RS55563B1 - Inhibitori hepatitis c virusa - Google Patents

Inhibitori hepatitis c virusa

Info

Publication number
RS55563B1
RS55563B1 RS20170015A RSP20170015A RS55563B1 RS 55563 B1 RS55563 B1 RS 55563B1 RS 20170015 A RS20170015 A RS 20170015A RS P20170015 A RSP20170015 A RS P20170015A RS 55563 B1 RS55563 B1 RS 55563B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hexadecahydrocyclopropa
dioxo
pyrrolo
diazacyclopentadecin
dimethyl
Prior art date
Application number
RS20170015A
Other languages
English (en)
Inventor
Sheldon Hiebert
Ramkumar Rajamani
Li-Qiang Sun
Eric Mull
Eric P Gillis
Michael S Bowsher
Qian Zhao
Nicholas A Meanwell
Kishore V Renduchintala
Kandhasamy Sarkunam
Pulicharla Nagalakshmi
P V K Suresh Babu
Paul Michael Scola
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46172898&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55563(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of RS55563B1 publication Critical patent/RS55563B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/204—IL-6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2053—IL-8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Predmetna objava je generalno usmerena na antiviralna jedinjenja, i konkretno je usmerena na jedinjenja koja inhibiraju funkciju NS3 proteaze (ovde takođe označena kao "serin proteaza") kodirana pomoću Hepatitis C virusa (HCV), kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, i metode za inhibiciju funkcije NS3 proteaze.
HCV je glavni humani patogen, za koji jc procenjeno da inficira 170 miliona ljudi širom sveta - približno pet puta broj koji je inficiran humanim imunodeficijentnim virusom tipa 1. Značajan deo ovih HCV inficiranih pojedinaca je razvio ozbiljnu progresivnu bolest jetre, uključujući cirozu i hepatocelularni karcinom.
Sada, najefikasnija HCV terapija uključuje kombinaciju alfa-interferona i ribavirina, šo vodi do neprekidne efikasnosti kod 40% pacijenata. Nedavni klinički rezultati pokazali su da je pegilirani alfa-interferon superioran u odnosu na nemodifikovani alfa-interferon kao monoterapija. Međutim, čak sa eksperimentalnim terapijskim režimima koji uključuju kombinacije pegiliranog alfa-interferona i ribavirina, značajan deo pacijenata nema neprekidn redukciju viralnog opterećenja. Tako, postoji jasna i nezadovoljena potreba da se razviju efikasni terapeutici za lečenje HCV infekcije.
HCV je virus sa pozitivnim lancem RNK. Na osnovu poređenja izvedene amino-kiselinske sekvence i velike sličnosti u 5' netranslatiranom regionu, HCV je bio klasifikovan kao odvojeni rod u familiji Flaviviridae. Svi članovi familije Flaviviridae imaju virione sa omotačem koji obuhvata genom od pozitivnog lanca koji kodira sve poznate virus-specifične protein putem translacije pojedinčanog, neprekinutog, otovrenog okvira čitanja.
Značajna heterogenost je nađena u sklopu nukleotida i kodira amino-kiselinsku sekvencu kroz HCV genom. Šest glavnih genotipova su okarakterisani, i više od 50 podtipova je opisano. Glavni genotipovi HCV-a se razliku u svojoj distribuciji širom sveta, i klinička značajnost genetičke heterogenosti HCV-a ostaju nedostižni uprkos brojnim studijama mogućeg efekta genotipova na patogenezu i terapiju.
Genom HCV-a od pojedinačnog lanca RNK je dugačak oko 9500 nukleotida i ima pojedinačan otvoren okvir čitanja (open reading frame - ORF) koji kodira pojedinačan veliki poliprotein od oko 3000 amino kiselina. U inficiranim ćelijama, poliprotein je iscepan na više mesta pomoću ćelijskih i virusnih proteaza da se proizvedu strukturni i nestrukturni (NS) proteini. U slučaju HCV-a, stvaranje zrelih nestrukturnih proteina (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, i NS5B) je pod uticajem dve virusne proteaze. Prva čepa na NS2-NS3 spoju; druga je serin proteaza koja je u sklopu N-terminalnog regiona NS3 i posreduje sva naknadna cepanja nizvodno od NS3, oba u cis, na mestu cepanja NS3-NS4A, i na trans, za preostala NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B mesta. NS4A protein deluje da obavlja višestruke funkcije, delujući kao ko-faktor za NS3 proteazu i moguće pomaže u membranskoj lokalizaciji NS3 i drugih viralnih replikaznih komponenti. Kompleksno formiranje NS3 proteina sa NS4A je neophodno za efikasnu obradu poliproteina, pojačavajući proteolitičko cepanje na svim mestima. NS3 protein takođe pokazuje aktivnosti nukleozidne trifosfataze i RNK helikaze. NS5B je RNK-zavisna RNK polimeraza koja je uključena u replikaciju HCV-a.
Makrociklična jedinjenja protiv HCV su opisana. Na primer, WO2004/094452 A2 opisuje makrociklični izohinolin i njegovu upotrebu u inhibiciji HCV. US2001/099825 Al opisuje primenu makrocikličnih peptida u inhibiranju HCV. WO 03/066103 Al opisuje makrociklična jedinjenja kao inhibitore hepaptis C virusne proteaze. US 6 608 027 BI opisuje makrociklična jedinjenja čija je meta NS3 proteaza hepatitis C virusa. US 7 601 709 B2 opisuje makrocikle koji imaju aktivnost protiv HCV u tretiranju HCV infekcija.
Predmetna objava obezbeđuje peptidna jedinjenja koja mogu da inhibiraju funkcionisanje NS3 proteaze, npr., u kombinaciji sa NS4A proteazom. Dodatno, predmetna objava opisuje administriranje kombinovane terapije pacijentu gde jedinjenje u skladu sa predmetnom objavom, koje je efikasno u inbiciji HCV NS3 proteaze, može biti administrirano sa dodatnim jedinjenjima koja imaju anti-HCV aktivnost.
U svom prvom spektu predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (I):
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde je p 1 ili 2; •••• jednostruka ili dvostruka veza;
R1 je izabrano od
gde je R1 prikačeno za molekul preko ugljenikovog atoma koji može da se supstituiše;
m je 0, 1, ili 2;
nje 0, 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
X° je izabrano od CH i N;
X1 je izabrano od CH i N;
X2 i X3 su nezavisno izabrani od CH, C(Ra) i N; obezbeđujući daje najmanje jedan od X!,X2, iX3nijeN;
svaki Ra je nezavisno izabran od alkeniloksi, alkoksi, alkoksialkoksi, alkil, benzodioksanil, karboksamido, karboksi, karboksialkoksi, cijano, cikloalkilalkoksi, cikloalkiloksi, deuteroalkoks, dialkilamino, halo, haloalkil, haloalkoksi, haloalkoksikarbonil, hidroksi, morfolinil, fenil, piperazinil, pirazolil, i piridinil, pirolidinil, gde su morfolinil, fenil, piperazinil, piridinil, i pirolidinil opciono supstituisani sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane od alkoksi, alkil, alkilsulfonil, halo, haloalkoksi, haloalkil, i morfolinil; gde dve susedne Ra grupe, zajedno sa ugljenikovim atomom za koji su vezane, mogu opciono da formiraju prsten izabran od dioksanil, dioksolanil, morfolinil, piranil, i fenil, gde je prsten opciono supsituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane od alkil i halo;
Rb je alkil;
Rx je izabran od metil i etil;
Ry i Rz su nezavisno izabrani od vodonikla i hidroksi; a kada je dvostruka veza Ry i Rz su oba vodonika;
R2 je izabran od vodonika, alkil, halo, haloalkoskis, haloalkil, i hidroskialkil, i
R3 je izabran od vodonika, alkoksialkoksikarbonila, alkoksikarbonila, alkilaminokarbonila, alkilkarbonila, cikloalkilalkoksikarbonila, cikloalkilkarbonila, cikloalkiloksikarbonila, deuteroalkoksikarbonila, deuterohaloalkoksikarbonila, dialkilaminokarbonila, dialkilaminokarbonilcarbonila, haloalkoksikarbonila, haloalkilaminokarbonila, haloalkilkarbonila, heterociklilkarbonila, heterocikliloksikarbonila, fcnilkarbonila, i fcniloksikarbonila, gde cikloalkilni deo od cikloalkilalkoksikarbonila, i cikloalkiloksikarbonila, hetereociklični deo od heterociklilkarbonila i heterocikiloksikarbonila, i fenil deo od fenilkarbonila i feniloksikarbonil, je opciono supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno izabrane od alkil, alkilamino, alkilkarbonil, cikloalkil, dialkilamino, halo, haloalkoksi, i haloalkil.
U prvom prikazu prvog aspekta predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je m 1.
U drugom prikazu prvog aspekta predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (T) ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je —— dvostruka veza.
U trećem prikazu prvog aspekta predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je dvostruka veza. U četvrtom prikazu Rx je etil.
U petom prikazu prvog aspekta predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je dvostruka veza i Rx je metil.
U šestom prikazu prvog aspekta predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je R1
U sedmom prikazu prvog aspekta predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je R1 gde su X1 X2 N; X3jeC(Ra); n i Ra su definisani kao u tpatentnom zahtevu 1; i označava tačku gde je prikačeno za roditeljski molekul. U osmom prikazu prvog aspekta predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je R1 gde je X1 N; X2 i X3 su nezavisno izabrani od CH i C(Ra); n i Ra su definisani kao u patentnom zahtevu 1; i
označava tačku gde je prikačeno za roditeljski molekul.
U devetom prikazu prvog aspekta predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je R1
gde X1 i X3 su N; X2jeC(Ra); n i Ra su definisani kao u patentnom zahtevu 1; i
označava tačku gde je prikačeno za roditeljski molekul.
U desetom prikazu prvog aspekta predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je R1
gdeX' iX3suN; X2 je izabran od CH i C(Ra); n i Ra su definisani kao u patentnom zahtevu 1; i
označava tačku gde je prikačeno za roditeljski molekul.
U jedanaestom prikazu prvog aspekta predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je R1
gde su X1 i X2 su nezavisno izabrani od CH i C(Ra); X3 je N;
n i Ra su definisani kao u patentnom zahtevu 1; i
označava tačku gde je prikačeno za roditeljski molekul.
U dvanaestom prikazu prvog aspekta predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je R1
gde X1 i X3 su N; X2 je CH; n i Ra su definisani kao u patentnom zahtevu 1; i označava tačku gde je prikačeno za roditeljski molekul. U trinaestom prikazu prvog aspekta predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so, gde je R1 gdeX°iX3suN; X2 je izabran od CH i C(Ra); n i Ra su definisani kao u patentnom zahtevu 1; i
označava tačku gde je prikačeno za roditeljski molekul.
U drugom aspektu predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (II)
ili farmaceutski prihvatljivu so, gde
nje 0, 1,2, 3, 4, 5, ili 6;
X1 je izabran od CH i N;
X2 i X3 su nezavisno izabrani od CH, C(R') i N;
Ra je odabran od metil ili etil;
Svaki R1 je nezavisno izabran od alkoski, alkil, karboksamido, karboksi, cijano, cikloalkiloksi, dialkilamino, halo, haloalkil, haloalkoksi, fenil, i piridinil, gde su fenil ili piridinil opciono supstituisani sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane od alkoksi, alkil, halo, haloalkoksi, i haloalkil;
R2 je izabran od vodonika, alkil, halo, i haloalkil; i
R3 je izabran od alkoksikarbonil, alkilkarbonil, haloalkoksikarbonil, haloalkilkarbonil, i fenilkarbonil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve nezavisno izabrane grupe, alkil i halo.
U trećem aspektu predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (TTT)
ili farmaceutski prihvatljivu so, gde
nje 0, 1,2, 3,4, 5, ili 6;
svaki Ra je nezavisno izabran od alkoski, alkil, karboksamido, karboksi, cijano, cikloalkiloksi, dialkilamino, halo, haloalkil, haloalkoksi, i fenil, gde je fenil opciono supstituisani sa jednom ili dve grupe nezavisno izabrane od alkoksi, alkil, halo, haloalkoksi, i haloalkil;
R2 je izabran od vodonika, alkil, halo, i haloalkil; i
R3 je izabran od alkoksikarbonil, alkilkarbonil, haloalkoksikarbonil, haloalkilkarbonil, i fenilkarbonil, gde je fenil opciono supstituisan sa jednom ili dve nezavisno izabrane grupe, alkil i halo; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U četvrtom aspektu ove patentne prijave data je kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I), farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U prvom prikazu četvrtog aspekta predmetna objava obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, bar jedno jednjenje koje ima anti-HCV aktivnost, i farmaceutski nosač. U drugom prikazu najmanje jedno od dodatnih jedinjenja je interferon ili ribavirin. U trećem prikazu interferon je odabran od interferona alfa 2B, pegiliranog interferona alfa, konsenzus interferona, interferon alfa 2A, i limfoblastoidnog interferona tau. U četvrtom prikazu četvrtog aspekta predmetna objava obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule I ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, najmanje jedno dodatno jedinjenje koje ima anti-HCV aktivnost, i farmaceutski nosač, gde je najmanje jedno od dodatnih jedinjenja odabrano od interleukin 2, interleukin 6, interleukin 12, Imikvimod, ribavirin, inozine 5'-monofosfat dehidrogenaza inhibitor, amantadin, irimantadin. U petom prikazu četvrtog aspekta predmetna objava obezbeđuje kompoziciju koja sadrži jedinjenje (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, najmanje jedno dodatno jedinjenje koje ima anti-HCV aktivnost, i farmaceutski nosač, gde najmanje jedno od dodatnih jedinjenja je efikasno da inhibira funkciju targeta koji je odabran od HCV metaloproteaza, HCV serin proteaza, HCV polimeraza, HCV helikaza, HCV NS4B protein, HCV ulazak, HCV sklapanje, HCV izlazak, HCV NS5A protein, i IMPDH za lečenje HCV infekcije.
U petom aspektu predmetna objava obezbeđuje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za primenu u lečenju HCV infekcije kod pacijenata, koji se sastoji od administriranja terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli. U prvom prikazu petog aspekta, metod se dalje sastoji od administriranja najmanje jednog dodatnog jedinjenja koje ima anti-HCV aktivnost, pre, posle ili istovremeno sa jedinjenjem formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli. U drugom prikazu petog aspekta najmanje jedna dodatna komponenta je interferon ili ribavirin. U trećem prikazu interferon je izabran od interferona alfa 2B, pegiliranog interferona alfa, konsenzus interferon, interferon alfa 2A, i limfoblastoidni interferon tau. U četvrtom prikazu osmog apekta najmanje jedno dodatno jedinjenje koje ima anti-HCV aktivnost je administrirano pre, posle, ili istovremeno sa jedinjenjem prema bilo kom od prvog do šestog aspekta, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, gde najmanje jedno od dodatnih jedinjenja je odabrano od interleukin 2, interleukin 6, interleukin 12, Imikvimod, ribavirin, inozin 5'-monofosfat dehidrogenaza inhibitor, amantadin, i rimantadin. U petom prikazu osmog aspekta gde najmanje jedno od dodatnih jedinjenja je efikasno da inhibira funkciju targe odabranog od HCV metaloproteaza, HCV serin proteaza, HCV polimeraza, HCV helikaza, HCV NS4B protein, HCV ulazak, HCV sklapanje, HCV izlazak, HCV NS5A protein, i IMPDH za lečenje HCV infekcije.
Ostali aspekti predmetne objave mogu da uključe pogodne kombinacije prikaza koji su stavljeni ovde na uvid javnosti.
Ipak drugi aspekti i prikazi mogu biti nađeni i u opisu koji je obezbeđen ovde.
Opis predmetne objave ovde bi trebalo da se tumači u skladu sa zakonima i principima hemijskog vezivanja. U nekim slučajevima neophodno je ukloniti vodonikov atom u cilju da se smesti supstituent na bilo kom datom mestu.
Treba razumeti da jedinjenja koja su obuhvaćena predmetnom objavom su ona koja se podesna za primenu kao farmaceutski agens.
Namera je da definicija supstituenta ili varijable na određenom mestu u molekulu bude nezavisna od njegovih definicija drugde u molekulu. Na primer, kada n je 2, svaka od dve R1 grupe može biti ista ili različita.
Kako je ovde korišćeno, oblici jednine "a", "an", i "the" uključuju reference u množini osim ako kontekst jasno diktira drugačije.
Termin "alkoksi", kako je ovde korišćen, odnosi se na alkil grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko atoma kiseonika.
Termin "alkoksikarbonil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na alkoksi grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko karbonilne grupe.
Termin "alkil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na grupu koja je izvedena od zasićenog ugljovodonika sa ravnim ili razgranatim lancem koji sadrži jedan do deset ugljenikovih atoma.
Termin "alkilkarbonil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na alkil grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko karbonilne grupe.
Termin "alkilsulfonil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na alkil group grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko sulfonil grupe.
Termin "karbonil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na -C(O)-.
Termin "karboksamido", kako je ovde korišćeno, odnosi se na -C(0)NRxRy, gde Rx i Ry su nezavisno odabrani od vodonik i alkil.
Termin "karboksi", kako je ovde korišćeno, odnosi se na -CO2H.
Termin "cijano", kako je ovde korišćeno, odnosi se na -CN.
Termin "cikloalkil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na zasićeni monociklični ili biciklični ugljovodonični prstenasti sistem koji ima tri do sedam ugljenikovih atoma i nula heteroatoma. Reprezentativni primeri cikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.
Termin "cikloalkiloksi", kako je ovde korišćeno, odnosi se na cikloalkil grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko atoma kiseonika.
Termin "dialkilamino", kako je ovde korišćeno, odnosi se na -NRpRq, gde Rp i Rq su alkil grupe. Alkil grupe mogu biti iste ili različite.
Termini "halo" i "halogen", kako je ovde korišćeno, odnose se na F, Cl, Br, i I.
Termin "haloalkoksi", kako je ovde korišćeno, odnosi se na haloalkil grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko atoma kiseonika.
Termin "haloalkoksikarbonil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na haloalkoksi grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko karbonil grupe.
Termin "haloalkil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na alkil grupu supstituisanu sa jednim, dva, tri ili četiri halogena atoma.
Termin "haloalkilkarbonil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na haloalkil grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko karbonil grupe.
Termin "fenilkarbonil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na fenil grupu prikačenu za deo roditeljskog molekula preko karbonilne grupe.
Jedinjenja predmetne objave mogu da postoje kao farmaceutski prihvatljive soli. Termin "farmaceutski prihvatljiva so", kako je ovde korišćeno, predstavlja soli ili cviterjonske oblike jedinjenja predmetne objave koja su rastvorljiva ili disperzibilna u vodi ili ulju, koja su, unutar obima medicinskog procenjivanja, pogodna za primenu sa tkivima pacijenata bez preterane toksičnosti. Iritacije, alergijskog odgovora, ili drugog problema ili komplikacija proporcionalnih sa razumnim odnosom koristi i rizika, i efikasne su za njihovu namenu. Soli mogu biti pripremljene tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja ili odvojeno reakcijom pogodne baze sa pogodnom kiselinom. Reprezentativne kisele adicione soli uključuju acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, kamforat, kamforsulfonat; diglukonat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, formijat, fumarat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietanesulfonat, laktat, maleat, mezitilensulfonat, metansulfonat, naftilensulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenilproprionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartarat, trihloroacetate, trifluoroacetat, fosfat, glutamat, bikarbonat, para-toluensulfonat, i undekanoat. Primeri kiselina koje mogu biti upotrebljene da formiraju farmaceutski prihvatljive adicione soli uključuju neorganske kiseline kao što su hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, i fosforna, i organske kiseline kao što su oksalna, maleinska, sukcinska, i limunska.
Bazne adicione soli mogu biti pripremljene tokom finalne izolacije i prečišćavanja jedinjenja reakcijom kisele grupe sa pogodnom bazom kao što je hidroksid, karbonat, ili bikarbonat metalnog katjona ili sa amonijakom ili organskim primarnim, sekundarnim, ili tercijarnim aminom. Katjoni farmaceutski prihvatljivih soli uključuju litijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, i aluminijum, kao i netoksične kvartarne aminske katjone kao što je amonijum, tetrametilamonijum, tetraetilamonijum, metilamin, dimetilamin, trimetilamin, trietilamin, dietilamin, etilamin, tributilamin, piridin, A^TV-dimetilanilin, A^-metilpiperidin,N-metilmorfolin, dicikloheksilamin, prokain, dibenzilamin, Af-dibenzilfenetilamin, iN, N'-dibenziletilendiamin. Drugi reprezentativni organski amini koji su korisni za formiranje baznih adicionih soli etilenediamin, etanolamin, dietanolamin, piperidin, i piperazin.
Kako je ovde korišćeno, termin "anti-HCV aktivnost" znači da je jedinjenje efikasno za lečenje HCV virusa.
Termin "jedinjenja predmetne objave", i ekvivalentni izrazi, bi trebalo da označe jedinjenja prema predmetnom pronalasku, i farmaceutski prihvatljive enantiomere, dijastereomere, i njihove soli. Slično, reference za intermedijere, bi trebalo da označe njihove soli gde kontekst to dozvoljava.
Termin "pacijent" uključuje i čoveka i druge sisare.
Termin "farmaceutska kompozicija" znači kompozicija koja sadrži jedinjenje predmetne objave u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim farmaceutskim nosačem, tj. adjuvansom, ekscipijensom ili trasporterom, kao što su diluenti, konzervansi, punioci, agensi za regulaciju protoka, agensi za dezintegrisanje, agensi za vlaženje, agensi za emulzifikaciju, suspendujući agensi, zaslađivači, agensi za poboljšanje ukusa (arome), mirisi, antibakterijski agensi, antifungicidi, lubrikanti, disperziona sredstva, u zavisnosti od prirode i načina administracije i doznih oblika. Sastojci koji su prikazani u Remington-ovoj Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, Mack Publishing Companv, Iston, Pensilvanija (1999) na primer, mogu biti korišćeni.
Fraza "farmaceutski prihvatljiv" je korišćena ovde da se odnosi na jedinjenja, materijale, kompozicje, i/ili dozne oblike koji su, u sklopu medicinske procene, pogodni za primenu u kontaktu sa tkivima pacijenata bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijski odgovor, ili drugi problem ili komplikaciju srazmernu sa razumnim odnosom rizik/korist.
Termin "sulfonil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na -SO2-.
Termin "sulfoksil", kako je ovde korišćeno, odnosi se na -S(O)-.
Termin "terapijski efikasna količina" znači ukupna količina aktivne komponente koja je dovoljna da pokaže značajnu dobit za pacijenta, npr. neprekidno smanjenje viralnog opterećenja. Kada je primenjen na pojedinačni aktivni sastojak, administriran sam, termin se donosi na taj sastojak sam. Kada je primenjen na kombinaciju, termin se odnosi na kombinovane količine aktivnih sastojaka koeđje rezultiraju terapijskim efektom, bilo da su administrirani u kombinaciji, serijski ili istovremeno.
Termini "tretirati" i "tretiranje/lečenje" odnosi se na: (i) prevenciju bolesti, poremećaj ili stanje koje se dešava kod pacijenta koje može biti predispozicija za bolest, poremećaj i/ili stanje ali koji nije još dijagnostikovan da ga ima; (ii) inhibiciju bolesti, poremećaja ili stanja, tj., zaustavljanje razvoja; i/ili (iii) ublažavanje bolesti, poremećaja ili stanja, tj., uzrokovanje regresije bolesti, poremećaja i/ili stanja.
Kada su korišćene za imenovanje jedinjenja predmetne objave, oznake Pl', Pl, P2, P2*, P3, i P4, kako je ovde korišćeno, mapiraju relativne pozicije amino kiselinskih ostataka vezivanja proteaznog inhibitora u odnosu na vezivanje prirodnog supstrata peptidnog cepanja. Cepanje se dešava u prirodnom supstratu između Pl i Pl' gde pozicije koje nisu glavne označavaju amino kiseline počevši od C-terminal prirodnog mesta cepanja peptida protežući se prema N-terminalu; a glavne pozicije proizilaze od kraja N-terminala oznake mesta cepanja i protežu se prema C-terminalu. Na primer, Pl' odnosi se na prvu poziciju daleko od kraja desne ruke C-terminala mesta cepanja (tj. prva pozicija 7V-terminusa); a Pl počinje brojanje od strane leve ruke mesta cepanja C-terminala, P2: dinga pozicija od C-terminala, itd.) (videti Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Societv London series
(1970), B257, 249-264].
Asimetrični centri postoje u jedinjenjima predmetne objave. Na primer, jedinjenja mogu uključiti Pl ciklopropilni element formule
gde Ci i Ci svaki predstavlja asimetrični ugljenikov atom na pozicijama 1 i 2 ciklopropil prstena.
Treba razumeti da predmetna objava obuhvata sve stereohemijske oblike, ili njihove smeše, koji poseduju sposobnost da inhibiraju HCV proteazu.
Određena jedinjenja predmetne objave mogu takođe da postoje u različitim stabilnim konformacionim oblicima koji mogu biti odvojivi. Torziona asimetrija usled ograničene rotacije oko asimetrične pojedinačne veze, na primer zbog prostome prepreke ili naprezanja prstena, može dozvoliti odvajanje različitih konformera. Predmetna objava uključuje svaki konformacioni izomer ovih jedinjenja i njihove smeše.
Određena jedinjenja predmetne objave mogu da postoje u obliku cviterjona i predmetna objava uključuje svaki cviterjonski oblik ovih jedinjenja i njihove smeše.
Kada je moguće da, za primenu u terapiji, terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I), kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu biti administrirane kao sirova hemikalija, moguće je predstaviti aktivni sastojak kao farmaceutsku kompoziciju. Prema tome, predmetna objava dalje obezbeđuje farmaceutske kompozicije, koje obuhvataju terapijski efikasne količine jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više prihvatljivih nosača, diluenata, ili ekscipijenasa. Jedinjenja formule (I) i farmaceutski prihvatljive soli tih jedinjenja, su kao što je iznad opisano. Nosač(i), diluent(i), ili ekscipijen(i) moraju biti prihvatljivi u smislu da su kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i da nisu štetni po primaoca. U skladu sa drugim aspektom predmetne objave takođe je obezbeđen proces za pripremu farmaceutske formulacije uključujući mešanje jedinjenja formule (I) ili njegove u farmaceutski prihvatljive soli, sa jednim ili više prihvatljivih nosača, diluenata, ili ekscipijenasa.
Farmaceutske formulacije mogu biti predstavljene u jediničnim doznim oblicima koje sadrže unapred određenu količinu aktivnog sastojka pojediničnoj dozi. Dozni nivoi od između oko 0.01 i oko 150 miligrama po kilogramu ("mg/kg") telesne mase po danu, poželjno između oko 0.05 i oko 100 mg/kg telesne mase po danu jedinjenja predmetne objave su tipična u monoterapiji za prevenciju i lečenje HCV posredovane bolesti. Tipično, farmaceutske kompozicije ove predmetne objave će biti administrirane od oko 1 do oko 5 puta na dan ili alternativno, kao neprekidna infuzija. Takva administracija aktivnog sastojka koja može biti kombinovana sa materijalima nosača da se proizvede jedinični dozni oblik će varirati u zavisnosti od stanja koje se leči, težine stanja, vremena administracije, načina admisnitracije, stope izlučivanja jedinjenja koje je upotrebljeno, trajanja tretmana, starosti, pola, težine, i stanja pacijenta. Poželjne pojedinačne dozne formulacije su one koje sadrže dnevnu dozu ili pod-dozu, kako je ovde rečeno, ili njihovu odgovarajuću frakciju, aktivnog sastojka. Generalno, lečenje je započeto sa malim dozama suštinski manjim od optimalne doze jedinjenja. Nakon toga, doza je povećana malim povećanjima do postizanja optimalnog efekta u okolnostima. Uopšte, jedinjenje se poželjno administrira u nivou koncentracije koji će generalno priuštiti antiviralne efikasne rezultate bez uzrokovanja bilo kakvih štetnih ili škodljivih sporednih efekata.
Kada kompozicije ove predmetne objave sadrže kombinaciju jedinjenja predmetne objave i jednog ili više dodatnog terapijskog i/ili profilaktičkog agensa, i jedinjenje i dodatni agens mogu biti predstavljeni u dozi koja je manja ili jednaka dozi koja je normalno administrirana u monoterapijskom režimu. Kompozicije ove predmetne objave mogu biti istovremeno formulisane sa jednim ili više dodatnih terapijskih ili profilaktičkih agenasa, na primer, u obliku monoliticke i/ili dvo/više-slojne tablete ili mogu biti administrirane odvojeno od terapijskog ili profilaktičkog agensa (agenasa).
Farmaceutske formulacije mogu biti adaptirane za administraciju bilo kojim odgovarajućim putem, na primer oralno (uključujući bukalno ili sublingvalno), rektalno, nazalno, topikalno (uključujući bukalno, sublingvalno, ili transdermalno), vaginalno, ili parenteralno (uključujući subkutano, intrakutano, intramuskularno, intraartikularno, intrasinovijalno, intrasternalno, intratekalno, intralezionalno, intravenozno, ili intradermalno injekcijama ili infuzijama). Takve formulacije mogu biti pripremljene pomoću bilo koje metode koja je poznata u oblasti farmacije, na primer dovođenjem u vezu aktivnog sastojka sa nosačem (nosačima) ili ekscipijensom (ekscipijensima).
Farmaceutske formulacije adaptirane za oralnu administraciju mogu biti predstavljene kao diskretne jedinice kao što su kapsule ili tablete; praškovi ili granule; rastvori ili suspenzije u vodenim ili nevodenim tečnostima; jestive pene ili kremovi; ili emulzije tipa ulje u vodi ili emulzije tipa voda u ulju.
Na primer, za oralnu administraciju u obliku tablete ili kapsule, aktivna komponentaa leka može biti kombinovana sa oralnim, netoksičnim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačem kao što je etanol, glicerol, voda, i slično. Praškovi su pripremljeni usitnjavanjem jedinjenja do podesne dobre veličine i mešanjem sa slično pripremljenim farmaceutskim nosačem kao što je jestivi karbohidrat, kao, na primer, škrob ili manitol. Arome, konzervansi, dispergujući agensi, i agensi za bojenje takođe mogu biti predstavljeni.
Kapsule su napravljene pripremanjem smeše praha, kako je opisano iznad, i punjenjem formiranih želatinskih slojeva. Sredstva za klizanje i lubrikanti kao što je koloidna silika, talk, magnezijum-stearat, kalcijum-stearat, ili čvrst polietilen glikol mogu biti dodati u praškastu smešu pre procesa punjenja. Agensi za dezintregraciju ili rastvaranje kao što je agar-agar, kalcijum-karbonat, ili natrijum-karbonat mogu takođe biti dodati da se poboljša dostupnost lekova kada se kapsula uzme.
Dodatno, kada je poželjno ili neophodno, podesna veziva, dezintegrišući agensi, i agensi za bojenje takođe mogu biti inkorporirani u smešu. Pogodna veziva uključuju škrob, želatin, prirodne šećere kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači mogu takođe biti dodati da se poboljša dostupnost lekova kada se kapsula uzme. Dodatno, kada je poželjno ili neophodno, podesna veziva, dezintegrišući agensi, i agensi za bojenje takođe mogu biti inkorporisani u smešu. Pogodna veziva uključuju škrob, želatin, prirodne šećere kao što je glukoza ili beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetičke gume kao što je akacija, trgakant ili natrijum alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glikol, i slično. Lubrikanti korišćeni u ovim doznim oblicima uključuju natrijum oleat, natrijum hlorid, i slično. Dezintegranti uključuju, bez ograničenja, škrob, metil celulozu, agar, betonit, ksantan gumu, i slično. Tablete su formulisane, na primer, pripremanjem praškaste smeše, granulisanjem ili nabijanjem, dodavanjem lubrikanta ili dezintegranta, i presovanjem u tablete. Praškasta smeša je pripremljena mešanjem jedinjenja, pogodnog usitnjenja, sa diluentom ili bazom kako je opisano iznad, i opciono, sa vezivom kao što je karboksimetilceluloza, alginat, želatin, ili polivinil pirolidon, retardant ratsvora kao što je parafin, akcelerator apsorpcije kao što je kvartenerna so i/ili apsorpcioni agens kao što je betonit, kaolin, ili dikalcijum fosfat. Praškasta smeša može biti granulisana vlaženjem sa vezivom kao što je sirup, škrobna pasta, sluz bagrema, ili rastvor ili celulozni ili polimerni materijali i guranje kroz sito. Kao alternativa granulisanju, praškasta smeša može biti puštena kroz mašinu za tablete i rezultat su nepotpuno formirani grumeni razbijeni u granule. Granule mogu biti podmazane da se spreči lepljenje za kocke formirane od tableta pomoću dodavanja stearinske kiseline, stearinske soli, talka ili mineralnog ulja. Smeša lubrikanata je zatim kompresovana u tablete. Jedinjenja predmetne objave mogu takođe biti kombinovana sa slobodnim protočnim inertnim nosačem i kompresovana u tablete direktno bez prolaženja kroz korake granulacije ili nabijanja. Proziran ili mat zaštitni premaz koji se sastoji od sloja šelaka za zaptivanje, premaza od šećera ili polimernog materijala, kao što je ppremaz lakom ili voskom, može biti obezbeđen. Bojila mogu biti dodata u ove premaze radi raspoznavanja različitih pojedinačnih doza.
Oralne tečnosti kao što su rastvori, sirupi, i eliksiri mogu biti pripremljeni u doznim pojedinačnim formama tako da data količina sadrži unapred određenu količinu jedinjenja. Sirupi mogu biti pripremljeni rastvaranjem jedinjenja u pogodnom aromatizovanom vodenom rastvoru, dok su eliksiri pripremljeni kroz upotrebu netoksičnog nosača. Stabilizatori i emulgatori kao što su etoksilirani izostearil alkoholi i polioksietilen sorbitol etri, konzervansi, aromatizovani aditivi kao što je pepermint ulje ili priridni zaslađivači, ili saharin ili drugi veštački zaslađivači, i slično mogu takođe biti dodati.
Kada je odgovarajuće, dozne pojedinačne formulacije za oralnu administraciju mogu biti mikroenkapsulirane. Formulacije mogu takođe biti pripremljene da se prolongira ili produži oslobađanje kao na primer premazivanjem ili ugrađivanjem čestica materijala u polimere, vosak, ili slično.
Jedinjenje formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli, takođe mogu biti administrirane u obliku lipozomskih sistema za isporučivanje, kao što su male unilamelarne vezikule, velike unilamelarne vezikule, i multilamelarne vezikule. Lipozomi mogu biti formirani od raznih fosfolipida, kao što je holesterol, stearilamin, ili fosfatidilholini.
Jedinjenja formule (I) i njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe biti isporučene primenom monoklonskih antitela kao pojedinačni nosači za koje su molekuli jedinjenja vezani. Jedinjenja mogu takođe biti vezana za solubilne polimere kao ciljne nosače lekova. Takvi polimeri mogu da uključe polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamidfenol, polihidroksietilaspartamidfenol, ili polietileneoksidpolilizin supstituisan sa palitoil ostacima. Dalje, jedinjenja mogu biti vezana za klasu biodegradabilnih polimera korisnih za postizanje kontolisanog oslobađanja leka, na primer, polimlečne kiseline, polepsilon kaprolaktona, polihidroksi butirne kiseline, poliortoestara, poliacetata, polidihidropirana, policijanoakrilata ili unakrsnih ili amfipatičnih blok kopolimera ili hidrogelova.
Farmaceutske formulacije adaptirane za transdermalnu administraciju mogu biti predstavljene kao diskretni flasteri sa namerom da ostanu u bliskom kontaktu sa epidermisom primaoca tokom produženog perioda vremena. Na primer, aktivni sastojak može biti isporučen iz flastera jontoforezom kako je generalno opisano u Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmaceutske formulacije adaptirane za transdermalnu administraciju mogu biti formulisane kao masti, ulja, kreme, suspenzije, losioni, praškovi, rastvori, gelovi, sprejevi, aerosoli, ili ulja.
Za lečenja oka ili drugih spoljnih tkiva, na primer usta i kože, formulacije su poželjno nanesene kao topikalna mast ili krema. Kada je formulisan kao mast, aktivni sastojak može biti uposlen sa ili parafinskom ili vodo-mešljivom masnom osnovom. Alternativno, aktivni sastojak može biti formulisan kao krema sa osnovom kreme kao ulje u vodi ili osnove tipa voda u ulju.
Farmaceutske formulacije adaptirane za topikalnu administraciju na oku uključuju kapi za oči gde je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u pogodnom nosaču, posebno vodenon rastvaraču.
Farmaceutske formulacije adaptirane za topikalnu administraciju u usta uključuju lozenge, pastile, i tečnosti za ispranje usta.
Farmaceutske formulacije adaptirane za rektalnu administraciju mogu biti predstavljene kao supozitorije ili klistir.
Farmaceutske formulacije adaptirane za nazalnu administraciju gde je nosač čvrsta suspatnca i uključuje grubi prah koji je administriran na način na koji su ušmrka, tj. brzom inhalacijom kroz nazalni prolaz od kontejnera praha koji se drži blizu nosa. Pogodne formulacije gde je nosač tečnost, za administraciju kao nazalni sprej ili nazalne kapi, uključuju vodene ili uljane rastvore aktivnog sastojka.
Farmaceutske formulacije adaptirane za administraciju inhalacijom uključuju fine čestice prašine ili magle, koje mogu biti stvorene raznim tipovima odmerenih, doznih inhalera pod pritiskom, nebulizatora, ili insuflatora.
Farmaceutske formulacije adaptirane za vaginalnu administraciju mogu biti predstavljene kao čepovi, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene, ili formulacije u spreju.
Farmaceutske formulacije adaptirane za parenteralnu administraciju uključuju vodene i nevodene sterilne injekcione rastvore koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatike i rastvore koji prevode formulacije u izotonične sa krvlju nezavisnog primaoca; i vodene i nevodene sterilen suspenzije koje mogu da uključe suspendujuće agense i agense za zgušnjavanje. Formulacije mogu biti predstavljene u pojedinačnim doznim ili više-doznim kontejnerima, na primer zaptivenim amplulama i vajlicama, i mogu biti čuvane u stanju koje je osušeno zamrzvananjem (liofilizovano) zahtevajući samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer voda za injekcije, odmah pre primene. Nepripremljeni injekcioni rastvori i suspenzije mogu biti pripremljeni od sterilnih prahova, granula i tableta.
Treba razumeti da kao dodatak sastojcima posebno pomenutih iznad, formulacije mogu da uključe druge agense u oblasti imajući u vidu tip formulacije koji je u pitanju, na primer oni pogodni za oralnu administraciju mogu uključiti sredstva za poboljšanje ukusa (arome).
Tabela 1 ispod prikazuje neke ilustrativne primere jedinjenja koja mogu biti administrirana sa jedinjenjima predmetnog pronalaska. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu biti administrirana sa drugim jedinjenjima koja imaju anti-HCV aktivnost u kombinovanoj terapiji, bilo vezani ili odvojeno, ili kombinovanjem jedinjenja u kompoziciju.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti korišćena kao laboratorijski reagensi. Jedinjenja mogu biti instrumenti u obezbeđivanju istraživačkog alata za dizajniranje testova za viralnu aplikaciju, validaciju animalnih test sistema i strukturne biološke studije da se dalje poveća znanje o mehanizmima HCV bolesti. Dalje, jedinjenja predmetne objave su korisna za uspostavljanje ili određivanje mesta vezivanja drugih antiviralnih jedinjenja, na primer, pomoću kompetitivne inhibicije.
Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe biti korišćena za lečenje ili prevenciju viralne kontaminacije materijala i stoga smanjiti rizik od viralne infekcije laboratorijskog ili medicinskog osoblja ili pacijenata koji dolaze u kontakt sa takvim materijalima, npr., krv, tkivo, hiruruški instrumenti i odeća, laboratorijski instrumenti i tkanine, i kolekcija krvi ili transfuzioni aparati i materijali.
Ova objava treba da obuhvati jedinjenja koja imaju forrmulu (I) kada su pripremljena sintetičkim procesima ili pomoću metaboličkih procesa uključujući one koji se dešavaju u telu čoveka( in vivo)ili procese koji se dešavajuin vitro.
Predmetna objava će sada biti opisana u vezi sa određenim prikazima koji ne ograničavaju okvir. Naprotiv, objava uključuje sve alternative, modifikacije, i ekvivalente koji mogu biti uključeni u okviru patentnih zahteva. Tako, sledeći primeri, koji uključuju specifične prikaze, će ilustrovati jednu primenu predmetne objave, podrazumevajući da su primeri u svrhe ilustracije određenih prikaza i da su predstavljeni da pruže ono što se veruje daje najkorisnije i lako razumljivi opis njegovih procedura i konceptualnih aspekata.
Skraćenice korišćene u predmetnoj aplikaciji, uključene posebno u ilustrativni shemama i primerima koji slede, su dobro poznate poznavaocima oblasti. Neke od skraćenica su korišćene kao što sledi: LAH za litijum aluminijum hidrid; THF za tetrahidrofuran; min za minute; h ili hr ili hrs za sate; r.t. ili RT ili Rt za sobnu temperaturu ili vreme zadržavanja (kontekst određuje); MS za metansulfonil; DCM za dihlorometan; TBME za terc-butil metil etar; pet etar ili pet-etar za petroletar; DMAP za N,N-dimetilaminpiridin; Ph za fenil; LiHMDS za litijum heksametildisilazid; DIPEA ili DIEA za diizopropiletilamin; (BOC)20 za di-terc-butil dikarbonat; t-BuOK ili terc-BuOK za kalijum terc-butoksid; DMSO za N,N-dimetilsulfoksid; HATU za 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-7V;jV,7V',7V'-tetrametiluranijum fosfat; TFA za trifluorosirćetnu kiselinu; EtOAC ili EtOAc za etil acetat; DBU za 1,8-diazabiciklo(5.4.0)undec-7-en; DMF za N,N-dimetilforniamid; CDI za 1, 1'-karbonildiimidazol; NH4OAC za amonijum acetat; EtOH za etanol; DDQ za 2,3-dihloro-5,6-dicijano-l,4-benzohinon; DAST za (dietilamino) sumpor trifluorid; PPrn za trifenilfosfin; TMS za trimetilsilan; i DPPA za difenil azid.
Početni materijali korisni za sintetisanje jedinjenja predmetne objave su poznati poznavaocima oblasti i mogu biti brzo proizvedeni ili su komercijalno dostupni.
Sledeći primeri ispod u nastavku su obezbeđeni u ilustrativne svrhe i nisu namenjeni da ograniče okvir patentnih zahteva. Biće prepoznato šta može biti neophodno da se pripremi takvo jedinjenje u kome je funkcionalna grupa zaštićena korišćenjem konvencionalne zaštitne grupe a da se zatim ukloni zaštitna grupa radi obezbeđivanja jedinjenja predmetne objave. Detalji u vezi sa primenom zaštitinih grupa u skladu sa predmetnom objavom su poznati prosečnim poznavaocima oblasti. Dobijanje intermedijera i jedinjenja sa formulom 1 je opisano u sledeća tri odeljka: Odeljak 1, Odeljak 2 i Odeljak 3. Jedinjenja su imenovana korišćenjem ChemDraw.
Dobijanje intermedijera i jedinjenja formule 1:
Odeljak 1:
Dobijanje 1 -(fluorometil)ciklopropan-1 -sulfonamida
Korak 1:
U sud sa okruglim dnom koji je opremljen štapićem za mešanje je dodat terc-butilamin (32.9 mL, 313 mmol) i suvi THF (330 mL). Rastvor je ohlađen do -20 °C i u izmešan rastvor je dodat u kapima ciklopropansulfonil hlorid (14.5 mL, 142 mmol). Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom 18 h. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u DCM, ispran sa IN HC1; vodom; i zatim slanim rastvorom. Organski rastvor je osušen preko MgS04, filtriran, i zatim koncentrovan u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca je ponovo kristalizovala iz heksana:EtOAc (5:1) da se dobije A^ten>butil)ciklopropansulfonamid kao bezbojna kristalna čvrsta supstanca (20.95 g, 83 %). 'H NMR (400MHz, CDCb) 5 4.22 (br. s., IH), 2.47 (tt, 7=8.0, 4.9 Hz, IH), 1.40 (s, 9H), 1.22 - 1.16 (m, 2H), 1.04 - 0.97 (m, 2H).
Korak 2:
U sud sa okruglim dnom koji je opremljen štapićem za mešanje je dodatN-( terc-butil)ciklopropansulfonamid (10.0 g, 56.4 mmol) i THF (220 mL). Sud je postavljen u atmosferu azota i rastvor je zatim ohlađen do -78 °C. U izmešan rastvor je dodato u kapima tokom 10 minuta «-butillitijum (46.3 mL, 2.5M u heksanima). Dobijeni rastvor je mešan na - 78 °C tokom 30 minuta i zatim je hladno kupatilo uklonjeno i rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature temperature uz mešanje tokom 30 minuta. Rastvor je ohlađen do -78 °C. Rastvoru je dodato Af A^-dimetilformamida (13.1 mL, 169 mmol). Rastvor je ostavljen da se polako ugreje do sobne temperature uz mešanje tokom 17 h. Smeša je koncentrovana i dobijeni ostatak žute boje je rastvoren u EtOAc (100 mL). Rastvor je prebačen u levak za odvajanje i ispran je sa vodenim IN HC1 (150 mL). Vodena faza je ekstrakovana sa EtOAc (2 x 100 mL) i kombinovani organski delovi su isprani sa zasićenim vodenim NaCl (50 mL); osušeni preko Na2S04; i filtrirani. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da se dobije žuto viskozno ulje koje očvrsne nakon stajanja na sobnoj temperaturi. Materijal je rastvoren u EtOAc (10 mL); razblažen sa heksanima (50 mL); i dobijeni rastvor je zatim čuvan na -78°C tokom 2 h nakon čega su formirani kristali. Kristali su sakupljeni filtracijom; isprani su sa hladnim heksanima; i preostali rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobijeN-(terc-butil)-l-formilciklopropan-l-sulfonamid kao bezbojna, kristalna čvrsta supstanca (8.89 g, 77%). 'H NMR (500MHz, CDCb) 8 9.52 (s, IH), 4.72 (br. s., IH), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
Korak 3:
Sud sa okruglim dnom koji je opremljen štapićem za mešanje je napunjen rastvorom ^-(/erc-buti^-l-formilciklopropan-l-sulfonamida (8.89 g, 43.3 mmol) u MeOH (110 mL). Rastvor je ohlađen do 0 °C i u rastvor je dodat u porcijama natrijumborohidrid (1.64 g, 43.3 mmol). Rastvor je mešan tokom 1 h. U rastvor je dodat slani rastvor i smeša je mešana tokom 15 min. Smeša je koncentrovana u vakuumu da se ukloni MeOH i vodeni rastvor je prebačen u levak za odvajanje i dva puta je ektrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski delovi su isprani sa zasićenim vodenim NaCl; osušeni preko MgS04; filtrirani; i zatim koncentrovani u vakuumu da se dobije ^-(^^^^{^-^(hidroksimeti^ciklopropan-l-sulfonamid kao bezbojna, kristalna čvrsta supstanca (8.66 g, 96%). 'H NMR (400MHz, CDCb) 8 4.35 (br. s., IH), 3.86 (d,J=6. 0Hz, 2H), 2.77 (t, J=6.0 Hz, IH), 1.50 - 1.45 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.06 - 1.01 (m, 2H).
Korak 4:
U sud sa okruglim dnom koji je opremljen štapićem za mešanje je dodat^-(terc-butil)-l-(hidroksimetil)ciklopropan-l-sulfonamid (8.66 g, 41.8 mmol) i CH2CI2 (110 mL). Izmešan rastvor je ohlađen do 0 °C i u rastvor je dodat (dietilamino)sumpor trifluorid (11 mL, 84 mmol). Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom 4h. Rastvor je zatim polako dodat u izmešani zasićeni vodeni natrijum bikarbonat (lOOmL) i nakon dodavanja mešanje je vršeno tokom 18h. pH vodene faze je podešen na pH=4 korišćenjem vod. HC1. Smeša je prebačena u levak za separaciju i dva puta ekstrakovana sa CH2CI2. Kombinovani organski delovi su isprani sa slanim rastvorom; osušeni preko MgS04; filtrirani; i zatim koncentrovani u vakuumu da se dobije braon čvrsti ostatak. Ovaj materijal je podvrgnut hromatografiji na Si02 (heksan:EtOAc, 90:10 to 40:60) da se dobije A'-(terobutil)-l-(fluorometil)ciklopropan-l-sulfonamid kao bezbojna, kristalna čvrsta supstanca (5.66 g, 65%). 'H NMR (400MHz, CDCb) 5 4.73 (s, IH), 4.60 (s, IH), 4.22 (br. s., IH), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.12 - 1.07 (m, 2H).
Korak 5:
U sud sa okruglim dnom koji je opremljen štapićem za mešanje je dodatN-( terc-butil)-l-(fluorometil)ciklopropan-l-sulfonamid (5.66 g, 27.0 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (20 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 18 h. Rastvor je koncentrovan u vakuumu da se dobije tamno narandžasto ulje. Ulje je tretirano sa heksan:EtOAc (4:1) nakon čega je čvrsta supstanca kristalisala. Kristali su sakupljeni filtracijom i preostali rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 1-(fluorometil)ciklopropan-l-sulfonamid kao bezbojna, kristalna čvrsta supstanca (3.5 g, 84 %). 'H NMR (400MHz, CDCb) 5 4.79 (s, IH), 4.67 (s, IH), 3.28 (br. s., 2H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.16- 1.10 (m, 2H).Dobijanje ( lR, 2S)- l- amino- N-( ciklopropilsulfonil)- 2- vinilciklopropankarboksamida, HCl so
Korak 1: terc-butil ((lR,2S)-l-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamat
Rastvor (lR,2S)-l-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-vinilciklopropankarboksilne kiseline (2.62 g, 11.5 mmol) i CDI (2.43 g, 15.0 mmol) u THF (40 mL) je zagrejan na refluksu tokom 50 min pod azotom. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i prebačen kanilom u rastvor ciklopropilsulfonamida (1.82 g, 15.0 mmol) u THF (10 mL). U dobijeni rastvor je dodat DBU (2.40 mL, 16.1 mmol) i mešanje je nastavljeno tokom 20 h. Smeša je kvenčovana sa IN HC1 do pH 1 i THF je isparen u vakuumu. Suspenzija je ektrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL) i kombinovani organski ekstrakti su osušeni (Na2S04). Prečišćavanje ponovnom kristalizacijom iz heksan-EtOAc (1:1) dali su jedinjenje iz naslova (2.4 g) kao belu čvrstu supstancu. Matičan rastvor je prečišćen pomoću Biotage 40S kolone (eluirani 9% aceton u DCM) da se dobije druga frakcija jedinjenja terc-butil ((1R,2S)-1-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamat (1.1 g). Obe frakcije su kombinovane (ukupni prinos 92%).lRNMR: (DMSO-d6) 8 ppm 0.96-1.10 (m, 4H), 1.22 (dd, J=5.5, 9.5 Hz, IH), 1.39 (s, 9H), 1.70 (t, J=5.5 Hz, IH), 2.19-2.24 (m, IH), 2.90 (m, IH), 5.08 (d, J=10 Hz, IH), 5.23 (d, J=17 Hz, IH), 5.45 (m, IH), 6.85, 7.22 (s, NH (rotameri) ; LC-MS MS m/z 331 (M++H).
Korak 2:( lR, 2S)- l- amino- N-( ciklopropilsiilfonil)- 2- vinilciklopropankarboksamid, HCl
Rastvor terc-butil ((1 R,2S)-1 -((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamat (3.5 g, 10.6 mmol) u DCM (35 mL) i TFA (32 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1.5h. Isparljive supstance su uklonjene u vakuumu i ostatak je suspendovan u IN HCl u dietil etru (20 mL) i koncentrovan u vakuumu. Ova procedura je ponovljena jednom. Dobijena smeša je triturisana iz pentana i filtrirani da se dobije jedinjenje (lR,2S)-l-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid, HCl (2.60 g, 92%).
'H NMR: (DMSO-d6) 8 ppm 1.01-1.15 (m, 4H), 1.69-1.73 (m, IH), 1.99-2.02 (m, IH), 2.38 (q, J=9 Hz, IH), 2.92-2.97 (m, IH), 5.20 (d, J=ll Hz, IH), 5.33 (d, J=17 Hz, IH), 5.52-5.59 (m, IH), 9.17 (br s, 3H); LC-MS MS m/z 231 (M++H).
Dobijanje P2 Intermedijera:
Dobijanje intermedijera 7- hloro- 2, 3- dihidro-[ 1, 4] diolisino[ 2, S- f] izohinolina
Korak 1:
(E)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-5-il)akrilna kiselina (5 g, 24.25 mmol), difcnilfosforil azid (4.96 mL, 23.04 mmol), i Et3N (6.76 mL, 48.5 mmol) su rastvoreni u benzenu i mešani tokom 16 h. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 20% EtOAc/Heksan da se dobije 4.5 g (E)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-5-il)akriloil azid kao žuta čvrsta supstanca, koja je razmućena u PhCEhPh (50 mL). Dobijeni rastvor je polako zagrevan do 80°C tokom lh i zatim do refluksa tokom 3h. Nakon hlađenja do rt, čvrsta supstanca je sakupljena ispiranjem sa benzenom da se dobije 3.5 g željenog proizvoda 2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-fjizohinolin-7-ol kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 4.37 (m, 4 H), 6.83 (d, 7=7.09 Hz, 1 H), 7.02 (d, 7=8.80 Hz, 1 H), 7.12 (d, .7=7.34 Hz, 1 H), 7.79 (d, 7=8.80 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ 204.
Korak 2:
Rastvor 2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-fJizohinolin-7-ol (5 g, 24.61 mmol) u POCb (50 mL) je refluktovan tokom 14 h. Nakon koncentrovanja, ostatak je razmućen u smeši DCM i 4N NaOH rastvora. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 20% EtOAc/Heksan kao eluenta da se dobije 4 g željenog proizvoda 7-hloro-2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 Hz, CDCb) 5 ppm 4.42 (m, 4 H), 7.24 (d,7=9.05Hz, 1 H), 7.77 (d,7=5.87Hz, 1 H), 7.84 (d,7=9.05Hz, 1 H), 8.18 (d,7=5.87Hz, 1 H); MS: (M+H)+ 222.
Dobijanje intermedijera 6- hloro- 2, 2- difluoro-[ l, 3Jdioksolof4, 5- J] izohinolina
Intermedijer 6-hloro-2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-fJizohinolin je pripremljen praćenjem gornje Opšte šeme osim što je 3-(2,2-difluoro-benzo[l,3]dioksol-4-il)-akrilna kiselina korišćena u koraku 1.
Korak 1:
Modifikacije: 4.56 g 3-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioksol-4-i1)-akrilna kiselina je korišćena, 2.2 g proizvod 2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6(7H)-on je dobijen (55% prinos). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 6.63 (d, J=7.09 Hz, 1 H), 7.29 (d, 7=7.34 Hz, 1 H), 7.40 (d, 7=8.80 Hz, 1 H), 8.19 (d, 7=8.80 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ 226.
Korak 2:
Modifikacije: 2.2 g 2,2-difluoro-7//-l,3-dioksa-7-aza-ciklopenta[a]naftalen-6-on je korišćen, 2.1 g proizvod 64iloro-2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin dobijen (87% prinosa). 'H NMR (500 Hz, CDCb) 8 ppm 7.51 (d, 7=9.29 Hz, 1 H), 7.65 (d, 7=5.87 Hz, 1 H), 8.22 (d, 7=9.05 Hz, 1 H), 8.32 (d, 7=5.87 Hz, 1 H); MS: (M+H)+ 244.Dobijanje intermedijera 7- hloro- 4- metil- 3, 4- dihidro- 2H-[ l, 4] oksazino[ 2, 3- J] izohinolina
Intermedijer 7-hloro-4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin je pripremljen praćenjem gornje Opšte šeme osim što je (E)-3-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-8-il)akrilna kiselina korišćena u stvari u koraku 1.
Korak 1:
Modifikacije: 0.876 g (E)-3-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][l,4]oksazin-8-il)akrilna kiselina je korišćena, 0.6 g proizvod 4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-ol je dobijen.
Korak 2:
Modifikacije: 0.6 g 4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-ol je korišćen, 0.49 g proizvod 7-hloro-4-metil-3,4-dihidro-2H4^1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin je dobijen. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.05 (d, 7=6.0 Hz, IH), 7.82 (dd, 7=9.3, 0.8 Hz, IH), 7.67 (dd, 7=5.8, 0.8 Hz, IH), 7.16 (d, 7=9.3 Hz, IH), 4.47 - 4.36 (m, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 2H), 3.06 (s, 3H); MS: (M+H)+ 235.03.
Dobijanje intermedijera 4-( l- hloroizohinolin- 5- il) morfolina
Intermedijer 4-(l-hloroizohinolin-5-il)morfolin je pripremljn praćenjem gornje Opšte šeme osim što je (E)-3-(2-morfolinofenil)akrilna kiselina korišćena u koraku 1.
Korak 1:
Modifikacije: 7 g (E)-3-(2-morfolinofenil)akrilna kiselina je korišćena, 5 g 5-morfolinoizohinolin-l-ol dobijeno (71% prinos). 'H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 3.02 (m, 4 H), 3.91 (m, 4 H), 6.97 (d, 7=7.34 Hz, 1 H), 7.18 (d, 7=7.34 Hz, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 8.02 (d, 7=7.83 Hz, 1 H); MS (M+H)+ 231.
Korak 2:
Modifikacije: 2.2 g 5-morfolin-4-il-27/-izohinolin-l-on je korišćen, 2.1 g 4-(l-hloroizohinolin-5-il)morfolin dobijeno (87% prinos).lYLNMR (400 MHz, CCbD) 8 ppm 3.09 (m, 4 H), 3.97 (m, 4 H), 7.32 (d, 7=7.58 Hz, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.91 (d, 7=5.87 Hz, 1 H), 8.06 (d, 7=8.56 Hz, 1 H), 8.26 (d, 7=5.87 Hz, 1 H).
Dobijanje intermedijera l- fluoro- 3-( 4- izopropoksifenil)- 4, 6- dimetoksiizohinolin
Korak 1:
U Chemglass posudi od 70 mL pod pritiskom su kombinovani 3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (1 g, 3.23 mmol), jodobenzen diacetat (1.145 g, 3.56 mmol) i MeOH (15 mL). U smešu je dodata metansulfonska kiselina (0.252 mL, 3.88 mmol), dobijena je blaga egzotermija. Čep sa navojem je fiksiran za sud i smeša je zagrejana prvo do 70°C tokom 4 h i zatim do 130 °C tokom 3 h. Smeša se ostavi da odstoji na rt tokom 16 h. Nakon filtracije je isprana temeljno sa 1:1 metanol, filtrat je ektrahovan etilacetatom, ispran sa vodom, osušen preko MgS04, koncentrovan da se dobije nečist materijal koji će biti korišćen u sledećem koraku kao što jeste (1 g). MS: MSm/ z340.1 (M++l).
Korak 2:
Rastvor nečistog 3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-l-ol (1 g, 2.95 mmol) u POCb (10 mL) je refluktovan tokom 1.5 hs. Nakon koncentrovanja, ostatk je razmućen u smeši od DCM i 4N NaOH ratsvora. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum-sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem 20% EtOAc/Heksan kao eluent da se dobije 150 mg željenog proizvoda. >H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.14 (d, 7=9.3 Hz, IH), 8.08 (d, 7=9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, 7=2.5 Hz, IH), 7.22 (dd, 7=9.3, 2.5 Hz, IH), 7.01 (d, 7=9.0 Hz, 2H), 4.65 (quin, 7=6.1 Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 1.39 (d, 7=6.0 Hz, 6H).
Korak 3:
Rastvoru l-hloro-3-(4-isobutilfenil)-4,6-dimetoksiizohinolina (142 mg, 0.4 mmol) u DMSO (2 mL), je dodato CsF (122 mg, 0.800 mmol) i smeša je zagrejana do 140 °C tokom 4 h. Reakcija je razblažena etilacetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenta 5-25% EtOAc/Heksan. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 120 mg željenog proizvoda kao bele čvrste supstance koja sadrži početni materijal. MS:MSm/ z342.1 (M++l).Dobijanje intermedijera l- hloro- 3-( 5- izopropoksipiridin- 2- il)- 6- metoksiizohinolina
Korak 1:
Rastvoru N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (4.43 g, 20 mmol) u THF (100 ml) na -78°C, terc-butillitijum 1.7 M u pentanskom (17.65 ml, 30.0 mmol) rastvoru je dodato u kapima. Reakciona smeša je mešana tokom 0.5 h pre dodavanja 5-izopropoksipicolinonitrila (3.41 g, 21.00 mmol) u THF (2 mL). Dobijeni rastvori su zagrejani do rt i mešani tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana vodom, neutralisana sa 1 N HCl. Istaložena čvrsta supstanca (5 g) je sakupljena i isprana vodom da se dobije proizvod 3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-ol 4 g kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z311.11 (M++l).
Korak 2:
Rastvor 3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-ol (4 g, 12.89 mmol) u POCb (20 mL) je refluktovan tokom 2 h. Nakon koncentrovanja, ostatak je razmućen u smeši od DCM i 4N NaOH rastvora. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem CH2CI2 kao eluenta da se dobije 3.4 g željenog proizvoda l-hloro-3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin kao čvrste supstance. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.49 (s, IH), 8.39 (d, 7=8.8 Hz, IH), 8.33 (d, 7=2.5 Hz, IH), 8.19 (d, 7=9.1 Hz, IH), 7.29 (dd, 7=8.8, 3.0 Hz, IH), 7.23 (dd, 7=6.8, 2.5 Hz, IH), 7.16 (d, 7=2.3 Hz, IH), 4.65 (spt, 7=6.0 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), 1.38 (d, 7=6.3 Hz, 6H).
Dobijanje intermedijera l- hloro- 3-( 6- izopropoksipiridin- 3- il)- 6- metoksiizohinolina
Korak 1:
Rastvoru N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (1 g, 4.52 mmol) u THF (10 ml) na - 78°C, terc-butillitijum 1.7 M, u pentanu (3.19 ml, 5.42 mmol) je dodat u kapima. Reakcija je mešana tokom 0.5 h pre dodavanja 6-izopropoksinicotinonitrila (0.733 g, 4.52 mmol) u THF (2 mL). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa 1 N HCl. Istaložena čvrsta supstanca (1.1 g) je sakupljena i isprana vodom da se dobije 500 mg proizvoda 3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-ol kao bele čvrste supstance. MS: MSm/ z311.11 (M++l).
Korak 2:
Rastvor 3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-ol (400 mg, 1.289 mmol) u POCb (5 mL, 53.6 mmol) je refluktovan tokom 14 h. Koncentrovan je rastvarač. Ostatak je razmućen u smeši od DCM i 4N NaOH rastvora. Rastvoru je pH podešen do 7. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem 10% EtOAc/Heksana kao eluenta da se dobije 289 mg željenog proizvoda 1 -h1oro-3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin kao čvrste supstance. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.83 (dd, 7=2.6, 0.6 Hz, IH), 8.32 (dd, 7=8.5, 2.5 Hz, IH), 8.22 (d, 7=9.3 Hz, IH), 7.82 (s, IH), 7.253 (dd, 7=6.8, 2.5 Hz, IH), 7.13 (d,7=2.5Hz, IH), 6.81 (dd, 7=8.7, 0.6 Hz, IH), 5.40 (quin, 7=6.1 Hz, IH), 4.00 (s, 3H), 1.41 (d, 7=6.0 Hz, 6H). MS: MSm/ z329.02 (M++l).
Dobijanje intermedijera l- hloro- 3-( 2, 3- dihidrobenzo[ b][ 1, 4] dioksin- 6- il)- 6-
metoksiizohinolina
Korak 1:
Rastvoru N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (100 mg, 0.452 mmol) u THF (10 ml) na -78°C, terc-butillitijum 1.7 M u pentanu (0.319 ml, 0.542 mmol) je dodat u kapima. Rastvor je mešan tokom 0.5 h pre dodavanja 2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-karbonitrila (72.8 mg, 0.452 mmol) u THF (2 mL). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa 1 N HCl. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom da se dobije proizvod 3-(2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-b]piridin-6-il)-6-metoksiizohinolin-l-ol 120 mg kao čvrsta supstanca nakon sušenja. 'H NMR (400MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.07 (d, 7=8.8 Hz, IH), 7.31 (d, 7=2.3 Hz, IH), 7.27 (dd, 7=8.3, 2.3 Hz, IH), 7.14 (d, 7=2.5 Hz, IH), 7.02 (dd, 7=8.8, 2.5 Hz, IH), 6.96 (d, 7=8.6 Hz, IH), 6.77 (s, IH), 4.29 (s, 4H), 3.87 (s, 3H).
Korak 2:
Rastvor 3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-l-ol (250 mg, 0.808 mmol) u POCh (5 mL, 53.6 mmol) je refluktovan tokom 14 h. Koncentrovan je rastvarač. Ostatak je razmućen u smeši DCM i 4N NaOH rastvora. pH je podešen do 7. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem 10% EtOAc/Heksana kao eluenta da se dobije 200 mg željenog proizvoda l-hloro-3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin kao čvrsta supstanca. 'H NMR
(400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.18 (d,7=9.3Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.21 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 7.08 (d, 7=2.3 Hz, IH), 6.95 (d, 7=8.3 Hz, IH), 4.30 (s, 4H), 3.95 (s, 3H).
Dobijanje intermedijera l- jluoro-( 4- D3- metoksi) izohinolina
Korak 1:
Smeša l-hloroizohinolin-4-ol (898 mg, 5 mmol), CTM (1450 mg, 10.00 mmol), i K2CO3 (2073 mg, 15.00 mmol) u acetonu (20 mL) je refluktovana tokom 16 h. Nakon filtracije, čvrsta supstanca je isprana sa acetonom. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 10-20% etil acetatom u heksanu da se dobije 300 mg l-hloro-(4-D3-metoksi)izohinolin. MS: MSm/ z197.1 (M++l).
Korak 2:
U rastvor l-hloro-(4-D3-metoksi)izohinolin (197 mg, 1 mmol) u DMSO (2 mL), dodat je CsF (304 mg, 2.000 mmol) i smeša je zagrejana do 140 °C tokom 4 h. Reakcija je razblažena sa etilacetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem gradijenta od 5-25% EtOAc/Heksan. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 180 mg of l-fluoro-(4-D3-metoksi)izohinolin kao bela čvrsta supstanca.
Dobijanje intermedijera l- flitoro- 4- propoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-4-propoksiizohinolina (1.1 g, 4.96 mmol) u DMSO (6 mL), dodat je CsF (1.508 g, 9.92 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 6h. Reakcija je razblažena etilacetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem gradijenta od 5-25% EtOAc/Heksan. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 700 mg željenog proizvoda l-fluoro-4-propoksiizohinolin kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z206.17 (M++l).
Dobijanje intermedijera l- hloro- 4- etoksiftalazina
Natrijum (33.8 mg, 1.470 mmol) je ostavljen da reaguje sa EtOH (10 mL), zatim 1,4-dihloroftalazin (279 mg, 1.4 mmol) je dodat i reakciona smeša je refluktovana tokom 30 min. Vreo rastvor je filtriran i uparen. Sirov proizvod je prečišćen pomoću silika gel hromatografije eluiranjem sa 20% etilacetata u heksanu da se dobije 200 mg sirovog proizvoda l-hloro-4-etoksiftalazin. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.29 - 8.18 (m, 2H), 7.99 - 7.90 (m, 2H), 4.73 (q, 7=7.1 Hz, 2H), 1.57 (t,7=7.2Hz, 3H); MS: MSm/ z209.06 (M++l).
Dobijanje intermedijera 4- hloro- 2- etilftalazin- l( 2H)- ona
Suspenziji natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju, (0.480 g, 12.00 mmol) u DMF (50 mL) je dodat 4-hloroftalazin-l-ol (1.806 g, 10 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u rastvor jodetana (2.339 g, 15.00 mmol) u DMF (50 mL) pomoću kanile. Formirani mulj je mešan na 0 °C tokom 30 min. Mulj je zagrejan do rt i mešan tokom 2 h. Formirana svetio žuta čvrsta supstanca je isfiltrirana i ispran je grumen sa THF. Filrat je razblažen sa EtOAc, ispran sa slanim rastvorom, osuše preko MgS04, filtriran, koncentrovan da da ostatak koji je prečišćen pomoću silika gel hromatografije eluiranjem sa 20% EtOAc u heksanu da se dobije 1.8 g željenog proizvoda 4-hloro-2-etilftalazin-l(2H)-one kao ulje. MS: MSm/ z209.06 (M++l). >H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.52 - 8.42 (m, IH), 8.04 - 7.98 (m, IH), 7.88 (dtd, 7=18.5, 7.5, 1.5 Hz, 2H), 4.29 (q,7=7.1Hz, 2H), 1.44 (t,7=7.2Hz, 3H).
Dobijanje intermedijera l- hloro- 6- propoksiizohinolin
Korak 1:
U rastvor l-hloro-6-metoksiizohinolin (1.93 g) u CH2CI2 (30 mL) na -78 °C je dodat BBr:, (30 mL, 30 mmol) putem šprica. Nakon grejanja do rt, reakciona smeša je mešana tokom 16 h. Reakciona smeša je ohlađena do -78 °C zatim kvenčovana sa 1 ml MeOH. Nakon koncentrovanja rastvarača, ostatak je dva puta triturisan sa vodom da se dobije 1.4 g željenog proizvoda l-hloroizohinolin-6-ol kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, CDCb) 5 ppm 8.26 (d, 7=9.0 Hz, IH), 8.16 (d,7=5.6Hz, IH), 7.43 (d, 7=5.9 Hz, IH), 7.27 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.12(d, 7=2.2Hz, IH).
Korak 2:
Smeša l-hloroizohinolin-6-ol (0.898 g, 5 mmol), 1-bromopropan (1.230 g, 10.00 mmol), i K2CO3 (2.073 g, 15.00 mmol) u acetonu (20 mL) je refiuktovan tokom 16h. Reakciona smeša je filtrirana i isprana sa acetonom. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 10-20% etil acetata u heksanu da se dobije 700 mg proizvoda l-hloro-6-propoksiizohinolin kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.27 - 8.16 (m, 2H), 7.48 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.31 (dd, 7=9.3, 2.5 Hz, IH), 7.09 (d, 7=2.5 Hz, IH), 4.09 (t, 7=6.5 Hz, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.11 (d, 7=14.8 Hz, IH); MS: MSm/ z222.16 (M++l).
Dobijanje intermedijera l- hloro- 6- izopropoksiizohinolina
Smeša l-hloroizohinolin-6-ol (898 mg, 5 mmol), 2-jodopropan (1700 mg, 10.00 mmol), i K2CO3 (2073 mg, 15.00 mmol) u acetonu (20 mL) je refluktovana tokom 16h. Reakciona smeša je fitrirana i isprana sa acetonom. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu eluiranjem sa 10-20% etil acetata u heksanu da se dobije 650 mg proizvoda l-hloro-6-izopropoksiizohinolin kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.30 - 8.13 (m, 2H), 7.47 (d,7=5.3Hz, IH), 7.27 (d, 7=2.5 Hz, IH), 7.09 (d, 7=2.5 Hz, IH), 4.77 (dt, 7=12.2, 6.1 Hz, IH), 1.45 (d, 7=6.0 Hz, 6H);
MS:MSm/z222.16(M++l).
Dobijanje l- hloro- 3- metoksiizohinolina
Korak 1:
Smeša metil 2-(cijanometil)benzoata (3.50 g, 20 mmol) i natrijum metoksida (10 mL, 25% wt u metanolu) u 35 mL MeOH je zagrejana do refluksa pod azotom tokom 3h. Dok je još vreo, rastvor je zakišeljen sa IN HCl rastvorom dok zeleni rastvor ne pređe u žutu boju i dosta bele čvrste supstance ne precipitira. Nakon hlađenja, istaloženi proizvod je sakupljen filtracijom, ispran sa vodom i osušen da se dobije željeni proizvod 3-metoksiizohinolin-l(2H)-on kao belu čvrstu supstancu (2.8 g, 80%). MS: MSm/ z176.1 (M++l).
Korak 2:
3-Metoksiizohinolin-l(2H)-on (2.8 g, 16.0 mmol) u POCb (10 mL) je zagrejan do refluksa tokom 3 h zatim uparen pod vakuumom. Ostatak je sipan u ledeni NaHC03 rastvor (50 mL). Proizvod je ektrahovan sa EtOAc (2X). Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran, uparen. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije sa 20% a zatim 40% EtOAc/heksan da se dobije 1.36 g (44%) željenog proizvoda l-hloro-3-metoksiizohinolin kao bele čvrste supstance. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.29- 8.16 (d, 7=8.3 Hz, IH), 7.72 (d, 7=8.3 Hz, IH), 7.63 (ddd, 7=8.3, 6.8, 1.1 Hz, IH), 7.47 (ddd,7=8.5,7.0, 1.1 Hz, IH), 6.98 (s, IH), 4.05 (s, 3H). MS: MSm/ z194.0 (M++l).
Dobijanje 6- hloro- 3, 4- dihidro- 2H- pirano[ 3, 2- c] izohinolina
Korak 1: U rastvor NaH (0.334 g, 8.35 mmol) u DMF (10 mL) koji se meša na 0 °C je dodat 1-hloroizohinolin-4-ol (1 g, 5.57 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 10 min pre dodavanja alil bromida (0.808 g, 6.68 mmol) u kapima. Reakciona smeša je mešana na rt tokom lh. Reakciona smeša je razblažena etilacetatom i zatim kvenčovana sa IN HCl rastvorom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirov materijal. Materijal je prečišćen pomoću "flash" hromatografije sa 20% EtOAc/ heksan da se dobije 4-(a1iloksi)-l-hloroizohino1in (1.0 g, 4.55 mmol, 83 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z220.1 (M++l).
Korak 2:
4-(aliloksi)-l-hloroizohinolin (1.0 g, 4.55 mmol) je rastvoren u diglimu (5 mL) i zagrejan dol80 °C tokom lh. Reakcija je ohlađena do rt pre dodavanja EtOAc i vode. Isprani EtOAc sloj sa vodom zatim slanim rastvorom. Organski sloj je zatim osušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću "flash" hromatografije sa 20% EtOAc/heksan da se dobije 3-alil-l-hloroizohinolin-4-ol (670 mg, 67%) kao proizvod. MS: MSm/ z220.1 (M++l).
Korak 3:
U izmešani rastvor 3-alil-l-hloroizohinolin-4-ol (670 mg, 3.05 mmol) u suvom tetrahidrofuranu (5 mL) na sobnoj temperaturi je dodato 0.5 M 9-BBN (18.30 mL, 9.15 mmol) u THF rastvoru i smeša je mešana preko noći. 3N NaOH (9.15 mL, 27.5 mmol) i H2O2 (2.83 mL, 30.5 mmol) su zatim dodati u smešu. Smeša je mešana tokom 45 min pre kvenčovanja sa zasićenim NaCl rastvorom. 1 N HCl je zatim dodat u rastvor da se podesi pH<7. Reakcija je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen i koncentrovan da se dobije žuto ulje koje je prečišćeno pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem 20-40%EtOAc/heksan da se dobije l-hloro-3-(3-hidroksipropil)izohinolin-4-ol (520mg , 70%) kao proizvod. MS: MSm/ z238.0 (M++l).
Korak 4:
U rastvor trifenilfosfina (1.03 g, 3.94 mmol) i l-hloro-3-(3-hidroksipropil)izohinolin-4-ol (520 mg, 2.18 mmol) u THF (2 mL) na 0 °C je dodato diizopropil azodikarboksilat (0.85 mL, 4.38 mmol) u kapima. Dobijeni rastvor je mešan tokom 4h na rt. Nakon koncentrovanja rastvora, ostatak je prečišćen pomoću silika gel hromatografije eluiranjem sa 0%-20% etil acetata u heksanu da se dobije željeni proizvod 6-hloro-3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-cjizohinolin (350 mg, 73%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.27 - 8.20 (m, IH), 8.13 (d, 7=8.3 Hz, IH), 7.73 (ddd, 7=8.2, 6.8, 1.3 Hz, IH), 7.67 - 7.60 (m, IH), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 3.07 (t, 7=6.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H); MS: MSm/ z220.0 (M++l).
Dobijanje 4- hloro- 7- metoksi- N, N- dimetilhinazolin- 2- amina
Korak 1:
2,4-dihloro-7-metoksihinazolin (500 mg, 2.183 mmol) je suspendovan u 2% vodenom NaOH (6 mL). THF (1 mL) je dodat i reakcija je mešana tokom 4h. Reakcija je razblažena sa vodom i čvrsta supstanca koja je preostala je isfiltrirana. Vodena faza je razblažena sa 1 N HCl. Talog je formiran i filtriran, ispran sa vodom i osušen da se dobije 2-hloro-7-metoksihinazolin-4-ol (288 mg, 63% prinos). MS: MSm/ z211.1 (M++l).
Korak 2:
2-hloro-7-metoksihinazolin-4-ol (288 mg, 1.368 mmol) je rastvoren u dimetilaminu 2 M u THF (2 ml, 4.00 mmol) i zagrejan dolOO °C tokom lh u zaptivenoj epruveti. Reakcija je ohlađena i isparljive supstance su uklonjene u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom, filtriran i osušena da se dobije 2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-ol koji je prenesen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z220.1 (M++l).
Korak 3:
Rastvor 2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-ol (300 mg, 1.368 mmol) u POCb (2 ml, 21.46 mmol) je refluksovan na 90 °C tokom 4h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem DCM kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 4-hloro-7-metoksi-2-
(pirolidin-l-il)hinazolin (325 mg, 100% prinos).lRNMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.29 (d,7=2.1Hz, IH), 7.97 (d,7=9.3Hz, IH), 7.07 (dd,7=9.2,2.1 Hz, IH), 4.08 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.49 (s, 3H); MS: MSm/ z238.0 (M++l).
Dobijanje 4- hloro- 7- metoksi- 2-( pirolidin- l- il) hinazolina
Korak 1:
2,4-dihloro-7-metoksihinazolin (500 mg, 2.183 mmol) je suspendovan u 2% vodenom NaOH (6 mL). THF (1 mL) je dodat i reakcija je mešana tokom 4h. Reakcija je razblažena sa vodom i čvrsta supstanca koja je preostala je isfiltrirana. Vodena faza je razblažena sa 1 N HCl. Talog koji je formiran je filtriran, ispran sa vodom i osušen da se dobije 2-hloro-7-metoksihinazolin-4-ol (288 mg, 63% prinos). MS: MSm/ z211.1 (M++l).
Korak 2:
2-hloro-7-metoksihinazo1in-4-ol (165 mg, 0.783 mmol) i pirolidin (0.130 mL, 1.567 mmol) su rastvoreni u THF (2 mL) i zagrejani do 100 °C tokom 2h u zaptivenoj epruveti. Reakcija je ohlađena i isparljive supstance su uklonjene u vakuumu. Sirova čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom, filtrirana i osušena da se dobije 7-metoksi-2-(pirolidin-l-il)hinazolin-4-ol which je prenešen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z246.2 (M++l).
Korak 3:
Rastvor 7-metoksi-2-(pirolidin-l-il)hinazolin-4-ol (155 mg, 0.632 mmol) u POCb (2 ml, 21.46 mmol) je refluktovan na 90 °C tokom 4h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 pomoću 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem 50% DCM u heksanu. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 4-hloro-7-metoksi-2-(pirolidin-l-il)hinazolin (140 mg, 84% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 7.86 (d,J=9. 0Hz, IH), 6.91 (d,J=23Hz, IH), 6.82 (dd, J=9.0, 2.5 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.69 (br. s., 4H), 2.03 (t, J=6.8 Hz, 4H); MS: MSm/ z264.1 (M++l).
Dobijanje 4- hloro- 2, 7- dimetoksihinazolin
Korak 1:
Rastvor 2,7-dimetoksihinazolin-4-ol (155 mg, 0.752 mmol) u POCb (2 ml, 21.46 mmol) je refluktovan tokom 4h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 pomoću 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 50% DCM u heksanu. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 4-hloro-2,7-dimetoksihinazolin (61 mg, 36% prinos). MS: MSm/ z225.1 (M++l).
Dobijanje 4- hloro- 2-( 4- izopropoksifenil)- 7- metoksihinazolina
Korak 1:
7-metoksi-lH-benzo[d][l,3]oksazin-2,4-dion (0.5 g, 2.59 mmol), 4-izopropoksibenzaldehid (0.425 g, 2.59 mmol), i amonijum acetat (0.239 g, 3.11 mmol) su rastvoreni u EtOH (1 mL) i zagrejani na 80 °C tokom 0.5 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i sirov materijal je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem gradijenta od 40-100% EtOAc u heksanu. Frakcije proizvoda su sakupljene i koncentrovane u vakuumu da se dobije 2-(4-izopropoksifeni1)-7-metoksi-l ,2-dihidrohinazo1in-4-ol (685 mg, 85% prinos).
MS:MSm/z313.2 (M++l).
Korak 2:
2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksi-l,2-dihidrohinazolin-4-ol (685 mg, 2.193 mmol) je rastvoren u DCM (10 mL) a zatim dodat DDQ (597 mg, 2.63 mmol). Reakcija je mešana tokom lh. Reakcija je razblažena sa DCM i filtriran kroz celit. Filtrat je sakupljen i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 40% EtOAc u heksanu. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-ol (495, 73% prinos). MS:MSm/z311.1 (M++l).
Korak 3:
Rastvor 2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-ol (495 mg, 1.595 mmol) u POCb (2 ml, 21.46 mmol) je refluktovan tokom 4h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 50% DCM u heksanu. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 4-hloro-2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin (420 mg, 80% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.59 - 8.53 (m, 2H), 8.11 (d, J=9.3 Hz, IH), 7.24 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 7.04 - 7.00 (m, 3H), 4.70 (quin, J=6.0 Hz, IH), 4.03 (s, 3H), 1.40 (d,J=6. 0Hz, 6H);
MS:MS m/ z 329.1 (M++l).
Dobijanje 1, 7- difluoro- 3-( 4- izopropoksifenil)- 6- metoksiizohinolina
Korak 1:
Metil 2-(4-hidroksifenil)acetat (10 g, 60.2 mmol), 2-bromopropan (6.49 mL, 69.2 mmol), i kalijum karbonat (8.32 g, 60.2 mmol) su zagrejani do 50°C u DMF (100 mL) preko noći. Reakcija je filtrirana i organski sloj je koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta od 0-20% EtOAc/Heksan. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije metil 2-(4-izopropoksifenil)acetate (10 g, 80% prinos). l¥L NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 4.53 (spt,7=6.1Hz, IH), 3.70 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 1.34 (d, 7=6.0 Hz, 6H).
Korak 2:
Metil 2-(4-izopropoksifenil)acetat (10 g, 48.0 mmol), i NaOH (5.76 g, 144 mmol) su zagrejani u metanol (50 mL)/voda (50 mL) rastvoru na refluksu tokom 2h. Veći deo MeOH je uklonjen u vakuumu i preostali vodeni rastvor je zakiseljen sa 1 N HCl. Čvrsta supstanca je istaložena iz rastvora koji je ekstrahovan u EtOAc rastvor. Organski sloj je sakupljen, osušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan u vakuumu da se dobije 2-(4-izopropoksifenil)sirćetna kiselina (8.9 g, 95% prinos).lUNMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 4.53 (spt, J=6.1 Hz, IH), 3.59 (s, 2H), 1.34 (d, J=6.0 Hz, 6H).
Korak 3:
2-(4-izopropoksifenil)sirćetna kiselina (3.97 g, 20.44 mmol), 4-fluoro-3-metoksibenzaldehid (3.15 g, 20.44 mmol), AC2O (3.47 ml, 36.8 mmol), i EtsN (1.994 ml, 14.31 mmol) su zagrejani do 110°C tokom 16h. Reakcija je ohlađena do rt i razblažena sa vodom i EtOAc. Organski sloj je sakupljen, osušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 10-20% EtOAc/Heksan. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije (E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil)-2-(4-izopropoksifenil)akrilna kiselina (4.4 g, 65% prinos). >H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 7.85 (s, IH), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 3H), 6.82 (ddd, J=8.3, 4.6, 2.1 Hz, IH), 6.63 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, IH), 4.64 - 4.54 (m, IH), 3.51 (s, 3H), 1.39 - 1.35 (m, 6H).
Korak 4:
(E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil)-2-(4-izopropoksifenil)akrilna kiselina (4.38 g, 13.26 mmol), (PhO)2PON3 (2.71 mL, 12.60 mmol), i Et3N (3.70 mL, 26.5 mmol) su rastvoreni u
benzenu i mešani tokom 16h. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 20% EtOAc/Heksan da se dobije (E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil)-2-(4-izopropoksifenil)akriloil azid (2.3 g, 49% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 7.80 (s, IH), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.84 - 6.78 (m, IH), 6.63 - 6.53 (m, 2H), 4.63 - 4.54 (m, IH), 3.49 (s, 3H), 1.38 - 1.35 (m, 6H).
Korak 5:
Smeša (E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil)-2-(4-izopropoksifenil)akriloil azid (2.3 g, 6.47 mmol) u PhCH2Ph (30 ml) je polako zagrejana do 80 °C tokom lh i zatim refluktovana 3h. Nakon hlađenja do rt, čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa benzenom i osušena u vakuumu da se dobije 7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (383 mg, 20% prinos). lR NMR (400MHz, DMSO-de) 8 ppm 7.83 (d, J=11.8 Hz, IH), 7.70 (d, 7=8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, IH), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.82 (s, IH), 4.72 (quin, 7=6.0 Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 1.31 (d,J=6. 0Hz, 6H).
Korak 6:
Rastvor 7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (1.8 g, 5.50 mmol) u POCb (7.69 ml, 82 mmol) je refluktovan tokom 4h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 50% DCM u heksanu. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 1 -hloro-7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin (1.8 g, 95% prinos). MS: MSm/ z346.1 (M++l). Korak 7: U rastvor 14iloro-7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolina (1 g, 2.89 mmol) u DMSO (6 mL), je dodato CsF (0.879 g, 5.78 mmol) i smeša je zagrejana do 140 °C tokom 4h. Reakcija jc razblažena sa etilacetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 50% DCM/Heksan. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l,7-difluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin (750 mg, 79% prinos). MS:MS m/ z330.1 (M++l).
Dobijanje l- hloro- 3-( 3- hloro- 4- metoksifenil)- 6- metoksiizohinolina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (1 g, 4.52 mmol) u THF (9 ml) na - 78°C je dodat u kapima terc-butillitijum 1.7 M u pentanu (3.19 ml, 5.42 mmol) i rastvor je mešan tokom 0.5 h pre dodavanja 3-hloro-4-metoksibenzonitrila (0.757 g, 4.52 mmol) u THF (9 ml). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa 1 N HCl. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom da se dobije 3-(3-h1oro-4-metoksifeni1)-6-metoksiizohinolin-l-o1 (1.2 g, 84% prinos) kao čvrsta supstanca nakon sušenja. MS: MSm/ z316.1 (M++l).
Korak 2:
Rastvor 3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (1.2 g, 3.80 mmol) u POCh (5.31 ml, 57.0 mmol) je refluksovan tokom 4h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu da se dobije 1 - hloro-3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin (1.2 g, 95% prinos). 8 ppm 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.22 (d, 7=9.3 Hz, IH), 8.15 (d, 7=2.3 Hz, IH), 8.02 (dd, 7=8.7, 2.4 Hz, IH), 7.27 - 7.24 (m, IH), 7.13 (d,7=2.5Hz, IH), 7.05 (d,7=8.5Hz, IH), 3.99 (s, 6H); MS: MSm/ z334.1 (M++l).
Dobijanjel- hloro- 3-( 3- fluoro- 4- metoksifenil)- 6- metoksiizohinolina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (1.00 g, 4.52 mmol) u THF (9 ml) na -78°C je dodat u kapima terc-butillitijum 1.7 M u pentanu (3.19 ml, 5.42 mmol) i rastvor je mešan tokom 0.5 h pre dodavanja 3-fluoro-4-metoksibenzonitrila (0.683 g, 4.52 mmol) u THF (9 ml). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa IN HCl. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena i isprana vodom da se dobije 3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (926 mg, 69% prinos) kao čvrsta supstanca nakon sušenja. MS: MSm/ z300.1 (M++l).
Korak 2:
Rastvor 3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (1.2 g, 4.01 mmol) u POCb (5.61 ml, 60.1 mmol) je refluktovan tokom 4h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu da se dobije 1-hloro-3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin (933 mg, 95% prinos). 8 ppm 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.21 (d, 7=9.3 Hz, IH), 7.90 - 7.87 (m, IH), 7.86 (s, IH), 7.81
(s, IH), 7.27 - 7.23 (m, IH), 7.12 (d, 7=2.3 Hz, IH), 7.10 - 7.04 (m, IH), 3.98 (d,7=6.0Hz, 6H); MS:MSm/z318.1 (M++l).
Dobijanjel- hloro- 3-( 3- fluoro- 4- izopropoksifenil)- 6- metoksiizohinolina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (500 mg, 2.259 mmol) u THF (5 ml) na -78°C je dodat u kapima terc-butillitijum 1.7 M u pentanu (1595 ul, 2.71 mmol) i rastvor je mešan tokom 0.5 h pre dodavanja 3-fluoro-4-izopropoksibenzonitrila (405 mg, 2.259 mmol) u THF (5 ml). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa IN HCl. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena isprana sa vodom da se dobije 3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (520 mg, 70% prinos) kao čvrsta supstanca nakon sušenja. MS: MS
m/ z 328.1 (M++l).
Korak 2:
Rastvor 3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (700 mg, 2.138 mmol) u POCb (2990 ul, 32.1 mmol) je refiuktovan tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušeni preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 50% DCM u heksanu kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-hloro-3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin (665 mg, 90% prinos). MS: MSm/ z346.1 (M++l).
Dobijanje l- hloro- 3-( 4- fliiorofenil)- 6- metoksiizohinolina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (500 mg, 2.259 mmol) u THF (4.52 ml) na -78°C je dodat u kapima terc-butillitijum 1.7 M u pentanu (1.59 ml, 2.71 mmol) i rastvor je mešan tokom 0.5 h pre dodavanja 4-fluorobenzonitrila (274 mg, 2.259 mmol) u THF (4.52 ml). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa IN HCl. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom da se dobije 3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (350 mg, 58% prinos) kao čvrsta supstanca nakon sušenja.
Korak 2:
Rastvor 3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-ol (350 mg, 1.300 mmol) u POCb (1.82 ml, 19.50 mmol) je refluktovan (90 °C) tokom 4h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 50% DCM u heksanu kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-hloro-3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin (340 mg, 91% prinos). MS: MSm/ z288.1 (M++l).
Dobijanje 4-( l- hloro- 6- metoksiizohinolin- 3- il) morfolina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (500 mg, 2.259 mmol) u THF (5 ml) na -78°C je dodat u kapima terc-butillitijum 1.7 M u pentanu (2658 ul, 4.52 mmol) i rastvor je mešan tokom 0.5 h pre dodavanja morfolin-4-karbonitril (253 mg, 2.259 mmol) u THF (5 ml). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa IN HCl. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa vodom da se dobije 6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-ol (350 mg, 60% prinos) kao čvrsta supstanca nakon sušenja.
Korak 2:
Rastvor 6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-ol (315 mg, 1.210 mmol) u POCb (1692 ul, 18.15 mmol) je refluktovan tokom 4h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 50% DCM u heksanu kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 4-(l-hloro-6-metoksiizohinolin-3-il)morfolin (323 mg, 95% prinos). lR NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.01 (d,J=9. 3Hz, IH), 6.97 (dd,7=9.3,2.5 Hz, IH), 6.86 (d, J=2.5 Hz, IH), 6.59 (s, IH), 3.92 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.56 - 3.50 (m, 4H); MS: MSm/ z279.1 (M++l).
Dobijanje l- hloro- 6- metoh>i- N, N- dimetilizohinolin- 3- amina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-rnetoksi-2-meti1benzamide (1000 mg, 4.52 mmol) u THF (10 ml) na -78°C je dodat u kapima terc-butillitijum 1.7 M u pentanu (5316 ul, 9.04 mmol) i rastvor je mešan tokom 0.5 h pre dodavanja N,N-dimetilcijanamid (317 mg, 4.52 mmol) u THF (10 ml). Dobijeni rastvor je zagrejan do rt i mešan tokom 16h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom, neutralisana sa IN HCl, i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sakupljen, osušen preko natrijum sulfata, filtriran, praćeno sa uklanjanjem rastvarača u vakuumu da se dobije 3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-ol (700 mg, 71% prinos) koji je prenesen u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z219.1 (M++l).
Korak 2:
Rastvor 3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-ol (700 mg, 3.21 mmol) u POCb (2 ml, 21.46 mmol) je refluktovan tokom 4h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 50% DCM u heksanima kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-hloro-6-metoksi-N,N-dimetilizohinolin-3-amine (400 mg, 53% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 7.96 (d, 7=9.3 Hz, IH), 6.87 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.80 (d, 7=2.3 Hz, IH), 6.43 (s, IH), 3.91 (s, 3H), 3.14 (s, 6H); MSm/ z237.0 (M++l).
Dobijanje l- hloro- 6- metoksi- 3-( pirolidin- l- il) izohinolina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (.270 g, 1.220 mmol) u THF (10 mL) je dodat terc-butillitijum (1.077 mL, 1.830 mmol) u kapima na -78°C. Nakon mešanja tokom 0.5 h, pirolidin-l-karbonitril (0.135 mL, 1.342 mmol) je dodat, a onda rastvor zagrejan do rt, i mešan tokom 16h. Reakciona smeša je kvenčovana sa MeOH, neutralisana sa 1.5 mL 4.0M HCl u dioksanu. Proizvod je ekstrahovan sa 20 mL DCM. Rastvor je uparen na rotacionom vacuum uparivaču i ostavljen na visokom vakuumu tokom lh da se dobije 6-metoksi-3-(pirolidin-l-il)izohinolin-l-ol (298 mg, 100% prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MSm/ z245.1 (M"+l).
Korak 2:
Rastvor 6-metoksi-3-(pirolidin-l-il)izohinolin-l-ol (300 mg, 1.228 mmol) u POCh (8 mL) je refluktovan tokom 4h. Nakon koncentrovanja, ostatak je razmućen u smeši 100 mL DCM i 50 mL vode, ohlađen do 0 °C, neutralisan sa 3N NaOH, osušen preko MgS04, koncentrovan i prečišćen preko silika gel hromatografije (5-20% EtOAc:Heksan) da se dobije l-hloro-6-metoksi-3-(pirolidin-l-il)izohinolin (156 mg, 48.3 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 7.95 (d,J=9.5Hz, IH), 6.85 (d,J=92Hz, IH), 6.80 (s, IH), 6.43 (br. s., IH), 3.89 (s, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 4H), 2.08 - 2.03 (m, 4H); MSm/ z263.1 (M++l).
Dobijanje l- hloro- 6- fluoro- 4- metoksiizohinolina
Korak 1:
6-fluoroizohinolin-l-ol (1 g, 6.13 mmol), jodobenzen diacetat (2.172 g, 6.74 mmol) i MeOH (15 ml) su dodati u zaptivenu epruvetu. U smešu je dodata metansulfonska kiselina (0.477 ml, 7.36 mmol). Čep sa navojem je fiksiran za sud i smeša je zagrejana prvo do 70 °C tokom 4 h i zatim do 130 °C tokom 3h. Smeša je koncentrovana u vakuumu da se ukloni polovina metanola, zatim je dodato 5 mL vode i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom i isprana temeljno sa 1:1 metanol/voda zatim osušenau vakuumuda se dobije 6-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-ol (800 mg, 68 % prinos). 'H NMR (400MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.27 (dd, 7=9.0, 5.8 Hz, IH), 7.49 (dd, 7=10.0, 2.5 Hz, IH), 7.46 - 7.42 (m, IH), 6.83 (d,7=6.3Hz, IH), 3.81 (s, 3H); MSm/ z194.1 (M++l).
Korak 2:
Rastvor 6-fluoro-4-mctoksiizohinolin-l-ol (2.9 g, 15.01 mmol) u POCb (10 ml, 107 mmol) je refluktovan tokom 4h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem 50% DCM u heksanu kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-hloro-6-fluoro-4-metoksiizohinolin (2.2 g, 67% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.29 (dd, 7=9.2, 5.4 Hz, IH), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.45 (ddd, 7=9.3, 8.2, 2.6 Hz, IH), 4.06 (s, 3H);MS m/ z212.0 (M++l).
Dobijanje 1, 6- diJluoro- 4- metoksiizohinolina
Korak 1:
U rastvor l-hloro-6-fluoro-4-metoksiizohinolina (115 mg, 0.543 mmol) u DMSO (5 mL), je dodat CsF (165 mg, 1.087 mmol) i reakcija je zagrejana do 140 °C tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem 20-40% DCM u heksanu. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije 1,6-difluoro-4-metoksiizohinolin (71 mg, 67% prinos). MSm/ z196.1 (M++l).
Dobijanje l- fluoro- 4- metoksi- N, N- dimetilizohinolin- 6- amina
Korak 1:
U l-hloro-6-fluoro-4-metoksiizohinolin (200 mg, 0.945 mmol) je dodat dimetilamin 2 M u THF (2 ml, 4.00 mmol) i rastvor je zagrejan do 100 °C u zaptivenoj epruveti tokom 16 h. Reakcija je ohlađena i isparljive supstance su uklonjene u vakuumu. Sirov ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem DCM kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-hloro-4-metoksi-N,N-dimetilizohinolin-6-amin (150 mg, 70% prinos). MSm/ z237.1 (M++l).
Korak 2:
U rastvor l-hloro-4-metoksi-N,N-dimetilizohinolin-6-amin (250 mg, 1.056 mmol) i DMSO (5 mL) je dodat tetrametilamonijum fluorid (295 mg, 3.17 mmol) i rastvor je zagrejan do 110 °C for lh. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćena hromatografijom na silika gelu korišćenjem 80% DCM/heksan. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-fluoro-4-metoksi-N,N-dimetilizohinolin-6-amin (130 mg, 56% prinos). >H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 8.00 (d, 7=9.3 Hz, IH), 7.37 (d, 7=1.3 Hz, IH), 7.28 - 7.24 (m, IH), 7.17 (s, IH), 4.04 (s, 3H), 3.20 (s, 6H); MSm/ z221.0 (M++l).Dobijanje l- hloro- 6- etoksi- 4- metoksiizohinolina
Korak 1:
l-hloro-6-fluoro-4-metoksiizohinolin (533 mg, 2.52 mmol) je rastvoren u DMSO (5 mL) zatim NaOEt (171 mg, 2.52 mmol) je dodato u rastvor. Reakcija je mešana tokom 16 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana sa IN HCl, zatim slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko natrijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem DCM kao eluenta. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l-hloro-6-etoksi-4-metoksiizohinolin (320 mg, 54% prinos). MSm/ z238.0 (M++l).
Dobijanje 1, 7- dijluoro- 5- metoksiizohinolina
Korak 1: Rastvor 4-fluoro-2-metoksibenzaldehid (1.0 g, 6.49 mmol) i malonske kiseline (1.350 g, 12.98 mmol) u piridinu (10 mL) je refluktovan tokom 16h. Nakon koncentrovanja ostatak je razmućen u vodi. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom, zatim osušena da se dobije (E)-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)akrilna kiselina (1.22 g, 96% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 ppm 8.03 (d, 7=16.1 Hz, IH), 7.53 (dd, 7=8.5, 6.8 Hz, IH), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 6.52 (d, 7=16.1 Hz, IH), 3.92 (s, 3H).
Korak 2:
(E)-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)akrilna kiselina (1.22 g, 6.22 mmol), difenilfosfinil azid (1.273 mL, 5.91 mmol), i Et3N (1.734 mL, 12.44 mmol) su rastvoreni u benzenu i
mešani tokom 16h. Rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu korišćenjem 20% EtOAc/Heksan da se dobije (E)-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)akriloil azid (1.0 g, 73% prinos).
Korak 3:
Smeša (E)-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)akriloil azida (lg, 4.52 mmol) u PhCH2Ph (5 mL) je polako zagrejan do 80 °C tokom lh i zatim do refluksa tokom 3h. Nakon hlađenja do RT, čvrsta supstanca je sakupljena i isprana sa benzenom da se dobije 7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-ol (383 mg, 46% prinos). MSm/ z194.2 (M++l).
Korak 4:
Rastvor 7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-ol (383 mg, 1.983 mmol) u POCb (2772 ul, 29.7 mmol) je refluktovan (90 °C) for 4h. Reakciona smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u DCM i pH je podešen do 7 sa 4N NaOH. Organska faza je sakupljena i osušena preko natrijum sulfata, filtrirana, zatim koncentrovana u vakuumu da se dobije l-hloro-7-fluoro-5-metoksiizohinolin (399 mg, 95% prinos).
Korak 5:
U rastvor l-hloro-7-fluoro-5-metoksiizohinolina (350 mg, 1.654 mmol) u DMSO (3 mL), je dodat CsF (502 mg, 3.31 mmol) i smeša je zagrejana do 140 °C tokom 4h. Reakcija je razblažena sa EtOAc i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije l,7-difluoro-5-metoksiizohinolin (340 mg, 105% prinos) koji nije dalje prečišćen. MSm/ z196.1 (M++l).Dobijanje l- hloro- 5- metoksiizohinolina l-hloro-5-metoksiizohinolin je pripremljen sličnom metodom kao 1,7-difluoro-5-metoksiizohinolin sa sledećim modifikacijama:
Korak 1:
Modifikacija: 10 g (E)-3-(2-metoksifenil)akrilne kiseline je korišćeno umesto (E)-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)akrilne kiseline koja je dala 5-metoksiizohinolin-l-ol (5.3 g, 53% prinos). >H NMR (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 10.92 (s, 1 H), 7.43 (t, 7=8.1 Hz, 1 H), 7.14 (d, 7=7.3 Hz, 1 H), 7.08 (d, 7=8.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, 7=7.3 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H); MSm/ z176.1 (M++l).
Korak 2:
Modifikacije: 5.3 g 5-metoksiizohinolin-l-ol je korišćeno umesto 7-fluoro-5-mctoksiizohinolin-l-ol, dobijeno je 5.38 g l-hloro-5-mctoksiizohinolin (92% prinos). 'H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8.25 (d, 7=5.9 Hz, 1 H) 7.97 (d, 7=5.9 Hz, 1 H), 7.88 (d,7=8.6Hz, 1 H), 7.57 (t, 7=8.1 Hz, 1 H), 7.04 (d, 7=7.8 Hz, 1 H), 4.01 (s, 3 H); MSm/ z194.1 (M++l).
Dobijanje l, 5- difluoro- 6- metoksiizohinolina
l,5-difluoro-6-metoksiizohinolin je pripremljen sličnom metodom kao l,7-difluoro-5-metoksiizohinolin sa sledećim modifikacijama:
Korak 1:
Modifikacije: 3.92 g (E)-3-(2-fluoro-3-metoksifenil)akrilna kiselina je korišćena umesto (E)-3-(4-fluoro-2-metoksifenil)akrilne kiseline što je dalo 5-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-ol (2.4 g , 61% prinos). 'H NMR(400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8.09 (d, 7=8.80 Hz, 1 H), 7.35 (t, 7=8.44 Hz, 1 H), 7.16 (d, 7=7.34 Hz, 1 H), 6.72 (m, 1 H), 4.00 (s, 3
H).
Korak 2:
Modifikacije: 1.93 g 5-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-ol je korišćen umesto 7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-ol, dobijeno je 1.7 g l-hloro-5-fluoro-6-metoksiizohinolin (80% prinos).
'H NMR (CDCb) 8 ppm 8.22 (d, 7=5.87 Hz, 1 H), 8.12 (d, 7=9.29 Hz, 1 H), 7.75 (d, 7=5.87 Hz, 1 H), 7.44 (dd,7=9.29,7.83 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H); MSm/ z212.1 (M++l).
Korak 3:
U rastvor l-hloro-5-fluoro-6-metoksiizohinolina (0.5 g, 2.363 mmol) u DMSO (5 mL), je dodat CsF (0.718 g, 4.73 mmol). Smeša je zagrejana do 140 °C tokom 2h. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijim na silika gelu korišćenjem gradijenta od 30-50% DCM u heksanu. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije l,5-difluoro-6-metoksiizohinolin (340 mg, 74% prinos). MSm/ z196.2 (M++l).
Dobijanje tripeptidnih intermedijera:
Tripeptidni intermedijeri opisani u ovom odeljku mogu biti korišćeni da se pripreme jedinjenja sa formulom i pomoću ovde opisanih metoda.
Tripeptidni elementi:
Dobijanje ( 2S, 4R)- metil l-(( 2S, 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoil)-4- hidroksipirolidin- 2- karboksilata
Korak 1:
0-(7-Azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluranijum heksafluorofosfat (HATU, 31.7 g, 83 mmol) je dodat u rastvor (2S,4R)-metil 4-hidroksipirolidin-2-karboksilat HCl (16.68 g, 92 mmol), (3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enske kiseline (25 g, 83 mmol) i NEt3 (34.9 mL, 250 mmol) u DCM (250 mL) i mešano na RT tokom 16h. Reakcija je isprana sa IN HCl (3X) i zatim slanim rastvorom. Organski slojevi su osušeni sa magnezijum sulfatom, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 20-60% acetona u heksanu da se dobije željeni proizvod (2S,4R)-metil l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilat (10.8 g, 30 % prinos), MS: MSm/ z Ml 2(M++l) i neželjeni proizvod (2S,4R)-metil l-((2R,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilat (12 g, 34 % prinos), MS: MSm/ zMl2 (M++l).
Opšta metoda za pripremu tripeptida
Dobijanje terc- butil(( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 2- hidroksi- 7, 9- dimetil- 14a-((( l-metilciklopropil) sulfonil) karbamoil)- 5' , 16- diokso- l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropafejpirolof1, 2- aJf1, 4] diazaciklopentadecin- 6- il) karbamata
Korak 1:
(2S,4R)-metil l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilat (10.8 g, 25.3 mmol) je rastvoren u THF (50 mL), MeOH (50 mL) i u ovaj rastvor je dodat LiOH (2.425 g, 101 mmol) u vodi (50.0 mL). Reakciona smeša je mešana na rt tokom 16 h. Rastvarač je uklonjen u vakuumu i dobijeni vodeni ostatak je razblažen sa vodom, i EtOAc. Smeša je neutralisana sa 1 N HCl i podešen je pH ~ 2.5 i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je sakupljen, ispran slanim rastvorom, osušen preko Na2S04, i koncentrovan da se dobije (2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetimon-8-enoil)-4-hidroksipirolidine-2-karboksilna kiselina (12 g, 29.1 mmol, 115 % prinos) kao žuto viskozno ulje. MS: MSm/ z413.2 (M++l).
Korak 2:
HATU (7.60 g, 20.00 mmol) je dodat u rastvor (2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (7.86 g, 19.05 mmol), (lR,2S)-l-amino-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid HCl (5.62 g, 20 mmol), i Hunig-ova baza (13.31 mL, 76 mmol) u DCM (110 mL). Reakciona smeša je mešana na rt for 16 h. Reakcija je isprana sa IN HCl (3X), i zatim slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko natrijum sulfata, i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta od 20-60% acetona u heksanu. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije terc-butil ((2S,3R)-l-((2S,4R)-4-hidroksi-2-(((1 R,2S)-1 -(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)pirolidin-l-il)-3,5-dimetil-l-oksonon-8-en-2-il)karbamat (9 g, 74.0 % prinos) kao svetio narandžasta pena. MS: MSm/ z639.3 (M++l).
Korak 3:
Rastvor terc-butil ((2S,3R)-1 -((2S,4R)-4-hidroksi-2-(((lR,2S)-1 -(((1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)pirolidin-l-il)-3,5-dimetil-l-oksonon-8-en-2-il)karbamat (8.4 g, 13.15 mmol) u DCE (1500 ml) je poprskan sa azotom tokom 30 min. i zatim (l,3-Bis-(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dihloro(o-izopropoksifenilmetilen)rutenijum ). Hovevda-Grubbs katalizator 2. generacije, 0.413 g, 0.657 mmol) jc dodat. Rcakcioni rastvor jc zagrejan do 80 °C tokom 2h. Reakcija jc koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta od 20-60% acetona u heksanu da se dobije terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-hidroksi-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat (5.6 g, 70% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS:MSm/z611.3 (M++l).
Dobijanje terc- butil (( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-((( l-( fluorometil) ciklopropil) sulfonil) karbamoil)- 2- hidroksi- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, l5, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2-
ajf1, 4] diazaciklopentadecin- 6- il) karbamata
Korak 1:
HATU (11.61 g, 30.5 mmol) je dodat u rastvor (2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (10.50 g, 25.5 mmol), (lR,2S)-l-amino-N-((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid HCl (8.37 g, 28 mmol), i trietilamina (14.19 mL, 102 mmol) u DCM (220 mL) i mešano je na RT preko noći. Reakcija je isprana sa IN HCl (3X) i zatim slanim rastvorom i uparen na rotouparivač. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 20-40% acetona u heksanu. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije željeni proizvod terc-butil ((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((( 1 R,2S)-1 -(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)-4-hidroksipirolidin-l-il)-3,5-dimetil-l-oksonon-8-en-2-il)karbamat (15 g, 90% prinos). MS: MSm/ z657.3 (M++l).
Korak 2:
Rastvor terc-butil ((2S,3R)-l-((2S,4R)-2-(((lR,2S)-l-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)-4-hidroksipirolidin-l-il)-3,5-dimetil-l-oksonon-8-en-2-il)karbamat (7.5 g, 22.84 mmol) iU DCE (2855 ml) je isprskan sa azotom tokom 30 min i zatim Hovevda-Grubbs Katalizator 2. generacije (0.718 g, 1.142 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana do 80 °C tokom 2h. Reakcija je koncentrovana i prečišćena"flash" hromatografijom na silika gelu (20-60% acetona u heksanu) da se dobije terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-hidroksi-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat (4 g, 6.36 mmol, 27.9 % prinos). MS: MSm/ z629.3 (M++l).
Dobijanje terc- butil (( 2R, 6S, 7R, 13aS, l4aR, 16aS, Z)- 14a-(( ciklopropilsulfoniljkarbamoil)- 2-
hidroksi- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso- l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hel( sadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2- a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- il) karbamata
Korak 1:
HATU (11.54 g, 30.4 mmol) je dodat u rastvor (2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline (10.44 g, 25.3 mmol), (lR,2S)-l-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid, p-toluensulfonat so (11.17 g, 27.8 mmol), i Hunig-ova baza (17.67 ml, 101 mmol) u DCM (200 ml) i mešanje na RT preko noći. Reakcija je isprana sa IN HCl (3X) i zatim slanim rastvorom i uparena na rotouparivaču, i prečišćena da se dobije finalni proizvod terc-butil ((2S,3R)-l-((2S,4R)-2-(((lR,2S)-l-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)-4-hidroksipirolidin-l-il)-3,5-dimetil-l-oksonon-8-en-2-il)karbamat (14.8 g, 23.69 mmol, 94 % prinos) kao svetio narandžasta pena.
Korak 2:
Rastvor terc-butil ((2S,3R)-l-((2S,4R)-2-(((lR,2S)-l-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-vinilciklopropil)karbamoil)-4-hidroksipirolidin-l-il)-3,5-dimetil-l-oksonon-8-en-2-il)karbamat (9.5 g, 15.21 mmol) u DCE (2500 ml) je isprskan sa azotom tokom 30 min. i dodat je Hovevda-Grubbs Katalizator 2. generacije (0.574 g, 0.912 mmol) i reakcija je zagrejana do 80°C tokom 2h zatim ohlađena do 45 °C i mešana tokom 2 dana. Reakcija je koncentrovana i prečišćen "flash" hromatografijom na silika gelu (20-60% aceton u heksanu) da se dobije proizvod terc-Butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-hidioksi-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat (7 g). MS: MSm/ z597.35 (M++l).Dobijanje ( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- metil 6-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 2- hidroksi-7, 9- dimetil- 5, 16- diokso- l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropafejpirolofl, 2- a] f1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksilata
Korak 1:
HATU (2.510 g, 6.60 mmol) je dodat u rastvor (2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilne kiseline
(2.269 g, 5.5 mmol), (lR,2S)-metil l-amino-2-vinilciklopropankarboksilat HCl (1.172 g, 6.60 mmol), i Hunig-ova baza (3.84 ml, 22.00 mmol) u DCM (20 ml) i mešano je na RT preko noći. Reakcija je isprana sa IN HCl (3X) i zatim slanim rastvorom i uparena na rotoevaporatoru, zatim prečišćena hromatografijom na silika gelu da se dobije proizvod (lR,2S)-metil l-((2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-24iarboksamido)-2-vinilciklopropankarboksilat (2.68 g, 5.00 mmol, 91 % prinos) kao svetio narandžasta pena. MS: MSm/ z558.16 (M++23).
Korak 2:
Rastvor (lR,2S)-metil l-((2S,4R)-l-((2S,3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-24iarboksamido)-2-vinilciklopropankarboksilat (2.68 g, 5 mmol) u DCE (600 mL) je isprskan sa azotom tokom 30 min. i zatim Hovevda-Grubbs Katalizator 2. generacije (0.189 g, 0.300 mmol) je dodat i reakcija je zagrejana do 80 °C tokom 2h. Reakcija je koncentrovana i prečišćena "flash" hromatografijom na silika gelu (20-60% acetona u heksanu) da se dobije 2.1 g proizvoda (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-metil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-hidroksi-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksilat. MS: MSm/ z530.18 (M++23).Dobijanje Jedinjenja 3116 i Jedinjenja 3117
Korak 1:
U smešu terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-hidroksi-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,23,5,6J,8,9J0Jl,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-i1)karbamata (150 mg, 0.246 mmol),l-hloro-6-metoksi-N,N-dimetilizohinolin-3-amina (69.8 mg, 0.295 mmol), i kalijum terc-butoksida (138 mg, 1.228 mmol) je dodat DMSO (5 mL) i zatim je smeša sonifikovana tokom 15 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom 4h na sobnoj temperaturi. Reakcija je kvenčovana sa vodom, zakiseljena sa 6 N HCl do pH = 4, i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj jc sakupljen, ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran, i koncentrovan da se dobije sirovi terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat koji je korišćen u sledećem koraku kao takav. MS: MSm/ z811.6 (M++l).
Korak 2:
terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimeti1amino)-6-metoksiizohino1in-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat (50 mg, 0.062 mmol) je rastvoren u DCM (4 mL) i trifluorosirćetna kiselina (TFA, 1 ml, 12.98 mmol) je dodata. Reakcija je mešana tokom lh na sobnoj temperaturi. Isparljivc supstance su uklonjene u vakuumu da se dobije (2R,6S,7R,3aS,4aR,16aS,Z)-6-amino-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid TFA (51 mg) koji je korišćen u sledećem koraku kao takav. MS: MSm/ z711.1 (M++l).
Korak 3:
U rastvor (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid TFA (50 mg, 0.070 mmol) i piridin-2-il (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)karbonat (21.03 mg, 0.084 mmol) u CH2CI2 (1 mL) je dodat N-etil-N-izopropilpropan-2-amin (Hunig-ova baza, 0.061 mL, 0.352 mmol). Reakcija je mešana tokom 16h. Nakon koncentracije sirov materijal je prečišćen putem preparativne HPLC kao što sledi: Kolona: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-um čestice; Guard kolona: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-um čestice; Mobilna faza A: voda; mobilna faza B: acetonitril; pufer: 20-mM amonijum acetat; Gradijent: 20-95% B preko 20.5 minuta, zatim 7.0 minuta zadržavanja na 95% B; Flow: 25 mL/min. jedinjenje 3116 eluirano prvo pod opisanim uslovima, praćeno sa jedinjenjem 3117. Frakcije koje sadrže čisto jedinjenje 3116 su pulovane i koncentrovane centrifugalnom evaporacijom da se dobije do 5.0 mg jedinjenja 3116 kao čvrsta supstanca; Frakcije koje sadrže čisto jedinjenje 3117 su pulovane i koncentrovane centrifugalnom evaporacijom da se dobije 8.6 mg jedinjenja 3117 kao čvrsta supstanca.
Jedinjenje 3116: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z865.5 (M++l).
Jedinjenje 3117: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 7.86 (d,7=7.9Hz, IH), 7.76 (d, 7=9.2 Hz, IH), 6.95 (d,7=2.4Hz, IH), 6.65 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.23 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.60 - 5.46 (m, IH), 5.03 - 4.92 (m, IH), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 3.95 (dd,7=11.4,3.5 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.76 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.07 (s, 6H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.08 (m, 17H), 0.99 - 0.85 (m, 8H), 0.76 (t, 7=11.7 Hz, IH); MS: MSm/ z865.5 (M++l).
Podaci kristalne strukture jedinjenja 3117
Uslovi kristalizacije za Jedinjenje 3117
10 mg jedinjenja 3117 je rastvoreno u 1.5 ml metanola. Dobijeni ratsvor je polako isparavan na 2-5°C da se dobije čvrsta supstanca u kristalnom obliku.
Dimenzije ćelije:
a = 14.7856(2)A
b = 24.3272(2)A
c = 25.8319(2)A
a = 90.0°
p = 90.0°
y = 90.0°
Prostorna grupa: P2i2i2i
Molekuli jedinjenja/asimetrična jedinica: 2
Zapremina = 9292(2) A3
Gustina (izračunata) = 1.294 g/cm3
Merenje pomenutog kristalog oblika je na temperaturi oko -123°C.
Snimanje monokristala X- zracima:
Bruker SMART APEX II difraktometar koji je opremljen sa grafitnom-monohromskom Mo Ka radijacijom, (A, = 0.71073 A) je korišćen da se sakupe podaci difrakcije na -123°C. Ceo skup podataka je sakupljen korišćenjem co režim skeniranja preko 20 opsega sa razdaljinom kristala do detektora od 4.0 cm. Korekcija empirijske apsorpcije iskorišćava SADABS rutinu povezanu sa difraktometrom (Bruker AXS. 1998, SMART i SAINTPLUS. Površinska detektorska kontrola i integracioni softver, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA). Parametri finalne jedinične ćelije su određeni korišćenjem celokupnog skupa podataka. Sve strukture su rešene direktnim metodama i izračunate tehnikama najmanjih kvadrata pune matrice, korišćenjem SHELXTL softverskog paketa (Sheldrick, G.M., 2008, SHELXTL. Programi za određivanje strukture. Verzija 6.10, Bruker AXS, Madison, Viskonsin, SAD). Funkcija smanjena u utačnjavanju je £W(|F0| - |FC|) 2. R je definisano kao X llFol - lFcl|/ lFol> dok Rw = Pw(lFol - lFcl)2/2w lFo|2]'^ gde w je odgovarajuća težinska funkcija bazirana na greškama u primećenim intenzitetima. Razlike FOURIER® mapa su istražene na svim nivoima utačnjavanja. Svi ne-vodonikovi atomi su utačnjeni sa parametrima anizotropnog termalnog premeštanja. Vodonikovi povezani vodoničnim vezama su locirani u finalnim FOURIER® mapama razlike dok su pozicije drugih vodonikovih atoma izračunate od idcalizovanc geomterije sa standardnim dužinama i uglovima veza. Oni su određeni izotropni temperaturni faktori i uključeni u izračunavanjima strukturnih faktora sa fiksnim parametrima.
Dobijanje Jedinjenja 3108 i Jedinjenja 3109
Korak 1:
Smeša diastereomera od terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (50 mg) je prečišćena putem peraparativne HPLC pri sledećim uslovima: Kolona: Waters XBridge Cl8, 19 x 200 mm, 5-um čestice; Guard kolona: Watcrs XBridgc C18, 19 x 10 mm, 5-um čestice; Mobilna faza A: voda sa 20-mM amonijum acetat; Mobilna faza B: 95:5 acetonitrikvoda sa 20-mM amonijum acetat; Gradijent: 60-100% B tokom 12 minuta, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Protok: 20 mL/min. Diastereomeri su razdvojeni i koncentrovani pod centrifugalnom evaporacijom da se dobiju jedinjenje 3108 (6.9 mg) i jedinjenje 3109 (8.0 mg), redom.
Jedinjenje 3108: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z811.7 (M++l).
Jedinjenje 3109: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 7.79 (d,7=8.9Hz, IH), 7.21 (d,7=6.1Hz, IH), 6.94 (d,7=2.4Hz, IH), 6.62 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 6.23 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.59 - 5.46 (m, IH), 5.08 - 4.94 (m, IH), 4.58 - 4.36 (m, 2H), 3.95 (dd, 7=11.3, 3.7 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, 7=10.4, 8.9 Hz, IH), 3.07 (s, 6H), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 0.81 (m, 30H), 0.73 (br. t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z811.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5353 i Jedinjenja 5354
Korak 1
U smešu (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-metil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-hidroksi-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksilata (152 mg, 0.3 mmol), l-fluoro-4-metoksiizohinolina (128 mg, 0.720 mmol), i t-BuOK (168 mg, 1.500 mmol) je dodat DMSO (5 mL) i zatim sonifikovana tokom 15 min. Dobijeni rastvor je mešan tokom 4h. Reakcija je kvenčovana sa vodom, zakiseljena sa 6 N HCl, ekstrahovana sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04. Nakon koncentrovanja, ostatak (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksilna kiselina je dobijen kao čvrsta supstanca (150 mg) će biti korišćen takav kakav je. LC/MS: MSm/ z(M+H)+ 651.23.
Korak 2
Smeša (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksilna kiselina (70 mg, 0.108 mmol), CDI (34.9 mg, 0.215 mmol) u tetrahidiofuranu (3 mL) je refluktovana tokom 2h. Zatim je ohlađena do rt i ciklobutansulfonamid (32.0 mg, 0.237 mmol) je dodat praćeno sa DBU (0.036 mL, 0.237 mmol). Smeša je mešana na rt tokom 16h. Zatim je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu, eluiranjem sa 40% aceton/heksan da se izoluje 70 mg diastereomera terc-butil ((2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata koji je korišćen takav kakav je.
Korak 3
U rastvor terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (50 mg, 0.065 mmol) u CH2CI2 (1 mL) je dodat TFA (0.050 mL, 0.651 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom lh i koncentrovan da se dobije 51 mg (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(ciklobutilsulfonil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid TFA koji je korišćen u sledećem koraku takav kakav je. LC/MS: MSm/ z(M+H)" 668.32.
Korak 4
Rastvor (2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-N-(cik1obuti1su1fonil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamida, TFA (46.9 mg, 0.06 mmol), piridin-2-il
(l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il) karbonata (17.94 mg, 0.072 mmol), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (0.052 mL, 0.300 mmol) u CH2CI2 (1 mL) je mešan tokom 16h. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC da se dobije 12.2 mg Jedinjenja 5353 kao čvrste supstance i 17.2 mg Jedinjenja 5354 kao čvrste supstance, redom. Jedinjenje 5353: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. LC/MS: MSm/ z(M+H)- 822.5.
Jedinjenje 5354: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. >H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.05 (s, IH), 9.05 (br. s., IH), 8.08 (dd, J=11.7, 8.4 Hz, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 2H), 5.77 (br. s., IH), 5.53 (d, J=6.1 Hz, IH), 5.00 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.28 - 4.16 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 3.90 (dd, J=11.7, 3.8 Hz, IH), 3.70 (dd, J=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.43 - 2.14 (m, 7H), 2.02 - 1.79 (m, 5H), 1.75 - 1.01 (m, 10H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.4 Hz, IH); LC/MS: MSm/ z(M+H)+ 822.5.
Dobijanje Jedinjenja 5351 i Jedinjenja 5352
Korak 1
Smeša dijastereomera terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata ( 23.6 mg) je prečišćena pomoću preparativne HPLC da se dobije 1.6 mg jedinjenja 5351 kao čvrste supstance i 6.1 mg jedinjenja 5352 kao čvrste supstance, redom.
Jedinjenje 5351: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. LC/MS: MSm/ z(M+H)- 768.5.
Jedinjenje 5352: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 6 11.06 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.11 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.06 (d, .7=8.5 Hz, IH), 7.79 (t,.7=7.6Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.59 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.18 (d, 7=7.3 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.00 (t, 7=9.3 Hz, IH), 4.60 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.49 - 4.41 (m, IH), 4.22 (t, 7=7.9 Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, IH), 3.75 - 3.67 (m, IH), 3.18 (d,7=5.2Hz, IH), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.14 (m, 7H), 2.01 - 1.00 (m, 17H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, 7=12.1 Hz, IH); LC/MS: MSm/ z(M+H)+ 768.5.
Dobijanje Jedinjenja 5116 i Jedinjenje 5117
Korak 1
Suspenzija terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamata (220 mg, 0.280 mmol) and 5% Pt(S)/C (27.3 mg, 7.00 umol) u AcOEt (5 mL) ) je hidrogenizovana u 50 PSI atmosferi od Eh tokom lh. Nakon cedjenja kroz celit-koji sadrži čep ispran je sa AcOEt, filtrat je koncentrovan da se dobije 220 mg sirovog proizvoda koji će biti korišćen u sledećem koraku takav kakav je. LC/MS: MSm/ z(M+H)+ 788.40.
Korak 2
U rastvor terc-butil ((2R,6S,7R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(miorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (240 mg, 0.305 mmol) u CH2C12 (1 mL) je dodat TFA (0.235 mL, 3.05 mmol). Dobijeni rastvor je mešan tokom lh i koncentrovan da se dobije 244 mg sirovog proizvoda kao TFA so koji jc korišćen u sledećem koraku takav kakav jc. LC/MS: MSm/ z(M+H)+ 688.24.
Korak 3
Rastvor (2R,6S,7R, 13aR, 14aR, 16aS)-6-amino-N-(( 1-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamida (34.4 mg, 0.05 mmol), piridin-2-il (l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il) karbonata (14.95 mg, 0.060 mmol), i N-etil-N-izopropilpropan-2-amina (0.044 mL, 0.250 mmol) u CH2CI2 (1 mL) je mešan tokom 16h. Nakon koncentrovanja, ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC do 9.3 mg jedinjenja 5116 l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aR, 14aR, 16aS)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata kao čvrste supstance i 11.3 mg jedinjenja 5117 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aR, 14aR, 16aS)-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat kao čvrste supstance.
Jedinjenje 5116: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z842.3 (M++l).
Jedinjenje 5117: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.
'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.38 (s, IH), 8.99 (br. s„ IH), 8.07 (d, J=8.5 Hz, IH), 8.10 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.67 (s, IH), 7.62 (t, 7=7.6 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 4.84 - 4.74 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.69 - 4.59 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.57 - 4.43 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.60 (d, 7=7.0 Hz, IH), 2.34 - 2.22
(m, IH), 1.96 - 1.86 (m, IH), 1.78 (d,7=6.4Hz, IH), 1.69 (d,7=12.2Hz, IH), 1.56 (br. s., 4H), 1.35 (s, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (d, 7=11.6 Hz, IH), 0.95 (d,7=6.7Hz, 4H), 0.88 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.71 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z842.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5114 i Jedinjenja 5115
Suspenzija terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (15 mg, 0.019 mmol) i 5% Pt(S)/C (1.862 mg, 0.477 umol) u AcOEt (5 mL)) je hidrogenizovan u 50 PSI atmosferi sa H2 tokom lh. Nakon filtracije kroz celit-koji sadrži čep, ispiranja sa AcOEt, filtrat je koncentrovan, ostatak je prečišćen pomoću preparativne HPLC do 0.4 mg jedinjenja 5114 terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat kao čvrste supstance i 9.9 mg jedinjenja 5115 terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat kao čvrste supstance, redom.
Jedinjenje 5114: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aR14aR,16aS)-14a-(((l-(fluorometi1)ciklopropil)sulfoni1)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-i1)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z788.4 (M++l).
Jedinjenje 5115: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aR14aR,16aS)-14a-(((l-(fluorometi1)ciklopropil)sulfoni1)karbarnoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-i1)oksi)-7,9-dirnetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.lHNMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.38 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.06 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.79 (t, 7=7.2 Hz, IH), 7.68 - 7.63 (m, IH), 7.59 (t, 7=7.3 Hz, IH), 7.14 (d, 7=8.5 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 4.79 - 4.65 (m, IH), 4.59 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.47 - 4.36 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 3.94 - 3.86 (m, IH), 3.76 - 3.65 (m, IH), 2.64 - 2.56 (m, IH), 2.27 (t, 7=10.4 Hz, IH), 1.92 (s, IH), 1.76 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.69 (d, 7=10.7 Hz, IH), 1.62 (br. s., IH), 1.56 (br. s., 2H), 1.38 (br. s., IH), 1.31 (br. s., 3H), 1.29 - 1.20 (m, 6H), 1.15 (s, 8H), 1.07 - 0.98 (m, 2H), 0.95 (d, 7=6.7 Hz, 4H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.79 (d, 7=6.4 Hz, IH), 0.73 - 0.64 (m, IH); MS: MSm/ z788.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3001 i Jedinjenja 3002
Jedinjenje 3001 i jedinjenje 3002 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3001: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z812.5 (M++l).
Jedinjenje 3002: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) § 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 7.72 (d,7=8.9Hz, IH), 7.22 (d,7=7.9Hz, IH), 6.82 (d, 7=2.1 Hz, IH), 6.65 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.04 - 4.93 (m, IH), 4.57 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.45 (t, 7=8.5 Hz, IH), 3.97 - 3.90 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd,J=10.5,8.4 Hz, IH), 3.24 - 3.16 (m, 6H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 0.67 (m, 3IH); MS: MSm/ z812.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3003 i Jedinjenja 3004
Jedinjenje 3003 i jedinjenje 3004 su pripremljeni korišćenjem intermedijera opisanih ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3003: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimctilamino)-7-mctoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z866.5 (M++l).
Jedinjenje 3004: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 7.87 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.69 (d, 7=9.2 Hz, IH), 6.83 (d,7=2.4Hz, IH), 6.69 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 5.03 - 4.92 (m, IH), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.72 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 3.25 - 3.14 (m, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 0.70 (m, 26H); MS: MSm/ z866.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3005 i Jedinjenja 3006
Jedinjenje 3005 i jedinjenje 3006 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3005: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z830.5 (M++l).
Jedinjenje 3006: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (s, IH), 9.01 (br. s., IH), 7.72 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.22 (d, 7=7.9 Hz, IH), 6.83 (d,J=2.4Hz, IH), 6.65 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.58 - 5.44 (m, IH), 5.00 (t,.7=9.6Hz, IH), 4.88 - 4.72 (m, IH), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 4.42 (t, J=8.1 Hz, IH), 3.98 - 3.89 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.4, 8.5 Hz, IH), 3.21 (s, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 0.66 (m, 26H); MS: MSm/ z830.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3007 i Jedinjenja 3008
Jedinjenje 3007 i jedinjenje 3008 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3007: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z903.5 (M++l).
Jedinjenje 3008: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; lR NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (s, IH), 9.11 (s, IH), 8.51 - 8.41 (m, 2H), 7.98 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.32 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.22 (d,J=7. 9Hz, IH), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 6.06 (br. s., IH), 5.60 - 5.48 (m, IH), 4.99 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.83 - 4.72 (m, IH), 4.69 (d, J=12.2 Hz, IH), 4.53 (dd, J=9.3, 7.5 Hz, IH), 4.02 - 3.93 (m, 4H), 3.70 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, IH), 1.65 - 1.58 (m, IH), 1.57 - 1.50 (m, IH), 1.49 - 0.69 (m, 32H); MS: MSm/ z903.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3009 i Jedinjenja 3010
Jedinjenje 3009 i jedinjenje 3010 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3009: 1,1,1-trifluoro-2-meti1propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z884.4 (M++l). Jedinjenje 3010: l,l,l-trifluoro-2-mctilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.27 (br. s, IH), 9.04 (br. s., IH), 7.86 (d,J=l. 9Hz, IH), 7.69 (d, 7=8.9 Hz, IH), 6.84 (d, 7=2.4 Hz, IH), 6.69 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.56 - 5.47 (m, IH), 5.01 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.88 - 4.72 (m, IH), 4.63 - 4.42 (m, 3H), 3.97 - 3.90 (m, IH), 3.72 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 3.21 (s, 6H), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, IH), 1.61 - 1.08 (m, 18H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.75 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z884.4 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3011 i Jedinjenja 3012
Jedinjenja 3011 i 3012 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3011: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z957.5 (M++l).
Jedinjenje 3012: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16J heksadekahidrocik1opropa[e]pirolo[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.47 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.95 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.33 (d,7=2.4Hz, IH), 7.14 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 7.09 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 6.06 (br. s., IH), 5.60 - 5.47 (m, IH), 5.06 - 4.94 (m, IH), 4.82 - 4.71 (m, IH), 4.68 - 4.48 (m, 2H), 4.03 - 3.98 (m, IH), 3.96 (s, 3H), 3.69 (dd, 7=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 0.69 (m, 33H); MS: MSm/ z957.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3013 i Jedinjenja 3014
Jedinjenja 3013 i 3014 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3013: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(pirolidin-l-il)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z856.4 (M++l).
Jedinjenje 3014: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometi1)ciklopropil)sulfoni1)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(piro1idin-l-i1)hinazo1in-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (br. s., IH), 9.02 (br. s., IH), 7.72 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.21 (d, 7=7.3 Hz, IH), 6.82 (d,7=2.1Hz, IH), 6.64 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.57 - 5.45 (m, IH), 5.08 - 4.93 (m, IH), 4.90 - 4.69 (m, IH), 4.65 - 4.38 (m, 3H), 3.95 (dd, 7=11.4, 3.5 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.74 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 3.58 (br. s., 4H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.07 (m, 25H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.73 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z856.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3015
Jedinjenje 3015 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3015: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 7.88 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.19 (br. s., IH), 7.11 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.96 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.58 - 5.45 (m, IH), 5.09 - 4.95 (m, IH), 4.89 - 4.72 (m, IH), 4.70 - 4.40 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.67 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 0.66 (m, 28H); MS: MSm/ z817.4 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3016 i Jedinjenja 3017
Jedinjenja 3016 i 3017 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3016: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z889.5 (M++l).
Jedinjenje 3017: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.22 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.47 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.98 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.32 (d,7=2.1Hz, IH), 7.21 (d,7=7.6Hz, IH), 7.13 - 7.04 (m, 3H), 6.03 (br. s., IH), 5.59 - 5.46 (m, IH), 5.14 - 5.02 (m, IH), 4.76(spt, 7=6.0Hz, IH), 4.67(d, 7=11.6Hz, IH), 4.48 (t,7=8.5Hz, IH), 4.02 - 3.93 (m, 4H), 3.70 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.99 - 2.87 (m, IH), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, IH), 2.34 - 2.21 (m, IH), 1.98 - 0.65 (m, 34H);MS:MS m/ z889.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3018 i Jedinjenje 3019
Jedinjenja 3018 I 3019 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3018: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(pirolidin-1 -il)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z910.4 (M++l).
Jedinjenje 3019: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(pirolidin-1 -il)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.26 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 7.86 (d,7=7.9Hz, IH), 7.69 (d,7=8.9Hz, IH), 6.83 (d,7=2.4Hz, IH), 6.67 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.58 - 5.45 (m, IH), 5.03 (br. s., IH), 4.89 - 4.70 (m, IH), 4.65 - 4.42 (m, 3H), 3.94 (dd, 7=11.6, 3.4 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.59 (br. s., 4H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.09 (m, 22H), 0.94 (d,7=6.7Hz, 3H), 0.90 (d,7=6.4Hz, 3H), 0.75 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z910.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3020
Jedinjenje 3020 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3020: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 8.41 (br. s., IH), 7.86 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.78 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.11 (d,7=2.4Hz, IH), 6.99 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.51 (t,7=9.6Hz, IH), 5.35 (td, 7=10.1, 5.8 Hz, IH), 4.70 (s, IH), 4.60 (s, IH), 4.53 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.44 (dd, 7=9.5, 7.3 Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (dd, 7=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.66 (dd,7=10.5,8.1 Hz, IH), 2.51 - 2.46 (m, IH), 2.40 - 2.18 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 3H), 1.43 (dd, 7=8.1, 3.8 Hz, IH), 1.38-1.17 (m, 12H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.90 - 0.82 (m, 5H), 0.66 (t, 7=11.3 Hz, IH); MS: MSm/ z871.4 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3021 i Jedinjenja 3022
Jedinjenja 3021 i 3022 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3021: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z943.5 (M++l).
Jedinjenje 3022: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (br. s., IH), 9.00 (br. s., IH), 8.47 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.95 (d,7=8.9Hz, IH), 7.85 (d, 7=7.3 Hz, IH), 7.33 (d,7=2.4Hz, IH), 7.14 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 7.09 (d,J=9. 2Hz, 2H), 6.04 (br. s., IH), 5.61 - 5.46 (m, IH), 5.18 - 5.01 (m, IH), 4.76 (spt,J=6AHz, IH), 4.61 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.52 (t,7=8.5Hz, IH), 4.01 - 3.93 (m, 4H), 3.69 (dd, 7=10.7, 7.6 Hz, IH), 3.00 - 2.86 (m, IH), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, IH), 2.29 (d, 7=12.8 Hz, IH), 1.99 - 0.67 (m, 3IH); MS: MSm/ z943.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3023 i Jedinjenja 3024
Jedinjenja 3023 i 3024 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3023: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z782.4 (M++l). Jedinjenje 3024: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.69 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.54 (d,7=5.8Hz, IH), 7.46 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 5.84 (br. s., IH), 5.59 - 5.46 (m, 7=4.6 Hz, IH), 4.98 (t,7=9.6Hz, IH), 4.63 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.53 - 4.43 (m, IH), 4.01 - 3.89 (m, 5H), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 0.67 (m, 33H); MS: MSm/ z782.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3025 i Jedinjenja 3026
Jedinjenja 3025 i 3026 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3025: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z768.4 (M++l).
Jedinjenje 3026: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;lRNMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.03 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.69 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.54 (d,J=6. lHz, IH), 7.46 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 5.83 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.05 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.63 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.50 - 4.41 (m, IH), 4.02 - 3.87 (m, 5H), 2.97 - 2.87 (m, IH), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.67 - 0.67 (m, 28H); MS: MSm/ z768.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3027 i Jedinjenja 3028
Jedinjenja 3027 i 3028 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3027: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z836.4 (M++l).
Jedinjenje 3028: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin- l-il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 8.04 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.86 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.67 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.55 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.49 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.24 (d, 7=7.6 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.05 - 4.91 (m, IH), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 5H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 0.68 (m, 28H); MS: MSm/ z836.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3029 i Jedinjenja 3030
Jedinjenja 3029 i 3030 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3029: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; MS: MSm/ z 161A(M++l).
Jedinjenje 3030: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.18 (br. s., IH), 8.93 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.70 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.54 (d,7=6.1Hz, IH), 7.44 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.23 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.96 (d,7=9.2Hz, IH), 5.88 - 5.79 (m, IH), 5.56 - 5.46 (m, IH), 5.12 - 5.00 (m, IH), 4.63 (d, 7=10.4 Hz, IH), 4.40 (dd, 7=9.9, 7.2 Hz, IH), 4.07 (t, 7=10.2 Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.87 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 0.69 (m, 3 IH); MS: MSm/ z 161A(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3031 i Jedinjenja 3032
Jedinjenja 3031 i 3032 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3031: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z822.4 (M++l). Jedinjenje 3032: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-ctil-2-((5-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-mctil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.04 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.86 (d, .7=8.2 Hz, IH), 7.67 (d, .7=8.5 Hz, IH), 7.55 (d,.7=5.8Hz, IH), 7.49 (t,.7=8.1Hz, IH), 7.24 (d,.7=7.9Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.60 - 5.47 (m, IH), 5.06 (t, .7=9.8 Hz, IH), 4.56 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.52 - 4.45 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 2.97 - 2.88 (m, IH), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.67 - 0.67 (m, 25H); MS: MSm/ z822.4 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3033 i Jedinjenja 3034
Jedinjenja 3033 i 3034 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3033: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; MS: MSm/ z 781.5(M++l).
Jedinjenje 3034: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.04 (s, IH), 9.06 (br. s., IH), 8.02 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.70 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.54 (d,7=6.1Hz, IH), 7.45 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.23 (d, 7=7.6 Hz, IH), 5.96 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.56 - 5.47 (m, IH), 4.98 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.64 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.48 - 4.39 (m, IH), 4.07 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.01 - 3.89 (m, 4H), 2.80 - 2.69 (m, IH), 2.68 - 2.57 (m, IH), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, IH), 1.76 (br. s., IH), 1.66 - 0.73 (m, 32H); MS: MSm/ z781.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3035 i Jedinjenja 3036
Jedinjenja 3035 i 3036 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3035: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z768.4 (M++l).
Jedinjenje 3036: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.04 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.02 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.71 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.53 (d,7=5.8Hz, IH), 7.46 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.23 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.18 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.58-5.47 (m, IH), 5.09 - 4.90 (m, IH), 4.61 (d, 7=11.9 Hz, IH), 4.52 - 4.45 (m, IH), 4.04 - 3.88 (m, 4H), 3.72 (t, 7=9.5 Hz, IH), 2.79 - 2.56 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 0.63 (m, 31H); MS: MSm/ z768.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3037 i Jedinjenja 3038
Jedinjenja 3037 i 3038 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3037: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z822.4 (M++l).
Jedinjenje 3038: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.14 (s, IH), 8.03 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.83 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.69 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.54 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.49 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.24 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.54 (td, 7=10.1, 6.1 Hz, IH), 4.98 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 - 3.90 (m, IH), 3.71 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (dd, 7=12.8, 7.3 Hz, IH), 1.62 (dd, 7=8.2, 5.2 Hz, IH), 1.52 (dd, 7=9.3, 5.3 Hz, IH), 1.48 - 0.84 (m, 22H), 0.76 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z822.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3039
Jedinjenje 3039 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3039: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (s, IH), 9.02 (br. s., IH), 8.03 (d,J=6AHz, IH), 7.72 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.54 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.46 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.23 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.19 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 5.07 - 4.95 (m, IH), 4.91 - 4.73 (m, IH), 4.67 - 4.40 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.89 (m, IH), 3.73 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.75 (m, 2H), 1.69 (br. s., IH), 1.60 - 0.83 (m, 24H), 0.73 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z786.4 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3040
Jedinjenje 3040 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3040: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.28 (s, IH), 9.06 (s, IH), 8.04 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.84 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.69 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.54 (d,7=6.1Hz, IH), 7.49 (t, 7=7.9 Hz, IH), 7.24 (d,7=7.9Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.57 - 5.46 (m, IH), 5.00 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.92 - 4.71 (m, IH), 4.65 - 4.44 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.89 (m, IH), 3.71 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.03 (m, 16H), 0.99 - 0.85 (m, 6H), 0.75 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z840.4 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3041 i Jedinjenja 3042
Jedinjenja 3041 i 3042 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3041: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofcnil)-6-mctoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z848.5 (M++l). Jedinjenje 3042: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.22 (br. s., IH), 8.94 (br. s., IH), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 8.06 (d,J=9. 2Hz, IH), 7.92 (s, IH), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.22 (br. s., IH), 7.10 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.97 (br. s., IH), 5.60 - 5.46 (m, IH), 5.15 - 5.00 (m, IH), 4.71 - 4.57 (m, IH), 4.51 - 4.39 (m, IH), 4.00 - 3.89 (m, 4H), 3.80 - 3.71 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 0.67 (m, 28H); MS: MSm/ z848.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3043 i Jedinjenja 3044
Jedinjenja 3043 i 3044 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3043: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z902.4 (M++l).
Jedinjenje 3044: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsu1foni1)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofeni1)-6-metoksiizohino1in-l-i1)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.21 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.28 - 8.21 (m, 2H), 8.03 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.86 (d,J=7. 6Hz, IH), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 7.13 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.07 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.57 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.50 (dd, 7=10.1, 7.0 Hz, IH), 4.01 - 3.89 (m, 4H), 3.74 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.99 - 2.88 (m, IH), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.43 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.73 (dd, 7=12.7, 6.6 Hz, IH), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 0.84 (m, 19H), 0.76 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z902.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3045 i Jedinjenja 3046
Jedinjenja 3045 i 3046 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3045: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fiuorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z872.5 (M++l).
Jedinjenje 3046: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (br. s., IH), 8.91 (br. s., IH), 8.29 - 8.20 (m, 2H), 8.04 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.16 (dd, 7=9.0, 2.6 Hz, IH), 5.97 (br. s., IH), 5.59 - 5.41 (m, IH), 5.19 - 4.99 (m, IH), 4.70 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.60 - 4.38 (m, 2H), 3.99 (d, 7=7.9 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.79 (t, 7=9.6 Hz, IH), 2.98 - 2.83 (m, IH), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.45 - 2.20 (m, 2H), 2.05 - 0.29 (m, 27H); MS: MSm/ z872.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3047 i Jedinjenja 3048
Jedinjenja 3047 i 3048 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3047: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iljoksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z894.6 (M++l).
Jedinjenje 3048: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l -il)oksi)-14a-((ciklopropilsu1fonil)karbamoi1)-7,9-dimeti1-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.24 (br. s., IH), 8.78 (br. s., IH), 8.22 (d, 7=2.1 Hz, IH), 8.16 (dd, 7=8.5, 1.8 Hz, IH), 8.05 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.19 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.07 (dd,7=9.0,2.3 Hz, IH), 5.96 (br. s., IH), 5.55 - 5.40 (m, IH), 5.34 - 5.06 (m, IH), 4.58 (d, 7=10.4 Hz, IH), 4.43 (t, 7=8.2 Hz, IH), 4.01 - 3.89 (m, 7H), 3.81 - 3.72 (m, IH), 2.89 - 2.80 (m, IH), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.43 - 2.23 (m, 2H), 1.99 - 0.63 (m, 28H); MS: MSm/ z894.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3049 i Jedinjenja 3050
Jedinjenja 3049 i 3050 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3049: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z878.5 (M++l).
Jedinjenje 3050: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.23 (br. s., IH), 8.89 (br. s., IH), 8.08 - 7.98 (m, 3H), 7.90 (s, IH), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.08 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.96 (br. s., IH), 5.56 - 5.40 (m, IH), 5.30 - 5.05 (m, IH), 4.63 - 4.53 (m, IH), 4.43 (t, 7=8.5 Hz, IH), 4.02 - 3.89 (m, 7H), 3.76 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.88 - 2.80 (m, IH), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.00 - 0.62 (m, 28H); MS: MSm/ z878.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3051 i Jedinjenja 3052
Jedinjenja 3051 i 3052 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3051: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z948.6 (M++l).
Jedinjenje 3052: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 8.16 (d, 7=2.1 Hz, IH), 8.09 (dd, 7=8.5, 2.1 Hz, IH), 8.05 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.23 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.18 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.04 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.61 - 5.52 (m, IH), 4.74 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.08 (dd, 7=11.6, 3.4 Hz, IH), 3.95 (d, 7=8.9 Hz, 6H), 3.87 (d, 7=10.7 Hz, IH), 2.94 - 2.88 (m, IH), 2.79 (dd, 7=13.9, 7.2 Hz, IH), 2.68 - 2.59 (m, IH), 2.54 - 2.45 (m, IH), 2.43 - 2.32 (m, IH), 2.02 - 1.92 (m, IH), 1.91 - 1.84 (m, IH), 1.80 (dd, 7=13.1, 5.2 Hz, IH), 1.74 (dd, 7=8.1, 5.3 Hz, IH), 1.57 (dd,7=9.5,5.2 Hz, IH), 1.54 - 0.77 (m, 20H); MS: MSm/ z948.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3053 i Jedinjenja 3054
Jedinjenja 3053 i 3054 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3053: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iljoksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z918.5 (M++l).
Jedinjenje 3054: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; lB NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 8.16 (s, IH), 8.08 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, IH), 8.04 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.23 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.17 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.06 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.02 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 4.67 (t, J=6.7 Hz, IH), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.10 (dd,J=l 1.6,3.4 Hz, IH), 3.99 - 3.91 (m, 7H), 2.92 - 2.85 (m, IH), 2.80 (dd, J=13.7, 7.0 Hz, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.54 - 2.45 (m, IH), 2.41 - 2.28 (m, IH), 2.07 - 0.76 (m, 26H), 0.41 - 0.29 (m, 2H); MS: MSm/ z918.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3055 i Jedinjenja 3056
Jedinjenja 3055 i 3056 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3055: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsu1foni1)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-metoksifeni1)-6-metoksiizohino1in-l - il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z932.5 (M++l).
Jedinjenje 3056: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-mctoksifcnil)-6-mctoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 8.05 (d, 7=9.2 Hz, IH), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.69 (s, IH), 7.23 (d,J=2AHz, IH), 7.20 (t,J=8.7Hz, IH), 7.04 (dd,J=9.2,2.4 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.57 (td,J=9. 9,6.1 Hz, IH), 4.74 (d, J=11.3 Hz, IH), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 4.09 (dd,J=11.6,3.7 Hz, IH), 3.95 (d,J=2. 1Hz, 6H), 3.87 (d, J=10.7 Hz, IH), 2.95 - 2.88 (m, IH), 2.79 (dd, 7=13.7, 7.3 Hz, IH), 2.70 - 2.60 (m, IH), 2.49 (ddd, J=13.9, 10.1, 4.1 Hz, IH), 2.44 - 2.32 (m, IH), 2.01 - 1.92 (m, IH), 1.91 - 1.84 (m, IH), 1.80 (dd, 7=13.1, 5.5 Hz, IH), 1.74 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, IH), 1.60 - 0.92 (m, 20H), 0.83 (t, J=11.4 Hz, IH); MS: MSm/ z932.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3057 i Jedinjenja 3058
Jedinjenja 3057 i 3058 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3057: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z902.6 (M++l). Jedinjenje 3058: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 8.04 (d, 7=8.9 Hz, IH), 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.69 (s, IH), 7.23 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.19 (t, 7=8.7 Hz, IH), 7.06 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.01 (br. s., IH), 5.54 - 5.45 (m, IH), 4.67 (t,7=6.9Hz, IH), 4.64 - 4.55 (m, 2H), 4.12 (dd,7=11.4,3.5 Hz, IH), 4.00 - 3.92 (m, 7H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, IH), 2.06 - 0.74 (m, 26H), 0.41 - 0.29 (m, 2H); MS: MSm/ z902.6 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3059 i Jedinjenja 3060
Jedinjenja 3059 i 3060 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3059: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-i1)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z906.8 (M++l).
Jedinjenje 3060: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimctil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1H NMR (500MHz, DMSO-dć) 6 11.22 (br. s., IH), 8.94 (br. s., IH), 8.08 - 7.95 (m, 3H), 7.90 (s, IH), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.0 Hz, IH), 7.08 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.61 - 5.46 (m, IH), 5.13 - 5.00 (m, IH), 4.75 (spt, J=6.0 Hz, IH), 4.65 - 4.54 (m, IH), 4.45 (t, J=8.5 Hz, IH), 4.01 - 3.88 (m, 4H), 3.80 - 3.71 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 0.63 (m, 34H); MS: MSm/ z906.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3061 i Jedinjenja 3062
Jedinjenja 3061 i 3062 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3061: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z920.7 (M++l).
Jedinjenje 3062: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.08 - 7.94 (m, 4H), 7.90 (s, IH), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.08 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 4.99 (t, J=9.3 Hz, IH), 4.75 (spt, J=6.1 Hz, IH), 4.61 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.49 (t, J=8.1 Hz, IH), 4.03 - 3.95 (m, IH), 3.92 (s, 3H), 3.80 - 3.71 (m, IH), 2.78 - 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.99 - 0.84 (m, 35H), 0.76 (t, J=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z920.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3063 i Jedinjenja 3064
Jedinjenja 3063 i 3064 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3063: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,U,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z960.8 (M++l).
Jedinjenje 3064: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.22 (s, IH), 8.98 (br. s., IH), 8.06 - 7.95 (m, 3H), 7.91 (s, IH), 7.85 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.12 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.07 (t, 7=9.3 Hz, IH), 4.75 (spt, 7=6.0 Hz, IH), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 4H), 3.74 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 0.70 (m, 3 IH); MS: MSm/ z960.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3065 i Jedinjenja 3066
Jedinjenja 3065 i 3066 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3065: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z918.8 (M++l).
Jedinjenje 3066: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 6 11.22 (br. s., IH), 8.93 (br. s., IH), 8.06 - 7.95 (m, 3H), 7.90 (s, IH), 7.52 (br. s., IH), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.11 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.63 - 5.42 (m, IH), 5.19 - 5.00 (m, IH), 4.75 (spt, 7=6.1 Hz, 2H), 4.61 - 4.38 (m, 2H), 4.03 - 3.96 (m, IH), 3.93 (s, 3H), 3.78 (t, 7=9.6 Hz, IH), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 2.91 (s, IH), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.45 - 2.22 (m, 2H), 2.01 - 0.65 (m, 27H), 0.35 - 0.18 (m, 4H); MS: MSm/ z918.9 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3067 i Jedinjenja 3068
Jedinjenja 3067 i 3068 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3067: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z932.8 (M++l).
Jedinjenje 3068: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohino1in-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 8 11.07 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.05 - 7.93 (m, 3H), 7.90 (s, IH), 7.53 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.11 (dd,J=9. 2,2.4 Hz, IH), 6.02 (br. s., IH), 5.61 - 5.48 (m, IH), 5.07 - 4.95 (m, IH), 4.75 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 4.01 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.96 - 3.90 (m, 3H), 3.78 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 0.67 (m, 3IH), 0.34 - 0.17 (m, 4H); MS: MSm/ z932.9 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3069 i Jedinjenja 3070
Jedinjenja 3069 i 3070 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3069: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z930.8 (M++l).
Jedinjenje 3070: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.22 (br. s., IH), 8.90 (br. s., IH), 8.06 - 7.95 (m, 3H), 7.91 (s, IH), 7.42 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.14 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.60 - 5.44 (m, IH), 5.17 - 5.02 (m, IH), 4.82 - 4.66 (m, 2H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 4.04 - 3.96 (m, IH), 3.93 (s, 3H), 3.83 - 3.73 (m, IH), 2.97 - 2.87 (m, IH), 2.79 - 2.60 (m, 2H), 2.44 - 2.20 (m, 2H), 2.04 - 0.66 (m, 3 IH), 0.45 - 0.32 (m, 2H); MS: MSm/ z930.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3071 i Jedinjenja 3072
Jedinjenja 3071 i 3072 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3071: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z944.8 (M++l).
Jedinjenje 3072: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.91 (s, IH), 7.43 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.02 (br. s., IH), 5.59 - 5.49 (m, IH), 5.06 - 4.94 (m, IH), 4.75 (spt,7=6.0Hz, IH), 4.68 (t, 7=6.6 Hz, IH), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.01 (dd, 7=11.1, 3.5 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.83 - 3.75 (m, IH), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.02 - 1.76 (m, 4H), 1.72 - 0.71 (m, 30H), 0.44 - 0.32 (m, 2H); MS: MSm/ z944.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3073 i Jedinjenja 3074
Jedinjenja 3073 i 3074 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3073: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z946.7 (M++l).
Jedinjenje 3074: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (br. s., IH), 8.93 (br. s., IH), 8.10 (d, 7=7.3 Hz, IH), 8.05 - 7.95 (m, 3H), 7.91 (s, IH), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.06 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.60 - 5.45 (m, IH), 5.18 - 5.01 (m, IH), 4.82 (quin, 7=6.9 Hz, IH), 4.75 (spt, 7=6.0 Hz, IH), 4.60 - 4.50 (m, IH), 4.46 (t, 7=8.2 Hz, IH), 3.99 (d,7=7.9Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.81 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.91 (s, IH), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 0.66 (m, 28H); MS: MSm/ z946.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3075 i Jedinjenja 3076
Jedinjenja 3075 i 3076 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3075: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z960.7 (M++l).
Jedinjenje 3076: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 8.10 (d, J=7.3 Hz, IH), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.91 (s, IH), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.06 (dd,J=9.0,2.3 Hz, IH), 6.01 (br. s., IH), 5.60 - 5.47 (m, IH), 5.06 - 4.96 (m, IH), 4.86 - 4.69 (m, 2H), 4.64 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (dd,7=11.0,3.4 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.80 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 0.67 (m, 29H); MS: MSm/ z960.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3077 i Jedinjenja 3078
Jedinjenja 3077 i 3078 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3077: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3 -fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z974.8 (M++l).
Jedinjenje 3078: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3 -fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 8.10 (d,7=7.3Hz, IH), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.91 (s, IH), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.06 (dd,J=9. 0,2.3 Hz, IH), 6.01 (br. s., IH), 5.60 - 5.47 (m, IH), 5.06 - 4.96 (m, IH), 4.86 - 4.69 (m, 2H), 4.64 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (dd,7=11.0,3.4 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.80 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 0.67 (m, 29H); MS: MSm/ z974.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3079 i Jedinjenja 3080
Jedinjenja 3079 i 3080 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3079: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,23,5,6J,8,9J0,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z916.7 (M++l).
Jedinjenje 3080: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofcnil)-6-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.24 (dd,7=8.9,5.5 Hz, 2H), 8.03 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.85 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.14 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.61 - 5.47 (m, IH), 5.08 - 4.94 (m, IH), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 3.98 (dd,7=11.4,3.2 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd,7=10.7,8.2 Hz, IH), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.96 - 0.70 (m, 28H); MS: MSm/ z916.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3081 i Jedinjenja 3082
Jedinjenja 3081 i 3082 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3081: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z862.7.7 (M++l). Jedinjenje 3082: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.23 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 2H), 8.06 (d,J=9. 2Hz, IH), 7.92 (s, IH), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.21 (d,J=1. 9Hz, IH), 7.10 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.60 - 5.48 (m, IH), 5.05 - 4.93 (m, IH), 4.68 - 4.60 (m, IH), 4.53 - 4.46 (m, IH), 3.98 (dd, J=11.0, 3.1 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.75 (dd, J=10.8, 8.4 Hz, IH), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.99 - 0.69 (m, 31H); MS: MSm/ z862.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3083 Jedinjenje 3083 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3083: (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 8.11 (d, J=7.9 Hz, IH), 8.00 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.07 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.01 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.00 (t,J=9. 2Hz, IH), 4.80 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, IH), 4.57 (d,J=\ 1.3Hz, IH), 4.54 - 4.46 (m,IH), 4.00 (dd, 7=11.3,3.4 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.81(dd, J=10.7, 8.2 Hz,IH), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 0.72 (m, 23H); MS: MSm/ z902.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3084 i Jedinjenja 3085
Jedinjenja 3084 i 3085 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3084: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,23,5,6J,8,9J0aiJ3aJ4J4aa5J6,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z874.8 (M++l). Jedinjenje 3085: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.23 (dd, 7=8.5, 5.5 Hz, 2H), 8.04 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.54 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.41 - 7.32 (m, 7=17.7 Hz, 3H), 7.13 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.01 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.06 - 4.94 (m, IH), 4.58 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.51 (t, 7=8.1 Hz, IH), 4.00 (dd, 7=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.78 (dd, 7=10.2, 8.7 Hz, IH), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 0.66 (m, 23H), 0.37 - 0.16 (m, 4H); MS: MSm/ z874.8 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3086 i Jedinjenja 3087
Jedinjenja 3086 i 3087 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3086: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z886.7 (M++l).
Jedinjenje 3087: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 11.07 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.29 - 8.19 (m, 2H), 8.03 (d,7=9.2Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.43 (d,7=8.2Hz, IH), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.16 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.59 - 5.46 (m, IH), 5.08 - 4.94 (m, IH), 4.69 (t,J=6. 6Hz, IH), 4.58 - 4.44 (m, 2H), 4.00 (dd,J=11.4,3.5 Hz, IH), 3.96 - 3.91 (m, 3H), 3.79 (t, 7=9.8 Hz, IH), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.03 - 1.77 (m, 4H), 1.75 - 0.69 (m, 24H), 0.43
- 0.32 (m, 2H); MS: MSm/ z886.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3088 i Jedinjenja 3089
Jedinjenja 3088 i 3089 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3088: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z853.8 (M++l).
Jedinjenje 3089: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 7.84 (d,7=9.2Hz, IH), 7.22 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.00 (d,7=2.1Hz, IH), 6.72 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.45 (s, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.61 - 5.47 (m, IH), 5.04 - 4.91 (m, IH), 4.52 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.43 (t, 7=8.4 Hz, IH), 3.95 - 3.89 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 3.80 - 3.72 (m, 5H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 2.71 (br. s., IH), 2.63 - 2.54 (m, IH), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.76 - 0.83 (m, 28H), 0.74 (t,7=12.4Hz, IH); MS: MSm/ z853.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3090 i Jedinjenja 3091
Jedinjenja 3090 i 3091 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3090: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z865.8 (M++l).
Jedinjenje 3091: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.54 (d,J=1. 0Hz, IH), 7.01 (s, IH), 6.79 - 6.73 (m, IH), 6.46 (s, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.57 - 5.45 (m, IH), 5.12 - 4.94 (m, IH), 4.42 (br. s., IH), 3.95 (dd, 7=11.4, 3.5 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.77 (t, J=4.7 Hz, 5H), 3.50 - 3.40 (m, 4H), 2.61 - 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 0.65 (m, 3IH), 0.40 - 0.19 (m, 4H); MS: MSm/ z865.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3092 i Jedinjenja 3093
Jedinjenja 3092 i 3093 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3092: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z893.6 (M++l). Jedinjenje 3093: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.12 (d,7=8.2Hz, IH), 7.78 (d,7=9.2Hz, IH), 7.01 (d,7=2.4Hz, IH), 6.70 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.46 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.03 - 4.92 (m, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.95 (dd, 7=11.4, 3.5 Hz, IH), 3.87 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 3.50 - 3.39 (m, 4H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, IH), 1.63 - 1.56 (m, IH), 1.55 - 0.70 (m, 21H); MS: MSm/ z893.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3094 i Jedinjenja 3095
Jedinjenja 3094 i 3095 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3094: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z907.7 (M++l). Jedinjenje 3095: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 7.86 (d,7=8.2Hz, IH), 7.81 (d,7=9.2Hz, IH), 7.01 (d,7=2.4Hz, IH), 6.76 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 6.46 (s, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.57 - 5.45 (m, IH), 5.15 - 4.90 (m, IH), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 5H), 3.51 - 3.39 (m, 4H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 0.68 (m, 26H); MS: MSm/ z 907.7(M++l).Dobijanje Jedinjenja 3096 i Jedinjenja 3097
Jedinjenja 3096 i 3097 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3096: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z877.8 (M++l).
Jedinjenje 3097: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.03 (br. s., IH), 9.00 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.43 (d,7=8.5Hz, IH), 7.02 (d,7=2.1Hz, IH), 6.78 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.47 (s, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.58 - 5.45 (m, IH), 5.13 - 4.96 (m, IH), 4.81 (t,7=6.7Hz, IH), 4.48 - 4.36 (m, 2H), 3.95 (dd, 7=11.0, 3.4 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.83 - 3.75 (m, 5H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 1.79 (m, 4H), 1.72 - 1.09 (m, 15H), 0.99 - 0.67 (m, 9H), 0.46 - 0.33 (m, 2H); MS: MSm/ z877.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3098 i Jedinjenja 3099
Jedinjenja 3098 i 3099 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3098: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5J6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]pirolo[l ,2-a][l ,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z893.8 (M++l).
Jedinjenje 3099: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 7.86 (d,7=7.9Hz, IH), 7.81 (d,7=9.2Hz, IH), 7.01 (d, 7=2.1 Hz, IH), 6.75 (dd,7=9.0,2.3 Hz, IH), 6.46 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.58 - 5.46 (m, IH), 5.13 - 4.99 (m, IH), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 5H), 3.50 - 3.41 (m, 4H), 2.91 (s, IH), 2.71 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.63 - 0.84 (m, 2IH), 0.74 (t, 7=12.5 Hz, IH);MS: MS m/ z893.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3100 i Jedinjenja 3101
Jedinjenja 3100 i 3101 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3100: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z899.8 (M++l). Jedinjenje 3101: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 7.85 (d,J=1. 9Hz, IH), 7.81 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.01 (d,7=2.1Hz, IH), 6.75 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.46 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.58 - 5.45 (m, IH), 5.18 - 5.04 (m, IH), 4.53 - 4.38 (m, 2H), 3.93 - 3.88 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 3.80 - 3.73 (m, 5H), 3.51 - 3.40 (m, 4H), 2.91 (s, IH), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, IH), 1.65 - 0.85 (m, 15H), 0.73 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z899.8 (M"+l).Dobijanje Jedinjenja 3102 i Jedinjenja 3103
Jedinjenja 3102 i 3103 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3102: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z879.7 (M++l). Jedinjenje 3103: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (br. s., IH), 8.91 (br. s., IH), 8.11 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.78 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.01 (d,7=2.1Hz, IH), 6.70 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.46 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.57 - 5.47 (m, IH), 5.14 - 5.04 (m, IH), 5.04 - 4.93 (m, IH), 4.49 - 4.34 (m, 2H), 3.97 - 3.90 (m, IH), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.75 (m, 4H), 3.53 - 3.39 (m, 4H), 2.91 (s, IH), 2.70 - 2.55 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, IH), 1.63 - 0.81 (m, 18H), 0.75 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z879.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3104 i Jedinjenja 3105
Jedinjenja 3104 i 3105 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3104: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z863.8 (M++l).
Jedinjenje 3105: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (br. s., IH), 8.89 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.43 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.02 (d,7=2.4Hz, IH), 6.78 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.47 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.61 - 5.44 (m, IH), 5.23 - 4.98 (m, IH), 4.82 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 3.96 - 3.90 (m,7=3.4Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 5H), 3.52 - 3.40 (m, 4H), 2.94 - 2.86 (m, IH), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 4H), 1.74 - 0.84 (m, 20H), 0.72 (t,7=12.4Hz, IH), 0.47 - 0.34 (m, 2H); MS: MSm/ z863.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3106 i Jedinjenja 3107
Jedinjenja 3106 i 3107 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3106: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z839.7 (M++l). Jedinjenje 3107: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.23 (br. s., IH), 8.93 (br. s., IH), 7.84 (d,7=8.9Hz, IH), 7.20 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.00 (d,7=2.1Hz, IH), 6.72 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 6.45 (s, IH), 5.73 (br. s., IH), 5.63 - 5.44 (m, IH), 5.20 - 5.00 (m, IH), 4.58 - 4.45 (m, IH), 4.42 - 4.32 (m, IH), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.84 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 5H), 3.52 - 3.39 (m, 4H), 2.95 - 2.84 (m, IH), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.34 - 2.19 (m, 2H), 2.01 - 0.84 (m, 31H), 0.71 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z839.6 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3110 i Jedinjenja 3111
Jedinjenja 3110 i 3111 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3110: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z835.6 (M++l).
Jedinjenje 3111: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 7.76 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.45 (d, 7=8.9 Hz, IH), 6.96 (d, 7=2.4 Hz, IH), 6.68 (dd, 7=79.0, 2.3 Hz, IH), 6.24 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.60 - 5.48 (m, IH), 5.04 - 4.94 (m, IH), 4.81 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 3.99 (dd, 7=11.3, 3.7 Hz, IH), 3.87 - 3.77 (m, 4H), 3.11 - 3.05 (m, 6H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 4H), 1.72 - 1.09 (m, 16H), 0.97 - 0.85 (m, 8H), 0.75 (t,7=12.1Hz, IH), 0.47 - 0.32 (m, 2H); MS: MSm/ z835.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3112 i Jedinjenja 3113
Jedinjenja 3112 i 3113 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3112: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z851.5 (M++l).
Jedinjenje 3113: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.03 (s, IH), 9.07 (br. s., IH), 8.12 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.73 (d, 7=8.9 Hz, IH), 6.95 (d,J=2AHz, IH), 6.61 (dd,J=9.2,2.4 Hz, IH), 6.24 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.05 - 4.92 (m, 2H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 3.99 (dd, J=11.0, 3.7 Hz, IH), 3.87 - 3.78 (m, 4H), 3.07 (s, 6H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.66 (m, IH), 1.60(d, J=5.5Hz, IH), 1.55 - 1.09 (m, 12H), 0.97 - 0.73 (m, 9H);MS:MS m/ z851.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3114 i Jedinjenja 3115
Jedinjenja 3114 i 3115 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3114: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z871.6 (M++l).
Jedinjenje 3115: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 7.86 (d,J=1. 9Hz, IH), 7.76 (d, 7=9.2 Hz, IH), 6.95 (d,7=2.4Hz, IH), 6.65 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.23 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.05 - 4.90 (m, IH), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 3.95 (dd, 7=11.3, 3.7 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.76 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.07 (s, 6H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.10 (m, 11H), 0.97 - 0.84 (m, 8H), 0.76 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z871.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3118 i Jedinjenje 3119
Jedinjenja 3118i3119su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3118: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-(pirolidin-1 -iljizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z891.5 (M++l).
Jedinjenje 3119: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-(pirolidin-1 -il)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (s, IH), 9.11 (br. s., IH), 7.87 (d,J=8.2 Hz, IH), 7.75 (d, 7=9.2 Hz, IH), 6.91 (d,J=2AHz, IH), 6.61 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.05 (s, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.59 - 5.49 (m, IH), 4.97 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 3.97 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.52 - 3.39 (m, 4H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 6H), 1.74 - 1.66 (m, IH), 1.65 - 1.59 (m, IH), 1.56 - 1.23 (m, 14H), 1.20 - 1.09 (m, IH), 0.98 - 0.86 (m, 8H), 0.76 (t, J=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z891.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3120 i Jedinjenje 3121
Jedinjenja 3120 i 3121 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3120: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z797.5 (M++l). Jedinjenje 3121: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (s, IH), 8.94 (s, IH), 7.79 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.22 (d, J=8.5 Hz, IH), 6.94 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.62 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.23 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.05 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.49 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.43 - 4.36 (m, IH), 3.94 (dd, 7=11.3, 3.5 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd,J=10.5,8.7 Hz, IH), 3.07 (s, 6H), 2.96 - 2.88 (m, IH), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (dd,J=12.5,7.3 Hz, IH), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 0.85 (m, 22H), 0.73 (t, J=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z797.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3122 i Jedinjenja 3123
Jedinjenja 3122 i 3123 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3122: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimctilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z829.5 (M++l).
Jedinjenje 3123: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 7.81 (d, .7=9.2 Hz, IH), 6.85 (d, .7=2.1 Hz, IH), 6.68 (d, .7=8.9 Hz, IH), 6.61 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.19 (s, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (td, .7=10.0, 6.0 Hz, IH), 5.07 (br. s., IH), 4.86 - 4.72 (m, IH), 4.64 - 4.49 (m, 3H), 4.06 (dd,J=l 1.4,3.8 Hz, IH), 3.96 - 3.90 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 2.72 (dd, .7=13.7, 7.3 Hz, IH), 2.63 (q, .7=9.3 Hz, IH), 2.45 - 2.31 (m, 2H), 1.97 - 1.08 (m, 2IH), 1.02 - 0.95 (m, 6H), 0.85 - 0.76 (m, IH); MS: MSm/ z829.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3124 i Jedinjenja 3125
Jedinjenja 3125 i 3126 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3125: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z879.5 (M++l). Jedinjenje 3126: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (s, IH), 9.00 (s, IH), 7.76 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.66 (d, .7=8.2 Hz, IH), 6.95 (d,.7=2.4Hz, IH), 6.64 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.24 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.57 - 5.45 (m, IH), 5.01 (t, .7=9.9 Hz, IH), 4.88 - 4.72 (m, IH), 4.62 - 4.47 (m, IH), 4.46 - 4.40 (m, 2H), 3.96 (dd, .7=11.1, 3.5 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, .7=10.4, 8.5 Hz, IH), 3.07 (s, 6H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.08 (m, 19H), 0.94 (d,7=6.7Hz, 3H), 0.91 (d, .7=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, .7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z879.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3126 i Jedinjenja 3127
Jedinjenja 3126 i 3127 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3126: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z883.4 (M++l). Jedinjenje 3127: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, METANOL-di) 5 7.81 (d,7=8.9Hz, IH), 6.87 (d, 7=2.1 Hz, IH), 6.64 (dd,7=9.0,2.3 Hz, IH), 6.21 (s, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.57 (td, 7=10.1, 5.8 Hz, IH), 5.07 (t, 7=9.5 Hz, IH), 4.87 - 4.73 (m, IH), 4.67 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 4.04 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.90 - 3.84 (m, 4H), 3.11 (s, 6H), 2.72 (dd, 7=13.7, 7.0 Hz, IH), 2.65 (q, 7=9.1 Hz, IH), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.02 - 1.38 (m, 12H), 1.32 - 1.11 (m, 6H), 1.00 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.98 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.86 - 0.76 (m, IH); MS: MSm/ z883.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3128
Jedinjenje 3128 jc pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3128: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 7.79 (d,7=8.9Hz, IH), 6.87 (d,J=2AHz, IH), 6.61 (dd,J=9. 2,2.4 Hz, IH), 6.21 (s, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.57 (td, 7=10.1, 5.6 Hz, IH), 5.03 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.70 - 4.48 (m, 3H), 4.04 (dd, 7=11.3, 3.7 Hz, IH), 3.93 (d, 7=11.0 Hz, IH), 3.85 (s, 3H), 3.10 (s, 6H), 2.73 (dd, 7=13.9, 7.2 Hz, IH), 2.65 (q, 7=9.2 Hz, IH), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.79 (dd, 7=13.3, 5.6 Hz, IH), 1.73 - 1.37 (m, 6H), 1.30 - 1.12 (m, 6H), 1.06 - 0.94 (m, 6H), 0.91 - 0.75 (m, IH); MS: MSm/ z869.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3129 i Jedinjenja 3130
Jedinjenja 3129 i 3130 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3129: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z 851.1(M++l).
Jedinjenje 3130: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 7.85 (d,7=8.2Hz, IH), 7.76 (d,7=8.9Hz, IH), 6.95 (d,7=2.4Hz, IH), 6.65 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.23 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.62 - 5.44 (m, IH), 5.21 - 4.98 (m, IH), 4.43 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 3.94 (dd, 7=11.1, 3.5 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.76 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.07 (s, 6H), 2.92 - 2.82 (m, IH), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.73 (br. s., IH), 1.63 - 0.84 (m, 2IH), 0.73 (t, 7=11.7 Hz,IH); MS: MS m/ z 851.1 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3131 i Jedinjenja 3132
Jedinjenja 3131 i 3132 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3131: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][l ,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z 847.1(M++l).
Jedinjenje 3132: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,3aS,4aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 7.76 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.64 (d,7=7.9Hz, IH), 6.95 (d, 7=2.4 Hz, IH), 6.64 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 6.23 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.61 - 5.46 (m, IH), 5.19 - 4.99 (m, IH), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 3.95 (dd, 7=11.0, 3.4 Hz, IH), 3.83 (s, 3H), 3.77 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 3.07 (s, 6H), 2.96 - 2.84 (m, IH), 2.75 - 2.57 (m, 2H), 2.31 (ddd, 7=13.4, 9.8, 4.0 Hz, 2H), 1.99 - 0.85 (m, 27H), 0.75 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS:MSm/ z847.1 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3133 i Jedinjenja 3134
Jedinjenja 3133 i 3134 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3133: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z837.4 (M++l).
Jedinjenje 3134: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]pirolo[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (s, IH), 8.94 (br. s., IH), 8.12 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.73 (d, J=9.2 Hz, IH), 6.95 (d,J=2AHz, IH), 6.61 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.24 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.06 (t,J=9. 6Hz, IH), 5.00 (dt, J=13.6, 6.9 Hz, IH), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 3.97 (dd, J=11.0, 3.4 Hz, IH), 3.87 - 3.79 (m, 4H), 3.07 (s, 6H), 2.92 (d, J=8.2 Hz, IH), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, IH), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.50 - 0.81 (m, 16H), 0.77 (t, J=11.9 Hz, 1H);MS: MSm/ z837.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3135 i Jedinjenja 3136
Jedinjenja 3135 i 3136 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3135: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z811.6 (M++l).
Jedinjenje 3136: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 7.91 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.44 (s, IH), 7.18 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.08 (dd,J=9. 2,2.4 Hz, IH), 6.92 (d,J=2AHz, IH), 5.73 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.05 - 4.92 (m, IH), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 4H), 3.79 - 3.70 (m, IH), 3.06 (s, 6H), 2.70 (br. s., 2H), 2.43 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s„ IH), 1.54 - 1.06 (m, 18H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.73 (t, J=11.7 Hz, IH); MS: MSm/ z811.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3137 i Jedinjenja 3138
Jedinjenja 3137 i 3138 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3137: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z865.6 (M++l).
Jedinjenje 3138: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 7.88 (d,J=9. 2Hz, IH), 7.83 (d,J=1. 9Hz, IH), 7.45 (s, IH), 7.11 (dd, 7=9.3, 2. 6 Hz, IH), 6.92 (d,J=2AHz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 5.03 - 4.93 (m, IH), 4.54 - 4.40 (m, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 4H), 3.72 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.05 (s, 6H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.42 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, IH), 1.64 - 1.57 (m, IH), 1.55 - 1.09 (m, 15H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.75 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z865.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3139 i Jedinjenja 3140
Jedinjenja 3139 i 3140 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3139: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MSm/ z866.5 (M++l). Jedinjenje 3140: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,3aS,4aR,16aS,Z)-2-((6-etoksi-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.12 (br. s., IH), 7.98 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.82 (d,7=7.6Hz, IH), 7.60 (s, IH), 7.32 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.18 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.57 - 5.45 (m, IH), 5.10 - 4.93 (m, IH), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 4.19 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 - 3.87 (m, IH), 3.71 (dd, 7=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.08 (m, 22H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.73 (br. s., IH); MS: MSm/ z866.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3141 i Jedinjenja 3142
Jedinjenja 3141 i 3142 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3141: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z829.6 (M++l). Jedinjenje 3142: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (s, IH), 9.01 (br. s., IH), 7.91 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.45 (s, IH), 7.19 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.08 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.92 (d,J=2AHz, IH), 5.71 (br. s., IH), 5.59 - 5.45 (m, IH), 4.99 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.90 - 4.72 (m, IH), 4.64 - 4.36 (m, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 4H), 3.80 - 3.71 (m, IH), 3.06 (s, 6H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.20 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, IH), 1.61-1.04 (m, 18H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d,J=6AHz, 3H), 0.73 (t, J=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z829.6 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3143 i Jedinjenja 3144
Jedinjenja 3143 i 3144 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3143: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z883.6 (M++l). Jedinjenje 3144: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 11.28 (s, IH), 9.05 (s, IH), 7.88 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.83 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.46 (s, IH), 7.11 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.92 (d,7=2.4Hz, IH), 5.73 (br. s., IH), 5.58 - 5.46 (m, IH), 4.99 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.90 - 4.73 (m, IH), 4.63 - 4.41 (m, 3H), 3.96 - 3.86 (m, 4H), 3.73 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 3.06 (s, 6H), 2.66 (q, 7=9.1 Hz, IH), 2.59 (dd, 7=13.6, 6.6 Hz, IH), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (dd, 7=12.8, 6.4 Hz, IH), 1.60 - 1.08 (m, 15H), 0.94 (d,7=7.0Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t,7=12.4Hz, IH); MS: MSm/ z883.6 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3145 i Jedinjenja 3146
Jedinjenja 3145 i 3146 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3145: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z804.4 (M++l). Jedinjenje 3146: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l 4,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.30 (br. s., IH), 9.05 (br. s., IH), 8.17 (dd, 7=9.2, 5.8 Hz, IH), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.48 (td, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 7.16 (br. s., IH), 5.76 (br. s., IH), 5.59 - 5.46 (m, IH), 5.07 - 4.92 (m, IH), 4.91 - 4.71 (m, IH), 4.68 - 4.40 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.89 (dd, 7=11.7, 3.2 Hz, IH), 3.68 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.01 (m, 18H), 0.93 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.77 - 0.65 (m, IH); MS: MSm/ z804.4 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3147 i Jedinjenja 3148
Jedinjenja 3147 i 3148 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3147: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z772.5 (M++l).
Jedinjenje 3148: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.99 - 7.92 (m, IH), 7.49 (t, 7=8.7 Hz, IH), 7.38 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.15 (d,7=7.9Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.59 - 5.45 (m, IH), 5.16 - 5.00 (m, IH), 4.61 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.48 (dd, 7=9.8, 7.3 Hz, IH), 4.01 (s, 3H), 3.89 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.68 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.96 - 2.86 (m, IH), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.91 (d, 7=9.8 Hz, IH), 1.85 - 1.75 (m, IH), 1.69 (br. s„ IH), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.47 - 0.80 (m, 22H), 0.71 (t, 7=12.4 Hz,IH); MS: MS m/ z772.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3149 i Jedinjenja 3150
Jedinjenja 3149 i 3150 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3149: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MSm/ z826.5 (M++l).
Jedinjenje 3150: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,3aS,4aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, METANOL-cU) 8 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 5.88 (t,J=3.4Hz, IH), 5.59 (td, J=10.2, 5.8 Hz, IH), 5.14 (br. s., IH), 4.74 (d,J=11.0Hz, IH), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.01 (dd,J=11.7,3.2 Hz, IH), 3.79 (d, J=10.7 Hz, IH), 2.96 - 2.89 (m, IH), 2.74 (dd, J=14.0, 7.0 Hz, IH), 2.70 - 2.60 (m, IH), 2.50 - 2.33 (m, 2H), 2.01 - 1.91 (m, IH), 1.90 - 1.73 (m, 3H), 1.58 (dd, J=9.6, 5.3 Hz, IH), 1.53-1.41 (m, 2H), 1.37 - 1.17 (m, 5H), 1.13 - 1.04 (m, 2H), 1.04 - 0.91 (m, 9H), 0.85 - 0.77 (m, IH); MS: MSm/ z826.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3151 i Jedinjenja 3152
Jedinjenja 3151 i 3152 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3151: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z796.5 (M++l). Jedinjenje 3152: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, METANOL-ck) 8 8.04 - 7.95 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 5.90 (br. s., IH), 5.56 (td, J=10.1, 6.1 Hz, IH), 5.18 (br. s., IH), 4.66 - 4.58 (m, 3H), 4.51 (t,J=6. 9Hz, IH), 4.06 - 3.99 (m, 4H), 3.88 (d, J=11.0 Hz, IH), 2.94 - 2.88 (m, IH), 2.73 (dd, J=13.7, 7.0 Hz, IH), 2.68 - 2.58 (m, IH), 2.44 (ddd, 7=13.7, 10.1, 4.3 Hz, IH), 2.40 - 2.31 (m, IH), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.86 (d, 7=6.1 Hz, IH), 1.78 - 1.69 (m, 3H), 1.64 (d, J=14.6 Hz, IH), 1.58 (dd,J=9. 5,5.2 Hz, IH), 1.52 - 0.90 (m, 15H), 0.84 - 0.75 (m, IH), 0.38 - 0.29 (m, IH), 0.26 (q,7=4.2Hz, IH); MS: MSm/ z796.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3153 i Jedinjenja 3154
Jedinjenja 3153 i 3154 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3153: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z786.6 (M++l).
Jedinjenje 3154: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 8.01(d, J=6. lHz, IH), 7.51 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.28 (dd, 7=9.2, 1.8 Hz, IH), 7.21 (dd, 7=11.3, 2.1 Hz, IH), 7.17 (d,J=1. 6Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.58 - 5.45 (m, IH), 5.11 - 4.90 (m, IH), 4.61 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.49 (t, 7=6.9 Hz, IH), 4.01 (s, 3H), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.68 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.74 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.97 - 1.04 (m, 24H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, 7=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z786.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3155 i Jedinjenje 3156
Jedinjenja 3155 i 3156 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3155: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropi1)sulfoni1)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z840.7 (M++l). Jedinjenje 3156: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.02 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.02 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.83 (d,7=6.4Hz, IH), 7.52 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.31 - 7.26 (m, IH), 7.23 (dd,7=11.1,2.3 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.61 - 5.45 (m, IH), 5.10 - 4.87 (m, IH), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.94 - 3.88 (m, IH), 3.69 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 0.83 (m, 27H), 0.80 - 0.69 (m, IH); MS: MSm/ z840.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3157 i Jedinjenja 3158
Jedinjenja 3157 i 3158 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3157: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-f(7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,23,5,6J,8,9J0,il,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]pirolo[l ,2-a][l ,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z826.6 (M++l).
Jedinjenje 3158: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.01 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 8.12 (d,7=7.6Hz, IH), 8.01 (d,7=6.1Hz, IH), 7.52(d, 7=6.1Hz, IH), 7.36(dd, 7=9.5,2.1 Hz, IH), 7.22 (dd,7=11.3,2.1 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.07 - 4.94 (m, IH), 4.78 (quin, 7=6.9 Hz, IH), 4.56 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.52 - 4.43 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.78 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.66 (br. s., 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, IH), 1.64 - 1.57 (m, IH), 1.56 - 1.49 (m, IH), 1.49 - 1.07 (m, 11H), 0.98 - 0.85 (m, 8H), 0.78 (t,7=11.3Hz, IH); MS: MSm/ z826.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3159 i Jedinjenja 3160
Jedinjenja 3159 i 3160 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3159: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z810.7 (M++l).
Jedinjenje 3160: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.03 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.01 (d,7=6.1Hz, IH), 7.52 (d,7=6.1Hz, IH), 7.41 (br. s., IH), 7.35 (dd,7=9.3,2.0 Hz, IH), 7.24 (dd,7=11.3,2.1 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.60 - 5.43 (m, IH), 5.06 - 4.93 (m, IH), 4.70 (t, 7=6.9 Hz, IH), 4.59 - 4.40 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.96 - 3.89 (m, IH), 3.74 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.07 (m, 19H), 0.97 - 0.82 (m, 8H), 0.74 (br. s., IH), 0.42 - 0.30 (m, 2H); MS: MSm/ z810.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3161 i Jedinjenja 3162
Jedinjenja 3161 i 3162 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3161: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z798.7 (M++l).
Jedinjenje 3162: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 11.03 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.00 (d,J=6. lHz, IH), 7.54 (d, 7=6.4 Hz, IH), 7.51 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.38 (dd,7=9.5,2.1 Hz, IH), 7.23 (dd, 7=11.3, 2.1 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.62 - 5.46 (m, IH), 5.10 - 4.91 (m, IH), 4.5 (d, 7=9.8 Hz, IH), 4.51 - 4.39 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.75 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.55 - 3.43 (m, 2H), 2.64 (d,7=15.9Hz, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 1.99 - 0.84 (m, 24H), 0.75 (t, 7=11.9 Hz, IH), 0.35 - 0.15 (m, 4H); MS: MSm/ z798.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3163 i Jedinjenja 3164
Jedinjenja 3163 i 3164 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3163: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z772.7 (M++l).
Jedinjenje 3164: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 8.01 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.51 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.31 - 7.25 (m, IH), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 5.80 (br. s., IH), 5.56 - 5.45 (m, IH), 5.12 - 5.00 (m, IH), 4.60 (d, J=7.9 Hz, IH), 4.51 - 4.39 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 3.88 (dd,J=\\.\,2.9 Hz, IH), 3.68 (dd, J=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.96 - 2.83 (m, IH), 2.74 - 2.56 (m, 2H), 2.38 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 0.81 (m, 27H), 0.72 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z772.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3165 i Jedinjenja 3166
Jedinjenja 3165 i 3166 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3165: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z826.6 (M++l).
Jedinjenje 3166: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 11.18 (s, IH), 8.99 (br. s., IH), 8.02 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.85 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.52 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.28 (dd, 7=9.3, 2.0 Hz, IH), 7.23 (dd, 7=11.3, 2.1 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.06 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.89 (dd, 7=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.69 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.96 - 2.87 (m, IH), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, IH), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 0.96 (m, 13H), 0.94 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d,7=6.4Hz, 3H), 0.75 (t, 7=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z826.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3167 i Jedinjenja 3168
Jedinjenja 3167 i 3168 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3167: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z796.5 (M++l). Jedinjenje 3168: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;lRNMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 8.91 (br. s., IH), 8.01 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.52 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.43 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.38 - 7.32 (m, IH), 7.24 (dd, 7=11.3, 2.1 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.07 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.72 (t, 7=6.9 Hz, IH), 4.53 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.48 - 4.40 (m, IH), 4.02 (s, 3H), 3.90 (dd, 7=11.1, 2.9 Hz, IH), 3.74 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.96 - 2.88 (m, IH), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 0.96 (m, 14H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t,7=12.4Hz, IH), 0.41 - 0.32 (m, 2H); MS: MSm/ z796.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 3169 i Jedinjenja 3170
Jedinjenja 3169 i 3170 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3169: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z812.5 (M++l).
Jedinjenje 3170: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 8 11.16 (s, IH), 8.94 (s, IH), 8.12 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.01 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.52 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.37 (dd, 7=9.5, 2.1 Hz, IH), 7.22 (dd, 7=11.1, 2.3 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.57 - 5.47 (m, IH), 5.07 (t,7=9.6Hz, IH), 4.81 (dt, 7=13.5, 6.8 Hz, IH), 4.55 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.44 (dd, 7=10.2, 7.2 Hz, IH), 4.01 (s, 3H), 3.90 (dd, 7=11.1, 2.9 Hz, IH), 3.78 (dd, 7=10.5, 7.8 Hz, IH), 2.96 - 2.87 (m, IH), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.66 (m, IH), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.50-1.31 (m, 2H), 1.23 (d,7=6.7Hz, 3H), 1.20 - 0.86 (m, 11H), 0.77 (t,7=12.4Hz, IH); MS: MSm/ z812.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3171 i Jedinjenja 3172
Jedinjenja 3171 i 3172 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3171: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z784.5 (M++l).
Jedinjenje 3172: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.17 (br. s., IH), 8.91 (br. s., IH), 8.00 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.55 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.51 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.39 (dd, 7=9.6, 2.0 Hz, IH), 7.23 (dd, 7=11.3, 2.1 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.57 - 5.47 (m, IH), 5.13 - 5.01 (m, IH), 4.59 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.49 - 4.37 (m, IH), 4.01 (s, 3H), 3.89 (dd,7=11.3,3.1 Hz, IH), 3.75 (dd,7=10.4,8.2 Hz, IH), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 2.91 (s, IH), 2.64 (d, 7=12.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.99 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.25 - 0.88 (m, 14H), 0.75 (t, 7=12.1 Hz, IH), 0.36 - 0.18 (m, 4H);MS:MS m/ z784.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3173 i Jedinjenja 3174
Jedinjenja 3173 i 3174 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3173: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z804.4 (M++l).
Jedinjenje 3174: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.02 (d,7=6.1Hz, IH), 7.51 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.32 - 7.26 (m, IH), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.46 (m, IH), 5.07 - 4.95 (m, IH), 4.91 - 4.71 (m, IH), 4.67 - 4.40 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.91 - 3.88 (m, 7=8.5 Hz, IH), 3.68 (dd, 7=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.92 - 1.64 (m, 3H), 1.61-1.04 (m, 18H), 0.93 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.73 (t,7=12.5Hz, IH); MS: MSm/ z804.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3175 i Jedinjenja 3176
Jedinjenja 3175 i 3176 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3175: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -iljoksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]pirolo[l ,2-a][l ,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z858.4 (M++l).
Jedinjenje 3176:1,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (s, IH), 9.03 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.85 (d, 7=7.0 Hz, IH), 7.52 (d,7=5.8Hz,IH), 7.29 (dd, 7=9.2,1.8 Hz, IH), 7.23 (dd,7=11.3,2.1 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.57 - 5.44 (m, IH), 5.01 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.93 - 4.72 (m, IH), 4.64 - 4.45 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.87 (m, IH), 3.69 (dd, 7=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, IH), 1.60 - 1.08 (m, 15H), 0.94 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t,7=12.5Hz, IH); MS: MSm/ z858.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3177 i Jedinjenja 3178
Jedinjenja 3177 i 3178 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3177: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -iljoksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z858.4 (M++l).
Jedinjenje 3178: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -iljoksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.25 (br. s., IH), 8.99 (br. s., IH), 8.13 (d, .7=7.6 Hz, IH), 8.01 (d,7=6.1Hz, 1H), 7.52 (d,7=6.1Hz, 1H), 7.37 (dd,J=9.6,2.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, 7=11.1, 2.3 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.57 - 5.47 (m, IH), 5.07 - 4.97 (m, IH), 4.91 - 4.72 (m, 2H), 4.64 - 4.40 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.79 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.63 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, IH), 1.59 - 1.10 (m, 12H), 0.93 (t,7=7.5Hz, 6H), 0.77 (t, 7=11.6 Hz, IH); MS: MSm/ z858.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3179 i Jedinjenja 3180
Jedinjenja 3179 i 3180 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3179: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -iljoksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z854.4 (M++l).
Jedinjenje 3180: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 7.96 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.57 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.34 (dd, 7=9.2, 2.1 Hz, IH), 7.02 (dd, 7=11.0, 2.1 Hz, IH), 5.88 (t, 7=3.4 Hz, IH), 5.56 (td, 7=10.2, 5.8 Hz, IH), 5.14 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.88 - 4.74 (m, IH), 4.71 (d, 7=11.9 Hz, IH), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.04 - 3.99 (m, 4H), 3.82 (d, 7=10.7 Hz, IH), 2.72 (dd, 7=14.0, 7.3 Hz, IH), 2.63 (q, 7=9.2 Hz, IH), 2.45 (ddd, 7=14.0, 10.1,4.0 Hz, IH), 2.41 - 2.34 (m, IH), 1.98 - 1.77 (m, 4H), 1.72 - 1.40 (m,9H), 1.33- 1.10 (m,6H), 1.03 - 0.96 (m, 8H), 0.81 (t, 7=12.3 Hz, IH);MS: MSm/z 854.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3181 i Jedinjenja 3182
Jedinjenja 3181 i 3182 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3181: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z906.8 (M++l).
Jedinjenje 3182: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.23 (br. s., IH), 8.93 (br. s., IH), 8.10 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, IH), 7.71 (d, 7=11.3 Hz, IH), 7.55 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.22 (d,7=7.6Hz, IH), 7.06 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.96 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.07 (t, 7=8.5 Hz, IH), 4.72 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 4.60 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.51 - 4.43 (m, IH), 4.00 (s, 3H),3.94 (dd, 7=11.0, 3.1 Hz, IH), 3.72 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.97 - 2.87 (m, IH), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 1.98 - 1.68 (m, 3H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.49 - 0.84 (m, 28H), 0.75 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z906.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3183 i Jedinjenja 3184
Jedinjenja 3183 i 3184 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3183: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifcnil)-6-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-(((l - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z920.8 (M++l).
Jedinjenje 3184: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.09 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.85 (s, IH), 7.71 (d, 7=11.3 Hz, IH), 7.55 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.22 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.06 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.97 (br. s., IH), 5.57 - 5.47 (m, IH), 5.06 - 4.94 (m, IH), 4.72 (spt,7=6.0Hz, IH), 4.60 (d, 7=13.4 Hz, IH), 4.55 - 4.46 (m, IH), 4.00 (s, 3H), 3.96 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.72 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 1.97 - 0.84 (m, 36H), 0.75 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z920.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3185 i Jedinjenja 3186
Jedinjenja 3185 i 3186 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3185: l,l,1-trifluoro-2-meti1propan-2-i1 ((2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MSm/ z974.7 (M++l).
Jedinjenje 3186:1,1, l-trifluoro-2-mctilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (s, IH), 9.09 (br. s., IH), 8.09 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.86 (s, IH), 7.71 (d, 7=11.6 Hz, IH), 7.56 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.07 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.98 (br. s., IH), 5.54 (d, 7=5.5 Hz, IH), 5.00 (t,J=9. 6Hz, IH), 4.73 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.97 (dd,7=11.4,3.2 Hz, IH), 3.74 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, IH), 1.65 - 1.58 (m, IH), 1.57 - 1.51 (m, IH), 1.50 - 1.09 (m, 28H), 0.99 - 0.85 (m, 8H), 0.78 (t, 7=12.7 Hz, 1H);MS: MSm/ z974.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3187 i Jedinjenja 3188
Jedinjenja 3187 i 3188 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3187: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z930.7 (M++l).
Jedinjenje 3188: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifcnil)-6-mctoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (s, IH), 8.87 (s, IH), 8.10 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 7.86 (s, IH), 7.81 (d, 7=11.6 Hz, IH), 7.56 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.47 (d,7=8.2Hz, IH), 7.07 (d,7=8.9Hz, 2H), 5.94 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.08 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.84 (t,7=6.7Hz, IH), 4.72 (spt,7=6.0Hz, IH), 4.55 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.45 (dd, 7=10.1, 7.0 Hz, IH), 4.01 (s, 3H), 3.94 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.77 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.97 - 2.88 (m, IH), 2.80 - 2.64 (m, 2H), 2.42 - 2.22 (m, 2H), 2.06 - 1.79 (m, 4H), 1.75 - 0.86 (m, 26H), 0.76 (t, 7=12.4 Hz, IH), 0.47 - 0.34 (m, 2H); MS: MSm/ z930.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3189 i Jedinjenja 3190
Jedinjenja 3189 i 3190 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3189: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z960.8 (M++l).
Jedinjenje 3190: l,l,l-trifluoro-2-mctilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (s, IH), 8.95 (s, IH), 8.10 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.71 (d, 7=11.6 Hz, IH), 7.57 (d,7=8.2Hz, IH), 7.07 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.96 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.08 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.73 (spt, 7=6.0 Hz, IH), 4.59 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95 (dd, 7=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.74 (dd, 7=10.7, 7.6 Hz, IH), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.44 - 2.24 (m, 2H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, IH), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 0.97 (m, 19H), 0.95 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.91 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.77 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z960.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 3191 i Jedinjenja 3192
Jedinjenja 3191 i 3192 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 3191: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z944.8 (M++l).
Jedinjenje 3192: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.09 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.86 (s, IH), 7.80 (d, J=11.6 Hz, IH), 7.56 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.47 (d,J=1. 9Hz, IH), 7.07 (d,7=8.9Hz, 2H), 5.96 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.00 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.82 (t,J=6JHz, IH), 4.72 (spt,J=6AHz, IH), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.96 (dd, J=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.77 (dd, /=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.78 - 2.67 (m, IH), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.04 - 1.80 (m, 4H), 1.75 - 1.11 (m, 22H), 1.01 - 0.85 (m, 8H), 0.77 (1, J=12.1 Hz, IH), 0.46 - 0.33 (m, 2H); MS: MSm/ z944.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5001 i Jedinjenja 5002
Jedinjenje 5001 i jedinjenja 5002 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5001: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(4-metoksifenil)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z861.4 (M++l).
Jedinjenje 5002: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(4-metoksifenil)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppml 1.22 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 8.50 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.98 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.32 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.20 (d,J=7.6Hz, IH), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.04 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.09 (br. s., IH), 4.67 (d, J=10.4 Hz, IH), 4.52 - 4.43 (m, IH), 4.01 - 3.93 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (m, IH), 2.90 (s, IH), 2.70 - 2.65 (br. s., IH), 2.46 - 2.36 (m, IH), 2.29 (d, J=12.5 Hz, IH), 1.92 (s, IH), 1.82 (d, J=5.5 Hz, IH), 1.72 (br. s., IH), 1.59 (br. s., 2H), 1.42 - 1.32 (m, 4H), 1.14 - 0.73 (m, 20H); MS: MSm/ z861.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5003 i Jedinjenja 5004
Jedinjenje 5003 i jedinjenje 5004 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5003: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z755.34 (M++l).
Jedinjenje 5004: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.21 (br. s., IH), 9.02 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.06 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.02 - 7.87 (m, 2H), 7.16 (d, 7=7.6 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.04 (br. s., IH), 4.69 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.57 - 4.43 (m, IH), 4.12 (s, 3H), 3.89 (dd,7=11.6,3.1 Hz, IH), 3.67 (dd,7=10.7,8.2 Hz, IH), 2.91 (d, 7=7.9 Hz, IH), 2.68 (d, 7=6.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, IH), 1.85 - 1.76 (m, IH), 1.71 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.55 (br. s., IH), 1.42 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.13 - 0.73 (m, 21H); MS: MSm/ z755.34 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5005 i Jedinjenja 5006
Jedinjenje 5005 i jedinjenje 5006 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5005: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z809.3 (M++l).
Jedinjenje 5006:1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,3aS,4aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.21 (br. s., IH), 9.05 (br. s., IH), 8.13 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.07 - 7.93 (m, 3H), 7.81 (d,7=7.6Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.54 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.62 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.56 - 4.47 (m, IH), 4.12 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, IH), 3.67 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.99 - 2.88 (m, IH), 2.66 (d, 7=10.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.57 (br. s., IH), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.14 (br. s., 3H), 1.05 - 0.85 (m, 1 IH), 0.75 (t,7=12.5Hz, IH); MS: MSm/ z809.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5007 i Jedinjenja 5008
Jedinjenje 5007 i jedinjenje 5008 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5007: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z823.3 (M++l).
Jedinjenje 5008: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. lR NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.17 (br. s., IH), 8.14 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.04 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, 7=7.6 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.63 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.55 (t, 7=8.1 Hz, IH), 4.12 (s, 3H), 3.96 - 3.89 (m, IH), 3.67 (dd, 7=10.5, 7.8 Hz, IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.35 (ddd, 7=14.0, 10.4, 4.0 Hz, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.50 (d, 7=14.3 Hz, IH), 1.41- 1.17 (m, 11H), 0.98 - 0.76 (m, 12H); MS: MSm/ z823.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5009 i Jedinjenja 5010
Jedinjenje 5009 i jedinjenje 5010 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5009: MS: MSm/ z829.6 (M++l).
Jedinjenje 5010: 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 8 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.18 (br. s., IH), 8.14 (d, .7=7.3 Hz, IH), 8.04 (d,.7=8.5Hz, IH), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, .7=7.3 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.63 (d, .7=11.6 Hz, IH), 4.55 (t, .7=8.2 Hz, IH), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.67 (dd, .7=10.7, 7.6 Hz, IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.35 (ddd, .7=14.0, 10.2, 4.1 Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.41 (s, 5H), 1.34 (d, 7=12.2 Hz, 2H), 1.31 - 1.21 (m, IH), 1.16 (br. s., 2H), 0.98 - 0.83 (m, 8H), 0.76 (t, .7=12.2 Hz, 2H); MS: MSm/ z829.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5011 i Jedinjenja 5012
Jedinjenje 5011 i jedinjenje 5012 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5011: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tcrc-butil)urcido)-2-((4-metoksiftalazin- l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z768.4 (M++l).
Jedinjenje 5012: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((4-metoksiftalazin- l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.08 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.15 - 8.04 (m, 2H), 7.98 (t,J=1. 2Hz, IH), 7.94 - 7.88 (m, IH), 5.92 (d, 7=8.5 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.52 (s, 2H), 4.99 (br. s., IH), 4.67 (br. s., IH), 4.46 (br. s., IH), 4.12 (s, 3H), 3.97 - 3.88 (m, IH), 3.80 (t, 7=9.5 Hz, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.72 (br. s., IH), 1.69 - 1.50 (m, 3H), 1.40 (br. s., 5H), 1.35 (br. s., IH), 1.27 (br. s., IH), 1.24 - 1.08 (m, IH), 0.98 - 0.85 (m, 16H), 0.81 (br. s., IH), 0.74 (t,7=11.7Hz, IH); MS: MSm/ z768.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5013 i Jedinjenja 5014
Jedinjenje 5013 i jedinjenje 5014 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5013: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-mctoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-((( 1 -mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z793.6 (M++l). Jedinjenje 5014: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.14 (d,J=13Hz, IH), 8.08 - 7.92 (m, 3H), 7.38 (br. s., IH), 5.86 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.51 (br. s., 2H), 4.43 (t,J=6AHz, IH), 4.13 (s, 3H), 3.97 - 3.92 (m, IH), 3.77 - 3.67 (m, IH), 2.67 (d, J=15.0 Hz, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.77 (m, 4H), 1.74 - 1.59 (m, 3H), 1.52 (d, J=14.3 Hz, 2H), 1.41 (br. s., 5H), 1.30 - 1.23 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 2H), 1.12 - 1.05 (m, IH), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 4H), 0.87 (d,J=6AHz, 4H), 0.74 (br. s., IH), 0.36 - 0.24 (m, 2H); MS: MSm/ z793.6 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5015 i Jedinjenja 5016
Jedinjenje 5015 i jedinjenje 5016 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5015: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksifta1azin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z 169 A(M++l).
Jedinjenje 5016: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-((( 1 -mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 ppm 11.07 (br. s., IH), 9.12 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.06 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.01 - 7.96 (m, IH), 7.95 - 7.90 (m, IH), 7.17 (d, 7=7.3 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.68 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.51 (br. s., IH), 4.12 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, IH), 3.67 (dd, 7=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, IH), 1.80 (d, 7=6.4 Hz, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.50 (br. s., IH), 1.41 (br. s., 5H), 1.35 - 1.15 (m, 3H), 1.03 (s, 9H), 0.97 - 0.81 (m, 8H), 0.73 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z 169A(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5017 i Jedinjenja 5018
Jedinjenje 5017 i jedinjenje 5018 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5017: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z837.3 (M++l).
Jedinjenje 5018: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13a,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.17 (br. s., IH), 8.14 (d, 7=7.3 Hz, IH), 8.06 - 7.94 (m, 3H), 7.87 (d,7=7.9Hz, IH), 5.87 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.63 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.60 - 4.48 (m, IH), 4.13 (s, 3H), 3.99 - 3.90 (m, IH), 3.86 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.72 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.01 - 1.83 (m, 2H), 1.63 (br. s., IH), 1.58 - 1.40 (m, 8H), 1.36 (d, 7=13.1 Hz, 2H), 1.29 (s, 4H), 1.18 (br. s., IH), 1.02 (t, 7=11.9 Hz, IH), 0.96 - 0.86 (m, 8H), 0.73 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z837.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5019 i Jedinjenja 5020
Jedinjenje 5019 i jedinjenje 5020 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5019: MS: MSm/ z843.5 (M++l).
Jedinjenje 5020: 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 8 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.17 (br. s., IH), 8.14 (d,7=7.6Hz, IH), 8.06 - 7.93 (m, 3H), 7.86 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.87 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.63 (d, 7=11.9 Hz, IH), 4.55 (d, 7=7.3 Hz, IH), 4.17 - 4.07 (m, 3H), 3.98 - 3.91 (m, IH), 3.90 - 3.81 (m, IH), 2.67 (d, 7=18.3 Hz, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.62 (br. s., IH), 1.51 (br. s., 2H), 1.46 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., 5H), 1.35 (br. s., IH), 1.32 - 1.22 (m, IH), 1.18 (br. s., IH), 1.08 - 0.98 (m, IH), 0.93 (d,7=6.4Hz, 5H), 0.73 (t,7=7.5Hz, 3H); MS: MSm/ z843.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5021 i Jedinjenja 5022
Jedinjenje 5021 i jedinjenje 5022 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5021: MS: MSm/ z789.5 (M++l).
Jedinjenje 5022: 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11.07 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.04 (d,7=7.6Hz, IH), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.18 (d,7=7.6Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.70 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.51 (d, 7=6.7 Hz, IH), 4.12 (s, 4H), 4.01 - 3.82 (m, 2H), 2.75 (s, IH), 2.66 (br. s., 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.61 - 1.10 (m, 11H), 1.01-0.73 (m,12H); MS: MS m/ z789.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5023 i Jedinjenja 5024
Jedinjenje 5023 i jedinjenje 5024 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5023: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((4-metoksifta1azin-l-i1)oksi)-9-meti1-N-((1-metilcik1opropil)su1fonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z782.5 (M++l).
Jedinjenje 5024: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.07 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.05 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.01 - 7.96 (m, IH), 7.94 - 7.87 (m, IH), 5.93 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.52 (s, 2H), 4.99 (br. s., IH), 4.70 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.48 (t, 7=8.1 Hz, IH), 4.12 (s, 3H), 4.01 (t, 7=9.9 Hz, IH), 3.96 - 3.90 (m, IH), 2.68 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, IH), 1.74 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.55 - 1.18 (m, 13H), 1.06 - 0.86 (m, 14H), 0.78 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z782.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5025 i Jedinjenja 5026
Jedinjenje 5025 i jedinjenje 5026 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5025: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z783.5 (M++l).
Jedinjenje 5026: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. lR NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.07 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.12 (d,7=7.9Hz, IH), 8.04 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.19 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.54 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.71 (d, 7=11.9 Hz, IH), 4.52 (d,7=7.3Hz, IH), 3.98 - 3.84 (m, 2H), 2.69 (br. s., 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.62 -1.15 (m, 14H), 1.02 - 0.86 (m, 17H), 0.73 (t,7=7.5Hz, 3H); MS: MSm/ z783.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5027
Jedinjenje 5027 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5027: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.30 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.14 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.06 - 7.93 (m, 3H), 7.83 (d, 7=7.0 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.88-4.76 (m, IH), 4.67 - 4.52 (m, 3H), 4.16 - 4.09 (m, 3H), 3.94 - 3.88 (m, IH), 3.68 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 3.18 (d, J=5.2 Hz, IH), 2.65 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.54 (br. s., 3H), 1.41 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.31 - 1.21 (m, 5H), 1.16 (br. s., IH), 0.99 (s, 3H), 0.94 (d,7=6.7Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.80 - 0.72 (m, IH); MS: MSm/ z841.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5028 i Jedinjenja 5029
Jedinjenje 5028 i jedinjenje 5029 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5028: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z783.4 (M++l).
Jedinjenje 5029: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat. lR NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.07 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.05 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.00 - 7.95 (m, IH), 7.95 - 7.89 (m, IH), 7.17 (d,7=7.3Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.74 - 4.65 (m, IH), 4.61 - 4.47 (m, 3H), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.68 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, IH), 1.81 (d, 7=6.1 Hz, IH), 1.69 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.52 - 1.09 (m, 12H), 1.03 (s, 9H), 0.93 - 0.88 (m, 8H), 0.74 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z783.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5030 i Jedinjenja 5031
Jedinjenje 5030 i jedinjenje 5031 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5030: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z837.3 (M++l).
Jedinjenje 5031: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat. lR NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.17 (br. s., IH), 8.13 (d, 7=7.3 Hz, IH), 8.06 - 7.92 (m, 3H), 7.82 (d,7=7.3Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.67 - 4.60 (m, IH), 4.60 - 4.50 (m, 3H), 3.96 - 3.86 (m, IH), 3.68 (dd, 7=10.8, 7.8 Hz, IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.35 (ddd, 7=13.9, 10.4, 4.1 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.47 (t,7=7.0Hz, 4H), 1.41 (br. s., 4H), 1.35 - 1.15 (m, 7H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.4 Hz, 4H), 0.76 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z837.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5032 i Jedinjenja 5033
Jedinjenje 5032 i jedinjenje 5033 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5032: MS: MSm/ z843.5 (M++l).
Jedinjenje 5033: 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.17 (br. s., IH), 8.13 (d, 7=7.3 Hz, IH), 8.06 - 7.92 (m, 3H), 7.82 (d,J=1. 6Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.54 (d,7=4.9Hz, IH), 4.98 (br. s., IH), 4.64 (d,7=11.6Hz, IH), 4.59 - 4.47 (m, 3H), 3.97 - 3.89 (m, IH), 3.68 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.68 (br. s., 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.67 (m, IH), 1.63 (br. s., IH), 1.53 (br. s., IH), 1.47 (t, 7=7.0 Hz, 4H), 1.42 (s, 4H), 1.37-11.14 (m, 4H),0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.1 Hz, 4H), 0.76 (t, 7=12.5 Hz, IH);MS:MS m/ z843.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5034 i Jedinjenja 5035
Jedinjenje 5034 i jedinjenje 5035 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5034: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z 169 A(M++l).
Jedinjenje 5035: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.21 (br. s., IH), 9.02 (br. s., IH), 8.12 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.05 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.98 (t, J=7.0 Hz, IH), 7.95 - 7.89 (m, IH), 7.16 (d,J=1. 0Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.69 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.61 - 4.52 (m, 2H), 4.51 - 4.42 (m, IH), 3.95 - 3.86 (m, IH), 3.68 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.91 (d,J=6AHz, IH), 2.68 (br. s., 2H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, IH), 1.85 - 1.76 (m, IH), 1.72 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.55 (br. s., IH), 1.49 - 1.39 (m, 4H), 1.36 (br. s., IH), 1.13 (br. s., 2H), 1.05 (s, 10H), 1.00 (br. s., IH), 0.94 (d, 7=7.0 Hz, 4H), 0.88 (d,7=6.1Hz, 3H), 0.73 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z 169A(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5036 i Jedinjenja 5037
Jedinjenje 5036 i jedinjenje 5037 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisaniovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5036: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z823.3 (M++l).
Jedinjenje 5037: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.20 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.17 - 8.10 (m, IH), 8.06 - 7.90 (m, 3H), 7.81 (br. s., IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.66 - 4.45 (m, 4H), 3.93 - 3.81 (m, IH), 3.74 - 3.60 (m, IH), 2.91 (br. s., IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.34 (dd,J=14.5,10.5 Hz, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.59 (d, J=19.2 Hz, 2H), 1.46 -1.36 (m, 4H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.20 - 1.13 (br. s., 3H), 1.03 - 0.85 (m, 12H), 0.74 (br. s., IH); MS: MSm/ z823.3 (M++l).
DobijanjeJedinjenja 5038 i jedinjenja 5039
Jedinjenje 5038 i jedinjenje 5037 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5038: MS: MSm/ z829.5 (M++l).
Jedinjenje 5039: 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.20 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.13 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.07 - 7.92 (m, 3H), 7.81 (d,J=1. 9Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.67 - 4.44 (m, 4H), 3.96 - 3.84 (m, IH), 3.68 (dd, J=10.8, 7.8 Hz, IH), 2.91 (d, J=5.8 Hz, IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.56 (br. s., IH), 1.47 (t,J=1. 2Hz, 3H), 1.42 (br. s., IH), 1.35 (d, J=13.1 Hz, IH), 1.18-0.99 (m, 5H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d,J=6AHz, 3H), 0.75 (t, J=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z829.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5040 i Jedinjenja 5041
Jedinjenje 5040 i jedinjenje 5041 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5040: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsu1foni1)-2-((4-etoksifta1azin-l -il)oksi)-7,9-dimeti1-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z768.4 (M++l).
Jedinjenje 5041: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.21 (br. s., IH), 8.98 (br. s., IH), 8.11 (d, .7=7.9 Hz, IH), 8.06 (d, .7=7.9 Hz, IH), 8.00 - 7.93 (m, IH), 7.92 - 7.85 (m, IH), 5.92 (d, .7=8.9 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.52 (s, 2H), 5.05 (br. s., IH), 4.68 (d, .7=11.0 Hz, IH), 4.56 (dtt, .7=10.5, 7.0, 3.5 Hz, 2H), 4.49 - 4.39 (m, IH), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.83 - 3.75 (m, IH), 2.91 (d,.7=6.4Hz, IH), 2.69 (d, .7=10.4 Hz, 2H), 2.39 - 2.23 (m,2H), 1.96 - 1.85 (m, IH), 1.71 (d, .7=6.1 Hz, IH), 1.63 (dd, .7=18.6, 6.4 Hz, 2H), 1.54 (br. s., IH), 1.47 (t, .7=7.0 Hz, 4H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.14 (br. s., 2H), 1.08 (br. s., 2H), 0.98 - 0.93 (m, 12H), 0.90 (d, .7=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t,.7=12.5Hz, IH); MS: MSm/ z768.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5042 i Jedinjenja 5043
Jedinjenje 5042 i jedinjenje 5043 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5042: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z783.4 (M++l).
Jedinjenje 5043: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. lR NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.21 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.03 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.00 - 7.96 (m, IH), 7.93 (t,J=7.6Hz, IH), 7.18 (d, J=7.0 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.69 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.61 - 4.44 (m, 3H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 2.91 (m, IH), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.61 - 1.30 (m, 11H), 1.25 - 0.87 (m, 17H), 0.77 - 0.73 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z783.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5044 i jedinjenja 5045
Jedinjenje 5044 i jedinjenje 5045 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5044: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z837.3 (M++l).
Jedinjenje 5045: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 8 ppm 11.20 (s, IH), 9.04 (br. s., IH), 8.13 (d,J=1. 6Hz, IH), 8.04 - 7.93 (m, 3H), 7.86 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.54 (d, J=6.1 Hz, IH), 5.06 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.66 - 4.46 (m, 4H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, IH), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.62 - 1.31 (m, 13H), 1.18 - 1.12 (m, 3H), 1.05 - 0.91 (m, 9H), 0.73 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z837.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5046 i jedinjenja 5047
Jedinjenje 5046 i jedinjenje 5047 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5046: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z 191A(M++l).
Jedinjenje 5047: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 8.11 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.07 - 7.88 (m, 3H), 7.18 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.70 (d, 7=11.9 Hz, IH), 4.62 - 4.48 (m, 3H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 2.68 (br. s., 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.61 (br. s., IH), 1.56 - 1.39 (m, 10H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.26 (d, 7=6.7 Hz, 2H), 1.16 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.07 - 0.96 (m, 10H), 0.95 - 0.85 (m, 5H), 0.73 (t,7=7.5Hz, 3H); MS: MSm/ z 191A(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5048 i jedinjenja 5049
Jedinjenje 5048 i jedinjenje 5049 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5048: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z851.4 (M++l).
Jedinjenje 5049: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.17 (br. s., IH), 8.13 (d, 7=7.3 Hz, IH), 8.04 - 7.93 (m, 3H), 7.86 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.68 - 4.50 (m, 4H), 4.01 - 3.79 (m, 2H), 2.69 (br. s., 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.63 (br. s., IH), 1.57 - 1.40 (m, 11H), 1.36 (d, 7=15.6 Hz, 2H), 1.30 (s, 4H), 1.17 (br. s., IH), 1.02 (t, 7=13.1 Hz, IH), 0.96 - 0.84 (m, 8H), 0.73 (t, 7=7.3 Hz, 3H); MS: MSm/ z851.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5050 i Jedinjenja 5051
Jedinjenje 5050 i jedinjenje 5051 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5050: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z847.4 (M++l).
Jedinjenje 5051: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.13 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.06 - 7.92 (m, 3H), 7.64 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.60 - 5.48 (m, IH), 4.98 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.68 - 4.49 (m, 4H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.41 - 2.26 (m, 2H), 1.92 (s, 2H), 1.62 (d, 7=7.0 Hz, IH), 1.60 - 1.39 (m, 15H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.20 (s, 4H), 1.03 (t, 7=12.1 Hz, IH), 0.96 - 0.87 (m, 5H), 0.84 (s, 3H), 0.74 (t,7=7.5Hz, 3H); MS: MSm/ z847.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5052 i jedinjenja 5053
Jedinjenje 5052 i jedinjenje 5053 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5052: l,l,l-trifluoro-2-mctilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z837.3 (M++l). Jedinjenje 5053: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.02 (br. s., IH), 8.29 - 8.23 (m, IH), 7.96 - 7.87 (m, 3H), 7.79 (d,J=1. 9Hz, IH), 5.53 (br. s., IH), 5.49 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.67 (d,J=12.5Hz, IH), 4.56 - 4.43 (m, IH), 4.22 - 4.10 (m, IH), 4.01 (dq,J=13.3,6.9 Hz, IH), 3.93 - 3.83 (m, IH), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.62 (dd, J=13.6, 6.3 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, IH), 1.59 (br. s., IH), 1.47 (br. s., IH), 1.39 (s, 5H), 1.36 - 1.29 (m, 7H), 1.27 - 1.17 (m, IH), 1.15 (br. s., IH), 0.95 - 0.82 (m, 11H), 0.73 (t, 7=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z837.3 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5054 i jedinjenja 5055
Jedinjenje 5054 i jedinjenje 5055 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5054: MS: MSm/ z843.5 (M++l).
Jedinjenje 5055: 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 8 ppm 11.04 (br. s., IH), 9.17 (br. s., IH), 8.31 - 8.24 (m, IH), 7.95 - 7.86 (m, 3H), 7.83 (d, J=6.7 Hz, IH), 5.54 (br. s., 2H), 4.99 (br. s., IH), 4.67 (br. s., IH), 4.51 (br. s., IH), 4.16 (dd, J=13.4, 6.7 Hz, IH), 4.03 (dd, J=13.0, 6.9 Hz, IH), 3.95 - 3.82 (m, IH), 3.70 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.92 -1.84 (d,J=1. 0Hz, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.61 - 1.53 (m, IH), 1.40 - 1.17 (m, 13H), 1.00 - 0.83 (m, 7H), 0.75 (br. s., IH); MS: MSm/ z843.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5056 i jedinjenja 5057
Jedinjenje 5056 i jedinjenje 5057 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5056: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidrofta1azin-l-i1)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((1-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,23,5,6J,8,9J0,ll,13aJ4,14a,i5,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z807.4 (M++l). Jedinjenje 5057: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3 -ctil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 6 ppm 11.04 (br. s., IH), 8.84 (br. s., IH), 8.33 - 8.21 (m, IH), 7.97 - 7.85 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.9 Hz, IH), 5.53 (br. s., IH), 5.47 (br. s., IH), 5.12 (br. s., IH), 4.60 (d,J=\\. 9Hz, IH), 4.51 - 4.38 (m, 2H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, IH), 3.79 - 3.66 (m, IH), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.80 (d,J=A. 9Hz, IH), 1.64 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 2H), 1.53 (d, J=14.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.35 - 1.28 (m, 5H), 1.23 (br. s., IH), 1.21 - 1.10 (m, 3H), 1.05 - 0.98 (m, IH), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.85 (d,J=6AHz, 3H), 0.77 - 0.66 (m, 2H), 0.32 - 0.21 (m, 2H); MS: MSm/ z807.4 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5058 i Jedinjenja 5059
Jedinjenje 5058 i jedinjenje 5059 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5058: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z782.4 (M++l).
Jedinjenje 5059: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. lR NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.04 (br. s., IH), 8.84 (br. s., IH), 8.23 (d,J=7. 9Hz, IH), 7.95 - 7.81 (m, 3H), 5.88 (d, .7=8.9 Hz, IH), 5.52 (s, 2H), 5.46 (br. s., IH), 4.70 (d, .7=11.6 Hz, IH), 4.42 (br. s., IH), 4.18 - 4.00 (m, 2H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, IH), 2.32 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, IH), 1.65 (d, .7=14.0 Hz, 2H), 1.55 (br. s., IH), 1.45 - 1.15 (m, 13H), 0.97 - 0.71 (m, 19H); MS: MSm/ z782.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5060 i jedinjenja 5061
Jedinjenje 5060 i jedinjenje 5061 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5060: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z830.4 (M++l).
Jedinjenje 5061: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.07 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.27 (d, .7=7.6 Hz, 2H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.76 (m, IH), 7.51 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.58 (d,J=9. 2Hz, 2H), 5.58 (br. s., 2H), 5.00 (br. s., IH), 4.91 (d,J=9. 5Hz, IH), 4.45 (br. s., IH), 4.24 - 4.02 (m, 3H), 3.98 - 3.88 (m, IH), 2.96 (s, 6H), 2.75 (br. s., IH), 2.65 (br. s., IH), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.12 (d, J=5.8 Hz, IH), 2.00 (br. s., IH), 1.73 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.48 (br. s., 3H), 1.42 (br. s., 4H), 1.34 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28 (br. s., IH), 1.19 (br. s., IH), 1.00 - 0.86 (m, 8H), 0.83 (d, J=11.0 Hz, 1H);MS: MSm/ z830.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5062 i Jedinjenja 5063
Jedinjenje 5062 i jedinjenje 5063 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5062: Nl-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid. MS: MSm/ z782.3 (M++l). Jedinjenje 5063: Nl-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppmll.07 (br. s., IH), 8.95 (d, J=7.9 Hz, IH), 8.82 (s, IH), 8.26 (dd, J=6.1, 3.1 Hz, IH), 7.97
- 7.83 (m, 3H), 5.57 (br. s., IH), 5.46 (br. s., IH), 5.17 (br. s., IH), 4.57 - 4.49 (m, IH), 4.42 (t, J=8.5 Hz, IH), 4.15 - 4.03 (m, 4H), 4.00 (d, J=8.5 Hz, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 3H), 2.66 - 2.58 (m, 4H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.79 - 1.67 (m, IH), 1.54 (br. s., IH), 1.42-1.31
(m, 9H), 1.23 (br. s., 2H), 0.91 (d, J=7.6 Hz, 3H), 0.98 - 0.86 (m, 3H), 0.75 (d, J=10.7 Hz, 3H); MS: MSm/ z782.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5064 i Jedinjenja 5065
Jedinjenje 5064 i jedinjenje 5065 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5064: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z783.4 (M++l).
Jedinjenje 5065: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-ctil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.31 - 8.23 (m, IH), 7.94 - 7.82 (m, 3H), 7.19 (d,7=7.9Hz, IH), 5.60 - 5.48 (m, 2H), 4.97 (t,J=9. 5Hz, IH), 4.76 (d,J=l 1.6Hz, IH), 4.51 (dd,J=10.4,6.7 Hz, IH), 4.22 - 4.10 (m, IH), 4.09 - 3.96 (m, IH), 3.94 - 3.86 (m, IH), 3.70 (dd, J=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 6H), 1.38 - 1.24 (m, 5H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 1.04 (s, 8H), 0.96 - 0.85 (m, 8H), 0.74 (t, J=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z783.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5066 i Jedinjenja 5067
Jedinjenje 5066 i jedinjenje 5067 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5066: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin- l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z823.3 (M++l).
Jedinjenje 5067: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.19 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.31 - 8.24 (m, IH), 7.94 - 7.78 (m, 4H), 5.54 (br. s., 2H), 5.05 (br. s., IH), 4.68 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.50 (dd, J=9.9, 7.2 Hz, IH), 4.23 - 4.11 (m, IH), 4.08 - 3.97 (m, IH), 3.87 (dd, J=11.4, 2.9 Hz, IH), 3.69 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.91 (d, J=7.6 Hz, IH), 2.65 (dd, .7=13.0, 6.6 Hz, 2H), 2.38 - 2.17 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (dd, .7=12.5, 6.7 Hz, IH), 1.65 - 1.60 (m, IH), 1.56 (br. s., IH), 1.48 - 1.28 (m, 8H), 1.21 -1.13 (m, 3H), 1.04 - 0.85 (m, 11H), 0.75 (t, .7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z823.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5068 i Jedinjenja 5069
Jedinjenje 5068 i jedinjenje 5069 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117:
Jedinjenje 5068: MS: MSm/ z829.5 (M++l).
Jedinjenje 5069:lRNMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.19 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.31 - 8.23 (m, IH), 7.94 - 7.87 (m, 3H), 7.84 (d, .7=7.6 Hz, IH), 5.54 (br. s., 2H), 5.06 (br. s., IH), 4.68 (d, .7=11.6 Hz, IH), 4.50 (dd, J=9.9, 7.2 Hz, IH), 4.22 - 4.09 (m, IH), 4.09 - 3.98 (m, IH), 3.87 (dd, .7=11.4, 2.9 Hz, IH), 3.69 (dd, .7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.91 (d, .7=4.9 Hz, IH), 2.64 (dd, .7=13.0, 6.3 Hz, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, IH), 1.62 (br. s., IH), 1.55 (br. s., IH), 1.47 - 1.29 (m, 5H), 1.13 (br. s., 3H), 1.04 - 0.86 (m, 8H), 0.75 (t, .7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z829.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5070
Jedinjenje 5070 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5070: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.34 - 8.21 (m, IH), 7.99 - 7.81 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, IH), 5.53 (br. s., IH), 5.43 (br. s., IH), 4.58 (d,J=U. 6Hz, IH), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.87 (dd, J=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.78 - 3.67 (m, IH), 2.79 (br. s., IH), 2.57 (d, J=9.5 Hz, IH), 2.35 - 2.14 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 1.76 (m, IH), 1.67 (dt, J=14.1, 5.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 4H), 1.33 (t,J=l 2Hz, 5H), 1.24 - 1.13 (m, 3H), 1.07 - 0.68 (m, 12H), 0.33 - 0.22 (m, 2H); MS: MSm/ z793.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5071 i Jedinjenja 5072
Jedinjenje 5071 i jedinjenje 5072 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5071: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z768.4 (M++l).
Jedinjenje 5072: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(tcrc-butil)urcido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.70 (br. s., IH), 8.24 (d, 7=7.3 Hz, IH), 7.98 - 7.75 (m, 3H), 5.90 (d,J=9. 2Hz, IH), 5.57 - 5.51 (m, 2H), 5.48 - 5.37 (m, IH), 5.26 (br. s., IH), 4.69 (d,J=\\. 6Hz, IH), 4.40 (dd, J=9.8, 7.0 Hz, IH), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 2.82 (br. s., IH), 2.64 - 2.54 (m, IH), 2.34 - 2.15 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 2H), 1.54 (dd, J=8.1, 4.4 Hz, IH), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.37 - 1.26 (m, 4H), 1.25 - 1.13 (m, IH), 1.01 - 0.85 (m, 18H), 0.70 (t, J=11.3 Hz, IH); MS: MSm/ z768.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5073 i Jedinjenja 5074
Jedinjenje 5073 i jedinjenje 5074 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5073: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z816.4 (M++l).
Jedinjenje 5074: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-6-(4-(dimeti1amino)benzamido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-i1)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. lR NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.21 (br. s., IH), 8.92 (br. s., IH), 8.34 - 8.19 (m, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.84 - 7.78 (m, IH), 7.52 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 6.58 (d,J=9. 2Hz, 2H), 5.65 - 5.46 (m, 2H), 5.08 (br. s., IH), 4.88 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.42 (t, .7=8.2 Hz, IH), 4.24 - 4.02 (m, 3H), 3.96 - 3.86 (m, IH), 2.96 (s, 6H), 2.90 (s, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.11 (d,.7=6.4Hz, IH), 2.01 (br. s., IH), 1.76 (d, 7=9.8 Hz, IH), 1.59 (br. s., IH), 1.51 (br. s., 2H), 1.41 (br. s., IH), 1.34 (t, .7=7.2 Hz, 3H), 1.20 (br. s., IH), 1.08 (d, 7=7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, .7=7.3 Hz, 8H), 0.80 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS:MSm/ z 816.4(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5075 i Jedinjenja 5076
Jedinjenje 5075 i jedinjenje 5076 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5075: N1-((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid. MS: MSm/ z768.3 (M++l). Jedinjenje 5076: Nl-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-i1)-N2,N2-dimeti1oksalamid. MS: MSm/ z 768.3(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5077
Jedinjenje 5077 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5077: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)- 14a-(((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.28 (s, IH), 9.09 (br. s., IH), 8.27 (dd, 7=6.1, 2.7 Hz, IH), 7.94 - 7.87 (m, 3H), 7.84 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.64 - 5.46 (m, 2H), 4.99 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.69 (d, 7=11.9 Hz, IH), 4.61 (d,7=11.6Hz, IH), 4.51 (d,7=11.0Hz, IH), 4.23 - 4.13 (m, IH), 4.08 - 3.96 (m, IH), 3.93 - 3.83 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H),1.66 (d, 7=14.0 Hz,IH), 1.55 (d, 7=11.0 Hz, 4H), 1.42 (br. s., IH), 1.39- 1.30 (m, 7H), 1.30-1.14 (m, 4H), 0.99 - 0.85 (m, 9H), 0.82 - 0.71 (m, IH); MS: MSm/ z855.33 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5078 i Jedinjenja 5079
Jedinjenje 5078 i jedinjenje 5079 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5078: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z796.4 (M++l).
Jedinjenje 5079: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) ppm 11.06 (s, IH), 9.11 (s, IH), 8.08 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.11 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.79 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.59 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.18 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 4.97 (t,7=9.9Hz, IH), 4.61(d, 7=11.3Hz, IH), 4.49(dd, 7=10.1,7.0 Hz, IH), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, IH), 3.72 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.76 - 2.66 (m, IH), 2.61 (dd, 7=13.9, 6.3 Hz, IH), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 4H), 1.69 (dd, 7=12.7, 6.9 Hz, IH), 1.64 - 1.58 (m, IH), 1.51 (dd,7=9.0,5.0 Hz, IH), 1.48 - 1.21 (m, 7H), 1.18 - 1.02 (m, 13H), 0.95 - 0.85 (m, 8H), 0.74 (t,7=12.2Hz, IH); MS: MSm/ z196A (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5080 i Jedinjenja 5081
Jedinjenje 5080 i jedinjenje 5081 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5080: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z820.4 (M++l).
Jedinjenje 5081: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 8.09 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.85 - 7.75 (m, IH), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.40 (d, J=8.5 Hz, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.59 (t, J=6.7 Hz, IH), 4.48 (d,J=5.2Hz, 2H), 4.12 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.94 (dd,J=12.1,4.1 Hz, IH), 3.81 - 3.61 (m, IH), 2.77 - 2.68 (m, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 5H), 1.79 - 1.71 (m, IH), 1.69 - 1.54 (m, 3H), 1.51 (br. s., 2H), 1.41 (s, 5H), 1.37 - 1.16 (m, 3H), 1.15 - 1.06 (m, 5H), 0.96 - 0.85 (m, 8H), 0.74 (t, J=12.4 Hz, IH), 0.37 - 0.29 (m, 2H); MS: MSm/ z820.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5082 i Jedinjenja 5083
Jedinjenje 5082 i jedinjenje 5083 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5082: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 - il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z808.8 (M++l). Jedinjenje 5083: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)su1foni1)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohino1in-l-il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.05 (s, IH), 9.09 (br. s., IH), 8.09 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 7.80 (t,J=7. 6Hz, IH), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.50 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.61 - 5.44 (m, IH), 4.98 (t,J=9. 6Hz, IH), 4.60 - 4.41 (m, 2H), 4.12 (t,J=6AHz, 2H), 3.97 - 3.90 (m, IH), 3.76 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.76 - 2.68 (m, IH), 2.61 (dd, 7=13.1, 6.7 Hz, IH), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 4H), 1.68 (dd, 7=13.0, 6.3 Hz, IH), 1.61 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.51 (br. s., IH), 1.48 - 1.39 (m, 6H), 1.39 - 1.32 (m, IH), 1.32 - 1.24 (m, IH), 1.18 - 1.05 (m, 4H), 0.97 - 0.86 (m, 12H), 0.80 - 0.70 (m, IH), 0.29 - 0.12 (m, 4H); MS: MSm/ z808.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5084 i Jedinjenja 5085
Jedinjenje 5084 i jedinjenje 5085 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5084: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.7 (M++l).
Jedinjenje 5085: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.03 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.06 (d, 7=8.5 Hz, IH), 8.09 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 7.83 - 7.76 (m, IH), 7.66 - 7.61 (m, IH), 7.59 - 7.51 (m, IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.68 (dt, 7=13.5, 6.8 Hz, IH), 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, IH), 3.78 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 4H), 1.68 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.61 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.41 - 1.23 (m, 8H), 1.21 - 1.12 (m, 4H), 1.08 (t, 7=7.3 Hz, 3H), 0.96 - 0.87 (m, 8H), 0.82 - 0.70 (m, IH); MS: MSm/ z836.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5086 i Jedinjenja 5087
Jedinjenje 5086 i jedinjenje 5087 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5086: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-6-(3-( 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z849.7 (M++l).
Jedinjenje 5087: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-6-(3-( 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.04 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 8.09 (t,J=l2Hz, 2H), 7.80 (t,7=7.6Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.59 (t,J=7. 5Hz, IH), 6.24 (d,7=8.5Hz, IH), 6.07 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.53 (d, 7=5.2 Hz, IH), 4.98 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.97 - 3.89 (m, IH), 3.85 (t, 7=9.6 Hz, IH), 2.75 - 2.66 (m, IH), 2.66 - 2.56 (m, IH), 2.42 - 2.18 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.61 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.47 - 1.39 (m, 5H), 1.39 - 1.33 (m, IH), 1.33 - 1.23 (m, IH), 1.18 (s, 4H), 1.21 (s, 3H), 1.10- 1.04 (m, 3H), 0.92 (dd, 7=15.0, 6.7 Hz, 8H), 0.76 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z849.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5088 i Jedinjenja 5089
Jedinjenje 5088 i jedinjenje 5089 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5088: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z782.7 (M++l). Jedinjenje 5089: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.20 (br. s., IH), 8.98 (br. s., IH), 8.08 (d,J=8.5Hz, IH), 8.11 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.79 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.59 (t,J=1. 5Hz, IH), 7.16 (d,J=1. 6Hz, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.04 (br. s., IH), 4.60 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.45 (br. s„ IH), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, IH), 3.77 - 3.66 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 4H), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.54 (br. s., IH), 1.48-1.31 (m, 2H), 1.18 - 1.04 (m, 15H), 1.00 (br. s., IH), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 4H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.77 - 0.68 (m, IH); MS: MSm/ z782.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5090 i Jedinjenja 5091
Jedinjenje 5090 i jedinjenje 5091 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5090: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.7 (M++l).
Jedinjenje 5091: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.20 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.09 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 5.75 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.62 - 4.45 (m, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, IH), 3.70 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.91 (br. s., IH), 2.62 (br. s., 2H), 2.31 (ddd, J=13.7, 10.2, 3.8 Hz, 2H), 1.86 (dq, J=13.8, 7.0 Hz, 4H), 1.72 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.55 (br. s., IH), 1.47 - 1.29 (m, 5H), 1.28 - 1.03 (m, 10H), 0.94 (d,J=6. 1Hz, 4H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, J=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z836.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5092 i Jedinjenja 5093
Jedinjenje 5092 i jedinjenje 5093 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5092: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z806.7 (M++l). Jedinjenje 5093: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.19 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 8.10 (d, 7=9.2 Hz, 2H), 7.81 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.38 (d, 7=8.5 Hz, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.61 (t, 7=6.6 Hz, IH), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.12 (t, 7=6.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, IH), 3.81 - 3.68 (m, IH), 2.91 (br. s., IH), 2.73 (d, 7=18.3 Hz, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 6H), 1.66 (br. s., IH), 1.57 (d, 7=14.3 Hz, 3H), 1.44 (br. s., IH), 1.41 - 1.30 (m, 2H), 1.26 - 1.06 (m, 8H), 0.93 (d,7=7.0Hz, 5H), 0.87 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, 7=12.4 Hz, IH), 0.38 - 0.30 (m, 2H); MS: MSm/ z806.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5094 i Jedinjenja 5095
Jedinjenje 5094 i jedinjenje 5095 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5094: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z822.7 (M++l).
Jedinjenje 5095: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.18 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.12 - 8.03 (m, 3H), 7.80 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.57 (t,J=1. 6Hz, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.71 (dt, 7=13.6, 6.9 Hz, IH), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.12 (t, 7=6.4 Hz, 2H), 3.96 - 3.89 (m, IH), 3.83 - 3.72 (m, IH), 2.91 (br. s., IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.98 - 1.82 (m, 4H), 1.71 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.55 (br. s., IH), 1.44 (br. s., IH), 1.38 (d, 7=14.3 Hz, IH), 1.20 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 1.08 (t, 7=7.3 Hz, 6H), 1.00 (d,J=6AHz, 2H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 - 0.87 (m, 3H), 0.76 (t,7=11.9Hz, IH); MS: MSm/ z822.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5096 i Jedinjenja 5097
Jedinjenje 5096 i jedinjenje 5097 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5096: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z794.7 (M++l).
Jedinjenje 5097: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.19 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 8.09 (dd, J=8.2, 3.7 Hz, 2H), 7.80 (t, J=7.8 Hz, IH), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.12 (t,J=6AHz, 2H), 3.96 - 3.88 (m, IH), 3.83 - 3.73 (m, IH), 2.91 (br. s., IH), 2.69 (br. s., IH), 2.60 (br. s., IH), 2.30 (t,J=9. SHz, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 5H), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.54 (br. s., IH), 1.48 - 1.28 (m, 2H), 1.08 (t, 7=7.3 Hz, 7H), 1.01 - 0.87 (m, 11H), 0.80 - 0.70 (m, IH), 0.31 - 0.14 (m, 4H); MS: MSm/ z794.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5098 i Jedinjenja 5099
Jedinjenje 5098 i jedinjenje 5099 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5098: (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-6-(3 -(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z835.7 (M++l).
Jedinjenje 5099: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-6-(3 -(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.18 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (t,J=1. 6Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.59 (t, J=7.8 Hz, IH), 6.23 (d, J=8.2 Hz, IH), 6.08 (s, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.07 (br. s., IH), 4.49 (br. s., IH), 4.46 - 4.35 (m, IH), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 3.97 - 3.77 (m, 2H), 2.91 (s, IH), 2.67 (d, J=16.2 Hz, IH), 2.60 (br. s., IH), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.73 - 1.37 (m, 7H), 1.25 - 1.17 (m, 6H), 1.14 - 1.05 (m, 5H), 0.92 (dd, J=18.3, 6.7 Hz, 8H), 0.78 - 0.70 (m, IH); MS: MSm/ z835.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5100 i Jedinjenja 5101
Jedinjenje 5100 i jedinjenje 5101 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5100: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 - il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z771.6 (M++l).
Jedinjenje 5101: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.12 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.06 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.79 (t, J=7.8 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.60 (t, J=7.5 Hz, IH), 7.17 (br. s., IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.96 (br. s., IH), 4.59 (br. s., IH), 4.48 (br. s., IH), 3.96 - 3.87 (m, IH), 3.77 - 3.66 (m, IH), 2.76 - 2.66 (m, IH), 2.60 (br. s., IH), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.91 (d, J=13.7 Hz, IH), 1.83 (br. s., IH), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.50 (br. s., IH), 1.40 (br. s., 5H), 1.28 (br. s., 2H), 1.12 (s, 10H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.74 (d,J=10.1 Hz, IH); MS: MSm/ z771.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5102 i Jedinjenja 5103
Jedinjenje 5102 i jedinjenje 5103 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5102: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -iljoksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z825.7 (M++l). Jedinjenje 5103: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -iljoksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.07 (d,7=8.2Hz, IH), 8.10 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 5.78 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.62 - 4.43 (m, 2H), 3.97 - 3.86 (m, IH), 3.70 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (d, J=6.7 Hz, IH), 1.62 (br. s., IH), 1.51 (d, J=7.6 Hz, IH), 1.41 (s, 5H), 1.39 - 1.25 (m, 5H), 1.16 (br. s., IH), 1.03 (s, 3H), 0.96 - 0.85 (m, 8H), 0.75 (t, J=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z825.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5104 i Jedinjenja 5105
Jedinjenje 5104 i jedinjenje 5105 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5104: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9SJ3aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z831.8 (M++l).
Jedinjenje 5105: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.07 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.10 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 5.78 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.64 - 4.41 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.69 (d, 7=8.9 Hz, IH), 2.62 (br. s., IH), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.41 (br. s., 5H), 1.35 (d, 7=11.0 Hz, IH), 1.29 (br. s., IH), 1.15 (br. s., IH), 0.97 - 0.86 (m, 8H), 0.75 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z831.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5106 i Jedinjenja 5107
Jedinjenje 5106 i jedinjenje 5107 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5106: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tcrc-butil)urcido)-7,9-dimctil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z 110. 1(M++l). Jedinjenje 5107: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 8.12 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.06 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.79 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.58 (t, 7=7.6 Hz, IH), 5.94 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.56 (s, IH), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.58 (d, 7=10.4 Hz, IH), 4.49 - 4.37 (m, IH), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 2.75 (s, IH), 2.59 (br. s., IH), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, IH), 1.69 (dd, 7=17.2, 6.3 Hz, 2H), 1.60 (br. s., IH), 1.41 (br. s., 6H), 1.36 (br. s., IH), 1.28 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.15 (br. s., IH), 1.02 (s, 9H), 0.92 (dd, 7=16.6, 6.6 Hz, 8H), 0.74 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z770.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5108 i Jedinjenja 5109
Jedinjenje 5108 i jedinjenje 5109 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5108: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat. MS: MS
m/ z 821.7 (M++l).
Jedinjenje 5109: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (br. s., IH), 9.12 (br. s., IH), 8.08 (m, 2H), 7.79 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.69 - 7.52 (m, 3H), 5.77 (br. s., IH), 5.53 (m, IH), 4.98 (m, IH), 4.51 (m, 2H), 4.00 - 3.88 (m, IH), 3.72 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.77 - 2.58 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.65 (m, 5H), 1.56 (t, 7=19.7 Hz, 4H), 1.41 (m, 6H), 1.25 (s, 3H), 1.03 - 0.85 (m, 12H), 0.75 (m, IH); MS: MSm/ z821.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5110 i Jedinjenja 5111
Jedinjenje 5110 i jedinjenje 5111 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 5117: Jedinjenje 5110: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)oktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z827.5 (M++l).
Jedinjenje 5111: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)oktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.08 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.07 (d, 7=8.5 Hz, IH), 8.10 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.83 - 7.73 (m, 2H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 5.77 (br. s., IH), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 3.93 - 3.86 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.32 - 2.23 (m, IH), 1.92 (s, IH), 1.83 - 1.74 (m, IH), 1.69 (d, 7=13.1 Hz, IH), 1.59 (d, 7=10.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 4H), 1.40 (d, 7=6.1 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H), 1.25 (br. s., 3H), 1.08 - 0.91 (m, 10H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.71 (t, 7=11.4 Hz, IH); MS: MSm/ z827.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5112 i Jedinjenja 5113
Jedinjenje 5112 i jedinjenje 5113 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5112: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z832.4 (M++l).
Jedinjenje 5113: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,3aS,4aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.08 (t, 7=7.3 Hz, 2H), 7.79 (t, 7=8.1 Hz, IH), 7.67 - 7.58 (m, 3H), 5.78 (br. s., IH), 5.53 (d,7=5.5Hz, IH), 4.98 (br. s., IH), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.21 (q,7=7.0Hz, 2H), 3.98 - 3.84 (m, IH), 3.72 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.77 - 2.68 (m, IH), 2.68 - 2.58 (m, IH), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (br. s., IH), 1.56 (t, 7=19.5 Hz, 5H), 1.49 - 1.39 (m, 8H), 1.36 (d, 7=11.3 Hz, IH), 1.32 - 1.23 (m, 4H), 1.15 (d, 7=11.9 Hz, IH), 1.01-0.84 (m,11H),0.76 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MS m/ z832.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5118 i Jedinjenja 5119
Jedinjenje 5118 i jedinjenje 5119 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 5117: Jedinjenje 5118: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.MS:MS m/ z838.4 (M++l).
Jedinjenje 5119: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fluorometi1)ciklopropil)sulfoni1)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-i1)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.lHNMR (500MHz, DMSO-dć) 8 ppm 11.39 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.07 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.10 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.79 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 5.77 (br. s., IH), 4.86 - 4.69 (m, IH), 4.68 - 4.45 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, IH), 3.71 (dd,7=10.5,8.4 Hz, IH), 2.60 (dd, 7=13.4, 6.4 Hz, IH), 2.34 - 2.21 (m, IH), 1.92 (d, 7=6.1 Hz, IH), 1.83 - 1.73 (m, IH), 1.69 (d, 7=12.5 Hz, IH), 1.57 (t, 7=19.5 Hz, 7H), 1.40 - 1.21 (m, 12H), 1.06 - 0.92 (m, 8H), 0.89 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, 7=11.4 Hz, IH); MS: MSm/ z838.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5120
Jedinjenje 5120 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 5117: Jedinjenje 5120: (2R,6S,7R,9R, 13aR, 14aR, 16aS)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)-2-((4-metoksiizohmolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8.17 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.09 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.74 - 7.67 (m, IH), 7.55 (s, IH), 7.54 - 7.49 (m, IH), 5.85 - 5.74 (m, IH), 4.81 - 4.64 (m, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.73 (dd, J=13.9, 7.2 Hz, IH), 2.41 (ddd, J=13.9, 9.9, 4.3 Hz, IH), 1.86 (d, J=8.5 Hz, IH), 1.77 - 1.55 (m, 6H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.15 (m, 6H), 1.15 - 1.06 (m, 10H), 1.04 - 0.90 (m, 7H), 0.81 - 0.68 (m, 2H);MS:MS m/ z787.4 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5121 i Jedinjenja 5122
Jedinjenje 5121 i jedinjenje 5122 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5121: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z823.4 (M++l).
Jedinjenje 5122: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.86 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.59 - 7.50 (m, IH), 7.46 (t, J=7.9 Hz, IH), 7.35 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.17 (br. s., IH), 5.83 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.61 (br. s., IH), 4.47 (br. s., IH), 3.97 - 3.82 (m, 5H), 3.76 - 3.65 (m, IH), 3.09 - 2.92 (m, 4H), 2.60 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, IH), 1.81 (br. s., IH), 1.71 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.40 (br. s., 6H), 1.24 (d, 7=6.4 Hz, 2H), 1.11 (s, 10H), 1.04 (br. s., IH), 0.96 - 0.84 (m, 7H), 0.72 (br. s., IH); MS: MSm/ z823.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5123 i Jedinjenja 5124
Jedinjenje 5123 i jedinjenje 5124 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5123: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z877.4 (M++l).
Jedinjenje 5124: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.04 (d,7=6.1Hz, IH), 7.84 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (d, 7=7.0 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.63 - 4.43 (m, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 5H), 3.70 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 3.08 - 2.95 (m, 4H), 2.72 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.50 (br. s., 2H), 1.41 (br. s., 4H), 1.38 - 1.24 (m, 5H), 1.17 (d, 7=13.1 Hz, IH), 1.04 (s, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.75 (br. s., IH); MS: MSm/ z877.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5125 i Jedinjenja 5126
Jedinjenje 5125 i jedinjenje 5126 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5125: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z873.4 (M++l).
Jedinjenje 5126: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.04 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.84 (d,7=8.2Hz, IH), 7.62 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.54 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.48 (t,7=7.9Hz, IH), 7.36 (d, 7=7.3 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.58 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.52 (br. s., IH), 3.97 - 3.82 (m, 5H), 3.72 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.08 - 2.94 (m, 4H), 2.78 - 2.68 (m, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, IH), 1.83 (d,7=7.3Hz, IH), 1.69 (br. s., IH), 1.57 (t, 7=19.7 Hz, 5H), 1.41 (br. s., 5H), 1.37 (br. s., IH), 1.29 (br. s., IH), 1.24 (s, 3H), 1.14 (br. s„ IH), 1.00 - 0.85 (m, 11H), 0.81 - 0.70 (m, IH);MS:MS m/ z873.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5127 i Jedinjenja 5128
Jedinjenje 5127 i jedinjenje 5128 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5127: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z768.4 (M++l).
Jedinjenje 5128: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.18 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.04 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.98 - 7.90 (m, IH), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.19 (d, 7=6.4 Hz, IH), 7.09 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.57 (br. s., IH), 4.43 (br. s., IH), 4.18 (q, 7=6.9 Hz, 2H), 3.95 - 3.82 (m, IH), 3.77 - 3.67 (m, IH), 2.67 (d, 7=18.9 Hz, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.91 (d, 7=10.1 Hz, IH), 1.82 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.72 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.53 (br. s., IH), 1.47 - 1.34 (m, 6H), 1.18 - 1.06 (m, 12H), 1.03 - 0.84 (m, 8H), 0.72 (t,7=11.4Hz, IH); MS: MSm/ z768.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5129 i Jedinjenja 5130
Jedinjenje 5129 i jedinjenje 5130 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5129: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsu1foni1)karbamoi1)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimeti1-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z822.3 (M++l).
Jedinjenje 5130: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.19 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.01 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.96 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.83 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.59 - 4.43 (m, 2H), 4.18 (q,7=6.9Hz, 2H), 3.95 - 3.83 (m, IH), 3.71 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.61 - 1.13 (m, 16H), 1.04-0.84 (m, 9H), 0.74 (t, 7=13.0 Hz,IH); MS: MS m/ z822.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5131 i Jedinjenja 5132
Jedinjenje 5131 i jedinjenje 5132 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5131: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z792.4 (M++l).
Jedinjenje 5132: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.19 (br. s., IH), 8.94 (br. s., IH), 8.02 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.98 - 7.91 (m, IH), 7.40 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.07 (br. s., IH), 4.67 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.18 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, IH), 3.81 - 3.70 (m, IH), 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.67 (br. s., IH), 1.62 - 1.51 (m, 3H), 1.48 - 1.31 (m, 7H), 1.26 - 1.06 (m, 5H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 5H), 0.87 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, 7=13.0 Hz, IH), 0.40 - 0.32 (m, 2H); MS: MSm/ z792.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5133 i Jedinjenja 5134
Jedinjenje 5133 i jedinjenje 5134 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5133: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z782.4 (M++l).
Jedinjenje 5134: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.04 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 8.04 (d,J=92Hz, IH), 7.97 - 7.91 (m, IH), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, 7=7.3 Hz, IH), 7.10 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.59 (d, 7=9.2 Hz, IH), 4.47 (br. s., IH), 4.18 (q, 7=6.9 Hz, 2H), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.73 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.71 (s, IH), 2.59 (br. s., IH), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 2H), 1.70 - 1.23 (m, 13H), 1.17 - 1.06 (m, 10H), 0.98 - 0.82 (m, 8H), 0.73 (t, 7=11.7 Hz, IH); MS: MSm/ z782.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5135 i Jedinjenja 5136
Jedinjenje 5135 i jedinjenje 5136 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5135: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.3 (M++l).
Jedinjenje 5136: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.04 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 8.01 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.96 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.84 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.53 (br. s., 2H), 4.18 (q, 7=6.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, IH), 3.71 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.73 (d, 7=18.0 Hz, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.48 - 1.32 (m, 12H), 1.27 (d, 7=17.7 Hz, IH), 1.15 (br. s., IH), 1.11 (s, 3H), 0.98 - 0.82 (m, 8H), 0.75 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z836.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5137 i Jedinjenja 5138
Jedinjenje 5137 i jedinjenje 5138 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5137: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z806.4 (M++l). Jedinjenje 5138: (lR,3r,5S)-bicik1o[3.1.0]heksan-3-i1 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.04 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.02 (d,7=9.2Hz, IH), 7.98 - 7.89 (m, IH), 7.40 (d,7=7.9Hz, IH), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.16 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.65 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.47 (br. s., 2H), 4.18 (q, 7=7.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.88 (m, IH), 3.76 (dd, 7=10.5, 9.0 Hz, IH), 2.76 - 2.68 (m, IH), 2.59 (br. s., IH), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.07 (m, 18H), 0.93 - 0.73 (m, 9H), 0.40 - 0.29 (m, 2H); MS: MSm/ z806.4 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5139 i Jedinjenja 5140
Jedinjenje 5139 i jedinjenje 5140 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5139: (l-metilciklopropil)metil((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z794.4 (M++l).
Jedinjenje 5140: (l-metilciklopropil)metil((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.01 (d,J=9. 2Hz, IH), 7.98 - 7.87 (m, IH), 7.47 (d, J=6.7 Hz, IH), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.43 (br. s., IH), 4.44 (br. s., 2H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, IH), 3.82 - 3.65 (m, IH), 3.48 - 3.38 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, IH), 1.83(d, J=5. 2Hz, IH), 1.75 (br. s., IH), 1.49 (br. s., IH), 1.46 - 1.31 (m, 10H), 1.25 (br. s., 2H), 1.20 (br. s., 2H), 0.97 - 0.84 (m, 10H), 0.80 (br. s., IH), 0.70 (br. s., 2H), 0.32 - 0.09 (m, 4H); MS: MSm/ z794.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5141 i Jedinjenja 5142
Jedinjenje 5141 i jedinjenje 5142 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5141: (R> 1,1,1 -trifluoropropan-2-il((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z822.3 (M++l).
Jedinjenje 5142: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.03 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.08 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.08 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.73 (dt, 7=13.6, 6.6 Hz, IH), 4.59 - 4.39 (m, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, IH), 3.78 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.75 - 2.63 (m, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.47-1.31 (m, 9H), 1.31-1.24 (m, IH), 1.23 - 1.08 (m, 4H), 1.00 - 0.82 (m, 8H), 0.81 - 0.66 (m, IH); MS: MSm/ z822.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5143 i Jedinjenja 5144
Jedinjenje 5143 i jedinjenje 5144 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5143: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-(3-( 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z835.4 (M++l).
Jedinjenje 5144: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-(3-( 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-l,2,3,5,6J,8,9J041J3aJ4J4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazacik1opentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.13 (s, IH), 8.02 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.95 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.10 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.20 (d, 7=8.9 Hz, IH), 6.15 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.66 (t, 7=10.2 Hz, IH), 5.31 (td, 7=10.1, 6.0 Hz, IH), 4.39 - 4.27 (m, 2H), 4.18 (q, 7=6.9 Hz, 2H), 4.00 - 3.80 (m, 3H), 2.46 - 2.10 (m, 2H), 1.84 (d, 7=13.7 Hz, 3H), 1.63 (d,7=6.7Hz, IH), 1.46 - 1.16 (m, 17H), 1.07 (s, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 6H), 0.65 (t, 7=10.2 Hz, IH), 0.46 - 0.30 (m, 2H); MS: MSm/ z835.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5145 i Jedinjenja 5146
Jedinjenje 5145 i jedinjenje 5146 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5145: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z782.4 (M++l).
Jedinjenje 5146: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,3aS,4aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.19 (br. s., IH), 8.98 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.94 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.06 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.81 (dt, 7=12.1, 6.0 Hz, IH), 4.58 (d, 7=8.9 Hz, IH), 4.44 (br. s., IH), 3.94 - 3.82 (m, IH), 3.79 - 3.64 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.70 (br. s., IH), 2.61 (br. s., IH), 2.36 - 2.17 (m, 2H), 1.96-1.71 (m, 3H), 1.60 (br. s., IH), 1.54 (br. s., IH), 1.42 (br. s., IH), 1.35 (dd, J=6.0, 2.9 Hz, 7H), 1.16 - 0.85 (m, 20H), 0.76 - 0.67 (m, IH); MS: MSm/ z782.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5147 i Jedinjenja 5148
Jedinjenje 5147 i jedinjenje 5148 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5147: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin- l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.3 (M++l).
Jedinjenje 5148: l,l,l-trifluoro-2-mctilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,3aS,4aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.20 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.81 (d,7=6.7Hz, IH), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.11 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.82 (dt, 7=12.0, 6.1 Hz, IH), 4.50 (d, J=8.9 Hz, 2H), 3.94 - 3.78 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.90 (br. s., IH), 2.66 (d, 7=10.1 Hz, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.56 (br. s., IH), 1.42 (br. s., IH), 1.39 - 1.27 (m, 11H), 1.13 (br. s., 2H), 1.04 (s, 4H), 0.93 (d, 7=6.7 Hz, 4H), 0.88 (d,7=6.1Hz, 3H), 0.73 (br. s., IH); MS: MSm/ z836.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5149 i Jedinjenja 5150
Jedinjenje 5149 i jedinjenje 5150 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5149: (R)-l,l, 1 -trifluoropropan-2-il((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z822.3 (M++l).
Jedinjenje 5150: (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsu1fonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-l-i1)oksi)-7,9-dimeti1-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.17 (s, IH), 8.97 (br. s., IH), 8.08 (d, 7=7.9 Hz, IH), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.05 (dd,7=9.2,2.1 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (t, 7=8.9 Hz, IH), 4.86 - 4.72 (m, 2H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, IH), 3.78 (dd, 7=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.98 - 2.87 (m, IH), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.70 - 1.55 (m, 3H), 1.44 - 1.35 (m, 8H), 1.20 (d, 7=6.7 Hz, 4H), 1.11 (d, 7=6.1 Hz, 2H), 1.01 - 0.86 (m, 8H), 0.82
- 0.70 (m, IH); MS: MSm/ z822.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5151
Jedinjenje 5151 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5151: (R)-1,1,1 - trifluoropropan-2-il((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.17 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 8.05 - 7.90 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.06 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.23(d, J=6AHz, IH), 6.08 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.88 - 4.69 (m, IH), 4.48 (br. s., IH), 4.41 (br. s., IH), 3.97 - 3.78 (m, 2H), 2.91 (s, IH), 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.91 - 1.35 (m, 13H), 1.23 - 1.10 (m, 9H), 0.92 (dd,J=17.2,6.6 Hz, 8H), 0.74 (br. s., IH); MS: MSm/ z835.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5152 i jedinjenja 5153
Jedinjenje 5152 i jedinjenje 5153 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5152: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z788.8 (M++l). Jedinjenje 5153: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.18 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.93 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (br. s., IH), 7.06 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.81 (dt, 7=12.0, 6.1 Hz, IH), 4.56 (br. s., IH), 4.43 (br. s., IH), 3.94 - 3.82 (m, IH), 3.79 - 3.60 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.67 (d, 7=16.5 Hz, IH), 2.59 (br. s., IH), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, IH), 1.82 (d, 7=6.1 Hz, IH), 1.72 (br. s., IH), 1.59 - 1.35 (m, 10H), 1.21 - 1.08 (m, 5H), 1.05 (br. s., IH), 1.01 - 0.85 (m, 8H), 0.71 (br. s., IH); MS: MSm/ z788.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5154 i Jedinjenja 5155
Jedinjenja 5154 i 5155 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5154: 1,1,1,3,3,3-hcksadcutcro-2-(tridcutcromctil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z791.8 (M++l).
Jedinjenje 5155: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.18 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.94 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (br. s., IH), 7.06 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.81 (dt, 7=12.1, 6.0 Hz, IH), 4.56 (br. s., IH), 4.43 (br. s., IH), 3.96 - 3.83 (m, IH), 3.76 - 3.60 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.67 (d, 7=19.8 Hz, IH), 2.59 (br. s., IH), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, IH), 1.82 (d, 7=6.1 Hz, IH), 1.72 (br. s., IH), 1.59 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., IH), 1.35 (dd, 7=6.0, 2.9 Hz, 8H), 1.11 (br. s., 2H), 1.02 - 0.85 (m, 8H), 0.71 (br. s., IH);
MS:MS m/ z 791.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5156 i Jedinjenja 5157
Jedinjenja 5156 i 5157 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5156: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z196. 1 (M++l).
Jedinjenje 5157: terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.93 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.17 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.07 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 4.93-5.01 (m,lH), 4.81 (quin, 7=6.0 Hz, IH), 4.58 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.48 (br. s., IH), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.77 - 3.67 (m, IH), 2.76 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 0.66 (m, 37H); MS: MSm/ z796.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5158 i Jedinjenja 5159
Jedinjenja 5158 i 5159 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5158: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z850.4 (M++l).
Jedinjenje 5159: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13a,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.15 (br. s., IH), 8.06 - 7.90 (m, 2H), 7.81 (d,J=1. 9Hz, IH), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 7.11 (dd,J=92,2.1 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.82 (dt, J=12.0, 6.1 Hz, IH), 4.53 (br. s., 2H), 3.96 - 3.85 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.72 - 2.63 (m, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.41 - 2.19 (m, 2H), 1.91 (d, J=15.9 Hz, IH), 1.84 (d, 7=6.1 Hz, IH), 1.69 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.41 - 1.15 (m, 17H), 1.01 (s, 3H), 0.96-0.84 (m, 8H), 0.75 (t, J=12.2 Hz, 1H);MS: MSm/ z850.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5160 i Jedinjenja 5161
Jedinjenja 5160 i 5161 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5160: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.3 (M++l).
Jedinjenje 5161: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.03 (s, IH), 9.10 (br. s., IH), 8.07 (d,J=1. 6Hz, IH), 8.01 - 7.84 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.05 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.53 (d, 7=5.2 Hz, IH), 4.98 (t, J=9.3 Hz, IH), 4.86 - 4.68 (m, 2H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 4.00 - 3.83 (m, IH), 3.78 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.72 - 2.63 (m, IH), 2.60 (br. s., IH), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.00- 1.81 (m, 2H), 1.69 - 1.25 (m, 16H), 1.21 - 1.12 (m,4H), 0.92 (dd, J=l 5.3, 6.7 Hz, 8H), 0.80 - 0.69 (m, IH); MS: MSm/ z836.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5162 i jedinjenja 5163
Jedinjenja 5162 i 5163 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5162: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-(((l - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z820.4 (M++l). Jedinjenje 5163: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-(((l - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.00 (d, .7=8.9 Hz, IH), 7.93 (d,J=6. lHz, IH), 7.38 (d,.7=8.5Hz, IH), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.82 (dt, .7=12.1, 5.9 Hz, IH), 4.59 (t, .7=6.7 Hz, IH), 4.48 (d, 7=9.8 Hz, 2H), 3.96 - 3.86 (m, IH), 3.78 - 3.67 (m, IH), 2.73 (d, .7=16.8 Hz, IH), 2.60 (br. s., IH), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.83 (d, J=6.4 Hz, IH), 1.80 - 1.28 (m, 19H), 1.22 - 1.15 (m, IH), 1.15 - 1.06 (m, 2H), 0.99 - 0.82 (m, 8H), 0.73 (t, .7=12.4 Hz, IH), 0.38 - 0.27 (m, 2H); MS: MSm/ z820.4 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5164 i Jedinjenja 5165
Jedinjenja 5164 i 5165 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5164: l,l,l,3,3,3-heksahloro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z802.7 (M++l).
Jedinjenje 5165: l,l,l,3,3,3-heksahloro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.93 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.07 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.81 (dt, 7=11.9, 6.0 Hz, IH), 4.59 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.48 (br. s., IH), 3.99 - 3.87 (m, IH), 3.78 - 3.64 (m, IH), 2.77 - 2.68 (m, IH), 2.60 (br. s., IH), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.91 - 1.28 (m, 19H), 1.13 (s, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 8H), 0.74 (t, 7=12.4 Hz, 1H);MS: MSm/ z802.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5166 i Jedinjenja 5167
Jedinjenja 5166 i 5167 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5166: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z805.8 (M++l).
Jedinjenje 5167: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.93 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 7.17 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.07 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.81 (quin, 7=6.0 Hz, IH), 4.58 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.48 (br. s., IH), 3.99 - 3.84 (m, IH), 3.82 - 3.68 (m, IH), 2.73 (d, 7=18.0 Hz, IH), 2.59 (br. s., IH), 2.45 - 2.22 (m, 2H), 1.91 (d, 7=12.8 Hz, IH), 1.82 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.61 - 1.15 (m, 16H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.73 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z805.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5168 i Jedinjenja 5169
Jedinjenja 5168 i 5169 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5168: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimctil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z782.4 (M++l).
Jedinjenje 5169: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 8 ppm 11.18 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.04 (d,J=92Hz, IH), 7.97 - 7.92 (m, IH), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.16 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.10 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.47 (br. s., IH), 5.09 (br. s., IH), 4.55 (d, 7=9.5 Hz, IH), 4.41 (t, 7=8.5 Hz, IH), 4.08 (t, 7=6.6 Hz, 2H), 3.93 - 3.83 (m, IH), 3.79 - 3.63 (m, IH), 2.85 (br. s., IH), 2.56 (br. s., IH), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.94 - 1.17 (m, 19H), 1.11-0.83 (m, 14H), 0.70 (t, 7=11.6 Hz,IH); MS: MS m/ z782.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5170 i Jedinjenja 5171
Jedinjenja 5170 i 5171 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5170: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.3 (M++l).
Jedinjenje 5171: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.20 (br. s., IH), 9.00 (br. s., IH), 8.06 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.15 (dd,J=9. 2,2.1 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.07 (br. s., IH), 4.60 - 4.42 (m, 2H), 4.08 (t,J=6AHz, 2H), 3.97 - 3.86 (m, IH), 3.70 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.90 (s, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.61 (br. s., IH), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 4H), 1.72 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.52 (d, J=12.5 Hz, IH), 1.41 (br. s., IH), 1.37 (s, 4H), 1.21 - 1.07 (m, 5H), 1.02 (t, J=7.5 Hz, 5H), 0.97 - 0.85 (m, 7H), 0.73 (t, J=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z836.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5172 i Jedinjenja 5173
Jedinjenja 5172 i 5173 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5172: 1,1,1,3,3,3-heksahloro-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z842.8 (M++l).
Jedinjenje 5172: 1,1,1,3,3,3-heksahloro-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.20 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.11 - 7.91 (m, 2H), 7.82 (d,7=7.6Hz, IH), 7.38 - 7.25 (m, 2H), 7.15 (dd,J=9. 2,2.4 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.61 - 4.40 (m, 2H), 4.08 (t, 7=6.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.84 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.91 (s, IH), 2.61 (br. s., 2H), 2.31 (ddd, 7=13.7, 10.1, 4.0 Hz, 2H), 1.96 - 1.74 (m, 5H), 1.71-1.36 (m, 4H), 1.14 - 0.84 (m, 14H), 0.73 (t, 7=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z842.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5174 i Jedinjenja 5175
Jedinjenja 5174 i 5175 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5174: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-metoksiizohinolin- l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-(((l - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z828.6 (M++l).
Jedinjenje 5175: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropi1)sulfoni1)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.04 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.09 - 7.92 (m, 2H), 7.83 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.15 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.52 (br. s., 2H), 3.98 - 3.85 (m, 4H), 3.71 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.69 (br. s., IH), 2.61 (br. s., IH), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.77 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.41 (br. s., 5H), 1.36 (br. s., IH), 1.28 (br. s., IH), 1.15 (br. s., IH), 0.99 - 0.84 (m, 8H), 0.75 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z828.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5176 i Jedinjenja 5177
Jedinjenja 5176 i 5177 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5176: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z774.6 (M++l). Jedinjenje 5177: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.05 (d,J=92Hz, IH), 7.96 (d,J=5.8Hz, IH), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.18 (d,J=1. 6Hz, IH), 7.11 (dd,J=92,2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.59 (d,J=11.0Hz, IH), 4.47 (br. s., IH), 3.98 - 3.83 (m, 4H), 3.73 (dd, J=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.78 - 2.66 (m, IH), 2.60 (br. s., IH), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.70 - 1.26 (m, 10H), 1.15 (s, 4H), 0.95 - 0.83 (m, 8H), 0.74 (t,J=12.2Hz, IH); MS: MSm/ z114. 1 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5178 i Jedinjenja 5179
Jedinjenja 5178 i 5179 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5178: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z 161A(M++l). Jedinjenje 5179: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.05 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.06 (d,.7=9.2Hz, IH), 7.96 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.38 - 7.23 (m, 2H), 7.09 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.96 (d, .7=8.9 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.58 (s, IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.56 (br. s., IH), 4.42 (br. s., IH), 3.98 - 3.78 (m, 5H), 2.75 (s, IH), 2.57(d, 7=13.1Hz, IH), 2.41 - 2.20 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, IH), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.59 (br. s., IH), 1.40 (br. s., 7H), 1.28 (br. s., IH), 1.22-1.10 (m, IH), 1.06 (s, 9H), 0.92 (dd, .7=13.0, 6.6 Hz, 8H), 0.80 - 0.70 (m, IH); MS: MSm/ z 161A(M++l).Dobijanje Jedinjenja 5180 i Jedinjenja 5181
Jedinjenja 5180 i 5181 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5180: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z815.4 (M++l).
Jedinjenje 5181: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,l 6aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.06 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.28 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.08 - 7.86 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 7=8.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.04 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.66 - 6.54 (m, 7=9.2 Hz, 2H), 5.85 (br. s., IH), 5.55 (br. s., IH), 5.09 - 4.91 (m, IH), 4.80 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.56 - 4.34 (m, IH), 4.23 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 3.98 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.92 (s, 4H), 2.97 (s, 6H), 2.82 - 2.70 (m, IH), 2.70 - 2.60 (m, IH), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.04 (m, IH), 2.04 - 1.94 (m, IH), 1.81 - 1.20 (m, 10H), 0.96 (t, 7=7.3 Hz, 6H), 0.90 (br. s., 2H), 0.82 (t,7=11.9Hz, IH); MS: MSm/ z815.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5182 i Jedinjenja 5183
Jedinjenja 5182 i 5183 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5182: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-(fenantridin-6-iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z774.3 (M++l).
Jedinjenje 5183: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-(fenantridin-6-iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 ppm 8.63 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.53 (d, .7=7.9 Hz, IH), 8.33 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.57 (m, 2H), 7.57 - 7.47 (m, IH), 6.09 (br. s., IH), 5.55 (td, 7=10.1, 6.0 Hz, IH), 5.06 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.81 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.64 (dd, 7=10.1, 7.0 Hz, IH), 4.10 (dd, 7=11.6, 3.7 Hz, IH), 3.96 - 3.76 (m, IH), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.88 - 2.78 (m, IH), 2.76 - 2.60 (m, IH), 2.54 - 2.30 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, IH), 1.88 - 1.70 (m, 3H), 1.57 - 1.16 (m, 4H), 1.14 - 0.91 (m, 18H), 0.91 - 0.78 (m, 2H); MS: MSm/ z774.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5184 i jedinjenja 5185
Jedinjenja 5184 and 5185 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5184: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimctil-5,16-diokso-2-(fcnantridin-6-iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z828.4 (M++l).
Jedinjenje 5185: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-(fenantridin-6-iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 ppm 8.65 (d, 7=8.2 Hz, IH), 8.55 (d,7=7.9Hz, IH), 8.32 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.72 - 7.60 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, IH), 6.06 (t, 7=3.2 Hz, IH), 5.56 (td, 7=10.1, 5.6 Hz, IH), 5.17 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.86 (d, 7=12.2 Hz, IH), 4.67 (dd,7=10.4,7.0 Hz, IH), 4.08 (dd,7=11.7,3.2 Hz, IH), 3.88 - 3.75 (m, IH), 2.97 - 2.76 (m, 2H), 2.65 (q, 7=9.2 Hz, IH), 2.50 (ddd, 7=14.0, 10.1, 4.3 Hz, IH), 2.44 - 2.30 (m, IH), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.70 (m, 3H), 1.58(dd, 7=9.5, 5.2 Hz,IH), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.34 - 1.15 (m, 5H), 1.12 - 0.93 (m, 8H), 0.90 (s, 3H), 0.82 (t, 7=11.7 Hz, IH); MS: MSm/ z828.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5186 i Jedinjenja 5187
Jedinjenja 5186 i 5187 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5186: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3 -fenilizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z830.4 (M++l).
Jedinjenje 5187: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3 -fenilizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.22 (br. s., IH), 8.94 (br. s., IH), 8.26 - 8.17 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.9 Hz, IH), 8.00 - 7.92 (m, IH), 7.58 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.10 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.07 (br. s., IH), 4.62 (d, J=8.9 Hz, IH), 4.46 (t, J=8.1 Hz, IH), 4.02 - 3.88 (m, 4H), 3.76 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.91 (s, IH), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.92 (br. s., IH), 1.84 (d, J=7.0 Hz, IH), 1.73 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.55 (br. s., IH), 1.43 (br. s., IH), 1.40 - 1.33 (m, IH), 1.21 (s, 9H), 1.10 (d, J=19.2 Hz, 2H), 0.95 - 0.85 (m, 9H), 0.75 (t,J=l 1.7Hz, IH); MS: MSm/ z830.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5188 i Jedinjenja 5189
Jedinjenja 5188 i 5189 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5188: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3 -fenilizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z854.4 (M++l).
Jedinjenje 5189: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3 -fenilizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.18 (br. s., IH), 8.90 (br. s., IH), 8.20 (d, 7=7.3 Hz, 2H), 8.05 (d, 7=9.0 Hz, IH), 8.00 - 7.92 (m, IH), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.16 (dd, 7=9.0, 2.5 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.07 (br. s., IH), 4.72 (t, 7=7.0 Hz, IH), 4.62 - 4.37 (m, 2H), 4.01 (dd,7=11.2,3.4 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.44 - 2.21 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.69 (d,7=5.3Hz, IH), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 1.50 - 1.33 (m, 3H), 1.29 - 1.05 (m, 5H), 0.95 (d, 7=6.8 Hz, 5H), 0.88 (d, 7=6.3 Hz, 3H), 0.76 (t, 7=12.3 Hz, IH), 0.44 - 0.31 (m, 2H); MS: MSm/ z854.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5190 i Jedinjenja 5191
Jedinjenja 5190 i 5191 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5190: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3 -fenilizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z884.3 (M++l).
Jedinjenje 5191: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3 -fenilizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.21 (s, IH), 8.98 (br. s., IH), 8.24 - 8.16 (m, 2H), 8.03 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.98 - 7.94 (m, IH), 7.86 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.14 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.62 - 5.44 (m, IH), 5.07 (t, 7=9.5 Hz, IH), 4.63 - 4.44 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 4H), 3.74 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.97 - 2.90 (m, IH), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.45 - 2.25 (m, 2H), 1.89 (td, 7=12.7, 6.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.66 (m, IH), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (d, 7=13.4 Hz, IH), 1.40 (s, 4H), 1.36 - 1.06 (m, 6H), 1.05 - 0.92 (m, 5H), 0.89 (d,7=6.4Hz, 3H), 0.77 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z884.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5192 i Jedinjenja 5193
Jedinjenja 5192 i 5193 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5192: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]pirolo[l ,2-a][l ,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z915.7 (M++l).
Jedinjenje 5193: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z915.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5194 i Jedinjenja 5195
Jedinjenja 5194 i 5195 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5194: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/z939.7 (M++l).
Jedinjenje 5195: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,3aS,4aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l 4,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z939.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5196 i Jedinjenja 5197
Jedinjenja 5196 i 5197 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5196: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/z969.4 (M++l).
Jedinjenje 5197: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/z969.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5198 i Jedinjenja 5199
Jedinjenja 5198 i 5199 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5198: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z983.4 (M++l).
Jedinjenje 5199: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 ppm 11.06 (s, IH), 9.10 (s, IH), 8.07 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 8.02 - 7.94 (m, IH), 7.86 (d,J=1. 9Hz, IH), 7.80 (s, IH), 7.32 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.13 - 7.03 (m, 3H), 5.99 (br. s., IH), 5.54 (d, 7=6.1 Hz, IH), 4.99 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 3.99 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 3.83 - 3.68 (m, 5H), 3.26 - 3.17 (m, 4H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.71 (d, 7=6.1 Hz, IH), 1.62 (br. s., IH), 1.53 (br. s., IH), 1.50 - 1.33 (m, 9H), 1.33-1.16 (m, 5H), 0.97 - 0.86 (m, 8H), 0.78 (t, 7=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z983.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5200 i Jedinjenja 5201
Jedinjenja 5200 i 5201 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5200: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-1ieksadekahidrocik1opropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z889.8 (M++l).
Jedinjenje 5201: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.23 (s, IH), 8.95 (br. s., IH), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.26 (s, IH), 8.06 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.58 (dd, 7=8.9, 2.7 Hz, IH), 7.45 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.22 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.09 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.07 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.81 (spt, 7=6.0 Hz, IH), 4.63 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.49 - 4.42 (m, IH), 4.00 - 3.94 (m, IH), 3.94 - 3.89 (m, 3H), 3.75 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.98 - 2.89 (m, IH), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.68 (m, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 0.97 (m, 22H), 0.95 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z889.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5202 i Jedinjenja 5203
Jedinjenja 5202 i 5203 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5202: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z943.6 (M++l).
Jedinjenje 5203: l,l,l-trifmoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsu1foni1)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-i1)-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.23 (br. s., IH), 8.99 (br. s., IH), 8.41 - 8.35 (m, 2H), 8.27 (s, IH), 8.03 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.86 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.58 (dd, 7=8.7, 2.6 Hz, IH), 7.47 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.13 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.60 - 5.48 (m, IH), 5.12 - 5.01 (m, IH), 4.81 (spt, 7=6.0 Hz, IH), 4.57 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.53 - 4.44 (m, IH), 4.01 - 3.94 (m, IH), 3.92 (s, 3H), 3.74 (dd, 7=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.99 - 2.88 (m, IH), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.45 - 2.26 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, IH), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 0.85 (m, 25H), 0.76 (t,7=11.7Hz, IH); MS: MSm/ z943.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5204 i Jedinjenja 5205
Jedinjenja 5204 i 5205 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5204: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z949.8 (M++l).
Jedinjenje 5205: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.23 (br. s., IH), 8.99 (br. s., IH), 8.41 - 8.34 (m, 2H), 8.27 (s, IH), 8.03(d, 7=9.2Hz, IH), 7.85 (d, 7=6.4 Hz, IH), 7.58 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, IH), 7.46 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.13 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.60 - 5.46 (m, IH), 5.13 - 5.01 (m, IH), 4.81 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 4.57 (d, 7=9.8 Hz, IH), 4.53 - 4.45 (m, IH), 4.02 - 3.95 (m, IH), 3.92 (s, 3H), 3.74 (dd, 7=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.45 - 2.23 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, IH), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.50 - 0.85 (m, 19H), 0.76 (t, 7=11.6 Hz, IH); MS:MS m/z949.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5206 i Jedinjenja 5207
Jedinjenja 5206 i 5207 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5206: (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z929.7 (M++l).
Jedinjenje 5207: (R)-l,l,l -trifluoropropan-2-il( (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]pirolo[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.22 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.27 (s, IH), 8.11 (d, 7=7.6 Hz, IH), 8.00 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.58 (dd, 7=8.7, 2.6 Hz, IH), 7.46 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.07 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.58 - 5.49 (m, IH), 5.15 - 5.03 (m, IH), 4.89 - 4.75 (m, 2H), 4.57 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.52 - 4.42 (m, IH), 4.03 - 3.97 (m, IH), 3.91 (s, 3H), 3.81 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.97 - 2.87 (m, IH), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, IH), 1.58 (br. s., 2H), 1.50 - 0.86 (m, 22H), 0.78 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z929.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5208 i Jedinjenja 5209
Jedinjenja 5208 i 5209 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5208: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z913.7 (M++l).
Jedinjenje 5209: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.23 (s, IH), 8.92 (s, IH), 8.40 - 8.35 (m, 2H), 8.27 (s, IH), 8.04 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.57 (dd, 7=8.7, 2.9 Hz, IH), 7.47 (d,7=2.4Hz, IH), 7.44 (d,7=8.5Hz, IH), 7.15 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.59 - 5.50 (m, IH), 5.08 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.80 (spt, 7=6.0 Hz, IH), 4.70 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.54 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.47 (dd, 7=9.5, 7.3 Hz, IH), 4.00 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.79 (dd, 7=10.5, 9.0 Hz, IH), 2.98 - 2.89 (m, IH), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.44 - 2.22 (m, 2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, IH), 1.63 - 0.96 (m, 19H), 0.95 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, 7=12.4 Hz, IH), 0.44 - 0.34 (m, 2H); MS: MSm/ z913.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5210 i Jedinjenja 5211
Jedinjenja 5210 i 5211 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5210: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; MS: MSm/ z888.8 (M++l).
Jedinjenje 5211: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.24 (br. s., IH), 8.92 (br. s., IH), 8.39 (d, 7=8.9 Hz, IH), 8.36 (d,7=2.7Hz, IH), 8.26 (s, IH), 8.08 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.58 (d, 7=6.7 Hz, IH), 7.45 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.07 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.98 (br. s., 2H), 5.62 (s, IH), 5.57 - 5.49 (m, IH), 5.12 - 5.04 (m, IH), 4.80 (spt,7=6.1Hz, IH), 4.62 (d,7=11.9Hz, IH), 4.49 - 4.36 (m, IH), 4.03 - 3.96 (m, IH), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, IH), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.62 - 0.85 (m, 30H), 0.76 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z888.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5212 i Jedinjenja 5213
Jedinjenja 5212 i 5213 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5212: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z889.7 (M++l).
Jedinjenje 5213: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (br. s., IH), 8.99 (d,7=2.4Hz, IH), 8.95 (br. s., IH), 8.42 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 8.05 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.32 (d,7=2.1Hz, IH), 7.20 (d,7=7.3Hz, IH), 7.08 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.90 (d,7=8.5Hz, IH), 5.96 (br. s., IH), 5.57 - 5.49 (m, IH), 5.36 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 5.13 - 5.00 (m, IH), 4.62 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.46 (t, 7=8.5 Hz, IH), 3.96 (dd, 7=10.8, 2.9 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.75 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.91 (d, 7=4.9 Hz, IH), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.68 (m, 3H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 0.96 (m, 22H), 0.95 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.75 (t, 7=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z889.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5214 i Jedinjenja 5215
Jedinjenja 5214 i 5215 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5214: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z943.7 (M++l).
Jedinjenje 5215: l,1,l-trifluoro-2-meti1propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.21 (br. s., IH), 9.03 - 8.95 (m, 2H), 8.42 (dd,.7=8.5,2.4 Hz, IH), 8.02 (d, .7=9.2 Hz, IH), 7.88 (s, IH), 7.84 (d,7=7.6Hz, IH), 7.33 (d,7=2.4Hz, IH), 7.12 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.90 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.59 - 5.50 (m, IH), 5.36 (spt,7=6.2Hz, IH), 5.15 - 5.02 (m, IH), 4.57 (d,7=11.6Hz, IH), 4.54 - 4.47 (m, IH), 3.97 (dd,7=11.4,3.2 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd,7=10.7,7.9 Hz, IH), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, IH), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 0.97 (m, 19H), 0.95 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z943.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5216 i jedinjenja 5217
Jedinjenja 5216 i 5217 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5216: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3 -il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z949.7 (M++l). Jedinjenje 5217: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3 -il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;lRNMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (s, IH), 9.04 - 8.96 (m, 2H), 8.42 (dd, 7=8.7, 2.6 Hz, IH), 8.02 (d,7=9.2Hz, IH), 7.89 (s, IH), 7.84 (d,J=1. 9Hz, IH), 7.33 (d,J=2. lHz, IH), 7.12 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.90 (d,7=8.5Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.60 - 5.49 (m, IH), 5.36 (spt, 7=6.2 Hz, IH), 5.15 - 5.01 (m, IH), 4.57 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.54 - 4.45 (m, IH), 3.97 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd,7=10.7,8.2 Hz, IH), 2.91 (d, 7=8.2 Hz, IH), 2.70 (d,7=7.9Hz, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, IH), 1.65 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 0.97 (m, 13H), 0.95 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d,7=6.4Hz, 3H), 0.77 (t,7=11.7Hz, IH); MS: MSm/ z949.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5218 i Jedinjenja 5219
Jedinjenja 5218 i 5219 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5218: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z913.7 (M++l).
Jedinjenje 5219: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (br. s., IH), 8.99 (d, 7=2.4 Hz, IH), 8.92 (br. s., IH), 8.42 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 8.03 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.89 (s, IH), 7.42 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.15 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.90 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.58 - 5.49 (m, IH), 5.35 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 5.07 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.69 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.52 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.49 - 4.43 (m, IH), 3.99 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.81 - 3.76 (m, IH), 2.98 - 2.89 (m, IH), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.43 - 2.24 (m, 2H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, IH), 1.63 - 0.97 (m, 19H), 0.95 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.87 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, 7=12.1 Hz, IH), 0.42 - 0.31 (m, 2H); MS: MSm/ z913.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5220 i Jedinjenja 5221
Jedinjenja 5220 i 5221 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5220: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; MS: MSm/ z888.7 (M++l).
Jedinjenje 5221: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 8 11.21 (s, IH), 8.99 (d, 7=2.4 Hz, IH), 8.92 (br. s., IH), 8.42 (dd, 7=8.7, 2.6 Hz, IH), 8.06 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.31 (d,7=2.4Hz, IH), 7.07 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.89 (d, 7=8.5 Hz, IH), 6.02 - 5.94 (m, 2H), 5.60 (s, IH), 5.57 - 5.47 (m, IH), 5.36 (spt,7=6.2Hz, IH), 5.06 (t,7=10.2Hz, IH), 4.61 (d, 7=10.1 Hz, IH), 4.49 - 4.37 (m, IH), 3.98 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.88 (t, 7=9.8 Hz, IH), 2.96 - 2.88 (m, IH), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, IH), 1.79 - 1.64 (m, 2H), 1.63 - 0.97 (m, 24H), 0.96 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.77 (t,7=12.2Hz, IH); MS: MSm/ z888.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5222 i Jedinjenja 5223
Jedinjenja 5222 i 5223 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5222: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z903.7 (M++l). Jedinjenje 5223: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridm-3-i1)-6-metoksiizohinolin-l -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoi1)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.98 (d, 7=2.1 Hz, IH), 8.41 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 8.05 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.32 (d,7=2.1Hz, IH), 7.19 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.09 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.89 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.58 - 5.49 (m, IH), 5.36 (spt,7=6.2Hz, IH), 5.04 - 4.93 (m, IH), 4.63 (d, 7=10.7 Hz, IH), 4.55 - 4.46 (m, IH), 3.99 (dd,7=11.2,3.2 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.75 (dd,7=10.2,8.7 Hz, IH), 2.78 - 2.64 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, IH), 1.65 - 1.58 (m, IH), 1.56 - 1.10 (m, 24H), 0.99 - 0.85 (m, 8H), 0.76 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z903.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5224 i Jedinjenja 5225
Jedinjenja 5214 and 5215 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5224: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3 -il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z957.6 (M++l).
Jedinjenje 5225: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimeti1-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.05 (s, IH), 9.12 (br. s., IH), 8.99 (d,7=2.4Hz, IH), 8.41 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 8.02 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.88 (s, IH), 7.83 (d,7=7.9Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.4 Hz, IH), 7.13 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.90 (d, 7=8.5 Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.57 - 5.50 (m, IH), 5.36 (spt, 7=6.1 Hz, IH), 4.99 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 4.00 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.41 - 2.28 (m, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, IH), 1.65 - 1.58 (m, IH), 1.57 - 1.50 (m, IH), 1.50 - 1.08 (m, 20H), 0.98 - 0.85 (m, 8H), 0.79 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z957.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5226 i jedinjenja 5227
Jedinjenja 5226 i 5227 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5226: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z963.7 (M++l).
Jedinjenje 5227: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohino1in-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (s, IH), 9.12 (br. s., IH), 8.99 (d, 7=2.4 Hz, IH), 8.41 (dd, 7=8.5, 2.4 Hz, IH), 8.02 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.88 (s, IH), 7.84 (d,7=7.9Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.13 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 6.90 (d,7=8.5Hz, IH), 5.99 (br. s., IH), 5.60 - 5.48 (m, IH), 5.36 (spt,7=6.1Hz, IH), 4.99 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.65 - 4.47 (m, 2H), 3.99 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.74 (dd, 7=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, IH), 1.66 - 1.59 (m, IH), 1.57 - 1.50 (m, IH), 1.50-1.10 (m, 14H), 1.00 - 0.85 (m, 8H), 0.78 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z963.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5218 i Jedinjenja 5219
Jedinjenja 5228 i 5229 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5228: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z927.7 (M++l).
Jedinjenje 5229: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (br. s., IH), 9.05 (br. s., IH), 8.98 (d,7=2.4Hz, IH), 8.41 (dd, 7=8.5, 2.4 Hz, IH), 8.02 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.89 (s, IH), 7.42 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.33 (d,7=2.1Hz, IH), 7.15 (dd, 7=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.90 (d,7=8.5Hz, IH), 6.00 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.36 (spt, 7=6.2 Hz, IH), 5.09 - 4.93 (m, IH), 4.66 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.01 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.78 (t, 7=9.8 Hz, IH), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.42 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.73 (m, 4H), 1.72 - 1.08 (m, 21H), 1.00 - 0.83 (m, 8H), 0.77(t, 7=12.4 Hz,IH), 0.41 - 0.31(m, 2H); MS: MS m/ z 927.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5230 i jedinjenja 5231
Jedinjenja 5230 i 5231 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5230: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3 -il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 - metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; MS: MSm/ z902.7 (M++l).
Jedinjenje 5231: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3 -il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 - metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (br. s., IH), 9.05 (br. s., IH), 8.98 (d,J=2.\Hz, IH), 8.41 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 8.06 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.32 (d,7=2.4Hz, IH), 7.07 (dd, 7=8.9, 2.4 Hz, IH), 6.89 (d, 7=8.5 Hz, IH), 5.98 (br. s., 2H), 5.59 (s, IH), 5.57 - 5.46 (m, IH), 5.36 (spt,7=6.2Hz, IH), 5.07 - 4.91 (m, IH), 4.70 - 4.55 (m, IH), 4.51 - 4.37 (m, IH), 4.00 (dd, 7=11.1, 3.5 Hz, IH), 3.94 - 3.84 (m, 4H), 2.81 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.92 (s, IH), 1.79 - 0.83 (m, 35H), 0.81 - 0.73 (m, IH); MS: MSm/ z902.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5232 i jedinjenja 5233
Jedinjenja 5232 i 5233 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5232: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzofb] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropi1)sulfoni1)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z 902.1(M++l).
Jedinjenje 5233: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobcnzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 6 11.07 (br. s., IH), 9.06 (br. s., IH), 8.03 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.82 (s, IH), 7.69 (s, IH), 7.66 (dd, 7=8.5, 1.8 Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.22 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.05 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.99 (d, 7=8.5 Hz, IH), 5.96 (br. s., IH), 5.58 - 5.50 (m, IH), 5.03 - 4.95 (m, IH), 4.61 (d, 7=11.9 Hz, IH), 4.52 - 4.44 (m, IH), 4.32 (s, 4H), 3.97 (dd, 7=11.1, 2.9 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, IH), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, IH), 1.64 - 1.58 (m, IH), 1.56 - 1.08 (m, 18H), 1.01
- 0.85 (m, 8H), 0.76 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z902.1 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5234 i Jedinjenja 5235
Jedinjenja 5234 i 5235 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5234: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z956.5 (M++l).
Jedinjenje 5235: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il((2R,6S,7R,9R,3aS,4aR, 16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 8 11.06 (s, IH), 9.10 (s, IH), 7.99 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.86 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.83 (s, IH), 7.72 - 7.65 (m, 2H), 7.34 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.09 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 7.00 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.60 - 5.47 (m, IH), 5.00 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.97 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.73 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, IH), 1.65 - 1.58 (m, IH), 1.56 - 1.50 (m, IH), 1.50 - 1.10 (m, 14H), 0.98 - 0.86 (m, 8H), 0.78 (t,7=12.4Hz, IH); MS: MSm/ z956.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5236 i Jedinjenja 5237
Jedinjenja 5236 i 5237 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5236: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzofb] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z952.5 (M++l).
Jedinjenje 5237: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 11.06 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 8.00 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.83 (s, IH), 7.73 - 7.61 (m, 3H), 7.34 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.08 (dd,J=9. 2,2.4 Hz, IH), 7.00 (d, J=8.5 Hz, IH), 5.98 (br. s., IH), 5.59 - 5.49 (m, IH), 5.06 - 4.95 (m, IH), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.98 (dd, J=11.0, 3.1 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 3.75 (dd, J=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, IH), 1.66 - 1.05 (m, 19H), 1.00 - 0.84 (m, 8H), 0.78 (t, J=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z952.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5238 i Jedinjenja 5239
Jedinjenja 5238 i 5239 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5238: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z888.5 (M++l).
Jedinjenje 5239: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; lR NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (s, IH), 8.92 (br. s., IH), 8.03 (d,J=9. 2Hz, IH), 7.82 (s, IH), 7.70 (d, 7=1.5 Hz, IH), 7.67 (dd, 7=8.4, 2.0 Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.21 (d,J=1. 9Hz, IH), 7.05 (dd, 7=9.2, 2.1 Hz, IH), 7.00 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.94 (br. s., IH), 5.58 - 5.47 (m, IH), 5.07 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.61 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.49 - 4.39 (m, IH), 4.32 (s, 4H), 3.95 (dd, 7=11.6, 3.1 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 3.75 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.79 - 2.66 (m, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.68 (m, 3H), 1.65-1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 0.96 (m, 14H), 0.95 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z888.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5240 i Jedinjenja 5241
Jedinjenja 5240 i 5241 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5240: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z938.5 (M++l).
Jedinjenje 5241: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.22 (br. s., IH), 8.93 (br. s., IH), 8.00 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.83 (s, IH), 7.70 (d, 7=1.5 Hz, IH), 7.67 (dd,7=8.4,2.0 Hz, IH), 7.64 (d, 7=6.4 Hz, IH), 7.33 (d, 7=2.1 Hz, IH), 7.07 (dd,7=9.0,2.3 Hz, IH), 7.00 (d, 7=8.2 Hz, IH), 5.95 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.17 - 5.02 (m, IH), 4.58 - 4.50 (m, IH), 4.50 - 4.42 (m, IH), 4.32 (s, 4H), 3.96 (dd, 7=11.1, 2.9 Hz, IH), 3.91 (s, 3H), 3.75 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.98 - 2.85 (m, IH), 2.79 - 2.63 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.69 (m, 3H), 1.66 - 0.97 (m, 18H), 0.95 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.77 (t,7=12.4Hz, IH); MS: MSm/ z938.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5242 i Jedinjenja 5243
Jedinjenja 5242 i 5243 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5242: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z942.1 (M++l).
Jedinjenje 5243: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.21 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 8.00 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, IH), 7.67 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, IH), 7.34 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.09 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 7.00 (d,7=8.2Hz, IH), 5.96 (br. s., IH), 5.59 - 5.49 (m, IH), 5.18 - 5.02 (m, IH), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.32 (s, 4H), 3.95 (dd, J=l 1.1, 3.2 Hz, IH), 3.92 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.98 - 2.87 (m, IH), 2.77 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, IH), 1.64 - 0.85 (m, 21H), 0.76 (t, J=12.4 Hz, 1H);MS: MSm/ z942.0 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5244 i Jedinjenja 5245
Jedinjenja 5244 i 5245 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5244: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z796.7 (M++l).
Jedinjenje 5245: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 7.96 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.66 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.37 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.16 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.08 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.58 - 5.46 (m, IH), 5.08 - 4.92 (m, IH), 4.58 (d, 7=10.4 Hz, IH), 4.50 - 4.34 (m, 5H), 3.90 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.70 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.03 (m, 24H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.72 (t,7=11.7Hz, IH); MS: MSm/ z 796.7(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5246 i Jedinjenja 5247
Jedinjenja 5246 i 5247 su bila pripremljena pomoću jedne od opštih procedura koje su opisane iznad: Jedinjenje 5246: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohino1in-7-il)oksi)-7,9-dimeti1-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,23,5,6J,8,9J0,ll,13a,i4,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z850.7 (M++l).
Jedinjenje 5247: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimctil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.15 (br. s., IH), 7.97 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.82 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.63 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.38 (d,7=6.1Hz, IH), 7.13 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.04 - 4.93 (m, IH), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 4H), 3.91 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.69 (dd, 7=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.72 -2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.04 (m, 17H), 0.98 - 0.84 (m, 8H), 0.75 (t, 7=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z850.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5248 i Jedinjenja 5249
Jedinjenja 5248 i 5249 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5248: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z820.7 (M++l).
Jedinjenje 5249: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 7.97 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.64 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.60 - 5.44 (m, IH), 5.12 - 4.92 (m, IH), 4.62 (t, 7=6.6 Hz, IH), 4.52 - 4.32 (m, 5H), 3.93 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.75 (dd,7=10.5,9.0 Hz, IH), 2.76 - 2.54 (m, 2H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.03 - 1.07 (m, 20H), 0.99 - 0.82 (m, 8H), 0.72 (t,7=12.4Hz, IH), 0.36 (d, 7=4.9 Hz, 2H); MS: MSm/ z820.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5250 i Jedinjenja 5251
Jedinjenja 5250 i 5251 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5250: (1 -metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z808.7 (M++l).
Jedinjenje 5251: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 7.96 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.63 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.50 (d,7=7.3Hz, IH), 7.38 (d,7=5.8Hz, IH), 7.12 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.58 - 5.48 (m, IH), 5.06 - 4.94 (m, IH), 4.58 - 4.35 (m, 6H), 3.94 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.76 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 0.82 (m, 22H), 0.74 (t, 7=12.3 Hz, IH), 0.31 - 0.25 (m, IH), 0.24 - 0.15 (m, 3H); MS: MSm/ z808.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5252 i Jedinjenja 5253
Jedinjenja 5252 i 5253 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5252: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,23,5,6J,8,9J0,il,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]pirolo[l ,2-a][l ,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z836.7 (M++l).
Jedinjenje 5253: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.03 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.08 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.97 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.60 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.39 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.06 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.61 - 5.46 (m, IH), 5.09 - 4.93 (m, IH), 4.77 - 4.67 (m, IH), 4.58 - 4.32 (m, 6H), 3.94(dd, 7=11.1,3.2 Hz, IH), 3.77 (dd,7=10.8,8.1 Hz, IH), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.74 - 0.85 (m, 22H), 0.77 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z836.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5254 i Jedinjenja 5255
Jedinjenja 5254 i 5255 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5254: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z796.7 (M++l).
Jedinjenje 5255: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 7.96 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.66 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.37 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.16 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.08 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.58 - 5.46 (m, IH), 5.08 - 4.92 (m, IH), 4.58 (d, 7=10.4 Hz, IH), 4.50 - 4.34 (m, 5H), 3.90 (dd, 7=11.1, 3.2 Hz, IH), 3.70 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.96 - 1.03 (m, 24H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, 7=11.7 Hz, IH); MS: MSm/ z 796.7(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5256 i Jedinjenja 5257
Jedinjenja 5256 i 5257 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5256: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z804.5 (M++l).
Jedinjenje 5257: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.17 (d, 7=5.8 Hz, IH), 8.06 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.71 (d,7=9.2Hz, IH), 7.41 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.15 (d, 7=7.3 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.61 - 5.46 (m, IH), 5.10 - 4.98 (m, IH), 4.65 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.58 - 4.45 (m, IH), 3.88 (dd, 7=11.6, 3.1 Hz, IH), 3.62 (dd, 7=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.98 - 2.88 (m, IH), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, IH), 1.84 - 1.75 (m, IH), 1.73 - 1.65 (m, IH), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.49-1.31 (m, 2H), 1.23 - 0.83 (m, 20H), 0.72 (t,7=12.7Hz, IH);MS:MS m/ z804.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5258 i Jedinjenja 5259
Jedinjenja 5258 i 5259 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5258: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z836.6 (M++l).
Jedinjenje 5259: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 7.98 (d,7=6.1Hz, IH), 7.82 (d,7=7.6Hz, IH), 7.63 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.38 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.12 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.48 (m, IH), 5.11 - 5.00 (m, IH), 4.61 - 4.30 (m, 6H), 3.89 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.69 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.95 - 2.87 (m, IH), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.31 (ddd, 7=13.7, 10.2, 3.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, IH), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.47 - 0.84 (m, 19H), 0.74 (t,7=12.4Hz, IH); MS: MSm/ z836.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5260
Jedinjenje 5260 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5260: l,l,l-trifluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-flizohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z850.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5261 i Jedinjenja 5262
Jedinjenja 5261 and 5262 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5261: 3-(trifluorometil)pentan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z864.7 (M++l).
Jedinjenje 5262: 3-(trifluorometil)pentan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f|izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 7.97 (d,7=6.1Hz, IH), 7.86 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.59 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.38 (d,7=6.1Hz, IH), 7.12 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.62 - 5.47 (m, IH), 5.15 - 4.98 (m, IH), 4.58 - 4.34 (m, 6H), 3.93 (dd,7=11.1,3.4 Hz, IH), 3.74 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.96 - 2.87 (m, IH), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 0.86 (m, 22H), 0.77 (t, 7=7.5 Hz, 4H), 0.60 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z864.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5263 i Jedinjenja 5264
Jedinjenja 5263 i 5264 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5263: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z806.7 (M++l).
Jedinjenje 5264: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR
(500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 7.97 (d,7=6.1Hz, IH), 7.64 (d,7=9.2Hz, IH), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.9 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.59 - 5.45 (m, IH), 5.18 - 4.99 (m, IH), 4.64 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.52 - 4.33 (m, 6H), 3.91 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.75 (dd, 7=10.5, 9.0 Hz, IH), 2.96 - 2.85 (m, IH), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 0.82 (m, 20H), 0.71 (t, 7=12.4 Hz, IH), 0.40 - 0.31 (m, 2H); MS: MSm/ z806.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5265 i Jedinjenja 5266
Jedinjenja 5265 i 5266 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5265: 3-metilpentan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z810.7 (M++l).
Jedinjenje 5266: 3-metilpentan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 8.99 (br. s., IH), 7.96 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.63 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.38 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.17 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.09 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.13 - 4.97 (m, IH), 4.54 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.48 - 4.33 (m, 5H), 3.90 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.72 (dd, 7=10.4, 8.9 Hz, IH), 2.94 - 2.85 (m, IH), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, IH), 1.65 - 0.83 (m, 22H), 0.78 - 0.59 (m, 7H); MS: MSm/ z810.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5267 i Jedinjenja 5268
Jedinjenja 5267 i 5268 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5267: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z858.7 (M++l).
Jedinjenje 5268: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 9.05 (br. s., IH), 8.18 (d, 7=5.8 Hz, IH), 8.05 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.81 (d, 7=7.3 Hz, IH), 7.76 (d,7=9.2Hz, IH), 7.42 (d, 7=5.8 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.60 - 5.46 (m, IH), 5.13 - 4.99 (m, IH), 4.63 - 4.48 (m, 2H), 3.89 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.64 (dd, 7=10.5, 7.8 Hz, IH), 2.91 (s, IH), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.43 - 2.21 (m, 2H), 1.95 - 0.90 (m, 2IH), 0.88 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.74 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z858.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5269 i Jedinjenja 52 70
Jedinjenja 5269 i 5270 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5269: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z844.6 (M++l).
Jedinjenje 5270: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 6 11.20 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.16 (d, 7=5.8 Hz, IH), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.70 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.42 (d, 7=5.8 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.59 - 5.47 (m, IH), 5.12 - 5.00 (m, IH), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 4.31 (quin, 7=6.8 Hz, IH), 3.90 (dd,7=11.3,3.1 Hz, IH), 3.69 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.99 - 2.89 (m, IH), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, IH), 2.32 - 2.19 (m, IH), 1.99 - 1.77 (m, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 3H), 1.48 - 1.31 (m, 2H), 1.21 - 0.95 (m, 8H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.87 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, 7=11.9 Hz, IH); MS: MSm/ z844.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5271 i Jedinjenja 5272
Jedinjenja 5271 i 5272 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5271: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z816.7 (M++l).
Jedinjenje 5272: (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (br. s., IH), 9.00 (br. s., IH), 8.16 (d,7=6.1Hz, IH), 8.04 (d,7=9.2Hz, IH), 7.75 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.46 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.42 (d, 7=5.8 Hz, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.59 - 5.45 (m, IH), 5.14 - 4.95 (m, IH), 4.59 (d,7=11.3Hz, IH), 4.52 (t, 7=8.1 Hz, IH), 3.90 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.68 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 3.30 - 3.12 (m, 2H), 2.98 - 2.87 (m, IH), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.40 - 2.31 (m, IH), 2.31 - 2.20 (m, IH), 1.97 - 1.87 (m, IH), 1.87 - 1.76 (m, IH), 1.73-1.51 (m, 3H), 1.48 - 1.30 (m, 2H), 1.22 - 0.77 (m, 14H), 0.73 (t, 7=12.1 Hz, IH), 0.23 - 0.04 (m, 4H); MS: MSm/ z816.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5273 i Jedinjenja 5274
Jedinjenja 5273 i 5274 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5273: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z828.6 (M++l).
Jedinjenje 5274: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 8.98 (br. s., IH), 8.16 (d, 7=5.8 Hz, IH), 8.06 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.78 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.43 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.36 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.87 (br. s., IH), 5.57 - 5.47 (m, IH), 5.12 - 4.99 (m, IH), 4.58 - 4.42 (m, 3H), 3.91 (dd, 7=11.3, 3.1 Hz, IH), 3.69 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.91 (s, IH), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 2.00 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 0.87 (m, 18H), 0.85 (d,7=6.4Hz, 3H), 0.72 (t, 7=11.7 Hz, IH), 0.38 - 0.24 (m, 2H); MS: MSm/ z828.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5275 i Jedinjenja 5276
Jedinjenja 5275 i 5276 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5275: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z795.6 (M++l).
Jedinjenje 5276: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.62 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.24 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.17 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.05 (d,7=9.2Hz, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.59 - 5.45 (m, IH), 5.13 - 4.99 (m, IH), 4.53 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.45 - 4.33 (m, 3H), 3.88 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.73 (dd, 7=9.9, 9.0 Hz, IH), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, IH), 2.73 - 2.64 (m, IH), 2.62 - 2.54 (m, IH), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.98 - 0.95 (m, 2IH), 0.93 (d, 7=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.1 Hz, 3H), 0.72 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z795.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 52 77 i Jedinjenja 52 78
Jedinjenja 5277 i 5278 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5277: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; MS: MSm/ z849.6 (M++l).
Jedinjenje 5278: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 9.00 (br. s., IH), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.59 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.25 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.08 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.58 - 5.44 (m, IH), 5.17 - 5.02 (m, IH), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 3.88 (dd,7=11.4,3.2 Hz, IH), 3.71 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.94 - 2.86 (m, IH), 2.72 - 2.54 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.63 - 0.96 (m, 15H), 0.93 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.72 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z849.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 52 79 i Jedinjenja 5280
Jedinjenja 5279 i 5280 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5279: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat MS: MSm/ z855.6 (M++l).
Jedinjenje 5280: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.59 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.25 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.08 (d,7=9.2Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.61 - 5.48 (m, IH), 5.11 - 4.99 (m, IH), 4.51 - 4.43 (m, 2H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 3.88 (dd,7=11.3,3.4 Hz, IH), 3.71 (dd,7=10.5,8.4 Hz, IH), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.91 (s, IH), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, IH), 1.64 - 0.95 (m, 9H), 0.94 (d,7=6.7Hz, 3H), 0.88 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z855.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5281 i Jedinjenja 5282
Jedinjenja 5281 i 5282 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5281: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z845.6 (M++l).
Jedinjenje 5282: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (br. s., IH), 8.98 (br. s., IH), 7.82 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.60 (m, 2H), 7.25 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.07 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.79 (m IH), 5.52 (m IH), 5.06 (m, IH), 4.46 (d, 7=7.9 Hz, 2H), 4.42 - 4.23 (m, 2H), 3.99 - 3.81 (m, IH), 3.72 (dd, 7=10.5, 8.7 Hz, IH), 3.40 (m, 2H), 2.90-2.35(m, 3H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.07 (m, 24H), 0.97 - 0.80 (m, 6H), 0.73 (m, IH); MS: MSm/ z845.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5283 i Jedinjenja 5284
Jedinjenja 5283 i 5284 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5283: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-fjizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z794.7 (M++l).
Jedinjenje 5284: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 7.82 - 7.66 (m, 2H), 7.32 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.00 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.44 (td, 7=10.1, 5.6 Hz, IH), 5.06 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.71 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.55 (dd, J=9.8, 7.3 Hz, IH), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.41 (dd, J=5.0, 3.5 Hz, 2H), 2.94 - 2.84 (m, 3H), 2.74 - 2.54 (m, 2H), 2.47 - 2.25 (m, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.48 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, IH), 1.35 - 1.21 (m, 3H), 1.17 (s, 9H), 1.14
- 1.01 (m, 3H), 0.96 (m, 6H), 0.80 (t, J=l 1.7 Hz,IH); MS: MS m/ z794.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5285 i Jedinjenja 5286
Jedinjenja 5285 i 5286 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5285: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dmidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohin^ 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamatMS: MSm/ z801.7 (M++l).
Jedinjenje 5286: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.lRNMR (500MHz, DMSO-dć) 5 11.19 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 7.81 (d,J=6. lHz, IH), 7.62 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.24 (d,J=6. lHz, IH), 7.13 (br. s., IH), 7.05 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.78 (m, IH), 5.49 (m, IH), 5.06 (m, IH), 4.49 (m, IH), 4.42 - 4.34 (m, 3H), 3.98 - 3.82 (m, IH), 3.79 - 3.63 (m, IH), 2.98 9s, 3H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 1.99-1.10 (m, 18 H), 1.01 - 0.82 (m, 6H), 0.76 - 0.63 (m, IH); MS:MSm/z 801.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5287 i Jedinjenja 5288
Jedinjenja 5287 i 5288 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5287: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamatMS: MSm/ z804.7 (M++l).
Jedinjenje 5288: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 7.81 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.62 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.24 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.13 (br. s., IH), 7.05 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.78 (s IH), 5.48 (m, IH), 5.09 (m, IH), 4.49 (m, IH), 4.44 - 4.30 (m, 3H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.67 (m, IH), 3.40 (d,7=2.7Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 1.92-1.05 (m, 14 H) , 0.99 - 0.80 (m, 6H), 0.80 - 0.64 (m, IH); MS: MSm/ z804.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5289 i Jedinjenja 5290
Jedinjenja 5289 i 5290 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5289: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-6-(4-(dimctilamino)bcnzamido)-7,9-dimctil-2-((4-mctil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z842.7 (M++l).
Jedinjenje 5290: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-t]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 8.27 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.82 (d,J=6AHz, IH), 7.72 - 7.65 (m, J=8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.25 (d,7=6.1Hz, IH), 6.91 (d, 7=8.9 Hz, IH), 6.69 - 6.60 (m, J=9.2 Hz, 2H), 5.79 (br. s., IH), 5.49 (m, IH), 4.68 (m, IH), 4.45 - 4.25 (m, 4H), 3.97 (dd, 7=11.0, 3.7 Hz, IH), 3.41 (m, 2H), 3.03 - 2.89 (m, 10H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, IH), 1.99 (m, IH), 1.80 (m, IH), 1.49-1.25 (m, 9H), 0.95 (m, 9H), 0.87 - 0.74 (m, IH) MS: MSm/ z842.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5291 i Jedinjenja 5292
Jedinjenja 5291 i 5292 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5291: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-fjizohino1in-7-i1)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z819.6 (M++l).
Jedinjenje 5292: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 8.96 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.59 (d,7=9.2Hz, IH), 7.37 (m, IH), 7.26(d, 7=6.1Hz, IH), 7.12 (d,7=9.2Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.50 (m, IH), 5.08 (m, IH), 4.68 (t, 7=6.9 Hz, IH), 4.48 - 4.32 (m, 4H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.77 (t, 7=9.8 Hz, IH), 3.41 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.59-1.14 (m, 13H), 0.94-0.85 (m, 6H), 0.72 (m, IH), 0.42 - 0.28 (m, 2H); MS: MSm/ z 819.6(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5293 i Jedinjenja 5294
Jedinjenja 5293 i 5294 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5293: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z809.5 (M++l). Jedinjenje 5294: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.62 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.24 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.17 (br. s., IH), 7.06 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.52 (m, IH), 4.97 (m, IH), 4.52-4.37 (m, 4H), 3.97 - 3.85 (m, IH), 3.73 (t, 7=9.5 Hz, IH), 3.40 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 1.92 - 1.09 (m, 23H), 0.97 - 0.85 (m, 6H), 0.73 (m, IH); MS: MSm/ z809.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5295 i Jedinjenja 5296
Jedinjenja 5295 i 5296 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5295: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z863.5 (M++l).
Jedinjenje 5296: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 7.82 (m, 2H), 7.59 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.25 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.09 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.53 (m, IH), 4.98 (m, IH), 4.50-4.34 (m, 4H), 3.92 - 3.84 (m, IH), 3.70 (t, IH), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.94 - 1.24 (m, 17H), 1.10 (s, 3H), 0.95 - 0.86 (m, 6H), 0.74 (br. s., IH); MS: MSm/ z863.5(M++1).
Dobijanje Jedinjenja 5297 i Jedinjenja 5298
Jedinjenja 5297 i 5298 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5297: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z869.7 (M++l). Jedinjenje 5298: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.15 (br. s., IH), 7.82 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.68 - 7.53 (m, J=9.2 Hz, IH), 7.25 (d,7=5.8Hz, IH), 7.13 - 7.04 (m, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.53 (m, IH), 4.98 (m, IH), 4.50 (m, 2H), 4.44 - 4.30 (m, 2H), 3.99 - 3.85 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 3.43 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 2.01 - 1.25 (m, 15H), 0.99 - 0.81 (m, 6H), 0.74 (m, IH); MS: MSm/ z869.7 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5299 i Jedinjenja 5300
Jedinjenja 5299 i 5300 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5299: (1R,3r,5S)-bicik1o[3.1.0]heksan-3-i1 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z833.6 (M++l).
Jedinjenje 5300: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]hcksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (br. s., IH), 9.15 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.59 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.38 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.26 (d,7=6.1Hz, IH), 7.12 (d,7=9.2Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.49 (m, IH), 5.01 (m, IH), 4.66 (t, 7=6.9 Hz, IH), 4.48 - 4.28 (m, 4H), 3.98 - 3.86 (m, IH), 3.81 - 3.69 (m, IH), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.95-2.28 (m, 3H), 2.34 - 2.23 (m, 2H), 2.03 - 1.13 (m, 20H), 0.92 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, 7=6.4 Hz, 3H), 0.73 (m, IH), 0.41 - 0.25 (m, 2H); MS: MSm/ z833.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5301 i Jedinjenja 5302
Jedinjenja 5301 i 5302 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5301: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-N-(( 1 - metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; MS: MSm/ z808.6 (M++l).
Jedinjenje 5302: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-N-(( 1 - metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.07 (br. s., IH), 7.81 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.63 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.25 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.04 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.97 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.59 (s, IH), 5.52 (d, 7=5.2 Hz, IH), 4.98 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.51 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.46 - 4.28 (m, 3H), 3.99 - 3.75 (m, 2H), 3.41 (d, 7=4.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.77 - 2.66 (m, IH), 2.56 (m, 2H), 2.36 (m, IH), 2.32 - 2.20 (m, IH), 2.00 - 1.85 (m, IH), 1.79 - 1.07 (m, 12H), 1.08 (s, 9H), 0.92 (m, 7H), 0.74 (m, IH); MS: MSm/ z808.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5303 i Jedinjenja 5304
Jedinjenja 5303 i 5304 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5303: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z856.6 (M++l).
Jedinjenje 5304: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 7.73 (d, 7=6.4 Hz, IH), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.38 (d, 7=6.4 Hz, IH), 6.80 (d,J=92Hz, IH), 6.67 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.83 (br. s., IH), 5.59 (m, IH), 5.00 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.58 (dd,7=9.6,7.5 Hz, IH), 4.48 (d,7=11.0Hz, IH), 4.39 (m, 2H), 4.09 (dd, 7=11.6, 3.4 Hz, IH), 3.43 (t, 7=4.1 Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 10H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.47 - 2.31 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, IH), 2.05 - 1.94 (m, IH), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, IH), 1.56 - 1.38 (m, 8H), 1.28 - 1.17 (m, IH), 1.01 (d, 7=6.7 Hz, 6H), 0.93 - 0.84 (m, 2H); MS: MSm/ z856.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5305 i Jedinjenja 5306
Jedinjenja 5305 i 5306 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5305: Nl-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid. MS: MSm/ z808.6 (M++l). Jedinjenje 5306: Nl-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid.lRNMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.00 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.99 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.81 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.54 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.26 (d, .7=6.1 Hz, IH), 7.15 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.52 (m, IH), 5.01 (m, IH), 4.52 - 4.29 (m, 4H), 4.20 - 4.09 (m, IH), 4.04 (dd, 7=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.92 (s, IH), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.32 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.75-1.17 (m, 12 H), 0.92 (dd,7=17.7,6.7 Hz, 6H), 0.80 (m, IH); MS: MSm/ z808.6 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5307 i Jedinjenja 5308
Jedinjenja 5307 i 5308 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5307: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z809.5 (M++l).
Jedinjenje 5308: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 8.97 (br. s., IH), 7.82 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.60 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.25 (d, 7=6.4 Hz, IH), 7.18 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.06 (d,7=9.2Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.53 (d,7=4.9Hz, IH), 5.10 - 4.98 (m, IH), 4.55 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.45 - 4.34 (m, 3H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 3.40 (d, 7=2.4 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95 - 2.88 (m, IH), 2.75 - 2.63 (m, IH), 2.63 - 2.55 (m, IH), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.60-1.38 (m, 7H), 1.18 (s, 9H), 1.06-0.93 (m, 9H), 0.74 (m, 3H); MSm/ z809.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5309 i Jedinjenja 5310
Jedinjenja 5309 i 5310 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5309: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z863.5 (M++l).
Jedinjenje 5310: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 8.97 (br. s., IH), 7.83 (d,J=6. lHz, 2H), 7.58 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.25 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.09 (d,J=9. 2Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.07 (br. s., IH), 4.48 (d, 7=9.8 Hz, 2H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 2.90 (s, IH), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.20 (m, 2H), 2.03 - 1.88 (m, 2H), 1.69 - 0.92 (m, 23H), 0.73 (m, 3H); MSm/ z863.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5311 i Jedinjenja 5312
Jedinjenja 5311 i 5312 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5311: 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z869.6 (M++l).
Jedinjenje 5312: l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. lR NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (s, IH), 9.01 (br. s., IH), 7.83 (d, 7=5.8 Hz, 2H), 7.57 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.25 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.09 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.53 (d, 7=6.4 Hz, IH), 5.06 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.55 - 4.42 (m, 2H), 4.42 - 4.30 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.93 - 2.86 (m, IH), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 2H), 1.60 (d, 7=6.7 Hz, IH), 1.55 (m, IH), 1.52 - 1.29 (m, 5H), 1.25 - 1.05 (m, 3H), 1.05 - 0.88 (m, 6H), 0.73 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z869.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5313 i Jedinjenja 5314
Jedinjenja 5313 i 5314 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5313: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z833.5 (M++l).
Jedinjenje 5314: (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (br. s., IH), 8.95 (br. s., IH), 7.82 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.58 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.39 (d,7=9.2Hz, IH), 7.26 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.12 (d,7=9.2Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.08 (br. s., IH), 4.66 (t, 7=6.7 Hz, IH), 4.51 - 4.31 (m, 4H), 4.06 - 3.83 (m, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (m, IH), 2.75-2.57 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.74 (m, IH), 1.58-0.92 (m, 20H), 0.73 (t,7=7.5Hz, 3H), 0.42 - 0.31 (m, 2H); MS: MSm/ z833.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5315 i Jedinjenja 5316
Jedinjenja 5315 i 5316 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5315: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z808.5 (M++l).
Jedinjenje 5316: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.17 (br. s., IH), 8.91 (br. s., IH), 7.81 (d,7=6.1Hz, IH), 7.62 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.25 (d, 7=6.4 Hz, IH), 7.04 (d,7=9.2Hz, IH), 5.95 (d, 7=9.5 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.60 (s, IH), 5.49 (br. s., IH), 5.09 (br. s., IH), 4.52 (d,7=9.5Hz, IH), 4.45 - 4.30 (m, 3H), 4.09 (t, 7=10.2 Hz, IH), 3.96 - 3.84 (m, IH), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, IH), 2.56 (m, 2H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, IH), 1.78 - 1.70 (m, IH), 1.57-0.92 (m, 25H), 0.79 (t, 7=7.3 Hz, 3H); MS: MSm/ z808.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5317 i Jedinjenja 5318
Jedinjenja 5317 i 5318 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5317: Nl-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid MS: MSm/ z808.5 (M++l). Jedinjenje 5318: NI-((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-ctil-9-mctil-2-((4-mctil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.15 (br. s., IH), 9.08 - 8.88 (m, 2H), 7.82 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.53 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.26 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.15 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.60 - 5.45 (m, IH), 5.09 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.51 - 4.28 (m, 5H), 4.02 (dd, 7=11.4, 3.8 Hz, IH), 3.42 (dd, 7=5.0, 3.2 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.91 (d, 7=4.9 Hz, IH), 2.79 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.61 (dd, 7=13.6, 6.9 Hz, IH), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 2.06 (t, 7=10.5 Hz, IH), 2.00 - 1.86 (m, IH), 1.65 - 1.38 (m, 7H), 1.18-0.94 (m, 10H), 0.76 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z808.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5319 i Jedinjenja 5320
Jedinjenja 5319 i 5320 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5319: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l -(fluorometil)ciklopropi1)su1fonil)karbamoil)-9-meti1-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z881.6 (M++l).
Jedinjenje 5320: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-((( 1 -(fluoromctil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-mctil-2-((4-mctil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (s, IH), 9.06 (br. s., IH), 7.82 (d, 7=6.1 Hz, 2H), 7.59 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.25 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.08 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.51 (m, IH), 4.99 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.87-4.58 (m, 2H), 4.49 (d, 7=11.6 Hz, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, IH), 3.71 (dd, 7=10.5, 8.4 Hz, IH), 3.40 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.69 (m, IH), 1.53 (m, 4H), 1.39 (m, 5H), 1.25 (m, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.98 - 0.84 (m, 6H), 0.80 - 0.70 (m, IH); MS: MSm/ z881.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5321
Jedinjenje 5321 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5321: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (s, IH), 9.03 (s, IH), 7.97 (d,7=6.1Hz, IH), 7.66 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.38 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.18 (d,7=8.2Hz, IH), 7.08 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.59 - 5.44 (m, IH), 5.01 - 4.75 (m, 2H), 4.59 (d, 7=8.2 Hz, IH), 4.52 - 4.31 (m, 6H), 3.98 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.71 - 2.56 (m, 2H), 2.37 - 2.24 (m, 2H), 1.92-1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.08 (m, 18H), 0.96 - 0.81 (m, 6H), 0.73 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z814.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5322 i Jedinjenja 5323
Jedinjenja 5322 i 5323 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5322: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z868.4 (M++l).
Jedinjenje 5323: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 11.28 (s, IH), 9.06 (s, IH), 7.98 (d, 7=6.1 Hz, 2H), 7.63 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.38 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.13 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.40 (m, IH), 4.99 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.86-4.76 (m, IH), 4.64 - 4.30 (m, 7H), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.70 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, IH), 1.53 (m, 4H), 1.46 - 1.31 (m, 6H), 1.30 - 1.19 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 6H), 0.75 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z868.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5324
Jedinjenje 5324 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5324: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-
[ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. lR NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 11.28 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 7.82 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.60 (d, 7=9.2 Hz, 2H), 7.25 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.07 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.00 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.87-4.60 (m, 2H), 4.48 - 4.36 (m, 5H), 3.95 - 3.86 (m, IH), 3.73 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 3.40 (m, IH), 2.98 (s, 3H), 2.69-2.59(m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.97 - 1.16 (m, 18H), 1.08 (s, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 6H), 0.75 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z877.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5325 i Jedinjenja 5326
Jedinjenja 5325 i 5326 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5325: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z877.5 (M++l).
Jedinjenje 5326: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 11.04 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 7.93 - 7.77 (m, 2H), 7.57 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.25 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.09 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.53 (d, 7=4.9 Hz, IH), 4.98 (m, IH), 4.58 - 4.43 (m, 2H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 3.99 - 3.80 (m, 2H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.75 - 2.65 (m, IH), 2.60 (d, 7=7.0 Hz, IH), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 2H), 1.62 (m, IH), 1.56 - 0.82 (m, 24H), 0.73 (t,J=7.5Hz, 3H); MS: MSm/ z877.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5327 i Jedinjenja 5328
Jedinjenja 5327 i 5328 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5327: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-fJizohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z873.5 (M++l). Jedinjenje 5328: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16J heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 11.04 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 7.82 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.69 - 7.51 (m, 2H), 7.25 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.08 (d, J=9.2 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (m, IH), 4.99 (m, IH), 4.59 - 4.43 (m, 2H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 4.04 - 3.85 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.79 - 2.68 (m, IH), 2.59 (m, IH), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.05 - 1.85 (m, 2H), 1.62-1.16 (m, 19H), 1.01 - 0.92 (m, 9H), 0.74 (s, 3H); MS: MSm/ z873.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5329 i Jedinjenja 5330
Jedinjenja 5329 and 5330 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5329: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z823.5 (M++l). Jedinjenje 5330: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.04 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 7.82 (d,7=6.1Hz, IH), 7.60 (d,7=9.2Hz, IH), 7.29 - 7.13 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.52 (m, IH), 4.98 (m, IH), 4.64 - 4.29 (m, 4H), 4.01 - 3.76 (m, 2H), 3.40 (d,J=2.7Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.80 - 2.55 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.70 - 1.24 (m, 12H), 1.17 (s, 9H), 1.05 (m, 2H), 0.93 (m, 5H), 0.74 (s, 3H); MS: MSm/ z823.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5331 i Jedinjenja 5332
Jedinjenja 5331 i 5332 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5331: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z860.8 (M++l).
Jedinjenje 5332: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]pirolo[l ,2-a][l ,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.04 (s, IH), 9.11 (s, IH), 7.98 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.73 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (d,J=6AHz, IH), 7.12 (d, J=8.9 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.62 - 5.44 (m, IH), 4.98 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.60 - 4.27 (m, 6H), 3.98 - 3.81 (m, 2H), 2.79 - 2.57 (m, 2H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 1.93 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.69 - 1.09 (m, 20H), 1.02 - 0.84 (m, 8H), 0.74 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z860.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5333 i Jedinjenja 5334
Jedinjenja 5333 i 5334 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5333: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z864.4 (M++l).
Jedinjenje 5334: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16J heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 11.03 (s, IH), 9.14 (s, IH), 7.98 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.86 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.61 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.39 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.13 (d, J=8.9 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.61 - 5.48 (m, IH), 4.98 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.60 - 4.32 (m, 6H), 4.03 - 3.84 (m, 2H), 2.82 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.05 - 1.84 (m, 2H), 1.66 - 0.97 (m, 2IH), 0.95 - 0.87 (m, 4H), 0.73 (t, 7=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z864.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5335 i Jedinjenja 5336
Jedinjenja 5335 i 5336 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5335: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z846.5 (M++l).
Jedinjenje 5336: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.19 (s, IH), 8.99 (s, IH), 7.98 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.70 - 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.12 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.62 - 5.45 (m, IH), 5.06 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.62 - 4.29 (m, 6H), 4.02 - 3.81 (m, 2H), 2.96 - 2.88 (m, IH), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.93 (d, 7=6.4 Hz, 2H), 1.66 - 1.33 (m, 10H), 1.28 (s, 3H), 1.24 - 0.88 (m, 12H), 0.74 (t,7=7.3Hz, 3H); MS: MSm/ z846.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5337 i Jedinjenja 5338
Jedinjenja 5337 i 5338 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5337: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z850.7 (M++l).
Jedinjenje 5338: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.06 - 7.76 (m, 2H), 7.61 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.39 (d,J=5. SHz, IH), 7.13 (d, J=8.9 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.61 - 5.45 (m, IH), 5.05 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.61 - 4.29 (m, 6H), 3.97 - 3.77 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, IH), 2.80 - 2.57 (m, 2H), 2.31 (ddd, J=13.9, 10.2, 4.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.69 - 1.27 (m, 10H), 1.20 - 0.85 (m, 12H), 0.73 (t, J=7.5 Hz, 3H); MS: MSm/ z850.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5339 i Jedinjenja 5340
Jedinjenja 5339 i 5340 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5339: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,23,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z810.5 (M++l).
Jedinjenje 5340: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-ctil-9-mctil-14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 6 11.04 (s, IH), 9.10 (s, IH), 7.97 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.63 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.38 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.19 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.09 (d, 7=9.2 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.59 - 5.46 (m, IH), 4.97 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.61 (d,7=11.3Hz, IH), 4.52 - 4.29 (m, 6H), 3.92 (t, 7=5.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 2H), 2.42 - 2.21 (m, 2H), 1.93 (t, 7=5.8 Hz, 2H), 1.68 - 0.83 (m, 27H), 0.73 (s, 3H); MS: MSm/ z810.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5341
Jedinjenje 5341 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5341: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.18 (s, IH), 8.97 (br. s., IH), 7.97 (d,J=6. lHz, IH), 7.63 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.38 (d, 7=6.1 Hz, IH), 7.19 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.09 (d, 7=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.53 (d,7=6.7Hz, IH), 5.05 (t, 7=10.1 Hz, IH), 4.60 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.42 (dd, 7=20.0, 3.8 Hz, 6H), 3.98 - 3.79 (m, 2H), 2.96 - 2.86 (m, IH), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.66-1.31 (m, 7H), 1.14 (m, 10H), 1.07 - 0.90 (m, 7H), 0.73 (t,7=7.5Hz, 3H); MS: MS m/z 796.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5342
Jedinjenje 5342 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5342: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.28 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 7.98 (d,.7=5.8Hz, IH), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.38 (d, .7=5.8 Hz, IH), 7.11 (d, .7=8.9 Hz, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.90 - 4.57 (m, 2H), 4.55 - 4.27 (m, 6H), 3.96 - 3.84 (m, IH), 3.71 (dd, J=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.73 - 2.56 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.98 - 1.11 (m, 18H), 1.04 (s, 3H), 0.96 - 0.86 (m, 6H), 0.75 (t,
.7=12.1 Hz, IH); MS: MS m/z 864.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5343 i Jedinjenja 5344
Jedinjenja 5343 i 5344 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5343: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 932.6 (M++l). Jedinjenje 5344: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 11.08 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.11 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 8.04 (d,7=9.2Hz, IH), 7.34 (d,7=2.4Hz, IH), 7.20 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.13 (dd, 7=9.0, 2.3 Hz, IH), 7.06 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 5.86 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.73 (dt, 7=12.1, 5.9 Hz, IH), 4.66 - 4.45 (m, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 4H), 3.81 - 3.70 (m, IH), 3.62 (s, 3H), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.00 - 1.08 (m, 28H), 1.00 - 0.83 (m, 8H), 0.74 (m, IH); MS: MS m/z 932.6 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 5345 i Jedinjenja 5346
Jedinjenja 5345 i 5346 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5345: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 982.6 (M++l).
Jedinjenje 5346: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.07 (s, IH), 9.09 (br. s., IH), 8.23 - 7.92 (m, 3H), 7.64 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.35 (s, IH), 7.15 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.07 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 5.88 (br. s., IH), 5.54 (d, 7=6.1 Hz, IH), 4.99 (t, J=9.6 Hz, IH), 4.83 - 4.69 (m, IH), 4.64 - 4.47 (m, 2H), 3.97 (m, 4H), 3.75 (t, 7=9.6 Hz, IH), 3.63 (s, 3H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.98 - 1.10 (m, 25H), 1.05 (m, 3H), 0.92 (m, 8H), 0.77 (t,7=12.2Hz, IH); MS: MS m/z 982.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5347 i Jedinjenja 5348
Jedinjenja 5347 i 5348 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5347: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 986.5 (M++l).
Jedinjenje 5348: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.06 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.12 (m, 2H), 8.01 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.83 (d, J=9.8 Hz, IH), 7.35 (d,J=2AHz, IH), 7.16 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 7.06 (d, 7=8.9 Hz, 2H), 5.88 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.82 - 4.69 (m, IH), 4.55 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 4H), 3.73 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 3.63 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 2.40 - 2.29 (m, 2H), 1.98 - 1.09 (m, 25H), 0.97 - 0.83 (m, 8H), 0.76 (br. s., IH); MS: MS m/z 986.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5349 i Jedinjenja 5350
Jedinjenja 5349 i 5350 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 5349: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MS m/z 972.5 (M++l).
Jedinjenje 5350: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.05 (s, IH), 9.07 (s, IH), 8.12 (m, 3H), 7.98 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.34 (d,7=2.4Hz, IH), 7.15 - 6.96 (m, 3H), 5.89 (br. s., IH), 5.53 (d,7=5.8Hz, IH), 5.00 (t, 7=9.9 Hz, IH), 4.81 - 4.65 (m, 2H), 4.60 - 4.40 (m, 2H), 4.03 - 3.92 (m, 4H), 3.80 (dd, 7=10.7, 8.5 Hz, IH), 3.64 (s, 3H), 2.69 (d,7=9.5Hz, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.91 (d, 7=13.7 Hz, 2H), 1.68 (d, 7=11.9 Hz, IH), 1.60 (d, 7=4.9 Hz, IH), 1.53 (br. s., IH), 1.48 - 1.37 (m, 5H), 1.37 - 1.25 (m, 9H), 1.21 (d,7=6.4Hz, 3H), 0.92 (m, 8H), 0.78 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MS m/z 972.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6001
Jedinjenje 6001 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6001: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 8.07 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.65 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.56 (d,7=7.9Hz, IH), 7.24 (t, 7=7.5 Hz, IH), 6.62 (s, IH), 5.90 (br. s., IH), 5.53 (td, 7=10.0, 6.0 Hz, IH), 5.07 (m, IH), 4.79 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.60 (dd, 7=9.8, 7.3 Hz, IH), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.92 (m, IH), 2.76 (m, IH), 2.68 (m, IH), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.75 (m, IH), 1.65 - 1.51 (m, 5H), 1.38 (m, IH), 1.34 - 1.27 (m, IH), 1.18 (s, 9H), 1.15 - 1.03 (m, 4H), 1.00 (d, 7=6.7 Hz, 4H), 0.84 (t,7=7.5Hz, 3H); MS: MSm/ z768.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6002 i jedinjenja 6003
Jedinjenja 6002 i 6003 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6002: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsu1foni1)karbamoil)-7-eti1-2-((3-metoksiizohinolin-l-i1)oksi)-9-meti1-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z822.3 (M++l).
Jedinjenje 6003: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.19 (br.s, IH), 9.00 (br.s, IH), 7.99 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.89 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.75 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.64 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.32 (t, .7=7.6 Hz, IH), 6.72 (br.s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.54 (m, IH), 5.06 (t, .7=9.8 Hz, IH), 4.58 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.49 (dd, 7=9.9, 7.2 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.96-3.90 (m, 2H), 2.92 (m, IH), 2.77 - 2.61 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H), 1.66 - 1.43 (m, 7H), 1.39 (s, 3H), 1.26 - 0.93 (m, 9H), 1.10 (s, 3H), 0.74 (t, 7=7.5 Hz, 3H);MS:MS m/ z822.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6004 i Jedinjenja 6005
Jedinjenja 6004 i 6005 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6004: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z782.4 (M++l).
Jedinjenje 6005: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 8.07 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.65 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.56 (t, J=7.5 Hz, IH), 7.25 (t, 7=7.5 Hz, IH), 6.62 (s, IH), 5.91 (br. s., IH), 5.62 - 5.45 (m, IH), 5.09 (m, IH), 4.79 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.61 (dd, 7=9.8, 7.3 Hz, IH), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.77 (dd, 7=13.6, 7.2 Hz, IH), 2.66 (d, 7=8.2 Hz, IH), 2.54 - 2.31 (m, 2H), 2.03 - 1.83 (m, 2H), 1.73 (dd, 7=8.2, 5.5 Hz, IH), 1.65 - 1.44 (m, 9H), 1.43 - 1.30 (m, 2H), 1.17 (s, 9H), 1.28 - 1.04 (m, 2H), 0.99 (d,7=7.0Hz, 3H), 0.84 (m, 5H); MS: MSm/ z782.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6006 i Jedinjenja 6007
Jedinjenja 6006 i 6007 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6006: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.4 (M++l).
Jedinjenje 6007: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin- l-il)oksi)-9-metil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 8.06 (d,7=8.2Hz, IH), 7.66 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.56 (t,7=7.5Hz, IH), 7.27 (t,7=7.5Hz, IH), 6.63 (s, IH), 5.89 (br. s., IH), 5.56 (m, IH), 5.17 (m, IH), 4.81 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.64 (dd, 7=10.1, 7.3 Hz, IH), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.77 (m, IH), 2.64 (q, 7=9.1 Hz, IH), 2.52 - 2.33 (m, 2H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.74 (m, IH), 1.64 - 1.26 (m, 15H), 1.10 (t, 7=11.7 Hz, IH), 1.02 - 0.93 (m, 6H), 0.83 (m, 5H); MS: MSm/ z836.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6008 i Jedinjenja 6009
Jedinjenja 6008 i 6009 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6008: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoksiizohino1in-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z768.3 (M++l).
Jedinjenje 6009: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-((( 1 -mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 11.05 (br.s, IH), 9.10 (br. s., IH), 8.04 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.75 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.64 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.29 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.21 (d, 7=7.9 Hz, IH), 6.71 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.53 (m, IH), 4.98 (t,7=9.9Hz, IH), 4.64 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.54 - 4.38 (m, IH), 4.02 - 3.85 (m, IH), 3.92 (s, 3H), 3.80 - 3.67 (m, IH), 2.80 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.22 (m, 2H), 1.92-1.27(m, 11H), 1.29 (d, 7=10.7 Hz, IH), 1.15 (s, 9H), 1.05 (m, IH), 0.96 - 0.85 (m, 8H), 0.75 (t, 7=12.2 Hz, IH); MS: MSm/ z768.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6010 i Jedinjenja 6011
Jedinjenja 6010 i 6011 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6010: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z754.3 (M++l).
Jedinjenje 6011: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 5 11.19 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.04 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.74 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.63 (t,7=7.6Hz, IH), 7.29 (t,7=7.5Hz, IH), 7.20 (d, 7=7.6 Hz, IH), 6.71 (s, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.05 (m, IH), 4.63 (m, IH), 4.44 (m, IH), 3.92 (m, 5H), 3.78 - 3.69 (m, IH), 2.91 (m, IH), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.92-1.37 (m, 6H), 1.17 (s, 9H), 1.16-1.05 (m, 4H), 1.04 (m, 2H), 0.94 (d, 7=7.0 Hz, 4H), 0.89 (d, 7=6.4 Hz, 4H), 0.73 (t,7=11.9Hz, IH); MS: MSm/ z754.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6012 i Jedinjenja 6013
Jedinjenja 6012 i 6013 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6012: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluoromctil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-mctil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z786.4 (M++l).
Jedinjenje 6013: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.19 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.04 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.74 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.63 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.29 (t,7=7.5Hz, IH), 7.20 (d, 7=7.6 Hz, IH), 6.71 (s, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.05 (m, IH), 4.63 (m, IH), 4.44 (m, IH), 3.92 (m, 5H), 3.78 - 3.69 (m, IH), 2.38 - 2.26 (m, 2H), 1.92-1.25 (m, 13H), 1.17 (s, 9H), 1.04 (m, IH), 0.94 (d, 7=7.0 Hz, 4H), 0.89 (d, 7=6.4 Hz, 4H), 0.73 (t,7=11.9Hz, IH); MS: MSm/ z786.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6014 i Jedinjenja 6015
Jedinjenja 6014 i 6015 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6014: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z822.3 (M++l).
Jedinjenje 6015: l,l,l-trifluoro-2-mctilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. >H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.05 (br.s, IH), 9.14 (br.s, IH), 8.01 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.85 (d,J=1. 9Hz, IH), 7.75 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.64 (t,J=7. 6Hz, IH), 7.32 (t, 7=7.6 Hz, IH), 6.72 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.49 (m, IH), 4.98 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.65 - 4.48 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 4H), 3.72 (m, IH), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.53 (m, IH), 1.49 - 1.40 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (m, IH), 1.14 (m, IH), 1.08 (s, 3H), 0.94 (d,J=1. 0Hz, 4H), 0.90 (d,7=6.4Hz, 4H), 0.77 (t, 7=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z822.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6016
Jedinjenje 6016 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6016: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 8 11.28 (br.s, IH), 9.05 (br. s., IH), 8.01 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.85 (d,7=7.9Hz, IH), 7.76 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.64 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.32 (t,7=7.6Hz, IH), 6.72 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (m, IH), 5.01 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.87-4.76 (m, IH), 4.59-4.49 (m, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 4H), 3.72 (m, IH), 2.70 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (d, 7=6.1 Hz, IH), 1.54 (m, 4H), 1.48 - 1.33 (m, 6H), 1.31-1.20 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.97 - 0.87 (m, 6H), 0.76 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z840.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6017 i Jedinjenja 6018
Jedinjenja 6017 i 6018 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6017: l,l,l-trifluoro-2-mctilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z808.3 (M++l).
Jedinjenje 6018: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (br.s, IH), 9.01 (br. s., IH), 8.01 (d,7=8.5Hz, IH), 7.85 (d, 7=7.6 Hz, IH), 7.75 (d,7=8.2Hz, IH), 7.63 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.32 (t, 7=7.6 Hz, IH), 6.72 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.53 (m, IH), 5.06 (t, 7=9.3 Hz, IH), 4.58 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.54 - 4.42 (m, IH), 3.93 (s, 3H), 3.92 (m, IH), 3.72 (dd, 7=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.97 - 2.89 (m, IH), 2.68 (d, 7=8.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.71 (m, IH), 1.61 (m, 2H), 1.56 (m, IH), 1.43 (m, IH), 1.37 (s, 3H), 1.19 - 0.97 (m, 8H), 0.96 - 0.87 (m, 6H), 0.75 (t, 7=12.4 Hz, IH); MS: MSm/ z808.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6019 i Jedinjenja 6020
Jedinjenja 6019 i 6020 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6019: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z794.5 (M++l).
Jedinjenje 6020: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dimdro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 8.10 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.97 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.65 (t,7=7.6Hz, IH), 7.44 (t, 7=7.6 Hz, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.55 (td, 7=10.1, 5.8 Hz, IH), 5.14 - 5.00 (m, IH), 4.69 (d, 7=11.6 Hz, IH), 4.60 (dd, 7=9.9, 7.2 Hz, IH), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.03 (dd, 7=11.6, 3.4 Hz, IH), 3.90 (d, 7=10.7 Hz, IH), 2.97 - 2.86 (m, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.94 (m, IH), 1.89 - 1.69 (m, 3H), 1.65 - 1.59 (m, IH), 1.57 - 1.36 (m, 6H), 1.28 - 1.19 (m, IH), 1.16 (s, 9H), 1.06 (m, IH), 0.99 (t, 7=6.9 Hz, 6H), 0.90 - 0.78 (m, 3H); MS: MSm/ z794.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6021 i Jedinjenja 6022
Jedinjenja 6021 i 6022 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6021: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z848.5 (M++l).
Jedinjenje 6022: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.03 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.05 (d,7=8.2Hz, IH), 7.95 (d,7=8.5Hz, IH), 7.84 (d,7=7.9Hz, IH), 7.74 (t,7=7.6Hz, IH), 7.52 (t,7=7.6Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.53 (m, IH), 4.98 (m, IH), 4.59 - 4.41 (m, 2H), 4.27 (t, 7=4.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.87 (m, IH), 3.74 (dd, 7=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.88 (t, 7=6.4 Hz, 2H), 2.75 - 2.67 (m, IH), 2.63 (dd, 7=13.1, 6.7 Hz, IH), 2.40 - 2.21 (m, 2H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, IH), 1.61 (m, IH), 1.51-1.25 (m, 12H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (m, 8H), 0.76 (t, 7=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z848.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6023 i Jedinjenja 6024
Jedinjenja 6023 i 6024 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6023: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metile iklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z808.6 (M++l). Jedinjenje 6024: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400MHz, METANOL-d4) 8 8.08 (d, 7=8.0 Hz, IH), 7.97 (d, 7=8.3 Hz, IH), 7.70 - 7.59 (m, IH), 7.51 - 7.37 (m, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.53 (td,J=9. 9,6.0 Hz, IH), 5.04 (br. s., IH), 4.73 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.59 (dd, 7=10.0, 7.3 Hz, IH), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (d, 7=11.3 Hz, IH), 4.03 (dd, 7=11.5, 3.5 Hz, IH), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.40 (ddd, 7=13.8, 9.9, 4.1 Hz, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.73 (dd, 7=8.3, 5.5 Hz, IH), 1.67 - 0.93 (m, 25H), 0.89 - 0.79 (m, 5H);MS:MS m/ z808.6 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 6025 i Jedinjenja 6026
Jedinjenja 6025 i 6026 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6025: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dimdro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z812.2 (M++l).
Jedinjenje 6026: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dimdro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. lR NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.26 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.08 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.94 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.73 (t, 7=7.3 Hz, IH), 7.49 (t,J=1. 6Hz, IH), 7.21 (d, 7=7.9 Hz, IH), 5.72 (br. s., IH), 5.51 (d, 7=5.5 Hz, IH), 5.00 (t,7=10.1Hz, IH), 4.85 (d,7=11.0Hz, IH), 4.75(d, 7=11.3Hz, IH), 4.63 - 4.36 (m, 3H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.99 - 3.86 (m, IH), 3.79 - 3.65 (m, IH), 2.88 (t, 7=6.1 Hz, 2H), 2.74 - 2.58 (m, 2H), 2.41 - 2.21 (m, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 2H), 1.98 - 1.64 (m, 3H), 1.53 (m, 2H), 1.47-1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.00 (m, 13H), 0.97 - 0.83 (m, 6H), 0.74 (t, 7=12.7 Hz, IH); MS: MSm/ z812.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6027 i Jedinjenja 6028
Jedinjenja 6027 i 6028 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6027: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z862.5 (M++l).
Jedinjenje 6028: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.02 (s, IH), 9.09 (s, IH), 8.03 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.95 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.90 (d, 7=8.9 Hz, IH), 7.74 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.52 (t,J=1. 0Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.54 (s, IH), 4.98 (m, IH), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 2.88 (t,J=6AHz, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.25 (m, 3H), 2.11 (br. s., 2H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.61 (br. s., IH), 1.55 - 1.37 (m, 12H), 1.30 (m, IH), 1.16 (s, 3H), 1.03 (d, 7=14.3 Hz, IH), 0.97 - 0.86 (m, 6H), 0.75 (t, .7=7.5 Hz, 3H) MS: MSm/ z862.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6029 i Jedinjenja 6030
Jedinjenja 6029 i 6030 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6029: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluoromctil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimctil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z866.5 (M++l).
Jedinjenje 6030: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 6 11.26 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.06 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.95 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.85 (d, 7=7.9 Hz, IH), 7.74 (t,7=7.6Hz, IH), 7.52 (t,7=7.5Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.57 - 5.42 (m, IH), 5.06 - 5.00 (m, IH), 4.90 - 4.58 (m, IH), 4.55 - 4.44 (m, 2H), 4.27 (t, 7=4.9 Hz, 2H), 3.92 (m, IH), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 3H), 1.74 - 1.67 (m, IH), 1.60 - 1.48 (m, 4H), 1.43-1.10 (m, 11H), 0.98 - 0.87 (m, 5H), 0.81 - 0.71 (m, IH); MS: MSm/ z866.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6031 i Jedinjenja 6032
Jedinjenja 6031 i 6032 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6031: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-i1 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z862.6 (M++l). Jedinjenje 6032: 3,3-difluoro-2-mctilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-dć) 6 11.26 (s, IH), 8.99 (s, IH), 8.06 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.95 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.74 (t,7=7.5Hz, IH), 7.64 (d, 7=8.2 Hz, IH), 7.51 (t, 7=7.6 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.52 (d, 7=5.8 Hz, IH), 5.01 (t, 7=9.6 Hz, IH), 4.89 - 4.56 (m, IH), 4.54 - 4.42 (m, 2H), 4.32 - 4.20 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, IH), 3.80 - 3.73 (m, IH), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.77 - 2.57 (m, 2H), 2.41 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.49 (m, 10H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.30 - 1.15 (m, 4H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (dd, 7=18.2, 6.6 Hz, 6H), 0.76 (t, 7=12.1 Hz, IH); MS: MSm/ z862.6 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 6033 i Jedinjenja 6034
Jedinjenja 6033 i 6034 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6033: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z844.6 (M++l).
Jedinjenje 6034: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.03 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.06 (d, 7=8.5 Hz, IH), 7.95 (d,7=8.2Hz, IH), 7.74 (t,7=7.5Hz, IH), 7.63 (d,7=8.5Hz, IH), 7.51 (t,7=7.6Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.27 (t,7=4.9Hz, 2H), 3.99 - 3.86 (m, IH), 3.81 - 3.69 (m, IH), 2.91 - 2.84 (m, 2H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.41 - 2.24 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.21 (m, 18H), 1.16 (br. s., IH), 1.09 (s, 3H), 0.92 (dd,7=16.2,6.7 Hz, 8H), 0.82 - 0.72 (m, IH) MS: MSm/ z844.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6035 i Jedinjenja 6036
Jedinjenja 6035 i 6036 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6035: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z804.5 (M++l).
Jedinjenje 6036: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. >H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.20 (s, IH), 8.98 (s, IH), 8.01 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.75 (d,J=8.5Hz, IH), 7.64 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.31 (t,J=1. 6Hz, IH), 6.72 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.58 - 5.44 (m, IH), 5.06 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.58 (d,7=12.5Hz, IH), 4.51 - 4.44 (m, IH), 4.11 (d, 7=5.2 Hz, IH), 3.95 (br. s., IH), 3.82 - 3.70 (m, IH), 3.18 (d,7=5.2Hz, IH), 2.97 - 2.86 (m, IH), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 1.98 - 1.66 (m, 4H), 1.65-1.51 (m, 4H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.20 - 1.07 (m, 5H), 1.06 - 0.99 (m, 4H), 0.93 (dd, 7=19.5, 6.7 Hz, 6H), 0.76 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z804.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 6037 i Jedinjenja 6038
Jedinjenja 6037 i 6038 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117: Jedinjenje 6037: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluoromctil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-mctoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimctil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.5 (M++l).
Jedinjenje 6038: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.28 (s, IH), 9.03 (s, IH), 8.02 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.75 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.31 (t, 7=7.6 Hz, IH), 6.72 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.59 - 5.44 (m, IH), 5.01 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.91 - 4.72 (m, IH), 4.65 - 4.55 (m, IH), 4.49 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.02 - 3.84 (m, 4H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 2.74 - 2.63 (m, 2H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 2H), 1.69 m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 6H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.31 - 1.12 (m, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.92 (dd, J=18.5, 6.6 Hz, 6H), 0.77 (t,7=12.2Hz, IH); MS: MSm/ z836.5 (M++l).
Dobijanje Intermedijera i Jedinjenja za Formulu 1 Odeljak 2:
Dobijanje 4-( 2, 2- difluoroetoksi)- l- fluoroizohinolina:
Korak 1:
Kalijum karbonat (0.462 g, 3.34 mmol) je dodat u rastvor l-hloroizohinolin-4-ol (.5 g, 2.78 mmol) i 2-bromo-l,l-difluoroetana (0.807 g, 5.57 mmol) u suvom DMF (10 mL) i zagrejan do 50 °C preko noći. Voda (20 mL) i EtOAc (50mL) su dodati. Organski sloj je ispran sa vodom još 2 puta i zatim slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije finalni proizvod l-hloro-4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin (624 mg, 92% prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca. LCMS potvrđuje proizvod. Prečišćavanje nije potrebno. MS: MS m/z 244.1 (M++l).
Korak 2:
U rastvor l-hloro-4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin (630 mg, 2.59 mmol) u DMSO (10 mL) je dodat CsF (786 mg, 5.17 mmol) i zagrejan je do 140 °C tokom 2 h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen pomoću silika gel hromatografije korišćenjem gradijenta od 5-50% EtOAc/Heksan. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije željeni proizvod 4-(2,2-difluoroetoksi)-l-fluoroizohinolin (310 mg, 52.8% prinos). MS: MSm/ z228.1 (M++l).
Dobijanje l- fluoro- 4-( 2- metoksietoksi) izohinolina
Korak 1:
l-hloroizohinolin-4-ol (.5 g, 2.78 mmol), l-bromo-2-metoksietan (0.318 mL, 3.34 mmol), i kalijum karbonat (0.539 g, 3.90 mmol) su dodati u rastvor DMF (10 mL) i zagrejan je do 45 °C tokom 1 h. Nakon 45 min, temperatura je podignuta do 55°C tokom 45 min. Jedna polovina ekvivalenta l-bromo-2-metoksietana (0.318 mL, 3.34 mmol) je zatim dodata i mešano je na 40 °C preko noći. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (10-60% EtOAc:Heksan) da se dobije željeni proizvod l-hloro-4-(2-metoksietoksi)izohinolin (368 mg, 1.548 mmol, 55.6 % prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.33 - 8.24 (m, 2H), 7.83 (s, IH), 7.81 - 7.68 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.52 (s, 3H). MS: MSm/ z238.15 (M++l).
Korak 2:
U rastvor l-hloro-4-(2-metoksietoksi)izohinolin (368 mg, 1.548 mmol) u DMSO (7 mL) je dodat CsF (470 mg, 3.10 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko natrijum sulfata, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod koji je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem gradijenta od 5-25% EtOAc/Heksan. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije željeni proizvod l-fluoro-4-(2-metoksietoksi)izohinolin(241mg,70.4% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z222.15 (M++l).
Dobijanje 1, 5- clihloroizohinolin- S- ol
Korak 1:
2-(2-h1oro-6-cijanofenil)sirćetna kiselina (10.5 g, 53.7 mmol) i SOCh (20 mL, 274 mmol) su izmešani u dihlorometanu (25 mL) na RT. Suspenzija je postala rastvor tokom 4h. Reakcija je mešana preko noći. Isparljive organske komponente su uklonjene u vakuumu i ostatak je razmućen u DCM i filtriran. Filtrat je koncentrovan i zatim rastvoren u 4N HCl, dioksanu (30 mL) i prenešen u zaptiven sud i zagrejan do 60 °C tokom 3h. Reakcija je ohlađena i čvrsta supstanca jc sakupljena, isprana sa dioksanom, i osušena u vakuumu da se dobije proizvod l,5-dihloroizohinolin-3-ol (8 g, 69.6% prinos) kao čvrsta supstanca.'H NMR (400MHz, DMSO-de) 5 11.66 (s, IH), 8.11 (dt,7=8.6,1.0 Hz, IH), 7.90 (dd,7=7.6,1.0 Hz, IH), 7.46(dd, 7=8.6,7.6 Hz, IH), 7.11 (d, 7=1.0 Hz, IH).. MS: MSm/ z 214.08(M++1).
Dobijanje 5- hloro- l- jluoro- 3- propoksiizohinolina
Korak 1:
Kalijum karbonat (646 mg, 4.67 mmol) je dodat u rastvor l,5-dihloroizohinolin-3-ol (500 mg, 2.336 mmol) i 1-bromopropana (0.234 mL, 2.57 mmol) i zagrejan do 50 °C tokom 3 h. Nakon 3 sata reakcija je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc (2X). Organski sloj je ispran sa vodom praćeno sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod l,5-dihloro-3-propoksiizohinolin (550mg, 92% prinos), koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. MS: MSm/ z256.1(M++1).
Korak 2:
U rastvor l,5-dihloro-3-propoksiizohinolin (565 mg, 2.206 mmol) u DMSO (5 mL) je dodat CsF (369 mg, 2.427 mmol) i zagrejan je do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušeni preko MgS04, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod kao crvenkasto braon čvrsta supstanca. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (90g kolona; 0-40% EtOAc:Heksani) da se dobije 5-hloro-l-fluoro-3-propoksiizohinolin (440mg, 83% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z240.05 (M++l).
Dobijanje 5- hloro- 3-( 2, 2- difluoroetoksi)- l- fluoroizohinolina
Korak 1:
Kalijum karbonat (646 mg, 4.67 mmol) je dodat u rastvor l,5-dihloroizohinolin-3-ol (500 mg, 2.336 mmol) i 2-bromo-l,l-difluoroetana (677 mg, 4.67 mmol) i zagrejan do 50 °C tokom 18h. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom (2X) praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod l,5-dihloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin (590mg, 90% prinos) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. MS:MSm/z278.1(M++l).
Korak 2:
U rastvor l,5-dihloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin (581 mg, 2.089 mmol) u DMSO (5 mL) je dodat CsF (349 mg, 2.298 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko MgS04, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod kao crvenkasto braon čvrsta supstanca. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (90g kolona; 0-40% EtOAc:Heksan) da se dobije 5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)-l-fluoroizohinolin (440mg, 83% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z262.1(M++1).
Dobijanje 5- hloro- l- fluoro- 3- izopropoksiizohinolina
Korak 1:
Natrijum hidrid (103 mg, 2.57 mmol) je dodat u rastvor 1,5-dih1oroizohino1in-3-ol (500 mg, 2.336 mmol) i 2-bromopropana (575 mg, 4.67 mmol) i mešanje na RT tokom 3h. Reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom (2X) praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod l,5-dihloro-3-izopropoksiizohinolin (598mg, 100% prinos) koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. MS: MSm/ z256.1(M++1).
Korak 2:
U rastvor l,5-dihloro-3-izopropoksiizohinolina (598 mg, 2.335 mmol)u DMSO (5 mL) je dodat CsF (390 mg, 2.57 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko MgS04, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod kao crvenkasto braon čvrsta supstanca. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (90 g kolona; 0-40% EtOAc:Heksan) da se dobije 5-hloro-l-fluoro-3-izopropoksiizohinolin (520mg, 93% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS:
MS m/ z 240.15 (M++l).
Dobijanje 5- hloro- l- jluoro- 3-( 2- metoksietoksi) izohinolina
Korak 1:
Kalijum karbonat (646 mg, 4.67 mmol) je dodat u rastvor l,5-dihloroizohinolin-3-ol (500 mg, 2.336 mmol) i l-bromo-2-metoksietana (357 mg, 2.57 mmol) i zagrejan do 50 °C tokom 3h. Nakon 3 sata reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2X). Organski sloj je ispran sa vodom praćeno sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod l,5-dihloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin (550mg, 87% prinos), koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. MS: MSm/ z272.1 (M++1).
Korak 2:
U rastvor l,5-dihloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin (578 mg, 2.124 mmol) u DMSO (5 mL) je dodat CsF (323 mg, 2.124 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija jc razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko MgS04, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod kao crvenkasto braon čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću biotage (90g kolona, 5-50% EtAOc:Hex) da se dobije proizvod 5-hloro-l-fluoro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin (250mg, 46% prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca.
MS: MS m/ z 256.15(M++1).
Dobijanje 4-( 2, 2- difluoroetoksi)- l- fluoro- 6- metoksiizohinolina
Korak 1:
Kalijum karbonat (659 mg, 4.77 mmol) je dodat u rastvor l-hloro-6-metoksiizohinolin-4-ol (500 mg, 2.385 mmol) i 2-bromo-l,l-difluoroetana (346 mg, 2.385 mmol) i mešan tokom 3 sata na 50 °C. Nakon 3 sata, reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom (2X) praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod l-hloro-4-(2,2-difluoroetoksi)-6-metoksiizohinolin(538 mg, 82%) kao narandžasta čvrsta supstanca. Sirov materijal je kao takav korišćen u sledećem koraku. MS: MSm/ z274.1(M++1).
Korak 2:
U rastvor 1-hloro-4-(2,2-difluoroetoksi)-6-metoksiizohino1ina (538 mg, 1.966 mmol) u DMSO (5 mL) je dodato CsF (597 mg, 3.93 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko MgSOzi, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod kao crvenkasto braon čvrsta supstanca. Sirov materijal je prečišćen preko silika gel hromatografije (5-50% EtOAc:Heksan) da se dobije proizvod 4-(2,2-difluoroetoksi)-l-fluoro-6-metoksiizohinolin (237 mg, 0.921 mmol, 46.9 % prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z258.2(M++1).
Dobijanje l- jluoro- 6- metoksi- 4-( 2- metoksietoksi) izohinolina
Korak 1:
Kalijum karbonat (659 mg, 4.77 mmol) je dodat u rastvor l-hloro-6-metoksiizohinolin-4-ol (500 mg, 2.385 mmol) i l-bromo-2-metoksietana (663 mg, 4.77 mmol) i mešan tokom 3 sata na 50 °C. Nakon 3 sata, reakcija je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa vodom (2X) praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod l-hloro-6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin (560mg, 88% prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca. Sirov materijal je kao takav korišćen u sledećem koraku. MS: MSw/z268.15(M++l).
Korak 2:
U rastvor l-hloro-6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin (560 mg, 2.092 mmol) u DMSO (5 mL) je dodat CsF (636 mg, 4.18 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko MgSOzi, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod kao crvenkasto braon čvrsta supstanca. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (5-50% EtOAc:Heksani) da se dobije proizvod 1-fluoro-6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin (168 mg, 0.669 mmol, 32.0 % prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z252.2(M++1).
Dobijanje 4- hloro- 2- izopropilftalazin- l( 2H)- on
Korak 1:
Kalijum karbonat (459 mg, 3.32 mmol) je dodat u rastvor 4-hloroftalazin-l(2H)-on (300 mg, 1.661 mmol) i 2-bromopropana (409 mg, 3.32 mmol) i zagrejan do 50 °C tokom 3h. Nakon 3 sata reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2X). Organski sloj je ispran sa vodom praćeno sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod 4-hloro-2-izopropilftalazin-l(2H)-on (380mg, 103% prinos), koji je korišćen kao takav u sledećem koraku. MS: MSm/ z223.15(M++1).
Dobijanje 4- hloro- 2-( 2- metoki>ietil) ftalazin- l( 2H)- on
Korak 1:
Kalijum karbonat (459 mg, 3.32 mmol) je dodat u rastvor 4-hloroftalazin-l(2H)-ona (300 mg, 1.661 mmol) i l-bromo-2-metoksietana (462 mg, 3.32 mmol) i zagrejan do 50 °C tokom 3h. Nakon 3 sata reakcija je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc (2X). Organski sloj je ispran sa vodom praćeno sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (90g kolona, 5-45% EtOAc:Heksan) da se dobije željeni proizvod 4-hloro-2-(2-metoksietil)ftalazin-l(2H)-one(280 mg, 70.6% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS: MS w/z223.15(M++l).
Dobijanje l- hloro- N- etil- 6- metoksi- N- metolizohinolin- 3- amina
Korak 1:
U rastvor N-metil-l-fenilmetanamina (5.31 mL, 41.3 mmol) i Hunig-ova baza (7.93 mL, 45.4 mmol) u THF (110 mL) na 0 °C je dodat cijanogen bromid (4.81 g, 45.4 mmol) u jednom sudu. Reakcija je mešana na 0 °C tokom 2 sata pre nego što je ostavljena da se zagreje do RT tokom 16h. Reakcija je koncentrovana u vakuumu, i ostatak je suspendovan u etil acetatu. Dobijena smeša je filtrirana, i filtrat je ispran sa vodom (X2) i slanim rastvorom, osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana, i koncentrovana da se dobije N-benzil-N-metilcijanamid (5.8 g, 39.7 mmol, 96 % prinos) kao svetio žuto retko ulje. Svi vodeni radni rastvori i bilo koja oprema koja koristi cijanogen bromid je potopljena u izbeljivač i isprana sa vodom. Sav materijal za izbeljivanje je stavljen u posebnu posudu (kutiju) i obeležen odgovarajuće za odlaganje. MS: MSm/ z147.1 (M++l). 'H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) 5 7.44 - 7.34 (m, 5H), 4.18 (s, 2H), 2.80 (s, 3H).
Korak 2:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (2 g, 9.04 mmol) u THF (50 mL) je dodat terc-butillitijum (7.97 mL, 13.56 mmol) u kapima na -78°C. Nakon mcšanja tokom 0.5h, N-benzil-N-metilcijanamid (1.453 g, 9.94 mmol) je dodat, zatim zagrejan do rt, i mešan tokom 16 h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom (lmL) i delimično uparena do polovine do jedne trećine originalne zapremine, neutralisana sa IN HCl. Rastvor je razdvojen sa EtOAc. Nakon presipanja u levak za odvajanje čvrsta masa je istaložena i isfiltrirana i isprana sa vodom zatim osušena pod visokim vakuumom preko noći. Svetio žuta čvrsta supstanca je bila očekivani proizvod 3-(benzil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-l-ol (1.8 g, 6.12 mmol, 67.7 % prinos). MS: MSm/ z295.3 (M++l).
Korak 3:
Rastvor 3-(benzil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-l-ol (1.8 g, 6.12 mmol) u POCb (10 mL) je refluksovan tokom 4h. Nakon koncentrovanja, ostatak je razmućen u smeši od 100 mL DCM i 50 mL vode, ohlađen do 0°C, neutralisan sa 3N NaOH, osušen preko MgS04, i koncentrovan da se dobije N-benzil-l-hloro-6-metoksi-N-metilizohinolin-3-amin (1.44 g, 4.60 mmol, 75 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z313.15(M++1).
Korak 4:
Trifluorosirćetna kiselina (4.09 mL, 46.0 mmol) je dodata u rastvor N-benzil-l-hloro-6-metoksi-N-metilizohinolin-3-amina (1.44 g, 4.60 mmol) u DCM (20 mL) na RT i mešan tokom lh na RT pre reverznog dodavanja u rastvor zasićenog natrijum bikarbonata. Organski sloj je razblažen sa DCM i odvojen. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i uparen. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (90g kolona, 0-30% EtOAc:Heksan) da se dobije očekivani proizvod l-h1oro-6-metoksi-N-metilizohino1in-3-amin (610 mg, 2.74 mmol, 59.5 % prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z223.15 (M++l).
Korak 5:
Hunig-ova baza (0.235 mL, 1.347 mmol) je dodata u rastvor l-hloro-6-metoksi-N-metilizohinolin-3-amina (150 mg, 0.674 mmol) i acetaldehid (0.042 mL, 0.741 mmol) u MeOH (5 mL) i mešan tokom 30 min. Sirćetna kiselina (1 mL) i cijanoborohidrid, podržan polimerom (2 mmol/gram) (50 mg, 0.674 mmol) su zatim dodati i reakcija je mešana na RT tokom 2h. Reakcija je filtrirana kroz najlonski porozni filter i uparena na rotovap aparatu da se dobije sirovi proizvod bez prečišćavanja. Materijal je razmućen u EtOAc i ispran sa zasićenim natrijum bikarbonatom. Organski sloj jc sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije očekivani proizvod l-hloro-N-etil-6-metoksi-N-metilizohinolin-3-amin (140mg, 83% prinos) kao tamno narandžasta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z251.15(M++1).
Dobijanje l- hloro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) izohinolina
Korak 1:
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (1 g, 4.52 mmol) u THF (40 mL) je dodat terc-butillitijum (3.99 mL, 6.78 mmol) u kapima na -78°C. Nakon mešanja tokom 0.5h, 2,2,2-trifluoroacetonitril (0.472 g, 4.97 mmol) je ispuštao mehuriće kroz rastvor kroz špric tokom 1 minuta, zatim zagrejan do rt, i mešan tokom 16h. Reakciona smeša je kvenčovana sa vodom (lmL) i parcijalno uparena do polovine do jedne trećine originalne zapremine, neutralisana sa IN HCl. Rastvor je razdvojen sa EtOAc. Organske supstance su sakupljene, isprane sa slanim rastvorom, osušene prekoMgSO^ filtriran i uparen da se dobije sirov materijal kao tamno žuta čvrsta supstanca. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (90g kolona, 10-50% EtOAc:Heksan) da se dobije proizvod 6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-l-ol (271 mg, 1.114 mmol, 24.66 % prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z244.19(M++1).
Korak 2:
Rastvor 6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-l-o1 (271 mg, 1.114 mmol) u POC13 (3 mL) je refluksovan tokom 4 h. Nakon koncentrovanja, ostatak je razmućen u smeši 100 mL DCM i 50 mL vode, ohlađen do 0°C, neutralisan sa 3N NaOH, osušen preko MgS04, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (5-20% EtOAc:Heksani) da se dobije čist proizvod l-hloro-6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin (250 mg, 0.956 mmol, 86 % prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z262.1 (M++l).
Dobijanje l- hloro- 6- metoksi- 4-( trifluorometil) izohinolina
Korak 1:
l-hloro-6-metoksiizohinolin (5 g, 25.8 mmol) je dodat u rastvor HCl (21.52 ml, 129 mmol) i zagrejan do 120 °C i praćen sa LCMS. Reakcija je mešana na ovoj temperaturi preko vikenda (3 dana). Reakcija je ohlađena i materijal je istaložen. Suspenzija ja razblažena sa DCM i vodom i razdvojena u levku za odvajanje. Organski sloj je ispran sa vodom (2X) praćeno sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu (240 g kolona, 0-15% MeOH:DCM) da se dobije očekivani proizvod 6-metoksiizohinolin-l-ol (2.38 g, 13.59 mmol, 52.6 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z176.09 (M++l).
Korak 2:
U rastvor NIS (3.31 g, 14.73 mmol) u CH3CN (25 mL) je dodat 6-metoksiizohinolin-l-ol (2.58 g, 14.73 mmol). Dobijena suspenzija je polako zagrejana do refluksa i održavano je refluksovanje tokom 2h. Nakon koncentrovanja, ostatak je razmućen u vodi. Čvrsta supstanca je sakupljena kroz filter paper isprirajući sa vrelom vodom da se dobije sirovi proizvod 4-jodo-6-metoksiizohinolin-l-ol (3.87g, 87% prinos) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z302(M++1). »H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 16.12 (br. s., 1H), 12.86 (d, J=9.0 Hz, 1H), 12.34 (d, J=5.8 Hz, 1H), 11.89 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, IH), 11.76 (d, J=2.3 Hz, IH), 8.70 - 8.62 (m, 3H).
Korak 3:
Rastvor 4-jodo-6-metoksiizohinolin-l-ol (2 g, 6.64 mmol) u POCb (10 mL) je refluktovan tokom 4h. Nakon koncentrovanja, ostatak jc razmućen u smeši 100 mL DCM i 50 mL vode, ohlađen do 0°C, neutralisan sa 3N NaOH, osušen preko MgS04, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na silika gelu (5-20% EtOAc:Heksan) da se dobije čist proizvod l-hloro-4-jodo-6-metoksiizohinolin (1.3 g, 4.07 mmol, 61.2 % prinos) kao narandžasta čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, DMSO-de) 6 8.69 (s, IH), 8.22 (d,J=93Hz, IH), 7.54 (dd,J=93,2.5 Hz, IH), 7.33 (d,J=2. 5Hz, IH), 4.03 (s, 3H). MS: MSm/ z320(M++1).
Korak 4:
Bakar(I) jodid (298 mg, 1.565 mmol) i kalijum fluorid (182 mg, 3.13 mmol) su odmereni u sudu i zagrejani sa toplotnim pištoljem pod vakuumom dok čvrsta supstanca nije postala svetio žuto zelena. Nakon hlađenja do RT suvi THF (3 mL), i suvi DMF (3 mL) i trimetil(trifluorometil)silan (0.463 mL, 3.13 mmol) su dodati na RT i zatim zagrejani do 60 °C tokom 6h. LCMS pokazuje mali pik proizvoda. Reakcija je grejana preko noći. Reakcija je zatim ohlađena i kvenčovana sa vodom koja je dodata i razdvojena sa EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod l-hloro-6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin (175 mg, 0.669 mmol, 85 % prinos) koji je zatim korišćen kao takav u sledećem koraku. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.59 - 8.53 (m, IH), 8.37 (d,J=93Hz, IH), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 4.02 (s, 3H). MS: MSm/ z262.1(M++1).
Dobijanje l- fluoro- 3, 6- dimetoksiizohinolina
Korak 1:
2-(2-cijano-5-metoksifenil)sirćetna kiselina (3.8 g, 19.88 mmol) i SOCh. (20 mL, 274 mmol) su mešani u dihlorometanu (25 mL) na RT. Suspenzija je postala rastvor tokom 8h. Reakcija je mešana preko noći. Isparljive organske supstance su uklonjene u vakuumu i ostatak je razmućen u DCM i filtriran. Filtrat je koncentrovan i zatim rastvoren u 4N HCl dioksanu (30 mL) i prebačen u zaptiven sud i zagrejan do 60 °C tokom 3h. Reakcija je ohlađena i čvrsta supstanca je sakupljena, isprana sa dioksanom, i osušena u vakuumu da se dobije proizvod l-hloro-6-metoksiizohinolin-3-ol(3.3g, 70% prinos). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.10 (d, J=9.6 Hz, IH), 7.12 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, IH), 6.95 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
Korak 2:
U smešu l-hloro-6-metoksiizohinolin-3-ol (3.3 g, 15.74 mmol) u DMF (30 mL) je dodat kalijum karbonat (2.61 g, 18.89 mmol) i jodometan (1.969 mL, 31.5 mmol). Mešana je zatim na rt preko noći. LC/MS je pokazala 2 pika sa željenom masom i takođe početni materijal. Dodatni 1 ekvivalent Mel, i 1 ekvivalent K2CO3 je dodat i reakcija je zagrejana do 40 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala da je sav početni materijal utrošen. Reakcija je razblažena sa EtOAc i vodom. Organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušen prckonatrijum sulfata, i koncentrovan u vakuumu. Sirov materijal jc prečišćen pomoću silika gel kolone korišćenjem 20% EtOAc/Heksan. Frakcije proizvoda su sakupljene i rastvarač je uklonjen u vakuumu da se dobije željeni proizvod l-hloro-3,6-dimetoksiizohinolin(2.47g, 70% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z223.93(M++1). [H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.10 (d, J=9.3 Hz, IH), 7.08 (dd, J=9.3, 2.5 Hz, IH), 6.93 (d, 7=2.5 Hz, IH), 6.85 (s, IH), 4.07 - 3.99 (m, 3H), 3.95 (s, 3H).
Korak 3:
U rastvor l-hloro-3,6-dimetoksiizohinolin (300 mg, 1.341 mmol) u DMSO (5 mL) je dodat CsF (408 mg, 2.68 mmol) i zagrejan do 140 °C tokom 2h. LC/MS je pokazala željeni proizvod. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, i slanim rastvorom. Organska faza je sakupljena, osušena preko MgS04, i koncentrovana u vakuumu da se dobije sirovi proizvod l-fluoro-3,6-dimetoksiizohinolin (250mg, 90% prinos) kao crvenkasto braon čvrsta supstanca.lHNMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 7.93 (d, .7=9.0 Hz, IH), 7.03 (dd, 7=9.3, 2.3 Hz, IH), 6.95 (t, 7=1.9 Hz, IH), 6.75 (s, IH), 4.01 - 3.96 (m, 3H), 3.96 - 3.90 (m, 3H). MS: MSm/ z208.07(M++1).
Dobijanje etil 2-(( l- hloroizohinolin- 6- il) oksi) acetata
U suvu bočicu od 40 mL koja je opremljena štapićem za mešanje je dodat 1-hloroizohinolin-6-ol (200 mg, 1.11 mmol) and kalijum karbonat (231 mg, 1.67 mmol). U bočicu je dodat suvi etil acetat (6 mL) praćeno sa etil 2-bromoacetatom (0.148 mL, 1.34 mmol). Bočica je zatvorena i zatim zagrejana na 60 °C tokom 2h. Smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa acetonom, i zatim filtrirana. Filtrat je koncentrovan i dobijeni čvrsti ostatak je podvrgnut Si02 hromatografiji (heksan:EtOAc 85:15 do 70:30) da se dobije etil 2-((l-hloroizohinolin-6-il)oksi)acetat kao bezbojna, kristalna čvrsta supstanca (296 mg, 66%). 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.29 (d, 7=9.3 Hz, IH), 8.22 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.49 (d,7=5.8Hz, IH), 7.40 (dd, 7=9.3, 2.8 Hz, IH), 7.04 (d, 7=2.5 Hz, IH), 4.79 (s, 2H), 4.32 (q, 7=7.3 Hz, 2H), 1.33 (t,7=7.2Hz, 3H); MS: MSm/ z266.15 (M++l).
Dobijanje oksetan- 3- il piridin- 2- il karbonata
Korak 1:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (0.594 g, 14.85 mmol) u THF (50 mL) je dodat oksetan-3-ol (lg, 13.50 mmol) na 0°C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (2.92 g, 13.50 mmol) u THF (50 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Suspenzija je zagrejana do rt i mešana tokom 2h. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana, koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću Biotage eluiranja sa 20-50% EtOAc u heksanu da se dobije željeni proizvod oksetan-3-il piridin-2-il karbonat (452 mg, 17.16% prinos) kao ulje. 500 mg sm oporavljeno. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.42 (dd, 7=4.6, 1.6 Hz, IH), 7.89 - 7.77 (m, IH), 7.33 - 7.27 (m, IH), 7.14 (d, 7=8.3 Hz, IH), 5.62 - 5.52 (m, IH), 4.96 - 4.91 (m, 2H), 4.83 - 4.78 (m, 2H).
Dobijanje 3- metiloksetan- 3- ilpiridin- 2- il karbonata
Korak 1:
Metilmagnezijum bromid (12.72 mL, 38.2 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor oksetan-3-ona (2.5 g, 34.7 mmol) u dietil etru (110 mL) na 0 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom lh pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana za zasićenim amonijum hloridom i ekstrakovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod 3-metiloksetan-3-ol (1.5g, 49.1% prinos) kao bistro ulje. !H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 4.63 (d, 7=6.5 Hz, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 2.48 (br. s., IH), 1.58 (s, 3H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (0.817 g, 20.43 mmol) u THF (55 mL) je dodat 3-metiloksetan-3-ol (1.5 g, 17.03 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (3.68 g, 17.03 mmol) u THF (55 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2 h. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana, koncentrovana da se dobije ostatak koji jc prečišćen pomoću Biotagc (5-40% EtOAc:Heksan) da se dobije željeni proizvod 3-metiloksetan-3-il piridin-2-il karbonat(l.OOg, 28.1% prinos) kao ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 6 8.52 - 8.35 (m, IH), 7.84 (ddd,7=8.1,7.3, 2.1 Hz, IH), 7.31 - 7.27 (m, IH), 7.15 (dt,7=8.1,0.8 Hz, IH), 4.97 - 4.85 (m, 2H), 4.54 (d,7=8.0Hz, 2H), 1.86 (s, 3H).
Dobijanjepiridin- 2- il ( 3-( trifluorometil) oksetan- 3- il) karbonata
Korak 1:
Tetrahidrofuran (110 mL) je dodat u sud sa okruglim dnom i postavljen pod N2-Trimetil(trifluorometil)silan(7.18 mL, 48.6 mmol) je zatim dodat i mešano je pod N2 i zatim je ohlađen do 0 °C. Oksetan-3-on (2.5 g, 34.7 mmol) je zatim dodat pomoću šprica i mešan tokom 5 minuta na 0 °C da se obezbedi potpuno mešanje. TBAF (0.347 mL, 0.347 mmol) je dodat u kapima polako pomoću šprica i ostavljen da se zagreje do RT tokom lh. Reakcija je zatim ohlađena do 0 °C i dodato je 30 mL IN HCl i mešano na RT preko noći. Reakcija je onda razblažena i razdvojena vodom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije proizvod 3-(trifluorometil)oksetan-3-ol (2.00g, 40.6% prinos) kao narandžasto retko ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 4.82 - 4.74 (m, 2H), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 3.23 (br. s., IH).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (0.676 g, 16.89 mmol) u THF (55 mL) je dodato 3-(trifluorometi1)oksetan-3-o1 (2 g, 14.08 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (3.04 g, 14.08 mmol) u THF (55 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2 h.Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, fdtrirana, koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću Biotagc (90 g kolona, 5-40% EtOAc:Hcksan) da sc dobije željeni proizvod piridin-2-il (3-(trifluorometil)oksetan-3-il) karbonat(1.00g, 27% prinos) kao bistro ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.44 (ddd, 7=5.0, 2.0, 0.8 Hz, IH), 7.92 - 7.81 (m, IH), 7.33 (ddd,7=7.3,5.0, 1.0 Hz, IH), 7.18 (dt,7=8.1,0.8 Hz, IH), 5.13 - 5.05 (m, 2H), 4.94 - 4.86 (m, 2H).
Dobijanje 3- izopropiloksetan- 3- ilpiridin- 2- il karbonata
Korak 1:
Izopropilmagnezijum hlorid (13.88 mL, 27.8 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor oksctan-3-on (2, 27.8 mmol) u dictil etru (110 mL) na 0 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom 1 h pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrahovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i parcijalno uparen da se dobije sirovi proizvod 3-izopropiloksetan-3-ol (2.00g, 62% prinos) kao ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 4.55 (d, 7=7.0 Hz, 2H), 4.50 (d, 7=7.0 Hz, 2H), 2.14 - 2.04 (m, IH), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (331 mg, 8.26 mmol) u THF (25 mL) je dodat 3-izopropiloksetan-3-ol (800 mg, 6.89 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (1489 mg, 6.89 mmol) u THF (25 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2h. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana, koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću Biotage eluiranjem sa 20% EtOAc u heksanu da se dobije željeni proizvod 3-izopropiloksetan-3-il piridin-2-il karbonat (320mg, 20.2% prinos) kao ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.47 - 8.39 (m, IH), 7.86 - 7.78 (m, IH), 7.31 - 7.24 (m, IH), 7.15 (d, 7=8.0 Hz, IH), 4.89 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 4.67 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 2.53 (dt, 7=13.7, 7.0 Hz, IH), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H).
Dobijanje 3- ciklopropiloksetan- 3- ilpiridin- 2- il karbonata
Korak 1:
Ciklopropilmagnezijum bromid (27.8 mL, 13.88 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor oksetan-3-on (1 g, 13.88 mmol) u dietil etru (55 mL) na 0 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom 1 h pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrahovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod 3-ciklopropiloksetan-3-ol(lg, 63.1% prinos) kao ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 4.54 (d, 7=7.3 Hz, 2H), 4.38 (d, 7=7.3 Hz, 2H), 1.29-1.19 (m, IH), 0.62 - 0.55 (m, 2H), 0.49 - 0.44 (m, 2H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (315 mg, 7.88 mmol) u THF (20 mL) je dodat 3-ciklopropiloksetan-3-ol (750 mg, 6.57 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (1421 mg, 6.57 mmol) u THF (20 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2h. Reakcija je razblažena sa EtOAc praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj jc sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen pomoću Biotage (40 g kolona, 5-40% EtOAc:Heksan) da se dobije očekivani proizvod 3-ciklopropiloksetan-3-il piridin-2-il karbonat (290mg, 18.76% prinos) kao bistro gusto ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.54 - 8.36 (m, IH), 7.89 - 7.77 (m, IH), 7.34 - 7.25 (m, IH), 7.17 (d, 7=8.3 Hz, IH), 4.84 (d, 7=8.5 Hz, 2H), 4.42 (d, 7=8.3 Hz, 2H), 1.67 - 1.56 (m, IH), 0.81 - 0.72 (m, 2H), 0.72
- 0.63 (m, 2H).
Dobijanje 3- metiltetrahidrofuran- 3- ilpiridin- 2- il karbonata
Korak 1:
Metilmagnezijum bromid (4.26 mL, 12.78 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor dihidrofuran-3(2H)-ona (1 g, 11.62 mmol) u dietil etru (55 mL) na 0 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom lh pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrakovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod 3-metiltetrahidrofuran-3-ol(394mg, 33.2% prinos) kao bistro ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 4.05 (td, 7=8.5, 7.4 Hz, IH), 3.91 (td,7=8.5,4.5 Hz, IH), 3.71 (dd,7=9.2,0.9 Hz, IH), 3.53 (d, 7=9.3 Hz, IH), 2.00 - 1.95 (m, 2H), 1.43 (s, 3H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (185 mg, 4.63 mmol) u THF (20 mL) je dodat 3-metiltetrahidrofuran-3-ol (394 mg, 3.86 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (834 mg, 3.86 mmol) u THF (20 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2h. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana, koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću Biotage (5-40% EtOAc:Heksan) da se dobije željeni proizvod 3-metiltetrahidrofuran-3-il piridin-2-il karbonat (334mg, 38.8% prinos) kao ulje. *H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.48 - 8.29 (m, IH), 7.91 -7.73 (m, IH), 7.29- 7.25 (m, IH), 7.16 - 7.12 (m, IH), 4.23 (d, J=10.3 Hz, IH), 4.02 (td, 7=8.5, 7.2 Hz, IH), 3.95 (td, 7=8.4, 4.5 Hz, IH), 3.76 (d, 7=10.3 Hz, IH), 2.58 - 2.47 (m, IH), 2.11 - 2.02 (m, IH), 1.76 (s, 3H).
Dobijanjepiridin- 2- il ( 3-( trifluorometil) tetrahidrofuran- 3- il) karbonata
Korak 1:
Tetrahidrofuran (55 mL) je dodat u sud sa okruglim dnom i postavljen pod N2. Trimetil(trifluorometil)silan (2.404 mL, 16.26 mmol) je zatim dodat i mešan pod N2 i zatim ohlađen do 0 °C. Dihidrofuran-3(2H)-on (1 g, 11.62 mmol) je zatim dodat pomoću šprica i mešan tokom 5 minuta na 0 °C da se obezbedi potpuno mešanje. TBAF (0.116 mL, 0.116 mmol) je dodat u kapima polako pomoću šprica i ostavljen da se zagreje do RT tokom lh. Reakcija je zatim ohlađena do 0 °C i dodato je 30 mL IN HCl i mešano na RT preko noći. Reakcija je onda razblažena sa EtOAc i razdvojena vodom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije proizvod 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-ol (800mg, 44.1% prinos) u obliku narandžastog ulja. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 4.05 - 3.92 (m, 3H), 3.80 - 3.75 (m, IH), 2.31 (dt, 7=13.3, 8.4 Hz, IH), 2.08 - 2.03 (m, IH).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (246 mg, 6.15 mmol) u THF (25 mL) je dodato 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-ol (800 mg, 5.12 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (1108 mg, 5.12 mmol) u THF (25 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2h. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana, koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću Biotage (5-40% EtOAc:Heksani) da se dobije željeni proizvod piridin-2-il (3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il)karbonat(339mg, 23.86% prinos) kao ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.47 - 8.33 (m, IH), 7.88 - 7.82 (m, IH), 7.30 (ddd, .7=7.4, 4.9, 1.0 Hz, IH), 7.16 (d, 7=8.3 Hz, IH), 4.40 - 4.21 (m, 2H), 4.11 - 3.91 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, IH), 2.58 - 2.46 (m, IH).
Dobijanje 4- metiltetrahidro- 2H- piran- 4- ilpiridin- 2- il karbonata
Korak 1:
Metilmagnezijum bromid (3.66 mL, 10.99 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (1 g, 9.99 mmol) u dietil etru (50 mL) na 0 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom lh pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrahovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ol (lg, 86% prinos) kao ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.66 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 3H), 1.54 (ddt, 7=13.7, 4.6, 2.1 Hz, 2H), 1.41 (br. s, IH), 1.28 (s, 3H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (207 mg, 5.17 mmol) u THF (20 mL) je dodato 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ol (500 mg, 4.30 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonat (931 mg, 4.30 mmol) u THF (20 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2h. Na sobnoj temperaturi, u reakcionu smešu je dodat zasićeni vodeni NH4CI (1 mL) nakon čega je primećeno kratko i značajno ključanje. Smeša je prebačena u levak za odvajanje od 250 mL i razblažena sa Et20 (50 mL). Rastvor je ispran sa voda:slani rastvor (25 mL: 25 mL). Vodena faza je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL). Kombinovani organski delovi su osušeni preko MgS04; filtrirani; zatim i koncentrovani u vakuumu. Dobijeni ostatak je rastvoren u acetonu i zatim koncentrovan na Celitu u vakuumu. Dobijeni prah je podvrgnut Si02 prečišćavanju na Biotage sistemu [90g SiOa kolona, heksan:EtOAc 90:10 do 60:40 preko 8 CV] da se dobije proizvod kao bistro ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.48 - 8.39 (m, IH), 7.87 - 7.76 (m, IH), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, IH), 3.83 - 3.69 (m, 4H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 1.80 (ddd, 7=14.3, 8.9, 5.9 Hz, 2H), 1.66 (s,3H).
Dobijanjepiridin- 2- il ( 4-( trifluorometil) tetrahidro- 2H- piran- 4- il) karbonata
Korak 1:
Tetrahidrofuran (110 mL) je dodat u sud sa okruglim dnom i postavljen pod N2-Trimetil(trifluorometil)silan (4.13 mL, 28.0 mmol) je zatim dodat i mešan pod N2 i zatim ohlađen do 0 °C. Dihidro-2H-piran-4(3H)-on (1.845 mL, 19.98 mmol) je zatim dodat pomoću šprica i mešan tokom 5 minuta na 0 °C da se obezbedi potpuno mešanje. TBAF (0.200 mL, 0.200 mmol) je dodat u kapima polako pomoću šprica. Reakcija je zatim ostavljena da se zagreje do RT tokom 30 min. Reakcija je zatim ohlađena do 0 °C i dodato je IM HCl (50 mL) i zatim mešana na RT preko noći. Reakcija je razblažena sa EtOAc i razdvojena sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirov materijal koji je kristalisao iz heksana da se dobije proizvod 4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (1.45 g, 8.52 mmol, 42.7 % prinos) kao beli kristali. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 3.96 - 3.84 (m, 2H), 3.76 (td, 7=12.1, 2.1 Hz, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 3H), 1.65- 1.48 (m, 2H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (226 mg, 5.64 mmol) u THF (20 mL) je dodat 4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (800 mg, 4.70 mmol) u 5 mL THF pomoću šprica na 0 °C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonat (1017 mg, 4.70 mmol) u THF (20 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2h. Nakon 2h reakcija jc razblažena sa EtOAc i isprana sa slanim rastvorom. Organski sloj jc osušen preko MgS04, fdtriran i uparen da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen pomoću biotage (90 g kolona, 5-40% EtOAc:Heksan) da se dobije piridin-2-il (4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il)karbonat (500 mg, 1.717 mmol, 36.5 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.47 - 8.36 (m, IH), 7.90 - 7.77 (m, IH), 7.37 - 7.25 (m, IH), 7.23 - 7.06 (m, IH), 3.98 (dd, 7=11.7, 4.4 Hz, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 2.53 (dd, 7=14.2, 2.1 Hz, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H).Dobijanje 3- metiketrahidro- 2H- piran- 3- ilpiridin- 2- il karbonata
Korak 1:
Metilmagnezijum bromid (1.831 mL, 5.49 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor dihidro-2H-piran-3(4H)-ona (500 mg, 4.99 mmol) u dietil etru (50 mL) na -20 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom lh pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrahovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, fdtriran i parcijalno uparena da se dobije sirovi proizvod 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol (480mg, 83% prinos) kao ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 6 3.90 - 3.81 (m, IH), 3.55 - 3.50 (m, IH), 3.40 (td, 7=11.3, 2.8 Hz, IH), 3.31 (d, 7=11.3 Hz, IH), 2.16 (br. s., IH), 1.94 - 1.81 (m, IH), 1.78 - 1.69 (m, IH), 1.59 - 1.47 (m, 2H), 1.18- 1.11 (m, 3H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (207 mg, 5.17 mmol) u THF (20 mL) je dodat 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-ol (500 mg, 4.30 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonat (931 mg, 4.30 mmol) u THF (20 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2h. Reakcija je razblažena sa EtOAc praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj jc sakupljena, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen pomoću biotage (40 g kolona, 5-40% EtOAc:Heksani) da se dobije očekivani proizvod 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-il piridin-2-il karbonat (173mg, 17.94% prinos) kao bistro gusto ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.50 - 8.30 (m, IH), 7.89 - 7.74 (m, IH), 7.27 - 7.22 (m, IH), 7.14 (d, J=8.3 Hz, IH), 4.22 - 4.05 (m, IH), 3.88 - 3.74 (m, IH), 3.60 - 3.49 (m, IH), 3.44 (d, J=12.0 Hz, IH), 2.38 -
2.20 (m, IH), 2.03 - 1.88 (m, IH), 1.84 - 1.72 (m, IH), 1.63 - 1.57 (m, IH), 1.56 (s, 3H).
Dobijanjepiridin- 2- il ( 3-( trifluorometil) tetrahidro- 2H- piran- 3- il) karbonata
Korak 1:
Tetrahidrofuran (50 mL) je dodat u sud sa okruglim dnom i postavljen pod N2. Trimetil(trifluorometil)silan (1.033 mL, 6.99 mmol) je zatim dodat i mešan pod N2 i zatim ohlađen do 0 °C. Dihidro-2H-piran-3(4H)-on (500 mg, 4.99 mmol) je zatim dodat pomoću šprica i mešan tokom 5 minuta na 0 °C da se obezbedi potpuno mešanje. TBAF (0.050 mL, 0.050 mmol) je dodat u kapima polako pomoću šprica. Reakcija je zatim ostavljena da se zagreje do RT tokom 30 min. Reakcija je zatim ohlađena do 0 °C i dodat je IM HCl (50 mL) i zatim je mešano na RT preko noći. Reakcija je razblažena sa vodom i EtOAc. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirovi proizvod 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-ol (400mg, 47.1% prinos) kao ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 4.01 - 3.93 (m, IH), 3.82 (dd, 7=1 1.8, 2.5 Hz, IH), 3.60 (d, 7=12.0 Hz, IH), 3.41 (td, 7=11.8, 2.5 Hz, IH), 2.10 - 2.08 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, IH), 1.82 (dd, 7=12.9, 4.4 Hz, IH), 1.65 - 1.55 (m, IH).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (141 mg, 3.53 mmol) u THF (20 mL) je dodat 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-ol (500 mg, 2.94 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il)karbonata (635 mg, 2.94 mmol) u THF (20 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2h. Reakcija je razblažena sa EtOAc praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i uparen da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen pomoću biotage (40 g kolona, 5-40% EtOAc:Heksan) da se dobije očekivani proizvod piridin-2-il (3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il) karbonat (195mg, 22.78% prinos) kao bistro gusto ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.43 (dd,7=4.9,1.4 Hz, IH), 7.88 - 7.75 (m, IH), 7.32 - 7.24 (m, IH), 7.19 (d, 7=8.3 Hz, IH), 4.70 (dd,7=12.4,2.6 Hz, IH), 4.02 - 3.92 (m, IH), 3.67 (d, 7=12.3 Hz, IH), 3.60 - 3.42 (m, IH), 2.68 - 2.53 (m, IH), 2.08 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, IH).
Dobijanje 3, 3- difluoro- 2- metilbutan- 2- ilpiridin- 2- il karbonata
Korak 1:
Mctilmagnczijum bromid (24.91 mL, 74.7 mmol) jc dodat u kapima pomoću šprica u rastvor etil 2,2-difluoropropanoata (3.44 g, 24.91 mmol) u dietil etru (50 mL) na -20 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom lh pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrahovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i parcijalno uparen da se dobije sirovi proizvod 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ol (1.84g, 59.5% prinos) kao ulje. 'H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) 5 1.68 - 1.58 (m, 3H), 1.31 (t, 7=1.2 Hz, 6H).
Korak 2:
U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (0.652 g, 16.31 mmol) u THF (25 mL) je dodat 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-ol (1.84 g, 14.82 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (3.20 g, 14.82 mmol) u THF (25 mL) preko kanile. Formirana suspenzija je mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2h. Reakcija je razblažena sa EtOAc, isprana sa slanim rastvorom, osušena preko MgS04, filtrirana, koncentrovana da se dobije ostatak koji je prečišćen pomoću Biotage eluiranjem sa 10-50% EtOAc u heksanu da se dobije željeni proizvod 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il piridin-2-il karbonat (500mg, 13.76%) kao ulje koje je kasnije kristalisalo do bele čvrste sipstance nakon što je odstajalo. 'H NMR (500MHz, HLOROFORM-d) 5 8.43 (ddd,7=4.9,2.0, 0.7 Hz, IH), 7.95 - 7.75 (m, IH), 7.31 - 7.24 (m, IH), 7.15 (dt, 7=8.2, 0.8 Hz, IH), 1.72 (s, 6H), 1.77 - 1.66 (m, 3H).Dobijanje piridin- 2- il ( 4, 4, 4- trifluoro- 2- metilbutan- 2- il) karbonata
Korak 1:
Metilmagnezijum bromid (1.454 mL, 4.36 mmol) je dodat u kapima pomoću šprica u rastvor 4,4,4-trifluorobutan-2-on (500 mg, 3.97 mmol) u dietil etru (25 mL) na 0 °C i mešan na ovoj temperaturi tokom lh pre zagrevanja do RT. Reakcija je kvenčovana sa zasićenim amonijum hloridom i ekstrahovana sa etrom. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sakupljen, osušen preko MgS04, filtriran i parcijalno uparen da se dobije sirovi proizvod 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-ol(500mg, 89% prinos) kao ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 2.34 (q, 7=1 1.5 Hz, 2H), 1.88 (br. s, 1H), 1.37 (d, J=0.8 Hz, 6H). Korak 2: U suspenziju natrijum hidrida, 60% u mineralnom ulju (169 mg, 4.22 mmol) u THF (20 mL) je dodato 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-ol (500 mg, 3.52 mmol) na 0 °C. Nakon mešanja 30 min, rastvor je prebačen u u rastvor di(piridin-2-il) karbonata (761 mg, 3.52 mmol) u THF (20 mL) preko kanile. Formirana suspenzija jc mešana na 0 °C tokom 30 min. Smeša je zagrejana do rt i mešana tokom 2h. Reakcija je razblažena sa EtOAc praćeno sa slanim rastvorom. Organski sloj je sakupljena, osušena preko MgS04, filtrirana i uparena da se dobije sirov materijal. Sirov materijal je prečišćen pomoću biotage (40 g kolona, 5-40% EtOAc:Heksani) da se dobije očekivani proizvod piridin-2-il (4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il) karbonat (150mg, 16.2% prinos) kao bistro gusto ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 5 8.43 (dd, 7=4.9, 1.4 Hz, IH), 7.91 - 7.76 (m, IH), 7.30 - 7.24 (m, IH), 7.11 (d, 7=8.3 Hz, IH), 2.83 (q, 7=11.0 Hz, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 6H).
Dobijanje l- metoksi- 2- metilpropan- 2- ilpiridin- 2- il karbonata
Korak 1:
U bočicu od 40 mL koja je opremljena štapićem za mešanje je dodat l-metoksi-2-metilpropan-2-ol (361 mg, 3.47 mmol) i THF (15 mL). U rastvor je dodat natrijum hidrid, 60%o u mineralnom ulju (167 mg, 4.16 mmol) nakon čega je primećeno žustro ključanje. Smeša je postavljen pod struju N2 dok ključanje nije značajno smanjeno (približno 5 minuta). Bočica je zatvorena sa poklopcem koji se zavrće i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. U blago zamućenu smešu je dodat l-metoksi-2-metilpropan-2-il piridin-2-il karbonat (241 mg, 1.070 mmol, 30.8 % prinos) nakon čega je primećeno malo i kratko ključanje. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 65h, TLC je našla dva dobro rešena mesta. U smešu je dodat NH4CI na vrh spatule, zati je smeša koncentrovana u vakuumu. Ostatak je razblažen sa acetonom i zatim koncentrovan na Celitu u vakuumu. Dobijeni pah je podvrgnut Si02 hromatografiji na Biotage sistemu kako je naznačeno (videti prikačeno. heksan:EtOAc; 5% EtOAc do 50% EtOAc). Ovo prečišćavanje dalo je željeni proizvod 1-metoksi-2-metilpropan-2-il piridin-2-il karbonat (241mg, 30.8% prinos) kao bistro ulje. 'H NMR (400MHz, HLOROFORM-d) 8 8.42 (ddd,J=5. 0,2.0, 0.8 Hz, IH), 7.86 - 7.72 (m, IH), 7.24 (ddd,J=7A,4.9, 0.8 Hz, IH), 7.12 (dt, J=8.1, 0.8 Hz, IH), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.68- 1.48 (m, 6H).
DobijanjelOOl i 1002
Jedinjenja 1001 i 1002 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1001: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z783.5 (M++l).
Jedinjenje 1002: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 9.01 (br. s., IH), 8.25 (d, J=5.2 Hz, IH), 7.88 (d, J=5.5 Hz, 4H), 7.14 (br. s., IH), 5.55 (br. s., 3H), 5.23 - 5.18 (m, IH), 5.01 (br. s., IH), 4.74 (br. s., IH), 4.48 (br. s., IH), 3.91 - 3.86 (m, IH), 3.68 (t, J=8.9 Hz, IH), 2.64 (br. s., IH), 2.60 (br. s., IH), 2.29 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.91 (br. s., IH), 1.80 (br. s., IH), 1.61 (br. s., 2H), 1.53 (br. s., IH), 1.42 (br. s., 2H), 1.37 - 1.32 (m, 6H), 1.24 (br. s., IH), 1.15 (br. s., 2H), 1.06 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.70 (br. s., IH). MS: MSm/ z783.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1003 i 1004
Jedinjenja 1003 i 1004 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1003: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z797.5 (M++l).
Jedinjenje 1004: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 8.23 (d, J=5.5 Hz, IH), 7.92 - 7.84 (m, 4H), 7.09 (d, J=7.0 Hz, IH), 5.55 (br. s., 2H), 5.22 - 5.16 (m, IH), 4.94 (br. s., IH), 4.73 (br. s., IH), 4.49 (br. s., IH), 3.91 - 3.87 (m, IH), 3.67 (t, J=9.5 Hz, IH), 2.60 (br. s., 2H), 2.28 (br. s., 2H), 1.90 (s, IH), 1.80 (br. s., IH), 1.62 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., IH), 1.39 (br. s., 3H), 1.33 (t, J=5.8 Hz, 8H), 1.24 (d, J=16.2 Hz, 2H), 1.17 - 1.01 (m, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.91 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.70 (br. s., IH). MS: MSm/ z797.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1005 i 1006
Jedinjenja 1005 i 1006 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1005: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z813.5 (M++l).
Jedinjenje 1006: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 9.15 (br. s., IH), 8.24 (d, J=6.7 Hz, IH), 7.96 - 7.85 (m, 4H), 7.15 (br. s., IH), 5.53 (br. s., 2H), 4.95 (br. s., IH), 4.70 (br. s., IH), 4.47 (br. s., IH), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, IH), 3.78 - 3.66 (m, 4H), 3.43 (d, J=5.8 Hz, 3H), 2.64 (br. s., 2H), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.90 (d, J=15.0 Hz, IH), 1.79 (br. s., IH), 1.67 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.50 (br. s., 2H), 1.39 (br. s., 3H), 1.26 (br. s., 2H), 1.14 (s, 2H), 1.07 (s, 9H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.72 (br. s., IH). MS: MSm/ z813.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1007 i 1008
Jedinjenja 1007 i 1008 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1007: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z799.5 (M++l).
Jedinjenje 1008: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 9.02 (br. s., IH), 8.24 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.89 (d, J=9.2 Hz, 3H), 7.14 (br. s., IH), 5.52 (br. s., 2H), 5.03 (br. s., IH), 4.69 (d, J=9.8 Hz, IH), 4.44 (br. s., IH), 4.21 (br. s., 2H), 3.85 (d, J=11.3 Hz, IH), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.26 (d, J=3.7 Hz, 3H), 2.89 (br. s., IH), 2.62 (br. s., 2H), 2.27 (d, J=10.1 Hz, 2H), 1.88 (br. s., IH), 1.79 (br. s., IH), 1.67 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.41 (br. s., IH), 1.35 (br. s., 2H), 1.23 (br. s., IH), 1.13 (br. s., 2H), 1.08 - 1.05 (m, 9H), 1.01 - 0.96 (m, IH), 0.94 - 0.90 (m, 3H), 0.88 - 0.85 (m, 3H), 0.72 (d, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z799.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1009 i 1010
Jedinjenja 1009 i 1010 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1009: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidrotfalazin-l-il)oksi)-7,9-dimctil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z837.5 (M++l).
Jedinjenje 1010: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 511.22 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.30 - 8.25 (m, IH), 7.97 - 7.86 (m, 3H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.57 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.23 (quin, J=6.6 Hz, IH), 5.06 (br. s., IH), 4.68 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.51 (t, J=8.1 Hz, IH), 3.93 - 3.85 (m, IH), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.90 (s, IH), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.38 - 2.22 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, IH), 1.88 - 1.80 (m, IH), 1.69 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.53 (d, J=19.8 Hz, IH), 1.43 (br. s., IH), 1.38 - 1.32 (m, 10H), 1.32 - 1.20 (m, IH), 1.14 (br. s., 3H), 1.02 - 0.97 (m, IH), 0.93 (s, IH), 0.91 (s, 3H), 0.88 (d, 3=6. 4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z837.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1011 i 1012
Jedinjenja 1011 i 1012 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1011: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z851.5 (M++l).
Jedinjenje 1012: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 11.07 (br. s., IH), 9.18 (br. s., IH), 8.30 - 8.26 (m, IH), 7.92 - 7.88 (m, 4H), 7.84 (d, J=7.3 Hz, IH), 5.59 - 5.50 (m, 2H), 5.23 (quin, J=6.6 Hz, IH), 4.97 (br. s., IH), 4.69 (br. s., IH), 4.54 (br. s., IH), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 1.92 (s, IH), 1.85 (d, J=7.6 Hz, IH), 1.64 (br. s., 2H), 1.52 (br. s., IH), 1.49 - 1.44 (m, IH), 1.41 (br. s., 3H), 1.37 - 1.32 (m, 12H), 1.30 - 1.23 (m, IH), 1.15 (br. s., IH), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.88 (br. s., 3H), 0.76 (br. s., 1H). MS: MSm/ z851.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1013 i 1014
Jedinjenja 1013 i 1014 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1013: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z813.5 (M++l).
Jedinjenje 1014: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 511.04 (br. s., IH), 9.18 (br. s., IH), 8.29 - 8.25 (m, IH), 7.94 - 7.88 (m, 3H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, IH), 5.54 (br. s., 2H), 4.98 (br. s., IH), 4.67 (d, J=12.2 Hz, IH), 4.51 (t, J=8.1 Hz, IH), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 3.88 (dd, J=11.6, 3.1 Hz, IH), 3.74 (td, J=5.6, 1.8 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, IH), 3.27 (s, 3H), 2.65 (br. s., 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.69 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 2H), 1.49 - 1.45 (m, IH), 1.41 (s, 3H), 1.35 (br. s., IH), 1.33 (s, 3H), 1.29 (br. s., 3H), 1.16 (br. s„ IH), 1.00 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z813.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1015 i 1016
Jedinjenja 1015 i 1016 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1015: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z847.47 (M++l).
Jedinjenje 1016: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.08 (br. s., IH), 9.16 (br. s., IH), 8.27 (dd, J=6.3, 3.2 Hz, IH), 7.93
- 7.86 (m, 3H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, IH), 5.60 - 5.50 (m, 2H), 5.23 (quin, J=6.6 Hz, IH), 4.97 (br. s., IH), 4.72 (d, J=11.9 Hz, IH), 4.54 (t, J=8.2 Hz, IH), 3.95 - 3.91 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.75 - 2.68 (m, IH), 2.68 - 2.61 (m, IH), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 1.96 - 1.88 (m, IH), 1.83 (d, J=6.4 Hz, IH), 1.65 (br. s., 2H), 1.59 - 1.48 (m, J=19.7, 19.7 Hz, 4H), 1.47 - 1.44 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.39 - 1.38 (m, IH), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.29 (d, J=9.8 Hz, IH), 1.23 (s, 3H), 1.14 (d, J=11.9 Hz, IH), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.79 (br. s., 3H), 0.78 - 0.72 (m, IH). MS: MSm/ z847.47 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 1017 i 1018
Jedinjenja 1017 i 1018 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1017: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z833.46 (M++l).
Jedinjenje 1018: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidrotfalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.23 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.29 - 8.26 (m, IH), 7.92 - 7.87 (m, 3H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.57 (br. s., 2H), 5.23 (quin, J=6.6 Hz, IH), 5.08 - 5.01 (m, IH), 4.70 (d, J=11.9 Hz, IH), 4.54 - 4.48 (m, IH), 3.92 - 3.88 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.92 (d, J=10.1 Hz, IH), 2.70 (d, J=7.6 Hz, IH), 2.64 (d, J=13.4 Hz, IH), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (s, IH), 1.87 - 1.79 (m, IH), 1.67 (d, J=9.5 Hz, IH), 1.63 (br. s., IH), 1.53 (t, J=19.5 Hz, 4H), 1.45 (br. s., IH), 1.42 - 1.39 (m, IH), 1.35 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.16 (br. s., 3H), 1.02 (br. s., 2H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.81 (s, 3H), 0.75 (t, J=13.1 Hz, IH). MS: MSm/ z833.46 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1019 i 1020
Jedinjenja 1019 i 1020 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1019: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z863.51 (M++l).
Jedinjenje 1020: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 511.05 (br. s., IH), 9.16 (br. s., IH), 8.29 - 8.25 (m, IH), 7.94 - 7.89 (m, 4H), 7.62 (d, J=7.0 Hz, IH), 5.54 (br. s., 2H), 4.98 (br. s., IH), 4.66 (br. s., IH), 4.50 (br. s., IH), 4.24 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.89 (d, J=8.5 Hz, IH), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.65 (br. s., 2H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.89 (br. s., IH), 1.82 (d, J=5.8 Hz, IH), 1.69 (br. s., IH), 1.57 (t, J=19.7 Hz, 5H), 1.41 (br. s., 3H), 1.25 (s, 3H), 1.16 (br. s., 2H), 0.91 (d, J=14.6 Hz, 7H), 0.95 - 0.89 (m, J=15.3 Hz, 5H), 0.76 (br. s., IH). MS: MSm/ z863.51 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1021 i 1022
Jedinjenja 1021 i 1022 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1021: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z853.5 (M++l).
Jedinjenje 1022: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.20 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.29 - 8.25 (m, IH), 7.94 - 7.88 (m, 4H), 7.82 (br. s., IH), 5.53 (br. s., 2H), 5.07 (br. s., IH), 4.64 (br. s., IH), 4.48 (br. s., IH), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 3.86 (d, J=8.5 Hz, IH), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.63 (d, J=16.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.23 (m, 2H), 1.89 (br. s., IH), 1.83 (br. s., IH), 1.73 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.40 (br. s., IH), 1.35 (br. s., IH), 1.33 (s, 3H), 1.25 (s, IH), 1.16 (br. s., IH), 1.07 (br. s., 2H), 1.01 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.73 (br. s., IH). MS: MSm/ z853.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1023 i 1024
Jedinjenja 1023 i 1024 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1023: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z849.6 (M++l).
Jedinjenje 1024: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.20 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.29 - 8.25 (m, IH), 7.95 - 7.89 (m, 3H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.54 (br. s., 2H), 5.05 (br. s., IH), 4.66 (d, J=10.4 Hz, IH), 4.48 (br. s., IH), 4.27 - 4.19 (m, 2H), 3.87 (dd, J=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.79 - 3.68 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.91 (br. s., IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, IH), 1.82 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.57 (t, J=19.7 Hz, 5H), 1.44 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.28 - 1.22 (m, 4H), 1.14 (br. s., 3H), 0.96 - 0.89 (m, 10H), 0.76 (d, J=10.1 Hz, IH). MS: MSm/ z849.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1025 i 1026
Jedinjenja 1025 i 1026 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1025: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z818.8 (M++l).
Jedinjenje 1026: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 811.06 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, IH), 7.79 - 7.72 (m, IH), 7.62 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.17 (d, J=7.3 Hz, IH), 6.67 - 6.39 (m, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.62 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.50 (tdd, J=14.5, 6.2, 3.4 Hz, 3H), 3.94 - 3.89 (m, IH), 3.78 - 3.68 (m, IH), 2.91 (s, IH), 2.75 (s, IH), 2.71 (br. s., IH), 2.61 (br. s., IH), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, IH), 1.82 (d, J=5.8 Hz, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.50 (br. s., IH), 1.44 - 1.36 (m, 4H), 1.27 - 1.22 (m, IH), 1.14-1.06 (m, 9H), 1.04 (br. s., IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, J=l2.2 Hz, IH). MS: MSm/ z818.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1027
Jedinjenje 1027 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1027: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.05 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.60 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.17 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.60 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.51 - 4.45 (m, IH), 4.28 (dd, J=5.3, 3.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.89 (m, IH), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.72 (dd, J=10.7, 8.5 Hz, IH), 3.18 (d, J=5.2 Hz, IH), 2.91 (s, IH), 2.75 (s, IH), 2.74 - 2.66 (m, J=6.7 Hz, IH), 2.66 - 2.56 (m, IH), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, IH), 1.86 - 1.76 (m, J=6.1 Hz, IH), 1.70 (dd, J=12.4, 6.3 Hz, IH), 1.61 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.39
- 1.32 (m, IH), 1.32-1.14 (m, 3H), 1.12 (s, 9H), 1.09 - 0.96 (m, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z812.8 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 1028
Jedinjenje 1028 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1028: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.20 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.88 - 7.81 (m, IH), 7.77 (s, IH), 7.62 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.16 (d, J=7.9 Hz, IH), 6.67 - 6.38 (m, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.61 (d, J=10.1 Hz, IH), 4.56 - 4.41 (m, 3H), 3.94 - 3.87 (m, IH), 3.79 - 3.68 (m, IH), 2.91 (s, 2H), 2.75 (s, IH), 2.61 (br. s., 2H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, IH), 1.81 (d, J=5.5 Hz, IH), 1.72 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.53 (br. s., IH), 1.42 (br. s., IH), 1.40 - 1.31 (m, IH), 1.25 (br. s., IH), 1.14 - 1.09 (m, 9H), 1.05 (br. s., IH), 0.99 (br. s., IH), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.72 (t, J=12.8 Hz, IH). MS: MSm/ z804.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1029 i 1030
Jedinjenja 1029 i 1030 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1029: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z872.7 (M++l).
Jedinjenje 1030: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.75 (m, IH), 7.66 (t, J=7.5 Hz, IH), 6.69 - 6.38 (m, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.60 - 4.43 (m, 4H), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.91 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.65 (br. s., IH), 2.61 (br. s., IH), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, IH), 1.84 (d, J=6.7 Hz, IH), 1.71 (br. s., IH), 1.64 - 1.57 (m, IH), 1.50 (br. s., IH), 1.41 (br. s., 4H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (d, J=13.7 Hz, IH), 1.18 (d, J=11.6 Hz, IH), 1.01 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.79 - 0.70 (m, IH). MS: MSm/ z872.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1031 i 1032
Jedinjenja 1031 i 1032 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1031: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z858.7 (M++l).
Jedinjenje 1032: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.20 (br. s., IH), 9.02 (br. s., IH), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.78 (s, IH), 7.65 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.70 - 6.37 (m, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.60 - 4.42 (m, 4H), 3.92 - 3.87 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.95 - 2.91 (m, IH), 2.65 (d, J=1.8 Hz, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.72 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.42 (br. s., 2H), 1.33 (s, 3H), 1.26 - 1.18 (m, IH), 1.12 (br. s., 2H), 1.04 (s, 3H), 1.00 (br. s., 2H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (br. s., IH). MS: MSm/ z858.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1033
Jedinjenje 1033 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1033: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.19 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 8.14 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.68 (s, IH), 7.60 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.17 (br. s., IH), 5.75 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.59 (br. s., IH), 4.43 (br. s., IH), 4.28 (dd, J=5.5, 3.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.87 (m, IH), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.73 (t, J=9.6 Hz, IH), 3.38 (s, 3H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, IH), 1.81 (br. s., IH), 1.71 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.54 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., IH), 1.36 (br. s., IH), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 9H), 1.05 (br. s., IH), 1.01 (br. s., IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.72 (br. s., IH). MS: MSm/ z798.65 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1034
Jedinjenje 1034 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1034: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.18 (s, IH), 8.98 (br. s., IH), 8.07 (dd, J=8.2, 4.3 Hz, 2H), 7.87 - 7.81 (m, IH), 7.77 (s, IH), 7.60 (t, J=7.5 Hz, IH), 6.68 - 6.37 (m, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.53 (d, J=5.5 Hz, IH), 5.06 (t, J=9.5 Hz, IH), 4.71 - 4.65 (m, IH), 4.56 - 4.43 (m, 4H), 3.95 - 3.90 (m, IH), 3.77 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.95 - 2.88 (m, IH), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.44 (br. s., IH), 1.41 - 1.31 (m, IH), 1.19 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.99 (br. s., 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.4 Hz, IH). MS: MSm/ z798.65 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1035 i 1036
Jedinjenja 1035 i 1036 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1035: (R)-l,1,l-trif1uoropropan-2-i1 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z798.65 (M++l).
Jedinjenje 1036: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.11 - 8.04 (m, 3H), 7.83 (t, J=8.2 Hz, IH), 7.77 (s, IH), 7.60 (t, J=7.6 Hz, IH), 6.69 - 6.39 (m, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.65 (br. s., IH), 4.51 (td, J=14.5, 3.4 Hz, 4H), 3.95 (dd, J=11.3, 3.4 Hz, IH), 3.77 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.63 (d, J=19.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J=9.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.90 (m, IH), 1.90 - 1.79 (m, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.48 - 1.31 (m, 6H), 1.28 (br. s., IH), 1.19 (s, 3H), 1.14 - 1.09 (m, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.88 - 0.82 (m, 2H), 0.76 (br. s., IH). MS: MSm/ z798.65 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1037 i 1038
Jedinjenja 1037 i 1038 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1037: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z866.66 (M++l).
Jedinjenje 1038: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., IH), 9.14 (s, IH), 8.09 (t, J=9.0 Hz, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.69 (s, IH), 7.63 (t, J=7.6 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.47 (br. s., IH), 4.99 (s, IH), 4.50 (br. s., 2H), 4.28 (d, J=3.1 Hz, 2H), 3.93 - 3.89 (m, IH), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.73 - 3.68 (m, IH), 2.31 (t, J=9.9 Hz, 2H), 1.84 (br. s., 2H), 1.75 (br. s., IH), 1.50 (br. s„ IH), 1.44 - 1.30 (m, 12H), 1.25 (br. s., 2H), 1.20 (br. s., 3H), 1.05 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.72 (br. s., IH). MS: MSm/ z866.66 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1039
Jedinjenje 1039 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1039: (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 8.09 (t, J=9.2 Hz, 2H), 7.82 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.40 (br. s., IH), 4.61 (t, J=6.6 Hz, IH), 4.42 (br. s., 2H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.82 - 3.73 (m, 3H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.86 - 1.69 (m, 3H), 1.56 (d, J=14.3 Hz, IH), 1.47 (br. s., IH), 1.41 - 1.22 (m, 8H), 1.22-1.14 (m, 2H), 1.14-1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.95 (m, IH), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.67 (br. s., IH), 0.60 - 0.41 (m, IH), 0.37 - 0.28 (m, 2H). MS: MSm/ z836.71 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1040
Jedinjenje 1040 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1040: (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.21 (br. s., IH), 8.09 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.82 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.71
- 7.62 (m, 2H), 7.36 (br. s., IH), 5.76 (br. s., IH), 5.45 (br. s., IH), 4.62 (t, J=6.7 Hz, IH), 4.42 (br. s., 2H), 4.31 - 4.26 (m, 2H), 3.94 - 3.90 (m, IH), 3.81 - 3.73 (m, 3H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.46 (m, 3H), 1.41 (br. s., 2H), 1.32 (d, J=14.3 Hz, 3H), 1.28 - 1.15 (m, 3H), 1.11 (t, J=l 1.6 Hz, 2H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.69 (br. s., 3H), 0.38 - 0.29 (m, 2H). MS: MSm/ z822.74 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 1041
Jedinjenje 1041 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1041: oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 511.27 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.08 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 5.78 (br. s., IH), 5.55 - 5.48 (m, IH), 5.01 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.86 (d, J=11.6 Hz, 2H), 4.59 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.55 - 4.43 (m, 3H), 4.38 (t, J=6.9 Hz, IH), 4.32
- 4.26 (m, IH), 4.13 - 4.06 (m, IH), 3.99 (s, 3H), 3.96 - 3.87 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, IH), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.68 (dd, J=12.5, 7.0 Hz, IH), 1.53 (br. s., 4H), 1.44 (br. s., IH), 1.42 - 1.32 (m, IH), 1.32 - 1.18 (m, IH), 1.14 (d, J=12.5 Hz, IH), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.75 (t, J=12.4 Hz, IH). MS: MSm/ z786.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 1042 i 1043
Jedinjenja 1042 i 1043 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1042: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z786.5 (M++l).
Jedinjenje 1043: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometi1)ciklopropil)sulfoni1)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-i1)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 11.29 (s, IH), 9.04 (s, IH), 8.07 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.10 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.80 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 5.77 (br. s., IH), 5.55 - 5.49 (m, IH), 5.00 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.91 - 4.66 (m, J=11.6 Hz, IH), 4.57 (dd, J=16.6, 11.7 Hz, IH), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 - 3.89 (m, IH), 3.75 - 3.70 (m, IH), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H), 1.70 (dd, J=12.1, 6.9 Hz, IH), 1.64 - 1.49 (m, 7H), 1.43 (br. s., IH), 1.41 - 1.29 (m, IH), 1.27 (s, 3H), 1.24 - 1.19 (m, IH), 1.15 (d, J=12.2 Hz, IH), 1.01 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.7 Hz, IH). MS: MSm/ z786.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1044
Jedinjenje 1044 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1044: terc-pentil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 6 11.29 (s, IH), 9.03 (br. s., IH), 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.79 (t, J=7.5 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.60 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.19 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 4.98 (t, J=9.3 Hz, IH), 4.90 - 4.69 (m, IH), 4.59 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.52 - 4.42 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.88 (m, IH), 3.76 - 3.71 (m, IH), 2.71 - 2.63 (m, IH), 2.60 (br. s., IH), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, IH), 1.83 (d, J=6.4 Hz, IH), 1.69 (br. s., IH), 1.58 - 1.36 (m, 6H), 1.34 (br. s., IH), 1.24 (d, J=13.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J=11.0 Hz, IH), 1.07 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.81 - 0.70 (m, 2H), 0.68 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS: MSm/ z800.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1045
Jedinjenje 1045 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1045: 3-metiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.78 - 7.71 (m, IH), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 5.79 (br. s., IH), 5.53 (td, J=10.2, 5.8 Hz, IH), 5.16 (br. s., IH), 4.87 - 4.74 (m, IH), 4.72 - 4.52 (m, 3H), 4.49 (d, J=7.0 Hz, IH), 4.28 (d, J=7.0 Hz, IH), 4.11 (d, J=7.0 Hz, IH), 4.02 (s, 3H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.84 (d, J=10.7 Hz, IH), 2.72 (dd, J=13.7, 7.0 Hz, IH), 2.62 (q, J=9.0 Hz, IH), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 3H), 1.69 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, IH), 1.62 (td, J=10.2, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (dd, J=9.5, 5.2 Hz, IH), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.32 - 1.23 (m, IH), 1.22 (s, 3H), 1.21 - 1.08 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.89 - 0.78 (m, IH). MS: MSm/ z800.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1046
Jedinjenje 1046 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1046: 3-(trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.28 (s, IH), 9.05 (s, IH), 8.09 - 8.01 (m, 3H), 7.81 (t, J=7.5 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.64 - 7.59 (m, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.56 - 5.49 (m, IH), 5.00 (t, J=9.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.74 (m, J=l 1.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J=11.3 Hz, 1H), 4.48 (ddd, J=l7.2, 10.8, 6.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.82 - 3.76 (m, IH), 3.72 (d, J=7.9 Hz, IH), 3.41 (t, J=10.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.17 (m, IH), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.05 (d, J=12.2 Hz, IH), 1.96-1.81 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 5H), 1.44 (br. s., IH), 1.42 - 1.32 (m, IH), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.15 (d, J=l 1.9 Hz, IH), 0.95 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J=12.4 Hz, IH). MS: MSm/ z854.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1047 i 1048
Jedinjenja 1047 i 1048 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1047: 4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il ((2R,6S,7R,9S,3aS,14aR,16aS,Z)-14a-((( 1 -(fluoromctil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z882.4 (M++l).
Jedinjenje 1048: 4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.28 (s, IH), 9.05 (s, IH), 8.09 - 8.01 (m, 3H), 7.81 (t, J=7.5 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.64 - 7.59 (m, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.56 - 5.49 (m, IH), 5.00 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.89 - 4.74 (m, J=11.6 Hz, IH), 4.59 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 4.48 (ddd, J=17.2, 10.8, 6.7 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.82 - 3.76 (m, IH), 3.72 (d, J=7.9 Hz, IH), 3.41 (t, J=10.4 Hz, 2H), 3.24 - 3.17 (m, IH), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.05 (d, J=12.2 Hz, IH), 1.96-1.81 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 5H), 1.44 (br. s., IH), 1.42 - 1.32 (m, IH), 1.32 - 1.19 (m, 2H), 1.15 (d, J=11.9 Hz, IH), 0.95 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J=12.4 Hz, IH). MS: MSm/ z882.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1049 i 1050
Jedinjenja 1049 i 1050 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1049: l-metoksi-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z816.7 (M++l).
Jedinjenje 1050: l-metoksi-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 11.29 (s, IH), 9.04 (br. s., IH), 8.12 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.06 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.79 (t, J=7.5 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.61 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.28 (d, J=7.9 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.52 (d, J=6.4 Hz, IH), 4.98 (t, J=9.5 Hz, IH), 4.91 - 4.68 (m, IH), 4.59 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.52 - 4.43 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 3.96 - 3.89 (m, IH), 3.71 (dd, J=10.5, 8.4 Hz, IH), 3.26 - 3.21 (m, IH), 3.19 - 3.10 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, IH), 1.53 (br. s., 4H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 1.25 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.14 (d, J=13.1 Hz, IH), 1.10 - 1.00 (m, 6H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.73 (t, J=12.7 Hz, IH). MS: MSm/ z816.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1051 i 1052
Jedinjenja 1051 i 1052 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1051: 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z828.7 (M++l).
Jedinjenje 1052: 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.80 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.62 (t, J=7.8 Hz, IH), 5.73 (br. s., IH), 4.59 (br. s., IH), 4.46 (br. s., IH), 3.97 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, IH), 3.75 - 3.70 (m, IH), 3.47 (d, J=3.7 Hz, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 3.27 - 3.21 (m, IH), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 1.82 (br. s., 2H), 1.77 (d, J=14.0 Hz, IH), 1.51 (d, J=15.3 Hz, 3H), 1.47 - 1.37 (m, 3H), 1.31 - 1.21 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=5.8 Hz, 3H), 0.85 (br. s., IH), 0.74 (br. s., IH). MS: MSm/ z828.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1053 i 1054
Jedinjenja 1053 i 1054 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1053: 3-izopropiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z828.8 (M++l).
Jedinjenje 1054: 3-izopropiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.28 (s, IH), 9.05 (br. s., IH), 8.05 (d, J=8.5 Hz, IH), 8.09 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.82 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 5.74 (br. s., IH), 5.52 (d, J=6.1 Hz, IH), 4.99 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.89 - 4.66 (m, IH), 4.60 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.50 (d, J=11.3 Hz, 2H), 4.36 (d, J=7.3 Hz, IH), 4.28 (d, J=7.3 Hz, IH), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.97 - 3.89 (m, IH), 3.75 (dd, J=10.5, 8.7 Hz, IH), 2.61 (d, J=6.1 Hz, IH), 2.31 (ddd, J=13.7, 10.2, 4.1 Hz, 2H), 1.97 - 1.78 (m, 3H), 1.68 (d, J=5.8 Hz, IH), 1.54 (br. s., 4H), 1.43 (br. s., IH), 1.38 (br. s., IH), 1.25 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.15 (br. s., IH), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82 (d, J=16.8 Hz, IH), 0.77 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.75 - 0.66 (m, 2H), 0.67 - 0.58 (m, 3H). MS: MSm/ z828.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1055 i 1056
Jedinjenja 1055 i 1056 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1055: 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S,3aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z828.4 (M++l).
Jedinjenje 1056: 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 11.28 (s, IH), 9.01 (br. s., IH), 8.12 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.10 - 8.04 (m, IH), 7.80 (t, J=7.9 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.60 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.37 (d, J=7.6 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.91 - 4.72 (m, J=10.4 Hz, IH), 4.65 - 4.56 (m, IH), 4.52 - 4.41 (m, IH), 3.97 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, IH), 3.75 - 3.70 (m, IH), 3.64
- 3.54 (m, 2H), 3.40 - 3.36 (m, IH), 3.19 - 3.12 (m, IH), 2.71 - 2.59 (m, IH), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.88 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.68 (br. s., IH), 1.63 (br. s., IH), 1.58 - 1.48 (m, 4H), 1.45 (d, J=14.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J=8.9 Hz, 2H), 1.24 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.17 (br. s., 2H), 1.05 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.84 (s, IH), 0.74 (br. s., IH). MS: MSm/ z828.4 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 1057 i 1058
Jedinjenja 1057 i 1058 su pripremljena korišćenjem intermedijera koja su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1057: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S,3aS,14aR,16aS,Z)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z882.4 (M++l).
Jedinjenje 1058: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. lR NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 8.15 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.09 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.76 - 7.69 (m, IH), 7.57 - 7.53 (m, IH), 7.53 (s, IH), 5.78 (t, J=3.4 Hz, IH), 5.47 (td, J=10.1, 5.5 Hz, IH), 5.20 (t, J=9.6 Hz, IH), 4.85 - 4.71 (m, IH), 4.65 (dd, J=11.0, 4.0 Hz, 2H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 4.13 (dd, J=l 1.9, 1.8 Hz, IH), 4.05 (dd, J=11.4, 3.5 Hz, IH), 4.01 (s, 3H), 3.94 (d, J=11.0 Hz, IH), 3.64 (d, J=10.7 Hz, IH), 3.48
- 3.43 (m, IH), 3.43 - 3.33 (m, IH), 2.73 (dd, J=14.0, 7.0 Hz, IH), 2.59 (q, J=9.2 Hz, IH), 2.47 - 2.25 (m, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, IH), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.66 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, IH), 1.63 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.36 (m, IH), 1.36 - 1.26
(m, 2H), 1.23 - 1.16 (m, IH), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.84 - 0.78 (m, IH). MS: MSm/ z882.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1059 i 1060
Jedinjenja 1059 i 1060 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1059: 3-ciklopropiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z 826.1(M++l).
Jedinjenje 1060: 3-ciklopropiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometi1)ciklopropil)sulfoni1)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-i1)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 11.29 (s, IH), 9.06 (br. s., IH), 8.07 (d, J=5.2 Hz, IH), 8.06 (d, J=4.9 Hz, IH), 7.80 (t, J=7.5 Hz, IH), 7.71 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.62 (t, J=7.6 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.02 - 4.97 (m, IH), 4.90 - 4.73 (m, J=11.0 Hz, IH), 4.62 - 4.47 (m, 3H), 4.34 (d, J=7.3 Hz, IH), 4.07 (d, J=7.6 Hz, IH), 4.02 (d, J=7.0 Hz, IH), 3.98 (s, 3H), 3.95 - 3.91 (m, IH), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, IH), 2.61 (br. s., IH), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.91 (br. s., IH), 1.84 (br. s., IH), 1.70 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 4H), 1.43 (br. s.,
IH), 1.38 (br. s., IH), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.16 (br. s., IH), 1.01 (dt, J=13.4, 6.9 Hz, IH), 0.94 (d, .1=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, .1=6.4 Hz, 3H), 0.79 - 0.70 (m, IH), 0.34 - 0.28 (m, 2H), 0.24
- 0.15 (m, 2H). MS: MSm/ z826.1 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1061 i 1062
Jedinjenja 1061 i 1062 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1061: 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z854.4 (M++l).
Jedinjenje 1062: 4,4,4-trifluoro-2-mctilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.29 (br. s., IH), 9.04 (br. s., IH), 8.07 (d, J=5.2 Hz, IH), 8.06 (d, J=5.8 Hz, IH), 7.79 (t, J=8.1 Hz, IH), 7.70 - 7.65 (m, IH), 7.60 (t, J=7.6 Hz, IH), 7.43 (d, J=6.4 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.91 - 4.72 (m, J=9.2 Hz, IH), 4.58 (br. s., IH), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.95 - 3.90 (m, IH), 3.73 (dd, J=10.7, 8.5 Hz, IH), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.62 - 2.54 (m, IH), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.89 (br. s., IH), 1.82 (br. s., IH), 1.68 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 4H), 1.39 (d, J=16.5 Hz, 3H), 1.26 (br. s., IH), 1.22 (s, 3H), 1.15 (br. s., 2H), 1.10 - 1.05 (m, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (br. s., IH). MS: MSm/ z854.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1063 i 1064
Jedinjenja 1063 i 1064 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1063: 3 -mctiltctrahidrofuran-3-il((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z814.4 (M++l).
Jedinjenje 1064: 3-metiltetrahidrofuran-3-il((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 11.27 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.11 (d,7=8.2Hz, IH), 8.06 (d,7=8.2Hz, IH), 7.80 (t, 7=7.8 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.62 (t, 7=7.6 Hz, IH), 7.49 (br. s., IH), 5.75 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.31 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.89 - 4.73 (m, IH), 4.60 (br. s., IH), 4.46 (br. s., 2H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (d, 7=10.7 Hz, IH), 3.73 (dd, 7=10.4, 8.5 Hz, IH), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.60 (d,J=9. 5Hz, IH), 3.26 (d, 7=10.1 Hz, IH), 2.65 (d, 7=1.8 Hz, IH), 2.34 - 2.27 (m, 2H), 2.08 (dt, 7=12.9, 6.2 Hz, IH), 1.92 (s, IH), 1.83 (br. s., IH), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.53 (br. s., 2H), 1.38 (br. s., 3H), 1.31 - 1.27 (m, IH), 1.25 (s, 3H), 1.21 - 1.10
(m, 2H), 0.94 (d,7=6.1Hz, 3H), 0.89 (br. s., 3H), 0.74 (br. s., IH), 0.69 - 0.60 (m, IH). MS:
MS m/ z 814.4 (M++1).
Dobijanje Jedinjenja 1065 i 1066
Jedinjenja 1065 i 1066 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1065: 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z868.4 (M++l).
Jedinjenje 1066: 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z> 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.27 (br. s., IH), 9.05 (br. s., IH), 8.13 - 8.02 (m, 3H), 7.84 - 7.78 (m, IH), 7.66 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.65 - 7.61 (m, IH), 5.78 (d, J=15.9 Hz, IH), 5.52 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.88 - 4.73 (m, J=11.3 Hz, IH), 4.50 (d, J=9.5 Hz, 3H), 3.98 (d, J=2.4 Hz, 3H), 3.97 - 3.80 (m, 3H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 2.66 (d, J=9.8 Hz, IH), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, IH), 1.93 - 1.83 (m, 3H), 1.77 (br. s., IH), 1.70 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 3H), 1.43 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.32 - 1.20 (m, 2H), 1.20 - 1.11 (m, IH), 0.94 (d, J=5.2 Hz, 3H), 0.89 (dd, J=13.0, 6.3 Hz, 3H), 0.76 (br. s., IH). MS: MSm/ z868.4 (M++1).
Dobijanje Jedinjenja 1067 i 1068
Jedinjenja 1067 i 1068 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1067: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z754.4 (M++l).
Jedinjenje 1068: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 0.72 - 0.83 (m, 2 H) 0.88 - 0.94 (m, 1 H) 0.99 (d, J=7.02 Hz, 6 H) 1.05 - 1.13 (m, 2 H) 1.15 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 1.20 (s, 9 H) 1.35 - 1.40 (m, 2 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.48 - 1.51 (m, 1 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 1.72 - 1.86 (m, 1 H) 1.92 - 1.99 (m, 2 H) 2.21 - 2.36 (m, 1 H) 2.44 - 2.56 (m, 1 H) 2.66 - 2.78 (m, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 3.99 - 4.09 (m, 1 H) 4.38
- 4.46 (m, 1 H) 4.71 (d, J=10.68 Hz, 1 H) 4.93 (t, J=9.92 Hz, 1 H) 5.51 - 5.65 (m, 1 H) 5.87 - 6.00 (m, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.05 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 8.03 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 10.42 (s, 1 H). MS: MSm/ z 15AA(M++l).Dobijanje Jedinjenja 1069 i 1070
Jedinjenja 1069 i 1070 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1069: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z816.7 (M++l).
Jedinjenje 1070: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.21 (br. s., IH), 8.99 (br. s., IH), 8.02 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.82 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.27 (t, J=7.8 Hz, IH), 7.17 (br. s., IH), 6.80 - 6.74 (m, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.65 (br. s., IH), 4.46 (br. s., IH), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.94 - 3.89 (m, IH), 3.72 - 3.66 (m, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 1.91 (d, J=9.5 Hz, IH), 1.86 - 1.78 (m, 3H), 1.71 (br. s., IH), 1.59 (br. s., 2H), 1.42 (br. s., IH), 1.36 (br. s., IH), 1.22 (br. s., 3H), 1.09 (s, 9H), 1.03 (t, J=7.5 Hz, 4H), 0.99 - 0.96 (m, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.71 (br. s., IH). MS: MSm/ z816.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1071 i 1072
Jedinjenja 1071 i 1072 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1071: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z830.7 (M++l).
Jedinjenje 1072: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. >H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.06 (s,lH), 9.12 (br. s., IH), 8.02 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.88 - 7.80 (m, IH), 7.27 (t, J=7.9 Hz, IH), 7.19 (d, J=7.9 Hz, IH), 6.77 - 6.73 (m, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.54 (d, J=6.1 Hz, IH), 4.97 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.68 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.54 - 4.45 (m, IH), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.68 (dd, J=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, IH), 1.82 (dq, J=14.2, 7.0 Hz, 3H), 1.74 - 1.66 (m, IH), 1.62 (br. s., IH), 1.53 (d, J=9.2 Hz, IH), 1.46 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.39 (m, 2H), 1.36 (br. s., IH), 1.29 (d, J=9.8 Hz, IH), 1.13 (d, J=11.9 Hz, IH), 1.08 (s, 9H), 1.06 - 1.01 (m, 4H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.86 (m, J=6.4 Hz, 5H), 0.74 (t, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z830.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1073 i 1074
Jedinjenja 1073 i 1074 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1073: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z852.8 (M++l).
Jedinjenje 1074: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.07 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.10 - 8.03 (m, IH), 7.86 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.33 (t, J=7.9 Hz, IH), 7.19 (br. s., IH), 6.88 (s, IH), 6.64 - 6.31 (m, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.97 (br. s., IH), 4.69 (td, J=14.9, 3.5 Hz, 3H), 4.50 (br. s., IH), 3.93 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, IH), 3.72 - 3.66 (m, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.91 (d, J=14.0 Hz, IH), 1.81 (br. s., IH), 1.71 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.40 (br. s., 4H), 1.25 (br. s., 3H), 1.19 (br. s., 2H), 1.07 (s, 9H), 1.05 (br. s., 2H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (br. s., IH). MS: MSm/ z852.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1075 i 1076
Jedinjenja 1075 i 1076 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1075: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.6 (M+-l).
Jedinjenje 1076: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.22 (br. s., IH), 9.02 (br. s., IH), 8.05 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.86 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.33 (t, J=7.9 Hz, IH), 7.19 (d, J=6.4 Hz, IH), 6.88 (s, IH), 6.65 - 6.34 (m, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.04 (br. s., IH), 4.75 - 4.64 (m, 3H), 4.49 (br. s., IH), 3.94 - 3.89 (m, IH), 3.72 - 3.66 (m, IH), 2.68 (br. s., 2H), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.92 (d, J=4.9 Hz, IH), 1.81 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.56 (br. s., IH), 1.43 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.19 (br. s., IH), 1.13 (br. s., 2H), 1.07 (s, 9H), 1.01 (br. s., 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (d, J=12.8 Hz, IH). MS: MSm/ z836.6 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 1077 i 1078
Jedinjenja 1077 i 1078 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1077: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z884.66 (M++l).
Jedinjenje 1078: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., IH), 9.15 (br. s., IH), 8.00 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.83 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.77 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.61 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 4.54 (br. s., IH), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.97 - 3.91 (m, IH), 3.67 (dd, J=10.8, 8.1 Hz, IH), 2.73 - 2.68 (m, IH), 2.66 (br. s., IH), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.94 - 1.77 (m, 4H), 1.70 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.52 (d, J=16.2 Hz, IH), 1.49 - 1.38 (m, 5H), 1.35 (br. s., IH), 1.31 (s, 3H), 1.29 - 1.23 (m, IH), 1.17 (d, J=8.5 Hz, IH), 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 4H), 0.89 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.75 (t, J=12.4 Hz, IH). MS: MSm/ z884.66 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1079 i 1080
Jedinjenja 1079 i 1080 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1079: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1-metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z870.62 (M++l).
Jedinjenje 1080: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.08 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.97 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.87 - 7.81 (m, IH), 7.25 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.80 - 6.76 (m, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.01 (br. s., IH), 4.57 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.52 - 4.44 (m, IH), 4.27 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.96 (dd, J=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.76 (dd, J=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.93 - 1.78 (m, 5H), 1.70 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.50 (br. s., IH), 1.40 (br. s., 4H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.26 (br. s., IH), 1.17 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.15 - 1.10 (m, IH), 1.03 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.75 (d, J=6.7 Hz, IH). MS: MSm/ z870.62 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1081 i 1082
Jedinjenja 1081 i 1082 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1081: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z856.7 (M++l).
Jedinjenje 1082: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a4ieksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.18 (s, IH), 8.98 (br. s., IH), 8.08 (d, J=7.9 Hz, IH), 8.00 - 7.95 (m, IH), 7.86 - 7.81 (m, IH), 7.25 (t, J=7.8 Hz, IH), 6.80 - 6.76 (m, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.07 (t, J=9.0 Hz, IH), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.52 - 4.44 (m, IH), 4.27 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.92 (m, IH), 3.76 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.92 (br. s., IH), 2.66 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.23 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 5H), 1.70 (br. s., IH), 1.63 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.18 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.04 (t, J=7.5 Hz, 4H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.80 - 0.72 (m, IH). MS: MSm/ z856.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1083 i 1084
Jedinjenja 1083 i 1084 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1083: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a4ieksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z870.67 (M++l).
Jedinjenje 1084: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a4ieksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.20 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.00 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.83 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.79 - 6.76 (m, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.61 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.54 - 4.48 (m, IH), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.95 - 3.89 (m, IH), 3.67 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.91 (d, J=8.2 Hz, IH), 2.66 (br. s., 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.91 (d, J=12.2 Hz, IH), 1.87 - 1.78 (m, 3H), 1.76 - 1.67 (m, IH), 1.61 (br. s., IH), 1.56 (br. s., IH), 1.42 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.32 (s, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.05 - 1.01 (m, 6H), 0.98 (br. s., 2H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z870.67 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1085 i 1086
Jedinjenja 1085 i 1086 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1085: (lS,5S)-biciklo[3.1.0]hcksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z840.8 (M++l).
Jedinjenje 1086: (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 8.01 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.84 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 6.77 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.41 (br. s., IH), 4.54 (t, J=6.9 Hz, IH), 4.48 (d, J=9.8 Hz, IH), 4.42 (br. s., IH), 4.28 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.91 (m, IH), 3.77 - 3.71 (m, IH), 2.56 (br. s., 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.21 (br. s., 2H), 1.97 - 1.87 (m, 2H), 1.82 (dq, J=14.1, 7.0 Hz, 4H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.54 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.50 (br. s., IH), 1.38 (br. s., 2H), 1.30 (br. s., 2H), 1.24 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 1.13 - 1.07 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.3 Hz, 4H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.67 (br. s., IH), 0.35 - 0.28 (m, 2H). MS: MSm/ z840.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1087 i 1088
Jedinjenja 1087 i 1088 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1087: (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z854.72 (M++l).
Jedinjenje 1088: (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., IH), 9.08 (br. s., IH), 8.01 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.85 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.43 - 7.37 (m, IH), 7.34 - 7.29 (m, IH), 6.77 (s, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 4.58 - 4.45 (m, 3H), 4.27 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.93 (m, IH), 3.75 - 3.70 (m, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.82 (dq, J=14.2, 7.0 Hz, 3H), 1.78 - 1.69 (m, IH), 1.63 (br. s., 2H), 1.55 (d, J=14.3 Hz, IH), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 1.40 (br. s., 4H), 1.37 - 1.27 (m, 3H), 1.24 (d, J=14.3 Hz, 2H), 1.21 - 1.16 (m, IH), 1.16 - 1.06 (m, 2H), 1.04 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 - 0.88 (m, IH), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (br. s., IH), 0.35 - 0.29 (m, 2H). MS: MSm/ z854.72 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1089 i 1090
Jedinjenja 1089 i 1090 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1089: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z830.8 (M++l).
Jedinjenje 1090: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.07 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.02 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.80 (d, J=7.0 Hz, IH), 7.26 (t, J=7.9 Hz, IH), 7.17 (br. s., IH), 6.77 - 6.72 (m, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.48 (br. s., IH), 5.23 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, IH), 4.66 (br. s., IH), 4.48 (br. s., IH), 3.96 - 3.90 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.2, 8.7 Hz, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.61 (br. s., IH), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.89 (br. s., IH), 1.81 (d, J=5.2 Hz, IH), 1.73 (br. s., IH), 1.56 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.47 - 1.41 (m, IH), 1.38 (dd, J=6.1, 2.4 Hz, 10H), 1.35 - 1.29 (m, IH), 1.23 (d, J=17.7 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H), 1.06 - 1.02 (m, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.70 (br. s., IH). MS: MSm/ z830.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1091 i 1092
Jedinjenja 1091 i 1092 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1091: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z816.74 (M++l).
Jedinjenje 1092: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.23 (br. s., IH), 8.99 (br. s., IH), 8.02 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.81 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.26 (t, J=7.9 Hz, IH), 7.18 (br. s., IH), 6.73 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.23 (dt, J=12.0, 6.1 Hz, IH), 5.05 (br. s., IH), 4.66 (br. s., IH), 4.46 (br. s., IH), 3.94 - 3.89 (m, IH), 3.71 - 3.66 (m, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.39 - 2.29 (m, 2H), 1.91 (br. s., IH), 1.81 (d, J=5.5 Hz, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.51 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 7H), 1.36 - 1.30 (m, IH), 1.23 (d, J=18.9 Hz, IH), 1.20 - 1.12 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 1.04 (br. s., 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.71 (br. s., IH). MS: MSm/ z816.74 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1093 i 1094
Jedinjenja 1093 i 1094 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1093: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3 -izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z870.46 (M++l).
Jedinjenje 1094: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3 -izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.21 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 7.99 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.30 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.74 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.23 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, IH), 5.06 (br. s., IH), 4.62 (d, J=11.3 Hz, IH), 4.52 (t, J=8.4 Hz, IH), 3.95 - 3.90 (m, IH), 3.67 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.96 - 2.88 (m, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.39 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.57 (br. s., IH), 1.43 (br. s., IH), 1.38 (dd, J=6.1, 2.4 Hz, 7H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (br. s., IH), 1.20 (br. s., IH), 1.14 (br. s., 2H), 1.03 (br. s., IH), 1.01 (s, 4H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z870.46 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1095 i 1096
Jedinjenja 1095 i 1096 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1095: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z892.43 (M++l).
Jedinjenje 1096: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.21 (br. s., IH), 9.05 (br. s., IH), 8.03 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.88 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.84 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.37 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 6.63 - 6.36 (m, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.05 (br. s., IH), 4.73 - 4.60 (m, 3H), 4.55 - 4.49 (m, IH), 3.94 - 3.89 (m, IH), 3.68 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.91 (d, J=8.9 Hz, IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.57 (br. s., IH), 1.44 (br. s., IH), 1.38 (d, J=13.4 Hz, IH), 1.31 (s, 3H), 1.14 (br. s., 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 - 0.96 (m, 2H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z892.43 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1097 i 1098
Jedinjenja 1097 i 1098 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1097: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z904.5 (M+-l).
Jedinjenje 1098: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., IH), 9.19 (br. s., IH), 8.07 - 8.01 (m, IH), 7.94 - 7.82 (m, 2H), 7.37 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 6.65 - 6.29 (m, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.54 (d, J=6.1 Hz, IH), 4.98 (d, J=8.9 Hz, IH), 4.77 - 4.61 (m, 3H), 4.61 - 4.52 (m, IH), 3.97 - 3.91 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.74 - 1.66 (m, IH), 1.63 (br. s., IH), 1.54 (br. s., IH), 1.50 (br. s., 2H), 1.44 - 1.40 (m, 4H), 1.35 (d, J=12.8 Hz, IH), 1.30 (s, 4H), 1.14 (d, J=13.4 Hz, IH), 1.02 - 0.97 (m, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Hz, 4H), 0.76 (t, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z904.5 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 1099 il 100
Jedinjenja 1099 i 1100 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1099: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z878.37 (M++l).
Jedinjenje 1100: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l 4,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 11.20 (s, IH), 9.01 (br. s., IH), 8.09 (d, J=7.9 Hz, IH), 8.04 - 7.96 (m, IH), 7.90 - 7.85 (m, IH), 7.31 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 6.63 - 6.34 (m, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.54 (d, J=6.4 Hz, IH), 5.06 (t, J=9.6 Hz, IH), 4.69 (tt, J=15.0, 3.7 Hz, 2H), 4.61 (d, J=l 1.9 Hz, IH), 4.58 - 4.52 (m, IH), 4.52 - 4.46 (m, IH), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.76 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.96 - 2.89 (m, IH), 2.66 (d, J=8.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.31 (m, IH), 2.27 (d, J=11.0 Hz, IH), 1.98 - 1.82 (m, 2H), 1.68 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.56 (br. s., IH), 1.45 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.17 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.06 - 0.95 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z878.37 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1101 i 1102
Jedinjenja 1101 i 1102 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1101: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z884.5 (M++l).
Jedinjenje 1102: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.07 (br. s., IH), 9.15 (br. s., IH), 8.02 - 7.96 (m, IH), 7.82 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.74 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.23 (dt, J=12.1, 5.9 Hz, IH), 4.99 (br. s., IH), 4.61 (br. s., IH), 4.53 (br. s., IH), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.67 (dd, J=10.4, 7.9 Hz, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (s, IH), 1.84 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.50 (br. s., 2H), 1.38 (d, J=6.1 Hz, 10H), 1.33 (br. s., 4H), 1.25 (br. s., 2H), 1.20 (br. s., 2H), 1.00 (br. s., 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (br. s., IH). MS: MSm/ z884.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1103 i 1104
Jedinjenja 1103 i 1104 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1103: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,4aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3 -izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z880.6 (M++l).
Jedinjenje 1104: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropi1)sulfoni1)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.07 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 8.00 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.82 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.62 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.28 (t, J=7.8 Hz, IH), 6.74 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 5.23 (dt, J=12.2, 6.1 Hz, IH), 4.98 (br. s., IH), 4.64 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.54 (br. s., IH), 3.95 (dd, J=l 1.6, 3.1 Hz, IH), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.92 (d, J=8.9 Hz, IH), 1.83 (d, J=6.4 Hz, IH), 1.68 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.59 (s, IH), 1.56 (s, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.45 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.41 (br. s., 4H), 1.40 - 1.35 (m, 9H), 1.26 (d, J=14.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.15 (d, J=6.7 Hz, IH), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 3H), 0.76 (t, J=11.7 Hz, IH). MS: MSm/ z880.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1105 i 1106
Jedinjenja 1105 i 1106 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1105: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13a,4aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z866.6 (M++l).
Jedinjenje 1106: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3 -izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.22 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 8.02 - 7.96 (m, IH), 7.82 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.61 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.28 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.74 (s, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.23 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, IH), 5.06 (br. s., IH), 4.63 (d, J=9.5 Hz, IH), 4.50 (br. s., IH), 3.95 - 3.90 (m, IH), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.65 (br. s., 2H), 2.40 - 2.22 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, IH), 1.82 (d, J=7.0 Hz, IH), 1.71 (br. s., IH), 1.56 (t, J=19.5 Hz, 4H), 1.49 (br. s., IH), 1.43 (br. s., IH), 1.38 (dd, J=6.1, 1.2 Hz, 7H), 1.24 (s, 3H), 1.13 (br. s., 3H), 1.07 - 0.96 (m, 2H), 0.96 - 0.91 (m, 6H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.74 (br. s., IH). MS: MSm/ z866.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1107 i 1108
Jedinjenja 1107 i 1108 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1107: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z892.5 (M++l).
Jedinjenje 1108: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 8.09 (d, J=7.9 Hz, IH), 8.03 - 7.98 (m, IH), 7.90 - 7.85 (m, IH), 7.31 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 6.65 - 6.27 (m, IH), 5.87 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.73 - 4.64 (m, 2H), 4.64 - 4.58 (m, IH), 4.53 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.96 (d, J=8.5 Hz, IH), 3.76 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.67 (br. s., 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.92 (s, IH), 1.87 (d, J=7.3 Hz, IH), 1.67 (br. s., IH), 1.62 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.41 (br. s., 3H), 1.34 (d, J=16.8 Hz, 3H), 1.28 (br. s., IH), 1.25 (s, IH), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.91 - 0.89 (m, J=6.1 Hz, 3H), 0.79 (d, J=11.9 Hz, IH). MS: MSm/ z892.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1109 i 1110
Jedinjenja 1109 i 1110 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1109: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,23,5,6J,8,9J0aiJ3aJ4J4aa5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z903.4 (M++l).
Jedinjenje 1110: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., IH), 9.12 (br. s., IH), 8.08 - 8.02 (m, IH), 7.92 - 7.85 (m, IH), 7.60 (d, J=6.4 Hz, IH), 7.35 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.93 - 6.87 (m, IH), 6.49 (t, J=3.5 Hz, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.47 (br. s., IH), 4.69 (td, J=14.8, 2.7 Hz, 2H), 4.63 (d, J=10.1 Hz, IH), 4.51 (br. s., IH), 3.97 - 3.90 (m, IH), 3.70 (dd, J=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.40 - 2.25 (m, 2H), 1.89 (br. s., IH), 1.81 (d, J=6.4 Hz, IH), 1.73 (br. s., IH), 1.56 (t, J=19.5 Hz, 4H), 1.49 (br. s., 2H), 1.39 (br. s., 5H), 1.25 (br. s., 3H), 1.24 - 1.21 (m, 4H), 1.18 - 1.13 (m, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 - 0.88 (m, 7H), 0.73 (br. s., IH). MS: MSm/ z903.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1111 i 1112
Jedinjenja 1111 i 1112 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1111: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z888.44 (M++l).
Jedinjenje 1112: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.22 (br. s., IH), 9.02 (br. s., IH), 8.03 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.87 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.62 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.35 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.89 (s, IH), 6.63 - 6.34 (m, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.69 (td, .1=15.0, 3.4 Hz, 2H), 4.63 (br. s., IH), 4.49 (d, J=8.5 Hz, IH), 3.95 - 3.90 (m, IH), 3.69 (dd, J=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.67 (br. s., IH), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, IH), 1.81 (d, J=6.4 Hz, IH), 1.71 (br. s., IH), 1.65 - 1.52 (m, J=19.5, 19.5 Hz, 5H), 1.44 (br. s., IH), 1.35 (d, J=7.3 Hz, IH), 1.22 (s, 3H), 1.15 (br. s., 2H), 1.09 (br. s., IH), 1.08 - 1.03 (m, IH), 1.02 - 0.97 (m, IH), 0.96 - 0.92 (m, J=6.7 Hz, 4H), 0.92 - 0.88 (m, 7H), 0.75 (d, J=l 1.0 Hz, IH). MS: MSm/ z888.44 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1113 and 1114
Jedinjenja 1113 i 1114 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1113: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z898.6 (M+-l).
Jedinjenje 1114: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., IH), 9.16 (br. s., IH), 8.03 - 7.95 (m, IH), 7.84 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.62 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.54 (br. s., IH), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, IH), 3.75 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.67 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.50 (br. s., 2H), 1.41 (br. s., 5H), 1.35 (br. s., 2H), 1.30 (s, 4H), 1.25 (br. s., IH), 1.19 (d, J=18.0 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 4H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.75 (br. s., IH). MS: MSm/ z898.6 (MM).
Dobijanje Jedinjenja 1115 i 1116
Jedinjenja 1115 i 1116 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1115: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z897.5 (M++l).
Jedinjenje 1116: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., IH), 9.14 (br. s., IH), 8.04 - 7.96 (m, IH), 7.84 (d, J=7.3 Hz, IH), 7.61 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.31 (t, J=7.9 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 5.81 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.64 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.56 - 4.51 (m, IH), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 3.99 - 3.90 (m, IH), 3.75 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.68 (dd, J=10.7, 8.2 Hz, IH), 2.69 (br. s., 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, IH), 1.82 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.68 (br. s., IH), 1.56 (t, J=19.7 Hz, 5H), 1.48 - 1.45 (m, IH), 1.41 (br. s., 4H), 1.35 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.16 (br. s., 2H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 4H), 0.92 - 0.88 (m, 7H), 0.80
- 0.72 (m, IH). MS: MSm/ z897.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1117 i 1118
Jedinjenja 1117 i 1118 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1117: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z844.49 (M+-l).
Jedinjenje 1118: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.06 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 8.03 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.84 - 7.80 (m, IH), 7.31 - 7.26 (m, IH), 7.19 (d, J=7.6 Hz, IH), 6.78 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.69 (d, J=l 1.0 Hz, IH), 4.55 - 4.47 (m, IH), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 3.95 - 3.90 (m, IH), 3.75 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.73 - 3.65 (m, IH), 2.67 (d, J=17.1 Hz, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, IH), 1.81 (d, J=6.7 Hz, IH), 1.71 (s, IH), 1.62 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 5H), 1.36 (br. s., 2H), 1.32 - 1.22 (m, IH), 1.22-1.10 (m, IH), 1.06 (s, 9H), 1.04 (br. s., IH), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.78 - 0.70 (m, IH). MS: MSm/ z844.49 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 1119 i 1120
Jedinjenja 1119 i 1120 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1119: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z866.43 (M++l).
Jedinjenje 1120: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -
metilciklopropi1)sulfoni1)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.03 (br. s., IH), 9.12 (br. s., IH), 7.87 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.15 (d, J=2.4 Hz, IH), 6.90 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.63 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.49 (br. s., 2H), 3.95 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (d, J=14.3 Hz, IH), 2.56 (br. s., IH), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.02 - 1.94 (m, IH), 1.91 - 1.82 (m, IH), 1.66 - 1.57 (m, IH), 1.52 (br. s., 3H), 1.42 (s, 5H), 1.39 (br. s., 4H), 1.29 (br. s., 2H), 1.23 (d, J=14.3 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.14 - 1.08 (m, IH), 1.05 - 0.96 (m, IH), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.90 - 0.82 (m, IH), 0.75 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS: MSm/ z866.43 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1121 i 1122
Jedinjenja 1121 i 1122 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1121: 3-(trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z880.39 (M++l).
Jedinjenje 1122: 3-(trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-ctil-9-mctil-14a-((( 1 -mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.01 (s, IH), 9.11 (s, IH), 8.36 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.85 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.16 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.91 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, IH), 6.64 (s, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.53 (d, J=6.1 Hz, IH), 5.00 (t, J=10.2 Hz, IH), 4.70 (d, J=8.5 Hz, IH), 4.54 (d, J=8.2 Hz, IH), 4.52 - 4.46 (m, IH), 4.43 (s, 3H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.00 (br. s., IH), 1.92 (s, IH), 1.61 (d, J=6.7 Hz, IH), 1.52 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 4H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (br. s., IH), 1.29 (d, J=9.8 Hz, IH), 1.17 (br. s., IH), 1.03 (t, J=l 1.3 Hz, IH), 0.93 (d, J=5.5 Hz, 3H), 0.90 (br. s., 2H), 0.75 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS: MSm/ z880.39 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1123 i 1124
Jedinjenja 1123 and 1124 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1123: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z862.5 (M++l).
Jedinjenje 1124: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.04 (s, IH), 9.10 (s, IH), 7.87 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.69 (d, J=8.5 Hz, IH), 7.16 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.89 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.63 (s, IH), 5.79 (br. s., IH), 5.57
- 5.49 (m, IH), 4.99 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.76 - 2.59 (m, 2H), 2.40 - 2.27 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 3H), 1.56 - 1.49 (m, 3H), 1.46 (br. s., 3H), 1.41 (s, 4H), 1.36 (br. s., IH), 1.32 (s, 3H), 1.31 - 1.23 (m, IH), 1.18 (br. s., IH), 1.08 (s, 3H), 1.02 (t, J=11.7 Hz, IH), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.90 (br. s., 2H), 0.76 (t, J=7.5 Hz, 3H). MS: MSm/ z862.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 1125
Jedinjenje 1125 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1125: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.27 (br. s., IH), 9.01 (br. s., IH), 7.92 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.21 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.14 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.86 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.66 - 6.61 (m, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.90 - 4.71 (m, J=11.3 Hz, IH), 4.58 (br. s., 2H), 4.50 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.44 (d, J=9.8 Hz, IH), 3.95 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, IH), 2.71 - 2.58 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.91 (d, J=13.1 Hz, IH), 1.83 (d, J=6.4 Hz, IH), 1.70 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 2H), 1.38 (d, J=16.5 Hz, 3H), 1.25 (br. s., IH), 1.20 (s, 9H), 1.16 (br. s., IH), 1.08 (br. s., IH), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.8 Hz, IH). MS:MS m/ z816.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1126 i 1127
Jedinjenja 1126 i 1127 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1126: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z870.4 (M++l).
Jedinjenje 1127: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.27 (s, IH), 9.05 (s, IH), 7.89 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.85 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.15 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.90 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.62 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.55
- 5.48 (m, IH), 5.00 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.62 - 4.44 (m, 3H), 3.95 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.70 - 2.59 (m, 2H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.73 - 1.66 (m, IH), 1.53 (br. s., 4H), 1.48 - 1.43 (m, IH), 1.41 (s, 4H), 1.40 - 1.31 (m, IH), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.15 (d, J=12.2 Hz, IH), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z870.4 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 1128
Jedinjenje 1128 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1128: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.27 (s, IH), 9.02 (s, IH), 7.89 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.64 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.15 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.89 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.63 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.55
- 5.48 (m, IH), 5.01 (t, J=9.6 Hz, IH), 4.88 - 4.73 (m, J=11.3 Hz, IH), 4.63 - 4.43 (m, 3H), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.77 - 3.71 (m, IH), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.96 - 1.87 (m, IH), 1.87 - 1.79 (m, IH), 1.73 - 1.65 (m, IH), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.55 - 1.50 (m, 3H), 1.49 - 1.33 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.31 - 1.20 (m, 2H), 1.15 (d, J=13.7 Hz, IH), 1.11 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z866.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 1129
Jedinjenje 1129 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1129: oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.26 (br. s., IH), 9.00 (br. s., IH), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.17 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.97 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, IH), 6.64 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.51 (br. s., IH), 5.02 (br. s., IH), 4.91 - 4.80 (m, IH), 4.76 (d, J=9.5 Hz, IH), 4.64 - 4.52 (m, 2H), 4.48 - 4.40 (m, 3H), 4.34 - 4.29 (m, IH), 4.14 (dd, J=7.3, 5.5 Hz, IH), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.78 - 3.72 (m, IH), 2.70 - 2.58 (m, IH), 2.40 - 2.24 (m, 2H), 1.92 (br. s., IH), 1.85 (br. s., IH), 1.67 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.31 - 1.20 (m, 4H), 1.15 (br. s., IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.77 (d, J=11.3 Hz, IH). MS: MSm/ z816.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1130 i 1131
Jedinjenja 1130 i 1131 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1130: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z798.4 (M++l).
Jedinjenje 1131: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.05 (br. s., IH), 9.09 (br. s., IH), 7.92 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.21 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.14 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.86 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.61 (s, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.58 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.49 - 4.43 (m, IH), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (dd, J=10.4, 8.5 Hz, IH), 2.76 - 2.67 (m, IH), 2.67 - 2.58 (m, IH), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, IH), 1.87 - 1.78 (m, IH), 1.74 - 1.65 (m, IH), 1.61 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.41 (s, 4H), 1.39 - 1.22 (m, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.15 (br. s., 2H), 1.07 (br. s., IH), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.5 Hz, IH). MS: MSm/ z798.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1132 i 1133
Jedinjenja 1132 i 1133 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1132: l,l,1-trifluoro-2-meti1propan-2-i1 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z852.4 (M++l).
Jedinjenje 1133: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., IH), 9.13 (br. s., IH), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.15 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.90 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.64 - 6.61 (m, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.53 (br. s., IH), 4.98 (br. s., IH), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.7, 7.9 Hz, IH), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.69 (br. s., IH), 1.61 (br. s., IH), 1.52 (br. s., IH), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 1.36 (br. s., IH), 1.29 (d, J=8.5 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.14 - 1.06 (m, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z852.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1134 i 1135
Jedinjenja 1134 i 1135 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1134: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z843.46 (M++l).
Jedinjenje 1135: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 7.81 (d, J=9.2 Hz, IH), 6.84 (d, J=2.4 Hz, IH), 6.60 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.16 (s, IH), 5.83 (br. s., IH), 5.57 (d, J=5.8 Hz, IH), 4.87 - 4.71 (m, IH), 4.62 (t, J=10.2 Hz, 2H), 4.57 - 4.51 (m, 2H), 4.09 - 4.05 (m, IH), 3.96 - 3.90 (m, IH), 3.86 (s, 3H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.75 - 2.68 (m, IH), 2.63 (br. s., IH), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 1.96 (s, IH), 1.89 - 1.77 (m, 3H), 1.68 (dd, J=8.2, 5.2 Hz, 2H), 1.62 (br. s., 2H), 1.57 - 1.41 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.23 (br. s., IH), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.12 (br. s., 3H), 1.01 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J=12.7 Hz, IH). MS: MSm/ z843.46 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1136 i 1137
Jedinjenja 1136 i 1137 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1136: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z897.5 (M++l).
Jedinjenje 1137: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. lH NMR (500MHz, METANOL-d4) 8 7.80 (d, J=9.2 Hz, IH), 6.85 (d, J=2.4 Hz, IH), 6.61 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.17 (s, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.55 (td, J=10.1, 5.8 Hz, IH), 5.21 (br. s., IH), 4.86 - 4.72 (m, IH), 4.70 - 4.60 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.03 (dd, J=11.3, 3.7 Hz, IH), 3.88 (s, IH), 3.86 (s, 3H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.72 (dd, J=13.7, 7.3 Hz, IH), 2.59 (d, J=9.2 Hz, IH), 2.46 - 2.32 (m, 2H), 2.01 - 1.94 (m, IH), 1.92 - 1.83 (m, IH), 1.79 (dd, J=13.3, 4.7 Hz, IH), 1.68 (dd, J=8.2, 5.2 Hz, IH), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.53 (dd, J=9.5, 5.2 Hz, IH), 1.46 (s, 5H), 1.42 (br. s., IH), 1.31
- 1.22 (m, IH), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.15 (s, 4H), 1.11 (br. s., 2H), 1.01 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.84 - 0.76 (m, IH). MS: MSm/ z897.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 1138 i 1139
Jedinjenja 1138 i 1139 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1138: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z893.41 (M++l).
Jedinjenje 1139: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 7.80 (d, J=8.9 Hz, IH), 6.85 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.60 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 6.17 (s, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.56 (td, J=10.1, 6.1 Hz, IH), 5.07 (br. s., IH), 4.87 - 4.74 (m, IH), 4.66 - 4.50 (m, 3H), 4.04 (dd, J=11.6, 3.7 Hz, IH), 3.89 (d, J=10.7 Hz, IH), 3.86 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.75 - 2.60 (m, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 2H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.77 (dd, J=13.6, 5.6 Hz, IH), 1.72 - 1.57 (m, 4H), 1.57 - 1.42 (m, 6H), 1.41 - 1.38 (m, 4H), 1.30 (s, IH), 1.24 (br. s., IH), 1.20 (t, J=7.0 Hz, 4H), 1.17-1.13 (m, IH), 1.12 (s, 3H), 0.99 (dd, J=9.5, 6.7 Hz, 6H), 0.84 - 0.77 (m, IH). MS: MSm/ z893.41 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1140 i 1141
Jedinjenja 1140 i 1141 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1140: 3-(trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-i1)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l -meti1ciklopropi1)sulfoni1)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z866.4 (M++l).
Jedinjenje 1141: 3-(trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.01 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 8.29 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.85 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.16 (d, J=2.4 Hz, IH), 6.90 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.63 (s, IH), 5.78 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.00 (br. s., IH), 4.72 (d, J=8.9 Hz, IH), 4.53 - 4.36 (m, 5H), 3.96 (dd, J=11.4, 3.2 Hz, IH), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, IH), 2.64 (d, J=11.6 Hz, IH), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.59 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.40 (br. s., 3H), 1.37 - 1.31 (m, 2H), 1.26 (d, J=7.3 Hz, IH), 1.17 (br. s., IH), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 4H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.88 - 0.82 (m, IH), 0.77 (br. s., IH). MS: MSm/ z866.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1142 i 1143
Jedinjenja 1142 i 1143 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1142: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z836.44 (M++l).
Jedinjenje 1143: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.28 (s, IH), 9.03 (s, IH), 8.02 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.97 (d, J=6.1 Hz, IH), 7.63 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.14 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.55 - 5.48 (m, IH), 5.00 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.88 - 4.72 (m, IH), 4.63 - 4.42 (m, 3H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (dd, J=10.5, 8.4 Hz, IH), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, IH), 1.86 - 1.78 (m, IH), 1.70 (dd, J=13.1, 6.1 Hz, IH), 1.64 - 1.55 (m, 4H), 1.53 (br. s., 2H), 1.44 (br. s., IH), 1.41 - 1.32 (m, IH), 1.30 (s, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.15 (d, J=13.1 Hz, IH), 1.07 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.8 Hz, IH). MS: MSm/ z836.44 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1144 i 1145
Jedinjenja 1144 i 1145 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1144: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z896.8 (M++l).
Jedinjenje 1145: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilcMopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16J heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 11.06 (br. s., IH), 9.11 (br. s., IH), 8.00 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.81 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.37 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.20 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.49 (br. s., IH), 5.03 (br. s., IH), 4.48 (br. s., 2H), 4.30 - 4.24 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (d, J=3.7 Hz, IH), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.71 (dd, J=10.5, 8.1 Hz, IH), 3.39 (s, 3H), 2.56 (br. s., IH), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 2H), 1.73 (br. s., IH), 1.57 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.39 (br. s., 4H), 1.38 (s, 5H), 1.35 - 1.30 (m, IH), 1.25 (br. s., IH), 1.19 (d, J=14.3 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.86 - 0.80 (m, IH), 0.74 (d, J=11.3 Hz, IH). MS: MSm/ z896.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1146 i 1147
Jedinjenja 1146 i 1147 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1146: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z882.8 (M++l).
Jedinjenje 1147: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.19 (br. s., IH), 9.13 - 8.85 (m, IH), 8.00 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.82 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.67 - 7.64 (m, IH), 7.37 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.20 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.74 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.53 - 4.43 (m, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (dd, J=11.4, 3.5 Hz, IH), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.71 (dd, J=10.8, 8.1 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.65 (br. s., IH), 2.60 (br. s., IH), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.62 - 1.58 (m, 2H), 1.56 (br. s., IH), 1.51 (br. s., IH), 1.41 (br. s., IH), 1.38 (s,4H), 1.14 (s, 4H), 0.98 (br. s., 3H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.73 (t, J=12.4 Hz, IH). MS: MSm/ z882.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1148 i 1149
Jedinjenja 1148 i 1149 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1148: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z892.8 (M++l).
Jedinjenje 1149: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 8.01 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.56 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.36 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.19 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.73 (br. s., IH), 5.51 - 5.25 (m, IH), 4.42 (br. s., 2H), 4.27 (d, J=3.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (br. s., IH), 3.79 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.73 (t, J=9.6 Hz, IH), 3.39 (s, 3H), 2.30 (t, J=9.8 Hz, 2H), 1.86 (d, J=13.1 Hz, IH), 1.79 (br. s., 2H), 1.57 (t, J=19.7 Hz, 3H), 1.43 (br. s., 2H), 1.34 (br. s., 6H), 1.30 (s, 4H), 1.25 (br. s., 3H), 1.16 (br. s., 2H), 1.05 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.68 (br. s., IH). MS: MSm/ z892.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1150 i 1151
Jedinjenja 1150 i 1151 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1150: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-mctoksi-4-(2-mctoksictoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z878.56 (M++l).
Jedinjenje 1151: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.65 - 10.88 (m, IH), 9.17 - 8.67 (m, IH), 8.00 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.66 (s, IH), 7.57 (d, J=6.4 Hz, IH), 7.36 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.19 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.73 (br. s., IH), 5.39 (br. s., IH), 4.41 (br. s., 2H), 4.27 (d, J=2.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (br. s., 2H), 3.81 - 3.77 (m, 2H), 3.73 (t, J=9.6 Hz, IH), 3.39 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 1.89 (br. s., IH), 1.80 (br. s., 2H), 1.73 - 1.63 (m, IH), 1.58 (t, J=19.5 Hz, 4H), 1.48 (br. s., IH), 1.43 (br. s., IH), 1.38 (br. s., 2H), 1.30 (s, 3H), 1.25 (br. s., 2H), 1.16 (br. s., IH), 1.06 (s, 3H), 1.01 - 0.96 (m, IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.85 - 0.74 (m, 2H), 0.69 (br. s., IH). MS: MSm/ z878.56 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1152 i 1153
Jedinjenja 1152 i 1153 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1152: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l ,2-a][l ,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z842.6 (M++l).
Jedinjenje 1153: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 6 11.04 (br. s., IH), 9.06 (s, IH), 8.03 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.36 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 5.74 (br. s., IH), 5.48 (br. s., IH), 4.50 (br. s., IH), 4.43 (br. s., IH), 4.27 (br. s., 2H), 3.92 (s, 3H), 3.89 (br. s., 2H), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.76 - 3.68 (m, IH), 3.39 (s, 3H), 2.29 (d, J=9.8 Hz, 2H), 1.88 (br. s., IH), 1.81 (br. s., IH), 1.74 (br. s., IH), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (br. s., 5H), 1.26 (d, J=14.6 Hz, 4H), 1.16 (s, 9H), 1.06 (br. s., 3H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.4 Hz, 4H), 0.70 (br. s., IH). MS: MSm/ z842.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1154 i 1155
Jedinjenja 1154 i 1155 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1154: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z828.6 (M++l).
Jedinjenje 1155: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.22 (s, IH), 8.88 (d, J=18.6 Hz, IH), 8.03 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.65 (s, IH), 7.36 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 5.73 (br. s., IH), 5.48 (br. s., IH), 4.51 (br. s., IH), 4.40 (br. s., IH), 4.26 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.88 (d, J=7.6 Hz, IH), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, IH), 3.39 (s, 3H), 2.84 (br. s., IH), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, IH), 1.80 (br. s., IH), 1.73 (br. s., IH), 1.56 (br. s., IH), 1.40 (br. s., IH), 1.35 (br. s., 2H), 1.25 (br. s., IH), 1.21 - 1.14 (m, 10H), 1.07 (br. s., 3H), 0.95 - 0.92 (m, J=6.7 Hz, 4H), 0.90 - 0.86 (m, J=6.1 Hz, 4H), 0.70 (br. s., IH). MS: MSm/ z828.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1156 i 1157
Jedinjenja 1156 i 1157 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1156: oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z842.5 (M++l).
Jedinjenje 1157: oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.04 (br. s., IH), 9.10 (br. s., IH), 7.98 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.82 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.39 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.28 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 4.99 (br. s., IH), 4.81 - 4.78 (m, IH), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.38 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 3H), 4.10 (t, J=6.4 Hz, IH), 3.93 (s, 3H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.76 - 3.69 (m, J=8.9 Hz, IH), 3.40 (s, 3H), 2.75 - 2.66 (m, IH), 2.59 (br. s., IH), 2.29 (br. s., 2H), 1.92 (s, IH), 1.84 (br. s., IH), 1.67 (br. s., IH), 1.60 (br. s„ IH), 1.55 - 1.47 (m, IH), 1.40 (br. s., 4H), 1.37 - 1.32 (m, IH), 1.26 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.14 (br. s., IH), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Hz, 4H), 0.74 (br. s., IH). MS: MSm/ z842.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1158 i 1159
Jedinjenja 1158 i 1159 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1158: oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z828.5 (M++l).
Jedinjenje 1159: oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.18 (br. s., IH), 8.97 (br. s., IH), 7.98 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.82 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.64 (s, IH), 7.38 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.28 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.06 (br. s., IH), 4.82 (quin, J=5.8 Hz, IH), 4.53 (t, J=6.7 Hz, IH), 4.47
- 4.37 (m, 3H), 4.32 - 4.26 (m, 4H), 4.13 - 4.10 (m, IH), 3.93 (s, 3H), 3.92 - 3.87 (m, IH), 3.81 - 3.78 (m, 2H), 3.75 - 3.71 (m, IH), 3.40 (s, 3H), 2.69 (br. s., IH), 2.59 (br. s., IH), 2.29 (t, J=9.6 Hz, 2H), 1.92 (s, IH), 1.84 (br. s., IH), 1.69 (br. s., IH), 1.60 (br. s., IH), 1.55 (br. s., IH), 1.44 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.12 (br. s., 3H), 1.04 - 0.97 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.74 (br. s., IH). MS: MSm/ z828.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 1160 i 1161
Jedinjenja 1160 i 1161 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1160: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z788.4 (M++l).
Jedinjenje 1161: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500 MHz, HLOROFORM-d) 5 ppm 0.74 - 0.84 (m, 2 H) 0.86 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 0.88 - 0.94 (m, 1 H) 0.97 (t, J=5.95 Hz, 6 H) 1.06 - 1.16 (m, 9 H) 1.40 - 1.54 (m, 4 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 1 H) 1.88 - 1.99 (m, 2 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 2.63 - 2.71 (m, 1 H) 2.75 (q, J=8.65 Hz, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 3.89 (t, J=9.92 Hz, 1 H) 3.97 - 4.00 (m, 3 H) 4.01 (d, J=3.66 Hz, 1 H) 4.43 - 4.59 (m, 1 H) 4.67 (d, J=10.99 Hz, 1 H) 4.92 (t, J=9.31 Hz, 1 H) 5.49 - 5.59 (m, 1 H) 5.72 - 5.89 (m, 2 H) 7.40 - 7.52 (m, 1 H) 7.56 - 7.65 (m, 1 H) 7.98 (d, J=1.83 Hz, 1 H) 8.00 - 8.11 (m, 1 H) 10.42 - 10.57 (m, 1 H). MS: MSm/ z788.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1162 i 1163
Jedinjenja 1162 i 1163 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1162: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z820.4 (M++l).
Jedinjenje 1163: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.26 (s, IH), 8.99 (br. s., IH), 8.03 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.46 (s, IH), 7.32 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.20 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.12 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.51 (d, J=6.7 Hz, IH), 5.02 (t, J=9.5 Hz, IH), 4.76 (d, J=11.9 Hz, IH), 4.65 - 4.55 (m, IH), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.70 (dd, J=10.4, 8.2 Hz, IH), 2.71 - 2.59 (m, 2H), 2.39 - 2.25 (m, 2H), 1.91 (d, J=17.1 Hz, IH), 1.80 (br. s., IH), 1.69 (br. s., IH), 1.53 (br. s., 3H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 3H), 1.15 (s, 9H), 1.08 (d, J=7.0 Hz, IH), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=12.1 Hz, IH). MS: MSm/ z820.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1164 i 1165
Jedinjenja 1164 i 1165 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1164: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z874.4 (M++l).
Jedinjenje 1165: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.26 (br. s., IH), 9.03 (br. s., IH), 8.19 (br. s., IH), 8.00 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.47 (br. s., IH), 7.33 (s, IH), 7.17 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.75 (br. s., IH), 5.52 (br. s., IH), 5.03 (br. s., IH), 4.68 (br. s., IH), 4.57 (br. s., IH), 4.47 (br. s., 2H), 3.93 - 3.87 (m, 4H), 3.69 (br. s., IH), 3.19 - 3.13 (m, IH), 2.65 (br. s., IH), 2.32 (d, J=11.0 Hz, 2H), 1.84 (br. s., 2H), 1.71 (br. s., IH), 1.54 (br. s., 2H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (br. s., 6H), 1.18 (dd, J=14.8, 7.5 Hz, 2H), 1.11 (br. s., 3H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.89 (br. s., 3H), 0.74 (br. s., IH). MS: MSm/ z874.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1166 i 1167
Jedinjenja 1166 i 1167 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1166: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z904.5 (M++l).
Jedinjenje 1167: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.30 (s, IH), 9.09 (s, IH), 8.47 (s, IH), 8.18 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.59 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.37 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, IH), 7.22 (s, IH), 5.86 (br. s., IH), 5.55 - 5.49 (m, IH), 4.99 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.89 - 4.73 (m, IH), 4.67 (d, J=13.1 Hz, IH), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (br. s., IH), 3.66 - 3.62 (m, IH), 2.67 (d, J=9.5 Hz, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 3H), 1.93 - 1.86 (m, IH), 1.79 (br. s., IH), 1.66 (br. s., IH), 1.59 - 1.48 (m, 7H), 1.43 (br. s., IH), 1.36 (d, J=14.3 Hz, IH), 1.25 (d, J=13.4 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.76 - 0.70 (m, IH). MS: MSm/ z904.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1168 i 1169
Jedinjenja 1168 i 1169 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1168: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimctil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z908.45 (M++l).
Jedinjenje 1169: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.26 (s, IH), 9.02 (s, IH), 8.11 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.85 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.60 (d, J=2.1 Hz, IH), 7.35 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.55
- 5.49 (m, IH), 5.02 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.90 - 4.70 (m, IH), 4.59 (t, J=11.9 Hz, 2H), 4.54 - 4.48 (m, IH), 3.96 - 3.91 (m, 4H), 3.69 (dd, J=10.4, 7.9 Hz, IH), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 1.91 (d, J=15.0 Hz, IH), 1.85 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.70 (dd, J=13.1, 7.0 Hz, IH), 1.58 - 1.49 (m, 4H), 1.42 (br. s., IH), 1.40 - 1.36 (m, 4H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.15 (d, J=12.5 Hz, IH), 1.11 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.8 Hz, IH). MS: MSm/ z908.45 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 1170 i 1171
Jedinjenja 1170 i 1171 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1170: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z904.5 (M++l).
Jedinjenje 1171: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.27 (s, IH), 9.00 (s, IH), 8.11 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.63 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.60 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.33 (dd, J=9.3, 2.3 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.54
- 5.49 (m, IH), 5.02 (t, J=9.5 Hz, IH), 4.90 - 4.71 (m, IH), 4.59 (t, J=10.5 Hz, 2H), 4.52 - 4.47 (m, IH), 3.95 (br. s., IH), 3.94 (s, 3H), 3.72 - 3.68 (m, IH), 3.18 (d, J=5.2 Hz, IH), 2.71 - 2.61 (m, 2H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 1.93 - 1.87 (m, IH), 1.82 (d, J=6.7 Hz, IH), 1.72 - 1.66 (m, IH), 1.62 (s, IH), 1.58 (s, IH), 1.56 (br. s., IH), 1.54 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., IH), 1.37 (br. s., IH), 1.28 (s, 3H), 1.23 (br. s., 2H), 1.21 - 1.13 (m, IH), 1.01 (s, 3H), 0.94 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J=12.7 Hz, IH). MS: MSm/ z904.5 (M++l).Dobijanje Jedinjenja 1172 i 1173
Jedinjenja 1172 i 1173 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1172: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z950.5 (M++l).
Jedinjenje 1173: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.Diastereomer 1:'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 II. 26 (s, IH), 9.01 (s, IH), 8.08 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.97 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.60 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.29 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 5.55 - 5.49 (m, IH), 5.02 (t, J=9.6 Hz, IH), 4.86 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 4.64 - 4.38 (m, 3H), 4.15 - 4.10 (m, IH), 3.97 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 3.94 (s, 3H), 3.77 - 3.72 (m, IH), 3.56 (d, J=11.0 Hz, IH), 3.49 (d, J=11.6 Hz, IH), 3.40 (t, J=10.7 Hz, IH), 2.70 - 2.60 (m, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, IH), 1.90 (d, J=19.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 5H), 1.43 (br. s., IH), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, IH), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J=13.1 Hz, IH) .Diastereomer 2:IH NMR (500MHz, DMSO-d6) Promena 11.25 (s, IH), 8.97 (s, IH), 8.10 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.95 (d, J=7.9 Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.59 (d, 3=2. 1 Hz, IH), 7.29 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.52 (d, 3=6. 4 Hz, IH), 5.03 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.76 (d, J=11.3 Hz, IH), 4.61 - 4.42 (m, 3H), 4.10 (d, .1=13.1 Hz, IH), 3.96 (br. s., IH), 3.94 (s, 3H), 3.79 - 3.74 (m, IH), 3.59 (d, J=l 1.0 Hz, IH), 3.49 (d, J=11.9 Hz, IH), 3.44 - 3.39 (m, IH), 2.71 - 2.60 (m, 2H), 2.39 - 2.26 (m, 2H), 2.16 (d, J=12.2 Hz, IH), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, IH), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.53 (br. s., 3H), 1.44 (br. s., 2H), 1.36 (d, J=17.7 Hz, IH), 1.24 (d, J=15.0 Hz, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.77 (t, J=12.7 Hz, IH). MS: MSm/ z950.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1174 i 1175
Jedinjenja 1174 i 1175 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1174: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometi1)cik1opropil)su1fonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometi1)izohino1in-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z908.45 (M++l).
Jedinjenje 1175: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 8.36 (s, IH), 8.24 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.30 (s, IH), 7.26 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.91 (br. s., IH), 5.57 (td, J=10.0, 5.6 Hz, IH), 5.13 (br. s., IH), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.68 - 4.58 (m, 2H), 4.02 (dd, J=11.7, 3.2 Hz, IH), 3.96 (s, 3H), 3.77 (d, J=10.7 Hz, IH), 2.76 (dd, J=14.0, 7.0 Hz, IH), 2.62 (q, J=8.9 Hz, IH), 2.48 (ddd, J=14.1, 10.3, 4.0 Hz, IH), 2.43 - 2.32 (m, IH), 1.99 - 1.89 (m, IH), 1.89 - 1.82 (m, IH), 1.82 - 1.74 (m, IH), 1.70 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, IH), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.56 (dd, J=9.5, 5.2 Hz, IH), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.28 - 1.08 (m, 3H), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.81 (t, J=l 1.4 Hz, IH). MS: MSm/ z 908.45(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1176 i 1177
Jedinjenja 1176 i 1177 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenjel 176: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z950.5 (M++l).
Jedinjenje 1177: 3-(trifluorometi1)tetrahidro-2H-piran-3-i1 ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.Diastereomer 1:'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 8.34 (s, IH), 8.23 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.29 (s, IH), 7.24 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, IH), 5.92 (br. s., IH), 5.57 (td, J=10.1, 5.6 Hz, IH), 5.10 (br. s., IH), 4.79 - 4.75 (m, 2H), 4.65 - 4.57 (m, 2H), 4.54 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.16 - 4.10 (m, IH), 4.04 (dd, J=11.6, 3.4 Hz, IH), 3.96 (s, 3H), 3.83 (d, .1=10.7 Hz, IH), 3.63 - 3.56 (m, IH), 3.42 - 3.33 (m, 2H), 2.75 (dd, .1=14.0, 7.0 Hz, IH), 2.65 (q, J=8.9 Hz, IH), 2.47 (ddd, J=14.0, 10.2, 4.1 Hz, IH), 2.44 - 2.34 (m, IH), 2.06 (d, J=15.0 Hz, IH), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.81 (dd, J=13.3, 6.0 Hz, IH), 1.72 - 1.67 (m, IH), 1.67 - 1.60 (m, 3H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.41 (m, 2H), 1.33 - 1.27 (m, IH), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.18 - 1.12 (m, IH), 1.01 (t, J=5.8 Hz, 6H), 0.83 (t, J=11.7 Hz, IH).Diastereomer 2: mNMR (500MHz, METANOL-d4) 8 8.33 (s, IH), 8.23 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.29 (s, IH), 7.25 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, IH), 5.94 - 5.90 (m, IH), 5.55 (td, J=10.1, 5.8 Hz, IH), 5.03 (br. s., IH), 4.80 - 4.70 (m, 2H), 4.64 - 4.58 (m, 2H), 4.52 (d, J=11.3 Hz, IH), 4.05 (ddd, J=11.7, 5.6, 2.7 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (d, J=l 1.0 Hz, IH), 3.61 (d, J=10.1 Hz, IH), 3.39 - 3.33 (m, IH), 2.75 (dd, J=13.9, 6.9 Hz, IH), 2.67 (q, J=9.1 Hz, IH), 2.45 (ddd, J=14.1, 10.3, 4.0 Hz, IH), 2.42 - 2.34 (m, IH), 2.21 (br. s., IH), 1.93 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, IH), 1.74 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.54 (dd, J=9.5, 5.5 Hz, IH), 1.49 (br. s., IH), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.25-1.14 (m, 3H), 1.00 (t, J=6.6 Hz, 6H), 0.83 (t, J=11.6 Hz, IH). MS: MSm/ z950.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1178 i 1179
Jedinjenja 1178 i 1179 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1178: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z908.8 (M++l).
Jedinjenje 1179: 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohino1in-1 -i1)oksi)-7-etil-9-meti1-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat.Diastereomer 1:'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 7.93 (d, J=8.9 Hz, IH), 7.04 - 6.97 (m, IH), 6.84 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, IH), 6.55 (s, IH), 5.85 (br. s., IH), 5.62 - 5.55 (m, IH), 5.06 (br. s., IH), 4.71 (d, J=l 1.3 Hz, IH), 4.60 (dd, J=9.6, 7.2 Hz, IH), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 4.07 (dd, J=11.4, 3.5 Hz, IH), 3.97 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.59 (d, J=11.3 Hz, IH), 3.45 (d, J=11.9 Hz, IH), 3.44 - 3.38 (m, IH), 2.78 - 2.66 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.27 (d, J=14.0 Hz, IH), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.46 (br. s., 2H), 1.41 (dd, J=9.6, 5.3 Hz, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 2H), 1.12 (t, J=13.1 Hz, IH), 1.00 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6H), 0.79 (d, J=8.2 Hz, IH).Diastereomer 2:'H NMR (500MHz, METANOL-d4) 5 7.94 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.01 (d, J=2.4 Hz, IH), 6.85 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.55 (s, IH), 5.84 (br. s., IH), 5.62 - 5.49 (m, IH), 5.05 (br. s., IH), 4.70 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.56 (dd, J=9.8, 7.3 Hz, IH), 4.20 - 4.13 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, IH), 3.99 - 3.92 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.70 - 3.65 (m, IH), 3.53 (d, J=11.9 Hz, IH), 3.48 - 3.42 (m, IH), 2.76 (dd, J=13.9, 7.2 Hz, IH), 2.67 (br. s., IH), 2.43 (ddd, J=13.9, 9.9, 4.3 Hz, 2H), 2.35 (d, J=13.7 Hz, IH), 2.00 (t, J=11.4 Hz, IH), 1.96 - 1.90 (m, IH), 1.90 - 1.70 (m, 2H), 1.67 - 1.50 (m, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.43 - 1.34 (m, 3H), 1.34 - 1.27 (m, IH), 1.26 - 1.08 (m, 3H), 0.98 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.5 Hz, 6H), 0.78 (d, J=7.9 Hz, IH). MS: MSm/ z908.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1180
Jedinjenje 1180 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1180: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(difluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 11.53 (s, IH), 9.00 (s, IH), 7.92 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.21 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.14 (s, IH), 6.86 (dd, J=9.2, 2.1 Hz, IH), 6.63 - 6.61 (m, IH), 6.60 - 6.33 (m, IH), 5.76 (br. s., IH), 5.51 (d, J=6.7 Hz, IH), 5.03 (t, J=9.8 Hz, IH), 4.58 (d, J=10.7 Hz, IH), 4.45 - 4.40 (m, IH), 3.95 - 3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.76 - 3.71 (m, IH), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 1.92 (d, J=8.2 Hz, IH), 1.82 (br. s., IH), 1.69 (br. s., IH), 1.56 (d, J=8.2 Hz, 4H), 1.43 (br. s., IH), 1.37 (br. s., 3H), 1.21 (s, 9H), 1.16 (d, J=13.7 Hz, IH), 1.09 (br. s., IH), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.74 (t, J=11.6 Hz, IH). MS: MSm/ z834.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1181
Jedinjenje 1181 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1181: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1 -(difluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 11.52 (s, IH), 9.04 (s, IH), 7.89 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.85 (d, J=7.6 Hz, IH), 7.16 (d, J=1.8 Hz, IH), 6.90 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, IH), 6.63 (s, IH), 6.60 - 6.35 (m, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (d, J=6.7 Hz, IH), 5.04 (t, J=9.9 Hz, IH), 4.53 (d, J=11.6 Hz, IH), 4.49 - 4.45 (m, IH), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75 - 3.71 (m, IH), 2.69 - 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 1.92 (s, IH), 1.85 (d, J=5.8 Hz, IH), 1.69 (br. s., IH), 1.58 (d, J=5.2 Hz, 4H), 1.50 - 1.45 (m, IH), 1.41 (s, 3H), 1.37 (br. s., 3H), 1.20 (s, 3H), 1.15 (br. s., IH), 0.93 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J=12.8 Hz, IH). MS: MSm/ z888.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 1182
Jedinjenje 1182 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 1182: 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(difluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 11.53 (s, IH), 9.01 (s, IH), 7.89 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.64 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.16 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.89 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, IH), 6.63 (s, IH), 6.60 - 6.34 (m, IH), 5.77 (br. s., IH), 5.52 (d, J=6.1 Hz, IH), 5.04 (t, J=10.1 Hz, IH), 4.53 (d, J=11.0 Hz, IH), 4.48 - 4.43 (m, IH), 3.96 - 3.91 (m, IH), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.76 - 3.72 (m, IH), 2.71 (d, J=9.2 Hz, IH), 2.64 (d, J=11.0 Hz, IH), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.92 (d, J=8.2 Hz, IH), 1.83 (d, J=6.1 Hz, IH), 1.68 (br. s., IH), 1.64 (s, IH), 1.61 - 1.54 (m, 6H), 1.45 (br. s., IH), 1.37 (br. s., 3H), 1.32 (s, 3H), 1.21 - 1.14 (m, IH), 1.12 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J=12.2 Hz, IH). MS: MSm/ z884.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 2001 i Jedinjenja 2002
U 2 malu bočicu koja je opremljena štapićema za mešanje je dodat l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat, Jedinjenje 4056 (200 mg, 0.236 mmol) i THF (0.8 mL). Rastvor je ohlađen do 0 °C. U izmešan rastvor je dodat boran u THF (0.7 mL, 1.0 M). Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom lh. Rastvor je ohlađen do 0 °C i u rastvor je dodat kalijum acetat (225 mg, 2.29 mmol). U rastvor je dodat u kapima vodonik peroksid (0.75 mL, 30% wt. aq.). Smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature uz mešanje tokom 17h. Smeša je prebačena u 125 mL levak za odvajanje i razblažena je sa EtOAc (50 mL). Organski rastvor je ispran sa voda:slani rastvor (15 mL:15 mL); osušen preko MgS04; filtriran; zatim i koncentrovan u vakuumu. Dobijeni ostatak je podvrgnut prečišćavanju pomoću HPLC kao što sledi: Kolona = Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-umčestice; Guard kolona = Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5-um čestice; Mobilna faza A = voda sa 20-mM amonijum acetat;Mobilna faza B = 95:5 acetonitrikvoda sa 20-mM amonijum acetat; Gradijent = 55-95% B preko 12 minuta, zatim 5-minutno zadržavanje na 100% B; Flow = 20 mL/min. Odgovarajuće frakcije su kombinovane i osušene putem centrifugalne evaporacije da se dobije Jedinjenje 2001 (30 mg, 15%). Odgovarajuće frakcije su kombinovane i osušene putem centrifugalne evaporacije da se dobije Jedinjenje 2002 (13 mg, 6%); Jedinjenje 2001: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il
((2R.6S ,7R,9R ,13aS ,14aR ,16aS)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 12-hidroksi-7,9-dimeti1-14a-(((l -meti1ciklopropi1)sulfoni1)karbamoi1)-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400MHz, MeOD) 5 8.14 (d, 7=8.3 Hz, IH), 8.01 (d, 7=8.3 Hz, IH), 7.87 (s, IH), 7.70 (ddd, 7=8.3, 7.0, 1.3 Hz, IH), 7.54 (ddd, 7=8.2, 7.1, 1.0 Hz, IH), 5.83 - 5.78 (m, IH), 4.74 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.60 (dd, 7=10.2, 6.9 Hz, IH), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.81 (d, 7=10.8 Hz, IH), 3.66 (br. s., IH), 2.74 (dd, 7=13.7, 6.9 Hz, IH), 2.39 (ddd, 7=13.8, 10.2, 4.1 Hz, IH), 2.02 (q,7=9.5Hz, IH), 1.90 - 1.78 (m, IH), 1.76 - 1.65 (m, 3H), 1.63-1.51 (m, 6H), 1.51-1.48 (m, IH), 1.47 - 1.42 (m, 2H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.20 - 1.09 (m, IH), 1.00 (d, 7=6.8 Hz, 3H), 0.95 (d, 7=6.5 Hz, 3H), 0.93 - 0.86 (m, 7H), 0.84 - 0.80 (m, 2H), 0.80 - 0.73 (m, IH); MS: MSm/ z866.4 (M++l).
Jedinjenje 2002: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13S,13aR,14aR,16aS)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-13-hidroksi-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. !H NMR (400MHz, MeOD) 5 8.16 (d, 7=8.3 Hz, IH), 8.03 (d, 7=8.3 Hz, IH), 7.90 - 7.86 (m, IH), 7.72 (ddd, 7=8.3, 7.1, 1.1 Hz, IH), 7.55 (td,7=7.7,1.0 Hz, IH), 5.82 (br. s., IH), 4.77 (d,7=11.3Hz, IH), 4.62 (dd, 7=10.2, 6.9 Hz, IH), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.84 - 3.78 (m, IH), 3.69 (d, 7=6.0 Hz, IH), 2.76 (dd, 7=13.6, 7.0 Hz, IH), 2.41 (ddd, 7=13.7, 10.1, 4.0 Hz, IH), 1.99 - 1.89 (m, IH), 1.85 - 1.60 (m, 7H), 1.58 (s, 3H), 1.54 - 1.40 (m, 4H), 1.34 (s, 3H), 1.30 - 1.19 (m, IH), 1.17 - 1.08 (m, IH), 1.06 (d, 7=6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, 7=6.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.87 (m, 7H), 0.87 - 0.82 (m, 2H), 0.82 - 0.75 (m, IH); MS: MSm/ z866.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 2003
Jedinjenje 2003 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3117.
Jedinjenje 2003: 2-(( 1 -(((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)izohinolin-6-il)oksi)sirćetna kiselina. 'H NMR (500MHz, DMSO-de) 5 9.05 (br. s., IH), 8.05 (d, 7=9.2 Hz, IH), 7.93 (d, 7=5.8 Hz, IH), 7.27 (d,7=5.8Hz, IH), 7.23 (d,7=2.4Hz, IH), 7.18 (d,7=7.9Hz, IH), 7.13 (dd,7=9.2,2.4 Hz, IH), 5.80 (br. s., IH), 5.55 - 5.47 (m, IH), 4.97 (t, 7=9.8 Hz, IH), 4.78 (s, 2H), 4.59 (d, 7=11.0 Hz, IH), 4.46 (dd, 7=10.4, 7.0 Hz, IH), 3.93 - 3.87 (m, IH), 3.74 - 3.68 (m, IH), 2.72 - 2.62 (m, IH), 2.59 (dd, 7=13.4, 7.0 Hz, IH), 2.38 - 2.23 (m, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.68 (dd,7=12.7,6.3 Hz, IH), 1.58 (dd, 7=8.1, 5.3 Hz, IH), 1.49 (dd,7=9.3,5.0 Hz, IH), 1.45 - 1.23 (m, 8H), 1.14 (s, 9H), 0.92 (d, 7=7.0 Hz, 3H), 0.89 - 0.85 (m, 4H), 0.72 (t, 7=12.5 Hz, IH); MS: MSm/ z812.4 (M++l).
Dobijanje intermedijera i Jedinjenja sa Formulom 1
Odeljak 3
Korak 1: Dobijanjeheks- 5- en- 2- ola U rastvor litijum aluminijum hidrida u THF (LAH, 20.1 g, 106.12 mmol, 509 mL, IM rastvor) je dodat rastvor Heks-5-en-2-ona (50 g, 102.04 mmol) tokom perioda od 30 min na -20 °C pod azotom. Reakciona masa je ostavljena da se zagreje do sobne temperature i mešana je tokom lh. Rastvor je ohlađen do -20 °C i u njega je dodat vodeni rastvor 10% NaOH (-100 mL). Organski sloj je izdvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etrom. Kombinovani organski delovi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani da se dobije sirovo jedinjenjeHeks- 5- en- 2- olkao bezbojna tečnost (50 g, 98%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 5.87-5.02 (m, 1 H), 4.99-4.95 (m, 2 H), 3.81-3.83 (m, 1 H), 2.17-2.13 (m, 2 H), 1.58-1.53 (m, 2 H), 1.20-1.19( d, J=8 Hz, 3 H).
Korak 2: Dobijanjeheks- 5- en- 2- il metansulfonata
Urastvor Heks- 5- en- 2- ol(50 g sirov, 500 mmola) u dihlorometanu je dodat trietilamin
(103 mL, 750 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je ohlađena do 0 °C i u nju je dodat rastvor metan sulfonil hlorida (50.4 mL, 650 mmol) u DCM tokom perioda od 30 min. Reakciona masa je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana tokom 2h. Rastvor je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenjeHeks- 5- en- 2- il metansulfonatkao svetio braon uljana tečnost (73 g, 82%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 5.84-5.80 (m, 1 H), 5.10-5.0 (m, 2 H), 4.99-4.98 (m, 1 H), 3.15 (s, 3H), 2.52-2.09 (m, 2 H), 1.75-1.66 (m, 2 H), 1.36-1.34(d, J=6.4 Hz, 3 H).
Korak 3: Dobijanje5- bromoheks- l- ena
Urastvor Heks- 5- en- 2- il metansulfonata(20 g, 0.112 mola) u suvom THF (200 mL) je dodat LiBr (14.6 g, 0.168 mola) u porcijama na sobnoj temperaturi tokom perioda od 15 min. Reakciona masa je zagrejana na 70 °C tokom 3 h. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa vodom (200 mL). Vodeni rastvor je ekstrahovan sa etrom (100 mL x 3). Kombinovani organski delovi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovani na sobnoj temperaturi. Sirovo jedinjenje je razblaženo pod smanjenim pritiskom na 115 °C da se dobije 5-bromoheks-l-en kao bezbojna tečnost (14.5 g, 80%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 5.80-5.74 (m, 1 H), 5.08-4.98 (m, 2 H), 4.14-4.09 (m, 1 H), 2.28-2.17 (m, 2 H), 1.94-1.81 (m, 2 H), 1.71-1.70( d, J=6.8 Hz, 3 H); MS: GC-MSm/ z162.
Korak 4:Đo\ >i] w) Q( 2S)- 4- metilokt- 7- en- 2- ola
U strugotine magnezijuma (7.44 g, 0.020 mola) u suvom THF (100 mL) je dodat jod (100 mg) na sobnoj temperaturi. U ovu rcakcionu masu jc dodat rastvor5- bromoheks- l- ena(50 g, 362 mmola) u THF (200 mL). Reakciona masa je zagrejana sa toplotnim pištoljem da se započne reakcija. Nakon kompletiranja reakcioni rastvor je prebačen pomoću kanile u rastvor (S)-propilen oksida (14 g, 241 mmol) i bakar bromida (3.45 g, 24 mmol) u THF (100 mL) at -78 °C. Reakciona masa je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Reakciona masa je kvenčovana sa zasićenim vodenim ratsvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa dietil etrom (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog NažSCM i koncentrovan na sobnoj temperaturi da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (Silika gel, 10% TBME u pet etru) da se dobije( 2S)- 4- metilokt- 7- en- 2- ol(12.4 g, 30%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 5.84-5.77 (m, 1 H), 5.02-4.92 (m, 2 H), 4.05-3.85( sb,1 H), 2.08-2.06 (m, 2 H), 1.29-1.20 (m, 2 H), 1.19-1.16 (m, 4 H), 0.97-0.87 (m, 6 H).
Korak 5:Dobijanje( 2S)- 4- metilokt- 7- en- 2- il 4- metilbenzensulfonata
U rastvor( 2S)- 4- metilokt- 7- en- 2- ol(39 g, 0.274 mola) i piridinu (400 mL) je dodat 4-(dimetilamino)piridin (DMAP, 1.67 g, 0.013 mola) i rastvor je mešan tokom 10 min. p-toluensulfonil hlorid (60 g, 0.315 mola) je dodat u reakcionu masu na 0 °C. Reakciona masa je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana je preko noći. Piridin je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa etil acetatom (200 mL). Organski rastvor je ispran sa vodenim rastvorom 1.5N HCl, zasićenim vodenim rastvorom bikarbonata, slanim rastvorom, osušen prekoa anhidrovanog Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije jedinjenje( 2S)- 4- metilokt- 7- en- 2- il 4- metilbenzensulfonat(54 g, 61%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 6:Dobijanje( 3R)- etil 2-(( difenilmetilen) amino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoata
U rastvor( 2S)- 4- metilokt- 7- en- 2- il 4- metilbenzeneulfonata(54 g, 0.182 mola) iN-(difenilmetilene)glicinat etil estra (48.7 g, 0.182 mola) u toluenu (500 mL) je dodat LiHMDS
(36.5 g, 0.218 mola, IM rastvor u THF) na 0 °C. Reakciona masa je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i zatim je zagrejana do 110 °C tokom 2h. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature, kvenčovana sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (3R)-etil 2-((difenilmetilene) amino)-3, 5-dimetilnon-8-enoat (75 g). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 7:Dobijanje( 3R)- etil 2- amino- 3, 5- dimetilnon- 8- enoat hidrohlorida
U rastvor (3R)-etil 2-((difenilmetilen) amino)-3, 5-dimetilnon-8-enoata (20 g) u dietil etru (20 mL) je dodat vodeni 1.5N HCl rastvor (200 mL) i reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona masa je isprana sa dietil etrom (100 mL). Vodeni rastvor je bazifikovan korišćenjem zasićenog ratsvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan je sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04, filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje( 3R)- etil 2- amino- 3, 5- dimetilnon- 8- enoat hidrohlorid(4 g, 30%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 8:Dobijanje(37?)-e?// 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3, 5- dimetinon- 8- enoata
Rastvor( 3R)- etil 2- amino- 3, 5- dimetilnon- 8- enoat hidrohlorid(4 g, 0.017 mola) u DCM (40 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamina (DIPEA, 3.4 g, 0.026 mola) praćeno sa di-terc-butil dikarbonatom (4.6 g, 0.021 mola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona masa je razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću hromatografije na koloni (Silika gel, 20% etil acetat u pet-etru) da se dobije 4.7 g, (94%) of (3R)-etil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3,5-dimetilnon-8-enoat kao ulje.
Korak 9: Dobijanje( 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoinske kiseline
U rastvor (3R)-etil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3,5-dimetilnon-8-enoata (20 g, 0.061 mola) u THF/voda (200 mL, 1: 1) je dodat metanol (60 mL) praćeno sa LiOH (7.7 g, 0.183 mola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvor je koncentrovan pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom (200 mL). Vodeni rastvor je zakiseljen sa vodenim rastvorom 1.5 N HCl do pH ~3 i ekstrakovan sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SCM i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću hromatografije na koloni (Silika gel, 3% metanol u DCM) da se dobije 12.4 g (68%) of( 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoinska kiselinakao gumasta tečnost. lR NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 ppm 12.4( sb,1 H), 6.92-6.85 (m, 1 H), 5.81-5.75 (m, 1 H), 5.04-4.93 (m, 2 H), 4.12-3.91 (m, 1 H), 2.18-1.98 (m, 4 H), 1.5 (s, 9H), 1.35-1.02 (m, 3 H), 0.98-0.85 (m, 6 H). Korak 1: Dobijanje( 2S, 4R)- l-( terc- butoksikarbonil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l-il) oksi) pirolidin- 2- karboksilna kiselina
U rastvor (2S,4R)-l-(tcrc-butoksikarbonil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilnc kiseline (2.0 g, 8.6 mmola) i l-hloro-4-metoksiizohinolins (2.0 g, 10.3 mmola) u DMSO (15 mL) je dodat /-BuOK (IM rastvor u THF, 25.9 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Reakciona masa je kvenčovana sa vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL x 3). Kombinovani organski delovi su isprani sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog NaaSCM, filtrirani, i koncentrovani pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (55% etil acetat u pet-etru) da se dobije 2.4 g (71.4%)( 2S, 4R)- l-( terc- butoksikarbonil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin-l- il) oksi) pirolidine- 2- karboksilna kiselinakao gumasta tečnost. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.13-8.12 (m, 2 H), 7.76-7.72 (m, 1 H), 7.60-7.64 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 5.70( sb,1 H), 4.50-4.52 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 3.80-3.90 (m, 2 H), 2.71-2.68 (m, 1 H), 2.46-2.40 (m, 1 H), 1.48 (s, 9H); MS: MSm/ z389.8 (M++l).
Korak 2:Dobijanje^, 4R)- terc- butil 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2-
vinilciklopropil) karbamoil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin- l- karboksilata:
U rastvor( 2S, 4R)- l-( terc- butoksikarbonil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin-2- karboksilne kiseline(1.1 g, 2.8 mmola) u dihlorometanu (15 mL) je dodat HATU (1.07 g, 2.8 mmola) praćeno sa DIPEA (2.4 mL, 14.1 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 10 min.( lR, 2S)- l- amino- N-( ciklopropilsulfonil)- 2-vinilciklopropankarboksamid hidrohlorid(pripremljen prema proceduri opisanoj u WO 03/099274) je dodato u reakcionu masu i mešano na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona masa je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (70% etil acetata u pet-etru) da se dobije 1.3 g (76.4%)( 2S, 4R)- terc- butil 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2- vinilciklopropil) karbamoil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l-il) oksi) pirolidin- l- karboksilatakao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z601.2 (M"+l).
Korak 3: Dobijanje TFA soli( 2S, 4R)- N-(( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2-
vinilciklopropil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin- 2- karboksamida
U rastvor( 2S, 4R)- terc- butil 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2-vinilciklopropil) karbamoil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin- l- karboksilata(1.3 g, 2.1 mmola) u DCM je dodata trifluorosirćetna kiselina (TFA, 5 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje( 2S, 4R)- N-(( 1R, 2S)- 1-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2- vinilciklopropil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l-il) oksi) pirolidine- 2- karboksamid(1.05 g, 97.2%) kao TFA so. Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z501.3 (M++l).
Korak 4: Dobijanjeterc- butil (( 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2- vinilciklopropil) lmrbamvil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l-il) oksi) pirolidin- l- il)- 3, 5- dimetil- l- oksonon- 8- en- 2- il) karbamata
U rastvor( 2S, 4R)- N-(( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2- vinilciklopropil)- 4-(( 4- metoksiizuhinolin- l- il) oksi) pirolidine- 2- karboksamida(595 mg, 1.9 mmol) u dihlorometan (15 mL) je dodat HATU (755 mg, 1.9 mmol) praćeno sa DIPEA (1.7 mL, 9.9 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 10 min.
( 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoinska kiselina(1.0 g, 1.9 mmola) je dodat u reakcionu masu i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona masa je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko
anhidrovanog Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (70% etil acetat u pet etru) da se dobije željeni proizvodterc- butil (( 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2- vinilciklopropil) karbamo
il) oksi) pirolidin- l- il)- 3, 5- dimetil- l- oksonon- 8- en- 2- il) karbamatkao bledo žuta čvrsta supstanca. MS: MSm/ z782.1 (M++l).
Korak 5: Dobijanje Jedinjenja 1 & Jedinjenja 2
U degasiran rastvorterc- butil (( 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2- vinilciklopropil) karbamoil)- 4-(( 4- metoksiizohinolin- l-il) oksi) pirolidin- l- il)- 3, 5- dimetil- l- oksonon- 8- en- 2- il) karbamatu(240 mg, 0.3 mmola) u dihloroetanu (100 mL) je dodat (l,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)-2-imidazolidiniliden)dihloro(fenilmetilen)(tricikloheksilfosfin) rutenijum (Grubsov katalizator druge generacije, 24 mg, 10% w/w) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona masa je zagrejana na 95 °C preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje kao smeša diastereomera.
Diastereomeri su razdvojeni pomoću SFC prečišćavanja da se dobije Jedinjenje 1(18 mg, 8%) kao bela čvrsta supstanca i Jedinjenje 2 (8 mg, 3%) kao bela čvrsta supstanca.
Jedinjenje 1: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsu1foni1)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-i1)oksi)-7,9-dimetil-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. lH NMR (400 MHz, CDbOD): 5 ppm 8.18-8.16 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 8.11-8.09 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.74-7.70 (t,J=8 Hz, 1 H), 7.56-7.53(m, 2 H), 5.83( sb,1 H), 5.63-5.57 (m, 1 H), 5.09-5.01 (m, 1 H), 4.71-4.69 (m, 1 H), 4.62-4.52 (m, 1 H), 4.05-4.04 (m, 4 H), 3.93-3.87 (m, 1 H), 2.92 (m, 1 H), 2.74-2.71 (m, 2 H), 2.43-2.39 (m, 2 H), 2.05-1.98 (m, 1 H), 1.84-1.75 (m, 3 H), 1.59-1.41 (m, 3 H), 1.33-1.23 (m, 4 H), 1.13-1.06 (m, 10 H), 1.03-0.97 (m, 6 H), 0.90-0.83 (m, 1 H); MS: MSm/ z755.2 (M++l). Jedinjenje 2: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat. >H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.18-8.16 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 8.11-8.09 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.74-7.71 (t,J= 7.2Hz, 1 H), 7.59-7.55 (m, 2 H), 5.83( sb,1 H), 5.63-5.67 (m, 1 H), 5.21-5.19 (m, 1 H), 4.67-4.48 (m, 2 H), 4.02-4.18 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.08-3.03 (m, 1 H), 2.89-2.88 (m, 1 H), 2.73-2.68 (m, 1 H), 2.50-2.34 (m, 4 H), 2.05-1.95 (m, 2 H), 1.76-1.65 (m, 2 H), 1.47-1.36 (m, 5 H), 1.33-1.24 (m, 6 H), 1.20-1.08 (m, 7 H), 1.03-0.97 (m, 4 H), 0.97-0.92 (m, 1 H); MS: MSm/ z806.2 (M+-l). MS:MS m/ z755.3 (M++l).
Dobijanje piridin- 2- il ( l, l, l- trifluoro- 2- metilpropan- 2- il) karbonat
U smešu od NaH (1.03 g, 25.8 mmol) u THF (70 mL) je dodat l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ol (3 g, 23.42 mmol). Reakcija je mešana na 0 °C tokom 20 min. Rastvor dipiridin-2-il karbonata (5.06 g, 23.42 mmol) u THF (30 mL) je zatim dodat u smešu. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Ostatak je filtriran ispiranjem sa EtOAc (2x20 mL). Filtrat je prebačen levak za odvajanje i ispran je sa vodom, osušen preko anhidrovanog Na2S04, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Rezultujuća čvrsta supstanca, piridin-2-il (l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il) karbonat (1.24 g, 21%), je korišćen u narednim koracima bez dodatnog prečišćavanja. Korak 1: Dobijanje(2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-14a-karboksamid hidrohlorid
U rastvor HCl u dioksanu je dodato Jedinjenje 1 (300 mg, 0.39 mmol) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvarač je koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid hidrohlorid (250 mg, 96%). Materijal je triturisan sa dietil etrom i korišćen je u Koraku 2 bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z 655.2(M++l).
Korak 2: Dobijanje jedinjenja 3
U rastvor (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid hidrohlorid (250 mg, 0.36 mmol) u DCM (4 mL) je dodat DIPEA (0.3 mL, 1.8 mmola) praćeno sa piridin-2-il (1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il) karbonat (180 mg, 0.72 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona masa je razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću HPLC da se dobije jedinjenje 3 (51 mg, 17%) kao bela čvrsta supstanca.
Jedinjenje 3: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.17-8.15 (d,J=8.0 Hz, 1 H), 8.13-8.11 (d,J=8.0 Hz, 1 H), 7.75-7.71 (dt,J=6.8 & 1.2 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 5.82 (m, 1 H), 5.62-5.59 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 4.76-4.73 (m, 1 H), 4.66-4.56 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.99-3.98 (m, 1 H), 3.84-3.81 (m, 1 H), 2.94-2.91 (m, 2 H), 2.47-2.40 (m, 2 H), 2.97-2.75 (m, 4 H), 1.60-1.57 (m, 1 H), 1.50-1.48 (m, 2 H), 1.34-1.22 (m, 6 H), 1.10-0.96 (m, 12 H), 0.85-0.82 (m, 1 H); 19F NMR: 8 ppm -85.11 (3 F); MS: MSm/ z806.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4
Jedinjenje 4 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 4: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z808.1 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 5 i 6
Jedinjenja 5 i 6 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 1.
Jedinjenje 5: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.13-8.11 (d,J=8.8 Hz, 1 H), 7.92-7.91 (d,J=6.0 Hz, 1 H), 7.27-7.26 (d,J=6.0 Hz, 1 H), 7.20-7.21 (d,/=2.0 Hz, 1 H), 7.13-7.11 (dd,J=8.8 Hz, 1 H), 5.90 (m, 1 H), 5.75-5.73 (m, 1 H), 5.10-5.05 (m, 1 H), 4.70-4.65 (m, 1 H), 4.51-4.48 (m, 1 H), 4.18-4.17 (m, 1 H), 4.12-4.07 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.96-2.89 (m, 1 H), 2.74-2.65- (m, 2 H), 2.49-2-42 (m, 2 H), 1.99-1.96 (m, 2 H), 1.74-1.71 (m, 1 H), 1.63-1.62 (m, 2 H), 1.46-1.43 (m, 2 H), 1.25 (m, 11 H), 1.12-1.10 (m, 8 H), 0.94-0.93 (m, 3 H); MS: MSm/ z755.2 (M++l).
Jedinjenje 6: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.12-8.10
(d,J=8.8 Hz, 1 H), 7.92-7.90 (d,J=6.0 Hz, 1 H), 7.26-7.25 (d,J=6.0 Hz, 1 H), 7.19-7.20 (d,J=2.4 Hz, 1 H), 7.10-7.07 (dd,J=9.2 and 2.4 Hz, 1 H), 6.67-6.65 ( dh, 1 H), 5.87-5.89 (m, 1 H), 5.64-5.58 (m, 1 H), 5.07-5.02 (m, 1 H), 4.73-4.70 (m, 1 H), 4.62-4.58 (m, 1 H), 4.04-4.01 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.90-2.85 (m, 1 H), 2.95-2.91 (m, 1 H), 2.76-2-71 (m, 2 H), 2.45-1.40 (m, 2 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.83-1.75 (m, 3 H), 1.60-1.33 (m, 3 H), 1.32-1.24 (m, 2 H), 1.13 (s, 9 H), 1.24-1.08 (m, 3 H), 1.07-0.98 (m, 6 H), 0.86-0.80 (m, 1 H); MS: MSm/ z755.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 7 i 8
Jedinjenja 7 i 8 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 7: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.11-8.09 (d,J=9. 2 Hz, 1 H), 7.93-7.92 (d, /= 6.0 Hz, 1 H), 7.28-7.26 (d,J=5.6 Hz, 1 H), 7.21-7.20 (d,/=2.4 Hz, 1 H), 7.12-7.10 (dd,J=9. 2 and 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 5.63-5.62 (m, 1 H), 5.10-5.05 (m, 1 H), 4.75-4.72 (m, 1 H), 4.67-4.62 (m, 1 H), 4.03-3.99 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.84-2.82 (m, 1 H), 2.96-2.92- (m, 1 H), 2.77-2-71 (m, 2 H), 2.47-1.40 (m, 2 H), 1.98-1.76 (m, 4 H), 1.61-1.51 (m, 1 H), 1.49-1.38 (m, 2 H), 1.35-1.31 (m, 5 H), 1.25-1.22 (m, 1 H), 1.14-1.0 (m, 12 H), 0.98-0.83 (m, 1 H); 19F NMR: -76.94 (3 F), -193.32 (1 F); MS: MSm/ z807.1 (M+-l).
Jedinjenje 8: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z807.3 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 9 i 10
Jedinjenja 9 i 10 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 1.
Jedinjenje 9: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin- l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.027( sb,1 H), 8.13-8.11 (d, 7= 8.8 Hz, 1 H), 7.93-7.91(d, 7=6.0 Hz, 1 H), 7.28-7.27(d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.21-7.20 (d,J=2.4 Hz, 1 H), 7.12-7.09 (dd, J = 9.2 and 2.4 Hz, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 5.65-5.58 (m, 1 H), 5.02-4.97 (m, 1 H), 4.74-4.71 (m, 1 H), 4.64-4.60 (m, 1 H), 4.07-4.03 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.89-3.87 (m, 1 H), 2.78-2.73 (m, 2 H), 2.48-2.38- (m, 2 H), 2.02-1.96 (m, 1 H), 1.88-1.73 (m, 4 H), 1.69-1.59 (m, 2 H), 1.58-1.56 (m, 5 H), 1.29-1.23 (m, 1 H), 1.17 (s, 9 H), 1.03-0.99 (m, 6 H), 0.87-0.81 (m, 1 H); 19F NMR: 5 ppm -193.21 (1 F); MS: MSm/ z770.2 (M+-l).
Jedinjenje 10: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.13-8.11 (d,J=9. 2 Hz, 1 H), 7.92-7.90 (d,J=6.0 Hz, 1 H), 7.26-7.25 (dt,J=6 Hz, 1 H), 7.20-7.19 (d,J= 2Hz, 2 H), 7.12- 1.10 (d,J=8 Hz, 1 H), 5.89 (m, 1 H), 5.72-5.70 (m, 1 H), 5.04 (m, 1 H), 4.69-4.66 (m, 1 H), 4.51-4.48 (m, 1 H), 4.18-4.09 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.78-2.63 (m, 2 H), 2.49-2.44- (m, 2 H), 2.0-1-95 (m, 2 H), 1.75-1.64 (m, 4 H), 1.49-1.40 (m, 4 H), 1.33-1.17 (m, 11 H), 1.25-1.11 (m, 5 H), 0.98-0.91 (d,J=7 Hz, 3H); 19F NMR: 5 ppm 193.32 (1 F); MS:MS m/ z773.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 11
Jedinjenje 11 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 11: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.11-8.08 (d,J=9. 2 Hz, 1 H), 7.93-7.91 (d,J=6.0 Hz, 1 H), 7.27-7.26 (dt,J=6 Hz, 1 H), 7.21-7.20 (d,J=2.4 Hz, 1 H), 7.12-.7.09 (dd,J=9. 2 and 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 5.61-5.59 (m, 1 H), 4.94 (m, 1 H), 4.74-4.71 (m, 1 H), 4.67-4.62 (m, 1 H), 4.03-4.0 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.86-2.81 (m, 1 H), 2.77-2.72- (m, 3 H), 2.48-2-36 (m, 2 H), 1.99-1.80 (m, 2 H), 1.79-1.72 (m, 2 H), 1.66-1.58 (m, 4 H), 1.49 (sb, 3 H), 1.46-1.22 (m, 2 H), 1.02-0.97 (m, 9 H), 0.86-0.79 (m, 1 H); 19F NMR: 8 ppm -85.08 (1 F), -193.20 (1 F); MS: MSm/ z826.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 12
Jedinjenje 12 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z826.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 13
Jedinjenje 13 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 1.
Jedinjenje 13: terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.20-8.12 (m, 2 H), 7.79-7.70 (m, 1 H), 7.64-7.52 (m, 2 H), 5.90-5.80 (m, 1 H), 5.65-5.55 (m, 1 H), 5.10-4.95 (m, 1 H), 4.75-4.55 (m, 1 H), 4.39-4.16 (m, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 4.01-3.95 (m, 1 H), 2.82-2.70 (m, 2 H), 2.49-2-37 (m, 2 H), 2.10-1.95 (m, 2 H), 1.87-1.70 (m, 4 H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.50-1.40 (m,5H), 1.37-1.25 (m, 1 H), 1.20 (s, 9 H), 1.10-0.90 (m, 6 H), 0.85-0.70 (m, IH); MS: MSm/z773 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 14 i 15
Jedinjenja 14 i 15 su pripremljeni korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 14: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 9.04( sb,1 H), 8.18-8.15( db, J=8.4 Hz, 1 H), 8.13-8.11( db, J=8.4 Hz, 1 H), 7.76-7.71 (dt,J=6.8 and 1.2 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 5.85( sb,1 H), 5.63-5.59 (m, 1 H), 5.01-5.96 (m, 1 H), 4.77-4.74 (m, 1 H), 4.68-4.63 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 4.01-3.99 (m, 1 H), 3.84-3.81 (m, 1 H), 2.77-2.73 (m, 2 H), 2.47-2-40 (m, 2 H), 1.98-1.80 (m, 2 H), 1.79-1.73 (m, 3 H), 1.67-1.57 (m, 3 H), 1.54-1.43 (m, 4 H), 1.34( sb,3 H), 1.30-1.22 (m, 2 H), 1.02-0.96 (m, 9 H), 0.86-0.80 (m, 1 H);19F NMR: 5 ppm-85.11 (3 F),-193.22 (1 F); MS: MS m/z 827.3 (M++l).
Jedinjenje 15: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.19-8.17 (d,J=8.0 Hz, 1 H), 8.13-8.11 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.76-7.72 (dt,J= 12and 1.2 Hz, 1 H), 7.59-7.55 (m, 2 H), 5.85( sb,1 H), 5.33-5.70 (m, 1 H), 5.05-5.0 (m, 1 H), 4.73-4.69 (m, 1 H), 4.57-4.54 (m, 1 H), 4.11-4.04 (m, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 2.76-2.60 (m, 3 H), 2.58-2.42 (m, 2 H), 2.01-1.98 (m, 2 H), 1.78-1-61 (m, 5 H), 1.60-1.41 (m, 7 H), 1.30-1.21 (m, 4 H), 1.19-1.18 (m, 3 H), 1.15-1.10 (m, 2 H), 0-.94-0.93 (m, 3 H); 19F NMR: 5 ppm -85.05 (3 F), -193.33 (1 F);
MS: MS m/ z 825.2 (M+-l).
Dobijanje l- hloro- 4- etoksiizohinolin
U rastvor l-hloroizohinolin-4-ol (1.0 g, 5.5 mmola) u acetonitrilu (10 mL) je dodat K2CO3 (2.3 g, 16.7 mmola) praćeno sa etil jodidom (0.87 mL, 11.0 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04, filtriran, i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu da se dobije l-hloro-4-etoksiizohinolin (700 mg, 62%) kao prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.26-8.24 (m, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.76-7.26 (m, 2 H), 4.29-4.24 (q,J=6.8 Hz, 2 H), 1.58-1.1.54 (t, J= 6.8 Hz, 3 H); MS: MSm/ z207.7 (M++l).
Korak 1: Dobijanje( 2S, 4R)- metil l-(( 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 3, 5- dimetilnon- 8-
enoil)- 4- hidroksipirolidin- 2- karboksilata:
U rastvor (3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dirnetirnon-8-enoinske kiseline (2 g, 6.6 mmola), sintctisanog korišćenjem Šeme 1, u dihloromctanu (20 mL) jc dodat DIPEA (11.5 mL, 33.0 mmola), HATU (2.7 g, 7.2 mmola) praćeno sa (2S,4R)-metil 4-hidroksipirolidin-2-karboksilatom (1.3 g, 7.2 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Reakciona masa je razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirov( 2S, 4R)- metil l-(( 3R)- 2-(( terc-butoksikarbonil) amim)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoil)- 4- hidroksipirolidin- 2- karboksilat.Sirov proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (2.2 g, 80%). MS: MSm/ z427.2 (M++l).
Korak 2:Dobijmje( 2S, 4R)- l-(( 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) a?nino)- 3, 5- dimetilnon- 8- eiioil)-4- hidroksipirolidin- 2- karboksilne kiseline:
U rastvor( 2S, 4R)- metil l-(( 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 3, 5- dimetilnon- 8-enoil)- 4- hidroksipirolidine- 2- karboksilata(2.2 g, 5.1 mmola) u THF/voda (20 mL, 1: 1) je dodat LiOH (650 mg, 15 mmola) praćeno sa 5 mL metanola na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i zakiseljen sa vodenim 1.5 N HCl rastvorom. Vodeni rastvor je ekstrahovana sa etil acetatom (20 mL x 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije željeni proizvod (2S,4R)-l-((3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-hidroksipirolidin-2-karboksilna kiselina (1.8 g, 85%) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z411.2 (M+-l).
Korak 3:Dobi) m) e( 2S, 4R)- l-(( 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) ajnino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoil)-4-(( 4- etoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin- 2- karboksilne kiseline:
U rastvor( 2S, 4R)- l-(( 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoil)- 4-hidroksipirolidin- 2- karboksilne kiseline(700 mg, 1.6 mmola) u DMSO je dodat l-hloro-4-etoksiizohinolin (420 mg, 2.0 mmola), pripremljen iznad, praćeno sa /-BuOK (IM sol. u THF, 8 mL, 8 mmola) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4h. Reakciona masa je kvenčovana sa vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrakovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog NaaSCU i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćena pomoću „combiflash" metode da se dobije željeni proizvod (2S,4R)-l-((3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-((4-ctoksiizohinolin-l-il)oksi)pirolidinc-24iarboksilna kiselina (600 mg, 64%). MS: MSm/ z585.1 (M++l).
Korak 4:Dobijanjeterc- butil f( 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)-2- vinilciklopropil) karbamoil)- 4-(( 4- etoksiizohinolin- l- U) o
oksonon- 8- en- 2- il) karbamata:
U rastvor (2S,4R)-l-((3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-((4-etoksiizohinolin-l-il)oksi)pirolidin-2-karboksilne kiseline (600 mg, 1.0 mmola) u dihlorometanu (10 mL) je dodat DIPEA (0.87 mL, 5 mmola), HATU (380 mg, 1.0 mmola) praćeno sa (1R,2S)-1 -amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid hidrohloridom (pripremljen prema proceduri opisanoj u WO 03/099274) (457 mg, 1.1 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Reakciona masa je razblažen sa DCM i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje jc prečišćeno hromatografijom na silika gelu da sc dobije željeni proizvodterc- butil (( 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2-vinilciklupropil) karbamoil)- 4-(( 4- etoksiizohinolin- l- fy oksonon- 8- en- 2- il) karbamat(500 mg, 61%) kao bež bela supstanca. MS: MSm/ z797.2 (M++l).Korak 5: Dobijanje Jedinjenja 16 i 17
Jedinjenja 16 i 17 su pripremljena korišćenjem intermedijera opisanim iznad i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 1 i jedinjenja 2, Korak 5.
Jedinjenje 16: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsu1foni1)karbamoil)-2-((4-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimeti1-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CDbOD): 5 ppm 8.17-8.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.13-8.11 (d,J=8 Hz, 1 H), 7.74-7.70 (t,J=7.2 Hz, 1 H), 7.56-7.52 (m, 2 H), 5.83 (m, 1 H), 5.65.5.59 (m, 1 H), 5.06-5.01 (m, 1 H), 4.73-4.70 (m , 1 H), 4.63-4.56 (m, 2 H), 4.25-4.20 (q,J=6.8 Hz, 2 H), 4.04-4.01 (m, 1 H), 3.90-3.86 (m, 1 H), 2.94-2.92 (m, 1 H), 2.76-2.71 (m, 2 H), 2.44-2.38 (m, 2 H), 1.98-1.95 (m, 1 H), 1.96-1.76 (m, 3 H), 1.60-1.46 (m, 6 H), 1.35-1.30 (m, 3 H), 1.18-1.10 (m, 11 H), 1.09-0.98 (m, 6 H), 0.86-0.80 (m, 1 H);MS:MS m/ z 769.1(M++l).
Jedinjenje 17: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.19-8.17 (d,J=8 Hz, 1 H), 8.15-8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75-7.72 (t,J=8 Hz, 1 H), 7.59-7.55 (m, 2 H), 5.85 (m, 1 H), 5.75-5.73 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 4.70-4.66 (m, 1 H), 4.52-4.49 (m, 1 H), 4.26-4.21 (q,J=6.8 Hz, 2 H), 4.17-4.16 (m, 1 H), 4.10-4.07 (m, 1 H), 2.96-2.90 (m, 1 H), 2.74-2.65 (m, 2 H), 2.48-2.42 (m, 2 H), 1.99-1.96 (m, 2 H), 1.75-1.71 (m, 1 H), 1.61 (m, 2 H), 1.56-1.52 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.46-1.40 (m, 2 H), 1.31-1.27 (m, 11 H), 1.13-1.0 (m, 8 H), 0.95-0.93 (m, 3 H); MS: MSm/ z769.1 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 18 i 19
Jedinjenja 18 i 19 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 18: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.17-8.13 (m, 2 H), 7.76-7.72 (dt,J=6.8 and 1.2 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 5.83 (m, 1 H), 5.63.5.62 (m, 1 H), 5.05 (m, 1 H), 4.77-4.74 (m , 1 H), 4.67-4.63 (m, 1 H), 4.27-4.21 (q,J=6.8 Hz, 2 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 3.84-3.82 (m, 1 H), 2.95-2.92 (m, 1 H), 2.75-2.72 (m, 2 H), 2.46-2.40 (m, 2 H), 1.96-1.80 (m, 4 H), 1.61-1.53 (m, 6 H), 1.35-1.31 (m, 5 H), 1.27-1.14 (m, 4 H), 1.09-1.0.98 (m, 9 H), 0.96-0.90 (m, 1 H), 19F NMR: 5 ppm -85.11 (3 F); MS: MSm/ z822.2 (M++l).
Jedinjenje 19: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): § ppm 8.18-8.16 (d,J=8 Hz, 1 H), 8.14-8.12 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.75-7.71 (dt,J=6.8 and 1.2 Hz, 1 H), 7.58-7.55 (m, 2 H), 5.83 (m, 1 H), 5.75-5.73 (m, 1 H), 5.08 (m, 1 H), 4.72-4.65 (m, 1 H), 4.56-4.53 (m, 2 H), 4.26-4.20 (q,J=1. 2 Hz, 2 H), 4.12-4.11 (m, 2 H), 2.92-2.90 (m, 1 H), 2.74-2.66 (m, 2 H), 2.49-2.46 (m, 2 H), 2.03-2.01 (m, 2 H), 1.75-1.73 (m, 3 H), 1.65-1.54 (t,J=7.2Hz, 3 H), 1.48-1.38 (m, 5 H), 1.30-1.23 (m, 6 H), 1.14-1.01 (m, 9 H), 0.94-0.87 (m, 1 H); 19F NMR: 8 ppm -85.04 (3 F); MS: MSm/ z822.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 20 i 21
Jedinjenja 20 i 21 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 20: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.0( sb,1 H), 8.16-8.14(d, J=8.4, 1 H), 8.12-8.10(d, J=8.4, 1 H), 7.74-7.70(dt, J= 7.2and 1.2 Hz, 1 H), 7.61 (s , 1 H), 7.57-7.53 (m, 1 H), 5.82 (m, 1 H), 5.64.5.59 (m, 1 H), 5.06-5.01 (m, 1 H), 4.94-4.90 (m, 1 H), 4.80-4.71 (m, 2 H), 4.69-4.63 (m, 1 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 3.83-3.81 (m, 1 H), 2.95-2.91 (m, 1 H), 2.77-2.71 (m, 2 H), 2.46-2.40 (m, 2 H), 1.81-1.76 (m, 4 H), 1.60-1.57 (m, 1 H), 1.51-1.44 (m, 8 H), 1.33-1.30 (m, 5 H), 1.16-0.98 (m, 9 H), 0.97 (m, 3 H), 0.91-0.83 (m, 1 H); 19F NMR: 8 ppm -85.13 (3 F); MS: MSm/ z836.2 (M++l).
Jedinjenje 21: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.03( sb,1 H), 8.18-8.16 (d, /= 8.4,1 H), 8.12-8.10 (d, J= 8.4,1 H), 7.75-7.70(dt, J= 7.2 i 1.2 Hz, 1 H),7.60 (s , 1 H), 7.58-7.54 (m, 1 H), 5.84 (m, 1 H), 5.73.5.71 (m, 1 H), 5.10-5.05 (m, 1 H), 4.75-4.70 (m, 2 H), 4.69-4.56 (m, 1 H), 4.10-4.03 (m, 2 H), 2.98-2.90 (m, 1 H), 2.78-2.61 (m, 2 H), 2.50-2.45 (m, 2 H), 2.01-1.99 (m, 2 H), 1.74-1.58 (m, 3 H), 1.49-1.42 (m, 11 H), 1.35-1.21 (m, 4 H), 1.15-1.02 (m, 9 H), 0.95-0.93 (m, 3 H); 19F NMR: 8 ppm -85.05 (3 F); MS: MSm/ z836.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 22 i 23
Jedinjenja 22 i 23 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 1.
Jedinjenje 22: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. lR NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.17-8.15 (d,J=8.0 Hz, 1 H), 8.02-8.00 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.72-7.68 (t,J=7.2 Hz, 1 H), 7.56-7.52 (t,J=8 Hz, 1 H), 6.62-6.60 (db, IH), 5.84-5 (m, 1 H), 5.65-5.59 (m, 1 H), 5.06-5.01 (m, 1 H), 4.75-4.72 (m, 1 H), 4.64-4.56 (m, 1 H), 4.05-3.97 (m, 2 H), 3.97-3.3.90 (m, 1 H), 2.95-2.91 (m, 1 H), 2.77-2-72 (m, 2 H), 2.43-2.40 (m, 2 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.83-1.76 (m, 3 H), 1.60-1.56 (m, 1 H), 1.51-1.48 (m, 2 H), 1.34-1.30 (m, 2 H), 1.25-1.21 (m, 1 H), 1.18-1.06 (m, 10 H), 1.05-0.97 (m, 8 H), 0.91-0.81 (m, 4 H); MS: MSm/ z781.2 (M++l). Jedinjenje 23: terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z781.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 24 i 25
Jedinjenja 24 i 25 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 24: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin- l-il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.17-8.15 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.73-7.69 (dt,J=7.1 and 1.2 Hz, 1 H), 7.57-7.53 (dt,J=8 and 1.2 Hz, 1 H), 7.27-7.25( db,IH), 5.84-5.83 (m, 1 H), 5.66-5.59 (m, 1 H), 5.06-5.01 (m, 1 H), 4.78-4.75 (m, 1 H), 4.67-4.63 (m, 1 H), 4.02-3.97 (m, 2 H), 3.85-3.80 (m, 1 H), 2.94-2.91 (m, 1 H), 2.76-2-71 (m, 2 H), 2.44-2.40 (m, 2 H), 1.90-1.81 (m, 4 H), 1.67-1.57 (m, 2 H), 1.52-1.49 (m, 1 H), 1.49-1.37 (m, 4 H), 1.14-1.10 (m, 3 H), 1.08-0.97 (m, 7 H), 0.91-0.80 (m, 8 H); 19F NMR: § ppm -85.11 (3 F); MS: MSm/ z832.2 (M+-l). Jedinjenje 25: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((cik1opropilsu1foni1)karbamoi1)-7,9-dimeti1-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. lR NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.18-8.16 (d,J=8.0 Hz, 1 H), 8.03-8.01 (d, /= 8.4 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.73-7.69 (dt,J=7.2 and 1.2 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (dt,J=8 i 1.2 Hz, 1 H), 7.21-7.19( db,IH), 5.84 (m, 1 H), 5.73-5.71 (m, 1 H), 5.10-5.06 (m, 1 H), 4.72-4.68 (m, 1 H), 4.58-4.55 (m, 1 H), 413-3.98 (m, 3 H), 2.93-2.91 (m, 1 H), 2.73-2-70 (m, 2 H), 2.52-2.45 (m, 2 H), 2.02-1.95 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 4 H), 1.49-1.43 (m, 4 H), 1.34-1.22 (m, 3 H), 1.12-1.02 (m, 9 H), 0.95-0.83 (m, 8 H); 19F NMR: 5 ppm -85.04 (3 F); MS: MSm/ z832.3 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 26
Jedinjenje 26 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 1.
Jedinjenje 26: terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z789.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 27 i 28
Jedinjenja 27 i 28 su pripremljena korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 27: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.0( sb,1 H), 8.18-8.16 (dd,J=8.0 and 1.2 Hz, 1 H), 7.78-7.76 (dd, J= 7.6 and 1.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.49-7.45( lb,J= 8.0 Hz, 1 H), 5.83-5.82 (m, 1 H), 5.65.5.59 (m, 1 H), 5.06-5.01 (m, 1 H), 4.78-4.75 (m, 1 H), 4.67-4.65 (m, 1 H), 4.0-3.96 (m, 4 H), 3.79-3.77 (m, 1 H), 2.97-2.91 (m, 1 H), 2.75-2.70 (m, 2 H), 2.46-2.39 (m, 2 H), 2.01-1.92 (m, 1 H), 1.82-1.76 (m, 3 H), 1.60-1.57 (m, 1 H), 1.50-1.49 (m, 2 H), 1.35-1.30 (m, 4 H), 1.26-1.21 (m, 2 H), 1.16-1.07 (m, 3 H), 1.07-0.98 (m, 9 H), 0.85-0.82 (m, 1 H); 19F NMR: 5 ppm -85.10 (3 F); MS: MSm/ z841.2 (M+-l).
Jedinjenje 28: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.20-8.18 (dd,J=8.4 and 1.2 Hz, 1 H), 7.79-7.76 (dd,J=7.6 and 1.2 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.49-7.45( tb, J=8.0 Hz, 1 H), 7.22-7.20( sb,1 H), 5.84-5.82 (m, 1 H), 5.73.5.71 (m, 1 H), 5.10-5.05 (m, 1 H), 4.72-4.68 (m, 1 H), 4.58-4.55 (m, 1 H), 4.09-4.01 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.93-2.91 (m, 1 H), 2.75-2.68 (m, 2 H), 2.51-2.45 (m, 2 H), 1.99-1.95 (m, 2 H), 1.74-1.70 (m, 2 H), 1.62-1.59 (m, 2 H), 1.49-1.43 (m, 4 H), 1.35-1.30 (m, 4 H), 1.18-1.05 (m, 9 H), 0.94-0. (m, 3 H); 19F NMR: 5 ppm -85.04 (3 F); MS: MSm/ z841.2 (M+-l). Dobijanje ( lR, 2S)- etil l- amino- 2- vinilciklopropankarboksilat hidrohlorida
Rastvor (lR,2S)-etil 1 -(terc-butoksikarbonilamino)-2-vinilciklopropankarboksilata (pripremljen prema proceduri opisanoj u WO 03/099274, brojevi str. 53-59) (1.0 g, 4.4 mmol) u etanolskoj HCl (10 mL) i mešan na 70 °C preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak ispran sa dietil etrom da se dobije sirovo jedinjenje kao polučvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z156 (M++l).
Korak 1: Dobijanje( lR, 2S)- etil l-(( 2S, 4R)- l-(( 3R)- 2-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 3, 5-
dimetilnon- 8- enoil)- 4-(( 5- hloro- 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidm^
vinilciklopropankarboksilata:
Postupak je praćen analogno onom opisanom zaterc- butil (( 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-((( lR, 2S)- l-(( ciklopropilsulfonil) karbamoil)- 2- vinilciklopropil) karbamoil)- 4-(( 4-metoksiizohinolin- l- il) oksi) pirolidin- l- il)- 3, 5- dimetil- l- oksonon- 8- en- 2- il) karbamatda se dobije (1 R,2S)-etil 1 -((2S,4R)-1 -((3R)-2-((terc-butoksikarbonil)amino)-3,5-dimetilnon-8-enoil)-4-((5-h1oro-4-metoksiizohinolin-l-i1)oksi)piro1idin-2-karboksamido)-2-vinilciklopropankarboksilat. MS: MSm/ z742.3 (M++l). Korak 2: Dobijanje( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- etil 6-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 2-(( 5-hloro- 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksilata:
Opšta procedura kao što je opisana za Jedinjenje 1 i 2 je praćena sa modifikacijom da dijastereomerni proizvodi nisu izdvojeni. MS: MSm/ z714 (M++l).
Korak 3:Dobij anje(2R,<5S', 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6-(( terc- butoksikarbonil) amino)- 2-(( 5-
hloro- 4- metoksiizohinolin- l- il) oksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksilne kiseline:
U rastvor (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-etil 6-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksilata (400 mg, 0.56 mmol) u THF/voda (1: 1) je dodat LiOH (235 mg, 5.61 mmol) praćeno sa 5 mL metanola na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i zakiseljen pomoću vodenog 1.5N HCl rastvora. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan da se dobije željeni proizvod (2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksilna kiselina kao smeša diastereomera (310 mg, 81%). MS: MSm/ z686.3 (M++l).
Korak 4: Dobijanje Jedinjenja 29:
U rastvor (2R,6S,7R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksilne kiseline (300 mg, 0.43 mmol) u DMF (20 mL) je dodat l,l'-karbonildiimidazol (CDI, 92 mg, 0.57 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrejana na 50 °C tokom 2h. U ovaj vreli rastvor je dodat 1-fluorociklopropan-l-sulfonamid TFA (166 mg, 0.65 mmol) praćeno sa DBU (135 mg, 0.87 mmol).Dobijeni rastvor je mešan na 50 °C preko noći. Reakciona masa je razblažen sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom, osušen preko anhidrovanog Na2SCM i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije željeni proizvod kao smeša dijastereomera. Smeša diastereomera je razdvojena pomoću HPLC da se dobije željeni proizvodJedinjenje 29(110 mg, 33%). terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. MS: MSm/ z808.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 30
Jedinjenje 30 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 30: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -fluorociklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR
(400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.18-8.18 (dd,J=8.2 Hz & 1.2, 1 H), 7.78-7.76 (dd,J=7.6 & 1.2 Hz, 1 H), 716( sb,1 H), 7.49-7.45 (t,J=8 Hz, 1 H), 7.27-7.25( db,1 H), 5.83 (m, 1 H), 5.60-5.58 (m, 1 H), 4.77-4.74 (m, 1 H), 4.64-4.56 (m, 1 H), 4.01-4.0 (m, 1 H), 4.98 (s, 3 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 2.77-2.72 (m, 2 H), 2.45-2-39 (m, 2 H), 1.99-1.59 (m, 7 H), 1.55-1.39 (m, 5 H), 1.38-1.20 (m, 6 H), 1.04-0.91 (m, 7 H), 0.87-0.76 (m, 1 H); 19F NMR: 8 ppm -85.10 (3 F), 193.21 (1 F); MS: MSm/ z860.9 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 31
Jedinjenje 31 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 1.
Jedinjenje 31: terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-4-ciklopropoksiizohinolin- l-il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.15-8.13 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.71-7.67 (m, 1 H), 7.44-7.39 (m, 1 H), 5.80 (m, 1 H), 5.62-5.55 (m, 1 H), 5.05-5.01 (m, 1 H), 4.74-4.71 (m, 1 H), 4.64-4.50 (m, 1 H), 4.11-3.79 (m, 3 H), 2.91-2.88 (m, 1 H), 2.72-2.65 (m, 2 H), 2.43-2-37 (m, 2 H), 1.95-1.82 (m, 2 H), 1.81-1.70 (m, 2 H), 1.69-1.35 (m, 4 H), 1.34-1.20 (m, 4 H), 1.19-1.13 (m, 4 H), 1.12-1.03 (m, 9 H), 1.12-0.92 (m, 5 H), 0.92-0.8 (m, 4 H); MS: MSm/ z815.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 32
Jedinjenje 32 je pripremljeno korišćenjem intermedijera koji su opisani ovde i praćenjem opšte procedure opisane za sintezu jedinjenja 3.
Jedinjenje 32: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-4-ciklopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.17-8.15 (dd,J=8.4 Hz & 1.2, 1 H), 8.0( sb,1 H), 7.76-7.74 (dd,J=7.6 & 1.2 Hz, 1 H), 7.47-7.43 (t,J =8 Hz, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 5.64-5.60 (m, 1 H), 5.08-5.03 (m, 1 H), 4.81-4.76 (m, 1 H), 4.67-4.56 (m, 1 H), 4.0-3.94 (m, 2 H), 3.80-3.77 (m, 1 H), 2.94-2.72 (m, 1 H), 2.78-2-66 (m, 2 H), 2.48-2.32 (m, 2 H), 2.05-1.90 (m, 1 H), 1.89-1.77 (m, 3 H), 1.63-1.55 (m, 1 H), 1.53-1.42 (m, 2 H), 1.38-1.22 (m, 6 H), 1.20-1.06 (m, 3 H), 1.02-0.96 (m, 6 H), 0.94-0.90 (3 H), 0.9-0.8 (6 H); 19F NMR: 5 ppm -85.10 (3 F); MS: MSm/ z866.0 (M+-2).
Dobijanje terc- butil ( l-( hidroksimetil) ciklopropil) sulfonilkarbamata
U rastvor terc-butil ciklopropilsulfonilkarbamata (30 g, 136 mmol) u 750 mL THF je dodat u kapima butillitijum (1.6 M u heksanu, 212 mL, 339 mmol) tokom 30 min na -78 °C i dobijena smeša jemešana na -78 °C tokom lh. Formaldehidni gas je generisan iz para-formaldehida (zagrevanjem na 180 °C) i očišćenje u gornjoj reakcionoj masi tokom 30 min na -30 °C. Reakcija je je mešana na istoj temperaturi tokom lh, zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je kvenčovana sa vodenim rastvorom amonijum hlorida i razblažena sa vodom. Dobijena masa je isprana sa etil acetatom i vodeni sloj je zakišeljen do pH ~2 i ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organski delovi su osušeni preko natrijum sulfata i upareni pod smanjenim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (27 g, 79%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 ppm 10.90( sb,IH), 4.95 (sb, IH), 3.75 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.27(m, 2H), 1.08 (m, 2 H).
Dobijanjeterc- butil 1- fluorometilciklopropilsulfonilkarbamata
Rastvor terc-butil 1-hidroksimetilciklopropilsulfonilkarbamata (26 g, 103 mmol) uDCM (300 mL) je ohlađen do -78 °C. U ovaj rastvor je dodat DAST (41 mL, 310 mmol) i reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona masa je kvenčovana sa vodenim IN NaOH rastvorima. Organski sloj je odvojen i voedni sloj je zakišeljen do pH ~ 2 korišćenjem 1.5N HCl rastvora. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (50 mL x 4). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i uparen da se dobije željeno jedinjenje (19 g, 72%) kao lepljiva masa. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 ppm 11.25( sb,IH), 4.75 (s, IH), 4.63 (s, IH), 1.44 (s, 9H), 1.28 (m, 2H), 1.07 (m, 2H). I9F NMR: -211.7 (1F).
Dobij anj e1 - jluorometilciklopropan- l- sulfonamida:
U rastvor terc-butil 1-fluorometil ciklopropilsulfonilkarbamat (19 g, 75 mmol) u dihlometanu (200 mL) je dodat TFA (50 mL) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi tokom lh. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa heksanom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa heksanom da se dobije čisto jedinjenje (11 g, 96%) kao bež bela supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 8 ppm 6.98( sb,2H), 4.75 (s, IH), 4.63 (s, IH), 1.28 (m, 2H), 1.08 (m, 2
H). 19FNMR:-211.74(1F).Dobijanje terc- butil ( lR, 2S)- l-( l-( fluorometil) ciklopropilsidfonilkarbamoil)- 2-vin ilcikloprop ilkarbamata
U rastvor (1 R,2S)-1 -(terc-butoksikarbonilamino)-2-vinilciklopropankarboksilne kiseline (7.5 g, 33 mmol) u DMF (50 mL) je dodat CDI (10.69 g, 66 mmol) i reakciona masa je zagrejana na 55 °C tokom 4 h. U ovu reakcionu masu je dodat 1-fluorometilciklopropan-l-sulfonamid (6.5 g, 42.9 mmol) praćeno sa DBU (6 mL, 42.9 mmol). Reakciona smeša je mešana na 55 °C tokom 18 h. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i zakišeljen do pH ~ 2 korišćenjem 1.5N HCl rastvora. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom da se dobije željeno jedinjenje (11.5 g, 96%) kao bež bela supstanca. MS: MSm/ z361.4 (M"-l).
Dobijanje( lR, 2S)- l- amino- N-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonil)- 2-
vinilciklopropankarboksamid hidrohlorida:
Rastvorterc- butil ( lR, 2S)- l-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2-vinilciklopropilkarbamat(11.5 g, 31.7 mmol) u 4 N HCl u dioksanu (100 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom lh. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je ispran sa dietil etrom da se dobije sirovo jedinjenje (6 g, 72%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z263.14 (M++l)
Dobijanje 4- hloro- 2-( 4- izopropoksifenil)- 7- metoksihinolina
U degasiran rastvor 2,4-dihloro-7-metoksihinolina (1 g, 4.3 mmol) u dioksan/voda (8:2) je dodato 4-izopropoksifenilboronske kiseline (870 mg, 4.82 mmol) praćeno sa kalijum karbonatom (1.2 g, 8.7 mmol) i Pd(PPh3)4 (253 mg, 0.22 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona masa je zagrejana na 90 °C tokom 18h. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i isparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije 4-hloro-2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin (1.2 g, 85%) kao bež bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z328.7 (M++l).
Korak 1: Dobijanjeterc- butil ( 2S, 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-(( lR, 2S)- l-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2- vinilciklopropilkarbamoil)- 4- hidroksipirolidin-
l- il)- 3, 5- dimetil- l- oksonon- 8- en- 2- ilkarbamata:
U rastvor( 2S, 4R)- l-(( 2S, 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3, 5- dimetilnon- 8- enoil)-4- hidroksipirolidin- 2- karboksilne kiseline(5.7 g, 13.82 mmol) u dihlorometanu (60 mL) je dodat HATU (5.78 g, 15.2 mmola) praćeno sa DIPEA (7.13 mL, 41.4 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 10 min. (lR,2S)-l-amino-N-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid hidrohlorid (4.34 g, 16.58 mmola) je dodat u reakcionu masu i mešano je na sobnoj temperaturi tokom 6h. Reakciona masa je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (5% metanol u hloroform) da se dobije 6.6 g (73%) željenog proizvoda kao bele čvrste supstance. MS: MSm/ z658.3 (M++l).
Korak 2: Dobijanje terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-hidroksi-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-
a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata
U degasiran rastvorterc- butil ( 2S, 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-(( lR, 2S)- l-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2- vinilciklopropilkarbamoil)- 4- hidroksipirolidin-l- il)- 3, 5- dimetil- l- oksonon- 8- en- 2- ilkarbamaat(2.8 g, 4.26 mmola) u dihloroetanu (200 mL) je dodat Grubsov katalizator druge generacije (280 mg) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona masa je zagrejana na 95 °C preko noći. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (5% metanola u hloroformu) da se dobije željeno jedinjenjeterc- butil
( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2- hidroksi-
7, 9- dimetil- 5, 16- diokso- l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2- a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamat(1.87 g, 70%) kao bledo žuta kristalna supstanca. MS: MSm/ z629.3 (M++l).
Korak 3:Dobijanje terc- butil ( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2-( 2-( 4- izopropoksifenil)- 7- metoksihinolin- 4-
iloksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso- l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2- a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
U rastvor terc-butil ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-hidroksi-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (150 mg, 0.238 mmola) i 4-hloro-2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolina ( 93 mg, 0.284 mmola) u DMSO (8 mL) je dodatt-BuOK (133 mg, 1.19 mmol, 1 M rastvor u THF, 1.2 mL) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Reakciona masa je kvenčovana sa vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana sa etil acetatom (10 mL x 2). Kombinovani organski sloj je ispran sa vodom, slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2S04 i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću HPLC da se dobije 130 mg (60%) željenog jedinjenjaterc- butil ( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2-( 2-( 4- izopropoksifenil)- 7- metoksihinolin- 4- iloksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamatakao bela čvrsta supstanca. MS: MS m/z 921.5 (M++l).
Korak4: Dobijanje( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( l-( Jluorometil) ciklopropilsulfonil)- 2-( 2-( 4- izopropoksifenil)- 7- m
dimetil- 5, 16- diokso- l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2- a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid
hidrohlorida
Rastvor terc-butil (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat (130 mg, 0.14 mmola) je dodat u rastvor HCl u dioksanu (4N, 5 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je isprano sa dietil etrom da se dobije (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-2-(2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid hidrohlorid (100 mg, 90%) kao bež bela supstanca. MS: MSm/ z821.3 (M++l).
Korak 5: Dobijanje Jedinjenja 4148
U rastvor2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonil)- 2-( 2-( 4- izopropoksifenil)- 7- metoksihinolin- 4- iloksi)- 7, 9-
dimetil- 5, 16- diokso- l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropafejpirolof1, 2- aJfl, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid
hidrohlorida(100 mg, 0.16 mmol) u DCM (4 mL) je dodat DIPEA (0.06 mL, 0.48 mmola) praćeno sa piridin-2-il (l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il) karbonatom (32.12 mg, 0.16 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Reakciona masa je razblažen sa DCM i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04, fdtriran, i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću HPLC da se dobije Jedinjenje 4148 (30 mg, 26%) kao bela čvrsta supstanca.
Jedinjenje 4148: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.08-8.06 (d, J=9.2 Hz, IH), 8.03-8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40-7.39 (m, IH), 7.24 (s, IH), 7.10-7.08 (d, J=8.8, Hz, 2H), 7.06 (m, 1 H), 5.62 (m, 2H), 4.92-4.84 (m, IH), 4.77-7.73 (m, 2H), 4.64 -4.62 (m, 4H), 4.10 (m, IH), 3.97 (s, 3H), 3.89-3.86 (m, IH), 2.85-2.79 (m, IH), 2.78-2.68 (m, IH), 2.55-2.2.35 (m, 2H), 2.05-1.74 (m, 6H), 1.73-1.69 (m, 3H), 1.59 - 1.56 (m, 9H), 1.48 - 1.38 (m, 4H), 1.27 - 1.19 (m, 9H), 1.03-0.98 (m, IH); MS: MSm/ z974.4 (M++l). Korak 1: Dobijanje ( S)- 5- metilnon- 8- en- 3- ol
U strugotine magnezijuma (3.03 g, 125 mmola) koja su razmućena u suvom THF (100 mL) i dodat je prstohvat joda (100 mg) na sobnoj temperaturi. U reakcionu masu je dodat rastvor 5-bromohcks-l-cna (20.37 g, 125 mmola) u THF (200 mL). Reakciona masa jc zagrejana pomoću toplotnog pištolja da se započne reakcija. Reagens je pomoću kanile ukapan u rastvor (S)-2-etiloksirana (6.05 g, 83 mmol) i bakar bromida (1.19 g, 8.32 mmol) u THF (100 mL) na -78 °C. Reakciona masa je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana preko noći. Reakciona masa je kvenčovana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa dietil etrom (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SCM i ispareni na sobnoj temperaturi da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (Silika gel, 10% TBME u pet etru) da se dobije( S)- 5- metilnon- 8- en- 3- ol(9.5 g, 73.1%) kao uljana tečnost. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 0.87-0.97 (m, 6 H), 1.22-1.32 (m, 4 H), 1.52-1.72 (m, 2 H), 1.90-2.29 (m, 2 H), 3.38-3.45 (m, 2 H), 4.16-4.19 (m, 1 H), 4.91-5.02 (m, 2 H), 5.75-5.82 (m, 1 H),
Korak 2: Dobijanje ( S)- 5- metilnon- 8- en- 3- il 4- metilbenzensulfonata
U rastvor( S)- 5- metilnon- 8- en- 3- ol(9.5 g, 60.8 mmola) u DCM (100 mL) je dodat piridin (20 mL) praćeno sa DMAP (0.74 g, 6.08 mmola) i rastvor je mešan tokom 10 min. p-Toluenesulfonil hlorid (17.39 g, 91 mmola) je dodat u reakcionu masu na 0 °C. Reakciona masa je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana preko noći. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa etil acetatom (100 mL). Organski rastvor je ispran sa vodenim rastvorom 1.5N HCl, zasićenim rastvorom bikarbonata, slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2S04 i upareni pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (15 g, 79%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z328.4 (M++18).
Korak 3: Dobijanje ( 3R)- etil 2-( difenilmetileamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoata
U rastvor( S)- 5- metilnon- 8- en- 3- il 4- metilbenzenesulfonata(15 g, 48.3 mmola) iN-(difenilmetilene)glicinat etil estra (15.5 g, 58.0 mmola) u toluenu (150 mL) je dodat LiHMDS (72.5 mL, 72.5 mmola, 1 M rastvor u THF) na 0 °C. Reakciona masa je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu zagrevanjem na 110 °C tokom 2h. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature, kvenčovana sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04 i upareni pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (7.0 g, 35.7%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z406.4 (M++l).
Korak 4: Dobijanje ( 3R)- etil 2- amino- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoate hidrohlorida
Rastvor( 3R)- etil 2-( difenilmetileneamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoata(7 g, 17.26 mmola) u dietil etru (20 mL) je dodato vodenom 1.5N HCl rastvoru (100 mL) i reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona masa je isprana sa dietil etrom (100 mL). Vodeni rastvor je bazifikovan korišćenjem zasićenog rastvora natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2S04 i upareni pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (2.6 g, 62.4%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS:MS m/ z242.4 (M++l).
Korak 5: Dobijanje ( 3R)- etil 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoata
Rastvor( 3R)- etil 2- amino- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoat hidrohlorida(2.99 g, 10.77 mmola) u DCM (20 mL) je dodat DIPEA (1.08 mL, 10.77 mmola) praćeno sa (BOC)20 (2.39 mL, 10.77 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona masa je razblažena sa DCM i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću hromatografije na koloni (Silika gel, 20% etil acetat u pet-etru) da se dobije 2.3 g, (62.5%) (3R)-etil 2-(terc-butoksikarbonilamino)-3,5-dimetilnon-8-enoat kao uljana tečnost. MS: MSm/ z342.4 (M++l).
Korak 6: Dobijanje ( 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoinske kiseline
U rastvor( 3R)- etil 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoata(2.3 g, 6.74 mmola) u THF/voda (50 mL, 1: 1) jc dodat metanol (10 mL) praćeno sa LiOH (0.84 g, 20.21 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi tokom noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom (10 mL). Vodeni rastvor je zakišeljen sa vodenim 1.5 N HCl rastvorima do pH ~3 i ekstrahovan sa etil acetatom (100 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog Na2SCM i upareni pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na koloni (Silika gel, 2% metanol u DCM) da se dobije 1.5 g (71%) intermedijera 9 kao prljavo bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć): 5 ppm 1.27-1.09 (m, 8 H), 1.02-1.35 (m, 3 H), 1.39 (s, 11H), 1.91-1.97 (m, 1 H), 1.99-2.02 (m, 2 H), 4.03-4.12 (m, 1 H), 4.90-5.03 (m, 2 H), 5.74-5.84 (m, 1 H), 6.80-6.83 (m, 1 H), 12.47( sb, 1H).
Korak 7: Dobijanje ( 2S, 4R)- metil l-(( 2S, 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5-
metilnon- 8- enoil)- 4- hidroksipirolidin- 2- karboksilata
U rastvor( 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8- enoinske kiseline ( 2g, 6.38 mmola) u dihloromctanu (20 mL) jc dodat DIPEA (1.93 mL, 19.19 mmola), HATU (2.42 g, 6.38 mmola) praćeno sa (2S,4R)-metil 4-hidroksipirolidin-2-karboksilatom (1.15 g, 6.38 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2h. Reakciona masa je razblažen sa DCM i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja (1.5 g, 53.4%). MS: MSm/ z 441.6(M++l).
Korak 8: Dobijanje ( 2S, 4R)- l-(( 2S, 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8-
enoil)- 4- hidroksipirolidin- 2- karboksilne kiseline
U rastvor( 2S, 4R)- metil l-(( 2S, 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8-enoil)- 4- hidroksipirolidin- 2- karboksilata(1.5 g, 3.40 mmola) u THF/voda (16 mL, 1: 1) je dodat LiOH (286 mg, 6.80 mmola) praćeno sa 3 mL metanola na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i zakišeljen sa vodenim 1.5N HCl rastvorom. Vodeni rastvor je ekstrahovan sa etil acetatom (20 mL x 3). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i koncentrovan pod smanjenim pritiskom da se dobije željeni proizvod (1.3 g, 90%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 0.81-0.93 (m, 6 H), 1.12-1.29 (m, 5 H), 1.30-1.50 (m, 11H), 1.71-1.80 (m, 2 H), 1.91-2.51 (m, 4 H), 3.57-3.59 (m, IH), 4.27-4.35 (m, 3 H), 4.92-4.97 (m, 2 H), 5.01-5.15 (m, 1 H), 5.74-5.79 (m, 1 H), 6.30-6.80 (m, 1 H), 12.50 ( sb, 1 H). MS: MSm/ z427.6 (M++l).
Korak 9: Dobijanje terc- butil ( 2S, 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-(( lR, 2S)- l-( ciklopropilsidfonilkarbamoil)- 2- vinilciklopropilkarbamoil)- 4- hidroksipirolidin- l- il)- 3- etil- 5-
metil- l- oksonon- 8- en- 2- ilkarbamata:
U rastvor( 2S, 4R)- l-(( 2S, 3R)- 2-( terc- butoksikarbonilamino)- 3- etil- 5- metilnon- 8-enoil)- 4- hidroksipirolidin- 2- karboksilne kiseline(1.3 g, 3.05 mmola) u dihlorometanu (50 mL) je dodat HATU (1.15 g, 3.05 mmola) praćeno sa D1PEA (1.6 mL, 9.13 mmola) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 10 min. (1R,2S)-1-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-vinilciklopropankarboksamid (1.22 g, 3.05 mmola) je dodat u reakcionu masu i mešana je na sobnoj temperaturi tokom lh. Reakciona masa je razblažena sa dihlorometanom i isprana sa vodom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje jc prečišćeno hromatografijom na silika gelu (6% metanol in hloroform) da se dobije 1.7 g (87%) željenog proizvoda kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z639.55 (M++l).
Korak 10: Dobijanje terc- butil ( 2R, 6S, 7R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2- hidroksi- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2-
ajf1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
U degasiran rastvorterc- butil ( 2S, 3R)- l-(( 2S, 4R)- 2-(( lR, 2S)- l-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2- vinilciklopropilkarbamoil)- 4- hidroksipirolidin- l- il)- 3- etil- 5-metil- l- oksonon- 8- en- 2- ilkarbamata(1.7 g, 2.66 mmola) u dihloroetanu (100 mL) je dodat Grubsov katalizator II generacije (266 mg, 10% w/w) na sobnoj temperaturi u atmosferi azota. Reakciona masa je zagrejana na 95 °C preko noći. Rastvarač je evaporisao pod smanjenim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (5% metanol u hloroformu) da se dobije željeno jedinjenje (770 mg, 47.4%) kao bledo žuta kristalna čvrsta supstanca. MS: MSm/ z609.20 (M+-l).Dobijanje l- fluoro- 4- metoksiizohinolina
Korak 1: Dobijanje l- hloro- 4- metoksiizohinolina
U rastvor l-hloroizohinolin-4-ol (5.0 g, 27.8 mmol) u acetonitrilu (50 mL) je dodat TMS-diazometan (12.73 g, 111.2 mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je ostavljena da dostigne sobnu temperaturu i mešana tokom 2h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije l-hloro-4-metoksiizohinolin (2.5 g, 46.4%) kao bež bela supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.29-8.17 (m, 2H), 7.97 (s, IH), 7.91-7.82 (m, 2H), 4.05 (s, 3H); MS: MSm/ z194.7 (M++l).
Korak 2: Dobijanje l- fluoro- 4- metoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-4-metoksiizohinolin (2.5 g, 12.91 mmol) u DMSO je dodato cezijum fluorid (4.01 g, 25.82 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145 VC tokom 18h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (700 mg, 62%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.10 (m, IH), 8.08 (m, IH), 7.78-7.75 (m, IH), 7.69-7.65 (m, IH), 7.49 (m, IH), 4.04 (s, 3H); 19F NMR: 5 ppm -78.66 (1 F);MS:MS m/ z 178.1(M++l).
Dobijanje l- fluoro- 4- etoksiizohinolina
Korak 1: Dobijanje l- hloro- 4- etoksiizohinolina
U rastvor l-hloroizohinolin-4-ol (1.0 g, 5.5 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je dodat K2CO3 (2.3 g, 16.7 mmol) praćeno sa etil jodidom (0.87 ml, 11.0 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog NaaSCM i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije l-hloro-4-etoksiizohinolin (0.7 g, 62%) kao prljavo bela supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.26-8.24 (m, 2H), 7.79 (s, IH), 7.76-7.26 (m, 2H), 4.29-4.24 (q,J=6.8 Hz, 2H), 1.58-1.54 (t,J=6.8 Hz, 3H); MS: MSm/ z207.7 (M++l).
Korak 2: Dobijanje 1- fluoro- 4- etoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-4-etoksiizohinolin (4.8 g, 23.12 mmol) u DMSO je dodat cezijum fluorid (6.9 g, 46.24 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145 °C tokom 18h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (2.6 g, 58.8%) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z192.3 (M++l).
Korak 1: Dobijanje l- hloro- 4- ciklopropoksiizohinolina
U rastvor l-hloroizohinolin-4-ol (1.0 g, 55.7 mmol) u DMF (20 m) je dodat CS2CO3 (2.72 g, 8.35 mmol) praćeno sa ciklopropilbromidom (6.74 g, 55.7 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145 °C tokom 18h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije da se dobije željeno jedinjenje (0.4 g, 32.7%) kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.22-8.24 (m, 2H), 8.14 (s, IH), 8.14-8.12 (m, IH), 7.74-7.67 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, IH), 0.92-0.90 (m, 4H); MS: MSm/ z220.0 (M++l).
Korak 2: Dobijanje l- fluoro- 4- ciklopropoksiizohinolin
U rastvor l-hloro-4-ciklopropoksiizohinolina (2.3 g, 10.47 mmol) u DMSO (20 ml) je dodat cezijum fluorid (6.36 g, 41.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145 °C tokom 18h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (0.8 g, 37.6%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.09-8.07 (m, 2H), 7.83 (s, IH), 7.76-7.71 (m, IH), 7.67-7.63 (m, IH), 3.96-3.94 (m, IH), 0.90-0.89 (m, 4H); 19F NMR: 8 ppm
-78.58 (1 F); MS: MSm/ z204.2 (M++l).
Korak 1: Dobijanje 4- metilizohinolina
U rastvor 4-bromoizohinolina (1 g, 4.81 mmol) u THF (20 ml) je dodat [1,3-bis(difenilfosfino)propan]nika1(II)hlorid(0.026 g, 0.048 mmol) praćeno sa metil magnezijum bromidom u dietil etru (1.923 ml, 5.77 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18h. Reakciona smeša je zakiseljena sa IN HCl i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (5% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.6 g, 78%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 9.15(s, IH), 8.37 (s, IH), 8.13-8.11 (d,y=8 Hz IH), 8.05-8.03 (d,/=8 Hz, IH), 7.83 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.71 (t, / =8 Hz, 1 H) 2.59 (s, 3H); GC-MS: MSm/ z143 (M").
Korak 2: Dobijanje 4- metilizohinolin 2- oksida
U rastvor 4-metilizohinolina (0.6 g, 4.19 mmol) u DCM (20 ml) je dodat m-CPBA (2.169 g, 12.57 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18h. Reakciona masa je razblažena sa DCM i ekstrahovana sa vodom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (0.65 g, 88%) kao polučvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je uzeto bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: Dobijanje l- hloro- 4- metilizohinolina
Rastvor 4-metilizohinolin 2-oksida (0.65 g, 4.08 mmol) u POCb (6 ml) je refluktovan tokom 18h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Vodeni rastvor je bazifikovan sa čvrstim natrijum karbonatom i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću silika gel hromatografije (10% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.17 g, 18.75%) kaoulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.14-8.12 (d, J=8 Hz, IH), 7.97(s, IH), 7.95-7.93 (d,J =8Hz, 1 H), 7.86 (t,J =4Hz, 1 H), 7. 84(t, J=8 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3H); MS:MSm/ z178.2 (M++l).
Korak 1: Dobijanje 4- ciklopropilizohinolina
U rastvor 4-bromoizohinolina (0.5 g, 2.403 mmol) i ciklopropilboronske kiseline (0.248 g, 2.88 mmol) u toluen/voda (11 ml, 10: 1) je dodata fosforna kiselina, kalijumova so (1.02 g, 4.81 mmol) praćeno sa dodavanjem tricikloheksilfosfina (0.067 g, 0.240 mmol) i paladijum(II) acetata (0.027 g, 0.120 mmol). Reakciona masa je zagrejana na 100 °C i mešana preko noći. Reakciona masa je razblažen sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.4 g, 93%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 9.12 (s, IH), 8.34-8.32 (d, J=8 Hz, IH), 8.31 (s, IH), 7.98-7.96 (d, J=8 Hz,IH), 7.76(t, J= 4 Hz, IH), 7.62 (t,J=4Hz,lH),2.23(s, IH),l.ll(t, J=4 Hz, 2H), 0.82(t,J=8Hz, 2H).
Korak 2: Dobijanje 4- ciklopropilizohinolin- 2- oksida
U rastvor 4-ciklopropilizohinolina (0.4 g, 2.364 mmol) u DCM (10 ml) je dodat m-CPBA (1.224 g, 7.09 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18h. Reakciona masa je razblažena sa DCM i isprana sa vodom i vodenim rastvorom natrijum bikarbonata. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog NažSCM i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (0.35 g, 80%) kao čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je uzeto bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3: Dobijanje l- hloro- 4- ciklopropilizohinolina
Rastvor 4-ciklopropilizohinolin-2-oksida (0.3 g, 1.620 mmol) u POCb (15 ml) je refluktovan preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Vodeni rastvor je bazifikovan pomoću čvrstog natrijum bikarbonata i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.02 g, 5.76%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.37-8.35(d,J=8 Hz, 2H), 8.08 (s, IH), 7.81 (t, J=8 Hz, IH), 7.70(t,J=4 Hz, IH), 2.18(m, IH), 1.1 l(t,J =4Hz, 2H), 0.80(t, J=8 Hz, 2H); MS: MSm/ z204.28 (M++l).
Korak 1: Dobijanje ( E)- 3-( 4- lfuorofenil) akriloil azida
U rastvor (E)-3-(4-fluorofenil) akrilne kiseline (25 g, 150 mmol) u benzenu (120 mL) jc dodat trictilamin (30.5 g, 301 mmol) praćeno sa DPPA (41.4 g, 150 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću konvencionalne hromatografije na koloni (Silika gel, 60-120 mreža) korišćenjem 10% etil acetata u pet etru kao mobilne faze da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (26 g, 90%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.73-7.69 (d,J=16 Hz, IH), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.36-6.32( d, J= 16 Hz,IH).
Korak 2: Dobijanje 7- fluoroizohinolin- l( 2H)- ona
U vreo (125 °C) difenil etar (25 ml) je dodat (E)-3-(4-fluorofenil) akriloil azid (5g, 26.2 mmol) u porcijama. Reakcija je zagrejana na 250 °C tokom 4h. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa pet etrom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa pet etrom da se dobije sirovo jedinjenje (2.45 g, 57%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.96-7.93 (m, IH), 7.76-7.72 (m, IH), 7.56-7.51 (m, IH), 7.18-7.16 (m, IH), 6.72-6.70 (m, IH); MS: MSm/ z164.1 (M++l).
Korak 3: Dobijanje 7- fluoro- 4- metoksiizohinolin- l( 2H)- ona
U rastvor 7-fluoroizohinolin-l(2H)-ona (11 g, 67.4 mmol) u metanolu je dodat jodozobenzendiacetat (21.7 g, 67.4 mmol) praćeno sa metan sulfonskom kiselinom (7.78 g, 81 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrejana na refluksu tokom 3h. Rastvarač je isparen i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa vodom da se dobije sirovo jedinjenje (11 g, 84%) kao čvrsta supstanca svetio crvene boje. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.06-8.04 (m, IH), 7.96-7.93 (m, IH), 7.62-7.54 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.89 (s, 3H); MS: MSm/ z194.1 (M++l).
Korak 4: Dobijanje l- hloro- 7- fluoro- 4- metoksiizohinolina
Rastvor 7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (11 g, 56.9 mmol) u POCb (100 ml) je refluktovan tokom 18h. Rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Vodeni rastvor je bazifikovan pomoću čvrstog natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (2.9 g, 24%) kao prljavo bela supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.36-8.32 (m, IH), 7.93-7.90 (m, IH), 7.88 (s, IH), 7.70-7.65 (m, IH), 4.11 (s, 3H); MS: MSm/ z 212.1(M++l).
U rastvor l-hloro-7-fluoro-4-metoksiizohinolina (3.7 g, 17.48 mmol) u DMSO je dodat cezijum fluorid (10.26 g, 69.9 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) jc zaptivena i zagrejana na 145 °C tokom 18h. Reakciona masa jc razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i isparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (1.7 g, 49%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.20-8.18 (m, IH), 7.69-7.66 (m, IH), 7.54-7.47 (m, IH), 7.46 (s, 1 H), 4.04 (s, 3H); 19F NMR: 8 ppm 109.65 (1F), -78.53 (1F); MS: MSm/ z196.1 (M++l).
Korak 1: Dobijanje l- hloro- 7- fluoro- 4- hidroksiizohinolina
Rastvoru l-hloro-7-flouro-4-metoksiizohinolina (0.75 g, 3.54 mmol) u DCM (10 ml) je dodat BBn (6.22 g, 24.81 mmol) na 0 °C u kapima. Reakciona masa je refluktovana tokom 5h. Ostatak je ohlađen i kvenčovan sa metanolom. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom da se dobije sirovo jedinjenje (0.65 g, 93%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.36-8.33 (m, IH), 7.89-7.86 (d,J=12Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.64(t, J=10 Hz, IH); MS: MSm/ z198.0 (M++l).
Korak 2: Dobijanje l- hloro- 7- lfouro- 4- ciklopropoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-7-flouroizohinolin-4-ola (1 g, 5.06 mmol) u DMF (5 mL) je dodat CS2CO3 (4.95 g, 15.18 mmol) praćeno sa ciklopropil bromidom (1.2 mL, 15.18 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrevana na 145 °C tokom 18h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i usparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (0.24 g, 20%) kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 3: Dobijanje 1, 7- difluoro- 4- ciklopropoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-7-flouro-4-ciklopropoksiizohinolina (0.24 g, 1.01 mmol) u DMSO (2 ml) je dodat cezijum fluorid (0.38 g 2.52 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptiven i zagrejan na 145 °C tokom 18h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i isparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gel da se dobije željeno jedinjenje (0.15 g 67%) kao bela čvrsta supstanca.
Korak 1: Dobijanje l- hloro- 7- flouro- 4- hidroksiizohinolina
Rastvor l-hloro-7-flouro-4-metoksiizohinolina (0.75 g, 3.54 mmol) u DCM (10 ml) je dodat BBn (6.22 g, 24.81 mmol) na 0 °C u kapima. Reakciona masa je refluktovana tokom 5h. Ostatak je ohlađen i kvenčovan sa metanolom. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom da se dobije sirovo jedinjenje (0.65 g, 93%) kao bledo žuta čvrsta supstanca.lRNMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.36-8.33 (m, IH), 7.89-7.86 (d,J=12Hz, IH), 7.76 (s, IH), 7.64(t, J=10 Hz, IH); MS: MSm/ z198.0 (M++l).
Korak 2: Dobijanje l- hloro- 7- fluoro- 4- etoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-7-fluoroizohinolin-4-ola (0.5 g, 2.53 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je dodat K2CO3 (700 mg, 5.06 mmol) praćeno sa etil jodidom (475 mg, 3.04 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću hromatografije na silika gelu da se dobije l-hloro-7-fluoro-4-etoksiizohinolin (400 mg 70%) kao prljavo bela supstanca.
Korak 3: Dobijanje 1, 7- difluoro- 4- etoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-4-etoksiizohinolina (0.2 g, 0.88 mmol) u DMSO (2 mL) je dodat cezijum fluorid (0.37 g, 2.21 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145 °C tokom 18h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog NaaS04 i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (120 mg, 65%) kao bela čvrsta supstanca. MS: MSm/ z(M++l).
U rastvor l-hloro-7-flouro-4-hidroksiizohinolina (1.0 g, 5.06 mmol) u acctonitrilu (10 ml) je dodat K2CO3 (2 g, 15.18 mmol) praćeno sa ciklopropihnetilbromidom (1.36 g, 10.12 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrejana do 50 °C tokom 2h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije l-hloro-4-etoksiizohinolin (0.7 g, 55%) kao bledo žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.38-8.34 (q,J=8 Hz, IH), 7.89-7.86 (d,J=12 Hz, IH), 7.81 (s, IH), 7.65 (t,J=10 Hz, IH), 4.11-4.09 (d,J=8 Hz, 2H), 1.43-1.37 (m, IH), 0.72-0.67 (m, 2H), 0.46-0.39 (m, 2H) ; MS: MSm/ z252.0 (M++l).
Dobijanje 1, 7- difluoro- 4- ciklopropilmetoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-4-(ciklopropilmetoksi)-7-fluoroizohinolina (0.7 g, 2.78 mmol) u
DMSO (5 mL) je dodat cezijum fluorid (1.0 g, 6.95 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epniveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145 °C tokom 18h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i isparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (0.43 g, 65%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.35-8.33 (m, IH), 7.77-7.74 (d,J =12 Hz, IH) 7.73 (t,J=8 Hz, IH), 7.52-7.51(d, J = 4Hz, IH), 4.10-4.08 (d,J =8 Hz, 2H), 1.42-1.40 (m, IH), 0.74-0.69 (m, 2H), 0.49-0.46 (m, 2H); MS: MSm/ z 237. 0(M++l).
Korak 1: Dobij anje( E)- 3-( 4- fluoro- 3- metoksifenil) akrilne kiseline
U rastvor 4-fluoro-3-metoksibenzaldehid (30 g, 195 mmol) u piridinu (134 ml) i piperidinu (4.12 ml) je dodata malonska kiselina (30.4 g, 292 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je refluktovana tokom lh. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je zakišeljen sa 1.5N HCl rastvorom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa pet etrom da se dobije sirovo jedinjenje (37 g, 97%) kao bela čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 12.37 (s, IH), 7.59-7.55(d, J =16 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.59-6.55 (d,J =16 Hz, IH), 3.89 (s, 3H); MS: MSm/ z195.0 (M+-l).
Korak 2: Dobijanje( E)- 3-( 4- fluoro- 3- metoksifenil) akriloil azida
U rastvor (E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil) akrilne kiseline (5 g, 25.5 mmol) u benzenu (30 ml) je dodat trietilamin (5.16 g, 51 mmol) praćeno sa DPPA (7.01 g, 25.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa dihloromctanom. Organski sloj jc osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću konvencionalne hromatografije na koloni (Silika gel, 60-120 mreža) korišćenjem 10% etil acetata u pet etru kao mobilne faze da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (4 g, 71%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.70-7.66 (d,J=16 Hz, IH), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.35-6.31 (d, 7=16 Hz, IH), 3.92 (s, 3H).
Korak 3: Dobijanje 7- fluoro- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- ona
U vreo (125 °C) difenil etar (20 ml) je dodat (E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil) akriloil azid (4 g, 18.08 mmol) u porcijama. Reakcija je zagrejana na 250 °C tokom 4h. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa pet etrom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa pet etrom da se dobije sirovo jedinjenje (3.1 g, 89%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z194.1 (M++l).
Korak 4: Dobijanje l- hloro- 7- fluoro- 6- metoksiizohinolina
Rastvor 7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (3.1 g, 16.05 mmol) u POCb (25 ml) je refluktovan tokom 18 h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Vodeni rastvor je bazifikovan pomoću čvrstog natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (1.9 g, 55%) kao prljavo bela supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.22-8.20 (d,J=8 Hz, IH), 7.97-7.94 (m, IH), 7.49-7.48 (m, IH), 7.18-7.16 (d,y=8 Hz,1 H), 4.04 (s, 3H); MS: MS m/ z 211.7 (M++l).
Korak 5: Dobijanje 1, 7- difluoro- 6- metoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-7-fluoro-6-metoksiizohinolina (1.5 g, 7.09 mmol) u DMSO je dodat cezijum fluorid (2.15 g, 14.18 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (epruveta pod pritiskom) je zaptivena i zagrejana na 145 °C tokom 18h. Reakciona masa je razblažena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2S04 i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (950 mg, 68%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.0-7.98 (m, IH), 7.77-7.74 (d,J =12 Hz, IH), 7.42-7.40 (m, IH), 7.21-7.19 (m, IH), 4.04 (s, 3H); 19F NMR: 8 ppm -129.05 (1 F), -71.98 (1F); MS: MSm/ z196.1 (M++l).
Korak 1: Dobijanje ( E)- 3-( 3- metoksifenil) akriloil azida
U rastvor (E)-3-(3-metoksifenil)akrilne kiseline (15 g, 84 mmol) u benzenu (100 ml) je dodat trietilamin (11.73 ml, 84 mmol) praćeno sa DPPA (23.17 g, 84 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću konvencionalne hromatografije na koloni (Silika gel, 60-120 mesh) korišćenjem 10% etil acetata u pet etru kao mobilne faze da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (15 g, 88%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.75-7.70(d, J=20 Hz, IH), 7.36-6.97 (m, 4H), 6.45-6.40 (d,J=20 Hz, IH), 3.85 (s, 3H).
Korak 2: Dobijanje 6- metoksiizohinolin- l ( 2H)- ona
U rastvor (E)-3-(3-metoksifenil)akriloilazida (2.0 g, 9.84 mmol) u 1,2-dihlorobenzenu (10 ml) je dodat živa acetat (0.031 g, 0.098 mmol). Reakcija je zagrejana na 120 °C i mešan tokom 5 minuta na ovoj temperaturi i zatim je zagrejana do 180 °C tokom lh. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa pet etrom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana isprana sa pet etrom da se dobije sirovo jedinjenje (1.2 g, 69.6%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11.03 (s, IH), 8.08-8.06 (d, J=8 Hz, IH), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.48-6.46 (d, /=8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H); MS: MSm/ z176.1 (M++l).
Korak 3: Dobijanje 4- bromo- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- ona
U rastvor 6-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (2.5 g, 14.27 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je dodat NBS (2.54 g, 14.27 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2 sata. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da se dobije sirovo jedinjenje (2 g, 55.2%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11.41 (s, IH), 8.17-8.15 (d,J=8 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.19-7.11 (m, 2H), 3.93 (s, 3H); MS: MSm/ z256.06 (M++2).
Korak 4: Dobijanje 4- bromo- l- hloro- 6- metoksiizohinolina
Rastvor 4-bromo-6-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (1.5 g, 5.90 mmol) u POCb (15 ml) je refluktovan preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Vodeni rastvor je bazifikovan pomoću čvrstog natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (1.1 g, 65%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.53(s, IH), 8.27-8.24 (d,J =12Hz, IH), 7.56-7.53 (d,J =\ 2Hz, IH), 7.41(s, IH), 4.02(s, 3H); MS: MSm/ z273.99 (M++l).
Korak 5: Dobijanje l- hloro- 6- metoksiizohinolin- 4- ol
U rastvor 4-bromo-l-hloro-6-metoksiizohinolina (0.25 g, 0.917 mmol) u THF (30 ml) je dodat n-Butil Litijum (1.147 ml, 1.835 mmol) na -78 °C pod azotom. Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta i triizopropil borat (0.426 ml, 1.835 mmol) je dodat i mešan je tokom još 30 minuta. Vodonik peroksid (0.273 ml, 8.90 mmol) (30% rastvor 1.5M) je dodat a zatim natrijum hidroksida (0.917 ml, 0.917 mmol). Dobijena smeša je mešana tokom dodatnog lh na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ohlađena do -40 °C i dodat je rastvor natrijum sulfita u vodi (1.156 g, 9.17 mmol). Dobijena smeša je neutralisana sa 6N HCl rastvorom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetate u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.13 g, 67.6%) kao čvrsta supstanca. MS: MSm/ z210.06 (M++l).
Korak 6: Dobijanje l- hloro- 4- etoksi- 6- metoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-6-metoksiizohinolin-4-ol (0.05 g, 0.239 mmol) u acetonitrilu (5 ml) je dodat kalijum karbonat (0.099 g, 0.716 mmol) praćeno sa jodetanom (0.039 ml, 0.477 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.015 g, 25.1%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8.14-8.12 (d,J=8 Hz, IH), 7.90 (s, IH), 7.46-7.42 (m, 2H),4.34-4.27(q, J=8 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H),1.48(t, J=10 Hz, 3H).
Korak 1: Dobijanje ( E)- 3-( 3- metoksifenil) akriloil azida
U rastvor (E)-3-(3-metoksifenil)akrilne kiseline (15 g, 84 mmol) u benzenu (100 ml) je dodat trietilamin (11.73 ml, 84 mmol) praćeno sa DPPA (23.17 g, 84 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom praćeno sa ekstrakcijom dihlormetanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću konvencionalne hromatografije na koloni (Silika gel, 60-120 mesh) korišćenjem 10% etil acetata u pet etru kao mobilne faze da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (15 g, 88%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.75-7.70 (d,J=20 Hz, IH), 7.36-6.97 (m, 4H), 6.45-6.40 (d,J=20 Hz, IH), 3.85 (s, 3H).
Korak 2: Dobijanje 6- metolisiizohinolin- l( 2H)- ona
U rastvor (E)-3-(3-metoksifenil) akriloilazida (2.0 g, 9.84 mmol) u 1,2-dihlorobenzenu (10 ml) je dodat živa acetat (0.031 g, 0.098 mmol). Reakcija je zagrejana na 120 °C i mešana tokom 5 minuta na ovoj temperaturi i zatim je zagrejana do 180 °C tokom lh. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa pet etrom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa pet etrom da se dobije sirovo jedinjenje (1.2 g, 69.6%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11.03 (s, IH), 8.08-8.06 (d, 7=8 Hz, 1 H), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.48-6.46 (d, 7=8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H); MS: MSm/ z176.1 (M++l).
Korak 3: Dobijanje 4- hloro- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- ona
U rastvor 6-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (2.5 g, 14.27 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je dodat NCS (2.54 g, 14.27 mmol) na 80 °C preko noći. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da se dobije sirovo jedinjenje (2 g, 55.2%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11.41 (s, IH), 8.17-8.15 (d,J =8Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.19-7.11 (m, 2H), 3.93(s, 3H); MS: MS m/ z210.02 (M++l).
Korak 4: Dobijanje 1, 4- dihloro- 6- metoksiizohinolina
Rastvor 4-hloro-6-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (1.5 g, 5.90 mmol) u POCb (15 ml) je refluksovan preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Vodeni rastvor je bazifikovan pomoću čvrstog natrijum bikarbonata i ekstrakovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (1.1 g, 65.0%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8.53(s, IH), 8.27-8.24 (d,J =12Hz, 1 H), 7.56-7.53 (d,J =12Hz, 1 H), 7.41(s, IH), 4.02(s, 3H); MS: MSm/ z230.03 (M++2).
Korak 1: Dobijanje ( E)- 3-( 3- metoksifenil) akriloil azida
U rastvor (E)-3-(3-mctoksifcnil)akrilnc kiseline (15 g, 84 mmol) u benzenu (100 ml) je dodat trietilamin (11.73 ml, 84 mmol) praćeno sa DPPA (23.17 g, 84 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 18h. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa dihlorometanom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno pomoću konvencionalne hromatografije na koloni (Silika gel, 60-120 mreža) korišćenjem 10% etil acetata u pet etru kao mobilne faze da se dobije željeno jedinjenje kao belu čvrsta supstanca (15 g, 88%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.75-7.70 (d,J=20 Hz, IH), 7.36-6.97 (m, 4H), 6.45-6.40 (d,J=20 Hz, IH), 3.85 (s, 3H).
Korak 2: Dobijanje 6- metoksiizohinolin- l ( 2H)- ona
U rastvor (E)-3-(3-metoksifenil)akriloil azida (2.0 g, 9.84 mmol,) u 1,2-dihlorobenzenu (10 ml) je dodat živa acetat (0.031 g, 0.098 mmol). Reakcija je zagrejana na 120 °C i mešana tokom 5 minuta na ovoj temperaturi i zatim je zagrejana do 180 °C tokom lh. Reakciona masa je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa pet etrom. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa pet etrom da se dobije sirovo jedinjenje (1.2 g, 69.6%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMS0-d6): 5 ppm 11.03 (s, IH), 8.08-8.06 (d, J=8 Hz, IH), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.48-6.46 (d, J=8 Hz, IH), 3.87 (s, 3H); MS: MSm/ z176.1 (M++1).
Korak 3: Dobijanje 4- bromo- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- ona
U rastvor 6-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (2.5 g, 14.27 mmol) u acetonitrilu (10 ml) je dodat NBS (2.54 g, 14.27 mmol) na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi tokom 2h. Istaložena čvrsta supstanca je filtrirana da se dobije sirovo jedinjenje (2 g, 55.2%). Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. >H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11.41 (s, IH), 8.17-8.15 (d, J=8 Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.19-7.11 (m, 2 H), 3.93 (s, 3H); MS: MSm/ z256.06 (M++2).
Korak 4: Dobijanje 6- metoksi- 4- morfolinoizohinolin- l- ol
U rastvor 4-bromo-6-metoksiizohinolin-l(2H)-ona (0.5 g, 1.968 mmol) i morfolina (0.429 g, 4.92 mmol; u etilen glikolu (2.5 ml) je dodat DIPEA (1.031 ml, 5.90 mmol). Reakcija je zračena u mikrotalasnoj na 145 °C tokom 1.5 h. Reakciona smeša je apsorbovana na siliku, prečišćena hromatografijom na silika gelu (30% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.29 g, 53.8%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 10.98 (s, IH), 8.1 l(s, IH), 7.24-7.1 l(m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.56-3.55 (m, 4H), 2.52-2.51(m, 4H); MS: MSm/ z261 (M++l).
Korak 5: Dobijanje 4-( l- hloro- 6- metoksiizohinolin- 4- il) morfolina
Rastvor 6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-l-ola (0.33 g, 1.268 mmol) u POCb (5 ml) je refluktovan preko noći. Rastvarač je isparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen sa hladnom vodom. Vodeni rastvor je bazifikovan pomoću čvrstog natrijum bikarbonata i ekstrahovan sa etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u pet etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.065 g, 18%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć): 5 ppm 8.18-8.16(d,/ =8Hz IH), 7.94 (s, IH), 7.45-7.40 (m, 2H), 3.98(s, 3H), 3.88-3.86(m, 4H), 3.09-3.07(m, 4H); MS: MSm/ z219. 1 (M++l).
Korak 1: Dobijanje 4-( 2, 6- dimetilmorfolino)- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
U rastvor 4-brom-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a (0.2 g, 0.787 mmol) i (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolina (0.181 g, 1.574 mmol) u etilenlen glikolu (2.5 ml) dodat je DIPEA (0.412 ml, 2.361 mmol). Reakcija je izložena zračenju u mikrotalasnoj pećnici 1.5 h na 145 °C. Reakciona smeša je adsorbovana na silicijum-dioksidu i prečišćena hromatografijom na silika gelu (30% etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.11 g, 48.5%) kao čvrsta supstanca. MS: MSm/ z289.18 (M++l).
Korak 2: Dobijanje 4-( l- hloro- 6- metoksiizohinolin- 4- il)- 2, 6- dimetilmorfolina
Rastvor 4-((2S, 6R)-2, 6-dimetilmorfolino)-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a (0.15 g, 0.520 mmol) u POCb (5 ml) je refluktovan preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.085 g, 49%) kao ulje. MS: MSm/ z307.17 (M++l).
Korak 1: Dobijanje terc- butil 4-( l- hidroksi- 6- metoksiizohinolin- 4- il) piperazin- l- karboksilata
U rastvor 4-brom-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a (0.5 g, 1.968 mmol) i terc-butil piperizin-l-karboksilata (0.916 g, 4.92 mmol) u etilenen glikolu (5 ml) dodat je DIPEA (1.0.31 ml, 5.90 mmol) i zagrevan je na 145 °C preko noći u zatvorenoj cevi. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen da se dobije sirovo jedinjenje (0.3 g, 29.4%). Sirovo jedinjenje je prenešeno u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z260.20 (M++l).
Korak 2: Dobijanje l- hloro- 6- metoksi- 4-( piperazin- l- il) izohinolina
Rastvor terc-butil 4-( 1 -hidroksi-6-methoksiizohinolin-4-il)piperazin-1 -karboksilata (0.3 g, 1.157 mmol) u POCb (5 ml) je refluktovan preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen hladnom vodom. Vodeni rastvor je načinjen baznim pomoću čvrstog natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.2 g, 37.3%) kao gumeno jedinjenje. MS: MSm/ z278.56 (M++l).
Korak 3: Dobijanje l- hloro- 4-( 4-( 2, 2- difluoroetil) piperazin- l- il)- 6- metoksiizohinolina
U rastvor l-hloro-6-metoksi-4-(piperazin-l-il)izohinolina (0.2 g, 0.720 mmol) u DMF-u (5 ml) dodat je 2,2-Difluoroetil trifluorometansulfonat (0.154 g, 0.720 mmol) praćen dodatkom natrijum karbonatom (0.114 g, 1.080 mmol). Reakciona masa je mešana dok nije proccnjcno da jc završeno. Reakciona smeša jc razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.04 g, 15.93%) kao polu čvrsta supstanca. >H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8.18-8.15(d,J=\ 2Hz, IH), 7.93 (s, IH), 7.45-7.42 (d, J=12 Hz, IH), 7.37(s, IH), 6.36-5.76(tf, IH), 3.97(s, 3H), 3.10(m, 4H), 2.84(m, 4H); 19F NMR: 5 ppm-118.59 (1 F); MS: MSm/ z342.19 (M++l).
Korak 1: Dobijanje 6- metol<si- 4-( 4- metilpiperazin- l- il) izohinolin- 1 ( 2H)- on- a
U rastvor 4-bromo-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a (0.25 g, 0.984 mmol) i 1-metilpiperazina (0.197 g, 1.968 mmol) u etilen glikolu (2 ml) dodat je DIPEA (0.516 ml, 2.95 mmol). Reakcija je izložena zračenju u mikrotalasnoj pećnici 1 h na 140 °C. Reakciona smeša je adsorbovana na silicijum-dioksidu i prečišćena hromatografijom na silika gelu (30% etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.16 g, 53.5%) kao čvrsta supstanca. MS:
MS m/ z 274.18 (M++l).
Korak 2: Dobijanje l- hloro- 6- metoksi- 4-( 4- metilpiperazin- l- il) izohinolina
Rastvor 6-metoksi-4-(4-metilpiperazin-l-il)izohinolin-l(2H)-on (0.16 g, 0.585 mmol) u POCb (5 ml) je refluktovan tokom noći. Rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen hladnom vodom. Vodeni rastvor je načinjen baznim pomoću čvrstog natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% MeOH u CHCb) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.05 g, 27.8%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć): 5 ppm 8.18-8.15(d,J=\ 2Hz, IH), 7.92 (s, IH), 7.45-7.42 (d,J=12Hz, IH), 7.36(s, IH), 3.97(s, 3H), 3.09(m, 4H), 2.52(m, 4H), 2.3l(s, 3H); MS: MSm/ z292.15 (M++l).
Shema: Dobijanje 3-( 4-( terc- butil) fenil)- l- hloro- 6- metoksiizohinolina
Korak 1: Dobijanje N, N- dietil- 4- metoksi- 2- metilbenzamida
4-metoksi-2-metilbenzoeva kiselina (3.0 g, 18.05 mmol) je stavljena u tionil hlorid (20 ml) i refluktovana 1 h na 80 °C. Reakciona smeša je uparena pod smanjenim pritiskom. U atmosferi azota sirova smeša je kvenčovana dietil aminom (1.870 ml, 18.05 mmol) lagano uz hladjenje. Reakciona smeša je rastvorena u vodi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (2.3 g, 54.7%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7.06-7.04(d, J=8 Hz, IH), 6.79 (s, IH), 6.78-6.76 (d,J=8Hz,
IH), 3.75(s, 3H), 3.43(br, s, 2H), 3.06-3.05(m, 2H),2.16(s, 3H), 1.14(d, J=8 Hz, 3H), 0.95(d, J=8 Hz,3H).
Korak 2: Dobijanje 3-( 4-( terc- butil) fenil)- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (lg, 4.52 mmol) u THF-u (10 ml) koji sc mcša, dodat jc, n-BuLi (2.82 ml, 4.52 mmol, u heksanu) na -78 °C i mešano jc tokom 1 h. Onda je ovome dodat 4-(terc-butil)benzonitril (0.72 g, 4.52 mmol) na istoj temperaturi a zatim je reakciona smeša zagrejana do sobne temperature i nastavljeno je mešanje još 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je kvenčovana zasićenim rastvorom NHaCl i ekstarhovana etil acetatom (2*100ml). Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena iznad Na2S04 i uparena pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.72 g, 46. 7%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć): 5 ppm 11.26(s , IH), 8.11-8.09(d, J=8 Hz, IH), 7.73-7.71 (d, J=8 Hz, 2H), 7.52-7.50 (d,J =8Hz, 2H), 7.06 (s, IH), 7.05-7.03(d, 7=8 Hz, IH), 6.82(s, IH), 3.89(s,3H), 1.32(s, 9H); MS: MSm/ z308.2 (M++l).
Korak 3: Dobijanje 3-( 4-( terc- butil) fenil)- l- hloro- 6- metoksiizohinolina
Rastvor 3-(4-(terc-butil)fenil)-6-metoksiizohiinolin-l(2H)-on (0.7 g, 2.277 mmol) u POCb (7 ml) je refluktovan tokom noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen hladnom vodom. Vodeni rastvor je načinjen baznim pomoću čvrstog natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.21 g, 28.0%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-dć): 5 ppm 8.34(s, IH), 8.18-8.16 (d, J=8 Hz, IH), 8.08-8.06(d, J=8 Hz, 2 H), 7.57-7.55 (d,J=SHz, 2H ), 7.41 (s, IH), 7.40-7.38(d,J=8Hz, IH), 3.97(s,3H), 1.34(s, 9H); MS: MSm/ z362.2 (M++l).
Korak 1: Dobijanje N, N- dietil- 4- metoksi- 2- metilbenzamida
4-metoksi-2-metilbenzoeva kiselina (3.0 g, 18.05 mmol) je stavljena u tionil hlorid (20 ml) i refluktovana 1 h na 80 °C. Reakciona smeša je uparena pod sniženim pritiskom. U atmosferi azota sirova smeša je kvenčovana dietil aminom (1.870 ml, 18.05 mmol) lagano uz hladjcnjc. Reakciona smeša jc rastvorena u vodi i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj jc osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (2.3 g, 54.7%) kao ulje. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7.06-7.04(d,J=SHz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.78-6.76 (d, J=8 Hz, IH), 3.75(s, 3H), 3.43(br, s, 2H), 3.06-3.05(m, 2H),2.16(s,3H), 1.14(d,J=SHz, 3H), 0.95(d,J=8 Hz, 3H).
Korak 2: Dobijanje 3-( 4- izopropoksifenil)- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
U rastvor N,N-dietil-4-metoksi-2-metilbenzamida (3.5g, 15.82 mmol) u THF-u (35 ml) koji se meša, dodat je, n-BuLi (2.82 ml, 4.52 mmol, u heksanu) na -78 °C i mešano je tokom 1 h. Onda je ovome dodat 4-izopropoksi benzonitril (2.55 g, 15.82 mmol) na istoj temperaturi a zatim je reakciona smeša zagrejana do sobne temperature i nastavljeno je mešanje još 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je kvenčovana zasićenim vodenim rastvorom NH4CI i ekstarhovana etil acetatom (2*100ml). Organska faza je isprana slanim rastvorom, osušena iznad Na2S04 i uparena pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (3.5 g, 71.5%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 11.21(s , IH), 8.09-8.07(d, J=8 Hz, 1 H), 7.71-7.69 (d,7=8Hz, 2 H), 7.14 (d, J=8 Hz, IH), 7.03-7.01(d, J=8 Hz, 3 H), 6.76(s, IH), 4.71(m, IH), 3.88(s, 3H), 1.30(m, 6H); MS: MSm/ z310.7 (M++l).
Korak 3: Dobijanje l- hloro- 3-( 4- izopropoksifenil)- 6- metoksiizohinolina
Rastvor 3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on (3.5 g, 11.31 mmol) u POCb (11 ml) je refluktovan tokom noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen hladnom vodom. Pomoću čvrstog natrijum karbonata vodeni rastvor je načinjen baznim i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (2.5 g, 67.4%) kao čvrsta svetio žuta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.06-8.04 (d, J=8 Hz, IH), 8.03-8.0l(d, J=8 Hz, 2 H), 7.81 (s, 1H), 7.22-7.20(d, 7=8 Hz, IH), 7.00(s, IH), 6.99-6.97(d, J=8 Hz, IH), 4.63(m, IH), 3.96(s,3H), 1.38(m, 6H).
Korak 1: Dobijanje ( E)- 3-( 4- fluoro- 3- metoksifenil) akrilne kiseline
Rastvoru 4-fluoro-3-metoksibenza1dehida (30 g, 195 mmol) u piridinu (134 ml) i piperidinu (4.12 ml) dodata je malonska kiselina (30.4 g, 292 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je refluktovana 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je zakišeljen 1.5N rastvorom HCl. Čvrst talog je filtriran i ispran petrol etrom da se dobije sirovo jedinjenje (37 g, 97%) kao bela čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 12.37 (s, IH), 7.59-7.55 (d,J=\ 6Hz, IH), 7.53 (s, IH), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.59-6.55 (d,J=\ 6Hz, IH), 3.89 (s, 3H); MS: MSm/ z195.0 (M+-l).
Korak 2: Dobijanje ( E)- 3-( 4- fluoro- 3- metoksifenil) akriloil azida
U rastvor (E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil)akrilne kiseline (25 g, 127 mmol) u benzenu (250 ml) dodat je trietilamin (35.5 ml, 255 mmol) praćen DPPA-om (35.1 g, 127 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperature 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan dihlormetanom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno standardnom hromatografijom na koloni (Silika gel, 60-120 mesh) korišćenjem 10% etil acetate u petrol etru kao mobilne faze da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (15 g, 88%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.70-7.66 (d, J=16 Hz, IH), 7.12-7.07 (m, 3H), 6.35-6.31 (d, J=16 Hz, IH), 3.92 (s, 3H).
Korak 3: Dobijanje 7- fluoro- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
Vrućem (125 °C) difenil etru (20 ml) dodat je (E)-3-(4-fluoro-3-metoksifenil)akriloil azid (4 g, 18.08 mmol) u porcijama. Reakcija je grejana na 250 °C tokom 4 h. Reakciona masa je ohladjena do sobne temperature i razblažena petrol etrom. Čvrst talog je procedjen i ispran petrol etrom da bi se dobilo sirovo jedinjenje (3.1 g, 89%). Sirovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z194.1 (M++l).
Korak 4: Dobijanje 4- bromo- 7- fluoro- 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
Rastvoru 7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on (1.5 g, 7.7 mmol) u acetonitrilu (3 ml) dodat je NBS (1.382 g, 7.7 mmol) na sobnoj temperature u atmosferi azota. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi 2 h. Reakciona masa je zatim ohladjena do sobne temperature i čvrst talog je procedjen da bi se dobilo sirovo jedinjenje (1.25 g, 59.2%). Sirovo jedinjenje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11.59 (s, IH), 7.93-7.91 (d,J=SHz, IH), 7.56 (s, IH), 7.29-7.27 (d, J=8 Hz, IH), 4.03 (s, 3H); MS: MSm/ z272.03 (M++2).
Korak 5: Dobijanje 7- fluoro- 6- metoksi- 4- morfolinoizohinolin- l( 2H)- on- a
Rastvoru 4-bromo-7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a( 0. 5 g,1.838 mmol) i morfolina (0.4 g, 4.59 mmol) u etilen glikolu (2.5 ml) dodat je DIPEA (1.031 ml, 5.90 mmol). Reakciona smeša je zračena u mikrotalasnoj pećnici 1.5 h na 145 °C. Reakcija je ohladjena do sobne temperature i razblažena vodom. Voden sloj je ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran IN rastvorom HCl a zatim slanim rastvorom. Organski sloj je zatim osušen iznad andhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod smanjenim pritiskom da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje (0.25 g, 31.8%) se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z279.22 (M++l).
Korak 6: Dobijanje 4-( l- hloro- 7- lfuoro- 6- metoksiizohinolin- 4- il) morfolina
Rastvor 7-fluoro-6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-l(2H)-on (0.25 g, 0.898 mmol) u POCb (5 ml) je refluktovan tokom noći. Rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom i ostatak je razblažen hladnom vodom. Vodeni rastvor je načinjen baznim pomoću čvrstog natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (30% etil acetat u petrol etru) da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.13 g, 46.8%) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 7.98-7.95(m, 2H), 7.56-7.54 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.45-7.40 (m, 2H), 4.08(s, 3H), 3.89-3.86(m, 4H), 3.1 l-3.09(m, 4H); MS: MSm/ z297.07 (M++l).
Rastvoru 4-(l-hloro-7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-4-il)morfolina (0.12 g, 0.404 mmol) u DMSO-u (2 ml) dodat je cezijum fluorid (0.245 g, 1.618 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (cev pod pritiskom) je zatvoren i zagrevan 18 h na 145 °C. Reakciona masa je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.06 g, 51.9%) kao čvrsta bela supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 7.94-7.91 (d,J=12Hz, IH), 7.73 (s, IH), 7.56-7.53 (d,7=12Hz, IH), 4.07 (s, 3H), 3.88-3.86(m, 4H), 3.08-3.06(m, 4H); 19F NMR: 8 ppm -130.03 (1F), -76.45 (1F); MS: MSmlz281.10 (M++l).
Korak 1: Dobijanje 6- metoksi- 3- metilhinoksalin- 2( lH)- on- a i 7- metoksi- 3- metilhinoksalin-2( lH)- on- a
Rastvoru 4-metoksibenzen-l,2-diamina (1 g, 7.24 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je etil 2-oksopropanoat (0.84 g, 7.24 mmol)). Reakciona masa je zagrevana uz refluks tokom noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak razblažen etil acetatom i onda uparen do suva da bi se dobio sirovi product. Sirovi product je ispran petrol etrom da se dobije produkt (1.20 g, 6.31 mmol, 87 % prinos) kao smeša regioizomera (crna čvrsta supstanca). Ovo sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez razdvajanja izomera.
'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12.20(br, s , 2H), 7.61-7.59(d, J=8 Hz, IH), 7.22-7.20 (d, 7=8 Hz, 2H), 7.19 (s, IH), 7.14-7.12(d,J=SHz, IH), 6.88-6.86(d,J=SHz, IH), 6.74-6.72(d,J=SHz, IH), 3.81(s,6H), 2.50(m, 3H), 2.37(m,3H); MS: MSmlz 191. 10(M++l).
Korak 2: Dobijanje 2- hloro- 6- metoksi- 3- metilhinoksalina i 3- hloro- 6- metoksi- 2-
metilhinoksalina
Rastvor 6-metoksi-3-metilhinoksalin-2(lH)-on & 7-metoksi-3-metilhinoksalin-2(lH)-on (1.2 g, 6.31 mmol) u POCb (10 ml) je refluktovan tokom 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen hladnom vodom. Vodeni rastvor je načinjen baznim pomoću čvrstog natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobili regioizomeri kao smeša. Smeša regioizomera je razdvojena superkritičnom tečnom hromatografijom (SFC prečišćavanje) dajući 2-hloro-6-metoksi-3-metilhinoksalin (0.51 g, 38.7%) i 3-hloro-6-metoksi-2-metilhinoksalin (potrebni izomer)
(0.48 g, 36.5%) kao bež čvrste supstance.
2- hloro-6-metoksi-3-metilhinoksalin: lR NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 7.92-7.90 (d,J =8 Hz, IH), 7.49-7.44 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.31 (s, 3H); MS: MSmlz 209. 14(M++l). 3- hloro-6-metoksi-2-metilhinoksalin: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 7.97-7.95 (d,J=SHz, IH), 7.51-49 (d, J=8 Hz, IH), 7.40 (s, IH), 3.94 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); MS: MSmlz
m/ z 209. 14 (M++l).
Korak 1: Dobijanje 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin- 2( lH)- on- a i 7- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalin- 2( lH)- on- a
Rastvoru 4-metoksibenzen-l,2-diamina (1 g, 7.24 mmol) u etanolu (10 ml) dodat je etil 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanoat (1.23 g, 7.24 mmol)). Reakciona masa je zagrevana uz refluks preko noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen etil acetatom i onda uparen do suva da bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je isprano petrol etrom da se dobije produkt (1.55 g, 88 % prinos) kao smeša regioizomera (crna čvrsta supstanca). Ovo sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez razdvajanja izomera.lRNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 12.92(br, s, 2H), 7.84-7.81(d, J=12 Hz, IH), 7.44-7.33 (m, 4H), 7.82 (s, IH), 3.87(s, 6H), MS: MSmlz 245. 15(M++l).
Korak 2: Dobijanje 2- hloro- 6- metoksi- 3-( trifluorometil) hinoksalina i 3- hloro- 6- metoksi- 2-( trifluorometiljhinolisalina
Rastvor 6-mctoksi-3-(trifluoromctil)hinoksalin-2(lH)-on & 7-mctoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2(lH)-on (0.90 g, 3.69 mmol) u POCb (10 ml) je refluktovan 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen hladnom vodom. Vodeni rastvor je načinjen baznim pomoću čvrstog natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da bi se dobili regioizomeri kao smeša. Smeša regioizomera je razdvojena superkritičnom tečnom hromatografijom (SFC prečišćavanje) dajući 2-hloro-6-metoksi-3-metilhinoksalin (0.51 g, 38.7%) i 3-hloro-6-metoksi-2-metilhinoksalin (željeni izomer) (0.48 g, 36.5%) kao bež čvrste supstance. Smeša regioizomera je razdvojena superkritičnom tečnom hromatografijom (SFC prečišćavanje) dajući 2-hloro-6-metoksi-3-metilhinoksalin (željeni izomer) (0.31 g, 32%) i 3-hloro-6-metoksi-2-metilhinoksalin (0.15 g, 15.5%) kao bež čvrste supstance. 2-hloro-6-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.10-8.07 (d,J=12Hz, IH), 7.75-7.44 (m, 2H), 3.95 (s, 3H); 19F NMR: 8 ppm -65.36(1F) MS: MSmlz 263. 10(M++l). 3-hloro-6-mctoksi-2-(trifluoromctil)hinoksalin:lHNMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.11-8.08 (d, J=12 Hz, IH), 7.78-7.75 (d,J=12Hz, IH), 7.68 (s, IH), 4.00 (s, 3H); l9F NMR: 8 ppm -65.36(1F) MS: MSmlz 263. 09(M++l).
Korak 1: Dobijanje ( E)- 3-( 2- hlorofenil) akriloid azida
Rastvoru (E)-3-(2-hlorofenil) akrilne kiseline (13 g, 71.2 mmol) u benzenu (100 ml) dodat je trietilamin (14.4 g, 141 mmol) praćen DPPA-om (19.5 g, 71.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana na istoj temperaturi 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan dihlormetanom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno standardnom hromatografijom na koloni (Silika gel, 60-120 mesh) korišćenjem 10%-nog etil acetata u petrol etru kao mobilne faze da se dobije željeno jedinjenje kao svetio žuta čvrsta supstanca (14 g, 95%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.19-8.15 (d, J=16 Hz, IH), 7.63-7.61 (d, J=8 Hz, IH), 7.44-7.42 (m, IH), 7.36-7.26 (m, 2H), 6.44-6.40 (d, J=16 Hz, IH).
Korak 2: Dobijanje 5- hloroizohinolin- l ( 2H)- on- a
Vrućem (125 °C) difenil etru (10 ml) dodat je (E)-3-(2-hlorofenil) akriloil azid (2 g, 9.63 mmol) u porcijama. Reakcija jc zagrcvana na 250 °C tokom 2 h. Reakciona masa jc ohladjena do sobne temperature i razblažena petrol etrom. Čvrst talog je procedjen i opran petrol etrom da se dobije sirovo jedinjenje (1.1 g, 63.6%) kao žuta čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.29-8.27 (d,J=%Hz, IH), 7.84-7.82 (d, J=8 Hz, IH), 7.49 (t, /=8 Hz, IH), 7.32-7.30(d, J=SHz, IH), 6.98-6.96 (d,J=8Hz, IH); MS: MSm/ z180.7 (M++l).
Korak 3: Dobijanje 5- hloro- 4- metoksiizohinolin- l-( 2H)- on- a
Rastvoru 5-hloroizohinolin-l(2H)-on-a (3.8 g, 21.2 mmol) u metanolu (70 ml) dodat je jodozobenzendiacetat (7.5 g, 23.4 mmol) kao i metan sulfonska kiselina (2.45 g, 25.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrevana uz refluks tokom 3 h. Rastvarač je uparen i ostatak je razblažen hladnom vodom. Čvrst talog je procedjen, ispran vodom da se dobije sirovo jedinjenje (3.9 g, 88%) kao svetio crvena čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.06-8.03 (d,J=\ 2Hz, IH), 7.60-7.57 (d,J=\ 2Hz, IH), 7.42 (d,J=SHz, 1H), 7.01-6.99 (br s, IH), 3.51 (s, 3H); MS: MSm/ z 209.1(M++l).
Korak 4: Dobijanje l, 5- dihloro- 4- metoksiizohinolina
Rastvor 5-hloro-4-metoksiizohinolin-l-(2H)-ona (6.4 g, 30.5 mmol) u POCb (45 ml) je refluktovan tokom 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen hladnom vodom. Čvrst talog je procedjen, ispran vodom da se dobije sirovo jedinjenje (4 g, 57.4%) kao svetio braon čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.28-8.25 (d,J=\ 2Hz, 1H), 7.87 (s, IH), 7.79-7.76 (d, J=12 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, IH), 4.03 (s, 3H); MS:MS m/ z228.0 (M++l).
Korak 1: Dobijanje l, 5- dihloro- 4- hidroksiizohinolina
Rastvoru l,5-dihloro-4-metoksiizohinolina (1.2 g, 5.26 mmol) u DCM-u (15 ml) dodat je BBr3 (9.23 g, 34.8 mmol) na 0 °Cu kapima. Reakciona masa je refluktovana 5 h. Ostatak je ohladjen i dodat je metanol. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen hladnom vodom. Čvrst talog je procedjen, ispran vodom da se dobije sirovo jedinjenje (0.7 g, 62.2%) kao svetio braon čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.28-8.25 (d,J=\ 2Hz, IH), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, IH); MS: MSm/ z214.0 (M++l).
Korak 2: Dobijanje 1, 5- dihloro- 4- etoksiizohinolina
Rastvoru l,5-dihloroizohinolin-4-ola (0.5 g, 2.33 mmol) u acetonitrilu (15 ml) dodat je K2CO3 (0.96 g, 7.01 mmol) praćen dodatkom etil jodida (0.72 g, 4.67 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04 i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije l,5-dihloro-4-etoksiizohinolin (0.3 g, 53%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCh): 8 ppm 8.26-8.24 (d, J=8Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78-7.76 (d, /=8Hz, IH), 7.55 (t, J=8Hz, IH), 4.26-4.21 (m, 2H), 1.57 (t,J=lHz, 3H); MS: MSm/ z242.6 (M++l).
Rastvoru l,5-dihloroizohinolin-4-ol-a (0.5 g, 2.33 mmol) u DBU-u (1.06 g, 7.01 mmol) dodat je izopropil hlorid (0.27 g, 3.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (cev pod pritiskom) je zatvoren i zagrevan 6 h na 120 °C. Reakcionoj masa je kvenčovana 1.5 N rastvorom HCl i ekstrahovana je etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04 i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jdinjenje (0.3 g, 50.1%) kao svetio žuta čvrsta supstanca.
'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 8.26-8.23 (d,J =12 Hz, 1H), 8.11 (s, IH), 7.96-7.94 (d, 7=8 Hz, IH), 7.76 (t,J=%Hz, IH), 4.93-4.90 (m, IH), 1.42-1.40 (d, J=8 Hz, 6H); MS: MSm/ z256.7 (M++l).
Rastvoru l,5-dihloroizohinolin-4-ol (0.5 g, 2.33 mmol) u DBU-u (1.7 ml, 11.68 mmol) dodat je ciklopropilbromid (0.93 ml, 11.68 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (cev pod pritiskom) je zatvoren i zagrevan 18 h na 120 °C. Reakciona masa je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SCM i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirova supstanca je prečišćena hromatografijom na silika gelu da se dobije sirovo jedinjenje (0.01 g, 2.1%) kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.27-8.24 (m, 2H), 7.76-7.74 (d,J=SHz, IH), 7.54 (t, 7=8 Hz, IH), 3.96-3.94 (m, IH), 0.95-0.90 (m, 4H).
Korak 1: Sinteza 2, 4-dihloro-3-fluoro-6-metoksihinolina:
2-fluoromalonska kiselina (0.67 g, 5.49 mmol) je spojena sa POCb (4.5 ml, 48.3 mmol) i zagrevana na 80 °C do rastvaranja čvrste supstance. Kada se čvrsta supstanca skroz rastvorila reakcija je hladjena na 60 °C; 4-metoksianilin (0.676 g, 5.49 mmol) je dodat pažljivo u porcijama. Kada je dodavanje završeno reakciona smeša je lagano zagrejana i refluktovana na 100-105 °C tokom 2h.
Isparljive supstance su uklonjene pod vakumom a dobijeni ostatak je ohladjen na 0-10 °C; led je pažljivo dodat u rekcionu smešu, mešano je energično da se dobije čvrsta supstanca. NH4OH je polako dodat do pH 9.5, mešana je dobijena žuta suspenzija narednih 10 minuta. Čvrsta supstanca je procedjena, isprana vodom i osušena da se dobije 2,4-dihloro-3-fluoro-6-mctoksihinolin (0.95 g, 3.86 mmol, 70.3 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.93 (d,J=9. lHz, IH), 7.40-7.34 (dd,J=9. 0Hz,J=2. 9Hz, IH), 7.26-7.25 (d, J=2.9 Hz 1 H), 3.98 (s, 3H), MS: MSm/ z247.0 (M++l).
Korak 2: Sinteza 3-Fluoro-6-metoksi hinolina
Suspenziji 2, 4-dihloro-3-fluoro-6-metoksihinolina (0.9 g, 3.66 mmol) i amonijaka u metanolu (10 mL, 462 mmol) pažljivo je dodata suspenzija Raney Nickel (5 g, 3.66 mmol) u metanom (10 mL). Dobijena reakciona smeša je hidrogenizovana pod pritiskom od 150 psi, i mešana na sobnoj temperature tokom 24 h. Procedjen je katalizator, isprano metanolom i uparen je filtrat pod sniženim pritiskom da se dobije sirova masa, prečišćeno je hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 10% -50%-nim etil acetatom u petrol etru da se dobije 3-Fluoro-6-metoksi hinolin (0.27g, 41%) kao roze čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.65 (d, J=2.9Hz, IH), 8.01-7.98 (d,J=9Hz, IH) 7.67-7.64 (dd,J=9Hz,J=2. 9Hz IH), 7.33-7.30 (dd, J=9.0 Hz, J=2.9 Hz, IH), 7.03 (d, J=2.9 Hz IH), 3.93 (s, 3H).
Korak 1: Dobijanje 4- hloro- 2-( 3- fluoro- 4- izopropoksifenil)- 7- metoksiizohinolina
Rastvoru 2,4-dihloro-7-metoksiizohinolina (0.25 g, 1.1 mmol), 3-Fluoro-4-izopropoksifenilbornekiseline (0.21 g, 1.1 mmol) u 1,4-Dioksanu (5 ml) i vodi (1 ml) dodat je K2CO3 (0.3 g, 2.2 mmol). Reakciona masa je degasifikovana tokom 20 minuta. Pd (PI13P) 4 (0.06 g, 0.05 mmol) je dodat u ovu reakcionu masu koja je ponovo degasifikovana tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (cev pod pritiskom) je zatvoren i zagrevan 18 h na 90 °C. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04 i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da bi se dobilo željeno jedinjenje (0.2 g, 54%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-c/) : 5 ppm 8.08 (d, .7=9.26 Hz, 1 H) 7.93 (dd,
.7=12.51,2.25 Hz, 1 H) 7.80 (dt, .7=8.50, 1.00 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.45 (d,7=2.50Hz, 1 H) 7.09 (t, .7=8.50 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.95 (m, 1 H), 1.41 (d, .7=6.25 Hz, 6 H).
Korak 1: Sinteza (6-metoksi-4-(lH-pirazo1-l-il) izohinolin-1-ol-a
lH-pirazol (0.201 g, 2.95 mmol) je stavljen u zatvorenu cev i zagrevan na 80 °C. Rastopljenom jedinjenju dodat je 4-bromo-6-metoksiizohinolin-l-ol (0.25 g, 0.984 mmol), zagrevanje je pojačano do 150 °C i mešano tokom noći. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature. Dobijena čvrsta supstanca (6-mctoksi-4-(lH-pirazol-l-il) izohinolin-1-ol (0.25 g, 0.114 mmol) 11.59 % prinos) je prebačena do sledećeg koraka bez daljeg prečišćavanja. MS: MSmlz242.10 (M++l).
Korak 2: Sinteza l-hloro-6-metoksi-4-(lH-pirazol-l-il) izohinolina:
6-metoksi-4-(lH- pirazol-l-il) izohinolin-1 (2H)-on (0.25 g, 1.036 mmol) je prebačen u fosfor oksihlorid (5 mL) i mešan 1 h na 100 °C. Isparljive materije su uparene i sirovi proizvod je stavljen na led. pH je podešen na 9.0, ekstrahovano je etil acetatom i isprano slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Sirovi produkt je prečišćen hromatografijom na silika gelu koristeći 10%-ni etil acetat u petrol etru da se dobije l-hloro-6-metoksi-4-(lH-pirazol-l-il) izohinolin (0.019 g, 0.062 mmol, 6.00 % prinos) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO-Je) 5 ppm 8.77 - 8.84 (m, 2 H) 8.74 - 8.84 (m, 1 H) 8.52 - 8.58 (m, 2 H) 8.52 - 8.57 (m, 1 H) 8.28 - 8.34 (m, 1 H) 8.27 - 8.34 (m, 2 H) 7.90 - 7.96 (m, 1 H) 7.77 - 7.83
(m, 1 H) 7.46 - 7.52 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 6.58 - 6.66 (m, 1 H) 3.96 (s, 3 H). MS: MS
mlz 260.10 (M++1).
Sinteza l- hloro- 6- metoksi- 4-( 4-( metilsulfonil) piperazin- l- il) izohinolina:
6-metoksi-4-(piperazin-l-il)izohinolin-l-ol (0.15 g, 0.578 mmol) je stavljen u metan sulfonil hlorid (0.090 mL, 1.157 mmol) i dodat je fosfor oksihlorid (5 mL) i mešano je tokom 1 h na 110 °C. Isparljive materije su uparene i sirovi proizvod je stavljen na led. Ovom rastvoru je pH podešen na 9.0 i ekstrahovan je etil acetatom i ispran slanim rastvorom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i koncentrovan. Sirovi product je prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 45% etil acetata u petrol etru da se dobije l-hloro-6-metoksi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-l-il)izohinolin (0.041 g, 0.114 mmol, 19.72 % prinos) kao čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, DMSO-c/e): ppm 8.18 (d, 7=9.16 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 1 H) 7.38 (s, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.41 (br. s., 4 H) 3.19 (br. s., 4 H) 3.00 (s, 3 H). MS: MSmlz346.20 (M++l).
Sinteza l- hloro- 6- metoksi- N, N- dimetilizohinolin- 4- amina
Korak 1: Sinteza 4-(Dimetilamine)-6-metoksiizohinolin-l-ol-a
Rastvor 4-bromo-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on (1 g, 3.94 mmol) u dimetilaminu (5 ml, 39.5 mmol) je zagrevan tokom 48 h na 105 °C. Posle hladjenja, reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da se dobije 4-(Dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-
l(2H)-on (0.8 g, 4.58 mmol, 85 % prinos). MS: MSmlz219.20 (M++l).
Korak 2: Sinteza l-hloro-6-metoksi-N, N-dimetilizohilin-4-amina.
U 4-(Dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on (0.5 g, 2.291 mmol) dodat je POCh (3 ml, 32.2 mmol) na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša zagrevana lh na 100 °C.
Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom; ostatak je ispran 10%-nim natrijum bikarbonatom i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim ratvorom, osušen iznad natrijum sulfata, procedjen i koncentrovan da se dobije sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silika gelu i eluiran 20%-nim etil acetatom u petrol etru da se dobije l-hloro-6-metoksi-N,N-dimetilizohinolin-4-amin (0.32 g, 1.352 mmol, 59.0 % prinos). 'H NMR (400 MHz, HLOROFORM-c/): ppm 8.20 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.42 (d,J=2.51Hz, 1 H) 7.28 (d,J=2. 5\Hz,1 H) 3.99 (s, 3 H) 2.90 (s, 6 H) MS: MSm/ z237.20 (M++l).
Sinteza 1, 5-Dihloro-4-(difluorometoksi) izohinolina:
U rastvor l,5-dihloroizohinolin-4-ol (0.3 g, 1.402 mmol) u DMF-u (10 mL) koji se meša dodat je natrijum karbonat (0.291 g, 2.102 mmol) praćen dodatkom etil bromodifluoro acetata (0.216 mL, 1.682 mmol) u atmosferi azota na sobnoj temperaturi i mešano je tokom30 minuta na istoj temperature. Zatim je temperatura podignuta na 120 °C i refiuktovano je tokom 2 h. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature, dodata je u vodu i ekstarhovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i koncentrovan pod sniženim pritiskom da se dobije sirovi proizvod,prečišćen hromatografijom na silika gelu korišćenjem 5%-nog etil acetata u petrol etru da se dobije čist l,5-dihloro-4-(difluorometoksi)izohinolin (0.05 g, 0.182 mmol, 12.97 % prinos) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (300 MHz, DMSO-c/e): ppm 8.40-8.38 (d, J=8.0, IH), 8.37 (s, IH), 8.14-8.12(d, J=8.0, IH), 7.90-7.88(t, J=8.0, IH), 7.55-7.18 (t, IH)
MS: MSm/ z265.20 (M++l).
Sinteza 1,7-Difluoro-4,6-dimetoksiizohinolina:
Korak 1: Dobijanje 7- fluoro- 4, 6- dimetoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
U rastvor 7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a (6.3 g, 32.6 mmol) u metanolu (70 ml) dodat je jodozobenzendiacetat (10.5 g, 32.6 mmol) praćen dodatkom metan sulfonske kiseline (3.76 g, 39.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrevana uz refluks 3h. Rastvarač je uparen a ostatak je razblažen hladnom vodom. Čvrst talog je procedjen, ispran vodom da se dobije sirovo jedinjenje (6.6 g, 91%) kao svetio crvena čvrsta supstanca.MS:MS m/ z224.0 (M++l).
Korak 2: Dobijanje l- hloro- 7- fluoro- 4, 6- dimetoksiizohinolina
Rastvor 7-fluoro-4, 6-dimetoksiizohinolin-l(2H)-on (7.6 g, 34.1 mmol) u POCb (50 ml) je refluktovan 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen hladnom vodom. Vodeni rastvor je načinjen baznim pomoću čvrstog natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20%-ni etil acetat -petrol etar) da se dobije željeno jedinjenje (2 g, 24.3%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.88-7.85 (d, J=12 Hz, 1H), 7.75 (s, IH), 7.54-7.52 (d, J=8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3H); MS: MSm/ z242.0 (M++l).
Korak 3: Dobijanje 1, 7- difluoro- 4, 6- dimetoksiizzohinolina
Rastvoru 1-hloro-7-fluoro-4,6-dimetoksiizohino1ina (2 g, 8.28 mmol) u DMSO-u (5 ml) dodat je cezijum fluorid (2.51 g, 16.55 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (cev pod pritiskom) je zatvoren zagrevan 18 h na 145 °C. Reakciona masa je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04 i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da sc dobije željeno jedinjenje (475 mg, 25.5%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.69-7.67 (d,J=8Hz, IH), 7.53-7.51 (d, J=8 Hz, IH), 7.45-7.44 (m, IH), 4.05 (s, 3H), 4.03 (s, 3H); 19F NMR: 6 ppm - 129.58 (1 F), -79.2 (1F); MS: MSm/ z226.0 (M++l).
Korak 1: Dobijanje ( E)- 3-( 3- metoksifenil) akrilik azida
Rastvoru (E)-3-(3-metoksifenil) akrilne kiseline (20 g, 112 mmol) u benzenu (200 ml) dodat je trietilamin (22.72 g, 224 mmol) praćen dodatkom DPPA (30.9 g, 112 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana 18 h na istoj temperature. Rastvarač je uparen pod smanjenim pritiskom a ostatak jc razblažen vodom i ekstrahovan dihlormctanom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno standardnom hromatografijom na koloni (Silika gel, 60-120 mesh) korišćenjem 10%-nog etil acetata u petrol etru kao mobilne faze da se dobije željeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca. (18 g, 79%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.73-7.69 (d, J=16 Hz, IH), 7.33-7.29 (t, 7=8 Hz, IH), 7.26 (s, IH), 7.14-7.12 (d, J=8 Hz, IH), 7.05 (s, IH) 6.98-6.96 (d,74Hz, IH), 6.43-6.39 (d,J=16Hz, IH), 3.86 (s, 3H);
Korak 2: Dobijanje - 6- metoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
Rastvoru (E)-3-(3-metoksifenil) akriloil azida (7 g, 34.4 mmol) u 1,2-dihlorobenzenu (70 ml) dodat jc acetat žive (0.11 g, 0.34 mmol). Reakcija jc zagrcvana 10 minuta na 150 °C a zatim na 180 °C tokom 1 li. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature i razblažena petrol etrom. Čvrst talog je procedjen i ispran petrol etrom da se dobije sirovo jedinjenje (3.5 g, 58%) kao žuta čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 5 ppm 8.09-8.06 (d,J=\ 2Hz, IH), 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05-7.03 (d, 7=8 Hz, 1 H), 6.48-6.46 (d,7=4Hz, 1 H), 3.86 (s, 3H); MS:MSm/z 176.0 (M++l).
Korak 3: Dobijanje 4, 6- dimetoksiizohinolin- l( 2H)- on- a
Rastvoru 7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l(2H)-on-a (7 g, 40.0 mmol) u metanolu (70 ml) dodat je jodobenzendiacetat (14.16 g, 40.0 mmol) praćen dodatkom metan sulfonske kiseline (11.52 g, 120 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrevana uz refluks tokom 3h. Rastvarač je uparen a ostatak rastvoren u hladnoj vodi. Čvrst talog je procedjen, ispran vodom da se dobije sirovo jedinjenje (4 g, 48.8%) kao svetio crveno čvrsto jedinjenje.
'H NMR (400 MHz, DMSO): 5 ppm 8.11-8.09 (d, 7=8 Hz, 1H), 7.19 (s, IH), 7.13-7.11 (d,7=8Hz, 1 H), 6.72-6.71 (d, 7=12 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); MS: MSm/ z206.1 (M++l).
Korak 4: Dobijanje l- hloro- 4, 6- dimetoksiizohinolina
Rastvor 4,6-dimetoksiizohinolin-l(2H)-on (4 g, 19.49 mmol) u POCb (40 mL) je refluktovan 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen hladnom vodom. Vodeni rastvor je načinjen baznim pomoću čvrstog natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (1.2 g, 27.5%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.16-8.13 (d,7=12Hz, IH), 7.74 (s, IH), 7.44-7.43 (d,7=4Hz, 1 H), 7.30-7.27 (d,7=12Hz, 1 H), 7.26 (s, IH), 4.05 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); MS: MSm/ z224.2 (M++l).
Step 5: Dobijanje l- fluoro- 4, 6- dimetoksiizohinolina
Rastvoru l-hloro-4,6-dimetoksiizohinolina (1.5 g, 6.71 mmol) u DMSO-u (15 ml) dodat jc cczijum fluorid (4 g, 26.8 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakcioni sud (cev pod pritiskom) je zatvoren i zagrevan 18 h na 145 °C. Reakciona masa je razblažena hladnom vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04 i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirova supstanca. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (280 mg, 20.15%) kao bela čvrsta supstanca. >H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.99-7.97 (d, 7=8 Hz, IH), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.27-7.11 (m, IH), 4.03 (s, 3H), 3.97 (s, 3H); 19F NMR: 6 ppm -79.32 (1F); MS: MSm/ z208.0 (M++l).
Korak 1: Dobijanje 4- hidroksi- 5- metoksihinolin- 2( lH)- on- a i 4- hidroksi-/'- metoksihinolin-2( lH)- on- a
POCb (4.16 ml, 44.7 mmol) je dodat u smešu 3-metoksi anilina (5.0 g, 40.6 mmol) i malonske kiseline (4.22 g, 40.6 mmol). Reakciona masa je zagrevana 1 h na 105 °C. reakciona masa je razblažena vodom (20ml) i mešana narednih 30 minuta. Talog je procedjen i ispran vodom. Dodat je 2N rastvor NaOH (30 ml) čvrstoj supstanci i mešano je tokom 18 h. Preostala čvrsta supstanca je procedjena, dodat je etanol (5 ml) u filtrat i pH vrednost je podešena na 2 korišćenjem konc. HCl. Čvrst talog je procedjen i ispran vodom. Čvrsta supstanca je osušena pod sniženim pritiskom da se dobije željeni regio izomer u odnosu 50:50 (3 g, 38.6%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 11.27-11.07 (m, 3H), 10.01 (s, IH), 7.68-7.65 (d, J=12 Hz, IH), 7.41 (t, J=12 Hz, IH) 6.91-6.88 (d, J=12 Hz, IH), 6.76-6.72 (m, 3H), 5.62-5.60 (d, J=8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
Korak 2: Dobijanje 2, 4- dihloro- 5- metoksihinolina & 2, 4- dihloro- 7- metoksihinolina
Rastvor 4-hidroksi-5-metoksihinolin-2(lH)-on & 4-hidroksi-7-metoksihinolin-2(lH)-on (3 g, 15.70 mmol) u POCb (3.66 ml, 39.2 mmol) je refluktovan 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i razblažen hladnom vodom. Vodeni rastvor je načinjen baznim pomoću čvrstog natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da se dobije smeša regio izomera. Ova smeša regioizomera je razdvojena superkritičnom tečnom hromatografijom (SFC prečišćavanje)
da se dobiju 2, 4-dihloro-5-metoksihinolin (0.7 g, 39%) i 2,4-dihloro-7-metoksihinolin (željeni izomer) (1.3 g, 72.6%) kao bele čvrste supstance.2, 4- dihloro- 7- metoksihinolin:'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.07-8.04 (d, 7=12 Hz, IH), 7.35-7.34 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, IH), 3.94 (s, 3H);2, 4- dihloro- 5- metoksihinolin:'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.66-7.60 (m, 2H), 7.40 (m, IH), 7.25 (s, IH), 6.95-6.93 (d,7=8 Hz, IH), 3.97 (s, 3H).
Rastvoru 2,4-dihloro-7-metoksihinolina (0.1 g, 0.43 mmol) u 1,4-Dioksanu (10 ml) dodat je pirolidin (0.3 g, 0.43 mmol) praćen dodatkom DIPEA (0.11 g, 0.87 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zagrevana 18h na 140 °C. Reakciona masa je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04 i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (50 mg, 43.4%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.86-7.83 (d,7=12Hz, IH), 7.06 (s,lH), 6.88-6.85 (d, 7=12 Hz, IH), 6.67 (s, IH), 3.91 (s, 3H), 3.58 (t, 7=8 Hz, 4H), 2.03 (t,7=6Hz, 1H);MS: MSmlz263.1 (M++l).
Rastvoru 2,4-dihloro-7-metoksihinolina (1 g, 4.38 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) dodat je morfolin (1.9 g, 4.38 mmol) praćen dodatkom DIPEA (1.7 g, 13.15 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana 18 h na 140 °C. Reakciona masa je razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj jc osušen iznad anhidrovanog Na2S04 i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (0.6 g, 49.1%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.89-7.86 (d, 7=12 Hz, IH), 7.07 (s, IH), 6.97-6.94(d, J=12Hz, IH), 6.89 (s, IH), 3.91 (s, 3H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.69-3.66 (m, 4H);MS: MSm/ z279.1 (M++l).
Korak 1: Dobijanje 4- hloro- 2-( 4- izopropoksifenil)- 7- metoksiizohinolina
Rastvoru 2,4-dihloro-7-metoksiizohinolina (0.7 g, 3.07 mmol), 4-izoproposifenilbornekiseline (0.60 g, 3.38 mmol) u 1,4-Dioksanu (15 ml) i vodi (10 ml) dodat je K2CO3 (0.84 g, 6.14 mmol). Reakciona masa je degasifikovana tokom 20 minuta. Pd (Ph3P)4 (0.17 g, 0.15 mmol) je dodat u ovu reakcionu masu i degasifikovan je ponovo 5 minuta na sobnoj temperature. Reakcioni sud (cev pod pritiskom) je zatvoren i zagrevan 18 h na 90 °C. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04 i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu da se dobije željeno jedinjenje (0.85 g, 84%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.25-8.22 (d,J=SHz, IH), 8.13
(s, IH), 8.07-8.05 (d, 7=8 Hz, IH), 7.48-7.47 ( d,J=4Hz, IH), 7.34-7.32 (d , 7=8 Hz, IH), 7.07-7.05 (m, 2H), 4.77-4.71 (m, IH), 4.15 (s, 3H), 1.32-1.31 (d,J=4Hz, 6H); MS: MSm/ z328.20 (M++l).
Korak 1: Dobijanje 4- hidroksi- 5- metoksihinolin- 2( lH)- on- a & 4- hidroksi- 7- metoksihinolin-2( lH)- on- a
POCb (4.16 ml, 44.7 mmol) je dodat u smešu 3-metoksi anilina (5.0 g, 40.6 mmol) i malonske kiseline (4.22 g, 40.6 mmol). Reakciona masa je zagrevana lh na 105 °C. Reakciona masa je razblažena vodom (20m1) i mešana narednih 30 minuta. Talog je procedjen i ispran vodom. Dodat je 2N rastvor NaOH (30 ml) talogu i mešano je sledećih 18 h. Preostala čvrsta supstanca je procedjena, dodat je etanol (5 ml) u filtrat i pH vrednost je podešena na 2 korišćenjem konc. HCl. Čvrst talog je procedjen i ispran vodom. Čvrsta supstanca jc osušena pod sniženim pritiskom da se dobije željeni regio izomer u odnosu 50:50 (3 g, 38.6%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 11.27-11.07 (m, 3H), 10.01 (s, IH), 7.68-7.65 (d, J=12 Hz, IH), 7.41 (t, J=12 Hz, IH) 6.91-6.88 (d, J=12 Hz, IH), 6.76-6.72 (m, 3H), 5.62-5.60 (d, J=8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
Korak 2: Dobijanje 2, 4- dihloro- 5- metoksihinolina & 2, 4- dihloro- 7- metoksihinolina
Rastvor 4-hidroksi-5-metoksihinolin-2(lH)-on & 4-hidroksi-7-metoksihinolin-2(lH)-ona (3 g, 15.70 mmol) u POCb (3.66 m, 39.2 mmol) je refluktovan 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i razblažen hladnom vodom. Vodeni rastvor je načinjen baznim pomoću čvrstog natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da se dobije smeša regio izomera koja je razdvojena superkritičnom tečnom hromatografijom (SFC prečićavanje) dajući željeno jedinjenje 2, 4-dihloro-5-metoksihinolin (0.7 g, 39%) i 2,4-dihloro-7-metoksihinolin (potreban izomer) (1.3 g, 72.6%) kao belu čvrstu supstancu.2, 4- dihloro- 7- metoksihinolin:'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.07-8.04 (d,J =12 Hz, IH), 7.35-7.34 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, IH), 3.94 (s, 3H);2, 4- dichloro- 5-methoxyquinoline: lUNMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 7.66-7.60 (m, 2H), 7.40 (m, IH), 7.25 (s, IH), 6.95-6.93 (d,J=SHz, IH), 3.97 (s, 3H).
Stepi: Dobijanje 4- Hloro- 7- metoksi- 2-( lH- pirazol- l- il) hinolina
Čvrst pirazol (3.2 g, 47.36 mmol) je zagrejan na 80 °C. Onda je dodat 2,4-Dihloro-7-metoksihinolin (3.6 g,15.78 mmol). Reakciona smeša je zagrevana 3h na 115 °C. Reakciona masa je ohladjena do sobne temperature i prečišćena hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (2.3 g, 56%) kao bela čvrsta supstanca.
lRNMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.77 (d,J=2.8 Hz, IH), 8.18 (s, IH), 8.10 (d, J=9.2 Hz, IH), 7.79 (s, IH), 7.38 (d, J=2.8 Hz, IH), 7.23 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, IH), 6.53-6.52 (m, IH), 3.98 (s, 3H); MS: MSm/ z260.0 (M++l).
Korak 1: Dobijanje 7- metoksiquinazolin- 4- ol
Rastvoru 2-amino-4-metoksi benzoeve kiseline (8.6 g, 51.4 mmol) u 2-dimetoksi etanu (100 ml) dodat je formamidin (10.71 g, 103 mmol). Reakciona masa je zagrevana 18h na 125 °C. Reakciona masa je razblažena hladnom vodom. Talog je procedjen, ispran vodom da se dobije sirovo jedinjenje (6.92 g, 74.8%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 12.10 (br, s, 1H), 8.06 (s, IH), 8.03-8.01 (d,J=SHz, 1H), 7.11-7.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H);
Korak 2: Dobijanje 4- hloro- 7- metoksihinazolina
Rastvor 4,6-dimetoksiizohinolin-l(2H)-on (1 g, 5.68 mmol) u POCb (25 ml) je refluktovan 18 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i razblažen hladnom vodom. Vodeni rastvor je načinjen baznim pomoću čvrstog natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (0.87 g, 72.5%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 8.52 (br, s, IH), 8.07-8.05 (d, 7=8 Hz, IH), 7.20-7.17 (m, 2H), 3.91 (s, 3H); MS: MSm/ z195.0 (M++l).
Shema 22: Dobijanje 2- hloro- 6- metoksihinoksalina i 3- hloro- 6- metoksihinoksalina
Korak 1: Dobijanje 6- metoksihinoksalin- 2( lH)- on- a i 7- metoksihinoksalin- 2( lH)- on- a
Rastvoru 4-metoksibenzen-l,2-diamina (5 g, 36.2mmol) u etanolu (50 ml) dodat je etil 2-oksoacetat (4.06 g, 39.8mmol). Reakciona masa je zagrevana uz refluks tokom noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak je razblažen etil acetatom i onda uparen do suva da se dobije sirova supstanca. Sirova supstanca je isprana petrol etrom da se dobije sirovo jedinjenje (5.1 g, 80 % prinos) kao smeša regio izomera (crna čvrsta supstanca). Ovo sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 ppm 8.17 ( s , IH), 7.98 ( s, IH), 7.70-7.68 (d,J=SHz, 1 H), 7.31-7.30 (d,7=4Hz, 1 H), 7.27-7.20 (m, 2 H), 6.93-6.90 (m, IH), 6.77-6.76 (d, 7=4 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H); MS: MSmlz177.0 (M++l).
Korak 2: Dobijanje 2- hloro- 6- metoksihinoksalina i 3- hloro- 6- metoksihinoksalina
Rastvor 6-metoksihinoksalin-2(lH)-on & 7-metoksihinoksalin-2(lH)-on (3 g, 18.28mmol) u POCb (20ml) je refluktovan 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i razblažen hladnom vodom. Vodeni rastvor je načinjen baznim pomoću čvrstog natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silica gelu (20% etil acetat u petrol etru) da se dobije smeša regio izomera (3.7 g). 2 g ove smeša regioizomera je razdvojeno SFC prečišćavanjem da se dobiju 2-hloro-7-metoksihinoksalin (0.7 g, 34.7%) i 2-hloro-7- mctoksihinoksalin (0.9 g, 44.6%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
2-hloro-6-metoksihinoksalin: 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm [H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.71 (s, IH), 7.91-7.89 (d,J=SHz, IH), 7.46-7.38 (m, 2H), 3.97 (s, 3H); MS: MSm/ z194.9(M"+1).
2-hloro-7- metoksihinoksalin: 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 8.63 (s, IH), 7.99-7.96 (d,J=12Hz, IH), 7.43-7.40 (d, 7=12 Hz, IH), 7.30 (s, IH), 3.96 (s, 3H); MS: MSm/ z194 .9 (M++l).
Korak 1: Dobijanje 6- fluorohinoksalin- 2( lH)- on- a i 7- jluorohinoksalin- 2( lH)- on- a
Rastvoru 4-fluorobenzen-l,2-diamina (5 g, 39.6 mmol) u etanolu (20 ml) dodat je 2-oksoacetat (4.45 g, 43.6mmol). Reakciona masa je zagrevana uz refluks tokom noći. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je razblažen etil acetatom i onda uparen do suva da se dobije sirova supstanca. Sirova supstanca je isprana petrol etrom da se dobije sirovo jedinjenje (4.6 g, 70 % prinos) kao smeša regio izomera (crna čvrsta supstanca). Ovo sirovo jedinjenje je korišćeno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS: MSm/ z 162. 8(M+-l).
Korak 2: Dobijanje 2- hloro- 6- metoksihinolisalina i 3- hloro- 6- metoksihinolisalina
Rastvor 6-fluorohinoksa1in-2(1H)-on & 7-fluorohinoksa1in-2(lH)-on (3 g, 18.28mmol) u POCb (20ml) je refluktovan 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i razblažen hladnom vodom. Vodeni rastvor je načinjen baznim pomoću čvrstog natrijum karbonata i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje jc prečišćeno hromatografijom na silika gelu (20% etil acetat u petrol etru) da se dobije smeša regio izomera (3.7 g). Ova smeša regioizomera je razdvojena SFC prečišćavanjem dajući 2-hloro-6-fluorohinoksalin (0.75 g, 44%) i 2-hloro-7-fluorohinoksalin (0.65 g, 38%) kao bele čvrste supstance.
2-hloro-6-fluorohinoksalin.- 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8.75 (s, IH), 8.14-8.11 (d,7=12Hz, IH), 7.67-7.64 (d, 7=12 Hz, IH), 7.59-7.54 (m, IH); 19F NMR: 6 ppm -107.15 (1
F).
2-hloro-7- fluorohinoksalin:lRNMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8.79 (s, IH), 8.05-8.02 (d,7=12Hz, IH), 7.77-7.74 (d, 7=12 Hz, IH), 7.62-7.56 (m, IH); 19F NMR: 5 ppm -107.15 (1
F).
Rastvoru 2-hloro-7-fluorohinoksalina (0.1 g, 0.54 mmol) u metanolu (15 ml) dodat je natrijum metoksid (0.29 g, 0.54 mmol) na sobnoj temperature u atmosferi azota. Reakciona masa je zagrevana uz refluks 3 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom a ostatak razblažen DCM-om i ispran vodom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen da se dobije sirovo jedinjenje 7-fluoro-2-mctoksihinoksalin (0.09 g, 88 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 8.41 (s, IH), 8.01-7.98 (d, 7=12 Hz, 1 H), 7.49-7.46 (d, 7=12 Hz, 2 H), 7.34-7.3 (m, 1 H), 4.09-4 (s, 3H); 19F NMR: 5 ppm -108.99 (1 F).
Korak 1: Dobijanje terc- butil ciklopropilsulfonilkarbamata
Rastvoru ciklopropansulfonamida (100 g, 82.6 mmol) u DCM-u (800 ml) dodat je trietilamin (234 ml, 165 mmol) praćen dodatkom DMAP-a (10.28 g, 82.6 mmol) na 0 °C u atmosferi azota. Boe anhidrid (247 ml, 107 mmol) u DCM-u (400 ml) je dodat polako ovoj reakciji. Nastala smeša je mešana 4 h na sobnoj temperaturi a zatim razblažena vodom i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj je ispran rastvorom 1.5 N HCl i 10% - nim rastvorom NaHCCb a onda osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim priiskom da se dobije sirovo jedinjenje (143 g, 65.0%) kao čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je direktno korišćeno u sledećem koraku. 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 11.08 (s, IH), 2.90 (m, IH), 1.48 (s, 9H), 1.06(m, 4H).
Korak 2: Dobijanje terc- butil ( 1- metilciklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvor terc-butil ciklopropilsulfonilkarbamat (4.3g, 20 mmol) je rastvoren u suvom THF-u (100 ml) i ohladjen na -78 °C. Ovom rastvoru je polako dodat n-BuLi (17.6 ml, 44 mmol, 2.5 M u heksanu). Reakcionoj smeši je dozvoljeno da se zagreje do sobne temperature u razmaku od 1.5 h. Ova smeša je onda ohladjena na -78 °C, ponovo je dodat rastvor n-BuLi (20 mmol, 8 ml, 2.5M u heksanu), mešano je lh i dodat je čist rastvor metil jodida (5.68g, 40 mmol). Reakcionoj smeši je omogućeno da se zagreje do sobne temperature tokom noći a zatim je kvenčovana zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (100 ml) na sobnoj temperaturi. Ekstrahovano je etil acetatom (100 ml). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije žuto ulje koje kristališe iz heksana i dobija se čvrsta bledo žuta supstanca (3.1 g, 81%). lR NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 10.97 (s, IH), 1.44 (s, 12H), 1.35-1.33(m, 2H), 0.93-0.91 (m, 2H).
Korak 3: Dobijanje 1- metilciklopropan- l- sulfonamida
Rastvor N-terc-buti1-(l-metil) ciklopropil-sulfonamida (1.91 g, 10 mmol) je rastvoren u 4M HCl u dioksanu (30 ml) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Rastvarač je uklonjen pod vakumom dajući žuto ulje koje kristališe iz EtOAc/heksana (1:4, 40 ml) i nastaje 1-metil-ciklopropilsulfonamida kao čvrsta bela supstanca (1.25 g, 96%). 'H NMR (400 MHz, CDCb): 8 ppm 6.73 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.14-1.12(m, 2H), 0.75-0.73(m, 2H).
Korak 1: Dobijanje terc- butil l-( hidroksimetil) ciklopropilsulfonilkarbamata
Rastvoru terc-butil ciklopropilsulfonilkarbamata (30 g, 136 mmol) u 750 mL THF-a dodat je u kapima butillitijum (1.6 M u heksanu, 212 mL, 339 mmol) preko 30 minuta na -78 °C i nastala smeša je mešana 1 h na -78 °C. Formaldehid gas je generisan iz para-formaldehida (zagrevanjem na 180 °C) i pročišćen u gornjoj reakcionoj masi tokom 30 minuta na -30 °C. Reakcija je mešana na istoj temperaturi 1 h, onda joj je omogućeno da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je kvenčovana vodenim rastvorom amonijum hlorida i isprana vodom. Nastala masa je oprana etil acetatom i vodeni sloj je zakišeljen do pH~2 i ekstrahovan etil acetatom. Kombinovani organski deo je osušen iznad natrijum sulfata, procedjen i uparen pod smanjenim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (27 g, 79%) kao bela čvrsta supstanca.lRNMR (400 MHz, DMSO-de): 8 ppm 10.90( sb,IH), 4.95 (sb, IH), 3.75 (s, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.27(m, 2H), 1.08 (m, 2 H).
Korak 2: Dobijanje terc- butil ( l-( fluorometil) ciklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvoru terc-butil (l-hidroksimetil)ciklopropil) sulfonilkarbamata (10 g, 39.98 mmol) u DCM-u (150 ml) na -78°C dodat je DAST (25.7 g, 159 mmol) u kapima. Reakciona masa je mešana 2 h. Reakciona masa je kvenčovana IN rastvorom NaOH (200 ml), odvojen je DCM sloj. DCM sloj je opran rastvorom NaOH (400 ml), kombinovani vodeni sloj je zakišeljen sa 1.5N rastvorom HCl (600ml) i ekstrahovan DCM-om. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (9.8 g, 97%) kao svetio braon čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 6.97 (br, s, 1H), 4.74-4.62 (d, J=48 Hz, 2H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.56-1.44 (m, 9H), 1.20-1.11 (m, 2H).
Korak 3: Dobijanje l-( fluorometil) ciklopropan- l- sulfonamida
Rastvoru terc-butil (l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonilkarbamata (19.8 g, 38.7 mmol) u DCM-u (100 ml) dodata je TFA (30 ml, 387 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (6 g, 100%) kao bež čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 4.78-4.66 (d,J=48Hz, 2H),2.61 (br, s, IH), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.13-1.10 (m, 2H).
Korak 1: Dobijanjeterc-butil (l-fluorociklopropil)sulfonilkarbamata
Rastvoruterc- butil ciklopropi! sulfonil karbamata(25 g, 113mmol) u THF-u (750 mL) dodat je n-BuLi (156mL, 249 mmol, 1.6 M u heksanu) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 1 h na -78 °C, i NFSi ( 42.8 g, 136 mmol) u THF-u (250 ml) je dodat u kapima. Reakciona masa je mešana 2 h na 0 °C, zatim je zagrejana do sobne temperature i mešana preko noći. Reakciona masa jc razblažena etil acetatom, kvenčovana zasićenim vodenim rastvorom NH4CI (700mL) na sobnoj temperaturi i odvojen je etilacetatni sloj. Kombinovani organski sloj uparen pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat etar (500 ml), ispran je IM rastvorom NaOH (600 ml). Vodeni sloj je zakišeljen do PH 2 korišćenjem 1.5 N rastvora HCl (700 ml) i ekstrahovan DCM-om. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (10%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (5.7 g, 21%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb ): 8 ppm 7.14 (s, br, IH), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.56-1.49 (m, 11H).
Korak 2: Dobijanje 1- fluorociklopropan- l- sulfonamida
Rastvoru terc-butil (l-fluorociklopropil)sulfonilkarbamata (11.1 g, 46.4 mmol) u DCM-u (110 ml) dodata je TFA (52.9 g, 464 mmol) u kapima na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana 2 h. Reakciona masa je uparena pod smanjenim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (5.93 g, 92%) kao svetio crveno čvrsto jedinjenje. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 7.51 (br, s, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.45-1.37 (m, 2H).
Korak 1: Dobijanje terc- butil ( 1- hlorociklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvor terc-butil ciklopropil sulfonil karbamata (2 g, 9.04 mmol) u THF-u (20 ml) dodat je n-BuLi-tijumu (12.7 ml, 20.34 mmol, 1.6 M u heksanu) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 1 h na -78 °C i dodat je N-hlorosukcinamid ( 1.69 g, 12.65 mmol) u THF-u (20 ml) u kapima. Reakciona masa je mešana 3 h na -78 °C. Reakciona masa je razblažena ledenom vodom, zakišeljena do pH 4 korišćenjem 1.5 N rastvora HCl i ekstrahovana DCM-om. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno hromatografijom na silika gelu (60%-ni etil acetat u petrol etru) da se dobije željeno jedinjenje (1 g, 43.3%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb ): 5 ppm 7.09 (br,s, IH), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.53-1.49 (m,11H); MS: MS m/ z 254. 05 (M+-l).
Korak 2: Dobijanje 1- hlorociklopropan- l- sulfonamida
U terc-butil (1-hlorociklopropil) sulfonilkarbamat (3.2 g, 12.51 mmol) dodata je HCl u 1,4-Dioksanu (40 ml, 4 M rastvor) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša jc mešana 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (1.8 g, 92%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 5 ppm 7.43 (br, s, 2H), 1.62-1.58 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 2H).
Korak 1: Dobijanje terc- butil ( l-( metoksimetil) ciklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvor terc-butil ciklopropil sulfonil karbamata (2 g, 9.04 mmol) u THF-u (60 ml) dodat je n-BuLi-tijumu (12.77 ml, 20.43 mmol, 1.6 M u heksanu) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 1 h na -78 °C i dodat je Hlorometil metil etar (0.84 g, 10.48 mmol) u kapima. Reakciona masa je zagrejana do sobne temperature i mešana prko noći. Reakciona masa je razblažena ledenom vodom, zakišeljena na pH 3 korišćenjem 1.5 N rastvora HCl i ekstrahovana DCM-om. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (2.2 g, 92%) kao bela čvrsta supstanca.lRNMR (400 MHz, CDCb ): 5 ppm 7.35 (br,s, IH), 3.70 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.53-1.44 (m, 11H), 1.06-1.03 (m, 2H).
Korak 2: Dobijanje l-( metoksimetil) ciklopropan- l- sulfonamida
U terc-butil (l-(metoksimetil)ciklopropil)sulfonilkarbamat (2.2 g, 8.29 mmol) dodata je HCl u 1,4-Dioksanu (20 ml, 4M rastvor) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana 2 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (1.2 g, 88%) kao bela čvrsta supstanca. lR NMR (400 MHz, DMSO): 8 ppm 6.68 (br, s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.22-1.09 (m, 2H), 0.96-0.91 (m, 2H).
Korak 1: Dobijanje terc- butil ( 1- formilciklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvorterc- butil ciklopropil sulfonil karbamata(10 g, 45.2 mmol) u THF-u (150 ml) dodat je n-BuLi-tijumu (70.6 ml, 113 mmol, 1.6 M u heksanu) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 1 h na -78 °C i dodat je DMF ( 6.6 g, 90 mmol) u kapima. Reakciona masa je mešana 1 h na -78 °C. Reakciona masa je razblažena vodom (100 ml) i ekstrahovana etil acetatom. Vodeni sloj je onda zakišeljen na pH 2 korišćenjem 1.5 N rastvora HCl i ekstrahovan DCM-om. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (10 g, 89%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO ): 5 ppm U.70(br, s, IH), 9.95 (s, IH), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.42 (m, 9H); MS: MSm/ z 248. 08(M+-l).
Korak 2: Dobijanje terc- butil ( l-( difluorometil) ciklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvoru terc-butil (1-formilciklopropil) sulfonilkarbamata (1 g, 4.01 mmol) u DCM-u (10 ml) na -78 °C dodat je DAST (1.94 g, 12.03 mmol) u kapima. Reakciona masa je mešana 4 h na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je kvenčovana IN rastvorom NaOH (20 ml), odvojen je DCM sloj. DCM sloj je ispran rastvorom NaOH (40 ml), kombinovani vodeni sloj je zakišeljen sa 1.5N rastvorom HCl (60ml) i ekstrahovan je DCM-om. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (0.4 g, 36.8%) svetio braon čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CDCb): 5 ppm 7.25 (br, s, IH), 6.43 (t,7=56Hz, IH), 1.77 (m, 2H), 1.51 (m, 9H), 1.42-1.41 (m, 2H); 19F NMR: 5 ppm -120.81(2F).
Korak 3: Dobijanje l-( difluorometil) ciklopropan- l- sulfonamida
U terc-butil (l-(fluorometil) ciklopropil) sulfonilkarbamat (1.60 g, 5.90 mmol) dodata je HCl u 1,4-Dioksanu (10 ml, 4M rastvor) u kapima na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana 2 h. Reakciona masa je zatim uparena pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (0.97 g, 96%) kao bež čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 5 ppm 7.26 (br, s, 2H), 6.49 (t, 7=136 Hz, IH), 1.33-1.19 (m, 4H); 19F NMR: 5 ppm-118.52(2F).
Korak 1: Dobijanje terc- butil ( 1- etil ciklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvor terc-butil ciklopropil sulfonil karbamata (10 g, 63.6 mmol) u THF-u (100 ml) je dodat n-BuLi-tijumu (59.6 ml, 95 mmol, 1.6 M u heksanu) na -78 °C. Reakciona smeša je mešana 1 h na -78 °C i dodat je etil jodid ( 49.6 g, 318 mmol) u kapima. Reakciona masa je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom noći. Reakciona masa je kvenčovana vodenim rastvorom NH4CI i ekstrahovana DCM-om. Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (4.8 g, 40.7%) kao svetio žuta čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO ): 5 ppm 1.80-1.77 (m, 2H), 1.49-1.36 (m, 12H), 0.95 (t, 7=8 Hz, 3H), 0.89-0.88 (m, 2H).
Korak 2: Dobijanje 1 - etil ciklopropan- 1 - sulfonamida
U terc-butil (1 -etil ckclopropil) sulfonilkarbamat (4.8 g, 19.25 mmol) dodat je HCl u 1,4-Dioksanu (20 ml, 4M rastvor) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 3 h. Reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (2.5 g, 87%) kao braon polu-čvrsta supstanca. lR NMR (400 MHz, DMSO): 5 ppm 6.70 (br, s, 2H), 1.85-1.81 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 2H), 0.95 (t, 7=8 Hz, 3H), 0.89-0.87 (m, 2H).
Korak 1: Dobijanje terc- butil ( 1- ciano ciklopropil) sulfonilkarbamata
Rastvor terc-butil ciklopropil sulfonil karbamata (1 g, 4.52 mmol) u THF-u (10 ml) dodat je n-BuLi-jumu (59.6 ml, 95 mmol, 1.6 M u heksanu) na -78 ° C. Reakciona smeša je mešana 1 h na -78 °C i p-TsCN( 0.98 g, 5.42 mmol) je dodat u kapima. Reakciona masa je zagrejana do sobne temperature i mešana tokom noći. Reakciona masa je kvenčovana vodenim rastvorom NH4CI i ekstrahovana etil acetatom. Kombinovani organski sloj jc ispran slanim rastvorom, osušen iznad anhidrovanog natrijum sulfata, procedjen i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (0.5 g, 44.9%) kao polu-čvrsta supstanca.
[H NMR (400 MHz, DMSO ): 8 ppm 1.89-1.76 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 12H).
Korak 2: Dobijanje 1- cijano ciklopropan- 1- sulfonamida
U terc-butil (1 -etil ciklopropil) sulfonilkarbamat (0.5 g, 2.03 mmol) dodata je HCl u 1,4-Dioksanu (5 ml, 4M rastvor) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana 3 h. reakciona masa je uparena pod sniženim pritiskom da se dobije željeno jedinjenje (0.1 g, 33.7%) kao bež čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, DMSO): 5 ppm 7.78 (br, s, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H).
Dobijanje Jedinjenja 4001
terc- butil ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 7-fluoro- 4- metoksiizohinolin- liloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekah idrociklopropa[ e] p iro lofl, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamat
U rastvor terc-butil (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-hidroksi-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksaadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamata (300 mg, 0.49 mmole) i l,7-difluoro-4-metoksiizohinolina (95.9 mg, 0.49 mmole) u DMSO-u (5 mL) dodat je t-BuOK (274 mg, 2.45 mmol, IM rastvor u THF-u, 2.74 mL) na sobnoj temperature u atmosferi azota. Reakciona smeša je mešana 2 h na sobnoj temperaturi. Rakciona masa je kvenčovana vodenim rastvorom limunske kiseline i ekstrahovana etil acetatom (50 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani vodom, slanim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog NažSCM i upareni pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno preparativnim HPLC-om da se dobije 138 mg (36%) željenog jedinjenja kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 0.84 (d, 7=14.81 Hz, 3H), 1.03 (s, 4H) 1.06 - 1.15 (m, 9H), 1.19 - 1.36 (m, 3H), 1.40 - 1.63 (m, 6H), 1.78 (dd, 7=8.16, 5.65 Hz, IH), 1.90 - 2.05 (m, 2H), 2.37 - 2.48 (m, 2H), 2.68 - 2.78 (m, 2H), 2.91 - 2.96 (m, IH), 3.98 - 4.04 (m, 3H), 4.11 (s, IH), 4.62 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, IH), 4.77 (s, IH), 5.06 (br. s., IH), 5.57 - 5.67 (m, IH), 5.85 (br. s., IH), 6.60 (d, 7=9.03 Hz, 1 H), 7.49-7.58
(m, 2H), 7.73 (dd,7=9.54,2.51 Hz, IH), 8.17 (dd, 7=9.16, 5.40 Hz, IH); MS: MSm/ z787.4 (M++l).
Dobijanje ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( ciklopropilsulfonil)- 7- etil- 2-( 7-fluoro- 4- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ll, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid hidrohlorida
Rastvor Jedinjenja 4001 (100 mg, 0.10 mmole) u 4M HCl-u u dioksanu je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje jc isprano dietil etrom i prebačeno u sledeći korak bez dodatnog prečišćavanja. MS: MSm/ z686.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4002
1, 1, l- trifluoro- 2- metilpropan- 2- il ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( cikclopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 7- fluoro- 4- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16-
diokso- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksaadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ 1, 2-
ajf1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Rastvoru( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( ciklopropilsulfonil)- 7- etil- 2-( 7- fluoro- 4- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekah idrociklopropafe] p iro lo[ l, 2-a]'[ 1, 4]' diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid hidrohlorid (95mg, 0.13 mmol) u DCM-u (4 mL) dodat je DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol) praćeno dodatkom ugljene kiseline piridin-2-il cstar 2,2,2-trifluoro-l,l-dimctil-ctil cstra (32.37 mg, 0.13 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperature. Reakciona masa je je razblažena DCM-om i isprana vodom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04 i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno preparativnim HPLC-om da se dobije jedinjenje 4002 (18.5 mg, 17%) kao bela čvrsta supstanca. (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 0.80 - 0.90 (m, 3 H), 0.97 - 1.06 (m, 4 H), 1.09 - 1.18 (m, 10H), 1.22 - 1.39 (m, 3 H), 1.49 - 1.65 (m, 6H), 1.78 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, IH), 1.97 (d, 7=10.54 Hz, 2H), 2.38 - 2.49 (m, 2H), 2.66 - 2.79 (m, 2H), 2.88 - 2.97 (m, IH), 3.98 - 4.07 (m, 5H), 4.61 - 4.68 (m, IH), 4.77 (s, IH), 5.08 (br. s., IH), 5.63 (td, 7=10.04, 5.77 Hz, IH), 5.85 (br. s., IH), 7.52 - 7.61 (m, 2H), 7.75 (dd,7=9.54,2.51 Hz, IH), 8.19 (dd, 7=9.16, 5.40 Hz, IH); MS: MSm/ z841.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4003
terc- butil ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 7-fluoro- 6- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, l5, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Jedinjenje 4003 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4001. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 0.85 (d, 7=15.06 Hz, 3H), 1.02 (m, 7H), 1.06 - 1.19 (m, 7 H), 1.29 (t, 7=9.16 Hz, 3H), 1.42 - 1.63 (m, 6H), 1.77 (dd, 7=8.28, 5.27 Hz, IH), 1.96 (s, 3 H), 2.37 - 2.49 (m, 2H), 2.66 - 2.78 (m, 2H), 2.92 (br. s., IH), 4.01 (br. s., 5H), 4.09 (d, 7=11.04 Hz, IH), 4.58 - 4.65 (m, IH), 4.75 (d, 7=11.29 Hz, IH), 5.15 (br. s., IH), 5.56 - 5.65 (m, IH), 5.90 (br. s., IH), 7.26 - 7.33 (m, IH), 7.40 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.92 - 7.93 (m, IH); MS: MSm/ z786.4 (M++l).
Dobijanje ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( ciklopropikulfonil)- 7- etil- 2-( 7-fluoro- 6- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2-
ajfl, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid hidrohlorida
Rastvor Jedinjenja 4003 (100 mg, 0.10 mmole) u 4M HCl u dioksanu je mešan na sobnoj temperature 30 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (70.6 mg, 98%). Sirovo jedinjenje je isprano dietil etrom i uzeto u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS: MSm/ z687.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4004
1, 1, l- trifluoro- 2- metilpropan- 2- il ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 7- jluoro- 6- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16-
diokso- 1, 2, 3, 5, 6, 1', 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2-a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Jedinjenje 4004 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 0.83 (t,7=7.40Hz, 3 H), 0.99 - 1.05 (m, 4 H), 1.08-1.17 (m, 6 H), 1.30 - 1.42 (m, 5 H), 1.52 - 1.64 (m, 5 H), 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H), 1.98 (t, 7=10.67 Hz, 2 H), 2.43 (ddd, 7=13.74, 10.23, 3.89 Hz, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 3.98 - 4.08 (m, 5H), 4.64 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, IH), 4.73 (d,7=10.54Hz, IH), 5.04 (t, 7=10.04 Hz, IH), 5.63 (td, 7=10.23, 5.90 Hz, IH), 5.85 - 5.93 (m, IH), 7.31 (d,7=5.77Hz, 1 H), 7.40 (d, 7=8.28 Hz, IH), 7.77 (d, 7=11.54 Hz, IH), 7.93 - 7.98 (m, IH), 7.95 (d, 7=6.02 Hz, IH); MS: MSm/ z841.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4005
terc- butil ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 6-
metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2- a] [ l, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Jedinjenje 4005 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 0.79 - 0.92 (m, 4 H), 1.03 (m, 4 H), 1.16 (s, 9 H) 1.28 - 1.37 (m, 2 H), 1.44 - 1.67 (m, 6 H), 1.78 (d,7=5.52Hz, 1 H), 1.85 - 2.02 (m, 2 H), 2.43 (t,7=10.16Hz, 2 H), 2.68 - 2.79 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.01 - 4.17 (m, 2 H), 4.51 - 4.63 (m, 1 H), 4.75 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 5.08 (br. s., 1 H), 5.56 - 5.67 (m, 1 H), 5.89 (br. s., 1 H), 7.09 (dd, 7=9.03, 2.26 Hz, 1 H), 7.19 (d, 7=2.26 Hz, 1 H), 7.26 (d, 7=5.77 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.10 (d, 7=9.29 Hz, 1 H); MS: MSm/ z768.4 (M++l).
Dobijanje ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( ciklopropilsulfonil)- 7- etil- 2-( 6-
metohsiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso- l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksaadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2- a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid
hidrohlorida
Rastvor Jedinjenja 4005 (100 mg, 0.13 mmola) u 4M HCl u dioksanu je mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (89 mg, 97%). Sirovo jedinjenje je isprano dietil etrom i uzeto u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS: MSm/ z 669A(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4006
1, 1, l- trifluoro- 2- metilpropan- 2- il ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 6- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolofl, 2-a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Jedinjenje 4006 jc pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 0.83 (d, 7=15.06 Hz, 3 H), 0.94 - 1.18 (m, 11 H), 1.28 - 1.41 (m, 5 H), 1.43 - 1.64 (m, 7 H), 1.75-1.81 (m, 1 H), 1.92 - 2.05 (m, 2 H), 2.36 - 2.50 (m, 2 H), 2.66 - 2.78 (m, 2 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.99 - 4.09 (m, 2 H), 4.65 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 1 H), 4.72 - 4.80 (m, 1 H), 5.04 (t, 7=9.79 Hz, 1 H), 5.63 (td, 7=10.16, 6.02 Hz, 1 H), 5.88 (d, 7=6.27 Hz, 1 H), 7.12 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H), 7.22 (d, 7=2.51 Hz, 1 H), 7.28 (d, 7=6.02 Hz, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 8.09 (d, 7=9.04 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H); MS: MSm/ z822.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4007
terc- butil ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 4-
metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso- l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, l5, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l , 2- a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Jedinjenje 4007 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 0.82 - 0.86 (m, 4 H), 1.01 - 1.12 (m, 7 H), 1.16 (s, 9 H), 1.27 - 1.34 (m, 7 H), 1.51 - 1.58 (m, 1 H), 1.60 - 1.95 (m, 2 H), 2.42 - 2.43 (m, 2 H), 2.71 - 2.75 (m, 2 H), 2.93 (m, 1 H), 4.02 - 4.04 (m, 4 H), 4.11 (m, 1 H), 4.61 - 4.62 (m, 1 H), 4.75 - 4.84 (m, 1 H), 5.04 (m,l H), 5.84 (m, 1 H), 6.58 - 6.61 (m, 1 H), 7.55 - 7.57 (m, 2 H), 7.72 (m, 1 H), 8.09 - 8.14 (m, 2 H); MS: MSm/ z768.5 (M++l).
Dobijanje ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aSJ4aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( ciklopropilsulfonil)- 7- etil- 2-( 4-
metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso- l, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2- a] diazaciklopentadecin- 14a- karboksiamid
hidrohlorida
Rastvor Jedinjenja 4007 (100 mg, 0.13 mmole) u 4M HCl u dioksanu jc mešan na sobnoj temperaturi 30 minuta. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (70 mg, 99%). Sirovo jedinjenje je isprano dietil etrom i uzeto u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS: MSm/ z668.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4008
1, 1, l- trifluoro- 2- metilpropan- 2- il ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 7- etil- 2-( 4- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2-
ajf1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Jedinjenje 4008 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 0.80 (d, 7=15.06 Hz, 3 H), 0.89 (s, 3 H), 0.97 - 1.16 (m, 8 H), 1.25 - 1.36 (m, 6 H), 1.41 - 1.61 (m, 7 H), 1.76 (dd,7=8.28,5.52 Hz, 1 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.41 (ddd,7=13.87,10.10, 3.89 Hz, 2 H), 2.66 - 2.77 (m, 2 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 3.93 - 4.04 (m, 5 H), 4.63 (dd, 7=10.16, 6.90 Hz, 1 H), 4.96 - 5.07 (m, 1 H), 5.60 (td, 7=9.98, 6.15 Hz, 1 H), 5.82 (br. s., 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.72 (ddd, 7=8.28, 7.03, 1.25 Hz, 1 H), 8.12 (dd, 7=12.17, 8.41 Hz, 2 H); 19F NMR: 5 ppm -85.11 (3 F); MS: MSm/ z822.52 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4009
terc- butil ( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 14a-( ciklopropilsulfonilkarbamoil)- 2-( 4-
etoksiisohinolin- l- iloksi)- 7- etil- 9- metil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, l5, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamata
Jedinjenje 4009 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1. MS: MSmlz783.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4013
Jedinjenje 4013 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4013: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.05 (s, 1 H) 8.11-8.17 (m, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.41 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.35 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.18 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.48, 5.40 Hz, 1 H) 5.00 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.61 - 4.75 (m, 2 H) 3.97 - 4.06 (m, 4 H) 3.78
- 3.84 (m, 1 H) 3.65 - 3.72 (m, 2 H) 3.45 - 3.57 (m, 4 H) 3.19 - 3.28 (m, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 2.68 - 2.76 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.80, 10.04, 4.27 Hz, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.57 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.39 - 1.53 (m, 6 H) 1.20 - 1.37 (m, 6 H) 0.96 - 1.05 (m, 9 H) 0.79 - 0.94 (m, 4 H); MS: MSm/ z920.9 (M++l).
Korak 1: Dobijanje( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N( l- fluorociklopropilsulfonil)-2-(- 6metoksiizohinolin- l- iloksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2-a][ l, 4] diazaciklopentadecine- 14a- karboksamid hidrohlorida
Rastvor terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-fluorociklopropil)sulfonil)carbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (30 mg, 0.039 mmol) u 4M HCl u dioksanu (5 ml 4M rastvora) je mešan na sobnj temperaturi 2 h. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (23 mg, 90%) kao braon čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je isprano dietil etrom i uzeto u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. MS: MSm/ z772.8.0(M+-36).
Korak 2: Dobijanje Jedinjenja 4015
U rastvor( 2R, 6S, 7R, 9R, 13as, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( l- fluorociklopropilsulfonil)-2-( 6- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, l5, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2-a] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid hidrohlorida(23 mg, 0.034 mmol) u DCM-u dodat je pivaloil hlorid (4 mg, 0.034 mmol) praćen dodatkom DIPEA (15 mg, 0.12 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zatim razblažena DCM-om i isprana vodom. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2S04 i upareni pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno preparativnim HPLC-om da se dobije 10 mg (40%) Jedinjenja 4015 kao bela čvrsta supstanca. lR NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.97 (s, 1 H) 8.05 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.89 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.25 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.17 - 7.20 (m, 1 H) 7.07 (dd, 7=9.03, 2.26 Hz, 1 H) 5.86 - 5.90 (m, 1 H) 5.57 - 5.64 (m, 1 H) 4.98 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.53 - 4.63 (m, 2 H) 4.27 (dd, J=10.67, 8.66 Hz, 1 H) 4.05 (dd, 7=11.54, 3.76 Hz, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 2.73 (t, 7=8.16 Hz, 2 H) 2.35 - 2.46 (m, 2 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 1.69 - 1.82 (m, 3 H) 1.44 - 1.66 (m, 6 H) 1.19 - 1.38 (m, 3 H) 0.96 - 1.02 (m, 11 H) 0.93 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.80 - 0.88 (m, 1 H);MS:MS m/ z756.0 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4016
Jedinjenje 4016 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4016: izopropil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.12 (d, .7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, .7=6.02 Hz, 1 H) 7.29 (d, .7=6.02 Hz, 1 H) 7.22 (d, .7=2.26 Hz, 1 H) 7.12 (d, .7=9.03 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.65 (m, 1 H) 4.94 - 5.02 (m, 1 H) 4.70 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.62 (dd, 7=9.79, 7.03 Hz, 1 H) 4.30 - 4.38 (m, 1 H) 4.05 (dd, 7=11.29, 3.51 Hz, 1 H) 3.90 - 3.96 (m, 4 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.33 - 2.49 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 1 H) 1.89 (d,7=5.52Hz, 1 H) 1.72 - 1.83 (m, 3 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.45 - 1.54 (m, 4 H) 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 1.08 (d, 7=6.27 Hz, 3 H) 1.00 (dd, J=11.29, 6.53 Hz, 6 H) 0.92 (d, 7=6.27 Hz, 3 H) 0.81 - 0.88 (m, 1 H); MS: MSm/ z758.9 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4017
Jedinjenje 4017 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4017: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-hloro-4-izopropoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.17 (dd, 7=8.28, 1.00 Hz, 1 H) 7.72 - 7.77 (m, 2 H) 7.45 (t, 7=7.91 Hz, 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.04 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.77 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.64 - 4.70 (m, 2 H) 3.98 (dd, 7=11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.76 - 3.82 (m, 1 H) 2.90 - 2.97 (m, 1 H) 2.68 - 2.78 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.87, 10.23, 4.02 Hz, 2 H) 2.00 (br. s., 1 H) 1.75-1.90 (m, 3 H) 1.59 (dd,7=9.54,5.52 Hz, 1 H) 1.50 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 1.44 (dd, 7=6.02, 2.76 Hz, 7 H) 1.31 - 1.36 (m, 4 H) 1.21 - 1.28 (m, 1 H) 1.05 - 1.19 (m, 3 H) 1.02 (d, 7=7.03 Hz, 3 H) 0.98 (d, 7=6.27 Hz, 3 H) 0.92 (s, 3 H) 0.78 - 0.86 (m, 1 H); MS: MSm/ z870.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4018
Jedinjenje 4018 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4018: izobutil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.10 (d, .7=9.29 Hz, 1 H) 7.92 (d, .7=5.77 Hz, 1 H) 7.28 (d, .7=6.02 Hz, 1 H) 7.21 (d, .7=2.26 Hz, 1 H) 7.11 (dd, .7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.61 (td, .7=10.16, 6.02 Hz, 1 H) 5.00 (t, .7=9.91 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 4.04 (dd, .7=11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 4 H) 3.43 - 3.49 (m, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 1.91 (d,.7=5.77Hz, 3 H) 1.72 - 1.81 (m, 3 H) 1.58 - 1.68 (m, 3 H) 1.46 - 1.55 (m, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 2 H) 1.00 (dd, 7=10.79, 6.78 Hz, 6 H) 0.81 - 0.88 (m, 1 H) 0.78 (dd, 7=6.78, 1.76 Hz, 6 H); MS: MSm/ z772.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4019
Jedinjenje 4019 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4019: ciklopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonikarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.12 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.29 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.22 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.13 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.61 (td, 7=10.04, 6.02 Hz, 1 H) 4.99 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.60 - 4.73 (m, 2 H) 4.50 (br. s., 1 H) 4.04 (dd, 7=11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.89 - 3.97 (m, 4 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.33 - 2.48 (m, 2 H) 1.84 - 2.05 (m, 2 H) 1.72 - 1.81 (m, 3 H) 1.57 - 1.70 (m, 4 H) 1.40 - 1.55 (m, 9 H) 1.20 - 1.34 (m, 3 H) 0.99 (dd, 7=14.18, 6.65 Hz, 6 H) 0.79 - 0.87 (m, 1 H); MS: MSm/ z784.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4020
Jedinjenje 4020 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4020: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.01 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 7.89 - 7.93 (m, 1 H) 7.28 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.21 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.08 (dd,7=9.16,2.38 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.61 (td, 7=9.85, 6.15 Hz, 1 H) 4.96 - 5.03 (m, 1 H) 4.77 (s, 1 H) 4.63 (dd, J=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.52 (dt, J=13.43, 6.84 Hz, 1 H) 4.02 (dd, 7=11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.92 - 3.96 (m, 3 H) 3.85 - 3.90 (m, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.33 - 2.48 (m, 2 H) 1.89 - 2.05 (m, 2 H) 1.70 - 1.83 (m, 3 H) 1.57 - 1.69 (m, 2 H) 1.41 - 1.56 (m, 4 H) 1.30 - 1.37 (m, 2 H) 1.18 - 1.27 (m, 4 H) 1.01 (dd, J77=8.28, 6.78 Hz, 6 H) 0.81-0.88 (m, 1 H); MS: MSm/ z810.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4022
Jedinjenje 4022 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4022: neopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD,OD): 8 ppm 9.05 (s, 1 H) 8.12 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.93 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.23 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.66 (m, 1 H) 5.01 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.74 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.63 (dd, 7=10.29, 7.28 Hz, 1 H) 4.04 (dd, 7=11.67, 3.64 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.93 (s, 1 H) 3.21 (d, 7=10.29 Hz, 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.47 (m, 1 H) 1.88 - 2.04 (m, 2 H) 1.74 - 1.81 (m, 3 H) 1.60 - 1.69 (m, 3 H) 1.48 - 1.55 (m, 3 H) 1.26 (br. s., 2 H) 1.01 (d, 7=3.26 Hz, 6 H) 0.85 (s, 1 H) 0.79 (s, 9 H) 0.70 (br. s., 1 H); MS:MS m/z786.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4024
Jedinjenje 4024 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4024: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS, 4aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.12 (s, 1 H) 7.96 (d,7=6.02Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.29 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 6.60 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.55 - 5.61 (m, 1 H) 4.68 (s, 2 H) 4.02 - 4.06 (m, 4 H) 3.83 (d, 7=10.29 Hz, 1 H) 2.69 - 2.75 (m, 1 H) 2.35 - 2.51 (m, 2 H) 2.01 (s, 2 H) 1.79 - 1.89 (m, 2 H) 1.73 - 1.76 (m, 1 H) 1.60 (dd, 7=9.66, 5.40 Hz, 2 H) 1.40 - 1.52 (m, 3 H) 1.23 - 1.32 (m, 2 H) 1.15 (br. s., 1 H) 1.08 (s, 9 H) 1.00 (dd, 7=14.05, 6.78 Hz, 6 H) 0.81 (t, 7=12.17 Hz, 1 H); MS: MSm/ z804.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4025
Jedinjenje 4025 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenjae 4025: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-hloro-4-etoksiizohuinolin-1 -iloksi)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.18 (dd, 7=8.41, 1.13 Hz, 1 H) 7.78 (dd,7=7.65,1.13 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.47 (t, 7=8.03 Hz, 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.06 (t, 7=9.41 Hz, 1 H) 4.78 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=10.54, 7.03 Hz, 1 H) 4.18 (q, 7=6.86 Hz, 2 H) 3.98 (dd, 7=11.42, 3.14 Hz, 1 H) 3.72 - 3.81 (m, 2 H) 3.26 (d, 7=7.28 Hz, 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 2.68 - 2.78 (m, 2 H) 2.40 - 2.47 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1.76 - 1.88 (m, 3 H) 1.60 (d, 7=4.02 Hz, 1 H) 1.51 - 1.55 (m, 3 H) 1.44 - 1.50 (m, 1 H) 1.40 (d, 7=5.52 Hz, 3 H) 1.35 (s, 2 H) 1.24 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 1.14 - 1.18 (m, 1 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.94 (s, 3 H) 0.83 (t, 7=11.92 Hz, 1 H); MS: MSm/ z 855.4(M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4026
Jedinjenje 4026 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenja 4026: terc-butil (2R,6S,7R,9R,3aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR
(400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.05 - 8.13 (m, 3 H) 7.68 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.02 (d, 7=8.78 Hz, 3 H) 6.08 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.05 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.55 - 4.74 (m, 3 H) 4.15 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.72 - 2.85 (m, 2 H) 2.41 - 2.54 (m, 2 H) 2.00 (br. s., 1 H) 1.76 - 1.92 (m, 4 H) 1.60 (d, 7=9.54 Hz, 1 H) 1.44 - 1.55 (m, 3 H) 1.37 (s, 4 H) 1.31 (br. s., 3 H) 1.23 (s, 6 H) 1.08 - 1.17 (m, 2 H) 1.02 (dd, 7=16.19, 6.40 Hz, 9 H) 0.83
- 0.93 (m, 2 H); MS: MSm/ z886.9 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4027
Jedinjenje 4027 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4027: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.05 - 8.13 (m, 3 H) 7.69 (s, 1 H) 7.22 - 7.32 (m, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 3 H) 6.07 (br. s., 1 H) 5.64 (td, 7=10.04, 5.52 Hz, 1 H) 5.03 - 5.09 (m, 1 H) 4.78 (d,7=1.04Hz, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 2 H) 4.12 (dd,7=11.54,3.51 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.87 - 3.92 (m, 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 2.70 - 2.84 (m, 2 H) 2.38 - 2.53 (m, 2 H) 1.77 - 2.03 (m, 4 H) 1.58 - 1.62 (m, 1 H) 1.45 - 1.55 (m, 2 H) 1.41 - 1.43 (m, 3 H) 1.37 (s, 4 H) 1.30 - 1.35 (m, 2 H) 1.26 (dd, 7=8.91, 4.64 Hz, 1 H) 1.13 (s, 3 H) 1.04 (d, 7=7.03 Hz, 3 H) 1.00 (s, 6 H) 0.83-0.89 (m, 2 H); MS: MSm/ z940.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4028
Jedinjenje 4028 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4028: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-hloro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.12-8.18 (m, 1 H) 8.02 - 8.06 (m, 1 H) 7.40 - 7.43 (m, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 1 H) 5.83 - 5.87 (m, 1 H) 5.56 - 5.63 (m, 1 H) 4.72 - 4.78 (m, 1 H) 4.62 - 4.67 (m, 1 H) 4.00 (s, 4 H) 3.78 - 3.83 (m, 1 H) 2.71 - 2.77 (m, 1 H) 2.35 - 2.49 (m, 2 H) 1.94 - 2.02 (m, 1 H) 1.71 - 1.89 (m, 4 H) 1.56 - 1.67 (m, 3 H) 1.40 - 1.51 (m, 4 H) 1.33 - 1.36 (m, 3 H) 1.30 - 1.32 (m, 1 H) 1.20 - 1.27 (m, 1 H) 1.06 - 1.16 (m, 1 H) 0.95 - 1.03 (m, 6 H) 0.89 - 0.92 (m, 1 H) 0.78 - 0.86 (m, 2 H); MS: MSm/ z858.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4029
Rastvoru( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( l- lfuorociklopropilsulfonil)-2-( 6- metoksiizohinolin- l- iloksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a- heksadekah idrociklopropa[ e] p iro lo[ l, 2-a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid hidrohlorida(30 mg, 0.044 mmol) u DCM-u (10 ml) dodata je 2-fluorobenzoeva kiselina (6.2 mg, 0.044 mmol) praćena dodatkom HATU (15 mg, 0.05 mmol) i DIPEA (13 mg, 0.1 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta. Reakciona masa je razblažena vodom, ekstrahovana DCM-om i isprana slanim rastvorom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SCM i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno preparativnim HPLC-om da se dobije željeno jedinjenje (14 mg, 40%) kao bela čvrsta supstanca. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.05 (s, 1 H) 8.21 - 8.28 (m, 1 H) 8.09 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 1 H) 7.11 - 7.29 (m, 4 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 5.91 - 5.97 (m, 1 H) 5.63 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 4.99 - 5.06 (m, 1 H) 4.80 (d, J=12.55 Hz, 1 H) 4.64 (dd, J=9.91, 6.90 Hz, 1 H) 4.43 - 4.50 (m, 1 H) 4.13 (dd, J=11.42, 3.64 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 2.71 - 2.83 (m, 3 H) 2.38 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 - 2.12 (m, 2 H) 1.83 - 1.91 (m, 1 H) 1.72 - 1.80 (m, 2 H) 1.43 - 1.70 (m, 5 H) 1.22 - 1.41 (m, 3 H) 1.06 (dd, J=10.16, 6.65 Hz, 3 H) 0.90 - 0.96 (m, 1 H); MS: MSm/ z794.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4030
Jedinjenje 4030 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4030: l,1,l-trifluoro-2-meti1propan-2-i1 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)izohinolin-1 -iloksi)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.17 (dd, 7=8.28, 4.52 Hz, 2 H) 7.75 (td, 7=7.72, 1.13 Hz, 1 H) 7.54 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.04 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.76 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.64 - 4.68 (m, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 3 H) 3.80 - 3.85 (m, 1 H) 2.90 - 2.97 (m, 1 H) 2.69 - 2.77 (m, 2 H) 2.43 (ddd,7=13.80,10.04, 4.02 Hz, 2 H) 1.76 - 2.03 (m, 4 H) 1.60 (dd,7=9.54,5.52 Hz, 1 H) 1.44 - 1.55 (m, 2 H) 1.30 - 1.43 (m, 6 H) 1.06 - 1.26 (m, 3 H) 0.95 - 1.04 (m, 9 H) 0.83 (t, 7=11.80 Hz, 1 H) 0.67 - 0.72 (m, 2 H) 0.43 - 0.47 (m, 2 H); MS: MSm/ z846.7(M+-1).
Dobijanje Jedinjenja 4031
Jedinjenje 4031 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4031: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-hloro-4-(difluorometoksi)izohinolin-l-iloksi)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.26 (dd, 7=8.41, 1.13 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 7.89 (dd,7=7.53,1.00 Hz, 1 H) 7.56 (t, 7=7.91 Hz, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 5.88 - 5.92 (m, 1 H) 5.63 (td, 7=10.48, 5.65 Hz, 1 H) 5.04 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.67 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 1 H) 4.57 (br. s., 1 H) 4.01 (dd, 7=11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.78 (dd, 7=10.79, 7.78 Hz, 1 H) 2.91 - 2.97 (m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 1.75 - 1.90 (m, 3 H) 1.60 (dd,7=9.54,5.52 Hz, 1 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.30 - 1.36 (m, 6 H) 1.06 - 1.28 (m, 3 H) 1.00 (dd, 7=15.18, 6.65 Hz, 6H) 0.93 (s, 3 H) 0.79 - 0.86 (m, 1 H); MS: MSm/ z876.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4032
Jedinjenje 4032 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4032: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(cikclopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinazolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.86 (s, 1 H) 8.15 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 6.04 (br. s., 1 H) 5.64 (td, 7=10.16, 5.52 Hz, 1 H) 5.05 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.07 (dd, 7=11.80, 3.26 Hz, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 3.79 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.90 - 3.00 (m, 1 H) 2.67 - 2.83 (m, 2 H) 2.39 - 2.55 (m, 2 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 1.76 - 1.88 (m, 3 H) 1.57 - 1.63 (m, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 2 H) 1.28 - 1.39 (m, 2 H) 1.12 - 1.27 (m, 3 H) 1.06-1.10 (m, 9 H) 1.01 (dd, 7=13.43, 6.65 Hz, 6 H) 0.84 (t, 7=12.92 Hz, 1 H); MS: MSm/ z 156 A(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4033
Jedinjenje 4033 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4033: terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinazolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.72 (s, 1 H) 8.11 (d, J=9.04Hz, 1 H) 7.18 -7.29 (m, 2 H) 6.01 (br. s., 1 H) 5.73 (d, J=7.78 Hz, 1 H)5.02 - 5.16 (m, 1 H) 4.60 - 4.73 (m, 2 H) 4.10 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.87 - 2.97 (m, 1 H) 2.75 (dd, J=13.93, 7.40 Hz, 1 H) 2.49 (d, J=9.54 Hz, 2 H) 1.98 (br. s., 2 H) 1.73 (dd, J=8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.63 (br. s., 2 H) 1.46 (d, J=6.53 Hz, 2 H) 1.21 - 1.35 (m, 4 H) 1.18 (s, 9 H) 1.07 - 1.14 (m, 5 H) 1.02 (br. s., 1 H) 0.94 (d, J=6.78 Hz, 3 H); MS: MSm/ z756.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4034
Jedinjenje 4034 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4034: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinazolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 8.10 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.14 - 7.30 (m, 2 H) 5.97 - 6.01 (m, 1 H) 5.63 (td,7=10.16, 5.52 Hz,1 H) 5.05 (t,7=10.04Hz, 1 H) 4.67 (dd,7=10.16,7.15 Hz, 1 H) 4.02 - 4.07 (m, 1 H) 4.00 (s, 3 H) 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 2.89 - 2.99 (m, 1 H) 2.65 - 2.82 (m, 2 H) 2.37 - 2.53 (m, 2 H) 1.73 - 2.03 (m, 5 H) 1.61 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 1.28 - 1.33 (m, 4 H) 1.05 - 1.25 (m, 4 H) 0.96 - 1.03 (m, 9 H) 0.79 - 0.88 (m, 1 H); MS: MSm/ z807.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4036
Jedinjenje 4036 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4036: (l-metilciklopropil)metil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.10 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.27 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.21 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.11 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 7.03 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.62 (td, 7=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.58 - 4.73 (m, 2 H) 4.04 (dd, 7=11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.89 - 3.97 (m, 5 H) 3.47 (s, 1 H) 2.71 - 2.80 (m, 2 H) 2.33 - 2.51 (m, 2 H) 1.86 - 2.07 (m, 2 H) 1.72 - 1.83 (m, 3 H) 1.58 - 1.69 (m, 3 H) 1.45 - 1.56 (m, 4 H) 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 0.96 - 1.06 (m, 7 H) 0.81 - 0.89 (m, 1 H) 0.15 - 0.35 (m, 4 H); MS: MSm/ z784.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4037
Jedinjenje 4037 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4037: cikloheksil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.03 (s, 1 H) 8.10 (d, .7=9.29 Hz, 1 H) 7.92 (d, .7=6.02 Hz, 1 H) 7.29 (d, .7=6.02 Hz, 1 H) 7.23 (d, .7=2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, .7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.61 (td, .7=10.04, 5.77 Hz, 1 H) 5.00 (t, .7=9.79 Hz, 1 H) 4.73 (d,7=1 1.54Hz, 1 H) 4.63 (dd, .7=10.04, 7.53 Hz, 1 H) 4.04 (dd,7=11.17,3.39 Hz, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 3.91 (d, .7=10.79 Hz, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.33-2.49 (m, 2 H) 2.00 (br. s., 1 H) 1.89 (d,.7=5.52Hz, 1 H) 1.71-1.81 (m, 3 H) 1.62-1.69 (m, 3 H) 1.54 - 1.62 (m, 3 H) 1.45 - 1.54 (m, 4 H) 1.41 (m, IH) 1.05 - 1.31 (m, 6 H) 1.00 (dd, 7=12.92, 6.65 Hz, 6 H) 0.76 - 0.89 (m, 1 H); MS: MSm/ z798.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4038
Jedinjenje 4038 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4038: (lR,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il (2R,6S,7R,9R,13aS,4aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.11 (d, .7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, .7=6.02 Hz, 1 H) 7.31 (d, .7=6.02 Hz, 1 H) 7.24 (d, .7=2.51 Hz, 1 H) 7.16 (dd, .7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.62 (td, .7=10.04, 6.02 Hz, 1 H) 4.95 - 5.04 (m, 1 H) 4.52 - 4.72 (m, 3 H) 4.04 (dd, .7=11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.90 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.32 - 2.49 (m, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 1.86 - 1.92 (m, 1 H) 1.76 (td, 7=8.78, 5.52 Hz, 4 H) 1.56 - 1.71 (m, 3 H) 1.45 - 1.55 (m, 3 H) 1.41 - 1.45 (m, 1 H) 1.29 - 1.39 (m, 2 H) 1.19 - 1.27 (m, 1 H) 1.14 (d, 7=3.26 Hz, 1 H) 0.99 (dd, 7=17.32, 6.78 Hz, 6 H) 0.77 - 0.87 (m, 1 H) 0.27 - 0.41 (m, 2 H); MS: MSm/ z794.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4039
Jedinjenje 4039 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4039: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazacikopentadecin-6-ilkarbamat. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.04 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.80 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.41 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.90 (t, 7=3.26 Hz, 1 H) 5.63 (td, 7=10.48, 5.90 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.64 - 4.74 (m, 2 H) 4.03 (s, 4 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.66 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.51 (m, 2 H) 1.74 - 2.02 (m, 4 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.38 - 1.53 (m, 9 H) 1.25 - 1.30 (m, 1 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (t, 7=6.27 Hz, 6 H) 0.85 - 0.93 (m, 3 H); MS: MSm/ z838.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4040
Jedinjenje 4040 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4040: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(izohinolin-1 ~iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 11.18 (br. s., 1 H) 9.00 (br. s., 1 H) 8.13 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 8.04 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.91 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.73 - 7.83 (m, 1 H) 7.58 (t, 7=7.53 Hz, 1 H) 7.41 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.48 - 5.59 (m, 1 H) 5.05 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.49 - 4.60 (m, 2 H) 3.91 (dd, 7=11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.71 (dd, 7=10.79, 8.03 Hz, 1 H) 2.88 - 2.96 (m, 1 H) 2.62 - 2.73 (m, 2 H) 2.27 - 2.36 (m, 2 H) 1.79 - 1.94 (m, 2 H) 1.66 - 1.73 (m, 1 H) 1.53 - 1.62 (m, 2 H) 1.43 (d, 7=7.53 Hz, 1 H) 1.37 (br. s., 2 H) 1.33 (s, 3 H) 1.13 (dd, 7=11.80, 7.28 Hz, 3 H) 1.04 (s, 3 H) 0.89 - 0.99 (m, 6 H) 0.71 - 0.78 (m, 1 H); MS: MSm/ z778.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4041
Jedinjenje 4041 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4041: l,1,l-trifluoro-2-meti1propan-2-i1 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-ethoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.15 (t, 7=7.91 Hz, 2 H) 7.73 (t,.7=7.65Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.66 (m, 1 H) 4.98 (br. s., 1 H) 4.76 (d, .7=12.55 Hz, 2 H) 4.66 (dd, .7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.57 (s, 1 H) 4.21 - 4.26 (m, 2 H) 4.02 (dd, .7=11.54, 3.26 Hz, 1 H) 3.83 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.70 - 2.78 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.74, 9.85, 4.27 Hz, 2 H) 1.97 (br. s., 3 H) 1.73 - 1.83 (m, 2 H) 1.66 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 1.51 - 1.59 (m, 7 H) 1.37 - 1.51 (m, 4 H) 1.30 - 1.36 (m, 3 H) 1.24 (d, 7=12.80 Hz, 1 H) 0.93-1.04 (m, 6 H) 0.79-0.91 (m, 2 H); MS: MSm/ z836.4 (M++1).
Dobijanje Jedinjenja 4042
Jedinjenje 4042 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4042: neopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.16 (s, 1 H) 7.96 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.31 (d,7=5.77Hz, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 4.74 (d, 7=11.04 Hz, 2 H) 4.57 - 4.67 (m, 2 H) 4.00 - 4.05 (m, 4 H) 3.88 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.39 (br. s., 1 H) 3.22 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 2.01 (br. s., 1 H) 1.90 (br. s., 1 H) 1.71 - 1.83 (m, 3 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.49 (d, 7=12.80 Hz, 4 H)
1.01 (t, 7=6.65 Hz, 6 H) 0.82 - 0.95 (m, 2 H) 0.78 (s, 9 H); MS: MS m/ z 818.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4043
Jedinjenje 4043 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4043: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD^OD): 5 ppm 8.13 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.61 (d, J=5.77 Hz, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 4 H) 3.76
- 3.81 (m, 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.71 - 2.78 (m, 2 H) 2.35 - 2.50 (m, 2 H) 2.00 (d, 7=12.55 Hz, 1 H) 1.83 - 1.92 (m, 1 H) 1.72 - 1.82 (m, 3 H) 1.57-1.70 (m, 3 H) 1.40 - 1.56 (m, 4 H) 1.28 - 1.32 (m, 2 H) 1.23 (br. s., 1 H) 0.97 - 1.03 (m, 9 H) 0.79 - 0.87 (m, 1 H); MS: MSm/ z860.2 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4044
Jedinjenje 4044 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4044: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13a,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.15 (s, 1 H) 7.97 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.31 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.72 - 4.79 (m, 1 H) 4.55 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.09 (br. s., 1 H) 4.04 (s, 3 H) 2.72 (br. s., 1 H) 2.51 (br. s., 1 H) 2.01 (br. s., 2 H) 1.59 - 1.76 (m, 5 H) 1.42 - 1.55 (m, 6H) 1.40 (s, 3 H) 1.29 - 1.34 (m, 2 H) 1.24 (br. s., 2 H) 1.18 (s, 3 H) 1.13 - 1.16 (m, 1 H) 1.10 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.97 - 1.04 (m, 1 H) 0.94 (d, 7=6.78 Hz, 3 H); MS: MSm/ z858.2(M+-1).
Dobijanje Jedinjenja 4045
Jedinjenje 4045 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4045: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.17 (dd, 7=9.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.75 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 6.62 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.54 - 5.63 (m, 1 H) 5.14 (br. s., 1 H) 4.71 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.57 - 4.65 (m, 1 H) 4.01 - 4.06 (m, 4 H) 3.82 - 3.89 (m, 1 H) 2.74 (dd, 7=14.05, 7.03 Hz, 1 H) 2.32 - 2.49 (m, 2 H) 2.01 (s, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H) 1.69 - 1.77 (m, 2 H) 1.57 - 1.68 (m, 2 H) 1.39 - 1.55 (m, 3 H) 1.20 - 1.36 (m, 2 H) 1.12 (s, 9 H)1.00 (dd, 7=11.67, 6.65 Hz, 6 H)0.82 (t, 7=11.54 Hz, 1 H); MS: MSm/ z790.4(M++1).
Dobijanje Jedinjenja 4046
Jedinjenje 4046 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4046: terc-butil (2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-iloksi)- 14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.17 (dd,7=9.16,5.40 Hz, 1 H) 7.73 - 7.78 (m, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.72 (d, 7=9.54 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.65 - 4.74 (m, 1 H) 4.52 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 2.72 (dd, 7=13.93, 7.15 Hz, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.41 - 2.55 (m, 2 H) 1.91 -2.04 (m, 2 H) 1.71 (dd, 7=8.16, 5.65 Hz, 2 H) 1.65 (dd, 7=10.79, 5.77 Hz, 3 H) 1.39 - 1.54 (m, 3 H) 1.29 (d, 7=17.82 Hz, 3 H) 1.21 (s, 9 H) 1.10 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.93 (d, 7=6.78 Hz, 3 H); MS: MSm/ z790.4(M++1).
Dobijanje Jedinjenja 4047
Jedinjenje 4047 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4047: neopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a4ieksadekahidrociklopropa[e]pirrolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.18 (dd, 7=9.16, 5.14 Hz, 1 H) 7.82 (dd,7=9.66,2.38 Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 1 H) 7.07 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.61 (d, 7=5.27 Hz, 1 H) 4.73 (d, 7=11.80 Hz, 2 H) 4.56 - 4.63 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 4.01 (br. s., 1 H) 3.92 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 3.44 - 3.48 (m, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 2.01 (s, 1 H) 1.85 - 1.96 (m, 1 H) 1.70 - 1.85 (m, 3 H) 1.57 - 1.69 (m, 2 H) 1.49 (d, 7=16.81 Hz, 3 H) 1.19 - 1.38 (m, 1 H) 0.98 - 1.06 (m, 6 H) 0.84 - 0.93 (m, 2 H) 0.81 (s, 9 H) 0.72 (br. s., 1 H); MS: MSm/ z804.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4048
Jedinjenje 4048 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4048: (l-metilciklopropil)metil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.37 (dd,7=9.04,5.52 Hz, 1 H) 7.00 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 6.69 - 6.77 (m, 2 H) 6.25 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.76 - 4.85 (m, 1 H) 4.21 (br. s., 1 H) 3.91 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 3.80 (dd,7=9.91,7.40 Hz, 1 H) 3.18 - 3.24 (m, 4 H) 3.11 (dd, 7=10.54, 8.53 Hz, 1 H) 2.71 - 2.75 (m, 1 H) 2.60 - 2.64 (m, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 1.54 - 1.67 (m, 2 H) 1.05 - 1.24 (m, 2 H) 0.90 - 1.03 (m, 2 H) 0.77 - 0.88 (m, 2 H) 0.60 - 0.75 (m, 3 H) 0.42 - 0.58 (m, 2 H) 0.17 - 0.24 (m, 9 H) 0.00 - 0.08 (m, 1 H) 0.63 - 0.45 (m, 4 H); MS: MSm/ z800.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4049
Jedinjenje 4049 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4049: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-dioso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDiOD): 5 ppm 7.94 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.39 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.65 (m, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.71 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.63 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.00 - 4.06 (m, 4 H) 3.86 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 1.71 - 1.91 (m, 3 H) 1.58 - 1.69 (m, 2 H) 1.44 - 1.57 (m, 4 H) 1.22 - 1.34 (m, 2 H) 1.16 (s, 9 H) 1.01 (dd, 7=8.78, 6.78 Hz, 6 H) 0.80 - 0.87 (m, 1 H); MS: MSm/ z790.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4050
Jedinjenje 4050 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4050: (l-metilciklopropil)metil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorocikloprpilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a4iksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.03 (s, 1 H) 7.94 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.86 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d,7=5.77Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.56 - 5.67 (m, 1 H) 4.97 - 5.05 (m, 1 H) 4.74 (d,7=11.29Hz, 1 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 4.00 - 4.06 (m, 4 H) 3.91 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.56 (s, 1 H) 3.45 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 2.69 - 2.81 (m, 2 H) 2.33 - 2.48 (m, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 3 H) 1.56 - 1.70 (m, 2 H) 1.40 - 1.55 (m, 3 H) 1.18 - 1.40 (m, 2 H) 0.97 - 1.05 (m, 9 H) 0.86 (t, 7=11.92 Hz, 1 H) 0.18 - 0.37 (m, 4 H); MS: MSm/ z802.2(M++1).
Dobijanje Jedinjenja 4051
Jedinjenje 4051 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4051: neopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorocikloprpilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.94 (d,7=6.02Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.39 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.58 (d, J=6.02 Hz, 1 H) 4.73 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 4.54 - 4.64 (m, 1 H) 4.00 - 4.05 (m, 4 H) 3.89 - 3.96 (m, 1 H) 3.45 - 3.49 (m, 1 H) 3.37 (s, 1 H) 2.76 (dd, J=13.55, 6.78 Hz, 1 H) 2.64 (br. s., 1 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 1.86-2.04 (m, 2 H) 1.77 - 1.85 (m, 1 H) 1.73 (dd,7=7.78,5.52 Hz, 2 H) 1.55 - 1.67 (m, 2 H) 1.44 (d, 7=14.31 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 2 H) 0.98 - 1.05 (m, 6 H) 0.87 (br. s., 1 H) 0.83 (s, 9 H) 0.73 (br. s., 1 H); MS: MSm/ z802.2(M+-I) .
Dobijanje Jedinjenja 4052
Jedinjenje 4052 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4052: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.14 (dd, 7=17.07, 8.28 Hz, 2 H) 7.74 (t, 7=7.28 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t,7=9.66Hz, 1 H) 4.76 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.66 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 1 H) 3.99 - 4.05 (m, 4 H) 3.82 (s, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.88 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 1.72 - 1.82 (m, 2 H) 1.62 - 1.69 (m, 1 H) 1.57(dd, 7=9.54, 5.52Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 3 H) 1.35 (s, 3 H) 1.21 - 1.31 (m, 1 H) 0.94 - 1.04 (m, 9 H) 0.79 - 0.93 (m, 3 H); MS: MSm/ z820.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4053
Jedinjenje 4053 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4053: terc-butil (2R,6S,7R,9R,3aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-14a-( 1 -fluorocikloprpilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.03 (s, 1 H) 8.15 (dd, 7=15.69, 8.41 Hz, 2 H) 7.72 (t,7=7.28Hz, 1 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.61 (td, 7=10.16, 6.02 Hz, 1 H) 4.99 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.73 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.62 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.23 (q, 7=6.86 Hz, 2 H) 4.04 (dd,7=11.42,3.39 Hz, 1 H) 3.88 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.34 - 2.48 (m, 2 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 1.72 - 1.91 (m, 4 H) 1.57 - 1.70 (m, 2 H) 1.51 - 1.56 (m, 4 H) 1.39 - 1.50 (m, 3 H) 1.22-1.32 (m, 1 H) 1.13 (s, 9 H) 1.00 (dd, 7=11.92, 6.65 Hz, 6 H) 0.78 - 0.86 (m, 1 H); MS: MSm/ z784.2 (M+-I) .
Dobijanje Jedinjenja 4054
Jedinjenje 4054 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4054: 1-metilciklopropil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.95 - 9.00 (m, 1 H) 8.09 - 8.18 (m, 1 H) 7.93 - 8.01 (m, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 1 H) 5.93- 6.01 (m, 1 H) 5.59 - 5.75 (m, 1 H) 5.06 - 5.13 (m, 1 H) 4.57-4.71 (m, 2 H) 4.00 - 4.10 (m, 4 H) 3.90 - 3.96 (m, 1 H) 2.87 - 2.98 (m, 1 H) 2.68 - 2.76 (m, 1 H) 2.56 - 2.66 (m, 2 H) 2.45 - 2.54 (m, 1 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 1.79 - 1.90 (m, 1 H) 1.72 - 1.78 (m, 1 H) 1.53 - 1.70 (m, 3 H) 1.27 - 1.47 (m, 5 H) 1.00 - 1.18 (m, 8 H) 0.89 - 0.98 (m, 3 H) 0.58 - 0.66 (m, 1 H) 0.44 - 0.51 (m, 1 H) 0.36 - 0.42 (m, 1 H) 0.27 - 0.32 (m, 1 H); MS: MSm/ z753.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4055
Jedinjenje 4055 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4055: cikloheksil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-ciklopropoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.15 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 8.04 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.72 (t, 7=7.78 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 6.89 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.73 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=9.91, 7.40 Hz, 1 H) 4.01 (d, 7=3.26 Hz, 3 H) 3.91 (br. s., 1 H) 3.07 (q, 7=7.78 Hz, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.00 (br. s., 1 H) 1.89 (br. s., 1 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 2 H) 1.63 - 1.71 (m, 3 H) 1.56 - 1.60 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.49 (d, 7=4.02 Hz, 1 H) 1.43 - 1.46 (m, 1 H) 1.38 - 1.43 (m, 2 H) 1.30 - 1.34 (m, 4 H) 1.23 (d, 7=8.53 Hz, 2 H) 1.13 (br. s., 2 H) 1.00 (dd, 7=14.93, 6.65 Hz, 6 H) 0.89 - 0.94 (m, 4 H) 0.86 (d, 7=2.76 Hz, 3 H); MS: MSm/ z821.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4056
Jedinjenje 4056 jc pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4056: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-ciklopropoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a4ieksadekahidrociclopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.16 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 8.03 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.72 (td, 7=7.65, 1.25 Hz, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.28 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.66 (m, 1 H) 5.01 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.78 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.67 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 3.80
- 3.86 (m, 1 H) 2.70 - 2.78 (m, 2 H) 2.40 - 2.48 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.83 - 1.92 (m, 1 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, 2 H) 1.66 (dd, 7=9.66, 4.64 Hz, 1 H) 1.54 - 1.59 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.41 - 1.49 (m, 2 H) 1.34 (s, 3 H) 1.31 (br. s., 1 H) 1.21 - 1.29 (m, 1 H) 1.00 (dd,7=12.05,6.78 Hz, 6 H) 0.88 - 0.93 (m, 7 H) 0.79 - 0.88 (m, 3 H); MS: MSm/ z847.2(M+-1). Dobijanje Jedinjenja 4057
Jedinjenje 4057 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4057: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.04 (s, 1 H) 8.08 - 8.20 (m, 2 H) 7.73 (t, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (td,7=10.16,6.02 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.73 (d,7=1 1.04Hz, 1 H) 4.63 (dd,7=9.91,6.90 Hz, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 4 H) 3.89 (d,7=1 1.04Hz, 1 H) 2.70 - 2.80 (m, 2 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 1.74 1.91 (m, 3 H) 1.61 - 1.70 (m, 1 H) 1.40 - 1.59 (m, 6 H) 1.20 - 1.38 (m, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 1.01 (dd, 7=10.67, 6.65 Hz, 6 H) 0.79 - 0.94 (m, 3 H); MS: MSm/ z768.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4058
Jedinjenje 4058 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4058: terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.09 (s, 1 H) 8.19 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 8.12 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.74 (t, 7=7.53 Hz, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.75 (q, 7=8.53 Hz, 1 H) 5.01 - 5.08 (m, 1 H) 4.70 (t, 7=8.53 Hz, 1 H) 4.51 (d, 7=11.54 Hz, 1 H)4.18 (d, 7=6.78 Hz, 1 H) 4.10 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H)2.62 - 2.78 (m, 2 H) 2.49 (dq,7=17.38,8.93 Hz, 2 H) 1.89 - 2.06 (m, 2 H) 1.72 (dd,7=8.03,5.52 Hz, 1 H) 1.54 - 1.67 (m, 3 H) 1.52 (s, 3 H) 1.37 - 1.49 (m, 3 H) 1.16 - 1.34 (m, 10 H) 1.11 (d, 7=6.53 Hz, 4 H) 0.86 - 0.96 (m, 5 H); MS: MSm/ z766.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4059
Jedinjenje 4059 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4059: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.19 (dd, 7=9.03, 5.52 Hz, 1 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H) 7.30 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.02 - 5.09 (m, 1 H) 4.74 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=10.16, 6.90 Hz, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 4 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 2.89 - 2.98 (m, 1 H) 2.67 - 2.78 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.87, 10.10, 4.14 Hz, 2 H) 1.97 (t, 7=12.67 Hz, 1 H) 1.81 - 1.92 (m, 2 H) 1.79 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.60 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.42 - 1.55 (m, 2 H) 1.36 (s, 2 H) 1.28 - 1.34 (m, 2 H) 1.24 (d, 7=13.30 Hz, 1 H) 1.07 - 1.20 (m, 2 H) 0.98 - 1.07 (m, 9 H) 0.84 (t, 7=12.05 Hz, 1 H); MS: MSm/ z824.2 (M+-1).
Dobijanje Jedinjenja 4060
Jedinjenje 4060 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4060: l,l,l-trifluoro-2-mctilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.19 (dd,7=9.29,5.27 Hz, 1 H) 7.77 (dd,7=9.54,2.51 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=5.02 Hz, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 4.74 (d, 7=12.55 Hz, 1 H) 4.66 (dd, 7=10.04, 6.78 Hz, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 4 H) 3.82 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (d,7=4.52Hz, 1 H) 1.88 (d,7=6.27Hz, 1 H) 1.73 - 1.86 (m, 2 H) 1.65 (br. s., 1 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3H) 1.39- 1.51 (m, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.18- 1.32 (m, 2 H) 1.06 (s, 3 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.77 - 0.95 (m, 3 H); MS: MSm/ z838.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4061
Jedinjenje 4061 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4061: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(cyklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-etoksi-7-fluoroizohinolin- l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-lkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.20 (dd, 7=9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.74 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.48 - 7.59 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=4.77 Hz, 1 H) 4.99 - 5.12 (m, 1 H) 4.73 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.59 - 4.66 (m, 1 H) 4.24 (q, 7=6.94 Hz, 2 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 3.85 (d, 7=10.29 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.72 (d, 7=7.78 Hz, 2 H) 2.44 (d, 7=9.54 Hz, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.89 (m, 2 H) 1.60 (dd, 7=9.29, 5.02 Hz, 1 H) 1.41 - 1.56 (m, 5 H) 1.29 - 1.38 (m, 1 H) 1.26 (br. s., 1 H) 1.05 - 1.16 (m, 12 H) 0.97 - 1.04 (m, 6 H) 0.77 - 0.88 (m, 1 H); MS: MSm/ z786.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4062
Jedinjenje 4062 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4062: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropi1su1fonilkarbamoi1)-2-(4-etoksi-7-fluoroizohinolin-l -i1oksi)-7,9-dimetil-5,l 6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.21 (dd, 7=9.29, 5.27 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 7.76 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 5.81
- 5.86 (m, 1 H) 5.63 (td, 7=10.10, 5.65 Hz, 1 H) 5.00 - 5.10 (m, 1 H) 4.74 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.61 -4.67 (m, 1 H) 4.21 -4.28 (m,2H)3.99 (dd, 7=11.42, 3.39 Hz, 1 H)3.81 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.91 - 2.98 (m, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.87, 10.10, 4.14 Hz, 2 H) 1.97 (d, 7=4.27 Hz, 1 H) 1.83 - 1.92 (m, 2 H) 1.76 - 1.82 (m, 2 H) 1.60 (dd, 7=9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.54 (t, 7=6.90 Hz, 3 H) 1.44 - 1.51 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.17 - 1.33 (m, 2 H) 1.07 - 1.17 (m, 2 H) 0.98 - 1.06 (m, 9 H) 0.84 (t, 7=11.80 Hz, 1 H); MS: MSm/ z840.2 (M++1). Dobijanje Jedinjenja 4063
Jedinjenje 4063 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4063: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-izopropoksfenil)-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l -metilciklopropilsu1fonilkarbamoil)-5,l 6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. lR NMR (400 MHz, CDbOD): 5 ppm 8.02 - 8.14 (m, 3 H) 7.62 - 7.72 (m, 1 H) 7.23 (br. s., 1 H) 6.99 - 7.08 (m, 3 H) 6.09 (br. s., 1 H) 5.45 - 5.81 (m, 1 H) 4.96 - 5.08 (m, 1 H) 4.59 - 4.78 (m, 3 H) 4.08 - 4.23 (m, 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 4 H) 2.66 - 2.86 (m, 2 H) 2.39 - 2.59 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 1 H) 1.55 - 1.90 (m, 5 H) 1.52 (d, 7=5.77 Hz, 4 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.34 - 1.39 (m, 7 H) 1.26 - 1.32 (m, 4 H) 1.18 - 1.24 (m, 5 H) 1.12 (d, 7=6.02 Hz, 2 H) 0.97 - 1.06 (m, 4 H) 0.81 - 0.96 (m, 3 H); MS: MSm/ z902.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4064
Jedinjenje 4064 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4064: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-iyopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10JlJ3aJ4J4aJ5,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l,2-a][l ,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.05 - 8.16 (m, 3 H) 7.70 (s, 1 H) 7.25 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 6.99 - 7.10 (m, 3 H) 6.08 (br. s., 1 H) 5.64 (td, 7=10.35, 5.40 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.80 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.60 - 4.75 (m, 2 H) 4.14 (dd, J=11.42, 3.64 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.84 - 3.92 (m, 1 H) 2.71 - 2.86 (m, 2 H) 2.39 - 2.59 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 3 H) 1.67 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 1.57- 1.61 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.43 - 1.50 (m, 2 H) 1.34- 1.41 (m, 10 H) 1.31 (s, 2 H) 1.11 (s, 3 H) 1.01 (dd,7=14.56,6.78 Hz, 6 H) 0.80 - 0.94 (m, 3 H); MS: MSm/ z956.9 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4065
Jedinjenje 4065 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4065: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.18 (dd,7=8.41,1.13 Hz, 1 H) 7.78 (dd,7=7.65,1.13 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.48 (t, 7=7.91 Hz, 1 H) 5.83 - 5.86 (m, 1 H) 5.57 - 5.68 (m, 1 H) 5.01 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.78 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.67 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 1 H) 4.01 (dd, 7=11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.74 - 3.84 (m, 1 H) 3.38 (dt, 7=3.26, 1.63 Hz, 1 H) 3.28 (dt, 7=3.33, 1.73 Hz, 1 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 2.45 (ddd, 7=13.68, 10.16,4.02 Hz,2H) 1.81 - 2.03 (m, 3 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.53 (s, 2 H) 1.41 - 1.51 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.21 - 1.32 (m, 1 H) 1.00 (dd, 7=12.30, 6.78 Hz, 6 H) 0.96 (s, 3 H) 0.79 - 0.93 (m, 3 H); MS: MSm/ z857.1 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4066
Jedinjenje 4066 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4066: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. lV\ NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.14 (d, 7=9.04 Hz, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.50 - 7.54 (m, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.74 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.64 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.50 (quin, 7=6.78 Hz, 1 H) 4.25 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 4.03 (dd, 7=11.29, 3.26 Hz, 1 H) 3.89 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.68, 9.91, 4.02 Hz, 2 H) 1.92 (d,7=7.53Hz, 2H) 1.72 - 1.85 (m, 2 H) 1.66 (d, 7=11.04 Hz, IH) 1.49- 1.60 (m, 9 H) 1.40-1.49 (m, 1 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 1.20 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.97 - 1.05 (m, 6 H) 0.82 - 0.95 (m, 3 H); MS: MSm/ z820.4 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4067
Jedinjenje 4067 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4067: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)-7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.24 (dd,7=9.16,5.40 Hz, 1 H) 7.76 (dd,7=9.41,2.38 Hz, 1 H) 7.48 - 7.61 (m, 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 4.73 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 4.61 - 4.67 (m, 1 H) 3.94 - 4.06 (m, 3 H) 3.81 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 2.90 (br. s., 1 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 2.44 (br. s., 2 H) 1.70 - 2.03 (m, 4 H) 1.45 - 1.66 (m, 3 H) 1.21 - 1.44 (m, 9 H) 0.97 - 1.11 (m,
9 H) 0.78 - 0.94 (m, 2 H) 0.64 - 0.74 (m, 2 H) 0.39 - 0.49 (m, 2 H); MS: MS m/ z 866.2
(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4068
Jedinjenje 4068 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4068: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, J=9.13, 5.38 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.74 (dd, J=9.51, 2.50 Hz, 1 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 5.83 (s, 1 H) 5.53 - 5.64 (m, 1 H) 4.98 (t, J=10.01 Hz, 1 H) 4.73 (s, 1 H) 4.64 (dd, 7=10.38, 6.88 Hz, 1 H) 3.97 - 4.02 (m, 4 H) 3.79 (d, J=10.76 Hz, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 2 H) 2.34 - 2.46 (m, 2 H) 1.80 - 2.00 (m, 2 H) 1.70 - 1.79 (m, 2 H) 1.56 - 1.68 (m, 3 H) 1.41 - 1.53 (m, 3 H) 1.34 (s, 2 H) 1.29 (s, 2 H) 1.18 - 1.25 (m, 1 H) 0.95 - 1.05 (m, 6 H) 0.77 - 0.92 (m, 3 H); MS: MSm/ z844.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4069
Jedinjenje 4069 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4069: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.04 (s, 1 H) 7.95 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.79 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.41 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 5.62 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.73 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.66 (dd, 7=10.16, 6.90 Hz, 1 H) 3.99 - 4.06 (m, 4 H) 3.83 (dd, 7=10.92, 8.16 Hz, 1 H) 2.71 - 2.79 (m, 2 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 1.56 - 1.70 (m, 3 H) 1.44 - 1.55 (m, 3 H) 1.39 (s, 2 H) 1.30 - 1.35 (m, 3 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (t, 7=7.15 Hz, 6 H) 0.82 - 0.93 (m, 2 H); MS: MSm/ z844.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4070
Jedinjenje 4070 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4070: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.22 (s, 1 H) 6.92 (d,7=1 1.54Hz, 1 H) 6.70 - 6.79 (m, 2 H) 5.02 (br. s., 1 H) 4.82 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 4.20 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 3.75-3.91 (m, 2 H) 3.22 (d, 7=1.51 Hz, 7 H) 3.02 - 3.07 (m, 1 H) 1.89-1.97 (m, 2 H) 1.56 - 1.68 (m, 2 H) 1.17 (br. s., 1 H) 0.89 - 1.09 (m, 3 H) 0.74 - 0.87 (m, 2 H) 0.72 (s, 3 H) 0.58 - 0.67 (m, 2 H) 0.35 (s, 9 H) 0.20 (dd, 7=9.03, 6.78 Hz, 6 H) -0.01 - 0.13 (m, 4 H); MS: MSm/ z816.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4071
Jedinjenje 4071 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4071: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.00 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.88 - 7.93 (m, 1 H) 7.81 (dd, 7=9.54, 2.76 Hz, 1 H) 7.56 (d, 7=2.76 Hz, 1 H) 7.36 - 7.39 (m, 1 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.62 (d,7=5.77Hz, 1 H) 4.76 (d,7=11.04Hz, 1 H) 4.61
- 4.67 (m, 1 H) 4.04 (dd, 7=11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.85 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.72 - 2.79 (m, 2 H) 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 - 2.03 (m, 1 H) 1.76 - 1.89 (m, 3 H) 1.60 (dd, 7=9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.43 - 1.54 (m, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 4 H) 1.08 - 1.13 (m, 9 H) 1.01 (dd, 7=13.30, 6.78 Hz, 6 H) 0.89 - 0.96 (m, 1 H) 0.81 (s, 1 H); MS: MSm/ z742.4 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4072
Jedinjenje 4072 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4072: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,4aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.01 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.92 (dd, 7=9.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.83 (dd, 7=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 7.56 (td, 7=8.85, 2.64 Hz, 1 H) 7.39 (d,7=5.52Hz, 1 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.09 (br. s., 1 H) 4.77 (d, 7=10.29 Hz, 1 H) 4.61 - 4.70 (m, 1 H) 4.02 (dd, 7=11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.81 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 1.74 - 2.00 (m, 4 H) 1.60 (dd,7=9.54,5.27 Hz, 1 H) 1.44 - 1.53 (m, 2 H) 1.30 - 1.36 (m, 5 H) 1.10 (dt,7=9.72,4.80 Hz, 2 H) 0.99 - 1.06 (m, 10 H) 0.80 - 0.89 (m, 1 H); MS: MSm/ z796.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4073
Jedinjenje 4073 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4073: 1-metilciklopropil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.01 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.92 (dd, 7=9.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.84 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.55 (td, 7=8.85, 2.64 Hz, 1 H) 7.39 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.97 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.69 (d,7=12.30Hz, 1 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 4.09 (dd, 7=11.42, 3.64 Hz, 1 H) 3.92 (d,7=10.79Hz, 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.76 (dd,7=14.18,7.40 Hz, 2 H) 2.40 - 2.51 (m, 2 H) 1.74
- 2.03 (m, 5 H) 1.59 (dd, 7=9.41, 5.14 Hz, 1 H) 1.49 (br. s., 2 H) 1.31 (br. s., 2 H) 1.20 (s, 3 H) 1.09 (dd, 7=9.91, 4.89 Hz, 2 H) 1.02 (dd, 7=14.93, 6.65 Hz, 7 H) 0.86(t, 7=11.92Hz, 1 H) 0.63 - 0.70 (m, 1 H) 0.54 (dt, 7=11.23, 5.55 Hz, 1 H) 0.40 - 0.47 (m, 1 H) 0.31 - 0.39 (m, 1 H); MS: MSm/ z738.2 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4074
Jedinjenje 4074 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4074: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDhOD): 5 ppm 7.73 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.49 - 7.58 (m, 2 H) 6.63 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.62 (d,7=4.77Hz, 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 4.56 - 4.70 (m, 2 H) 3.98
- 4.05 (m, 7 H) 3.81 - 3.90 (m, 1 H) 3.07 (q, 7=7.28 Hz, 1 H) 2.92 (br. s., 1 H) 2.65 - 2.78 (m, 2 H) 2.42 (br. s., 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 1.59 (dd, 7=9.29, 5.27 Hz, 1 H) 1.49 (br. s., 1 H) 1.28 - 1.36 (m, 3 H) 1.20 - 1.27 (m, 1 H) 1.16 (s, 9 H) 1.11 (br. s., 1 H) 1.01 (dd, 7=13.05, 6.78 Hz, 6 H) 0.73 - 0.89 (m, 1 H); MS: MSm/ z802.8 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4075
Jedinjenje 4075 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4075: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-4-etoksiizohinolin-l-i1oksi)-7,9-dimetil-14a-(l-meti1ciklopropi1sulfoni1karbamoil)-5,1 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. lR NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.13 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 8.07 (d, 7=2.01 Hz, 1 H) 7.70 (dd, 7=8.91, 2.13 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 6.66 (d, .7=8.53 Hz, 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.63 (td, .7=10.23, 5.65 Hz, 1 H) 5.02 (t, .7=10.04 Hz, 1 H) 4.60 - 4.76 (m, 2 H) 4.24 (q, 7=6.86 Hz, 2 H) 4.03 (dd,7=11.54,3.26 Hz, 1 H) 3.79 - 3.86 (m, 1 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.74, 9.98, 4.39 Hz, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.75 - 1.89 (m, 3 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.55 - 1.62 (m, 2 H) 1.51 - 1.54 (m, 6 H) 1.40 - 1.49 (m, 3 H) 1.13 - 1.33 (m, 3 H) 1.05 (s, 9 H) 0.96 - 1.02 (m, 6 H) 0.80 - 0.91 (m, 2 H); MS: MSm/ z816.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4076
Jedinjenje 4076 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4076: l,l,l-trifluoro-2-mctilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.15 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 8.08 (d, 7=2.01 Hz, 1 H) 7.72 (dd, 7=8.91, 2.13 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.01 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.66 - 4.78 (m, 2 H) 4.25 (q,7=7.03Hz, 2 H) 4.00 (dd,7=11.54,3.26 Hz, 1 H) 3.77 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.74 (dd, 7=13.05, 6.78 Hz, 2 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1.75 - 1.90 (m, 3 H) 1.57 - 1.72 (m, 2 H) 1.51 - 1.57 (m, 7 H) 1.39 - 1.49 (m, 3 H) 1.31 (s, 1 H) 1.21 - 1.28 (m, 3 H) 1.00 (dd, 7=12.92, 6.65 Hz, 6 H) 0.94 (s, 3 H) 0.78 - 0.90 (m, 2 H); MS: MSm/ z870.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4077
Jedinjenje 4077 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4077: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-etilciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.06 (s, 1 H) 8.12 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.82 - 8.00 (m, 1 H) 7.30 (d, 7=6.27 Hz, 1 H) 7.23 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.13 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.50 - 5.71 (m, 1 H) 4.99 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.76 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4 4.05 (dd, 7=11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.84 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.66 - 2.80 (m, 2 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 1.86 - 2.00 (m, 2 H) 1.73 - 1.85 (m, 3 H) 1.60 - 1.71 (m, 1 H) 1.56 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.43 - 1.52 (m, 2 H) 1.35 - 1.43 (m, 4 H) 1.19 - 1.34 (m, 2 H) 0.96 - 1.06 (m, 12 H) 0.76 - 0.95 (m, 3 H);MS:MS m/ z836.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4078
Jedinjenje 4078 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4078: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-terc-butilfenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.06 - 8.13 (m, 3 H) 7.76 (s, 1 H) 7.55 (d, 7=8.53 Hz, 2 H) 7.27 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.06 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 6.11 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H)5.04 (br. s., 1 H) 4.59 - 4.74 (m, 2 H) 4.19 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 4 H) 2.71 - 2.87 (m, 3 H) 2.42 - 2.57 (m, 2 H) 1.97 (s, 1 H) 1.74 - 1.92 (m, 3 H) 1.66 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 1.44 - 1.60 (m, 6 H) 1.41 (s, 9 H) 1.27 - 1.37 (m, 2 H) 1.22 (s, 9 H) 1.02 (dd, 7=13.43, 6.65 Hz, 6 H) 0.84 - 0.94 (m, 2 H);MS: MSm/ z900.9 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4079
Jedinjenje 4079 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4079: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-terc-butilfenil)-6-metoksiizohinolin-1-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,23,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.07 - 8.13 (m, 3 H) 7.77 (s, 1 H) 7.55 (d, J=8.53 Hz, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.07 (dd,7=9.03,2.26 Hz, 1 H) 6.09 (br. s., 1 H) 5.64 (td, 7=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.78 (s, 1 H) 4.69 (dd, 7=9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.16 (dd, 7=11.29, 3.51 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.90 (dd, 7=10.67, 8.41 Hz, 1 H) 2.71 - 2.86 (m, 2 H) 2.41 - 2.56 (m, 2 H) 1.95 - 2.06 (m, 1 H) 1.74 - 1.93 (m, 3 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.58 (dd, 7=9.66, 5.65 Hz, 1 H) 1.54 (s, 3 H) 1.43 - 1.51 (m, 3 H) 1.41 (s, 11 H) 1.21 - 1.36 (m, 2 H) 1.11 (s, 3 H) 1.01 (dd, 7=15.69, 6.65 Hz, 6 H) 0.85 - 0.92 (m, 3 H);MS: MSm/ z952.9 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4080
Jedinjenje 4080 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4080: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.04 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.39 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.09 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.79 (br. s., 1 H) 5.60 (td, 7=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 4.98 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.52 - 4.68 (m, 2 H) 3.96 - 4.03 (m, 4 H) 3.92 (s, 3 H) 3.85 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.66 - 2.76 (m, 2 H) 2.32 - 2.46 (m, 2 H) 1.95 (t, 7=13.30 Hz, 1 H) 1.73 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 3 H) 1.63 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 1.38 - 1.56 (m, 6 H) 1.28 (s, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 0.98 (dd, 7=9.91, 6.65 Hz, 6 H) 0.81 - 0.88 (m, 3 H);MS: MSm/ z798.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4081
Jedinjenje 4081 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4081: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.04 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.39 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.09 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.79 (br. s., 1 H) 5.60 (td, 7=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 4.98 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.52 - 4.69 (m, 2 H) 3.97 - 4.03 (m, 4 H) 3.82 - 3.93 (m, 4 H) 2.64 - 2.76 (m, 2 H) 2.33 - 2.46 (m, 2 H) 1.95 (t, 7=13.30 Hz, 1 H) 1.70 - 1.88 (m, 3 H) 1.60 - 1.68 (m, 1 H) 1.52 - 1.56 (m, 1 H) 1.49 (s, 3 H) 1.36 - 1.45 (m, 2 H) 1.20 - 1.31 (m, 2 H) 1.08 - 1.16 (m, 10 H) 0.98 (dd, 7=9.91, 6.65 Hz, 6 H) 0.79 - 0.89 (m, 3 H); MS: MSm/ z852.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4082
Jedinjenje 4082 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4082: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][1,4]diazacikclopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, J=79.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.74 (dd,J=9.54,2.51 Hz, 1 H) 7.55 - 7.57 (m, 1 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (td, J=10.23, 5.65 Hz, 1 H) 5.00 (t, J=10.16 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 4.59 - 4.66 (m, 2 H) 4.50 (s, 1 H) 3.99 - 4.06 (m, 4 H) 3.85 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.68 - 2.76 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1.77 - 1.89 (m, 2 H) 1.62 - 1.74 (m, 3 H) 1.57 (dd, J=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.17 - 1.35 (m, 3 H) 1.12 (s, 9 H) 1.01 (dd, J=14.05, 6.78 Hz, 6 H) 0.80 - 0.92 (m, 1 H); MS: MSm/ z804.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4083
Jedinjenje 4083 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4083: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l 4,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.19 (dd, J=9.03, 5.27 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.47 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 (br. s., 1 H) 4.68 - 4.76 (m, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 3.98 - 4.05 (m, 4 H) 3.82 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 2.73 (dd,J=14.05,6.78 Hz, 1 H) 2.34 - 2.50 (m,2H)2.06 (s, 2 H) 1.97 (t,J=14.05 Hz, 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H) 1.61 - 1.75 (m, 2 H) 1.57 (dd, J=9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.48 (br. s., 3 H) 1.37 (s, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.12 - 1.28 (m, 3 H) 0.97 - 1.07 (m, 9 H) 0.79 - 0.95 (m, 1 H); MS: MSm/ z859.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4084
Jedinjenje 4084 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4084: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDhOD): 8 ppm 7.73 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.62 (td, 7=10.23, 5.90 Hz, 1 H) 4.96 - 5.05 (m, 1 H) 4.79 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.48 - 4.70 (m, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 7 H) 3.81 - 3.90 (m, 1 H) 2.64 - 2.76 (m, 2 H) 2.42 (ddd, 7=13.99, 10.10, 4.52 Hz, 2 H) 1.97 (t, 7= 12.80 Hz, 1 H) 1.76- 1.90 (m, 2 H) 1.62- 1.75 (m, 2 H) 1.55 - 1.61 (m, 1 H) 1.45 - 1.53 (m, 1 H) 1.39 (dt, 7=6.96, 3.67 Hz, 1 H) 1.30 - 1.35 (m, 1 H) 1.20 - 1.29 (m, 3 H) 1.16 (s, 9 H) 1.01 (dd, 7=13.05, 6.53 Hz, 6 H) 0.84 (t, 7=12.30 Hz, 1 H); MS: MSm/ z834.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4085
Jedinjenje 4085 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4085: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksihmoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilcarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.39 (s, 1 H) 7.83 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.39 (d, 7=2.51 Hz, 2 H) 6.65 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J=10.23, 5.65 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=9.66 Hz, 1 H) 4.69 (d,7=11.80Hz, 1 H) 4.61 (dd, 7=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.08 (dd, 7=11.92, 3.39 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 2.66 - 2.76 (m, 2 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 1 H) 1.86 (d, 7=6.53 Hz, 1 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.59 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.40 - 1.50 (m, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.21 - 1.28 (m, 1 H) 1.16 (s, 9 H) 0.95 - 1.04 (m, 6 H) 0.77 - 0.91 (m, 1 H); MS: MSm/ z768.1 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4086
Jedinjenje 4086 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4086: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.26 (s, 1 H) 7.86 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.33 (d, 7=2.76 Hz, 1 H) 7.27 (dd, 7=9.03, 2.76 Hz, 1 H) 6.70 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.64 (s, 1 H) 4.97 - 5.06 (m, 1 H) 4.72 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.59 - 4.65 (m, 1 H) 4.10 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.81 - 3.87 (m, 1 H) 2.70 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 2.49 (s, 2 H) 1.99 (br. s., 1 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.74 - 1.82 (m, 2 H) 1.67 (d,7=12.05Hz, 1 H) 1.59 (dd,7=9.66,5.65 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.48 (br. s., 1 H) 1.38 - 1.46 (m, 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.22 (br. s., 1 H) 1.15 (s, 9 H) 0.99 (dd, 7=19.83, 6.53 Hz, 6 H) 0.90 (br. s., 1 H); MS: MSm/ z 169 A(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4087
Jedinjenje 4087 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4087: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(6-mctoksipiridin-3-il)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimctil- 14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.07 (s, 1 H) 8.22 - 8.26 (m, 2 H) 7.84 - 7.90 (m, 2 H) 7.18 (dd,7=9.16,2.38 Hz, 1 H) 7.01 - 7.06 (m, 2 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=5.27 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.78 - 4.84 (m, 1 H) 4.67 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.03 (s, 4 H) 3.81 - 3.90 (m, 4 H) 2.71 - 2.83 (m, 2 H) 2.47 (ddd, 7=13.80, 10.04Hz, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 1.75 - 1.92 (m, 3 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.52 - 1.61 (m, 5 H) 1.38 - 1.50 (m, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.13 (s, 9 H) 1.01 (dd, 7=8.66, 6.90 Hz, 5 H) 0.79 - 0.94 (m, 2 H); MS: MSm/ z875.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4088
Jedinjenje 4088 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4088: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoii)-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.08 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.85 - 7.93 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (d,7=5.77Hz, 1 H) 4.72 - 4.81 (m, 2 H) 4.59 - 4.66 (m, 2 H) 4.09 (d, 7=3.51 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.81 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.34 - 2.53 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 1.82 - 1.92 (m, 1 H) 1.64 - 1.82 (m, 4 H) 1.59 (dd, 7=9.54, 5.77 Hz, 1 H) 1.41 - 1.54 (m, 2 H) 1.16 - 1.33 (m, 11 H) 0.95 - 1.07 (m, 4 H) 0.77 - 0.93 (m, 2 H); MS: MSm/ z841.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4089
Jedinjenje 4089 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4089: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.07 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 7.83 - 7.93 (m, 1 H) 7.24 - 7.34 (m, 2 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.42, 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.65 - 4.74 (m, 1 H) 4.55 - 4.64 (m, 1 H) 4.10 (dd, 7=11.80, 3.76 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.84 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.34 - 2.54 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H) 1.63 - 1.78 (m, 4 H) 1.59 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.42 - 1.55 (m, 2 H) 1.19 - 1.39 (m, 5 H) 1.15 (s, 10 H) 0.94 - 1.07 (m, 3 H) 0.78 - 0.93 (m, 2 H); MS: MSm/ z787.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4090
Jedinjenje 4090 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4090: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-( 1 -
(trifluorometil)ciklopropankarboksamido)-l ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.99 (s, 1 H) 7.94 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.77 (d,7=11.80Hz, 1 H) 7.58 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 7.41 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 2 H) 4.48 - 4.66 (m, 3 H) 4.25 (dd, 7=10.92, 8.41 Hz, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 4 H) 2.71 (d, 7=9.03 Hz, 2 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 2.01 (d, 7=4.77 Hz, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 3 H) 1.46 - 1.61 (m, 3 H) 1.17 - 1.35 (m, 4 H) 1.08 - 1.16 (m, 3 H) 1.02 (dd, 7=16.06, 6.78 Hz, 4 H) 0.83 - 0.98 (m, 1 H); MS: MSmk840.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4091
Jedinjenje 4091 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4091: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-N-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.98 (s, 1 H) 7.94 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.78 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 5.64 (d,7=5.52Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 2 H) 4.49 - 4.70 (m, 4 H) 4.27 (dd, 7=10.79, 8.28 Hz, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 5 H) 3.43 (s, 1 H) 3.28 (dt, 7=3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.73 (d, 7=9.54 Hz, 3 H) 2.38 - 2.50 (m, 3 H) 1.94 - 2.14 (m, 2 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 4 H) 1.49 - 1.60 (m, 2 H) 1.17 - 1.34 (m, 5 H) 0.96 - 1.08 (m, 2 H) 0.88 (d, 7=11.04 Hz, 1 H); MS: MSm/ z842.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4092
Jedinjenje 4092 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4092: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(difluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fiuoro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.94 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.83 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.39 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.25 (d, 7=7.28 Hz, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.70 (br. s., 1 H) 5.03 - 5.20 (m, 1 H) 4.81 (s, 1 H) 4.66 - 4.73 (m, 1 H) 4.52 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.06 - 4.22 (m, 2 H) 4.00 - 4.05 (m, 3 H) 3.66 (br. s., 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 2.48 (br. s., 1 H) 2.01 (s, 2 H) 1.54 - 1.76 (m, 5 H) 1.43 - 1.53 (m, 5 H) 1.21 - 1.42 (m, 9 H) 1.12 (d, 7=6.78 Hz, 1 H) 1.03 (d, 7=7.28 Hz, 1 H) 0.93 (d, 7=7.03 Hz, 3 H);MS: MS m/ z875.0 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4093
Jedinjenje 4093 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4093: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(difluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fiuoro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.79 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d, 7=6.02 Hz, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.61 (d, 7=6.27 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.58 - 4.74 (m, 2 H) 3.97 - 4.07 (m, 4 H) 3.79 - 3.87 (m, 1 H) 3.29 (d, 7=1.51 Hz, 1 H) 2.63 - 2.79 (m, 2 H) 2.34 - 2.52 (m, 2 H) 1.91 - 2.04 (m, 1 H) 1.78 - 1.90 (m, 2 H) 1.74 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 2 H) 1.60 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 2 H) 1.49 (d, 7=13.30 Hz, 2 H) 1.22 - 1.42 (m, 6 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (dd, 7=9.29, 6.78 Hz, 5 H) 0.77 - 0.95 (m, 3 H);MS: MS m/ z874.9 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4094
Jedinjenje 4094 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4094: l,l,l-trifluoro-2-mctilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(difluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.78 (d, J=11.80 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.69 (br. s., 1 H) 5.04 - 5.21 (m, 1 H) 4.65 - 4.71 (m, 1 H) 4.48 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.14 (d, 7=6.53 Hz, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 8 H) 2.63 - 2.73 (m, 2 H) 2.45 (br. s., 2 H) 2.01 (s, 2 H) 1.70 (d, 7=7.28 Hz, 2 H) 1.49 (s, 2 H) 1.29 - 1.40 (m, 10 H) 1.18 - 1.28 (m, 4 H) 1.12 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.93 (d, 7=6.78 Hz, 3 H); MS: MSm/ z905.0 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4095
Jedinjenje 4095 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4095: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(difluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.75 (d, 7=1 1.54 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.56 - 5.66 (m, 1 H) 5.00 - 5.19 (m, 1 H) 4.57 - 4.71 (m, 2 H) 3.96 - 4.07 (m, 7 H) 3.82 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.72 (dd, 7=12.92, 7.40 Hz, 2 H) 2.35 - 2.48 (m, 2 H) 2.01 (s, 1 H) 1.77 - 1.91 (m, 2 H) 1.73 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, 2 H) 1.60 (d, 7=9.29 Hz, 2 H) 1.49 (d, 7=11.54 Hz, 2 H) 1.30 - 1.44 (m, 7 H) 1.26 (d, 7=9.54 Hz, 2 H) 1.14 (s, 3 H) 1.01 (dd, 7=10.67, 6.65 Hz, 4 H) 0.77 - 0.95 (m, 1 H); MS: MSm/ z906.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4096
Jedinjenje 4096 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4096: (2R,6S,7R,9R,3aS,4aR,16aS,Z)-2-(7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-N-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-(2-(trifluorometil)benzamido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.78 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, 7=5.77 Hz, 2 H) 7.82 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=5.52, 3.76 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 7.25 - 7.36 (m, 3 H) 5.99 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.00 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.61 - 4.73 (m,
3 H) 4.44 - 4.55 (m, 2 H) 4.19 (dd,7=11.42,3.64 Hz, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 3.29 (dd, 7=3.26, 1.51 Hz, 1 H) 2.68 - 2.80 (m, 3 H) 2.47 (ddd, 7=14.05, 10.04, 4.27 Hz, 2 H) 1.95 - 2.15 (m, 2 H) 1.90 (dd, 7=13.93, 5.65 Hz, 1 H) 1.63 - 1.77 (m, 3 H) 1.47 - 1.62 (m, 2 H) 1.16 - 1.36 (m, 3 H) 1.07 (dd, 7=9.54, 6.53 Hz, 4 H) 0.94 (t, 7=12.30 Hz, 1 H); MS: MSm/ z876.4 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4097
Jedinjenje 4097 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4097: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,4-difluorobenzamido)-2-(7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 6 ppm 8.13 - 8.19 (m, 1 H) 7.94 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.41 (q, 7=8.03 Hz, 1 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.62 (td, 7=9.98, 6.15 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.79 (dd, 7=11.42, 6.90 Hz, 2 H) 4.59 - 4.66 (m, 2 H) 4.38 - 4.44 (m, 1 H) 4.10 (dd, 7=11.54, 3.26 Hz, 1 H) 4.03 (s, 4 H) 3.28 (dt, 7=3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.65 - 2.80 (m, 3 H) 2.46 (ddd, 7=13.80, 10.04, 4.02 Hz, 3 H) 1.96 - 2.13 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 3 H) 1.46 - 1.60 (m, 3 H) 1.17-1.34 (m, 3 H) 1.06 (dd, 7=6.40, 5.40 Hz, 6 H) 0.93 (s, 1 H); MS: MSm/ z842.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4099
Jedinjenje 4099 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4099: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,4aR,16aS,Z)-2-(6-fluorohinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.97 (dd, 7=9.03, 5.52 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.57 - 7.72 (m, 1 H) 7.34 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.73 - 4.81 (m, 2 H) 4.63 (dd, 7=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.07 (dd, 7=11.92, 3.39 Hz, 1 H) 3.79 (dd, 7=10.67, 8.16 Hz, 1 H) 3.25 - 3.29 (m, 2 H) 2.66 - 2.77 (m, 2 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.88 (d,7=5.77Hz, 1 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 2 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.59 (dd, 7=8.78, 6.53 Hz, 1 H) 1.39 - 1.55 (m, 7 H) 1.17 - 1.36 (m, 8 H) 0.94 - 1.05 (m, 3 H) 0.79 - 0.93 (m, 1 H); MS: MSm/ z811.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4100
Jedinjenje 4100 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4100: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,3aS,4aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksihinolin-3-iloksi)-9-metil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.37 (d,7=2.76Hz, 1 H) 7.84 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.75 (d, 7=2.76 Hz, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 5.62 (br. s., 1 H) 5.39 (br. s., 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 4.71 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 4.57 - 4.63 (m, 1 H) 4.02 - 4.12 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 2.70 (d, 7=6.27 Hz, 2 H) 2.44 (d, 7=10.29 Hz, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 2 H) 1.76 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 1.50 - 1.62 (m, 8 H) 1.43 (d, 7=10.79 Hz, 2 H) 1.30 - 1.38 (m, 5 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.88 - 0.95 (m, 3 H) 0.82 (t, 7=7.53 Hz, 3
H)
MS: MSm/ z836.93 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4101
Jedinjenje 4101 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4101: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,4aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 - metilciklopropilsulfon^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDiOD): 5 ppm 9.04 (s, 1 H) 7.71 - 7.82 (m, 2 H) 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 5.83 - 5.88 (m, 1 H) 5.63 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.61 - 4.73 (m, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 4 H) 3.91 - 4.01 (m, 4 H) 3.82 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.03 - 3.13 (m, 4 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 1.87 - 2.02 (m, 2 H) 1.71 - 1.86 (m, 2 H) 1.61 - 1.70 (m, 1 H) 1.48- 1.61 (m, 5H) 1.35 - 1.47 (m, 5 H) 1.19- 1.34 (m, 2 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (t, 7=6.40 Hz, 6 H) 0.79 - 0.95 (m, 3 H); MS: MSm/ z926.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4102
Jedinjenje 4102 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4102: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.09 (dd, 7=17.19, 8.16 Hz, 2 H) 7.75 - 7.83 (m, 2 H) 7.59 - 7.66 (m, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.72 (br. s., 1 H) 5.00 (br. s., 1 H) 4.38 (t, 7=8.53 Hz, 1 H) 4.21 (d, 7=7.28 Hz, 2 H) 4.13 (br. s., 1 H) 3.90
- 3.98 (m, 1 H) 2.43 - 2.48 (m, 1 H) 1.92 (br. s., 1 H) 1.57 (br. s., 2 H) 1.39 - 1.54 (m, 10 H) 1.34 (br. s., 5 H) 1.25 (br. s., 4 H) 1.02 - 1.11 (m, 4 H) 0.82 - 0.96 (m, 10 H) 0.76 (d, 7=9.29 Hz, 1 H); MS: MSm/ z838.6 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4103
Jedinjenje 4103 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4103: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-hidroksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 11.04 (s, 1 H) 9.76 (s, 1 H) 9.13 (s, 1 H) 8.06 (d, 7=9.29 Hz, 2 H) 7.71 - 7.85 (m, 2 H) 7.58 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 5.71 - 5.78 (m, 1 H) 5.74 (br. s., 1 H) 5.49 - 5.58 (m, 1 H) 5.48 - 5.58 (m, 1 H) 4.96 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.47 - 4.56 (m, 2 H) 3.86 - 3.93 (m, 1 H) 3.71 (dd, 7=10.54, 8.28 Hz, 1 H) 2.56 - 2.75 (m, 2 H) 2.23 - 2.40 (m, 2 H) 1.76 - 1.95 (m, 2 H) 1.60 - 1.75 (m, 2 H) 1.39 - 1.58 (m, 6 H) 1.22 - 1.38 (m, 5 H) 1.04 - 1.21 (m, 4 H) 0.91 (dd,7=17.44,6.90 Hz, 6 H) 0.75 (t, 7=12.17 Hz, 1 H); MS: MSm/ z808.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4104
Jedinjenje 4104 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4104: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.03 (s, 1 H) 8.07 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.45 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.80 (br. s., 1 H) 5.62 (td, 7=10.35, 5.90 Hz, 1 H) 4.95 - 5.04 (m, 1 H) 4.76 - 4.82 (m, 1 H) 4.71 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 4.59 - 4.67 (m, 2 H) 4.24 (q, 7=6.86 Hz, 2 H) 4.01 (dd,7=11.54,3.51 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 3.28 (dt, 7=3.39, 1.57 Hz, 1 H) 2.67 - 2.75 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 2 H) 1.77 - 1.85 (m, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 3 H) 1.44 - 1.63 (m, 5 H) 1.35 - 1.43 (m, 3 H) 1.17 - 1.34 (m, 3 H) 0.96 - 1.07 (m, 9 H) 0.83 (t,7=11.67Hz, 1 H); MS: MSm/ z884.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4105
Jedinjenje 4105 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4105: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.43 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.13 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.66 (m, 1 H) 5.00 (1,7=9.91 Hz, 1 H) 4.79 (d,7=11.29Hz, 1 H) 4.64 - 4.71 (m, 1 H) 4.56 - 4.63 (m, 1 H) 4.52 (d,7=11.04Hz, 1 H) 4.23 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 4.03 (dd,7=11.54,3.51 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 3.29 (d, 7=1.76 Hz, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.77 - 1.92 (m, 2 H) 1.62 - 1.76 (m, 3 H) 1.47 - 1.60 (m, 6 H) 1.30 - 1.46 (m, 1 H) 1.11 - 1.29 (m, 9 H) 1.01 (dd, 7=13.93, 6.65 Hz, 6 H) 0.84 (t,7=11.54Hz, 3 H); MS: MSm/ z830.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4106
Jedinjenje 4106 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4106: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(( 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-iloksi)karboniloksi)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.16 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.30 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 7.21 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 7.05 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.76 - 4.82 (m, 3 H) 4.64 - 4.70 (m, 1 H) 4.03 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 3.96 (s, 4 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 3.28 (br. s., 2 H) 2.69 - 2.81 (m, 3 H) 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.86 - 1.93 (m, 1 H) 1.76 - 1.86 (m, 5 H) 1.67 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 1.50 - 1.61 (m, 4 H) 1.40 - 1.49 (m, 3 H) 1.29 - 1.40 (m, 3 H) 1.26 (br. s., 1 H) 0.96 - 1.06 (m, 6 H) 0.86 - 0.95 (m, 2 H) 0.79 - 0.86 (m, 1 H); MS: MSm/ z992.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4107
Jedinjenje 4107 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenja 4107: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.78 (d,7=9.03Hz, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.89 - 4.94 (m, 2 H) 4.77 - 4.82 (m, 1 H) 4.71 (s, 1 H) 4.60 - 4.68 (m, 1 H) 4.04 (dd, 7=11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.74 - 3.80 (m, 1 H) 3.37 - 3.44 (m, 2 H) 3.28 (dt, 7=3.26, 1.63 Hz, 1 H) 2.70 (q, 7=9.20 Hz, 2 H) 2.57 (s, 3 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 1.96 (br. s., 1 H) 1.81 (dd, 7=13.30, 5.52 Hz, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 3 H) 1.59 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.48 (br. s., 2 H) 1.16 - 1.34 (m, 9 H) 1.00 (dd, 7=19.32, 6.78 Hz, 5 H) 0.79 - 0.88 (m, 1 H); MS: MSmk855.5 (M++1).
Dobijanje Jedinjenja 4108
Jedinjenje 4108 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4108: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.08 (s, 1 H) 7.79 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 7.21 - 7.33 (m, 2 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=5.02 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=11.04 Hz, 1 H) 4.77 (dd, 7=18.57, 11.29 Hz, 2 H) 4.64 (d, 7=10.29 Hz, 2 H) 4.52 (d,7=11.29Hz, 1 H) 4.06 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 3.97 (s, 4 H) 3.77 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 2.64 - 2.77 (m, 2 H) 2.35 - 2.58 (m, 7 H) 1.96 (br. s., 1 H) 1.77 - 1.90 (m, 1 H) 1.63 - 1.76 (m, 2 H) 1.59 (d, 7=8.03 Hz, 2 H) 1.49 (br. s., 2 H) 1.16 - 1.42 (m, 9 H) 1.01 (dd, 7=18.70, 6.15 Hz, 3 H) 0.84 (t, 7=12.80 Hz, 1 H); MS:MSm/ z855.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4109
Jedinjenje 4109 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4109: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.78 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.30 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.23 (dd, 7=9.29, 2.76 Hz, 1 H) 6.66 (d, 7=7.28 Hz, 1 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.90 - 4.97 (m, 2 H) 4.70
- 4.81 (m, 2 H) 4.60 - 4.67 (m, 1 H) 4.08 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 3.97 (s, 4 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 3.29 (dd, 7=3.26, 1.51 Hz, 2 H) 2.67 - 2.78 (m, 2 H) 2.41 - 2.58 (m, 5 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.75 - 1.90 (m, 3 H) 1.64 - 1.74 (m, 1 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.77 Hz, 1 H) 1.41 - 1.56 (m, 4 H) 1.21 - 1.38 (m, 3 H) 1.08 - 1.21 (m, 7 H) 1.00 (dd, 7=14.43, 6.65 Hz, 2 H) 0.80 - 0.92 (m, IH); MS: MSm/ z783.5 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4110
Jedinjenje 4110 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4110: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.11 - 8.20 (m, 2 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.58 (td, 7=10.35, 5.14 Hz, 1 H) 5.36 - 5.43 (m, 1 H) 4.71 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.52 - 4.63 (m, 2 H) 4.39 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 3.98 - 4.05 (m, 2 H) 3.84 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.70 (dd, 7=13.80, 7.28 Hz, 1 H) 2.60 (q, 7=9.37 Hz, 1 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.82 - 1.97 (m, 3 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.35 - 1.46 (m,9H) 1.15 - 1.34 (m, 4 H) 1.05 - 1.14 (m, 1 H) 0.94 - 1.05 (m, 7 H) 0.73 - 0.83 (m, 3 H); MS: MSm/ z838.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4111
Jedinjenje 4111 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenja 4111: l,l,l-trifmoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(hidroksimeti1)cik1opropi1sulfoni1karbamoi1)-2-(4-metoksiizohinolin-1-iloksi)-7,9-dimeti1-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.10 - 8.22 (m, 2 H) 7.75 (t, 7=7.65 Hz, 1 H) 7.55 - 7.62 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.65 - 5.74 (m, 1 H) 5.36 (t, 7=9.54 Hz, 1 H) 4.73 (t, 7=8.16 Hz, 1 H) 4.48 - 4.56 (m, 2 H) 4.36 - 4.43 (m, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 2.63 - 2.72 (m, 1 H) 2.49
- 2.58 (m, 2 H) 2.39 (q, 7=9.03 Hz, 1 H) 1.89 - 2.09 (m, 3 H) 1.55 - 1.73 (m, 3 H) 1.36 - 1.49
(m, 7 H) 1.15 - 1.33 (m, 7 H) 0.97 - 1.14 (m, 5 H) 0.90 (d, 7=6.78 Hz, 3 H); MS: MS m/ z
838.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4112
Jedinjenje 4112 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4112: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonil)-2-(4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecine-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.10 - 8.26 (m, 2 H) 7.77 (ddd, 7=8.28, 7.03, 1.25 Hz, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 2 H) 5.88 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 5.58 (td, 7=10.60, 4.89 Hz, 1 H) 5.38 (t, 7=10.29 Hz, 1 H) 4.52 - 4.64 (m, 2 H) 4.35 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 2 H) 4.03 (s, 3 H) 3.36 - 3.43 (m, 1 H) 2.41 - 2.71 (m, 4 H) 1.77 - 2.03 (m, 5 H) 1.71 (ddd, 7=17.00, 9.22, 5.14 Hz, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 3 H) 1.14 - 1.34 (m, 3 H) 0.98 - 1.12 (m, 7 H) 0.79 - 0.91 (m, 1 H); MS: MSm/ z684.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4113
Jedinjenje 4113 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4113: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonil)-2-(4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.15 (t, 7=7.78 Hz, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 7.74 - 7.79 (m, 1 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.75 - 5.83 (m, 1 H) 5.32 (t,7=9.66Hz, 1 H) 4.74 - 4.81 (m, 1 H) 4.49 - 4.55 (m, 1 H) 4.37 - 4.43 (m, 1 H)4.11 -4.23 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 4 H) 3.29 (d, 7=1.51 Hz, 1 H) 2.65 - 2.79 (m, 2 H) 2.49 - 2.58 (m, 1 H) 2.28 (q, 7=8.45 Hz, 1 H) 1.87 - 1.99 (m, 4 H) 1.59 - 1.73 (m, 3 H) 1.34 - 1.46 (m, 4 H) 1.25 - 1.33 (m, 4 H) 1.14 - 1.24 (m, 2 H) 1.01 - 1.13 (m, 2 H) 0.87 - 1.00 (m, 3 H); MS: MSm/ z684.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4114
Jedinjenje 4114 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4114: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.09 - 8.21 (m, 2 H) 7.73 (t,7=7.65Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.58 (td, 7=10.29, 5.02 Hz, 1 H) 5.39 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.67 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.50 - 4.61 (m, 2 H) 4.38 (d, 7=12.55 Hz, 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 5 H) 3.90 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.79 - 3.93 (m, 2 H) 3.06 (q, 7=7.28 Hz, 1 H) 2.57 - 2.74 (m, 2 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.78 - 2.00 (m, 3 H) 1.69 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 2 H) 1.37 - 1.51 (m, 4 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.06 - 1.21 (m, 9 H) 0.94 - 1.05 (m, 5 H) 0.74 - 0.84 (m, 1 H); MS: MSm/ z784.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4115
Jedinjenje 4115 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4115: terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.09 - 8.19 (m, 2 H) 7.73 (t, 7=7.53 Hz, 1 H) 7.51 - 7.59 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 (s, 1 H) 4.89 - 4.98 (m, 2 H) 4.56 - 4.73 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.81 - 3.93 (m, 2 H) 3.29 (d, 7=1.76 Hz, 2 H) 2.72 (s, 1 H) 2.36 - 2.54 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.71 (br. s., 1 H) 1.47 (br. s., 5 H) 1.20 - 1.36 (m, 3 H) 1.08 - 1.18 (m, 9 H) 1.01 (dd, J=13.93, 6.65 Hz, 7 H) 0.93 (s, 1 H) 0.76 - 0.86 (m, 1 H); MS: MSm/ z784.5 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4116
Jedinjenje 4116 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4015.
Jedinjenje 4116: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-pivalamido-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.98 (s, 1 H) 7.72 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 7.22 (d, 7=9.54 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.60 - 5.68 (m, 1 H) 5.01 (t, J=9.91 Hz, 1 H) 4.89 - 4.95 (m, 2 H) 4.76 - 4.82 (m, 2 H) 4.49 - 4.67 (m, 3 H) 4.27 (dd,7=11.04,8.78 Hz, 1 H) 4.01 - 4.08 (m, 7 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 2.67
- 2.78 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.02 (br. s., 2 H) 1.79 - 1.88 (m, 1 H) 1.65 - 1.76 (m, 3 H) 1.45 - 1.62 (m, 3 H) 1.16 - 1.34 (m, 4 H) 0.94 - 1.07 (m, 9 H) 0.83 - 0.91 (m, 2 H); MS: MS
m/ z 818.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4117
Jedinjenje 4117 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4117: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-(2,4,6-trifluorobenzamido)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]pyrrolo[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecine-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.97 - 9.04 (m, 2 H) 7.75 (d,J=l 1.80Hz, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 2 H) 6.87 (dd, J=9.03, 7.53 Hz, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J=10.16, 6.02 Hz, 1 H) 4.95 - 5.04 (m, 2 H) 4.64 - 4.73 (m, 2 H) 4.42 - 4.63 (m, 4 H) 4.13 (dd, J=11.54, 3.76 Hz, 1 H) 4.01 (s, 6 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 1.97 - 2.12 (m, 2 H) 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 1.64 - 1.74 (m, 3 H) 1.45 - 1.60 (m, 4 H) 1.18 - 1.33 (m, 4 H) 1.07 (t, 7=6.53 Hz, 6 H) 0.87 - 0.96 (m, 1 H); MS: MSm/ z893.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4118
Jedinjenje 4118 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4118: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,4-difluorobenzamido)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazacikclopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.13 (br. s., 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.74 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.49 - 7.55 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H) 6.90 - 7.02 (m, 2 H) 5.85 (s, 1 H) 5.63 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.29 Hz, 1 H) 4.72 (d,7=11.29Hz, 1 H) 4.59 - 4.68 (m, 2 H) 4.38 - 4.45 (m, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 8 H) 3.25 - 3.30 (m, 1 H) 2.67 - 2.78 (m, 3 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.05 (d, 7=13.30 Hz, 2 H) 1.86 (s, 1 H) 1.67 - 1.75 (m, 3 H) 1.48 - 1.61 (m, 3 H) 1.15 - 1.34 (m, 4 H) 1.05 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.92 (t,7=11.04Hz, 1 H); MS: MSm/ z872.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4119
Jedinjenje 4119 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenja 4119: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-( 1 -
(trifluorometil)ciklopropankarboksamido)-l ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.99 (s, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.72 (d,7=11.54Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.63 (d,7=5.27Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.77 - 4.82 (m, 1 H) 4.48 - 4.65 (m, 3 H) 4.24 (dd, 7=11.04, 8.28 Hz, 1 H) 4.00 - 4.07 (m, 7 H) 3.28 (dt, 7=3.26, 1.63 Hz, 2 H) 2.66 - 2.75 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 2.03 (d, 7=9.29 Hz, 2 H) 1.82 (s, 1 H) 1.65 - 1.76 (m, 3 H) 1.49 - 1.60 (m, 3 H) 1.19 - 1.36 (m, 4 H) 1.09 - 1.16 (m, 3 H) 1.02 (dd, 7=18.57, 6.78 Hz, 3 H) 0.86 - 0.95 (m, 2 H); MS: MSm/ z870.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4120
Jedinjenje 4120 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4120: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.12 (d, 7=9.03 Hz, IH) 7.71 (s, 1 H) 7.46 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.66 (m, 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 4.50 - 4.75 (m, 6 H) 3.94 - 4.05 (m, 8 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 3.06 - 3.17 (m, 4 H) 2.66 - 2.77 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.80, 9.79, 4.27 Hz, 3 H) 1.78 - 2.03 (m, 3 H) 1.63 - 1.76 (m, 2 H) 1.57 (dd, 7=9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.49 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 1.14 - 1.41 (m, 6 H) 0.96 - 1.07 (m, 7 H) 0.84 (t, 7=12.42 Hz, 1 H); MS: MSm/ z923.5 (MM).
Dobijanje Jedinjenja 4121
Jedinjenje 4121 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenja 4121: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.13 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.43 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.13 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.82 - 5.88 (m, 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t, J=10.04 Hz, 2 H) 4.72 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.62 (d, 7=3.01 Hz, 1 H) 4.04 (d, 7=7.53 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.87 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.98 (s, 3 H) 2.75 (d, 7=8.78 Hz, 3 H) 2.39 - 2.47 (m, 2 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 1.74 - 1.89 (m, 3 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.55 - 1.59 (m, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.40 - 1.49 (m, 3 H) 1.25 - 1.32 (m, 2 H) 1.15 (s, 10 H) 0.99 - 1.04 (m, 8 H) 0.83 - 0.92 (m, 5 H). MS: MSm/ z931.14 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4122
Jedinjenje 4122 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4122: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.72 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 6.66 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 5.08 (br. s., 1 H) 4.55 - 4.71 (m, 2 H) 3.93 - 4.06 (m, 8 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 2.34 - 2.49 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.72 (dd, 7=8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.54 - 1.63 (m, 2 H) 1.49 (d, 7=12.30 Hz, 3 H) 1.39 (s, 1 H) 1.23 - 1.36 (m, 3 H) 1.07 - 1.21 (m, 9 H) 1.01 (dd, 7=13.43, 6.65 Hz, 7 H) 0.82 (t, 7=12.67 Hz, 1 H); MS: MSm/ z833.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4123
Jedinjenje 4123 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4123: terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.72 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 5.79 (br. s., 1 H) 5.70 (d,7=7.28Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.65 (d, 7=7.28 Hz, 1 H) 4.43 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.12 (d,7=6.27Hz, 1 H) 3.95 - 4.03 (m, 7 H) 3.77 (d, 7=12.55 Hz, 1 H) 2.64 (d, 7=5.02 Hz, 2 H) 2.44 (br. s., 1 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.55 - 1.68 (m, 4 H) 1.43 (br. s., 3 H) 1.26 - 1.35 (m, 6 H) 1.22 (br. s., 9 H) 1.08 (d, 7=6.02 Hz, 5 H) 0.90 (d, 7=6.53 Hz, 3 H); MS: MSm/ z833.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4124
Jedinjenje 4124 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4124: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-hlorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocilopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.43 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.80 (br. s., 1 H) 5.60 (br. s., 1 H) 4.54 - 4.74 (m, 3 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.95 (s, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.66 - 2.78 (m, 2 H) 2.44 (d, 7=9.03 Hz, 2 H) 1.88 - 2.04 (m, 3 H) 1.70 - 1.87 (m, 3 H) 1.59 (d, 7=10.29 Hz, 2 H) 1.45 (br. s., 5 H) 1.39 (s, 3 H) 1.31 (s, 1 H) 0.96 - 1.06 (m, 7 H) 0.78 - 0.87 (m, 1 H); MS: MSmh872.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4125
Jedinjenje 4125 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4125: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-hlorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d,7=9.29 Hz,1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.12 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 6.66 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.61 (s, 1 H) 5.00 (br. s., 1 H) 4.57 - 4.73 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.85
- 3.98 (m, 4 H) 3.24 - 3.29 (m, 1 H) 2.75 (d, 7=7.28 Hz, 2 H) 2.43 (d, 7=9.29 Hz, 2 H) 1.89 - 2.08 (m, 3 H) 1.71 - 1.88 (m, 3 H) 1.43 - 1.62 (m, 5 H) 1.23 - 1.35 (m, 3 H) 1.09 - 1.21 (m, 7 H) 1.00 (dd, 7=10.29, 6.53 Hz, 6 H) 0.85 (d, 7=13.30 Hz, 1 H); MS: MSm/ z818.4 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4126
Jedinjenje 4126 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4126: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-etilciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.79 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.27 - 7.43 (m, 2 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.61 (td, 7=10.16, 5.52 Hz, 1 H) 4.98 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.60 - 4.75 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 4 H) 3.82 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.93, 10.04, 4.14 Hz, 2 H) 2.06 (dd, 7=14.81, 7.53 Hz, 1 H) 1.87 - 2.00 (m, 2 H) 1.71 - 1.86 (m, 3 H) 1.43 - 1.67 (m, 5 H) 1.33 - 1.42 (m, 4 H) 1.18 - 1.33 (m, 2 H) 1.13 (s, 3 H) 0.88 - 1.07 (m, 9 H) 0.80 - 0.87 (m, 1 H); MS: MSm/ z855.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4127
Jedinjenje 4127 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4127: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-etilciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.10 (s, 1 H) 7.94 (d,7=6.02Hz, 1 H) 7.83 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.39 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.30 (d,7=5.77Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.68 - 5.77 (m, 1 H) 5.02 (t, 7=9.54 Hz, 1 H) 4.71 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.52 (d,7=11.80Hz, 1 H) 4.13 (d, 7=6.27 Hz, 1 H) 4.00 - 4.09 (m, 4 H) 2.58 - 2.77 (m, 2 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 1.91 - 2.07 (m, 3 H) 1.76 - 1.89 (m, 1 H) 1.70 (dd, 7=8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.54 - 1.64 (m, 3 H) 1.36 - 1.51 (m, 6 H) 1.18 - 1.33 (m, 6 H) 1.12 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.88 - 1.05 (m, 7 H); MS: MSm/ z855.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4128
Jedinjenje 4128 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4128: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(3 -(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.03 (s, 1 H) 8.03 - 8.14 (m, 3 H) 7.69 (s, 1 H) 7.24 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.00 - 7.06 (m, 3 H) 6.07 (br. s., 1 H) 5.63 (td, J=10.29, 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t,7=9.91Hz, 1 H) 4.60 - 4.81 (m, 4 H) 4.13 (dd,J=11.42,3.64 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.89 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.67 - 2.84 (m, 2 H) 2.36 - 2.56 (m, 2 H) 1.77 - 2.05 (m, 3 H) 1.62 - 1.76 (m, 3 H) 1.44 - 1.61 (m, 4 H) 1.33 - 1.43 (m, 8 H) 1.16 - 1.31 (m, 4 H) 1.11 (s, 3 H) 1.01 (dd, 7=18.95, 6.65 Hz, 6 H) 0.86 (t, 7=11.80 Hz, 1 H); MS: MSm/ z975.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4129
Jedinjenje 4129 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4129: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.16 - 8.20 (m, 1 H) 7.76 - 7.81 (m, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.48 (t, 7=7.91 Hz, 1 H) 7.28 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (d,7=5.52Hz, 1 H) 5.00 (t,7=9.41Hz, 1 H) 4.60 - 4.69 (m, 2 H) 3.95 - 4.04 (m, 4 H) 3.80 (dd, 7=10.79, 7.78 Hz, 1 H) 2.61 - 2.78 (m, 3 H) 2.36 - 2.50 (m, 2 H) 2.13 - 2.22 (m, 1 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.62 - 1.76 (m, 3 H) 1.58 (dd, 7=9.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.48 (br. s., 2 H) 1.30 - 1.40 (m, 3 H) 1.15 - 1.29 (m, 5 H) 0.93 - 1.05 (m, 7 H) 0.79 - 0.87 (m, 1 H); MS: MSm/ z872.4 (M+-1).
Dobijanje Jedinjenja 4130
Jedinjenje 4130 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4130: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-(hinoksalin-2-iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.44 (s, 1 H) 8.00 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.90 - 7.95 (m, 1 H) 7.77 (t, J=7.03 Hz, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.59 (br. s., 1 H) 4.93 - 5.04 (m, 2 H) 4.55 - 4.64 (m, 2 H) 4.05 - 4.13 (m, 1 H) 3.82 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 2.66 - 2.73 (m, 2 H) 2.50 (br. s., 1 H) 2.37 (br. s., 1 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.82 (br. s., 2 H) 1.72 (dd, 7=8.41, 5.40 Hz, 2 H) 1.58 (br. s., 2 H) 1.47 (br. s., 3 H)
1.25 - 1.34 (m, 5 H) 1.13 (s, 9 H) 0.93 - 1.05 (m, 7 H) 0.77 - 0.86 (m, 1 H); MS: MS m/ z
757.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4131
Jedinjenje 4131 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4131: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimeti1morfo1ino)-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l - metilciklopropilsulfomlk^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.12 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.42 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=9.03, 2.26 Hz, 1 H) 6.63 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.66 (m, 1 H) 5.00 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.68 - 4.75 (m, 1 H) 4.60 (dd, 7=16.31, 9.03 Hz, 1 H) 3.98 - 4.06 (m, 3 H) 3.82 - 3.97 (m, 4 H) 3.16 (d, 7=11.29 Hz, 3 H) 2.68 - 2.78 (m, 2 H) 2.50 - 2.65 (m, 2 H) 2.37-2.48 (m,2H) 1.92 -2.03 (m, 1 H) 1.73 - 1.90 (m, 3 H) 1.66 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 1.49-1.59 (m, 5 H) 1.38 - 1.48 (m, 3 H) 1.28 - 1.37 (m, 3 H) 1.19 - 1.28 (m, 5 H) 1.14 (s, 7 H) 1.00 (dd, 7=9.79, 6.78 Hz, 5 H) 0.79 - 0.93 (m, 2 H); MS: MSm/ z882.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4132
Jedinjenje 4132 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4132: l,l,l-trifluoro-2-mctilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.08 (s, 1 H) 8.13 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 7.44 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.15 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (dt, 7=10.29, 5.14 Hz, 1 H) 4.97 - 5.06 (m, 2 H) 4.61 - 4.77 (m, 2 H) 3.99 - 4.07 (m, 3 H) 3.93 - 3.99 (m, 3 H) 3.82 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.12 - 3.22 (m, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.53 - 2.66 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.68, 9.91, 4.27 Hz, 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 2 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 1.63 - 1.73 (m, 1 H) 1.57 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.41 - 1.54 (m, 5 H) 1.30 - 1.39 (m, 4 H) 1.17 - 1.29 (m, 7 H) 0.96 - 1.09 (m, 9 H) 0.79 - 0.94 (m, 2 H); MS: MSm/ z935.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4133
Jedinjenje 4133 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4133: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-2-(4-(( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-iloksi)karboniloksi)izohinolin-1 -iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.27 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.79 - 7.87 (m, 2 H) 7.64 (t,7=7.53Hz, 1 H) 5.93 (br. s., 1 H)5.62 (d, 7=4.52 Hz,1 H) 5.05 (br. s., 1H)4.68 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.04 (dd, 7=11.54, 3.01 Hz, 1 H) 3.82 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.79 (dd, 7=13.30, 7.28 Hz, 1 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 1.94 - 2.03 (m, 2 H) 1.79 - 1.85 (m, 7 H) 1.74 - 1.78 (m, 1 H) 1.57 (dd,7=9.54,5.52 Hz, 1 H) 1.52 (s, 3 H) 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.29 - 1.35 (m, 5 H) 1.22 - 1.28 (m, 2 H) 1.00 (dd, 7=10.16, 6.65 Hz, 6 H) 0.91 (s, 5 H) 0.80 - 0.89 (m, 3 H); MS: MSm/ z962.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4134
Jedinjenje 4134 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4134: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-2-(4-(viniloksi)izohinolin-l-iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.22 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 8.03 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 7.77 (t,7=7.53Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.56 - 7.62 (m, 1 H) 6.86 (dd, 7=13.68, 6.15 Hz, 1 H) 6.63 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.29, 5.52 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.71 - 4.80 (m, 2 H) 4.64 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.48 (dd, 7=6.02, 1.51 Hz, 1 H) 4.05 (dd, 7=11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.84 - 3.91 (m, 1 H) 2.70 - 2.81 (m, 2 H) 2.38 - 2.50 (m, 2 H) 1.98 (t, 7=12.92 Hz, 1 H) 1.73 - 1.91 (m, 3 H) 1.62 - 1.70 (m, 1 H) 1.57 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.39 - 1.54 (m, 6 H) 1.18 - 1.36 (m, 3 H) 1.11 (s, 9 H) 1.00 (dd, 7=10.67, 6.65 Hz, 4 H) 0.79 - 0.94 (m, 3 H); MS: MSm/ z780.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4135
Jedinjenje 4135 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4135: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -
mctilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 6 ppm 9.06 (s, 1 H) 8.13 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.47 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.15 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.60 - 5.68 (m, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.74 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 1 H) 4.03 (dd, 7=11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.93 - 3.99 (m, 7 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.29 (dd, 7=3.26, 1.51 Hz, 1 H) 3.06 - 3.13 (m, 4 H) 2.69 - 2.79 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.87, 9.98, 4.27 Hz, 2 H) 1.86 - 2.04 (m, 2 H) 1.75 - 1.85 (m, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.55 - 1.61 (m, 1 H) 1.40 - 1.55 (m, 6 H) 1.30 - 1.37 (m, 4 H) 1.24 (d,7=13.55Hz, 1 H) 0.96 - 1.05 (m, 7 H) 0.80 - 0.92 (m, 3 H); MS: MSm/ z905.4 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4136
Jedinjenje 4136 jc pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4136: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.43 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 6.62 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.62 (dt, 7=10.04, 5.02 Hz, 1 H) 5.00 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.68 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.60 (dd, 7=9.79, 7.53 Hz, 1 H) 4.23 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 4.03 (dd, 7=11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.84 (dd, 7=14.93, 5.65 Hz, 2 H) 1.73 - 1.80 (m, 2 H) 1.62 - 1.69 (m, 1 H) 1.50 - 1.59 (m, 7 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.23 - 1.33 (m, 3 H) 1.17 (s, 7 H) 0.97 - 1.04 (m, 5 H) 0.86 - 0.93 (m, 3 H) 0.79 - 0.85 (m, 1 H); MS: MSm/ z812.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4137
Jedinjenje 4137 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4137: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamol)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.12 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.45 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=9.03, 2.26 Hz, 1 H) 6.63 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (td, 7=10.16, 5.77 Hz, 1 H) 5.00 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.69 - 4.76 (m, 1 H) 4.61 (dd, 7=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.04 (dd, 7=11.42, 3.14 Hz, 1 H) 3.93
- 3.99 (m, 7 H) 3.84 - 3.91 (m, 1 H) 3.35 (br. s., 2 H) 3.06 - 3.12 (m, 4 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 1.93 - 2.07 (m, 1 H) 1.74 - 1.91 (m, 3 H) 1.62 - 1.72 (m, 1 H) 1.56 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.46 - 1.53 (m, 2 H) 1.39 - 1.45 (m, 2 H) 1.21 - 1.38 (m, 2 H) 1.14 (s, 9 H) 1.00 (dd, 7=9.91, 6.65 Hz, 4 H) 0.86 - 0.95 (m, 3 H) 0.80 - 0.86 (m, 1 H); MS: MSm/ z853.4 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4138
Jedinjenje 4138 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4138: 2,4-difluorofenil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksdekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.12 (t,7=9.29Hz, 2 H) 7.74 (t, 7=7.65 Hz, 2 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 6.76 - 6.95 (m, 2 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.72 (m, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 4.50 - 4.70 (m, 2 H) 3.96 - 4.24 (m, 4 H) 3.25 - 3.31 (m, 2 H) 2.67 - 2.82 (m, 2 H) 2.36 - 2.57 (m, 2 H) 1.91 - 2.12 (m, 2 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 1.62 - 1.73 (m, 1 H) 1.53 (s, 8 H) 1.20 - 1.37 (m, 1 H) 1.01 - 1.17 (m, 6 H) 0.82 - 0.96 (m, 3 H); MS: MSm/ z838.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4139
Jedinjenje 4139 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4139: 2-fluorofenil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-ilkarbamat. lR NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.09 - 8.15 (m, 2 H) 7.42 - 7.51 (m, 2 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) 6.86 (td, 7=8.03, 1.51 Hz, 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.70 (m, 1 H) 4.98 - 5.08 (m, 1 H) 4.85 (s, 1 H) 4.60 - 4.66 (m, 2 H) 4.01 - 4.23 (m, 5 H) 3.28 (br. s., 1 H) 2.72 - 2.84 (m, 2 H) 2.39 - 2.55 (m, 2 H) 2.03 (dd,7=11.80,5.77 Hz, 2 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 1.77(dd, 7=8.28,5.77 Hz, 1 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.50 - 1.61 (m, 9 H) 1.41 - 1.46 (m, 1 H) 1.25 - 1.32 (m, 2 H) 1.10 (d, 7=6.53 Hz, 2 H) 1.05 (d, 7=6.78 Hz, 2 H) 0.87 - 0.95 (m, 2 H); MS: MSm/ z820.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4140
Jedinjenje 4140 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4140: fenil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.10 - 8.16 (m, 2 H) 7.68 - 7.79 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.12 - 7.27 (m, 3 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.64 (td, J=10.04, 5.77 Hz, 1 H) 5.02 (t, J=10.04 Hz, 1 H) 4.60
- 4.68 (m, 2 H) 4.14 - 4.24 (m, 2 H) 4.00 - 4.11 (m, 2 H) 2.72 - 2.82 (m, 2 H) 2.39 - 2.53 (m, 2 H) 1.96 - 2.08 (m, 2 H) 1.75 - 1.90 (m, 2 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.48 - 1.60 (m, 9 H) 1.40 - 1.47 (m, 1 H) 1.22 - 1.35 (m, 2 H) 1.06 (dd, J=19.32, 6.78 Hz, 5 H) 0.84 - 0.94 (m, 3 H); MS: MSm/ z802.5 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4141
Jedinjenje 4141 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4141: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-( 1 -acetilpiperidin-4-karboksamid)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-N-( 1 -metilciklopropilsulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.04 (s, 1 H) 7.96 - 8.07 (m, 2 H) 7.52 (d,7=7.78Hz, 1 H) 7.45 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.17 (ddd,7=1 1.73,9.10, 2.51 Hz, 1 H) 5.83 (d, 7=2.76 Hz, 1 H) 5.64 (td, 7=10.04, 5.77 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 4.18 - 4.32 (m, 2 H) 3.94 - 4.08 (m, 7 H) 3.75 (d, 7=13.55 Hz, 1 H) 3.02 (t, 7=11.17 Hz, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 2.68 - 2.82 (m, 2 H) 2.49 - 2.66 (m, 1 H) 2.36 - 2.47 (m, 2 H) 2.28 (br. s., 1 H) 1.94 - 2.10 (m, 5 H) 1.75 - 1.84 (m, 2 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.46- 1.62 (m, 7 H) 1.31 - 1.45 (m, 2 H) 1.11 - 1.29 (m, 2 H) 0.92 - 1.07 (m, 7 H) 0.79 - 0.91 (m, 2 H); MS: MSm/ z849.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4142
Jedinjenje 4142 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4142: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-6-(3-fluoroizonikotinamido)-7,9-dimetil-N-(l-metilciklopropilsulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.07 (s, 1 H) 8.50 (d,7=1.76Hz, 1 H) 8.34 (d, 7=4.52 Hz, 1 H) 8.08 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.39 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.16 (dd, 7=9.29, 2.01 Hz, 1 H) 7.05 (t, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.87 (br. s.,
1 H) 5.64 (td, 7=10.16, 6.27 Hz, 1 H) 5.03 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 2 H) 4.68 (dd,7=10.04,7.03 Hz, 1 H) 4.35 - 4.42 (m, 1 H) 4.11 (dd,7=11.67,3.39 Hz, 1 H) 4.04 (s, 4 H) 3.95 (s, 4 H) 3.29 (dd, 7=3.26, 1.51 Hz, 1 H) 2.72 - 2.85 (m, 3 H) 2.48 (ddd, 7=13.93, 10.04, 3.89 Hz, 3 H) 1.97 - 2.16 (m, 2 H) 1.86 (dd, 7=13.18, 5.90 Hz, 1 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.50 - 1.62 (m, 3 H) 1.23 - 1.49 (m, 3 H) 1.00 - 1.08 (m, 3 H) 0.86 - 0.96 (m, 2 H); MS: MSm/ z821.4 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4143
Jedinjenje 4143 jc pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4143: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-6-( 1 -metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksamido)-N-( 1 -metilciklopropilsulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecine- 14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.06 (s, 1 H) 8.65 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 8.02 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.59 (d, 7=6.78 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 7.42 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 6.61 (d, 7=1.51 Hz, 1 H) 6.25 (dd, 7=6.90, 1.88 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (td,7=9.91,6.27 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.76 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.64 (dd,7=9.79,7.28 Hz, 1 H) 4.29 - 4.36 (m, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 4 H) 3.96 (s, 3 H) 3.57 (s, 3 H) 2.71 - 2.81 (m, 2 H) 2.46 (ddd, 7=13.87, 9.98, 4.02 Hz, 2 H) 1.97 - 2.18 (m, 2 H) 1.75 - 1.88 (m, 2 H) 1.63 - 1.72 (m, 1 H) 1.49 - 1.60 (m, 6 H) 1.21 - 1.47 (m, 3 H) 1.01 (dd, 7=14.43, 6.65 Hz, 4 H) 0.84 - 0.94 (m, 3 H); MS: MSm/ z833.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4144
Jedinjenje 4144 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4144: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksihinazolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.73 (s, 1 H) 8.09 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.17 - 7.28 (m, 2 H) 6.00 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.23, 5.90 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.06 (dd, 7=11.92, 3.39 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.81 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.70 - 2.86 (m, 3 H) 2.38 - 2.53 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.75 - 1.87 (m, 3 H) 1.55 - 1.70 (m, 2 H) 1.40 - 1.54 (m, 6 H) 1.19 - 1.35 (m, 3 H) 1.08 (s, 7 H) 1.00 (dd, 7=9.41, 6.65 Hz, 6 H) 0.80 - 0.95 (m, 3 H); MS: MSm/ z769.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4145
Jedinjenje 4145 jc pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4145: terc-butil (2R,6S,7R,9R,3aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-hlorohinazolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.89 (s, 1 H) 8.17 (dd, 7=8.28, 1.25 Hz, 1 H) 8.05 (dd, J=7.65, 1.13 Hz, 1 H) 7.58 (t, 7=7.91 Hz, 1 H) 6.64 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 6.01 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.02 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.93 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 4.67 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H)4.06 (dd, 7=12.05, 3.01 Hz, 1 H) 3.77 (dd, 7=10.42, 8.16 Hz, 1 H) 3.27 (dt, 7=3.33, 1.73 Hz, 1 H) 2.82(dd, 7=14.56,6.78 Hz, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 2.36 - 2.57 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 3 H) 1.67 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 1.58 (dd, 7=9.29, 5.52 Hz, 1 H) 1.40 - 1.54 (m, 6 H) 1.31 (s, 3 H) 1.09 - 1.27 (m, 2 H) 0.96 - 1.05 (m, 10 H) 0.89 (t, 7=9.54 Hz, 3 H) 0.79 - 0.85 (m, 1 H); MS: MSm/ z773.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4146
Jedinjenje 4146 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4146: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(4-(meti1sulfoni1)piperazin-l-i1)izohinolin-l -iloksi)-7,9-dimeti1-14a-(l-metilciklopropilsmfonil^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.
!H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm
9.05 (s, 1 H) 8.13 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.44 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.15 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=9.91, 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 2 H) 4.73 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 3.96 - 4.05 (m, 6 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.98 (s, 3 H) 2.67 - 2.78 (m, 2 H) 2.38 - 2.52 (m, 2 H) 1.75 - 2.04 (m, 4 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.41 - 1.60 (m, 8 H) 1.37 (s, 5 H) 1.20 - 1.31 (m, 3 H) 0.98 - 1.04 (m, 8 H) 0.82
- 0.94 (m, 5 H). MS: MSm/ z985.11 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4147
Jedinjenje 4147 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4147: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazacikclopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.12 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.90 - 7.94 (m, 1 H) 7.26 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.20 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.10 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 6.64 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.62 (d,7=5.77Hz, 1 H) 4.96 - 5.05 (m, 1 H) 4.79 (d, 7=12.80 Hz, 1 H) 4.71 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.48 - 4.67 (m, 2 H) 4.06 (dd, 7=11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.86 - 3.98 (m, 5 H) 3.29 (d, 7=1.76 Hz, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 2 H) 2.39 - 2.50 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.78 - 1.91 (m, 2 H) 1.72 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 3 H) 1.57 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.23 - 1.33 (m, 3 H) 1.18 (s, 5 H) 1.13 (br. s., 1 H) 1.02 (dd, 7=12.05, 6.78 Hz, 7 H) 0.85 (t, 7=11.80 Hz, 1 H); MS: MSm/ z786.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4149
Jedinjenje 4149 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4149: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.17 (dd, 7=16.56, 8.28 Hz, 2 H) 7.75 (td,J=7.65,1.25 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.71 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 5.07 (br. s., 1 H) 4.60 - 4.83 (m, 2 H) 4.49 - 4.59 (m, 1 H) 4.24 (q,7=6.94Hz, 2 H) 4.01 - 4.15 (m, 2 H) 2.67 - 2.78 (m, 1 H) 2.61 (br. s., 1 H) 2.47 (ddd, 7=13.80, 9.66, 4.14 Hz, 2 H) 1.92 - 2.07 (m, 2 H) 1.59 - 1.74 (m, 5 H) 1.55 (t, 7=7.03 Hz, 4 H) 1.35 - 1.50 (m, 5 H) 1.21 - 1.33 (m, 3 H) 1.13 - 1.20 (m, 4 H) 1.10 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.97 - 1.05 (m, 1 H) 0.94 (d, 7=7.03 Hz, 3 H); MS: MSm/ z854.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4150
Jedinjenje 4150 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4150: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.15 (t, 7=7.28 Hz, 2 H) 7.74 (ddd, 7=8.28, 7.15, 0.88 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.80 - 5.85 (m, 1 H)5.61 (td, 7=10.23,5.90 Hz, 1 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.78 (t, 7=12.17 Hz, 2 H) 4.60 - 4.69 (m, 2H)4.52 (d, J=11.29 Hz, 1 H) 4.24 (q, 7=6.86 Hz, 2 H) 4.02 (dd, 7=11.54, 3.26 Hz, 1 H)3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.65 - 2.79 (m, 2 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 1.77 - 2.03 (m, 3 H) 1.62 - 1.75 (m, 3 H) 1.41 - 1.61 (m, 7 H) 1.14 - 1.40 (m, 7 H) 0.94 - 1.07 (m, 7 H) 0.83 (t, 7=11.80 Hz, 1 H); MS: MSm/ z854.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4151
Jedinjenje 4151 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4151: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.10 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.93 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H) 7.22 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.11 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.88 (t, 7=3.26 Hz, 1 H) 5.62 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.00 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.72 - 4.83 (m, 2 H) 4.61 - 4.68 (m, 2 H) 4.51 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.03 (dd, 7=11.54, 3.51 Hz, 1 H) 3.95 (s, 3 H) 3.84 (dd, 7=10.67, 8.16 Hz, 1 H) 2.66 - 2.78 (m, 2 H) 2.35 - 2.51 (m, 2 H) 1.76 - 2.02 (m, 3 H) 1.63 - 1.75 (m, 3 H) 1.58 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.43 - 1.53 (m, 2 H) 1.38 (s, 3 H) 1.15 - 1.34 (m, 4 H) 0.95 - 1.08 (m, 9 H) 0.81 - 0.88 (m, 1 H); MS: MSm/ z839.4 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4152
Jedinjenje 4152 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4152: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocilopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.13 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.93 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 3 H) 7.12 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.69 - 5.77 (m, 1 H) 5.04 (t,7=9.54Hz, 1 H) 4.92 - 4.98 (m, 1 H) 4.76 - 4.85 (m, 1 H) 4.60 - 4.75 (m, 2 H) 4.47 - 4.59 (m, 2 H) 4.03 - 4.17 (m, 2 H) 3.95 (s, 3 H) 2.57 - 2.76 (m, 2 H) 2.42 - 2.52 (m, 2 H) 1.90 - 2.07 (m, 2 H) 1.54 - 1.74 (m, 4 H) 1.38 - 1.51 (m, 5 H) 1.15 - 1.37 (m, 7 H) 1.11 (d, 7=6.78 Hz, 4 H) 0.88 - 0.97 (m, 1 H); MS: MSm/ z839.4 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4153
Jedinjenje 4153 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4153: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-hlorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.15 (dd, 7=17.57, 8.28 Hz, 2 H) 7.74 (td,J=7.65,1.25 Hz, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 4.94 - 5.08 (m, 1 H) 4.73 - 4.81 (m, 1 H) 4.67 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 1 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.80 - 3.88 (m, 1 H) 3.29 (d, 7=1.76 Hz, 1 H) 2.75 (dd, 7=13.93, 6.90 Hz, 2 H) 2.45 (ddd, 7=13.87, 9.98, 4.27 Hz, 2 H) 1.85 - 2.08 (m, 4 H) 1.72 - 1.85 (m, 3 H) 1.60 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.41 - 1.54 (m, 3 H) 1.22 - 1.40 (m, 5 H) 1.06 - 1.20 (m, 1 H) 0.94 - 1.04 (m, 7 H) 0.79 - 0.93 (m, 1 H); MS: MSm/ z842.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4154
Jedinjenje 4154 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4154: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.44 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.68 (m, 1 H) 4.95 - 5.05 (m, 2 H) 4.77 - 4.84 (m, 2 H) 4.71 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.59 - 4.66 (m, 2 H) 3.98 - 4.08 (m, 4 H) 3.95 (s, 3 H) 3.84 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.28 (dt, 7=3.33, 1.73 Hz, 1 H) 2.64 - 2.77 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.87, 10.23, 4.27 Hz, 2 H) 1.76 - 2.03 (m, 2 H) 1.62 - 1.76 (m, 2 H) 1.58 (dd,7=9.54,5.52 Hz, 1 H) 1.50 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 1.36 - 1.43 (m, 3 H) 1.09 - 1.35 (m, 5 H) 0.94
- 1.06 (m,7H)0.84 (t, 7=11.54 Hz,1 H); MS: MS m/ z868.7 (M+-l). Dobijanje Jedinjenja 4155
Jedinjenje 4155 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4155: l,l,l-tirfluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. !H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 7.74 (t,7=7.65Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.28 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.00 (t, 7=10.04 Hz, 2 H) 4.73 - 4.82 (m, 2 H) 4.62 - 4.68 (m, 2 H) 4.01 - 4.06 (m, 4 H) 3.81 - 3.87 (m, 1 H) 3.27 - 3.30 (m, 1 H) 2.68 - 2.78 (m, 3 H) 2.37 - 2.49 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.78 - 1.84 (m, 1 H) 1.69 - 1.75 (m, 2 H) 1.58 (dd, 7=9.66, 5.65 Hz, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 2 H) 1.36 (s, 4 H) 1.16 - 1.33 (m, 3 H) 1.03 (d, 7=7.03 Hz, 1 H) 0.95 - 1.01 (m, 7 H) 0.80 - 0.88 (m, 1 H); MS: MSm/ z838.6 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4156
Jedinjenje 4156 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4156: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.42 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.61 (dt, 7=10.35, 5.24 Hz, 1 H) 4.96 - 5.05 (m, 1 H) 4.76 - 4.84 (m, 1 H) 4.63 - 4.72 (m, 1 H) 4.55 - 4.63 (m, 1 H) 4.51 (d,7=11.29Hz, 1 H) 3.99 - 4.06 (m, 4 H) 3.85 - 3.96 (m, 4 H) 3.36 - 3.40 (m, 1 H) 3.28 (d, 7=1.51 Hz, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 1 H) 1.76 - 1.90 (m, 2 H) 1.62 - 1.75 (m, 3 H) 1.56 (dd,7=9.41,5.65 Hz, 1 H) 1.42 - 1.53 (m, 2 H) 1.20 - 1.35 (m, 4 H) 1.07 - 1.19 (m, 9 H) 1.01 (dd, 7=14.18, 6.65 Hz, 3 H) 0.84 (t, 7=11.54 Hz, 1 H); MS: MSm/ z816.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4157
Jedinjenje 4157 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4157: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.05 - 8.17 (m, 2 H) 7.70 (t, 7=7.53 Hz, 1 H) 7.50 - 7.56 (m, 2 H) 6.59 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.59 (td, 7=10.10, 5.65 Hz, 1 H) 4.91 - 5.01 (m, 1 H) 4.86 - 4.91 (m, 1 H) 4.73 - 4.79 (m, 1 H) 4.69 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.54 - 4.63 (m, 2 H) 4.49 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 4 H) 3.83 - 3.90 (m, 1 H) 3.25 (br. s., 1 H) 2.64 - 2.74 (m, 2 H) 2.35 - 2.45 (m, 2 H) 1.89 - 2.01 (m, 1 H) 1.74 - 1.87 (m, 2 H) 1.60 - 1.72 (m, 2 H) 1.40 - 1.57 (m, 3 H) 1.15 - 1.30 (m, 2 H) 1.11 (s, 9 H) 0.98 (dd, 7=14.93, 6.65 Hz, 4 H) 0.77 - 0.85 (m, 1 H); MS: MSm/ z786.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4158
Jedinjenje 4158 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4158: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.17 (dd, 7=8.41, 4.39 Hz, 2 H) 7.72 - 7.79 (m, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 7.29 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (dt, 7=10.42, 5.08 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.74 - 4.82 (m, 2 H) 4.67 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 3.99 - 4.06 (m, 3 H) 3.80 - 3.87 (m, 1 H) 3.29 (d, 7=1.76 Hz, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.80, 10.04, 4.27 Hz, 2 H) 1.96 (d, 7=13.55 Hz, 1 H) 1.81 - 1.91 (m, 1 H) 1.77 (dd, 7=8.16, 5.65 Hz, 2 H) 1.66 (dd, 7=9.54, 4.52 Hz, 1 H) 1.57 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.38 - 1.54 (m, 3 H) 1.17 - 1.38 (m, 5 H) 0.94 - 1.05 (m, 9 H) 0.86 - 0.93 (m, 2 H) 0.79 - 0.85 (m, 1 H) 0.67 - 0.73 (m, 2 H) 0.43 - 0.49 (m, 2 H); MS: MSm/ z861.0 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4159
Jedinjenje 4159 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4159: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.91 - 7.98 (m, 1 H) 7.78 (d,7=11.29Hz, 1 H) 7.28 - 7.42 (m, 2 H) 6.67 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (br. s., 1 H) 4.68 - 4.83 (m, 2 H) 4.48 - 4.66 (m, 2 H) 3.98 - 4.10 (m, 4 H) 3.81 - 3.97 (m, 1 H) 2.72 (d, 7=7.53 Hz, 2 H) 2.38 - 2.50 (m, 2 H) 1.99 (d, 7=16.31 Hz, 1 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.65 - 1.76 (m, 3 H) 1.58 (dd, 7=9.66, 5.65 Hz, 1 H) 1.50 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 1.31 (s, 3 H) 1.17 (s, 9 H) 1.02(dd, 7=11.54,6.53 Hz, 7 H) 0.79
- 0.89 (m, 1 H); MS: MSmh802.4 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4160
Jedinjenje 4160 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4160: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.75 (d,7=11.54Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 7.30 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.62 (dt, 7=10.16, 4.96 Hz, 1 H) 5.00 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.89 - 4.94 (m, 2 H) 4.76 - 4.82 (m, 2 H) 4.60 - 4.71 (m, 3 H) 3.97 - 4.05 (m, 7 H) 3.83 (dd, 7=10.79, 8.03 Hz, 1 H) 3.28 (dt, J=3.26, 1.63 Hz, 2 H) 2.67 - 2.75 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 1.79 - 2.02 (m, 2 H) 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.58 (dd, 7=9.29, 5.52 Hz, 1 H) 1.50 (d, 7=6.27 Hz, 2 H) 1.41 (s, 2 H) 1.18 - 1.33 (m, 3 H) 1.14 (s, 2 H) 1.02 (dd, 7=11.29, 6.78 Hz, 5 H) 0.84 (t,7=12.30Hz, 1 H); MS: MSmk888.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4161
Jedinjenje 4161 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4161: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 7.95 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.79 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=6.02 Hz, 2 H) 5.89 (s, 1 H) 5.63 (d, 7=5.27 Hz, 1 H) 4.96 - 5.06 (m, 1 H) 4.61 - 4.76 (m, 3 H) 4.51 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.00 - 4.07 (m, 4 H) 3.78 - 3.87 (m, 1 H) 3.25 - 3.30 (m, 2 H) 2.64 - 2.78 (m, 3 H) 2.46 (d, 7=10.54 Hz, 2 H) 1.65 - 1.77 (m, 3 H) 1.58 (dd, 7=10.04, 5.52 Hz, 1 H) 1.49 (s, 2 H) 1.40 (s, 3 H) 1.17 - 1.35 (m, 4 H) 1.14 (s, 3 H) 1.02 (dd, 7=10.04, 6.78 Hz, 5 H) 0.82 - 0.92 (m, 1 H); MS: MSm/ z858.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4162
Jedinjenje 4162 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4162: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.27 (s, 1 H) 7.87 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.26 - 7.40 (m, 3 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 4.98 - 5.07 (m, 1 H) 4.76 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.63 (dd, 7=9.54, 7.28 Hz, 1 H) 4.08 (dd,7=11.54,3.51 Hz, 1 H) 3.95 - 4.02 (m, 3 H) 3.81 (dd,7=10.54,8.28 Hz, 1 H) 3.28 (dt,7=3.33,1.73 Hz, 1 H) 2.65 -2.76 (m, 3 H) 2.39 - 2.53 (m, 2 H) 1.85 - 2.04 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.16, 5.65 Hz,
2 H) 1.64 - 1.71 (m, 1 H) 1.59 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.38 - 1.55 (m, 3 H) 1.23 - 1.34 (m, 9 H) 0.99 (dd,7=19.32,6.53 Hz, 5 H) 0.79 - 0.93 (m, 3 H); MS: MSm/ 823. 4(M++l) Dobijanje Jedinjenja 4163
Jedinjenje 4163 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenja 4163: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.41 (s, 1 H) 7.83 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.33 - 7.46 (m, 2 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.35, 5.90 Hz, 1 H) 4.98 - 5.06 (m, 1 H) 4.74 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.63 (dd, 7=9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.06 (dd, 7=11.92, 3.39 Hz, 1 H) 3.93 - 3.98 (m, 3 H) 3.80 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 3.27 - 3.30 (m, 1 H) 2.67 - 2.76 (m, 2 H) 2.39 - 2.52 (m, 2 H) 1.84 - 2.05 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 2 H) 1.64 - 1.72 (m, 1 H) 1.59 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.40 - 1.55 (m, 6 H) 1.22 - 1.33 (m, 6 H) 0.94 - 1.05 (m, 6 H) 0.79 - 0.93 (m, 3 H); MS: MSm/ z823.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4164
Jedinjenje 4164 jc pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4164: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2J,5,6,7,8,9,10,ll,13aJ4,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.74 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.62 (dt, 7=10.29, 5.14 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 2 H) 3.96 - 4.06 (m, 7 H) 3.82 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.69 - 2.78 (m, 2 H) 2.36 - 2.50 (m, 2 H) 1.73 - 2.03 (m, 5 H) 1.62 - 1.69 (m, 1 H) 1.57 (dd,7=9.54,5.52 Hz, 2 H) 1.46 - 1.53 (m, 3 H) 1.36 - 1.45 (m, 5 H) 1.31 (s, 2 H) 1.17 - 1.28 (m, 2 H) 1.13 (s, 2 H) 1.01 (t, 7=6.90 Hz, 4 H) 0.80 - 0.94 (m, 3 H);MS:MS m/ z869.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4165
Jedinjenje 4165 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4015.
Jedinjenje 4165: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-pivalamido-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.99 (s, 1 H) 7.94 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.32 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.68 (m, 1 H) 4.98 - 5.06 (m, 1 H) 4.76 - 4.82 (m, 1 H) 4.48 - 4.69 (m, 3 H) 4.21 - 4.29 (m, 1 H) 4.01 - 4.10 (m, 4 H) 2.67 - 2.78 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.93, 10.04, 4.14 Hz, 2 H) 1.95 - 2.10 (m, 2 H) 1.83 (dd, 7=13.93, 5.90 Hz, 1 H) 1.62 - 1.75 (m, 3 H) 1.46 - 1.60 (m, 3 H) 1.14 - 1.33 (m, 4 H) 1.00 - 1.07 (m, 10 H) 0.97 (d,7=6.27Hz, 3 H) 0.83 - 0.93 (m, 2 H); MS: MSm/ z789.3 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4166
Jedinjenje 4166 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4166: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)-7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.22 (dd,7=9.03,5.27 Hz, 1 H) 7.74 (dd,7=9.54,2.51 Hz, 1 H) 7.53 (s, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.62 (d,7=6.02Hz, 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 4.71 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.55 - 4.66 (m, 2 H) 3.97 - 4.05 (m, 3 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 2.88 - 2.98 (m, 1 H) 2.72 (dd, 7=14.43, 6.40 Hz, 2 H) 2.34 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (d, 7=13.05 Hz, 1 H) 1.74 - 1.90 (m, 3 H) 1.59 (dd, 7=9.54, 5.52 Hz, 1 H) 1.44 - 1.55 (m, 2 H) 1.19 - 1.43 (m, 4 H) 1.06 - 1.18 (m, 9 H) 1.00 (dd, 7=14.93, 6.65 Hz, 5 H) 0.83 (t, 7=11.42 Hz, 1 H) 0.66 - 0.72 (m, 1 H) 0.44 (q, 7=4.43 Hz, 2 H) ; MS: MSm/ z812.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4167
Jedinjenje 4167 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4167: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.99 (s, 1 H) 8.05 - 8.14 (m, 4 H) 7.68 (s, 1 H) 7.23 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 7.02 (d,J=8.78 Hz, 3 H) 6.09 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 2 H) 4.74 - 4.81 (m, 1 H) 4.58 - 4.73 (m, 3 H) 4.16 (dd, 7=11.17, 3.64 Hz, 1 H) 3.90 - 3.99 (m, 4 H) 2.67 - 2.86 (m, 2 H) 2.38 - 2.56 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 1 H) 1.79 - 1.92 (m, 2 H) 1.44 - 1.76 (m, 5 H) 1.37 (d, 7=6.02 Hz, 4 H) 1.26 - 1.34 (m, 3 H) 1.18 - 1.24 (m, 9 H) 1.02 (dd, 7=16.31, 6.78 Hz, 5 H) 0.82 - 0.94 (m, 2 H); MS: MSm/ z920.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4168
Jedinjenje 4168 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4168: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-eti1-2-(6-metoksi-4-(6-metoksipiridin-3-il)izohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.20 - 8.24 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 7.83 (dd, 7=8.41, 2.38 Hz, 1 H) 7.17 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 6.97 - 7.04 (m, 2 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 4.66 (br. s., 1 H) 4.00 - 4.14 (m, 5 H) 3.81 - 3.85 (m, 3 H) 2.74 (br. s., 2 H) 2.38 - 2.55 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 3 H) 1.78 (d, 7=7.28 Hz, 1 H) 1.52 - 1.65 (m, 9 H) 1.29 - 1.36 (m, 4H) 1.13 (s, 10 H) 1.01 (d,7=6.53Hz, 3 H) 0.82 - 0.93 (m, 5 H). MS: MSm/ z890.07 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4169
Jedinjenje 4169 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4169: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.19 (dd,7=9.03,5.52 Hz, 1 H) 7.76 (dd,7=9.41,2.64 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 7.30 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.10, 5.90 Hz, 1 H) 5.01 - 5.10 (m, 1 H) 4.74 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.56 - 4.69 (m, 1 H) 3.96 - 4.07 (m, 4 H) 3.79 - 3.87 (m, 1 H) 2.90 - 2.99 (m, 1 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.87, 10.10, 4.14 Hz, 2 H) 1.75 - 2.04 (m, 4 H) 1.60 (dd, 7=9.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.43 - 1.56 (m, 2 H) 1.19 - 1.42 (m, 7 H) 1.08 - 1.18 (m, 2 H) 0.97 - 1.07 (m, 9 H) 0.84 (t, 7=12.05 Hz, 1 H); MS: MSm/ z826.4 (M++l).
Korak 1: Dobijanje( 2R, 6S, 7R, 9R, 13aS, 14aR, 16aS, Z)- 6- amino- N-( l-( fluorometil) ciklopropilsulfonil)- 2-( 7- metoksihinoksalin- 2- iloksi)- 7, 9- dimetil- 5, 16- diokso-1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, l5, 16, 16a- heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2-a] [ 1, 4] diazaciklopentadecin- 14a- karboksamid hidrohlorida
Rastvor terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamata (120 mg, 0.15 mmol) u 4M HCl u dioksanu (10 ml 4 M rastvor) je mešan 2 h na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje (100 mg, 95%) kao braon čvrsta supstanca. Sirovo jedinjenje je isprano dietil etrom i preneto u sledeći korak bez daljeg prečišćavanja.lUNMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.19 (s, 1 H) 8.26 - 8.34 (m, 2 H) 7.90 (d, 7=8.78 Hz, 2 H) 7.26 - 7.34 (m, 3 H) 6.02 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.04 (t, 7=9.54 Hz, 1 H) 4.59 - 4.71 (m, 2 H) 4.33 - 4.53 (m, 1 H) 4.12 - 4.26 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 3.73-3.81 (m, 2 H) 3.66-3.71 (m, 2 H) 2.77 -2.97 (m, 2 H) 2.42 - 2.75 (m, 3 H) 1.91 -2.11 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 1.44 - 1.62 (m, 2 H) 1.21 - 1.42 (m, 5 H) 1.01 - 1.15 (m, 5 H) 0.92 (br. s., 1 H): MS: MSm/ z687.4 (M+-36).
Korak 2: Dobijanje Jedinjenja 4170
Rastvoru (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-N-(( 1 - (fluoromctil)ciklopropil)sulfonil)-2-((7-mctoksihinoksalin-2-il)oksi)-7,9-dimctil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamida (100 mg, 0.14 mmol) u DMF-u (1 ml) dodat je trifluorometil 2,2-difluoroetansulfonat (31.2 mg, 0.14 mmol) praćen dodatkom natrijum karbonata (23.15 mg, 0.21 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona masa je zatim razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom i isprana slanim rastvorom. Kombinovani organski sloj je osušen iznad anhidrovanog NažSCM i uparen pod sniženim pritiskom da se dobije sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno prparativnim HPLC-om da se dobije željeno jedinjenje (15 mg, 13.5%) kao bela čvrsta supstanca. lR NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.14 (s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.86 - 7.93 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 5.92 - 6.07 (m, 1 H) 5.64 (td, 7=10.42, 5.52 Hz, 1 H) 5.04 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.60 - 4.71 (m, 2 H) 4.51 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.21 - 4.27 (m, 1 H) 4.11 - 4.17 (m, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.04 - 3.12 (m, 1 H) 2.55 - 2.74 (m, 3 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 1.85 - 1.99 (m, 3 H) 1.64 - 1.78 (m, 3 H) 1.43 - 1.62 (m, 4 H) 1.19 - 1.36 (m, 4 H) 1.14 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 1.05 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.89 - 0.97 (m, 2 H); MS: MSm/ z751.2 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4171
Jedinjenje 4171 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 4029.
Jedinjenje 4171: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 - iloksi)-6-(3-fluoroizonikotinamido)-N-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.05 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.34 (d,7=4.27Hz, 1 H) 8.08 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 7.37 - 7.40 (m, 1 H) 7.15 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.05 (t, 7=5.40 Hz, 1 H) 5.87 (br. s., 1 H) 5.60 - 5.69 (m, 1 H) 4.99 - 5.05 (m, 1 H) 4.74 - 4.79 (m, 1 H) 4.63 - 4.69 (m, 2 H) 4.39 (d,7=11.29Hz, 1 H) 4.08 - 4.13 (m, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 2.71 - 2.81 (m, 2 H) 2.43 - 2.53 (m, 2 H) 1.99 - 2.13 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 1 H) 1.66 - 1.77 (m, 3 H) 1.50 - 1.61 (m, 3 H) 1.19 - 1.33 (m, 4 H) 1.05 (dd, 7=6.65, 2.64 Hz, 8 H) 0.92 (t, 7=12.17 Hz, 1 H). MS: MSm/ z840.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4172
Jedinjenje 4172 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4172: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d, 7=6.27 Hz, 2 H) 7.79 (d, 7=11.80 Hz, 2 H) 7.40 (d, 7=8.03 Hz, 2 H) 7.30 (d, 7=5.52 Hz, 2 H) 5.89 (br. s., 2 H) 4.03 (s, 6 H) 3.79 - 3.86 (m, 1 H) 2.70 (br. s., 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.00 (s, 3 H) 1.85 (br. s., 4 H) 1.71 - 1.80 (m, 2 H) 1.60 (s, 2 H) 1.48 (br. s., 4 H) 1.40 (s, 3 H) 1.28 - 1.34 (m, 6 H) 1.13 (s, 3 H) 1.01 (t, 7=6.27 Hz, 6 H) 0.92 (s, 1 H).
MS:MSm/z956(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4173
Jedinjenje 4173 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4173: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1 -il)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 - etilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.12 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 7.41 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 4.71 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.57 - 4.64 (m, 1 H) 4.04 (dd, 7=11.42, 3.39 Hz, 1 H) 3.95 - 3.98 (m, 4 H) 3.88 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 3.13 (m, 2 H) 2.91 (td,7=15.25,4.39 Hz, 6 H) 2.72 (dd,7=12.80,6.78 Hz, 2 H) 2.44 (d, 7=9.79 Hz, 2 H) 1.99 (s, 1 H) 1.74 - 1.88 (m, 5 H) 1.40 - 1.59 (m, 9 H) 1.21 - 1.34 (m, 6 H) 1.15 (s, 8 H) 1.01 (dd,7=9.54,6.78 Hz, 9 H) 0.80 - 0.92 (m, 4 H). MS: MSm/ z916.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4174
Jedinjenje 4174 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4174: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,4aR,16aS,Z)-7-etil-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-9-metil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.14 (dd, 7=12.30, 8.28 Hz, 2 H) 7.74 (td, 7=7.65, 1.25 Hz, 1 H) 7.55 - 7.61 (m, 2 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.67 (m, 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 4.75 - 4.82 (m, 2 H) 4.67 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 5 H) 3.26 - 3.30 (m, 1 H) 2.66 - 2.79 (m, 2 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 3 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.54 - 1.70 (m,
5 H) 1.53 (s, 4 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H) 1.36 (s, 2 H) 1.25 - 1.33 (m, 2 H) 1.08 - 1.18 (m, 1 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 2 H) 0.93 (s, 2 H) 0.88 (br. s., 2 H) 0.84 (t, 7=7.53 Hz, 3 H); MS: MSm/ z836.6 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4175
Jedinjenje 4175 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4175: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.77 (d,7=11.54Hz, 1 H) 7.26 - 7.42 (m, 2 H) 6.62 (br. s., 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.62 (br. s., 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.75 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 3.97 - 4.14 (m, 5 H) 3.28 (dt, 7=3.33, 1.73 Hz, 4 H) 2.65 - 2.80 (m, 2 H) 2.45 (br. s., 2 H) 1.98 (d, 7=13.05 Hz, 2 H) 1.76 (br. s., 1 H) 1.48 - 1.69 (m, 6 H) 1.43 (d, 7=9.79 Hz, 2 H) 1.23 - 1.37 (m, 1 H) 1.07 - 1.21 (m, 9 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.80 - 0.96 (m, 4 H); MS: MSm/ z800.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4176
Jedinjenje 4176 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4176: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z> 7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil- 14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13aJ4,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.91 - 7.98 (m, 2 H) 7.78 (d,7=11.54Hz, 1 H) 7.41 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.30 - 7.34 (m, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.03 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.77 - 4.80 (m, 2 H) 4.74 (d,7=11.54Hz, 2 H) 4.66 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.00 - 4.10 (m, 6 H) 3.49 - 3.56 (m, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 5 H) 2.39 - 2.49 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 1.38 - 1.47 (m, 3 H) 1.20 - 1.34 (m, 2 H) 1.07 - 1.19 (m, 2 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.87 - 0.94 (m, 3 H) 0.84 (t, 7=7.53 Hz, 3 H); MS: MSm/ z854.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4177
Jedinjenje 4177 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4177: (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.06 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.18 - 7.31 (m, 2 H) 7.08 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 4.97 - 5.10 (m, 1 H) 4.73 - 4.82 (m, 2 H) 4.63 (dd, 7=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.45 - 4.58 (m, 1 H) 3.98 - 4.16 (m, 2 H) 3.89 - 3.96 (m, 3 H) 3.29 (d, 7=1.76 Hz, 1 H) 2.67 - 2.81 (m, 2 H) 2.38 - 2.51 (m, 2 H) 1.94 - 2.09 (m, 2 H) 1.76 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.55 - 1.70 (m, 5 H) 1.39 - 1.53 (m, 5 H) 1.24 - 1.38 (m, 2 H) 1.10 - 1.23 (m, 3 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.87 - 0.95 (m, 3 H) 0.84 (t,7=7.53Hz, 3 H); MS: MSm/ z822.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4178
Jedinjenje 4178 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4178: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il(2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(6-metoksipiridin-3-il)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.20 - 8.24 (m, 2 H) 7.89 (s, 1 H) 7.83 (dd, J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 2 H) 5.93 (br. s., 1 H) 5.62 (br. s., 1 H) 4.96 - 5.08 (m, 1 H) 4.82 (d, J=12.05 Hz, 1 H) 4.70 (dd, J=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.00 - 4.08 (m, 4 H) 3.80 - 3.87 (m, 4 H) 2.79 (dd, J=13.80, 7.28 Hz, 2 H) 2.40 - 2.53 (m, 2 H) 1.75 - 2.03 (m, 3 H) 1.51 - 1.61 (m, 5 H) 1.36 - 1.50 (m, 6 H) 1.20 - 1.32 (m, 2 H) 1.01 (t, J=7.91 Hz, 9 H) 0.80
- 0.94 (m, 3 H).MS: MSm/ z929A (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4179
Jedinjenje 4179 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4179: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluorohinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm
8.41 (s, 1 H) 8.02 (dd, 7=9.16, 5.90 Hz, 1 H) 7.58 (dd, 7=9.66, 2.89 Hz, 1 H) 7.46 (td, 7=8.66, 2.76 Hz, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.53 (br. s., 1 H) 4.70 (d, 7=1 1.54 Hz, 1 H) 4.56 (t, 7=8.41 Hz, 1 H) 4.09 (dd, 7=1 1.80, 3.51 Hz, 1 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.00 (q, 7=7.28 Hz, 3 H) 2.91 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 2.70 (dd, 7=13.93, 7.40 Hz, 1 H) 2.45 - 2.57 (m, 1 H) 2.37 (br. s., 1 H) 1.95-2.05 (m, IH) 1.69 - 1.89 (m, 3 H) 1.38 - 1.57 (m, 6 H) 1.29 (t, 7=7.28 Hz, 4 H) 1.21 (t,7=7.28Hz, 1 H) 1.13 (s, 6 H) 0.94 - 1.02 (m, 5 H) 0.72 - 0.84 (m, 2 H). MS: MSm/ z 757.4(M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4180
Jedinjenje 4180 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4180: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7-etil-9-metil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.10 - 8.19 (m, 2 H) 7.73 (t, 7=7.28 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 6.62 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.04, 5.77 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.78 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 4.63 (dd, 7=9.91, 7.15 Hz, 1 H) 4.24 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 4.01 - 4.17 (m, 2 H) 3.28 (br. s., 2 H) 2.68
- 2.81 (m, 2 H) 2.43 (ddd, 7=13.87, 10.10, 4.14 Hz, 2 H) 1.91 - 2.05 (m, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.63 - 1.71 (m, 1 H) 1.48 - 1.62 (m, 9 H) 1.42 (s, 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.13 (s, 9 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.90 (d, 7=2.51 Hz, 3 H) 0.82 - 0.87 (m, 3 H); MS: MSm/ z196. 1 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4181
Jedinjenje 4181 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4181: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.18 (dd,7=9.16,5.40 Hz, 1 H) 7.74 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.50 - 7.60 (m, 2 H) 6.62 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.68 (m, 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 4.77 (d, 7=11.80 Hz, 2 H) 4.64 (dd, 7=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.00 - 4.13 (m, 4 H) 3.38 (br. s., 2 H) 3.22 - 3.26 (m, 3 H) 2.73 (t, 7=7.91 Hz, 2 H) 2.45 (d, 7=9.79 Hz, 1 H) 1.97 (d,7=11.80Hz, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.66 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 1.47 - 1.62 (m, 5 H) 1.39 - 1.47 (m, 2 H) 1.22 - 1.34 (m, 2 H) 1.06 - 1.19 (m, 9 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.90 (br. s., 1 H) 0.85 (t, 7=7.40 Hz, 3 H); MS: MSm/ z800.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4182
Jedinjenje 4182 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4182: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,4aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-9-metil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.09 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.94 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 2 H) 7.22 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.12 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.10, 6.15 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.91 (s, 1 H) 4.77 - 4.81 (m, 2 H) 4.76 (br. s.,
1 H)4.67 (dd,7=10.16,7.15 Hz, 1 H) 4.01 -4.11 (m,2H)3.95 (s, 3 H) 3.29 (dd,7=3.26,1.51 Hz, 2 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 1.99 (t,7=11.54Hz, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.66 (dd,7=9.54,4.52 Hz, 1 H) 1.58 (dd,7=9.41,5.65 Hz, 2 H) 1.53 (s, 2 H) 1.41 - 1.47 (m, 2 H) 1.39 (s, 2 H) 1.23 - 1.34 (m, 2 H) 1.14 (s, 1 H) 0.97 - 1.04 (m, 5 H) 0.88 - 0.92 (m, 2 H) 0.84 (t, 7=7.40 Hz, 3 H); MS: MSm/ z836.6 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4183
Jedinjenje 4183 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4183: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.97 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 2 H) 5.98 (br. s., 1 H) 5.59 (br. s., 1 H) 4.81 (br. s., 1 H) 4.59 - 4.65 (m, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 4 H) 3.78 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.68 (br. s., 2 H) 2.42 - 2.54 (m, 2 H) 1.98 (s, 3 H) 1.75 - 1.87 (m, 3 H) 1.51 - 1.60 (m, 5 H) 1.44 (d, J=16.06 Hz, 3 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.07 - 1.10 (m, 8 H) 0.95 - 1.03 (m, 6 H) 0.79 - 0.88 (m, 1 H). MS: MSm/ z837.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4184
Jedinjenje 4184 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4184: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.16 (dd, 7=12.67, 8.16 Hz, 2 H) 7.72 - 7.77 (m, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.73 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 5.08 (br. s., 1 H) 4.81 (br. s., 2 H) 4.68 - 4.74 (m, 1 H) 4.60 (d, 7=1 1.04 Hz, 1 H) 4.30 (d, 7=6.78 Hz, 1 H) 4.25 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 4.01 - 4.09 (m, 1 H) 3.29 (d, 7=1.76 Hz, 4 H) 2.93 (br. s., 1 H) 2.73 (dd,7=12.55,7.28 Hz, 1 H) 2.48 (d,7=9.79Hz, 2 H) 2.03 (br. s., 1 H) 1.91 (br. s., 1 H) 1.70 - 1.77 (m, 1 H) 1.63 (br. s., 2 H) 1.55 (t, 7=6.90 Hz, 4 H) 1.46 - 1.51 (m, 1 H) 1.44 (s, 4 H) 1.30 - 1.40 (m, 5 H) 1.12 (s, 3 H) 0.97 - 1.01 (m, 2 H) 0.92 - 0.97 (m, 3 H); MS: MSm/ z836.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4185
Jedinjenje 4185 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4185: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z> 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.15 (d,7=9.29Hz, 2 H) 7.74 (t, 7=7.15 Hz, 1 H) 7.54 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.63 (d,7=6.02Hz, 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.76 - 4.81 (m, 4 H) 4.63 - 4.70 (m, 1 H) 4.25 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 3.98 - 4.10 (m, 2 H) 3.24 - 3.28 (m, 2 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 1.97 (d, 7=10.29 Hz, 2 H) 1.74 - 1.82 (m, 1 H) 1.50 - 1.63 (m, 6 H) 1.47 (br. s., 1 H) 1.30 - 1.39 (m, 4 H) 1.28 (br. s., 1 H) 1.06 - 1.19 (m, 3 H) 1.03 (d, 7=6.53 Hz, 4 H) 0.93 (s, 2 H) 0.83 (t, 7=7.40 Hz, 3 H); MS: MSm/ z836.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4186
Jedinjenje 4186 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4186: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil- 14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13aJ4,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.19 (dd, 7=9.16, 5.40 Hz, 1 H) 7.75 (dd, 7=9.54, 2.51 Hz, 1 H) 7.52 - 7.60 (m, 2 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.63 (d, 7=5.02 Hz, 1 H) 5.01 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.77 (d, 7=12.05 Hz, 1 H) 4.61 - 4.69 (m, 1 H) 3.99 - 4.08 (m, 5 H) 3.23 - 3.27 (m, 2 H) 2.72 - 2.79 (m, 2 H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.64 (br. s., 1 H) 1.55 - 1.63 (m, 4 H) 1.53 (s, 4 H) 1.43 (dd, 7=9.91, 4.89 Hz, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.20 - 1.34 (m, 3 H) 1.14 (t, 7=13.05 Hz, 1 H) 0.99 - 1.05 (m, 5 H) 0.89 (br. s., 2 H) 0.84 (t, 7=7.53 Hz, 3 H); MS: MSm/ z854.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4187
Jedinjenje 4187 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4187: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-ctil-2-(7-fluoro-6-mctoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-mctil- 14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2J,5,6,7,8,9,10,ll,13aJ4J4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.95 (d,J=5. 11Hz, 1 H) 7.83 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.75 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 4.72 (dd, 7=9.79, 7.28 Hz, 1 H) 4.56 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.31 (d, 7=5.27 Hz, 1 H) 4.01 - 4.07 (m, 4 H) 2.73 (dd, 7=14.43, 7.15 Hz, 1 H) 2.61 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 1.95 - 2.07 (m, 1 H) 1.88 (br. s., 1 H) 1.71 (dd, 7=8.16, 5.65 Hz, 1 H) 1.56 - 1.67 (m, 4 H) 1.52 (s, 3 H) 1.48 (s, 3 H) 1.39 - 1.46 (m, 3 H) 1.30 - 1.37 (m, 1 H) 1.28 (s, 3 H) 1.10 (s, 1 H) 0.97 - 1.05 (m, 2 H) 0.93 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.82 - 0.91 (m, 3 H); MS: MSm/ z854.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4188
Jedinjenje 4188 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4188: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil- 14a-( 1 -
metilciklopropilsulfon^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.06 - 8.15 (m, 2 H) 7.72 (dd, 7=8.91, 2.13 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.30 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 5.63 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.02 (t, 7=9.29 Hz, 1 H) 4.67 - 4.80 (m, 2 H) 3.98 - 4.06 (m, 5 H) 3.38 - 3.42 (m, 1 H) 2.70 - 2.79 (m, 2 H) 2.45 (t, 7=9.66 Hz, 2 H) 1.98 (br. s., 2 H) 1.74 - 1.81 (m, 1 H) 1.67 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 1.51 - 1.63 (m, 8 H) 1.39 - 1.47 (m, 2 H) 1.27 - 1.33 (m, 3 H) 1.07 - 1.23 (m, 1 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.87 - 0.94 (m, 5 H) 0.83 (t, 7=7.28 Hz, 3 H); MS: MSm/ z870.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4189
Jedinjenje 4189 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4189: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-(7-metoksihinazolin-4-iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.75 (br. s., 1 H) 8.07 (d,J=5.77Hz, 1 H) 7.26 (d, 7=17.07 Hz, 2 H) 6.00 (br. s., 1 H) 5.63 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 4.56 - 4.73 (m, 1 H) 3.96 - 4.10 (m, 5 H) 3.24 - 3.30 (m, 1 H) 3.16 (br. s., 1 H) 2.94 (br. s., 1 H) 2.66 - 2.84 (m, 2 H) 2.34 - 2.55 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.80 (br. s., 1 H) 1.57 (d, 7=17.82 Hz, 5 H) 1.33 (br. s., 7 H) 0.97 - 1.19 (m, 7 H) 0.94 (br. s., 3 H) 0.82 (br. s., 3 H); MS: MSm/ z821.5 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4190
Jedinjenje 4190 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4190: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.1H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.06 - 8.16 (m, 2 H) 7.72 (dd, 7=8.78, 2.26 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.29 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 5.88 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.05 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.74
- 4.82 (m, 1 H) 4.70 (dd,7=10.54,7.28 Hz, 1 H) 3.97 - 4.06 (m, 5 H) 3.29 (dd,7=3.39,1.63 Hz, 1 H) 2.95 (br. s., 1 H) 2.69 - 2.78 (m, 2 H) 2.39 - 2.50 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 1.79 (dd,7=8.53,5.52 Hz, 1 H) 1.46 - 1.64 (m, 7 H) 1.30 - 1.46 (m, 4 H) 1.21 - 1.30 (m, 3 H) 1.06 - 1.18 (m, 2 H) 1.03 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.92 (s, 3 H) 0.83 (t, 7=7.40 Hz, 2 H); MS: MSm/ z857.5 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4191
Jedinjenje 4191 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4191: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z> 2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil- 14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13aJ4,14a,15,16,16a-heksadekahidrocikopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.08 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.45 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.15 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.74 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 4.55 (d,7=1 1.54Hz, 1 H) 4.31 (d, 7=6.78 Hz, 1 H) 4.24 (q, 7=6.86 Hz, 2 H) 4.04 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 2.71 (dd, 7=13.30, 7.28 Hz, 1 H) 2.60 (br. s., 1 H) 2.40 - 2.52 (m, 2 H) 1.96 - 2.09 (m, 1 H) 1.89 (br. s., 1 H) 1.69 - 1.75 (m, 1 H) 1.60 (d, 7=8.53 Hz, 5 H) 1.53 - 1.58 (m, 5 H) 1.52 (s, 3 H) 1.38 - 1.48 (m, 5 H) 1.30 - 1.36 (m, 3 H) 1.20 (s, 3 H) 0.99 (t, 7=7.40 Hz, 3 H) 0.93 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.89 (br. s., 2 H); MS: MSm/ z880.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4192
Jedinjenje 4192 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4192: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopcntadccin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.82 (d,7=11.54Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.60 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.70 - 5.79 (m, 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.71 (dd, 7=9.79, 7.28 Hz, 2 H) 4.54 (d,7=11.54Hz, 1 H) 4.31 (d, 7=6.27 Hz, 1 H) 4.01 - 4.09 (m, 5 H) 3.93 - 3.99 (m, 5 H) 3.06 - 3.12 (m, 4 H) 2.71 (dd, 7=13.30, 7.53 Hz, 1 H) 2.59 (br. s., 1 H) 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 2.00 (t, 7=7.53 Hz, 1 H) 1.87 (br. s., 1 H) 1.72 (dd, 7=8.03, 5.52 Hz, 1 H) 1.56 - 1.68 (m, 4 H) 1.49 - 1.54 (m, 4 H) 1.40 - 1.49 (m, 3 H) 1.30 - 1.39 (m, 3 H) 1.27 (s, 3 H) 1.00 (t, 7=7.40 Hz, 3 H) 0.93 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.89 (br. s., 2 H); MS: MSm/ z939.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4193
Jedinjenje 4193 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4193: l,l,l-trifmoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z> 7-etil-2-(7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -
(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrocikc1opropa[e]piro1o[ 1,2-a][l,4]diazacikclopentadecin-6-ilkarbamat. lR NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 7.96 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.78 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 7.40 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.31 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.61 (s, 1 H) 4.73 (d, 7=12.55 Hz, 2 H) 4.64 (br. s., 2 H) 3.99 - 4.09 (m, 6 H) 2.72 (br. s., 2 H) 2.44 (d, 7=11.80 Hz, 2 H) 1.97 (br. s., 2 H) 1.72 (br. s., 1 H) 1.59 (br. s., 5 H) 1.49 (br. s., 2 H) 1.38 - 1.44 (m, 3 H) 1.25 - 1.35 (m, 6 H) 1.11 (s, 3 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 2 H) 0.92 (s, 1 H) 0.84 (t,7=7.53Hz, 3 H); MS: MSm/ z872.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4194
Jedinjenje 4194 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4194: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z> 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.06 (s, 1 H) 8.27 (s, 1 H) 7.87 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 7.29 (dd, 7=9.03, 2.76 Hz, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 5.59 - 5.69 (m, 1 H) 5.05 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.74 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 4.03 - 4.10 (m, 2 H) 3.99 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 1 H) 2.91 - 2.99 (m, 1 H) 2.66 - 2.75 (m, 2 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 2 H) 1.80 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.43 - 1.65 (m, 7 H) 1.30 - 1.39 (m, 4 H) 1.20 - 1.26 (m, 4 H) 1.05 - 1.20 (m, 4 H) 1.03 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.82 (t, 7=7.53 Hz, 3 H); MS: MSm/ z823.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4195
Jedinjenje 4195 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4195: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13aJ4,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.98 (br. s., 1 H) 5.62 (br. s., 1 H) 4.98 - 5.06 (m, 1 H) 4.82 (d,7=6.02Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.02 - 4.08 (m, 4 H) 3.74 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.68 - 2.77 (m, 2 H) 2.40 - 2.54 (m, 2 H) 1.74 - 2.02 (m, 4 H) 1.66 (br. s., 1 H) 1.59 (dd,7=9.41,5.90 Hz, 1 H) 1.53 (s, 3 H) 1.40 - 1.50 (m, 3 H) 1.34 (t, 7=7.28 Hz, 9 H) 1.21 (s, 3 H) 0.99 (dd, 7=19.83, 6.53 Hz, 6 H) 0.80 - 0.91 (m, 1 H). MS: MSm/ z891.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4196
Jedinjenje 4196 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4196: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimctoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-ctil-9-mctil-14a-( 1 -mctilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.06 (d,7=9.03Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.42 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.12 (dd,7=9.03,2.26 Hz, 1 H) 6.61 (d, 7=9.54 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=6.27 Hz, 1 H) 5.02 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.73 (d,7=11.04Hz, 1 H) 4.55 - 4.65 (m, 1 H) 4.07 - 4.17 (m, 1 H) 3.99 - 4.07 (m, 4 H) 3.94 (s, 3 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 2.74 (d, 7=8.03 Hz, 2 H) 2.43 (d, 7=9.29 Hz, 2 H) 1.95 (br. s., 2 H) 1.77 (br. s., 1 H) 1.49 - 1.69 (m, 6 H) 1.39 - 1.47 (m, 2 H) 1.31 (s, 2 H) 1.15 (s, 9 H) 1.08 (br. s., 2 H) 1.01 (d, 7=6.78 Hz, 2 H) 0.89 (br. s., 3 H) 0.85 (t, 7=7.28 Hz, 3 H); MS: MSm/ z810.4 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4197
Jedinjenje 4197 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4197: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.05 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.43 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.28 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t, 7=10.29 Hz, 1 H) 4.74 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 4.64 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 3.98 - 4.13 (m, 5 H) 3.90 - 3.97 (m, 3 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 2.42 (ddd, 7=13.93, 10.16, 4.27 Hz, 2 H) 1.97 (d, 7=12.55 Hz, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.66 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 1.50 - 1.62 (m, 6 H) 1.36 - 1.49 (m, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.07 - 1.28 (m, 3 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.87
- 0.95 (m, 3 H) 0.83 (t, 7=7.53 Hz, 3 H); MS: MSm/ z864.4 (M+-l). Dobijanje Jedinjenja 4198
Jedinjenje 4198 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4198: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.65 (d,7=5.52Hz, 1 H) 8.11 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.32 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 6.97 (d, 7=5.52 Hz, 1 H) 5.56 - 5.65 (m, 1 H) 5.52 (br. s., 1 H) 5.09 (br. s., 1 H) 4.78 (d,7=11.29Hz, 2 H) 4.62 (dd, 7=10.16, 6.90 Hz, 2 H) 4.06 (dd, 7=11.54, 3.01 Hz, 1 H) 3.94 - 3.97 (m, 3 H) 3.84 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.64 - 2.81 (m, 2 H) 2.33 - 2.56 (m, 2 H) 1.78 - 2.02 (m, 3 H) 1.42 - 1.75 (m, 7 H) 1.38 (s, 3 H) 1.16 - 1.32 (m, 3 H) 0.97 - 1.04 (m, 8 H) 0.84 (t, 7=11.54 Hz, 1 H). MS: MSm/ z840.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4199
Jedinjenje 4199 jc pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4199: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-hloro-7-metoksihinolin-4-iloksi)-14a-(l-(lfuorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.06 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.24 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 5.60 (br. s., 1 H) 5.51 (br. s., 1 H) 4.77 - 4.81 (m, 2 H) 4.57 - 4.64 (m, 2 H) 4.03 (dd, 7=11.80, 3.01 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.23 (d, 7=7.28 Hz, 2 H) 2.67 - 2.80 (m, 2 H) 2.34 - 2.54 (m, 3 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 1.72 (dd, 7=8.53, 5.52 Hz, 3 H) 1.46 - 1.58 (m, 2 H) 1.38 (s, 3 H) 1.33 (t, 7=7.28 Hz, 4 H) 0.99 - 1.04 (m, 9 H) 0.80 - 0.88 (m, 1 H). MS: MSm/ z874.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4200
Jedinjenje 4200 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenja 4200: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-hloro-7-metoksihinolin-2-iloksi)-14a-( 1 -
(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.01 (d,7=9.04Hz, 1 H) 7.33 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.17 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.60 (br. s., 1 H) 4.78 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.68 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.52 - 4.60 (m, 2 H) 4.06 (dd,7=11.54,3.26 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.64 (dd, 7=13.43, 7.15 Hz, 2 H) 2.36 - 2.51 (m, 2 H) 1.85 - 2.05 (m, 2 H) 1.65 - 1.81 (m, 4 H) 1.42 - 1.62 (m, 4 H) 1.31 - 1.36 (m, 6 H) 1.26 (s, 3 H) 0.95 - 1.04 (m, 6 H) 0.78 - 0.85 (m, 1 H). MS: MSm/ z875.34 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4201
Jedinjenje 4201 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4201: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksihinolin-3-iloksi)-9-metil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. MS: MSm/ z782.9 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4202
Jedinjenje 4202 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4202: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohuinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.15 (dd, 7=8.91, 2.38 Hz, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.57 - 5.67 (m, 1 H) 5.01 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.78 (d,7=11.54Hz, 1 H) 4.66 (dd, 7=10.29, 7.03 Hz, 1 H) 4.25 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 3.98 - 4.09 (m, 2 H) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 1.72 - 1.79 (m, 1 H) 1.65 (br. s., 1 H) 1.50 - 1.61 (m, 11 H) 1.41 (br. s., 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.31 (s, 2 H) 1.14 (d, 7=11.80 Hz, 1 H) 1.01 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.92 (s, 3 H) 0.89 (br. s., 2 H) 0.83 (t, 7=7.40 Hz, 3 H); MS: MSm/ z850.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4203
Jedinjenje 4203 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4203: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 9.02 (s, 1 H) 8.10 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.26 (d, 7=6.02 Hz, 1 H ) 7.20 (d,7=2.26Hz, 1 H) 7.09 (dd,7=8.91,2.38 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.62 (td, 7=10.04, 6.02 Hz, 1H) 5.01 (t,7=9.91Hz, 1 H) 4.76 (d,7=11.04Hz, 1 H) 4.62 (dd, 7=9.91, 7.40 Hz, 1 H) 4.11 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.05 (dd, 7=11.17, 3.39 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 2.36 - 2.49 (m, 2 H) 1.89 - 2.05 (m, 2 H) 1.76 (dd, 7=8.16, 5.65 Hz, 1 H) 1.56 - 1.69 (m, 4 H) 1.52 (s,4H) 1.43 (dd, 7=9.79, 4.52 Hz, 2 H) 1.22 - 1.36 (m, 3 H) 1.13- 1.19 (m, 9 H) 1.09 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 1.01 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.82 - 0.93 (m, 5 H); MS: MSm/ z782.2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4204
' Jedinjenje 4204 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4204: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD30D): 8 ppm 8.10 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.92 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.26 (d, 7=5.77 Hz, 1 H) 7.20 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.09 (dd, 7=9.29, 2.26 Hz, 1 H) 6.61 (d, 7=10.04 Hz, 1 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.62 (d,7=5.52Hz, 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.77 (t, 7=12.17 Hz, 1 H) 4.47 - 4.66 (m, 2 H) 4.02 - 4.14 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 2.64 - 2.76 (m, 2 H) 2.43 (d, 7=10.29 Hz, 2 H) 1.95 (br. s., 2 H) 1.52 - 1.76 (m, 7 H) 1.39 - 1.51 (m, 2 H) 1.31 (s, 4 H) 1.17 (s, 7 H) 1.13 (br. s., 2 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.85 (t, 7=7.28 Hz, 3 H); MS: MS m/z 799.9 (MM).
Dobijanje Jedinjenja 4205
Jedinjenje 4205 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4205: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z> 7-etil-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD30D): 5 ppm 8.06 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.91 (d, 7=6.02 Hz, 1 H) 7.24 (d,7=6.02Hz, 1 H) 7.18 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.08 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.59 (td, 7=10.16, 6.02 Hz, 1 H) 4.97 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.71 -4.77 (m, 1 H) 4.59-4.63 (m, 1 H) 3.96 - 4.08 (m, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 2.68 (dt, 7=18.07, 9.03 Hz, 2 H) 2.35 - 2.46 (m, 2 H) 1.88 - 2.01 (m, 2 H) 1.61 - 1.72 (m, 3 H) 1.54 (dd, 7=9.79, 5.77 Hz, 4 H) 1.47 (br. s., 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.07 - 1.29 (m, 5 H) 0.96 - 1.01 (m, 6 H) 0.80 (t, 7=7.40 Hz, 3 H); MS: MS m/z 855.6 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4206
Jedinjenje 4206 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4206: 1,1,1 -trifluoro-2-meti1propan-2-i1 (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z> 7-etil-2-(6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-9-metil- 14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazacikopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.10 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.46 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.61 (br. s., 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 4.75 (d, 7=11.54 Hz, 2 H) 4.61 - 4.68 (m, 1 H) 3.99 - 4.08 (m, 2 H) 3.94 - 3.98 (m, 8 H) 3.05 - 3.12 (m, 4 H) 2.73 (dd, 7=13.80, 6.78 Hz, 2 H) 2.38 - 2.48 (m, 2 H) 1.91 - 2.03 (m, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.40 Hz, 1 H) 1.55 - 1.63 (m, 4 H) 1.50 - 1.53 (m, 4 H) 1.39 - 1.47 (m, 2 H) 1.37 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 1.13 (d, 7=13.05 Hz, 1 H) 0.97 - 1.03 (m, 6 H) 0.87 - 0.94 (m, 2 H) 0.83 (t, 7=7.40 Hz, 3 H); MS: MSm/ z919.9 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4207
Jedinjenje 4207 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenja 4207: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-9-metil- 14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.13 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 7.46 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 5.72 (br. s., 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.70 (t, J=8.53 Hz, 1 H) 4.51 - 4.58 (m, 1 H) 4.31 (br. s., 1 H) 4.07 (br. s., 1 H) 3.93 - 3.99 (m, 7 H) 3.66 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 3.06 - 3.11 (m, 4 H) 2.66 - 2.74 (m, 1 H) 2.46 (br. s., 2 H) 2.21 (t, 7=7.53 Hz, 1 H) 1.94 - 2.08 (m, 2 H) 1.85 - 1.93 (m, 3 H) 1.72 (br. s., 1 H) 1.60 (d, 7=7.28 Hz, 3 H) 1.48 - 1.53 (m, 5 H) 1.45 (s, 4 H) 1.28 - 1.37 (m, 8 H) 1.18 (s, 3 H) 0.98 (t, 7=7.28 Hz, 3 H) 0.92 (d, 7=6.78 Hz, 3 H); MS: MSm/ z919.9 (M+-l).
Primer 4208: Dobijanje Jedinjenja 4208
Jedinjenje 4208 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4208:l, l, l- trifluoro- 2- metilpropan- 2- il ( 2R, 6S, 7R, 9S, 13aS, 14aR, 16aS, Z)-7- etil- 2-( 7- fluoro- 4, 6- dimetoksiizohinolin- l- iloksi)- 9- metil- 14a-( l-metolciklopropolsulfonilkarbamol)- 5, 16- diokso- 1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13 a, 14, 14a, 15, 16, 16a-heksadekahidrociklopropa[ e] pirolo[ l, 2- a][ 1, 4] diazaciklopentadecin- 6- ilkarbamat.'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.78 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.51 - 7.60 (m, 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.72 (d, 7=8.28 Hz, 1 H)5.13 (br. s., 1 H) 4.66 - 4.72 (m, 1 H) 4.52 (d, 7=11.04 Hz, 1 H)4.33 (d, .7=6.27 Hz, 1 H) 3.99 - 4.09 (m, 8 H) 2.71 (dd, 7=13.30, 7.28 Hz, 1 H) 2.54 (br. s., 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 1.82 - 1.91 (m, 1 H) 1.69 - 1.76 (m, 1 H) 1.60 (br. s., 5 H) 1.50 (d, 7=9.03 Hz, 6 H) 1.43 (d, 7=11.04 Hz, 2 H) 1.33 (d, 7=13.05 Hz, 3 H) 1.27 (s, 2 H) 1.01 (t, 7=7.40 Hz, 2 H) 0.93 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.85 (br. s., 2 H); MS: MSm/ z882.4 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4209
Jedinjenje 4209 jc pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4209: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksi-4-(6-metoksipiridin-3 -il)izohinolin-1 - iloksi)-9-metil- 14a-( l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.19 - 8.25 (m, 2 H) 7.90 (s, 1 H) 7.83 (dd, 7=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 7.19 (dd, 7=9.29, 2.51 Hz, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 2 H) 5.94 (br. s., 1 H) 5.53 - 5.69 (m, 1 H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 4.00 - 4.11 (m, 5 H) 3.79 - 3.85 (m, 3 H) 2.77 (d, 7=8.28 Hz, 2 H) 2.40 - 2.55 (m, 2 H) 1.93 - 2.07 (m, 2 H) 1.78 (dd,7=8.53,5.52 Hz, 1 H) 1.51 - 1.62 (m, 8 H) 1.39 (s, 3 H) 1.26 - 1.34 (m, 4 H) 1.06 - 1.19 (m, 2 H) 0.97 - 1.04 (m, 6 H) 0.79 - 0.92 (m, 6 H). MS: MSm/ z944.04 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4210
Jedinjenje 4210 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4210: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksi-2-(1H-pirazo1-l-i1)hino1in-4-iloksi)-7,9-dimeti1-l4a-(l-metilciklopropilsmfonil^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.08 (s, 1 H) 8.82 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 8.09 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.89 (d, 7=1.26 Hz, 1 H) 7.57 (s, 1 H) 7.38 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.10 (dd, .7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 6.62 - 6.67 (m, 1 H) 5.59 - 5.68 (m, 2 H) 5.03 (t, 7=9.91 Hz, 1 H) 4.66 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.11 (dd, 7=11.67, 2.89 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.85 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.85 (dd, 7=14.05, 7.03 Hz, 1 H) 2.65 - 2.76 (m, 1 H) 2.40 - 2.59 (m, 2 H) 1.76 - 2.03 (m, 4 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.51 - 1.60 (m, 5 H) 1.41 - 1.48 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.09 (s, 3 H) 1.01 (dd,7=9.29,6.78 Hz, 6 H) 0.83 - 0.94 (m, 3 H). MS: MSm/ z888.96 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4211
Jedinjenje 4211 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenja 4211: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksihinolin-3-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.36 (d, 7=2.76 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 5.60 (br. s., 1 H) 5.37 (br. s., 1 H) 4.51 - 4.64 (m, 3 H) 4.05 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.90 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 2.67 (d, 7=8.53 Hz, 2 H) 2.33 - 2.54 (m, 3 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.86 (br. s., 3 H) 1.72 (dd, 7=8.16, 5.40 Hz, 3 H) 1.41 - 1.60 (m, 6 H) 1.21 - 1.36 (m, 6 H) 1.15 (s, 15 H) 0.96 - 1.06 (m, 8 H).MS:MS m/ z887.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4212
Jedinjenje 4212 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4212: l,l,l-trifluoro-2-mctilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksihinolin-3-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat.
'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm
8.49 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 7.86 - 7.97 (m, 3 H) 7.86 - 7.97 (m, 3 H) 7.32 - 7.39 (m, 3 H) 5.58 -
5.68 (m, 1 H) 5.43 (br. s., 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.49 - 4.71 (m, 3 H) 4.02 - 4.08 (m, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.85 (d, J=10.79 Hz, 1 H) 2.65 - 2.77 (m, 2 H) 2.36 - 2.54 (m, 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 3 H) 1.65 - 1.83 (m, 4 H) 1.42 - 1.62 (m, 6 H) 1.16 - 1.36 (m, 10 H) 0.94 - 1.07 (m, 6 H). MS: MSm/ z840.89 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4213
Jedinjenje 4213 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4213: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-iloksi)-9-metil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.07 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.84 - 7.95 (m, 2 H) 7.39 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.08 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 6.73 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.63 (br. s., 2 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.75 (dt, 7=12.11, 6.12 Hz, 1 H) 4.56 - 4.68 (m, 1 H) 4.06 - 4.17 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 2.80 (dd, 7=13.30, 7.03 Hz, 2 H) 2.38 - 2.57 (m, 2 H) 1.98 (br. s., 2 H) 1.73 - 1.83 (m, 1 H) 1.50 - 1.67 (m, 10 H) 1.42 (s, 9 H) 1.31 (br. s., 2 H) 1.17 (s, 10 H) 1.00 - 1.08 (m, 4 H) 0.87 (d, 7=7.53 Hz, 4 H). MS: MSm/ z935.13 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4214
Jedinjenje 4214 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4214: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(2-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-iloksi)-9-metil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13aJ4,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.06 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.86 - 7.95 (m, 2 H) 7.40 (d,7=2.26Hz, 2 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) 7.10 (dd, 7=9.16, 2.38 Hz, 1 H) 5.64 (br. s., 2 H) 5.03 (br. s., 1 H) 4.71 - 4.78 (m, 1 H) 4.66 (d, 7=17.07 Hz, 1 H) 4.11 (d, 7=11.29 Hz, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 3.66 - 3.80 (m, 2 H) 2.70 - 2.86 (m, 2 H) 2.39 - 2.57 (m, 2 H) 2.01 (br. s., 2 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.49 - 1.64 (m, 9 H) 1.38 - 1.47 (m, 11 H) 1.31 (s, 2 H)1.16 (d, 7=11.54 Hz,1 H) 1.03 (br. s., 4 H) 0.84 - 0.93 (m, 4 H). MS: MSm/ z989.09 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4215
Jedinjenje 4215 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4215: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksi-4-(1 H-pirazol-1 -il)izohinolin-1 -iloksi)-9-metil- 14a-(-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm
9.05 (s, 1 H) 8.70 (d, 7=2.51 Hz, 1 H) 8.09 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 7.23
- 7.31 (m, 1 H) 7.27 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 1 H) 6.55 - 6.60 (m, 1 H) 6.05 (br. s., 1 H) 5.63 (br. s., 1 H) 4.97 - 5.07 (m, 1 H) 4.64 (dd,7=9.66,7.15 Hz, 1 H) 4.08 - 4.18 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 2.70 - 2.86 (m, 2 H) 2.41 - 2.58 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.49 - 1.69 (m, 10 H) 1.39 - 1.48 (m, 2 H) 0.95 - 1.07 (m, 7 H) 0.95 - 1.06 (m, 5 H) 0.78 - 0.92 (m, 8 H). MS: MSm/ z849.02 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4216
Jedinjenje 4216 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4216: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(dimctilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.10 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.44 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.41 - 7.47 (m, 1 H) 7.11 (dd,7=8.91,2.38 Hz, 1 H) 6.63 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=5.27 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.58 - 4.66 (m, 1 H) 4.01 - 4.16 (m, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 2.87 (s, 6 H) 2.68 - 2.79 (m, 2 H) 2.36 - 2.48 (m, 2 H) 1.97 (d, 7=11.80 Hz, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.03, 5.77 Hz, 1 H) 1.51 - 1.69 (m, 10 H) 1.39 - 1.46 (m, 2 H) 1.22 - 1.35 (m, 3 H) 1.16 (br. s., 9 H) 0.96 - 1.05 (m, 2 H) 0.81 - 0.94 (m, 6 H). MS: MSm/ z826.03 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4219
Jedinjenje 4219 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4219: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z> 7-etil-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CThOD): 5 ppm 8.26 (s, 1 H) 7.87 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.26 - 7.37 (m, 2 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.68 (m, 1 H) 5.02 (t, 7=10.16 Hz, 2 H) 4.74 (d,7=1 1.29Hz, 1 H) 4.58 - 4.66 (m, 1 H) 3.97 - 4.12 (m, 5 H) 3.70 - 3.79 (m, 1 H) 2.66 - 2.74 (m, 2 H) 2.37 - 2.54 (m, 2 H) 1.97 (d, 7=11.80 Hz, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.49- 1.61 (m, 9 H) 1.29- 1.40 (m, 13 H) 1.01 (d, 7=6.53 Hz, 4 H) 0.87 - 0.94 (m, 5 H). MS: MSm/ z837. 2 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4220
Jedinjenje 4220 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4220: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.24 (s, 1 H) 7.85 (d, 7=9.29 Hz, 2 H) 7.82 - 7.88 (m, 1 H) 7.24 - 7.35 (m, 3 H) 7.24 - 7.34 (m, 3 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.61 (d,7=5.77Hz, 1 H) 5.15 (br. s., 1 H) 4.71 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 4.54 - 4.63 (m, 2 H) 4.03 - 4.11 (m, 3 H) 3.94 - 4.00 (m, 3 H) 2.90 (br. s., IH) 2.66 (d, 7=7.78 Hz, 2 H) 2.35 - 2.56 (m, 2 H) 1.89 - 2.05 (m, 3 H) 1.78 (dd, 7=8.28, 5.52 Hz, 1 H) 1.40 - 1.62 (m, 6 H) 1.25 - 1.35 (m, 3 H) 1.09 - 1.19 (m, 11 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 4 H) 0.82 (t, 7=7.28 Hz, 2 H). MS: MSm/ z769.52 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4221
Jedinjenje 4221 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4221: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 7.77 (d,7=9.04Hz, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.56 - 5.66 (m, 1 H) 5.00 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 3 H) 4.05 (dd, 7=11.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.77 - 3.82 (m, 1 H) 2.69 (dd, 7=13.30, 7.53 Hz, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.36
- 2.51 (m, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.70 - 1.75 (m, 2 H) 1.63 - 1.68 (m, 1 H) 1.55 - 1.60 (m, IH) 1.44- 1.53 (m, 3 H) 1.22- 1.32 (m, 3 H) 1.18 (s, 9 H) 1.00 (dd,7=19.45,6.65 Hz, 6 H) 0.80 - 0.87 (m, 1 H). MS: MSm/ z801.5 (M++l). Dobijanje Jedinjenja 4222
Jedinjenje 4222 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4222: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 7.77 (d, 7=9.04 Hz, 1 H) 7.27 - 7.36 (m, 2 H) 5.89 (br. s., 1 H) 5.56 - 5.66 (m, 1 H) 5.00 (t, J=10.16 Hz, 1 H) 4.59 - 4.72 (m, 3 H) 4.05 (dd, 7=1.80, 3.26 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.77 - 3.82 (m, 1 H) 2.69 (dd, 7=13.30, 7.53 Hz, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.36 - 2.51 (m, 2 H) 1.92 - 2.01 (m, 1 H) 1.85 (br. s., 2 H) 1.70 - 1.75 (m, 2 H) 1.63 - 1.68 (m, 1 H) 1.55 - 1.60 (m, IH) 1.44- 1.53 (m, 3 H) 1.22- 1.32 (m, 3 H) 1.18 (s, 9 H) 1.00(dd, 7=19.45,6.65 Hz, 6 H) 0.80 - 0.87 (m, 1 H). MS: MSm/ z801.4(M++1).
Dobijanje Jedinjenja 4223
Jedinjenje 4223 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4223: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-ciklopropoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-ctil-9-mctil-14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2J,5,6,7,8,9,10,ll,13aJ4J4a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.16 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.04 (d, 7=8.53 Hz, 1 H) 7.89 - 7.92 (m, 1 H) 7.72 (td, 7=7.65, 1.00 Hz, 1 H) 7.53 - 7.59 (m, 1 H) 7.29 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.86 (br. s.,
1 H) 5.63 (td, 7=10.10, 5.65 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.82 (d, 7=7.78 Hz, 1 H) 4.68 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 3.97 - 4.12 (m, 3 H) 2.69 - 2.80 (m, 2 H) 2.38 - 2.49 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 1.78 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.64 - 1.70 (m, 1 H) 1.55 - 1.62 (m, 4 H) 1.48 - 1.54 (m, 5 H) 1.40 - 1.47 (m, 2 H) 1.36 (s, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 1 H) 1.14 (t, 7=12.17 Hz, 1 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.89 - 0.93 (m, 6 H) 0.81 - 0.87 (m, 5 H). MS: MSm/ z860.4 (M+-l). Dobijanje Jedinjenja 4224
Jedinjenje 4224 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4224: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z> 2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil- 14a-( 1 -
meti1cik1opropi1su1foni1karbamoi1)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 7.77 (d, 7=9.03 Hz, 2 H) 7.29 (d, 7=2.51 Hz, 2 H) 7.22 (dd, 7=9.03, 2.76 Hz, 2 H) 5.92 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=6.02 Hz, IH) 5.01 (br. s., 1 H) 4.72 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.55 - 4.65 (m, 1 H) 4.07 (dd, 7=11.67, 3.39 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.77 - 3.85 (m, 1 H) 2.66 - 2.74 (m, 2 H) 2.50 - 2.57 (m, 4 H) 1.93 - 2.03 (m, 1 H) 1.78 - 1.85 (m, 2 H) 1.73 (dd,7=8.53,5.52 Hz, 2 H) 1.58 (dd, 7=9.29, 5.52 Hz, 1 H) 1.49 (d, 7=8.53 Hz, 2 H) 1.22 - 1.32 (m, 3 H) 1.13 - 1.20 (m, 9 H) 1.00 (dd,7=18.70,6.65 Hz, 6 H). MS: MSm/ z772.9 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4225
Jedinjenje 4225 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4225: terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-ciklopropoksiizohinolin-1-iloksi)- 14a-( 1 -fluorocikloprpilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. lR NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.16 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 7.99 - 8.03 (m, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.70 (t,7=7.65Hz, 1 H) 7.51 - 7.56 (m, 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.54 (br. s., 1 H) 4.70 (br. s., 1 H) 4.57 (br. s., 1 H) 4.05 (dd, J=11.67, 3.14 Hz, 1 H) 3.98 (tt, 7=5.99, 2.92 Hz, 1 H) 3.90 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 3.06 (q, 7=7.28 Hz, 2 H) 2.72 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 2.33 - 2.52 (m, 3 H) 1.98 (br. s., 1 H) 1.83 (br. s., 3 H) 1.72 (br. s., 1 H) 1.58 (br. s., 1 H) 1.45 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 1.32 (t, 7=7.28 Hz, 3 H) 1.11 (s, 8 H) 0.97 - 1.02 (m, 4 H) 0.87 - 0.92 (m, 3 H) 0.81 - 0.86 (m, 3 H). MS: MSm/ z798.7 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4226
Jedinjenje 4226 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4226: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid. MS: MSm/ z654.3 (M+-36).
Dobijanje Jedinjenja 4227
Jedinjenje 4227 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4227: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil- 14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 8 ppm 8.05 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.45 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.15 (dd, 7=9.16, 2.64 Hz, 1 H) 5.82 (br. s„ 1 H) 5.63 (d,7=5.77Hz, 1 H) 5.01 (t,7=9.66Hz, 2 H) 4.74 (d, 7=11.29 Hz, 1 H) 4.65 (dd, 7=10.04, 7.03 Hz, 1 H) 4.25 (q, 7=6.86 Hz, 2 H) 3.99 - 4.11 (m, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 2.74 (d, 7=9.79 Hz, 2 H) 2.44 (d, 7=10.04 Hz, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 2 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.51 - 1.60 (m, 10 H) 1.37 - 1.44 (m, 5 H) 1.31 (s, 3 H) 1.09 - 1.19 (m, IH) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.85 - 0.93 (m, 4 H). MS: MSm/ z880.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4228
Jedinjenje 4228 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4228: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-N-( 1 -metilciklopropilsulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid: 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 pp 8.10 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.46 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.23 (dd, 7=9.16, 2.13 Hz, 1 H) 5.90 (br. s., 1 H) 5.60 - 5.69 (m, 1 H) 5.04 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.69 - 4.74 (m, 1 H) 4.22 - 4.28 (m, 1 H)4.11 -4.17 (m, 1 H)4.03 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 3.79 (d, 7=10.29 Hz, IH) 2.67 - 2.79 (m, 2 H) 2.49 - 2.59 (m, 2 H) 2.04 (dd, 7=13.30, 7.78 Hz, 2 H) 1.92 (br. s., 1 H) 1.78 - 1.84 (m, 1 H) 1.66 (d,7=10.04Hz, 1 H) 1.55 - 1.59 (m, 2 H) 1.53 (s, 3 H) 1.32 - 1.50 (m, 4 H) 1.13 (d, 7=6.27 Hz, 3 H) 1.06 (d, 7=7.03 Hz, 3 H) 0.97 - 1.02 (m, 1 H) 0.90 (s, 2 H) MS: MSm/ z696.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4229
Jedinjenje 4229 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4229: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z> 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat: 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.07 (d,7=9.29Hz, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.44 (d,7=2.51Hz, 1 H) 7.14 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.58 - 5.67 (m, 1 H) 5.05 (br. s., 1 H) 4.56 - 4.73 (m, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 3.83 (d, 7=10.79 Hz, 1 H) 2.93 (td, 7=8.34, 4.14 Hz, 1 H) 2.73 (dd, 7=13.18, 6.15 Hz, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 1.92 - 2.06 (m, 1 H) 1.74 - 1.92 (m, 3 H) 1.59 (dd,7=9.54,5.52 Hz, 1 H) 1.50 (d, 7=7.03 Hz, 2 H) 1.39 (s, 3 H) 1.21 - 1.33 (m, 3 H) 1.10 (dd, 7=9.79, 5.27 Hz, 2 H) 1.02 - 1.05 (m, 7 H) 0.99 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.83 (t, 7=13.68 Hz, 1 H). MS: MSm/ z836.2 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4230
Jedinjenje 4230 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4230: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z> 2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -
metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13aJ4,14a,15,16,16a-heksadekahidrocikclopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat: 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 9.06 (s, 1 H) 8.07 (d, 7=9.03 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.45 (d,7=2.26Hz, 1 H) 7.15 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 5.81 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.48, 5.40 Hz, 1 H) 5.01 (t, 7=9.79 Hz, 1 H) 4.63 - 4.74 (m, 2 H) 4.24 (q, 7=7.03 Hz, 2 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.84 (d, 7=10.54 Hz, 1 H) 2.67 - 2.77 (m, 2 H) 2.35 - 2.48 (m, 2 H) 1.74 - 2.01 (m, 4 H) 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.51 - 1.59 (m, 8 H) 1.42 - 1.49 (m, 2 H) 1.39 (s, 3 H) 1.20
- 1.32 (m, 1 H) 0.98 - 1.05 (m, 9 H) 0.81 - 0.92 (m, 3 H). MS: MSm/ z864.4 (M+-l). Dobijanje Jedinjenja 4231
Jedinjenje 4231 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4231: (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-amino-N-(ciklopropilsulfonil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid. MS: MSm/ z864.95 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4232
Jedinjenje 4232 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4232: terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-1ieksadekahidrocik1opropa[e]pirolo[1,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1karbamat: 'H NMR (400 MHz, CDbOD): 8 ppm 8.17 (dd, 7=9.16, 5.14 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 7.51 - 7.57 (m, 2 H) 5.84 (br. s., 1 H) 5.60 - 5.72 (m, 1 H) 4.62 - 4.72 (m, 2 H) 4.50 (d,7=1 1.80Hz, 1 H) 4.17 (d, 7=7.53 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 2.66 - 2.73 (m, 1 H) 2.49 (br. s., 2 H) 1.99 (br. s., 2 H) 1.62 (br. s., 5 H) 1.36 - 1.50 (m, 5 H) 1.28 - 1.33 (m, 2 H) 1.22 (s, 9 H) 1.11 (d, 7=6.78 Hz, 7 H) 0.93 (br. s., 3 H). MS: MSm/ z803.4 (M+-l).
Dobijanje Jedinjenja 4234
Jedinjenje 4234 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4234: terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)-7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,l 4,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat: 'H NMR (400 MHz, CDsOD): 5 ppm 8.23 (dd, 7=8.91, 5.40 Hz, 1 H) 7.76 (dd, 7=9.54, 2.26 Hz, 1 H) 7.52 - 7.58 (m, 2 H) 5.83 (br. s., 1 H) 5.69 (d, 7=8.78 Hz, 1 H) 5.20 (br. s., 1 H) 4.59 - 4.70 (m, 1 H) 4.51 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 4.15 (d, 7=6.78 Hz, 2 H) 4.03 (d, 7=6.78 Hz, 2 H) 3.24 (s, 1 H) 2.90 (d,7=4.77Hz, 1 H) 2.71 (dd, 7=13.80, 7.78 Hz, 2 H) 2.41 - 2.53 (m, 2 H) 1.98 (d, 7=4.52 Hz, 3 H) 1.70 - 1.78 (m, 2 H) 1.65 (br. s., 1 H) 1.29 - 1.45 (m, 7 H) 1.21 (s, 9 H) 1.09 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.93 (d, 7=7.03 Hz, 3 H) 0.66 - 0.73 (m, 2 H) 0.43 - 0.48 (m, 2 H); MS:
MS m/ z 812.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4235
Jedinjenje 4235 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4235: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-ammo-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid: 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 9.16 (s, 1 H) 7.95 (d,7=5.77Hz, 1 H) 7.86 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 7.44 (d, 7=8.03 Hz, 1 H) 7.35 (d,7=6.02Hz, 1 H) 5.97 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.29, 5.52 Hz, 1 H) 5.03 (t, 7=10.16 Hz, 1 H) 4.78 - 4.82 (m, 1 H) 4.71 (dd, 7=9.41, 7.40 Hz, 1 H) 4.47 - 4.63 (m, 1 H) 4.24 - 4.29 (m, 1 H) 4.13 - 4.17 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 3.79 (d, 7=10.29 Hz, 1 H) 3.66 - 3.71 (m, 3 H) 3.46 - 3.54 (m, 2 H) 2.45 - 2.79 (m, 2 H) 1.98 - 2.13 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 1 H) 1.65 - 1.77 (m, 3 H) 1.53-1.61 (m, 2 H) 1.30 - 1.48 (m, 2 H) 1.20 (t, 7=7.03 Hz, 3 H) 1.13 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 1.06 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.96 - 1.02 (m, 1 H). MS: MSm/ z704.8 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4236
Jedinjenje 4236 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4236: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil- 14a-( 1 - metilciklopropilsulfon^ heksadekahidrocik1opropa[e]pirolo[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1karbamat: 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.73 (d, J=11.54 Hz, 1 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H) 5.82 (br. s., 1 H) 5.62 (td, J=10.10, 6.40 Hz, 1 H) 5.01 (t, J=9.91 Hz, 1 H) 4.57 - 4.75 (m, 3 H) 3.98 - 4.08 (m, 8 H) 2.67 - 2.77 (m, 2 H) 2.37 - 2.47 (m, 2 H) 1.92 - 2.04 (m, 2 H) 1.73 - 1.79 (m, 1 H) 1.54 - 1.69 (m, 6 H) 1.52 (s, 3 H) 1.44 (d, J=3.76 Hz, 2 H) 1.40 (s, 3 H) 1.21 - 1.34 (m, 1 H) 1.12 - 1.17 (m, 1 H) 1.09 (s, 3 H) 1.01 (d,J=6.78Hz, 3 H) 0.87 - 0.93 (m, 2 H) 0.81 - 0.85 (m, 3 H). MS: MSm/ z884.5 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4237
Jedinjenje 4237 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4237: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 7.74 - 7.81 (m, 2 H) 7.60 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 5.86 (br. s., 1 H) 5.62 (d, 7=5.27 Hz, 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 4.73 (d, 7=11.54 Hz, 1 H) 4.64 (dd, 7=10.16, 7.15 Hz, 1 H) 4.02 - 4.09 (m, 5 H) 3.94 - 4.00 (m, 5 H) 3.06 - 3.12 (m, 4 H) 2.68 - 2.78 (m, 2 H) 2.44 (ddd, 7=13.80, 10.04, 4.02 Hz, 2 H) 1.94 - 2.04 (m, 3 H) 1.77 (dd, 7=8.41, 5.65 Hz, 1 H) 1.57 - 1.68 (m, 4 H) 1.53 (s, 4 H) 1.38 - 1.45 (m, 4 H) 1.08 - 1.18 (m, 4 H) 1.02 (d, 7=6.78 Hz, 3 H) 0.81 - 0.92 (m, 6 H). MS: MSm/ z939.4 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4238
Jedinjenje 4238 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu i sledeći opšte principe koji su opisani u sintezi Jedinjenja 3.
Jedinjenje 4238: l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13a,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l -iloksi)-14a-(l -
(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat: 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 5 ppm 8.78 (s, 1 H) 7.76 (d,7=11.54Hz, IH) 7.53 - 7.61 (m, 2 H) 5.80 (br. s., 1 H) 5.58 (td, J=10.35, 5.14 Hz, 1 H) 5.34 - 5.43 (m, 1 H) 4.52 - 4.66 (m, 3 H) 4.38 (d, 7=12.30 Hz, 1 H) 4.04 (d, 7=0.75 Hz, 6 H) 3.99 (dd, 7=11.29, 3.51 Hz, 1 H) 3.83 (d, 7=11.04 Hz, 1 H) 2.57 - 2.72 (m, 2 H) 2.37 - 2.50 (m, 2 H) 1.80 - 1.92 (m, 3 H) 1.66 - 1.74 (m, 2 H) 1.39 - 1.45 (m, 5 H) 1.31 (s, 2 H) 1.19 - 1.28 (m, 2 H) 1.16 (s, 3 H) 1.08 (dd, 7=9.29, 2.01 Hz, 1 H) 0.98 - 1.04 (m, 6 H) 0.92 (br. s., 1 H) 0.78 (t, 7=11.67 Hz, 1H). MS: MS m/ z886.96 (M++l).
Dobijanje Jedinjenja 4239
Jedinjenje 4239 je pripremljeno korišćenjem intermedijera opisanih u tekstu sledeći opšte principe sinteze koji su opisani u sintezi Jedinjenja 1.
Jedinjenje 4239: terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-hcksadckahidrociklopropa[c]pirolo[ 1,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat. 'H NMR (400 MHz, CD3OD): 8 ppm 8.73 (s, 1 H) 8.08 (d, 7=9.29 Hz, 1 H) 7.26 (d, 7=2.26 Hz, 1 H) 7.20 (dd, 7=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 6.63 (d, 7=8.28 Hz, 1 H) 6.00 (br. s., 1 H) 5.63 (td, 7=10.16, 6.53 Hz, 1 H) 5.05 (t, 7=10.04 Hz, 1 H) 4.64 (dd, 7=10.04, 7.28 Hz, 1 H) 4.01 - 4.08 (m, 2 H) 3.98 (s, 3 H) 2.89 - 2.97 (m, 1 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 2.35 - 2.53 (m, 2 H) 1.90 - 2.03 (m, 2 H) 1.79 (dd, 7=8.28, 5.77 Hz, 1 H) 1.44 - 1.63 (m, 7 H) 1.24 - 1.38 (m, 3 H) 1.06 - 1.17 (m, 12 H) 1.02 (d, 7=6.53 Hz, 3 H) 0.83 (t,7=7.40Hz, 3 H). MS: MSm/ z769.92 (M++l).
Biološka ispitivanja
Enzimski esej HCV NS3/4A proteaza kompleksa i HCV replikon esej na ćelijskom nivou korišćeni su u ovoj predmetnoj objavi, a pripremljeni su, sprovedeni i provereni kao što sledi:
Generisanje rekombinantnog HCV3/ 4A proteaza kompleksa
HCV NS3 proteaza kompleksi, izvedeni iz BMS soja, H77 soja ili J4L6S soja i generisani su kao što je navedeno u nastavku. Ovi prečišćeni rekombinantni proteini su generisani za primenu u homogenom eseju (vidi dole) da obevbede indikaciju kako efektivna jedinjenja u ovoj predmetnoj objavi mogu biti u inhibiciji HCV NS3 proteolitičke aktivnosti.
Serum pacijenata inficiranih HCV virusom dobijen je od Dr. T. Wright, San Francisko Bolnica. Projektovani šablon cDNK u punoj dužini (komplementarna dezoksiribonukleinska kiselina) HCV genoma (BMS soja) je konstruisan od DNK fragmenata dobijenih reverznom transkripcijom s lančanom reakcijom polimeraze u stvarnom vremenu (RT-PCR) serumske RNK (ribonukleinska kiselina) i korišćenjem prajmera odabranih na osnovu homologije izmedju ostalih sojeva genotipa la. Iz odredjivanja sekvence celog genoma označen je genotip la kao HCV izolat prema klasifikaciji Simmonds et al. (Videti P Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, BC Dow, EA Follett, PL Yap i H Marsden, J. Clin. Microbiol., 31(6), 1493-1503 (1993)). Sekvenca amino kiselina nestrukturnog regiona NS2-5B, pokazuje da je >97% identična HCV genotipu la (H77) i 87% identična genotipu lb (J4L6S). Infektivni klonovi, H77 (la genotip) i J4L6S (lb genotip) dobijeni su od R. Purcell (NIH) i sekvenca je objavljena u bazi genskih podataka (Genbank) (AAB67036, vidi Yanagi,M., Purcell,R.H., Emerson,S.U. i Bukh,J. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 9A(\ 6),8738-8743 (1997); AF054247, vidi Yanagi,M., St Clairc,M., Shapiro,M., Emcrson,S.U., Purcell,R.H. i Bukh, J.,Virology244 (1), 161-172. (1998)).
Sojevi H77 i J4L6S korišćeni su za produkciju rekombinantnih NS3/4A proteaza kompleksa. DNK koja nosi informaciju za rekombinantni HCV NS3/4A proteaza kompleks (amino kiseline 1027 do 1711) za ove sojeve je izmenjena kako je objasnio P. Gallinari et al.
(videti Gallinari P, Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R.Biochemistry.38(17):5620-32, (1999)). Ukratko, rastvoran rep sa tri Lizina dodat je 3'-kraju NS4A kodirajućem regionu. Cistein u Pl položaju NS4A-NS4B mesta cepanja (amino kiselina 1711) je zamenjen Glicinom da se izbegne protolitičko cepanje lizinskog repa. Osim toga, mutacija Cistein u Serin je uvedena PCR-om na položaju amino kiseline 1454 da se spreči autolitičko cepanje u NS3 helikaza domenu. Varijabilni fragment DNK je kloniran u pET21b bakterijski ekspresioni vektor (Novagen) i NS3/4A kompleks je izražen u Escherichia coli soju BL21 (DE3) (Invitrogen) sledeći protokol opisan kod P. Gallinari et al.
(videti Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R,J Virol.72(8):6758-69 (1998)) sa modifikacijama. Ukratko, NS3/4A proteaza kompleksa ekspresija je indukovana sa 0.5 milimolamim (mM) Izopropil (3-D-l-tiogalaktopiranozidom (IPTG) tokom 22 h na 20 °C. Tipična fermentacija (1 Litar (L)) dala je prinos u prošeku 10 grama (g) mokre ćelijske paste. Ćelije su resuspendovane u puferu za liziranje (10 mL/g) koji se sastoji od 25 mM 7V-(2-Hidroksietil) Piperazin-A^'-(2-Etan Sulfonska kiselina) (HEPES), pH 7.5, 20% glicerol, 500 mM Natrijum hlorid (NaCl), 0.5% Triton X-100, 1 mikrogram/mililitar ("ug/mL") lizozim, 5 mM Magnezijum hlorid (MgCb), 1 u g/ml DNaza I, 5 mM (3-Merkaptoetanol (PME), Etilendiamin Tetrasirćetna kiselina (EDTA) bez proteaznog inhibitora (Roche), homogenizovano i inkubirano 20 minuta (min) na 4 °C. Homogenat je sonifikovan i izbistren ultracentrifugiranjem na 235000 g tokom 1 h na 4 °C. Imidazol je dodat supernatantu do konačne koncentracije od 15 mM i pH je podešen na 8. Ekstrakt sirovog proteina je nanet na Nikal-Nitrilotrisirćetna kiselina (Ni-NTA) kolonu prethodno ekvilibrisanu sa puferom B (25 mM HEPES, pH 8.0, 20% glicerol, 500 mM NaCl, 0.5%
Triton X-100, 15 mM imidazol, 5 mM (3ME). Uzorak je nanet pri brzini protoka od 1 mL/min. Kolona je isprana sa 15 kolonskih zapremina pufera C (isti kao pufer B osim sa 0.2% Triton X-100). Protein je eluiran sa 5 kolonskih zapremina pufera D (isti kao pufer B osim sa 200 mM Imidazola).
Frakcije koje sadrže NS3/4A proteaza kompleks su sakupljene i stavljene na desalinizovanu kolonu Superdex-S200 preekvilibrisanu puferom D (25 mM HEPES, pH 7.5, 20% glicerol, 300 mM NaCl, 0.2% Triton X-100, 10 mM pME). Uzorak jc nanet pri brzini protoka od 1 mL/min. Frakcije koje sadrže NS3/4A proteaza kompleks su sakupljene i koncentrovane do približno 0.5 mg/ml. SDS-PAGE i masenom spektroskopijom procenjeno je da je čistoća NS3/4A proteaza kompleksa, koja potiče od BMS, H77 i J4L6S sojeva veća od 90%. Enzim je čuvan na -80 °C, odmrznut na ledu i razblažen pre primene u puferu koji se koristi u eseju.
FRETpeptidni esej koji prati HCV NS3/ 4A proteolitičku aktivnost
Svrha ovogin vitrotesta je da izmeri inhibiciju HCV NS3 proteaza kompleksa koja potiče od BMS soja, H77 soja ili J4L6S soja, kao što je gore opisano, jedinjenjima opisanim u ovoj predmetnoj objavi. Ovaj test daje indikaciju koliko efektivna jedinjenja u ovoj predmetnoj objavi mogu biti u inhibiciji HCV NS3 proteolitičke aktivnosti.
U cilju praćenja HCV NS3/4A proteazne aktivnosti korišćen je NS3/4A peptidni supstrat. Supstrat je RET SI (Resonance Energv Transfer Depsipeptide Substrate; AnaSpec, Inc. cat # 22991)(FRET peptid), opisan kod Taliani et al. inAnal. Biochem.240(2):60-67
(1996). Sekvenca ovog peptida je labavo bazirana na NS4A/NS4B prirodnom mestu cepanja za HCV NS3 proteazu jedino što postoji estarska umesto amidne veze na mestu cepanja. Peptid takodje sadrži fluorescentni donor, EDANS, blizu jednog kraja peptida i akceptor, DABCYL, blizu drugog kraja. Fluorescencija peptida je kvenčovana intermolekulskim rezonancionim energetskim transferom (RET) izmedju donora i akceptora, ali pošto NS3 proteaza čepa peptid, produkti se oslobadjaju RET kvenčovanjem i fluorescencija donora postaje očigledna. Peptdni supstrat je inhibiran jednim od tri rekombinantna NS3/4A proteaza kompleksa, u prisustvu ili odsustvu jedinjenja ove predmetne objave. Inhibitorni efekat jedinjenja je odredjen praćenjem formiranja fluorescentntnog proizvoda reakcije u realnom vremenu korišćenjem Cvtofluor Series 4000. Reagensi su bili po redu: HEPES i Glicerol (Ultračisti) su dobijeni od GIBCO-BRL. Dimetil Sulfoksid (DMSO) je dobijen od Sigme. P-Merkaptoetanol je dobijen od Bio Rada. Pufer za esej: 50 mM HEPES, pH 7.5; 0.15 M NaCl; 0.1% Triton; 15% Glicerol; 10 mM pME. Supstrat: 2 uM konačne koncentracije (od 2 mM rastvora u DMSO čuvanog na -20°C). HCV NS3/4A proteaza tip la (lb), 2-3 nM konačne koncentracije (od 5 uM rastvora u 25 mM HEPES, pH 7.5, 20% glicerol, 300 mM NaCl, 0.2% Triton-X100, 10 mM pME). Za jedinjenja čija potentnost prelazi granicu eseja, esej je učinjen senzitivnijim dodavanjem 50 Hg/ml govedjeg serum albumina (Sigma) u pufer za esej i smanjenjem finalne koncentracije proteaze do 300 pM. Esej je izveden u polistirenskim crnim pločama sa 96 bunarića dobijenim od Falkona. Svaki bunar je sadržao 25 ul NS3/4A proteaza kompleksa u puferu za esej, 50 ul Jedinjenja ove predmetne objave u 10% DMSO/esejni pufer i 25 ul supstrata u esejnom puferu. Kontrola (bez jedinjenja) je takodje pripremljena u istoj ploči eseja. Enzimski kompleks je pomešan sa Jedinjenjem ili kontrolnim rastvorom 1 minut pre inicijacije enzimske reakcije dodavanjem supstrata. Ploča za esej je odmah očitana korišćenjem Cvtofluor Series 4000 (Perspektivni Biosistem). Instrument je podešen da čita emisiju na 340 nm i ekscitaciju na 490 nm na 25 °C. Reakcija je praćena u prošeku na 15 minuta.
Procenat inhibicije je izračunat prema sledećoj jednačini:
Gde je 5F promena fluorescencije tokom linearnog opsega krive. Fitovanje nelinearnog dela krive primenjen je na podatake inhibicija-koncentracija, i 50% efektivne koncentracije (ICso) je izračunata pomoću Excel XLfit programa korišćenjem jednačine, y=A+((B-A)/(1-K(C/x)*D))).
Nadjeno je da Jedinjenja ove predmetne objave koja su testirana na više od jednog tipa NS3/4A kompleksa imaju slične inhibitorne osobine iako jedinjenja pokazuju ravnomerno veću potentnost prema lb sojevima u poredjenju sa la sojevima.
Generisanje HCV Replikona
HCV replicon celokupnog ćelijskog sistema je ustanovljen kako je opisao Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285(5424): 110-3
(1999) i modifikovan je da uvede lucifeazni reporter, kao što je prvi opisao Krieger et al (Krieger N, Lohmann V, i Bartenschlager R,J. Virol.75(10):4614-4624 (2001)). CDNA koja kodira humanu formu Renilla luciferaznog gena i sekvenca linkera povezanog direktno sa 3'-krajem luciferaznog gena uvedeni su u konstrukt replikona korišćenjem AscT restrikcionog mesta lociranog u jezgru, neposredno iznad neomicin marker gena. Adaptivna mutacija na poziciji 1179 (serin u izoleucin) je takodje uvedena (Blight KJ, Kolvkhalov, AA, Rice, CM,Science290(5498): 1972-1974). Stabilna ćelijska linija konstitutivno eksprimira ove HCV replikon konstrukte generisana je prvo linearizacijom plazmidne DNK pomoću Seal. RNK transkripti su sintctisaniin vitrokorišćenjem T7 McgaScript transkripcionog kita (Ambion, Austin, TX) prema uputstvima proizvodjača.In vitrotranskripti cDNA su transfekovani u humanu hepatoma ćelijsku liniju, HUH-7. Selekcija za ćelije koje konstututivno eksprimiraju HCV replikon (deo genoma) je postignuta u prisustvu selektivnog markera, neomicin (G418). Dobijene ćelijske linije okarakterisane su na proizvodnju pozitivinih i negativnih RNK lanaca i proizvodnju proteina tokom vremena. Ćelijska linija sa stabilnim HCV replikon luciferaznim reporterom predstavlja genotip la H77 soja (Yanagi M, Purcell RH, Emerson SU, et al. Transcripts from a single full-length cDNA clone of Hepatitis C virus are infectious when direeth/ transfeeted into the liver of a ehimpanzee). Transkripti sa cele dužine jednolančane cDNK klona hepatitis C virusa su infektovane direktnom transfekcijom u jetri šimpanze. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94(16):8738-8743) je generisan kao što je ranije opisano za ćelijsku liniju sa genotipom lb(Conl) replikona luciferaze. Konstrukt replikona je modifikovan uvodjenjem mutacije u gene koji kodiraju NS3 domen helikaze (prolin se zamenjuje leucinom na poziciji 1496) i NS5A (serin u izoleucin na poziciji 2204) da se poboljša replikacija u ćelijskoj kulturi.
HCV Replikon Luciferazni Reporter esej
HCV replikon luciferazni esej je razvijen da se prate inhibitorni efekti jedinjenja opisanih u ovoj predmetnoj objavi na virusnu replikaciju HCV genotipa la i lb. HUH-7 ćelije, koje konstitutivno eksprimiraju HCV replikon, rasle su u Dulbecco's Modifikovanom Eagle Medijumu (DMEM) (Gibco-BRL) koji sadrži 10% fetalnog telećeg seruma (FCS)
(Sigma) i 1 mg/mL G418 (Gibco-BRL). Jedinjenja su serijski razblažena 3 puta u DMSO za dvadeset tačaka titracije i sukcesivno prebačena u sterilne ploče za uzgajanje ćelija sa 384 bunarića (Corning cat # 3571). Ploče su zatim zasejane sa 50 uL ćelija pri gustini od 3.0 x 103 ćelija/bazen u DMEM koji sadrži 4 % FCS (finalna DMSO koncentracija od 0.5 %). Nakon 3 dana inkubacije na 37 °C, ćelije su analizirane na Renilla Luciferaznu aktivnost korišćenjem EnduRen kao supstrata (Promega cat #E6485). EnduRen supstrat je razblažen u DMEM-u i
onda je dodat u ploče do finalne koncentracije od 7.5 uM. Ploče su inkubirane 2 h na 37°C a onda odmah očitane tokom 30 sekundi pomoću Viewlux Tmager (PerkinElmer) koristeći program luminescencije. Za procenu citotoksičnosti jedinjenja, CCso vrednosti su generisane multipleksiranjem ploča koje sadrže EnduRen sa Cell Titer-Blue (Promega, cat # G8082). Cell-Titer Blue (3 uL) je dodat svakom bazenu i inkubirano je 8 h na 37°C. Fluorescentni signal iz svakog bunarića je očitan, na talasnoj dužini ekscitacije od 525/10 nm i emisionom talasnom dužinom na 598/10 nm, koristeći Vicwlux Imagcr.
EC50 vrednosti za jedinjenja su izračunate korišćenjem četiri-parametarske logističke jednačine:
gde A i B označavaju minimalni i maksimalni % inhibicije, redom, C je EC50, D je vrh nagiba a x predstavlja koncentraciju jedinjenja.
Tabela 2 pokazuje EC50 vrednosti reprezentativnih jedinjenja ove predmetne objave. Opsezi su sledeći: A = 0.10 nM - 0.50 nM; B = 0.51 nM - 1.00 nM; C = 1.01 nM - 5.00 nM; D = 5.01 nM- 35.00 nM;
Biće evidentno prosečnom poznavaocu oblasti da ova predmetna objava nije ograničena na navedene ilustrativne primere i da može da bude otelotvorena u drugim specifičnim oblicima, bez udaljavanja od osnovnih karakteristika istih. Stoga je poželjno da se primeri razmotre u svim aspektima kao ilustrativni i neograničavajući, pri čemu je referenca načinjena u priloženim patentnim zahtevima, radije nego u prethodnim primerima, i sve promene u okviru smisla patentnih zahteva su stoga obuhvaćene njima.

Claims (19)

1. Jedinjenje sa formulom (I) ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, gde p je 1 ili 2; je jednostruka ili dvostruka veza; R1 je odabrano od gde R1 je vezan za deo parentalnog molekula preko bilo kog zamenljivog ugljenikovog atoma u grupi; mje 0, 1, ili 2; nje 0, 1,2,3,4,5, ili 6; X° je odabrano od CH i N; X1 je odabrano od CH i N; X2 i X3 su nezavisno odabrani od CH, C(Ra) i N; pod uslovom da najmanje jedan od X1, X2, i X3 je drugačije od N; svaki Ra je nezavisno odabran od alkeniloksi, alkoksi, alkoksialkoksi, alkil, benzodioksanil, karboksamido, karboksi, karboksialkoksi, cijano, cikloalkilalkoksi, cikloalkiloksi, deuteroalkoksi, dialkilamino, halo, haloalkil, haloalkoksi, haloalkoksikarbonil, hidroksi, morfolinil, fenil, piperazinil, pirazolil, i piridinil, pirolidinil, gde morfolinil, fenil, piperazinil, piridinil, i pirolidinil su po izboru supstituisani sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od alkoksi, alkil, alkilsulfonil, halo, haloalkoksi, haloalkil, i morfolinil; i gde dve suscdnc Ra grupe, zajedno sa ugljcnikovim atomima za koje su vezane, mogu po izboru formirati prsten odabran od dioksanil, dioksolanil, morfolinil, piranil, i fenil, gde je prsten po izbom supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od alkil i halo; Rbje alkil; Rx je odabrano od metil i etil; Ry i Rz su nezavisno odabrani od vodonik i hidroksi; pod uslovom da kada je dvostruka veza, Ry i Rz je svaki vodonik; R2 je odabrano od vodonik, alkil, halo, haloalkoksi, haloalkil, i hidroksialkil; i R3 je odabrano od vodonik, alkoksialkoksikarbonil, alkoksikarbonil, alkilaminokarbonil, alkilkarbonil, cikloalkilalkoksikarbonil, cikloalkilkarbonil, cikloalkiloksikarbonil, deuteroalkoksikarbonil, deuterohaloalkoksikarbonil, dialkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonilkarbonil, haloalkoksikarbonil, haloalkilaminokarbonil, haloalkilkarbonil, heterociklilkarbonil, heterocikliloksikarbonil, fenilkarbonil, i feniloksikarbonil, gde je cikloalkil deo cikloalkilalkoksikarbonil, cikloalkilkarbonil, i cikloalkiloksikarbonil, heterociklil deo heterociklilkarbonila i heterocikliloksikarbonil, i fenil deo fenilkarbonila i feniloksikarbonil, po izboru supstituisan sa jednom, dve ili tri grupe nezavisno odabrane od alkil, alkilamino, alkilkarbonil, cikloalkil, dialkilamino, halo, haloalkoksi, i haloalkil.
2. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde m je 1.
3. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je dvostruka veza.
4. Jedinjenje iz patentnog zahteva 3, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Rx je metil.
5. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R1 je gde X1 i X2 su N; X3jeC(Ra); n i Ra su definisani u patentnom zahtevu 1; i Označava tačku vezivanja za deo parentalnog molekula, ili gde R1 je gde X1 je N; X2 i X3 su nezavisno odabrani od CH i C(Ra); n i Ra su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i označava tačku vezivanja za deo parentalnog molekula, ili gde R1 je gde X1 i X3 su N; X2jeC(Ra); n i Ra su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i označava tačku vezivanja za deo parentalnog molekula, ili gde R1 je gde X1 i X3 su N; X2 je odabrano od CH i C(Ra); n i Ra su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i označava tačku vezivanja za deo parentalnog molekula, ili gde R1 je gde X1 i X2 su nezavisno odabrani od CH i C(Ra); X3jeN; n i Ra su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i označava tačku vezivanja za deo parentalnog molekula, ili gde R1 je gde X2 i X3 su N; X2jeCH; n i Ra su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i označava tačku vezivanja za deo parentalnog molekula, ili gde R1 je gde X° i X3 su N; X2 je odabrano od CH i C(Ra); n i Ra su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1; i označava tačku vezivanja za deo parentalnog molekula.
6. Jedinjenje sa formulom (II) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde nje 0, 1,2,3,4,5, ili 6; X1 je odabrano od CH i N; X2 i X3 su nezavisno odabrani od CH, C(R') i N; Ra je odabrano od metil i etil; svaki R1 je nezavisno odabran od alkoksi, alkil, karboksamido, karboksi, cijano, cikloalkiloksi, dialkilamino, halo, haloalkil, haloalkoksi, fenil, i piridinil, gde fenil i piridinil su po izboru supstituisani sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane od alkoksi, alkil, halo, haloalkoksi, i haloalkil; R2 je odabrano od vodonik, alkil, halo, i haloalkil; i R3 je odabrano od alkoksikarbonil, alkilkarbonil, haloalkoksikarbonil, haloalkilkarbonil, i fenilkarbonil, gde fenil je po izboru supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane od alkil i halo.
7. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 koje ima formulu (III) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde nje 0, 1,2,3,4,5, ili 6; svaki Ra je nezavisno odabran od alkoksi, alkil, karboksamido, karboksi, cijano, cikloalkiloksi, dialkilamino, halo, haloalkil, haloalkoksi, i fenil, gde fenil je po izboru supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane od alkoksi, alkil, halo, haloalkoksi, i haloalkil; R2 je odabrano od vodonik, alkil, halo, i haloalkil; i R3 je odabrano od alkoksikarbonil, alkilkarbonil, haloalkoksikarbonil, haloalkilkarbonil, i fenilkarbonil, gde fenil je po izboru supstituisan sa jednom ili dve grupe nezavisno odabrane od alkil i halo; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 ili 6 je odabrano od terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropi1-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-i1)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((cik1opropi1sulfonil)karbamoi1)-2-((3-izo dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalaziii-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,H heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((cik1opropi1sulfonil)karbamoi1)-2-((3-izopropil-4-okso-3,4-dihidrofta1azin-l-il)oksi dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-dilluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(2-metoksietil)-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 - i1)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((1 -meti1cik1opropi1)su1fonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfom heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((cik1opropi1sulfonil)karbamoi1)-2-((4-(2,2-di^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1-(fluorometil)ciklopropil) sulfom^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)cik1opropi1)su1fonil)karbamoi1)-2-((4-metoksiizohino1in-1 -il)oksi)-7,9-dimeti1-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluoi'ometil)ciklopiopil)sulfonil)kai'bamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-pentil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimeti 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-metiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfo^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3- (trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetib 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 4- (trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 4-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-4-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(((1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1 -metoksi-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dime 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1 -metoksi-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1-(fluorometil)cik1opropi1)su1fonil)karbamoi1)-2-((4-metoksiizohino1in-1 -il)oksi)-7,9-dimeti1-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluoi'ometil)ciklopiopil)sulfonil)kai'bamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 4-metiltetrahidro-2H-piran-4-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfo 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-izopropiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimeti 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-izopropiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfo^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-metiltetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dim 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dime 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciklopropi1)su1foni1)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-i1)oksi)-7 dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-ciklopropiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluoi'ometil)ciklopiopil)sulfonil)kai'bamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-ciklopropiloksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetii^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimeti 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-metiltetrahidrofuran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-metiltetrahidrofuran-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dim 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dime 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)tetrahidrofuran-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1-(fluorometil)cik1opropi1)su1fonil)karbamoi1)-2-((4-metoksiizohino1in-1 -il)oksi)-7,9-dimeti1-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 - il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-l-i1)oksi)-7,9-dimeti1-14a-(((l-metilciklopropil)sulfon^^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-l-i1)oksi)-14a-((cik1opropi1sulfoni1)karbamoil)-7,9-dimeti1-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 S,SS)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidiociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lS,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 - i1)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilcik1opropi1)sulfonil)karbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 - il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 - il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-l-i1)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfo^^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-izopropoksiizohino1in-l-il)oksi)-14a-((cik1opropi1sulfoni1)karbamoi1)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-moro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-moro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidiociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-moro-3-(2,2-difluoroetoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin- l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-1-i1)oksi)-7,9-dimeti1-14a-(((l-metilcMopropil)sulfonil)^^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-hloro-3-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin- 1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1, l-tritluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1-i1)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((1 -meti1ciklopropi1)sulfoni1)karbarnoi1)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il «2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dirnetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilcik1opropi1)sulfoni1)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa [e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbarnat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(ctil(mctil)amino)-6-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(etil(metil)amino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-i1)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l- metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopi'opilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-ditluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohino1in-l -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-meti1ciklopropil)sulfonil)karbamoi1)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l, 2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; oksetan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(2-metoksietoksi)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-hloro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-hloro-6-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3 -(trifluorometil)izohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropi1)su1fonil)karbamoi1)-2-((6-metoksi-3-(trifluorometil)izohinoH - il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfom^ il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3 -(trifluorometil)izohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3 -(trifluorometil)izohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfom^ l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfom^ il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)izohinolin^ il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(((1-(fluorometil)ciklopropi1)sulfoni1)karbamoil)-2-((6-metoksi-4-(trifluorometil)i 1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin- 1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)tetrahidro-2H-piran-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((( 1 - (difluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(difluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (difluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -tritluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-12-hidroksi-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13S, 13aR, 14aR, 16a)-2-((4-ciklopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-13-hidroksi-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 2-((l-(((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-((terc-butoksikarbonil)amino)-7,9-dimeti1-14a-(((1-meti1cik1opropi1)su1foni1)karbamoi1)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-2-il)oksi)izohinolin-6-il)oksi)sirćetna kiselina;
terc-butil terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-(4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(cik1opropi1sulfoni1karbamoil)-7-etil-2-(4-metoksiizohino1in-1 -iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(4-metilpiperazin-1 -il)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(l-fluorociklopropilsulfonil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-pivalamido-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
izopropil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - fluorociklopropilsu1foni1karbamoil)-2-(6-metoksiizohino1in-1 -iloksi)-7,9-dimeti1-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(5-hloro-4-izopropoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
izobutil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-( 1 - fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
ciklopentil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-( 1 - fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
neopentil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-( 1 - fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-(l-fluorocik1opropi1sulfonilkarbamoi1)-7,9-dimeti1-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(5-hloro-4-etoksiizohinolin-1-iloksi)-14a-(ciklopropilsulfoni lkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
(2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(2-fluorobenzamido)-N-(l-fluorociklopropilsulfonil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)izohinolin-1 -iloksi)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(5-hloro-4-(difluorometoksi)izohinolin-1 -iloksi)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinazolin-4-i1oksi)-7,9-dirneti1-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinazolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinazolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; (1 -metilciklopropil)metil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
cikloheksil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
(lR,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1-i1oksi)-7,9-dimetil-14a-(l-meti1ciklopropi1sulfoni1karbamoi1)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
neopentil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-hloro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
neopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; (1 -metilciklopropil)metil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohmolin-1 - iloksi)-14a-(l -fluorociklopropilsulfoni1karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; (1 -metilciklopropil)metil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
neopentil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 - fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
1-metilciklopropil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
cikloheksil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-ciklopropoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-(-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-ciklopropoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(-metilcik1opropilsulfoni1karbamoil)-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-(-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-etoksi-7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -i1oksi)-7,9-dimetil-14a-(1 -meti1ciklopropi1sulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metile iklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)-7-fluoroizohinolin-l-iloksi)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -fluorociklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 - iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoroizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoroizohinoliri-1-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1 -metilciklopropil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(cik1opropilsu1foni1karbamoi1)-2-(7-fluoroizohino1in-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-hloro-4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-hloro-4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - etilciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-terc-butilfenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(3-(4-terc-butilfenil)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-(-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1-iloksi)-7,9-dirnetil-14a-(l -meti1ciklopropilsulfonilkarbarnoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorornetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 - iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-(-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-(-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(6-metoksipiridin-3-il)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (fluorometi1)ciklopropi1sulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
(2R,6S,7R,9R,3aS,4aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-N-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-( 1 - (trifluorometil)ciklopropankarboksamido)-l ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-lfuoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-N-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(difluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (difluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(difluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (difluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
(2R,6S,7R,9R,3aS,4aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-N-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-(2-(trifluorometil)benzamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R,3aS,4aR,16aS,Z)-6-(2,4-difluorobenzamido)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -i1oksi)-N-(1-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R, 13a, 14aR, 16aS,Z)-6-(2,2-difluoroetilamino)-N-( 1 - (fluorometil)ciklopi'opilsulfonil)-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(6-fluorohinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-hidroksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-((1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-iloksi)karboniloksi)izohino1in-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-(1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (fluorometil)ciklopi'opilsulfonilkaibamoil)-2-(6-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksi-3-metilhinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonil)-2-(4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-amino-N-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonil)-2-(4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (hidroksimetil)ciklopropilsu1fonilkarbamoil)-2-(4-rnetoksiizohino1in-l-iloksi)-7,9-dirnetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
(2R,6S,7R,9R,3aS,4aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-N-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5J6-diokso-6-pivalamido-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-N-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-(2,4,6-trifluorobenzamido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R,3aS,4aR,16aS,Z)-6-(2,4-difluorobenzamido)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-N-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-( 1 - (trifluorometil)ciklopropankarboksamido)-l ,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 - iloksi)-14a-( 1 -(hidroksimetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohmolin-1 - iloksi)-14a-(l -(hidroksimeti1)cik1opropilsulfonilkarbamoi1)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - hlorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-hlorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-etilciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - etilciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohmolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(5-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorornetil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-(hinoksalin-2-iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6SJR,9RJ3aS44aRJ6aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-6-metoksiizohinolin-1 -i1oksi)-7,9-dimetil-14a-(l -meti1ciklopropi1sulfonilkarbamoil)-5,l 6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-2-(4-(( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-iloksi)karboniloksi)izohinolin-1 -iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(l-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-2-(4-(vinyloksi)izohinolin-l-iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-7,9-dimetil-14a-(-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
2,4-difluorofenil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin- 1-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
2-fluorofenil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(-metilcik1opropilsulfoni1karbarnoil)-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
fenil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
(2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-( 1 -acetilpiperidin-4-karboksamido)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-N-( 1 -metilciklopropilsulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R,3aS,4aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-6-(3-fluoroizonikotinamido)-7,9-dimetil-N-( 1 -metilciklopropilsulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-6-(1 -metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-4-karboksamido)-N-( 1 -metilciklopropilsulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksihinazolin-4-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-(-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(8-hlorohinazolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (fluorometi 1 )cik1opropi 1 sul foni IkaA iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkaibamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - hlorociklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1-iloksi)- 14a-(l-(fluorometi1)cik1opropi1sulfonilkarbamoil)-7,9-dimeti1-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-metoksiizohinolin-l-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(6-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1-iloksi)-7,9-dimetil-14a-(l -meti1ciklopropilsulfonilkarbamoi1)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
(2R,6S,7R,9R,3aS,4aR, 16aS,Z)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-N-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-6-pivalamido-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-(ciklopropilmetoksi)-7-fluoroizohinolin-1 -iloksi)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(3 -(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13 aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
(2R,6S,7R,9R,13aS, 14aR,16aS,Z)-6-(2,2-difluoroetilamino)-N-(l-(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-6-(3-fluoroizonikotinamido)-N-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1 -il)-6-metoksiizohino1in-l-i1oksi)-7,9-dimetil-14a-(l-eti1ciklopropilsu1fonilkarbamoil)-5,l 6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trilfuoro-2-metilpropan-2-il(2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-9-metil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il(2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(6-metoksi-4-(6-metoksipiridin-3-il)izohinolin-1 -iloksi)-7,9-dimetil-14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-fluorohinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7-etil-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 - iloksi)-9-meti1-14a-(l-metilcik1opropilsu1fonilkarbamoi1)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metile iklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(4-etoksiizohinolin-l-iloksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidiociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(cik1opropi1sulfonilkarbamoi1)-7-eti1-2-(7-metoksihinazo1in-4-iloksi)-9-meti1-5 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-hloro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-9-metil- 14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13 aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(7-metoksi-3-(trifluorometil)hinoksalin-2-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-l-iloksi)-7-etil-9-metil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4,6-dimetoksiizohinolin-1-iloksi)-7-etil-9-metil-14a-(l-metilciklopropilsu1foni1karbam diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (fluorometil)ciklopi'opilsulfonilkarbamoil)-2-(7-metoksihinolin-4-iloksi)-7,9-dimetil-5,16 diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(2-hloro-7-metoksihinolin-4-iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-etoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat;
terc-butil (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-14a-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil- 14a-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-2-(6-metoksiizohinolin-l-iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksi-4-morfolinoizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(6-metoksi-4-morfo1inoizohino1in-l-iloksi)-9-meti1-14a-(1-metilciklopropilsu1fo 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoio-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil- 14a-( 1-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3 -(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidiociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z> 14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,l 6-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklobutilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aR, 14aR, 16aS)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aR, 14aR, 16aS)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aR, 14aR, 16aS)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(dimeti1amino)-7-metoksihinazo1in-4-i1)oksi)-7,9-dimeti1-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihiiiazolin-4-il)oksi)-14a-((( 1-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(dimetilamino)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6J heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[1,2-a] [1,4]diazacik1opentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifcnil)-7-mctoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimctil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(pirolidin-l-il)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(pirolidin-l-il)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,7-dimetoksihinazolin-4-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(pirolidin-l-il)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(pirolidin-l-il)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5J6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[1,2-a] [1,4]diazacik1opentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,7-dimctoksihinazolin-4-il)oksi)-14a-(((l-(fluoromctil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksade^ [l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((5-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-mctil-14a-((( 1 -mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
(2R,6S,7R,9R,3aS,4aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-((( 1 -mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dinietil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofcnil)-6-mctoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(IR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(IR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(3 -fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(3 -fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l ,2-a] [1,4]diazacik1opentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(3-hloro-4-mctoksifcnil)-6-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(IR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(IR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-hloro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-lfuoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-lfuoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(IR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-lfuoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(IR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-metoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifcnil)-6-mctoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimctil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 -metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 -metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6,^ heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l,2-a][l,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat;
(l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifcnil)-6-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfo^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbam il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbam il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,M heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((^ il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1, l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6J heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat;
(R)-l,l,l -trifluoropropan-2-il((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifcnil)-6-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(3-fluoro-4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin- l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-lfuorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin- l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6J heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat;
(l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil-14a-((( 1 -mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 -metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 R,3r,5 S)-biciklo[3.1.0]heksan-3 -il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3 -(4-fluorofenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l- metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1 ^,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-metoksi-3 - morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-((( 1 -mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-metoksi-3 -morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3 -morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16J heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksi-3 -morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso- l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbarnat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-mctoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dim 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dim 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((cildopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimet^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropiljsulfon^ heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[1,2-a] [1,4]diazacik1opentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimctilamino)-6-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilammo)-6-m^ dimetil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilarmno)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9 dimetil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-(pirolidin-1 -il)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-12,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-metoksi-3 -(pirolidin-1 -il)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimeti1amino)-6-metoksiizohinolin-l-i1)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dirnetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dirnetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-(((l- (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-(((l- (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9 dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(dimetilamino)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-meti1ciklopropi1)sulfoni1)karbamoil)-5,l 6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksi-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohino1in-1 -il)oksi)-l 4a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-rnetilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-(dimetilamino)-4-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-(((l- (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-fluoro-4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a ,14,14a ,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((5-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a ,14,14a ,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-mctoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimctil-14a-(((l-mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 R,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(R)-l, 1, l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 -metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 -metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-l-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbarnat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluoromctil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3 -(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3 -(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbarnat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil-14a-((( 1 -mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfo^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat;
(lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-fluoro-3-(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-l-
il)oksi)-7,9-dimetil-5J6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-fluoro-3 -(4-izopropoksifcnil)-6-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a][ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 R,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-3 -(4-izopropoksifenil)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(4-metoksifenil)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((7-metoksi-2-(4-metoksifenil)hinazolin-4-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-mctoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil-14a-((( 1 -mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,4aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((4-mctoksiftalazin-1 -il)oksi)-9-mctil-14a-((( 1 -mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13 a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -tirfluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3 -(terc-buty 1 )ureido)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-1 -il)oksi)-9-metil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-9-metil- 14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((4-metoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbarnat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-((( l-mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l, 2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((4-ctoksiftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimctil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-l-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-(((l -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a ,14,14a ,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((4-ctoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-ctil-9-mctil-14a-((( 1 -mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiftalazin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazm-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbam 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil-N-(( l-mctilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,3aS,4aR,16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidrotfalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; Nl-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid; N1-((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidrotfalazin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1 ^,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-
heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-ctil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimctil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((3 -etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((3 -etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; Nl-((2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid; Nl-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1)-N2,N2-dimeti1oksa1arnid; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-etil-4-okso-3,4-dihidroftalazin-1 -il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluoromctil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 - il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 - il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 -metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; (R)-l,l,l -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-(((1 -mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,3aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-6-(3-( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil-N-(( l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-6-(3-( 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z> 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimctil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 -metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z> 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 -metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-6-(3 -(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R, 13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((4-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-6-(3 -(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 - il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a4^^^ a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(tridcutcromctoksi)izohinolin-1 - il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a- (((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 - il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil-14a- (((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 - il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7,9-dimetil-N-(( 1-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,13a,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7,9-dimetil-N-(l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((1 -meti1cik1opropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohino1in-1 - il)oksi)-l,23,5,6J,8,9,i0,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 - il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aR, 14aR, 16aS)-7,9-dimetil- 14a- (((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 - il)oksi)oktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aR, 14aR, 16aS)-7,9-dimetil- 14a- (((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-2-((4-(trideuterometoksi)izohinolin-1 - il)oksi)oktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfo 5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aR, 14aR, 16aS)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfo 5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9R, 13aR, 14aR, 16aS)-6-(3 -(terc-butil)ureido)-N-(( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfonil)-2-((4-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-dioksooktadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-morfolinoizohinolin-l-il)oksi)-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbarnat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((l-mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil- 14a- (((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil-14a- (((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-14a-(((1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((5-morfolinoizohinolin-1 -il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbarnat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-ctoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimctil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a ,14,14a ,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-ctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-((( l-mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 -metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 -metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 - il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-(3 -(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-etoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 - metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-6-(3 -(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)ureido)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
l,2,3,5,6J,8,9J041J3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbarnat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l, 2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a ,14,14a ,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin- l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -i1)oksi)-7,9-dimeti1-14a-(((l-metilciklopropi1)su1foni1)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1, l,3,3,3-heksahloro-2-metilpropan-2-il((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3-heksahloro-2-metilpropan-2-il((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-izopropoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-
l,2,3,5,6J,8,9J041J3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbarnat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimctil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-1 -il)oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksahloro-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksahloro-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-((6-propoksiizohinolin-l-il)oksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a ,14,14a ,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil-14a-((( 1 -mctilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-2-((6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-N-(( 1 -metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l, 2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-(fenantridin-6-iloksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-(fenantridin-6-iloksi)-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-2-(fenantridin-6-iloksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((cik1opropi1sulfonil)karbamoil)-7,9-dimeti1-5,l 6-diokso-2-(fenantridin-6-i1oksi)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3 -fenilizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3 -fenilizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-fenilizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-fenilizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-fenilizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-fenilizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3 -(4-morfolinofenil)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofeni1)izohino1in-l -il)oksi)-7,9-dimeti1-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-metoksi-3-(4-morfolinofenil)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((6-metoksi-3 -(4-morfolinofenil)izohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-i1)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin- l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z> 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5J6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-mctoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,23,5,6J,8,9J0JlJ3aJ4J4aJ5J6J6a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][1,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3 -il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6J heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3 -(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-mctoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimctil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9S,3aS,4aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 R,3r,5 S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3 -(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfo^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 R,3r,5 S)-biciklo[3.1.0]heksan-3 -il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3 -(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-2-((3-(6-izopropoksipiridin-3-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-N-((l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohino1in-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -
metilcMopropil)sulfonil)k^^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difmoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((cik1opropi1sulfoni1)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l, 2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-flizohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopcntadccin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-flizohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((1-
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,n heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il «2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (l-metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-(((l -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 -metilciklopropil)metil f(2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-(((l -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,l^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trilluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-(((l -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l ,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)pentan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-(trifluorometil)pentan-3-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((cik1opropi1su1fonil)karbamoi1)-2-((2,3-diH^ dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6J,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-metilpentan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3-metilpentan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1, l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 -metilciklopropiljmetil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z> 14a-((cik1opropi1sulfonil)karbamoi1)-2-((2,2-difluoro-[13]dioksolo[4,5-f]izohino1in-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (1 -metilciklopropil)metil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoio-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,2-difluoro-[l,3]dioksolo[4,5-f]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihi^ 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1, l-tritluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z> 14a-((ciklopropi1sulfonil)karbamoi1)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H- [ 1,4] oksazino [2,3 -f] izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H4^1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z> 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3-heksadeutero-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5J6-diokso-l,23,5,6J,8,9,10JlJ3aJ4,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il
((2R,6SJR,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimctil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4] oksazino [2,3 -fj izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trideuterometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4] oksazino [2,3-fJ izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(ciklopropilsulfonil)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] điazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H- [ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohino1iri-7-il)oksi)-14a-(((l-rneti1ciklopropil)sulfoni1)karbarnoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3 -f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-N-(( l-metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a ,14,14a ,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] di azaci kl opentadecin-14a-karboksami d; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-N-((l-mctilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzarmdo)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H- [ 1,4] oksazino [2,3 -fj izohinolin-7-il)oksi)-N-(( 1 - metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(dimetilamino)benzamido)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H- [ 1,4] oksazino [2,3 -f] izohinolin-7-il)oksi)-N-(( 1 - metilciklopropil)sulfonil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [1,4]diazaciklopentadecin- 14a-karboksamid; Nl-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid; Nl-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-dimetil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5J6-diokso-l,23,5,6J,8,9,10JlJ3aJ4,14a,15,16,16a-heksadekahidrocik1opropa[e]piro1o[l ,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-ctil-9-mctil-2-((4-mctil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4] oksazino [2,3 -f] izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1,3,3,3 -heksadeutero-2-(trifluorometil)propan-2-il
((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4] oksazino [2,3 -f] izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (lR,3r,5S)-biciklo[3.1.0]heksan-3-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-6-(3-(terc-butil)ureido)-N-(ciklopropilsulfonil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-14a-karboksamid; Nl-((2R,6SJR,9SJ3aSJ4aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-rnetil-3,4-dihidro-2H-[1,4]oksazino[2,3-f]izohino1in-7-i1)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid; Nl-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecm-6-il)-N2,N2-dimetiloksalamid; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil- 14a-((( 1-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1-
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1-
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difmoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometi1)ciklopropi1)su1fonil)karbamoi1)-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l, 2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[ 1,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,^ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-9-metil-2-((4-metil-3,4-dihidro-2H-[l,4]oksazino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-meti1-14a-(((l-
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5J6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10aiJ heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7^ etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1, l-trilluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-etil-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-i1)oksi)-7-eti1-9-meti1-14a-(((l-meti1cik1opropi1)sulfonil)karbamoil)-5,l 6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((23-dihidro-[l,4]dioksino[23-fJizohinolin-7-il)oksi)-7-etil-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro- [ 1,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)- 14a-((( 1-
(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16 heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3 -(4-izopropoksifeni1)-4,6-dimetoksiizohino1in-1 -il)oksi)-7,9-dimeti1-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,n heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-l,l,l-trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,l 1,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; (R)-1,1,1 -trifluoropropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(4-izopropoksifenil)-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidiociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin-1 - il)oksi)-9-metil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin-1 -i1)oksi)-9-meti1-14a-(((l -meti1cik1opropi1)su1foni1)karbarnoi1)-5,l 6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-
1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-etil-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-9-metil-5,16-diokso- 1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-meti1ciklopropi1)sulfoni1)karbamoil)-5,l 6-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-14a-((( 1 - (fluorometil)ciklopropil)sulfom^ 5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,1 l,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohino1in-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,n heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; terc-butil ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil- 14a-((( 1 -
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,l 6-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-(((l-
metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-((( 1 -(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohino1in-6-i1)oksi)-14a-(((1-(fluorometi1)cikto^ 7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohiiiolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-dihidro-2H-pirano[3,2-c]izohinolin-6-il)oksi)-7,9-dimetil-14a-(((l-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-ditluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3 -metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((3-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; i 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)cik1opropi1)su1fonil)karbamoi1)-2-((3-metoksiizohino1in-1 -il)oksi)-7,9-dimeti1-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-
heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
9. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 je odabrano od
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Jedinjenje iz patentnog zahteva 1 je odabrano od: 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il(2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-(ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7-etil-2-(4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-4-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a][l ,4]diazacik1opentadecin-6-i1karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-((ciklopropilsulfonil)karbamoil)-2-((3-(5-izopropoksipiridin-2-il)-6-mctoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((l-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-2-((6-metoksiizohinolin-l-il)oksi)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((7-fluoro-5-metoksiizohinolin-1 -i1)oksi)-14a-(((l-(fluorometil)cik1opropi1)su1fonil)karbamoi1)-7,9-dimetil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3,6-dimetoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7-etil-9-metil-14a-((( 1 -metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(7-metoksihinoksalin-2-iloksi)-9-metil-14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((3-(2,3-dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioksin-6-il)-6-metoksiizohinolin-1 -il)oksi)-7,9-dimetil- 14a-((( 1 - metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)- 14a-( 1 -(fluorometil)ciklopropilsulfonilkarbamoil)-9-metil-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa [e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1, l-trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)- 14a-( 1 - (fluorometil)ciklopropilsulfonilkarb diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidiociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il ((2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-((2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinazolin-4-metilciklopropil)sulfonil)karbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-7-etil-2-(7-fluoro-4,6-dimetoksiizohinolin-1 -iloksi)-9-metil- 14a-( 1-metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-l,2,3,5,6,7,8,9,10,ll,13a,14,14a,15,16,16a- heksadekahidrociklopropa[e]pirolo [ 1,2-a] [ 1,4] diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; 3,3-difluoro-2-metilbutan-2-il ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-dihidro-[l,4]dioksino[2,3-f]izohinolin-7-il)oksi)-14a-(((1-(fluorometil)ciklopropil)sulfonil)karbamoil)-7,9-dimetil-5,16-diokso-I, 2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-il)karbamat; 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(4-etoksi-6-metoksiizohinolin-1 -iloksi)-7-etil-9-metil- 14a-( 1 -metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[l, 2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; i 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il (2R,6S,7R,9R, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-2-(2-(4-izopropoksifenil)-7-metoksihinolin-4-iloksi)-7,9-dimetil- 14a-( 1 - metilciklopropilsulfonilkarbamoil)-5,16-diokso-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a, 14,14a, 15,16,16a-heksadekahidrociklopropa[e]pirolo[ 1,2-a] [ 1,4]diazaciklopentadecin-6-ilkarbamat; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
II. Kompozicija koja sadrži jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
12. Kompozicija iz patentnog zahteva 11 dalje sadrži najmanje jedno dodatno jedinjenje koje ima anti-HCV aktivnost.
13. Kompozicija iz patentnog zahteva 12 gde najmanje jedno od dodatnih jedinjenja jc interferon ili ribavirin.
14. Kompozicija iz patentnog zahteva 13 gde interferon je odabran od interferona alfa 2B, pegiliranog interferona alfa, konsenzus interferona, interferon alfa 2A, i limfoblastoidnog interferona tau.
15. Kompozicija iz patentnog zahteva 12 gde najmanje jedno od dodatnih jedinjenja je odabrano od interleukina 2, interleukina 6, interleukina 12, Imikvimoda, ribavirina, inozin 5'-monofosfat dehidrogenaznog inhibitora, amantadina, i rimantadina.
16. Kompozicija iz patentnog zahteva 12 gde najmanje jedno od dodatnih jedinjenja je efikasno da inhibira funkciju targeta koji je odabran od HCV metaloproteaze, HCV serin proteaze, HCV polimeraze, HCV helikaze, HCV NS4B proteina, HCV ulaska, HCV spajanja, HCV izlaska, HCV NS5A proteina, i IMPDH za lečenje HCV infekcije.
17. Jedinjenje iz bilo kog od patentnih zahteva 1 do 10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za primenu u metodi za lečenje HCV infekcije.
18. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 17 dalje sadrži administraciju najmanje jednog dodatnog jedinjenja koje ima anti-HCV aktivnost pre, posle, ili istovremeno sa jedinjenjem koje ima formulu (I), ili farmaceutski prihvatljivom soli tog jedinjenja.
19. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 18 gde jc dodatno jedinjenje definisano kao u bilo kom od patentnih zahteva 13 do 16.
RS20170015A 2011-05-05 2012-05-01 Inhibitori hepatitis c virusa RS55563B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161482658P 2011-05-05 2011-05-05
US201261611171P 2012-03-15 2012-03-15
US13/459,403 US8957203B2 (en) 2011-05-05 2012-04-30 Hepatitis C virus inhibitors
PCT/US2012/035974 WO2012151195A1 (en) 2011-05-05 2012-05-01 Hepatitis c virus inhibitors
EP12723993.7A EP2705049B1 (en) 2011-05-05 2012-05-01 Hepatitis c virus inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55563B1 true RS55563B1 (sr) 2017-05-31

Family

ID=46172898

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170015A RS55563B1 (sr) 2011-05-05 2012-05-01 Inhibitori hepatitis c virusa

Country Status (31)

Country Link
US (2) US8957203B2 (sr)
EP (1) EP2705049B1 (sr)
JP (1) JP6023178B2 (sr)
KR (1) KR20140035383A (sr)
CN (1) CN103797024B (sr)
AR (1) AR086290A1 (sr)
AU (1) AU2012250920B2 (sr)
BR (1) BR112013028487A2 (sr)
CA (1) CA2835105A1 (sr)
CL (1) CL2013003171A1 (sr)
CO (1) CO6821947A2 (sr)
CY (1) CY1118567T1 (sr)
DK (1) DK2705049T3 (sr)
EA (1) EA022624B1 (sr)
ES (1) ES2610967T3 (sr)
HR (1) HRP20161632T1 (sr)
HU (1) HUE033001T2 (sr)
IL (1) IL229270B (sr)
LT (1) LT2705049T (sr)
MX (1) MX2013012749A (sr)
PE (1) PE20141032A1 (sr)
PH (1) PH12013502190A1 (sr)
PL (1) PL2705049T3 (sr)
PT (1) PT2705049T (sr)
RS (1) RS55563B1 (sr)
SG (1) SG194749A1 (sr)
SI (1) SI2705049T1 (sr)
SM (2) SMT201700029T1 (sr)
TW (1) TWI542589B (sr)
UY (1) UY34057A (sr)
WO (1) WO2012151195A1 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
DK2882714T3 (da) * 2012-08-08 2020-01-20 Merck Patent Gmbh (aza-)isoquinolinonderivater
BR112015007879A2 (pt) * 2012-10-19 2017-07-04 Bristol Myers Squibb Co inibidores do vírus da hepatite c
EP2914613B1 (en) 2012-11-02 2017-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9643999B2 (en) * 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9409943B2 (en) * 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2964664B1 (en) 2013-03-07 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN105073758B (zh) 2013-03-15 2017-08-11 吉利德科学公司 丙型肝炎病毒抑制剂
SG11201706869XA (en) * 2015-03-24 2017-09-28 Shanghai Yingli Pharm Co Ltd Condensed ring derivative, and preparation method, intermediate, pharmaceutical composition and use thereof
WO2020053654A1 (en) 2018-09-12 2020-03-19 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
TWI825268B (zh) * 2019-02-08 2023-12-11 日商大金工業股份有限公司 有機化合物的製造方法
CN114667285B (zh) 2019-09-26 2025-08-08 诺华股份有限公司 抗病毒吡唑并吡啶酮化合物
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors
WO2022268230A1 (zh) 2021-06-25 2022-12-29 杭州英创医药科技有限公司 作为kif18a抑制剂的化合物
EP4536356A1 (en) 2022-06-08 2025-04-16 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridinamine derivatives and their use as potassium channel modulators

Family Cites Families (241)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0475255A3 (en) 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
CZ298749B6 (cs) 1996-10-18 2008-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
WO1999007734A2 (en) 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
DK1003775T3 (da) 1997-08-11 2005-05-30 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis C-inhibitorpeptider
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6608027B1 (en) * 1999-04-06 2003-08-19 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CZ303213B6 (cs) 2000-07-21 2012-05-23 Schering Corporation Peptidové inhibitory serinové proteázy NS3 a farmaceutický prostredek
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
CA2429359A1 (en) 2000-11-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
EP1506172B1 (en) 2002-05-20 2011-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
US20060199773A1 (en) 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
PL213029B1 (pl) 2002-05-20 2012-12-31 Bristol Myers Squibb Co Podstawiona pochodna cykloalkilowa, zawierajaca ja kompozycja oraz ich zastosowanie
DE60334205D1 (en) 2002-05-20 2010-10-28 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus-hemmer
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US7601709B2 (en) 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2004072243A2 (en) 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
JP4682140B2 (ja) 2003-03-05 2011-05-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎インヒビターペプチド類縁体
EP1601685A1 (en) 2003-03-05 2005-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibiting compounds
WO2004093915A1 (en) 2003-04-02 2004-11-04 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
EP1629000B1 (en) 2003-04-16 2009-02-18 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
AU2004231987C1 (en) 2003-04-18 2010-09-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CA2522577C (en) 2003-05-21 2011-04-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
UY28525A1 (es) 2003-09-22 2005-04-29 Boehringer Ingelheim Int Péptidos macrociclicos activos contra en virus de la hepatitis c
AU2004282148A1 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incoporated Inhibitors of serine proteases, particularly HCV NS3-NS4A protease
HRP20130098T1 (hr) 2003-10-14 2013-02-28 F. Hoffmann - La Roche Ag MAKROCIKLIÄŚKE KARBOKSILNE KISELINE I ACILSULFONAMIDNI SPOJEVI KAO INHIBITORI REPLIKACIJE HCV-a
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN1902216A (zh) 2003-11-20 2007-01-24 先灵公司 丙肝病毒ns3蛋白酶的去肽化抑制剂
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2549851C (en) 2004-01-21 2012-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
BRPI0506948B1 (pt) 2004-01-30 2018-09-18 Medivir Ab inibidores de serina protease ns-3 de hcv
WO2005090383A2 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic dipeptides which are suitable for the treatment of hepatitis c viral infections
BRPI0509467A (pt) 2004-03-30 2007-09-11 Intermune Inc compostos macrocìclicos como inibidores de replicação viral
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
CA2568008C (en) 2004-05-25 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
EP1763531A4 (en) 2004-06-28 2009-07-01 Boehringer Ingelheim Int ANALOGUE OF HEPATITIS-C INHIBITING PEPTIDES
PT1778702E (pt) 2004-07-16 2011-10-18 Gilead Sciences Inc Compostos antivirais
ES2366478T3 (es) 2004-07-20 2011-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Análogos peptídicos inhibidores de la hepatitis c.
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
EP1797111B1 (en) 2004-08-27 2011-06-22 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
WO2006033878A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors
WO2007001406A2 (en) 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
JP2008517896A (ja) 2004-10-21 2008-05-29 ファイザー・インク Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼの阻害剤並びにそれを用いた組成物及び治療
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2439732T3 (es) 2005-03-08 2014-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Procedimiento para preparar compuestos macrocíclicos
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2006130687A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis c virus protease inhibitor
EP1891089B1 (en) 2005-06-02 2014-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
US20060276407A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
US20060276404A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
AU2006252623A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation useful for treating disorders associated with hepatitis C virus
ES2572980T3 (es) 2005-06-02 2016-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinación de inhibidores de la proteasa del VHC con un tensioactivo
US20060276405A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods for treating hepatitis C
US20060281689A1 (en) 2005-06-02 2006-12-14 Schering Corporation Method for modulating activity of HCV protease through use of a novel HCV protease inhibitor to reduce duration of treatment period
WO2006130553A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Hcv protease inhibitors
US20060287248A1 (en) 2005-06-02 2006-12-21 Schering Corporation Asymmetric dosing methods
US20060276406A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
TW200738742A (en) 2005-07-14 2007-10-16 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
TWI387603B (zh) 2005-07-20 2013-03-01 Merck Sharp & Dohme Ｈｃｖ ｎｓ３蛋白酶抑制劑
US20080200497A1 (en) 2005-07-20 2008-08-21 Bailey Murray D Hepatitis C Inhibitor Peptide Analogs
KR101294467B1 (ko) 2005-07-25 2013-09-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 거대고리형 억제제
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
US7700552B2 (en) 2005-07-29 2010-04-20 Medivir Ab Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
TWI393723B (zh) 2005-07-29 2013-04-21 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（九）
WO2007014925A1 (en) 2005-07-29 2007-02-08 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Macrocylic inhibitors of hepatitis c virus
EP1919898B1 (en) 2005-07-29 2011-01-26 Tibotec Pharmaceuticals Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
TWI383980B (zh) 2005-07-29 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑
AU2006274862B2 (en) 2005-07-29 2012-03-22 Medivir Ab Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
RU2436787C2 (ru) 2005-07-29 2011-12-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Макроциклические ингибиторы вируса гепатита с
EP1915382A2 (en) 2005-08-01 2008-04-30 Phenomix Corporation Hepatitis c serine protease inhibitors and uses therefor
EP1913016B1 (en) 2005-08-01 2013-01-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as hcv ns3 protease inhibitors
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
US7951773B2 (en) 2005-09-09 2011-05-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ring-closing metathesis process for the preparation of macrocyclic peptides
BRPI0617274A2 (pt) 2005-10-11 2011-07-19 Intermune Inc compostos e métodos para a inibição de replicação viral de hepatite c
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) * 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2007082131A1 (en) 2006-01-09 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of hydroxy substituted heterocycles
CA2644389A1 (en) 2006-03-03 2007-09-20 Schering Corporation Pharmaceutical combinations of hcv-protease and -ires inhibitors
WO2007120595A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Novartis Ag Amines for the treatment of hcv
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US20070281884A1 (en) 2006-06-06 2007-12-06 Ying Sun Macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
UY30437A1 (es) 2006-06-26 2008-01-31 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
KR20090026216A (ko) 2006-07-07 2009-03-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 항바이러스 포스피네이트 화합물
US7935670B2 (en) 2006-07-11 2011-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
DK2041156T3 (en) 2006-07-13 2014-02-24 Achillion Pharmaceuticals Inc 4-AMINO-4-OXOBUTANOYL Peptides AS INHIBITORS OF VIRUS REPLICATION
WO2008019303A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090035267A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
CA2656816A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7582605B2 (en) 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
WO2008021960A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090035268A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
US20080038225A1 (en) 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
AU2007309546A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. HCV NS3 protease inhibitors
WO2008051475A2 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Merck & Co., Inc. Hcv ns3 protease inhibitors
CN101583372A (zh) 2006-10-24 2009-11-18 默克公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
MY164469A (en) 2006-10-27 2017-12-15 Msd Italia Srl Hcv ns3 protease inhibitors
US8377874B2 (en) 2006-10-27 2013-02-19 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080107625A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US20080107623A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US20080108632A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008070358A2 (en) 2006-11-16 2008-06-12 Phenomix Corporation N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2470568T3 (es) 2006-11-17 2014-06-24 Janssen R&D Ireland Inhibidores macroc�clicos del virus de la hepatitis C
WO2008086161A1 (en) 2007-01-08 2008-07-17 Phenomix Corporation Macrocyclic hepatitis c protease inhibitors
BRPI0806853B1 (pt) 2007-02-01 2018-03-20 Janssen Sciences Ireland Uc Processos e intermediários para preparar um inibidor de protease macrocíclico de hcv
WO2008095058A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
RU2533830C2 (ru) 2007-02-01 2014-11-20 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Полиморфные формы макроциклического ингибитора hcv
WO2008096001A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv inhibiting macrocyclic phenylcarbamates
BRPI0807087A2 (pt) 2007-02-08 2014-06-10 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de hcv macrocíclicos substituídos de pirimidina
WO2008096002A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv inhibiting macrocyclic phosphonates and amidophosphates
WO2008098368A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of hepatitis c ns3 protease
AU2008217187A1 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Novartis Ag Macrocyclic compounds as HCV NS3 protease inhibitors
JP2010519339A (ja) 2007-02-26 2010-06-03 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｈｃｖ複製阻害剤として有用な三級アミン置換ペプチド
CN101663294A (zh) 2007-04-24 2010-03-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 Hcv蛋白酶抑制剂中间体的制备方法
US20080274080A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Yat Sun Or Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008134398A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
US20080279821A1 (en) 2007-04-26 2008-11-13 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20080287449A1 (en) 2007-04-26 2008-11-20 Deqiang Niu Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
SG174809A1 (en) 2007-05-03 2011-10-28 Intermune Inc Macrocyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus
AU2008251425A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Array Biopharma, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis C virus replication
CA2692145C (en) 2007-06-29 2015-03-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
TWI395746B (zh) 2007-06-29 2013-05-11 Gilead Sciences Inc 抗病毒性化合物
WO2009005690A2 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2009010804A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
WO2009014730A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
AU2008309589B2 (en) 2007-10-10 2012-07-05 Novartis Ag Spiropyrrolidines and their use against HCV and HIV infection
WO2009053828A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. P3 hydroxyamino macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2009055335A2 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
JP2011503201A (ja) 2007-11-14 2011-01-27 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 大環状テトラゾリルｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
CL2008003384A1 (es) 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
US8030307B2 (en) 2007-11-29 2011-10-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, C5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis C virus NS3 protease
US8263549B2 (en) 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
WO2009076166A2 (en) 2007-12-05 2009-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl hcv serine protease inhibitors
CN101977621A (zh) 2007-12-05 2011-02-16 益安药业 氟化三肽hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂
WO2009073713A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl macrocyclic derivatives
CA2708042A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl derivatives
US8193346B2 (en) 2007-12-06 2012-06-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Process for making macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8273709B2 (en) 2007-12-14 2012-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic HCV serine protease inhibitors
CA2709089A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic oximyl hepatitis c serine protease inhibitors
TWI487522B (zh) 2007-12-21 2015-06-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 Ｈｃｖ蛋白酶抑制劑及其用途（一）
US8309685B2 (en) 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
TW200932255A (en) 2007-12-21 2009-08-01 Avila Therapeutics Inc HCV protease inhibitors and uses thereof
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
AU2008340430B2 (en) 2007-12-21 2013-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a macrocycle
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
MX2010008108A (es) 2008-01-24 2010-09-22 Enanta Pharm Inc Inhibidores de proteasa de serina de tripéptido de virus de hepatitis c (hcv) que contienen heteroarilo.
JP2011510927A (ja) 2008-01-24 2011-04-07 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤としての二フッ素化トリペプチド
WO2009108507A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Merck & Co., Inc. Therapeutic compounds
CA2719008A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
MX2010011306A (es) 2008-04-15 2010-11-09 Intermune Inc Nuevos inhibidores macrociclicos de la replicacion del virus de la hepatitis c.
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2720850A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2009134987A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US20090285774A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20090285773A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP2300491B1 (en) 2008-05-29 2016-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
SI2540350T1 (sl) 2008-07-22 2015-01-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Kombinacije makrocikliäśnih kinoksalinske spojine, ki je hcv ns3 proteazni inhibitor z drugimi hcv uäśinkovinami
CN102112442B (zh) 2008-08-07 2014-12-10 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备大环的方法
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
WO2010033466A1 (en) 2008-09-16 2010-03-25 Phenomix Corporation Macrocyclic inhibitors of hepatitis c protease
AR073603A1 (es) 2008-09-18 2010-11-17 Ortho Mcneil Janssen Pharm Combinaciones sinergicas de un inhibidor macrociclico del vhc y un nucleosido
WO2010031832A2 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
WO2010034105A1 (en) 2008-09-23 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US20100080770A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
NZ592110A (en) 2008-11-20 2012-06-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Cyclic carboxamide compounds and analogues thereof as of hepatitis c virus
US20100272674A1 (en) 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
NZ592705A (en) 2008-12-10 2013-02-22 Achillion Pharmaceuticals Inc 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogues, inhibitors of viral replication
AU2009324643B2 (en) 2008-12-10 2014-08-28 Achillion Pharmaceuticals, Inc. New 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UY32325A (es) 2008-12-19 2010-07-30 Gilead Sciences Inc Inhibidores de ns3 proteasa del vhc
AU2009330333A1 (en) 2008-12-22 2011-07-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
JP2012516351A (ja) 2009-01-30 2012-07-19 アナコール ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 化合物
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
MX2011012155A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Enanta Pharm Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c.
CN101921308A (zh) 2009-06-16 2010-12-22 上海唐润医药科技有限公司 具有抗hcv活性的化合物及其用途
US8232246B2 (en) 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
CN102470103B (zh) 2009-07-07 2016-09-07 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用作丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂的药物组合物
EP2459582B1 (en) 2009-07-30 2015-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
CN102470158A (zh) 2009-08-27 2012-05-23 默沙东公司 制备丙型肝炎病毒的蛋白酶抑制剂的工艺方法
HRP20161025T1 (hr) 2009-09-15 2016-11-04 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Inhibitori proteaze hcv-a
WO2011038283A1 (en) 2009-09-28 2011-03-31 Hoffmann-La Roche Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
CN105001302A (zh) 2009-09-28 2015-10-28 英特穆恩公司 C型肝炎病毒复制的环肽抑制剂
WO2011041551A1 (en) 2009-10-01 2011-04-07 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
WO2011049908A2 (en) 2009-10-19 2011-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
JP2013511562A (ja) 2009-11-24 2013-04-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎阻害化合物
WO2011063501A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
PH12012501216A1 (en) 2009-12-18 2012-11-05 Boehringer Ingelheim Int Hcv combination therapy
PL2528922T3 (pl) 2010-01-27 2018-01-31 Ab Pharma Ltd Związki poliheterocykliczne jako inhibitory hcv
WO2011150190A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Anacor Pharmaceuticals, Inc. Hcv inhibitor compounds and methods of use thereof
EP2576564A4 (en) 2010-06-07 2014-01-22 Abbvie Inc MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS
US20120196794A1 (en) 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2012019299A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US20120094897A1 (en) 2010-09-15 2012-04-19 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
BR112013006693B1 (pt) 2010-09-21 2022-07-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc Compostos inibidores da serino protease hcv derivada de prolina macrocíclica
WO2012040040A1 (en) 2010-09-21 2012-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
WO2012040242A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Intermune, Inc. Substituted proline inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2012047764A1 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Intermune, Inc. Therapeutic antiviral peptides
WO2012054874A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Intermune, Inc. Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2012082672A2 (en) 2010-12-14 2012-06-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
CA2822556A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Pharmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US8951964B2 (en) 2010-12-30 2015-02-10 Abbvie Inc. Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP6110846B2 (ja) 2011-05-27 2017-04-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤としての重水素が導入されたトリペプチド
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2012299218A1 (en) 2011-08-19 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Crystal forms of a HCV protease inhibitor
US9328138B2 (en) 2011-11-15 2016-05-03 Msd Italia S.R.L. HCV NS3 protease inhibitors
CA2858814A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Rfs Pharma, Llc Hcv ns3 protease inhibitors
CN102617705B (zh) 2012-02-16 2014-12-31 上海纬诺医药科技有限公司 抑制丙肝病毒复制的大环类化合物

Also Published As

Publication number Publication date
PL2705049T3 (pl) 2017-05-31
HUE033001T2 (en) 2017-11-28
BR112013028487A2 (pt) 2016-09-06
TWI542589B (zh) 2016-07-21
UY34057A (es) 2012-11-30
LT2705049T (lt) 2017-01-10
CL2013003171A1 (es) 2014-04-11
EA201391637A1 (ru) 2014-03-31
JP2014518858A (ja) 2014-08-07
US9527885B2 (en) 2016-12-27
TW201307351A (zh) 2013-02-16
IL229270B (en) 2018-04-30
WO2012151195A1 (en) 2012-11-08
HRP20161632T1 (hr) 2017-01-13
EA022624B1 (ru) 2016-02-29
EP2705049B1 (en) 2016-10-19
KR20140035383A (ko) 2014-03-21
AU2012250920A1 (en) 2014-01-09
US20150125422A1 (en) 2015-05-07
SG194749A1 (en) 2013-12-30
NZ618594A (en) 2015-02-27
US8957203B2 (en) 2015-02-17
PT2705049T (pt) 2017-01-23
DK2705049T3 (en) 2017-02-06
AU2012250920B2 (en) 2016-11-03
ES2610967T3 (es) 2017-05-04
US20130115190A1 (en) 2013-05-09
MX2013012749A (es) 2013-11-20
PH12013502190A1 (en) 2021-08-09
JP6023178B2 (ja) 2016-11-09
CY1118567T1 (el) 2017-07-12
SMT201700029B (it) 2017-03-08
PE20141032A1 (es) 2014-08-27
CN103797024A (zh) 2014-05-14
SI2705049T1 (sl) 2017-02-28
EP2705049A1 (en) 2014-03-12
CA2835105A1 (en) 2012-11-08
CN103797024B (zh) 2016-06-01
AR086290A1 (es) 2013-12-04
CO6821947A2 (es) 2013-12-31
IL229270A0 (en) 2014-01-30
SMT201700029T1 (it) 2017-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2705049T3 (en) HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS
AU2012392557B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
EP2914615A1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
EP2914613B1 (en) Hepatitis c virus inhibitors
HK1191018B (en) Hepatitis c virus inhibitors
HK1191018A (en) Hepatitis c virus inhibitors
HK1212332B (en) 9-methyl substituted hexadecahydrocyclopropa(e)pyrrolo(1,2-a)(1,4)diazacyclopentadecinyl carbamate derivatives as non-structural 3 (ns3) protease inhibitors for the treatment of hepatitis c virus infections