56 (М++‘).
Соединение ’’5‘: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,9К,’3а3,’4аК,’6а3,2)-’4а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5, ’ 6-диоксо- ’ ,2,3,5,6,7,8,9, ’0,’’,’3а,’4,’4а,’5,’6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ ’ ,2а] [ ’ ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (500 МГц, ОМСО^6) сдвиг 11.65 - ‘0.88 (т, ’Н), 9.17 - 8.67 (т, ’Н), 8.00 (ά, 1=9.2 Гц, ’Н), 7.66 (δ, ’Н), 7.57 (ά, 1=6.4 Гц, ’Н), 7.36 (ά, 1=2.4 Гц, ’Н), 7.19 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, ’Н), 5.73 (Ьг. δ., ’Н), 5.39 (Ьг. δ., ’Н), 4.4’ (Ьг. δ., 2Н), 4.27 (ά, 1=2.7 Гц, 2Н), 3.9’ (δ, 3Н), 3.88 (Ьг. δ., 2Н), 3.81-3.77 (т, 2Н), 3.73 (ΐ, 1=9.6 Гц, ’Н), 3.39 (δ, 3Н), 2.33 - 2.24 (т, 2Н), ‘.89 (Ьг. δ., ’Н), ‘.80 (Ьг. δ., 2Н), ‘.73 - ‘.63 (т, ’Н), ‘.58 (ΐ, 1=19.5 Гц, 4Н), ‘.48 (Ьг. δ., ’Н), ‘.43 (Ьг. δ., ’Н), ‘.38 (Ьг. δ., 2Н), ‘.30 (δ, 3Н), ‘.25 (Ьг. δ., 2Н), 1.16 (Ьг. δ., ’Н), ‘.06 (δ, 3Н), ‘.0’ - 0.96 (т, ’Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.’ Гц, 3Н), 0.85 - 0.74 (т, 2Н), 0.69 (Ьг. δ., ’Н). МС: МС т/ζ 878.56 (М++‘).
Получение соединений ‘‘52 и ‘‘53.
Соединения 1152 и 1153 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3’’7.
Соединение ‘‘52: трет-бутил ((2К,63,7К,93,’3а3,’4аК,’6а3,2)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо’ ,2,3,5,6,7,8,9, ’0,’’,’3а,’4,’4а,’5,’6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[‘ ,2-а] [ ’ ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 842.6 (М++‘).
Соединение ‘‘53: трет-бутил ((2К,63,7К,9К,’3а3,’4аК,’6а3,2)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо,2,3,5,6,7,8,9, ’0,’’,’3а,’4,’4а,’5,’6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[‘ ,2-а][’,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 11.04 (Ьг. δ., ’Н), 9.06 (δ, ’Н), 8.03 (ά, 1=9.2 Гц, ’Н), 7.65 (δ, ’Н), 7.36 (ά, 1=2.’ Гц, ’Н), 7.19 - 7.12 (т, 2Н), 5.74 (Ьг. δ., ’Н), 5.48 (Ьг. δ., ’Н), 4.50 (Ьг. δ., ’Н), 4.43 (Ьг. δ., ’Н),
4.27 (Ьг. δ., 2Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.89 (Ьг. δ., 2Н), 3.80 - 3.77 (т, 2Н), 3.76 - 3.68 (т, ’Н), 3.39 (δ, 3Н), 2.29 (ά, 1=9.8 Гц, 2Н), ‘.88 (Ьг. δ., ’Н), ‘.8’ (Ьг. δ., ’Н), ‘.74 (Ьг. δ., ’Н), ‘.6’ - ‘.44 (т, 2Н), ‘.38 (Ьг. δ., 5Н), ‘.26 (ά, 1=14.6 Гц, 4Н), 1.16 (δ, 9Н), ‘.06 (Ьг. δ., 3Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.4 Гц, 4Н), 0.70 (Ьг. δ., ’Н).
- 232 022624
МС: МС т/ζ 842.6 (М++1). Получение соединений 1154 и 1155.
Соединения 1154 и 1155 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1154: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,Ζ)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагндроцнклопропа[е]пнрроло[1,2-а][1,4]дназацнклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 828.6 (М++1).
Соединение 1155: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,Ζ)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ά^ сдвиг 11.22 (δ, 1Н), 8.88 (ά, 1=18.6 Гц, 1Н), 8.03 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.65 (δ, 1Н), 7.36 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.19 - 7.13 (т, 2Н), 5.73 (Ьг. δ., 1Н), 5.48 (Ьг. δ., 1Н), 4.51 (Ьг. δ., 1Н), 4.40 (Ьг. δ., 1Н), 4.26 (ά, 1=4.9 Гц, 2Н), 3.92 (δ, 4Н), 3.88 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 3.81 - 3.76 (т, 2Н), 3.76 - 3.70 (т, 1Н),
3.39 (δ, 3Н), 2.84 (Ьг. δ., 1Н), 2.32 - 2.24 (т, 2Н), 1.94 - 1.85 (т, 1Н), 1.80 (Ьг. δ., 1Н), 1.73 (Ьг. δ., 1Н), 1.56 (Ьг. δ., 1Н), 1.40 (Ьг. δ., 1Н), 1.35 (Ьг. δ., 2Н), 1.25 (Ьг. δ., 1Н), 1.21-1.14 (т, 10Н), 1.07 (Ьг. δ., 3Н), 0.95 - 0.92 (т, 1=6.7 Гц, 4Н), 0.90 - 0.86 (т, 1=6.1 Гц, 4Н), 0.70 (Ьг. δ., 1Н).
МС: МС т/ζ 828.6 (М++1).
Получение соединений 1156 и 1157.
Соединения 1156 и 1157 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1156: окситан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 842.5 (М++1).
Соединение 1157: окситан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-ά^ сдвиг 11.04 (Ьг. δ., 1Н), 9.10 (Ьг. δ., 1Н), 7.98 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.82 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.64 (δ, 1Н), 7.39 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.28 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.76 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 4.99 (Ьг. δ., 1Н), 4.81 - 4.78 (т, 1Н), 4.54 - 4.45 (т, 2Н), 4.38 (ί, 1=6.9 Гц, 2Н), 4.31 - 4.26 (т, 3Н), 4.10 (ί, 1=6.4 Гц, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.93 - 3.88 (т, 2Н), 3.81 - 3.78 (т, 2Н), 3.76 - 3.69 (т, 1=8.9 Гц, 1Н), 3.40 (δ, 3Н), 2.75 - 2.66 (т, 1Н), 2.59 (Ьг. δ., 1Н), 2.29 (Ьг. δ., 2Н), 1.92 (δ, 1Н), 1.84 (Ьг. δ., 1Н), 1.67 (Ьг. δ., 1Н), 1.60
- 233 022624 (Ьг. δ., 1Н), 1.55 - 1.47 (т, 1Н), 1.40 (Ьг. δ., 4Н), 1.37 - 1.32 (т, 1Н), 1.26 (ά, 1=10.4 Гц, 2Н), 1.14 (Ьг. δ., 1Н), 0.93 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.1 Гц, 4Н), 0.74 (Ьг. δ., 1Н).
МС: МС т/ζ 842.5 (М++1).
Получение соединений 1158 и 1159.
Соединения 1158 и 1159 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1158: окситан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 828.5 (М++1).
Соединение 1159: окситан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМСО^6) сдвиг 11.18 (Ьг. δ., 1Н), 8.97 (Ьг. δ., 1Н), 7.98 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.82 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.64 (δ, 1Н), 7.38 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.28 (άά, 1=9.0, 2.6 Гц, 1Н), 5.75 (Ьг. δ., 1Н), 5.52 (Ьг. δ., 1Н), 5.06 (Ьг. δ., 1Н), 4.82 (цит, 1=5.8 Гц, 1Н), 4.53 (1, 1=6.7 Гц, 1Н), 4.47 - 4.37 (т, 3Н), 4.32 - 4.26 (т, 4Н), 4.13 - 4.10 (т, 1Н), 3.93 (δ, 3Н), 3.92 - 3.87 (т, 1Н), 3.81 - 3.78 (т, 2Н), 3.75 - 3.71 (т, 1Н), 3.40 (δ, 3Н), 2.69 (Ьг. δ., 1Н), 2.59 (Ьг. δ., 1Н), 2.29 (1, 1=9.6 Гц, 2Н), 1.92 (δ, 1Н), 1.84 (Ьг. δ., 1Н), 1.69 (Ьг. δ., 1Н), 1.60 (Ьг. δ., 1Н), 1.55 (Ьг. δ., 1Н), 1.44 (Ьг. δ., 1Н), 1.37 (Ьг. δ., 1Н), 1.12 (Ьг. δ., 3Н), 1.04 - 0.97 (т, 2Н), 0.93 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.74 (Ьг. δ., 1Н).
МС: МС т/ζ 828.5 (М++1).
Получение соединений 1160 и 1161.
Соединения 1160 и 1161 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1160: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((7-хлор-4-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 788.4 (М++1).
Соединение 1161: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((7-хтор-4-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ά) ά ррт 0.74 - 0.84 (т, 2Н) 0.86 (ά, 1=6.41 Гц, 1Н) 0.88 - 0.94 (т, 1Н) 0.97 (1, 1=5.95 Гц, 6Н) 1.06 - 1.16 (т, 9 Н) 1.40 - 1.54 (т, 4 Н) 1.64 - 1.71 (т, 1Н) 1.74 - 1.87 (т, 1Н) 1.88 1.99 (т, 2Н) 2.22 - 2.35 (т, 1Н) 2.43 - 2.54 (т, 1Н) 2.63 - 2.71 (т, 1Н) 2.75 (ц, 1=8.65 Гц, 1Н) 2.83 - 2.96 (т, 1Н) 3.89 (1, 1=9.92 Гц, 1Н) 3.97 - 4.00 (т, 3Н) 4.01 (ά, 1=3.66 Гц, 1Н) 4.43 - 4.59 (т, 1Н) 4.67 (ά, 1=10.99 Гц, 1Н) 4.92 (1, 1=9.31 Гц, 1Н) 5.49 - 5.59 (т, 1Н) 5.72 - 5.89 (т, 2Н) 7.40 - 7.52 (т, 1Н) 7.56 - 7.65 (т, 1Н) 7.98 (ά, 1=1.83 Гц, 1Н) 8.00 - 8.11 (т, 1Н) 10.42 - 10.57 (т, 1Н).
МС: МС т/ζ 788.4 (М++1).
- 234 022624
Получение соединений 1162 и 1163.
Соединения 1162 и 1163 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1162: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8^)-2-((3-хлор-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 820.4 (М++1).
Соединение 1163: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-2-((3-хлор-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)- 14а-(((1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, БМСО^6) сдвиг 11.26 (з, 1Н), 8.99 (Ьг. з., 1Н), 8.03 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.46 (з, 1Н), 7.32 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.20 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.12 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.75 (Ьг. з., 1Н), 5.51 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 5.02 (ΐ, 1=9.5 Гц, 1Н), 4.76 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 4.65 - 4.55 (т, 1Н), 4.55 - 4.36 (т, 2Н), 3.94 - 3.87 (т, 4Н), 3.70 (άά, 1=10.4, 8.2 Гц, 1Н), 2.71 - 2.59 (т, 2Н), 2.39 - 2.25 (т, 2Н), 1.91 (ά, 1=17.1 Гц, 1Н), 1.80 (Ьг. з., 1Н), 1.69 (Ьг. з., 1Н), 1.53 (Ьг. з., 3Н), 1.47 - 1.31 (т, 2Н), 1.31 - 1.19 (т, 3Н), 1.15 (з, 9Н), 1.08 (ά, 1=7.0 Гц, 1Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.74 (ΐ, 1=12.1 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 820.4 (М++1).
Получение соединений 1164 и 1165.
Соединения 1164 и 1165 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1164: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К68.7К98.13а8.14аК16а8У.)-2-((3-хлор-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 874.4 (М++1).
Соединение 1165: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8^)-2-((3-хлор-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-фО сдвиг 11.26 (Ьг. з., 1Н), 9.03 (Ьг. з., 1Н), 8.19 (Ьг. з., 1Н), 8.00 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.47 (Ьг. з., 1Н), 7.33 (з, 1Н), 7.17 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.75 (Ьг. з., 1Н), 5.52 (Ьг. з., 1Н), 5.03 (Ьг. з., 1Н), 4.68 (Ьг. з., 1Н), 4.57 (Ьг. з., 1Н), 4.47 (Ьг. з., 2Н), 3.93 - 3.87 (т, 4Н), 3.69 (Ьг. з., 1Н), 3.19 - 3.13 (т, 1Н), 2.65 (Ьг. з., 1Н), 2.32 (ά, 1=11.0 Гц, 2Н), 1.84 (Ьг. з., 2Н), 1.71 (Ьг. з., 1Н), 1.54 (Ьг. з., 2Н), 1.37 (з, 3Н),
1.27 (Ьг. з., 6Н), 1.18 (άά, 1=14.8, 7.5 Гц, 2Н), 1.11 (Ьг. з., 3Н), 0.93 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.89 (Ьг. з., 3Н), 0.74 (Ьг. з., 1Н).
МС: МС т/ζ 874.4 (М++1).
- 235 022624
Получение соединений 1166 и 1167.
Соединение 1166 Соединение 1167
Соединения 1166 и 1167 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1166: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 904.5 (М++1).
Соединение 1167: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-06) сдвиг 11.30 (з, 1Н), 9.09 (з, 1Н), 8.47 (з, 1Н), 8.18 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.59 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.37 (άά, 1=9.2, 2.1 Гц, 1Н), 7.22 (з, 1Н), 5.86 (Ьг. з., 1Н), 5.55 - 5.49 (т, 1Н), 4.99 (ΐ, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.89 - 4.73 (т, 1Н), 4.67 (ά, 1= 13.1 Гц, 1Н), 4.62 - 4.51 (т, 2Н), 3.95 (з, 3Н), 3.91 (Ьг. з., 1Н), 3.66 - 3.62 (т, 1Н), 2.67 (ά, 1=9.5 Гц, 2Н), 2.41 - 2.27 (т, 3Н), 1.93 - 1.86 (т, 1Н), 1.79 (Ьг. з., 1Н), 1.66 (Ьг. з., 1Н), 1.59 - 1.48 (т, 7Н), 1.43 (Ьг. з., 1Н), 1.36 (ά, 1=14.3 Гц, 1Н), 1.25 (ά, 1=13.4 Гц, 2Н), 1.15 (з, 3Н), 0.94 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.88 (ά, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.77 (з, 3Н), 0.76 - 0.70 (т, 1Н).
МС: МС т/ζ 904.5 (М++1).
Получение соединений 1168 и 1169.
Соединение 1168 Соединение 1169
Соединения 1168 и 1169 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1168: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3 -(трифторметил)изохинолин-1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 908.45 (М++1).
Соединение 1169: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3 -(трифторметил)изохинолин-1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 11.26 (з, 1Н), 9.02 (з, 1Н), 8.11 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.93 (з, 1Н), 7.85 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.60 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.35 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. з., 1Н), 5.55 - 5.49 (т, 1Н), 5.02 (ΐ, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.90 - 4.70 (т, 1Н), 4.59 (ΐ, 1=11.9 Гц, 2Н), 4.54 - 4.48 (т, 1Н), 3.96 - 3.91 (т, 4Н), 3.69 (άά, 1=10.4, 7.9 Гц, 1Н), 2.69 - 2.61 (т, 2Н), 2.39 - 2.26 (т, 2Н), 1.91 (ά, 1=15.0 Гц, 1Н), 1.85 (ά, 1=6.1 Гц, 1Н), 1.70 (άά, 1=13.1, 7.0 Гц, 1Н), 1.58 - 1.49 (т, 4Н), 1.42 (Ьг. з., 1Н), 1.40 - 1.36 (т, 4Н), 1.30 1.20 (т, 2Н), 1.15 (ά, 1=12.5 Гц, 1Н), 1.11 (з, 3Н), 0.94 (ά, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.76 (ΐ, 1=12.8 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 908.45 (М++1).
- 236 022624
Получение соединений 1170 и 1171.
Соединение 1170 Соединение 1171
Соединения 1170 и 1171 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1170: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3 -(трифторметил)изохинолин-1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 904.5 (М++1).
Соединение 1171: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3 -(трифторметил)изохинолин-1 ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-б6) сдвиг 11.27 (δ, 1Н), 9.00 (δ, 1Н), 8.11 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.93 (δ, 1Н), 7.63 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.60 (б, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.33 (бб, 1=9.3, 2.3 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.54 - 5.49 (т, 1Н), 5.02 (ί, 1=9.5 Гц, 1Н), 4.90 - 4.71 (т, 1Н), 4.59 (ί, 1=10.5 Гц, 2и), 4.52 - 4.47 (т, 1Н), 3.95 (Ьг. δ., 1Н), 3.94 (δ, 3Н), 3.72 - 3.68 (т, 1Н), 3.18 (б, 1=5.2 Гц, 1Н), 2.71 - 2.61 (т, 2Н), 2.39 - 2.27 (т, 2Н), 1.93 - 1.87 (т, 1Н), 1.82 (б, 1=6.7 Гц, 1Н), 1.72 - 1.66 (т, 1Н), 1.62 (δ, 1Н), 1.58 (δ, 1Н), 1.56 (Ьг. δ., 1Н), 1.54 (Ьг. δ., 3Н), 1.44 (Ьг. δ., 1Н), 1.37 (Ьг. δ., 1Н), 1.28 (δ, 3Н), 1.23 (Ьг. δ., 2Н), 1.21-1.13 (т, 1Н), 1.01 (δ, 3Н), 0.94 (б, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.90 (б, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.77 (ί, 1=12.7 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 904.5 (М++1).
Получение соединений 1172 и 1173.
Соединение 1172 Соединение 1173
Соединения 1172 и 1173 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1172: 3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 950.5 (М++1).
Соединение 1173: 3 -(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Диастереомер 1: ‘Н ЯМР (500 МГц, 1)МСО-б6) сдвиг 11.26 (δ, 1Н), 9.01 (δ, 1Н), 8.08 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.97 (б, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.93 (δ, 1Н), 7.60 (б, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.29 (бб, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. δ., 1Н), 5.55 - 5.49 (т, 1Н), 5.02 (ί, 1=9.6 Гц, 1Н), 4.86 (б, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.64 - 4.38 (т, 3Н), 4.15 - 4.10 (т, 1Н), 3.97 (б, 1=11.3 Гц, 1Н), 3.94 (δ, 3Н), 3.77 - 3.72 (т, 1Н), 3.56 (б, 1=11.0 Гц, 1Н), 3.49 (б, 1=11.6 Гц, 1Н), 3.40 (ί, 1=10.7 Гц, 1Н), 2.70 - 2.60 (т, 2Н), 2.38 - 2.27 (т, 2Н), 2.14 - 2.08 (т, 1Н), 1.90 (б, 1=19.5 Гц, 2Н), 1.77 1.68 (т, 2Н), 1.58 - 1.50 (т, 5Н), 1.43 (Ьг. δ., 1Н), 1.41 - 1.29 (т, 2Н), 1.29 - 1.20 (т, 2Н), 1.20-1.10 (т, 1Н), 0.94 (б, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.91 (б, 1=6.4 Гц, 3Н),0.77 (ί, 1=13.1 Гц, 1Н).
Диастереомер 2: ‘Н ЯМР (500 МГц, ПМСО-Д,) сдвиг 11.25 (δ, 1Н), 8.97 (δ, 1Н), 8.10 (б, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.95 (б, 1=7.9 Гц, 1Н), 7.93 (δ, 1Н), 7.59 (б, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.29 (бб, 1=8.9, 2.4 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. δ., 1Н),
5.52 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 5.03 (ί, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.76 (б, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.61 - 4.42 (т, 3Н), 4.10 (б, 1= 13.1 Гц, 1Н), 3.96 (Ьг. δ., 1Н), 3.94 (δ, 3Н), 3.79 - 3.74 (т, 1Н), 3.59 (б, 1=11.0 Гц, 1Н), 3.49 (б, 1=11.9 Гц, 1Н), 3.44 3.39 (т, 1Н), 2.71 - 2.60 (т, 2Н), 2.39 - 2.26 (т, 2Н), 2.16 (б, 1=12.2 Гц, 1Н), 1.96 - 1.83 (т, 2Н), 1.83 - 1.76 (т, 1Н), 1.75 - 1.63 (т, 2Н), 1.53 (Ьг. δ., 3Н), 1.44 (Ьг. δ., 2Н), 1.36 (б, 1=17.7 Гц, 1Н), 1.24 (б, 1=15.0 Гц, 2Н), 1.21 - 1.09 (т, 2Н), 0.94 (б, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.92 (б, 1=6.1 Гц, 3Н), 0.77 (ί, 1=12.7 Гц, 1Н).
- 237 022624
МС: МС т/ζ 950.5 (М++1). Получение соединений 1174 и 1175.
Соединения 1174 и 1175 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1174: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 908.45 (М++1).
Соединение 1175: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Η ЯМР (500 МГц, метанол^) сдвиг 8.36 (з, 1Η), 8.24 (ά, 1=9.2 Гц, 1Η), 7.30 (з, 1Η), 7.26 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Η), 5.91 (Ьг. з., 1Η), 5.57 (ΐά, 1=10.0, 5.6 Гц, 1Η), 5.13 (Ьг. з., 1Η), 4.86 - 4.74 (т, 2Η), 4.68 - 4.58 (т, 2Η), 4.02 (άά, 1=11.7, 3.2 Гц, 1Η), 3.96 (з, 3Н), 3.77 (ά, 1=10.7 Гц, 1Η), 2.76 (άά, 1=14.0, 7.0 Гц, 1Η), 2.62 (ц, 1=8.9 Гц, 1Η), 2.48 (άάά, 1=14.1, 10.3, 4.0 Гц, 1Η), 2.43 - 2.32 (т, 1Η), 1.99 - 1.89 (т, 1Η), 1.89 - 1.82 (т, 1Η), 1.82 - 1.74 (т, 1Η), 1.70 (άά, 1=8.4, 5.3 Гц, 1Η), 1.68 - 1.59 (т, 2Η), 1.56 (άά, 1=9.5, 5.2 Гц, 1Η), 1.511.39 (т, 2Η), 1.29 (з, 3Н), 1.28 - 1.08 (т, 3Н), 1.00 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.97 (ά, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.87 (з, 3Н), 0.81 (ΐ, 1=11.4 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 908.45 (М++1).
Получение соединений 1176 и 1177.
Соединения 1176 и 1177 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1176: 3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1 ,2-а] [1 ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 950.5 (М++1).
Соединение 1177: 3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Диастереомер 1: ’Η ЯМР (500 МГц, метанол-ά^ сдвиг 8.34 (з, 1Η), 8.23 (ά, 1=9.2 Гц, 1Η), 7.29 (з, 1Η), 7.24 (άά, 1=9.2, 2.1 Гц, 1Η), 5.92 (Ьг. з., 1Η), 5.57 (ΐά, 1=10.1, 5.6 Гц, 1Η), 5.10 (Ьг. з., 1Η), 4.79 - 4.75 (т, 2Η), 4.65 - 4.57 (т, 2Η), 4.54 (ά, 1=11.0 Гц, 1Η), 4.16 - 4.10 (т, 1Η), 4.04 (άά, 1=11.6, 3.4 Гц, 1Η), 3.96 (з, 3Н), 3.83 (ά, 1=10.7 Гц, 1Η), 3.63 - 3.56 (т, 1Η), 3.42 - 3.33 (т, 2Η), 2.75 (άά, 1=14.0, 7.0 Гц, 1Η), 2.65 (ц, 1=8.9 Гц, 1Η), 2.47 (άάά, 1=14.0, 10.2, 4.1 Гц, 1Η), 2.44 - 2.34 (т, 1Η), 2.06 (ά, 1=15.0 Гц, 1Η), 1.99 - 1.85 (т, 2Η), 1.81 (άά, 1=13.3, 6.0 Гц, 1Η), 1.72 - 1.67 (т, 1Η), 1.67 - 1.60 (т, 3Н), 1.59 - 1.51 (т, 2Η), 1.50 - 1.41 (т, 2Η), 1.33 - 1.27 (т, 1Η), 1.27 - 1.18 (т, 2Н), 1.18 - 1.12 (т, 1Η), 1.01 (ΐ, 1=5.8 Гц, 6Н), 0.83 (ΐ, 1=11.7 Гц, 1Η).
Диастереомер 2: ’Η ЯМР (500 МГц, метанол-ά^ сдвиг 8.33 (з, 1Η), 8.23 (ά, 1=9.2 Гц, 1Η), 7.29 (з, 1Η), 7.25 (άά, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Η), 5.94 - 5.90 (т, 1Η), 5.55 (ΐά, 1=10.1, 5.8 Гц, 1Η), 5.03 (Ьг. з., 1Η), 4.80 - 4.70 (т, 2Н), 4.64 - 4.58 (т, 2Н), 4.52 (ά, 1=11.3 Гц, 1Η), 4.05 (άάά, 1=11.7, 5.6, 2.7 Гц, 2Н), 3.96 (з, 3Н), 3.87 (ά,
- 238 022624
1=11.0 Гц, 1Н), 3.61 (ά, 1=10.1 Гц, 1Н), 3.39 - 3.33 (т, 1Н), 2.75 (άά, 1=13.9, 6.9 Гц, 1Н), 2.67 (ς, 1=9.1 Гц, 1Н), 2.45 (άάά, 1=14.1, 10.3, 4.0 Гц, 1Н), 2.42 - 2.34 (т, 1Н), 2.21 (Ъг. з., 1Н), 1.93 - 1.82 (т, 2Н), 1.82 - 1.74 (т, 1Н), 1.74 - 1.67 (т, 3Н), 1.67 - 1.60 (т, 2Н), 1.54 (άά, 1=9.5, 5.5 Гц, 1Н), 1.49 (Ъг. з., 1Н), 1.45 - 1.35 (т, 2Н), 1.25-1.14 (т, 3Н), 1.00 (1, 1=6.6 Гц, 6Н), 0.83 (1, 1=11.6 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 950.5 (М++1).
Получение соединений 1178 и 1179.
Соединения 1178 и 1179 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1178: 3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2((3,6-диметоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7-этил-9-метил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 908.8 (М++1).
Соединение 1179: 3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
Диастереомер 1: *Н ЯМР (500 МГц, метанол^4) сдвиг 7.93 (ά, 1=8.9 Гц, 1Н), 7.04 - 6.97 (т, 1Н), 6.84 (άά, 1=9.2, 2.1 Гц, 1Н), 6.55 (з, 1Н), 5.85 (Ъг. з., 1Н), 5.62 - 5.55 (т, 1Н), 5.06 (Ъг. з., 1Н), 4.71 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.60 (άά, 1=9.6, 7.2 Гц, 1Н), 4.17 - 4.12 (т, 2Н), 4.07 (άά, 1=11.4, 3.5 Гц, 1Н), 3.97 (з, 3Н), 3.89 (з, 3Н), 3.59 (ά, 1=11.3 Гц, 1Н), 3.45 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 3.44 - 3.38 (т, 1Н), 2.78 - 2.66 (т, 2Н), 2.48 - 2.40 (т, 2Н),
2.27 (ά, 1=14.0 Гц, 1Н), 2.05 - 1.92 (т, 2Н), 1.77 - 1.70 (т, 2Н), 1.66 -1.52 (т, 3Н), 1.51 (з, 3Н), 1.46 (Ъг. з., 2Н), 1.41 (άά, 1=9.6, 5.3 Гц, 2Н), 1.34 - 1.21 (т, 2Н), 1.12 (1, 1=13.1 Гц, 1Н), 1.00 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.85 (1, 1=7.3 Гц, 6Н), 0.79 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н).
Диастереомер 2: 'ΐ I ЯМР (500 МГц, метанол^4) сдвиг 7.94 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.01 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 6.85 (άά, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.55 (з, 1Н), 5.84 (Ъг. з., 1Н), 5.62 - 5.49 (т, 1Н), 5.05 (Ъг. з., 1Н), 4.70 (ά, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.56 (άά, 1=9.8, 7.3 Гц, 1Н), 4.20 - 4.13 (т, 2Н), 4.10 - 4.06 (т, 1Н), 3.99 - 3.92 (т, 3Н), 3.90 (з, 3Н),
3.70 - 3.65 (т, 1Н), 3.53 (ά, 1=11.9 Гц, 1Н), 3.48 - 3.42 (т, 1Н), 2.76 (άά, 1=13.9, 7.2 Гц, 1Н), 2.67 (Ъг. з., 1Н), 2.43 (άάά, 1=13.9, 9.9, 4.3 Гц, 2Н), 2.35 (ά, 1=13.7 Гц, 1Н), 2.00 (1, 1=11.4 Гц, 1Н), 1.96 - 1.90 (т, 1Н), 1.90 1.70 (т, 2Н), 1.67 - 1.50 (т, 3Н), 1.49 (з, 3Н), 1.43 - 1.34 (т, 3Н), 1.34 - 1.27 (т, 1Н), 1.26 - 1.08 (т, 3Н), 0.98 (ά, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.86 (1, 1=7.5 Гц, 6Н), 0.78 (ά, 1=7.9 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 908.8 (М++1).
Получение соединения 1180.
Соединение 1180 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1180: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(дифторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
'Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО^) сдвиг 11.53 (з, 1Н), 9.00 (з, 1Н), 7.92 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.14 (з, 1Н), 6.86 (άά, 1=9.2, 2.1 Гц, 1Н), 6.63 - 6.61 (т, 1Н), 6.60 - 6.33 (т, 1Н), 5.76 (Ъг. з., 1Н), 5.51 (ά, 1=6.7 Гц, 1Н), 5.03 (1, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.58 (ά, 1=10.7 Гц, 1Н), 4.45 - 4.40 (т, 1Н), 3.95 - 3.91 (т, 2н), 3.90 (з, 3Н), 3.87 (з, 3Н), 3.76 - 3.71 (т, 1Н), 2.73 -2.60 (т, 2Н), 2.34 - 2.25 (т, 2Н), 1.92 (ά, 1=8.2 Гц, 1Н), 1.82 (Ъг. з., 1Н), 1.69 (Ъг. з., 1Н), 1.56 (ά, 1=8.2 Гц, 4Н), 1.43 (Ъг. з., 1Н), 1.37 (Ъг. з., 3Н), 1.21 (з, 9Н), 1.16 (ά,
- 239 022624
1=13.7 Гц, 1Н), 1.09 (Ьг. з., 1Н), 0.93 (Й, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.89 (Й, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.74 (ί, 1=11.6 Гц, 1Н). МС: МС т/ζ 834.6 (М++1).
Получение соединения 1181.
Соединение 1181
Соединение 1181 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1181: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(дифторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-Й6) сдвиг 11.52 (з, 1Н), 9.04 (з, 1Н), 7.89 (Й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.85 (Й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.16 (Й, 1=1.8 Гц, 1Н), 6.90 (йй, 1=8.9, 2.1 Гц, 1Н), 6.63 (з, 1Н), 6.60 - 6.35 (т, 1Н), 5.77 (Ьг. з., 1Н),
5.52 (Й, 1=6.7 Гц, 1Н), 5.04 (ί, 1=9.9 Гц, 1Н), 4.53 (Й, 1=11.6 Гц, 1Н), 4.49 - 4.45 (т, 1Н), 3.96 - 3.91 (т, 1Н), 3.90 (з, 3Н), 3.87 (з, 3Н), 3.75 - 3.71 (т, 1Н), 2.69 - 2.61 (т, 2Н), 2.35 - 2.27 (т, 2Н), 1.92 (з, 1Н), 1.85 (Й, 1=5.8 Гц, 1Н), 1.69 (Ьг. з., 1Н), 1.58 (Й, 1=5.2 Гц, 4Н), 1.50 - 1.45 (т, 1Н), 1.41 (з, 3Н), 1.37 (Ьг. з., 3Н), 1.20 (з, 3Н), 1.15 (Ьг. з., 1Н), 0.93 (Й, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.90 (Й, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.75 (ί, 1=12.8 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 888.5 (М++1).
Получение соединения 1182.
Соединение 1182 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 1182: 3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(дифторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМСО-Й6) сдвиг 11.53 (з, 1Н), 9.01 (з, 1Н), 7.89 (Й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.64 (Й, 1=8.2 Гц, 1Н), 7.16 (Й, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.89 (йй, 1=9.0, 2.3 Гц, 1Н), 6.63 (з, 1Н), 6.60 - 6.34 (т, 1Н), 5.77 (Ьг. з., 1Н),
5.52 (Й, 1=6.1 Гц, 1Н), 5.04 (ί, 1=10.1 Гц, 1Н), 4.53 (Й, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.48 - 4.43 (т, 1Н), 3.96 - 3.91 (т, 1Н), 3.90 (з, 3Н), 3.87 (з, 3Н), 3.76 - 3.72 (т, 1Н), 2.71 (Й, 1=9.2 Гц, 1Н), 2.64 (Й, 1=11.0 Гц, 1Н), 2.35 - 2.26 (т, 2Н), 1.92 (Й, 1=8.2 Гц, 1Н), 1.83 (Й, 1=6.1 Гц, 1Н), 1.68 (Ьг. з., 1Н), 1.64 (з, 1Н), 1.61 - 1.54 (т, 6Н), 1.45 (Ьг. з., 1Н), 1.37 (Ьг. з., 3Н), 1.32 (з, 3Н), 1.21-1.14 (т, 1Н), 1.12 (з, 3Н), 0.94 (Й, 1=6.7 Гц, 3Н), 0.90 (Й, 1=6.4 Гц, 3Н), 0.76 (ί, 1=12.2 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 884.5 (М++1).
Получение соединений 2001 и 2002.
В мензурку, оборудованную мешалкой, добавляли 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-((4-циклопропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-14а-((( 1 -ме- 240 022624 тилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат, соединение 4056 (200 мг, 0.236 ммоль) и ТНР (0.8 мл). Раствор охлаждали до 0°С. К перемешанному раствору добавляли боран в ТНР (0.7 мл, 1.0 М). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 1 ч. Раствор охлаждали до 0°С и к раствору добавляли ацетат калия (225 мг, 2.29 ммоль). К раствору добавляли по каплям пероксид водорода (0.75 мл, 30 мас.% водн.). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры с перемешиванием в течение 17 ч. Смесь переносили в 125 мл делительную воронку и разбавляли Е1ОАс (50 мл). Органический раствор промывали смесью вода:насыщенный солевой раствор (15 мл: 15 мл); высушивали над Мд8О4; фильтровали; затем концентрировали под вакуумом. Полученный в результате остаток подвергали очистке с помощью ВЭЖХ как указано далее: колонка = ^а1егк ХВпйде С18, 19 х 200 мм, размер частиц 5 мкм; предколонка = ^а1егк ХВпйде С18, 19 х 10 мм, размер частиц 5 мкм; подвижная фаза А = вода с 20-мМ ацетатом аммония; подвижная фаза В = 95:5 ацетонитрил:вода с 20-мМ ацетатом аммония; градиентное элюирование = 55-95% В на протяжении 12 мин, затем удерживание 5 мин при 100% В; скорость потока = 20 мл/мин. Соответствующие фракции объединяли и высушивали с помощью центробежного испарителя с получением соединения 2001 (30 мг, выход 15%). Соответствующие фракции объединяли и высушивали с помощью центробежного испарителя с получением соединения 2002 (13 мг, выход 6%).
Соединение 2001: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8)-2-((4циклопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-12-гидрокси-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6ил)карбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8.14 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.01 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.87 (к, 1Н), 7.70 (ййй, 1=8.3, 7.0, 1.3 Гц, 1Н), 7.54 (ййй, 1=8.2, 7.1, 1.0 Гц, 1Н), 5.83 - 5.78 (т, 1Н), 4.74 (й, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.60 (йй, 1=10.2, 6.9 Гц, 1Н), 4.02 - 3.95 (т, 2Н), 3.81 (й, 1=10.8 Гц, 1Н), 3.66 (Ьг. к., 1Н), 2.74 (йй, 1=13.7, 6.9 Гц, 1Н), 2.39 (ййй, 1=13.8, 10.2, 4.1 Гц, 1Н), 2.02 (ц, 1=9.5 Гц, 1Н), 1.90 - 1.78 (т, 1Н), 1.76 - 1.65 (т, 3Н), 1.631.51 (т, 6Н), 1.51 -1.48 (т, 1Н), 1.47 - 1.42 (т, 2Н), 1.41 - 1.34 (т, 2Н), 1.33 (к, 3Н), 1.20 - 1.09 (т, 1Н), 1.00 (й, 1=6.8 Гц, 3Н), 0.95 (й, 1=6.5 Гц, 3Н), 0.93 - 0.86 (т, 7Н), 0.84 - 0.80 (т, 2Н), 0.80 - 0.73 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 866.4 (М++1).
Соединение 2002: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,138,13аК,14аК,16а8)-2-((4циклопропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-13 -гидрокси-7,9-диметил- 14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6ил)карбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ ррт 8.16 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 8.03 (й, 1=8.3 Гц, 1Н), 7.90 - 7.86 (т, 1Н), 7.72 (ййй, 1=8.3, 7.1, 1.1 Гц, 1Н), 7.55 (1й, 1=7.7, 1.0 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. к., 1Н), 4.77 (й, 1=11.3 Гц, 1Н), 4.62 (йй, 1=10.2, 6.9 Гц, 1Н), 4.05 - 3.96 (т, 2Н), 3.84 - 3.78 (т, 1Н), 3.69 (й, 1=6.0 Гц, 1Н), 2.76 (йй, 1=13.6, 7.0 Гц, 1Н), 2.41 (ййй, 1=13.7, 10.1, 4.0 Гц, 1Н), 1.99 - 1.89 (т, 1Н), 1.85 - 1.60 (т, 7Н), 1.58 (к, 3Н), 1.54 - 1.40 (т, 4Н), 1.34 (к, 3Н), 1.30 -1.19 (т, 1Н), 1.17-1.08 (т, 1Н), 1.06 (й, 1=6.8 Гц, 3Н), 0.99 (й, 1=6.5 Гц, 3Н), 0.97 - 0.87 (т, 7Н), 0.87 - 0.82 (т, 2Н), 0.82 - 0.75 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 866.4 (М++1).
Получение соединения 2003.
Соединение 2003 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3117.
Соединение 2003: 2-(( 1 -(((2К,68,7К,9К, 13 а8,14аК, 16а8,2)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-7,9диметил-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)изохинолин-6-ил)окси)уксусная кислота.
‘Н ЯМР (500 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 9.05 (Ьг. к., 1Н), 8.05 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.93 (й, 1=5.8 Гц, 1Н),
7.27 (й, 1=5.8 Гц, 1Н), 7.23 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.18 (й, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.13 (йй, 1=9.2, 2.4 Гц, 1Н), 5.80 (Ьг. к., 1Н), 5.55 - 5.47 (т, 1Н), 4.97 (1, 1=9.8 Гц, 1Н), 4.78 (к, 2Н), 4.59 (й, 1=11.0 Гц, 1Н), 4.46 (йй, 1=10.4, 7.0 Гц, 1Н), 3.93 - 3.87 (т, 1Н), 3.74 - 3.68 (т, 1Н), 2.72 - 2.62 (т, 1Н), 2.59 (йй, 1=13.4, 7.0 Гц, 1Н), 2.38 - 2.23 (т, 3Н), 1.93 - 1.77 (т, 2Н), 1.68 (йй, 1=12.7, 6.3 Гц, 1Н), 1.58 (йй, 1=8.1, 5.3 Гц, 1Н), 1.49 (йй, 1=9.3, 5.0 Гц, 1Н), 1.45 - 1.23 (т, 8Н), 1.14 (к, 9Н), 0.92 (й, 1=7.0 Гц, 3Н), 0.89 - 0.85 (т, 4Н), 0.72 (1, 1=12.5 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 812.4 (М++1).
- 241 022624
Получение промежуточных соединений и соединений формулы 1
Раздел 3.
Схема: Получение (3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноевой кислоты
Стадия 1: Получение гекс-5-ен-2-ола
К раствору алюмогидрида лития в ТНР (ЬАН, 20.1 г, 106.12 ммоль, 509 мл, 1 М раствор) добавляли раствор гекс-5-ен-2-она (50 г, 102.04 ммоль) на протяжении 30 мин при -20°С в атмосфере азота. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Раствор охлаждали до -20°С, и к нему добавляли водный 10% раствор ШОП (-100 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические вещества высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением сырого соединения гекс-5-ен-2-ол в виде бесцветной жидкости (50 г, выход 98%).
‘и ЯМР (400 МГц, СБС13): δ ррт 5.87-5.02 (т, 1 Н), 4.99-4.95 (т, 2 Н), 3.81-3.83 (т, 1Н), 2.17-2.13 (т, 2Н), 1.58-1.53 (т, 2 Н), ‘.20-1.19 (ά, 1= 8Гц, 3Н).
Стадия 2: Получение гекс-5-ен-2-ил метансульфоната
ОМб
К раствору гекс-5-ен-2-ола (50 г сырого, 500 ммоль) в дихлорметане добавляли триэтиламин (103 мл, 750 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу охлаждали до 0°С, и к ней добавляли раствор метансульфонилхлорида (50.4 мл, 650 ммоль) в БСМ на протяжении 30 мин. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Раствор промывали водой, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения гекс-5-ен-2-ил метансульфоната в виде светло-коричневой маслянистой жидкости (73 г, выход 82%).
‘Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ ррт 5.84-5.80 (т, 1Н), 5.10-5.0 (т, 2Н), 4.99-4.98 (т, 1Н), 3.15 (δ, 3Н), 2.52-2.09 (т, 2Н), 1.75-1.66 (т, 2Н), 1.36-1.34 (ά, 1= 6.4 Гц, 3Н).
Стадия 3: Получение 5-бромгекс-1-ена
К раствору гекс-5-ен-2-ил метансульфоната (20 г, 0.112 моль) в сухом ТН1·' (200 мл) добавляли ЫВг (14.6 г, 0.168 моль) порциями при комнатной температуре на протяжении 15 мин. Реакционную массу нагревали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (200 мл). Водный раствор экстрагировали простым эфиром (100 мл х 3). Объединенные органические вещества высушивали над безводным №28О4 и концентрировали при комнатной температуре. Сырое соединение дистиллировали при пониженном давлении при 115°С с получением 5-бромгекс-1-ена в виде бесцветной жидкости (14.5 г, выход 80%).
‘Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ ррт 5.80-5.74 (т, 1Н), 5.08-4.98 (т, 2 Н), 4.14-4.09 (т, 1 Н), 2.28-2.17 (т, 2 Н), 1.94-1.81 (т, 2 Н), 1.71-1.70 (ά, 1= 6.8 Гц, 3Н);
МС: ОС-МС т/ζ 162.
Стадия 4: Получение (28)-4-метилокт-7-ен-2-ола
К магниевой стружке (7.44 г, 0.020 моль) в сухом ТНР (100 мл) добавляли иод (100 мг) при комнат- 242 022624 ной температуре. К этой реакционной массе добавляли раствор 5-бромгекс-1-ена (50 г, 362 ммоль) в ТНР (200 мл). Реакционную массу нагревали термопистолетом для инициирования реакции. После завершения реакционный раствор переносили с помощью канюли в раствор (8)-пропиленоксида (14 г, 241 ммоль) и бромида меди (3.45 г, 24 ммоль) в ТНР (100 мл) при -78°С. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную массу быстро охлаждали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Ыа28О4 и концентрировали при комнатной температуре с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10% ТВМЕ в петролейном эфире) с получением (28)-4-метилокт-7-ен-2ола (12.4 г, выход 30%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ ррт 5.84-5.77 (т, 1Н), 5.02-4.92 (т, 2Н), 4.05-3.85 (зЬ, 1Н), 2.08-2.06 (т, 2Н), 1.29-1.20 (т, 2Н), 1.19-1.16 (т, 4Н), 0.97-0.87 (т, 6Н).
Стадия 5: Получение (28)-4-метилокт-7-ен-2-ил 4-метилбензолсульфоната
К раствору (28)-4-метилокт-7-ен-2-ола (39 г, 0.274 моль) в пиридине (400 мл) добавляли 4(диметиламино)пиридин (ОМАР, 1.67 г, 0.013 моль), и раствор перемешивали в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли Р-толуолсульфонилхлорид (60 г, 0.315 моль) при 0°С. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Пиридин удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли этилацетатом (200 мл). Органический раствор промывали водным 1.5 н. раствором НС1, насыщенным водным раствором бикарбоната, насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения (28)-4-метилокт-7-ен-2-ил 4-метилбензолсульфонат (54 г, выход 61%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 6: Получение (3К)-этил 2-((дифенилметилен)амино)-3,5-диметилнон-8-еноата
К раствору (28)-4-метилокт-7-ен-2-ил 4-метилбензолсульфоната (54 г, 0.182 моль) и Ν(дифенилметилен)глицината этилового эфира (48.7 г, 0.182 моль) в толуоле (500 мл) добавляли Ь1НМО8 (36.5 г, 0.218 моль, 1 М раствор в ТНР) при 0°С. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и затем нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, быстро охлаждали водой и экстрагировали этилацетатом (200 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения (3К)-этил 2-((дифенилметилен)амино)-3,5-диметилнон-8еноата (75 г). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 7: Получение (3К)-этил 2-амино-3,5-диметилнон-8-еноат гидрохлорида
К раствору (3К)-этил 2-((дифенилметилен)амино)-3,5-диметилнон-8-еноата (20 г) в диэтиловом эфире (20 мл) добавляли водный 1.5 н. раствор НС1 (200 мл) и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу промывали диэтиловым эфиром (100 мл). Водный раствор ощелачивали с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения (3К)-этил 2амино-3,5-диметилнон-8-еноат гидрохлорид (4 г, выход 30%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
Стадия 8: Получение (3К)-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноата
К раствору (3К)-этил 2-амино-3,5-диметилнон-8-еноата гидрохлорида (4 г, 0.017 моль) в ОСМ (40 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (О1РРА, 3.4 г, 0.026 моль) с последующим добавлением дитрет-бутилдикарбоната (4.6 г, 0.021 моль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу разбавляли ОСМ и промывали водой.
- 243 022624
Органический слой высушивали над безводным №23О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 4.7 г (выход 94%) (3К)-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноата в виде масла.
Стадия 9: Получение (3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноевой кислоты
К раствору (3К)-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноата (20 г, 0.061 моль) в смеси ТНР/вода (200 мл, 1:1) добавляли метанол (60 мл) с последующим добавлением ПОН (7.7 г, 0.183 моль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (200 мл). Водный раствор подкисляли водным раствором 1.5 н. НС1 до значения рН ~3 и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным №23О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 3% метанола в БСМ) с получением 12.4 г (выход 68%) (3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноевой кислоты в виде смолистой жидкости.
‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-дв): δ ррт 12.4 (8Ь, ’Н), 6.92-6.85 (т, 1Н), 5.81-5.75 (т, 1Н), 5.04-4.93 (т, 2Н), 4.12-3.9’ (т, ’Н), 2.18-1.98 (т, 4Н), 1.5 (δ, 9Н), 1.35-1.02 (т, 3Н), 0.98-0.85 (т, 6Н).
Стадия 1: Получение (23,4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-1Н)окси)пирролидин-2-карбоновой кислоты
К раствору (23,4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (2.0 г, 8.6 ммоль) и 1-хлор-4-метоксиизохинолина (2.0 г, 10.3 ммоль) в БМСО (15 мл) добавляли ΐ-ВиОК (1 М раствор в ТНР, 25.9 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Объединенные органические вещества
- 244 022624 промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (55% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2.4 г (выход 71.4%) (28,4К)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин2-карбоновой кислоты в виде смолистой жидкости.
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.13-8.12 (т, 2Н), 7.76-7.72 (т, 1Н), 7.60-7.64 (т, 1Н), 7.53 (δ, 1Н), 5.70 (5Ь, 1Н), 4.50-4.52 (т, 1Н), 4.08 (δ, 3Н), 3.80-3.90 (т, 2Н), 2.71-2.68 (т, 1Н), 2.46-2.40 (т, 1Н), 1.48 (5, 9Н);
МС: МС т/ζ 389.8 (М++1).
Стадия 2: Получение (28,4К)-трет-бутил 2-(((1К,28)-1-((циклопроилсульфонил)карбамоил)-2винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)пирролидин-1 -карбоксилата:
К раствору (28,4К)-1 -(трет-бутоксикарбонил)-4-((4-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)пирролидин-2карбоновой кислоты (1.1 г, 2.8 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли НАТи (1.07 г, 2.8 ммоль) с последующим добавлением Э1РЕА (2.4 мл, 14.1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли (1К,28)-1-амино№(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида гидрохлорид (полученный в соответствии с методикой, описанной в Ж) 03/099274) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (70% этилацетата в петролейном эфире) с получением 1.3 г (выход 76.4%) (28,4К)-трет-бутил 2-(((1К,28)-1((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-метоксиизохинолин-1ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата в виде белого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 601.2 (М++1).
Стадия 3: Получение ТРА соли (28,4К)^-((1К,28)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2винилциклопропил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоксамида
К раствору (28,4К)-трет-бутил 2-(((1К,28)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (1.3 г, 2.1 ммоль) в 1)СМ добавляли трифторуксусную кислоту (ТРА, 5 мл) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (28,4Κ)-Ν-((1Κ,28)-1((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоксамид (1.05 г, выход 97.2%) в виде ТРА соли. Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 501.3 (М++1).
Стадия 4: Получение трет-бутил ((3К)-1-((28,4К)-2-(((1К,28)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1ил)-3,5 -диметил-1 -оксонон-8-ен-2-ил)карбамата
- 245 022624
К раствору (28,4К)-^((1К,28)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)-4-((4метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоксамнда (595 мг, 1.9 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли НАТи (755 мг, 1.9 ммоль) с последующим добавлением ΏΙΡΕΑ (1.7 мл, 9.9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли (3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноевую кислоту (1.0 г, 1.9 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (70% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого продукта трет-бутил ((3К)-1-((28,4К)-2-(((1К,28)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамат в виде бледно-желтого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 782.1 (М++1).
Стадия 5: Получение соединений 1 и 2
К дегазированному раствору трет-бутил ((3К)-1-((28,4К)-2-(((1К,28)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)пирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамата (240 мг, 0.3 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) добавляли (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин) рутений (катализатор Граббса второго поколения, 24 мг, 10% массовая доля) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу нагревали при 95°С в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения в виде смеси диастереомеров.
Диастереомеры разделяли очисткой путем 8РС (сверхкритическая флюидная хроматография) с получением соединения 1 (18 мг, выход 8%) в виде белого твердого вещества и соединения 2 (8 мг, выход 3%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 1: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.18-8.16 (ά, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 8.11-8.09 (ά, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.74-7.70 (ί, 1 = 8 Гц, 1Н), 7.56-7.53(т, 2Н), 5.83 (зЬ, 1Н), 5.63-5.57 (т, 1Н), 5.09-5.01 (т, 1Н), 4.71-4.69 (т, 1Н), 4.62-4.52 (т, 1Н), 4.05-4.04 (т, 4Н), 3.93-3.87 (т, 1Н), 2.92 (т, 1Н), 2.74-2.71 (т, 2Н), 2.43-2.39 (т, 2Н), 2.05-1.98 (т, 1Н), 1.84-1.75 (т, 3Н), 1.59-1.41 (т, 3Н), 1.33-1.23 (т, 4Н), 1.13-1.06 (т, 10Н), 1.03-0.97 (т, 6Н), 0.90-0.83 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 755.2 (М++1).
Соединение 2: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.18-8.16 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.11-8.09 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.74-7.71 (ί, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.59-7.55 (т, 2Н), 5.83 (з6, 1Н), 5.63-5.67 (т, 1Н), 5.21-5.19 (т, 1Н), 4.67-4.48 (т, 2Н), 4.02-4.18 (т, 2Н), 4.01 (δ, 3Н), 3.08-3.03 (т, 1Н), 2.89-2.88 (т, 1Н), 2.73-2.68 (т, 1Н), 2.50-2.34 (т, 4Н), 2.05-1.95 (т, 2н), 1.76-1.65 (т, 2Н), 1.47-1.36 (т, 5Н), 1.33-1.24 (т, 6Н), 1.20-1.08 (т, 7Н), 1.03-0.97 (т, 4Н), 0.97-0.92 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 806.2 (М+-1).
- 246 022624
МС: МС т/ζ 755.3 (М++1).
Получение пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил) карбоната
К кашице №11 (1.03 г, 25.8 ммоль) в ТНЕ (70 мл) добавляли 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ол (3 г, 23.42 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. Затем к смеси добавляли раствор дипиридин-2-ил карбоната (5.06 г, 23.42 ммоль) в ТНЕ (30 мл). Полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Остаток фильтровали, промывая ЕЮАс (2 х 20 мл). Фильтрат переносили в делительную воронку и промывали водой, высушивали над безводным Иа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное в результате белое твердое вещество, пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил) карбонат (1.24 г, выход 21%), использовали на последующих стадиях без дополнительной очистки.
Схема:
Стадия 1: Получение (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино-И-(циклопропилсульфонил)-2-((4метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида гидрохлорида
К раствору НС1 в диоксане добавляли соединение 1 (300 мг, 0.39 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением (2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-6-амино-И-(циклопропилсульфонил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида гидрохлорида (250 мг, выход 96%).
Материал растирали с диэтиловым эфиром и использовали на стадии 2 без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 655.2 (М++1).
Стадия 2: Получение соединения 3
К раствору (2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-6-амино-И-(циклопропилсульфонил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида гидрохлорида (250 мг, 0.36 ммоль) в ЭСМ (4 мл) добавляли Э1РЕА (0.3 мл, 1.8 ммоль) с последующим добавлением пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил) карбоната (180 мг, 0.72 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Иа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали с помощью
- 247 022624
ВЭЖХ с получением соединения 3 (51 мг, выход 17%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 3: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.17-8.15 (ά, 1= 8.0 Гц, 1Н), 8.13-8.11 (ά, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.75-7.71 (ά1, 1= 6.8 & 1.2 Гц, 1Н), 7.58-7.54 (т, 2Н), 5.82 (т, 1Н), 5.62-5.59 (т, 1Н), 5.08 (т, 1Н), 4.76-4.73 (т, 1Н), 4.66-4.56 (т, 1Н), 4.02 (з, 3Н), 3.99-3.98 (т, 1Н), 3.84-3.81 (т, 1Н), 2.94-2.91 (т, 2Н), 2.47-2.40 (т, 2Н), 2.97-2.75 (т, 4Н), 1.60-1.57 (т, 1Н), 1.50-1.48 (т, 2Н), 1.34-1.22 (т, 6Н), 1.10-0.96 (т, 12Н), 0.85-0.82 (т, 1Н);
19Р ЯМР: δ ррт -85.11 (3Р);
МС: МС т/ζ 806.2 (М+-1).
Получение соединения 4.
Соединение 4 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 808.1 (М++1).
Получение соединений 5 и 6.
Соединения 5 и 6 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 5: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ 8.13-8.11 (ά, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.92-7.91 (ά, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.27-7.26 (ά, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.20-7.21 (ά, 1= 2.0 Гц, 1Н), 7.13-7.11 (άά, 1= 8.8 Гц, 1Н), 5.90 (т, 1Н), 5.75-5.73 (т, 1Н), 5.105.05 (т, 1Н), 4.70-4.65 (т, 1Н), 4.51-4.48 (т, 1Н), 4.18-4.17 (т, 1Н), 4.12-4.07 (т, 1Н), 3.94 (з, 3Н), 2.962.89 (т, 1Н), 2.74-2.65- (т, 2Н), 2.49-2-42 (т, 2Н), 1.99-1.96 (т, 2Н), 1.74-1.71 (т, 1Н), 1.63-1.62 (т, 2Н), 1.46-1.43 (т, 2Н), 1.25 (т, 11Н), 1.12-1.10 (т, 8Н), 0.94-0.93 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 755.2 (М++1).
Соединение 6: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ ррт 8.12-8.10 (ά, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.92-7.90 (ά, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.26-7.25 (ά, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.19-7.20 (ά, 1= 2.4 Гц, 1Н), 7.10-7.07 (άά, 1= 9.2 и 2.4 Гц, 1Н), 6.67-6.65 <аЪ, 1Н), 5.875.89 (т, 1Н), 5.64-5.58 (т, 1Н), 5.07-5.02 (т, 1Н), 4.73-4.70 (т, 1Н), 4.62-4.58 (т, 1Н), 4.04-4.01 (т, 1Н), 3.93 (з, 3Н), 3.90-2.85 (т, 1Н), 2.95-2.91 (т, 1Н), 2.76-2-71 (т, 2Н), 2.45-1.40 (т, 2Н), 1.99-1.95 (т, 1Н), 1.83-1.75 (т, 3Н), 1.60-1.33 (т, 3Н), 1.32-1.24 (т, 2Н), 1.13 (з, 9Н), 1.24-1.08 (т, 3Н), 1.07-0.98 (т, 6Н), 0.86-0.80 (т, 1Н); МС: МС т/ζ 755.2 (М++1).
- 248 022624
Получение соединений 7 и 8.
Соединения 7 и 8 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 7: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.11-8.09 (ά, 1= 9.2 Гц, 1Н), 7.93-7.92 (ά, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.28-7.26 (ά, 1= 5.6 Гц, 1Н), 7.21-7.20 (ά, 1= 2.4 Гц, 1Н), 7.12-7.10 (άά, 1= 9.2 и 2.4 Гц, 1Н), 5.87 (т, 1Н), 5.63-5.62 (т, 1Н), 5.10-5.05 (т, 1Н), 4.75-4.72 (т, 1Н), 4.67-4.62 (т, 1Н), 4.03-3.99 (т, 1Н), 3.94 (δ, 3Н), 2.84-2.82 (т, 1Н), 2.96-2.92- (т, 1Н), 2.77-2-71 (т, 2Н), 2.47-1.40 (т, 2Н), 1.98-1.76 (т, 4Н), 1.61-1.51 (т, 1Н), 1.49-1.38 (т, 2Н), 1.35-1.31 (т, 5Н), 1.25-1.22 (т, 1Н), 1.14-1.0 (т, 12Н), 0.98-0.83 (т, 1Н);
19Р ЯМР: -76.94 (3Р), -193.32 (1 Р); МС: МС т/ζ 807.1 (М+-1).
Соединение 8: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС:МС т/ζ 807.3 (М+-1).
Получение соединений 9 и 10.
Соединения 9 и 10 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 9: трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-фторциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 9.027 (8Ь, 1Н), 8.13-8.11 (ά, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.93-7.91 (ά, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.28-7.27 (ά, 1= 5.6 Гц, 1Н), 7.21-7.20 (ά, 1= 2.4 Гц, 1Н), 7.12-7.09 (άά, 1 = 9.2 и 2.4 Гц, 1 Н), 5.89 (т, 1Н), 5.65-5.58 (т, 1Н), 5.02-4.97 (т, 1Н), 4.74-4.71 (т, 1Н), 4.64-4.60 (т, 1Н), 4.07-4.03 (т, 1Н), 3.94 (δ, 3Н), 3.89-3.87 (т, 1Н), 2.78-2.73 (т, 2Н), 2.48-2.38 (т, 2 Н), 2.02-1.96 (т, 1Н), 1.88-1.73 (т, 4Н), 1.69-1.59 (т, 2Н), 1.58-1.56 (т, 5Н), 1.29-1.23 (т, 1Н), 1.17 (δ, 9Н), 1.03-0.99 (т, 6Н), 0.87-0.81 (т, 1Н);
19Р ЯМР: δ ррт -193.21 (1 Р); МС: МС т/ζ 770.2 (М+-1).
Соединение 10: трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-фторциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.13-8.11 (ά, 1= 9.2 Гц, 1Н), 7.92-7.90 (ά, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.26-7.25 (ά1, 1= 6 Гц, 1Н), 7.20-7.19 (ά, 1= 2 Гц, 2Н), 7.12- 1.10 (ά, 1= 8 Гц, 1Н), 5.89 (т, 1Н), 5.72-5.70 (т, 1Н), 5.04 (т, 1Н), 4.69-4.66 (т, 1Н), 4.51-4.48 (т, 1Н), 4.18-4.09 (т, 2 Н), 3.94 (δ, 3Н), 2.78-2.63 (т, 2Н), 2.49-2.44(т, 2Н), 2.0-1-95 (т, 2Н), 1.75-1.64 (т, 4Н), 1.49-1.40 (т, 4Н), 1.33-1.17 (т, 11Н), 1.25-1.11 (т, 5Н), 0.980.91 (ά, 1= 7 Гц, 3Н);
19Р ЯМР: δ ррт 193.32 (1 Р); МС: МС т/ζ 773.2 (М++1).
- 249 022624
Получение соединения 11.
Соединение 11 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 11: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1фторциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.11-8.08 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.93-7.91 (ά, 1=6.0 Гц, 1Н), 7.27-7.26 (άΐ, 1=6 Гц, 1Н), 7.21-7.20 (ά, 1=2.4 Гц, 1Н), 7.12-.7.09 (άά, 1=9.2 и 2.4 Гц, 1Н), 5.87 (т, 1 Н), 5.61-5.59 (т, 1Н), 4.94 (т, 1Н), 4.74-4.71 (т, 1Н), 4.67-4.62 (т, 1Н), 4.03-4.0 (т, 1Н), 3.94 (δ, 3Н), 3.86-2.81 (т, 1Н), 2.77-2.72- (т, 3Н), 2.48-2-36 (т, 2Н), 1.99-1.80 (т, 2Н), 1.79-1.72 (т, 2Н), 1.66-1.58 (т, 4Н), 1.49 (δΚ 3Н), 1.46-1.22 (т, 2Н), 1.02-0.97 (т, 9Н), 0.86-0.79 (т, 1Н);
19Р ЯМР: δ ррт -85.08 (1Р), -193.20 (1Р);
МС: МС т/ζ 826.2 (М++1).
Получение соединения 12.
Соединение 12 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 12: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1фторциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 826.2 (М++1).
Получение соединения 13.
Соединение 13 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 13: трет-бутил ((2К,6З,7К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-фторциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.20-8.12 (т, 2Н), 7.79-7.70 (т, 1Н), 7.64-7.52 (т, 2Н), 5.90-5.80 (т, 1Н), 5.65-5.55 (т, 1Н), 5.10-4.95 (т, 1Н), 4.75-4.55 (т, 1Н), 4.39-4.16 (т, 1Н), 4.05 (δ, 3Н), 4.01-3.95 (т, 1Н), 2.82-2.70 (т, 2Н), 2.49-2-37 (т, 2Н), 2.10-1.95 (т, 2Н), 1.87-1.70 (т, 4Н), 1.67-1.55 (т, 2Н), 1.501.40 (т, 5Н), 1.37-1.25 (т, 1Н), 1.20 (δ, 9Н), 1.10-0.90 (т, 6 Н), 0.85-0.70 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 773 (М++1).
- 250 022624
Получение соединений ‘4 и ‘5.
Соединения ‘4 и ‘5 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение ‘4: ‘,‘,‘-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,‘3а8,‘4аК,‘6а8,2)-‘4а-(((‘фторциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин- ‘ -ил)окси)-7,9-диметил-5, ‘ 6-диоксо‘ ,2,3,5,6,7,8,9, ‘0,‘‘,‘3а,‘4,‘4а,‘5,‘6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ ‘ ,2-а] [ ‘ ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 9.04 (зЬ, 1Н), 8.18-8.15 ДЬ, 1= 8.4 Гц, ‘Н), 8.13-8.11 ДЬ, 1= 8.4 Гц, ‘Н), 7.76-7.71 (άί, 1= 6.8 и ‘.2 Гц, ‘Н), 7.58-7.54 (т, 2Н), 5.85 (зЬ, 1Н), 5.63-5.59 (т, ‘Н), 5.01-5.96 (т, ‘Н), 4.77-4.74 (т, ‘Н), 4.68-4.63 (т, ‘Н), 4.03 (δ, 3Н), 4.01-3.99 (т, ‘Н), 3.84-3.81 (т, ‘Н), 2.77-2.73 (т, 2Н), 2.47-2-40 (т, 2Н), ‘.98-1.80 (т, 2Н), ‘.79-1.73 (т, 3Н), ‘.67-1.57 (т, 3Н), ‘.54-1.43 (т, 4Н), ‘.34 (зЬ, 3Н), 1.30-1.22 (т, 2Н), ‘.02-0.96 (т, 9Н), 0.86-0.80 (т, 1Н);
19Р ЯМР: δ ррт -85.11 (3 Р), -‘93.22 (‘Р);
МС: МС т/ζ 827.3 (М++‘).
Соединение ‘5: ‘,‘,‘-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,‘3а8,‘4аК,‘6а8,2)-‘4а-(((‘фторциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо‘ ,2,3,5,6,7,8,9, ‘0,‘‘,‘3а,‘4,‘4а,‘5,‘6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ ‘ ,2-а] [ ‘ ,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.19-8.17 (ά, 1= 8.0 Гц, ‘Н), 8.13-8.11 (ά, 1= 8.4 Гц, ‘Н), 7.76-7.72 (άί, 1= 7.2 и ‘.2 Гц, ‘Н), 7.59-7.55 (т, 2 Н), 5.85 (зЬ, ‘Н), 5.33-5.70 (т, ‘Н), 5.05-5.0 (т, ‘Н), 4.73-4.69 (т, ‘Н), 4.57-4.54 (т, ‘Н), 4.11-4.04 (т, 2Н), 4.02 (δ, 3Н), 2.76-2.60 (т, 3Н), 2.58-2.42 (т, 2Н), 2.01-1.98 (т, 2Н), 1.78-1-61 (т, 5Н), 1.60-1.41 (т, 7Н), 1.30-1.21 (т, 4Н), 1.19-1.18 (т, 3Н), 1.15-1.‘0 (т, 2Н), 0-.94-0.93 (т, 3Н);
19Р ЯМР: δ ррт -85.05 (3 Р), -‘93.33 (1 Р);
МС: МС т/ζ 825.2 (М+-‘).
К раствору ‘-хлоризохинолин-4-ола (‘.0 г, 5.5 ммоль) в ацетонитриле (‘0 мл) добавляли К2СО3 (2.3 г, ‘6.7 ммоль) с последующим добавлением этилиодида (0.87 мл, ‘‘.0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением ‘-хлор-4-этоксиизохинолина (700 мг, выход 62%) в виде не совсем белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.26-8.24 (т, 2Н), 7.79 (δ, ‘Н), 7.76-7.26 (т, 2Н), 4.29-4.24 (ц, 1=6.8 Гц, 2Н), 1.58-1.1.54 (ί, 1= 6.8 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 207.7 (М++‘).
- 251 022624
Стадия 1: Получение (2З,4К)-метил 1-((3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата:
К раствору (3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноевой кислоты (2 г, 6.6 ммоль), синтезированной по схеме 1, в дихлорметане (20 мл) добавляли ΏΙΡΕΑ (11.5 мл, 33.0 ммоль), ΗΑΤυ (2.7 г, 7.2 ммоль) с последующим добавлением (2З,4К)-метил 4-гидроксипирролидин-2карбоксилата (1.3 г, 7.2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Ыа2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого (2З,4К)-метил 1-((3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4гидроксипирролидин-2-карбоксилата. Сырой продукт отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки (2.2 г, выход 80%).
МС: МС т/ζ 427.2 (М++1).
Стадия 2: Получение (2З,4К)-’-((3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты:
К раствору (2З,4К)-метил 1-((3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4гидроксипирролидин-2-карбоксилата (2.2 г, 5.1 ммоль) в смеси ΤΗΡ/вода (20 мл, 1: 1) добавляли РЮ11 (650 мг, 15 ммоль) с последующим добавлением 5 мл метанола при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и подкисляли водным раствором 1.5 н. ΗΟ1. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Объединенный органический слой высушивали над безводным Ыа2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (2З,4К)-’-((3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2карбоновая кислота (1.8 г, выход 85%) в виде белого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 411.2 (М+-1).
Стадия 3: Получение (2З,4К)-’-((3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоновой кислоты
- 252 022624
К раствору (28,4К)-1-((3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (700 мг, 1.6 ммоль) в ЭМСО добавляли 1-хлор-4этоксиизохинолин (420 мг, 2.0 ммоль), полученный выше, с последующим добавлением ί-ВиОК (1М раствор в ТНР, 8 мл, 8 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью комбифлэш-хроматографии с получением целевого продукта (28,4К)-1-((3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоновая кислота (600 мг, выход 64%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 585.1 (М++1).
Стадия 4: Получение трет-бутил ((3К)-1-((28,4К)-2-(((1К,28)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамата:
К раствору (28,4К)-1-((3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-((4этоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоновой кислоты (600 мг, 1.0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0.87 мл, 5 ммоль), НЛТИ (380 мг, 1.0 ммоль) с последующим добавлением (1К,28)-1-амино-М-(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида гидрохлорида (полученного в соответствии с методикой, описанной в Ж) 03/099274) (457 мг, 1.1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого продукта трет-бутил ((3К)-1((28,4К)-2-(((1К,28)-1-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4этоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамат (500 мг, выход 61%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 797.2 (М++1).
Стадия 5: Получение соединений 16 и 17.
Соединения 16 и 17 получали с использованием промежуточных соединений, описанных выше, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединений 1 и 2, стадия 5.
Соединение 16: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксиизохинолин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен- 253 022624 тадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.17-8.15 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 8.13-8.11 (ά, 1= 8 Гц, 1Н), 7.74-7.70 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.56-7.52 (т, 2Н), 5.83 (т, 1Н), 5.65.5.59 (т, 1Н), 5.06-5.01 (т, 1 Н), 4.73-4.70 (т, 1Н), 4.634.56 (т, 2Н), 4.25-4.20 (ц, 1= 6.8 Гц, 2Н), 4.04-4.01 (т, 1Н), 3.90-3.86 (т, 1Н), 2.94-2.92 (т, 1Н), 2.76-2.71 (т, 2Н), 2.44-2.38 (т, 2Н), 1.98-1.95 (т, 1Н), 1.96-1.76 (т, 3Н), 1.60-1.46 (т, 6Н), 1.35-1.30 (т, 3Н), 1.181.10 (т, 11Н), 1.09-0.98 (т, 6Н), 0.86-0.80 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 769.1 (М++‘).
Соединение 17: трет-бутил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.19-8.17 (ά, 1= 8 Гц, 1Н), 8.15-8.13 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.75-7.72 (ΐ, 1= 8 Гц, 1Н), 7.59-7.55 (т, 2Н), 5.85 (т, 1Н), 5.75-5.73 (т, 1Н), 5.08 (т, 1Н), 4.70-4.66 (т, 1Н), 4.52-4.49 (т, 1Н), 4.26-4.21 (ц, 1= 6.8 Гц, 2Н), 4.17-4.16 (т, 1Н), 4.10-4.07 (т, 1Н), 2.96-2.90 (т, 1Н), 2.74-2.65 (т, 2Н), 2.48-2.42 (т, 2Н), 1.99-1.96 (т, 2Н), 1.75-1.71 (т, 1Н), 1.61 (т, 2Н), 1.56-1.52 (ΐ, 1=6.8 Гц, 3Н), 1.461.40 (т, 2Н), 1.31-1.27 (т, 11Н), 1.13-1.0 (т, 8Н), 0.95-0.93 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 769.1 (М++‘).
Получение соединений 18 и 19.
Соединения 18 и 19 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 18: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.17-8.13 (т, 2Н), 7.76-7.72 (άΐ, 1= 6.8 и 1.2 Гц, ’Н), 7.58-7.54 (т, 2Н), 5.83 (т, ’Н), 5.63.5.62 (т, 1Н), 5.05 (т, ’Н), 4.77-4.74 (т, ’Н), 4.67-4.63 (т, ’Н), 4.27-4.2’ (ц, 1= 6.8 Гц, 2Н), 4.02-3.98 (т, 1Н), 3.84-3.82 (т, ’Н), 2.95-2.92 (т, 1Н), 2.75-2.72 (т, 2Н), 2.46-2.40 (т, 2Н), ’.96’.80 (т, 4Н), ’.61-’.53 (т, 6Н), ‘.35-1.3’ (т, 5Н), ‘.27-1.14 (т, 4Н), ’.09-’.0.98 (т, 9Н), 0.96-0.90 (т, ’Н), 19Р ЯМР: δ ррт -85.11 (3 Р);
МС: МС т/ζ 822.2 (М++1).
Соединение 19: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.18-8.16 (ά, 1= 8 Гц, 1Н), 8.14-8.12 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.75-7.71 (άΐ, 1= 6.8 и 1.2 Гц, 1Н), 7.58-7.55 (т, 2Н), 5.83 (т, 1Н), 5.75-5.73 (т, 1Н), 5.08 (т, 1Н), 4.72-4.65 (т, 1Н), 4.564.53 (т, 2Н), 4.26-4.20 (ц, 1= 7.2 Гц, 2Н), 4.12-4.11 (т, 2Н), 2.92-2.90 (т, 1Н), 2.74-2.66 (т, 2Н), 2.49-2.46 (т, 2Н), 2.03-2.01 (т, 2Н), 1.75-1.73 (т, 3Н), 1.65-1.54 (ΐ, 1=7.2 Гц, 3Н), 1.48-1.38 (т, 5Н), 1.30-1.23 (т, 6Н), 1.14-1.01 (т, 9Н), 0.94-0.87 (т, 1Н);
’9Р ЯМР: δ ррт -85.04 (3 Р);
МС: МС т/ζ 822.2 (М++1).
Получение соединений 20 и 21.
Соединения 20 и 21 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
- 254 022624
Соединение 20: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 9.0 (зЬ, 1Н), 8.16-8.14 (ά, 1= 8.4, 1Н), 8.12-8.10 (ά, 1= 8.4, 1Н),
7.74- 7.70 (άΐ, 1= 7.2 и 1.2 Гц, 1Н), 7.61 (з, 1Н), 7.57-7.53 (т, 1Н), 5.82 (т, 1Н), 5.64.5.59 (т, 1Н), 5.06-5.01 (т, 1Н), 4.94-4.90 (т, 1Н), 4.80-4.71 (т, 2 Н), 4.69-4.63 (т, 1Н), 4.02-3.98 (т, 1Н), 3.83-3.81 (т, 1Н), 2.952.91 (т, 1Н), 2.77-2.71 (т, 2Н), 2.46-2.40 (т, 2Н), 1.81-1.76 (т, 4Н), 1.60-1.57 (т, 1Н), 1.51-1.44 (т, 8Н), 1.33-1.30 (т, 5Н), 1.16-0.98 (т, 9Н), 0.97 (т, 3 Н), 0.91-0.83 (т, 1Н);
19Р ЯМР: дддд ррт -85.13 (3Р);
МС: МС т/ζ 836.2 (М++1).
Соединение 21: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 9.03 (зЬ, 1Н), 8.18-8.16 (ά, 1= 8.4, 1Н), 8.12-8.10 (ά, 1= 8.4, 1Н),
7.75- 7.70 (άΐ, 1= 7.2 и 1.2 Гц, 1Н), 7.60 (з, 1Н), 7.58-7.54 (т, 1Н), 5.84 (т, 1Н), 5.73.5.71 (т, 1Н), 5.10-5.05 (т, 1Н), 4.75-4.70 (т, 2Н), 4.69-4.56 (т, 1Н), 4.10-4.03 (т, 2 Н), 2.98-2.90 (т, 1Н), 2.78-2.61 (т, 2Н), 2.502.45 (т, 2Н), 2.01-1.99 (т, 2Н), 1.74-1.58 (т, 3Н), 1.49-1.42 (т, 11Н), 1.35-1.21 (т, 4Н), 1.15-1.02 (т, 9Н), 0.95-0.93 (т, 3Н);
19Р ЯМР: δ ррт -85.05 (3 Р); МС: МС т/ζ 836.3 (М+1).
Получение Соединений 22 и 23.
Соединения 22 и 23 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 22: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-циклопропоксиизохинолин-1ил)окси)- 14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.17-8.15 (ά, 1= 8.0 Гц, 1Н), 8.02-8.00 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.87 (з, 1Н), 7.72-7.68 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.56-7.52 (ΐ, 1= 8 Гц, 1Н), 6.62-6.60 (ά^ 1Н), 5.84-5 (т, 1Н), 5.65-5.59 (т, 1Н), 5.06-5.01 (т, 1Н), 4.75-4.72 (т, 1Н), 4.64-4.56 (т, 1Н), 4.05-3.97 (т, 2Н), 3.97-3.3.90 (т, 1Н), 2.952.91 (т, 1Н), 2.77-2-72 (т, 2Н), 2.43-2.40 (т, 2Н), 2.02-1.98 (т, 1Н), 1.83-1.76 (т, 3Н), 1.60-1.56 (т, 1Н), 1.51-1.48 (т, 2Н), 1.34-1.30 (т, 2Н), 1.25-1.21 (т, 1Н), 1.18-1.06 (т, 10Н), 1.05-0.97 (т, 8Н), 0.91-0.81 (т, 4Н);
МС: МС т/ζ 781.2 (М++1).
Соединение 23: трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-циклопропоксиизохинолин-1ил)окси)- 14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 781.2 (М++1).
Получение соединений 24 и 25.
Соединения 24 и 25 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и
- 255 022624 следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 24: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4циклопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.17-8.15 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 8.04-8.02 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.88 (з, 1Н), 7.73-7.69 (άΐ, 1= 7.1 и 1.2 Гц, 1Н), 7.57-7.53 (άΐ, 1= 8 и 1.2 Гц, 1Н), 7.27-7.25 (аЪ, 1Н), 5.84-5.83 (т, 1Н), 5.66-5.59 (т, 1Н), 5.06-5.01 (т, 1Н), 4.78-4.75 (т, 1Н), 4.67-4.63 (т, 1Н), 4.02-3.97 (т, 2Н), 3.85-3.80 (т, 1Н), 2.94-2.91 (т, 1Н), 2.76-2-71 (т, 2Н), 2.44-2.40 (т, 2Н), 1.90-1.81 (т, 4Н), 1.67-1.57 (т, 2Н), 1.521.49 (т, 1Н), 1.49-1.37 (т, 4Н), 1.14-1.10 (т, 3Н), 1.08-0.97 (т, 7Н), 0.91-0.80 (т, 8Н);
19Р ЯМР: δ ррт -85.11 (3 Р); МС: МС т/ζ 832.2 (М+-1).
Соединение 25: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4циклопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5, 16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ ррт 8.18-8.16 (ά, 1= 8.0 Гц, 1Н), 8.03-8.01 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.88 (з, 1Н), 7.73-7.69 (άΐ, 1= 7.2 и 1.2 Гц, 1Н), 7.58-7.54 (άΐ, 1= 8 и 1.2 Гц, 1Н), 7.21-7.19 ^Ь, 1Н), 5.84 (т, 1Н), 5.73-5.71 (т, 1Н), 5.10-5.06 (т, 1Н), 4.72-4.68 (т, 1Н), 4.58-4.55 (т, 1Н), 413-3.98 (т, 3Н), 2.93-2.91 (т, 1Н), 2.73-2-70 (т, 2Н), 2.52-2.45 (т, 2Н), 2.02-1.95 (т, 2Н), 1.72-1.63 (т, 4Н), 1.49-1.43 (т, 4Н), 1.34-1.22 (т, 3Н), 1.12-1.02 (т, 9Н), 0.95-0.83 (т, 8Н);
9Р ЯМР: δ ррт -85.04 (3 Р);
МС: МС т/ζ 832.3 (М+-1).
Получение соединения 26.
Соединение 26 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 26: трет-бутил ((2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
МС: МС т/ζ 789.2 (М++1).
Получение соединений 27 и 28.
Соединения 27 и 28 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 27: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 9.0 (зЬ, 1Н), 8.18-8.16 (άά, 1= 8.0 и 1.2 Гц, 1Н), 7.78-7.76 (άά, 1= 7.6 и 1.2 Гц, 1Н), 7.71 (з, 1 Н), 7.49-7.45 (Л, 1= 8.0 Гц, 1Н), 5.83-5.82 (т, 1Н), 5.65.5.59 (т, 1Н), 5.06-5.01 (т, 1Н), 4.78-4.75 (т, 1Н), 4.67-4.65 (т, 1Н), 4.0-3.96 (т, 4Н), 3.79-3.77 (т, 1Н), 2.97-2.91 (т, 1Н), 2.752.70 (т, 2Н), 2.46-2.39 (т, 2Н), 2.01-1.92 (т, 1Н), 1.82-1.76 (т, 3Н), 1.60-1.57 (т, 1Н), 1.50-1.49 (т, 2Н), 1.35-1.30 (т, 4Н), 1.26-1.21 (т, 2Н), 1.16-1.07 (т, 3Н), 1.07-0.98 (т, 9Н), 0.85-0.82 (т, 1Н);
- 256 022624 19Р ЯМР: δ ррт -85.10 (3 Р);
МС: МС т/ζ 841.2 (М+-1).
Соединение 28: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ ррт 8.20-8.18 (άά, 1= 8.4 и 1.2 Гц, 1Н), 7.79-7.76 (άά, 1= 7.6 и 1.2 Гц, 1 Н), 7.70 (з, 1Н), 7.49-7.45 (1Ъ, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.22-7.20 (зЪ, 1Н), 5.84-5.82 (т, 1Н), 5.73.5.71 (т, 1Н), 5.105.05 (т, 1Н), 4.72-4.68 (т, 1Н), 4.58-4.55 (т, 1Н), 4.09-4.01 (т, 2Н), 3.96 (з, 3Н), 2.93-2.91 (т, 1Н), 2.752.68 (т, 2Н), 2.51-2.45 (т, 2Н), 1.99-1.95 (т, 2Н), 1.74-1.70 (т, 2Н), 1.62-1.59 (т, 2Н), 1.49-1.43 (т, 4Н), 1.35-1.30 (т, 4Н), 1.18-1.05 (т, 9Н), 0.94-0. (т, 3Н);
19Р ЯМР: δ ррт -85.04 (3 Р);
МС: МС т/ζ 841.2 (М+-1).
Схема:
Получение (1К,28)-этил 1-амино-2-винилциклопропанкарбоксилата гидрохлорида О
Η2Ν Л НС1 ί!
Раствор (1К,28)-этил 1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-винилциклопропанкарбоксилата (полученного в соответствии с методикой, описанной в Υ(.) 03/099274, стр. 53-59) (1.0 г, 4.4 ммоль) в этанольном НС1 (10 мл) перемешивали при 70°С в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток промывали диэтиловым эфиром с получением сырого соединения в виде полутвердого вещества. Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 156(М++1).
Стадия 1: Получение (1К,28)-этил 1-((28,4К)-1-((3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5диметилнон-8-еноил)-4-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2винилциклопропанкарбоксилата
Следовали методике, аналогичной описанной для трет-бутил ((3К)-1-((28,4К)-2-(((1К,28)-1((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-винилциклопропил)карбамоил)-4-((4-метоксиизохинолин-1ил)окси)пирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-ил)карбамата с получением (1К,28)-этил 1((28,4К)-1-((3К)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)пирролидин-2-карбоксамидо)-2-винилциклопропанкарбоксилата.
МС: МС т/ζ
742.3 (М++1).
- 257 022624
Стадия 2: Получение (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-этил 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин- 14а-карбоксилата:
Следовали общей методике, которая описана для соединений 1 и 2, со следующим изменением: диастереомерные продукты не разделяли.
МС:МС т/ζ 714(М++1).
Стадия 3: Получение (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоновой кислоты:
К раствору (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-этил 6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксилата (400 мг, 0.56 ммоль) в смеси ТНР/вода (1:1) добавляли ПОН (235 мг, 5.61 ммоль) с последующим добавлением 5 мл метанола при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой и подкисляли водным раствором 1.5 н. НС1. Водный раствор экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, высушивали над безводным №28О4 и концентрировали с получением целевого продукта (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоновая кислота в виде диастереомерной смеси (310 мг, выход 81%).
МС: МС т/ζ 686.3 (М++1).
Стадия 4: Получение соединения 29:
К раствору (2К,68,7К,13а8,14аК, 16а8,2)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-((5-хлор-4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоновой кислоты (300 мг, 0.43 ммоль) в БМР (20 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (СБ1, 92 мг, 0.57 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали при 50°С в течение 2 ч. К этому горячему раствору добавляли 1фторциклопропан-1-сульфонамид ТРА (166 мг, 0.65 ммоль) с последующим добавлением ΌΒϋ (135 мг, 0.87 ммоль). Полученный в результате раствор перемешивали при 50°С в течение ночи. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой, высушивали над безводным №28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде диастереомерной смеси. Диастереомерную смесь разделяли с помощью ВЭЖХ с получением целевого продукта соединение 29 (110 мг, выход 33%), трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-фторциклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадека- 258 022624 гидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат. МС: МС т/ζ 808.2 (М++1).
Получение соединения 30.
Соединение 30 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 30: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-4метоксиизохинолин-1 -ил)окси)- 14а-((( 1 -фторциклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СЛТОЮ): δ ррт 8.18-8.18 (йй, 1= 8.2 Гц & 1.2, 1Н), 7.78-7.76 (йй, 1= 7.6 & 1.2 Гц, 1Н), 716 (зЬ, 1 Н), 7.49-7.45 (I, 1= 8 Гц, 1Н), 7.27-7.25 (ЙЬ, 1Н), 5.83 (т, 1Н), 5.60-5.58 (т, 1Н), 4.77-4.74 (т, 1Н), 4.64-4.56 (т, 1Н), 4.01-4.0 (т, 1Н), 4.98 (з, 3Н), 3.81-3.77 (т, 1Н), 2.77-2.72 (т, 2Н), 2.45-2-39 (т, 2Н), 1.99-1.59 (т, 7Н), 1.55-1.39 (т, 5Н), 1.38-1.20 (т, 6Н), 1.04-0.91 (т, 7Н), 0.87-0.76 (т, 1Н);
19Е ЯМР: δ ррт -85.10 (3 Е), 193.21 (1Е);
МС: МС т/ζ 860.9 (М++1).
Получение соединения 31.
Соединение 31 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 31: трет-бутил ((2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-4-циклопропоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.15-8.13 (Й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.96 (з, 1Н), 7.71-7.67 (т, 1Н), 7.447.39 (т, 1Н), 5.80 (т, 1Н), 5.62-5.55 (т, 1Н), 5.05-5.01 (т, 1Н), 4.74-4.71 (т, 1Н), 4.64-4.50 (т, 1Н), 4.113.79 (т, 3Н), 2.91-2.88 (т, 1Н), 2.72-2.65 (т, 2Н), 2.43-2-37 (т, 2Н), 1.95-1.82 (т, 2Н), 1.81-1.70 (т, 2Н), 1.69-1.35 (т, 4Н), 1.34-1.20 (т, 4Н), 1.19-1.13 (т, 4Н), 1.12-1.03 (т, 9Н), 1.12-0.92 (т, 5Н), 0.92-0.8 (т, 4Н);
МС: МС т/ζ 815.3 (М++1).
Получение соединения 32.
Соединение 32 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
- 259 022624
Соединение 32: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-4циклопропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СБзОБ): δ ррт 8.17-8.15 (бб, 1= 8.4 Гц & 1.2, 1Н), 8.0 (8Ь, 1 Н), 7.76-7.74 (бб, 1= 7.6 & 1.2 Гц, 1Н), 7.47-7.43 (ί, 1= 8 Гц, 1Н), 5.88 (т, 1Н), 5.64-5.60 (т, 1Н), 5.08-5.03 (т, 1Н), 4.81-4.76 (т, 1Н), 4.67-4.56 (т, 1Н), 4.0-3.94 (т, 2Н), 3.80-3.77 (т, 1Н), 2.94-2.72 (т, 1Н), 2.78-2-66 (т, 2Н), 2.48-2.32 (т, 2Н), 2.05-1.90 (т, 1Н), 1.89-1.77 (т, 3Н), 1.63-1.55 (т, 1Н), 1.53-1.42 (т, 2Н), 1.38-1.22 (т, 6Н), 1.201.06 (т, 3Н), 1.02-0.96 (т, 6Н), 0.94-0.90 (3Н), 0.9-0.8 (6Н);
19Р ЯМР: δ ррт -85.10 (3 Р); МС: МС т/ζ 866.0 (М+-2).
Получение трет-бутил (1 -(гидроксиметил)циклопропил)сульфонилкарбамата
Ал о о. о
О Ν'
Н
К раствору трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамата (30 г, 136 ммоль) в 750 мл ТНР добавляли по каплям бутиллитий (1.6 М в гексане, 212 мл, 339 ммоль) на протяжении 30 мин при -78°С и полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Газообразный формальдегид, получаемый из пара-формальдегида (путем нагревания при 180°С), продували через вышеуказанную реакционную массу в течение 30 мин при -30°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакцию останавливали водным раствором хлорида аммония и разбавляли водой. Полученную в результате массу промывали этилацетатом, и водный слой подкисляли до значения рН ~2 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (27 г, выход 79%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, БМСО-б6): δ ррт 10.90 (8Ь, 1Н), 4.95 (8Ь, 1Н), 3.75 (δ, 2Н), 1.42 (δ, 9Н), 1.27(т, 2Н), 1.08 (т, 2 Н).
Получение трет-бутил 1-фторметилциклопропилсульфонилкарбамата
Раствор трет-бутил 1-гидроксиметилциклопропилсульфонилкарбамата (26 г, 103 ммоль) в ОСМ (300 мл) охлаждали до -78°С. К этому раствору добавляли БАЗТ (41 мл, 310 ммоль) и реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Реакционную массу быстро охлаждали водным 1 н. раствором Ν;··ιί)Ι I. Органический слой отделяли, и водный слой подкисляли до значения рН ~2 с использованием 1.5 н. раствора НС1. Водный раствор экстрагировали ОСМ (50 мл х 4). Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали с получением целевого соединения (19 г, выход 72%) в виде смолистой массы.
‘Н ЯМР (400 МГц, БМСО-б6): δ ррт 11.25 (8Ь, 1Н), 4.75 (δ, 1Н), 4.63 (δ, 1Н), 1.44 (δ, 9Н), 1.28 (т, 2Н), 1.07 (т, 2Н).
19Р ЯМР:-211.7 (1Р).
Получение 1 -фторметилциклопропан-1 -сульфонамида.
О. .О
ΗοΝ
К раствору трет-бутил 1-фторметил циклопропилсульфонилкарбамата (19 г, 75 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли ТРА (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли гексаном. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали гексаном с получением чистого соединения (11 г, выход 96%) в виде не совсем белого твердого вещества.
‘и ЯМР (400 МГц, БМСО-б6): δ ррт 6.98 (8Ь, 2Н), 4.75 (δ, 1Н), 4.63 (δ, 1Н), 1.28 (т, 2Н), 1.08 (т,
2Н).
19Р ЯМР:-211.74 (1Р).
Получение трет-бутил (1К,28)-1-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамата
К раствору (1К,28)-1-(трет-бутоксикарбониламино)-2-винилциклопропанкарбоновой кислоты (7.5 г, 33 ммоль) в БМР (50 мл) добавляли СО! (10.69 г, 66 ммоль) и реакционную массу нагревали при 55°С в
- 260 022624 течение 4 ч. К этой реакционной массе добавляли 1-фторметилциклопропан-1-сульфонамид (6.5 г, 42.9 ммоль) с последующим добавлением ΌΒυ (6 мл, 42.9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и подкисляли до значения рН ~2 с использованием 1.5 н. раствора НС1. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой с получением целевого соединения (11.5 г, выход 96%) в виде не совсем белого твердого вещества. МС: МС т/ζ 361.4 (М+-1).
Получение (1К,28)-1 -амино-Щ 1 -(фторметил)циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамида гидрохлорида:
Раствор трет-бутил (1К,28)-1 -(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамата (11.5 г, 31.7 ммоль) в 4 н. НС1 в диоксане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток промывали диэтиловым эфиром с получением сырого соединения (6 г, выход 72%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 263.14 (М++1)
Получение 4-хлор-2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолина
К дегазированному раствору 2,4-дихлор-7-метоксихинолина (1 г, 4.3 ммоль) в смеси диоксан/вода (8:2) добавляли 4-изопропоксифенилбороновую кислоту (870 мг, 4.82 ммоль) с последующим добавлением карбоната калия (1.2 г, 8.7 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (253 мг, 0.22 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу нагревали при 90°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 4-хлор-2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолина (1.2 г, выход 85%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 328.7 (М++1).
Схема
Соединение 4148
- 261 022624
Стадия 1: Получение трет-бутил (28,3К)-1-((28,4К)-2-((1К,28)-1-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3,5-диметил-1оксонон-8-ен-2-илкарбамата
К раствору (28,4К)-1-((28,3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5-диметилнон-8-еноил)-4гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (5.7 г, 13.82 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавляли НАТи (5.78 г, 15.2 ммоль) с последующим добавлением 1)1РЕА (7.13 мл, 41.4 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли (1 К,28)-1 -амино-№( 1 -(фторметил)циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамид гидрохлорид (4.34 г, 16.58 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% метанола в хлороформе) с получением 6.6 г (выход 73%) целевого продукта в виде белого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 658.3 (М++1).
Стадия 2: Получение трет-бутил ((2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата
дегазированному (28,3К)-1 -((28,4К)-2-(( 1 К,28)-1-(1(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин1-ил)-3,5-диметил-1-оксонон-8-ен-2-илкарбамата (2.8 г, 4.26 ммоль) в дихлорэтане (200 мл) добавляли катализатор Граббса второго поколения (280 мг) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу нагревали при 95°С в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% метанол в хлороформе) с получением целевого соединения трет-бутил (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат (1.87 г, выход 70%) в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества. МС: МС т/ζ 629.3 (М++1).
Стадия 3: Получение трет-бутил (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата
К раствору трет-бутил ((2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-гидрокси-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (150 мг, 0.238 ммоль) и 4-хлор-2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолина (93 мг, 0.284 ммоль) в ОМСО (8 мл) добавляли ί-ВиОК (133 мг, 1.19 ммоль, 1М раствор в ТНР, 1.2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенный органический слой промывали водой, насыщенным
- 262 022624 солевым раствором, высушивали над безводным №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью ВЭЖХ с получением 130 мг (выход 60%) целевого соединения трет-бутил (2К,68,7К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат в виде белого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 921.5 (М++1).
Стадия 4: Получение (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино^-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-2-(2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид гидрохлорида
Раствор трет-бутил (2К,68,7К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата (130 мг, 0.14 ммоль) добавляли к раствору НС1 в диоксане (4Ν, 5 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром с получением (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино-№(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-2-(2-(4изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида гидрохлорида (100 мг, выход 90%) в виде не совсем белого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 821.3 (М++1).
Стадия 5: Получение соединения 4148.
К раствору 2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино-№(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-2-(2(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида гидрохлорида (100 мг, 0.16 ммоль) в БСМ (4 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (0.06 мл, 0.48 ммоль) с последующим добавлением пиридин-2-ил (1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил) карбоната (32.12 мг, 0.16 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли 1)СМ и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным №28О4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью ВЭЖХ с получением соединения 4148 (30 мг, выход 26%) в виде белого твердого вещества.
Соединение 4148: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.08-8.06 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 8.03-8.01 (ά, 1=8.8 Гц, 2Н), 7.40-7.39 (т, 1Н), 7.24 (з, 1Н), 7.10-7.08 (ά, 1=8.8, Гц, 2Н), 7.06 (т, 1Н), 5.62 (т, 2Н), 4.92-4.84 (т, 1Н), 4.77-7.73 (т, 2Н), 4.64 -4.62 (т, 4Н), 4.10 (т, 1Н), 3.97 (з, 3Н), 3.89-3.86 (т, 1Н), 2.85-2.79 (т, 1Н), 2.78-2.68 (т, 1Н), 2.55-2.2.35 (т, 2Н), 2.05-1.74 (т, 6Н), 1.73-1.69 (т, 3Н), 1.59-1.56 (т, 9Н), 1.48-1.38 (т, 4Н), 1.27-1.19 (т, 9Н), 1.03-0.98 (т, 1Н);
- 263 022624
МС: МС т/ζ 974.4 (М++1). Схема:
Стадия 1: Получение (З)-5-метилон-8-ен-3-ола
Магниевую стружку (3.03 г, 125 ммоль) брали в сухом ТНР (100 мл) и добавляли щепотку иода (100 мг) при комнатной температуре. К этой реакционной массе добавляли раствор 5-бромгекс-1-ена (20.37 г, 125 ммоль) в ТНР (200 мл). Реакционную массу нагревали термопистолетом для инициирования реакции. Этот реагент добавляли с помощью канюли к раствору (З)-2-этилоксирана (6.05 г, 83 ммоль) и бромиду меди (1.19 г, 8.32 ммоль) в ТНР (100 мл) при -78°С. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную массу быстро охлаждали насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Ха2ЗО4 и выпаривали при комнатной температуре с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 10% ТВМЕ в петролейном эфире) с получением (З)-5-метилнон-8-ен-3-ола (9.5 г, выход 73.1%) в виде маслянистой жидкости.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 0.87-0.97 (т, 6Н), 1.22-1.32 (т, 4Н), 1.52-1.72 (т, 2Н), 1.90-2.29 (т, 2Н), 3.38-3.45 (т, 2Н), 4.16-4.19 (т, 1Н), 4.91-5.02 (т, 2Н), 5.75-5.82 (т, 1Н).
Стадия 2: Получение (З)-5-метилнон-8-ен-3-ил 4-метилбензолсульфоната
К раствору (З)-5-метилнон-8-ен-3-ола (9.5 г, 60.8 ммоль) в 1)СМ (100 мл) добавляли пиридин (20 мл) с последующим добавлением ЭМЛР (0.74 г, 6.08 ммоль), и раствор перемешивали в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли р-толуолсульфонил хлорид (17.39 г, 91 ммоль) при 0°С. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом (100 мл). Органический раствор промывали водным 1.5 н. раствором НС1, насыщенным раствором бикарбоната, насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным Ха2ЗО4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (15 г, выход 79%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки. МС: МС т/ζ 328.4 (М++18).
- 264 022624
Стадия 3: Получение (3К)-этил 2-(дифенилметиленамино)-3-этил-5-метилнон-8-еноата о
К раствору (З)-5-метилнон-8-ен-3-ил 4-метилбензолсульфоната (15 г, 48.3 ммоль) и этилового эфира Х-(дифенилметилен)глицината (15.5 г, 58.0 ммоль) в толуоле (150 мл) добавляли НИМЮЗ (72.5 мл, 72.5 ммоль, 1 М раствор в ΤΗΡ) при 0°С. Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры, нагревали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, быстро охлаждали водой и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Ха2ЗО4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (7.0 г, выход 35.7%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 406.4 (М++1).
Стадия 4: Получение (3К)-этил 2-амино-3-этил-5-метилнон-8-еноата гидрохлорида
К раствору (3К)-этил 2-(дифенилметиленамино)-3-этил-5-метилнон-8-еноата (7 г, 17.26 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) добавляли водный 1.5 н. раствор ΗΟ (100 мл) и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу промывали диэтиловым эфиром (100 мл). Водный раствор ощелачивали с использованием насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным ХгоЗО.) и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (2.6 г, выход 62.4%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 242.4 (М++1).
Стадия 5: Получение (3К)-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон-8-еноата
К раствору (3К)-этил 2-амино-3-этил-5-метилнон-8-еноата гидрохлорида (2.99 г, 10.77 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (1.08 мл, 10.77 ммоль) с последующим добавлением (ВОС)2О (2.39 мл, 10.77 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную массу разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным №2ЗО4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 20% этилацетата в петролейном эфире) с получением 2.3 г (выход 62.5%) (3К)-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3,5диметилнон-8-еноата в виде маслянистой жидкости.
МС: МС т/ζ 342.4 (М++1).
Стадия 6: Получение (3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон-8-еноевой кислоты
К раствору (3К)-этил 2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон-8-еноата (2.3 г, 6.74 ммоль) в смеси ΤΗΡ/вода (50 мл, 1:1) добавляли метанол (10 мл) с последующим добавлением Ι.ί()Η (0.84 г, 20.21 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой (10 мл). Водный раствор подкисляли водным 1.5 н. раствором ΗΟ до значения рН ~3 и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным №2ЗО4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 2% метанол в ЭСМ) с получением 1.5 г (выход 71%) Промежуточного соединения 9 в виде не совсем белого твердого вещества.
’Η ЯМР (400 МГц, ЭМСО^): δ ррт 1.27-1.09 (т, 8Н), 1.02-1.35 (т, 3Н), 1.39 (з, 11Н), 1.91-1.97 (т, 1Н), 1.99-2.02 (т, 2Н), 4.03-4.12 (т, 1Н), 4.90-5.03 (т, 2Н), 5.74-5.84 (т, 1Н), 6.80-6.83 (т, 1Н), 12.47 (зЬ, 1Н).
- 265 022624
Стадия 7: Получение (2З,4К)-метил 1-((2З,3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон8-еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата
К раствору (3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон-8-еноевой кислоты (2 г, 6.38 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли ЭГРЕА (1.93 мл, 19.19 ммоль), НАТИ (2.42 г, 6.38 ммоль) с последующим добавлением (2З,4К)-метил 4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (1.15 г, 6.38 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Ыа2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки (1.5 г, выход 53.4%).
МС: МС т/ζ 441.6 (М++1)
Стадия 8: Получение (2З,4К)-1-((2З,3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон-8еноил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты но,,
К раствору (2З,4К)-метил 1-((2З,3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон-8-еноил)4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (1.5 г, 3.40 ммоль) в смеси ТНР/вода (16 мл, 1:1) добавляли ЫОН (286 мг, 6.80 ммоль) с последующим добавлением 3 мл метанола при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и подкисляли водным 1.5 н. раствором НС1. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Объединенный органический слой высушивали над безводным Ыа2ЗО4 и концентрировали при пониженном давлении с получением целевого продукта (1.3 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, РМСО^): δ ррт 0.81-0.93 (т, 6 Н), 1.12-1.29 (т, 5 Н), 1.30-1.50 (т, 11Н), 1.711.80 (т, 2Н), 1.91-2.51 (т, 4Н), 3.57-3.59 (т, 1Н), 4.27-4.35 (т, 3Н), 4.92-4.97 (т, 2Н), 5.01-5.15 (т, 1Н), 5.74-5.79 (т, 1Н), 6.30-6.80 (т, 1Н), 12.50 (8Ь, 1Н).
МС: МС т/ζ 427.6 (М++1).
Стадия 9: Получение трет-бутил (2З,3К)-1-((2З,4К)-2-((1К,2З)-1-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1-ил)-3-этил-5-метил-1оксонон-8-ен-2-илкарбамата:
К раствору (2З,4К)-1-((2З,3К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-этил-5-метилнон-8-еноил)-4гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (1.3 г, 3.05 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли НАТИ (1.15 г, 3.05 ммоль) с последующим добавлением ЭГРЕА (1.6 мл, 9.13 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 10 мин. К реакционной массе добавляли (1К,2З)-1-амино-Ы-(циклопропилсульфонил)-2-винилциклопропанкарбоксамид (1.22 г, 3.05 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную массу разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Ыа2ЗО4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (6% метанола в хлороформе) с получением 1.7 г (выход 87%) целевого продукта в виде белого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 639.55 (М++1).
Стадия 10: Получение трет-бутил (2К,6З,7К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-гидрокси-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата
- 266 022624
дегазированному (28,3К)-1-((28,4К)-2-((1К,28)-1(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-винилциклопропилкарбамоил)-4-гидроксипирролидин-1 -ил)-3 этил-5-метил-1-оксонон-8-ен-2-илкарбамата (1.7 г, 2.66 ммоль) в дихлорэтане (100 мл) добавляли катализатор Граббса второго поколения (266 мг, 10% массовые доли) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу нагревали при 95°С в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% метанола в хлороформе) с получением целевого соединения (770 мг, выход 47.4%) в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества. МС: МС т/ζ 609.20 (М+-1).
Получение 1 -фтор-4-метоксиизохинолина
Стадия 1: Получение 1 -хлор-4-метоксиизохинолина
К раствору 1-хлоризохинолин-4-ола (5.0 г, 27.8 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) добавляли ТМСдиазометан (12.73 г, 111.2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-хлор-4-метоксиизохинолина (2.5 г, выход 46.4%) в виде не совсем белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП;О1>): δ ррт 8.29-8.17 (т, 2Н), 7.97 (δ, ‘Н), 7.91-7.82 (т, 2Н), 4.05 (δ, 3Н); МС: МС т/ζ 194.7 (М++1).
Стадия 2: Получение 1-фтор-4-метоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-4-метоксиизохинолин (2.5 г, 12.91 ммоль) в ЭМСО добавляли фторид цезия (4.01 г, 25.82 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (700 мг, выход 62%) в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.10 (т, ‘Н), 8.08 (т, ‘Н), 7.78-7.75 (т, 1Н), 7.69-7.65 (т, 1Н), 7.49 (т, ‘Н), 4.04 (δ, 3Н); ‘ 9Р ЯМР: δ ррт -78.66 (1Р); МС: МС т/ζ 178.1 (М++‘).
Получение 1 -фтор-4-этоксиизохинолина
Стадия 1: Получение 1-хлор-4-этоксиизохинолина
К раствору 1-хлоризохинолин-4-ола (1.0 г, 5.5 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли К2СО3 (2.3 г, 16.7 ммоль) с последующим добавлением этилиодида (0.87 мл, 11.0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-хлор-4-этоксиизохинолина (0.7 г, выход 62%) в виде не совсем белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.26-8.24 (т, 2Н), 7.79 (δ, 1Н), 7.76-7.26 (т, 2Н), 4.29-4.24 (ц, 1=6.8 Гц, 2Н), 1.58-1.54 (ί, 1=6.8 Гц, 3Н); МС:
- 267 022624
МС т/ζ 207.7 (М++1).
Стадия 2: Получение 1-фтор-4-этоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-4-этоксиизохинолина (4.8 г, 23.12 ммоль) в ЭМСО добавляли фторид цезия (6.9 г, 46.24 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (2.6 г, выход 58.8%) в виде белого твердого вещества.
МС: МС т/ζ 192.3 (М++1).
Схема: Получение 1-фтор-4-циклопропоксиизохинолина
Стадия 1: Получение 1-хлор-4-циклопропоксиизохинолина
К раствору 1-хлоризохинолин-4-ола (1.0 г, 55.7 ммоль) в ЭМР (20 мл) добавляли Сз2СО3 (2.72 г, 8.35 ммоль) с последующим добавлением циклопропилбромида (6.74 г, 55.7 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.4 г, выход 32.7%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.22-8.24 (т, 2Н), 8.14 (δ, 1Н), 8.14-8.12 (т, 1Н), 7.74-7.67 (т, 2Н), 4.00-3.95 (т, 1Н), 0.92-0.90 (т, 4Н);
МС: МС т/ζ 220.0 (М++1).
Стадия 2: Получение 1-фтор-4-циклопропоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-4-циклопропоксиизохинолина (2.3 г, 10.47 ммоль) в ЭМСО (20 мл) добавляли фторид цезия (6.36 г, 41.9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.8 г, выход 37.6%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.09-8.07 (т, 2Н), 7.83 (δ, 1Н), 7.76-7.71 (т, 1Н), 7.67-7.63 (т, 1Н), 3.96-3.94 (т, 1Н), 0.90-0.89 (т, 4Н);
19Р ЯМР: δ ррт -78.58 (1 Р); МС: МС т/ζ 204.2 (М++1).
Схема: Получение 1-хлор-4-метилизохинолина
Стадия 1: Получение 4-метилизохинолина
К раствору 4-бромизохинолина (1 г, 4.81 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли [1,3бис(дифенилфосфино)пропан]никеля (II) хлорид (0.026 г, 0.048 ммоль) с последующим добавлением метилмагния бромида в диэтиловом эфире (1.923 мл, 5.77 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляли 1 н. НС1 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (5% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.6 г, выход 78%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО^6): δ ррт 9.15(δ, 1Н), 8.37 (δ, 1Н), 8.13-8.11 (ά, I =8 Гц 1Н), 8.05-8.03 (ά, I =8 Гц, 1Н), 7.83 (ί, I =8 Гц, 1Н), 7.71 (ί, I =8 Гц, 1Н) 2.59 (δ, 3Н);
ОС-МС: МС т/ζ 143 (М+).
- 268 022624
Стадия 2: Получение 4-метилизохинолин 2-оксида
К раствору 4-метилизохинолина (0.6 г, 4.19 ммоль) в Г)СМ (20 мл) добавляли т-СРВА (2.169 г, 12.57 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли Г)СМ и экстрагировали водой. Объединенный органический слой высушивали над безводным Ж28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (0.65 г, выход 88%) в виде полутвердого вещества. Сырое соединение переносили далее без очистки.
Стадия 3: Получение 1-хлор-4-метшизохинолина
Раствор 4-метилизохинолин 2-оксида (0.65 г, 4.08 ммоль) в РОС13 (6 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.17 г, выход 18.75%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, БМСО^6): δ ррт 8.14-8.12 (ά, I =8 Гц, 1Н), 7.97(8, 1Н), 7.95-7.93 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.86 (1, 1=4 Гц, 1Н), 7. 84(1, I =8 Гц, 1Н), 2.59 (з, 3Н);
МС: МС т/ζ 178.2 (М++1).
Схема: Получение 1 -хлор-4-циклопропилизохинолина
Стадия 1: Получение 4-циклопропилизохинолина
К раствору 4-бромизохинолина (0.5 г, 2.403 ммоль) и циклопропилбороновой кислоты (0.248 г, 2.88 ммоль) в смеси толуол/вода (11 мл, 10:1) добавляли калиевую соль фосфорной кислоты (1.02 г, 4.81 ммоль) с последующим добавлением трициклогексилфосфина (0.067 г, 0.240 ммоль) и ацетата палладия (II) (0.027 г, 0.120 ммоль). Реакционную массу нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным №28О.1 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.4 г, выход 93%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СБСС): δ ррт 9.12 (з, 1Н), 8.34-8.32 (ά, I =8 Гц, 1Н), 8.31 (з, 1Н), 7.98-7.96 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.76(1, 1=4 Гц, 1Н), 7.62 (1, 1=4 Гц, 1Н), 2.23 (з, 1Н), 1.11 (1, 1=4 Гц, 2Н), 0.82 (1, 1=8 Гц, 2Н).
Стадия 2: Получение 4-циклопропшизохинолин-2-оксида
К раствору 4-циклопропилизохинолина (0.4 г, 2.364 ммоль) в Г)СМ (10 мл) добавляли т-СРВА (1.224 г, 7.09 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли Г)СМ и промывали водой и водным раствором бикарбоната натрия. Объединенный органический слой высушивали над безводным №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (0.35 г, выход 80%) в виде твердого вещества. Сырое соединение переносили далее без очистки.
Стадия 3: Получение 1-хлор-4-циклопропилизохинолина
Раствор 4-циклопропилизохинолин-2-оксида (0.3 г, 1.620 ммоль) в РОС13 (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.02 г, выход 5.76%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СБСС): δ ррт 8.37-8.35(ά, 1=8 Гц, 2Н), 8.08 (з, 1Н), 7.81 (1, 1=8 Гц, 1Н), 7.70(1, 1=4 Гц, 1Н), 2.18(т, 1Н), 1.11 (1, 1=4 Гц, 2Н), 0.80 (1, 1=8 Гц, 2Н);
МС: МС т/ζ 204.28 (М++1).
- 269 022624
Схема: Получение 1-хлор-7-фтор-4-метоксиизохинолина
Стадия 1: Получение (Е)-3-(4-фторфенил) акрилоил азида
К раствору (Е)-3-(4-фторфенил) акриловой кислоты (25 г, 150 ммоль) в бензоле (120 мл) добавляли триэтиламин (30.5 г, 301 ммоль) с последующим добавлением ОРРА (41.4 г, 150 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычно применяемой колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 ме1Н) с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (26 г, выход 90%).
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 7.73-7.69(й, 1=16 Гц, 1Н), 7.55-7.51 (т, 2Н), 7.11-7.07 (т, 2Н), 6.36-6.32 (Й, 1=16 Гц, 1Н).
Стадия 2: Получение 7-фторизохинолин-1(2Н)-она
К горячему (125°С) дифениловому простому эфиру (25 мл) добавляли (Е)-3-(4-фторфенил) акрилоил азид (5 г, 26.2 ммоль) порциями. Реакционную смесь нагревали при 250°С в течение 4 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (2.45 г, выход 57%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
2Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 7.96-7.93 (т, 1Н), 7.76-7.72 (т, 1Н), 7.56-7.51 (т, 1Н), 7.18-7.16 (т, 1Н), 6.72-6.70 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 164.1 (М++1).
Стадия 3: Получение 7-фтор-4-метоксиизохинолин-1(2Н)-она
К раствору 7-фторизохинолин-1(2Н)-она (11 г, 67.4 ммоль) в метаноле добавляли иодозобензолдиацетат (21.7 г, 67.4 ммоль) с последующим добавлением метансульфокислоты (7.78 г, 81 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, и остаток разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой с получением сырого соединения (11 г, выход 84%) в виде твердого вещества светлокрасного цвета.
2Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.06-8.04 (т, 1Н), 7.96-7.93 (т, 1Н), 7.62-7.54 (т, 2Н), 6.74 (з, 1Н), 3.89 (з, 3Н); МС: МС т/ζ 194.1 (М++1).
Стадия 4: Получение 1-хлор-7-фтор-4-метоксиизохинолина
Раствор 7-фтор-4-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (11 г, 56.9 ммоль) в РОС13 (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (2.9 г, выход 24%) в виде не совсем белого твердого вещества.
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 8.36-8.32 (т, 1Н), 7.93-7.90 (т, 1Н), 7.88 (з, 1Н), 7.70-7.65 (т, 1Н), 4.11 (з, 3Н);
МС: МС т/ζ 212.1 (М++1).
Схема: Получение 1,7-дифтор-4-метоксиизохинолина
С1 г
К раствору 1-хлор-7-фтор-4-метоксиизохинолина (3.7 г, 17.48 ммоль) в ОМСО добавляли фторид цезия (10.26 г, 69.9 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) гер- 270 022624 метично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Мъ8О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (1.7 г, выход 49%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, С1Н>1>): δ ррт 8.20-8.18 (т, 1Н), 7.69-7.66 (т, 1Н), 7.54-7.47 (т, 1Н), 7.46 (δ, 1Н), 4.04 (δ, 3Н);
19Р ЯМР: δ ррт 109.65 (1Р), -78.53 (1Р);
МС: МС т/ζ 196.1 (М++1).
Схема: Получение 1,7-дифтор-4-циклопропоксиизохинолина
Стадия 1: Получение 1-хлор-7-фтор-4-гидроксиизохинолина
К раствору 1-хлор-7-фтор-4-метоксиизохинолина (0.75 г, 3.54 ммоль) в 1)СМ (10 мл) добавляли ВВг3 (6.22 г, 24.81 ммоль) при 0°С по каплям. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Остаток охлаждали и гасили метанолом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (0.65 г, выход 93%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.36-8.33 (т, 1Н), 7.89-7.86 (ά, 1= 12 Гц, 1Н), 7.76 (δ, 1Н), 7.64 (ΐ, > 10 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 198.0 (М++1).
Стадия 2: Получение 1-хлор-7-фтор-4-циклопропоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-7-фторизохинолин-4-ола (1 г, 5.06 ммоль) в БМР (5 мл) добавляли С52СО3 (4.95 г, 15.18 ммоль) с последующим добавлением циклопропилбромида (1.2 мл, 15.18 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Мь8О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.24 г, выход 20%) в виде желтого твердого вещества.
Стадия 3: Получение 1,7-дифтор-4-циклопропоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-7-фтор-4-циклопропоксиизохинолина (0.24 г, 1.01 ммоль) в БМСО (2 мл) добавляли фторид цезия (0.38 г, 2.52 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным №ι28()4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.15 г, выход 67%) в виде белого твердого вещества.
Схема: Получение 1-фтор-4-этокси-7-фторизохинолина
Стадия 1: Получение 1-хлор-7-фтор-4-гидроксиизохинолина
Раствор 1-хлор-7-фтор-4-метоксиизохинолина (0.75 г, 3.54 ммоль) в 1)СМ (10 мл) добавляли ВВг3 (6.22 г, 24.81 ммоль) при 0°С по каплям. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Остаток охлаждали и гасили метанолом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (0.65 г, выход 93%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СШ >1>): δ ррт 8.36-8.33 (т, 1Н), 7.89-7.86 (ά, Д=12 Гц, 1Н), 7.76 (δ, 1Н), 7.64 (I, 1= 10 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 198.0 (М++1).
Стадия 2: Получение 1-хлор-7-фтор-4-этоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-7-фторизохинолин-4-ола (0.5 г, 2.53 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли К2СО3 (700 мг, 5.06 ммоль) с последующим добавлением этилиодида (475 мг, 3.04 ммоль) при комнатной
- 271 022624 температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным №23О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-хлор-7-фтор-4-этоксиизохинолина (400 мг, выход 70%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Стадия 3: Получение 1,7-дифтор-4-этоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-4-этоксиизохинолина (0.2 г, 0.88 ммоль) в ЭМСО (2 мл) добавляли фторид цезия (0.37 г, 2.21 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным №23О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (120 мг, выход 65%) в виде белого твердого вещества.
МС: МС т/ζ (М++1).
Схема: Получение 1-хлор-7-фтор-4-циклопропилметоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-7-фтор-4-гидроксиизохинолина (1.0 г, 5.06 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли К2СО3 (2 г, 15.18 ммоль) с последующим добавлением циклопропилметилбромида (1.36 г, 10.12 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным №23О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением 1-хлор-4-этоксиизохинолина (0.7 г, выход 55%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭСС): δ ррт 8.38-8.34 (ц, 1= 8 Гц, 1Н), 7.89-7.86 (ά, 1= 12 Гц, 1Н), 7.81 (δ, 1Н), 7.65 (ΐ, 1= 10 Гц, 1Н), 4.11-4.09 (ά, 1= 8 Гц, 2Н), 1.43-1.37 (т, 1Н), 0.72-0.67 (т, 2Н), 0.46-0.39 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 252.0 (М++1).
Получение 1,7-дифтор-4-циклопропилметоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-4-(циклопропилметокси)-7-фторизохинолина (0.7 г, 2.78 ммоль) в ЭМСО (5 мл) добавляли фторид цезия (1.0 г, 6.95 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным №23О4и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.43 г, выход 65%) в виде белого твердого вещества.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ ррт 8.35-8.33 (т, ’Н), 7.77-7.74 (ά, 1= ’2 Гц, 1Н) 7.73 (ΐ, 1= 8 Гц, 1Н), 7.52-7.51 (ά, 1= 4 Гц, ’Н), 4.10-4.08 (ά, 1= 8 Гц, 2Н), ’.42-’.40 (т, ’Н), 0.74-0.69 (т, 2Н), 0.49-0.46 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 237.0 (М++1).
Получение 1,7-дифтор-6-метоксиизохинолина
- 272 022624
Стадия 1: Получение (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил) акриловой кислоты
К раствору 4-фтор-3-метоксибензальдегида (30 г, 195 ммоль) в пиридине (134 мл) и пиперидина (4.12 мл) добавляли малоновую кислоту (30.4 г, 292 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подкисляли 1.5 н. раствором НС1. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (37 г, выход 97%) в виде белого твердого вещества. Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 12.37 (з, 1Н), 7.59-7.55 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 7.53 (з, 1Н), 7.26-7.22 (т, 2Н), 6.59-6.55 (ά, 1= 16 Гц, 1Н), 3.89 (з, 3Н);
МС: МС т/ζ 195.0 (М+-1).
Стадия 2: Получение (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил) акрилоил азида
К раствору (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил) акриловой кислоты (5 г, 25.5 ммоль) в бензоле (30 мл) добавляли триэтиламин (5.16 г, 51 ммоль) с последующим добавлением Г)РРА (7.01 г, 25.5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычно применяемой колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш) с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (4 г, выход 71%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ ррт 7.70-7.66 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 7.12-7.07 (т, 3Н), 6.35-6.31 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 3.92 (з, 3Н).
Стадия 3: Получение 7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она
К горячему (125°С) дифениловому простому эфиру (20 мл) добавляли (Е)-3-(4-фтор-3метоксифенил) акрилоил азид (4 г, 18.08 ммоль) порциями. Реакционную смесь нагревали при 250°С в течение 4 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (3.1 г, выход 89%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 194.1 (М++1).
Стадия 4: Получение 1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолина
Раствор 7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (3.1 г, 16.05 ммоль) в РОС13 (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (1.9 г, выход 55%) в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.22-8.20 (ά, 1= 8 Гц, 1Н), 7.97-7.94 (т, 1Н), 7.49-7.48 (т, 1Н), 7.18-7.16 (ά, 1=8 Гц, 1 Н), 4.04 (з, 3Н);
МС: МС т/ζ 211.7 (М++1).
Стадия 5: Получение 1,7-дифтор-6-метоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолина (1.5 г, 7.09 ммоль) в ЭМСО добавляли фторид цезия (2.15 г, 14.18 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Ыа28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (950 мг, выход 68%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.0-7.98 (т, 1Н), 7.77-7.74 (ά, 1= 12 Гц, 1Н), 7.42-7.40 (т, 1Н),
- 273 022624
7.21-7.19 (т, 1Н), 4.04 (δ, 3Н);
19Р ЯМР: δ ррт -129.05 (1 Р), -71.98 (1Р); МС: МС т/ζ 196.1 (М++1). Схема: Получение 1 -хлор-4-этокси-6-метоксиизохинолина
Стадия 1: Получение (Е)-3-(3-метоксифенил)акрилоил азида
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил)акриловой кислоты (15 г, 84 ммоль) в бензоле (100 мл) добавляли триэтиламин (11.73 мл, 84 ммоль) с последующим добавлением ΏΡΡΆ (23.17 г, 84 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычно применяемой колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш) с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (15 г, выход 88%).
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 7.75-7.70 (ά, 1= 20 Гц, 1Н), 7.36-6.97 (т, 4Н), 6.45-6.40 (ά, 1= 20 Гц, 1Н), 3.85 (δ, 3Н).
Стадия 2: Получение 6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил)акрилоилазида (2.0 г, 9.84 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли ацетат ртути (0.031 г, 0.098 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С и перемешивали в течение 5 мин при этой температуре и затем ее нагревали до 180°С в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (1.2 г, выход 69.6%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
‘Н ЯМР (400 МГц, ОМСО-66): δ ррт 11.03 (δ, 1Н), 8.08-8.06 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.14-7.03 (т, 3Н), 6.486.46 (ά, I =8 Гц, 1Н), 3.87 (δ, 3Н); МС: МС т/ζ 176.1 (М++1).
Стадия 3: Получение 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она
К раствору 6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (2.5 г, 14.27 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли ХВЗ (2.54 г, 14.27 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Осажденное твердое вещество фильтровали с получением сырого соединения (2 г, выход 55.2%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
‘Н ЯМР (400 МГц, ОМСО-66): δ ррт 11.41 (δ, 1Н), 8.17-8.15 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.53 (δ, 1Н), 7.19-7.11 (т, 2Н), 3.93 (δ, 3Н);
МС: МС т/ζ 256.06 (М++2).
Стадия 4: Получение 4-бром-1-хлор-6-метоксиизохинолина
Раствор 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (1.5 г, 5.90 ммоль) в РОС13 (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (1.1 г, выход 65%) в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, ОМСО-66): δ ррт 8.53(δ, 1Н), 8.27-8.24 (ά, 7 =12 Гц, 1Н), 7.56-7.53 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.41 (δ, 1Н), 4.02 (δ, 3Н); МС: МС т/ζ 273.99 (М++1).
Стадия 5: Получение 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ола
К раствору 4-бром-1-хлор-6-метоксиизохинолина (0.25 г, 0.917 ммоль) в ТНР (30 мл) добавляли нбутиллитий (1.147 мл, 1.835 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, добавляли триизопропилборат (0.426 мл, 1.835 ммоль) и перемешивали еще 30 мин. К смеси добавляли пероксид водорода (0.273 мл, 8.90 ммоль) (30% раствор 1.5 М) с последующим добавлением гидроксида натрия (0.917 мл, 0.917 ммоль). Полученную в результате смесь перемешивали в те- 274 022624 чение дополнительного 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до -40°С и добавляли раствор сульфита натрия в воде (1.156 г, 9.17 ммоль). Полученную в результате кашицу нейтрализовали 6 н. раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.13 г, выход 67.6%) в виде твердого вещества.
МС: МС т/ζ 210.06 (М++1).
Стадия 6: Получение 1-хлор-4-этокси-6-метоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ола (0.05 г, 0.239 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли карбонат калия (0.099 г, 0.716 ммоль) с последующим добавлением иодоэтана (0.039 мл, 0.477 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.015 г, выход 25.1%) в виде твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, ПМСО-Й6): δ ррт 8.14-8.12 (й, 1=8 Гц, 1Н), 7.90 (к, 1Н), 7.46-7.42 (т, 2Н), 4.344.27(ц, 1=8 Гц, 2Н), 3.95 (к, 3Н), 1.48(1, 1=10 Гц, 3Н).
Схема: Получение 1,4-дихлор-6-метоксиизохинолина
Стадия 1: Получение (Е)-3-(3-метоксифенил)акрилоил азида
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил)акриловой кислоты (15 г, 84 ммоль) в бензоле (100 мл) добавляли триэтиламин (11.73 мл, 84 ммоль) с последующим добавлением ОРРА (23.17 г, 84 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой с последующей экстракцией дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычно применяемой колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш) с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (15 г, выход 88%).
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 7.75-7.70 (й, 1=20 Гц, 1Н), 7.36-6.97 (т, 4Н), 6.45-6.40 (й, 1=20 Гц, 1Н), 3.85 (к, 3Н).
Стадия 2: Получение 6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил) акрилоилазида (2.0 г, 9.84 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли ацетат ртути (0.031 г, 0.098 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С и перемешивали в течение 5 мин при этой температуре, и затем ее нагревали до 180°С в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (1.2 г, выход 69.6%).
Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
‘Н ЯМР (400 МГц, ОМСО-й6): δ ррт 11.03 (к, 1Н), 8.08-8.06 (й, I =8 Гц, 1Н), 7.14-7.03 (т, 3Н), 6.486.46 (й, I =8 Гц, 1Н), 3.87 (к, 3Н);
МС: МС т/ζ 176.1 (М++1).
Стадия 3: Получение 4-хлор-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она
К раствору 6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (2.5 г, 14.27 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли \С8 (2.54 г, 14.27 ммоль) при 80°С в течение ночи. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, и осажденное твердое вещество фильтровали с получением сырого соединения (2 г, выход 55.2%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
- 275 022624 1Н ЯМР (400 МГц, ВМСО-άδ): δ ррт 11.41 (з, 1Н), 8.17-8.15 (ά, >8Гц, 1Н), 7.53 (з, 1Н), 7.19-7.11 (т, 2Н), 3.93 (з, 3Н);
МС: МС т/ζ 210.02 (М++1).
Стадия 4: Получение 1,4-дихлор-6-метоксиизохинолина
Раствор 4-хлор-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (1.5 г, 5.90 ммоль) в РОС13 (15 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (1.1 г, выход 65.0%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-^): δ ррт 8.53(з, 1Н), 8.27-8.24 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.56-7.53 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.41(з, 1Н), 4.02 (з, 3Н);
МС: МС т/ζ 230.03 (М++2).
Схема: Получение 4-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)морфолина и 4-(1-хлор-6метоксиизохинолин-4-ил)-2,6 - диметил морфолина
Стадия 1: Получение (Е)-3-(3-метоксифенил)акрилоил азида
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил)акриловой кислоты (15 г, 84 ммоль) в бензоле (100 мл) добавляли триэтиламин (11.73 мл, 84 ммоль) с последующим добавлением ΌΡΡΑ (23.17 г, 84 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычно применяемой колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш) с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (15 г, выход 88%).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ ррт 7.75-7.70 (ά, 1=20 Гц, 1Н), 7.36-6.97 (т, 4Н), 6.45-6.40 (ά, 1=20 Гц, 1Н), 3.85 (з, 3Н).
Стадия 2: Получение 6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил)акрилоил азида (2.0 г, 9.84 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (10 мл) добавляли ацетат ртути (0.031 г, 0.098 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°С и перемешивали в течение 5 мин при этой температуре, и затем ее нагревали до 180°С в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (1.2 г, выход 69.6%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-дв): δ ррт 11.03 (з, 1Н), 8.08-8.06 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.14-7.03 (т, 3Н), 6.486.46 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 3.87 (з, 3Н); МС: МС т/ζ 176.1 (М++1).
Стадия 3: Получение 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она
К раствору 6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (2.5 г, 14.27 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли ΝΒ8 (2.54 г, 14.27 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Осажденное твердое вещество фильтровали с получением сырого соединения (2 г, выход 55.2%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, БМСО^б): δ ррт 11.41 (з, 1Н), 8.17-8.15 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.53 (з, 1Н), 7.19-7.11 (т, 2Н), 3.93 (з, 3Н);
МС: МС т/ζ 256.06 (М++2).
- 276 022624
Стадия 4: Получение 6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-ола
К раствору 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (0.5 г, 1.968 ммоль) и морфолина (0.429 г, 4.92 ммоль) в этиленгликоле (2.5 мл) добавляли ΏΙΡΕΑ (1.031 мл, 5.90 ммоль). Реакционную смесь подвергали облучению в микроволновой печи при 145°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле, очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.29 г, выход 53.8%) в виде твердого вещества.
’Η ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 10.98 (з, 1Η), 8.11 (з, 1Η), 7.24-7.11 (т, 3Н), 3.88 (з, 3Н), 3.56-3.55 (т, 4Η), 2.52-2.51 (т, 4Η);
МС: МС т/ζ 261 (М++1).
Стадия 5: Получение 4-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)морфолина
Раствор 6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-ола (0.33 г, 1.268 ммоль) в РОС13 (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.065 г, выход 18%) в виде масла.
’Η ЯМР (400 МГц, ЭМСО^): δ ррт 8.18-8.16(ά, 1=8 Гц 1Η), 7.94 (з, 1Η), 7.45-7.40 (т, 2Н), 3.98 (з, 3Н), 3.88-3.86 (т, 4Н), 3.09-3.07(т, 4Н);
МС: МС т/ζ 279.1 (М++1).
Схема: Получение 4-(1-хлор-6-метокси изохинолин-4-ил)-2,6-диметилморфолина
Стадия 1: Получение 4-(2,6-диметилморфолино)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она К раствору 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (0.2 г, 0.787 ммоль) и (2З,6К)-2,6диметилморфолина (0.181 г, 1.574 ммоль) в этиленгликоле (2.5 мл) добавляли ΏΙΡΕΑ (0.412 мл, 2.361 ммоль). Реакционную смесь подвергали облучению в микроволновой печи при 145°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле, очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.11 г, выход 48.5%) в виде твердого вещества.
МС: МС т/ζ 289.18 (М++1).
Стадия 2: Получение 4-(1-хлор-6-метоксиизохинолин-4-ил)-2,6-диметилморфолина
Раствор 4-((2З,6К)-2,6-диметилморфолино)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (0.15 г, 0.520 ммоль) в
ΡΟС13 (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.085 г, выход 49%) в виде масла.
МС: МС т/ζ 307.17 (М++1).
Схема: Получение 1 -хлор-4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1 -ил)изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолина и 1-хлор-6-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)изохинолина
- 277 022624
Стадия 1: Получение трет-бутил 4-(1-гидрокси-6-метоксиизохинолин-4-ил)пиперазин-1карбоксилата
К раствору 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (0.5 г, 1.968 ммоль) и трет-бутил пиперазин-1карбоксилата (0.916 г, 4.92 ммоль) в этиленгликоле (5 мл) добавляли ΌΙΡΕΑ (1.0.31 мл, 5.90 ммоль) и нагревали до 145°С в течение ночи в герметично закрытой пробирке. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения (0.3 г, выход 29.4%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 260.20 (М++1).
Стадия 2: Получение 1-хлор-6-метокси-4-(пиперазин-1-ил)изохинолина
Раствор трет-бутил 4-(1-гидрокси-6-метоксиизохинолин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (0.3 г, 1.157 ммоль) в РОС13 (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.2 г, выход 37.3%) в виде смолистого соединение.
МС: МС т/ζ 278.56 (М++1).
Стадия 3: Получение 1-хлор-4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)-6-метоксиизохинолина К раствору 1-хлор-6-метокси-4-(пиперазин-1-ил)изохинолина (0.2 г, 0.720 ммоль) в Г)МР (5 мл) добавляли 2,2дифторэтил трифторметансульфонат (0.154 г, 0.720 ммоль) с последующим добавлением карбоната натрия (0.114 г, 1.080 ммоль). Реакционную массу перемешивали до завершения реакции. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.04 г, выход 15.93%) в виде полутвердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМСОД6): δ ррт 8.18-8.15(ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.93 (δ, 1Н), 7.45-7.42 (ά, I =12 Гц, 1Н), 7.37 (8, 1Н), 6.36-5.76 (ί£, 1Н), 3.97 (δ, 3Н), 3.10 (т, 4Н), 2.84 (т, 4Н);
19Р ЯМР: δ ррт -118.59 (1Р);
МС: МС т/ζ 342.19 (М++1).
Схема: Получение 1-хлор-6-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил) изохинолина:
Стадия 1: Получение 6-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил) изохинолин-1(2Н)-она К раствору 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (0.25 г, 0.984 ммоль) и 1-метилпиперазина (0.197 г, 1.968 ммоль) в этиленгликоле (2 мл) добавляли ΏΙΡΕΑ (0.516 мл, 2.95 ммоль). Реакционную смесь подвергали облучению в микроволновой печи при 140°С в течение 1 ч. Реакционную смесь адсорбировали на силикагеле, очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.16 г, выход 53.5%) в виде твердого вещества.
МС: МС т/ζ 274.18 (М++1).
- 278 022624
Стадия 2: Получение 1-хлор-6-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)изохинолина
Раствор 6-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)изохинолин-1(2Н)-она (0.16 г, 0.585 ммоль) в РОС13 (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом.
Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% МеОН в СНС13) с получением целевого соединения (0.05 г, выход 27.8%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМСО^6): δ ррт 8.18-8.15 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.92 (δ, 1Н), 7.45-7.42 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.36 (δ, 1Н), 3.97(δ, 3Н), 3.09 (т, 4Н), 2.52 (т, 4Н), 2.31 (δ, 3Н);
МС: МС т/ζ 292.15 (М++1).
Схема: Получение 3-(4-(трет-бутил)фенил)-1-хлор-6-метоксиизохинолина
С1
Стадия 1: Получение НТ-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида
4-Метокси-2-метилбензойную кислоту (3.0 г, 18.05 ммоль) добавляли в тионилхлорид (20 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч при 80°С. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении в атмосфере азота. Сырой материал медленно гасили диэтиламином (1.870 мл, 18.05 ммоль) в условиях охлаждения. Реакционную смесь растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (2.3 г, выход 54.7%) в виде масла.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМСО^6): δ ррт 7.06-7.04 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 6.79 (δ, 1Н), 6.78-6.76 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 3.75 (δ, 3Н), 3.43 (Ьг, δ, 2Н), 3.06-3.05 (т, 2Н),2.16(з, 3Н), 1.14 (ά, I =8 Гц, 3Н), 0.95 (ά, 1=8 Гц, 3Н).
Стадия 2: Получение 3-(4-(трет-бутил)фенил)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она
К перемешанному раствору Н^диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (1 г, 4.52 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли п-ВиМ (2.82 мл, 4.52 ммоль, в гексане) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч. Затем к нему добавляли 4-(трет-бутил)бензонитрил (0.72 г, 4.52 ммоль) при этой же температуре, оставляли нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение дополнительного 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь быстро охлаждали насыщенным раствором ΝΗ4Ο и экстрагировали Е1ОАс (2 х 100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.72 г, выход 46.7%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМСО^6): δ ррт 11.26 (δ, 1Н), 8.11-8.09 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.73-7.71 (ά, 1=8 Гц, 2Н), 7.52-7.50 (ά, 1=8 Гц, 2Н ), 7.06 (δ, 1Н), 7.05-7.03 (ά, 1=8 Гц, 1 Н), 6.82 (δ, 1Н), 3.89 (δ,3Η), 1.32 (δ, 9Н);
МС: МС т/ζ 308.2 (М++1).
Стадия 3: Получение 3-(4-(трет-бутил)фенил)-1-хлор-6-метоксиизохинолина
Раствор 3-(4-(трет-бутил)фенил)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (0.7 г, 2.277 ммоль) в РОС13 (7 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.21 г, выход 28.0%) в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМСО-ф,): δ ррт 8.34 (δ, 1Н), 8.18-8.16 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 8.08-8.06 (ά, 1=8 Гц, 2Н), 7.57-7.55 (ά, 1=8 Гц, 2Н ), 7.41 (δ, 1Н), 7.40-7.38 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 3.97 (δ,3Η), 1.34 (δ, 9Н);
МС: МС т/ζ 362.2 (М++1).
- 279 022624
Схема: Получение 1 -хлор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолина
Стадия 1: Получение И,И-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида
4-Метокси-2-метилбензойную кислоту (3.0 г, 18.05 ммоль) переносили в тионилхлорид (20 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч при 80°С. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении в атмосфере азота. Сырой материал медленно гасили диэтиламином (1.870 мл, 18.05 ммоль) в условиях охлаждения. Реакционную смесь растворяли в воде и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (2.3 г, выход 54.7%) в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО-Й6): δ ррт 7.06-7.04 (Й, 1=8 Гц, 1Н), 6.79 (з, 1Н), 6.78-6.76 (Й, 1=8 Гц, 1Н), 3.75 (з, 3Н), 3.43 (Ьг, з, 2Н), 3.06-3.05 (т, 2Н), 2.16 (з, 3Н), 1.14 (Й, I =8 Гц, 3 Н), 0.95 (Й, I =8 Гц, 3Н).
Стадия 2: Получение 3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она
К перемешанному раствору И,И-диэтил-4-метокси-2-метилбензамида (3.5 г, 15.82 ммоль) в ТНЕ (35 мл) добавляли п-ВиМ (2.82 мл, 4.52 ммоль, в гексане) при -78°С и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли 4-изопропокси-бензонитрил (2.55 г, 15.82 ммоль) при этой же температуре, оставляли нагреваться до комнатной температуры и продолжали перемешивание в течение дополнительного 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь быстро охлаждали насыщенным водным раствором ИН4С1 и экстрагировали ЕЮАс (2 х 100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, затем высушивали над Иа28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (3.5 г, выход 71.5%) в виде белого твердого вещества.
М ЯМР (400 МГц, ОМСО-Й6): δ ррт 11.21 (з, 1Н), 8.09-8.07 (Й, I =8 Гц, 1Н), 7.71-7.69 (Й, I =8 Гц, 2 Н), 7.14 (Й, I =8 Гц, 1Н), 7.03-7.01 (Й, I =8 Гц, 3 Н), 6.76 (з, 1Н), 4.71 (т, 1Н), 3.88 (з, 3Н), 1.30 (т, 6Н);
МС: МС т/ζ 310.7 (М++1).
Стадия 3: Получение 1-хлор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолина
Раствор 3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (3.5 г, 11.31 ммоль) в РОС13 (11 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (2.5 г, выход 67.4%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ ррт 8.06-8.04 (Й, 1=8 Гц, 1Н), 8.03-8.01 (Й, 1=8 Гц, 2 Н), 7.81 (з, 1Н), 7.22-7.20 (Й, I =8 Гц, 1Н), 7.00(з, 1Н), 6.99-6.97(й, 1=8 Гц, 1Н), 4.63 (т, 1Н), 3.96 (з,3Н), 1.38 (т, 6Н).
Схема: Получение 4-(1-хлор-7-фтор-6-метокси изохинолин-4-ил) морфолина
- 280 022624
Стадия 1: Получение (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил) акриловой кислоты
К раствору 4-фтор-3-метоксибензальдегида (30 г, 195 ммоль) в пиридине (134 мл) и пиперидина (4.12 мл) добавляли малоновую кислоту (30.4 г, 292 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток подкисляли 1.5 н. раствором НС1. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (37 г, выход 97%) в виде белого твердого вещества. Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 12.37 (δ, 1Н), 7.59-7.55 (ά, 7=16 Гц, 1Н), 7.53 (δ, 1Н), 7.26-7.22 (т, 2Н), 6.59-6.55 (й, .) = 16 Гц, 1Н), 3.89 (δ, 3Н);
МС: МС т/ζ 195.0 (М+-1).
Стадия 2: Получение (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил) акрилоил азида
К раствору (Е)-3-(4-фтор-3-метоксифенил)акриловой кислоты (25 г, 127 ммоль) в бензоле (250 мл) добавляли триэтиламин (35.5 мл, 255 ммоль) с последующим добавлением ЭРРА (35.1 г, 127 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычно применяемой колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш) с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (15 г, выход 88%).
‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 7.70-7.66 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 7.12-7.07 (т, 3Н), 6.35-6.31 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 3.92 (δ, 3Н).
Стадия 3: Получение 7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она
К горячему (125°С) дифениловому простому эфиру (20 мл) добавляли (Е)-3-(4-фтор-3метоксифенил)акрилоил азид (4 г, 18.08 ммоль) порциями. Реакционную смесь нагревали при 250°С в течение 4 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (3.1 г, выход 89%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 194.1 (М++1).
Стадия 4: Получение 4-бром-7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она
К раствору 7-фтор-6-метоксиизохинолин-1 (2Н)-она (1.5 г, 7.7 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли ΝΒ8 (1.382 г, 7.7 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и выпавшее в осадок твердое вещество фильтровали с получением сырого соединения (1.25 г, выход 59.2%). Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
‘Н ЯМР (400 МГц, 1)\1СО-с1..): δ ррт 11.59 (δ, 1Н), 7.93-7.91 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.56 (δ, 1Н), 7.29-7.27 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 4.03 (δ, 3Н);
МС: МС т/ζ 272.03 (М++2).
Стадия 5: Получение 7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1(2Н)-она
К раствору 4-бром-7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (0.5 г, 1.838 ммоль) и морфолина (0.4 г, 4.59 ммоль) в этиленгликоле (2.5 мл) добавляли Э1РЕЛ (1.031 мл, 5.90 ммоль). Реакционную смесь подвергали облучению в микроволновой печи при 145°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали 1 н. НС1, с последующим промыванием насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение (0.25 г, выход 31.8%) отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 279.22 (М++1).
Стадия 6: Получение 4-(1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолин-4-ил)морфолина
Раствор 7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1(2Н)-она (0.25 г, 0.898 ммоль) в РОС13 (5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (30% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.13 г, выход 46.8%) в виде твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, ОМСО-бб): δ ррт 7.98-7.95 (т, 2Н), 7.56-7.54 (ά, 1 =8 Гц, 1Н), 7.45-7.40 (т, 2Н), 4.08 (δ, 3Н), 3.89-3.86 (т, 4Н), 3.11-3.09 (т, 4Н);
МС: МС т/ζ 297.07 (М++1).
- 281 022624
Схема: Получение 4-(1,7-дифтор-6-метоксиизохинолин-4-ил)морфолина
К раствору 4-(1-хлор-7-фтор-6-метоксиизохинолин-4-ил)морфолина (0.12 г, 0.404 ммоль) в ЭМСО (2 мл) добавляли фторид цезия (0.245 г, 1.618 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.06 г, выход 51.9%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО^6): δ ррт 7.94-7.91 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.73 (з, 1Н), 7.56-7.53 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 4.07 (з, 3Н), 3.88-3.86 (т, 4Н), 3.08-3.06 (т, 4Н);
19Р ЯМР: δ ррт -130.03 (1Р), -76.45 (1Р);
МС: МС т/ζ 281.10 (М++1).
Схема: Получение 2-хлор-6-метокси-3-метилхиноксалина и 3-фторхлор-6-метокси-2метилхиноксалина
Стадия 1: Получение 6-метокси-3-метилхиноксалин-2 (1Н)-она и 7-метокси-3-метилхиноксалин-2 (1Н)-она
К раствору 4-метоксибензол-1,2-диамина (1 г, 7.24 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли этил 2оксопропаноат (0.84 г, 7.24 ммоль). Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом, и затем выпаривали досуха с получением сырого соединения. Сырое соединение промывали петролейным эфиром с получением продукта (1.20 г, 6.31 ммоль, выход 87%) в виде смеси региоизомеров (твердое вещество черного цвета). Это сырое соединение отбирали на следующую стадию без разделения изомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-ФО: δ ррт 12.20 (Ъг, з , 2Н), 7.61-7.59 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.22-7.20 (ά, 1=8 Гц, 2Н), 7.19 (з, 1Н), 7.14-7.12 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 6.88-6.86 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 6.74-6.72 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 3.81 (з,6Н), 2.50 (т, 3Н), 2.37 (т,3Н);
МС: МС т/ζ 191.10 (М++1).
Стадия 2: Получение 2-хлор-6-метокси-3-метилхиноксалина и 3-фторхлор-6-метокси-2метилхиноксалина
Раствор 6-метокси-3-метилхиноксалин-2 (1Н)-она и 7-метокси-3-метилхиноксалин-2 (1Н)-она (1.2 г, 6.31 ммоль) в РОС13 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением региоизомеров в виде смеси. Смесь региоизомеров разделяли путем очистки с помощью 8РС с получением 2-хлор-6-метокси-3-метилхиноксалина (0.51 г, выход 38.7%) и 3хлор-6-метокси-2-метилхиноксалина (требуемый изомер) (0.48 г, выход 36.5%) в виде не совсем белых твердых веществ. 2-Хлор-6-метокси-3-метилхиноксалин:
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО^6): δ ррт 7.92-7.90 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.49-7.44 (т, 2Н), 3.95 (з, 3Н), 3.31 (з,
3Н);
МС: МС т/ζ 209.14 (М++1).
3-Хлор-6-метокси-2-метилхиноксалин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-дв): δ ррт 7.97-7.95 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.51-49 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.40 (з, 1Н), 3.94 (з, 3Н), 2.72 (з, 3Н);
- 282 022624
МС: МС т/ζ 209.14 (М++1).
Схема: Получение 2-хлор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина и 3-хлор-6-метокси-2(трифторметил)хиноксалина
Стадия 1: Получение 6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2 (1Н)-она и 7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2 (1Н)-она
К раствору 4-метоксибензол-1,2-диамина (1 г, 7.24 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли этил 3,3,3трифтор-2-оксопропаноат (1.23 г, 7.24 ммоль). Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли этилацетатом. и затем выпаривали досуха с получением сырого соединения. Сырое соединение промывали петролейным эфиром с получением продукта (1.55 г, выход 88%) в виде смеси региоизомеров (твердое вещество черного цвета). Это сырое соединение отбирали на следующую стадию без разделения изомеров.
‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-б6): δ ррт 12.92 (Ьг, δ, 2Н), 7.84-7.81 (б, 1=12 Гц, 1Н), 7.44-7.33 (т, 4Н), 7.82 (δ, 1Н), 3.87 (δ, 6Н),
МС: МС т/ζ 245.15 (М++1).
Стадия 2: Получение 2-хлор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалина и 3-фторхлор-6-метокси-2(трифторметил)хиноксалина
Раствор 6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-(1Н)-она и 7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-(1Н)-она (0.90 г, 3.69 ммоль) в РОС13 (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением региоизомеров в виде смеси.
Смесь региоизомеров разделяли путем очистки с помощью 8РС с получением 2-хлор-6-метокси-3метилхиноксалина (0.51 г, выход 38.7%) и 3-хлор-6-метокси-2-метилхиноксалина (требуемый изомер) (0.48 г, выход 36.5%) в виде не совсем белых твердых веществ.
Смесь региоизомеров разделяли путем очистки с помощью 8РС с получением 2-хлор-6-метокси-3метилхиноксалина (требуемый изомер) (0.31 г, выход 32%) и 3-фторхлор-6-метокси-2-метилхиноксалина (0.15 г, выход 15.5%) в виде не совсем белых твердых веществ.
2-Хлор-6-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин:
‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-б6): δ ррт 8.10-8.07 (б, 1=12 Гц, 1Н), 7.75-7.44 (т, 2Н), 3.95 (δ, 3Н);
19Р ЯМР: δ ррт -65.36(1Р)
МС: МС т/ζ 263.10 (М++1).
3-Хлор-6-метокси-2-(трифторметил)хиноксалин:
‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-б6): δ ррт 8.11-8.08 (б, 1=12 Гц, 1Н), 7.78-7.75 (б, 1=12 Гц, 1Н), 7.68 (δ, 1Н), 4.00 (δ, 3Н);
19Р ЯМР: δ ррт -65.36(1Р)
МС: МС т/ζ 263.09 (М++1).
- 283 022624
Схема: Получение 1,5-дихлор-4-метоксиизохинолина
Стадия 1: Получение (Е)-3-(2-хлорфенил) акрилоил азида
К раствору (Е)-3-(2-хлорфенил) акриловой кислоты (13 г, 71.2 ммоль) в бензоле (100 мл) добавляли триэтиламин (14.4 г, 141 ммоль) с последующим добавлением ЭРРА (19.5 г, 71.2 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычно применяемой колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 ме1Н) с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы с получением целевого соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (14 г, 95%).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.19-8.15 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 7.63-7.61 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.44-7.42 (т, 1Н), 7.36-7.26 (т, 2Н), 6.44-6.40 (ά, 1=16 Гц, 1Н).
Стадия 2: Получение 5-хлоризохинолин-1(2Н)-она
К горячему (125°С) дифениловому простому эфиру (10 мл) добавляли (Е)-3-(2-хлорфенил) акрилоил азид (2 г, 9.63 ммоль) порциями. Реакционную смесь нагревали при 250°С в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (1.1 г, выход 63.6%) в виде желтого твердого вещества. Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ ррт 8.29-8.27 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.84-7.82 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.49 (1, 1=8 Гц, 1Н), 7.32-7.30 (ά, 1= 8 Гц, 1Н), 6.98-6.96 (ά, 1=8 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 180.7 (м++1).
Стадия 3: Получение 5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-(2Н)-она
К раствору 5-хлоризохинолин-1(2Н)-она (3.8 г, 21.2 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляли иодозобензолдиацетат (7.5 г, 23.4 ммоль) с последующим добавлением метансульфокислоты (2.45 г, 25.5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (3.9 г, выход 88%) в виде твердого вещества светло-красного цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.06-8.03 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.60-7.57 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.42 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.01-6.99 (Ьг δ, 1Н), 3.51 (δ, 3Н);
МС: МС т/ζ 209.1 (М++1).
Стадия 4: Получение 1,5-дихлор-4-метоксиизохинолина
Раствор 5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-(2Н)-она (6.4 г, 30.5 ммоль) в РОС13 (45 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (4 г, выход 57.4%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.28-8.25 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.87 (δ, 1Н), 7.79-7.76 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.58-7.54 (т, 1Н), 4.03 (δ, 3Н);
МС: МС т/ζ 228.0 (М++1).
Схема: Получение 1,5-дихлор-4-этоксиизохинолина
- 284 022624
Стадия 1: Получение ',5-дихлор-4-гидроксиизохинолина
К раствору 1,5-дихлор-4-метоксиизохинолина (1.2 г, 5.26 ммоль) в ЭСМ (15 мл) добавляли по каплям ВВг3 (9.23 г, 34.8 ммоль) при 0°С. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. Остаток охлаждали и гасили метанолом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (0.7 г, выход 62.2%) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.28-8.25 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.85-7.82 (т, 2Н), 7.68-7.64 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 214.0 (М++1).
Стадия 2: Получение ',5-дихлор-4-этоксиизохинолина
К раствору ',5-дихлоризохинолин-4-ола (0.5 г, 2.33 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавляли К2СО3 (0.96 г, 7.01 ммоль) с последующим добавлением этилиодида (0.72 г, 4.67 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой, и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Мь8О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением ',5-дихлор-4-этоксиизохинолина (0.3 г, выход 53%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ ррт 8.26-8.24 (ά, 1=8Гц, 1Н), 7.86 (δ, 1Н), 7.78-7.76 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.55 (ΐ, 1=8Гц, 1Н), 4.26-4.21 (т, 2Н), 1.57 (ΐ, 1=7 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 242.6 (М++1)
Схема: Получение ',5-дихлор-4-изопропоксиизохинолина
К раствору ',5-дихлоризохинолин-4-ола (0.5 г, 2.33 ммоль) в ЭВи (1.06 г, 7.01 ммоль) добавляли изопропилхлорид (0.27 г, 3.5 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 6 ч. Реакционную массу быстро охлаждали 1.5 н. раствором НС1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Ν28Ο4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.3 г, выход 50.1%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО): δ ррт 8.26-8.23 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 8.11 (δ, 1Н), 7.96-7.94 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.76 (ΐ, 1=8 Гц, 1Н), 4.93-4.90 (т, 1Н), 1.42-1.40 (ά, 1=8 Гц, 6Н);
МС: МС т/ζ 256.7 (М++1).
Схема: Получение ',5-дихлор-4-циклопропоксиизохинолина
К раствору ',5-дихлоризохинолин-4-ола (0.5 г, 2.33 ммоль) в ЭВи (1.7 мл, 11.68 ммоль) добавляли циклопропилбромид (0.93 мл, 11.68 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 120°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Мь8О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.01 г, выход 2.1%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.27-8.24 (т, 2Н), 7.76-7.74 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.54 (ΐ, 1=8 Гц, 1Н), 3.96-3.94 (т, 1Н), 0.95-0.90 (т, 4Н).
- 285 022624
Схема: Синтез 3-фтор-6-метоксиизохинолина
Стадия 1: Синтез 2,4-дихлор-3-фтор-6-метоксихинолина
2-Фтормалоновую кислоту (.67 г, 5.49 ммоль) соединяли с РОС13 (4.5 мл, 48.3 ммоль) и нагревали до 80°С до растворения всех твердых веществ. Как только твердые вещества растворялись, реакционную смесь охлаждали до 60°С; осторожно добавляли порциями 4-метоксианилин (0.676 г, 5.49 ммоль). После того, как добавление было завершено, реакционную смесь медленно нагревали с обратным холодильником при 100-105°С в течение 2 ч.
Летучие вещества удаляли под вакуумом, и полученный в результате остаток охлаждали до 0-10°С; в реакционную смесь осторожно добавляли лед, энергично перемешивали с получением твердого вещества. Медленно добавляли НН4ОН, пока рН не достигало значения 9.5, перемешивали полученную в результате суспензию желтого цвета на протяжении еще 10 мин. Фильтровали твердые вещества, промывали водой, высушивали твердые вещества желтого цвета с получением 2,4-дихлор-3-фтор-6метоксихинолина (0.95 г, 3.86 ммоль, выход 70.3%).
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 7.93 (ά, 1=9.1 Гц, ’Н), 7.40-7.34 (άά, 1=9.0 Гц, 1=2.9 Гц, ’Н), 7.267.25 (ά, 1=2.9 Гц 1 Н), 3.98 (δ, 3Н),
МС: МС т/ζ 247.0 (М++1).
Стадия 2: Синтез 3-фторфтор-6-метоксихинолина
К суспензии 2,4-дихлор-3-фтор-6-метоксихинолина (0.9 г, 3.66 ммоль) в аммиаке в метаноле (10 мл, 462 ммоль) осторожно добавляли кашицу никелевого катализатора Ренея (5 г, 3.66 ммоль) в метаноле (10 мл). Полученную в результате реакционную смесь гидрировали под давлением 150 р81 (фунт на квадратный дюйм), перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывали, промывали метанолом, выпаривали фильтрат при пониженном давлении с получением сырой массы, очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 10%-50% этилацетата в петролейном эфире с получением 3-фторфтор-6-метоксихинолина (0.27 г, выход 41%) в виде розового твердого вещества.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.65 (ά, 1=2.9 Гц, ’Н), 8.01-7.98 (ά, 1=9 Гц, ’Н) 7.67-7.64 (άά, 1=9 Гц, 1=2.9 Гц, ’Н), 7.33-7.30 (άά, 1=9.0 Гц, 1=2.9 Гц, ’Н), 7.03 (ά, 1=2.9 Гц, ’Н), 3.93 (δ, 3Н).
Синтез 4-хлор-2-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолина
Стадия 1: Получение 4-хлор-2-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-7-метоксиизохинолина
К раствору 2,4-дихлор-7-метоксиизохинолина (0.25 г, 1.1 ммоль), 3-фторфтор-4изопропоксифенилбороновой кислоты (0.21 г, 1.1 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и воды (1 мл) добавляли К2СО3 (0.3 г, 2.2 ммоль). Реакционную массу дегазировали в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной массе добавляли Ρά (РЬ3Р)4 (0.06 г, 0.05 ммоль) и снова дегазировали в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную массу выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным Ыа23О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.2 г, выход 54%) в виде белого твердого вещества.
’Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά): δ ррт 8.08 (ά, 1=9.26 Гц, ’Н) 7.93 (άά, 1=12.51, 2.25 Гц, ’Н) 7.80 (άΐ, 1=8.50, 1.00 Гц, ’Н) 7.74 (δ, ’Н) 7.45 (ά, 1=2.50 Гц, ’Н) 7.09 (ΐ, 1=8.50 Гц, ’Н), 3.99 (δ, 3Н), 3.95 (т, ’Н), 1.41 (ά, 1=6.25 Гц, 6Н).
Схема: Синтез 1-хлор-6-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил)изохинолина:
Стадия 1: Синтез (б-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил) изохинолин-1-ола
1Н-пиразол (0.201 г, 2.95 ммоль) переносили в герметично закрытый сосуд и нагревали до 80°С. К
- 286 022624 расплавленному соединению добавляли 4-бром-6-метоксиизохинолин-1-ол (0.25 г, 0.984 ммоль), повышали температуру нагрева до 150°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученное в результате твердое вещество (6-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил) изохинолин-1-ол (0.25 г, 0.114 ммоль) выход 11.59%) отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 242.10 (М++1).
Стадия 2: Синтез 1-хлор-6-метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил) изохинолина
6-Метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил) изохинолин-1(2Н)-он (0.25 г, 1.036 ммоль) переносили в оксихлорид фосфора (5 мл) и перемешивали в течение 1 ч при 100°С. Летучие вещества выпаривали, и сырой материал выливали на лед. Значение рН доводили до 9.0, экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире с получением 1-хлор-6метокси-4-(1Н-пиразол-1-ил) изохинолина (0.019 г, 0.062 ммоль, выход 6.00%) в виде твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-й6) δ ррт 8.77-8.84 (т, 2 Н) 8.74-8.84 (т, 1Н) 8.52-8.58 (т, 2Н) 8.52-8.57 (т, 1Н) 8.28-8.34 (т, 1Н) 8.27-8.34 (т, 2Н) 7.90-7.96 (т, 1Н) 7.77-7.83 (т, 1Н) 7.46-7.52 (т, 1Н) 7.32-7.38 (т, 1Н) 6.58-6.66 (т, 1Н) 3.96 (к, 3Н).
МС: МС т/ζ 260.10 (М++‘).
Синтез 1 -хлор-6-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1 -ил)изохинолина:
6-Метокси-4-(пиперазин-1-ил)изохинолин-1-ол (0.15 г, 0.578 ммоль) переносили в метансульфонилхлорид (0.090 мл, 1.157 ммоль), добавляли оксихлорид фосфора (5 мл) и перемешивали в течение 1 ч при 110°С. Летучие вещества выпаривали, и сырой материал выливали на лед. Значение рН этого раствора доводили до 9.0, экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой образец очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием 45% этилацетата в петролейном эфире с получением 1-хлор-6-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)изохинолина (0.041 г, 0.114 ммоль, выход 19.72%) в виде твердого вещества.
‘Н ЯМР (300 МГц, 1)МСО-й,,): δ ррт 8.18 (й, 1=9.16 Гц, 1Н) 7.98 (к, 1 Н) 7.42-7.50 (т, 1Н) 7.38 (к, 1Н), 3.99 (к, 3Н), 3.41 (Ьг. к., 4Н) 3.19 (Ьг. к., 4Н) 3.00 (к, 3Н).
МС: МС т/ζ 346.20 (М++1).
Синтез 1 -хлор-6-метокси-Ы,Ы-диметилизохинолин-4-амина
Стадия 1: Синтез 4-(диметиламин)-6-метоксиизохинолин-1-ола
Раствор 4-бром-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (1 г, 3.94 ммоль) в диметиламине (5 мл, 39.5 ммоль) нагревали до 105°С в течение 48 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (0.8 г, 4.58 ммоль, выход 85%).
МС: МС т/ζ 219.20 (М++1).
Стадия 2: Синтез 1-хлор-6-метокси-Ы,Ы-диметилизохинолин-4-амина
К 4-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-ону (0.5 г, 2.291 ммоль) добавляли РОС13 (3 мл, 32.2 ммоль) при комнатной температуре. Затем реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении; полученный в результате остаток суспендировали в 10% растворе бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали с получением сырого продукта. Сырой материал очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 20% этилацетата в петролейном эфире с получением 1-хлор-6-метокси-Ы,Ыдиметилизохинолин-4-амина (0.32 г, 1.352 ммоль, выход 59.0%).
‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-й): δ ррт 8.20 (й, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.88 (к, 1Н) 7.42 (й, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.28 (й, 1=2.51 Гц, 1Н) 3.99 (к, 3Н) 2.90 (к, 6Н)
МС: МС т/ζ 237.20 (М++1).
- 287 022624
Синтез 1,5-дихлор-4-(дифторметокси)изохинолина
К перемешанному раствору 1,5-дихлоризохинолин-4-ола (0.3 г, 1.402 ммоль) в 1)МР (10 мл) добавляли карбонат калия (0.291 г, 2.102 ммоль) с последующим добавлением этил бромдифторацетата (0.216 мл, 1.682 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре и перемешивали в течение 30 мин при этой же температуре. Затем температуру увеличивали до 120°С и нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в воду, экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, очищали с помощью хроматографии на силикагеле, применяя 5% этилацетата в петролейном эфире с получением чистого 1,5-дихлор-4-(дифторметокси)изохинолина (0.05 г, 0.182 ммоль, выход 12.97%) в виде бледножелтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, БМСО^): δ ррт 8.40-8.38 (ά, 1=8.0, 1Н), 8.37 (з, 1Н), 8.14-8.12 (ά, 1=8.0, 1Н), 7.90-7.88 (1, 1= 8.0, 1Н), 7.55-7.18 (1, 1Н)
МС: МС т/ζ 265.20 (М++1).
Синтез 1,7-дифтор-4,6-диметоксиизохинолина
Стадия 1: Получение 7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1(2Н)-она
К раствору 7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (6.3 г, 32.6 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляли иодозобензолдиацетат (10.5 г, 32.6 ммоль) с последующим добавлением метансульфокислоты (3.76 г, 39.1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, и остаток разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (6.6 г, выход 91%) в виде твердого вещества светло-красного цвета.
МС: МС т/ζ 224.0 (М++1).
Стадия 2: Получение 1-хлор-7-фтор-4,6-диметоксиизохинолина
Раствор 7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1(2Н)-она (7.6 г, 34.1 ммоль) в РОС13 (50 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (2 г, выход 24.3%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СБСЬ): δ ррт 7.88-7.85 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.75 (з, 1Н), 7.54-7.52 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 4.05 (з, 3Н);
МС: МС т/ζ 242.0 (М++1).
Стадия 3: Получение 1,7-дифтор-4,6-диметоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-7-фтор-4,6-диметоксиизохинолина (2 г, 8.28 ммоль) в БМСО (5 мл) добавляли фторид цезия (2.51 г, 16.55 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Ν28Θ4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (475 мг, выход 25.5%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ ррт 7.69-7.67 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.53-7.51 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.45-7.44 (т, 1Н), 4.05 (з, 3Н), 4.03 (з, 3Н);
19Р ЯМР: δ ррт -129.58 (1Р), -79.2 (1Р);
МС: МС т/ζ 226.0 (М++1).
- 288 022624
Схема: Получение 1-фтор-4,6-диметоксиизохинолина
Стадия 1: Получение (Е)-3-(3-метоксифенил) акрилоил азида
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил) акриловой кислоты (20 г, 112 ммоль) в бензоле (200 мл) добавляли триэтиламин (22.72 г, 224 ммоль) с последующим добавлением ΌΡΡΑ (30.9 г, 112 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при этой температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью обычно применяемой колоночной хроматографии (силикагель, 60-120 меш) с использованием 10% этилацетата в петролейном эфире в качестве подвижной фазы с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества (18 г, выход 79%).
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ ррт 7.73-7.69 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 7.33-7.29 (ΐ, 1= 8 Гц, 1Н), 7.26 (з, 1Н), 7.14-7.12 (ά, 1= 8 Гц, 1н), 7.05 (з, 1Н) 6.98-6.96 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 6.43-6.39 (ά, 1=16 Гц, 1Н), 3.86 (з, 3Н).
Стадия 2: Получение-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она
К раствору (Е)-3-(3-метоксифенил) акрилоил азида (7 г, 34.4 ммоль) в 1,2-дихлорбензоле (70 мл) добавляли ацетат ртути (0.11 г, 0.34 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 10 мин и температуру повышали до 180°С в течение 1 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и разбавляли петролейным эфиром.
Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (3.5 г, выход 58%) в виде желтого твердого вещества. Сырое соединение отбирали на следующую стадию без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, БМСО): δ ррт 8.09-8.06 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.14-7.11 (т, 2Н), 7.05-7.03 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 6.48-6.46 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 3.86 (з, 3Н);
МС: МС т/ζ 176.0 (М++1).
Стадия 3: Получение 4,6-диметоксиизохинолин-1(2Н)-она
К раствору 7-фтор-6-метоксиизохинолин-1(2Н)-она (7 г, 40.0 ммоль) в метаноле (70 мл) добавляли иодозобензолдиацетат (14.16 г, 40.0 ммоль) с последующим добавлением метансульфокислоты (11.52 г, 120 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали, и остаток разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (4 г, выход 48.8%) в виде твердого вещества светло-красного цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, БМСО): δ ррт 8.11-8.09 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.19 (з, 1Н), 7.13-7.11 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 6.72-6.71 (ά, 1= 12 Гц, 1Н), 3.89 (з, 3Н), 3.79 (з, 3Н);
МС: МС т/ζ 206.1 (М++1).
Стадия 4: Получение 1-хлор-4,6-диметоксиизохинолина
Раствор 4,6-диметоксиизохинолин-1(2Н)-она (4 г, 19.49 ммоль) в ΡОС13 (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (1.2 г, выход 27.5%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ ррт 8.16-8.13 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.74 (з, 1Н), 7.44-7.43 (ά, 1= 4 Гц, 1Н), 7.30-7.27 (ά, I = 12 Гц, 1Н), 7.26 (з, 1Н), 4.05 (з, 3Н), 3.97 (з, 3Н);
МС: МС т/ζ 224.2 (М++1).
Стадия 5: Получение 1-фтор-4,6-диметоксиизохинолина
К раствору 1-хлор-4,6-диметоксиизохинолина (1.5 г, 6.71 ммоль) в ПМСО (15 мл) добавляли фторид цезия (4 г, 26.8 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 145°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экст- 289 022624 рагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным \а28О.1 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (280 мг, выход 20.15%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 7.99-7.97 (ά, 1= 8 Гц, 1Н), 7.44-7.39 (т, 2Н), 7.27-7.11 (т, 1Н), 4.03 (з, 3Н), 3.97 (з, 3Н);
19Р ЯМР: δ ррт -79.32 (1Р);
МС: МС т/ζ 208.0 (М++1).
Схема: Получение 2,4-дихлор-5-метоксихинолина и 2,4-дихлор-7-метоксихинолина
Стадия 1: Получение 4-гидрокси-5-метоксихинолин-2(1Н)-она и 4-гидрокси-7-метоксихинолин-2 (1Н)-она
РОС13 (4.16 мл, 44.7 ммоль) добавляли к смеси 3-метоксианилина (5.0 г, 40.6 ммоль) и малоновой кислоты (4.22 г, 40.6 ммоль). Реакционную массу нагревали до 105°С в течение 1 ч. Реакционную массу разбавляли водой (20 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой. К твердому веществу добавляли 2 н. раствор \аО11 (30 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Оставшееся твердое вещество отфильтровывали, и к фильтрату добавляли этанол (5 мл), подкисляли до значения рН=2, применяя концентрированную НС1. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой. Твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением целевого региоизомера в соотношении 50:50 (3 г, выход 38.6%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО): δ ррт 11.27-11.07 (т, 3Н), 10.01 (з, 1Н), 7.68-7.65 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.41 (ΐ, 1=12 Гц, 1Н) 6.91-6.88 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 6.76-6.72 (т, 3Н), 5.62-5.60 (ά, 1=8 Гц, 2Н), 3.92 (з, 3Н), 3.72 (з, 3Н).
Стадия 2: Получение 2,4-дихлор-5-метоксихинолина и 2,4-дихлор-7-метоксихинолина
Раствор 4-гидрокси-5-метоксихинолин-2(1Н)-она и 4-гидрокси-7-метоксихинолин-2(1Н)-она (3 г, 15.70 ммоль) в РОС13 (3.66 мл, 39.2 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением смеси региоизомеров. Эту смесь региоизомеров отделяли путем очистки с помощью 8РС с получением 2,4-дихлор-5- метоксихинолина (0.7 г, выход 39%) и 2,4дихлор-7-метоксихинолина (целевой изомер) (1.3 г, выход 72.6%) в виде белого твердого вещества.
2.4- Дихлор-7-метоксихинолин:
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.07-8.04 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.35-7.34 (т, 2Н), 7.28-7.26 (т, 1Н), 3.94 (з, 3Н);
2.4- Дихлор-5-метоксихинолин:
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЬ): δ ррт 7.66-7.60 (т, 2Н), 7.40 (т, 1Н), 7.25 (з, 1Н), 6.95-6.93 (ά, 1= 8 Гц, 1Н), 3.97 (з, 3Н).
Схема 17: Получение 4-хлор-7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хинолина
К раствору 2,4-дихлор-7-метоксихинолина (0.1 г, 0.43 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли пирролидин (0.3 г, 0.43 ммоль) с последующим добавлением Э1РЕА (0.11 г, 0.87 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали при 140°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным
- 290 022624
ХгоЗО.) и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (50 мг, выход 43.4%) в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ): δ ррт 7.86-7.83 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.06 (δ, 1Н), 6.88-6.85 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 6.67 (δ, 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.58 (ΐ, 1=8 Гц, 4Н), 2.03 (ΐ, 1=6 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 263.1 (М++1).
Схема 18: Получение 4-(4-хлор-7-метоксихинолин-2-ил) морфолина
К раствору 2,4-дихлор-7-метоксихинолина (1 г, 4.38 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) добавляли морфолин (1.9 г, 4.38 ммоль) с последующим добавлением ΌΙΡΕΆ (1.7 г, 13.15 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу нагревали при 140°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным ХсьЗО.) и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.6 г, выход 49.1%) в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 7.89-7.86 (ά, I = 12 Гц, 1Н), 7.07 (δ, 1Н), 6.97-6.94 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 6.89 (δ, 1Н), 3.91 (δ, 3Н), 3.85-3.82 (т, 4Н), 3.69-3.66 (т, 4Н);
МС: МС т/ζ 279.1 (М++1).
Схема: Получение 1,7-дифтор-4-циклопропоксиизохинолина
Стадия 1: Получение 4-хлор-2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксиизохинолина
К раствору 2,4-дихлор-7-метоксиизохинолина (0.7 г, 3.07 ммоль), 4-изопропоксифенилбороновой кислоты (0.60 г, 3.38 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воды (10 мл) добавляли К2СО3 (0.84 г, 6.14 ммоль). Реакционную массу дегазировали в течение 20 мин. К вышеуказанной реакционной массе добавляли Ρά (РЬ3Р)4 (0.17 г, 0.15 ммоль), и снова дегазировали в течение 5 мин при комнатной температуре. Реакционный сосуд (трубка под давлением) герметично закрывали и нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную массу выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным Ха2ЗО4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле с получением целевого соединения (0.85 г, выход 84%) в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 8.25-8.22 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 8.13 (δ, 1Н), 8.07-8.05 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.48-7.47 ( ά, 1=4 Гц, 1Н), 7.34-7.32 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.07-7.05 (т, 2Н), 4.77-4.71 (т, 1Н), 4.15 (δ, 3Н), 1.321.31 (ά, 1=4 Гц, 6Н);
МС: МС т/ζ 328.20 (М++1).
Схема: Получение 4-хлор-7-метокси-2-(1Н-пиразол-1-ил)хинолина
Стадия 1: Получение 4-гидрокси-5-метоксихинолин-2(1Н)-она и 4-гидрокси-7-метоксихинолин-2 (1Н)-она
РОС13 (4.16 мл, 44.7 ммоль) добавляли к смеси 3-метоксианилина (5.0 г, 40.6 ммоль) и малоновой кислоты (4.22 г, 40.6 ммоль). Реакционную массу нагревали до 105°С в течение 1 ч. Реакционную массу разбавляли водой (20 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой. К твердому веществу добавляли 2 н. раствор ХаОН (30 мл) и перемешивали в течение 18 ч. Отфильтровывали оставшееся твердое вещество и к фильтрату добавляли этанол (5 мл), подкисляли до значения рН=2, применяя концентрированную НС1. Осажденное твердое вещество фильтровали и промывали водой. Твердое вещество высушивали при пониженном давлении с получением целевого региоизомера в соотношении 50:50 (3 г, выход 38.6%) в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, ОМСО): δ ррт 11.27-11.07 (т, 3Н), 10.01 (δ, 1Н), 7.68-7.65 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.41 (ΐ, 1=12 Гц, 1Н) 6.91-6.88 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 6.76-6.72 (т, 3Н), 5.62-5.60 (ά, 1=8 Гц, 2Н), 3.92 (δ, 3Н), 3.72 (δ,
- 291 022624
3Н).
Стадия 2: Получение 2,4-дихлор-5-метоксихинолина и 2,4-дихлор-7-метоксихинолина
Раствор 4-гидрокси-5-метоксихинолин-2(Ш)-она и 4-гидрокси-7-метоксихинолин-2(Ш)-она (3 г, 15.70 ммоль) в ΡΟС1з (3.66 т, 39.2 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением региоизомеров в виде смеси, отделяли путем очистки с помощью ЗРС с получением целевого соединения 2,4-дихлор-5-метоксихинолина (0.7 г, выход 39%) и
2,4-дихлор-7-метоксихинолина (целевой изомер) (1.3 г, выход 72.6%) в виде белого твердого вещества.
2.4- Дихлор-7-метоксихинолин:
’Η ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.07-8.04 (ά, ά = 12 Гц, 1Η), 7.35-7.34 (т, 2Н), 7.28-7.26 (т, 1Η), 3.94 (з, 3Н);
2.4- Дихлор-5-метоксихинолин:
’Η ЯМР (400 МГц, СЭСк): δ ррт 7.66-7.60 (т, 2Η), 7.40 (т, 1Η), 7.25 (з, 1Η), 6.95-6.93 (ά, 1=8 Гц, 1Η), 3.97 (з, 3Н).
Стадия 3: Получение 4-хлор-7-метокси-2-(Ш-пиразол-1-ил) хинолина
Твердый пиразол (3.2 г, 47.36 ммоль) нагревали до 80°С. Затем добавляли 2,4-дихлор-7метоксихинолин (3.6 г, 15.78 ммоль). Реакционную массу нагревали до 115°С в течение 3 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (2.3 г, выход 56%) в виде белого твердого вещества.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭС^): δ ррт 8.77 (ά, >2.8 Гц, 1Η), 8.18 (з, 1Η), 8.10 (ά, >9.2 Гц, 1Η), 7.79 (з, 1Η), 7.38 (ά, >2.8 Гц, 1Η), 7.23 (άά, 1=2.0, 8.8 Гц, 1Η), 6.53-6.52 (т, 1Η), 3.98 (з, 3Н);
МС: МС т/ζ 260.0 (М++1).
Схема: Получение 4-хлор-7-метоксихиназолина
Стадия 1: Получение 7-метоксихиназолин-4-ола
К раствору 2-амино-4-метокси бензойной кислоты (8.6 г, 51.4 ммоль) в 2-диметоксиэтане (100 мл) добавляли формамидин (10.71 г, 103 ммоль). Реакционную массу нагревали до 125°С в течение 18 ч. Реакционную массу разбавляли холодной водой. Осажденное твердое вещество фильтровали, промывали водой с получением сырого соединения (6.92 г, выход 74.8%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
’Н ЯМР (400 МГц, ОМСО): δ ррт 12.10 (Ьг, з, 1Η), 8.06 (з, 1Η), 8.03-8.01 (ά, >8 Гц, 1Η), 7.11-7.09 (т, 2Η), 3.89 (з, 3Н);
Стадия 2: Получение 4-хлор-7-метоксихиназолина
Раствор 4,6-диметоксиизохинолин-1(2Н)-она (1 г, 5.68 ммоль) в ΡΟС13 (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (0.87 г, выход 72.5%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
’Η ЯМР (400 МГц, ОМСО): δ ррт 8.52 (Ьг, з, 1Η), 8.07-8.05 (ά, >8 Гц, 1Η), 7.20-7.17 (т, 2Η), 3.91 (з,
3Н);
МС: МС т/ζ 195.0 (М++1).
Схема 22: Получение 2-хлор-6-метоксихиноксалина и 3-фторхлор-6-метоксихиноксалина
Получение 2-хлор-6-метоксихиноксалина и 2-хлор-7-метоксихиноксалина
- 292 022624
Стадия 1: Получение 6-метоксихиноксалин-2(1Н)-она и 7-метоксихиноксалин-2(1Н)-она К раствору 4-метоксибензол-1,2-диамина (5 г, 36.2 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли этил 2оксоацетат (4.06 г, 39.8 ммоль). Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом, и затем выпаривали досуха с получением сырого соединения. Сырое соединение промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (5.1 г, выход 80%) в виде смеси региоизомеров (твердое вещество черного цвета). Это сырое соединение отбирали на следующую стадию без разделения изомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-^): δ ррт 8.17 (δ, 1Н), 7.98 (δ, 1Н), 7.70-7.68 (ά, >8 Гц, 1Н), 7.31-7.30 (ά, >4 Гц, 1Н), 7.27-7.20 (т, 2Н), 6.93-6.90 (т, 1Н), 6.77-6.76 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 3.84 (δ, 3Н), 3.83 (δ, 3Н);
МС: МС т/ζ 177.0 (М++1).
Стадия 2: Получение 2-хлор-6-метоксихиноксалина и 3-фторхлор-6-метоксихиноксалина Раствор 6-метоксихиноксалин-2(1Н)-она и 7-метоксихиноксалин-2(1Н)-она (3 г, 18.28 ммоль) в
РОС13 (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением смеси региоизомеров (3.7 г). 2 г вышеуказанной смеси отделяли путем очистки с помощью 8РС с получением 2-хлор-7-метоксихиноксалина (0.7 г, выход 34.7%) и 2-хлор-7метоксихиноксалина (0.9 г, выход 44.6%) в виде не совсем белого твердого вещества.
2-Хлор-6-метоксихиноксалин:
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-^): δ ррт 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ ррт 8.71 (δ, 1Н), 7.91-7.89 (ά, >8 Гц, 1Н), 7.46-7.38 (т, 2Н), 3.97 (δ, 3Н);
МС: МС т/ζ 194.9 (М++1).
2-Хлор-7-метоксихиноксалин:
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.63 (δ, 1Н), 7.99-7.96 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.43-7.40 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 7.30 (δ, 1Н), 3.96 (δ, 3Н); МС: МС т/ζ 194.9 (М++1).
Схема: Получение 2-хлор-6-фторхиноксалина и 3-хлор-6-фторхиноксалина Синтез 2-хлор-6-фторхиноксалина и 2-хлор-7-фторхиноксалина
Стадия 1: Получение 6-фторхиноксалин-2 (1Н)-она и 7-фторхиноксалин-2 (1Н)-она К раствору 4-фторбензол-1,2-диамина (5 г, 39.6 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли этил 2оксоацетат (4.45 г, 43.6ммоль). Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли этилацетатом и затем выпаривали досуха с получением сырого соединения. Сырое соединение промывали петролейным эфиром с получением сырого соединения (4.6 г, выход 70%) в виде смеси региоизомеров (твердое вещество черного цвета). Это сырое соединение отбирали на следующую стадию без разделения изомеров.
МС: МС т/ζ 162.8 (М+-1).
Стадия 2: Получение 2-хлор-6-метоксихиноксалина и 3-фторхлор-6-метоксихиноксалина Раствор 6-фторхиноксалин-2 (1Н)-она и 7-фторхиноксалин-2 (1Н)-она (3 г, 18.28 ммоль) в РОС13 (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли холодной водой. Водный раствор ощелачивали твердым карбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфа- 293 022624 том натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20% этилацетата в петролейном эфире) с получением региоизомеров в виде смеси. Вышеуказанную смесь разделяли путем очистки с помощью 8ЕС с получением 2-хлор-6-фторхиноксалина (0.75 г, выход 44%) и 2-хлор-7-фторхиноксалина (0.65 г, выход 38%) в виде белого твердого вещества.
2-Хлор-6-фторхиноксалин:
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-Й6): δ ррт 8.75 (з, 1Н), 8.14-8.11 (Й, > 2 Гц, 1Н), 7.67-7.64 (Й, 1=12 Гц, 1Н), 7.59-7.54 (т, 1Н); 19Е ЯМР: δ ррт-107.15 (1Е).
2-Хлор-7-фторхиноксалин:
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-Й6): δ ррт 8.79 (з, 1Н), 8.05-8.02 (Й, > 12 Гц, 1Н), 7.77-7.74 (Й, 1=12 Гц, 1Н), 7.62-7.56 (т, 1Н); 19Е ЯМР: δ ррт-107.15 (1 ).
Схема: Получение 3-фторметокси-6-фторхиноксалина Синтез 7-фтор-2-метоксихиноксалина
ЫаОМе
Метанол, обр. хол-к
К раствору 2-хлор-7-фторхиноксалина (0.1 г, 0.54 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли метоксид натрия (0.29 г, 0.54 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную массу нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток разбавляли 1)СМ и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения 7-фтор-2-метоксихиноксалина (0.09 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 8.41 (з, 1Н), 8.01-7.98 (Й, 1=12 Гц, 1Н), 7.49-7.46 (Й, 1=12 Гц, 2Н), 7.34-7.3 (т, 1Н), 4.09-4 (з, 3Н);
19Е ЯМР: δ ррт -108.99 (1Е).
Схема 39: Получение 1-метилциклопропан-1-сульфонамида оч,о
Н2н'%
Стадия 1: Получение трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамата
К раствору циклопропансульфонамида (100 г, 82.6 ммоль) в 1)СМ (800 мл) добавляли триэтиламин (234 мл, 165 ммоль) с последующим добавлением ОМАР (10.28 г, 82.6 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. К этой реакционной смеси медленно добавляли Вос-ангидрид (247 мл, 107 ммоль) в ЭСМ (400 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали 1.5 н. раствором НС1 и 10% ИаНСО3 и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (143 г, 65.0%) в виде твердого вещества. Сырое соединение сразу же переносили на следующую стадию.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-Й6): δ ррт 11.08 (з, 1Н), 2.90 (т, 1Н), 1.48 (з, 9Н), 1.06 (т, 4Н).
Стадия 2: Получение трет-бутил (1-метилциклопропил) сульфонилкарбамата
Раствор трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамат (4.3 г, 20 ммоль) растворяли в сухом ТНЕ (100 мл) и охлаждали до -78°С. К этому раствору медленно добавляли п-Ви1 л (17.6 мл, 44 ммоль, 2.5 М в гексане). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 1.5 ч. Эту смесь затем охлаждали до -78°С и добавляли раствор п-ВиЬ1 (20 ммоль, 8 мл, 2.5 М в гексане), перемешивали в течение 1 ч и добавляли беспримесный раствор метилиодида (5.68 г, 40 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, быстро охлаждали насыщенным водным ИН4С1 (100 мл) при комнатной температуре. Раствор экстрагировали ЕЮАс (100 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором высушивали над Иа28О4, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением желтого масла, которое кристаллизовалось из гексана с получением продукта в виде слегка желтого твнрдого вещества (3.1 г, выход 81%).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМСО-Й6): δ ррт 10.97 (з, 1Н), 1.44 (з, 12Н), 1.35-1.33(т, 2Н), 0.93-0.91 (т, 2Н).
Стадия 3: Получение 1-метилциклопропан-1-сульфонамида
Раствор И-трет-бутил-(1-метил) циклопропил-сульфонамида (1.91 г, 10 ммоль) растворяли в 4М НС1 в диоксане (30 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением желтого масла, которое кристаллизовалось из смеси
- 294 022624
ЕЮАс/гексан (1:4, 40 мл) с выходом 1-метилциклопропилсульфонамида в виде белого твердого вещества (1.25 г, выход 96%).
‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 6.73 (δ, 2Н), 1.43 (δ, 3Н), 1.14-1.12 (т, 2Н), 0.75-0.73(т, 2Н).
Схема 40: Получение ‘-(фторметил) циклопропан-1-сульфонамида
Стадия 1: Получение трет-бутил 1 -(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамата
К раствору трет-бутил циклопропилсульфонилкарбамата (30 г, 136 ммоль) в 750 мл ТНР добавляли по каплям бутиллитий (1.6 М в гексане, 212 мл, 339 ммоль) на протяжении 30 мин при -78°С, и полученную в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Газообразный формальдегид получали из пара-формальдегида (путем нагревания при 180°С) и продували через вышеуказанную реакционную массу в течение 30 мин при -30°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакцию останавливали водным раствором хлорида аммония и разбавляли водой. Полученную в результате массу промывали этилацетатом и водный слой подкисляли до значения рН ~2 и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические вещества высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (27 г, выход 79%) в виде белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, БМСО-б6): δ ррт 10.90 (8Ь, 1Н), 4.95 (8Ь, 1Н), 3.75 (δ, 2Н), 1.42 (δ, 9Н), 1.27(т, 2Н), 1.08 (т, 2Н).
Стадия 2: Получение трет-бутил (1-(фторметил)циклопропил)сульфонилкарбамата
К раствору трет-бутил (1-гидроксиметил)циклопропил)сульфонилкарбамата (10 г, 39.98 ммоль) в ОСМ (150 мл) при -78°С добавляли БАЗТ (25.7 г, 159 ммоль) по каплям. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу быстро охлаждали 1 н. раствором №ОН (200 мл), разделяли слой БСМ. Слой ОСМ промывали раствором №ОН (400 мл), объединенный водный слой подкисляли 1.5 н. раствором НС1 (600 мл) и экстрагировали БСМ. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (9.8 г, выход 97%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 6.97 (Ьг, δ, 1Н), 4.74-4.62 (б, 1=48 Гц, 2Н), 1.83-1.80 (т, 2Н), 1.561.44 (т, 9Н), 1.20-1.11 (т, 2Н).
Стадия 3: Получение 1-(фторметил)циклопропан-1-сульфонамида
К раствору трет-бутил (1-(фторметил)циклопропил)сульфонилкарбамата (19.8 г, 38.7 ммоль) в ОСМ (100 мл) добавляли ТРА (30 мл, 387 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (6 г, выход 100%) в виде не совсем белого твердого вещества.
‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ ррт 4.78-4.66 (б, 1=48 Гц, 2Н), 2.61 (Ьг, δ, 1Н), 1.59-1.56 (т, 2Н), 1.131.10 (т, 2Н).
Схема 41: Получение 1-фторциклопропан-1-сульфонамида
-фторциклопропан-1 -сульфонамид
О. .О 'с' Л
Н21\Г
Стадия 1: Получение трет-бутил (1-фторциклопропил)сульфонилкарбамата
К раствору трет-бутил циклопропил сульфонил карбамата (25 г, 113 ммоль) в ТНР (750 мл) добавляли η-ΒιιΙ.ί (156 мл, 249 ммоль, 1.6 М в гексане) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и добавляли по каплям ΝΤδΐ (42.8 г, 136 ммоль) в ТНР (250 мл). Реакционную массу перемешивали при 0°С в течение 2 ч, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешива- 295 022624 ли в течение ночи. Реакционную массу разбавляли этилацетатом, быстро охлаждали насыщенным водным ΝΗΥ1 (700 мл) при комнатной температуре и разделяли слой этилацетата. Объединенный органический слой выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли простой эфир (500 мл), промывали 1М раствором N»11 (600 мл). Затем водный слой подкисляли до значения рН=2, применяя 1.5 н. раствор НС1 (700 мл), и экстрагировали ОСМ. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (5.7 г, выход 21%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 7.14 (з, Ъг, 1Н), 1.80-1.76 (т, 2Н), 1.56-1.49 (т, 11Н).
Стадия 2: Получение 1-фторциклопропан-1-сульфонамида
К раствору трет-бутил (1-фторциклопропил)сульфонилкарбамата (11.1 г, 46.4 ммоль) в ОСМ (110 мл) добавляли по каплям ТРА (52.9 г, 464 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (5.93 г, выход 92%) в виде светло-красного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМСО): δ ррт 7.51 (Ъг, з, 2Н), 1.52-1.45 (т, 2Н), 1.45-1.37 (т, 2Н).
Схема 42: Получение 1-хлорциклопропан-1-сульфонамида
-хлорциклопропан-1 -сульфонамид
Стадия 1: Получение трет-бутил (1-хлорциклопропил)сульфонилкарбамата
К раствору трет-бутил циклопропил сульфонил карбамата (2 г, 9.04 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли п-ВиЫ (12.7 мл, 20.34 ммоль, 1.6 М в гексане) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ч при -78°С и добавляли по каплям Ν-хлорсукцинамид (1.69 г, 12.65 ммоль) в ТНР (20 мл). Реакционную массу перемешивали при -78°С в течение 3 ч. Реакционную массу разбавляли ледяной водой, подкисляли до рН=4, применяя 1.5 н. раствор НС1 и экстрагировали ОСМ. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью хроматографии на силикагеле (60% этилацетата в петролейном эфире) с получением целевого соединения (1 г, выход 43.3%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 7.09 (Ъг,з, 1Н), 2.07-2.03 (т, 2Н), 1.53-1.49 (т, 11Н);
МС: МС т/ζ 254.05 (М+-1).
Стадия 2: Получение 1-хлорциклопропан-1-сульфонамида
К трет-бутил (1-хлорциклопропил) сульфонилкарбамату (3.2 г, 12.51 ммоль) добавляли НС1 в 1,4диоксане (40 мл, 4М раствор) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение
ч. Реакционную массу выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (1.8 г, выход 92%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМСО): δ ррт 7.43 (Ъг, з, 2Н), 1.62-1.58 (т, 2Н), 1.45-1.41 (т, 2Н).
Схема 43: Получение 1-(метоксимет1Н)циклопропан-1-сульфонамида 1 -(метоксиметил)циклопропан-1 -сульфонамид
Стадия 1: Получение трет-бутил (1-(метоксиметил)циклопропил)сульфонилкарбамата
Раствор трет-бутил циклопропил сульфонил карбамата (2 г, 9.04 ммоль) в ТНР (60 мл) добавляли пΒιιΐ,ί (12.77 мл, 20.43 ммоль, 1.6 М в гексане) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С, и добавляли по каплям хлорметил метиловый эфир (0.84 г, 10.48 ммоль). Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную массу разбавляли ледяной водой, подкисляли до значения рН=3, применяя 1.5 н. раствор НС1, и экстрагировали
- 296 022624
Г)СМ. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (2.2 г, выход 92%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 7.35 (Ьг,з, 1Н), 3.70 (δ, 2Н), 3.35 (δ, 3Н), 1.53-1.44 (т, 11Н), 1.061.03 (т, 2Н).
Стадия 2: Получение 1-(метоксиметил)циклопропан-1-сульфонамида
К трет-бутил (1-(метоксиметил)циклопропил)сульфонилкарбамату (2.2 г, 8.29 ммоль) добавляли НС1 в 1,4-диоксане (20 мл, 4 М раствор) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (1.2 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО): δ ррт 6.68 (Ьг, δ, 2Н), 3.62 (δ, 2Н), 3.27 (δ, 3Н), 1.22-1.09 (т, 2Н), 0.960.91 (т, 2Н).
Схема 44: Получение 1-(дифторметил)циклопропан-1-сульфонамида
Стадия 1 п-ВиЫ, -78оС ϋΜΡ ТНР
Стадия 3 диоксан НС1_
Стадия 2 ϋΑδΤ, ОСМ
Стадия 1: Получение трет-бутил (1-формилциклопропил)сульфонилкарбамата
Раствор трет-бутил циклопропил сульфонил карбамата (10 г, 45.2 ммоль) в ТНР (150 мл) добавляли п-ВиЬ1 (70.6 мл, 113 ммоль, 1.6 М в гексане) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и добавляли по каплям ЭМР (6.6 г, 90 ммоль). Реакционную массу перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную массу разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Затем водный слой подкисляли до значения рН=2, применяя 1.5 н. раствор НС1 и экстрагировали ЭСМ. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (10 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО): δ ррт 11.70(Ьг, δ, 1Н), 9.95 (δ, 1Н), 1.80-1.70 (т, 4Н), 1.42 (т, 9Н); МС:
МС т/ζ 248.08 (М+-1).
Стадия 2: Получение трет-бутил (1-(дифторметил)циклопропил)сульфонилкарбамата
К раствору трет-бутил (1-формилциклопропил)сульфонилкарбамата (1 г, 4.01 ммоль) в Г)СМ (10 мл) при -78°С добавляли ЭА8Т (1.94 г, 12.03 ммоль) по каплям. Реакционную массу перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную массу быстро охлаждали 1 н. раствором ЫаОН (20 мл), разделяли слой ЭСМ. Слой Г)СМ промывали раствором ЫаОН (40 мл), Объединенный водный слой подкисляли 1.5 н. раствором НС1 (60 мл) и экстрагировали ЭСМ. Объединенный органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (0.4 г, выход 36.8%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ ррт 7.25 (Ьг, δ, 1Н), 6.43 (ί, I = 56 Гц, 1Н), 1.77 (т, 2Н), 1.51 (т, 9Н), 1.42-1.41 (т, 2Н);
19Р ЯМР: δ ррт -120.81(2Р).
Стадия 3: Получение 1-(дифторметил)циклопропан-1-сульфонамида
К трет-бутил (1-(фторметил)циклопропил)сульфонилкарбамату (1.60 г, 5.90 ммоль) добавляли НС1 в 1,4-диоксане (10 мл, 4 М раствор) по каплям при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч. Реакционную массу выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (0.97 г, выход 96%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО): δ ррт 7.26 (Ьг, δ, 2Н), 6.49 (ί, I = 136 Гц, 1Н), 1.33-1.19 (т,4Н);
19Р ЯМР: δ ррт -118.52 (2Р).
Схема 45: Получение 1-этилциклопропан-1-сульфонамида
-этилциклопропан-1 -сульфонамид ОО
- 297 022624
Стадия 1: Получение трет-бутил (1-этилциклопропил)сульфонилкарбамата
К раствору трет-бутил циклопропил сульфонил карбамата (10 г, 63.6 ммоль) в ТНР (100 мл) добавляли п-ВиЬ1 (59.6 мл, 95 ммоль, 1.6 М в гексане) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и добавляли по каплям этилиодид (49.6 г, 318 ммоль). Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором ЫН4О и экстрагировали ЭСМ. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (4.8 г, выход 40.7%) в виде бледножелтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО): δ ррт 1.80-1.77 (т, 2Н), 1.49-1.36 (т, 12Н), 0.95 (1, 1=8 Гц, 3Н), 0.890.88 (т, 2Н).
Стадия 2: Получение 1-этил циклопропан-1-сульфонамида
К трет-бутил (1-этил циклопропил)сульфонилкарбамату (4.8 г, 19.25 ммоль) добавляли НС1 в 1,4диоксане (20 мл, 4 М раствор) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 3 ч. Реакционную массу выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (2.5 г, выход 87%) в виде коричневого полутвердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО): δ ррт 6.70 (Ьг, δ, 2Н), 1.85-1.81 (т, 2Н), 1.10-1.08 (т, 2Н), 0.95 (1, 1=8 Гц, 3Н), 0.89-0.87 (т, 2Н).
Схема 46: Получение 1-цианоциклопропан-1-сульфонамида
-цианоциклопропан-1 -сульфонамид θνΡ ΟΝ Η2Ν'5Ήθτ
Стадия 1
Стадия 1: Получение трет-бутил (1-цианоциклопропил)сульфонилкарбамата
К раствору трет-бутил циклопропил сульфонил карбамата (1 г, 4.52 ммоль) в ТНР (10 мл) добавляли п-ВиЬ1 (6.38 мл, 10.21 ммоль, 1.6 М в гексане) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и добавляли по каплям р-Т8СЫ (0.98 г, 5.42 ммоль). Реакционную массу оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором ЫН4С1 и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (0.5 г, выход 44.9%) в виде полутвердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО): δ ррт 1.89-1.76 (т, 2Н), 1.51-1.45 (т, 12Н).
Стадия 2: Получение 1-цианоциклопропан-1-сульфонамида
К трет-бутил (1-этилциклопропил)сульфонилкарбамату (0.5 г, 2.03 ммоль) добавляли НС1 в 1,4диоксане (5 мл, 4 М раствор) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали в течение 3 ч. Реакционную массу выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения (0.1 г, выход 33.7%) в виде не совсем белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ЭМСО): δ ррт 7.78 (Ьг, δ, 2Н), 1.79-1.76 (т, 2Н), 1.59-1.56 (т, 2Н).
Получение соединения 4001 трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,7)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат
К раствору трет-бутил (2К,6З,7К,13аЗ,14аК,16аЗ,7)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7этил-2-гидрокси-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата (300 мг, 0.49 ммоль) и 1,7-дифтор-4метоксиизохинолина (95.9 мг, 0.49 ммоль) в ЭМСО (5 мл) добавляли 1-ВиОК (274 мг, 2.45 ммоль, 1 М
- 298 022624 раствор в ТНР, 2.74 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу быстро охлаждали водным раствором лимонной кислоты и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным Ка23О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 138 мг (36%) целевого соединения в виде белого твердого вещества.
’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 0.84 (ά, 1=14.81 Гц, 3Н), 1.03 (δ, 4Н) 1.06-1.15 (т, 9Н), 1.19-1.36 (т, 3Н), 1.40-1.63 (т, 6Н), 1.78 (άά, 1=8.16, 5.65 Гц, 1Н), 1.90 - 2.05 (т, 2 Н), 2.37 - 2.48 (т, 2Н), 2.68-2.78 (т, 2Н), 2.91-2.96 (т, 1Н), 3.98-4.04 (т, 3Н), 4.11 (δ, 1Н), 4.62 (άά, 1=10.29, 7.03 Гц, 1Н), 4.77 (δ, 1Н), 5.06 (Ьг. δ., 1Н), 5.57 - 5.67 (т, 1Н), 5.85 (Ьг. δ., 1Н), 6.60 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н), 7.49-7.58 (т, 2Н), 7.73 (άά, 1=9.54, 2.51 Гц, 1Н), 8.17 (άά, 1=9.16, 5.40 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 787.4 (М++1).
Получение (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-6-амино-Х-(циклопропилсульфонил)-7-этил-2-(7-фтор4-метоксиизохинолин-1 -илокси)-9-метил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин- 14а-карбоксамид гидрохлорида
Раствор Соединения 4001 (100 мг, 0.10 ммоль) в 4 М НС1 в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (69 мг, выход 96%). Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 686.7 (М++1).
Получение соединения 4002.
1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил(211,63,7К,9К, 13а3,14аК, 16а3,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат
К раствору (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-6-амино-Х-(циклопропилсульфонил)-7-этил-2-(7-фтор4-метоксиизохинолин-1 -илокси)-9-метил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид гидрохлорида (95 мг, 0.13 ммоль) в ЭСМ (4 мл) добавляли ΌΙΡΕΆ (0.07 мл, 0.39 ммоль) с последующим добавлением пиридин-2-ил 2,2,2-трифтор-1,1-диметил-этилового эфира карбоновой кислоты (32.37 мг, 0.13 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным Ха23О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения 4002 (18.5 мг, выход 17%) в виде белого твердого вещества.
’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 0.80 - 0.90 (т, 3Н), 0.97 - 1.06 (т, 4Н), 1.09-1.18 (т, 10 Н), 1.22 1.39 (т, 3Н), 1.49 - 1.65 (т, 6Н), 1.78 (άά, 1=8.28, 5.52 Гц, 1Н), 1.97 (ά, 1=10.54 Гц, 2Н), 2.38 - 2.49 (т, 2Н), 2.66 - 2.79 (т, 2Н), 2.88 - 2.97 (т, 1Н), 3.98 - 4.07 (т, 5Н), 4.61 - 4.68 (т, 1Н), 4.77 (δ, 1 Н), 5.08 (Ьг. δ., 1Н), 5.63 (ΐά, 1=10.04, 5.77 Гц, 1Н), 5.85 (Ьг. δ., 1Н), 7.52 - 7.61 (т, 2 Н), 7.75 (άά, 1=9.54, 2.51 Гц, 1Н), 8.19 (άά, 1=9.16, 5.40 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 841.4 (М++1).
Получение соединения 4003. трет-бутил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо- 299 022624
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат
Соединение 4003 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4001.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 0.85 (ά, 1=15.06 Гц, 3Н), 1.02 (т, 7 Н), 1.06 - 1.19 (т, 7Н), 1.29 (ΐ, 1=9.16 Гц, 3Н), 1.42 - 1.63 (т, 6Н), 1.77 (άά, 1=8.28, 5.27 Гц, 1Н), 1.96 (δ, 3Н), 2.37 - 2.49 (т, 2Н), 2.66 2.78 (т, 2Н), 2.92 (Ьг. δ., 1Н), 4.01 (Ьг. δ., 5Н), 4.09 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н), 4.58 - 4.65 (т, 1Н), 4.75 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н), 5.15 (Ьг. δ., 1Н), 5.56 - 5.65 (т, 1Н), 5.90 (Ьг. δ., 1Н), 7.26 - 7.33 (т, 1Н), 7.40 (δ, 1Н), 7.78 (δ, 1Н), 7.92 - 7.93 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 786.4 (М++1).
Получение (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино-^(циклопропилсульфонил)-7-этил-2-(7-фтор6-метоксиизохинолин-1 -илокси)-9-метил-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид гидрохлорида
Раствор Соединения 4003 (100 мг, 0.10 ммоль) в 4 М НС1 в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (70.6 мг, выход 98%). Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 687.2 (М++1).
Получение соединения 4004.
1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил(2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат
Соединение 4004 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 0.83 (ΐ, 1=7.40 Гц, 3Н), 0.99 - 1.05 (т, 4Н), 1.08-1.17 (т, 6Н), 1.301.42 (т, 5Н), 1.52 - 1.64 (т, 5Н), 1.78 (άά, 1=8.41, 5.65 Гц, 1Н), 1.98 (ΐ, 1=10.67 Гц, 2Н), 2.43 (άάά, 1=13.74, 10.23, 3.89 Гц, 2Н), 2.68 - 2.79 (т, 2Н), 2.90 - 2.98 (т, 1Н), 3.98 - 4.08 (т, 5Н), 4.64 (άά, 1=10.04, 7.03 Гц, 1Н), 4.73 (ά, 1=10.54 Гц, 1Н), 5.04 (ΐ, 1=10.04 Гц, 1Н), 5.63 (ΐά, 1=10.23, 5.90 Гц, 1Н), 5.85 - 5.93 (т, 1Н), 7.31 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н), 7.40 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н), 7.77 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н), 7.93 - 7.98 (т, 1Н), 7.95 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 841.2 (М++1).
Получение соединения 4005. трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат
- 300 022624
Соединение 4005 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 0.79 - 0.92 (т, 4Н), 1.03 (т, 4 Н), 1.16 (з, 9Н) 1.28 - 1.37 (т, 2Н), 1.44 - 1.67 (т, 6Н), 1.78 (ά, 1=5.52 Гц, 1Н), 1.85 - 2.02 (т, 2Н), 2.43 (1, 1=10.16 Гц, 2Н), 2.68 - 2.79 (т, 2Н), 2.87 - 2.99 (т, 1Н), 3.94 (з, 3Н), 4.01 - 4.17 (т, 2Н), 4.51 - 4.63 (т, 1Н), 4.75 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н), 5.08 (Ьг. з., 1Н), 5.56 - 5.67 (т, 1Н), 5.89 (Ьг. з., 1Н), 7.09 (άά, 1=9.03, 2.26 Гц, 1Н), 7.19 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н), 7.26 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н), 7.93 (з, 1 Н), 8.10 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 768.4 (М++1).
Получение (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино^-(циклопропилсульфонил)-7-этил-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид гидрохлорида
Раствор Соединения 4005 (100 мг, 0.13 ммоль) в 4 М НС1 в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (89 мг, выход 97%). Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки. МС: МС т/ζ 669.1 (М++1).
Получение соединения 4006.
1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил(2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат
Соединение 4006 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 0.83 (ά, 1=15.06 Гц, 3Н), 0.94 - 1.18 (т, 11Н), 1.28 - 1.41 (т, 5Н),
1.43 - 1.64 (т, 7Н), 1.75 - 1.81 (т, 1Н), 1.92 - 2.05 (т, 2Н), 2.36 - 2.50 (т, 2Н), 2.66 - 2.78 (т, 2Н), 2.88 2.98 (т, 1Н), 3.95 (з, 3Н), 3.99 - 4.09 (т, 2Н), 4.65 (άά, 1=10.29, 7.03 Гц, 1Н), 4.72 - 4.80 (т, 1Н), 5.04 (1, 1=9.79 Гц, 1Н), 5.63 (1ά, 1=10.16, 6.02 Гц, 1Н), 5.88 (ά, 1=6.27 Гц, 1Н), 7.12 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н), 7.28 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н), 7.90 - 7.96 (т, 1Н), 8.09 (ά, 1=9.04 Гц, 1Н), 9.00 (з, 1Н);
МС: МС т/ζ 822.2 (М++1).
Получение соединения 4007. трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(4-метоксиизохинолин- 1 -илокси)-9-метил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат
- 301 022624
Соединение 4007 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 0.82 - 0.86 (т, 4Н), 1.01 - 1.12 (т, 7Н), 1.16 (к, 9Н), 1.27 - 1.34 (т, 7Н), 1.51-1.58 (т, 1Н), 1.60-1.95 (т, 2Н), 2.42-2.43 (т, 2Н), 2.71-2.75 (т, 2Н), 2.93 (т, 1Н), 4.02-4.04 (т, 4Н), 4.11 (т, 1Н), 4.61 - 4.62 (т, 1Н), 4.75 - 4.84 (т, 1Н), 5.04 (т, 1Н), 5.84 (т, 1Н), 6.58-6.61 (т, 1Н), 7.557.57 (т, 2Н), 7.72 (т, 1Н), 8.09 - 8.14 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 768.5 (М++1).
Получение (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-6-амино-Х-(циклопропилсульфонил)-7-этил-2-(4метоксиизохинолин-1 -илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид гидрохлорида
Раствор соединения 4007 (100 мг, 0.13 ммоль) в 4М НС1 в диоксане перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (70 мг, выход 99%). Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 668.6 (М++1).
Получение соединения 4008.
1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил(2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат
Соединение 4008 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 0.80 (й, 1=15.06 Гц, 3Н), 0.89 (к, 3Н), 0.97 - 1.16 (т, 8Н), 1.25 1.36 (т, 6Н), 1.41 - 1.61 (т, 7Н), 1.76 (йй, 1=8.28, 5.52 Гц, 1Н), 1.90 - 2.02 (т, 2Н), 2.41 (ййй, 1=13.87, 10.10, 3.89 Гц, 2Н), 2.66 - 2.77 (т, 2Н), 2.87 - 2.96 (т, 1Н), 3.93 - 4.04 (т, 5Н), 4.63 (йй, 1=10.16, 6.90 Гц, 1 Н), 4.96 - 5.07 (т, 1Н), 5.60 (1й, 1=9.98, 6.15 Гц, 1Н), 5.82 (Ьг. к., 1Н), 7.52 - 7.58 (т, 2Н), 7.72 (ййй, 1=8.28, 7.03, 1.25 Гц, 1Н), 8.12 (йй, 1=12.17, 8.41 Гц, 2Н);
19Р ЯМР: δ ррт -85.11 (3Р);
МС: МС т/ζ 822.52 (М++1).
Получение соединения 4009. трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат
- 302 022624
Соединение 4009 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
МС: МС т/ζ 783.3 (М++‘).
Получение соединения 4013.
Соединение 4013
Соединение 4013 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4013: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил(2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-(6-метокси4-(4-метилпиперазин-1 -ил)изохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 9.05 (δ, 1Н) 8.11 - 8.17 (т, 1Н) 7.79 (δ, 1Н) 7.41 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.35 (ά, 1=8.03 Гц, 1Н) 7.18 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 5.87 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ίά, 1=10.48, 5.40 Гц, 1Н) 5.00 (ί, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.61 - 4.75 (т, 2Н) 3.97 - 4.06 (т, 4Н) 3.78 - 3.84 (т, 1Н) 3.65 - 3.72 (т, 2Н) 3.45 - 3.57 (т, 4Н) 3.19 - 3.28 (т, 2Н) 3.06 (δ, 3Н) 2.68 - 2.76 (т, 2Н) 2.44 (άάά, 1=13.80, 10.04, 4.27 Гц, 2Н) 1.77 (άά, 1=8.28, 5.52 Гц, 1Н) 1.64 - 1.70 (т, 1Н) 1.57 (άά, 1=9.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.39 -1.53 (т, 6Н) 1.20 - 1.37 (т, 6Н) 0.96 - 1.05 (т, 9Н) 0.79 - 0.94 (т, 4Н);
МС: МС т/ζ 920.9 (М++1).
Схема:
Стадия 1: Получение (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино^-(1-фторциклопропилсульфонил)2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида гидрохлорида
Раствор трет-бутил ((2К,68,7К,9К, 13 а8,14аК, 16а8,2)-14а-((( 1 -фторциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата (30 мг, 0.039 ммоль) в 4 М НС1 в диоксане (5 мл, 4 М раствор) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (23 мг, выход 90%) в виде коричневого твердого вещества. Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
МС: МС т/ζ 772.8.0 (М -36).
Стадия 2: Получение соединения 4015.
К раствору (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино^-(1-фторциклопропилсульфонил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид гидрохлорида (23
- 303 022624 мг, 0.034 ммоль) в ЭСМ добавляли пивалоил хлорид (4 мг, 0.034 ммоль) с последующим добавлением Э1РЕА (15 мг, 0.12 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли ЭСМ и промывали водой. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением 10 мг (40%) соединения 4015 в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.97 (з, 1 Н) 8.05 (ά, >9.29 Гц, 1Н) 7.89 (ά, >5.77 Гц, 1Н) 7.25 (ά, >6.02 Гц, 1Н) 7.17 - 7.20 (т, 1Н) 7.07 (άά, >9.03, 2.26 Гц, 1Н) 5.86 - 5.90 (т, 1Н) 5.57 - 5.64 (т, 1Н) 4.98 (ΐ, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.53 - 4.63 (т, 2Н) 4.27 (άά, 1=10.67, 8.66 Гц, 1Н) 4.05 (άά, 1=11.54, 3.76 Гц, 1Н) 3.92 (з, 3Н) 2.73 (ΐ, 1=8.16 Гц, 2Н) 2.35 - 2.46 (т, 2Н) 1.94 - 2.06 (т, 2Н) 1.69 - 1.82 (т, 3Н) 1.44 - 1.66 (т, 6Н) 1.19- 1.38 (т, 3Н) 0.96- 1.02 (т, 11Н) 0.93 (ά, >6.53 Гц, 3Н) 0.80 - 0.88 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 756.0 (М++1).
Получение соединения 4016.
Соединение 4016 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4016: изопропил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 9.02 (з, 1Н) 8.12 (ά, >9.03 Гц, 1Н) 7.92 (ά, >6.02 Гц, 1Н) 7.29 (ά, >6.02 Гц, 1Н) 7.22 (ά, >2.26 Гц, 1Н) 7.12 (ά, >9.03 Гц, 1Н) 5.91 (Ьг. з., 1Н) 5.57 - 5.65 (т, 1 Н) 4.94 - 5.02 (т, 1Н) 4.70 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.62 (άά, >9.79, 7.03 Гц, 1Н)4.30 - 4.38 (т, 1Н) 4.05 (άά, 1=11.29, 3.51 Гц, 1Н) 3.90 - 3.96 (т, 4Н) 2.69 - 2.79 (т, 2Н) 2.33 - 2.49 (т, 2Н) 1.99 (Ьг. з., 1Н) 1.89 (ά, >5.52 Гц, 1Н) 1.72 1.83 (т, 3Н) 1.56 - 1.70 (т, 2Н) 1.45 - 1.54 (т, 4Н) 1.20 - 1.33 (т, 2Н) 1.08 (ά, >6.27 Гц, 3Н) 1.00 (άά, 1=11.29, 6.53 Гц, 6Н) 0.92 (ά, >6.27 Гц, 3Н) 0.81 - 0.88 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 758.9 (М++1).
Получение соединения 4017.
Соединение 4017 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4017: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(5-хлор-4изопропоксиизохинолин- 1 -илокси)- 1 4а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.17 (άά, >8.28, 1.00 Гц, 1Н) 7.72 - 7.77 (т, 2Н) 7.45 (ΐ, 1=7.91 Гц, 1Н) 5.83 (Ьг. з., 1Н) 5.59 - 5.66 (т, 1Н) 5.04 (ΐ, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.77 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 4.64 - 4.70 (т, 2Н) 3.98 (άά, 1=11.54, 3.26 Гц, 1Н) 3.76 - 3.82 (т, 1Н) 2.90 - 2.97 (т, 1Н) 2.68 - 2.78 (т, 2Н) 2.43 (άάά, 1=13.87, 10.23, 4.02 Гц, 2Н) 2.00 (Ьг. з., 1Н) 1.75 -1.90 (т, 3Н) 1.59 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.50 (ά, 1=7.03 Гц, 2Н)
1.44 (άά, 1=6.02, 2.76 Гц, 7Н) 1.31 - 1.36 (т, 4Н) 1.21 - 1.28 (т, 1Н) 1.05- 1.19 (т, 3Н) 1.02 (ά, 1=7.03 Гц, 3Н) 0.98 (ά, 1=621 Гц, 3Н) 0.92 (з, 3 Н) 0.78 - 0.86 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 870.8 (М++1).
- 304 022624
Получение соединения 4018.
Соединение 4018 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4018: изобутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 9.02 (з, 1 Н) 8.10 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.92 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.28 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.21 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.11 (άά, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 5.91 (Ьг. з., 1Н) 5.61 (ΐά, 1=10.16, 6.02 Гц, 1Н) 5.00 (ΐ, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.59 - 4.72 (т, 2Н) 4.04 (άά, 1=11.42, 3.39 Гц, 1Н) 3.88 - 3.96 (т, 4Н) 3.43 3.49 (т, 1Н) 2.71 - 2.79 (т, 2Н) 2.36 - 2.48 (т, 2Н) 1.91 (ά, 1=5.77 Гц, 3Н) 1.72 - 1.81 (т, 3Н) 1.58 - 1.68 (т, 3Н) 1.46 - 1.55 (т, 3Н) 1.21 - 1.31 (т, 2Н) 1.00 (άά, 1=10.79, 6.78 Гц, 6Н) 0.81 - 0.88 (т, 1Н) 0.78 (άά, 1=6.78, 1.76 Гц, 6Н);
МС: МС т/ζ 772.4 (М++1).
Получение соединения 4019.
Соединение 4019 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4019: циклопентил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 9.02 (з, 1Н) 8.12 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.92 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.29 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.22 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.13 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 5.91 (Ьг. з., 1Н) 5.61 (ΐά, 1=10.04, 6.02 Гц, 1Н) 4.99 (ΐ, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.60 - 4.73 (т, 2Н) 4.50 (Ьг. з., 1Н) 4.04 (άά, 1=11.54, 3.26 Гц, 1Н) 3.89 - 3.97 (т, 4Н) 2.71 - 2.79 (т, 2Н) 2.33 - 2.48 (т, 2Н) 1.84 - 2.05 (т, 2Н) 1.72 - 1.81 (т, 3Н) 1.57 - 1.70 (т, 4Н) 1.40 - 1.55 (т, 9Н) 1.20 - 1.34 (т, 3Н) 0.99 (άά, 1=14.18, 6.65 Гц, 6Н) 0.79 - 0.87 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 784.4 (М++1).
Получение соединения 4020.
Соединение 4020
Соединение 4020 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4020: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 9.01 (з, 1Н) 8.09 (з, 1Н) 7.89 - 7.93 (т, 1Н) 7.28 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.21 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.08 (άά, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 5.89 (Ьг. з., 1Н) 5.61 (ΐά, 1=9.85, 6.15 Гц, 1Н) 4.96 - 5.03
- 305 022624 (т, 1Η) 4.77 (з, 1Η) 4.63 (άά, 1=10.04, 7.28 Гц, 1Η) 4.52 (άΐ, 1=13.43, 6.84 Гц, 1Η) 4.02 (άά, 1=11.42, 3.39 Гц, 1Η) 3.92 - 3.96 (т, 3Η) 3.85 - 3.90 (т, 1Η) 2.69 - 2.79 (т, 2Η) 2.33 - 2.48 (т, 2Η) 1.89 - 2.05 (т, 2Η) 1.70 1.83 (т, 3Η) 1.57 -1.69 (т, 2Η) 1.41 - 1.56 (т, 4Η) 1.30 - 1.37 (т, 2Η) 1.18 - 1.27 (т, 4Η) 1.01 (άά, 1=8.28, 6.78 Гц, 6Η) 0.81 - 0.88 (т, 1Η);
МС: МС т/ζ 810.2 (М+-1).
Получение соединения 4022.
Соединение 4022
Соединение 4022 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4022: неопентил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 9.05 (з, 1Н) 8.12 (ά, 1=9.29 Гц, 1Η) 7.93 (ά, 1=6.02 Гц, 1Η) 7.30 (ά, 1=6.02 Гц, 1Η) 7.23 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.12 (άά, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 5.91 (Ьг. з., 1 Н) 5.58 - 5.66 (т, 1Н) 5.01 (ΐ, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.74 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.63 (άά, 1=10.29, 7.28 Гц, 1Н) 4.04 (άά, 1=11.67, 3.64 Гц, 1Н) 3.95 (з, 3Н) 3.93 (з, 1Н) 3.21 (ά, 1=10.29 Гц, 1Н) 2.72 - 2.79 (т, 2Н) 2.39 - 2.47 (т, 1Н) 1.88 - 2.04 (т, 2Н) 1.74 1.81 (т, 3Н) 1.60 - 1.69 (т, 3Н) 1.48 - 1.55 (т, 3Н) 1.26 (Ьг. з., 2Н) 1.01 (ά, 1=3.26 Гц, 6Н) 0.85 (з, 1Н) 0.79 (з, 9Н) 0.70 (Ьг. з., 1Н);
МС: МС т/ζ 786.2 (М++1).
Получение соединения 4024.
Соединение 4024 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 2024: трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-хлор-6-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.12 (з, 1Н) 7.96 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.35 (з, 1Η) 7.29 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 6.60 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н) 5.92 (Ьг. з., 1Н) 5.55 - 5.61 (т, 1Н) 4.68 (з, 2Н) 4.02 - 4.06 (т, 4Н) 3.83 (ά, 1=10.29 Гц, 1Н) 2.69 - 2.75 (т, 1Н) 2.35 - 2.51 (т, 2Н) 2.01 (з, 2Н) 1.79 - 1.89 (т, 2Н) 1.73 - 1.76 (т, 1Н) 1.60 (άά, 1=9.66, 5.40 Гц, 2Н) 1.40 - 1.52 (т, 3Н) 1.23 - 1.32 (т, 2Н) 1.15 (Ьг. з., 1Н) 1.08 (з, 9Н) 1.00 (άά, 1=14.05, 6.78 Гц, 6Н) 0.81 (ΐ, 1=12.17 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 804.2 (М+-1).
Получение соединения 4025.
Соединение 4025
Соединение 4025 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и сле- 306 022624 дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 2025: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,Я)-2-(5-хлор-4этоксиизохинолин-1 -илокси)- 14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.18 (άά, 1=8.41, 1.13 Гц, 1Н) 7.78 (άά, 1=7.65, 1.13 Гц, 1Н) 7.71 (δ, 1 Н) 7.47 (ΐ, 1=8.03 Гц, 1Н) 5.83 (Ьг. δ., 1Н) 5.59 - 5.66 (т, 1Н) 5.06 (ΐ, 1=9.41 Гц, 1н) 4.78 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 4.65 (άά, 1=10.54, 7.03 Гц, 1Н) 4.18 (ц, 1=6.86 Гц, 2Н) 3.98 (άά, 1=11.42, 3.14 Гц, 1Н) 3.72 - 3.81 (т, 2 Н) 3.26 (ά, 1=7.28 Гц, 1Н) 2.91 - 2.98 (т, 1Н) 2.68 - 2.78 (т, 2Н) 2.40 - 2.47 (т, 2Н) 1.91 - 2.02 (т, 1Н) 1.76 1.88 (т, 3Н) 1.60 (ά, 1=4.02 Гц, 1Н) 1.51 - 1.55 (т, 3Н) 1.44 - 1.50 (т, 1н) 1.40 (ά, 1=5.52 Гц, 3Н) 1.35 (δ, 2Н) 1.24 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 1.14 - 1.18 (т, 1Н) 0.98 - 1.04 (т, 6Н) 0.94 (δ, 3Н) 0.83 (ΐ, 1=11.92 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 855.4 (М+-1).
Получение соединения 4026.
Соединение 4026 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4026: трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,Я)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.05 - 8.13 (т, 3Н) 7.68 (δ, 1 Н) 7.23 (δ, 1Н) 7.02 (ά, 1=8.78 Гц, 3Н) 6.08 (Ьг. δ., 1Н) 5.59 - 5.66 (т, 1Н) 5.05 (ΐ, 1=10.16 Гц, 1Н) 4.55 - 4.74 (т, 3Н) 4.15 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н) 3.95 (δ, 3 Н) 2.94 (Ьг. δ., 1Н) 2.72 - 2.85 (т, 2Н) 2.41 - 2.54 (т, 2Н) 2.00 (Ьг. δ., 1Н) 1.76 - 1.92 (т, 4Н) 1.60 (ά, 1=9.54 Гц, 1Н) 1.44 - 1.55 (т, 3Н) 1.37 (δ, 4Н) 1.31 (Ьг. δ., 3Н) 1.23 (δ, 6Н) 1.08 - 1.17 (т, 2Н) 1.02 (άά, 1=16.19, 6.40 Гц, 9Н) 0.83 - 0.93 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 886.9 (М+-‘).
Получение соединения 4027
Соединение 4027 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4027: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,Я)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.05 - 8.13 (т, 3Н) 7.69 (δ, 1Н) 7.22 - 7.32 (т, 1Н) 6.99 -7.06 (т, 3Н) 6.07 (Ьг. δ., 1Н) 5.64 (ΐά, 1=10.04, 5.52 Гц, 1Н) 5.03 - 5.09 (т, 1Н) 4.78 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.64 - 4.74 (т, 2Н) 4.12(άά, 1=11.54, 3.51 Гц, 1Н) 3.96 (δ, 3Н) 3.87 - 3.92 (т, 1Н) 2.91 - 2.98 (т, 1Н) 2.70 - 2.84 (т, 2н) 2.38-2.53 (т, 2Н) 1.77 - 2.03 (т, 4Н) 1.58 - 1.62 (т, 1Н) 1.45 - 1.55 (т, 2Н) 1.41 - 1.43 (т, 3Н) 1.37 (δ, 4Н) 1.30 - 1.35 (т, 2Н) 1.26 (άά, 1=8.91, 4.64 Гц, 1Н) 1.13 (δ, 3Н) 1.04 (ά, 1=7.03 Гц, 3Н) 1.00 (δ, 6Н) 0.83 - 0.89 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 940.2 (М+-1).
Получение соединения 4028.
- 307 022624
Соединение 4028 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4028: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-хлор-6метоксиизохинолин-1 -илокси)-14а-( 1 -фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ί( ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.12-8.18 (т, 1Н) 8.02 - 8.06 (т, 1Н) 7.40 - 7.43 (т, 1Н) 7.20 - 7.24 (т, 1Н) 5.83 - 5.87 (т, 1Н) 5.56 - 5.63 (т, 1Н) 4.72 - 4.78 (т, 1Н) 4.62 - 4.67 (т, 1Н) 4.00 (δ, 4Н) 3.78 - 3.83 (т, 1Н) 2.71 - 2.77 (т, 1Н) 2.35 - 2.49 (т, 2Н) 1.94 - 2.02 (т, 1Н) 1.71 - 1.89 (т, 4Н) 1.56 - 1.67 (т, 3Н) 1.40 - 1.51 (т, 4Н) 1.33 - 1.36 (т, 3Н) 1.30 - 1.32 (т, 1Н) 1.20 - 1.27 (т, 1Н) 1.06 - 1.16 (т, 1Н) 0.95 - 1.03 (т, 6Н) 0.89 - 0.92 (т, 1Н) 0.78 - 0.86 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 858.2 (М+-1).
Получение соединения 4029.
К раствору (2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-6-амино-Л-( 1 -фторциклопропилсульфонил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида гидрохлорида (30 мг, 0.044 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли 2-фторбензойную кислоту (6.2 мг, 0.044 ммоль) с последующим добавлением НАТО (15 мг, 0.05 ммоль) и ΏΙΡΕΑ (13 мг, 0.1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли водой, экстрагировали ЭСМ и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенный органический слой высушивали над безводным №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения (14 мг, выход 40%) в виде белого твердого вещества.
Ί( ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.05 (δ, 1Н) 8.21 - 8.28 (т, 1Н) 8.09 (ά, 1=9.04 Гц, 1Н) 7.93 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.46 - 7.54 (т, 1Н) 7.11 - 7.29 (т, 4Н) 7.01 - 7.07 (т, 1Н) 5.91 - 5.97 (т, 1Н) 5.63 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 4.99 - 5.06 (т, 1Н) 4.80 (ά, 1=12.55 Гц, 1Н) 4.64 (άά, 1=9.91, 6.90 Гц, 1Н)4.43 -4.50(т, 1Н)4.13 (άά, 1=11.42, 3.64 Гц, 1Н) 3.94 (δ, 3н) 2.71 -2.83 (т, 3Н) 2.38-2.50 (т, 2Н) 1.97-2.12 (т, 2Н) 1.83 - 1.91 (т, 1Н) 1.72- 1.80 (т, 2Н) 1.43 - 1.70 (т, 5Н) 1.22 - 1.41 (т, 3Н) 1.06 (άά, 1=10.16, 6.65 Гц, 3Н) 0.90 - 0.96 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 794.2 (М++1).
Получение соединения 4030.
Соединение 4030
Соединение 4030 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4030: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4- 308 022624 (циклопропилметокси)изохинолин-1 -илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ ррт 8.17 (άά, 1=8.28, 4.52 Гц, 2Н) 7.75 (1ά, 1=7.72, 1.13 Гц, 1Н) 7.54 7.59 (т, 2Н) 5.83 (Ъг. з., 1Н) 5.59 - 5.67 (т, 1Н) 5.04 (1, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.76 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.64 - 4.68 (т, 1Н) 3.98 - 4.05 (т, 3Н) 3.80 - 3.85 (т, 1Н) 2.90 - 2.97 (т, 1Н) 2.69 - 2.77 (т, 2Н) 2.43 (άάά, 1=13.80, 10.04, 4.02 Гц, 2Н) 1.76 - 2.03 (т, 4Н) 1.60 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.44 - 1.55 (т, 2Н) 1.30 - 1.43 (т, 6Н) 1.06 - 1.26 (т, 3 н) 0.95 - 1.04 (т, 9 Н) 0.83 (1, 1=11.80 Гц, 1 Н) 0.67 - 0.72 (т, 2 Н) 0.43 - 0.47 (т, 2 Н); МС:
МС т/ζ 846.7(М+-1).
Получение соединения 4031.
Соединение 4031 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4031: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(5-хлор-4(дифторметокси)изохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОО): δ ррт 8.26 (άά, 1=8.41, 1.13 Гц, 1Н) 8.01 (з, 1Н) 7.89 (άά, 1=7.53, 1.00 Гц, 1Н) 7.56 (1, 1=7.91 Гц, 1Н) 6.84 (з, 1Н) 5.88 - 5.92 (т, 1Н) 5.63 (1ά, 1=10.48, 5.65 Гц, 1Н) 5.04 (1, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.67 (άά, 1=10.29, 7.03 Гц, 1Н)4.57(Ъг. з., 1Н) 4.01 (άά, 1=11.54, 3.26 Гц, 1Н) 3.78 (άά, 1=10.79, 7.78 Гц, 1Н) 2.91 - 2.97 (т, 1Н) 2.68 - 2.79 (т, 2Н) 2.39 - 2.49 (т, 2Н) 1.75 - 1.90 (т, 3Н) 1.60 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.42 - 1.54 (т, 2Н) 1.30 - 1.36 (т, 6Н) 1.06 - 1.28 (т, 3Н) 1.00 (άά, 1=15.18, 6.65 Гц, 6Н) 0.93 (з, 3Н) 0.79 - 0.86 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 876.2 (М+-1).
Получение соединения 4032.
Соединение 4032 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4032: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихиназолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОО): δ ррт 9.02 (з, 1Н) 8.86 (з, 1Н) 8.15 (ά, 1=10.04 Гц, 1Н) 7.24 - 7.31 (т, 2Н) 6.04 (Ъг. з., 1Н) 5.64 (1ά, 1=10.16, 5.52 Гц, 1н) 5.05 (1, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.65 (άά, 1=10.04, 7.28 Гц, 1Н) 4.07 (άά, 1=11.80, 3.26 Гц, 1Н) 4.01 (з, 3Н) 3.79 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.90 - 3.00 (т, 1Н) 2.67 - 2.83 (т, 2Н) 2.39 2.55 (т, 2Н) 1.92 - 2.02 (т, 1Н) 1.76 - 1.88 (т, 3Н) 1.57 - 1.63 (т, 2Н) 1.43 - 1.54 (т, 2Н) 1.28- 1.39 (т, 2Н) 1.12- 1.27 (т, 3Н) 1.06- 1.10 (т, 9Н) 1.01 (άά, 1=13.43, 6.65 Гц, 6Н) 0.84 (1, 1=12.92 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 756.4 (М++1).
Получение соединения 4033.
- 309 022624
Соединение 4033 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4033:
трет-бутил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихиназолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.72 (δ, 1Н) 8.11 (ά, 1=9.04 Гц, 1Н) 7.18 - 7.29 (т, 2Н) 6.01 (Ьг. δ., 1Н) 5.73 (ά, 1=7.78 Гц, 1Н) 5.02 -5.16 (т, 1Н) 4.60 - 4.73 (т, 2Н) 4.10 (ά, 1=7.03 Гц, 2 Н) 3.98 (δ, 3Н) 2.87 2.97 (т, 1Н) 2.75 (άά, 1=13.93, 7.40 Гц, 1Н) 2.49 (ά, 1=9.54 Гц, 2Н) 1.98 (Ьг. δ., 2Н) 1.73 (άά, 1=8.03, 5.52 Гц, 1Н) 1.63 (Ьг. δ., 2Н) 1.46 (ά, 1=6.53 Гц, 2Н) 1.21 - 1.35 (т, 4Н) 1.18 (δ, 9Н) 1.07 - 1.14 (т, 5Н) 1.02 (Ьг. δ., 1Н) 0.94 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 756.4 (М++1).
Получение соединения 4034.
Соединение 4034 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4034: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихиназолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.02 (δ, 1Н) 8.78 (δ, 1Н) 8.10 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.14 - 7.30 (т, 2Н) 5.97 - 6.01 (т, 1Н) 5.63 (ίά, 1=10.16, 5.52 Гц, 1Н) 5.05 (ί, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.67 (άά, 1=10.16, 7.15 Гц, 1Н) 4.02 - 4.07 (т, 1Н) 4.00 (δ, 3Н) 3.73 - 3.80 (т, 1Н) 2.89 - 2.99 (т, 1Н) 2.65 - 2.82 (т, 2Н) 2.37 - 2.53 (т, 2Н) 1.73 - 2.03 (т, 5Н) 1.61 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.42 - 1.54 (т, 2Н) 1.28 - 1.33 (т, 4Н) 1.05 - 1.25 (т, 4Н) 0.96 - 1.03 (т, 9Н) 0.79 - 0.88 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 807.2 (М+-1).
Получение соединения 4036.
Соединение 4036 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза Соединения 3.
Соединение 4036: (1-метилциклопропил)метил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.10 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.92 (ά, 1=5.11 Гц, 1Н) 7.27 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.21 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.11 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 7.03 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 5.91 (Ьг. δ., 1Н) 5.62 (ίά, 1=10.10, 5.90 Гц, 1Н) 5.01 (ί, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.58 - 4.73 (т, 2 Н) 4.04 (άά, 1=11.54, 3.51 Гц, 1Н) 3.89 - 3.97 (т, 5Н) 3.47 (δ, 1Н) 2.71 - 2.80 (т, 2Н) 2.33 -2.51 (т, 2Н) 1.86 - 2.07 (т, 2Н) 1.72- 1.83 (т, 3Н) 1.58- 1.69
- 310 022624 (т, 3Н) 1.45 - 1.56 (т, 4Н) 1.20 - 1.33 (т, 2Н) 0.96 - 1.06 (т, 7Н) 0.81 - 0.89 (т, 1Н) 0.15 - 0.35 (т, 4Н); МС: МС т/ζ 784.4 (М++1).
Получение соединения 4037.
Соединение 4037 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4037: циклогексил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар бамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.03 (з, 1Н) 8.10 (Й, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.92 (Й, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.29 (Й, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.23 (Й, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.12 (йй, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 5.90 (Ьг. з., 1Н) 5.61 (ίά, 1=10.04, 5.77 Гц, 1Н) 5.00 (ί, 1=9.79 Гц, 1Н) 4.73 (Й, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.63 (йй, 1=10.04, 7.53 Гц, 1Н) 4.04 (йй, 1=11.17, 3.39 Гц, 2 Н) 3.95 (з, 3Н) 3.91 (Й, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.69 - 2.79 (т, 2Н) 2.33 - 2.49 (т, 2Н) 2.00 (Ьг. з., 1Н) 1.89 (Й, 1=5.52 Гц, 1Н) 1.71 - 1.81 (т, 3Н) 1.62 - 1.69 (т, 3Н) 1.54 - 1.62 (т, 3Н) 1.45 - 1.54 (т, 4Н) 1.41 (т, 1Н) 1.05 - 1.31 (т, 6Н) 1.00 (йй, 1=12.92, 6.65 Гц, 6Н) 0.76 - 0.89 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 798.4 (М++1).
Получение соединения 4038.
Соединение 4038 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4038: (1К,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 9.02 (з, 1 Н) 8.11 (Й, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.92 (Й, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.31 (Й, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.24 (Й, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.16 (йй, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 5.91 (Ьг. з., 1Н) 5.62 (ίά, 1=10.04, 6.02 Гц, 1Н) 4.95 - 5.04 (т, 1Н) 4.52 - 4.72 (т, 3Н) 4.04 (йй, 1=11.54, 3.26 Гц, 1Н) 3.96 (з, 3Н) 3.90 (Й, 1=11.04 Гц, 1Н) 2.69 - 2.79 (т, 2Н) 2.32 - 2.49 (т, 2Н) 1.94 - 2.05 (т, 2Н) 1.86 - 1.92 (т, 1Н) 1.76 (ίά, 1=8.78, 5.52 Гц, 4Н) 1.56 - 1.71 (т, 3Н) 1.45 - 1.55 (т, 3Н) 1.41 - 1.45 (т, 1Н) 1.29 - 1.39 (т, 2Н) 1.19 - 1.27 (т, 1Н) 1.14 (Й, 1=3.26 Гц, 1Н) 0.99 (йй, 1=17.32, 6.78 Гц, 6Н) 0.77 - 0.87 (т, 1Н) 0.27 - 0.41 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 794.2 (М+-1).
Получение соединения 4039.
Соединение 4039 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4039: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8, 2)-2-(7-фтор-6метоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо- 311 022624
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ ррт 9.04 (δ, 1Н) 7.96 (δ, 1Н) 7.80 (б, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.41 (б, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.31 (б, 1=5.77 Гц, 1Н) 5.90 (ί, 1=3.26 Гц, 1Н) 5.63 (М, 1=10.48, 5.90 Гц, 1Н) 5.01 (ί, 1=10.04 Гц, 1и) 4.64 - 4.74 (т, 2Н) 4.03 (δ, 4Н) 3.83 (б, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.66 - 2.79 (т, 2Н) 2.39 - 2.51 (т, 2Н) 1.74 - 2.02 (т, 4Н) 1.62- 1.70 (т, 1Н) 1.58 (бб, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.38 - 1.53 (т, 9Н) 1.25- 1.30 (т, 1Н) 1.13 (δ, 3Н) 1.01 (ί, 1=6.27 Гц, 6Н) 0.85 - 0.93 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 838.2 (М+-1).
Получение соединения 4040.
Соединение 4040
Соединение 4040 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4040: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13аЗ,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(изохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 11.18 (Ьг. δ., 1Н) 9.00 (Ьг. δ., 1Н) 8.13 (б, 1=8.28 Гц, 1Н) 8.04 (б, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.91 (б, 1=8.03 Гц, 1Н) 7.73 - 7.83 (т, 1Н) 7.58 (ί, 1=7.53 Гц, 1Н) 7.41 (б, 1=5.77 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.48 -5.59 (т, 1Н) 5.05 (ί, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.49 - 4.60 (т, 2Н) 3.91 (бб, 1=11.42, 3.39 Гц, 1Н) 3.71 (бб, 1=10.79, 8.03 Гц, 1Н) 2.88 - 2.96 (т, 1Н) 2.62 - 2.73 (т, 2Н) 2.27 - 2.36 (т, 2Н) 1.79 -1.94 (т, 2Н) 1.66 1.73 (т, 1Н) 1.53 - 1.62 (т, 2Н) 1.43 (б, 1=7.53 Гц, 1Н) 1.37 (Ьг. δ., 2Н) 1.33 (δ, 3Н) 1.13 (бб, 1=11.80, 7.28 Гц, 3Н) 1.04 (δ, 3Н) 0.89 - 0.99 (т, 6Н) 0.71 - 0.78 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 778.2 (М++1).
Получение соединения 4041.
Соединение 4041
Соединение 4041 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза Соединения 3.
Соединение 4041: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13аЗ,14аК,16а8,2)-2-(4этоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.15 (ί, 1=7.91 Гц, 2Н) 7.73 (ί, 1=7.65 Гц, 1Н) 7.52 - 7.59 (т, 2Н) 5.83 (Ьг. δ., 1Н) 5.58 - 5.66 (т, 1Н) 4.98 (Ьг. δ., 1Н) 4.76 (б, 1=12.55 Гц, 2Н) 4.66 (бб, 1=10.04, 7.03 Гц, 1Н)
4.57 (δ, 1Н) 4.21 - 4.26 (т, 2Н) 4.02 (бб, 1=11.54, 3.26 Гц, 1Н) 3.83 (б, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.70 - 2.78 (т, 2Н) 2.43 (ббб, 1=13.74, 9.85, 4.27 Гц, 2Н) 1.97 (Ьг. δ., 3Н) 1.73 - 1.83 (т, 2 Н) 1.66 (б, 1=11.04 Гц, 1Н) 1.51 - 1.59 (т, 7Н) 1.37-1.51 (т, 4Н) 1.30- 1.36 (т, 3Н) 1.24 (б, 1=12.80 Гц, 1Н) 0.93 - 1.04 (т, 6Н) 0.79 - 0.91 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 836.4 (М++1).
- 312 022624
Получение соединения 4042.
Соединение 4042 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4042: неопентил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-хлор-6-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘и ЯМР (400 МГц, СП:О1)): δ ррт 8.16 (δ, 1Н) 7.96 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.36 (δ, 1Н) 7.31 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 5.93 (Ьг. δ., 1Н) 5.61 (Ьг. δ., 1Н) 4.74 (ά, 1=11.04 Гц, 2Н) 4.57 - 4.67 (т, 2Н) 4.00 - 4.05 (т, 4Н) 3.88 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 3.39 (Ьг. δ., 1Н) 3.22 (ά, 1=10.54 Гц, 1Н) 2.70 - 2.79 (т, 2Н) 2.36 - 2.49 (т, 2Н) 2.01 (Ьг. δ., 1Н) 1.90 (Ьг. δ., 1Н) 1.71 - 1.83 (т, 3Н) 1.62 (Ьг. δ., 2Н) 1.49 (ά, 1=12.80 Гц, 4Н) 1.01 (1, 1=6.65 Гц, 6Н) 0.82 0.95 (т, 2Н) 0.78 (δ, 9Н);
МС: МС т/ζ 818.2 (М+-1).
Получение соединения 4043.
Соединение 4043 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4043: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-хлор-6метоксиизохинолин-1 -илокси)- 14а-( 1 -фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.13 (δ, 1Н) 7.98 (δ, 1Н) 7.37 (δ, 111) 7.31 (δ, 111) 5.93 (Ьг. δ., 1Η) 5.61 (ά, 1=5.77 Гц, 1Η) 5.01 (Ьг. δ., 1Н) 4.68 - 4.76 (т, 2Н) 3.97 - 4.05 (т, 4Н) 3.76 -3.81 (т, 1Н) 3.28 (Ьг. δ., 1Н) 2.71 - 2.78 (т, 2Н) 2.35 - 2.50 (т, 2Н) 2.00 (ά, 1=12.55 Гц, 1Н) 1.83 - 1.92 (т, 1Н) 1.72 - 1.82 (т, 3Н)
1.57 - 1.70 (т, 3Н) 1.40 - 1.56 (т, 4Н) 1.28 - 1.32 (т, 2Н) 1.23 (Ьг. δ., 1Н) 0.97 - 1.03 (т, 9Н) 0.79 - 0.87 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 860.2 (М++1).
Получение соединения 4044.
Соединение 4044 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4044: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-хлор-6метоксиизохинолин-1 -илокси)- 14а-( 1 -фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЦ): δ ррт 8.15 (δ, 1Н) 7.97 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.36 (δ, 1Н) 7.31 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 5.93 (Ьг. δ., 1Н) 5.70 (Ьг. δ., 1Н) 5.05 (Ьг. δ., 1Н) 4.72 - 4.79 (т, 1Н) 4.55 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.09 (Ьг. δ., 1Н) 4.04 (δ, 3 Н) 2.72 (Ьг. δ., 1Н) 2.51 (Ьг. δ., 1Н) 2.01 (Ьг. δ., 2Н) 1.59 - 1.76 (т, 5 Н) 1.42 - 1.55 (т, 6Н) 1.40 (δ, 3Н) 1.29 - 1.34 (т, 2 Н) 1.24 (Ьг. δ., 2Н) 1.18 (δ, 3 Н) 1.13 - 1.16 (т, 1Н) 1.10 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.97 - 1.04 (т, 1Н) 0.94 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 858.2 (М+-‘).
- 313 022624
Получение соединения 4045.
Соединение 4045 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4045: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.17 (йй, 1=9.03, 5.27 Гц, 1Н) 7.75 (йй, 1=9.54, 2.51 Гц, 1Н) 7.50 7.58 (т, 2Н) 6.62 (й, 1=7.78 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. к., 1Н) 5.54 - 5.63 (т, 1Н) 5.14 (Ьг. к., 1Н) 4.71 (й, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.57 - 4.65 (т, 1Н) 4.01 - 4.06 (т, 4Н) 3.82 - 3.89 (т, 1Н) 2.74 (йй, 1=14.05, 7.03 Гц, 1Н) 2.32 - 2.49 (т, 2Н) 2.01 (к, 1Н) 1.78 - 1.91 (т, 2Н) 1.69 -1.77 (т, 2Н) 1.57 - 1.68 (т, 2Н) 1.39 - 1.55 (т, 3Н) 1.20 - 1.36 (т, 2Н) 1.12 (к, 9Н) 1.00 (йй, 1=11.67, 6.65 Гц, 6Н) 0.82 (1, 1=11.54 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 790.4(М++1).
Получение соединения 4046.
Соединение 4046 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4046: трет-бутил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.17 (йй, 1=9.16, 5.40 Гц, 1Н) 7.73 - 7.78 (т, 1 Н) 7.50 -7.58 (т, 2Н) 5.86 (Ьг. к., 1Н) 5.72 (й, 1=9.54 Гц, 1Н) 5.07 (Ьг. к., 1Н) 4.65 - 4.74 (т, 1Н) 4.52 (й, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.06 4.17 (т, 2Н) 4.03 (к, 3Н) 2.72 (йй, 1=13.93, 7.15 Гц, 1Н) 2.56 - 2.67 (т, 1Н) 2.41 - 2.55 (т, 2Н) 1.91 - 2.04 (т, 2Н) 1.71 (йй, 1=8.16, 5.65 Гц, 2Н) 1.65 (йй, 1=10.79, 5.77 Гц, 3Н) 1.39 - 1.54 (т, 3Н) 1.29 (й, 1=17.82 Гц, 3Н) 1.21 (к, 9 Н) 1.10 (й, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.93 (й, 1=6.78 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 790.4(М++1).
Получение соединения 4047.
Соединение 4047 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4047: неопентил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
- 314 022624 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОБ): δ ррт 8.18 (άά, 1=9.16, 5.14 Гц, 1Н) 7.82 (άά, 1=9.66, 2.38 Гц, 1Н) 7.50 7.58 (т, 1Н) 7.07 (ά, 1=7.78 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.61 (ά, 1=5.27 Гц, 1Н) 4.73 (ά, 1=11.80 Гц, 2Н) 4.56 4.63 (т, 1Н) 4.04 (δ, 3 Н) 4.01 (Ьг. δ., 1Н) 3.92 (ά, 1=10.54 Гц, 1Н) 3.44 - 3.48 (т, 1Н) 2.70 - 2.79 (т, 2Н) 2.36-2.48 (т, 2Н) 2.01 (δ, 1Н) 1.85 - 1.96 (т, 1Н) 1.70- 1.85 (т, 3Н) 1.57- 1.69 (т, 2Н) 1.49 (ά, 1=16.81 Гц, 3Н) 1.19- 1.38 (т, 1Н) 0.98 -1.06 (т, 6Н) 0.84 - 0.93 (т, 2Н) 0.81 (δ, 9Н) 0.72 (Ьг. δ., 1Н);
МС: МС т/ζ 804.4 (М++1).
Получение соединения 4048.
Соединение 4048
Соединение 4048 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4048: (1-метилциклопропил)метил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 7.37 (άά, 1=9.04, 5.52 Гц, 1Н) 7.00 (άά, 1=9.54, 2.51 Гц, 1Н) 6.69 6.77 (т, 2Н) 6.25 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н) 5.03 (Ьг. δ., 1Н) 4.76 - 4.85 (т, 1Н) 4.21 (Ьг. δ., 1Н) 3.91 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 3.80 (άά, 1=9.91, 7.40 Гц, 1Н) 3.18 - 3.24 (т, 4Н) 3.11 (άά, 1=10.54, 8.53 Гц, 1Н) 2.71 - 2.75 (т, 1Н) 2.60 - 2.64 (т, 1Н) 1.87 - 1.99 (т, 2Н) 1.54 - 1.67 (т, 2Н) 1.05 - 1.24 (т, 2Н) 0.90 - 1.03 (т, 2Н) 0.77 - 0.88 (т, 2Н) 0.60 - 0.75 (т, 3Н) 0.42 - 0.58 (т, 2Н) 0.17 - 0.24 (т, 9Н) 0.00 - 0.08 (т, 1Н) -0.63 - -0.45 (т, 4Н);
МС: МС т/ζ 800.2 (М+-1).
Получение соединения 4049.
Соединение 4049 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4049: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 7.94 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.79 (δ, 1 Н) 7.39 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.30 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 5.91 (Ьг. δ., 1Н) 5.57 - 5.65 (т, 1Н) 5.01 (Ьг. δ., 1Н) 4.71 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.63 (άά, 1=10.04, 7.03 Гц, 1Н) 4.00 - 4.06 (т, 4Н) 3.86 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.70 -2.80 (т, 2Н) 2.36 - 2.49 (т, 2Н) 1.93 - 2.06 (т, 1Н) 1.71 - 1.91 (т, 3Н) 1.58 - 1.69 (т, 2Н) 1.44- 1.57 (т, 4Н) 1.22- 1.34 (т, 2Н) 1.16 (δ, 9Н) 1.01 (άά, 1=8.78, 6.78 Гц, 6Н) 0.80 - 0.87 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 790.2 (М++1).
Получение соединения 4050.
- 315 022624
Соединение 4050 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4050: (1-метилциклопропил)метил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,7)-2-(7-фтор-6метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 9.03 (з, 1Н) 7.94 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.86 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.40 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.31 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 5.89 (Ьг. з., 1Н) 5.56 - 5.67 (т, 1Н) 4.97 -5.05 (т, 1Н) 4.74 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.57 - 4.64 (т, 1Н) 4.00 - 4.06 (т, 4Н) 3.91 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 3.56 (з, 1Н) 3.45 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 2.69 - 2.81 (т, 2Н) 2.33 - 2.48 (т, 2Н) 1.86 - 2.04 (т, 2Н) 1.71 - 1.85 (т, 3Н) 1.56- 1.70 (т, 2Н) 1.40- 1.55 (т, 3Н) 1.18- 1.40 (т, 2Н) 0.97 - 1.05 (т, 9Н) 0.86 (1, 1=11.92 Гц, 1Н) 0.18 - 0.37 (т, 4Н);
МС: МС т/ζ 802.2 (М++1).
Получение соединения 4051.
Соединение 4051
Соединение 4051 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4051: неопентил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,7)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ ррт 7.94 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.87 (з, 1Н) 7.39 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.30 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 5.88 (Ьг. з., 1Н) 5.58 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 4.73 (ά, 1=12.05 Гц, 1Н) 4.54 - 4.64 (т, 1Н) 4.00 - 4.05 (т, 4Н) 3.89 - 3.96 (т, 1Н) 3.45 - 3.49 (т, 1Н) 3.37 (з, 1Н) 2.76 (άά, 1=13.55, 6.78 Гц, 1Н) 2.64 (Ьг. з., 1Н) 2.34 - 2.52 (т, 2Н) 1.86 - 2.04 (т, 2Н) 1.77 -1.85 (т, 1Н) 1.73(άά, 1=7.78, 5.52 Гц, 2Н) 1.55- 1.67 (т, 2н) 1.44 (ά, 1=14.31 Гц, 3Н) 1.22 - 1.36 (т, 2Н) 0.98 - 1.05 (т, 6Н) 0.87 (Ьг. з., 1Н) 0.83 (з, 9Н) 0.73 (Ьг. з., 1Н); МС: МС т/ζ 802.2 (М+-1).
Получение соединения 4052.
Соединение 4052
Соединение 4052 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4052: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,7)-2-(4метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.14 (άά, 1=17.07, 8.28 Гц, 2 Н) 7.74 (1, 1=7.28 Гц, 1Н) 7.52 - 7.60 (т, 2 Н) 5.84 (Ьг. з., 1Н) 5.57 - 5.67 (т, 1Н) 5.01 (1, 1=9.66 Гц, 1Н) 4.76 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.66 (άά, 1=10.29, 7.03 Гц, 1Н) 3.99 - 4.05 (т, 4 Н) 3.82 (з, 1Н) 2.69 - 2.79 (т, 2Н) 2.39 - 2.49 (т, 2Н) 1.98 (Ьг. з., 1Н) 1.88 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 1.72 - 1.82 (т, 2Н) 1.62 - 1.69 (т, 1Н) 1.57 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.53 (з, 3Н) 1.39- 1.51 (т, 3Н) 1.35 (з, 3Н) 1.21 - 1.31 (т, 1Н) 0.94 - 1.04 (т, 9Н) 0.79 - 0.93 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 820.2 (М+-1).
- 316 022624
Получение соединения 4053.
Соединение 4053 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4053: трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 9.03 (з, ’Н) 8.15 (άά, 1=15.69, 8.41 Гц, 2Н) 7.72 (ΐ, 1=7.28 Гц, ’Н) 7.50 - 7.58 (т, 2Н) 5.84 (Ьг. з., ’Н) 5.61 (ΐά, 1=10.16, 6.02 Гц, ’Н) 4.99 (ΐ, 1=9.91 Гц, ’Н) 4.73 (ά, 1=11.04 Гц, 1 Н) 4.62 (άά, 1=10.16, 7.15 Гц, ’Н) 4.23 (ц, 1=6.86 Гц, 2Н) 4.04 (άά, 1=11.42, 3.39 Гц, ’Н) 3.88 (ά, 1=10.79 Гц, ’Н) 2.71 - 2.79 (т, 2Н) 2.34 - 2.48 (т, 2Н) 1.93 - 2.03 (т, ’Н) 1.72 - 1.91 (т, 4Н) 1.57 - 1.70 (т, 2Н) 1.51-1.56 (т, 4Н) 1.39 - 1.50 (т, 3Н) 1.22 - 1.32 (т, ’Н) 1.13 (з, 9Н) 1.00 (άά, 1=11.92, 6.65 Гц, 6Н) 0.78 0.86 (т, ’Н);
МС: МС т/ζ 784.2 (М+-1).
Получение соединения 4054.
Соединение 4054 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4054: 1-метилциклопропил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Η ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.95 - 9.00 (т, ’Н) 8.09 - 8.18 (т, ’Н) 7.93 - 8.01 (т, ’Н) 7.34 7.39 (т, ’Н) 7.27 - 7.33 (т, ’Н) 5.93 - 6.01 (т, ’Н) 5.59 - 5.75 (т, ’Н) 5.06 - 5.13 (т, ’Н) 4.57 - 4.71 (т, 2Н) 4.00 - 4.10 (т, 4Н) 3.90 - 3.96 (т, ’Н) 2.87 - 2.98 (т, ’Н) 2.68 - 2.76 (т, ’Н) 2.56 - 2.66 (т, 2Н) 2.45 - 2.54 (т, ’Н) 1.92 - 2.03 (т, ’Н) 1.79 - 1.90 (т, ’Н) 1.72 - 1.78 (т, ’Н) 1.53 - 1.70 (т, 3Н) 1.27 - 1.47 (т, 5Н) 1.00-1.18 (т, 8Н) 0.89 - 0.98 (т, 3Н) 0.58 - 0.66 (т, ’Н) 0.44 - 0.51 (т, ’Н) 0.36 - 0.42 (т, ’Н) 0.27 - 0.32 (т, ’Н);
МС: МС т/ζ 753.2 (М++1).
Получение соединения 4055.
Соединение 4055 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4055: циклогексил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(4-циклопропоксиизохинолин-1илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо- 317 022624 ’ ,2,3,5,6,7,8,9, ’0,’’,’3а,’4,’4а,’5,’6,’ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[’ ,2-а] [ ’ ,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.15 (ά, 1=8.03 Гц, ’Н) 8.04 (ά, 1=8.53 Гц, ’Н) 7.89 (δ, ’ Н) 7.72 (ΐ, 1=7.78 Гц, ’Н) 7.53 - 7.58 (т, ’ Н) 6.89 (ά, 1=8.28 Гц, ’Н) 5.87 (Ьг. δ., ’Н) 5.59 - 5.67 (т, ’Н) 5.02 (ΐ, Л=’0.04 Гц, ’Н) 4.73 (ά, Л=’2.05 Гц, ’Н) 4.65 (άά, 1=9.9’, 7.40 Гц, ’Н) 4.0’ (ά, 1=3.26 Гц, 3Н) 3.9’ (Ьг. δ., ’Н) 3.07 (ц, 1=7.78 Гц, ’Н) 2.7’ - 2.79 (т, 2Н) 2.40 - 2.48 (т, ’Н) 2.00 (Ьг. δ., ’Н) 1.89 (Ьг. δ., ’Н) 1.77 (άά, 1=8.28, 5.77 Гц, 2Н) 1.63 - ‘.7’ (т, 3Н) 1.56 - 1.60 (т, ’Н) 1.53 (δ, 3Н) 1.49 (ά, 1=4.02 Гц, ’Н) 1.43 - 1.46 (т, ’Н) 1.38 - 1.43 (т, 2Н) 1.30 - 1.34 (т, 4Н) 1.23 (ά, 1=8.53 Гц, 2Н) ’.’3 (Ьг. δ., 2Н) 1.00 (άά, 1=14.93, 6.65 Гц, 6Н) 0.89 - 0.94 (т, 4Н) 0.86 (ά, 1=2.76 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 821.4 (М++‘).
Получение соединения 4056.
Соединение 4056
Соединение 4056 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4056: ’,’,’-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,63,7К,9К,’3а3,’4аК,’6а3,2)-2-(4-циклопропоксиизохинолин- ’ -илокси)-7,9-диметил- ’ 4а-( ’ -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5, ’ 6диоксо- ’ ,2,3,5,6,7,8,9, ’0,’’,’3а,’4,’4а,’5,’6,’ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[’ ,2-а] [ ’ ,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.16 (ά, 1=8.28 Гц, ’Н) 8.03 (ά, 1=8.28 Гц, ’Н) 7.89 (δ, ’ Н) 7.72 (ΐά, 1=7.65, 1.25 Гц, ’Н) 7.53 - 7.58 (т, ’Н) 7.28 (ά, 1=8.03 Гц, ’Н) 5.84 (Ьг. δ., ’Н) 5.59 - 5.66 (т, ’Н) 5.0’ (ΐ, 1=9.9’ Гц, ’Н) 4.78 (ά, Л=’2.05 Гц, ’Н) 4.67 (άά, 1=10.29, 7.03 Гц, ’Н) 3.97 - 4.05 (т, 2Н) 3.80 - 3.86 (т, ’Н) 2.70 - 2.78 (т, 2Н) 2.40 - 2.48 (т, 2Н) 1.98 (Ьг. δ., ’Н) 1.83 - 1.92 (т, ’Н) 1.77 (άά, 1=8.28, 5.52 Гц, 2Н) 1.66 (άά, 1=9.66, 4.64 Гц, ’Н) 1.54 - 1.59 (т, ’Н) 1.53 (δ, 3Н) ‘.4’ -1.49 (т, 2Н) 1.34 (δ, 3Н) ‘.3’ (Ьг. δ., ’Н) ‘.2’ - 1.29 (т, ’Н) 1.00 (άά, 1=12.05, 6.78 Гц, 6Н) 0.88 - 0.93 (т, 7Н) 0.79 - 0.88 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 847.2 (М+-‘).
Получение соединения 4057.
Соединение 4057 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4057: трет-бутил (2К,63,7К,9К,’3а3,’4аК,’6а3,2)-2-(4-метоксиизохинолин-’-илокси)7,9-диметил-’4а-(’-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5, ’ 6-диоксо-’,2,3,5,6,7,8,9, ’0,’’,’3а,’ 4,’4а, ’5,’6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[’,2-а][’,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 9.04 (δ, ’Н) 8.08 - 8.20 (т, 2Н) 7.73 (ΐ, 1=8.03 Гц, ’Н) 7.52 - 7.60 (т, 2Н) 5.85 (Ьг. δ., ’Н) 5.63 (ΐά, 1=10.16, 6.02 Гц, ’Н) 5.0’ (ΐ, Л=’0.04 Гц, ’Н) 4.73 (ά, 1=11.04 Гц, ’Н) 4.63 (άά, 1=9.9’, 6.90 Гц, ’Н) 4.00 - 4.09 (т, 4Н) 3.89 (ά, 1=11.04 Гц, ’Н) 2.70 - 2.80 (т, 2Н) 2.38 - 2.49 (т, 2Н) 1.92 - 2.03 (т, ’Н) 1.74 - ‘.9’ (т, 3Н) ‘.6’ - 1.70 (т, ’Н) 1.40 - 1.59 (т, 6Н) 1.20 -1.38 (т, 2Н) 1.14 (δ, 9Н) ‘.0’ (άά, 1=10.67, 6.65 Гц, 6Н) 0.79 - 0.94 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 768.4 (М++‘).
- 318 022624
Получение соединения 4058.
Соединение 4058 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4058: трет-бутил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 9.09 (з, 1Н) 8.19 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н) 8.12 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.74 (ΐ, 1=7.53 Гц, 1Н) 7.53 - 7.62 (т, 2Н) 5.87 (Ьг. з., 1Н) 5.75 (ς, 1=8.53 Гц, 1Н) 5.01 - 5.08 (т, 1Н) 4.70 (ΐ, 1=8.53 Гц, 1Н) 4.51 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.18 (ά, 1=6.78 Гц, 1Н) 4.10 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 4.03 (з, 3Н) 2.62 - 2.78 (т, 2Н) 2.49 (άς, 1=17.38, 8.93 Гц, 2Н) 1.89 - 2.06 (т, 2Н) 1.72 (άά, 1=8.03, 5.52 Гц, 1Н) 1.54- 1.67 (т, 3Н) 1.52 (з, 3Н) 1.37 - 1.49 (т, 3Н) 1.16 - 1.34 (т, 10Н) 1.11 (ά, 1=6.53 Гц, 4Н) 0.86 - 0.96 (т, 5Н);
МС: МС т/ζ 766.2 (м+-1).
Получение соединения 4059.
Соединение 4059 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4059: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 8.19 (άά, 1=9.03, 5.52 Гц, 1Н) 7.74 - 7.79 (т, 1Н) 7.58 (з, 1Н) 7.51 7.56 (т, 1Н) 7.30 (ά, 1=7.78 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. з., 1Н) 5.63 (ΐά, 1=10.10, 5.90 Гц, 1Н) 5.02 - 5.09 (т, 1Н) 4.74 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.65 (άά, 1=10.16, 6.90 Гц, 1Н) 3.97 - 4.05 (т, 4 Н) 3.77 - 3.85 (т, 1Н) 2.89 - 2.98 (т, 1Н) 2.67 - 2.78 (т, 2Н) 2.43 (άάά, 1=13.87, 10.10, 4.14 Гц, 2Н) 1.97 (ΐ, 1=12.67 Гц, 1Н) 1.81 - 1.92 (т, 2Н) 1.79 (άά, 1=8.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.60 (άά, 1=9.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.42 - 1.55 (т, 2Н) 1.36 (з, 2Н) 1.28 - 1.34 (т, 2Н)
1.24 (ά, 1=13.30 Гц, 1Н) 1.07 - 1.20 (т, 2Н) 0.98 - 1.07 (т, 9Н) 0.84 (ΐ, 1=12.05 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 824.2 (М+-1).
Получение соединения 4060.
Соединение 4060
Соединение 4060 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4060: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4метоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-1 4а-(1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
- 319 022624 ‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.19 (άά, 1=9.29, 5.27 Гц, 1Н) 7.77 (άά, 1=9.54, 2.51 Гц, 1Н) 7.58 (δ, 1Н) 7.52 - 7.56 (т, 1Н) 5.85 (Ьг. δ., 1Н) 5.62 (ά, 1=5.02 Гц, 1Н) 5.04 (Ьг. δ., 1Н) 4.74 (ά, 1=‘2.55 Гц, 1Н) 4.66 (άά, 1=10.04, 6.78 Гц, 1Н) 3.98 - 4.05 (т, 4Н) 3.82 (ά, 1=‘0.79 Гц, 1Н) 2.70 - 2.79 (т, 2Н) 2.39 - 2.48 (т, 2Н) ‘.97 (ά, 1=4.52 Гц, 1Н) ‘.88 (ά, 1=6.27 Гц, 1Н) ‘.73 - ‘.86 (т, 2Н) ‘.65 (Ьг. δ., 1Н) ‘.58 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) ‘.53 (δ, 3 Н) ‘.39 - 1.51 (т, 2Н) ‘.37 (δ, 3Н) ‘.‘8 - ‘.32 (т, 2Н) ‘.06 (δ, 3Н) 0.98 - ‘.04 (т, 6Н) 0.77 0.95 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 838.2 (М+-1).
Получение соединения 406 ‘.
Соединение 406‘ получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения ‘.
Соединение 406‘: трет-бутил (2Κ,6З,7Κ,9Κ,‘3аЗ,‘4аΚ,‘6аЗ,Ζ)-‘4а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-этокси-7-фторизохинолин-‘-илокси)-7,9-диметил-5,‘6-диоксо‘ ,2,3,5,6,7,8,9, ‘0,‘‘,‘3а,‘4,‘4а,‘5,‘6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[‘ ,2-а] [ ‘ ,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.20 (άά, 1=9.16, 5.40 Гц, 1Н) 7.93 (δ, 1Н) 7.74 (άά, 1=9.54, 2.51 Гц, 1Н) 7.48 - 7.59 (т, 2Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ά, 1=4.77 Гц, 1Н) 4.99 - 5.12 (т, 1Н) 4.73 (ά, 1=11.54 Гц, 1н) 4.59 - 4.66 (т, 1Н) 4.24 (ς, 1=6.94 Гц, 2Н) 3.96 - 4.06 (т, 1Н) 3.85 (ά, 1=‘0.29 Гц, 1Н) 2.94 (Ьг. δ., 1Н) 2.72 (ά, 1=7.78 Гц, 2Н) 2.44 (ά, 1=9.54 Гц, 2Н) ‘.98 (Ьг. δ., 1Н) ‘.74 - ‘.89 (т, 2Н) ‘.60 (άά, 1=9.29, 5.02 Гц, 1Н) 1.41 - ‘.56 (т, 5Н) ‘.29 - ‘.38 (т, 1Н) ‘.26 (Ьг. δ., 1н) ‘.05 - ‘.‘6 (т, 12Н) 0.97 - ‘.04 (т, 6Н) 0.77 - 0.88 (т, ‘Н);
МС: МС т/ζ 786.4 (М++‘).
Получение соединения 4062.
Соединение 4062 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4062: ‘,‘,‘-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,6З,7Κ,9Κ,‘3аЗ,‘4аΚ,‘6аЗ,Ζ)-‘4а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-этокси-7-фторизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо‘ ,2,3,5,6,7,8,9, ‘0,‘‘,‘3а,‘4,‘4а,‘5,‘6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[‘ ,2-а] [ ‘ ,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.21 (άά, 1=9.29, 5.27 Гц, 1Н) 7.93 (δ, 1 Н) 7.76 (άά, 1=9.54, 2.51 Гц, 1Н) 7.52 - 7.59 (т, 2Н) 5.81 - 5.86 (т, 1н) 5.63 (ίά, 1=10.10, 5.65 Гц, 1Н) 5.00 -5.10 (т, 1Н) 4.74 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 4.61 - 4.67 (т, 1Н) 4.21 - 4.28 (т, 2Н) 3.99 (άά, 1=11.42, 3.39 Гц, 1Н) 3.81 (ά, 1=‘0.79 Гц, 1Н) 2.91 - 2.98 (т, 1 Н) 2.69 - 2.79 (т, 2Н) 2.43 (άάά, 1=13.87, 10.10, 4.14 Гц, 2Н) ‘.97 (ά, 1=4.27 Гц, 1Н) ‘.83 - ‘.92 (т, 2Н) ‘.76 - ‘.82 (т, 2Н) ‘.60 (άά, 1=9.41, 5.40 Гц, 1Н) ‘.54 (ί, 1=6.90 Гц, 3Н) ‘.44 - 1.51 (т, 2Н) ‘.36 (δ, 3Н) ‘.‘7- ‘.33 (т, 2Н) ‘.07- ‘.‘7 (т, 2Н) 0.98 - ‘.06 (т, 9Н) 0.84 (ί, 1=11.80 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 840.2 (М++‘).
Получение соединения 4063.
- 320 022624
Соединение 4063 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4063: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6метоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.02 - 8.14 (т, 3Н) 7.62 - 7.72 (т, 1Н) 7.23 (Ьг. з., 1Н) 6.99 - 7.08 (т, 3Н) 6.09 (Ьг. з., 1Н) 5.45 - 5.81 (т, 1Н) 4.96 - 5.08 (т, 1Н) 4.59 - 4.78 (т, 3Н) 4.08 - 4.23 (т, 1Н) 3.90 3.99 (т, 4Н) 2.66 - 2.86 (т, 2Н) 2.39 - 2.59 (т, 2Н) 1.93 - 2.05 (т, 1Н) 1.55 - 1.90 (т, 5Н) 1.52 (ά, 1=5.77 Гц, 4Н) 1.40 - 1.48 (т, 2Н) 1.34 - 1.39 (т, 7Н) 1.26 - 1.32 (т, 4Н) 1.18 - 1.24 (т, 5Н) 1.12 (ά, 1=6.02 Гц, 2Н) 0.97-1.06 (т, 4Н) 0.81 - 0.96 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 902.8 (М++1).
Получение соединения 4064.
Соединение 4064
Соединение 4064 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4064: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(3-(4изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин- 1 -илокси)-7,9-диметил- 1 4а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4] диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.05 - 8.16 (т, 3Н) 7.70 (з, 1Н) 7.25 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 6.99 - 7.10 (т, 3Н) 6.08 (Ьг. з., 1Н) 5.64 (ΐά, 1=10.35, 5.40 Гц, 1Н) 5.02 (ΐ, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.80 (ά, 1=12.05 Гц, 1Н) 4.60 4.75 (т, 2Н) 4.14 (άά, 1=11.42, 3.64 Гц, 1Н) 3.96 (з, 3 Н) 3.84 - 3.92 (т, 1Н) 2.71 - 2.86 (т, 2Н) 2.39 -2.59 (т, 2 Н) 1.78 (άά, 1=8.41, 5.65 Гц, 3Н) 1.67 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 1.57- 1.61 (т, 1Н) 1.53 (з, 3Н) 1.43 - 1.50 (т, 2Н) 1.34- 1.41 (т, 10Н) 1.31 (з, 2Н) 1.11 (з, 3Н) 1.01 (άά, 1=14.56, 6.78 Гц, 6Н) 0.80 - 0.94 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 956.9 (М++1).
Получение соединения 4065.
Соединение 4065 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4065: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(5-хлор-4метоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.18 (άά, 1=8.41, 1.13 Гц, 1Н) 7.78 (άά, 1=7.65, 1.13 Гц, 1Н) 7.72 (з, 1Н) 7.48 (ΐ, 1=7.91 Гц, 1Н) 5.83 - 5.86(т, 1Н) 5.57 - 5.68 (т, 1Н) 5.01 (ΐ, 1=10.16 Гц, 1Н) 4.78 (ά, 1=12.05 Гц,
- 321 022624
Н) 4.67 (άά, 1=10.29, 7.03 Гц, 1Н) 4.01 (άά, 1=11.67, 3.39 Гц, 1Н) 3.98 (δ, 3 Н) 3.74 - 3.84 (т, 1 Н) 3.38 (άί, 1=3.26, 1.63 Гц, 1Н) 3.28 (άί, 1=3.33, 1.73 Гц, 1Н) 2.68 - 2.80 (т, 2 Н) 2.45 (άάά, 1=13.68, 10.16, 4.02 Гц, 2Н)
1.81 - 2.03 (т, 3Н) 1.78 (άά, 1=8.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.64 - 1.71 (т, 1Н) 1.58 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.53 (δ, 2 Н) 1.41 - 1.51 (т, 2Н) 1.36 (δ, 3Н) 1.21 - 1.32 (т, 1Н) 1.00 (άά, 1=12.30, 6.78 Гц, 6Н) 0.96 (δ, 3Н) 0.79 - 0.93 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 857.1 (М++1).
Получение соединения 4066.
Соединение 4066
Соединение 4066 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза Соединения 3.
Соединение 4066: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.14 (ά, 1=9.04 Гц, 2Н) 7.70 - 7.76 (т, 1Н) 7.55 (δ, 1 Н) 7.50 - 7.54 (т, 1Н) 5.86 (Ьг. δ., 1Н) 5.58 -5.67 (т, 1Н) 5.02 (ί, 1=9.79 Гц, 1Н) 4.74 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.64 (άά, 1=10.16, 7.15 Гц, 1Н) 4.50 (цит, 1=6.78 Гц, 1Н) 4.25 (ц, 1=7.03 Гц, 2Н) 4.03 (άά, 1=11.29, 3.26 Гц, 1Н) 3.89 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.69 - 2.79 (т, 2Н) 2.43 (άάά, 1=13.68, 9.91, 4.02 Гц, 2Н) 1.92 (ά, 1=7.53 Гц, 2Н) 1.72 - 1.85 (т, 2Н) 1.66 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 1.49 - 1.60 (т, 9Н) 1.40 - 1.49 (т, 1Н) 1.22 - 1.32 (т, 1Н) 1.20 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.97 - 1.05 (т, 6Н) 0.82 - 0.95 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 820.4 (М+-1).
Получение соединения 4067.
Соединение 4067 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4067: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4(циклопропилметокси)-7-фторизохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.24 (άά, 1=9.16, 5.40 Гц, 1Н) 7.76 (άά, 1=9.41, 2.38 Гц, 1Н) 7.48 7.61 (т, 2Н) 5.82 (Ьг. δ., 1Н) 5.61 (Ьг. δ., 1Н) 4.73 (ά, 1=12.30 Гц, 1Н) 4.61 - 4.67 (т, 1Н) 3.94 - 4.06 (т, 3Н)
3.81 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 2.90 (Ьг. δ., 1Н) 2.65 - 2.80 (т, 2Н) 2.44 (Ьг. δ., 2Н) 1.70 - 2.03 (т, 4Н) 1.45 - 1.66 (т, 3Н) 1.21 - 1.44 (т, 9Н) 0.97 - 1.11 (т, 9Н) 0.78 - 0.94 (т, 2Н) 0.64 - 0.74 (т, 2Н) 0.39 - 0.49 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 866.2 (М++1).
Получение соединения 4068.
- 322 022624
Соединение 4068 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4068: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-4метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.17 (άά, 1=9.13, 5.38 Гц, 1Н) 7.90 (δ, 1Н) 7.74 (άά, 1=9.51, 2.50 Гц, 1Н) 7.50 - 7.57 (т, 2 Н) 5.83 (δ, 1Н) 5.53 - 5.64 (т, 1Н) 4.98 (ΐ, 1=10.01 Гц, 1Н) 4.73 (δ, 1Н) 4.64 (άά, 1=10.38, 6.88 Гц, 1Н) 3.97 - 4.02 (т, 4Н) 3.79 (ά, 1=10.76 Гц, 1Н) 2.68 - 2.77 (т, 2Н) 2.34 - 2.46 (т, 2Н) 1.80-2.00 (т, 2Н) 1.70 - 1.79 (т, 2Н) 1.56 - 1.68 (т, 3Н) 1.41 - 1.53 (т, 3Н) 1.34 (δ, 2Н) 1.29 (δ, 2Н) 1.18 1.25 (т, 1Н) 0.95 - 1.05 (т, 6Н) 0.77 - 0.92 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 844.2 (М++1).
Получение соединения 4069.
Соединение 4069
Соединение 4069 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4069: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-6метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОБ): δ ррт 9.04 (δ, 1Н) 7.95 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.79 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 7.41 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.31 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 5.90 (δ, 1Н) 5.62 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 5.01 (ΐ, 1=9.79 Гц, 1Н) 4.73 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.66 (άά, 1=10.16, 6.90 Гц, 1Н) 3.99 - 4.06 (т, 4Н) 3.83 (άά, 1=10.92, 8.16 Гц, 1Н) 2.71 - 2.79 (т, 2Н) 2.37 - 2.50 (т, 2Н) 1.72 - 1.83 (т, 2Н) 1.56 - 1.70 (т, 3Н) 1.44 - 1.55 (т, 3Н) 1.39 (δ, 2Н) 1.30 - 1.35 (т, 3Н) 1.13 (δ, 3Н) 1.01 (ΐ, 1=7.15 Гц, 6Н) 0.82 - 0.93 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 844.6 (М++1).
Получение соединения 4070.
Соединение 4070 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4070: трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин1 -илокси)-7,9-диметил- 14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.22 (δ, 1Н) 6.92 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 6.70 - 6.79 (т, 2Н) 5.02 (Ьг. δ., 1Н) 4.82 (ά, 1=5.52 Гц, 1Н) 4.20 (ΐ, 1=10.04 Гц, 1Н) 3.75 - 3.91 (т, 2Н) 3.22 (ά, 1=1.51 Гц, 7Н) 3.02 - 3.07 (т, 1Н) 1.89 -1.97 (т, 2Н) 1.56 - 1.68 (т, 2Н) 1.17 (Ьг. δ., 1Н) 0.89 - 1.09 (т, 3Н) 0.74 - 0.87 (т, 2Н) 0.72 (δ, 3Н) 0.58 - 0.67 (т, 2Н) 0.35 (δ, 9Н) 0.20 (άά, 1=9.03, 6.78 Гц, 6Н) -0.01 - 0.13 (т, 4Н);
МС: МС т/ζ 816.2 (М++1).
Получение соединения 4071.
- 323 022624
Соединение 4071 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4071: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фторизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ ррт 8.00 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.88 - 7.93 (т, 1Н) 7.81 (άά, 1=9.54, 2.76 Гц, 1Н) 7.56 (ά, 1=2.76 Гц, 1Н) 7.36 - 7.39 (т, 1Н) 5.94 (Ъг. з., 1Н) 5.62 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 4.76 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.61 -4.67 (т, 1Н) 4.04 (άά, 1=11.67, 3.39 Гц, 1Н) 3.85 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.94 (Ъг. з., 1Н) 2.72 - 2.79 (т, 2Н) 2.40 - 2.50 (т, 2Н) 1.97 - 2.03 (т, 1Н) 1.76 - 1.89 (т, 3Н) 1.60 (άά, 1=9.41, 5.40 Гц, 1Н) 1.43 - 1.54 (т, 3Н) 1.20 - 1.38 (т, 4Н) 1.08 - 1.13 (т, 9Н) 1.01 (άά, 1=13.30, 6.78 Гц, 6Н) 0.89 - 0.96 (т, 1Н) 0.81 (з, 1Н);
МС: МС т/ζ 742.4 (М++1).
Получение соединения 4072.
Соединение 4072 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4072: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фторизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ ррт 8.01 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.92 (άά, 1=9.03, 5.27 Гц, 1Н) 7.83 (άά, 1=9.29, 2.76 Гц, 1Н) 7.56 (1ά, 1=8.85, 2.64 Гц, 1Н) 7.39 (ά, 1=5.52 Гц, 1Н) 5.92 (Ъг. з., 1Н) 5.62 (ά, 1=5.52 Гц, 1Н) 5.09 (Ъг. з., 1Н) 4.77 (ά, 1=10.29 Гц, 1Н) 4.61 - 4.70 (т, 1Н) 4.02 (άά, 1=11.67, 3.39 Гц, 1Н) 3.81 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.94 (Ъг. з., 1Н) 2.68 - 2.81 (т, 2Н) 2.37 - 2.50 (т, 2 Н) 1.74 - 2.00 (т, 4Н) 1.60 (άά, 1=9.54, 5.27 Гц, 1Н) 1.44 - 1.53 (т, 2Н) 1.30 - 1.36 (т, 5Н) 1.10 (ά1, 1=9.72, 4.80 Гц, 2Н) 0.99 - 1.06 (т, 10Н) 0.80 0.89 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 796.2 (М++1).
Получение соединения 4073.
Соединение 4073 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4073: 1-метилциклопропил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фторизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.01 (ά, 7=5.77 Гц, 1Н) 7.92 (άά, 1=9.03, 5.27 Гц, 1Н) 7.84 (άά, 1=9.54, 2.51 Гц, 1Н) 7.55 (1ά, 1=8.85, 2.64 Гц, 1Н) 7.39 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 5.97 (Ъг. з., 1Н) 5.61 (Ъг. з., 1Н) 5.07 (Ъг. з., 1Н) 4.69 (ά, 1=12.30 Гц, 1Н) 4.57 - 4.64 (т, 1Н) 4.09 (άά, 1=11.42, 3.64 Гц, 1Н) 3.92 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.94 (Ъг. з., 1Н) 2.76 (άά, 1=14.18, 7.40 Гц, 2Н) 2.40 - 2.51 (т, 2Н) 1.74 - 2.03 (т, 5Н) 1.59 (άά,
- 324 022624
1=9.41, 5.14 Гц, 1Н) 1.49 (Ьг. з., 2Н) 1.31 (Ьг. з., 2Н) 1.20 (з, 3Н) 1.09 (йй, 1=9.91, 4.89 Гц, 2Н) 1.02 (йй, 1=14.93, 6.65 Гц, 7Н) 0.86 (ί, 1=11.92 Гц, 1Н) 0.63 - 0.70 (т, 1Н) 0.54 (άί, 1=11.23, 5.55 Гц, 1Н) 0.40 - 0.47 (т, 1Н) 0.31 - 0.39 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 738.2 (М++1).
Получение соединения 4074.
Соединение 4074 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4074: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 7.73 (Й, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.49 - 7.58 (т, 2 Н) 6.63 (Й, 1=7.53 Гц, 1Н)
5.81 (Ьг. з., 1Н) 5.62 (Й, 1=4.77 Гц, 1Н) 5.06 (Ьг. з., 1Н) 4.56 - 4.70 (т, 2 Н) 3.98 -4.05 (т, 7Н) 3.81 - 3.90 (т, 1Н) 3.07 (ц, 1=7.28 Гц, 1Н) 2.92 (Ьг. з., 1Н) 2.65 - 2.78 (т, 2 Н) 2.42 (Ьг. з., 2Н) 1.98 (Ьг. з., 1Н) 1.73 - 1.88 (т, 2Н) 1.59 (йй, 1=9.29, 5.27 Гц, 1Н) 1.49 (Ьг. з., 1Н) 1.28 - 1.36 (т, 3Н) 1.20 - 1.27 (т, 1Н) 1.16 (з, 9Н) 1.11 (Ьг. з., 1Н) 1.01 (йй, 1=13.05, 6.78 Гц, 6Н) 0.73 - 0.89 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 802.8 (М++1).
Получение соединения 4075.
Соединение 4075 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4075: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-хлор-4-этоксиизохинолин-1илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.13 (Й, 1=9.03 Гц, 1Н) 8.07 (Й, 1=2.01 Гц, 1Н) 7.70 (йй, 1=8.91, 2.13 Гц, 1Н) 7.60 (з, 1Н) 6.66 (Й, 1=8.53 Гц, 1Н) 5.87 (Ьг. з., 1Н) 5.63 (ίά, 1=10.23, 5.65 Гц, 1Н) 5.02 (ί, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.60 - 4.76 (т, 2Н) 4.24 (д, 1=6.86 Гц, 2Н) 4.03 (ЙЙ, 1=11.54, 3.26 Гц, 1Н) 3.79 - 3.86 (т, 1Н) 2.69 - 2.80 (т, 2Н) 2.44 (ййй, 1=13.74, 9.98, 4.39 Гц, 2Н) 1.98 (Ьг. з., 1Н) 1.75 - 1.89 (т, 3Н) 1.64- 1.71 (т, 1Н) 1.55- 1.62 (т, 2Н) 1.51 - 1.54 (т, 6Н) 1.40- 1.49 (т, 3Н) 1.13 - 1.33 (т, 3Н) 1.05 (з, 9Н) 0.96 - 1.02 (т, 6Н) 0.80 - 0.91 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 816.2 (М++1).
Получение соединения 4076.
Соединение 4076 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
- 325 022624
Соединение 4076: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-хлор-4этоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.15 (й, 1=9.03 Гц, 1Н) 8.08 (й, 1=2.01 Гц, 1Н) 7.72 (йй, 1=8.91, 2.13 Гц, 1Н) 7.61 (к, 1Н) 5.86 (Ьг. к., 1Н) 5.62 (й, 1=5.52 Гц, 1Н) 5.01 (й, 1=12.05 Гц, 1Н) 4.66 - 4.78 (т, 2Н)
4.25 (ς, 1=7.03 Гц, 2Н) 4.00 (йй, 1=11.54, 3.26 Гц, 1Н) 3.77 (й, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.74 (йй, 1=13.05, 6.78 Гц, 2Н) 2.38 - 2.51 (т, 2Н) 1.91 - 2.02 (т, 1Н) 1.75 - 1.90 (т, 3Н) 1.57 - 1.72 (т, 2Н) 1.51 -1.57 (т, 7Н) 1.39 1.49 (т, 3Н) 1.31 (к, 1Н) 1.21 - 1.28 (т, 3Н) 1.00 (йй, 1=12.92, 6.65 Гц, 6Н) 0.94 (к, 3Н) 0.78 - 0.90 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 870.2 (М++1).
Получение соединения 4077.
Соединение 4077 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4077: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1этилциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 9.06 (к, 1Н) 8.12 (й, 1=9.04 Гц, 1Н) 7.82 - 8.00 (т, 1Н) 7.30 (й, 1=6.27 Гц, 1Н) 7.23 (й, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.13 (йй, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 5.89 (Ьг. к., 1Н) 5.50 - 5.71 (т, 1Н) 4.99 (1, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.76 (й, 1=11.04 Гц, 1Н) 4 4.05 (йй, 1=11.54, 3.51 Гц, 1 ) 3.95 (к, 3Н) 3.84 (й, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.66 - 2.80 (т, 2Н) 2.34 - 2.52 (т, 2Н) 2.01 - 2.12 (т, 1Н) 1.86 - 2.00 (т, 2Н) 1.73 - 1.85 (т, 3Н) 1.60 1.71 (т, 1Н) 1.56 (йй, 1=9.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.43 - 1.52 (т, 2Н) 1.35 - 1.43 (т, 4Н) 1.19 - 1.34 (т, 2Н) 0.96 1.06 (т, 12Н) 0.76 - 0.95 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 836.4 (М++1).
Получение соединения 4078.
Соединение 4078 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4078: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(3-(4-трет-бутилфенил)-6метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.06 - 8.13 (т, 3Н) 7.76 (к, 1Н) 7.55 (й, 1=8.53 Гц, 2Н) 7.27 (й, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.06 (й, 1=9.29 Гц, 1Н) 6.11 (Ьг. к., 1Н) 5.58 - 5.67 (т, 1Н) 5.04 (Ьг. к., 1Н) 4.59 - 4.74 (т, 2Н) 4.19 (й, 1=8.28 Гц, 1Н) 3.90 - 3.99 (т, 4Н) 2.71 - 2.87 (т, 3Н) 2.42 - 2.57 (т, 2Н) 1.97 (к, 1Н) 1.74 - 1.92 (т, 3Н) 1.66 (й, 1=8.78 Гц, 1Н) 1.44 - 1.60 (т, 6Н) 1.41 (к, 9Н) 1.27 - 1.37 (т, 2Н) 1.22 (к, 9Н) 1.02 (йй, 1=13.43, 6.65 Гц, 6Н) 0.84 - 0.94 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 900.9 (М++1).
Получение соединения 4079.
- 326 022624
Соединение 4079 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4079: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(3-(4-третбутилфенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.07 - 8.13 (т, 3Н) 7.77 (δ, 1Н) 7.55 (ά, 1=8.53 Гц, 2Н) 7.25 - 7.31 (т, 1Н) 7.07 (άά, 1=9.03, 2.26 Гц, 1Н) 6.09 (Ьг. δ., 1Н) 5.64 (ίά, 1=10.10, 5.90 Гц, 1Н) 5.02 (ί, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.78 (δ, 1Н) 4.69 (άά, 1=9.91, 7.15 Гц, 1Н) 4.16 (άά, 1=11.29, 3.51 Гц, 1Н) 3.97 (δ, 3Н) 3.90 (άά, 1=10.67, 8.41 Гц, 1Н) 2.71 - 2.86 (т, 2Н) 2.41 - 2.56 (т, 2Н) 1.95 - 2.06 (т, 1Н) 1.74 - 1.93 (т, 3Н) 1.64 - 1.70 (т, 1Н) 1.58 (άά,1=9.66, 5.65 Гц, 1Н) 1.54 (δ, 3Н) 1.43 - 1.51 (т, 3Н) 1.41 (δ, 11Н) 1.21 - 1.36 (т, 2Н) 1.11 (δ, 3Н) 1.01 (άά, 1=15.69, 6.65 Гц, 6Н) 0.85 - 0.92 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 952.9 (М+-1).
Получение соединения 4080.
Соединение 4080 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4080: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.04 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.49 (δ, 1Н) 7.39 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.09 (άά, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 5.79 (Ьг. δ., 1Н) 5.60 (ίά, 1=10.10, 5.90 Гц, 1Н) 4.98 (ί, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.52 - 4.68 (т, 2Н) 3.96 - 4.03 (т, 4Н) 3.92 (δ, 3Н) 3.85 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.66 - 2.76 (т, 2Н) 2.32 - 2.46 (т, 2Н) 1.95 (ί, 1=13.30 Гц, 1Н) 1.73 (άά, 1=8.28, 5.77 Гц, 3Н) 1.63 (ά, 1=10.54 Гц, 1Н) 1.38 - 1.56 (т, 6Н) 1.28 (δ, 2Н) 1.14 (δ, 9Н) 0.98 (άά, 1=9.91, 6.65 Гц, 6Н) 0.81 - 0.88 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 798.5 (М++1).
Получение соединения 4081.
Соединение 4081 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4081: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4,6диметоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.04 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.49 (δ, 1Н) 7.39 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.09 (άά, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 5.79 (Ьг. δ., 1Н) 5.60 (ίά, 1=10.10, 5.90 Гц, 1Н) 4.98 (ί, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.52 - 4.69 (т, 2Н)
- 327 022624
3.97 - 4.03 (т, 4Н) 3.82 - 3.93 (т, 4Н) 2.64 - 2.76 (т, 2Н) 2.33 - 2.46 (т, 2Н) 1.95 (ΐ, 1=13.30 Гц, ’Н) 1.70 1.88 (т, 3Н) 1.60 - 1.68 (т, ’Н) 1.52 - 1.56 (т, ’Н) 1.49 (з, 3Н) 1.36 - 1.45 (т, 2Н) 1.20-1.31 (т, 2Н) 1.08 1.16 (т, 10Н) 0.98 (άά, 1=9.91, 6.65 Гц, 6Н) 0.79 - 0.89 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 852.6 (М++1).
Получение соединения 4082.
Соединение 4082
Соединение 4082 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4082: трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ ррт 8.17 (άά, 1=9.16, 5.40 Гц, 1Η) 7.74 (άά, 1=9.54, 2.51 Гц, 1Η) 7.55 7.57 (т, ’Н) 7.49 - 7.54 (т, ’Н) 5.84 (Ьг. з., 1Η) 5.62 (ΐά, 1=10.23, 5.65 Гц, 1Η) 5.00 (ΐ, 1=10.16Гц, 1Η)4.71 (ά, 1=11.80 Гц, 1Η) 4.59 - 4.66 (т, 2Η) 4.50 (з, ’Н) 3.99 -4.06 (т, 4Н) 3.85 (ά, 1=10.79 Гц, 1Η) 2.68 - 2.76 (т, 2Н) 2.40 - 2.49 (т, 2Н) 1.91 - 2.02 (т, ’Н) 1.77 - 1.89 (т, 2Н) 1.62 - 1.74 (т, 3Н) 1.57 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Η) 1.43 - 1.53 (т, 2Н) 1.17- 1.35 (т, 3Η) 1.12 (з, 9Н) 1.01 (άά, 1=14.05, 6.78 Гц, 6Η) 0.80 - 0.92 (т, 1Η);
МС: МС т/ζ 804.4 (М++1).
Получение соединения 4083.
Соединение 4083
Соединение 4083 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4083: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-4метоксиизохинолин-1 -илокси)-14а-( 1 -(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ ррт 8.19 (άά, 1=9.03, 5.27 Гц, 1Η) 7.76 (άά, 1=9.54, 2.51 Гц, 1Η) 7.47 7.59 (т, 2Н) 5.83 (Ьг. з., 1Η) 5.59 (Ьг. з., 1Η) 4.68 - 4.76 (т, 1Η) 4.55 - 4.66 (т, 2 Η) 3.98 - 4.05 (т, 4 Η) 3.82 (ά, 1=11.04 Гц, 1Η) 2.73 (άά, 1=14.05, 6.78 Гц, 1Η) 2.34 - 2.50 (т, 2Η) 2.06 (з, 2 Η) 1.97 (ΐ, 1=14.05 Гц, 1Η) 1.78 - 1.90 (т, 2Η) 1.61 - 1.75 (т, 2Η) 1.57 (άά, 1=9.41, 5.40 Гц, 1Η) 1.48 (Ьг. з., 3Η) 1.37 (з, 3Η) 1.31 (з, 2Η) 1.12 - 1.28 (т, 3Η) 0.97 - 1.07 (т, 9Η) 0.79 - 0.95 (т, 1Η);
МС: МС т/ζ 859.2 (М++1).
Получение соединения 4084.
Соединение 4084 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и сле- 328 022624 дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4084: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин1 -илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОБ): δ ррт 7.73 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.51 - 7.58 (т, 2Н) 5.82 (Ьг. δ., 1Н) 5.62 (ΐά, 1=10.23, 5.90 Гц, 1Н) 4.96 - 5.05 (т, 1Н) 4.79 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.48 - 4.70 (т, 3Н) 3.97 - 4.06 (т, 7Н)
3.81 - 3.90 (т, 1Н) 2.64 - 2.76 (т, 2Н) 2.42 (άάά, 1=13.99, 10.10, 4.52 Гц, 2Н) 1.97 (ΐ, 1=12.80 Гц, 1Н) 1.76 1.90 (т, 2Н) 1.62 - 1.75 (т, 2Н) 1.55 - 1.61 (т, 1Н) 1.45 - 1.53 (т, 1Н) 1.39 (άΐ, 1=6.96, 3.67 Гц, 1Н) 1.30 1.35 (т, 1Н) 1.20 - 1.29 (т, 3Н) 1.16 (δ, 9Н) 1.01 (άά, 1=13.05, 6.53 Гц, 6Н) 0.84 (ΐ, 1=12.30 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 834.4 (М++1).
Получение соединения 4085.
Соединение 4085 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4085: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(6-метоксихиноксалин-2-илокси)7,9-диметил- 1 4а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОБ): δ ррт 8.39 (δ, 1Н) 7.83 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.39 (ά, 1=2.51 Гц, 2Н) 6.65 (ά, 1=8.78 Гц, 1Н) 5.89 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ΐά, 1=10.23, 5.65 Гц, 1Н) 5.02 (ΐ, 1=9.66 Гц, 1Н) 4.69 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 4.61 (άά, 1=10.04, 7.28 Гц, 1Н) 4.08 (άά, 1=11.92, 3.39 Гц, 1Н) 3.96 (δ, 3Н) 3.80 - 3.87 (т, 1Н) 2.66 -2.76 (т, 2Н) 2.39 - 2.52 (т, 2Н) 1.99 (Ьг. δ., 1Н) 1.86 (ά, 1=6.53 Гц, 1Н) 1.78 (άά, 1=8.28, 5.52 Гц, 2Н) 1.63 - 1.70 (т, 1Н) 1.59 (άά, 1=9.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.53 (δ, 3Н) 1.40 - 1.50 (т, 3Н) 1.31 (δ, 2Н) 1.21 - 1.28 (т, 1Н) 1.16 (δ, 9Н) 0.95 - 1.04 (т, 6Н) 0.77 - 0.91 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 768.1 (М+-1).
Получение соединения 4086.
Соединение 4086
Соединение 4086 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4086: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)7,9-диметил- 1 4а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3333ОБ): δ ррт 8.26 (δ, 1 Н) 7.86 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.33 (ά, 1=2.76 Гц, 1Н) 7.27 (άά, 1=9.03, 2.76 Гц, 1Н) 6.70 (ά, 1=8.78 Гц, 1Н) 5.92 (Ьг. δ., 1Н) 5.64 (δ, 1Н) 4.97 - 5.06 (т, 1Н) 4.72 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.59- 4.65 (т, 1Н) 4.10 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 3.99 (δ, 3Н) 3.81 - 3.87 (т, 1Н) 2.70 (ά, 1=7.03 Гц, 2 Н) 2.49 (δ, 2Н) 1.99 (Ьг. δ., 1Н) 1.87 (Ьг. δ., 1Н) 1.74 - 1.82 (т, 2 Н) 1.67 (ά, 1=12.05 Гц, 1Н) 1.59 (άά, 1=9.66, 5.65 Гц, 1 Н) 1.53 (δ, 3Н) 1.48 (Ьг. δ., 1Н) 1.38 - 1.46 (т, 2Н) 1.31 (δ, 2 Н) 1.22 (Ьг. δ., 1Н) 1.15 (δ, 9Н) 0.99 (άά, 1=19.83, 6.53 Гц, 6Н) 0.90 (Ьг. δ., 1Н); МС: МС т/ζ 769.4 (м++1).
- 329 022624
Получение соединения 4087.
Соединение 4087 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4087: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(6-метокси-4-(6-метоксипиридин-3ил)изохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОП): δ ррт 9.07 (δ, 1Н) 8.22 - 8.26 (т, 2Н) 7.84 - 7.90 (т, 2Н) 7.18 (бб, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 7.01 - 7.06 (т, 2Н) 5.94 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (б, 1=5.27 Гц, 1Н) 5.02 (ί, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.78 - 4.84 (т, 1Н) 4.67 (бб, 1=10.04, 7.03 Гц, 1Н) 4.03 (δ, 4Н) 3.81 - 3.90 (т, 4Н) 2.71 - 2.83 (т, 2Н) 2.47 (ббб, 7=13.80, 10.04Гц, 2Н) 1.93 - 2.06 (т, 1Н) 1.75 - 1.92 (т, 3Н) 1.63 - 1.72 (т, 1Н) 1.52 - 1.61 (т, 5Н) 1.38 - 1.50 (т, 3Н) 1.31 (δ, 2Н) 1.13 (δ, 9Н) 1.01 (бб, 1=8.66, 6.90 Гц, 5Н) 0.79 -0.94 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 875.5 (М++1).
Получение соединения 4088.
Соединение 4088
Соединение 4088 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4088: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, (СТОП): δ ррт 9.08 (δ, 1Н) 8.27 (δ, 1Н) 7.85 - 7.93 (т, 1Н) 7.25 - 7.35 (т, 2Н) 5.90 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (б, 1=5.77 Гц, 1Н) 4.72 - 4.81 (т, 2Н) 4.59 - 4.66 (т, 2Н) 4.09 (б, 1=3.51 Гц, 1Н) 3.99 (δ, 3Н)
3.81 (б, 1=11.04 Гц, 1Н) 2.64 - 2.74 (т, 2Н) 2.34 - 2.53 (т, 2Н) 1.93 - 2.04 (т, 1Н) 1.82 - 1.92 (т, 1Н) 1.64 1.82 (т, 4Н) 1.59 (бб, 1=9.54, 5.77 Гц, 1Н) 1.41 - 1.54 (т, 2Н) 1.16 - 1.33 (т, 11Н) 0.95 - 1.07 (т, 4Н) 0.77 0.93 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 841.2 (М++1).
Получение соединения 4089.
Соединение 4089 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4089: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопен- 330 022624 тадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СПэОЭ): δ ррт 9.07 (з, 1Н) 8.25 (з, 1Н) 7.83 - 7.93 (т, 1Н) 7.24 - 7.34 (т, 2Н) 5.92 (Ьг. з., 1Н) 5.63 (1ά, 1=10.42, 5.77 Гц, 1Н) 5.01 (1, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.65 - 4.74 (т, 1Н) 4.55 - 4.64 (т, 1Н) 4.10 (άά, 1=11.80, 3.76 Гц, 1Н) 3.99 (з, 3 Н) 3.84 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.64 - 2.74 (т, 2Н) 2.34 - 2.54 (т, 2Н) 1.93 2.04 (т, 1Н) 1.78 - 1.91 (т, 2Н) 1.63 - 1.78 (т, 4Н) 1.59 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.42- 1.55 (т, 2Н) 1.191.39 (т, 5Н) 1.15 (з, 10Н) 0.94 - 1.07 (т, 3Н) 0.78 - 0.93 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 787.2 (М++1).
Получение соединения 4090.
Соединение 4090 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4090: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-Щ1(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-( 1 -(трифторметил)циклопропанкарбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СПэОП): δ ррт 8.99 (з, 1Н) 7.94 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.77 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 7.58 (ά, 1=7.78 Гц, 1Н) 7.41 (ά, 1=8.03 Гц, 1Н) 7.31 (ά, 1=5.52 Гц, 1Н) 5.90 (Ьг. з., 1Н) 5.63 (ά, 1=5.52 Гц, 1Н) 5.02 (1, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.77 - 4.82 (т, 2Н) 4.48 - 4.66 (т, 3Н) 4.25 (άά, 1=10.92, 8.41 Гц, 1Н) 4.02 - 4.09 (т, 4Н) 2.71 (ά, 1=9.03 Гц, 2Н) 2.39 - 2.49 (т, 2Н) 2.01 (ά, 1=4.77 Гц, 2Н) 1.81 - 1.89 (т, 1Н) 1.64 - 1.75 (т, 3Н) 1.46 1.61 (т, 3Н) 1.17 -1.35 (т, 4Н) 1.08 - 1.16 (т, 3Н) 1.02 (άά, 1=16.06, 6.78 Гц, 4Н) 0.83 - 0.98 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 840.2 (М++1).
Получение соединения 4091.
Соединение 4091 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4091: (2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1 -илокси)-Щ 1 (фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин- 14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ ррт 8.98 (з, 1Н) 7.94 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.78 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 7.60 (з, 1Н) 7.40 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.31 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 5.91 (з, 1Н) 5.64 (ά, 1=5.52 Гц, 1Н) 5.02 (1, 1=10.16 Гц, 1Н) 4.77 - 4.82 (т, 2Н) 4.49 - 4.70 (т, 4Н) 4.27 (άά, 1=10.79, 8.28 Гц, 1Н) 4.00 - 4.10 (т, 5Н) 3.43 (з, 1Н) 3.28 (ά1, 1=3.26, 1.63 Гц, 1Н) 2.73 (ά, 1=9.54 Гц, 3Н) 2.38 - 2.50 (т, 3Н) 1.94 - 2.14 (т, 2Н) 1.81 - 1.90 (т, 1Н) 1.64- 1.76 (т, 4Н) 1.49 - 1.60 (т, 2Н) 1.17 - 1.34 (т, 5Н) 0.96 - 1.08 (т, 2Н) 0.88 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н);
МС:МС т/ζ 842.2 (М++1).
Получение соединения 4092.
Соединение 4092 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
- 331 022624
Соединение 4092: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а-(1-(дифторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 7.94 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.83 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.39 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.30 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.25 (ά, 1=7.28 Гц, 1Н) 6.53 (δ, 1Н) 5.89 (Ьг. δ., 1Н) 5.70 (Ьг. δ., 1Н) 5.03 -5.20 (т, 1Н) 4.81 (δ, 1Н) 4.66 - 4.73 (т, 1Н) 4.52 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 4.06 - 4.22 (т, 2Н) 4.00 - 4.05 (т, 3Н) 3.66 (Ьг. δ., 1Н) 3.28 (Ьг. δ., 1Н) 2.63 - 2.78 (т, 1Н) 2.48 (Ьг. δ., 1Н) 2.01 (δ, 2Н) 1.54 - 1.76 (т, 5Н) 1.43 - 1.53 (т, 5Н) 1.21 - 1.42 (т, 9Н) 1.12 (ά, 1=6.78 Гц, 1Н) 1.03 (ά, 1=7.28 Гц, 1Н) 0.93 (ά, 1=7.03 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 875.0 (М+-1).
Получение соединения 4093.
Соединение 4093
Соединение 4093 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4093: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-(1(дифторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 7.95 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.79 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 7.40 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.30 (ά, 1=6.02 Гц, 2Н) 6.55 (δ, 1Н) 5.89 (Ьг. δ., 1Н) 5.61 (ά, 1=6.27 Гц, 1Н) 5.07 (Ьг. δ., 1Н) 4.58 - 4.74 (т, 2Н) 3.97 - 4.07 (т, 4Н) 3.79 - 3.87 (т, 1Н) 3.29 (ά, 1=1.51 Гц, 1Н) 2.63 - 2.79 (т, 2Н) 2.34 - 2.52 (т, 2Н) 1.91 - 2.04 (т, 1Н) 1.78 - 1.90 (т, 2Н) 1.74 (άά, 1=8.41, 5.65 Гц, 2Н) 1.60 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 2Н) 1.49 (ά, 1=13.30 Гц, 2Н) 1.22 - 1.42 (т, 6Н) 1.13 (δ, 3Н) 1.01 (άά, 1=9.29, 6.78 Гц, 5Н) 0.77 - 0.95 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 874.9 (М+-1).
Получение соединения 4094.
Соединение 4094 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4094: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а-(1(дифторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин- 1 -илокси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 7.78 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 7.51 - 7.60 (т, 2Н) 5.81 (Ьг. δ., 1Н) 5.69 (Ьг. δ., 1Н) 5.04 - 5.21 (т, 1Н) 4.65 - 4.71 (т, 1Н) 4.48 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.14 (ά, 1=6.53 Гц, 1Н) 4.00 - 4.10 (т, 8Н) 2.63 - 2.73 (т, 2Н) 2.45 (Ьг. δ., 2Н) 2.01 (δ, 2Н) 1.70 (ά, 1=7.28 Гц, 2Н) 1.49 (δ, 2Н) 1.29 - 1.40 (т, 10Н) 1.18 - 1.28 (т, 4Н) 1.12 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.93 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 905.0 (М+-1).
Получение соединения 4095.
- 332 022624
Соединение 4095 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4095: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1(дифторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 7.75 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.53 - 7.60 (т, 2Н) 5.81 (Ьг. з., 1Н) 5.56 5.66 (т, 1Н) 5.00 - 5.19 (т, 1Н) 4.57 - 4.71 (т, 2Н) 3.96 - 4.07 (т, 7Н) 3.82 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 3.28 (Ьг. з., 1Н) 2.72 (άά, 1=12.92, 7.40 Гц, 2Н) 2.35 - 2.48 (т, 2Н) 2.01 (з, 1Н) 1.77 - 1.91 (т, 2Н) 1.73 (άά, 1=8.28, 5.52 Гц, 2Н) 1.60 (ά, 1=9.29 Гц, 2Н) 1.49 (ά, 1=11.54 Гц, 2Н) 1.30 - 1.44 (т, 7Н) 1.26 (ά, 1=9.54 Гц, 2Н) 1.14 (з, 3Н) 1.01 (άά, 1=10.67, 6.65 Гц, 4Н) 0.77 - 0.95 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 906.6 (М++1).
Получение соединения 4096.
Соединение 4096 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4096: (2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1 -илокси)-^( 1 (фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо-6-(2-(трифторметил)бензамидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 9.02 (з, 1 Н) 8.78 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.92 (ά, 1=5.77 Гц, 2Н) 7.82 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.68 (άά, 1=5.52, 3.76 Гц, 1Н) 7.55 - 7.62 (т, 2Н) 7.25 - 7.36 (т, 3Н) 5.99 (Ьг. з., 1Н) 5.59 5.67 (т, 1Н) 5.00 (ΐ, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.61 - 4.73 (т, 3Н) 4.44 -4.55 (т, 2Н) 4.19 (άά, 1=11.42, 3.64 Гц, 1Н) 4.01 (з, 3Н) 3.29 (άά, 1=3.26, 1.51 Гц, 1Н) 2.68 - 2.80 (т, 3Н) 2.47 (άάά, 1=14.05, 10.04, 4.27 Гц, 2Н) 1.95 2.15 (т, 2Н) 1.90 (άά, 1=13.93, 5.65 Гц, 1Н) 1.63 - 1.77 (т, 3Н) 1.47 - 1.62 (т, 2Н) 1.16 - 1.36 (т, 3Н) 1.07 (άά, 1=9.54, 6.53 Гц, 4Н) 0.94 (ΐ, 1=12.30 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 876.4 (М++1).
Получение соединения 4097.
Соединение 4097 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4097: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(2,4-дифторбензамидо)-2-(7-фтор-6метоксиизохинолин-1-илокси)-^(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин- 14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.13 - 8.19 (т, 1Н) 7.94 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.81 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.41 (ц, 1=8.03 Гц, 1Н) 5.94 (Ьг. з., 1Н) 5.62 (ΐά, 1=9.98, 6.15 Гц, 1Н) 5.01 (ΐ, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.79 (άά, 1=11.42, 6.90 Гц, 2Н) 4.59 - 4.66 (т, 2Н) 4.38 - 4.44 (т, 1Н) 4.10 (άά, 1=11.54, 3.26 Гц, 1Н) 4.03 (з, 4Н) 3.28 (άΐ, 1=3.26, 1.63 Гц, 1Н) 2.65 - 2.80 (т, 3Н) 2.46 (άάά, 1=13.80, 10.04, 4.02 Гц, 3Н) 1.96 - 2.13 (т, 2Н) 1.82 1.90 (т, 1Н) 1.64 - 1.75 (т, 3Н) 1.46 - 1.60 (т, 3Н) 1.17 - 1.34 (т, 3Н) 1.06 (άά, 1=6.40, 5.40 Гц, 6Н) 0.93 (з, 1Н);
МС: МС т/ζ 842.2 (М+-1).
- 333 022624
Получение соединения 4099.
Соединение 4099 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4099: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(6фторхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 7.97 (άά, 1=9.03, 5.52 Гц, 1Н) 7.92 (δ, 1Н) 7.57 - 7.72 (т, 1Н) 7.34 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 5.89 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ά, 1=5.52 Гц, 1Н) 5.02 (ί, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.73 - 4.81 (т, 2Н) 4.63 (άά, 1=9.79, 7.28 Гц, 1Н) 4.07 (άά, 1=11.92, 3.39 Гц, 1Н) 3.79 (άά, 1=10.67, 8.16 Гц, 1Н) 3.25 - 3.29 (т, 2Н) 2.66 2.77 (т, 2Н) 2.35 - 2.53 (т, 2Н) 1.98 (Ьг. δ., 1Н) 1.88 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 1.78 (άά, 1=8.28, 5.77 Гц, 2и) 1.63 1.72 (т, 1Н) 1.59 (άά, 1=8.78, 6.53 Гц, 1Н) 1.39 - 1.55 (т, 7Н) 1.17- 1.36 (т, 8Н) 0.94- 1.05 (т, 3Н) 0.79 0.93 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 811.4 (М++1).
Получение соединения 4100.
Соединение 4100 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4100: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(6метоксихинолин-3 -илокси)-9-метил- 14а-(1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.37 (ά, 1=2.76 Гц, 1Н) 7.84 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.75 (ά, 1=2.76 Гц, 1Н) 7.23 - 7.31 (т, 2Н) 5.62 (Ьг. δ., 1Н) 5.39 (Ьг. δ., 1Н) 5.02 (Ьг. δ., 1Н) 4.71 (ά, 1=12.30 Гц, 1Н) 4.57 - 4.63 (т, 1Н) 4.02 - 4.12 (т, 2Н) 3.97 (δ, 3Н) 2.70 (ά, 1=6.27 Гц, 2Н) 2.44 (ά, 1=10.29 Гц, 2Н) 1.95 - 2.07 (т, 2Н)
1.76 (ά, 1=7.53 Гц, 1Н) 1.50 - 1.62 (т, 8Н) 1.43 (ά, 1=10.79 Гц, 2Н) 1.30 - 1.38 (т, 5Н) 1.13 (δ, 3Н) 1.01 (ά, 1=6.53 Гц, 3Н) 0.88 - 0.95 (т, 3Н) 0.82 (ί, 1=7.53 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 836.93 (М++1).
Получение соединения 4101.
Соединение 4101 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4101: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-6метокси-4-морфолиноизохинолин- 1 -илокси)-7,9-диметил- 1 4а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2- 334 022624
а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 9.04 (δ, 1Н) 7.71 - 7.82 (т, 2 Н) 7.60 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н) 5.83 - 5.88 (т, 1Н) 5.63 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 5.01 (1, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.61 - 4.73 (т, 2Н) 4.01 - 4.09 (т, 4Н) 3.91 - 4.01 (т, 4Н) 3.82 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 3.03 - 3.13 (т, 4Н) 2.67 - 2.79 (т, 2Н) 2.36 - 2.49 (т, 2Н) 1.87 - 2.02 (т, 2Н) 1.71 - 1.86 (т, 2Н) 1.61 - 1.70 (т, 1Н) 1.48 - 1.61 (т, 5Н) 1.35 - 1.47 (т, 5Н) 1.19 - 1.34 (т, 2Н) 1.13 (δ, 3Н) 1.01 (1, 1=6.40 Гц, 6Н) 0.79 - 0.95 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 926.4 (М++1).
Получение соединения 4102.
Соединение 4102 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4102: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(4этоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 8.09 (άά, 1=17.19, 8.16 Гц, 2Н) 7.75 - 7.83 (т, 2Н) 7.59 - 7.66 (т, 1Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.72 (Ьг. δ., 1Н) 5.00 (Ьг. δ., 1Н) 4.38 (1, 1=8.53 Гц, 1Н) 4.21 (ά, 1=7.28 Гц, 2Н) 4.13 (Ьг. δ., 1Н) 3.90 -3.98 (т, 1Н) 2.43 - 2.48 (т, 1Н) 1.92 (Ьг. δ., 1Н) 1.57 (Ьг. δ., 2Н) 1.39 - 1.54 (т, 10Н) 1.34 (Ьг. δ., 5Н) 1.25 (Ьг. δ., 4Н) 1.02 - 1.11 (т, 4Н) 0.82 - 0.96 (т, 10Н) 0.76 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 838.6 (М++1).
Получение соединения 4103.
Соединение 4103 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4103: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,‘3аЗ,‘4аК,‘6аЗ,2)-2-(4гидроксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-‘,2,3,5,6,7,8,9,‘0,‘‘,‘3а,‘4,‘4а,‘5,‘6,‘6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[‘,2-а][‘,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 11.04 (δ, 1Н) 9.76 (δ, 1Н) 9.13 (δ, 1Н) 8.06 (ά, 1=9.29 Гц, 2Н) 7.71 7.85 (т, 2Н) 7.58 (ά, 1=8.03 Гц, 1Н) 7.55 (δ, 1Н) 5.71 - 5.78 (т, 1Н) 5.74 (Ьг. δ., 1Н) 5.49 - 5.58 (т, 1Н) 5.48 5.58 (т, 1Н) 4.96 (1, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.47 - 4.56 (т, 2Н) 3.86 - 3.93 (т, 1Н) 3.71 (άά, 1=10.54, 8.28 Гц, 1Н) 2.56 - 2.75 (т, 2Н) 2.23 - 2.40 (т, 2Н) 1.76 - 1.95 (т, 2Н) 1.60 - 1.75 (т, 2Н) 1.39 - 1.58 (т, 6Н) 1.22 - 1.38 (т, 5Н) 1.04 - 1.21 (т, 4Н) 0.91 (άά, 1=17.44, 6.90 Гц, 6Н) 0.75 (1, 1=12.17 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 808.5 (М++1).
Получение соединения 4104.
- 335 022624
Соединение 4104 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4104: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-этокси-6метоксиизохинолин-1 -илокси)-14а-( 1 -(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.03 (з, 1Н) 8.07 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.52 (з, 1Н) 7.45 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.14 (άά, 1=9.29, 2.51 Гц, 1Н) 5.80 (Ьг. з., 1Н) 5.62 (ΐά, 1=10.35, 5.90 Гц, 1Н) 4.95 - 5.04 (т, 1Н) 4.76 4.82 (т, 1Н) 4.71 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.59 - 4.67 (т, 2Н) 4.24 (ц, 1=6.86 Гц, 2Н) 4.01 (άά, 1=11.54, 3.51 Гц, 1Н) 3.96 (з, 3Н) 3.81 - 3.88 (т, 1Н) 3.28 (άΐ, 1=3.39, 1.57 Гц, 1Н) 2.67 - 2.75 (т, 2Н) 2.37 - 2.48 (т, 2Н) 1.862.03 (т, 2Н) 1.77 - 1.85 (т, 1Н) 1.64 - 1.76 (т, 3Н) 1.44 - 1.63 (т, 5Н) 1.35 - 1.43 (т, 3Н) 1.17 - 1.34 (т, 3Н) 0.96 - 1.07 (т, 9Н) 0.83 (ΐ, 1=11.67 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 884.5 (М++1).
Получение соединения 4105.
Соединение 4105 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4105: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.07 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.51 (з, 1Н) 7.43 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.13 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 5.81 (Ьг. з., 1Н) 5.58 - 5.66 (т, 1Н) 5.00 (ΐ, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.79 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.64 4.71 (т, 1Н) 4.56 - 4.63 (т, 1Н) 4.52 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.23 (ц, 1=7.03 Гц, 2Н) 4.03 (άά, 1=11.54, 3.51 Гц, 1Н) 3.96 (з, 3Н) 3.85 - 3.92 (т, 1Н) 3.29 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н) 2.67 - 2.76 (т, 2Н) 2.37 - 2.48 (т, 2Н) 1.97 (Ьг. з., 1Н) 1.77 - 1.92 (т, 2Н) 1.62 - 1.76 (т, 3Н) 1.47 - 1.60 (т, 6Н) 1.30 - 1.46 (т, 1Н) 1.11 - 1.29 (т, 9Н) 1.01 (άά, 1=13.93, 6.65 Гц, 6Н) 0.84 (ΐ, 1=11.54 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 830.2 (М++1).
Получение соединения 4106.
Соединение 4106 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4106: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(6-метокси4-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-илокси)карбонилокси)изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1- 336 022624 метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СОэОО): δ ррт 8.16 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.94 (δ, 1Н) 7.30 (ά, 1=7.78 Гц, 1Н) 7.21 (άά, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 7.05 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 5.91 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 5.02 (ί, 1=10.16 Гц, 1Н)
4.76 - 4.82 (т, 3Н) 4.64 - 4.70 (т, 1Н) 4.03 (ά, 1=7.78 Гц, 1Н) 3.96 (δ, 4Н) 3.80 - 3.87 (т, 1Н) 3.28 (Ьг. δ., 2Н) 2.69 - 2.81 (т, 3Н) 2.40 - 2.50 (т, 2Н) 1.98 (Ьг. δ., 1Н) 1.86 - 1.93 (т, 1Н) 1.76 -1.86 (т, 5Н) 1.67 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 1.50 - 1.61 (т, 4Н) 1.40 - 1.49 (т, 3Н) 1.29 - 1.40 (т, 3Н) 1.26 (Ьг. δ., 1Н) 0.96 - 1.06 (т, 6Н) 0.86 0.95 (т, 2Н) 0.79 - 0.86 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 992.6 (М++1).
Получение соединения 4107.
ТО
Соединение 4107
Соединение 4107 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4107: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,7)-14а-(1(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метокси-3-метилхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ ррт 7.78 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.31 - 7.37 (т, 2Н) 5.88 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ίά, 1=10.10, 5.90 Гц, 1Н) 5.01 (ί, 1=9.79 Гц, 1Н) 4.89 - 4.94 (т, 2Н) 4.77 - 4.82 (т, 1Н) 4.71 (δ, 1Н) 4.60 - 4.68 (т, 1Н) 4.04 (άά, 1=11.67, 3.39 Гц, 1Н) 3.95 (δ, 3Н) 3.74 - 3.80 (т, 1Н) 3.37 - 3.44 (т, 2Н) 3.28 (άί, 1=3.26, 1.63 Гц, 1Н) 2.70 (ц, 1=9.20 Гц, 2Н) 2.57 (δ, 3Н) 2.39 - 2.52 (т, 2Н) 1.96 (Ьг. δ., 1Н) 1.81 (άά, 1=13.30, 5.52 Гц, 1Н) 1.64 - 1.76 (т, 3Н) 1.59(άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.48 (Ьг. δ., 2Н) 1.16- 1.34 (т, 9Н) 1.00 (άά, 1=19.32, 6.78 Гц, 5Н) 0.79 - 0.88 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 855.5 (М++1).
Получение соединения 4108.
Соединение 4108
Соединение 4108 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4108: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,7)-14а-(1(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метокси-3-метилхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.08 (δ, 1 Н) 7.79 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н) 7.21 - 7.33 (т, 2 Н) 5.91 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ά, 1=5.02 Гц, 1Н) 5.01 (ί, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.92 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.77 (άά, 1=18.57, 11.29 Гц, 2Н) 4.64 (ά, 1=10.29 Гц, 2Н) 4.52 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.06 (ά, 1=12.05 Гц, 1Н) 3.97 (δ, 4Н) 3.77 (ά, 1=10.54 Гц, 1Н) 2.64 - 2.77 (т, 2Н) 2.35 - 2.58 (т, 7Н) 1.96 (Ьг. δ., 1Н) 1.77 - 1.90 (т, 1Н) 1.63 - 1.76 (т, 2Н) 1.59 (ά, 1=8.03 Гц, 2Н) 1.49 (Ьг. δ,2Η) 1.16 - 1.42 (т, 9Н) 1.01 (άά, 1=18.70, 6.15 Гц, 3Н) 0.84 (ί, 1=12.80 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 855.5 (М++1).
- 337 022624
Получение соединения 4109.
Соединение 4109 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4109: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-метокси-3-метилхиноксалин-2илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 7.78 (Й, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.30 (Й, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.23 (йй, 1=9.29,
2.76 Гц, 1Н) 6.66 (Й, 1=7.28 Гц, 1Н) 5.94 (Ьг. з., 1Н) 5.59 - 5.67 (т, 1Н) 5.02 (ί, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.90 - 4.97 (т, 2Н) 4.70 - 4.81 (т, 2Н) 4.60 - 4.67 (т, 1Н) 4.08 (Й, 1=8.28 Гц, 1Н) 3.97 (з, 4Н) 3.77 - 3.85 (т, 1Н) 3.29 (йй, 1=3.26, 1.51 Гц, 2Н) 2.67 - 2.78 (т, 2Н) 2.41 - 2.58 (т, 5Н) 1.98 (Ьг. з., 1Н) 1.75 - 1.90 (т, 3Н) 1.64 1.74 (т, 1Н) 1.58 (йй, 1=9.54, 5.77 Гц, 1Н) 1.41 - 1.56 (т, 4Н) 1.21 - 1.38 (т, 3Н) 1.08 - 1.21 (т, 7Н) 1.00 (йй, 1=14.43, 6.65 Гц, 2Н) 0.80 - 0.92 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 783.5 (М++1).
Получение соединения 4110.
Соединение 4110 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4110: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.11 - 8.20 (т, 2Н) 7.72 - 7.77 (т, 1Н) 7.55 - 7.60 (т, 2Н) 5.83 (Ьг. з., 1Н) 5.58 (ίά, 1=10.35, 5.14 Гц, 1Н) 5.36 - 5.43 (т, 1Н) 4.71 (Й, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.52 - 4.63 (т, 2Н) 4.39 (Й, 1=12.30 Гц, 1Н) 3.98 - 4.05 (т, 2Н) 3.84 (Й, 1=10.79 Гц, 1Н) 3.28 (Ьг. з., 1Н) 2.70 (йй, 1=13.80, 7.28 Гц, 1Н) 2.60 (ц, 1=9.37 Гц, 1Н) 2.35 - 2.53 (т, 2Н) 1.82- 1.97 (т, 3Н) 1.66- 1.74 (т, 2Н) 1.35- 1.46 (т, 9Н) 1.15- 1.34 (т, 4Н) 1.05- 1.14 (т, 1Н) 0.94 - 1.05 (т, 7Н) 0.73 - 0.83 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 838.2 (М++1).
Получение соединения 4111.
Соединение 4111 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4111: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
'Н ЯМР (400 МГц, С^ОП): δ ррт 8.10 - 8.22 (т, 2Н) 7.75 (ί, 1=7.65 Гц, 1Н) 7.55 - 7.62 (т, 2Н) 5.83
- 338 022624 (Ьг. δ., 1Н) 5.65 - 5.74 (т, 1Н) 5.36 (ΐ, 1=9.54 Гц, 1Н) 4.73 (ΐ, 1=8.16 Гц, 1Н) 4.48 -4.56 (т, 2Н) 4.36 - 4.43 (т, 1Н) 4.07 - 4.18 (т, 2Н) 4.03 (δ, 3Н) 2.63 - 2.72 (т, 1Н) 2.49 -2.58 (т, 2Н) 2.39 (ц, 1=9.03 Гц, 1Н) 1.89 - 2.09 (т, 3Н) 1.55 - 1.73 (т, 3Н) 1.36 - 1.49 (т, 7Н) 1.15 - 1.33 (т, 7Н) 0.97 - 1.14 (т, 5Н) 0.90 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 838.2 (М++1).
Получение соединения 4112.
Соединение 4112 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза Соединения 3.
Соединение 4112: (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-6-амино-Х-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонил)-2-(4-метоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
‘Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.10 - 8.26 (т, 2 Н) 7.77 (άάά, 1=8.28, 7.03, 1.25 Гц, 1Н) 7.57 - 7.67 (т, 2 Н) 5.88 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 5.58 (ΐά, 1=10.60, 4.89 Гц, 1Н) 5.38 (ΐ, 1=10.29 Гц, 1Н) 4.52 - 4.64 (т, 2 Н) 4.35 (ά, 1=12.30 Гц, 1Н) 4.10 - 4.21 (т, 2Н) 4.03 (δ, 3Н) 3.36 -3.43 (т, 1Н) 2.41 - 2.71 (т, 4Н) 1.77 - 2.03 (т, 5Н) 1.71 (άάά, 1=17.00, 9.22, 5.14 Гц, 3Н) 1.36 - 1.51 (т, 3Н) 1.14 - 1.34 (т, 3Н) 0.98 - 1.12 (т, 7Н) 0.79 0.91 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 684.5 (М++1).
Получение соединения 4113.
Соединение 4113 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4113: (2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-6-амино-Х-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
‘Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.15 (ΐ, 1=7.78 Гц, 2Н) 7.92 (δ, 1Н) 7.74 - 7.79 (т, 1Н) 7.59 - 7.65 (т, 2 Н) 5.88 (Ьг. δ., 1Н) 5.75 - 5.83 (т, 1Н) 5.32 (ΐ, 1=9.66 Гц, 1Н) 4.74 - 4.81 (т, 1Н) 4.49 - 4.55 (т, 1Н) 4.37 - 4.43 (т, 1Н) 4.11 - 4.23 (т, 2Н) 3.97 - 4.05 (т, 4Н) 3.29 (ά, 1=1.51 Гц, 1Н) 2.65 - 2.79 (т, 2Н) 2.49 2.58 (т, 1Н) 2.28 (ц, 1=8.45 Гц, 1Н) 1.87 - 1.99 (т, 4Н) 1.59- 1.73 (т, 3Н) 1.34- 1.46(т, 4Н) 1.25 - 1.33 (т, 4Н) 1.14 - 1.24 (т, 2Н) 1.01 - 1.13 (т, 2Н) 0.87 - 1.00 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 684.5 (М++1).
Получение соединения 4114.
Соединение 4114 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и сле- 339 022624 дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4114: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,7)-14а-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СПэОО): δ ррт 8.09 - 8.21 (т, 2Н) 7.73 (1, 1=7.65 Гц, 1Н) 7.53 - 7.60 (т, 2Н) 5.84 (Ьг. к., 1Н) 5.58 (1й, 1=10.29, 5.02 Гц, 1Н) 5.39 (1, 1=10.16 Гц, 1Н) 4.67 (й, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.50 - 4.61 (т, 2Н) 4.38 (й, 1=12.55 Гц, 1Н) 4.00 - 4.08 (т, 5Н) 3.90 (й, 1=10.79 Гц, 1Н) 3.79 - 3.93 (т, 2Н) 3.06 (ς, 1=7.28 Гц, 1Н) 2.57 - 2.74 (т, 2Н) 2.35 - 2.53 (т, 2Н) 1.78 - 2.00 (т, 3Н) 1.69 (йй, 1=9.03, 2.51 Гц, 2Н) 1.37 - 1.51 (т, 4Н) 1.22 - 1.36 (т, 3Н) 1.06 - 1.21 (т, 9Н) 0.94 - 1.05 (т, 5Н) 0.74 - 0.84 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 784.5 (М++1).
Получение соединения 4115.
Соединение 4115 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4115: трет-бутил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,7)-14а-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ ррт 8.09 - 8.19 (т, 2Н) 7.73 (1, 1=7.53 Гц, 1Н) 7.51 - 7.59 (т, 2Н) 5.83 (Ьг. к., 1Н) 5.59 (к, 1Н) 4.89 - 4.98 (т, 2Н) 4.56 - 4.73 (т, 2Н) 3.99 - 4.07 (т, 4Н) 3.81 - 3.93 (т, 2Н) 3.29 (й, 1=1.76 Гц, 2Н) 2.72 (к, 1Н) 2.36 - 2.54 (т, 2Н) 1.97 (Ьг. к., 1Н) 1.85 (Ьг. к., 2Н) 1.71 (Ьг. к., 1Н) 1.47 (Ьг. к., 5Н) 1.20 - 1.36 (т, 3Н) 1.08 - 1.18 (т, 9Н) 1.01 (йй, 1=13.93, 6.65 Гц, 7Н) 0.93 (к, 1Н) 0.76 - 0.86 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 784.5 (М+-1).
Получение соединения 4116.
Соединение 4116
Соединение 4116 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4015.
Соединение 4116: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,7)-2-(7-фтор-4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-пиваламидо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.98 (к, 1 Н) 7.72 (й, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.52 - 7.59 (т, 2Н) 7.22 (й, 1=9.54 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. к., 1Н) 5.60 - 5.68 (т, 1Н) 5.01 (1, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.89 -4.95 (т, 2Н) 4.76 - 4.82 (т, 2Н) 4.49 - 4.67 (т, 3Н) 4.27 (йй, 1=11.04, 8.78 Гц, 1Н) 4.01 - 4.08 (т, 7Н) 3.25 - 3.30 (т, 2Н) 2.67 - 2.78 (т, 2Н) 2.37 - 2.47 (т, 2Н) 2.02 (Ьг. к., 2Н) 1.79 - 1.88 (т, 1Н) 1.65 - 1.76 (т, 3Н) 1.45 - 1.62 (т, 3Н) 1.16 - 1.34 (т, 4Н) 0.94 - 1.07 (т, 9Н) 0.83 - 0.91 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 818.4 (М++1).
- 340 022624
Получение соединения 4117.
Соединение 4117 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4117: (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-(2,4,6-трифторбензамидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин- 14а-карбоксамид.
’Η ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.97 - 9.04 (т, 2 Н) 7.75 (ά, 1=11.80 Гц, 1Η) 7.50 - 7.55 (т, 2Н) 6.87 (άά, 1=9.03, 7.53 Гц, 2Η) 5.87 (Ьг. з., 1Η) 5.63 (ΐά, 1=10.16, 6.02 Гц, 1Η) 4.95 -5.04 (т, 2Η) 4.64 - 4.73 (т, 2Η) 4.42 - 4.63 (т, 4Η) 4.13 (άά, 1=11.54, 3.76 Гц, 1Η) 4.01 (з, 6Η) 2.69 - 2.79 (т, 2Η) 2.37 - 2.47 (т, 2Η) 1.97 - 2.12 (т, 2Η) 1.82 - 1.90 (т, 1Η) 1.64 -1.74 (т, 3Η) 1.45 - 1.60 (т, 4Η) 1.18 - 1.33 (т, 4Η) 1.07 (ΐ, 1=6.53 Гц, 6Η) 0.87 - 0.96 (т, 1Η);
МС: МС т/ζ 893.2 (М++1).
Получение соединения 4118.
Соединение 4118 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4118: (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-6-(2,4-дифторбензамидо)-2-(7-фтор-4,6диметоксиизохинолин-1 -илокси)-Ы-( 1 -(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
’Η ЯМР (400 МГц, СБ3ОП): δ ррт 9.02 (з, ’Н) 8.13 (Ьг. з., 1Η) 7.92 (з, 1Η) 7.74 (ά, 1=11.80 Гц, 1Η) 7.49 - 7.55 (т, 1Η) 7.33 - 7.41 (т, 1Η) 6.90 - 7.02 (т, 2Η) 5.85 (з, 1Η) 5.63 (ά, 1=6.02 Гц, 1Η) 5.02 (ΐ, 1=10.29 Гц, 1Η) 4.72 (ά, 1=11.29 Гц, 1Η) 4.59 - 4.68 (т, 2Η) 4.38 - 4.45 (т, 1Η) 4.00 - 4.10 (т, 8Η) 3.25 - 3.30 (т, 1Η) 2.67 - 2.78 (т, 3Η) 2.39 - 2.48 (т, 2Η) 2.05 (ά, 1=13.30 Гц, 2Η) 1.86 (з, 1Η) 1.67 - 1.75 (т, 3Η) 1.48 1.61 (т, 3Η) 1.15 - 1.34 (т, 4Η) 1.05 (ά, 1=6.53 Гц, 3Η) 0.92 (ΐ, 1=11.04 Гц, 1Η);
МС: МС т/ζ 872.2 (М+-’).
Получение соединения 4119.
Соединение 4119 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4119: (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамидо)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
- 341 022624 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.99 (δ, 1Н) 7.92 (δ, 1Н) 7.72 (ά, 1=11.54 Гц, 1 Н) 7.55 -7.61 (т, 2Н) 7.53 (δ, 1Н) 5.83 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ά, 1=5.27 Гц, 1Н) 5.01 (ΐ, 1=9.79 Гц, 1Н) 4.77 - 4.82 (т, 1Н) 4.48 - 4.65 (т, 3Н) 4.24 (άά, 1=11.04, 8.28 Гц, 1Н) 4.00 - 4.07 (т, 7Н) 3.28 (άΐ, 1=3.26, 1.63 Гц, 2Н) 2.66 - 2.75 (т, 2Н) 2.37 2.47 (т, 2Н) 2.03 (ά, 1=9.29 Гц, 2Н) 1.82 (δ, 1Н) 1.65 - 1.76 (т, 3Н) 1.49 - 1.60 (т, 3Н) 1.19 - 1.36 (т, 4Н) 1.09 - 1.16 (т, 3Н) 1.02 (άά, 1=18.57, 6.78 Гц, 3Н) 0.86 - 0.95 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 870.4 (М++1).
Получение соединения 4120.
Соединение 4120
Соединение 4120 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4120: ',','-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-'4а-('(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.12 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.71 (δ, 1Н) 7.46 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.14 (άά, 1=9.29, 2.51 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.57 - 5.66 (т, 1Н) 5.02 (Ьг. δ., 1Н) 4.50 -4.75 (т, 6Н) 3.94 - 4.05 (т, 8Н) 3.83 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 3.28 (Ьг. δ., 1Н) 3.06 - 3.17 (т, 4Н) 2.66 - 2.77 (т, 2Н) 2.44 (άάά, 1=13.80, 9.79, 4.27 Гц, 3Н) 1.78 - 2.03 (т, 3Н) 1.63 - 1.76 (т, 2Н) 1.57 (άά, 1=9.41, 5.40 Гц, 1Н) 1.49 (ά, 1=7.03 Гц, 2Н) 1.14 1.41 (т, 6Н) 0.96 -1.07 (т, 7Н) 0.84 (ΐ, 1=12.42 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 923.5 (М+-1).
Получение соединения 4121.
Соединение 4121 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4121: трет-бутил (2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-(6-метокси-4-(4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил)изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.13 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.92 (δ, 1Н) 7.74 (δ, 1Н) 7.43 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.13 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 5.82 - 5.88 (т, 1Н) 5.58 - 5.67 (т, 1Н) 5.01 (ΐ, 1=10.04 Гц, 2Н) 4.72 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 4.62 (ά, 1=3.01 Гц, 1Н) 4.04 (ά, 1=7.53 Гц, 1Н) 3.98 (δ, 3Н) 3.87 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.98 (δ, 3Н) 2.75 (ά, 1=8.78 Гц, 3Н) 2.39 - 2.47 (т, 2Н) 1.95 - 2.05 (т, 1Н) 1.74 - 1.89 (т, 3Н) 1.63 - 1.70 (т, 1Н) 1.55-1.59 (т, 1Н) 1.53 (δ, 3Н) 1.40 - 1.49 (т, 3Н) 1.25 - 1.32 (т, 2Н) 1.15 (δ, 10Н) 0.99 - 1.04 (т, 8Н) 0.83 0.92 (т, 5Н).
МС: МС т/ζ 931.14 (М++1).
- 342 022624
Получение соединения 4122.
Соединение 4122 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4122: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин1 -илокси)-14а-( 1 -(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкар бамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 7.72 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н)7.51 -7.58 (т, 2Н) 6.66 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н)
5.81 (Ъг. з., 1Н) 5.61 (Ъг. з., 1Н) 5.08 (Ъг. з., 1Н) 4.55 - 4.71 (т, 2Н) 3.93 - 4.06 (т, 8Н) 3.78 - 3.89 (т, 2Н)
2.63 - 2.76 (т, 2Н) 2.34 - 2.49 (т, 2Н) 1.97 (Ъг. з., 1Н) 1.76 - 1.90 (т, 2Н) 1.72 (άά, 1=8.03, 5.52 Гц, 1Н) 1.541.63 (т, 2Н) 1.49 (ά, 1=12.30 Гц, 3Н) 1.39 (з, 1Н) 1.23 - 1.36 (т, 3Н) 1.07 - 1.21 (т, 9Н) 1.01 (άά, 1=13.43, 6.65 Гц, 7Н) 0.82 (1, 1=12.67 Гц, 1Н); МС: МС т/ζ 833.2 (М++1).
Получение соединения 4123.
σ'
Соединение 4123
Соединение 4123 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4123: трет-бутил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин1 -илокси)-14а-( 1 -(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 7.72 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 7.47 - 7.56 (т, 2Н) 5.79 (Ъг. з., 1Н) 5.70 (ά, 1=7.28 Гц, 1Н) 5.07 (Ъг. з., 1Н) 4.65 (ά, 1=7.28 Гц, 1Н) 4.43 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.12 (ά, 1=6.27 Гц, 1Н) 3.95 4.03 (т, 7Н) 3.77 (ά, 1=12.55 Гц, 1Н) 2.64 (ά, 1=5.02 Гц, 2Н) 2.44 (Ъг. з., 1Н) 1.92 - 2.04 (т, 2Н) 1.55 - 1.68 (т, 4Н) 1.43 (Ъг. з., 3Н) 1.26 - 1.35 (т, 6Н) 1.22 (Ъг. з., 9 Н) 1.08 (ά, 1=6.02 Гц, 5Н) 0.90 (ά, 1=6.53 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 833.2 (М++1).
Получение соединения 4124.
Соединение 4124 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4124: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1хлорциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 8.07 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.53 (з, 1Н) 7.43 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.14 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 5.80 (Ъг. з., 1Н) 5.60 (Ъг. з., 1Н) 4.54 - 4.74 (т, 3Н) 3.99 - 4.07 (т, 4Н) 3.95 (з, 3Н) 3.81 - 343 022624
3.88 (т, 1Н) 3.28 (Ьг. δ., 1Н) 2.66 - 2.78 (т, 2Н) 2.44 (ά, 1=9.03 Гц, 2Н) 1.88 - 2.04 (т, 3Н) 1.70 - 1.87 (т, 3Н) 1.59 (ά, 1=10.29 Гц, 2Н) 1.45 (Ьг. δ., 5Н) 1.39 (δ, 3Н) 1.31 (δ, 1Н) 0.96 - 1.06 (т, 7Н) 0.78 - 0.87 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 872.4 (М++1).
Получение соединения 4125.
Соединение 4125 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4125: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-хлорциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.07 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.51 (δ, 1Н) 7.42 (δ, 1Н) 7.12 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 6.66 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 5.81 (Ьг. δ., 1Н) 5.61 (δ, 1Н) 5.00 (Ьг. δ., 1Н) 4.57 -4.73 (т, 2Н) 3.99 - 4.07 (т, 4Н) 3.85 - 3.98 (т, 4Н) 3.24 - 3.29 (т, 1Н) 2.75 (ά, 1=7.28 Гц, 2Н) 2.43 (ά, 1=9.29 Гц, 2Н) 1.89 - 2.08 (т, 3Н) 1.71-1.88 (т, 3Н) 1.43 - 1.62 (т, 5Н) 1.23 - 1.35 (т, 3Н) 1.09 - 1.21 (т, 7Н) 1.00 (άά, 1=10.29, 6.53 Гц, 6Н) 0.85 (ά, 1=13.30 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 818.4 (М++1).
Получение соединения 4126.
Соединение 4126
Соединение 4126 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4126: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1этилциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 7.95 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.79 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.27 - 7.43 (т, 2Н) 5.90 (Ьг. δ., 1Н) 5.61 (ίά, 1=10.16, 5.52 Гц, 1Н) 4.98 (ί, 1=10.16 Гц, 1Н) 4.60 - 4.75 (т, 2Н) 3.98 - 4.06 (т, 4Н)
3.82 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.69 - 2.79 (т, 2Н) 2.44 (άάά, 1=13.93, 10.04, 4.14 Гц, 2Н) 2.06 (άά, 1=14.81, 7.53 Гц, 1Н) 1.87 - 2.00 (т, 2Н) 1.71 - 1.86 (т, 3Н) 1.43 - 1.67 (т, 5Н) 1.33 - 1.42 (т, 4Н) 1.18 - 1.33 (т, 2Н) 1.13 (δ, 3 Н) 0.88 - 1.07 (т, 9Н) 0.80 - 0.87 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 855.2 (М++1).
Получение соединения 4127.
Соединение 4127
Соединение 4127 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4127: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1этилциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16- 344 022624 диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.10 (δ, 1Н) 7.94 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.83 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.39 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.30 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 5.90 (Ьг. δ., 1Н) 5.68 - 5.77 (т, 1Н) 5.02 (1, 1=9.54 Гц, 1Н) 4.71 (άά, 1=10.04, 7.03 Гц, 1Н) 4.52 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 4.13 (ά, 1=6.27 Гц, 1Н) 4.00 - 4.09 (т, 4 ) 2.58 - 2.77 (т, 2Н) 2.40 - 2.52 (т, 2Н) 1.91 - 2.07 (т, 3Н) 1.76 - 1.89 (т, 1Н) 1.70 (άά, 1=8.03, 5.52 Гц, 1Н) 1.54 - 1.64 (т, 3Н) 1.36 - 1.51 (т, 6Н) 1.18 -1.33 (т, 6Н) 1.12 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.88 - 1.05 (т, 7Н);
МС: МС т/ζ 855.2 (М++1).
Получение соединения 4128.
Соединение 4128 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4128: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(1(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизо\инолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.03 (δ, 1Н) 8.03 - 8.14 (т, 3Н) 7.69 (δ, 1Н) 7.24 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.00 - 7.06 (т, 3Н) 6.07 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (1ά, 1=10.29, 5.77 Гц, 1Н) 5.01 (1, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.60 - 4.81 (т, 4и) 4.13 (άά, 1=11.42, 3.64 Гц, 1Н) 3.95 (δ, 3 Н) 3.89 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.67 - 2.84 (т, 2Н) 2.36 - 2.56 (т, 2Н) 1.77 - 2.05 (т, 3Н) 1.62 - 1.76 (т, 3Н) 1.44 - 1.61 (т, 4Н) 1.33 - 1.43 (т, 8Н) 1.16 - 1.31 (т, 4Н) 1.11 (δ, 3Н) 1.01 (άά, 1=18.95, 6.65 Гц, 6Н) 0.86 (1, 1=11.80 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 975.2 (М++1).
Получение соединения 4129.
Соединение 4129 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4129: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(5-хлор-4метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.16 - 8.20 (т, 1Н) 7.76 - 7.81 (т, 1Н) 7.72 (δ, 1Н) 7.48 (1, 1=7.91 Гц, 1Н) 7.28 (ά, 1=8.03 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.62 (ά, 1=5.52 Гц, 1Н) 5.00 (1, 1=9.41 Гц, 1Н) 4.60 - 4.69 (т, 2Н) 3.95 - 4.04 (т, 4Н) 3.80 (άά, 1=10.79, 7.78 Гц, 1Н) 2.61 - 2.78 (т, 3Н) 2.36 - 2.50 (т, 2Н) 2.13 - 2.22 (т, 1Н) 1.91 - 2.02 (т, 1Н) 1.76 - 1.90 (т, 2Н) 1.62 - 1.76 (т, 3Н) 1.58 (άά, 1=9.41, 5.40 Гц, 1Н) 1.48 (Ьг. δ., 2Н) 1.30 - 1.40 (т, 3Н) 1.15 - 1.29 (т, 5Н) 0.93 - 1.05 (т, 7Н) 0.79 - 0.87 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 872.4 (М+-1).
Получение соединения 4130.
- 345 022624
Соединение 4130 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4130: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-(хиноксалин-2-илокси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.44 (δ, 1Н) 8.00 (б, 6=8.03 Гц, 1Н) 7.90 - 7.95 (т, 1Н) 7.77 (ί, 1=7.03 Гц, 1Н) 7.62 - 7.68 (т, 1Н) 5.92 (Ьг. δ., 1Н) 5.59 (Ьг. δ., 1Н) 4.93 - 5.04 (т, 2Н) 4.55 - 4.64 (т, 2Н) 4.05-4.13 (т, 1Н) 3.82 (б, 1=10.54 Гц, 1Н) 2.66 - 2.73 (т, 2Н) 2.50 (Ьг. δ., 1Н) 2.37 (Ьг. δ., 1Н) 1.98 (Ьг. δ., 1Н)
1.82 (Ьг. δ., 2Н) 1.72 (бб, 1=8.41, 5.40 Гц, 2Н) 1.58 (Ьг. δ., 2Н) 1.47 (Ьг. δ., 3Н) 1.25 - 1.34 (т, 5Н) 1.13 (δ, 9Н) 0.93 - 1.05 (т, 7Н) 0.77 - 0.86 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 757.2 (М++1).
Получение соединения 4131.
Соединение 4131
Соединение 4131 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4131: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-((28,6К)-2,6-диметилморфолино)-6-метоксиизохинолин- 1 -илокси)-7,9-диметил- 1 4а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.12 (б, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.67 (δ, 1Н) 7.42 (б, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.12 (бб, 1=9.03, 2.26 Гц, 1Н) 6.63 (б, 1=8.78 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.58 - 5.66 (т, 1Н) 5.00 (ί, 1=9.79 Гц, 1Н) 4.68 4.75 (т, 1Н) 4.60 (бб, 1=16.31, 9.03 Гц, 1Н) 3.98 - 4.06 (т, 3Н) 3.82 - 3.97 (т, 4Н) 3.16 (б, 1=11.29 Гц, 3Н) 2.68 - 2.78 (т, 2Н) 2.50 - 2.65 (т, 2Н) 2.37 - 2.48 (т, 2Н) 1.92 - 2.03 (т, 1Н) 1.73 - 1.90 (т, 3Н) 1.66 (б, 1=10.04 Гц, 1Н) 1.49 - 1.59 (т, 5Н) 1.38 - 1.48 (т, 3Н) 1.28 - 1.37 (т, 3Н) 1.19 - 1.28 (т, 5Н) 1.14 (δ, 7Н) 1.00 (бб, 1=9.79, 6.78 Гц, 5Н) 0.79 - 0.93 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 882.6 (М++1).
Получение соединения 4132.
Соединение 4132 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4132: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-(4-((28,6К)2,6-диметилморфолино)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопро- 346 022624 па[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СОзОО): δ ррт 9.08 (з, 1Н) 8.13 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.65 - 7.70 (т, 1Н) 7.44 (ά,
1=2.51 Гц, 1Н) 7.15 (άά, 1=9.29, 2.51 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. з., 1н) 5.62 (ά1, 1=10.29, 5.14 Гц, 1н) 4.97 - 5.06 (т, 2Н) 4.61 - 4.77 (т, 2Н) 3.99 - 4.07 (т, 3Н) 3.93 - 3.99 (т, 3Н) 3.82 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 3.12 - 3.22 (т, 2Н) 2.70 - 2.79 (т, 2Н) 2.53 - 2.66 (т, 2Н) 2.44 (άάά, 1=13.68, 9.91, 4.27 Гц, 2Н) 1.86 - 2.03 (т, 2Н) 1.73 - 1.84 (т, 2Н) 1.63 - 1.73 (т, 1Н) 1.57 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.41 - 1.54 (т, 5Н) 1.30 - 1.39 (т, 4Н) 1.17 - 1.29 (т, 7Н) 0.96 - 1.09 (т, 9Н) 0.79 - 0.94 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 935.8 (М++1).
Получение соединения 4133.
Соединение 4133
Соединение 4133 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4133: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-2-(4-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2илокси)карбонилокси)изохинолин-1-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.27 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н) 7.99 (з, 1Н) 7.79 - 7.87 (т, 2Н) 7.64 (1, 1=7.53 Гц, 1Н) 5.93 (Ьг. з., 1Н) 5.62 (ά, 1=4.52 Гц, 1Н) 5.05 (Ьг. з., 1Н) 4.68 (άά, 1=10.16, 7.15 Гц, 1Н) 4.04 (άά, 1=11.54, 3.01 Гц, 1Н) 3.82 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.79 (άά, 1=13.30, 7.28 Гц, 1Н) 2.40 - 2.52 (т, 2Н) 1.94 2.03 (т, 2Н) 1.79 - 1.85 (т, 7Н) 1.74 - 1.78 (т, 1Н) 1.57 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.52 (з, 3Н) 1.39 - 1.46 (т, 2Н) 1.29 - 1.35 (т, 5Н) 1.22 - 1.28 (т, 2Н) 1.00 (άά, 1=10.16, 6.65 Гц, 6Н) 0.91 (з, 5Н) 0.80 - 0.89 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 962.6 (М++1).
Получение соединения 4134.
Соединение 4134 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4134: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а-(1метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-2-(4-(винилокси)изохинолин-1-илокси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.22 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 8.03 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н) 7.77 (1, 1=7.53 Гц, 1Н) 7.72 (з, 1Н) 7.56 - 7.62 (т, 1Н) 6.86 (άά, 1=13.68, 6.15 Гц, 1Н) 6.63 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н) 5.89 (Ьг. з., 1Н)
5.63 (1ά, 1=10.29, 5.52 Гц, 1Н) 5.01 (1, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.71 - 4.80 (т, 2Н) 4.64 (άά, 1=10.04, 7.03 Гц, 1Н) 4.48 (άά, 1=6.02, 1.51 Гц, 1Н) 4.05 (άά, 1=11.42, 3.39 Гц, 1Н) 3.84 - 3.91 (т, 1Н) 2.70 - 2.81 (т, 2Н) 2.38 2.50 (т, 2Н) 1.98 (1, 7=12.92 Гц, 1Н) 1.73 - 1.91 (т, 3Н) 1.62 - 1.70 (т, 1Н) 1.57 (άά, 1=9.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.39 -1.54 (т, 6Н) 1.18 - 1.36 (т, 3Н) 1.11 (з, 9Н) 1.00 (άά, 1=10.67, 6.65 Гц, 4Н) 0.79 - 0.94 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 780.4 (М++1).
- 347 022624
Получение соединения 4135.
Соединение 4135 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4135: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(6-метокси4-морфолиноизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.06 (з, 1Н) 8.13 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.71 (з, 1Н) 7.47 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.15 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н)5.85(Ьг. з., 1Н) 5.60 - 5.68 (т, 1Н) 5.01 (ΐ, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.74 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.65 (άά, 1=10.29, 7.03 Гц, 1Н) 4.03 (άά, 1=11.42, 3.39 Гц, 1Н) 3.93 - 3.99 (т, 7Н) 3.83 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 3.29 (άά, 1=3.26, 1.51 Гц, 1Н) 3.06 - 3.13 (т, 4Н) 2.69 - 2.79 (т, 2Н) 2.44 (άάά, 1=13.87, 9.98, 4.27 Гц, 2Н) 1.86 - 2.04 (т, 2Н) 1.75 - 1.85 (т, 2Н) 1.63 - 1.70 (т, 1Н) 1.55 - 1.61 (т, 1Н) 1.40 - 1.55 (т, 6Н) 1.30-1.37 (т, 4Н) 1.24 (ά, 1=13.55 Гц, 1Н) 0.96 -1.05 (т, 7Н) 0.80 - 0.92 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 905.4 (М+-1).
Получение соединения 4136.
Соединение 4136 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4136: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-1илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.07 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.50 (з, 1Н) 7.43 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.12 (άά, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 6.62 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н) 5.81 (Ьг. з., 1Н) 5.62 (άΐ, 1=10.04, 5.02 Гц, 1Н) 5.00 (ΐ, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.68 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.60 (άά, 1=9.79, 7.53 Гц, 1Н) 4.23 (ς, 1=7.03 Гц, 2Н) 4.03 (άά, 1=11.42, 3.39 Гц, 1Н) 3.95 (з, 3Н) 3.85 - 3.92 (т, 1Н) 2.68 - 2.80 (т, 2Н) 2.36 - 2.49 (т, 2Н) 1.98 (Ьг. з., 1Н) 1.84 (άά, 1=14.93, 5.65 Гц, 2Н) 1.73 - 1.80 (т, 2Н) 1.62 - 1.69 (т, 1Н) 1.50 - 1.59 (т, 7Н) 1.40 - 1.48 (т, 2Н) 1.23 1.33 (т, 3Н) 1.17 (з, 7Н) 0.97 - 1.04 (т, 5Н) 0.86 - 0.93 (т, 3Н) 0.79 - 0.85 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 812.4 (М++1).
Получение соединения 4137.
Соединение 4137 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и сле- 348 022624 дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4137: трет-бутил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-(6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.12 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.70 (δ, 1Н) 7.45 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.12 (άά, 1=9.03, 2.26 Гц, 1Н) 6.63 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.62 (ΐά, 1=10.16, 5.77 Гц, 1Н) 5.00 (ΐ, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.69 -4.76(т, 1Н)4.61 (άά, 1=9.79, 7.28 Гц, 1Н) 4.04 (άά, 1=11.42, 3.14 Гц, 1Н) 3.93 -3.99(т, 7Н) 3.84-3.91 (т, 1Н) 3.35 (Ьг. δ., 2Н) 3.06 - 3.12 (т, 4Н) 2.68 - 2.79 (т, 2Н) 2.38 - 2.51 (т, 2Н) 1.93 - 2.07 (т, 1Н) 1.74 - 1.91 (т, 3Н) 1.62 - 1.72 (т, 1Н) 1.56 (άά, 1=9.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.46 - 1.53 (т, 2Н) 1.39 - 1.45 (т, 2Н) 1.21 - 1.38 (т, 2Н) 1.14 (δ, 9Н) 1.00 (άά, 1=9.91, 6.65 Гц, 4Н) 0.86 - 0.95 (т, 3Н) 0.80 - 0.86 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 853.4 (М++1).
Получение соединения 4138.
Соединение 4138 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4138: 2,4-дифторфенил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.12 (ΐ, 7=9.29 Гц, 2Н) 7.74 (ΐ, 1=7.65 Гц, 2Н) 7.46 - 7.54 (т, 2Н) 6.76 - 6.95 (т, 2Н) 5.81 (Ьг. δ., 1Н) 5.59 - 5.72 (т, 1Н) 5.04 (Ьг. δ., 1Н) 4.50 - 4.70 (т, 2Н) 3.96 - 4.24 (т, 4Н) 3.25 - 3.31 (т, 2Н) 2.67 - 2.82 (т, 2Н) 2.36 - 2.57 (т, 2Н) 1.91 - 2.12 (т, 2Н) 1.73 - 1.88 (т, 2Н) 1.62 - 1.73 (т, 1Н) 1.53 (δ, 8Н) 1.20 - 1.37 (т, 1Н) 1.01 - 1.17 (т, 6Н) 0.82 - 0.96 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 838.2 (М++‘).
Получение соединения 4139.
Соединение 4139 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4139: 2-фторфенил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)7,9-диметил- 14а-(1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.09 - 8.15 (т, 2Н) 7.42 - 7.51 (т, 2Н) 7.17 - 7.27 (т, 2Н) 7.03 7.11 (т, 2Н) 6.86 (ΐά, 1=8.03, 1.51 Гц, 1Н) 5.83 (Ьг. δ., 1Н) 5.59 - 5.70 (т, 1Н) 4.98 - 5.08 (т, 1Н) 4.85 (δ, 1Н) 4.60 - 4.66 (т, 2Н) 4.01 -4.23 (т, 5Н)3.28(Ьг. δ., 1Н) 2.72 - 2.84 (т, 2Н) 2.39 - 2.55 (т, 2Н) 2.03 (άά, 1=11.80, 5.77 Гц, 2Н) 1.82 - 1.91 (т, 1Н) 1.77 (άά, 1=8.28, 5.77 Гц, 1Н) 1.64 - 1.70 (т, 1Н) 1.50 -1.61 (т, 9Н) 1.41 1.46 (т, 1Н) 1.25 - 1.32 (т, 2Н) 1.10 (ά, 1=6.53 Гц, 2Н) 1.05 (ά, 1=6.78 Гц, 2Н) 0.87 - 0.95 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 820.4 (М++1).
- 349 022624
Получение соединения 4140.
Соединение 4140 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4140: фенил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7,9диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.10 - 8.16 (т, 2Н) 7.68 - 7.79 (т, 2Н) 7.50 (δ, 1Н) 7.39 - 7.46 (т, 1Н) 7.12 - 7.27 (т, 3Н) 6.73 - 6.79 (т, 2Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.64 (ίά, 1=10.04, 5.77 Гц, 1Н) 5.02 (ί, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.60 - 4.68 (т, 2Н) 4.14 - 4.24 (т, 2Н) 4.00 - 4.11 (т, 2Н) 2.72 - 2.82 (т, 2Н) 2.39 - 2.53 (т, 2Н) 1.96 2.08 (т, 2Н) 1.75 - 1.90 (т, 2Н) 1.63 - 1.71 (т, 1Н) 1.48 - 1.60 (т, 9Н) 1.40 - 1.47 (т, 1Н) 1.22 - 1.35 (т, 2Н) 1.06 (άά, 1=19.32, 6.78 Гц, 5Н) 0.84 - 0.94 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 802.5 (М++1).
Получение соединения 4141.
Соединение 4141 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4141: (2К,68,7К,9К,13а8, 14аК,16а8,2)-6-(1-ацетилпиперидин-4-карбоксамидо)-2-(4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил^-(1-метилциклопропилсульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.04 (δ, 1Н) 7.96 - 8.07 (т, 2Н) 7.52 (ά, 1=7.78 Гц, 1Н) 7.45 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.17 (άάά, 1=11.73, 9.10, 2.51 Гц, 1Н) 5.83 (ά, 1=2.76 Гц, 1Н) 5.64 (ίά, 1=10.04, 5.77 Гц, 1Н) 5.02 (ί, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.55 - 4.66 (т, 2Н) 4.18 - 4.32 (т, 2Н) 3.94 - 4.08 (т, 7Н) 3.75 (ά, 1=13.55 Гц, 1Н) 3.02 (ί, 1=11.17 Гц, 1Н) 2.86 - 2.95 (т, 1Н) 2.68 - 2.82 (т, 2Н) 2.49 - 2.66 (т, 1Н) 2.36 - 2.47 (т, 2Н) 2.28 (Ьг. δ., 1Н) 1.94 - 2.10 (т, 5Н) 1.75- 1.84 (т, 2Н) 1.63 - 1.71 (т, 1Н) 1.46- 1.62 (т, 7Н) 1.31 - 1.45 (т, 2Н)
1.11 - 1.29 (т, 2Н) 0.92 - 1.07 (т, 7Н) 0.79 - 0.91 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 849.2 (М+-1).
Получение соединения 4142.
Соединение 4142 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4142: (2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1 -илокси)-6-(3 фторизоникотинамидо)-7,9-диметил^-(1-метилциклопропилсульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин- 14а-карбоксамид.
- 350 022624 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.07 (з, 1 Н) 8.50 (Й, 1=1.76 Гц, 1Н) 8.34 (Й, 1=4.52 Гц, 1Н) 8.08 (Й, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.50 (з, 1Н) 7.39 (Й, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.16 (йй, 1=9.29, 2.01 Гц, 1Н) 7.05 (ί, 1=5.52 Гц, 1Н) 5.87 (Ьг. з., 1Н) 5.64 (ίά, 1=10.16, 6.27 Гц, 1Н) 5.03 (ί, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.73 - 4.82 (т, 2Н) 4.68 (йй, 1=10.04, 7.03 Гц, 1Н) 4.35 - 4.42 (т, 1Н) 4.11 (йй, 1=11.67, 3.39 Гц, 1Н) 4.04 (з, 4Н) 3.95 (з, 4Н) 3.29 (йй, 1=3.26, 1.51 Гц, 1Н) 2.72 - 2.85 (т, 3Н) 2.48 (ййй, 1=13.93, 10.04, 3.89 Гц, 3Н) 1.97 - 2.16 (т, 2Н) 1.86 (йй, 1=13.18, 5.90 Гц, 1Н) 1.78 (йй, 1=8.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.63 - 1.72 (т, 1Н) 1.50 - 1.62 (т, 3Н) 1.23 - 1.49 (т, 3Н) 1.00 - 1.08 (т, 3Н) 0.86 - 0.96 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 821.4 (М++1).
Получение соединения 4143.
Соединение 4143
Соединение 4143 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4143: (2К,68,7К,9К, 13а8,14аН. 16а8,7)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9диметил-6-(1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксамидо)-К-(1-метилциклопропилсульфонил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.06 (з, 1Н) 8.65 (Й, 1=8.28 Гц, 1Н) 8.02 (Й, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.59 (Й, 1=6.78 Гц, 1Н) 7.49 (з, 1Н) 7.42 (Й, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.12 (йй, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 6.61 (Й, 1=1.51 Гц, 1Н) 6.25 (йй, 1=6.90, 1.88 Гц, 1Н) 5.85 (Ьг. з., 1Н) 5.63 (ίά, 1=9.91, 6.27 Гц, 1Н) 5.02 (ί, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.76 (Й, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.64 (йй, 1=9.79, 7.28 Гц, 1Н) 4.29 - 4.36 (т, 1Н) 4.02 - 4.09 (т, 4Н) 3.96 (з, 3Н) 3.57 (з, 3Н) 2.71 - 2.81 (т, 2Н) 2.46 (ййй, 1=13.87, 9.98, 4.02 Гц, 2Н) 1.97 - 2.18 (т, 2Н) 1.75 - 1.88 (т, 2Н) 1.63 - 1.72 (т, 1Н) 1.49 - 1.60 (т, 6Н) 1.21 - 1.47 (т, 3Н) 1.01 (йй, 1=14.43, 6.65 Гц, 4Н) 0.84 - 0.94 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 833.5 (М++1).
Получение соединения 4144.
Соединение 4144 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4144: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,7)-2-(7-метоксихиназолин-4-илокси)7,9-диметил- 14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.73 (з, 1Н) 8.09 (Й, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.17 - 7.28 (т, 2Н) 6.00 (Ьг. з., 1Н) 5.63 (ίά, 1=10.23, 5.90 Гц, 1Н) 5.01 (ί, 1=10.16 Гц, 1Н) 4.65 (йй, 1=9.91, 7.15 Гц, 1Н) 4.06 (йй, 1=11.92, 3.39 Гц, 1Н) 3.98 (з, 3Н) 3.81 (Й, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.70 - 2.86 (т, 3Н) 2.38 - 2.53 (т, 2Н) 1.98 (Ьг. з., 1Н) 1.751.87 (т, 3Н) 1.55 - 1.70 (т, 2Н) 1.40 - 1.54 (т, 6Н) 1.19 - 1.35 (т, 3Н) 1.08 (з, 7Н) 1.00 (йй, 1=9.41, 6.65 Гц, 6 Н) 0.80 - 0.95 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 769.4 (М++1).
Получение соединения 4145.
- 351 022624
Соединение 4145 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4145: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(8-хлорхиназолин-4-илокси)-7,9диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -илкар бамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.89 (з, 1Н) 8.17 (άά, 1=8.28, 1.25 Гц, 1Н) 8.05 (άά, 1=7.65, 1.13 Гц, 1Н) 7.58 (ΐ, 1=7.91 Гц, 1Н) 6.64 (ά, 1=7.78 Гц, 1Н) 6.01 (Ьг. з., 1Н) 5.59 - 5.67 (т, 1Н) 5.02 (ΐ, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.93 (ά, 1=10.54 Гц, 1Н) 4.67 (άά, 1=10.16, 7.15 Гц, 1Н) 4.06 (άά, 1=12.05, 3.01 Гц, 1Н) 3.77 (άά, 1=10.42, 8.16 Гц, 1Н) 3.27 (άΐ, 1=3.33, 1.73 Гц, 1Н) 2.82 (άά, 1=14.56, 6.78 Гц, 1Н) 2.68 - 2.77 (т, 1Н) 2.36 - 2.57 (т, 2Н) 1.91 - 2.03 (т, 1Н) 1.74 - 1.85 (т, 3Н) 1.67 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 1.58 (άά, 1=9.29, 5.52 Гц, 1Н) 1.40- 1.54 (т, 6Н) 1.31 (з, 3Н) 1.09- 1.27 (т, 2Н) 0.96-1.05 (т, 10Н) 0.89 (ΐ, 1=9.54 Гц, 3Н) 0.79 - 0.85 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 773.3 (М++1).
Получение соединения 4146.
Соединение 4146 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4146: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(6-метокси4-(4-(метилсульфонил)пиперазин- 1 -ил)изохинолин- 1 -илокси)-7,9-диметил- 1 4а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 9.05 (з, 1Н) 8.13 (ά, 1=9.04 Гц, 1Н) 7.75 (з, 1Н) 7.44 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.15 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 5.85 (Ьг. з., 1Н) 5.63 (ΐά, 1=9.91, 5.77 Гц, 1Н) 5.01 (ΐ, 1=10.04 Гц, 2Н) 4.73 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.65 (άά, 1=10.16, 7.15 Гц, 1Н) 3.96 - 4.05 (т, 6 Н) 3.83 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.98 (з, 3Н) 2.67 - 2.78 (т, 2Н) 2.38 - 2.52 (т, 2Н) 1.75 - 2.04 (т, 4Н) 1.64 - 1.71 (т, 1Н) 1.41 -1.60 (т, 8Н) 1.37 (з, 5Н) 1.20 - 1.31 (т, 3Н) 0.98 - 1.04 (т, 8Н) 0.82 - 0.94 (т, 5Н);
МС: МС т/ζ 985.11 (М++1).
Получение соединения 4147.
Соединение 4147
Соединение 4147 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза Соединения 1.
Соединение 4147: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропил- 352 022624 сульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.12 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.90 - 7.94 (т, 1Н) 7.26 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.20 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.10 (άά, 1=9.29, 2.51 Гц, 1Н) 6.64 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 5.89 (Ьг. δ., 1Н) 5.62 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 4.96 - 5.05 (т, 1Н) 4.79 (ά, 1=12.80 Гц, 1Н) 4.71 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.48 - 4.67 (т, 2Н) 4.06 (άά, 1=11.67, 3.39 Гц, 1Н) 3.86 - 3.98 (т, 5Н) 3.29 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н) 2.68 - 2.77 (т, 2Н) 2.39 - 2.50 (т, 2Н) 1.97 (Ьг. δ., 1Н) 1.78 - 1.91 (т, 2Н) 1.72 (άά, 1=8.53, 5.52 Гц, 3Н) 1.57 (άά, 1=9.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.43 - 1.53 (т, 2Н) 1.23 -1.33 (т, 3Н) 1.18 (δ, 5Н) 1.13 (Ьг. δ., 1Н) 1.02 (άά, 1=12.05, 6.78 Гц, 7Н) 0.85 (ΐ, 1=11.80 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 786.5 (М++1).
Получение соединения 4149.
Ό
Соединение 4149
Соединение 4149 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4149: ',','-τрифτор-2-меτилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-(4этоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[' ,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.17 (άά, 1=16.56, 8.28 Гц, 2Н) 7.75 (ΐά, 1=7.65, 1.25 Гц, 1Н) 7.55 7.61 (т, 2Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.71 (ά, 1=10.04 Гц, 1Н) 5.07 (Ьг. δ., 1Н) 4.60 - 4.83 (т, 2Н) 4.49 - 4.59 (т, 1Н) 4.24 (ς, 1=6.94 Гц, 2Н) 4.01 - 4.15 (т, 2Н) 2.67 - 2.78 (т, 1Н) 2.61 (Ьг. δ., 1Н) 2.47 (άάά, 1=13.80, 9.66, 4.14 Гц, 2Н) 1.92 - 2.07 (т, 2Н) 1.59 - 1.74 (т, 5Н) 1.55 (ΐ, 1=7.03 Гц, 4Н) 1.35- 1.50 (т, 5Н) 1.21 - 1.33 (т, 3Н) 1.13 - 1.20 (т, 4Н) 1.10 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.97 - 1.05 (т, 1Н) 0.94 (ά, 1=7.03 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 854.4 (М++1).
Получение соединения 4150.
Соединение 4150 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4150: ',','-τрифτор-2-меτилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-(4этоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.15 (ΐ, 1=7.28 Гц, 2Н) 7.74 (άάά, 1=8.28, 7.15, 0.88 Гц, 1Н) 7.52 7.60 (т, 2Н) 5.80 - 5.85 (т, 1Н) 5.61 (ΐά, 1=10.23, 5.90 Гц, 1Н) 5.03 (Ьг. δ., 1Н) 4.78 (ΐ, 1=12.17 Гц, 2Н) 4.60 4.69 (т, 2Н) 4.52 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.24 (ς, 1=6.86 Гц, 2Н) 4.02 (άά, 1=11.54, 3.26 Гц, 1Н) 3.83 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.65 - 2.79 (т, 2Н) 2.37 - 2.50 (т, 2Н) 1.77 - 2.03 (т, 3Н) 1.62 - 1.75 (т, 3Н) 1.41 - 1.61 (т, 7Н) 1.14-1.40 (т, 7Н) 0.94 - 1.07 (т, 7Н) 0.83 (ΐ, 1=11.80 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 854.4 (М++1).
Получение соединения 4151.
- 353 022624
Соединение 4151 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4151: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.10 (й, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.93 (й, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.26 - 7.35 (т, 2Н) 7.22 (й, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.11 (йй, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 5.88 (1, 1=3.26 Гц, 1Н) 5.62 (й, 1=5.52 Гц, 1Н) 5.00 (1, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.72 - 4.83 (т, 2Н) 4.61 - 4.68 (т, 2Н) 4.51 (й, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.03 (йй, 1=11.54, 3.51 Гц, 1Н) 3.95 (к, 3Н) 3.84 (йй, 1=10.67, 8.16 Гц, 1Н) 2.66 - 2.78 (т, 2Н) 2.35 - 2.51 (т, 2Н) 1.76 - 2.02 (т, 3Н) 1.63 - 1.75 (т, 3Н) 1.58 (йй, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.43 - 1.53 (т, 2Н) 1.38 (к, 3Н) 1.15 - 1.34 (т, 4Н) 0.95 1.08 (т, 9Н) 0.81 - 0.88 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 839.4 (М+-‘).
Получение соединения 4152.
Соединение 4152 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4152: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.13 (й, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.93 (й, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.20 - 7.30 (т, 3Н)
7.12 (йй, 1=9.29, 2.51 Гц, 1Н) 5.89 (Ьг. к., 1Н) 5.69 - 5.77 (т, 1Н) 5.04 (1, 1=9.54 Гц, 1Н) 4.92 - 4.98 (т, 1Н) 4.76 - 4.85 (т, 1Н) 4.60 - 4.75 (т, 2Н) 4.47 - 4.59 (т, 2Н) 4.03 - 4.17 (т, 2 Н) 3.95 (к, 3Н) 2.57 - 2.76 (т, 2н) 2.42 - 2.52 (т, 2Н) 1.90 - 2.07 (т, 2Н) 1.54 -1.74 (т, 4Н) 1.38- 1.51 (т, 5Н) 1.15- 1.37 (т, 7Н) 1.11 (й,1=6.78 Гц, 4Н) 0.88 - 0.97 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 839.4 (М+-1).
Получение соединения 4153.
хо
Соединение 4153
Соединение 4153 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4153: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1хлорциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин- 1 -илокси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОП): δ ррт 8.15 (йй, 1=17.57, 8.28 Гц, 2Н) 7.74 (1й, 1=7.65, 1.25 Гц, 1Н) 7.55 - 354 022624
7.60 (т, 2 Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.62 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 4.94 - 5.08 (т, 1Н) 4.73 -4.81 (т, 1Н) 4.67 (άά, 1=10.29, 7.03 Гц, 1Н) 3.99 - 4.07 (т, 4Н) 3.80 - 3.88 (т, 1Н) 3.29 (ά, 1=1.76 Гц, 1Н) 2.75 (άά, 1=13.93, 6.90 Гц, 2Н) 2.45 (άάά, 1=13.87, 9.98, 4.27 Гц, 2Н) 1.85 -2.08 (т, 4Н) 1.72 - 1.85 (т, 3Н) 1.60 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.41 - 1.54 (т, 3Н) 1.22 -1.40 (т, 5Н) 1.06 - 1.20 (т, 1Н) 0.94 - 1.04 (т, 7Н) 0.79 - 0.93 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 842.7 (М++1).
Получение соединения 4154.
Соединение 4154
Соединение 4154 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4154: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.07 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.53 (δ, 1Н) 7.44 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.14 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 5.81 (Ьг. δ., 1Н) 5.57 - 5.68 (т, 1Н) 4.95 - 5.05 (т, 2Н) 4.77 - 4.84 (т, 2Н) 4.71 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.59 - 4.66 (т, 2Н) 3.98 - 4.08 (т, 4Н) 3.95 (δ, 3Н) 3.84 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 3.28 (άί, 1=3.33, 1.73 Гц, 1Н) 2.64 - 2.77 (т, 2Н) 2.43 (άάά, 1=13.87, 10.23, 4.27 Гц, 2Н) 1.76 - 2.03 (т, 2Н) 1.62 - 1.76 (т, 2Н) 1.58 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.50 (ά, 1=8.78 Гц, 1Н) 1.36 - 1.43 (т, 3Н) 1.09 - 1.35 (т, 5Н) 0.94 - 1.06 (т, 7Н) 0.84 (ί, 1=11.54 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 868.7 (М+-1).
Получение соединения 4155.
Соединение 4155 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4155: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 7.74 (ί, 1=7.65 Гц, 1Н) 7.54 - 7.60 (т, 2Н) 7.28 (ά, 1=8.03 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 5.00 (ί, 1=10.04 Гц, 2Н) 4.73 - 4.82 (т, 2Н) 4.62 - 4.68 (т, 2 ) 4.01 4.06 (т, 4Н) 3.81 - 3.87 (т, 1Н) 3.27 - 3.30 (т, 1Н) 2.68 - 2.78 (т, 3Н) 2.37 - 2.49 (т, 2Н) 1.97 (Ьг. δ., 1Н)
1.78 - 1.84 (т, 1Н) 1.69 - 1.75 (т, 2Н) 1.58 (άά, 7=9.66, 5.65 Гц, 2Н) 1.43 - 1.54 (т, 2Н) 1.36 (δ, 4Н) 1.16 1.33 (т, 3Н) 1.03 (ά, 1=7.03 Гц, 1Н) 0.95 - 1.01 (т, 7Н) 0.80 - 0.88 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 838.6 (М+-1).
Получение соединения 4156.
- 355 022624
Соединение 4156 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4156: трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1илокси)-14а-( 1 -(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 8.07 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.51 (δ, 1Н) 7.42 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.12 (άά, 1=9.29, 2.51 Гц, 1Н) 5.81 (Ьг. δ., 1Н) 5.61 (άΐ, 1=10.35, 5.24 Гц, 1Н) 4.96 - 5.05 (т, 1Н) 4.76 - 4.84 (т, 1Н) 4.63 - 4.72 (т, 1Н) 4.55 - 4.63 (т, 1Н) 4.51 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 3.99 - 4.06 (т, 4Н) 3.85 - 3.96 (т, 4Н) 3.36 3.40 (т, 1 Н) 3.28 (ά, 1=1.51 Гц, 1Н) 2.67 -2.76 (т, 2Н) 2.36 - 2.48 (т, 2Н) 1.97 (Ьг. δ., 1Н) 1.76 - 1.90 (т, 2Н) 1.62 - 1.75 (т, 3Н) 1.56 (άά, 1=9.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.42 - 1.53 (т, 2Н) 1.20 - 1.35 (т, 4Н) 1.07 - 1.19 (т, 9Н) 1.01 (άά, 1=14.18, 6.65 Гц, 3Н) 0.84 (ΐ, 1=11.54 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 816.4 (М++1).
Получение соединения 4157.
Соединение 4157 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4157: трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 8.05 - 8.17 (т, 2 Н) 7.70 (ΐ, 1=7.53 Гц, 1Н) 7.50 - 7.56 (т, 2Н) 6.59 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 5.82 (Ьг. δ., 1Н) 5.59 (ΐά, 1=10.10, 5.65 Гц, 1Н) 4.91 - 5.01 (т, 1Н) 4.86 - 4.91 (т, 1Н) 4.734.79 (т, 1Н) 4.69 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.54 - 4.63 (т, 2Н) 4.49 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 3.97 - 4.05 (т, 4Н) 3.83 3.90 (т, 1Н) 3.25 (Ьг. δ., 1Н) 2.64 - 2.74 (т, 2Н) 2.35 - 2.45 (т, 2Н) 1.89 - 2.01 (т, 1Н) 1.74 - 1.87 (т, 2Н)
1.60 - 1.72 (т, 2Н) 1.40 - 1.57 (т, 3Н) 1.15- 1.30 (т, 2Н) 1.11 (δ, 9Н) 0.98 (άά, 1=14.93, 6.65 Гц, 4Н) 0.77 0.85 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 786.1 (М++1).
Получение соединения 4158.
Соединение 4158 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4158: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(4-(циклопропилметокси)изохинолин- 1 -илокси)-7,9-диметил- 1 4а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 8.17 (άά, 1=8.41, 4.39 Гц, 2Н) 7.72 - 7.79 (т, 1Н) 7.54 - 7.60 (т, 2Н) 7.29 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.62 (άΐ, 1=10.42, 5.08 Гц, 1Н) 5.01 (ΐ, 1=9.79 Гц, 1Н) 4.74 - 4.82 (т, 2Н) 4.67 (άά, 1=10.16, 7.15 Гц, 1Н) 3.99 - 4.06 (т, 3Н) 3.80 - 3.87 (т, 1Н) 3.29 (ά, 1=1.76 Гц, 2Н) 2.70 2.79 (т, 2Η)2.44(άάά, 1=13.80, 10.04, 4.27 Гц, 2Н) 1.96 (ά, 1=13.55 Гц, 1Н) 1.81 - 1.91 (т, 1Н) 1.77 (άά, 1=8.16, 5.65 Гц, 2Н) 1.66 (άά, 1=9.54, 4.52 Гц, 1Н) 1.57 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.38 - 1.54 (т, 3Н) 1.17 1.38 (т, 5Н) 0.94 - 1.05 (т, 9Н) 0.86 - 0.93 (т, 2Н) 0.79 - 0.85 (т, 1Н) 0.67 - 0.73 (т, 2Н) 0.43 - 0.49 (т, 2Н);
- 356 022624
МС: МС т/ζ 861.0 (М+-1). Получение соединения 4159.
Соединение 4159 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4159: трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 7.91 - 7.98 (т, ’Н) 7.78 (ά, 1=11.29 Гц, 1Η) 7.28 - 7.42 (т, 2Н) 6.67 (ά, 1=8.78 Гц, 1Η) 5.90 (Ьг. з., 1Η) 5.63 (Ьг. з., 1Η) 4.68 - 4.83 (т, 2Η) 4.48 - 4.66 (т, 2Η) 3.98 - 4.10 (т, 4Η) 3.81 - 3.97 (т, 1Η) 2.72 (ά, 1=7.53 Гц, 2Η) 2.38 - 2.50 (т, 2Η) 1.99 (ά, 1=16.31 Гц, 1Η) 1.85 (Ьг. з., 2Η) 1.65 1.76 (т, 3Η) 1.58 (άά, 1=9.66, 5.65 Гц, 1Η) 1.50 (ά, 1=7.03 Гц, 2Η) 1.31 (з, 3Η) 1.17 (з, 9Η) 1.02 (άά, 1=11.54, 6.53 Гц, 7Η) 0.79 - 0.89 (т, ’Н);
МС: МС т/ζ 802.4 (М+-1).
Получение соединения 4160.
Соединение 4160
Соединение 4160 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4160: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 7.75 (ά, 1=11.54 Гц, ’Н) 7.53 - 7.60 (т, 2Н) 7.30 (ά, 1=7.78 Гц, ’Н) 5.82 (Ьг. з., ’Н) 5.62 (άΐ, 1=10.16, 4.96 Гц, ’Н) 5.00 (ΐ, 1=10.16 Гц, ’Н) 4.89 - 4.94 (т, 2Н) 4.76 - 4.82 (т, 2Н)
4.60 -4.71 (т, 3Н) 3.97 - 4.05 (т, 7Н) 3.83 (άά, 1=10.79, 8.03 Гц, ’Н) 3.28 (άΐ, 1=3.26, 1.63 Гц, 2Н) 2.67 - 2.75 (т, 2Н) 2.36 - 2.48 (т, 2Н) 1.79 - 2.02 (т, 2Н) 1.64 - 1.75 (т, 2Н) 1.58 (άά, 1=9.29, 5.52 Гц, ’Н) 1.50 (ά, 1=6.27 Гц, 2Н) 1.41 (з, 2Н) 1.18 - 1.33 (т, 3Н) 1.14 (з, 2Н) 1.02 (άά, 1=11.29, 6.78 Гц, 5Н) 0.84 (ΐ, 1=12.30 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 888.2 (М++1).
Получение соединения 4161.
Соединение 4161 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
- 357 022624
Соединение 4161: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-6метоксиизохинолин-1 -илокси)-14а-( 1 -(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ ррт 7.95 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.79 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 7.40 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.31 (ά, 1=6.02 Гц, 2Н) 5.89 (δ, 1Н)5.63 (ά, 1=5.27 Гц, 1Н) 4.96 - 5.06 (т, 1Н) 4.61 - 4.76 (т, 3Н) 4.51 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.00 - 4.07 (т, 4Н) 3.78 - 3.87 (т, 1Н) 3.25 - 3.30 (т, 2Н) 2.64 - 2.78 (т, 3Н) 2.46 (ά, 1=10.54 Гц, 2Н) 1.65 - 1.77 (т, 3Н) 1.58 (άά, 1=10.04, 5.52 Гц, 1Н) 1.49 (δ, 2Н) 1.40 (δ, 3Н) 1.17 - 1.35 (т, 4Н) 1.14 (δ, 3Н) 1.02 (άά, 1=10.04, 6.78 Гц, 5Н) 0.82 - 0.92 (т, 1Н);
МС: МС т/ζ 858.2 (М++1).
Получение соединения 4162.
Соединение 4162 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4162: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СПэОП): δ ррт 8.27 (δ, 1Н) 7.87 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.26 - 7.40 (т, 3Н) 5.90 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 4.98 -5.07 (т, 1Н) 4.76 (ά, 1=12.05 Гц, 1Н) 4.63 (άά, 1=9.54, 7.28 Гц, 1Н) 4.08 (άά, 1=11.54, 3.51 Гц, 1Н) 3.95 - 4.02 (т, 3Н) 3.81 (άά, 1=10.54, 8.28 Гц, 1Н) 3.28 (άί, 1=3.33, 1.73 Гц, 1Н) 2.65 - 2.76 (т, 3Н) 2.39 - 2.53 (т, 2Н) 1.85 - 2.04 (т, 2Н) 1.78 (άά, 1=8.16, 5.65 Гц, 2Н) 1.64 - 1.71 (т, 1Н) 1.59 (άά, 1=9.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.38 - 1.55 (т, 3Н) 1.23 - 1.34 (т, 9Н) 0.99 (άά, 1=19.32, 6.53 Гц, 5Н) 0.79 0.93 (т, 3Н);
МС: МС т/823.4 (М++1).
Получение соединения 4163.
ν'
Соединение 4163
Соединение 4163 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4163: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(6метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СПэОП): δ ррт 8.41 (δ, 1Н) 7.83 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.33 - 7.46 (т, 2Н) 5.87 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ίά, 1=10.35, 5.90 Гц, 1Н) 4.98 - 5.06 (т, 1Н) 4.74 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.63 (άά, 1=9.91, 7.15 Гц, 1Н) 4.06 (άά, 1=11.92, 3.39 Гц, 1Н) 3.93 - 3.98 (т, 3Н) 3.80 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 3.27 - 3.30 (т, 1Н) 2.67 - 2.76 (т, 2Н) 2.39 - 2.52 (т, 2Н) 1.84 - 2.05 (т, 2Н) 1.78 (άά, 1=8.41, 5.65 Гц, 2Н) 1.64 - 1.72 (т, 1Н) 1.59 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.40 - 1.55 (т, 6Н) 1.22 - 1.33 (т, 6Н) 0.94 -1.05 (т, 6Н) 0.79 - 0.93 (т, 3Н); МС:
МС т/ζ 823.4 (М++1).
- 358 022624
Получение соединения 4164.
Соединение 4164 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4164: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-4,6диметоксиизохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 7.74 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.52 - 7.60 (т, 2Н) 5.82 (Ьг. δ., 1Н) 5.62 (ά1, 1=10.29, 5.14 Гц, 1Н) 5.01 (1, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.59 - 4.72 (т, 2Н) 3.96 - 4.06 (т, 7Н) 3.82 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.69 - 2.78 (т, 2Н) 2.36 - 2.50 (т, 2Н) 1.73 - 2.03 (т, 5Н) 1.62 - 1.69 (т, 1Н) 1.57 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 2Н) 1.46 - 1.53 (т, 3Н) 1.36 - 1.45 (т, 5Н) 1.31 (δ, 2Н) 1.17 - 1.28 (т, 2Н) 1.13 (δ, 2Н) 1.01 (1, 1=6.90 Гц, 4Н) 0.80 - 0.94 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 869.5 (М++1).
Получение соединения 4165.
Соединение 4165 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4015.
Соединение 4165: (2К,6З,7К,9К, 13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1 -илокси)-К-( 1 (фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-пиваламидо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.99 (δ, 1Н) 7.94 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.78 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.40 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.32 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 5.91 (Ьг. δ., 1Н) 5.58 - 5.68 (т, 1Н) 4.98 - 5.06 (т, 1Н) 4.76 - 4.82 (т, 1Н) 4.48 - 4.69 (т, 3Н) 4.21 - 4.29 (т, 1Н) 4.01 - 4.10 (т, 4Н) 2.67 - 2.78 (т, 2Н) 2.44 (άάά, 1=13.93, 10.04, 4.14 Гц, 2Н) 1.95 - 2.10 (т, 2Н) 1.83 (άά, 1=13.93, 5.90 Гц, 1Н) 1.62- 1.75 (т, 3Н) 1.46- 1.60 (т, 3Н) 1.141.33 (т, 4Н) 1.00- 1.07 (т, 10Н) 0.97 (ά, 1=6.27 Гц, 3Н) 0.83 - 0.93 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 789.3 (М++‘).
Получение соединения 4166.
Соединение 4166 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4166: трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(4-(циклопропилметокси)-7фторизохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): δ ррт 8.22 (άά, 1=9.03, 5.27 Гц, 1Н) 7.74 (άά, 1=9.54, 2.51 Гц, 1Н) 7.53 (δ, 2Н) 5.83 (Ьг. δ., 1Н) 5.62 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 5.06 (Ьг. δ., 1Н) 4.71 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.55 - 4.66 (т, 2Н) 3.97 4.05 (т, 3Н) 3.81 - 3.88 (т, 1Н) 2.88 - 2.98 (т, 1Н) 2.72 (άά, 1=14.43, 6.40 Гц, 2Н) 2.34 - 2.48 (т, 2Н) 1.97
- 359 022624 (ά, 1=13.05 Гц, 1Н) 1.74 - 1.90 (т, 3Н) 1.59 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.44 - 1.55 (т, 2Н) 1.19- 1.43 (т, 4Н) 1.06- 1.18 (т, 9Н) 1.00 (άά, 1=14.93, 6.65 Гц, 5Н) 0.83 (ΐ, 1=11.42 Гц, 1Н) 0.66 - 0.72 (т, 1Н) 0.44 (ц, 1=4.43 Гц, 2 Н);
МС: МС т/ζ 812.4 (М++1).
Получение соединения 4167.
Соединение 4167 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4167: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.99 (з, 1Н) 8.05 - 8.14 (т, 4Н) 7.68 (з, 1Н) 7.23 (ά, 1=2.01 Гц, 1Н) 7.02 (ά, 1=8.78 Гц, 3Н) 6.09 (Ьг. з., 1Н) 5.59 - 5.67 (т, 1Н) 5.01 (ΐ, 1=10.04 Гц, 2Н) 4.74 - 4.81 (т, 1Н) 4.58 4.73 (т, 3Н) 4.16 (άά, 1=11.17, 3.64 Гц, 1Н) 3.90 - 3.99 (т, 4Н) 2.67 - 2.86 (т, 2Н) 2.38 - 2.56 (т, 2Н) 1.93 2.06 (т, 1Н) 1.79 - 1.92 (т, 2Н) 1.44 - 1.76 (т, 5Н) 1.37 (ά, 1=6.02 Гц, 4Н) 1.26 -1.34 (т, 3Н) 1.18 - 1.24 (т, 9Н) 1.02 (άά, 1=16.31, 6.78 Гц, 5Н) 0.82 - 0.94 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 920.5 (М++1).
Получение соединения 4168.
Соединение 4168 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза Соединения 1.
Соединение 4168: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(6-метокси-4-(6метоксипиридин-3 -ил)изохинолин-1 -илокси)-9-метил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.20 - 8.24 (т, 2Н) 7.88 (з, 1Н) 7.83 (άά, 1=8.41, 2.38 Гц, 1Н) 7.17 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 6.97 - 7.04 (т, 2Н) 5.93 (Ьг. з., 1Н) 5.61 (Ьг. з., 1Н) 4.66 (Ьг. з., 1Н) 4.00 - 4.14 (т, 5Н) 3.81-3.85 (т, 3Н) 2.74 (Ьг. з., 2Н) 2.38 - 2.55 (т, 2Н) 1.97 (Ьг. з., 3Н) 1.78 (ά, 1=7.28 Гц, 1Н) 1.52 - 1.65 (т, 9Н) 1.29 - 1.36 (т, 4Н) 1.13 (з, 10Н) 1.01 (ά, 1=6.53 Гц, 3Н) 0.82 - 0.93 (т, 5Н).
МС: МС т/ζ 890.07 (М++1).
Получение соединения 4169.
Соединение 4169
Соединение 4169 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и сле- 360 022624 дуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4169: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,7)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
2Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.19 (άά, 1=9.03, 5.52 Гц, 1Н) 7.76 (άά, 1=9.41, 2.64 Гц, 1Н) 7.52 7.60 (т, 2 Н) 7.30 (ά, 1=7.78 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. з., 1Н) 5.63 (1ά, 1=10.10, 5.90 Гц, 1Н) 5.01 - 5.10(т, 1Н) 4.74 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.56 - 4.69 (т, 1 Н) 3.96 - 4.07 (т, 4 Н) 3.79 - 3.87 (т, 1Н) 2.90 - 2.99 (т, 1Н) 2.68 - 2.79 (т, 2 Н) 2.43 (άάά, 1=13.87, 10.10, 4.14 Гц, 2Н) 1.75 - 2.04 (т, 4Н) 1.60 (άά, 1=9.41, 5.65 Гц, 1н) 1.43 - 1.56 (т, 2 н) 1.19 - 1.42 (т, 7Н) 1.08-1.18 (т, 2Н) 0.97 - 1.07 (т, 9Н) 0.84 (1, 1=12.05 Гц, 1Н);
МС: МС т/ζ 826.4 (М++1).
Схема:
Соединение 4098
Стадия 1: Получение (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,7)-6-амино-М-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида гидрохлорида
Раствор трет-бутил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аН, 16а8,7)- 14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат (120 мг, 0.15 ммоль) в 4 М НС1 в диоксане (10 мл, 4 М раствор) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения (100 мг, выход 95%) в виде коричневого твердого вещества. Сырое соединение промывали диэтиловым эфиром и переносили на следующую стадию без дополнительной очистки.
2Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 9.19 (з, 1Н) 8.26 - 8.34 (т, 2Н) 7.90 (ά, 1=8.78 Гц, 2Н) 7.26 - 7.34 (т, 3Н) 6.02 (Ьг. з., 1Н) 5.58 -5.67 (т, 1Н) 5.04 (1, 1=9.54 Гц, 1Н) 4.59 - 4.71 (т, 2Н) 4.33 - 4.53 (т, 1Н) 4.124.26 (т, 2Н) 3.98 (з, 3Н) 3.73 - 3.81 (т, 2Н) 3.66 - 3.71 (т, 2Н) 2.77 - 2.97 (т, 2Н) 2.42 - 2.75 (т, 3Н) 1.912.11 (т, 2Н) 1.67- 1.78 (т, 2Н) 1.44- 1.62 (т, 2Н) 1.21 - 1.42 (т, 5Н) 1.01 - 1.15 (т, 5Н) 0.92 (Ьг. з., 1Н):
МС: МС т/ζ 687.4 (М+-36).
Стадия 2: Получение соединения 4170.
К раствору (2К,68,7К,9К, 13а8,14аН, 16а8,7)-6-амино-М-(( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)-2((7-метоксихиноксалин-2-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида (100 мг, 0.14 ммоль) в ЭМР (1 мл) добавляли трифторметил 2,2-дифторэтансульфонат (31.2 мг, 0.14 ммоль) с последующим добавлением карбоната натрия (23.15 мг, 0.21 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную массу разбавляли водой, экстрагировали этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Объединенный органический слой высушивали над безводным №28О4 и выпаривали при пониженном давлении с получением сырого соединения. Сырое соединение очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением целевого соединения (15 мг, выход 13.5%) в виде белого твердого вещества.
2Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 9.14 (з, 1Н) 8.28 (з, 1Н) 7.86 - 7.93 (т, 1Н) 7.25 - 7.34 (т, 2Н) 5.92-6.07 (т, 1Н) 5.64 (1ά, 1=10.42, 5.52 Гц, 1Н) 5.04 (1, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.60 -4.71 (т, 2Н) 4.51 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.21 - 4.27 (т, 1Н) 4.11 -4.17 (т, 1Н) 3.98 (з, 3Н) 3.04 - 3.12 (т, 1Н) 2.55 - 2.74 (т, 3Н) 2.38 - 2.49 (т, 1Н) 1.85 - 1.99 (т, 3 Н) 1.64 - 1.78 (т, 3Н) 1.43 - 1.62 (т, 4Н) 1.19 - 1.36 (т, 4Н) 1.14 (ά, 1=6.53 Гц, 3Н)
- 361 022624
1.05 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.89 - 0.97 (т, 2Н); МС: МС т/ζ 751.2 (М++1). Получение соединения 4171.
Соединение 4171 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 4029.
Соединение 4171: (2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1 -илокси)-6-(3фторизоникотинамидо)->( 1 -(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.05 (з, 1Н) 8.50 (з, 1Н) 8.34 (ά, 1=4.27 Гц, 1Н) 8.08 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.51 (з, 1Н) 7.37 - 7.40 (т, 1Н) 7.15 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.05 (1, 1=5.40 Гц, 1Н) 5.87 (Ъг. з., 1Н) 5.60 5.69 (т, 1Н) 4.99 - 5.05 (т, 1Н) 4.74 - 4.79 (т, 1Н) 4.63 - 4.69 (т, 2Н) 4.39 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.08 - 4.13 (т, 1Н) 4.03 (з, 3Н) 3.95 (з, 3Н) 2.71 - 2.81 (т, 2 Н) 2.43 -2.53 (т, 2Н) 1.99-2.13 (т, 2Н) 1.81 - 1.89 (т, 1Н) 1.66- 1.77 (т, 3Н) 1.50- 1.61 (т, 3Н) 1.19-1.33 (т, 4Н) 1.05 (άά, 1=6.65, 2.64 Гц, 8Н) 0.92 (1, 1=12.17 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 840.2 (М++1).
Получение соединения 4172.
Соединение 4172 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4172: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(2-(4изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 7.95 (ά, 7=6.27 Гц, 2Н) 7.79 (ά, 1=11.80 Гц, 2Н) 7.40 (ά, 1=8.03 Гц, 2Н) 7.30 (ά, 1=5.52 Гц, 2Н) 5.89 (Ъг. з., 2Н) 4.03 (з, 6Н) 3.79 - 3.86 (т, 1Н) 2.70 (Ъг. з., 3Н) 2.43 (з, 3 Н) 2.00 (з, 3Н) 1.85 (Ъг. з., 4Н) 1.71 - 1.80 (т, 2Н) 1.60 (з, 2Н) 1.48 (Ъг. з., 4Н) 1.40 (з, 3Н) 1.28 - 1.34 (т, 6Н) 1.13 (з, 3Н) 1.01 (1, 1=6.27 Гц, 6Н) 0.92 (з, 1Н).
МС: МС т/ζ 956 (М++1).
Получение соединения 4173.
- 362 022624
Соединение 4173 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4173: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1ил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-этилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 8.12 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.69 (з, 1Н) 7.41 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.12 (άά, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. з., 1Н)5.61 (Ьг. з., 1Н) 4.71 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.57 - 4.64 (т, 1Н) 4.04 (άά, 1=11.42, 3.39 Гц, 1Н) 3.95 - 3.98 (т, 4Н) 3.88 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 3.13 (т, 2Н) 2.91 (ΐά, 1=15.25, 4.39 Гц, 6Н) 2.72 (άά, 1=12.80, 6.78 Гц, 2Н) 2.44 (ά, 1=9.79 Гц, 2Н) 1.99 (з, 1Н) 1.74 - 1.88 (т, 5Н) 1.40- 1.59 (т, 9Н) 1.21 - 1.34 (т, 6Н) 1.15 (з, 8Н) 1.01 (άά, 1=9.54, 6.78 Гц, 9Н) 0.80 - 0.92 (т, 4Н).
МС: МС т/ζ 916.4 (М++1).
Получение соединения 4174.
Соединение 4174 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4174: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(4метоксиизохинолин-1 -илокси)-9-метил-1 4а-(1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 8.14 (άά, 1=12.30, 8.28 Гц, 2Н) 7.74 (ΐά, 1=7.65, 1.25 Гц, 1Н) 7.55 7.61 (т, 2Н) 5.85 (Ьг. з., 1Н) 5.57 -5.67(т, 1Н)5.06(Ьг. з., 1Н) 4.75 - 4.82 (т, 2Н) 4.67 (άά, 1=10.16, 7.15 Гц, 1Н) 4.00 - 4.10 (т, 5Н) 3.26 - 3.30 (т, 1Н) 2.66 - 2.79 (т, 2Н) 2.37 - 2.50 (т, 2Н) 1.92 - 2.06 (т, 3Н) 1.77 (άά, 1=8.28, 5.52 Гц, 1Н) 1.54 - 1.70 (т, 5Н) 1.53 (з, 4Н) 1.40 - 1.48 (т, 2Н) 1.36 (з, 2Н) 1.25 - 1.33 (т, 2Н) 1.08 - 1.18 (т, 1Н) 1.02 (ά, 1=6.78 Гц, 2Н) 0.93 (з, 2Н) 0.88 (Ьг. з., 2Н) 0.84 (ΐ, 1=7.53 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 836.6 (М++1).
Получение соединения 4175.
Соединение 4175 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4175: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 7.95 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.77 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.26 - 7.42 (т, 2Н) 6.62 (Ьг. з., 1Н) 5.91 (Ьг. з., 1Н) 5.62 (Ьг. з., 1Н) 5.01 (Ьг. з., 1Н) 4.75 (ά, 1=12.30 Гц, 1Н) 4.63 (Ьг. з., 1Н) 3.97 - 4.14 (т, 5Н) 3.28 (άΐ, 1=3.33, 1.73 Гц, 4Н) 2.65 - 2.80 (т, 2Н) 2.45 (Ьг. з., 2 ) 1.98 (ά, 1=13.05 Гц, 2Н) 1.76 (Ьг. з., 1Н) 1.48 1.69 (т, 6Н) 1.43 (ά, 1=9.79 Гц, 2Н) 1.23 - 1.37 (т, 1Н) 1.07 - 1.21 (т, 9Н) 1.02 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.80 - 0.96 (т, 4Н);
МС: МС т/ζ 800.7 (М++1).
Получение соединения 4176.
- 363 022624
Соединение 4176 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4176: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(7фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 7.91 - 7.98 (т, 2Н) 7.78 (б, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.41 (б, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.30 - 7.34 (т, 1Н) 5.91 (Ьг. δ., 1Н) 5.58 - 5.67 (т, 1Н) 5.03 (ί, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.77 - 4.80 (т, 2Н) 4.74 (б, 1=11.54 Гц, 2Н) 4.66 (бб, 1=10.16, 7.15 Гц, 1Н) 4.00 - 4.10 (т, 6Н) 3.49 - 3.56 (т, 1Н) 3.22 - 3.29 (т, 5Н) 2.39 - 2.49 (т, 2Н) 1.99 (Ьг. δ., 2Н) 1.77 (бб, 1=8.28, 5.77 Гц, 1Н) 1.54 - 1.69 (т, 3Н) 1.53 (δ, 3Н) 1.38 - 1.47 (т, 3Н) 1.20 - 1.34 (т, 2Н) 1.07 - 1.19 (т, 2Н) 1.02 (б, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.87 - 0.94 (т, 3Н) 0.84 (ί, 1=7.53 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 854.6 (М++1).
Получение соединения 4177.
Соединение 4177 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4177: (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(6метоксиизохинолин-1 -илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5, 16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОБ): δ ррт 8.06 (б, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.92 (б, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.18 - 7.31 (т, 2Н) 7.08 (бб, 1=9.16, 2.38 Гц, 1и) 5.90 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (б, 1=6.02 Гц, 1Н) 4.97 - 5.10 (т, 1Н) 4.73 - 4.82 (т, 2Н) 4.63 (бб, 7=10.04, 7.28 Гц, 1Н) 4.45 - 4.58 (т, 1Н) 3.98 - 4.16 (т, 2Н) 3.89 - 3.96 (т, 3Н) 3.29 (б, 1=1.76 Гц, 1 Н) 2.67 - 2.81 (т, 2Н) 2.38 - 2.51 (т, 2Н) 1.94 - 2.09 (т, 2Н) 1.76 (бб, 1=8.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.55 - 1.70 (т, 5Н) 1.39 - 1.53 (т, 5Н) 1.24 - 1.38 (т, 2Н) 1.10 - 1.23 (т, 3Н) 1.02 (б, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.87 - 0.95 (т, 3Н) 0.84 (ί, 1=7.53 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 822.6 (М++1).
Получение соединения 4178.
Соединение 4178 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
- 364 022624
Соединение 4178: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил(2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-(6-метокси4-(6-метоксипиридин-3-ил)изохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’И ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.20 - 8.24 (т, 2Н) 7.89 (з, 1Н) 7.83 (йй, 1=8.53, 2.51 Гц, 1Н) 7.19 (йй, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 6.98 - 7.05 (т, 2Н) 5.93 (Ьг. з., 1Н) 5.62 (Ьг. з., 1Н) 4.96 - 5.08 (т, 1Н) 4.82 (Й, 1=12.05 Гц, 1Н) 4.70 (йй, 1=10.04, 7.03 Гц, 1Н) 4.00 - 4.08 (т, 4Н) 3.80 - 3.87 (т, 4Н) 2.79 (йй, 1=13.80, 7.28 Гц, 2Н) 2.40 - 2.53 (т, 2Н) 1.75 - 2.03 (т, 3Н) 1.51 - 1.61 (т, 5Н) 1.36 - 1.50 (т, 6Н) 1.20 -1.32 (т, 2Н) 1.01 (ί, 1=7.91 Гц, 9Н) 0.80 - 0.94 (т, 3Н).
МС: МС т/ζ 929.4 (М++1).
Получение соединения 4179.
Соединение 4179 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4179: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фторхиноксалин-2-илокси)-7,9диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’И ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.41 (з, 1Н) 8.02 (йй, 1=9.16, 5.90 Гц, 1Н) 7.58 (йй, ί=9.66, 2.89 Гц, 1Н)
7.46 (ίά, 1=8.66, 2.76 Гц, 1Н) 5.88 (Ьг. з., 1Н) 5.53 (Ьг. з., 1Н) 4.70 (Й, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.56 (ί, 1=8.41 Гц, 1Н) 4.09 (йй, 1=11.80, 3.51 Гц, 1Н) 3.83 (Й, 1=10.79 Гц, 1Н) 3.00 (ς, ί=7.28 Гц, 3Н) 2.91 (Й, 1=7.03 Гц, 2Н) 2.70 (йй, 1=13.93, 7.40 Гц, 1Н) 2.45 - 2.57 (т, 1Н) 2.37 (Ьг. з., 1Н) 1.95 - 2.05 (т, 1Н) 1.69 - 1.89 (т, 3Н) 1.38 - 1.57 (т, 6Н) 1.29 (ί, .1 7.28 Гц, 4Н) 1.21 (ί, ί=7.28 Гц, 1Н) 1.13 (з, 6Н) 0.94 - 1.02 (т, 5Н) 0.72 - 0.84 (т, 2Н).
МС: МС т/ζ 757.4 (М++1).
Получение соединения 4180.
Соединение 4180 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4180: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7этил-9-метил- 14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’И ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.10 - 8.19 (т, 2Н) 7.73 (ί, ί=7.28 Гц, 1Н) 7.51 - 7.60 (т, 2Н) 6.62 (Й, 1=8.78 Гц, 1Н) 5.85 (Ьг. з., 1Н) 5.63 (ίά, 1=10.04, 5.77 Гц, 1Н) 5.01 (ί, ί=9.79 Гц, 1 Н) 4.78 (Й, 1=11.80 Гц, 1Н) 4.63 (йй, 1=9.91, 7.15 Гц, 1Н) 4.24 (ц, 1=7.03 Гц, 2Н) 4.01 - 4.17 (т, 2Н) 3.28 (Ьг. з., 2Н) 2.68 - 2.81 (т, 2Н) 2.43 (ййй, 1=13.87, 10.10, 4.14 Гц, 2Н) 1.91 - 2.05 (т, 2Н) 1.77 (йй, 1=8.28, 5.77 Гц, 1Н) 1.63 - 1.71 (т, 1Н) 1.48 - 1.62 (т, 9Н) 1.42 (з, 2Н) 1.31 (з, 2Н) 1.13 (з, 9Н) 1.02 (Й, ί=6.78 Гц, 3Н) 0.90 (Й, 1=2.51 Гц, 3Н) 0.82 - 0.87 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 796.7 (М++1).
Получение соединения 4181.
- 365 022624
Соединение 4181 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4181: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.18 (άά, 1=9.16, 5.40 Гц, 1Н) 7.74 (άά, 1=9.54, 2.51 Гц, 1Н) 7.50 7.60 (т, 2 Н) 6.62 (ά, 1=8.78 Гц, 1Н) 5.86 (Ьг. δ., 1Н) 5.57 - 5.68 (т, 1Н) 5.02 (Ьг. δ., 1Н) 4.77 (ά, 1=11.80 Гц, 2Н) 4.64 (άά, 1=10.04, 7.28 Гц, 1Н) 4.00 - 4.13 (т, 4Н) 3.38 (Ьг. δ., 2Н) 3.22 - 3.26 (т, 3Н) 2.73 (ΐ, 1=7.91 Гц, 2Н) 2.45 (ά, 1=9.79 Гц, 1Н) 1.97 (ά, 1=11.80 Гц, 2Н) 1.77 (άά, 1=8.28, 5.77 Гц, 1Н) 1.66 (ά, 1=10.54 Гц, 1Н)
1.47 - 1.62 (т, 5Н) 1.39 - 1.47 (т, 2Н) 1.22 - 1.34 (т, 2Н) 1.06 - 1.19 (т, 9Н) 1.02 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.90 (Ьг. δ., 1Н) 0.85 (ΐ, 1=7.40 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 800.7 (М++1).
Получение соединения 4182.
Соединение 4182 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4182: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(6метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.09 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.94 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.26 - 7.32 (т, 2Н) 7.22 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.12 (άά, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 5.90 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ΐά, 1=10.10, 6.15 Гц, 1Н) 5.02 (ΐ, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.91 (δ, 1Н) 4.77 - 4.81 (т, 2Н) 4.76 (Ьг. δ., 1Н) 4.67 (άά, 1=10.16, 7.15 Гц, 1Н) 4.01 - 4.11 (т, 2Н) 3.95 (δ, 3 Н) 3.29 (άά, 1=3.26, 1.51 Гц, 2Н) 2.70 - 2.79 (т, 2Н) 2.40 - 2.49 (т, 2Н) 1.99 (ΐ, 1=11.54 Гц, 2Н) 1.77 (άά, 1=8.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.66 (άά, 1=9.54, 4.52 Гц, 1Н) 1.58 (άά, 1=9.41, 5.65 Гц, 2Н) 1.53 (δ, 2Н) 1.41 1.47 (т, 2Н) 1.39 (δ, 2Н) 1.23 - 1.34 (т, 2Н) 1.14 (δ, 1Н) 0.97 - 1.04 (т, 5Н) 0.88 - 0.92 (т, 2Н) 0.84 (ΐ, 1=7.40 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 836.6 (М++1).
Получение соединения 4183.
Соединение 4183 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4183: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо- 366 022624 ’ ,2,3,5,6,7,8,9, ’0,’’,’3а,’4,’4а,’5,‘ 6,’6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[’ ,2-а] [ ’ ,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СПэОЭ): δ ррт 7.97 (ά, 7=’0.04 Гц, ’Н) 7.34 - 7.40 (т, 2Н) 5.98 (Ьг. δ., ’Н) 5.59 (Ьг. δ., ’Н) 4.8’ (Ьг. δ., ’Н) 4.59 - 4.65 (т, ’Н) 4.02 - 4.09 (т, 4Н) 3.78 (ά, Л=’0.79 Гц, ’Н) 2.68 (Ьг. δ., 2Н) 2.42 - 2.54 (т, 2Н) 1.98 (δ, 3Н) 1.75 - 1.87 (т, 3Н) ‘.5’ - 1.60 (т, 5Н) 1.44 (ά, 1=’6.06 Гц, 3Н) 1.22 - 1.36 (т, 3Н) 1.07 - 1.10 (т, 8Н) 0.95 - 1.03 (т, 6Н) 0.79 - 0.88 (т, ’Н).
МС: МС т/ζ 837.5 (М++‘).
Получение соединения 4’84.
Соединение 4’84 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4’84: ’,’,’-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,63,7К,93,’3а3,’4аК,’6а3,2)-’4а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-этоксиизохинолин- ’ -илокси)-7-этил-9-метил-5, ’ 6-диоксо’ ,2,3,5,6,7,8,9, ’0,’’,’3а,’4,’4а,’5,‘ 6,’6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[’ ,2-а] [ ’ ,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СОвОО): δ ррт 8.16 (άά, 1=12.67, 8.16 Гц, 2Н) 7.72-7.77 (т, ’Н) 7.55 -7.60 (т, 2Н) 5.84 (Ьг. δ., ’Н) 5.73 (ά, 1=9.29 Гц, ’Н) 5.08 (Ьг. δ., ’Н) 4.8’ (Ьг. δ., 2Н) 4.68 -4.74 (т, ’Н) 4.60 (ά, 1=11.04 Гц, ’Н) 4.30 (ά, 1=6.78 Гц, ’Н) 4.25 (ς, 1=7.03 Гц, 2Н) 4.0’ -4.09 (т, ’Н) 3.29 (ά, 1=1.76 Гц, 4Н) 2.93 (Ьг. δ., ’Н) 2.73 (άά, 1=12.55, 7.28 Гц, ’Н) 2.48 (ά, 1=9.79 Гц, 2Н) 2.03 (Ьг. δ., ’Н) ‘.9’ (Ьг. δ., ’Н) 1.70 - 1.77 (т, ’Н) 1.63 (Ьг. δ., 2Н) 1.55 (ΐ, 1=6.90 Гц, 4Н) 1.46 - ‘.5’ (т, ’Н) 1.44 (δ, 4Н) 1.30 - 1.40 (т, 5Н) 1.12 (δ, 3Н) 0.97 - ‘.0’ (т, 2Н) 0.92 - 0.97 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 836.5 (М++‘).
Получение соединения 4’85.
Соединение 4185 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4’85: ’,’,’-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,63,7К,9К,’3а3,’4аК,’6а3,2)-’4а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо’ ,2,3,5,6,7,8,9, ’0,’’,’3а,’4,’4а,’5,‘ 6,’6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[’ ,2-а] [ ’ ,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ ррт 8.15 (ά, 1=9.29 Гц, 2Н) 7.74 (ΐ, 1=7.’5 Гц, ’Н) 7.54 - 7.60 (т, 2Н) 5.84 (Ьг. δ., ’Н) 5.63 (ά, 1=6.02 Гц, ’Н) 5.05 (Ьг. δ., ’Н) 4.76 - 4.8’ (т, 4Н) 4.63 -4.70 (т, ’Н) 4.25 (ς, 1=7.03 Гц, 2Н) 3.98 - 4.10 (т, 2Н) 3.24 - 3.28 (т, 2Н) 2.94 (Ьг. δ., ’Н) 2.70 - 2.79 (т, 2Н) 2.38 - 2.48 (т, ’Н) 1.97 (ά, 1=’0.29 Гц, 2Н) 1.74 - 1.82 (т, ’Н) 1.50 -1.63 (т, 6Н) 1.47 (Ьг. δ., ’Н) 1.30- 1.39 (т, 4Н) 1.28 (Ьг. δ., ’Н) 1.06- 1.19 (т, 3Н) 1.03 (ά, 1=6.53 Гц, 4Н) 0.93 (δ, 2Н) 0.83 (ΐ, 1=7.40 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 836.5 (М++‘).
Получение соединения 4186.
- 367 022624
Соединение 4186 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4186: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(7фтор-4-метоксиизохинолин-1 -илокси)-9-метил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.19 (йй, 1=9.16, 5.40 Гц, 1Н) 7.75 (йй, 1=9.54, 2.51 Гц, 1Н) 7.52 7.60 (т, 2Н) 5.85 (Ьг. к., 1Н) 5.63 (й, 1=5.02 Гц, 1Н) 5.01 (й, 1=12.05 Гц, 1Н) 4.77 (й, 1=12.05 Гц, 1Н) 4.61 4.69 (т, 1Н) 3.99 - 4.08 (т, 5Н) 3.23 - 3.27 (т, 2Н) 2.72 - 2.79 (т, 2Н) 2.40 - 2.49 (т, 2Н) 1.93 - 2.04 (т, 2Н) 1.77 (йй, 1=8.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.64 (Ьг. к., 1Н) 1.55 - 1.63 (т, 4Н) 1.53 (к, 4Н) 1.43 (йй, 1=9.91, 4.89 Гц, 2Н) 1.37 (к, 3Н) 1.20- 1.34 (т, 3Н) 1.14 (1, 1=13.05 Гц, 1Н) 0.99 - 1.05 (т, 5Н) 0.89 (Ьг. к., 2Н) 0.84 (1, 1=7.53 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 854.5 (М++1).
Получение соединения 4187.
Соединение 4187 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4187: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(7фтор-6-метоксиизохинолин- 1 -илокси)-9-метил- 1 4а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 7.95 (й, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.83 (й, 1=11.80 Гц, 1Н) 7.40 (й, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.31 (й, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.25 - 7.29 (т, 1Н) 5.91 (Ьг. к., 1Н) 5.75 (й, 1=10.04 Гц, 1Н) 5.04 (Ьг. к., 1Н) 4.72 (йй, 1=9.79, 7.28 Гц, 1Н) 4.56 (й, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.31 (й, 1=5.27 Гц, 1Н) 4.01 - 4.07 (т, 4Н) 2.73 (йй, 1=14.43, 7.15 Гц, 1Н) 2.61 (й, 1=9.29 Гц, 1Н) 2.40 - 2.52 (т, 2Н) 1.95 - 2.07 (т, 1Н) 1.88 (Ьг. к., 1Н) 1.71 (йй, 1=8.16, 5.65 Гц, 1Н) 1.56 - 1.67 (т, 4Н) 1.52 (к, 3Н) 1.48 (к, 3Н) 1.39 -1.46 (т, 3Н) 1.30- 1.37 (т, 1Н) 1.28 (к, 3Н) 1.10 (к, 1Н) 0.97 - 1.05 (т, 2Н) 0.93 (й, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.82 - 0.91 (т, 3Н);
МС: МС т/ζ 854.4 (М++1).
Получение соединения 4188.
Соединение 4188 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4188: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-хлор-4метоксиизохинолин- 1 -илокси)-7-этил-9-метил- 1 4а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5, 1 6диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диаза- 368 022624 циклопентадецин-6-илкарбамат.
’Η ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.06 - 8.15 (т, 2Н) 7.72 (άά, 1=8.91, 2.13 Гц, ’Н) 7.64 (з, ’Н) 7.30 (ά, 1=8.78 Гц, ’Н) 5.88 (з, 1Η) 5.63 (ά, 1=5.52 Гц, ’Н) 5.02 (ΐ, 1=9.29 Гц, ’Н) 4.67 - 4.80 (т, 2Н) 3.98 - 4.06 (т, 5Н) 3.38 - 3.42 (т, ’Н) 2.70 - 2.79 (т, 2Н) 2.45 (ΐ, 1=9.66 Гц, 2Н) 1.98 (Ьг. з., 2Н) 1.74 - 1.81 (т, ’Н) 1.67 (ά, 1=11.54 Гц, ’Н) 1.51 - 1.63 (т, 8Н) 1.39 - 1.47 (т, 2Н) 1.27 - 1.33 (т, 3Н) 1.07 - 1.23 (т, ’Н) 1.02 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.87 - 0.94 (т, 5Н) 0.83 (ΐ, 1=7.28 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 870.2 (М++1).
Получение соединения 4189.
Соединение 4189 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4189: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-метоксихиназолин-4-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.75 (Ьг. з., 1Η) 8.07 (ά, 1=5.77 Гц, 1Η) 7.26 (ά, 1=17.07 Гц, 2Η) 6.00 (Ьг. з., 1Η) 5.63 (Ьг. з., 1Η) 5.06 (Ьг. з., 1Η) 4.56 - 4.73 (т, 1Η) 3.96 - 4.10 (т, 5Η) 3.24 - 3.30 (т, 1Η) 3.16 (Ьг. з., 1Η) 2.94 (Ьг. з., 1Η) 2.66 - 2.84 (т, 2Η) 2.34 - 2.55 (т, 2Η) 1.99 (Ьг. з., 2Η) 1.80 (Ьг. з., 1Η) 1.57 (ά, 1=17.82 Гц, 5Η) 1.33 (Ьг. з., 7Η) 0.97 - 1.19 (т, 7Η) 0.94 (Ьг. з., 3Η) 0.82 (Ьг. з., 3Η);
МС: МС т/ζ 821.5 (М+-1).
Получение соединения 4190.
Соединение 4190 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4190: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-хлор-4метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОО): δ ррт 8.06 - 8.16 (т, 2Н) 7.72 (άά, 1=8.78, 2.26 Гц, 1Η) 7.64 (з, ’Н) 7.29 (ά, 1=8.53 Гц, 1Η) 5.88 (Ьг. з., 1Η) 5.58 - 5.67 (т, 1Η) 5.05 (ΐ, 1=10.04 Гц, 1Η) 4.74 - 4.82 (т, 1Η) 4.70 (άά, 1=10.54, 7.28 Гц, 1Η) 3.97 - 4.06 (т, 5Η) 3.29 (άά, 1=3.39, 1.63 Гц, 1Η) 2.95 (Ьг. з., 1Η) 2.69 - 2.78 (т, 2Η) 2.39 - 2.50 (т, 2Η) 1.93 - 2.05 (т, 2Η) 1.79 (άά, 1=8.53, 5.52 Гц, 1Η) 1.46 - 1.64 (т, 7Η) 1.30 - 1.46 (т, 4Η) 1.21 - 1.30 (т, 3Η) 1.06 - 1.18 (т, 2Η) 1.03 (ά, 1=6.78 Гц, 3Η) 0.92 (з, 3Η) 0.83 (ΐ, 1=7.40 Гц, 2Η);
МС: МС т/ζ 857.5 (М++1).
Получение соединения 4191.
- 369 022624
Соединение 4191 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4191: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13 а8,14аК, 16а8,2)-2-(4-этокси-6метоксиизохинолин-1 -илокси)-7-этил-9-метил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.08 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.52 (δ, 1Н) 7.45 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.15 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 5.82 (Ьг. δ., 1Н) 5.74 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 5.05 (Ьг. δ., 1Н) 4.67 - 4.74 (т, 1Н) 4.55 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.31 (ά, 1=6.78 Гц, 1Н) 4.24 (ц, 1=6.86 Гц, 2Н) 4.04 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 3.96 (δ, 3Н) 2.71 (άά, 1=13.30, 7.28 Гц, 1Н) 2.60 (Ьг. δ., 1Н) 2.40 - 2.52 (т, 2Н) 1.96 - 2.09 (т, 1Н) 1.89 (Ьг. δ., 1Н) 1.69 - 1.75 (т, 1Н) 1.60 (ά, 1=8.53 Гц, 5Н) 1.53 - 1.58 (т, 5 Н) 1.52 (δ, 3Н) 1.38 -1.48 (т, 5Н) 1.30 - 1.36 (т, 3Н) 1.20 (δ, 3Н) 0.99 (ί, 1=7.40 Гц, 3Н) 0.93 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.89 (Ьг. δ., 2Н);
МС: МС т/ζ 880.4 (М++1).
Получение соединения 4192.
Соединение 4192 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4192: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(7фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 7.82 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.74 (δ, 1Н) 7.60 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 5.86 (Ьг. δ., 1Н) 5.70 - 5.79 (т, 1Н) 5.05 (Ьг. δ., 1Н) 4.71 (άά, 1=9.79, 7.28 Гц, 2Н) 4.54 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.31 (ά, 1=621 Гц, 1Н) 4.01 - 4.09 (т, 5Н) 3.93 - 3.99 (т, 5Н) 3.06 - 3.12 (т, 4Н) 2.71 (άά, 1=13.30, 7.53 Гц, 1Н) 2.59 (Ьг. δ., 1Н) 2.40 - 2.50 (т, 2Н) 2.00 (ί, 1=7.53 Гц, 1Н) 1.87 (Ьг. δ., 1Н) 1.72 (άά, 1=8.03, 5.52 Гц, 1Н) 1.56 1.68 (т, 4Н) 1.49 - 1.54 (т, 4Н) 1.40 - 1.49 (т, 3Н) 1.30 - 1.39 (т, 3Н) 1.27 (δ, 3Н) 1.00 (ί, 1=7.40 Гц, 3Н) 0.93 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.89 (Ьг. δ., 2Н);
МС: МС т/ζ 939.4 (М++1).
Получение соединения 4193.
Соединение 4193 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4193: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(7фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-9-метил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ): δ ррт 7.96 (ά, 1=5.77 Гц, ‘Н) 7.78 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 7.40 (ά, 1=8.28 Гц,
- 370 022624
1Н) 7.31 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 5.89 (Ьг. δ., 1Н) 5.61 (δ, 1Н) 4.73 (ά, 1=12.55 Гц, 2Н) 4.64 (Ьг. δ., 2Н) 3.99 - 4.09 (т, 6 Н) 2.72 (Ьг. δ., 2Н) 2.44 (ά, 1=11.80 Гц, 2Н) 1.97 (Ьг. δ., 2Н) 1.72 (Ьг. δ., 1Н) 1.59 (Ьг. δ., 5Н) 1.49 (Ьг. δ, 2Н) 1.38- 1.44 (т, 3Н) 1.25- 1.35 (т, 6Н) 1.11 (δ, 3Н) 1.02 (ά, 1=6.78 Гц, 2Н) 0.92 (δ, 1Н) 0.84 (ί, 1=7.53 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 872.4 (М++1).
Получение соединения 4194.
Соединение 4194 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4194: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,7)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.06 (δ, 1Н) 8.27 (δ, 1Н) 7.87 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.32 - 7.38 (т, 1Н) 7.29 (άά, 1=9.03, 2.76 Гц, 1н) 5.91 (Ьг. δ., 1Н) 5.59 - 5.69 (т, 1Н) 5.05 (ί, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.74 (ά, 1=12.30 Гц, 1Н) 4.61 (ά, 1=2.01 Гц, 1Н) 4.03 - 4.10 (т, 2Н) 3.99 (δ, 3н) 3.38 (Ьг. δ., 1Н) 2.91 - 2.99 (т, 1Н) 2.66 - 2.75 (т, 2Н) 2.35 - 2.53 (т, 2Н) 1.92 - 2.06 (т, 2Н) 1.80 (άά, 1=8.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.43 - 1.65 (т, 7Н) 1.30 - 1.39 (т, 4Н) 1.20 - 1.26 (т, 4Н) 1.05 - 1.20 (т, 4Н) 1.03 (ά, 1=6.53 Гц, 3Н) 0.82 (ί, 1=7.53 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 823.5 (М++1).
Получение соединения 4195.
Соединение 4195 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4195: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,7)-2-(7-метокси3-(трифторметил)хиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 7.98 (Ьг. δ., 1Н) 5.62 (Ьг. δ., 1Н) 4.98 - 5.06 (т, 1Н) 4.82 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 4.65 (άά, 1=10.16, 7.15 Гц, 1Н) 4.02 - 4.08 (т, 4Н) 3.74 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.68 - 2.77 (т, 2Н) 2.40 2.54 (т, 2Н) 1.74 -2.02 (т, 4Н) 1.66 (Ьг. δ., 1Н) 1.59 (άά, 1=9.41, 5.90 Гц, 1Н) 1.53 (δ, 3Н) 1.40 - 1.50 (т, 3Н) 1.34 (ί, 1=7.28 Гц, 9Н) 1.21 (δ, 3Н) 0.99 (άά, 1=19.83, 6.53 Гц, 6Н) 0.80 - 0.91 (т, 1Н).
МС: МС т/ζ 891.5 (М++1).
Получение соединения 4196.
- 371 022624
Соединение 4196 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения ‘.
Соединение 4196: трет-бутил (2Κ,68,7Κ,9Κ,‘3а8,‘4аΚ,‘6а8,Ζ)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-‘илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо‘ ,2,3,5,6,7,8,9, ‘0,‘‘,‘3а,‘4,‘4а,‘5,‘6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[‘ ,2-а] [ ‘ ,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.06 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.52 (δ, 1Н) 7.42 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.12 (άά, 1=9.03, 2.26 Гц, 1Н) 6.61 (ά, 1=9.54 Гц, 1Н) 5.82 (Ьг. δ., 1Н) 5.62 (ά, 1=62‘ Гц, 1Н) 5.02 (ά, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.73 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.55 - 4.65 (т, 1Н) 4.07 - 4.17 (т, 1Н) 3.99 - 4.07 (т, 4Н) 3.94 (δ, 3Н) 3.24 - 3.31 (т, 2Н) 2.74 (ά, 1=8.03 Гц, 2Н) 2.43 (ά, 1=9.29 Гц, 2Н) ‘.95 (Ьг. δ., 2Н) ‘.77 (Ьг. δ., 1Н) ‘.49- ‘.69 (т, 6Н) 1.39‘.47 (т, 2Н) 1.31 (δ, 2Н) ‘.‘5 (δ, 9Н) ‘.08 (Ьг. δ., 2Н) 1.01 (ά, 1=6.78 Гц, 2Н) 0.89 (Ьг. δ., 3Н) 0.85 (ΐ, 1=7.28 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 810.4 (М+-1).
Получение соединения 4197.
ν'
Соединение 4197
Соединение 4197 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4197: ‘,‘,‘-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,‘3а8,‘4аΚ,‘6а8,Ζ)-2-(4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо- ‘ ,2,3,5,6,7,8,9,10,‘‘,‘3а,‘4,‘4а,‘5,‘6,‘ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ ‘ ,2-а] [ ‘ ,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.05 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.54 (δ, 1Н) 7.43 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.28 (ά, 1=8.78 Гц, 1Н) 7.14 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 5.82 (Ьг. δ., 1Н) 5.58 - 5.67 (т, 1Н) 5.01 (ΐ, 1=10.29 Гц, 1Н) 4.74 (ά, 1=10.54 Гц, 1Н) 4.64 (άά, 1=10.04, 7.03 Гц, 1Н) 3.98 - 4.13 (т, 5Н) 3.90 - 3.97 (т, 3Н) 2.67 - 2.79 (т, 2Н) 2.42 (άάά, 1=13.93, ‘0.16, 4.27 Гц, 2Н) ‘.97 (ά, 1=12.55 Гц, 2Н) ‘.77 (άά, 1=8.28, 5.52 Гц, 1Н) ‘.66 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) ‘.50 - ‘.62 (т, 6Н) ‘.36 - ‘.49 (т, 3Н) 1.31 (δ, 2Н) ‘.07 - ‘.28 (т, 3Н) 0.98 - ‘.04 (т, 6Н) 0.87 - 0.95 (т, 3Н) 0.83 (ΐ, 1=7.53 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 864.4 (М+-1).
Получение Соединения 4198.
Соединение 4198 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4198: ‘,‘,‘-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,‘3а8,‘4аΚ,‘6а8,Ζ)-‘4а-(‘(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16- 372 022624 диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.65 (ά, 1=5.52 Гц, 1Н) 8.11 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.32 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.14 (άά, 1=9.29, 2.51 Гц, 1Н) 6.97 (ά, 1=5.52 Гц, 1Н) 5.56 - 5.65 (т, 1Н) 5.52 (Ьг. з., 1Н) 5.09 (Ьг. з., 1Н) 4.78 (ά, 1=11.29 Гц, 2Н) 4.62 (άά, 1=10.16, 6.90 Гц, 2Н) 4.06 (άά, 1=1 1.54, 3.01 Гц, 1Н) 3.94 - 3.97 (т, 3Н) 3.84 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.64 -2.81 (т, 2Н) 2.33 - 2.56 (т, 2Н) 1.78 - 2.02 (т, 3Н) 1.42 - 1.75 (т, 7Н) 1.38 (з, 3Н) 1.16 - 1.32 (т, 3Н) 0.97 - 1.04 (т, 8Н) 0.84 (ΐ, 1=11.54 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 840.4 (М++1).
Получение соединения 4199.
Соединение 4199 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4199: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(2-хлор-7метоксихинолин-4-илокси)-14а-( 1 -(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.06 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.24 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.14 (άά, 1=9.29, 2.51 Гц, 1Н) 7.02 (з, 1Н) 5.60 (Ьг. з., 1Н) 5.51 (Ьг. з., 1Н) 4.77 - 4.81 (т, 2Н) 4.57 - 4.64 (т, 2Н) 4.03 (άά, 1=11.80, 3.01 Гц, 1Н) 3.96 (з, 3Н) 3.83 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 3.23 (ά, 1=7.28 Гц, 2Н) 2.67 - 2.80 (т, 2Н) 2.34 2.54 (т, 3Н) 1.93 - 2.03 (т, 1Н) 1.72 (άά, 1=8.53, 5.52 Гц, 3Н) 1.46 - 1.58 (т, 2Н) 1.38 (з, 3Н) 1.33 (ΐ, 1=7.28 Гц, 4Н) 0.99 - 1.04 (т, 9Н) 0.80 - 0.88 (т, 1Н).
МС: МС т/ζ 874.4 (М++1).
Получение соединения 4200.
Соединение 4200 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4200: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-хлор-7метоксихинолин-2-илокси)-14а-( 1 -(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.01 (ά, 1=9.04 Гц, 1Н) 7.33 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.17 (άά, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 6.91 (з, 1Н) 5.89 (Ьг. з., 1Н) 5.60 (Ьг. з., 1Н) 4.78 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.68 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.52 - 4.60 (т, 2Н) 4.06 (άά, 1=11.54, 3.26 Гц, 1Н) 3.97 (з, 3Н) 3.83 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.64 (άά, 1=13.43, 7.15 Гц, 2Н) 2.36 - 2.51 (т, 2Н) 1.85 - 2.05 (т, 2Н) 1.65 - 1.81 (т, 4Н) 1.42 - 1.62 (т, 4Н) 1.31-1.36 (т, 6Н) 1.26 (з, 3Н) 0.95 - 1.04 (т, 6Н) 0.78 - 0.85 (т, 1Н).
МС: МС т/ζ 875.34 (М++1).
Получение соединения 4201.
- 373 022624
Соединение 4201 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4201: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(6-метоксихинолин-3илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
МС: МС т/ζ 782.9 (М++1).
Получение соединения 4202.
Соединение 4202 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4202: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4этоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.15 (άά, 1=8.91, 2.38 Гц, 2Н) 7.70 - 7.76 (т, 1Н) 7.53 - 7.60 (т, 2Н) 5.84 (Ъг. з., 1Н) 5.57 - 5.67 (т, 1Н) 5.01 (1, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.78 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 4.66 (άά, 1=10.29, 7.03 Гц, 1Н) 4.25 (ς, 7=7.03 Гц, 2Н) 3.98 - 4.09 (т, 2Н) 2.67 - 2.79 (т, 2Н) 2.38 - 2.49 (т, 2Н) 1.93 - 2.05 (т, 2Н) 1.72 - 1.79 (т, 1Н) 1.65 (Ъг. з., 1Н) 1.50 - 1.61 (т, 11Н) 1.41 (Ъг. з., 2Н) 1.36 (з, 3Н) 1.31 (з, 2Н) 1.14 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 1.01 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.92 (з, 3Н) 0.89 (Ъг. з., 2Н) 0.83 (1, 1=7.40 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 850.6 (М++1).
Получение соединения 4203.
Соединение 4203 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4203: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(6-метоксиизохинолин-1илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
'Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 9.02 (з, 1Н) 8.10 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.92 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.26 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.20 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.09 (άά, 1=8.91, 2.38 Гц, 1Н) 5.90 (Ъг. з., 1Н) 5.62 (1ά, 1=10.04, 6.02 Гц, 1Н) 5.01 (1, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.76 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.62 (άά, 1=9.91, 7.40 Гц, 1Н) 4.11 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.05 (άά, 1=11.17, 3.39 Гц, 1Н) 3.94 (з, 3Н) 2.68 - 2.80 (т, 2Н) 2.36 - 2.49 (т, 2Н) 1.89 - 2.05 (т, 2Н) 1.76 (άά, 1=8.16, 5.65 Гц, 1Н) 1.56- 1.69 (т, 4Н) 1.52 (з, 4Н) 1.43 (άά, 1=9.79, 4.52 Гц, 2Н) 1.22- 1.36 (т, 3Н)
- 374 022624
1.13-1.19 (т, 9Н) 1.09 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 1.01 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.82 - 0.93 (т, 5Н); МС: МС т/ζ 782.2 (М++1).
Получение соединения 4204.
Соединение 4204 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4204: трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7-этил-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, С1)3О1)): δ ррт 8.10 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.92 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.26 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.20 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.09 (άά, 1=9.29, 2.26 Гц, 1Н) 6.61 (ά, 1=10.04 Гц, 1Н) 5.89 (Ьг. δ., 1Н) 5.62 (ά, 1=5.52 Гц, 1Н) 5.01 (Ьг. δ., 1Н) 4.77 (1, 1=12.17 Гц, 1Н) 4.47 -4.66 (т, 2Н) 4.02 - 4.14 (т, 2Н) 3.94 (δ, 3Н) 2.64 - 2.76 (т, 2Н) 2.43 (ά, 1=10.29 Гц, 2 Н) 1.95 (Ьг. δ., 2Н) 1.52- 1.76 (т, 7Н) 1.39- 1.51 (т, 2Н) 1.31 (δ, 4Н) 1.17 (δ, 7Н) 1.13 (Ьг. δ., 2Н) 1.02 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.85 (1, 1=7.28 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 799.9 (М+-1).
Получение соединения 4205.
Соединение 4205 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4205: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К, 13аЗ,14аК, 16аЗ,2)-7-этил- 14а-( 1 (фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.06 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.91 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.24 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 7.18 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.08 (άά, 1=9.29, 2.51 Гц, 1Н) 5.86 (Ьг. δ., 1Н) 5.59 (1ά, 1=10.16, 6.02 Гц, 1Н) 4.97 (1, 1=10.16 Гц, 1Н) 4.71 - 4.77 (т, 1Н) 4.59 - 4.63 (т, 1Н) 3.96 - 4.08 (т, 2Н) 3.91 (δ, 3Н) 2.68 (ά1, 1=18.07, 9.03 Гц, 2Н) 2.35 - 2.46 (т, 2Н) 1.88 -2.01 (т, 2Н) 1.61 - 1.72 (т, 3Н) 1.54 (άά, 1=9.79, 5.77 Гц, 4Н) 1.47 (Ьг. δ., 2Н) 1.36 (δ, 3Н) 1.07 - 1.29 (т, 5Н) 0.96 - 1.01 (т, 6Н) 0.80 (1, 1=7.40 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 855.6 (М++1).
Получение соединения 4206.
Соединение 4206 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4206: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7-этил-2-(6метокси-4-морфолиноизохинолин-1 -илокси)-9-метил- 14а-(1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’и ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.10 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.72 (δ, 1Н) 7.46 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.14 (άά,
- 375 022624
1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.61 (Ьг. δ., 1Н) 5.01 (Ьг. δ., 1Н) 4.75 (ά, 1=11.54 Гц, 2Н) 4.61 - 4.68 (т, 1Н) 3.99 -4.08 (т, 2Н) 3.94 - 3.98 (т, 8Н) 3.05 - 3.12 (т, 4Н) 2.73 (άά, 1=13.80, 6.78 Гц, 2Н) 2.38 -2.48 (т, 2Н) 1.91 - 2.03 (т, 2Н) 1.77 (άά, 1=8.41, 5.40 Гц, 1Н) 1.55 - 1.63 (т, 4Н) 1.50 -1.53 (т, 4Н) 1.39 - 1.47 (т, 2Н) 1.37 (δ, 3Н) 1.31 (δ, 3Н) 1.13 (ά, 1=13.05 Гц, 1Н) 0.97 -1.03 (т, 6Н) 0.87 - 0.94 (т, 2Н) 0.83 (ί, 1=7.40 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 919.9 (М+-1).
Получение соединения 4207.
Соединение 4207 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4207: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(6метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.13 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.71 (δ, 1Н) 7.46 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.14 (άά, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 5.85 (Ьг. δ., 1Н) 5.72 (Ьг. δ., 1Н) 5.05 (Ьг. δ., 1Н) 4.70 (ί, 1=8.53 Гц, 1Н) 4.51 - 4.58 (т, 1Н) 4.31 (Ьг. δ., 1Н)4.07(Ьг. δ., 1Н) 3.93 - 3.99 (т, 7Н) 3.66 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 3.06 -3.11 (т, 4Н) 2.66-2.74 (т, 1Н) 2.46 (Ьг. δ., 2Н) 2.21 (ί, 1=7.53 Гц, 1Н) 1.94 - 2.08 (т, 2Н) 1.85 - 1.93 (т, 3Н) 1.72 (Ьг. δ., 1Н) 1.60 (ά, 1=7.28 Гц, 3Н) 1.48 - 1.53 (т, 5Н) 1.45 (δ, 4Н) 1.28 - 1.37 (т, 8Н) 1.18 (δ, 3Н) 0.98 (ί, 1=7.28 Гц, 3Н) 0.92 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н);
МС: МС т/ζ 919.9 (М+-1).
Пример 4208: Получение соединения 4208.
Соединение 4208 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4208: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(7фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1 -илокси)-9-метил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 7.78 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.51 -7.60 (т, 2Н) 5.82(Ьг. δ., 1Н) 5.72 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 5.13 (Ьг. δ., 1Н) 4.66 - 4.72 (т, 1Н) 4.52 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.33 (ά, 1=621 Гц, 1Н) 3.99 - 4.09 (т, 8Н) 2.71 (άά, 1=13.30, 7.28 Гц, 1Н) 2.54 (Ьг. δ., 1Н) 2.38 - 2.49 (т, 2Н) 1.94 - 2.06 (т, 2Н) 1.82 - 1.91 (т, 1Н) 1.69 - 1.76 (т, 1Н) 1.60 (Ьг. δ., 5Н) 1.50 (ά, 1=9.03 Гц, 6Н) 1.43 (ά, 1=11.04 Гц, 2Н) 1.33 (ά, 1=13.05 Гц, 3Н) 1.27 (δ, 2Н) 1.01 (ί, 1=7.40 Гц, 2Н) 0.93 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.85 (Ьг. δ., 2Н);
МС: МС т/ζ 882.4 (М+-1).
Получение соединения 4209.
- 376 022624
Соединение 4209 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4209: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,Я)-7-этил-2-(6метокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)изохинолин-1 -илокси)-9-метил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.19 - 8.25 (т, 2Н) 7.90 (δ, 1Н) 7.83 (бб, 1=8.53, 2.51 Гц, 1Н) 7.19 (бб, 1=9.29, 2.51 Гц, 1Н) 6.97 - 7.06 (т, 2Н) 5.94 (Ьг. δ., 1Н) 5.53 - 5.69 (т, 1Н) 4.67 - 4.74 (т, 1Н) 4.00 4.11 (т, 5Н) 3.79 -3.85 (т, 3Н) 2.77 (б, 1=8.28 Гц, 2Н) 2.40 - 2.55 (т, 2Н) 1.93 - 2.07 (т, 2Н) 1.78 (бб, 1=8.53, 5.52 Гц, 1Н) 1.51 - 1.62 (т, 8н) 1.39 (δ, 3Н) 1.26- 1.34 (т, 4Н) 1.06- 1.19 (т, 2Н) 0.97 - 1.04 (т, 6н) 0.79 - 0.92 (т, 6Н).
МС: МС т/ζ 944.04 (М++1).
Получение соединения 4210.
Соединение 4210 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4210: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,Я)-2-(7-метокси2-(1Н-пиразол-1-ил)хинолин-4-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.08 (δ, 1Н) 8.82 (б, 1=2.26 Гц, 1Н) 8.09 (б, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.89 (б, 1=1.26 Гц, 1Н) 7.57 (δ, 1Н) 7.38 (б, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.10 (бб, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 6.62 - 6.67 (т, 1Н) 5.59 5.68 (т, 2Н) 5.03 (ί, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.66 (бб, 1=10.16, 7.15 Гц, 1Н) 4.11 (бб, 1=11.67, 2.89 Гц, 1Н) 3.98 (δ, 3Н) 3.85 (б, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.85 (бб, 1=14.05, 7.03 Гц, 1Н) 2.65 - 2.76 (т, 1Н) 2.40 -2.59 (т, 2Н) 1.76-2.03 (т, 4Н) 1.64- 1.70 (т, 1Н) 1.51 - 1.60 (т, 5Н) 1.41 - 1.48 (т, 2Н) 1.36 (δ, 3Н) 1.09 (δ, 3Н) 1.01 (бб, 1=9.29, 6.78 Гц, 6Н) 0.83 - 0.94 (т, 3Н).
МС: МС т/ζ 888.96 (М++1).
Получение соединения 4211.
Соединение 4211 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4211: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,Я)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксихинолин-3-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.36 (б, 1=2.76 Гц, 1Н) 7.85 (δ, 1Н) 7.74 (δ, 1Н) 7.24 - 7.31 (т, 2Н) 5.60 (Ьг. δ., 1Н) 5.37 (Ьг. δ., 1Н) 4.51 - 4.64 (т, 3Н) 4.05 (б, 1=10.54 Гц, 1Н) 3.96 (δ, 3Н) 3.90 (б, 1=11.04 Гц, 1Н) 2.67 (б, 1=8.53 Гц, 2н) 2.33 - 2.54 (т, 3Н) 1.99 (Ьг. δ., 2Н) 1.86 (Ьг. δ., 3Н) 1.72 (бб, 1=8.16, 5.40 Гц, 3н) 1.41 - 1.60 (т, 6Н) 1.21 - 1.36 (т, 6Н) 1.15 (δ, 15Н) 0.96 - 1.06 (т, 8Н).
МС: МС т/ζ 887.4 (М++1).
- 377 022624
Получение соединения 4212.
Соединение 4212 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4212: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксихинолин-3 -илокси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СШН)>: δ ррт 8.49 (Й, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.86 - 7.97 (т, 3Н) 7.86 - 7.97 (т, 3Н) 7.32 7.39 (т, 3Н) 5.58 - 5.68 (т, 1Н) 5.43 (Ьг. з., 1Н) 5.01 (ί, 1=9.79 Гц, 1Н) 4.49 - 4.71 (т, 3Н) 4.02 - 4.08 (т, 1Н) 3.99 (з, 3Н) 3.85 (Й, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.65 - 2.77 (т, 2Н) 2.36 -2.54 (т, 2Н) 1.86-2.03 (т, 3Н) 1.65- 1.83 (т, 4Н) 1.42- 1.62 (т, 6Н) 1.16- 1.36 (т, 10Н) 0.94 - 1.07 (т, 6Н).
МС: МС т/ζ 840.89 (М++1).
Получение соединения 4213.
Соединение 4213 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4213: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(2-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 8.07 (Й, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.84 - 7.95 (т, 2Н) 7.39 (Й, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.25 - 7.31 (т, 2Н) 7.08 (Й, 1=9.03 Гц, 1Н) 6.73 (Й, 1=8.78 Гц, 1Н) 5.63 (Ьг. з., 2Н) 5.03 (Ьг. з., 1Н) 4.75 (άί, 1=12.11, 6.12 Гц, 1Н) 4.56 - 4.68 (т, 1Н) 4.06 - 4.17 (т, 2Н) 3.97 (з, 3Н) 2.80 (йй, 1=13.30, 7.03 Гц, 2Н) 2.38 - 2.57 (т, 2Н) 1.98 (Ьг. з., 2Н) 1.73 - 1.83 (т, 1Н) 1.50 - 1.67 (т, 10Н) 1.42 (з, 9Н) 1.31 (Ьг. з., 2Н) 1.17 (з, 10Н) 1.00 1.08 (т, 4Н) 0.87 (Й, 1=7.53 Гц, 4Н).
МС: МС т/ζ 935.13 (М++1).
Получение соединения 4214.
Соединение 4214
Соединение 4214 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4214: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(2(3-фтор-4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, С1):.( >1)): δ ррт 8.06 (Й, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.86 - 7.95 (т, 2Н) 7.40 (Й, 1=2.26 Гц, 2Н)
- 378 022624
7.24 - 7.32 (т, 2Н) 7.10 (йй, 1=9.16, 2.38 Гц, 1Н) 5.64 (Ьг. к., 2Н) 5.03 (Ьг. к., 1Н) 4.71 - 4.78 (т, 1Н) 4.66 (й, 1=17.07 Гц, 1Н) 4.11 (й, 1=11.29 Гц, 2Н) 3.98 (к, 3Н) 3.66 - 3.80 (т, 2Н) 2.70 - 2.86 (т, 2Н) 2.39 -2.57 (т, 2Н) 2.01 (Ьг. к., 2Н) 1.78 (йй, 1=8.28, 5.77 Гц, 1Н) 1.49 - 1.64 (т, 9Н) 1.38 - 1.47 (т, 11Н) 1.31 (к, 2Н) 1.16 (й, 1=11.54 Гц, 1Н) 1.03 (Ьг. к., 4Н) 0.84 - 0.93 (т, 4Н).
МС: МС т/ζ 989.09 (М+1).
Получение соединения 4215.
Соединение 4215 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4215: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(6-метокси-4-(1Н-пиразол-1ил)изохинолин-1 -илокси)-9-метил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 9.05 (к, 1Н) 8.70 (й, 1=2.51 Гц, 1Н) 8.09 (й, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.79 (к, 1Н) 7.72 (к, 1Н) 7.23 - 7.31 (т, 1Н) 7.27 (й, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.02 - 7.09 (т, 1Н) 7.02 - 7.10 (т, 1Н) 6.55 - 6.60 (т, 1Н) 6.05 (Ьг. к., 1Н) 5.63 (Ьг. к., 1Н) 4.97 - 5.07 (т, 1Н) 4.64 (йй, 1=9.66, 7.15 Гц, 1Н) 4.08 - 4.18 (т, 2Н) 3.96 (к, 3Н) 2.70 - 2.86 (т, 2Н) 2.41 - 2.58 (т, 2Н) 1.92 - 2.04 (т, 2Н) 1.77 (йй, 1=8.28, 5.52 Гц, 1Н) 1.49 1.69 (т, 10Н) 1.39 - 1.48 (т, 2Н) 0.95 - 1.07 (т, 7Н) 0.95 - 1.06 (т, 5Н) 0.78 - 0.92 (т, 8Н).
МС: МС т/ζ 849.02 (М+1).
Получение соединения 4216.
Соединение 4216 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4216: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-(диметиламино)-6метоксиизохинолин-1 -илокси)-7 -этил-9-метил- 14а-(1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.10 (й, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.70 (к, 1Н) 7.44 (й, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.41 - 7.47 (т, 1Н) 7.11 (йй, 1=8.91, 2.38 Гц, 1Н) 6.63 (й, 1=8.78 Гц, 1Н) 5.84 (Ьг. к., 1Н) 5.62 (й, 1=5.27 Гц, 1Н) 5.01 (1, 1=9.79 Гц, 1Н) 4.58 - 4.66 (т, 1Н) 4.01 - 4.16 (т, 2Н) 3.97 (к, 3Н) 2.87 (к, 6Н) 2.68 - 2.79 (т, 2Н) 2.36 - 2.48 (т, 2Н) 1.97 (й, 1=11.80 Гц, 2Н) 1.77 (йй, 1=8.03, 5.77 Гц, 1Н) 1.51 - 1.69 (т, 10Н) 1.39- 1.46 (т, 2Н) 1.22- 1.35 (т, 3Н) 1.16 (Ьг. к., 9Н) 0.96- 1.05 (т, 2Н) 0.81 - 0.94 (т, 6Н).
МС: МС т/ζ 826.03 (М+1).
Получение соединения 4219.
- 379 022624
Соединение 42’9 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 42’9: ’,’,’-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,’3аЗ,’4аК,’6аЗ,2)-7-этил-2-(7метоксихиноксалин-2-илокси)-9-метил- ’ 4а-( ’ -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5, ’ 6-диоксо’ ,2,3,5,6,7,8,9, ’0,’’,’3а,’4,’4а,’5,’6,’ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[’ ,2-а] [ ’ ,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.26 (з, ’Н) 7.87 (ά, 1=9.04 Гц, ’Η) 7.26 - 7.37 (т, 2Н) 5.92 (Ьг. з., ’Η) 5.58 - 5.68 (т, ’Η) 5.02 (ΐ, 1=10.16 Гц, 2Η) 4.74 (ά, 1=11.29 Гц, ’Н) 4.58 - 4.66 (т, ’Н) 3.97 - 4.12 (т, 5 Н) 3.70 - 3.79 (т, ’Н) 2.66 - 2.74 (т, 2Н) 2.37 - 2.54 (т, 2Н) 1.97 (ά, 1=11.80 Гц, 2Н) 1.78 (άά, 1=8.4’, 5.65 Гц, ’Н) 1.49 - 1.61 (т, 9Н) 1.29 - 1.40 (т, ’3Н) 1.01 (ά, 1=6.53 Гц, 4Н) 0.87 - 0.94 (т, 5Н).
МС: МС т/ζ 837. 2 (М++’).
Получение соединения 4220.
Соединение 4220 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4220: трет-бутил (2К,6З,7К,9К,’3аЗ,’4аК,’6аЗ,2)-’4а-(’-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метокси-3-метилхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо’ ,2,3,5,6,7,8,9, ’0,’’,’3а,’4,’4а,’5,’6,’ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[’ ,2-а] [ ’ ,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 8.24 (з, ’Н) 7.85 (ά, 1=9.29 Гц, 2Н) 7.82 - 7.88 (т, ’Н) 7.24 - 7.35 (т, 3Н) 7.24 - 7.34 (т, 3Н) 5.92 (Ьг. з., ’Н) 5.6’ (ά, 1=5.77 Гц, ’Н) 5.15 (Ьг. з., ’Н) 4.7’ (ά, 1=12.30 Гц, ’Н) 4.54 - 4.63 (т, 2Н) 4.03 - 4.’’ (т, 3Н) 3.94 - 4.00 (т, 3Н) 2.90 (Ьг. з., ’Н) 2.66 (ά, 1=7.78 Гц, 2Н) 2.35 - 2.56 (т, 2Н) 1.89 - 2.05 (т, 3Н) 1.78 (άά, 1=8.28, 5.52 Гц, ’Н) 1.40- 1.62 (т, 6Н) 1.25- 1.35 (т, 3Н) 1.09- ’.’9 (т, 11Η) 1.02 (ά, 1=6.78 Гц, 4Н) 0.82 (ΐ, 1=7.28 Гц, 2Н).
МС: МС т/ζ 769.52 (М++1).
Получение соединения 422’.
Соединение 4221
Соединение 422 ’ получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 422’: трет-бутил (2К,6З,7К,9К,’3аЗ,’4аК,’6аЗ,2)-’4а-(’-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метокси-3-метилхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,’6-диоксо’ ,2,3,5,6,7,8,9, ’0,’’,’3а,’4,’4а,’5,’6,’ 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[’ ,2-а] [ ’ ,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО): δ ррт 7.77 (ά, 1=9.04 Гц, ’Η) 7.27 - 7.36 (т, 2Н) 5.89 (Ьг. з., ’Η) 5.56 5.66 (т, ’Η) 5.00 (ΐ, 1=10.16 Гц, ’Η) 4.59 - 4.72 (т, 3Η) 4.05 (άά, 1=11.80, 3.26 Гц, ’Η) 3.94 (з, 3Η) 3.77 3.82 (т, ’Η) 2.69 (άά, 1=13.30, 7.53 Гц, 2Η) 2.56 (з, 3Η) 2.36 - 2.5’ (т, 2Η) 1.92 - 2.0’ (т, ’Η) 1.85 (Ьг. з., 2Η) 1.70 - 1.75 (т, 2Η) 1.63 - 1.68 (т, ’Η) 1.55 -1.60 (т, ’Η) 1.44- 1.53 (т, 3Η) 1.22- 1.32 (т, 3Η) 1.18 (з, 9Η) 1.00 (άά, 1=19.45, 6.65 Гц, 6Η) 0.80 - 0.87 (т, ’Η).
МС: МС т/ζ 801.5 (М++1).
- 380 022624
Получение соединения 4222.
Соединение 4222 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4222: трет-бутил (2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-'4а-('-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метокси-3-метилхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5Д6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9, 10Д1Д3аД4,14аД5Д6Д 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 7.77 (ά, 1=9.04 Гц, 1Н) 7.27 - 7.36 (т, 2Н) 5.89 (Ьг. δ., 1Н) 5.56 5.66 (т, 1Н) 5.00 (ΐ, 1=10.16 Гц, 1Н) 4.59 - 4.72 (т, 3Н) 4.05 (άά, 1=11.80, 3.26 Гц, 1Н) 3.94 (δ, 3Н) 3.77 3.82 (т, 1Н) 2.69 (άά, 1=13.30, 7.53 Гц, 2Н) 2.56 (δ, 3Н) 2.36 - 2.51 (т, 2Н) 1.92 - 2.01 (т, 1Н) 1.85 (Ьг. δ., 2Н) 1.70 - 1.75 (т, 2Н) 1.63 - 1.68 (т, 1Н) 1.55 -1.60 (т, 1Н) 1.44- 1.53 (т, 3Н) 1.22- 1.32 (т, 3Н) 1.18 (δ, 9Н) 1.00 (άά, 1=19.45, 6.65 Гц, 6Н) 0.80 - 0.87 (т, 1Н).
МС: МС т/ζ 801.4(М++1).
Получение соединения 4223.
О·^
Соединение 4223
Соединение 4223 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4223: 'ДД-τрифτор-2-меτилпропан-2-ил (2К,68,7К,9КД3а8Д4аКД6а8,2)-2-(4-циклопропоксиизохинолин-1 -илокси)-7-этил-9-метил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9, 10 Д1Д3аД4Д4а,15Д6Д 6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОО): δ ррт 8.16 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 8.04 (ά, 1=8.53 Гц, 1Н) 7.89 - 7.92 (т, 1Н) 7.72 (ΐά, 1=7.65, 1.00 Гц, 1Н) 7.53 - 7.59 (т, 1Н) 7.29 (ά, 1=8.78 Гц, 1Н) 5.86 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ΐά, 1=10.10, 5.65 Гц, 1Н) 5.01 (ΐ, 1=10.16 Гц, 1Н) 4.82 (ά, 1=7.78 Гц, 1Н) 4.68 (άά, 1=10.16, 7.15 Гц, 1Н) 3.97 - 4.12 (т, 3Н) 2.69 - 2.80 (т, 2Н) 2.38 - 2.49 (т, 2Н) 1.93 - 2.05 (т, 2Н) 1.78 (άά, 1=8.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.64- 1.70 (т, 1Н) 1.55- 1.62 (т, 4Н) 1.48- 1.54 (т, 5Н) 1.40- 1.47 (т, 2Н) 1.36 (δ, 3Н) 1.22 - 1.32 (т, 1Н) 1.14 (ΐ, 1=12.17 Гц, 1Н) 1.02 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.89 - 0.93 (т, 6Н) 0.81 - 0.87 (т, 5Н).
МС: МС т/ζ 860.4 (М+-1).
Получение соединения 4224.
Соединение 4224 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4224: 1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-2-(4-этокси-6- 381 022624 метоксиизохинолин-1 -илокси)-7-этил-9-метил- 14а-(1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП): δ ррт 7.77 (ά, 1=9.03 Гц, 2Н) 7.29 (ά, 1=2.51 Гц, 2Н) 7.22 (άά, 1=9.03, 2.76 Гц, 2Н) 5.92 (Ьг. з., 1Н) 5.62 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 5.01 (Ьг. з., 1Н) 4.72 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.55 - 4.65 (т, 1Н) 4.07 (άά, 1=11.67, 3.39 Гц, 1Н) 3.96 (з, 3Н) 3.77 - 3.85 (т, 1Н) 2.66 - 2.74 (т, 2Н) 2.50 - 2.57 (т, 4Н) 1.93 - 2.03 (т, 1Н) 1.78 - 1.85 (т, 2Н) 1.73 (άά, 1=8.53, 5.52 Гц, 2Н) 1.58 (άά, 1=9.29, 5.52 Гц, 1Н) 1.49 (ά, 1=8.53 Гц, 2Н) 1.22 - 1.32 (т, 3Н) 1.13 - 1.20 (т, 9Н) 1.00 (άά, 1=18.70, 6.65 Гц, 6Н).
МС: МС т/ζ 772.9 (М++1).
Получение соединения 4225.
Соединение 4225 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4225: трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-циклопропоксиизохинолин-1илокси)- 14а-( 1 -фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ): δ ррт 8.16 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 7.99 - 8.03 (т, 1Н) 7.87 (з, 1Н) 7.70 (1, 1=7.65 Гц, 1Н) 7.51 - 7.56 (т, 1Н) 5.82 (Ьг. з., 1Н) 5.54 (Ьг. з., 1Н) 4.70 (Ьг. з., 1Н) 4.57 (Ьг. з., 1Н) 4.05 (άά, 1=11.67, 3.14 Гц, 1Н) 3.98 (11, 1=5.99, 2.92 Гц, 1Н) 3.90 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 3.06 (ц, 1=7.28 Гц, 2Н) 2.72 (ά, 1=7.03 Гц, 2Н) 2.33 - 2.52 (т, 3Н) 1.98 (Ьг. з., 1Н) 1.83 (Ьг. з., 3Н) 1.72 (Ьг. з., 1Н) 1.58 (Ьг. з., 1Н) 1.45 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 1.32 (1, 1=7.28 Гц, 3Н) 1.11 (з, 8Н) 0.97- 1.02 (т, 4Н) 0.87 - 0.92 (т, 3 Н) 0.81 - 0.86 (т, 3Н).
МС: МС т/ζ 798.7 (М++1).
Получение соединения 4226.
Соединение 4226
Соединение 4226 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4226: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино-№-(циклопропилсульфонил)-2-((6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
МС: МС т/ζ 654.3 (М+-36).
Получение соединения 4227.
Соединение 4227 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
- 382 022624
Соединение 4227: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-этокси-6метоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБаОВ): δ ррт 8.05 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.53 (з, 1Н) 7.45 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.15 (άά, 1=9.16, 2.64 Гц, 1Н) 5.82 (Ьг. з., 1Н) 5.63 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 5.01 (ΐ, 1=9.66 Гц, 2Н) 4.74 (ά, 1=11.29 Гц, 1Н) 4.65 (άά, 1=10.04, 7.03 Гц, 1Н) 4.25 (ц, 1=6.86 Гц, 2Н) 3.99 - 4.11 (т, 2Н) 3.96 (з, 3Н) 2.74 (ά, 1=9.79 Гц, 2Н) 2.44 (ά, 1=10.04 Гц, 2Н) 1.94 - 2.04 (т, 2Н) 1.77 (άά, 1=8.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.51 - 1.60 (т, 10Н) 1.37- 1.44 (т, 5Н) 1.31 (з, 3Н) 1.09- 1.19 (т, 1Н) 0.98 - 1.04 (т, 6Н) 0.85 - 0.93 (т, 4Н).
МС: МС т/ζ 880.4 (М++1).
Получение соединения 4228.
Соединение 4228 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4228: (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)7,9-диметил-Щ1-метилциклопропилсульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
1Н ЯМР (400 МГц, СБаОВ): δ ррт 8.10 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.53 (з, 1Н) 7.46 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.23 (άά, 1=9.16, 2.13 Гц, 1Н) 5.90 (Ьг. з., 1Н) 5.60 - 5.69 (т, 1Н) 5.04 (ΐ, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.69 - 4.74 (т, 1Н) 4.22 4.28 (т, 1Н) 4.11 - 4.17 (т, 1Н) 4.03 (з, 3Н) 3.96 (з, 3Н) 3.79 (ά, 1=10.29 Гц, 1Н) 2.67 - 2.79 (т, 2Н) 2.49 2.59 (т, 2Н) 2.04 (άά, 1=13.30, 7.78 Гц, 2Н) 1.92 (Ьг. з., 1Н) 1.78 - 1.84 (т, 1Н) 1.66 (ά, 1=10.04 Гц, 1Н) 1.551.59 (т, 2Н) 1.53 (з, 3Н) 1.32- 1.50 (т, 4Н) 1.13 (ά, 1=6.27 Гц, 3Н) 1.06 (ά, 1=7.03 Гц, 3Н) 0.97 - 1.02 (т, 1Н) 0.90 (з, 2 Н)
МС: МС т/ζ 696.2 (М+-1).
Получение соединения 4229.
Соединение 4229 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4229: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4,6-диметоксиизохинолин- 1 -илокси)-7,9-диметил-5 , 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБаОВ): δ ррт 8.07 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.53 (з, 1Н) 7.44 (ά, 1=2.51 Гц, 1Н) 7.14 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 5.81 (Ьг. з., 1Н) 5.58 - 5.67 (т, 1Н) 5.05 (Ьг. з., 1Н) 4.56 -4.73 (т, 3Н) 4.03 (з, 3Н) 3.95 (з, 3Н) 3.83 (ά, 1=10.79 Гц, 1Н) 2.93 (ΐά, 1=8.34, 4.14 Гц, 1Н) 2.73 (άά, 1=13.18, 6.15 Гц, 2Н) 2.37 - 2.47 (т, 2Н) 1.92 - 2.06 (т, 1Н) 1.74 - 1.92 (т, 3Н) 1.59 (άά, 1=9.54, 5.52 Гц, 1Н) 1.50 (ά, 1=7.03 Гц, 2Н) 1.39 (з, 3Н) 1.21 - 1.33 (т, 3Н) 1.10 (άά, 1=9.79, 5.27 Гц, 2Н) 1.02 - 1.05 (т, 7Н) 0.99 (ά, 1=6.53 Гц, 3Н) 0.83 (ΐ, 1=13.68 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 836.2 (М+-1).
Получение соединения 4230.
- 383 022624
Соединение 4230 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4230: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-(4-этокси-6метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СР3СЮ): δ ррт 9.06 (δ, 1Н) 8.07 (ά, 1=9.03 Гц, 1Н) 7.52 (δ, 1Н) 7.45 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.15 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 5.81 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ΐά, 1=10.48, 5.40 Гц, 1Н) 5.01 (ΐ, 1=9.79 Гц, 1Н) 4.63 - 4.74 (т, 2Н) 4.24 (ς, 1=7.03 Гц, 2Н) 3.99 - 4.06 (т, 1Н) 3.96 (δ, 3Н) 3.84 (ά, 1=10.54 Гц, 1Н) 2.67 -2.77 (т, 2Н) 2.35 - 2.48 (т, 2Н) 1.74 - 2.01 (т, 4Н) 1.63 - 1.70 (т, 1Н) 1.51 - 1.59 (т, 8Н) 1.42 - 1.49 (т, 2Н) 1.39 (δ, 3Н) 1.20 - 1.32 (т, 1Н) 0.98 - 1.05 (т, 9Н) 0.81 - 0.92 (т, 3Н).
МС: МС т/ζ 864.4 (М+-1).
Получение соединения 4231.
Соединение 4231 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4231: (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-6-амино-Х-(циклопропилсульфонил)-2-(6метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
МС: МС т/ζ 864.95 (М++1).
Получение соединения 4232.
Соединение 4232 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4232: 1-трет-бутил (2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
’Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ): δ ррт 8.17 (άά, 1=9.16, 5.14 Гц, 1Н) 7.77 (ά, 1=7.53 Гц, 1Н) 7.51 -7.57 (т, 2Н) 5.84 (Ьг. δ., 1Н) 5.60 - 5.72 (т, 1Н) 4.62 - 4.72 (т, 2Н) 4.50 (ά, 1=11.80 Гц, 1Н) 4.17 (ά, 1=7.53 Гц, 1Н) 4.03 (δ, 3Н) 2.66 - 2.73 (т, 1Н) 2.49 (Ьг. δ., 2Н) 1.99 (Ьг. δ., 2Н) 1.62 (Ьг. δ., 5Н) 1.36 - 1.50 (т, 5Н) 1.28 - 1.33 (т, 2Н) 1.22 (δ, 9Н) 1.11 (ά, 1=6.78 Гц, 7Н) 0.93 (Ьг. δ., 3Н).
МС: МС т/ζ 803.4 (М+-1).
- 384 022624
Получение соединения 4234.
Соединение 4234 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4234: трет-бутил (2Κ,68,7Κ,98,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-2-(4-(циклопропилметокси)-7фторизохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
‘Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 8.23 (άά, 1=8.91, 5.40 Гц, 1Н) 7.76 (άά, 1=9.54, 2.26 Гц, 1Н) 7.52 7.58 (т, 2Н) 5.83 (Ьг. δ., 1Н) 5.69 (ά, 1=8.78 Гц, 1Н) 5.20 (Ьг. δ., 1Н) 4.59 - 4.70 (т, 1Н) 4.51 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 4.15 (ά, 1=6.78 Гц, 2Н) 4.03 (ά, 1=6.78 Гц, 2Н) 3.24 (δ, 1Н) 2.90 (ά, 1=4.77 Гц, 1Н) 2.71 (άά, 1=13.80, 7.78 Гц, 2Н) 2.41 - 2.53 (т, 2Н) 1.98 (ά, 1=4.52 Гц, 3Н) 1.70 - 1.78 (т, 2Н) 1.65 (Ьг. δ., 1Н) 1.29 - 1.45 (т, 7Н) 1.21 (δ, 9Н) 1.09 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.93 (ά, 1=7.03 Гц, 3Н) 0.66 - 0.73 (т, 2Н) 0.43 - 0.48 (т, 2Н);
МС: МС т/ζ 812.4 (М++1).
Получение соединения 4235.
Соединение 4235 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4235: (2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-6-амино-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1илокси)-Х-( 1 -(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамид.
‘Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 9.16 (δ, 1Н) 7.95 (ά, 1=5.77 Гц, 1Н) 7.86 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.44 (ά, 1=8.03 Гц, 1Н) 7.35 (ά, 1=6.02 Гц, 1Н) 5.97 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ΐά, 1=10.29, 5.52 Гц, 1Н) 5.03 (ΐ, 1=10.16 Гц, 1Н) 4.78 - 4.82 (т, 1Н) 4.71 (άά, 1=9.41, 7.40 Гц, 1Н) 4.47 -4.63 (т, 1Н) 4.24 - 4.29 (т, 1Н) 4.13 - 4.17 (т, 1н) 4.04 (δ, 3Н) 3.79 (ά, 1=10.29 Гц, 1Н) 3.66-3.71 (т, 3Н) 3.46-3.54 (т, 2Н) 2.45 - 2.79 (т, 2Н) 1.98 - 2.13 (т, 2Н) 1.85- 1.94 (т, 1Н) 1.65 - 1.77 (т, 3Н) 1.53 - 1.61 (т, 2Н) 1.30- 1.48 (т, 2Н) 1.20 (ΐ, 1=7.03 Гц, 3Н) 1.13 (ά, 1=6.53 Гц, 3Н) 1.06 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.96 - 1.02 (т, 1Н).
МС: МС т/ζ 704.8 (М++1).
Получение соединения 4236.
Соединение 4236 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4236: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-7-этил-2-(7фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
- 385 022624 1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОО): δ ррт 7.73 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.53 - 7.60 (т, 2Н) 5.82 (Ъг. з., 1Н) 5.62 (1ά, 1=10.10, 6.40 Гц, 1Н) 5.01 (1, 1=9.91 Гц, 1Н) 4.57 - 4.75 (т, 3Н) 3.98 - 4.08 (т, 8Н) 2.67 - 2.77 (т, 2Н) 2.37 - 2.47 (т, 2Н) 1.92 - 2.04 (т, 2Н) 1.73 - 1.79 (т, 1Н) 1.54 - 1.69 (т, 6Н) 1.52 (з, 3Н) 1.44 (ά, 1=3.76 Гц, 2 Н) 1.40 (з, 3Н) 1.21 - 1.34 (т, 1Н) 1.12 - 1.17 (т, 1Н) 1.09 (з, 3Н) 1.01 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.87 - 0.93 (т, 2Н) 0.81 - 0.85 (т, 3Н).
МС: МС т/ζ 884.5 (М++1).
Получение соединения 4237.
Соединение 4237 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4237: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(7метоксихиноксалин-2-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОО): δ ррт 7.74 - 7.81 (т, 2Н) 7.60 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 5.86 (Ъг. з., 1Н) 5.62 (ά, 1=5.27 Гц, 1Н) 5.04 (Ъг. з., 1Н) 4.73 (ά,Ι=11.54 Гц, 1Н) 4.64 (άά,Ι=10.16, 7.15 Гц, 1Н) 4.02 - 4.09 (т, 5Н) 3.94 - 4.00 (т, 5Н) 3.06 - 3.12 (т, 4Н) 2.68 - 2.78 (т, 2Н) 2.44 (άάά, 1=13.80, 10.04, 4.02 Гц, 2Н) 1.94 - 2.04 (т, 3Н) 1.77 (άά, 1=8.41, 5.65 Гц, 1Н) 1.57 - 1.68 (т, 4Н) 1.53 (з, 4Н) 1.38 - 1.45 (т, 4Н) 1.08 - 1.18 (т, 4Н) 1.02 (ά, 1=6.78 Гц, 3Н) 0.81 - 0.92 (т, 6Н).
МС: МС т/ζ 939.4 (М++1).
Получение соединения 4238.
Соединение 4238 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 3.
Соединение 4238: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОО): δ ррт 8.78 (з, 1Н) 7.76 (ά, 1=11.54 Гц, 1Н) 7.53 -7.61 (т, 2Н) 5.80 (Ъг. з., 1Н) 5.58 (1ά, 1=10.35, 5.14 Гц, 1Н) 5.34 - 5.43 (т, 1Н) 4.52 - 4.66 (т, 3Н) 4.38 (ά, 1=12.30 Гц, 1Н) 4.04 (ά, 1=0.75 Гц, 6Н) 3.99 (άά, 1=11.29, 3.51 Гц, 1Н) 3.83 (ά, 1=11.04 Гц, 1Н) 2.57 - 2.72 (т, 2Н) 2.37 - 2.50 (т, 2Н) 1.80 - 1.92 (т, 3Н) 1.66 - 1.74 (т, 2Н) 1.39 - 1.45 (т, 5Н) 1.31 (з, 2Н) 1.19 - 1.28 (т, 2Н) 1.16 (з, 3Н) 1.08 (άά, 1=9.29, 2.01 Гц, 1Н) 0.98 - 1.04 (т, 6Н) 0.92 (Ъг. з., 1Н) 0.78 (1, 1=11.67 Гц, 1Н).
МС: МС т/ζ 886.96 (М++1).
Получение соединения 4239.
- 386 022624
Соединение 4239 получали с использованием промежуточных соединений, описанных здесь, и следуя общей методике, описанной для синтеза соединения 1.
Соединение 4239: трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамат.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ): δ ррт 8.73 (δ, 1Н) 8.08 (ά, 1=9.29 Гц, 1Н) 7.26 (ά, 1=2.26 Гц, 1Н) 7.20 (άά, 1=9.03, 2.51 Гц, 1Н) 6.63 (ά, 1=8.28 Гц, 1Н) 6.00 (Ьг. δ., 1Н) 5.63 (ίά, 1=10.16, 6.53 Гц, 1Н) 5.05 (ί, 1=10.04 Гц, 1Н) 4.64 (άά, 1=10.04, 7.28 Гц, 1Н) 4.01 - 4.08 (т, 2Н) 3.98 (δ, 3Н) 2.89 - 2.97 (т, 1Н) 2.68 - 2.81 (т, 2Н) 2.35 - 2.53 (т, 2Н) 1.90 - 2.03 (т, 2Н) 1.79 (άά, 1=8.28, 5.77 Гц, 1Н) 1.44 - 1.63 (т, 7Н) 1.24 - 1.38 (т, 3Н) 1.06 - 1.17 (т, 12Н) 1.02 (ά, 1=6.53 Гц, 3Н) 0.83 (ί, 1=7.40 Гц, 3Н).
МС: МС т/ζ 769.92 (М++1).
Биологические исследования
В настоящем изобретении использовали ферментные анализы комплекса протеазы Ν83/4Α НСУ и клеточные анализы репликона НСУ, которые подготавливали, проводили и подтверждали в соответствии с тем, как описано ниже:
Получение комплекса рекомбинантной НСУ Ν83/4Α протеазы
Комплексы НСУ N83 протеазы, полученные из штамма ВМ8, штамма Н77 или штамма 14Ь68, получали, как описано ниже. Эти очищенные рекомбинантные белки получали для использования в гомогенном анализе (см. ниже), чтобы подтвердить, как эффективные соединения по настоящему изобретению могут ингибировать протеолитическую активность НСУ N83.
Сыворотку крови НСУ-инфицированного пациента получали из лечебного учреждения Όγ. Т. ШпдИк 8ап Ρ^аηс^δсο. Сконструированная полноразмерная кДНК (комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота) матрица генома НСУ (штамм ВМ8) была построена из фрагментов ДНК, полученных посредством обратной транскрипции-ПЦР (КТ-РСК) РНК (рибонуклеиновой кислоты) сыворотки с использованием праймеров, выбранных на основе гомологичности среди других штаммов генотипа 1а. На основании анализа всей последовательности генома в качестве НСУ изолята был выбран генотип 1а в соответствии с классификацией 8^ттοηάδ ϋί а1. (См. Р. 8^ттοпάδ, К.А. Козц, 8. ОгаПат, 8.Ш. СПап, Т. МсОт^δΠ, В.С. 1)о\\. Ε.Α ГоПеП, РЬ Уар и Н. Ма^еп, I. С1ш. МгсгоЬЫ, 31(6), 1493-1503 (1993)). Аминокислотная последовательность неструктурной области, Ν82-5Β, как было показано, на > 97% идентична генотипу 1а (Н77) НСУ и на 87% идентична генотипу 1Ь (14Ь68). Инфекционные клоны, Н77 (генотип 1а) и 14Ь68 (генотип 1Ь), были получены от К. РигсеП (ΝΙΗ), и сведения об этих последовательностях были опубликованы в ОепЬапк (ΑΑΒ67036 см. Уапа§1, М., РигсеП, К.Н., Εте^δοη, 8.и. и ВикП, I. Ргос. №П Αсаά. 8с1. υ.8.Α. 94(16), 8738-8743 (1997); ΑΤ054247, см. Уапа§1, М, 8ί С1а1ге, М, 8Пар1го, М, Εте^δοп, 8.υ., РигсеП, К.Н. и ВикП, I., УНо1о§у 244 (1), 161-172. (1998)). Для получения комплексов рекомбинантной Ν83/4Α протеазы были использованы штаммы Н77 и 14Ь68. ДНК, кодирующую комплекс рекомбинантной протеазы НСУ Ν83/4Α (аминокислоты с 1027 до 1711) для этих штаммов, обрабатывали, как описано в Р. ОаШпап еί а1. (зее ОаШпап Р, РаоНш С, Вгеппап Ό, С, 8ίе^пкиΠίе^ С, Ие Ρ^апсеδсο К. Β^οсΠет^δί^у. 38(17):5620-32, (1999)). Коротко говоря, трилизин солюбилизирующий хвост добавляли к 3'-концу кодирующей области Ν84Α. Цистеин в положении Р1 сайта расщепления N84Α-N84Β (аминокислота 1711) заменяли глицином, чтобы избежать протеолитического расщепления лизинового конца. Кроме того, с помощью ПНР вводили мутацию для замены цистеина на серии в положении аминокислоты 1454, чтобы предотвратить автолитическое расщепление в хеликазном домене Ν83. Фрагмент варианта ДНК клонировали в бактериальном экспрессионном векторе рΕТ21Ь (Шуадеп) и комплекс Ν83/4Α экспрессировали в штамме ΕδсΠе^^сΠ^а соН ВЬ21 (ΌΕ3) (ШуПгодеп) в соответствии с протоколом, описанным Р. ОаШпап еί а1. (см. ОаШпап Р., Вгеппап Ό., С., ВгипеШ М., Тоте1 Ь., 8ίе^пкиΠίе^ С., Ие Ргапсеδсο К., I У1го1. 72(8):6758-69 (1998)) при использовании модификаций. Коротко говоря, экспрессию комплекса протеазы Ν83/4Α индуцировали с помощью 0,5 мМ изопропилового Р-О-1тиогалактопиранозида ^РТО) в течение 22 ч при 20°С. Обычная ферментация (1 л) давала приблизительно 10 граммов влажной клеточной пасты. Клетки ресуспендировали в лизирующем буфере (10 мл/г), состоящем из 25 мМ №(2-гидроксиэтил)пиперазин-№-(2-этансульфоновой кислоты) (ΗΕРΕ8), рН 7.5, 20% глицерина, 500 мМ хлорида натрия (№С1), 0,5% ТгПоп Х-100, 1 мкг/мл лизоцима, 5 мМ хлорида магния (МдС12), 1 мкг/мл ДНКазы Ι, 5 мМ β-меркаптоэтанола (рМЕ), ингибитора протеазы- 387 022624 этилендиаминтетрауксусной кислоты (ΕΌΤΆ), доступной от (КосЬе), гомогенизировали и инкубировали в течение 20 мин при 4°С. Гомогенат обрабатывали ультразвуком и осветляли посредством ультрацентрифугирования при 235000 д в течение 1 ч при 4°С. К надосадочной жидкости добавляли имидазол до конечной концентрации 15 мМ и рН доводили до 8,0. Экстракт сырого белка загружали на колонку с никель-нитрилотриуксусной кислотой (№-ОТА), предварительно уравновешенную буфером В (25 мМ НЕРЕ8, рН 8.0, 20% глицерина, 500 мМ №С1, 0.5% Τπίοη Х-100, 15 мМ имидазола, 5 мМ рМЕ). Образец загружали при скорости потока 1 мл/мин. Колонку промывали 15 колоночными объемами буфера С (таким же, как буфер В, только с добавлением 0,2% Тгйопа Х-100). Белок элюировали 5 колоночными объемами буфера Ό (таким же, как буфер С, только с добавлением 200 мМ имидазола).
Фракции, содержащие комплекс №3/4А протеазы, объединяли и загружали для обессоливания в колонку Зиρе^άеx-З200, предварительно уравновешенную буфером Ό (25 мМ НЕРЕ8, рН 7.5, 20% глицерина, 300 мМ №С1, 0.2% Τπίοη Х-100, 10 мМ рМЕ). Образец загружали при скорости потока 1 мл/мин. Фракции, содержащие комплекс №3/4А протеазы, объединяли и концентрировали до около 0,5 мг/мл. Чистота комплексов №3/4А протеазы, полученных из штаммов ВМ8, Н77 и Ι4Ε68, составляла более 90%, согласно оценке, полученной посредством З^З-РΆΘЕ (электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия), и анализа масс-спектрометрии. Фермент хранили при -80°С, оттаивали на льду и разводили в буфере перед использованием для анализа.
ГК.ЕТ (резонансный перенос энергии флуоресценции) пептидный анализ для контроля протеолитической активности НСУ Ν83/4Α
Цель этого ιη νΐίΓο анализа состояла в том, чтобы измерить ингибирование комплексов N83 НСУ протеазы, полученных из штамма ВМ8, штамма Н77 или штамма Ι4Ε68, как описано выше, соединениями по настоящему изобретению. Этот анализ дает представление о том, как эффективные соединения по настоящему изобретению будут ингибировать протеолитическую активность N83 НСУ.
В целях мониторинга активности №3/4А НСУ протеазы, был использован №3/4А пептидный субстрат. Субстрат представлял собой КЕТ 81 (Депсипептидный Субстрат Резонансного Переноса Энергии; Апа8рес, 1пс. саί # 22991) (РКЕТ пептид), описанный ТаНаш еί а1. в Апа1. ВюсНет. 240(2):60-67 (1996). Последовательность этого пептида приблизительно базируется на природном сайте расщепления №4А/№4В для протеазы N83 НСУ, за исключением того, что на сайте расщепления имеется эфирная связь, а не амидная связь. Пептид также содержит донор флуоресценции, ЕЭА№, около одного конца пептида и акцептор, ИАВСУБ, вблизи другого конца. Флуоресценция пептида гасится путем межмолекулярного переноса резонансной энергии (КЕТ) между донором и акцептором, но как только N83 протеаза расщепляет пептид, продукты освобождаются от гашения КЕТ, и флуоресценция донора становится видимой.
Пептидный субстрат инкубировали с одним из трех комплексов рекомбинантной №3/4А протеазы, в отсутствие или в присутствии соединения по настоящему изобретению. Ингибирующее действие соединения определяли путем мониторинга образования флуоресцентного продукта реакции в режиме реального времени с использованием СуФйиог Зе^^еδ 4000.
Реагенты использовали следующие: НЕРЕ8 и глицерин (ультрачистый) были получены от О1ВСОВКБ. Диметилсульфоксид (ВМ8О) получали от 81дта. β-Меркаптоэтанол был получен от Вю Кяй.
Буфер для анализа: 50 мМ НЕРЕ8, рН 7.5; 0.15 М №С1; 0.1% ТгНоп; 15% глицерина; 10 мМ рМЕ. Субстрат: 2 мкМ конечная концентрация (от 2 мМ исходного раствора в ВМ8О, который хранили при 20°С). №3/4А протеаза НСУ типа 1а (1Ь), 2-3 нМ конечная концентрация (от 5 мкМ исходного раствора в 25 мМ НЕРЕ8, рН 7.5, 20% глицерина, 300 мМ №С1, 0.2% ТгНоп-Х100, 10 мМ РМЕ). Для соединений с потенциальными возможностями, приближающимися к пределу анализа, осуществляли более чувствительный анализ путем добавления 50 мкг/мл бычьего сывороточного альбумина (81дта) к аналитическому буферу, и снижения конечной концентрации протеазы до 300 пМ.
Анализ выполняли в 96-луночном черном планшете из полистирола от Ра1соп. Каждая лунка содержала 25 мкл комплекса Ж3/4А протеазы в буфере для анализа, 50 мкл соединения по настоящему изобретению в 10% ВМ8О/буфер для анализа и 25 мкл субстрата в буфере для анализа. Контрольный (без соединения) анализ также выполняли на том же самом планшете для анализа. Комплекс ферментного препарата перемешивали с соединением или контрольным раствором в течение 1 мин перед инициированием ферментативной реакции путем добавления субстрата. Планшет анализировали немедленно с помощью цитофлюориметра СуФйиог Зе^^еδ 4000 (Ре^ресЩе В^οδуδίетδ). Устройство представляло собой прибор для определения эмиссии при 340 нм и возбуждения при 490 нм при 25°С. Реакции обычно продолжались около 15 мин. Процент ингибирования рассчитывали по следующей формуле:
ΟΟ-ΙχδΡύώ/δΡεοηΑΙ 00] где δΡ представляет собой изменение флуоресценции в линейном диапазоне кривой. Нелинейную форму кривой применяли к данным ингибирование-концентрация, и 50% эффективную концентрацию (1С50) рассчитывали с помощью программного обеспечения Ехсе1 ХЕШ с использованием уравнения: у=А+((В-А)/(1+((С/х)ЛИ)))
Соединения по настоящему изобретению, которые тестировали в сопоставлении с более чем одним
- 388 022624 типом Ν83/4Α комплекса, как было установлено, имели подобные ингибирующие свойства, хотя эти соединения постоянно демонстрировали более высокую эффективность в отношении штаммов 1Ь в сравнении со штаммами 1а.
Получение репликона НСУ
Целостную клеточную систему репликона НСУ создавали в соответствии с ЬоЬтапп V., Когпег Р., Коей I., Непап и., ТйеПтапп Ь., ВаЦепзсЫадег К., 8с1епсе 285(5424): 110-3 (1999) и модифицировали, чтобы ввести люциферазный репортер, как впервые описано Кпедег еΐ а1 (Кпедег Ν, Ьойтапп V, апά Вагΐепзсй1аβе^ К, I. Уйо1. 75(10): 4614-4624 (2001)). кДНК, кодирующая гуманизированную форму гена люцифераза КепШа и линкерную последовательность, слитую непосредственно с 3'-концом гена люциферазы, вводили в конструкцию репликона с использованием сайта рестрикции Азс1, расположенного в сердцевине, непосредственно перед неомициновым маркерным геном. Также вводили адаптивную мутацию в положении 1179 (серии на изолейцин) (ВН§1 К.Т, Ко1укйа1оу А.А., Юсе, СМ, 8с1епсе 290(5498): 19721974). Стабильную клеточную линию конститутивно экспрессирующую эту конструкцию репликона НСУ генерировали посредством первых линеаризующих плазмидных ДНК с 8еа1. РНК-транскрипты синтезировали т νίΐΐΌ, используя набор для транскрипции Т7 Меца8спр! (АтЬюп, Аизйп, ТХ), в соответствии с инструкциями производителя. 1п νίΐΐΌ транскрипты кДНК трансфецировали в клеточную линию гепатомы человека, НИН-7. Выбор клеток, конститутивно экспрессирующих репликон НСУ осуществляли в присутствии селективного маркера, неомицина (0418). Полученные клеточные линии предназначались для получения РНК с плюс-цепью и минус-цепью и получения белка впоследствии.
Стабильная клеточная линия репликона НСУ с люциферазным репортером, представляющая штамм Н77 генотипа 1а (Уапац! М., Ригсе11 К.Н., Етегзоп 8.и. еΐ а1. Т^апзс^^рΐз Ггот а зт§1е Ри11-1епдШ с^NΑ с1опе оГ йераййз С νιπ^ аге тГесйоиз \сИеп άϊ^Ο> ΐι^^^^ά т1о Ше 1Шег оГ а сИппрагыее. Ргос №11 Αсаά 8с1 И8А 1997; 94(16):8738-8743) была получена, как описано ранее для клеточной линии генотипа 1Ь(Соп1) репликона люциферазы. Конструкция репликона была модифицирована путем введения мутаций в гены, кодирующие хеликазный домен N83 (пролин заменяли лейцином в положении 1496) и Ν85/\ (серии заменяли на изолейцин в положении 2204), чтобы улучшить репликацию в клеточной культуре.
Анализ репликона НСУ с люциферазным репортером
Анализы репликона НСУ с люциферазой были разработаны для мониторинга ингибирующего воздействия соединений по изобретению на вирусную репликацию НСУ генотипов 1а и 1Ь. НИН-7 клетки, конститутивно экспрессирующие репликон НСУ, выращивали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ЭМЕМ) (С1Ьсо-ВКЬ), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (РС8) (8щта) и 1 мг/мл 0418 (ОЛсо-ВКЬ). Соединения последовательно разбавляли в 3 раза ЭМ8О для двадцати точечного титрования и затем переносили в стерильные 384-луночные планшеты, обработанные тканевой культурой (Согшпд саΐ # 3571). Плашки затем засевали 50 мкл клеток при плотности 3.0 х 103 клеток/на лунку в ЭМЕМ, содержащей 4% РС8 (конечная концентрация ЭМ8О 0,5%). После 3 дней инкубации при 37°С, клетки анализировали на активность люциферазы КепШа, используя в качестве субстрата ЕηάиКеη (Рготеда саΐ # Е6485). Субстрат ЕпάиКеп растворяли в ЭМЕМ и затем добавляли в планшеты до конечной концентрации 7.5 мкМ. Планшеты инкубировали в течение 2 ч при 37°С и затем считывали сразу же в течение 30 с с помощью У1е\с1и\ 1та§ег (Регк1пЕ1тег), используя люминесценцентную программу. Для оценки цитотоксичности соединений значения СС50 получали посредством мультиплексирования ЕпάиКеп-содержащих плашек с Се11 Тйег-В1ие (Рготеда, саΐ # 08082). Се11-Тйег В1ие (3 мкл) добавляли в каждую лунку и инкубировали в течение 8 ч при 37°С. Флуоресцентный сигнал от каждой лунки читали при длине волны возбуждения 525/10 нм и длине волны эмиссии 598/10 нм с использованием У1е^1и\ 1та§ег.
Значения ЕС50 (концентрации, требуемой для достижения 50%-го ингибирования) для соединений рассчитывали с помощью логистического уравнения с четырьмя параметрами:
где А и В означают минимальный и максимальный % ингибирования соответственно, С представляет собой ЕС50, ϋ представляет собой склон холма и х представляет собой концентрацию соединения.
В табл. 2 приведены значения ЕС50 типичных соединений по настоящему изобретению. Значения ЕС50 находятся в следующих диапазонах, как указано далее: А = 0.10 нМ - 0.50 нМ; В = 0.51 нМ - 1.00 нМ; С = 1.01 нМ - 5.00 нМ; Ώ = 5.01 нМ - 35.00 нМ.
- 389 022624
Таблица 2
- 390 022624
- 391 022624
- 392 022624
- 393 022624
- 394 022624
- 395 022624
- 396 022624
- 397 022624
- 398 022624
- 399 022624
- 400 022624
- 401 022624
- 402 022624
- 403 022624
- 404 022624
- 405 022624
- 406 022624
- 407 022624
- 408 022624
- 409 022624
- 410 022624
- 411 022624
- 412 022624
- 413 022624
- 414 022624
- 415 022624
- 416 022624
- 417 022624
- 418 022624
- 419 022624
денными выше иллюстративными примерами, и что оно может быть осуществлено в других конкретных формах без выхода за пределы его существенных признаков. Таким образом, желательно, что примеры должны рассматриваться во всех отношениях как иллюстративные и не ограничительные, при этом изобретение следует рассматривать со ссылкой на прилагаемую формулу изобретения, а не на вышеописанные примеры, и поэтому предполагается, что изобретение включает все варианты в пределах сущности и объема формулы изобретения.
’. Соединение формулы (I)

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль, где р представляет собой ’ или 2;
    22222 представляет собой одинарную или двойную связь;
    К1 выбран из (ГСа)п /ра\ η где К1 присоединен к основному молекулярному фрагменту через любой замещаемый атом углерода в группе;
    т имеет значения ’; η имеет значения 0, ’, 2, 3, 4, 5 или 6;
    Х0 выбран из СН и Ν;
    X1 выбран из СН и Ν;
    X2 и X3 независимо выбраны из СН, С(Ка) и N при условии, что по меньшей мере один из X1, X2 и X3 отличается от Ν;
    каждый Ка независимо выбран из алкенилокси, алкокси, алкоксиалкокси, алкила, бензодиоксанила, карбоксамидо, карбокси, карбоксиалкокси, циано, циклоалкилалкокси, циклоалкилокси, дейтероалкокси, диалкиламино, гало, галоалкила, галоалкокси, галоалкоксикарбонила, гидрокси, морфолинила, фенила, пиперазинила, пиразолила и пиридинила, пирролидинила, где указанные морфолинил, фенил, пиперазинил, пиридинил и пирролидинил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из алкокси, алкила, алкилсульфонила, гало, галоалкокси, галоалкила и морфолинила; и где две смежные Ка группы совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, могут необязательно
    - 420 022624 образовывать кольцо, выбранное из диоксанила, диоксоланила, морфолинила, пиранила и фенила, где данное кольцо необязательно замещено одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила и гало;
    КЬ представляет собой алкил;
    Кх выбран из метила и этила;
    Ку и К2 независимо выбраны из водорода и гидрокси; при условии, что когда представляет собой двойную связь, Ку и К2, каждый, представляют собой водород;
    К2 выбран из водорода, алкила, гало, галоалкокси, галоалкила и гидроксиалкила и
    К3 выбран из водорода, алкоксиалкоксикарбонила, алкоксикарбонила, алкиламинокарбонила, алкилкарбонила, циклоалкилалкоксикарбонила, циклоалкилкарбонила, циклоалкилоксикарбонила, дейтероалкоксикарбонила, дейтерогалоалкоксикарбонила, диалкиламинокарбонила, диалкиламинокарбонилкарбонила, галоалкоксикарбонила, галоалкиламинокарбонила, галоалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, фенилкарбонила и фенилоксикарбонила, где циклоалкильная часть указанных циклоалкилалкоксикарбонила, циклоалкилкарбонила и циклоалкилоксикарбонила, гетероциклильная часть указанных гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила и фенильная часть указанных фенилкарбонила и фенилоксикарбонила необязательно замещены одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из алкила, алкиламино, алкилкарбонила, циклоалкила, диалкиламино, гало, галоалкокси и галоалкила, где термин алкил относится к группе, являющейся производной от насыщенного углеводорода с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от одного до десяти атомов углерода, термин галоалкил относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена, термин циклоалкил относится к насыщенной моноциклической или бициклической углеводородной кольцевой системе, имеющей от трех до семи атомов углерода и не имеющей гетероатомов, термин алкокси относится к алкильной группе, соединенной с основным молекулярным фрагментом через атом кислорода, термин карбокси относится к -СО2Н.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где т имеет значение 1.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где 2=2=2 представляет собой двойную связь.
  4. 4. Соединение по п.3 или его фармацевтически приемлемая соль, где Кх представляет собой метил.
  5. 5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой где X1 и X2 представляют собой Ν;
    X3 представляет собой С(Ка);
    η и Ка являются такими, как определено в п.1; и “ΆΛ ” обозначает точку присоединения к основному молекулярному фрагменту.
  6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой где X1 представляет собой Ν;
    X2 и X3 независимо выбраны из СН и С(Ка);
    η и Ка являются такими, как определено в п.1; и ” обозначает точку присоединения к основному молекулярному фрагменту.
  7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой
    - 421 022624 где X1 и X3 представляют собой Ν;
    X2 представляет собой С(Ка);
    η и Ка являются такими, как определено в п.1;
    “*-АА ” обозначает точку присоединения к основному молекулярному фрагменту.
  8. 8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой где X1 и X3 представляют собой Ν;
    X2 и X3 независимо выбраны из СН и С(Ка); η и Ка являются такими, как определено в п.1; и “чтп. ” обозначает точку присоединения к основному молекулярному фрагменту.
  9. 9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой где X1 и X2 независимо выбраны из СН и С(Ка);
    X3 представляет собой Ν; η и Ка являются такими, как определено в п.1;
    ” обозначает точку присоединения к основному молекулярному фрагменту.
  10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой где X1 и X3 представляют собой Ν;
    X2 представляет собой СН; η и Ка являются такими, как определено в п.1; и ” обозначает точку присоединения к основному молекулярному фрагменту.
  11. 11. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой где Х0 и X3 представляют собой Ν;
    X2 выбран из СН и С(Ка);
    η и Ка являются такими, как определено в п.1;
    “<АА обозначает точку присоединения к основному молекулярному фрагменту.
  12. 12. Соединение формулы (II)
    - 422 022624 или его фармацевтически приемлемая соль, где η имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
    X1 выбран из СН и Ν;
    X2 и X3 независимо выбраны из СН, С(К') и Ν;
    Ка выбран из метила и этила;
    каждый К' независимо выбран из алкокси, алкила, карбоксамидо, карбокси, циано, циклоалкилокси, диалкиламино, гало, галоалкила, галоалкокси, фенила и пиридинила, где указанные фенил и пиридинил необязательно замещены одной или двумя группами, независимо выбранными из алкокси, алкила, гало, галоалкокси и галоалкила;
    К2 выбран из водорода, алкила, гало и галоалкила и
    К3 выбран из алкоксикарбонила, алкилкарбонила, галоалкоксикарбонила, галоалкилкарбонила и фенилкарбонила, где фенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила и гало.
  13. 13. Соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где η имеет значения 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
    каждый К независимо выбран из алкокси, алкила, карбоксамидо, карбокси, циано, циклоалкилокси, диалкиламино, гало, галоалкила, галоалкокси и фенила, где указанный фенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкокси, алкила, гало, галоалкокси и галоалкила;
    К2 выбран из водорода, алкила, гало и галоалкила и
    К3 выбран из алкоксикарбонила, алкилкарбонила, галоалкоксикарбонила, галоалкилкарбонила и фенилкарбонила, где указанный фенил необязательно замещен одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила и гало;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение, выбранное из трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин- 1 -ил)окси)-7,9-диметил-5, 1 6-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5, 16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2- 423 022624
    а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-изопропил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК, 16а3,2)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4- 424 022624 дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2-метоксиэтил)-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2))-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2,2дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изо- 425 022624 хинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (18,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (18,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    окситан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-пентил ((2К,68,7К, 9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(((1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-метилокситан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3- (трифторметил)окситан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    4- (трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    4-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1-метокси-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1-метокси-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен- 426 022624 тадецин-6-ил)карбамата;
    4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    4-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-изопропилокситан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-изопропилокситан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-метилтетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-циклопропилокситан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-циклопропилокситан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    4,4,4-трифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-метилтетрагидрофуран-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-метилтетрагидрофуран-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)тетрагидрофуран-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)тетрагидрофуран-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)ци- 427 022624 клопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-'4а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6метоксиизохинолин-'-ил)окси)-7,9-диметил-5,'6-диоксо-',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-'4а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6метоксиизохинолин-'-ил)окси)-7,9-диметил-5,'6-диоксо-',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-'-ил)окси)-'4а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,'6-диоксо-',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-'-ил)окси)-'4а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,'6-диоксо-',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-'-ил)окси)-7,9диметил-'4а-((('-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-'-ил)окси)-7,9диметил-'4а-((('-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-'-ил)окси)7,9-диметил-'4а-((('-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-'4а-((('-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-'-ил)окси)14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5Д6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    ',','-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-'-ил)окси)-7,9-диметил-'4а-((('-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    ',','-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-'-ил)окси)-7,9-диметил-'4а-((('-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (КЩДД-трифторпропан^-ил ((2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-'ил)окси)-7,9-диметил-'4а-((('-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (КЩДД-трифторпропан^-ил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин'-ил)окси)-7,9-диметил-'4а-((('-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (КЩДД-трифторпропан^-ил ((2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-'ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (КЩДД-трифторпропан^-ил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин'-ил)окси)-'4а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопен- 428 022624 тадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (18,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (18,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (18,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (18,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1 -ил)окси) -14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]ди- 429 022624 азациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2,2-дифторэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-((5-хлор-3-(2-метоксиэток- 430 022624 си)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((5-хлор-3-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)окситан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)окситан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    окситан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен- 431 022624 тадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3-(этил(метил)амино)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3-(этил(метил)амино)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3-(этил(метил)амино)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3-(этил(метил)амино)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3-(этил(метил)амино)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3-(этил(метил)амино)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)окситан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)окситан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диаза- 432 022624 циклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)кабамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
    окситан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
    окситан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    окситан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    окситан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6метокси-4-(2-метоксиэтокси)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-хлор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а- 433 022624 гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-хлор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторме- 434 022624 тил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-4-(трифторметил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1 -ил)окси) -7-этил-9-метил- 14а-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(дифторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(((1-(дифторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(дифторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8)-2-((4-циклопропоксиизохинолин1-ил)окси)-12-гидрокси-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,138,13аК,14аК,16а8)-2-((4-циклопропоксиизохинолин-1 -ил)окси) -13 -гидрокси-7,9-диметил- 14а-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил) 5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    2-((1-(((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-((трет-бутоксикарбонил)амино)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-2-ил)окси)изохинолин-6-ил)окси)уксусной кислоты;
    трет-бутил трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7этил-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(6метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(4метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    - 435 022624 трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4этоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамат;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(6-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)изохинолин-1 -илокси)-7,9-диметил-14а-( 1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)->(1-фторциклопропилсульфонил)-2-(6-метоксиизохинолин-1илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-пиваламидо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    изопропил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(5-хлор-4-изопропоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    изобутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    циклопентил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    неопентил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1фгорциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(5-хлор-4-этоксиизохинолин1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(3-(4изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо- 436 022624
    1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(4-хлор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(2-фторбензамидо)-^(1-фторциклопропилсульфонил)-2-(6метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(4-(циклопропилметокси)изохинолин1 -илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил) -7,9 -диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(5-хлор-4-(дифторметокси)изохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7метоксихиназолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихиназолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)2-(7-метоксихиназолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (1-метилциклопропил)метил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    циклогексил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (1К,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    неопентил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(7-хлор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-хлор-6-метоксиизохинолин1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо- 437 022624
    1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    неопентил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (1-метилциклопропил)метил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (1-метилциклопропил)метил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    неопентил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-метоксиизохинолин-1илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1-метилциклопропил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    циклогексил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-циклопропоксиизохинолин-1-илокси)-7,9диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-циклопропоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    - 438 022624 трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-этокси-7фторизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-этокси-7-фторизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-(5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(4-(циклопропилметокси)-7фторизохинолин-1-илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-фторциклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7фторизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фторизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1-метилциклопропил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7фторизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-хлор-4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-хлор-4-этоксиизохинолин1 -илокси) -7,9-диметил- 14а-(1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(1-этилциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    - 439 022624 трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(3-(4-трет-бутилфенил)-6-метоксиизохинолин-1илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(3-(4-трет-бутилфенил)-6метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(6-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К, 3а8,14аК,16а8,2)-2-(6-метокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)изохинолин-1илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропанамидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(дифторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(дифторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(дифторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо- 440 022624
    1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(дифторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-(2-(трифторметил)бензамидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(2,4-дифторбензамидо)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(2,2-дифторэтиламино)-Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(6-фторхиноксалин-2-илокси)7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-гидроксиизохинолин-1илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил) -7,9-диметил-5,16-диоксо 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(6-метокси-4-((1,1,1-трифтор2-метилпропан-2-илокси)карбонилокси)изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метокси-3-метилхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метокси-3-метилхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-метокси-3-метилхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    - 441 022624
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-амино-Ы-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонил)-2-(4метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-6-амино-Ы-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК 16а8,2)-14а-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-пиваламидо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-(2,4,6-трифторбензамидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(2,4-дифторбензамидо)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1илокси)-Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-(1-(трифторметил)циклопропанкарбоксамидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1(гидроксиметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-хлорциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-хлорциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-этилциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2 -ил (2К,68,7К, 9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(1 -этилциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]ди- 442 022624 азациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК, 16а3,2)-2-(5-хлор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)7,9-диметил-5,16-диоксо-2-(хиноксалин-2-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-(4-((23,6К)-2,6-диметилморфолино)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-(4-((23,6К)-2,6-диметилморфолино)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-2-(4-((1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-илокси)карбонилокси)изохинолин-1-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-2-(4-(винилокси)изохинолин-1-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-(6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-(6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-7,9диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    2,4-дифторфенил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    2-фторфенил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    фенил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-6-(1-ацетилпиперидин-4-карбоксамидо)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-Ы-(1-метилциклопропилсульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-6-(3-фторизоникотинамидо)-7,9-диметил-Ы-(1-метилциклопропилсульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,6а3,2)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-6-(1-метил-2оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксамидо)-Ы-( 1 -метилциклопропилсульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    трет-бутил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-(7-метоксихиназолин-4-илокси)-7,9-диметил-14а-(1метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-(8-хлорхиназолин-4-илокси)-7,9-диметил-14а-(1метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    - 443 022624 трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9З,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(1-хлорциклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(4-(циклопропилметокси)изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-(7-метоксихиноксалин-2илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    - 444 022624
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(6-метоксихиноксалин-2илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-6-пиваламидо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(4-(циклопропилметокси)-7-фторизохинолин-1илокси)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)2-(3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(2,2-дифторэтиламино)-Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-6-(3-фторизоникотинамидо)-Ы-(1-(фторметил)циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(2-(4-изопропоксифенил)-7метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(4-(4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил)-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-этилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(4-метоксиизохинолин1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1.1.1- трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(6-метоксиизохинолин-1илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1.1.1- трифтор-2-метилпропан-2-ил(2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(6-метокси-4-(6-метоксипиридин-3-ил)изохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(7-фторхиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-14а-(1метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14а- 445 022624 ('-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,'6-диоксо-',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-7-этил-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-'-илокси)-9метил-'4а-('-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    ',','-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-7-этил-2-(6-метоксиизохинолин'-илокси)-9-метил-'4а-('-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-(7-метокси-3 -(трифторметил)хиноксалин-2-илокси)7,9-диметил-'4а-('-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    ',','-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК, '6а8,Ζ)-'4а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    ',','-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-'4а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(4-этоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1ЛЛ-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-7-этил-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1 -илокси)-9 -метил- 14а-(1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил) -5, 16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1ЛЛ-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1 -илокси)-9 -метил- 14а-(1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил) -5, 16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1ЛЛ-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9КД3а8,14аК, 16а8,2)-2-(7-хлор-4-метоксиизохинолин-'-илокси)-7-этил-9-метил-'4а-('-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1ЛЛ-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-'4а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-метоксихиназолин-4-илокси)-9-метил-5,16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1ЛЛ-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9КД3а8,14аК, 16а8,2)-2-(7-хлор-4-метоксиизохинолин-'-илокси)-'4а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-9-метил-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1ЛЛ-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98Л3а8Л4аКД6а8,2)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-'-илокси)-7-этил-9-метил-'4а-('-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1ЛЛ-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98Л3а8Л4аКЛ6а8,2)-7-этил-2-(7-фтор-6-метокси-4морфолиноизохинолин-'-илокси)-9-метил-'4а-('-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1ЛЛ-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9КД3а8Л4аКД6а8,2)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-'-илокси)-'4а-('-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-9-метил-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1ЛЛ-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-'4а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(7-метоксихиноксалин-2-илокси)-9-метил-5,16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1ЛЛ-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9КД3а8Л4аКЛ6а8,2)-2-(7-метокси-3-(трифторметил)хиноксалин-2-илокси)-7,9-диметил-'4а-('-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    - 446 022624 трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-(4,6-диметоксиизохинолин-1илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(7-метоксихинолин-4-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(2-хлор-7-метоксихинолин-4илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-(4-этоксиизохинолин-1илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    трет-бутил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(6-метокси-4морфолиноизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(6-метокси-4-морфолиноизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(7-фтор-4,6диметоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    - 447 022624
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклобутилсульфонил)карбамоил)-2-((4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аК,14аК,16аЗ)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аК,14аК,16аЗ)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аК, 14аК, 16аЗ)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аК,14аК,16аЗ)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((2-(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((2-(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((2-(диметиламино)-7метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((2-(диметиламино)-7метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((2-(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((2-(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((2-(диметиламино)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((2-(диметиламино)-7метоксихиназолин-4-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    - 448 022624
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2((7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)2-((7-метокси-2-(пирролидин-1-ил)хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,7-диметоксихиназолин-4-ил)окси)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((7 -метокси-2-(пирролидин-1 -ил)хиназолин-4-ил)окси) -7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((7 -метокси-2-(пирролидин-1 -ил)хиназолин-4-ил)окси) -7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,7-диметоксихиназолин-4ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7-метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((5метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((5метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-эгил-2-((5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо- 449 022624
    1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а, 14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-№(циклопропилсульфонил)-7-этил-2-((5метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-№(циклопропилсульфонил)-7-этил-2-((5метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-9-метил-№((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7-этил-2-((5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-9-метил-№((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    - 450 022624
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-хлор-4-метоксифенил)6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-хлор-4-метоксифенил)6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-метоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо- 451 022624
    1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(3 -фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    - 452 022624 (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((3-(3-фтор-4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4-фторфенил)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4-фторфенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4-фторфенил)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(4-фторфенил)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо- 453 022624
    1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3 -морфолиноизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    - 454 022624 трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6метокси-3-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1 -трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К, 13а8,14аК,16а8,2)-2-((3 -(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси) -7,9-диметил- 14а-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-3-(пирролидин-1ил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-3-(пирролидин1-ил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3.3- дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил- 455 022624
    5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(диметиламино)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-(диметиламино)-4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-(диметиламино)-4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-этокси-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-этокси-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    - 456 022624 трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-(диметиламино)-4-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-(диметиламино)-4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-(диметиламино)-4метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-фтор-4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((5-фтор-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    - 457 022624 (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    - 458 022624 трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16- 459 022624 диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((7-фтор-3-(4-изопропоксифенил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7метокси-2-(4-метоксифенил)хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((7метокси-2-(4-метоксифенил)хиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-метоксифталазин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-метоксифталазин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9диметил-№((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9диметил-№((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-метоксифталазин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-метоксифталазин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а- 460 022624 (((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7этил-2-((4-метоксифталазин-1ил)окси)-9 -метил- 14а-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил) -5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-7-этил-2-((4-метоксифталазин1 -ил)окси) -9-метил- 14а-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил) -5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7-этил-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)9-метил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7-этил-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)9-метил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-9-метил-14а(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-9-метил-14а(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-этоксифталазин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-этоксифталазин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-Ы-(циклопропилсульфонил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-Ы-(циклопропилсульфонил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а- 461 022624 гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК, 16а3,2)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК, 16а3,2)-2-((4-этоксифталазин-1ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК, 16а3,2)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((4-этоксифталазин-1-ил)окси)-7этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК, 16а3,2)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК, 16а3,2)-2-((3-этил-4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,53)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,53)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-этил-4-оксо-3,4дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)окси)-7,9-диметил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1ил)окси)-7,9-диметил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,63,7К,93,13а3,14аК, 16а3,2)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-ил)окси)-7,9-диметил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    - 462 022624 (2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((3-этил-4-оксо-3,4дигидрофталазин-'-ил)окси)-7,9-диметил-N-(('-метилциклопропил)сульфонил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    N'-((2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-'-ил)окси)-7,9-диметил-'4а-((('-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)-М2,Ы2-диметилоксаламида;
    N'-((2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-'-ил)окси)-7,9-диметил-'4а-((('-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)-К2,Н2-диметилоксал амида;
    трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-'-ил)окси)-7,9диметил-'4а-((('-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-'-ил)окси)-7,9диметил-'4а-((('-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    ',','-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-'4а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-'-ил)окси)-7,9-диметил-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    ',','-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-'4а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-'-ил)окси)-7,9-диметил-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    ('Κ,3^,58)-бицикло[3.'.0]гексан-3-ил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-'4а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-'-ил)окси)-7,9-диметил-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-М-(циклопропилсульфонил)-2-((3-этил-4оксо-3,4-дигидрофталазин-'-ил)окси)-7,9-диметил-5,'6-диоксо-',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-N-(циклопропилсульфонил)-2-((3-этил-4оксо-3,4-дигидрофталазин-'-ил)окси)-7,9-диметил-5,'6-диоксо-',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6агексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК, '6а8,Ζ)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((3этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-'-ил)окси)-7,9-диметил-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-N-(циклопропилсульфонил)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((3этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-'-ил)окси)-7,9-диметил-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    N'-((2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-'4а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-этил-4-оксо3,4-дигидрофталазин-'-ил)окси)-7,9-диметил-5,'6-диоксо-',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-М2,Ы2-диметилоксаламида;
    N'-((2Κ,68,7Κ,9Κ,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-'4а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-этил-4-оксо3,4-дигидрофталазин-'-ил)окси)-7,9-диметил-5,'6-диоксо-',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-М2,Ы2-диметилоксаламида;
    ',','-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-2-((3-этил-4-оксо-3,4-дигидрофталазин-'-ил)окси)-'4а-((('-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,'6-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2Κ,68,7Κ,98,'3а8,'4аΚ,'6а8,Ζ)-7,9-диметил-'4а-((('-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,'6-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-'-ил)окси)-',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аН,16а8^)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфо- 463 022624 нил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (’-метилциклопропил)метил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (’-метилциклопропил)метил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,6З,7К,9З,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-7,9-диметил^-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-2((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-6-(3 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-^((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-2((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-6-(3 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)кар- 464 022624 бамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1 -метилциклопропил)метил ((2К,68,7К, 9К, 13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)^-(циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-6-(3 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-^(циклопропилсульфонил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((4-пропоксиизохинолин-1 -ил)окси)-6-(3 -(1,1,1 -трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7,9-диметил^-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7,9-диметил-^((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    3.3- дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13аК,14аК,16а8)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)октадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    - 465 022624
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13аК,14аК,16а8)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-2-((4-(тридейтерометокси)изохинолин-1-ил)окси)октадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((4-этоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13аК,14аК,16а8)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13аК, 14аК, 16а8)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-Н-((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)-2-((4-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксооктадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]азациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((5-морфолиноизохинолин-1-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6 -ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфо- 466 022624 нил)карбамоил)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-Х-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((6-этоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-Х-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-6-(3-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)уреидо)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен- 467 022624 тадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((6-изопропоксиизохинолин1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-изопропоксиизохинолин1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексахлор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен- 468 022624 тадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексахлор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6изопропоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5.16- диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5.16- диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексахлор-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексахлор-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-((6-пропоксиизохинолин-1-ил)окси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а, 15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е] пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-2-((6-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо- 469 022624
    1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5.16- диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил5.16- диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо-2-(фенантридин-6-илокси)1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-фенилизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    - 470 022624
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((6-метокси-3-(4-морфолинофенил)изохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)7.9- диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)7.9- диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-Ы-(циклопропилсульфонил)-2-((3-(5изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-Ы-(циклопропилсульфонил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо- 471 022624
    1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(6-изопропоксипиридин-3 -ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-Ы-(циклопропилсульфонил)-2-((3-(6изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-Ы-(циклопропилсульфонил)-2-((3-(6изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((3-(6-изопропоксипиридин3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-2-((3-(6-изопропоксипиридин3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(6изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(6изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    - 472 022624 (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-^((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-2-((3-(6-изопропоксипиридин-3-ил)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-^((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4] диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2,3дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3 -(2,3-дигидробензо [Ь] [ 1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(2,3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3]-изохинолин-7ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо- 473 022624
    1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Г]изохинолин-7ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-Г]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-Г]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Г|изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    - 474 022624
    1.1.1- трифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)пентан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-(трифторметил)пентан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-метилпентан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3-метилпентан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1- трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-Г]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-Г]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-£]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-£]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-£]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1-метилциклопропил)метил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-£]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-Г]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,58)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,2-дифтор-[1,3]диоксоло[4,5-Г]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо- 475 022624
    1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г] изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3.3- дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3.3- дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)->(циклопропилсульфонил)-7,9-диметил2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)->(циклопропилсульфонил)-7,9-диметил2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1.3.3.3- гексадейтеро-2-(тридейтерометил)пропан-2-ил((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)->(циклопропилсульфонил)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-7,9диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-1]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)->(циклопропилсульфонил)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-7,9диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3]-изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    - 476 022624 (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4] оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4] иазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-изохинолин-7-ил)окси)-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,6З,7К,9З,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-Ы-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н[ 1,4]оксазино [2,3-изохинолин-7 -ил)окси)-Ы-(( 1 -метилциклопропил)сульфонил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,6З,7К,9З,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-6-(4-(диметиламино)бензамидо)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-М-((1-метилциклопропил)сульфонил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    Ы1-((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3£]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-М2,Ы2-диметилоксаламида;
    Ы1-((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7,9-диметил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3£]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо- 477 022624
    1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-№,№-диметилоксаламида;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1,3,3,3-гексадейтеро-2-(трифторметил)пропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (1К,3г,5З)-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7 -этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-Г]изохинолин-7 ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4] иазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (2К,6З,7К,9З,13аЗ, 14аК, 16аЗ,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-^(циклопропилсульфонил)-7-этил-9метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    (2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-6-(3-(трет-бутил)уреидо)-^(циклопропилсульфонил)-7-этил-9метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-14а-карбоксамида;
    М-((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-№,№-диметилоксаламида;
    М-((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-9-метил-2((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)-№,№-диметилоксаламида;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7-этил-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-7-этил-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1,2-а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-Г]изохинолин-7ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    - 478 022624
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-ί] изохинолин-7 -ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино [2,3-ί] изохинолин-7 -ил)окси)-14а-((( 1 -(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-£]изохинолин-7 ил)окси)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а] [ 1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК, 16а8,2)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК, 16а8,2)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4дигидро-2Н-[1,4]оксазино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,6а8,2)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-ί] изохинолин-7 -ил)окси)-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-9-метил-2-((4-метил-3,4-дигидро-2Н-[1,4]оксазино [2,3-ί] изохинолин-7 -ил)окси)-14а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3Г]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3 -ί] изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил- 14а-(((1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил) -5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо- 479 022624
    1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-£]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((2,3дигидро-[1,4]диоксино[2,3-1]изохинолин-7ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК, 16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3-!]изохинолин-7-ил)окси)-7-этил-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,31]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-4,6-диметоксиизохинолин1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-4,6диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-4,6диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-(4-изопропоксифенил)4,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-(4-изопропоксифенил)4,6-диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-4,6диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    (К)-1,1,1-трифторпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-2-((3-(4-изопропоксифенил)-4,6диметоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,93,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,63,7К,9К,13а3,14аК,16а3,2)-14а-((циклопропилсульфо- 480 022624 нил)карбамоил)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-14а(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16агексадекагидроциклопропа[е]пирроло [1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3-метоксиизохинолин-1ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)ок- 481 022624 си)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    трет-бутил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2-с]изохинолин-6ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К,6З7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9К,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-2-((3,4-дигидро-2Н-пирано[3,2с]изохинолин-6-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,6З,7К,9З,13аЗ,14аК,16аЗ,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен- 482 022624 тадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,98,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата и
    3,3-дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((3-метоксиизохинолин-1 -ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    или его фармацевтически приемлемой соли.
  15. 15. Соединение, выбранное из
    - 483 022624
    - 484 022624
    - 485 022624
    486 022624
    - 487 022624
    - 488 022624
    - 489 022624 или его фармацевтически приемлемой соли.
  16. 16. Соединение, выбранное из
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-14а-(циклопропилсульфонилкарбамоил)-7-этил-2-(4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К,68,7К,9К,13а8,14аК,16а8,2)-7-этил-2-(7-фтор-6-метокси- 490 022624 изохинолин-1 -илокси)-9 -метил- 14а-(1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил) -5, 16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-7-этил-2-(7-фтор-4-метоксиизохинолин-1-илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1.1.1- трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-14а-((циклопропилсульфонил)карбамоил)-2-((3-(5-изопропоксипиридин-2-ил)-6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16диоксо-',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    3.3- дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2К.68.7К.9К.13а8.14аК.16а8.2)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-2-((6-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-7,9-диметил-5,16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1- трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1.1.1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аК, 16а8.2)-2-((7-фтор-5-метоксиизохинолин-1-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-2-((3,6-диметоксиизохинолин1- ил)окси)-7-этил-9-метил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К.68.7К.9К.13а8.14аК.16а8.2)-7-этил-2-(7-метоксихиноксалин2- илокси)-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо',2,3,5,6,7,8,9,'0,'','3а,'4,'4а,'5,'6,'6а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[',2-а][',4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1.1.1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2К.68.7К.98.13а8.14аК.16а8.2)-2-((3-(2.3-дигидробензо[Ь][1,4]диоксин-6-ил)-6-метоксиизохинолин-'-ил)окси)-7,9-диметил-'4а-((( 1 -метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16-диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло [ 1.2-а] [ ',4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-7-этил-2-(7-фтор-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-9-метил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1.1.1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аК, 16а8.2)-14а-(1-(фторметил)циклопропилсульфонилкарбамоил)-2-(6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7,9-диметил-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    1.1.1-трифтор-2-метилпропан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-2-((2-(4-изопропоксифенил)-7метоксихиназолин-4-ил)окси)-7,9-диметил-14а-(((1-метилциклопропил)сульфонил)карбамоил)-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-7-этил-2-(7-фтор-4,6-диметоксиизохинолин-1 -илокси)-9 -метил- 14а-(1 -метилциклопропилсульфонилкарбамоил) -5. 16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата;
    3.3- дифтор-2-метилбутан-2-ил ((2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-2-((2,3-дигидро-[1,4]диоксино[2,3ί]изохинолин-7-ил)окси)-14а-(((1-(фторметил)циклопропил)сульфонил)карбамоил)-7,9-диметил-5,16диоксо-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-ил)карбамата;
    1.1.1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2Κ,68,7Κ,9Κ,13а8,14аΚ,16а8,Ζ)-2-(4-этокси-6-метоксиизохинолин-1-илокси)-7-этил-9-метил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5,16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопентадецин-6-илкарбамата и
    1.1.1-трифтор-2-метилпропан-2-ил (2К.68.7К,9К, 3а8.14аК. 16а8.2)-2-(2-(4-изопропоксифенил)-7метоксихинолин-4-илокси)-7.9-диметил-14а-(1-метилциклопропилсульфонилкарбамоил)-5.16-диоксо1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13а,14,14а,15,16,16а-гексадекагидроциклопропа[е]пирроло[1,2-а][1,4]диазациклопен- 491 022624 тадецин-6-илкарбамата;
    или его фармацевтически приемлемой соли.
  17. 17. Фармацевтическая композиция для лечения НСУ инфекции, содержащая соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.
  18. 18. Способ лечения НСУ инфекции у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
EA201391637A 2011-05-05 2012-05-01 Ингибиторы вируса гепатита c EA022624B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161482658P 2011-05-05 2011-05-05
US201261611171P 2012-03-15 2012-03-15
US13/459,403 US8957203B2 (en) 2011-05-05 2012-04-30 Hepatitis C virus inhibitors
PCT/US2012/035974 WO2012151195A1 (en) 2011-05-05 2012-05-01 Hepatitis c virus inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391637A1 EA201391637A1 (ru) 2014-03-31
EA022624B1 true EA022624B1 (ru) 2016-02-29

Family

ID=46172898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391637A EA022624B1 (ru) 2011-05-05 2012-05-01 Ингибиторы вируса гепатита c

Country Status (30)

Country Link
US (2) US8957203B2 (ru)
EP (1) EP2705049B1 (ru)
JP (1) JP6023178B2 (ru)
KR (1) KR20140035383A (ru)
CN (1) CN103797024B (ru)
AR (1) AR086290A1 (ru)
AU (1) AU2012250920B2 (ru)
BR (1) BR112013028487A2 (ru)
CA (1) CA2835105A1 (ru)
CL (1) CL2013003171A1 (ru)
CO (1) CO6821947A2 (ru)
CY (1) CY1118567T1 (ru)
DK (1) DK2705049T3 (ru)
EA (1) EA022624B1 (ru)
ES (1) ES2610967T3 (ru)
HR (1) HRP20161632T1 (ru)
HU (1) HUE033001T2 (ru)
IL (1) IL229270B (ru)
LT (1) LT2705049T (ru)
MX (1) MX2013012749A (ru)
PE (1) PE20141032A1 (ru)
PL (1) PL2705049T3 (ru)
PT (1) PT2705049T (ru)
RS (1) RS55563B1 (ru)
SG (1) SG194749A1 (ru)
SI (1) SI2705049T1 (ru)
SM (1) SMT201700029B (ru)
TW (1) TWI542589B (ru)
UY (1) UY34057A (ru)
WO (1) WO2012151195A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
BR112015002601A2 (pt) 2012-08-08 2017-07-04 Merck Patent Gmbh derivados de (aza-)isoquinolinona.
EA025560B1 (ru) * 2012-10-19 2017-01-30 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы вируса гепатита с
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2914598B1 (en) * 2012-11-02 2017-10-18 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) * 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN105164148A (zh) 2013-03-07 2015-12-16 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
ES2735355T3 (es) 2013-03-15 2019-12-18 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrocíclicos y bicíclicos de virus de hepatitis C
WO2016150255A1 (zh) * 2015-03-24 2016-09-29 上海璎黎药业有限公司 稠环衍生物、其制备方法、中间体、药物组合物及应用
US11072610B2 (en) 2018-09-12 2021-07-27 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
CN113412249A (zh) * 2019-02-08 2021-09-17 大金工业株式会社 有机化合物的制造方法
TW202126649A (zh) 2019-09-26 2021-07-16 瑞士商諾華公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
CA3224249A1 (en) 2021-06-25 2022-12-29 Hangzhou Innogate Pharma Co., Ltd. Compound as kif18a inhibitor
US20240101531A1 (en) 2022-06-08 2024-03-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridinamine derivatives and their use as potassium channel modulators

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066103A1 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
WO2004094452A2 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
US20070099825A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009070692A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7601709B2 (en) * 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors

Family Cites Families (235)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475255A3 (en) 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
EP2314598A1 (en) 1996-10-18 2011-04-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of Hepatitis C virus NS3 serine protease
HUP0100100A3 (en) 1997-08-11 2001-12-28 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptide analogues, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
IL134232A0 (en) 1997-08-11 2001-04-30 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptides
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US7012066B2 (en) 2000-07-21 2006-03-14 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
CA2429359A1 (en) 2000-11-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
WO2004043339A2 (en) 2002-05-20 2004-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
JP4312718B2 (ja) 2002-05-20 2009-08-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20060199773A1 (en) 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
US6869964B2 (en) 2002-05-20 2005-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclicsulfonamide hepatitis C virus inhibitors
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CA2515216A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CA2516018C (en) 2003-03-05 2011-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
JP4550824B2 (ja) 2003-03-05 2010-09-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎抑制化合物
CA2520886A1 (en) 2003-04-02 2004-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
CN1788006A (zh) 2003-04-18 2006-06-14 安南塔制药公司 喹喔啉基大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
ATE378334T1 (de) 2003-05-21 2007-11-15 Boehringer Ingelheim Int Verbindungen als hepatitis c inhibitoren
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
JP4704342B2 (ja) 2003-09-22 2011-06-15 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウイルスに対し活性な大環状ペプチド
NZ546663A (en) 2003-10-10 2010-01-29 Vertex Pharma Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
RS20110578A3 (en) 2003-10-14 2016-02-29 F. Hoffmann-La Roche Ltd MACROCYCLIC CARBOXYLIC ACIDS AND ACYLSULPHONAMIDES AS HCV REPLICATION INHIBITORS
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN1902216A (zh) 2003-11-20 2007-01-24 先灵公司 丙肝病毒ns3蛋白酶的去肽化抑制剂
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ATE495185T1 (de) 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
AR047793A1 (es) 2004-01-30 2006-02-22 Medivir Ab Inhibidores de la serina proteasa ns-3 del vhc
US20050209135A1 (en) 2004-03-15 2005-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
AP2006003763A0 (en) 2004-03-30 2006-10-31 Intermune Inc Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
WO2005116054A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
WO2006000085A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
KR20070034119A (ko) 2004-07-16 2007-03-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 화합물
ATE512971T1 (de) 2004-07-20 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga als hepatitis c-hemmer
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
JP2008511633A (ja) 2004-08-27 2008-04-17 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウィルスｎｓ３セリンプロテアーゼの阻害因子としてのアシルスルホンアミド化合物
WO2006033878A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors
WO2007001406A2 (en) 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
JP2008517896A (ja) 2004-10-21 2008-05-29 ファイザー・インク Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼの阻害剤並びにそれを用いた組成物及び治療
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2332963A3 (en) 2005-03-08 2011-11-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
CA2606195C (en) 2005-05-02 2015-03-31 Merck And Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20060276406A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
WO2006130687A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis c virus protease inhibitor
US20060276407A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
NZ563361A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp HCV protease inhibitors in combination with food
US20060276405A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods for treating hepatitis C
US20060276404A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
CA2611145A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation useful for treating disorders associated with hepatitis c virus
CA2611155A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Pharmaceutical formulations and methods of treatment using the same
US20060287248A1 (en) 2005-06-02 2006-12-21 Schering Corporation Asymmetric dosing methods
WO2006130553A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Hcv protease inhibitors
US20060281689A1 (en) 2005-06-02 2006-12-14 Schering Corporation Method for modulating activity of HCV protease through use of a novel HCV protease inhibitor to reduce duration of treatment period
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW200738742A (en) 2005-07-14 2007-10-16 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
TWI389908B (zh) 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
EP1910378B1 (en) 2005-07-20 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
CN102816170A (zh) 2005-07-25 2012-12-12 因特蒙公司 C型肝炎病毒复制的新颖大环抑制剂
JP2009502845A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 メディヴィル・アクチボラグ Ｃ型肝炎ウイルスの大環状インヒビター
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
CN101273027B (zh) 2005-07-29 2015-12-02 爱尔兰詹森科学公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
DK1912996T3 (da) 2005-07-29 2012-09-17 Janssen R & D Ireland Makrocykliske inhibitorer af hepatitis C-virus
SI1912997T1 (sl) 2005-07-29 2012-02-29 Tibotec Pharm Ltd Makrociklični inhibitorji virusa hepatitis C
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
RU2436787C2 (ru) 2005-07-29 2011-12-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
ES2359939T3 (es) 2005-07-29 2011-05-30 Tibotec Pharmaceuticals Inhibidores macrocíclicos del virus de la hepatitis c.
AR054882A1 (es) 2005-07-29 2007-07-25 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
AU2006275605B2 (en) 2005-08-01 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
JP2009503084A (ja) 2005-08-01 2009-01-29 フェノミックス コーポレーション Ｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤およびその使用
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
PL1934243T3 (pl) 2005-09-09 2011-10-31 Boehringer Ingelheim Int Proces metatezy z zamknięciem pierścienia w zastosowaniu do wytwarzania peptydów makrocyklicznych
AU2006301966A1 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Array Biopharma, Inc. Compounds and methods for inhibiting hepatitis C viral replication
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2007082131A1 (en) 2006-01-09 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of hydroxy substituted heterocycles
JP2009528353A (ja) 2006-03-03 2009-08-06 シェーリング コーポレイション Ｈｃｖのプロテアーゼ阻害剤およびｉｒｅｓ阻害剤の医薬的組み合わせ
WO2007120595A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Novartis Ag Amines for the treatment of hcv
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US20070281884A1 (en) 2006-06-06 2007-12-06 Ying Sun Macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
AR061629A1 (es) 2006-06-26 2008-09-10 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macrociclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
US7893264B2 (en) 2006-07-07 2011-02-22 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphinate compounds
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
DK2041156T3 (en) 2006-07-13 2014-02-24 Achillion Pharmaceuticals Inc 4-AMINO-4-OXOBUTANOYL Peptides AS INHIBITORS OF VIRUS REPLICATION
WO2008019289A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008019303A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US20090035267A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
WO2008021960A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090035268A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20080038225A1 (en) 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7582605B2 (en) 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
JP5345941B2 (ja) 2006-10-24 2013-11-20 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
AU2007309546A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
EP2083844B1 (en) 2006-10-27 2013-11-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CA2667031C (en) 2006-10-27 2013-01-22 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080107625A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US20080107623A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
WO2008057995A2 (en) 2006-11-02 2008-05-15 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008070358A2 (en) 2006-11-16 2008-06-12 Phenomix Corporation N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain
WO2008059046A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
AU2008205116A1 (en) 2007-01-08 2008-07-17 Phenomix Corporation Macrocyclic hepatitis C protease inhibitors
BRPI0806853B1 (pt) 2007-02-01 2018-03-20 Janssen Sciences Ireland Uc Processos e intermediários para preparar um inibidor de protease macrocíclico de hcv
WO2008092954A2 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Polymorphic forms of a macrocyclic inhibitor of hcv
WO2008095058A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
AU2008212758B2 (en) 2007-02-08 2014-01-30 Medivir Ab Pyrimidine substituted macrocyclic HCV inhibitors
WO2008096002A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv inhibiting macrocyclic phosphonates and amidophosphates
BRPI0807482A2 (pt) 2007-02-08 2014-05-13 Tibotec Pharm Ltd Fenilcarbamatos macrocíclicos inibidores de hcv
US20100087382A1 (en) 2007-02-16 2010-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of Hepatitis C NS3 Protease
CA2677843A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Novartis Ag Macrocyclic compounds as hcv ns3 protease inhibitors
EP2125113A2 (en) 2007-02-26 2009-12-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
CA2684086C (en) 2007-04-24 2014-05-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for hcv protease inhibitor intermediate
US20080274080A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Yat Sun Or Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20080279821A1 (en) 2007-04-26 2008-11-13 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008134398A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
WO2008134397A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
KR20100024920A (ko) 2007-05-03 2010-03-08 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 마크로사이클릭 저해제
EP2185524A1 (en) 2007-05-10 2010-05-19 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
EA019749B1 (ru) 2007-06-29 2014-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Противовирусные соединения
WO2009005677A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TW200918524A (en) 2007-06-29 2009-05-01 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
WO2009010804A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
WO2009014730A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
CN104016970A (zh) 2007-10-10 2014-09-03 诺华股份有限公司 螺环吡咯烷类与其对抗hcv和hiv感染的应用
WO2009053828A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. P3 hydroxyamino macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2009055335A2 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
JP2011503201A (ja) 2007-11-14 2011-01-27 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状テトラゾリルｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
CL2008003384A1 (es) 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
WO2009070689A1 (en) 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, c5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis c virus ns3 protease
WO2009073713A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl macrocyclic derivatives
CA2708042A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl derivatives
MX2010006210A (es) 2007-12-05 2010-08-10 Enanta Pharm Inc Inhibidores de serina proteasa de hcv de tripeptido fluorado.
WO2009076166A2 (en) 2007-12-05 2009-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl hcv serine protease inhibitors
US8193346B2 (en) 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
MX2010006518A (es) 2007-12-14 2010-08-10 Enanta Pharm Inc Inhibidores de serina proteasa de hepatitis c de oximil macrociclica.
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
NZ586232A (en) 2007-12-21 2012-12-21 Avila Therapeutics Inc HCV protease inhibitors comprising a functionalised proline derivative
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
EP2225249B1 (en) 2007-12-21 2016-08-03 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the preparation of a macrocycle
US9163061B2 (en) 2007-12-21 2015-10-20 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
JP2011510926A (ja) 2008-01-24 2011-04-07 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヘテロアリール含有トリペプチドｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤
CA2713005A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluorinated tripeptides as hcv serine protease inhibitors
WO2009108507A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
CA2719008A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
AU2009249443A1 (en) 2008-04-15 2009-11-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus replication
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2271345B1 (en) 2008-04-28 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2009134987A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US20090285774A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20090285773A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP5529120B2 (ja) 2008-05-29 2014-06-25 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
NZ590638A (en) 2008-07-22 2012-06-29 Merck Sharp & Dohme MACROCYCLIC QUINOXALINE COMPOUNDS AS Hepatitis C Virus NS3 PROTEASE INHIBITORS
BRPI0916609A2 (pt) 2008-08-07 2015-08-04 Hoffmann La Roche Processo para a preparação de um macrociclo
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
WO2010033466A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Phenomix Corporation Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease
TW201023858A (en) 2008-09-18 2010-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of HCV and a nucleoside
WO2010031832A2 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
WO2010034105A1 (en) 2008-09-23 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100080770A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2743912A1 (en) 2008-11-20 2010-05-27 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carboxamide compounds and analogues thereof as of hepatitis c virus
US20100272674A1 (en) 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
KR101762842B1 (ko) 2008-12-10 2017-08-04 아칠리온 파르마세우티칼스 인코포레이티드 바이러스 복제 억제제로서 유용한 신규한 4-아미노-4-옥소부타노일 펩티드
EA021794B1 (ru) 2008-12-10 2015-09-30 Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. Циклические аналоги 4-амино-4-оксобутаноил пептидов, ингибиторы репликации вирусов
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102300871A (zh) 2008-12-19 2011-12-28 吉里德科学公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
TW201036612A (en) 2008-12-22 2010-10-16 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
JP2012516351A (ja) 2009-01-30 2012-07-19 アナコール ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 化合物
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
MX2011012155A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c.
CN101921308A (zh) 2009-06-16 2010-12-22 上海唐润医药科技有限公司 具有抗hcv活性的化合物及其用途
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
KR101685941B1 (ko) 2009-07-07 2016-12-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｃ형 간염 바이러스 프로테아제 억제제를 위한 약제학적 조성물
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
CA2770338A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis c virus
ES2588204T3 (es) 2009-09-15 2016-10-31 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Inhibidores de la proteasa de HCV
CN102712644A (zh) 2009-09-28 2012-10-03 豪夫迈·罗氏有限公司 丙肝病毒复制的新型大环抑制剂
EP2483290A4 (en) 2009-09-28 2013-05-01 Intermune Inc CYCLIC PEPTIC INHIBITORS FOR REPLICATION OF HEPATITIS C VIRUS
WO2011041551A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
US9193740B2 (en) 2009-10-19 2015-11-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
WO2011063502A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
WO2011063501A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
AU2010333656B2 (en) 2009-12-18 2015-08-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh HCV combination therapy
KR101781789B1 (ko) 2010-01-27 2017-09-26 에이비 파르마 리미티드. C형 간염 바이러스 억제제로 사용되는 다환 헤테로사이클릭 화합물
WO2011150190A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Hcv inhibitor compounds and methods of use thereof
CN103025736B (zh) 2010-06-07 2016-07-06 Abbvie公司 大环的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
US20120196794A1 (en) 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2012019299A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US20120094897A1 (en) 2010-09-15 2012-04-19 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US20130178413A1 (en) 2010-09-21 2013-07-11 John A. McCauley Hcv ns3 protease inhibitors
EP3020723A1 (en) 2010-09-21 2016-05-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors
WO2012040242A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2012047764A1 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
WO2012054874A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
US9120818B2 (en) 2010-12-14 2015-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
AU2011352145A1 (en) 2010-12-30 2013-07-18 Abbvie Inc. Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US8937041B2 (en) 2010-12-30 2015-01-20 Abbvie, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN103562199B (zh) 2011-05-27 2016-03-30 百时美施贵宝公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的掺入氘的三肽
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2844388A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
CN104039774A (zh) 2012-01-12 2014-09-10 Rfs制药公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
CN102617705B (zh) 2012-02-16 2014-12-31 上海纬诺医药科技有限公司 抑制丙肝病毒复制的大环类化合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
WO2003066103A1 (en) * 2002-02-07 2003-08-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
US7601709B2 (en) * 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2004094452A2 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
US20070099825A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009070692A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NI Z-J. ET AL.: "PROGRESS AND DEVELOPMENT OF SMALL MOLECULE HCV ANTIVIRALS", CURRENT OPINION IN DRUG DISCOVERY AND DEVELOPMENT, CURRENT DRUGS, LONDON, GB, vol. 7, no. 4, 1 July 2004 (2004-07-01), pages 446-459, XP009037092, ISSN: 1367-6733, page 447, left-hand column; figures *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2014518858A (ja) 2014-08-07
KR20140035383A (ko) 2014-03-21
SI2705049T1 (sl) 2017-02-28
AU2012250920B2 (en) 2016-11-03
BR112013028487A2 (pt) 2016-09-06
US20130115190A1 (en) 2013-05-09
EP2705049B1 (en) 2016-10-19
IL229270A0 (en) 2014-01-30
PT2705049T (pt) 2017-01-23
CO6821947A2 (es) 2013-12-31
HRP20161632T1 (hr) 2017-01-13
ES2610967T3 (es) 2017-05-04
CN103797024A (zh) 2014-05-14
IL229270B (en) 2018-04-30
HUE033001T2 (en) 2017-11-28
AR086290A1 (es) 2013-12-04
CL2013003171A1 (es) 2014-04-11
UY34057A (es) 2012-11-30
JP6023178B2 (ja) 2016-11-09
CY1118567T1 (el) 2017-07-12
RS55563B1 (sr) 2017-05-31
PL2705049T3 (pl) 2017-05-31
SMT201700029B (it) 2017-03-08
AU2012250920A1 (en) 2014-01-09
DK2705049T3 (en) 2017-02-06
CN103797024B (zh) 2016-06-01
WO2012151195A1 (en) 2012-11-08
PE20141032A1 (es) 2014-08-27
SG194749A1 (en) 2013-12-30
US20150125422A1 (en) 2015-05-07
TWI542589B (zh) 2016-07-21
US9527885B2 (en) 2016-12-27
EA201391637A1 (ru) 2014-03-31
MX2013012749A (es) 2013-11-20
EP2705049A1 (en) 2014-03-12
US8957203B2 (en) 2015-02-17
TW201307351A (zh) 2013-02-16
CA2835105A1 (en) 2012-11-08
NZ618594A (en) 2015-02-27
LT2705049T (lt) 2017-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022624B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита c
ES2865199T3 (es) Compuestos de heteroarilo o arilo condensados bicíclicos como moduladores de IRAK4
US7473688B2 (en) Indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
ES2910128T3 (es) Compuestos de heteroarilo o arilo fusionados con biciclo y su uso como inhibidores de IRAK4
JP6154474B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US10744150B2 (en) Cyclic dinucleotides as anticancer agents
EA024171B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
EA024173B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
EA024201B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
EP2914613B1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
KR20150023536A (ko) 크로만 화합물
CN118475577A (zh) Kras g12c抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU