KR20140035383A - C형 간염 바이러스 억제제 - Google Patents

C형 간염 바이러스 억제제 Download PDF

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KR20140035383A
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셸던 하이버트
람쿠마르 라자마니
리-창 쑨
에릭 멀
에릭 피. 길리스
마이클 에스. 보우셔
쳰 자오
니컬러스 에이. 민웰
키쇼르 브이. 렌두친탈라
칸드하사미 사르쿠남
풀리찰라 나가라크쉬미
피.브이.케이. 수레쉬 바부
폴 마이클 스콜라
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

하기 화학식 I을 갖는 C형 간염 바이러스 억제제가 개시되어 있다. 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 HCV를 억제하는 방법이 또한 개시되어 있다.
<화학식 I>

Description

C형 간염 바이러스 억제제 {HEPATITIS C VIRUS INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2012년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/611,171 및 2011년 5월 5일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/482,658을 우선권 주장한다.
본 개시내용은 일반적으로 항바이러스성 화합물에 관한 것이고, 보다 구체적으로는 C형 간염 바이러스 (HCV)에 의해 코딩되는 NS3 프로테아제 (또한 본원에서 "세린 프로테아제"로 지칭됨)의 기능을 억제하는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 NS3 프로테아제의 기능을 억제하는 방법에 관한 것이다.
HCV는 전세계적으로 170백만명 - 인간 면역결핍 바이러스 제1형에 감염된 숫자의 대략 5배가 감염된 것으로 추산되는 주요 인간 병원체이다. 이들 HCV에 감염된 개체 중 높은 비율에서 간경변증 및 간세포성 암종을 비롯한 심각한 진행성 간 질환이 발병한다.
현재, 가장 효과적인 HCV 요법은 환자의 40%에서 지속적인 효능을 이끌어내는 알파-인터페론 및 리바비린의 조합물을 이용하는 것이다. 최근의 임상 결과는 PEG화 알파-인터페론이 단독요법으로서의 비변형된 알파-인터페론보다 우수함을 증명하였다. 그러나, PEG화 알파-인터페론 및 리바비린의 조합물을 포함하는 실험적 치료 요법으로도, 대다수의 환자에서는 바이러스 로드가 지속적으로 감소되지는 않는다. 따라서, HCV 감염의 치료에 효과적인 치료제의 개발에 대한 분명하며 충족되지 않은 필요성이 존재한다.
HCV는 양성-가닥 RNA 바이러스이다. 추정되는 아미노산 서열의 비교 및 5' 비번역 영역에서의 광범위한 유사성을 근거로, HCV는 플라비비리다에(Flaviviridae) 과 내의 개별 속으로서 분류되어 있다. 플라비비리다에 과의 모든 구성원은, 중단되지 않는 단일 오픈 리딩 프레임의 번역을 통해 모든 공지된 바이러스-특이적 단백질을 코딩하는 양성 가닥 RNA 게놈을 함유하는 외피보유 비리온을 갖는다.
HCV 게놈 전체에 걸쳐 뉴클레오티드 및 코딩된 아미노산 서열 내에서 상당한 이질성이 발견된다. 6종의 주요 유전자형이 특성화되어 있고, 50종 초과의 하위유형이 기재되어 있다. HCV의 주요 유전자형은 전세계적으로 그의 분포가 상이하며, HCV의 유전적 이질성의 임상적 유의성은 발병기전 및 요법에 대한 유전자형의 가능한 영향에 대한 수많은 연구에도 불구하고 파악되지 못한 채로 남아 있다.
단일 가닥 HCV RNA 게놈은 길이가 뉴클레오티드 대략 9500개이고, 약 3000개 아미노산의 단일 거대 폴리단백질을 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임 (ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서, 이러한 폴리단백질은 다중 부위에서 세포성 및 바이러스성 프로테아제에 의해 절단되어 구조적 및 비-구조적 (NS) 단백질을 생성한다. HCV의 경우에, 성숙한 비-구조적 단백질 (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)의 생성은 2종의 바이러스 프로테아제에 의해 영향을 받는다. 첫 번째 것은 NS2-NS3 접합부에서 절단하고; 두 번째 것은 NS3의 N-말단 영역에 포함된 세린 프로테아제이고, NS3-NS4A 절단 부위에서는 시스로, 나머지 NS4A- NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B 부위에 대해서는 트랜스로 NS3의 하류의 모든 후속 절단을 매개한다. NS4A 단백질은, NS3 프로테아제에 대한 보조-인자로서 작용하고 NS3 및 다른 바이러스성 레플리카제 성분의 막 국재화를 보조할 수 있는 다중 기능을 수행하는 것으로 보인다. NS3 단백질과 NS4A의 복합체 형성은 모든 부위에서 단백질분해적 절단을 증진시키는 효율적인 폴리단백질 프로세싱에 필수적이다. NS3 단백질은 또한 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성을 나타낸다. NS5B는 HCV의 복제에 관련된 RNA-의존성 RNA 폴리머라제이다.
본 개시내용은 NS3 프로테아제의 기능, 예를 들어 NS4A 프로테아제와 조합으로의 기능을 억제할 수 있는 펩티드 화합물을 제공한다. 추가로, 본 개시내용은 HCV NS3 프로테아제를 억제하는데 효과적인 본 개시내용에 따른 화합물이 항-HCV 활성을 갖는 추가의 화합물과 함께 투여될 수 있는 것인 환자에게의 조합 요법의 투여를 기재한다.
본 개시내용의 제1 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
p는 1 또는 2이고;
Figure pct00002
는 단일 또는 이중 결합이고;
R1은
Figure pct00003
로부터 선택되고;
여기서 R1은 기 내의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
X0은 CH 및 N으로부터 선택되고;
X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
X2 및 X3은 독립적으로 CH, C(Ra) 및 N으로부터 선택되고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 1개는 N 이외의 것이고;
각각의 Ra는 독립적으로 알케닐옥시, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 벤조디옥사닐, 카르복스아미도, 카르복시, 카르복시알콕시, 시아노, 시클로알킬알콕시, 시클로알킬옥시, 듀테로알콕시, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시카르보닐, 히드록시, 모르폴리닐, 페닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 및 피리디닐, 피롤리디닐로부터 선택되고, 여기서 모르폴리닐, 페닐, 피페라지닐, 피리디닐 및 피롤리디닐은 알콕시, 알킬, 알킬술포닐, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 인접한 Ra 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 디옥사닐, 디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피라닐 및 페닐로부터 선택된 고리를 임의로 형성할 수 있고, 여기서 고리는 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
Rb는 알킬이고;
Rx는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
Ry 및 Rz는 독립적으로 수소 및 히드록시로부터 선택되고; 단,
Figure pct00004
가 이중 결합인 경우에, Ry 및 Rz는 각각 수소이고;
R2는 수소, 알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 히드록시알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 알콕시알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 시클로알킬알콕시카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 듀테로알콕시카르보닐, 듀테로할로알콕시카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬아미노카르보닐, 할로알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 페닐카르보닐 및 페닐옥시카르보닐로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬알콕시카르보닐, 시클로알킬카르보닐 및 시클로알킬옥시카르보닐의 시클로알킬 부분, 헤테로시클릴카르보닐 및 헤테로시클릴옥시카르보닐의 헤테로시클릴 부분, 및 페닐카르보닐 및 페닐옥시카르보닐의 페닐 부분은 알킬, 알킬아미노, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 디알킬아미노, 할로, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, 본 개시내용은 m이 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제2 실시양태에서, 본 개시내용은
Figure pct00005
가 이중 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제3 실시양태에서, 본 개시내용은
Figure pct00006
가 이중 결합인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 제4 실시양태에서, Rx는 에틸이다.
제1 측면의 제5 실시양태에서, 본 개시내용은
Figure pct00007
가 이중 결합이고, Rx가 메틸인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제6 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이
Figure pct00008
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제7 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이
Figure pct00009
이고;
여기서 X1 및 X2가 N이고;
X3이 C(Ra)이고;
n 및 Ra가 제1항에 정의된 바와 같고;
"
Figure pct00010
"가 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제8 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이
Figure pct00011
이고;
여기서 X1이 N이고;
X2 및 X3이 독립적으로 CH 및 C(Ra)로부터 선택되고;
n 및 Ra가 제1항에 정의된 바와 같고;
"
Figure pct00012
"가 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제9 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이
Figure pct00013
이고;
여기서 X1 및 X3이 N이고;
X2가 C(Ra)이고;
n 및 Ra가 제1항에 정의된 바와 같고;
"
Figure pct00014
"가 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제10 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이
Figure pct00015
이고;
여기서 X1 및 X3이 N이고;
X2 및 X3이 독립적으로 CH 및 C(Ra)로부터 선택되고;
n 및 Ra가 제1항에 정의된 바와 같고;
"
Figure pct00016
"가 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제11 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이
Figure pct00017
이고;
여기서 X1 및 X2가 독립적으로 CH 및 C(Ra)로부터 선택되고;
X3이 N이고;
n 및 Ra가 제1항에 정의된 바와 같고;
"
Figure pct00018
"가 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제12 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이
Figure pct00019
이고;
여기서 X1 및 X3이 N이고;
X2가 CH이고;
n 및 Ra가 제1항에 정의된 바와 같고;
"
Figure pct00020
"가 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제1 측면의 제13 실시양태에서, 본 개시내용은
R1이
Figure pct00021
이고;
여기서 X0 및 X3이 N이고;
X2가 CH 및 C(Ra)로부터 선택되고;
n 및 Ra가 제1항에 정의된 바와 같고;
"
Figure pct00022
"가 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00023
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
X2 및 X3은 독립적으로 CH, C(R1) 및 N으로부터 선택되고;
Ra는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
각각의 R1은 독립적으로 알콕시, 알킬, 카르복스아미도, 카르복시, 시아노, 시클로알킬옥시, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐은 알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 알킬, 할로 및 할로알킬로부터 선택되고;
R3은 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬카르보닐 및 페닐카르보닐로부터 선택되고, 여기서 페닐은 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 III>
Figure pct00024
상기 식에서,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 R1은 독립적으로 알콕시, 알킬, 카르복스아미도, 카르복시, 시아노, 시클로알킬옥시, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐은 알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
R2는 수소, 알킬, 할로 및 할로알킬로부터 선택되고;
R3은 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬카르보닐 및 페닐카르보닐로부터 선택되고, 여기서 페닐은 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 제4 측면의 제1 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물 및 제약 담체를 포함하는 조성물을 제공한다. 제2 실시양태에서, 추가의 화합물 중 적어도 하나는 인터페론 또는 리바비린이다. 제3 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프모구성 인터페론 타우로부터 선택된다. 제4 측면의 제4 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물 및 제약 담체를 포함하며, 여기서 추가의 화합물 중 적어도 하나는 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택된 것인 조성물을 제공한다. 제4 측면의 제5 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물 및 제약 담체를 포함하며, 여기서 추가의 화합물 중 적어도 하나는 HCV 감염의 치료를 위해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택된 표적의 기능을 억제하는데 효과적인 것인 조성물을 제공한다.
제5 측면에서 본 개시내용은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 제5 측면의 제1 실시양태에서, 상기 방법은 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 후에 또는 그와 동시에 투여하는 것을 추가로 포함한다. 제5 측면의 제2 실시양태에서, 추가의 화합물 중 적어도 하나는 인터페론 또는 리바비린이다. 제3 실시양태에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프모구성 인터페론 타우로부터 선택된다. 제3 측면의 제4 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 후에 또는 그와 동시에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 추가의 화합물 중 적어도 하나는 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택된 것인, 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 제5 측면의 제5 실시양태에서, 본 개시내용은 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하고, 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 후에 또는 그와 동시에 투여하는 것을 포함하며, 여기서 추가의 화합물 중 적어도 하나는 HCV 감염의 치료를 위해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택된 표적의 기능을 억제하는데 효과적인 것인, 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용의 다른 측면은 본원에 개시된 실시양태의 적합한 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 측면 및 실시양태는 본원에 제공된 설명에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 본 개시내용의 기재는 화학 결합의 법칙 및 원칙과 일치하도록 해석되어야 한다. 일부 경우에, 임의의 주어진 위치에서 치환기를 수용하기 위해 수소 원자를 제거하는 것이 필수적일 수 있다.
본 개시내용에 포함된 화합물은 제약 작용제로서 사용하기에 적합하게 안정한 것들인 것으로 이해되어야 한다.
분자 내 특정한 위치에서의 임의의 치환기 또는 가변기의 정의는 그 분자 내 다른 위치에서의 그의 정의와 독립적인 것으로 의도된다. 예를 들어, n이 2인 경우에, 각각의 2개의 R1 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 참고 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 불일치되는 경우에, 정의를 비롯하여 본 개시내용이 우선할 것이다.
본원에 사용된 단수 형태는 문맥상 명확하게 다르게 지시되지 않는 한, 복수 대상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알킬술포닐"은 술포닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복스아미도"는 -C(O)NRxRy (여기서, Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택됨)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -CO2H를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 포화 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 시클로알킬 기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬옥시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 시클로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "디알킬아미노"는 -NRpRq (여기서, Rp 및 Rq는 알킬 기임)를 지칭한다. 알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로" 및 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 할로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알콕시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 할로알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 할로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "페닐카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있는 페닐 기를 지칭한다.
본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 합당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 적합하도록 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 그의 의도되는 용도에 대해 효과적인, 수용성 또는 유용성이거나 수분산성 또는 유분산성인 본 개시내용의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 상기 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조할 수 있거나, 또는 적합한 염기성 관능기를 적합한 산과 반응시켜 별도로 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트; 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프틸렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 제약상 허용되는 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다.
염기성 부가염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 산성 기를 적합한 염기, 예컨대 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 반응시켜 제조할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 4급 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항-HCV 활성"은 화합물이 HCV 바이러스를 치료하는데 효과적임을 의미한다.
용어 "본 개시내용의 화합물" 및 등가의 표현은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 염을 포괄하도록 의도된다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 문맥상 허용되는 경우에 그의 염을 포괄하도록 의도된다.
용어 "환자"는 인간 및 다른 포유동물을 둘 다 포함한다.
용어 "제약 조성물"은 본 개시내용의 화합물을 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라 하나 이상의 추가의 제약 담체, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA (1999)]에 열거된 성분이 사용될 수 있다.
본원에서 어구 "제약상 허용되는"은 합당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 적합하도록 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는데 사용된다.
본원에 사용된 용어 "술포닐"은 -SO2-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "술폭실"은 -S(O)-를 지칭한다.
용어 "치료 유효량"은 의미있는 환자 이익, 예를 들어 바이러스 로드의 지속적인 감소를 나타내기에 충분한 각 활성 성분의 총량을 의미한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우에, 상기 용어는 그 성분 단독의 양을 지칭한다. 조합에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합으로, 연속적으로 또는 동시에 투여되는지의 여부에 관계없이, 치료 효과를 생성하는 활성 성분들의 합한 양을 지칭한다.
용어 "치료" 및 "치료하는"은 (i) 질환, 장애 또는 상태의 소인이 있을 수 있으나, 아직 이에 걸린 것으로 진단되지는 않은 환자에서 상기 질환, 장애 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환, 장애 또는 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및 (iii) 질환, 장애 또는 상태를 경감시키는 것, 즉 질환, 장애 및/또는 상태의 퇴행을 유발하는 것을 지칭한다.
본 개시내용의 화합물의 명명에 사용되는 경우에, 본원에 사용된 명칭 P1', P1, P2, P2*, P3 및 P4는 천연 펩티드 절단 기질의 결합에 대해 결합하는 프로테아제 억제제의 아미노산 잔기의 상대적 위치를 맵핑한다. 절단은 P1 및 P1' 사이의 천연 기질에서 발생하며, 여기서 중요하지 않은 위치는 펩티드 천연 절단 부위의 C-말단 끝에서 출발하여 N-말단을 향해 연장된 아미노산을 명시하고; 한편, 중요한 위치는 지정된 절단 부위의 N-말단 끝으로부터 시작하여 C-말단을 향해 연장된다. 예를 들어, P1'는 절단 부위의 C-말단의 우측 끝으로부터 떨어진 첫 번째 위치를 지칭하고 (즉, N-말단 첫 번째 위치); 한편, P1은 C-말단 절단 부위의 좌측편으로부터 넘버링을 시작한다 (P2: C-말단으로부터의 두 번째 위치, 기타 등등). (문헌 [Berger A. & Schechter I., Transactions of the Royal Society London series (1970), B257, 249-264] 참조).
비대칭 중심이 본 개시내용의 화합물에 존재한다. 예를 들어, 화합물은 하기 화학식의 P1 시클로프로필 요소를 포함할 수 있다.
<화학식 P1>
Figure pct00025
상기 식에서, C1 및 C2는 각각 시클로프로필 고리의 위치 1 및 2에 있는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다.
Figure pct00026
본 개시내용은 HCV 프로테아제를 억제하는 능력을 보유한 모든 입체화학적 형태 또는 그의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 특정 화합물은 또한, 분리가능할 수 있는 상이한 안정한 입체구조 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형 때문인 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 가능하게 할 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 각각의 형태 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 개시내용의 특정 화합물은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있고, 본 개시내용은 이들 화합물의 각각의 쯔비터이온 형태 및 그의 혼합물을 포함한다.
요법에서 사용하기 위해 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염을 미가공 화학물질로서 투여하는 것이 가능한 경우에, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 본 개시내용은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용가능해야 한다. 본 개시내용의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법이 또한 제공된다.
제약 제제는 단위 용량당 예정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 1일에 체중 1 킬로그램당 약 0.01 내지 약 150 밀리그램 ("mg/kg"), 바람직하게는 1일에 약 0.05 내지 약 100 mg/kg 체중의 본 개시내용의 화합물의 투여량 수준이, HCV 매개 질환의 예방 및 치료를 위한 단독요법에서 전형적이다. 전형적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 1일에 약 1 내지 약 5회, 또는 다르게는 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 장기 또는 단기 요법으로 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 상태, 상태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 화합물의 배출 속도, 치료의 지속기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 상기 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것이다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 용량보다 실질적으로 적은 투여량으로 개시된다. 그 후, 투여량은 해당 상황 하에서의 최적 효과에 도달할 때까지 작은 증분으로 증가된다. 일반적으로, 화합물을 일반적으로 어떠한 해롭거나 유해한 부작용도 유발하지 않으면서 항바이러스적으로 효과적인 결과를 도출할 농도 수준으로 투여하는 것이 가장 바람직하다.
본 개시내용의 조성물이 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제 및/또는 예방제의 조합물을 포함하는 경우에, 화합물 및 추가의 작용제는 둘 다 단독치료 요법으로 통상적으로 투여되는 투여량보다 적거나 그와 동일한 용량으로 존재할 수 있다. 본 개시내용의 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와, 예를 들어 단일체 및/또는 이중/다중-층 정제 형태로 공동-제제화되거나, 또는 치료제 또는 예방제(들)와 별개로 투여될 수 있다.
제약 제제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내, 정맥내 또는 피내 주사 또는 주입 포함) 경로에 의한 투여에 적합화시킬 수 있다. 이러한 제제는 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시켜 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합화된 제약 제제는 이산 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 제약상 허용되는 비-독성의 경구용 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체, 예컨대 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합하여 제조한다. 향미제, 보존제, 분산제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피에 충전시켜 제조한다. 충전 작업 전에, 활택제 및 윤활제, 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜을 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 또한 첨가하여 캡슐을 복용했을 때 의약의 이용률을 개선할 수 있다.
추가로, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 이들 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 베토나이트, 크산탄 검 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 과립화하거나 슬러그화하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 압착함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 임의로 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제, 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제, 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제, 예컨대 베토나이트, 카올린 또는 인산이칼슘과 혼합하여 제조한다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화시키고, 스크린으로 통과시켜 과립화할 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킬 수 있으며, 그 결과물로 과립으로 부수어지는 불완전하게 형성된 슬러그가 생성된다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활시킬 수 있다. 이어서, 윤활된 혼합물을 정제로 압착한다. 본 개시내용의 화합물은 또한, 불활성의 자유 유동 담체와 조합하여, 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 정제로 직접 압착할 수 있다. 쉘락의 밀봉 코팅, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 광택 코팅으로 이루어지는 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구용 유동액은 주어진 양에 예정량의 화합물이 함유되어 있는 투여 단위 형태로 제조할 수 있다. 시럽은 적합하게 가미된 수용액에 화합물을 용해시켜 제조할 수 있는 반면, 엘릭시르는 비-독성 비히클의 사용을 통해 제조한다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제, 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 포매시킴으로써 방출이 연장 또는 지속되도록 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한, 화합물 분자가 커플링된 개별 담체로서의 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 화합물은 또한, 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교되거나 또는 양친매성의 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 제약 제제는 장기간 동안 수용자의 표피와 밀접하게 접촉된 채 유지되도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 개괄적으로 기재된 바와 같이 이온영동에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 제약 제제는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제제화될 수 있다.
안구 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 치료를 위해, 제제는 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스를 사용하여 크림으로 제제화될 수 있다.
안구에 국소 투여하기에 적합화된 제약 제제는, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다.
구강에 국소 투여하기에 적합화된 제약 제제는 로젠지, 파스틸 및 구강 세정제를 포함한다.
직장 투여에 적합화된 제약 제제는 좌제 또는 관장제로서 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합화된 제약 제제는 코로 들이쉬는 방식으로, 즉 코에 밀착 유지하여 분말 용기로부터 비도를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되는 조 분말을 포함한다. 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제제는 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 제약 제제는 다양한 유형의 계량식 용량 가압 에어로졸, 네뷸라이저 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미립자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질내 투여에 적합화된 제약 제제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 상기 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균된 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.
상기 특히 언급된 성분 뿐만 아니라, 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 기타 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
하기 표 1은 본 개시내용의 화합물과 함께 투여될 수 있는 일부 예시적인 화합물의 예를 열거한다. 본 개시내용의 화합물은 조합 요법에서 다른 항-HCV 활성 화합물과 함께 공동으로 또는 개별적으로, 또는 화합물들을 조성물로 조합하여 투여할 수 있다.
<표 1>
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
본 개시내용의 화합물은 또한 실험실 시약으로서 사용될 수 있다. 화합물은 바이러스 복제 검정의 고안, 동물 검정 시스템의 정당성 확인, 및 HCV 질환 메카니즘의 지식을 더욱 증진시키기 위한 구조 생물학 연구를 위한 연구 도구를 제공하는데 도움이 될 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 경쟁적 억제에 의해 다른 항바이러스성 화합물의 결합 부위를 확립하거나 결정하는데 유용하다.
본 개시내용의 화합물은 또한 물질의 바이러스 오염을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있으며, 따라서 이러한 물질, 예를 들어 혈액, 조직, 수술 기기 및 의류, 실험실 기기 및 의류, 및 혈액 수집 또는 수혈 장치 및 재료와 접촉하는 실험실 또는 병원 직원 또는 환자의 바이러스 감염의 위험을 감소시킬 수 있다.
본 개시내용은 합성 공정에 의해, 또는 인간 또는 동물 신체 내 (생체내)에서 발생하는 과정 또는 시험관내에서 발생하는 과정을 비롯한 대사 과정에 의해 제조되는 경우에 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하도록 의도된다.
본 개시내용은 이제 특정 실시양태와 관련하여 기재될 것이며, 이는 그의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 반면, 본 개시내용은 특허청구범위의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄한다. 따라서, 구체적 실시양태를 포함하는 하기 실시예는 본 개시내용의 한 실시를 예시할 것이며, 실시예는 특정 실시양태의 예시 목적을 위한 것이고, 그의 절차 및 구상 측면의 가장 유용하고 용이하게 이해되는 기재로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시되는 것으로 이해된다.
특히 하기 예시된 반응식 및 실시예를 비롯하여 본원에 사용된 약어들은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 사용된 약어들 중 일부는 하기와 같다: LAH = 수소화알루미늄리튬; THF = 테트라히드로푸란; min = 분; h 또는 hr 또는 hrs = 시간; r.t. 또는 RT 또는 Rt = 실온 또는 체류 시간 (문맥상 지시될 것임); MS = 메탄술포닐; DCM = 디클로로메탄; TBME = tert-부틸 메틸 에테르; pet 에테르 또는 pet-에테르 = 석유 에테르; DMAP = N,N-디메틸아민피리딘; Ph = 페닐; LiHMDS = 리튬 헥사메틸디실라지드; DIPEA 또는 DIEA = 디이소프로필에틸아민; (BOC)2O = 디-tert-부틸 디카르보네이트; t-BuOK 또는 tert-BuOK = 칼륨 tert-부톡시드; DMSO = N,N-디메틸술폭시드; HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 포스페이트; TFA = 트리플루오로아세트산; EtOAC 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트; DBU = 1,8-디아자비시클로(5.4.0)운데스-7-엔; DMF = N,N-디메틸포름아미드; CDI = 1,1'-카르보닐디이미다졸; NH4OAc = 아세트산암모늄; EtOH = 에탄올; DDQ = 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논; DAST = (디에틸아미노) 황 트리플루오라이드; PPh3 = 트리페닐포스핀; TMS = 트리메틸실란; 및 DPPA = 디페닐포스포릴 아지드.
본 개시내용의 화합물의 합성에 유용한 출발 물질은 당업자에게 공지되어 있고, 용이하게 제조될 수 있거나 또는 상업적으로 입수가능하다.
하기 기재된 방법은 예시적 목적으로 제공되며, 특허청구범위의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 통상의 보호기를 사용하여 관능기를 보호하고, 이어서 보호기를 제거하여 본 개시내용의 화합물을 제공하는 화합물을 제조하는 것이 필요할 수 있음을 인지할 것이다. 본 개시내용에 따른 보호기의 사용과 관련된 상세사항은 당업자에게 공지되어 있다.
중간체 및 화학식 1의 화합물의 제조예가 하기 3개의 섹션에 기재되어 있다: 섹션 1, 섹션 2 및 섹션 3. 화합물은 켐드로우(ChemDraw)를 이용하여 명명하였다.
중간체 및 화학식 1의 화합물의 제조:
섹션 1:
1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
반응식:
Figure pct00037
단계 1:
교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸아민 (32.9 mL, 313 mmol) 및 건조 THF (330 mL)를 첨가하였다. 용액을 -20℃로 냉각시키고, 교반 용액에 시클로프로판술포닐 클로라이드 (14.5 mL, 142 mmol)를 적가하였다. 용액을 18시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 1N HCl; 물; 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산:EtOAc (5:1)로부터 재결정화시켜 N-(tert-부틸)시클로프로판술폰아미드를 무색 결정질 고체 (20.95 g, 83%)로서 수득하였다.
Figure pct00038
단계 2:
교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 N-(tert-부틸)시클로프로판술폰아미드 (10.0 g, 56.4 mmol) 및 THF (220 mL)를 첨가하였다. 플라스크를 질소 분위기 하에 위치시킨 다음, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 n-부틸리튬 (46.3 mL, 헥산 중 2.5M)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 냉각조를 제거하고, 용액을 30분 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 용액에 N,N-디메틸포름아미드 (13.1 mL, 169 mmol)를 첨가하였다. 용액을 17시간 동안 교반하면서 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 황색 잔류물을 EtOAc (100 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 수성 1N HCl (150 mL)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하고; Na2SO4 상에서 건조시키고; 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 황색 점성 오일을 수득하였으며, 이것은 실온에 정치시 응고되었다. 이러한 물질을 EtOAc (10 mL) 중에 용해시키고; 헥산 (50 mL 포함)으로 희석한 다음; 생성된 용액을 -78℃에서 2시간 동안 저장하였으며, 이때 결정이 형성되었다. 결정을 여과를 통해 수집하고; 차가운 헥산으로 세척하고; 잔류 용매를 진공 하에 제거하여 N-(tert-부틸)-1-포르밀시클로프로판-1-술폰아미드를 무색, 결정질 고체 (8.89 g, 77%)로서 수득하였다.
Figure pct00039
단계 3:
교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (110 mL) 중 N-(tert-부틸)-1-포르밀시클로프로판-1-술폰아미드 (8.89 g, 43.3 mmol)의 용액을 채웠다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액에 수소화붕소나트륨 (1.64 g, 43.3 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 용액에 염수를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 MeOH를 제거한 다음, 수용액을 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 포화 수성 NaCl로 세척하고; MgSO4 상에서 건조시키고; 여과한 다음; 진공 하에 농축시켜 N-(tert-부틸)-1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-술폰아미드를 무색, 결정질 고체 (8.66 g, 96%)로서 수득하였다.
Figure pct00040
단계 4:
교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 N-(tert-부틸)-1-(히드록시메틸)시클로프로판-1-술폰아미드 (8.66 g, 41.8 mmol) 및 CH2Cl2 (110 mL)를 첨가하였다. 교반 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (11 mL, 84 mmol)를 첨가하였다. 용액을 4시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 용액을 교반된 포화 수성 중탄산나트륨 (100mL)에 천천히 첨가하고, 첨가 후에 교반을 18시간 동안 유지하였다. 수성 상의 pH를 수성 HCl을 사용하여 pH=4로 조정하였다. 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기부를 염수로 세척하고; MgSO4 상에서 건조시키고; 여과한 다음; 진공 하에 농축시켜 갈색 고체 잔류물을 수득하였다. 이러한 물질을 SiO2 크로마토그래피 (헥산:EtOAc, 90:10 → 40:60)로 처리하여 N-(tert-부틸)-1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-술폰아미드를 무색, 결정질 고체 (5.66 g, 65%)로서 수득하였다.
Figure pct00041
단계 5:
교반 막대가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 N-(tert-부틸)-1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-술폰아미드 (5.66 g, 27.0 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (20 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시켜 암오렌지색 오일을 수득하였다. 오일을 헥산:EtOAc (4:1)로 처리하였으며, 이때 고체가 결정화되었다. 결정을 여과를 통해 수집하고, 잔류 용매를 진공 하에 제거하여 1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-술폰아미드를 무색, 결정질 고체 (3.5 g, 84%)로서 수득하였다.
Figure pct00042
(1R,2S)-1-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드, HCl 염의 제조
Figure pct00043
단계 1: tert-부틸 ((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바메이트
THF (40 mL) 중 (1R,2S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-비닐시클로프로판카르복실산 (2.62 g, 11.5 mmol) 및 CDI (2.43 g, 15.0 mmol)의 용액을 환류 하에 50분 동안 질소 하에 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 캐뉼라에 의해 THF (10 mL) 중 시클로프로필술폰아미드 (1.82 g, 15.0 mmol)의 용액으로 옮겼다. 생성된 용액에 DBU (2.40 mL, 16.1 mmol)를 첨가하고, 교반을 20시간 동안 계속하였다. 혼합물을 1N HCl로 pH 1까지 켄칭하고, THF를 진공 하에 증발시켰다. 현탁액을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시켰다. 헥산-EtOAc (1:1)로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.4 g)을 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 바이오타지(Biotage) 40S 칼럼 (DCM 중 9% 아세톤으로 용리함)에 의해 정제하여 화합물 tert-부틸 ((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바메이트의 제2 배치 (1.1 g)를 수득하였다. 배치 둘 다를 합하였다 (총 수율 92%).
Figure pct00044
단계 2: (1R,2S)-1-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드, HCl
DCM (35 mL) 및 TFA (32 mL) 중 tert-부틸 ((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바메이트 (3.5 g, 10.6 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 중 1N HCl (20 mL) 중에 현탁시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이러한 절차를 1회 반복하였다. 생성된 혼합물을 펜탄으로부터 연화처리하고, 여과하여 화합물 (1R,2S)-1-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드, HCl (2.60 g, 92%)을 수득하였다.
Figure pct00045
일반적 합성 반응식
Figure pct00046
P2 중간체의 제조:
중간체 7-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린의 제조
Figure pct00047
단계 1:
(E)-3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아크릴산 (5 g, 24.25 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (4.96 mL, 23.04 mmol) 및 Et3N (6.76 mL, 48.5 mmol)을 벤젠 중에 용해시키고, 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/헥산을 사용하여 정제함으로써 (E)-3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일)아크릴로일 아지드 4.5 g을 황색 고체로서 수득하였으며, 이것을 PhCH2Ph (50 mL)에 녹였다. 생성된 용액을 80℃로 1시간 동안 천천히 가열한 다음, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 벤젠으로 세척하면서 수집하여 목적 생성물 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-올 3.5 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00048
단계 2:
POCl3 (50 mL) 중 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-올 (5 g, 24.61 mmol)의 용액을 14시간 동안 환류시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM 및 4N NaOH 용액의 혼합물에 녹였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 20% EtOAc/헥산을 사용하여 정제함으로써 목적 생성물 7-클로로-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린 4 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00049
중간체 6-클로로-2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린의 제조
Figure pct00050
중간체 6-클로로-2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린은 단계 1에서 3-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-아크릴산을 대신 사용한 것을 제외하고는 상기 일반적 반응식을 따름으로써 제조하였다.
단계 1:
변형: 4.56 g 3-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-아크릴산을 사용하여 2.2 g 생성물 2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6(7H)-온을 수득하였다 (55% 수율).
Figure pct00051
단계 2:
변형: 2.2 g 2,2-디플루오로-7H-1,3-디옥사-7-아자-시클로펜타[a]나프탈렌-6-온을 사용하여 2.1 g 생성물 6-클로로-2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린을 수득하였다 (87% 수율).
Figure pct00052
중간체 7-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린의 제조
Figure pct00053
중간체 7-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린은 단계 1에서 (E)-3-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)아크릴산을 대신 사용한 것을 제외하고는 상기 일반적 반응식을 따름으로써 제조하였다.
단계 1:
변형: 0.876 g (E)-3-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)아크릴산을 사용하여 0.6 g 생성물 4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-올을 수득하였다.
단계 2:
변형: 0.6 g 4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-올을 사용하여 0.49 g 생성물 7-클로로-4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린을 수득하였다.
Figure pct00054
중간체 4-(1-클로로이소퀴놀린-5-일)모르폴린의 제조
Figure pct00055
중간체 4-(1-클로로이소퀴놀린-5-일)모르폴린은 단계 1에서 (E)-3-(2-모르폴리노페닐)아크릴산을 대신 사용한 것을 제외하고는 상기 일반적 합성 반응식을 따름으로써 제조하였다.
단계 1:
변형: 7 g (E)-3-(2-모르폴리노페닐)아크릴산을 사용하여 5 g 5-모르폴리노이소퀴놀린-1-올을 수득하였다 (71% 수율).
Figure pct00056
단계 2:
변형: 2.2 g 5-모르폴린-4-일-2H-이소퀴놀린-1-온을 사용하여 2.1 g 4-(1-클로로이소퀴놀린-5-일)모르폴린을 수득하였다 (87% 수율).
Figure pct00057
중간체 1-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-4,6-디메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00058
Figure pct00059
단계 1:
70 mL 켐글라스(Chemglass) 압력 용기에서 3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (1 g, 3.23 mmol), 아이오도벤젠 디아세테이트 (1.145 g, 3.56 mmol) 및 MeOH (15 mL)를 합하였다. 혼합물에 메탄술폰산 (0.252 mL, 3.88 mmol)을 첨가하였고, 약한 발열이 일어났다. 나사식 스토퍼를 용기에 부착하고, 혼합물을 먼저 70℃로 4시간 동안 가열한 다음, 130℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 정치시켰다. 1:1 메탄올로 철저히 세척하면서 여과한 후, 여과물을 물로 세척하면서 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 불순한 물질을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다 (1 g).
Figure pct00060
단계 2:
POCl3 (10 mL) 중 불순한 3-(4-이소프로폭시페닐)-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-올 (1 g, 2.95 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 환류시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM 및 4N NaOH 용액의 혼합물에 녹였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 20% EtOAc/헥산을 사용하여 정제함으로써 목적 생성물 150 mg을 수득하였다.
Figure pct00061
단계 3:
DMSO (2 mL) 중 1-클로로-3-(4-이소부틸페닐)-4,6-디메톡시이소퀴놀린 (142 mg, 0.4 mmol)의 용액에 CsF (122 mg, 0.800 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 140℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5-25% EtOAc/헥산의 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물 120 mg을 출발 물질을 함유하는 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00062
중간체 1-클로로-3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00063
단계 1:
-78℃에서 THF (100 ml) 중 N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드 (4.43 g, 20 mmol)의 용액에 펜탄 중 tert-부틸리튬 1.7 M (17.65 ml, 30.0 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 5-이소프로폭시피콜리노니트릴 (3.41 g, 21.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 N HCl로 중화시켰다. 침전된 고체 (5 g)를 수집하고, 물로 세척하여 생성물 3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 4 g을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064
단계 2:
POCl3 (20 mL) 중 3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (4 g, 12.89 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM 및 4N NaOH 용액의 혼합물에 녹였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 CH2Cl2를 사용하여 정제함으로써 목적 생성물 1-클로로-3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린 3.4 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00065
중간체 1-클로로-3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00066
단계 1:
-78℃에서 THF (10 ml) 중 N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드 (1 g, 4.52 mmol)의 용액에, 펜탄 중 tert-부틸리튬 1.7 M (3.19 ml, 5.42 mmol)을 적가하였다. 반응물을 0.5시간 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 6-이소프로폭시니코티노니트릴 (0.733 g, 4.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 N HCl로 중화시켰다. 침전된 고체 (1.1 g)를 수집하고, 물로 세척하여 생성물 3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 500 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00067
단계 2:
POCl3 (5 mL, 53.6 mmol) 중 3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (400 mg, 1.289 mmol)의 용액을 14시간 동안 환류시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 4N NaOH 용액의 혼합물에 녹였다. 용액을 pH 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 정제함으로써 목적 생성물 1-클로로-3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린 289 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00068
중간체 1-클로로-3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00069
단계 1:
-78℃에서 THF (10 ml) 중 N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드 (100 mg, 0.452 mmol)의 용액에 펜탄 중 tert-부틸리튬 1.7 M (0.319 ml, 0.542 mmol)을 적가하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, THF (2 mL) 중 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-카르보니트릴 (72.8 mg, 0.452 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 N HCl로 중화시켰다. 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후에 생성물 3-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 120 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00070
단계 2:
POCl3 (5 mL, 53.6 mmol) 중 3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (250 mg, 0.808 mmol)의 용액을 14시간 동안 환류시켰다. 용매를 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 4N NaOH 용액의 혼합물에 녹였다. pH를 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 정제함으로써 목적 생성물 1-클로로-3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린 200 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00071
중간체 1-플루오로-(4-D3-메톡시)이소퀴놀린의 제조
Figure pct00072
단계 1:
아세톤 (20 mL) 중 1-클로로이소퀴놀린-4-올 (898 mg, 5 mmol), CD3I (1450 mg, 10.00 mmol) 및 K2CO3 (2073 mg, 15.00 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 여과한 후, 고체를 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제함으로써 1-클로로-(4-D3-메톡시)이소퀴놀린 300 mg을 수득하였다.
Figure pct00073
단계 2:
DMSO (2 mL) 중 1-클로로-(4-D3-메톡시)이소퀴놀린 (197 mg, 1 mmol)의 용액에 CsF (304 mg, 2.000 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 140℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5-25% EtOAc/헥산의 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1-플루오로-(4-D3-메톡시)이소퀴놀린 180 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 1-플루오로-4-프로폭시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00074
DMSO (6 mL) 중 1-클로로-4-프로폭시이소퀴놀린 (1.1 g, 4.96 mmol)의 용액에 CsF (1.508 g, 9.92 mmol)를 첨가하고, 140℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5-25% EtOAc/헥산의 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물 1-플루오로-4-프로폭시이소퀴놀린 700 mg을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00075
중간체 1-클로로-4-에톡시프탈라진의 제조
Figure pct00076
Figure pct00077
나트륨 (33.8 mg, 1.470 mmol)을 EtOH (10 mL)와 반응하도록 한 다음, 1,4-디클로로프탈라진 (279 mg, 1.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 환류시켰다. 뜨거운 용액을 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제함으로써 조 생성물 1-클로로-4-에톡시프탈라진 200 mg을 수득하였다.
Figure pct00078
중간체 4-클로로-2-에틸프탈라진-1(2H)-온의 제조
Figure pct00079
DMF (50 mL) 중 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (0.480 g, 12.00 mmol)의 현탁액에 0℃에서 4-클로로프탈라진-1-올 (1.806 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 캐뉼라를 통해 DMF (50 mL) 중 아이오도에탄 (2.339 g, 15.00 mmol)의 용액으로 옮겼다. 형성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 형성된 담황색 고체를 여과하고, 케이크를 THF로 세척하였다. 여과물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20% EtOAc로 용리하여 정제함으로써 목적 생성물 4-클로로-2-에틸프탈라진-1(2H)-온 1.8 g을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00080
중간체 1-클로로-6-프로폭시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00081
단계 1:
-78℃에서 CH2Cl2 (30 mL) 중 1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린 (1.93 g)의 용액에 BBr3 (30 mL, 30 mmol)을 시린지를 통해 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시킨 다음, MeOH 1 ml로 켄칭하였다. 용매를 농축시킨 후, 잔류물을 물로 2회 연화처리하여 목적 생성물 1-클로로이소퀴놀린-6-올 1.4 g을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00082
단계 2:
아세톤 (20 mL) 중 1-클로로이소퀴놀린-6-올 (0.898 g, 5 mmol), 1-브로모프로판 (1.230 g, 10.00 mmol) 및 K2CO3 (2.073 g, 15.00 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제함으로써 생성물 1-클로로-6-프로폭시이소퀴놀린 700 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00083
중간체 1-클로로-6-이소프로폭시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00084
아세톤 (20 mL) 중 1-클로로이소퀴놀린-6-올 (898 mg, 5 mmol), 2-아이오도프로판 (1700 mg, 10.00 mmol) 및 K2CO3 (2073 mg, 15.00 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제함으로써 생성물 1-클로로-6-이소프로폭시이소퀴놀린 650 mg을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00085
1-클로로-3-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00086
단계 1:
35 mL MeOH 중 메틸 2-(시아노메틸)벤조에이트 (3.50 g, 20 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (10 mL, 메탄올 중 25 중량%)의 혼합물을 질소 하에 3시간 동안 가열 환류시켰다. 여전히 뜨거운 동안, 용액을 1N HCl 용액을 사용하여 녹색 용액이 황색으로 변할 때까지 산성화시켰고, 다량의 백색 고체가 침전되었다. 냉각시킨 후, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물 3-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온을 백색 고체 (2.8 g, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct00087
단계 2:
POCl3 (10 mL) 중 3-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (2.8 g, 16.0 mmol)을 3시간 동안 가열 환류시킨 다음, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 차게 식힌 NaHCO3 용액 (50 mL)에 부었다. 생성물을 EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 20%, 이어서 40%의 EtOAc/헥산으로 정제하여 목적 생성물 1-클로로-3-메톡시이소퀴놀린 1.36 g (44%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00088
6-클로로-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린의 제조
Figure pct00089
단계 1:
0℃에서 DMF (10 mL) 중 NaH (0.334 g, 8.35 mmol)의 교반 용액에 1-클로로이소퀴놀린-4-올 (1 g, 5.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드 (0.808 g, 6.68 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 1N HCl 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 20%의 EtOAc/헥산으로 정제하여 4-(알릴옥시)-1-클로로이소퀴놀린 (1.0 g, 4.55 mmol, 83% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00090
단계 2:
4-(알릴옥시)-1-클로로이소퀴놀린 (1.0 g, 4.55 mmol)을 디글림 (5 mL) 중에 용해시키고, 180℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc 및 물을 첨가하였다. EtOAc 층을 물에 이어서 염수 용액으로 세척하였다. 이어서, 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 20%의 EtOAc/헥산으로 정제하여 3-알릴-1-클로로이소퀴놀린-4-올 (670 mg, 67%)을 생성물로서 수득하였다.
Figure pct00091
단계 3:
실온에서 건조 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 3-알릴-1-클로로이소퀴놀린-4-올 (670 mg, 3.05 mmol)의 교반 용액에 9-BBN의 THF 중 0.5 M 용액 (18.30 mL, 9.15 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 3N NaOH (9.15 mL, 27.5 mmol) 및 H2O2 (2.83 mL, 30.5 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 45분 동안 교반한 후, 포화 NaCl 용액으로 켄칭하였다. 이어서, 1 N HCl을 용액에 첨가하여 pH<7로 조정하였다. 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 20-40% EtOAc/헥산을 사용하여 정제함으로써 1-클로로-3-(3-히드록시프로필)이소퀴놀린-4-올 (520mg, 70%)을 생성물로서 수득하였다.
Figure pct00092
단계 4:
0℃에서 THF (2 mL) 중 트리페닐포스핀 (1.03 g, 3.94 mmol) 및 1-클로로-3-(3-히드록시프로필)이소퀴놀린-4-올 (520 mg, 2.18 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.85 mL, 4.38 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 0%-20% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제함으로써 목적 생성물 6-클로로-3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린 (350 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00093
4-클로로-7-메톡시-N,N-디메틸퀴나졸린-2-아민의 제조
Figure pct00094
단계 1:
2,4-디클로로-7-메톡시퀴나졸린 (500 mg, 2.183 mmol)을 2% 수성 NaOH (6 mL) 중에 현탁시켰다. THF (1 mL)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 남아 있는 고체를 여과하였다. 수성 상을 1 N HCl로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-올 (288 mg, 63% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00095
단계 2:
2-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-올 (288 mg, 1.368 mmol)을 THF 중 디메틸아민 2 M (2 ml, 4.00 mmol) 중에 용해시키고, 밀봉된 튜브에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-올을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00096
단계 3:
POCl3 (2 ml, 21.46 mmol) 중 2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-올 (300 mg, 1.368 mmol)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 4N NaOH를 사용하여 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 4-클로로-7-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린 (325 mg, 100% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00097
4-클로로-7-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린의 제조
Figure pct00098
단계 1:
2,4-디클로로-7-메톡시퀴나졸린 (500 mg, 2.183 mmol)을 2% 수성 NaOH (6 mL) 중에 현탁시켰다. THF (1 mL)를 첨가하고, 반응물을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 남아 있는 고체를 여과하였다. 수성 상을 1 N HCl로 희석하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-올 (288 mg, 63% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00099
단계 2:
2-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-올 (165 mg, 0.783 mmol) 및 피롤리딘 (0.130 mL, 1.567 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 튜브에서 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 여과하고, 건조시켜 7-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-올을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00100
단계 3:
POCl3 (2 ml, 21.46 mmol) 중 7-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-올 (155 mg, 0.632 mmol)의 용액을 90℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 4N NaOH를 사용하여 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% DCM을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 4-클로로-7-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린 (140 mg, 84% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00101
4-클로로-2,7-디메톡시퀴나졸린의 제조
Figure pct00102
단계 1:
POCl3 (2 ml, 21.46 mmol) 중 2,7-디메톡시퀴나졸린-4-올 (155 mg, 0.752 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 4N NaOH를 사용하여 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% DCM을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 4-클로로-2,7-디메톡시퀴나졸린 (61 mg, 36% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00103
4-클로로-2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린의 제조
Figure pct00104
단계 1:
7-메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온 (0.5 g, 2.59 mmol), 4-이소프로폭시벤즈알데히드 (0.425 g, 2.59 mmol) 및 아세트산암모늄 (0.239 g, 3.11 mmol)을 EtOH (1 mL) 중에 용해시키고, 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40-100% EtOAc의 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켜 2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시-1,2-디히드로퀴나졸린-4-올 (685 mg, 85% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00105
단계 2:
2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시-1,2-디히드로퀴나졸린-4-올 (685 mg, 2.193 mmol)을 DCM (10 mL) 중에 용해시키고, 이어서 DDQ (597 mg, 2.63 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 수집하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 40% EtOAc를 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-올 (495, 73% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00106
단계 3:
POCl3 (2 ml, 21.46 mmol) 중 2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-올 (495 mg, 1.595 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 4N NaOH를 사용하여 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% DCM을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 4-클로로-2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린 (420 mg, 80% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00107
1,7-디플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00108
단계 1:
메틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (10 g, 60.2 mmol), 2-브로모프로판 (6.49 mL, 69.2 mmol) 및 탄산칼륨 (8.32 g, 60.2 mmol)을 DMF (100 mL) 중에서 50℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 여과하고, 유기 층을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 0-20% EtOAc/헥산의 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 메틸 2-(4-이소프로폭시페닐)아세테이트 (10 g, 80% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00109
단계 2:
메틸 2-(4-이소프로폭시페닐)아세테이트 (10 g, 48.0 mmol) 및 NaOH (5.76 g, 144 mmol)를 메탄올 (50 mL)/물 (50 mL) 용액 중에서 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 대부분의 MeOH를 진공 하에 제거하고, 남아 있는 수용액을 1 N HCl로 산성화시켰다. 용액으로부터 침전된 고체를 EtOAc 용액 중으로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-(4-이소프로폭시페닐)아세트산 (8.9 g, 95% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00110
단계 3:
2-(4-이소프로폭시페닐)아세트산 (3.97 g, 20.44 mmol), 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (3.15 g, 20.44 mmol), Ac2O (3.47 ml, 36.8 mmol) 및 Et3N (1.994 ml, 14.31 mmol)을 110℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10-20% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 (E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(4-이소프로폭시페닐)아크릴산 (4.4 g, 65% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00111
단계 4:
(E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(4-이소프로폭시페닐)아크릴산 (4.38 g, 13.26 mmol), (PhO)2PON3 (2.71 mL, 12.60 mmol) 및 Et3N (3.70 mL, 26.5 mmol)을 벤젠 중에 용해시키고, 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/헥산을 사용하여 정제함으로써 (E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(4-이소프로폭시페닐)아크릴로일 아지드 (2.3 g, 49% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00112
단계 5:
PhCH2Ph (30 ml) 중 (E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(4-이소프로폭시페닐)아크릴로일 아지드 (2.3 g, 6.47 mmol)의 혼합물을 80℃로 1시간 동안 천천히 가열한 다음, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 수집하고, 벤젠으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (383 mg, 20% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00113
단계 6:
POCl3 (7.69 ml, 82 mmol) 중 7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (1.8 g, 5.50 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 4N NaOH를 사용하여 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 50% DCM을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1-클로로-7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린 (1.8 g, 95% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00114
단계 7:
DMSO (6 mL) 중 1-클로로-7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린 (1 g, 2.89 mmol)의 용액에 CsF (0.879 g, 5.78 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 140℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 50% DCM/헥산을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1,7-디플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린 (750 mg, 79% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00115
1-클로로-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00116
단계 1:
-78℃에서 THF (9 ml) 중 N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드 (1 g, 4.52 mmol)의 용액에 펜탄 중 tert-부틸리튬 1.7 M (3.19 ml, 5.42 mmol)을 적가하고, 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, THF (9 ml) 중 3-클로로-4-메톡시벤조니트릴 (0.757 g, 4.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 N HCl로 중화시켰다. 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후에 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (1.2 g, 84% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00117
단계 2:
POCl3 (5.31 ml, 57.0 mmol) 중 3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (1.2 g, 3.80 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 4N NaOH를 사용하여 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 1-클로로-3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린 (1.2 g, 95% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00118
1-클로로-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00119
단계 1:
-78℃에서 THF (9 ml) 중 N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드 (1.00 g, 4.52 mmol)의 용액에 펜탄 중 tert-부틸리튬 1.7 M (3.19 ml, 5.42 mmol)을 적가하고, 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, THF (9 ml) 중 3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴 (0.683 g, 4.52 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 N HCl로 중화시켰다. 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후에 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (926 mg, 69% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00120
단계 2:
POCl3 (5.61 ml, 60.1 mmol) 중 3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (1.2 g, 4.01 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 4N NaOH를 사용하여 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 1-클로로-3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린 (933 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00121
1-클로로-3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00122
단계 1:
-78℃에서 THF (5 ml) 중 N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드 (500 mg, 2.259 mmol)의 용액에 펜탄 중 tert-부틸리튬 1.7 M (1595 μl, 2.71 mmol)을 적가하고, 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, THF (5 ml) 중 3-플루오로-4-이소프로폭시벤조니트릴 (405 mg, 2.259 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 N HCl로 중화시켰다. 침전된 고체를 물로 세척하면서 수집하고, 건조시킨 후에 3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (520 mg, 70% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct00123
단계 2:
POCl3 (2990 μl, 32.1 mmol) 중 3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (700 mg, 2.138 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 4N NaOH를 사용하여 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 50% DCM을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1-클로로-3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린 (665 mg, 90% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00124
1-클로로-3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00125
Figure pct00126
단계 1:
-78℃에서 THF (4.52 ml) 중 N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드 (500 mg, 2.259 mmol)의 용액에 펜탄 중 tert-부틸리튬 1.7 M (1.59 ml, 2.71 mmol)을 적가하고, 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, THF (4.52 ml) 중 4-플루오로벤조니트릴 (274 mg, 2.259 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 N HCl로 중화시켰다. 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후에 3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (350 mg, 58% 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 2:
POCl3 (1.82 ml, 19.50 mmol) 중 3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (350 mg, 1.300 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류 (90℃)시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 4N NaOH를 사용하여 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 50% DCM을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1-클로로-3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린 (340 mg, 91% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00127
4-(1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-3-일)모르폴린의 제조
Figure pct00128
단계 1:
-78℃에서 THF (5 ml) 중 N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드 (500 mg, 2.259 mmol)의 용액에 펜탄 중 tert-부틸리튬 1.7 M (2658 μl, 4.52 mmol)을 적가하고, 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, THF (5 ml) 중 모르폴린-4-카르보니트릴 (253 mg, 2.259 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 N HCl로 중화시켰다. 침전된 고체를 수집하고, 물로 세척하고, 건조시킨 후에 6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-올 (350 mg, 60% 수율)을 고체로서 수득하였다.
단계 2:
POCl3 (1692 μl, 18.15 mmol) 중 6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-올 (315 mg, 1.210 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 4N NaOH를 사용하여 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 50% DCM을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 4-(1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-3-일)모르폴린 (323 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
1-클로로-6-메톡시-N,N-디메틸이소퀴놀린-3-아민의 제조
Figure pct00130
단계 1:
-78℃에서 THF (10 ml) 중 N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드 (1000 mg, 4.52 mmol)의 용액에 펜탄 중 tert-부틸리튬 1.7 M (5316 μl, 9.04 mmol)을 적가하고, 용액을 0.5시간 동안 교반한 후, THF (10 ml) 중 N,N-디메틸시안아미드 (317 mg, 4.52 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1 N HCl로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 용매를 진공 하에 제거하여 3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (700 mg, 71% 수율)을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00131
단계 2:
POCl3 (2 ml, 21.46 mmol) 중 3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (700 mg, 3.21 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 4N NaOH를 사용하여 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 50% DCM을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1-클로로-6-메톡시-N,N-디메틸이소퀴놀린-3-아민 (400 mg, 53% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00132
1-클로로-6-메톡시-3-(피롤리딘-1-일)이소퀴놀린의 제조
Figure pct00133
단계 1:
THF (10 mL) 중 N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드 (.270 g, 1.220 mmol)의 용액에 tert-부틸리튬 (1.077 mL, 1.830 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 피롤리딘-1-카르보니트릴 (0.135 mL, 1.342 mmol)을 첨가한 다음, 용액을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 디옥산 중 4.0M HCl 1.5 mL로 중화시켰다. 생성물을 DCM 20 mL로 추출하였다. 용액을 회전증발기 상에서 증발시킨 다음, 고진공 하에 1시간 동안 위치시켜 6-메톡시-3-(피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-1-올 (298 mg, 100% 수율)을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00134
단계 2:
POCl3 (8 mL) 중 6-메톡시-3-(피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-1-올 (300 mg, 1.228 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM 100 mL 및 물 50 mL의 혼합물에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, 3 N NaOH로 중화시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-20% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 1-클로로-6-메톡시-3-(피롤리딘-1-일)이소퀴놀린 (156 mg, 48.3% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00135
1-클로로-6-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00136
단계 1:
6-플루오로이소퀴놀린-1-올 (1 g, 6.13 mmol), 아이오도벤젠 디아세테이트 (2.172 g, 6.74 mmol) 및 MeOH (15 ml)를 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 혼합물에 메탄술폰산 (0.477 ml, 7.36 mmol)을 첨가하였다. 나사식 스토퍼를 용기에 부착하고, 혼합물을 먼저 70℃로 4시간 동안 가열한 다음, 130℃로 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 메탄올의 절반을 제거한 다음, 물 5 mL를 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 1:1 메탄올/물로 철저히 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 6-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-올 (800 mg, 68% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00137
단계 2:
POCl3 (10 ml, 107 mmol) 중 6-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-올 (2.9 g, 15.01 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 4N NaOH를 사용하여 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 헥산 중 50% DCM을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1-클로로-6-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린 (2.2 g, 67% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00138
1,6-디플루오로-4-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00139
단계 1:
DMSO (5 mL) 중 1-클로로-6-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린 (115 mg, 0.543 mmol)의 용액에 CsF (165 mg, 1.087 mmol)를 첨가하고, 반응물을 140℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-40% DCM을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1,6-디플루오로-4-메톡시이소퀴놀린 (71 mg, 67% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00140
1-플루오로-4-메톡시-N,N-디메틸이소퀴놀린-6-아민의 제조
Figure pct00141
단계 1:
1-클로로-6-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린 (200 mg, 0.945 mmol)에 THF 중 디메틸아민 2 M (2 ml, 4.00 mmol)을 첨가하고, 용액을 밀봉된 튜브에서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1-클로로-4-메톡시-N,N-디메틸이소퀴놀린-6-아민 (150 mg, 70% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00142
단계 2:
DMSO (5 mL) 중 1-클로로-4-메톡시-N,N-디메틸이소퀴놀린-6-아민 (250 mg, 1.056 mmol)의 용액에 테트라메틸암모늄 플루오라이드 (295 mg, 3.17 mmol)를 첨가하고, 용액을 110℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 80% DCM/헥산을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1-플루오로-4-메톡시-N,N-디메틸이소퀴놀린-6-아민 (130 mg, 56% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00143
1-클로로-6-에톡시-4-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00144
단계 1:
1-클로로-6-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린 (533 mg, 2.52 mmol)을 DMSO (5 mL) 중에 용해시킨 다음, NaOEt (171 mg, 2.52 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 DCM을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1-클로로-6-에톡시-4-메톡시이소퀴놀린 (320 mg, 54% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00145
1,7-디플루오로-5-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00146
Figure pct00147
단계 1:
피리딘 (10 mL) 중 4-플루오로-2-메톡시벤즈알데히드 (1.0 g, 6.49 mmol) 및 말론산 (1.350 g, 12.98 mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 물에 녹였다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 (E)-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아크릴산 (1.22 g, 96% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00148
단계 2:
(E)-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아크릴산 (1.22 g, 6.22 mmol), 디페닐포스피닐 아지드 (1.273 mL, 5.91 mmol) 및 Et3N (1.734 mL, 12.44 mmol)을 벤젠 중에 용해시키고, 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 20% EtOAc/헥산을 사용하여 정제함으로써 (E)-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아크릴로일 아지드 (1.0 g, 73% 수율)를 수득하였다.
단계 3:
PhCH2Ph (5 mL) 중 (E)-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아크릴로일 아지드 (1g, 4.52 mmol)의 혼합물을 80℃로 1시간 동안 천천히 가열한 다음, 3시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 고체를 수집하고, 벤젠으로 세척하여 7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-올 (383 mg, 46% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00149
단계 4:
POCl3 (2772 μl, 29.7 mmol) 중 7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-올 (383 mg, 1.983 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류 (90℃)시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, pH를 4N NaOH를 사용하여 7로 조정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공 하에 농축시켜 1-클로로-7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린 (399 mg, 95% 수율)을 수득하였다.
단계 5:
DMSO (3 mL) 중 1-클로로-7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린 (350 mg, 1.654 mmol)의 용액에 CsF (502 mg, 3.31 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 140℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1,7-디플루오로-5-메톡시이소퀴놀린 (340 mg, 105% 수율)을 수득하였으며, 이것을 추가로 정제하지 않았다.
Figure pct00150
1-클로로-5-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00151
1-클로로-5-메톡시이소퀴놀린을 1,7-디플루오로-5-메톡시이소퀴놀린의 제조에 대한 유사한 방법에 의해 하기 변형과 함께 제조하였다:
단계 1:
변형: (E)-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아크릴산 대신에 (E)-3-(2-메톡시페닐)아크릴산 10 g을 사용하여 5-메톡시이소퀴놀린-1-올 (5.3 g, 53% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00152
단계 2:
변형: 7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-올 대신에 5.3 g 5-메톡시이소퀴놀린-1-올을 사용하여 5.38 g 1-클로로-5-메톡시이소퀴놀린을 수득하였다 (92% 수율).
Figure pct00153
1,5-디플루오로-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct00154
1,5-디플루오로-6-메톡시이소퀴놀린을 1,7-디플루오로-5-메톡시이소퀴놀린의 제조에 대한 유사한 방법에 의해 하기 변형과 함께 제조하였다:
단계 1:
변형: (E)-3-(4-플루오로-2-메톡시페닐)아크릴산 대신에 3.92 g (E)-3-(2-플루오로-3-메톡시페닐)아크릴산을 사용하여 5-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (2.4 g, 61% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00155
단계 2:
변형: 7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-올 대신에 1.93 g 5-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-올을 사용하여 1.7 g 1-클로로-5-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린을 수득하였다 (80% 수율).
Figure pct00156
단계 3:
DMSO (5 mL) 중 1-클로로-5-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린 (0.5 g, 2.363 mmol)의 용액에 CsF (0.718 g, 4.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 140℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 30-50% DCM의 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 1,5-디플루오로-6-메톡시이소퀴놀린 (340 mg, 74% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00157
트리펩티드 중간체의 제조:
본 섹션에 기재된 트리펩티드 중간체를 사용하여, 본원에 기재된 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있었다.
트리펩티드 요소:
(2S,4R)-메틸 1-((2S,3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00158
단계 1:
O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU, 31.7 g, 83 mmol)를 DCM (250 mL) 중 (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 HCl (16.68 g, 92 mmol), (3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-엔산 (25 g, 83 mmol) 및 NEt3 (34.9 mL, 250 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl (3X)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기부를 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 헥산 중 20-60% 아세톤을 사용하여 정제함으로써 목적 생성물 (2S,4R)-메틸 1-((2S,3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (10.8 g, 30% 수율), MS: MS m/z 427.2 (M++1) 및 바람직하지 않은 생성물 (2S,4R)-메틸 1-((2R,3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (12 g, 34% 수율), MS: MS m/z 427.2 (M++1)를 수득하였다.
트리펩티드의 제조에 대한 일반적 방법
tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-히드록시-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00159
단계 1:
(2S,4R)-메틸 1-((2S,3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (10.8 g, 25.3 mmol)를 THF (50 mL), MeOH (50 mL) 중에 용해시키고, 이러한 용액에 물 (50.0 mL) 중 LiOH (2.425 g, 101 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 수성 잔류물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 1 N HCl로 중화시키고, pH ~ 2.5로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (12 g, 29.1 mmol, 115% 수율)을 황색 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00160
단계 2:
HATU (7.60 g, 20.00 mmol)를 DCM (110 mL) 중 (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (7.86 g, 19.05 mmol), (1R,2S)-1-아미노-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 HCl (5.62 g, 20 mmol) 및 휘니그 염기 (13.31 mL, 76 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl (3X)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-60% 아세톤의 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 tert-부틸 ((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((1R,2S)-1-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,5-디메틸-1-옥소논-8-엔-2-일)카르바메이트 (9 g, 74.0% 수율)를 담오렌지색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00161
단계 3:
DCE (1500 ml) 중 tert-부틸 ((2S,3R)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((1R,2S)-1-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,5-디메틸-1-옥소논-8-엔-2-일)카르바메이트 (8.4 g, 13.15 mmol)의 용액을 질소로 30분 동안 폭기한 다음, (1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌)루테늄 (호베이다-그럽스(Hoveyda-Grubbs) 촉매 제2 세대, 0.413 g, 0.657 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-60% 아세톤의 구배를 이용하여 정제함으로써 tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-히드록시-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 (5.6 g, 70% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00162
tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-히드록시-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00163
단계 1:
HATU (11.61 g, 30.5 mmol)를 DCM (220 mL) 중 (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (10.50 g, 25.5 mmol), (1R,2S)-1-아미노-N-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 HCl (8.37 g, 28 mmol) 및 트리에틸아민 (14.19 mL, 102 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1N HCl (3X)에 이어서 염수로 세척하고, 회전증발기 상에서 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산 중 20-40% 아세톤을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물 tert-부틸 ((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3,5-디메틸-1-옥소논-8-엔-2-일)카르바메이트 (15 g, 90% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00164
단계 2:
DCE (2855 ml) 중 tert-부틸 ((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3,5-디메틸-1-옥소논-8-엔-2-일)카르바메이트 (7.5 g, 22.84 mmol)의 용액을 질소로 30분 동안 폭기한 다음, 호베이다-그럽스 촉매 제2 세대 (0.718 g, 1.142 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20-60% 아세톤)에 의해 정제하여 tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-히드록시-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 (4 g, 6.36 mmol, 27.9% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00165
tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-히드록시-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00166
단계 1:
HATU (11.54 g, 30.4 mmol)를 DCM (200 ml) 중 (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (10.44 g, 25.3 mmol), (1R,2S)-1-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드, p-톨루엔술포네이트 염 (11.17 g, 27.8 mmol) 및 휘니그 염기 (17.67 ml, 101 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1N HCl (3X)에 이어서 염수로 세척하고, 회전증발기 상에서 증발시키고, 정제하여 최종 생성물 tert-부틸 ((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3,5-디메틸-1-옥소논-8-엔-2-일)카르바메이트 (14.8 g, 23.69 mmol, 94% 수율)를 담오렌지색 발포체로서 수득하였다.
단계 2:
DCE (2500 ml) 중 tert-부틸 ((2S,3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3,5-디메틸-1-옥소논-8-엔-2-일)카르바메이트 (9.5 g, 15.21 mmol)의 용액을 질소로 30분 동안 폭기한 다음, 호베이다-그럽스 촉매 제2 세대 (0.574 g, 0.912 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열한 다음, 45℃로 냉각시키고, 2일 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20-60% 아세톤)에 의해 정제하여 생성물 tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-히드록시-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 (7 g)를 수득하였다.
Figure pct00167
(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-메틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트의 제조
Figure pct00168
단계 1:
HATU (2.510 g, 6.60 mmol)를 DCM (20 ml) 중 (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (2.269 g, 5.5 mmol), (1R,2S)-메틸 1-아미노-2-비닐시클로프로판카르복실레이트 HCl (1.172 g, 6.60 mmol) 및 휘니그 염기 (3.84 ml, 22.00 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 1N HCl (3X)에 이어서 염수로 세척하고, 회전증발기 상에서 증발시킨 다음, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 생성물 (1R,2S)-메틸 1-((2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트 (2.68 g, 5.00 mmol, 91% 수율)를 담오렌지색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00169
단계 2:
DCE (600 mL) 중 (1R,2S)-메틸 1-((2S,4R)-1-((2S,3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트 (2.68 g, 5 mmol)의 용액을 질소로 30분 동안 폭기한 다음, 호베이다-그럽스 촉매 제2 세대 (0.189 g, 0.300 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 20-60% 아세톤)에 의해 정제하여 생성물 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-메틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트 2.1 g을 수득하였다.
Figure pct00170
화합물 3116 및 화합물 3117의 제조
Figure pct00171
단계 1:
tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-히드록시-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 (150 mg, 0.246 mmol),1-클로로-6-메톡시-N,N-디메틸이소퀴놀린-3-아민 (69.8 mg, 0.295 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (138 mg, 1.228 mmol)의 혼합물에 DMSO (5 mL)를 첨가한 다음, 혼합물을 15분 동안 초음파처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 6 N HCl을 사용하여 pH = 4로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트를 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00172
단계 2:
tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 (50 mg, 0.062 mmol)를 DCM (4 mL) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (TFA, 1 ml, 12.98 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하여 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 TFA (51 mg)를 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00173
단계 3:
CH2Cl2 (1 mL) 중 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 TFA (50 mg, 0.070 mmol) 및 피리딘-2-일 (1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일) 카르보네이트 (21.03 mg, 0.084 mmol)의 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (휘니그 염기, 0.061 mL, 0.352 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 조 물질을 정제용 HPLC를 통해 하기와 같이 정제하였다: 칼럼: 워터스(Waters) 엑스브리지(XBridge) C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 물; 이동상 B: 아세토니트릴; 완충제: 20-mM 아세트산암모늄; 구배: 20.5분에 걸쳐 20-95% B, 이어서 95% B에서 7.0분 유지; 유량: 25 mL/분. 기재된 조건 하에 화합물 3116이 첫 번째로 용리되었고, 이어서 화합물 3117이 용리되었다. 순수한 화합물 3116을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 농축시켜 화합물 3116 5.0 mg을 고체로서 수득하였고; 순수한 화합물 3117을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 농축시켜 화합물 3117 8.6 mg을 고체로서 수득하였다.
화합물 3116: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00174
화합물 3117: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00175
화합물 3117의 결정 구조 데이터
화합물 3117에 대한 결정화 조건
화합물 3117 10 mg을 1.5ml 메탄올 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 2-5℃에서 천천히 증발시켜 고체 결정질 형태를 수득하였다.
셀 치수:
a = 14.7856(2)Å
b = 24.3272(2)Å
c = 25.8319(2)Å
α = 90.0°
β = 90.0°
γ = 90.0°
공간군: P212121
화합물 분자/비대칭 단위: 2
부피 = 9292(2) Å3
밀도 (계산치) = 1.294 g/cm3
상기 결정질 형태의 측정은 약 -123℃의 온도에서 이루어졌다.
단결정 X선 측정:
흑연-단색 Mo Kα 방사선 (λ = 0.71073 Å)이 구비된 브루커(Bruker) 스마트 아펙스(SMART APEX) II 회절계를 사용하여 회절 데이터를 -123℃에서 수집하였다. 전체 데이터 세트를 4.0 cm의 결정-검출기 거리로 2θ 범위에 걸쳐 ω 스캔 모드를 이용하여 수집하였다. 실험적 흡광 보정은 회절계와 연관된 SADABS 루틴을 활용하였다 (브루커 AXS. 1998, 스마트 및 세인트플러스(SAINTPLUS). 영역 검출기 제어 및 통합 소프트웨어, 브루커 AXS, 미국 위스콘신주 매디슨). 최종 단위 셀 파라미터를 전체 데이터 세트를 이용하여 결정하였다.
모든 구조를 SHELXTL 소프트웨어 패키지 (Sheldrick, G.M., 2008, SHELXTL. 구조 결정 프로그램. 버전 6.10, 브루커 AXS, 미국 위스콘신주 매디슨)를 이용하여 직접 방법에 의해 풀고, 전-행렬 최소-자승 기법에 의해 정밀화하였다. 정밀화에서 최소화된 함수는 Σw(|Fo| - |Fc|)2였다. R은 Σ ||Fo| - |Fc||/Σ |Fo| (여기서, Rw = [Σw(|Fo| - |Fc|)2/Σw |Fo|2]1/2, 여기서 w는 관측된 강도에서의 오차에 기반한 적절한 가중 함수임)로서 정의하였다. 차분 푸리에(FOURIER)® 맵을 정밀화의 모든 단계에서 평가하였다. 모든 비-수소 원자를 이방성 열적 변위 파라미터로 정밀화하였다. 수소 결합과 연관된 수소 원자를 최종 차분 푸리에® 맵에 위치시켰고, 한편 다른 수소 원자의 위치는 표준 결합 길이 및 각을 갖는 이상화된 기하구조로부터 계산하였다. 이들은 등방성 온도 인자를 부여하였고, 고정 파라미터와 함께 구조 인자 계산에 포함되었다.
<표 1> T= -123℃에서 화합물 3117에 대한 분율 원자 좌표
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
화합물 3108 및 화합물 3109의 제조
Figure pct00180
단계 1:
tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트의 부분입체이성질체 혼합물 (50 mg)을 정제용 HPLC를 통해 하기 조건으로 정제하였다: 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼: 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 물 (20-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물 (20-mM 아세트산암모늄 함유); 구배: 12분에 걸쳐 60-100% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분. 부분입체이성질체를 분리하고, 원심 증발 하에 농축시켜 각각 화합물 3108 (6.9 mg) 및 화합물 3109 (8.0 mg)를 수득하였다.
화합물 3108: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00181
화합물 3109: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00182
화합물 5353 및 화합물 5354의 제조
Figure pct00183
단계 1
(2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-메틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-히드록시-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트 (152 mg, 0.3 mmol), 1-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린 (128 mg, 0.720 mmol) 및 t-BuOK (168 mg, 1.500 mmol)의 혼합물에 DMSO (5 mL)를 첨가한 다음, 15분 동안 초음파처리하였다. 생성된 용액을 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 6 N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실산을 고체 (150 mg)로서 수득하였으며, 이것을 그대로 사용하였다.
Figure pct00184
단계 2
테트라히드로푸란 (3 mL) 중 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실산 (70 mg, 0.108 mmol), CDI (34.9 mg, 0.215 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각시키고, 시클로부탄술폰아미드 (32.0 mg, 0.237 mmol)를 첨가하고, 이어서 DBU (0.036 mL, 0.237 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 40% 아세톤/헥산으로 용리하여 정제함으로써 부분입체이성질체 tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로부틸술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 70 mg을 단리하였으며, 이것을 그대로 사용하였다.
단계 3
CH2Cl2 (1 mL) 중 tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로부틸술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 (50 mg, 0.065 mmol)의 용액에 TFA (0.050 mL, 0.651 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 생성물 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(시클로부틸술포닐)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 TFA 51 mg을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00185
단계 4
CH2Cl2 (1 mL) 중 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(시클로부틸술포닐)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드, TFA (46.9 mg, 0.06 mmol), 피리딘-2-일 (1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일) 카르보네이트 (17.94 mg, 0.072 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.052 mL, 0.300 mmol)의 용액을 16시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 각각 고체로서의 화합물 5353 12.2 mg 및 고체로서의 화합물 5354 17.2 mg을 수득하였다.
화합물 5353: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로부틸술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00186
화합물 5354: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로부틸술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00187
화합물 5351 및 화합물 5352의 제조
Figure pct00188
단계 1
부분입체이성질체 혼합물 tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로부틸술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 (23.6 mg)를 정제용 HLC에 의해 정제하여 각각 고체로서의 화합물 5351 1.6 mg 및 고체로서의 화합물 5352 6.1 mg을 수득하였다.
화합물 5351: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로부틸술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00189
화합물 5352: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로부틸술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00190
화합물 5116 및 화합물 5117의 제조
Figure pct00191
단계 1
AcOEt (5 mL) 중 tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 (220 mg, 0.280 mmol) 및 5% Pt(S)/C (27.3 mg, 7.00 μmol)의 현탁액을 50 PSI H2 분위기 하에 1시간 동안 수소화시켰다. AcOEt를 사용하는 셀라이트-함유 플러그 세척을 통해 여과한 후, 여과물을 농축시켜 조 생성물 220 mg을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00192
단계 2
CH2Cl2 (1 mL) 중 tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 (240 mg, 0.305 mmol)의 용액에 TFA (0.235 mL, 3.05 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반하고, 농축시켜 조 생성물 244 mg을 TFA 염으로서 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00193
단계 3
CH2Cl2 (1 mL) 중 (2R,6S,7R,13aR,14aR,16aS)-6-아미노-N-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 (34.4 mg, 0.05 mmol), 피리딘-2-일 (1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일) 카르보네이트 (14.95 mg, 0.060 mmol) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.044 mL, 0.250 mmol)의 용액을 16시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 고체로서의 화합물 5116 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 9.3 mg 및 고체로서의 화합물 5117 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 11.3 mg을 수득하였다.
화합물 5116: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00194
화합물 5117: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
화합물 5114 및 화합물 5115의 제조
AcOEt (5 mL) 중 tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 (15 mg, 0.019 mmol) 및 5% Pt(S)/C (1.862 mg, 0.477 μmol)의 현탁액을 50 PSI H2 분위기 하에 1시간 동안 수소화시켰다. AcOEt를 사용하는 셀라이트-함유 플러그 세척을 통해 여과한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 각각 고체로서의 화합물 5114 tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 0.4 mg 및 고체로서의 화합물 5115 tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 9.9 mg을 수득하였다.
화합물 5114: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00198
화합물 5115: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00199
화합물 3001 및 화합물 3002의 제조
Figure pct00200
화합물 3001 및 화합물 3002는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3001: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00201
화합물 3002: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00202
화합물 3003 및 화합물 3004의 제조
Figure pct00203
화합물 3003 및 화합물 3004는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3003: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00204
화합물 3004: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00205
화합물 3005 및 화합물 3006의 제조
Figure pct00206
화합물 3005 및 화합물 3006은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3005: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00207
화합물 3006: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00208
화합물 3007 및 화합물 3008의 제조
Figure pct00209
화합물 3007 및 화합물 3008은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3007: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00210
화합물 3008: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00211
화합물 3009 및 화합물 3010의 제조
Figure pct00212
화합물 3009 및 화합물 3010은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3009: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00213
화합물 3010: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00214
화합물 3011 및 화합물 3012의 제조
Figure pct00215
화합물 3011 및 3012는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3011: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00216
화합물 3012: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00217
화합물 3013 및 화합물 3014의 제조
Figure pct00218
화합물 3013 및 3014는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3013: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((7-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00219
화합물 3014: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((7-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00220
화합물 3015의 제조
Figure pct00221
화합물 3015는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3015: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00222
화합물 3016 및 화합물 3017의 제조
Figure pct00223
화합물 3016 및 3017은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3016: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00224
화합물 3017: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00225
화합물 3018 및 화합물 3019의 제조
Figure pct00226
화합물 3018 및 3019는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3018: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((7-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00227
화합물 3019: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((7-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00228
화합물 3020의 제조
Figure pct00229
화합물 3020은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3020: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00230
화합물 3021 및 화합물 3022의 제조
Figure pct00231
화합물 3021 및 3022는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3021: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00232
화합물 3022: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00233
화합물 3023 및 화합물 3024의 제조
Figure pct00234
화합물 3023 및 3024는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3023: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00235
화합물 3024: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00236
화합물 3025 및 화합물 3026의 제조
Figure pct00237
화합물 3025 및 3026은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3025: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00238
화합물 3026: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00239
화합물 3027 및 화합물 3028의 제조
Figure pct00240
화합물 3027 및 3028은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3027: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00241
화합물 3028: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00242
화합물 3029 및 화합물 3030의 제조
Figure pct00243
화합물 3029 및 3030은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3029: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
Figure pct00244
화합물 3030: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
Figure pct00245
화합물 3031 및 화합물 3032의 제조
Figure pct00246
화합물 3031 및 3032는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3031: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00247
화합물 3032: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00248
화합물 3033 및 화합물 3034의 제조
Figure pct00249
화합물 3033 및 3034는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3033: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
Figure pct00250
화합물 3034: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
Figure pct00251
화합물 3035 및 화합물 3036의 제조
Figure pct00252
화합물 3035 및 3036은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3035: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00253
화합물 3036: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00254
화합물 3037 및 화합물 3038의 제조
Figure pct00255
화합물 3037 및 3038은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3037: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00256
화합물 3038: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00257
화합물 3039의 제조
Figure pct00258
화합물 3039는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3039: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00259
화합물 3040의 제조
Figure pct00260
화합물 3040은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3040: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00261
화합물 3041 및 화합물 3042의 제조
Figure pct00262
화합물 3041 및 3042는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3041: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00263
화합물 3042: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00264
화합물 3043 및 화합물 3044의 제조
Figure pct00265
화합물 3043 및 3044는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3043: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00266
화합물 3044: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00267
화합물 3045 및 화합물 3046의 제조
Figure pct00268
화합물 3045 및 3046은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3045: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00269
화합물 3046: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00270
화합물 3047 및 화합물 3048의 제조
Figure pct00271
화합물 3047 및 3048은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3047: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00272
화합물 3048: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00273
화합물 3049 및 화합물 3050의 제조
Figure pct00274
화합물 3049 및 3050은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3049: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00275
화합물 3050: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00276
화합물 3051 및 화합물 3052의 제조
Figure pct00277
화합물 3051 및 3052는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3051: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00278
화합물 3052: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00279
화합물 3053 및 화합물 3054의 제조
Figure pct00280
화합물 3053 및 3054는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3053: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00281
화합물 3054: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-클로로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00282
화합물 3055 및 화합물 3056의 제조
Figure pct00283
화합물 3055 및 3056은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3055: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00284
화합물 3056: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00285
화합물 3057 및 화합물 3058의 제조
Figure pct00286
화합물 3057 및 3058은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3057: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00287
화합물 3058: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00288
화합물 3059 및 화합물 3060의 제조
Figure pct00289
화합물 3059 및 3060은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3059: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00290
화합물 3060: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00291
화합물 3061 및 화합물 3062의 제조
Figure pct00292
화합물 3061 및 3062는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3061: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00293
화합물 3062: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00294
화합물 3063 및 화합물 3064의 제조
Figure pct00295
화합물 3063 및 3064는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3063: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00296
화합물 3064: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00297
화합물 3065 및 화합물 3066의 제조
Figure pct00298
화합물 3065 및 3066은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3065: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00299
화합물 3066: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00300
화합물 3067 및 화합물 3068의 제조
Figure pct00301
화합물 3067 및 3068은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3067: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00302
화합물 3068: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00303
화합물 3069 및 화합물 3070의 제조
Figure pct00304
화합물 3069 및 3070은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3069: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00305
화합물 3070: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00306
화합물 3071 및 화합물 3072의 제조
Figure pct00307
화합물 3071 및 3072는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3071: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00308
화합물 3072: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
화합물 3073 및 화합물 3074의 제조
Figure pct00310
화합물 3073 및 3074는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3073: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00311
화합물 3074: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00312
화합물 3075 및 화합물 3076의 제조
Figure pct00313
화합물 3075 및 3076은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3075: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00314
화합물 3076: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00315
화합물 3077 및 화합물 3078의 제조
Figure pct00316
화합물 3077 및 3078은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3077: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00317
화합물 3078: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00318
화합물 3079 및 화합물 3080의 제조
Figure pct00319
화합물 3079 및 3080은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3079: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00320
화합물 3080: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00321
화합물 3081 및 화합물 3082의 제조
Figure pct00322
화합물 3081 및 3082는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3081: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00323
화합물 3082: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00324
화합물 3083의 제조
Figure pct00325
화합물 3083은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3083: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00326
화합물 3084 및 화합물 3085의 제조
Figure pct00327
화합물 3084 및 3085는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3084: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00328
화합물 3085: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00329
화합물 3086 및 화합물 3087의 제조
Figure pct00330
화합물 3086 및 3087은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3086: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00331
화합물 3087: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-플루오로페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00332
화합물 3088 및 화합물 3089의 제조
Figure pct00333
화합물 3088 및 3089는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3088: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00334
화합물 3089: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00335
화합물 3090 및 화합물 3091의 제조
Figure pct00336
화합물 3090 및 3091은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3090: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00337
화합물 3091: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00338
화합물 3092 및 화합물 3093의 제조
Figure pct00339
화합물 3092 및 3093은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3092: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00340
화합물 3093: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00341
화합물 3094 및 화합물 3095의 제조
Figure pct00342
화합물 3094 및 3095는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3094: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00343
화합물 3095: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00344
화합물 3096 및 화합물 3097의 제조
Figure pct00345
화합물 3096 및 3097은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3096: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00346
화합물 3097: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00347
화합물 3098 및 화합물 3099의 제조
Figure pct00348
화합물 3098 및 3099는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3098: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00349
화합물 3099: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00350
화합물 3100 및 화합물 3101의 제조
Figure pct00351
화합물 3100 및 3101은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3100: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00352
화합물 3101: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00353
화합물 3102 및 화합물 3103의 제조
Figure pct00354
화합물 3102 및 3103은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3102: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00355
화합물 3103: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00356
화합물 3104 및 화합물 3105의 제조
Figure pct00357
화합물 3104 및 3105는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3104: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00358
화합물 3105: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
화합물 3106 및 화합물 3107의 제조
Figure pct00360
화합물 3106 및 3107은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3106: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00361
화합물 3107: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00362
화합물 3110 및 화합물 3111의 제조
Figure pct00363
화합물 3110 및 3111은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3110: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00364
화합물 3111: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00365
화합물 3112 및 화합물 3113의 제조
Figure pct00366
화합물 3112 및 3113은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3112: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00367
화합물 3113: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00368
화합물 3114 및 화합물 3115의 제조
Figure pct00369
화합물 3114 및 3115는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3114: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00370
화합물 3115: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00371
화합물 3118 및 화합물 3119의 제조
Figure pct00372
화합물 3118 및 3119는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3118: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-3-(피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00373
화합물 3119: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-3-(피롤리딘-1-일)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00374
화합물 3120 및 화합물 3121의 제조
Figure pct00375
화합물 3120 및 3121은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3120: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00376
화합물 3121: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00377
화합물 3122 및 화합물 3123의 제조
Figure pct00378
화합물 3122 및 3123은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3122: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00379
화합물 3123: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00380
화합물 3124 및 화합물 3125의 제조
Figure pct00381
화합물 3125 및 3126은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3125: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
화합물 3126: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00383
화합물 3126 및 화합물 3127의 제조
Figure pct00384
화합물 3126 및 3127은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3126: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00385
화합물 3127: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00386
화합물 3128의 제조
Figure pct00387
화합물 3128은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3128: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00388
화합물 3129 및 화합물 3130의 제조
Figure pct00389
화합물 3129 및 3130은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3129: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00390
화합물 3130: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00391
화합물 3131 및 화합물 3132의 제조
Figure pct00392
화합물 3131 및 3132는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3131: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00393
화합물 3132: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00394
화합물 3133 및 화합물 3134의 제조
Figure pct00395
화합물 3133 및 3134는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3133: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00396
화합물 3134: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00397
화합물 3135 및 화합물 3136의 제조
Figure pct00398
화합물 3135 및 3136은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3135: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(디메틸아미노)-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00399
화합물 3136: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(디메틸아미노)-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00400
화합물 3137 및 화합물 3138의 제조
Figure pct00401
화합물 3137 및 3138은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3137: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(디메틸아미노)-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00402
화합물 3138: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(디메틸아미노)-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00403
화합물 3139 및 화합물 3140의 제조
Figure pct00404
화합물 3139 및 3140은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3139: MS: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-에톡시-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00405
화합물 3140: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-에톡시-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00406
화합물 3141 및 화합물 3142의 제조
Figure pct00407
화합물 3141 및 3142는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3141: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(디메틸아미노)-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00408
화합물 3142: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(디메틸아미노)-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00409
화합물 3143 및 화합물 3144의 제조
Figure pct00410
화합물 3143 및 3144는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3143: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(디메틸아미노)-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00411
화합물 3144: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-(디메틸아미노)-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00412
화합물 3145 및 화합물 3146의 제조
Figure pct00413
화합물 3145 및 3146은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3145: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00414
화합물 3146: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00415
화합물 3147 및 화합물 3148의 제조
Figure pct00416
화합물 3147 및 3148은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3147: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((5-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00417
화합물 3148: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((5-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00418
화합물 3149 및 화합물 3150의 제조
Figure pct00419
화합물 3149 및 3150은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3149: MS: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((5-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00420
화합물 3150: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((5-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00421
화합물 3151 및 화합물 3152의 제조
Figure pct00422
화합물 3151 및 3152는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3151: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((5-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00423
화합물 3152: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((5-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00424
화합물 3153 및 화합물 3154의 제조
Figure pct00425
화합물 3153 및 3154는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3153: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00426
화합물 3154: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00427
화합물 3155 및 화합물 3156의 제조
Figure pct00428
화합물 3155 및 3156은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3155: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00429
화합물 3156: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00430
화합물 3157 및 화합물 3158의 제조
Figure pct00431
화합물 3157 및 3158은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3157: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00432
화합물 3158: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00433
화합물 3159 및 화합물 3160의 제조
Figure pct00434
화합물 3159 및 3160은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3159: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00435
화합물 3160: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00436
화합물 3161 및 화합물 3162의 제조
Figure pct00437
화합물 3161 및 3162는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3161: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00438
화합물 3162: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00439
화합물 3163 및 화합물 3164의 제조
Figure pct00440
화합물 3163 및 3164는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3163: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00441
화합물 3164: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00442
화합물 3165 및 화합물 3166의 제조
Figure pct00443
화합물 3165 및 3166은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3165: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00444
화합물 3166: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00445
화합물 3167 및 화합물 3168의 제조
Figure pct00446
화합물 3167 및 3168은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3167: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00447
화합물 3168: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00448
화합물 3169 및 화합물 3170의 제조
Figure pct00449
화합물 3169 및 3170은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3169: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00450
화합물 3170: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00451
화합물 3171 및 화합물 3172의 제조
Figure pct00452
화합물 3171 및 3172는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3171: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00453
화합물 3172: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00454
화합물 3173 및 화합물 3174의 제조
Figure pct00455
화합물 3173 및 3174는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3173: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00456
화합물 3174: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00457
화합물 3175 및 화합물 3176의 제조
Figure pct00458
화합물 3175 및 3176은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3175: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00459
화합물 3176: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00460
화합물 3177 및 화합물 3178의 제조
Figure pct00461
화합물 3177 및 3178은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3177: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00462
화합물 3178: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00463
화합물 3179 및 화합물 3180의 제조
Figure pct00464
화합물 3179 및 3180은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3179: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00465
화합물 3180: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00466
화합물 3181 및 화합물 3181의 제조
Figure pct00467
화합물 3181 및 3182는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3181: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00468
화합물 3182: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00469
화합물 3183 및 화합물 3184의 제조
Figure pct00470
화합물 3183 및 3184는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3183: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00471
화합물 3184: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00472
화합물 3185 및 화합물 3186의 제조
Figure pct00473
화합물 3185 및 3186은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3185: MS: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00474
화합물 3186: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00475
화합물 3187 및 화합물 3188의 제조
Figure pct00476
화합물 3187 및 3188은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3187: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00477
화합물 3188: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00478
화합물 3189 및 화합물 3190의 제조
Figure pct00479
화합물 3189 및 3190은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3189: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
화합물 3190: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00481
화합물 3191 및 화합물 3192의 제조
Figure pct00482
화합물 3191 및 3192는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 3191: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00483
화합물 3192: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00484
화합물 5001 및 화합물 5002의 제조
Figure pct00485
화합물 5001 및 화합물 5002는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5001: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00486
화합물 5002: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((7-메톡시-2-(4-메톡시페닐)퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00487
화합물 5003 및 화합물 5004의 제조
Figure pct00488
화합물 5003 및 화합물 5004는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5003: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00489
화합물 5004: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00490
화합물 5005 및 화합물 5006의 제조
Figure pct00491
화합물 5005 및 화합물 5006은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5005: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00492
화합물 5006: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00493
화합물 5007 및 화합물 5008의 제조
Figure pct00494
화합물 5007 및 화합물 5008은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5007: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00495
화합물 5008: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00496
화합물 5009 및 화합물 5010의 제조
Figure pct00497
화합물 5009 및 화합물 5010은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5009:
Figure pct00498
화합물 5010:
Figure pct00499
화합물 5011 및 화합물 5012의 제조
Figure pct00500
화합물 5011 및 화합물 5012는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5011: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00501
화합물 5012: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00502
화합물 5013 및 화합물 5014의 제조
Figure pct00503
화합물 5013 및 화합물 5014는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5013: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00504
화합물 5014: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00505
화합물 5015 및 화합물 5016의 제조
Figure pct00506
화합물 5015 및 화합물 5016은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5015: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00507
화합물 5016: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00508
화합물 5017 및 화합물 5018의 제조
Figure pct00509
화합물 5017 및 화합물 5018은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5017: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00510
화합물 5018: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00511
화합물 5019 및 화합물 5020의 제조
Figure pct00512
화합물 5019 및 화합물 5020은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5019:
Figure pct00513
화합물 5020:
Figure pct00514
화합물 5021 및 화합물 5022의 제조
Figure pct00515
화합물 5021 및 화합물 5022는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5021:
Figure pct00516
화합물 5022:
Figure pct00517
화합물 5023 및 화합물 5024의 제조
Figure pct00518
화합물 5023 및 화합물 5024는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5023: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-7-에틸-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-9-메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00519
화합물 5024: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-7-에틸-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-9-메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00520
화합물 5025 및 화합물 5026의 제조
Figure pct00521
화합물 5025 및 화합물 5026은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5025: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00522
화합물 5026: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00523
화합물 5027의 제조
Figure pct00524
화합물 5027은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5027: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00525
화합물 5028 및 화합물 5029의 제조
Figure pct00526
화합물 5028 및 화합물 5029는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5028: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00527
화합물 5029: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00528
화합물 5030 및 화합물 5031의 제조
Figure pct00529
화합물 5030 및 화합물 5031은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5030: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00530
화합물 5031: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00531
화합물 5032 및 화합물 5033의 제조
Figure pct00532
화합물 5032 및 화합물 5033은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5032:
Figure pct00533
화합물 5033:
Figure pct00534
화합물 5034 및 화합물 5035의 제조
Figure pct00535
화합물 5034 및 화합물 5035는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5034: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00536
화합물 5035: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00537
화합물 5036 및 화합물 5037의 제조
Figure pct00538
화합물 5036 및 화합물 5037은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5036: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00539
화합물 5037: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00540
화합물 5038 및 화합물 5039의 제조
Figure pct00541
화합물 5038 및 화합물 5037은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5038:
Figure pct00542
화합물 5039:
Figure pct00543
화합물 5040 및 화합물 5041의 제조
Figure pct00544
화합물 5040 및 화합물 5041은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5040: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00545
화합물 5041: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00546
화합물 5042 및 화합물 5043의 제조
Figure pct00547
화합물 5042 및 화합물 5043은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5042: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00548
화합물 5043: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00549
화합물 5044 및 화합물 5045의 제조
화합물 5044 및 화합물 5045는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5044: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00551
화합물 5045: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00552
화합물 5046 및 화합물 5047의 제조
Figure pct00553
화합물 5046 및 화합물 5047은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5046: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00554
화합물 5047: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00555
화합물 5048 및 화합물 5049의 제조
Figure pct00556
화합물 5048 및 화합물 5049는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5048: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00557
화합물 5049: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00558
화합물 5050 및 화합물 5051의 제조
Figure pct00559
화합물 5050 및 화합물 5051은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5050: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00560
화합물 5051: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00561
화합물 5052 및 화합물 5053의 제조
Figure pct00562
화합물 5052 및 화합물 5053은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5052: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00563
화합물 5053: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00564
화합물 5054 및 화합물 5055의 제조
Figure pct00565
화합물 5054 및 화합물 5055는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5054:
Figure pct00566
화합물 5055:
Figure pct00567
화합물 5056 및 화합물 5057의 제조
Figure pct00568
화합물 5056 및 화합물 5057은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5056: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00569
화합물 5057: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00570
화합물 5058 및 화합물 5059의 제조
Figure pct00571
화합물 5058 및 화합물 5059는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5058: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00572
화합물 5059: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00573
화합물 5060 및 화합물 5061의 제조
Figure pct00574
화합물 5060 및 화합물 5061은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5060: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00575
화합물 5061: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00576
화합물 5062 및 화합물 5063의 제조
Figure pct00577
화합물 5062 및 화합물 5063은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5062: N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드.
Figure pct00578
화합물 5063: N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드.
Figure pct00579
화합물 5064 및 화합물 5065의 제조
Figure pct00580
화합물 5064 및 화합물 5065는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5064: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00581
화합물 5065: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00582
화합물 5066 및 화합물 5067의 제조
Figure pct00583
화합물 5066 및 화합물 5067은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5066: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00584
화합물 5067: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00585
화합물 5068 및 화합물 5069의 제조
Figure pct00586
화합물 5068 및 화합물 5069는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5068:
Figure pct00587
화합물 5069:
Figure pct00588
화합물 5070의 제조
Figure pct00589
화합물 5070은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5070: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00590
화합물 5071 및 화합물 5072의 제조
Figure pct00591
화합물 5071 및 화합물 5072는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5071: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00592
화합물 5072: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00593
화합물 5073 및 화합물 5074의 제조
Figure pct00594
화합물 5073 및 화합물 5074는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5073: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00595
화합물 5074: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00596
화합물 5075 및 화합물 5076의 제조
Figure pct00597
화합물 5075 및 화합물 5076은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5075: N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드.
Figure pct00598
화합물 5076: N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드.
Figure pct00599
화합물 5077의 제조
Figure pct00600
화합물 5077은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5077: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00601
화합물 5078 및 화합물 5079의 제조
Figure pct00602
화합물 5078 및 화합물 5079는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5078: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00603
화합물 5079: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00604
화합물 5080 및 화합물 5081의 제조
Figure pct00605
화합물 5080 및 화합물 5081은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5080: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00606
화합물 5081: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00607
화합물 5082 및 화합물 5083의 제조
Figure pct00608
화합물 5082 및 화합물 5083은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5082: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00609
화합물 5083: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00610
화합물 5084 및 화합물 5085의 제조
Figure pct00611
화합물 5084 및 화합물 5085는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5084: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00612
화합물 5085: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00613
화합물 5086 및 화합물 5087의 제조
Figure pct00614
화합물 5086 및 화합물 5087은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5086: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-6-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)우레이도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00615
화합물 5087: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-6-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)우레이도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00616
화합물 5088 및 화합물 5089의 제조
Figure pct00617
화합물 5088 및 화합물 5089는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5088: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00618
화합물 5089: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00619
화합물 5090 및 화합물 5091의 제조
Figure pct00620
화합물 5090 및 화합물 5091은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5090: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00621
화합물 5091: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00622
화합물 5092 및 화합물 5093의 제조
Figure pct00623
화합물 5092 및 화합물 5093은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5092: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00624
화합물 5093: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00625
화합물 5094 및 화합물 5095의 제조
Figure pct00626
화합물 5094 및 화합물 5095는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5094: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00627
화합물 5095: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00628
화합물 5096 및 화합물 5097의 제조
Figure pct00629
화합물 5096 및 화합물 5097은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5096: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00630
화합물 5097: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00631
화합물 5098 및 화합물 5099의 제조
Figure pct00632
화합물 5098 및 화합물 5099는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5098: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-6-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)우레이도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00633
화합물 5099: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-6-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)우레이도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00634
화합물 5100 및 화합물 5101의 제조
Figure pct00635
화합물 5100 및 화합물 5101은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5100: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-(트리듀테로메톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00636
화합물 5101: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-(트리듀테로메톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00637
화합물 5102 및 화합물 5103의 제조
Figure pct00638
화합물 5102 및 화합물 5103은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5102: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-(트리듀테로메톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00639
화합물 5103: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-(트리듀테로메톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00640
화합물 5104 및 화합물 5105의 제조
Figure pct00641
화합물 5104 및 화합물 5105는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5104: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-(트리듀테로메톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
화합물 5105: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-(트리듀테로메톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00643
화합물 5106 및 화합물 5107의 제조
Figure pct00644
화합물 5106 및 화합물 5107은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5106: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-2-((4-(트리듀테로메톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00645
화합물 5107: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-2-((4-(트리듀테로메톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00646
화합물 5108 및 화합물 5109의 제조
Figure pct00647
화합물 5108 및 화합물 5109는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5108: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-(트리듀테로메톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00648
화합물 5109: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-(트리듀테로메톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00649
화합물 5110 및 화합물 5111의 제조
Figure pct00650
화합물 5110 및 화합물 5111은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 5117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5110: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-(트리듀테로메톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00651
화합물 5111: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-(트리듀테로메톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00652
화합물 5112 및 화합물 5113의 제조
Figure pct00653
화합물 5112 및 화합물 5113은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5112: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00654
화합물 5113: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00655
화합물 5118 및 화합물 5119의 제조
Figure pct00656
화합물 5118 및 화합물 5119는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 5117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5118: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00657
화합물 5119: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00658
화합물 5120의 제조
Figure pct00659
화합물 5120은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 5117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5120: (2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00660
화합물 5121 및 화합물 5122의 제조
Figure pct00661
화합물 5121 및 화합물 5122는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5121: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((5-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00662
화합물 5122: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((5-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00663
화합물 5123 및 화합물 5124의 제조
Figure pct00664
화합물 5123 및 화합물 5124는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5123: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((5-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00665
화합물 5124: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((5-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00666
화합물 5125 및 화합물 5126의 제조
Figure pct00667
화합물 5125 및 화합물 5126은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5125: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((5-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00668
화합물 5126: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((5-모르폴리노이소퀴놀린-1-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00669
화합물 5127 및 화합물 5128의 제조
Figure pct00670
화합물 5127 및 화합물 5128은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5127: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00671
화합물 5128: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00672
화합물 5129 및 화합물 5130의 제조
Figure pct00673
화합물 5129 및 화합물 5130은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5129: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00674
화합물 5130: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00675
화합물 5131 및 화합물 5132의 제조
Figure pct00676
화합물 5131 및 화합물 5132는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5131: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00677
화합물 5132: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00678
화합물 5133 및 화합물 5134의 제조
Figure pct00679
화합물 5133 및 화합물 5134는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5133: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00680
화합물 5134: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00681
화합물 5135 및 화합물 5136의 제조
Figure pct00682
화합물 5135 및 화합물 5136은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5135: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00683
화합물 5136: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00684
화합물 5137 및 화합물 5138의 제조
Figure pct00685
화합물 5137 및 화합물 5138은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5137: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00686
화합물 5138: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00687
화합물 5139 및 화합물 5140의 제조
Figure pct00688
화합물 5139 및 화합물 5140은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5139: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00689
화합물 5140: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00690
화합물 5141 및 화합물 5142의 제조
Figure pct00691
화합물 5141 및 화합물 5142는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5141: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00692
화합물 5142: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00693
화합물 5143 및 화합물 5144의 제조
Figure pct00694
화합물 5143 및 화합물 5144는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5143: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-6-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)우레이도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00695
화합물 5144: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-6-(3-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)우레이도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00696
화합물 5145 및 화합물 5146의 제조
Figure pct00697
화합물 5145 및 화합물 5146은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5145: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00698
화합물 5146: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00699
화합물 5147 및 화합물 5148의 제조
Figure pct00700
화합물 5147 및 화합물 5148은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5147: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00701
화합물 5148: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00702
화합물 5149 및 화합물 5150의 제조
Figure pct00703
화합물 5149 및 화합물 5150은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5149: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00704
화합물 5150: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00705
화합물 5151의 제조
Figure pct00706
화합물 5151은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5151: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00707
화합물 5152 및 화합물 5153의 제조
Figure pct00708
화합물 5152 및 화합물 5153은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5152: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00709
화합물 5153: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00710
화합물 5154 및 화합물 5155의 제조
Figure pct00711
화합물 5154 및 5155는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5154: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리듀테로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00712
화합물 5155: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리듀테로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00713
화합물 5156 및 화합물 5157의 제조
Figure pct00714
화합물 5156 및 5157은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5156: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00715
화합물 5157: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00716
화합물 5158 및 화합물 5159의 제조
Figure pct00717
화합물 5158 및 5159는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5158: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00718
화합물 5159: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00719
화합물 5160 및 화합물 5161의 제조
Figure pct00720
화합물 5160 및 5161은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5160: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00721
화합물 5161: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00722
화합물 5162 및 화합물 5163의 제조
Figure pct00723
화합물 5162 및 5163은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5162: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00724
화합물 5163: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00725
화합물 5164 및 화합물 5165의 제조
Figure pct00726
화합물 5164 및 5165는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5164: 1,1,1,3,3,3-헥사클로로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00727
화합물 5165: 1,1,1,3,3,3-헥사클로로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00728
화합물 5166 및 화합물 5167의 제조
Figure pct00729
화합물 5166 및 5167은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5166: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리듀테로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00730
화합물 5167: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리듀테로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00731
화합물 5168 및 화합물 5169의 제조
Figure pct00732
화합물 5168 및 5169는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5168: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((6-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00733
화합물 5169: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((6-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00734
화합물 5170 및 화합물 5171의 제조
Figure pct00735
화합물 5170 및 5171은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5170: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((6-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00736
화합물 5171: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((6-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00737
화합물 5172 및 화합물 5173의 제조
Figure pct00738
화합물 5172 및 5173은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5172: 1,1,1,3,3,3-헥사클로로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((6-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00739
화합물 5172: 1,1,1,3,3,3-헥사클로로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-((6-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00740
화합물 5174 및 화합물 5175의 제조
Figure pct00741
화합물 5174 및 5175는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5174: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00742
화합물 5175: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00743
화합물 5176 및 화합물 5177의 제조
Figure pct00744
화합물 5176 및 5177은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5176: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00745
화합물 5177: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00746
화합물 5178 및 화합물 5179의 제조
Figure pct00747
화합물 5178 및 5179는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5178: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00748
화합물 5179: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00749
화합물 5180 및 화합물 5181의 제조
Figure pct00750
화합물 5180 및 5181은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5180: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00751
화합물 5181: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00752
화합물 5182 및 화합물 5183의 제조
Figure pct00753
화합물 5182 및 5183은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5182: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00754
화합물 5183: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00755
화합물 5184 및 화합물 5185의 제조
Figure pct00756
화합물 5184 및 5185는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5184: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00757
화합물 5185: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-(페난트리딘-6-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00758
화합물 5186 및 화합물 5187의 제조
Figure pct00759
화합물 5186 및 5187은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5186: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-페닐이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00760
화합물 5187: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-페닐이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00761
화합물 5188 및 화합물 5189의 제조
Figure pct00762
화합물 5188 및 5189는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5188: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-페닐이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00763
화합물 5189: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-페닐이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00764
화합물 5190 및 화합물 5191의 제조
Figure pct00765
화합물 5190 및 5191은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5190: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-페닐이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00766
화합물 5191: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-페닐이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00767
화합물 5192 및 화합물 5193의 제조
Figure pct00768
화합물 5192 및 5193은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5192: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-(4-모르폴리노페닐)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00769
화합물 5193: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-(4-모르폴리노페닐)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00770
화합물 5194 및 화합물 5195의 제조
Figure pct00771
화합물 5194 및 5195는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5194: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-(4-모르폴리노페닐)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00772
화합물 5195: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-(4-모르폴리노페닐)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00773
화합물 5196 및 화합물 5197의 제조
Figure pct00774
화합물 5196 및 5197은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5196: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-(4-모르폴리노페닐)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00775
화합물 5197: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-(4-모르폴리노페닐)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00776
화합물 5198 및 화합물 5199의 제조
Figure pct00777
화합물 5198 및 5199는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5198: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-3-(4-모르폴리노페닐)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00778
화합물 5199: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-3-(4-모르폴리노페닐)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00779
화합물 5200 및 화합물 5201의 제조
Figure pct00780
화합물 5200 및 5201은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5200: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00781
화합물 5201: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00782
화합물 5202 및 화합물 5203의 제조
Figure pct00783
화합물 5202 및 5203은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5202: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00784
화합물 5203: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00785
화합물 5204 및 화합물 5205의 제조
Figure pct00786
화합물 5204 및 5205는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5204: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00787
화합물 5205: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00788
화합물 5206 및 화합물 5207의 제조
Figure pct00789
화합물 5206 및 5207은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5206: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00790
화합물 5207: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00791
화합물 5208 및 화합물 5209의 제조
Figure pct00792
화합물 5208 및 5209는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5208: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00793
화합물 5209: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00794
화합물 5210 및 화합물 5211의 제조
Figure pct00795
화합물 5210 및 5211은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5210: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-2-((3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
Figure pct00796
화합물 5211: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-2-((3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
Figure pct00797
화합물 5212 및 화합물 5213의 제조
Figure pct00798
화합물 5212 및 5213은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5212: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00799
화합물 5213: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00800
화합물 5214 및 화합물 5215의 제조
Figure pct00801
화합물 5214 및 5215는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5214: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00802
화합물 5215: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00803
화합물 5216 및 화합물 5217의 제조
Figure pct00804
화합물 5216 및 5217은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5216: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00805
화합물 5217: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00806
화합물 5218 및 화합물 5219의 제조
Figure pct00807
화합물 5218 및 5219는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5218: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00808
화합물 5219: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00809
화합물 5220 및 화합물 5221의 제조
Figure pct00810
화합물 5220 및 5221은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5220: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
Figure pct00811
화합물 5221: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
Figure pct00812
화합물 5222 및 화합물 5223의 제조
Figure pct00813
화합물 5222 및 5223은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5222: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00814
화합물 5223: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00815
화합물 5224 및 화합물 5225의 제조
Figure pct00816
화합물 5214 및 5215는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5224: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00817
화합물 5225: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00818
화합물 5226 및 화합물 5227의 제조
Figure pct00819
화합물 5226 및 5227은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5226: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00820
화합물 5227: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00821
화합물 5218 및 화합물 5219의 제조
Figure pct00822
화합물 5228 및 5229는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5228: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00823
화합물 5229: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00824
화합물 5230 및 화합물 5231의 제조
Figure pct00825
화합물 5230 및 5231은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5230: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
Figure pct00826
화합물 5231: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-2-((3-(6-이소프로폭시피리딘-3-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
Figure pct00827
화합물 5232 및 화합물 5233의 제조
Figure pct00828
화합물 5232 및 5233은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5232: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00829
화합물 5233: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00830
화합물 5234 및 화합물 5235의 제조
Figure pct00831
화합물 5234 및 5235는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5234: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00832
화합물 5235: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00833
화합물 5236 및 화합물 5237의 제조
Figure pct00834
화합물 5236 및 5237은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5236: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00835
화합물 5237: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00836
화합물 5238 및 화합물 5239의 제조
Figure pct00837
화합물 5238 및 5239는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5238: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00838
화합물 5239: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00839
화합물 5240 및 화합물 5241의 제조
Figure pct00840
화합물 5240 및 5241은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5240: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00841
화합물 5241: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00842
화합물 5242 및 화합물 5243의 제조
Figure pct00843
화합물 5242 및 5243은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5242: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00844
화합물 5243: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00845
화합물 5244 및 화합물 5245의 제조
Figure pct00846
화합물 5244 및 5245는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5244: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00847
화합물 5245: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00848
화합물 5246 및 화합물 5247의 제조
Figure pct00849
화합물 5246 및 5247을 상기 기재된 일반적 절차 중 하나에 의해 제조하였다:
화합물 5246: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00850
화합물 5247: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00851
화합물 5248 및 화합물 5249의 제조
Figure pct00852
화합물 5248 및 5249는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5248: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00853
화합물 5249: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00854
화합물 5250 및 화합물 5251의 제조
Figure pct00855
화합물 5250 및 5251은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5250: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00856
화합물 5251: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00857
화합물 5252 및 화합물 5253의 제조
Figure pct00858
화합물 5252 및 5253은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5252: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00859
화합물 5253: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00860
화합물 5254 및 화합물 5255의 제조
Figure pct00861
화합물 5254 및 5255는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5254: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00862
화합물 5255: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00863
화합물 5256 및 화합물 5257의 제조
Figure pct00864
화합물 5256 및 5257은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5256: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00865
화합물 5257: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00866
화합물 5258 및 화합물 5259의 제조
Figure pct00867
화합물 5258 및 5259는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5258: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00868
화합물 5259: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00869
화합물 5260의 제조
Figure pct00870
화합물 5260은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5260: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00871
화합물 5261 및 화합물 5262의 제조
Figure pct00872
화합물 5261 및 5262는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5261: 3-(트리플루오로메틸)펜탄-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00873
화합물 5262: 3-(트리플루오로메틸)펜탄-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00874
화합물 5263 및 화합물 5264의 제조
Figure pct00875
화합물 5263 및 5264는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5263: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00876
화합물 5264: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00877
화합물 5265 및 화합물 5266의 제조
Figure pct00878
화합물 5265 및 5266은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5265: 3-메틸펜탄-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00879
화합물 5266: 3-메틸펜탄-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00880
화합물 5267 및 화합물 5268의 제조
Figure pct00881
화합물 5267 및 5268은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5267: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00882
화합물 5268: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00883
화합물 5269 및 화합물 5270의 제조
Figure pct00884
화합물 5269 및 5270은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5269: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00885
화합물 5270: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00886
화합물 5271 및 화합물 5272의 제조
Figure pct00887
화합물 5271 및 5272는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5271: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00888
화합물 5272: (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00889
화합물 5273 및 화합물 5274의 제조
Figure pct00890
화합물 5273 및 5274는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5273: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00891
화합물 5274: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00892
화합물 5275 및 화합물 5276의 제조
Figure pct00893
화합물 5275 및 5276은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5275: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00894
화합물 5276: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00895
화합물 5277 및 화합물 5278의 제조
Figure pct00896
화합물 5277 및 5278은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5277: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00897
화합물 5278: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00898
화합물 5279 및 화합물 5280의 제조
Figure pct00899
화합물 5279 및 5280은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5279: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트
Figure pct00900
화합물 5280: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
Figure pct00901
화합물 5281 및 화합물 5282의 제조
Figure pct00902
화합물 5281 및 5282는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5281: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00903
화합물 5282: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00904
화합물 5283 및 화합물 5284의 제조
Figure pct00905
화합물 5283 및 5284는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5283: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00906
화합물 5284: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00907
화합물 5285 및 화합물 5286의 제조
Figure pct00908
화합물 5285 및 5286은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5285: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트
Figure pct00909
화합물 5286: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00910
화합물 5287 및 화합물 5288의 제조
Figure pct00911
화합물 5287 및 5288은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5287: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리듀테로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트
Figure pct00912
화합물 5288: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리듀테로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00913
화합물 5289 및 화합물 5290의 제조
Figure pct00914
화합물 5289 및 5290은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5289: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00915
화합물 5290: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00916
화합물 5291 및 화합물 5292의 제조
Figure pct00917
화합물 5291 및 5292는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5291: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00918
화합물 5292: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00919
화합물 5293 및 화합물 5294의 제조
Figure pct00920
화합물 5293 및 5294는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5293: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00921
화합물 5294: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00922
화합물 5295 및 화합물 5296의 제조
Figure pct00923
화합물 5295 및 5296은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5295: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00924
화합물 5296: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00925
화합물 5297 및 화합물 5298의 제조
Figure pct00926
화합물 5297 및 5298은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5297: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00927
화합물 5298: MS: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00928
화합물 5299 및 화합물 5300의 제조
Figure pct00929
화합물 5299 및 5300은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5299: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00930
화합물 5300: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00931
화합물 5301 및 화합물 5302의 제조
Figure pct00932
화합물 5301 및 5302는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5301: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
Figure pct00933
화합물 5302: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
Figure pct00934
화합물 5303 및 화합물 5304의 제조
Figure pct00935
화합물 5303 및 5304는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5303: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00936
화합물 5304: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00937
화합물 5305 및 화합물 5306의 제조
Figure pct00938
화합물 5305 및 5306은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5305: N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드.
Figure pct00939
화합물 5306: N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드.
Figure pct00940
화합물 5307 및 화합물 5308의 제조
Figure pct00941
화합물 5307 및 5308은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5307: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00942
화합물 5308: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00943
화합물 5309 및 화합물 5310의 제조
Figure pct00944
화합물 5309 및 5310은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5309: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00945
화합물 5310: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00946
화합물 5311 및 화합물 5312의 제조
Figure pct00947
화합물 5311 및 5312는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5311: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00948
화합물 5312: 1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00949
화합물 5313 및 화합물 5314의 제조
Figure pct00950
화합물 5313 및 5314는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5313: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00951
화합물 5314: (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00952
화합물 5315 및 화합물 5316의 제조
Figure pct00953
화합물 5315 및 5316은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5315: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00954
화합물 5316: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct00955
화합물 5317 및 화합물 5318의 제조
Figure pct00956
화합물 5317 및 5318은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5317: N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드
Figure pct00957
화합물 5318: N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드
Figure pct00958
화합물 5319 및 화합물 5320의 제조
Figure pct00959
화합물 5319 및 5320은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5319: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00960
화합물 5320: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00961
화합물 5321의 제조
Figure pct00962
화합물 5321은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5321: MS: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00963
화합물 5322 및 화합물 5323의 제조
Figure pct00964
화합물 5322 및 5323은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5322: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00965
화합물 5323: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00966
화합물 5324의 제조
Figure pct00967
화합물 5324는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5324: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00968
화합물 5325 및 화합물 5326의 제조
Figure pct00969
화합물 5325 및 5326은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5325: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00970
화합물 5326: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00971
화합물 5327 및 화합물 5328의 제조
Figure pct00972
화합물 5327 및 5328은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5327: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00973
화합물 5328: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00974
화합물 5329 및 화합물 5330의 제조
Figure pct00975
화합물 5329 및 5330은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5329: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00976
화합물 5330: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00977
화합물 5331 및 화합물 5332의 제조
Figure pct00978
화합물 5331 및 5332는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5331: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00979
화합물 5332: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00980
화합물 5333 및 화합물 5334의 제조
Figure pct00981
화합물 5333 및 5334는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5333: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00982
화합물 5334: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00983
화합물 5335 및 화합물 5336의 제조
Figure pct00984
화합물 5335 및 5336은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5335: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00985
화합물 5336: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00986
화합물 5337 및 화합물 5338의 제조
Figure pct00987
화합물 5337 및 5338은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5337: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00988
화합물 5338: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00989
화합물 5339 및 화합물 5340의 제조
Figure pct00990
화합물 5339 및 5340은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5339: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00991
화합물 5340: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00992
화합물 5341의 제조
Figure pct00993
화합물 5341은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5341: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00994
화합물 5342의 제조
Figure pct00995
화합물 5342는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5342: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00996
화합물 5343 및 화합물 5344의 제조
Figure pct00997
화합물 5343 및 5344는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5343: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-이소프로폭시페닐)-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00998
화합물 5344: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-이소프로폭시페닐)-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct00999
화합물 5345 및 화합물 5346의 제조
Figure pct01000
화합물 5345 및 5346은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5345: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-이소프로폭시페닐)-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01001
화합물 5346: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-이소프로폭시페닐)-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01002
화합물 5347 및 화합물 5348의 제조
Figure pct01003
화합물 5347 및 5348은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5347: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-이소프로폭시페닐)-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01004
화합물 5348: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-이소프로폭시페닐)-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01005
화합물 5349 및 화합물 5350의 제조
Figure pct01006
화합물 5349 및 5350은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 5349: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-이소프로폭시페닐)-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01007
화합물 5350: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(4-이소프로폭시페닐)-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01008
화합물 6001의 제조
Figure pct01009
화합물 6001은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6001: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01010
화합물 6002 및 화합물 6003의 제조
Figure pct01011
화합물 6002 및 6003은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6002: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01012
화합물 6003: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01013
화합물 6004 및 화합물 6005의 제조
Figure pct01014
화합물 6004 및 6005는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6004: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01015
화합물 6005: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01016
화합물 6006 및 화합물 6007의 제조
Figure pct01017
화합물 6006 및 6007은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6006: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01018
화합물 6007: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01019
화합물 6008 및 화합물 6009의 제조
Figure pct01020
화합물 6008 및 6009는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6008: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01021
화합물 6009: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01022
화합물 6010 및 화합물 6011의 제조
Figure pct01023
화합물 6010 및 6011은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6010: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01024
화합물 6011: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01025
화합물 6012 및 화합물 6013의 제조
Figure pct01026
화합물 6012 및 6013은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6012: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01027
화합물 6013: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01028
화합물 6014 및 화합물 6015의 제조
Figure pct01029
화합물 6014 및 6015는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6014: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01030
화합물 6015: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01031
화합물 6016의 제조
Figure pct01032
화합물 6016은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6016: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01033
화합물 6017 및 화합물 6018의 제조
Figure pct01034
화합물 6017 및 6018은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6017: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01035
화합물 6018: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01036
화합물 6019 및 화합물 6020의 제조
Figure pct01037
화합물 6019 및 6020은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6019: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01038
화합물 6020: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01039
화합물 6021 및 화합물 6022의 제조
Figure pct01040
화합물 6021 및 6022는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6021: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01041
화합물 6022: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01042
화합물 6023 및 화합물 6024의 제조
Figure pct01043
화합물 6023 및 6024는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6023: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01044
화합물 6024: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01045
화합물 6025 및 화합물 6026의 제조
Figure pct01046
화합물 6023 및 6024는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6023: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01047
화합물 6024: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01048
화합물 6027 및 화합물 6028의 제조
Figure pct01049
화합물 6027 및 6028은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6027: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01050
화합물 6028: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01051
화합물 6029 및 화합물 6030의 제조
Figure pct01052
화합물 6029 및 6030은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6029: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01053
화합물 6030: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01054
화합물 6031 및 화합물 6032의 제조
Figure pct01055
화합물 6031 및 6032는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6031: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01056
화합물 6032: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01057
화합물 6033 및 화합물 6034의 제조
Figure pct01058
화합물 6033 및 6034는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6033: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01059
화합물 6034: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01060
화합물 6035 및 화합물 6036의 제조
Figure pct01061
화합물 6035 및 6036은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6035: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01062
화합물 6036: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01063
화합물 6037 및 화합물 6038의 제조
Figure pct01064
화합물 6037 및 6038은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다:
화합물 6037: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01065
화합물 6038: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01066
중간체 및 화학식 1의 화합물의 제조
섹션 2:
4-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로이소퀴놀린의 제조:
Figure pct01067
반응식:
Figure pct01068
단계 1:
탄산칼륨 (0.462 g, 3.34 mmol)을 건조 DMF (10 mL) 중 1-클로로이소퀴놀린-4-올 (.5 g, 2.78 mmol) 및 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 (0.807 g, 5.57 mmol)의 용액에 첨가하고, 50℃로 밤새 가열하였다. 물 (20 mL) 및 EtOAc (50mL)를 첨가하였다. 유기 층을 물로 2회 추가로 세척한 다음, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 최종 생성물 1-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린 (624 mg, 92% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LCMS는 생성물을 확인시켰다. 정제는 전혀 필요하지 않았다.
Figure pct01069
단계 2:
DMSO (10 mL) 중 1-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린 (630 mg, 2.59 mmol)의 용액에 CsF (786 mg, 5.17 mmol)를 첨가하고, 140℃로 2시간 동안 가열하였다. LC/MS는 목적 생성물을 나타내었다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5-50% EtOAc/헥산의 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물 4-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로이소퀴놀린 (310 mg, 52.8% 수율)을 수득하였다.
Figure pct01070
1-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린의 제조
Figure pct01071
반응식:
Figure pct01072
단계 1:
1-클로로이소퀴놀린-4-올 (.5 g, 2.78 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.318 mL, 3.34 mmol) 및 탄산칼륨 (0.539 g, 3.90 mmol)을 DMF의 용액 (10 mL)에 첨가하고, 45℃로 1시간 동안 가열하였다. 45분 후, 온도를 55℃로 45분 동안 상승시켰다. 이어서, 1-브로모-2-메톡시에탄 2분의 1 당량 (0.318 mL, 3.34 mmol)을 첨가한 다음, 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-60% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 목적 생성물 1-클로로-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린 (368 mg, 1.548 mmol, 55.6% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01073
단계 2:
DMSO (7 mL) 중 1-클로로-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린 (368 mg, 1.548 mmol)의 용액에 CsF (470 mg, 3.10 mmol)를 첨가하고, 140℃로 2시간 동안 가열하였다. LC/MS는 목적 생성물을 나타내었다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 5-25% EtOAc/헥산의 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물 1-플루오로-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린 (241mg, 70.4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01074
1,5-디클로로이소퀴놀린-3-올의 제조
Figure pct01075
반응식:
Figure pct01076
단계 1:
2-(2-클로로-6-시아노페닐)아세트산 (10.5 g, 53.7 mmol) 및 SOCl2 (20 mL, 274 mmol)를 디클로로메탄 (25 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 현탁액은 4시간에 걸쳐 용액이 되었다. 반응물을 밤새 교반하였다. 휘발성 유기부를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 4 N HCl 디옥산 (30 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 용기로 옮기고, 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 고체를 수집하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 1,5-디클로로이소퀴놀린-3-올 (8 g, 69.6% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01077
5-클로로-1-플루오로-3-프로폭시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01078
반응식:
Figure pct01079
단계 1:
탄산칼륨 (646 mg, 4.67 mmol)을 1,5-디클로로이소퀴놀린-3-올 (500 mg, 2.336 mmol) 및 1-브로모프로판 (0.234 mL, 2.57 mmol)의 용액에 첨가하고, 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 3시간 후, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 1,5-디클로로-3-프로폭시이소퀴놀린 (550mg, 92% 수율)을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct01080
단계 2:
DMSO (5 mL) 중 1,5-디클로로-3-프로폭시이소퀴놀린 (565 mg, 2.206 mmol)의 용액에 CsF (369 mg, 2.427 mmol)를 첨가하고, 140℃로 2시간 동안 가열하였다. LC/MS는 목적 생성물을 나타내었다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 적갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (90g 칼럼; 0-40% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 생성물 5-클로로-1-플루오로-3-프로폭시이소퀴놀린 (440mg, 83% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01081
5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로이소퀴놀린의 제조
Figure pct01082
반응식:
Figure pct01083
단계 1:
탄산칼륨 (646 mg, 4.67 mmol)을 1,5-디클로로이소퀴놀린-3-올 (500 mg, 2.336 mmol) 및 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 (677 mg, 4.67 mmol)의 용액에 첨가하고, 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 1,5-디클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린 (590mg, 90% 수율)을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct01084
단계 2:
DMSO (5 mL) 중 1,5-디클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린 (581 mg, 2.089 mmol)의 용액에 CsF (349 mg, 2.298 mmol)를 첨가하고, 140℃로 2시간 동안 가열하였다. LC/MS는 목적 생성물을 나타내었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 적갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (90g 칼럼; 0-40% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 생성물 5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로이소퀴놀린 (450mg, 82% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01085
5-클로로-1-플루오로-3-이소프로폭시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01086
반응식:
Figure pct01087
단계 1:
수소화나트륨 (103 mg, 2.57 mmol)을 1,5-디클로로이소퀴놀린-3-올 (500 mg, 2.336 mmol) 및 2-브로모프로판 (575 mg, 4.67 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 1,5-디클로로-3-이소프로폭시이소퀴놀린 (598mg, 100% 수율)을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct01088
단계 2:
DMSO (5 mL) 중 1,5-디클로로-3-이소프로폭시이소퀴놀린 (598 mg, 2.335 mmol)의 용액에 CsF (390 mg, 2.57 mmol)를 첨가하고, 140℃로 2시간 동안 가열하였다. LC/MS는 목적 생성물을 나타내었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 적갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (90g 칼럼; 0-40% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 생성물 5-클로로-1-플루오로-3-이소프로폭시이소퀴놀린 (520mg, 93% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01089
5-클로로-1-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린의 제조
Figure pct01090
반응식:
Figure pct01091
단계 1:
탄산칼륨 (646 mg, 4.67 mmol)을 1,5-디클로로이소퀴놀린-3-올 (500 mg, 2.336 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (357 mg, 2.57 mmol)의 용액에 첨가하고, 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 3시간 후, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 1,5-디클로로-3-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린 (550mg, 87% 수율)을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct01092
단계 2:
DMSO (5 mL) 중 1,5-디클로로-3-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린 (578 mg, 2.124 mmol)의 용액에 CsF (323 mg, 2.124 mmol)를 첨가하고, 140℃로 2시간 동안 가열하였다. LC/MS는 목적 생성물을 나타내었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 적갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 바이오타지 (90g 칼럼, 5-50% EtAOc:Hex)를 통해 정제하여 생성물 5-클로로-1-플루오로-3-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린 (250mg, 46% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01093
4-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01094
반응식:
Figure pct01095
단계 1:
탄산칼륨 (659 mg, 4.77 mmol)을 1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-4-올 (500 mg, 2.385 mmol) 및 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 (346 mg, 2.385 mmol)의 용액에 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 1-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메톡시이소퀴놀린 (538 mg, 82%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct01096
단계 2:
DMSO (5 mL) 중 1-클로로-4-(2,2-디플루오로에톡시)-6-메톡시이소퀴놀린 (538 mg, 1.966 mmol)의 용액에 CsF (597 mg, 3.93 mmol)를 첨가하고, 140℃로 2시간 동안 가열하였다. LC/MS는 목적 생성물을 나타내었다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 적갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 생성물 4-(2,2-디플루오로에톡시)-1-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린 (237 mg, 0.921 mmol, 46.9% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01097
1-플루오로-6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린의 제조
Figure pct01098
반응식:
Figure pct01099
단계 1:
탄산칼륨 (659 mg, 4.77 mmol)을 1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-4-올 (500 mg, 2.385 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (663 mg, 4.77 mmol)의 용액에 첨가하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 3시간 후, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 1-클로로-6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린 (560mg, 88% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct01100
단계 2:
DMSO (5 mL) 중 1-클로로-6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린 (560 mg, 2.092 mmol)의 용액에 CsF (636 mg, 4.18 mmol)를 첨가하고, 140℃로 2시간 동안 가열하였다. LC/MS는 목적 생성물을 나타내었다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 적갈색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-50% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 생성물 1-플루오로-6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린 (168 mg, 0.669 mmol, 32.0% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01101
4-클로로-2-이소프로필프탈라진-1(2H)-온의 제조
Figure pct01102
반응식:
Figure pct01103
단계 1:
탄산칼륨 (459 mg, 3.32 mmol)을 4-클로로프탈라진-1(2H)-온 (300 mg, 1.661 mmol) 및 2-브로모프로판 (409 mg, 3.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 3시간 후, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 4-클로로-2-이소프로필프탈라진-1(2H)-온 (380mg, 103% 수율)을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct01104
4-클로로-2-(2-메톡시에틸)프탈라진-1(2H)-온의 제조
Figure pct01105
반응식:
Figure pct01106
단계 1:
탄산칼륨 (459 mg, 3.32 mmol)을 4-클로로프탈라진-1(2H)-온 (300 mg, 1.661 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (462 mg, 3.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 3시간 후, 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (2X)로 추출하였다. 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (90g 칼럼, 5-45% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 목적 생성물 4-클로로-2-(2-메톡시에틸)프탈라진-1(2H)-온 (280 mg, 70.6% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01107
1-클로로-N-에틸-6-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-3-아민의 제조
Figure pct01108
반응식:
Figure pct01109
단계 1:
0℃에서 THF (110 mL) 중 N-메틸-1-페닐메탄아민 (5.31 mL, 41.3 mmol) 및 휘니그 염기 (7.93 mL, 45.4 mmol)의 용액에 시안산 브로마이드 (4.81 g, 45.4 mmol)를 원 포트로 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 실온으로 16시간 동안 가온되도록 하였다.
반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (X2) 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 N-벤질-N-메틸시안아미드 (5.8 g, 39.7 mmol, 96% 수율)를 담황색 묽은 오일로서 수득하였다. 시안산 브로마이드를 사용하는 모든 수성 후처리 용액 및 임의의 장치를 표백제 중에 침지시킨 다음, 물로 세척하였다. 모든 표백 물질을 큐비테이너(cubitainer)에 넣고, 폐기를 위해 적절히 라벨링하였다.
Figure pct01110
단계 2:
THF (50 mL) 중 N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드 (2 g, 9.04 mmol)의 용액에 tert-부틸리튬 (7.97 mL, 13.56 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, N-벤질-N-메틸시안아미드 (1.453 g, 9.94 mmol)를 첨가한 다음, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1mL)로 켄칭하고, 원래 부피의 절반 내지 3분의 1로 부분적으로 증발시키고, 1 N HCl로 중화시켰다. 용액을 EtOAc로 분리하였다. 분리 깔때기에 첨가시 고체 물질이 침전되었고, 이것을 여과하고, 물로 세척한 다음, 고진공 하에 밤새 건조시켰다. 담황색 고체는 목적 생성물 3-(벤질(메틸)아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (1.8 g, 6.12 mmol, 67.7% 수율)이었다.
Figure pct01111
단계 3:
POCl3 (10 mL) 중 3-(벤질(메틸)아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (1.8 g, 6.12 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM 100 mL 및 물 50 mL의 혼합물에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, 3 N NaOH로 중화시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 N-벤질-1-클로로-6-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-3-아민 (1.44 g, 4.60 mmol, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01112
단계 4:
트리플산 (4.09 mL, 46.0 mmol)을 DCM (20 mL) 중 N-벤질-1-클로로-6-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-3-아민 (1.44 g, 4.60 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 중탄산나트륨의 용액에 역첨가하였다. 유기 층을 DCM으로 희석하고, 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (90g 칼럼, 0-30% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 목적 생성물 1-클로로-6-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-3-아민 (610 mg, 2.74 mmol, 59.5% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01113
단계 5:
휘니그 염기 (0.235 mL, 1.347 mmol)를 MeOH (5 mL) 중 1-클로로-6-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-3-아민 (150 mg, 0.674 mmol) 및 아세트알데히드 (0.042 mL, 0.741 mmol)의 용액에 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 (1 mL) 및 시아노보로히드라이드 (중합체 지지됨) (2 mmol/그램) (50 mg, 0.674 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 나일론 프릿 필터를 통해 여과하고, 회전증발기 상에서 증발시켜 조 생성물을 정제 없이 수득하였다. 물질을 EtOAc에 녹이고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 목적 생성물 1-클로로-N-에틸-6-메톡시-N-메틸이소퀴놀린-3-아민 (140mg, 83% 수율)을 암오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01114
1-클로로-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린의 제조
Figure pct01115
반응식:
Figure pct01116
단계 1:
THF (40 mL) 중 N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드 (1 g, 4.52 mmol)의 용액에 tert-부틸리튬 (3.99 mL, 6.78 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 2,2,2-트리플루오로아세토니트릴 (0.472 g, 4.97 mmol)을 시린지를 통해 1분 동안 용액을 통해 버블링한 다음, 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1mL)로 켄칭하고, 원래 부피의 절반 내지 3분의 1로 부분적으로 증발시키고, 1 N HCl로 중화시켰다. 용액을 EtOAc로 분리하였다. 유기부를 수집하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 암황색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (90g 칼럼, 10-50% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 생성물 6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-올 (271 mg, 1.114 mmol, 24.66% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01117
단계 2:
POCl3 (3 mL) 중 6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-올 (271 mg, 1.114 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM 100 mL 및 물 50 mL의 혼합물에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, 3 N NaOH로 중화시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-20% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 순수한 생성물 1-클로로-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린 (250 mg, 0.956 mmol, 86% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01118
1-클로로-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린의 제조
Figure pct01119
반응식:
Figure pct01120
단계 1:
1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린 (5 g, 25.8 mmol)을 HCl의 용액 (21.52 ml, 129 mmol)에 첨가하고, 120℃로 가열하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 상기 온도에서 주말 동안 (3일) 교반하였다. 반응물을 냉각시켰고, 물질이 침전되었다. 슬러리를 DCM 및 물로 희석하고, 분리 깔때기에서 분리하였다. 유기 층을 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (240 g 칼럼, 0-15% MeOH:DCM)를 통해 정제하여 목적 생성물 6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (2.38 g, 13.59 mmol, 52.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01121
단계 2:
CH3CN (25 mL) 중 NIS (3.31 g, 14.73 mmol)의 용액에 6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (2.58 g, 14.73 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 천천히 가온 환류시키고, 환류를 2시간 동안 유지하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 물에 녹였다. 고체를 온수를 사용하는 여과지 세척을 통해 수집하여 조 생성물 4-아이오도-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (3.87g, 87% 수율)을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01122
단계 3:
POCl3 (10 mL) 중 4-아이오도-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (2 g, 6.64 mmol)의 용액을 4시간 동안 환류시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 DCM 100 mL 및 물 50 mL의 혼합물에 녹이고, 0℃로 냉각시키고, 3 N NaOH로 중화시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (5-20% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 순수한 생성물 1-클로로-4-아이오도-6-메톡시이소퀴놀린 (1.3 g, 4.07 mmol, 61.2% 수율)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01123
단계 4:
플라스크에서 아이오딘화구리 (I) (298 mg, 1.565 mmol) 및 플루오린화칼륨 (182 mg, 3.13 mmol)을 칭량하고, 고체가 연황록색으로 변할 때까지 열선총으로 진공 하에 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 건조 THF (3 mL), 및 건조 DMF (3 mL) 및 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (0.463 mL, 3.13 mmol)을 실온에서 첨가한 다음, 60℃로 6시간 동안 가열하였다. LCMS는 작은 생성물 피크를 나타내었다. 반응물을 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc로 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 1-클로로-6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린 (175 mg, 0.669 mmol, 85% 수율)을 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct01124
1-플루오로-3,6-디메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01125
반응식:
Figure pct01126
단계 1:
2-(2-시아노-5-메톡시페닐)아세트산 (3.8 g, 19.88 mmol) 및 SOCl2 (20 mL, 274 mmol)를 디클로로메탄 (25 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 현탁액은 8시간에 걸쳐 용액이 되었다. 반응물을 밤새 교반하였다. 휘발성 유기부를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 녹이고, 여과하였다. 여과물을 농축시킨 다음, 4 N HCl 디옥산 (30 mL) 중에 용해시키고, 밀봉된 용기로 옮기고, 60℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 고체를 수집하고, 디옥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물 1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-3-올 (3.3g, 70% 수율)을 수득하였다.
Figure pct01127
단계 2:
DMF (30 mL) 중 1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-3-올 (3.3 g, 15.74 mmol)의 혼합물에 탄산칼륨 (2.61 g, 18.89 mmol) 및 아이오도메탄 (1.969 mL, 31.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 이것을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS는 목적 질량을 갖는 2개의 피크 및 또한 출발 물질을 나타내었다. 추가의 MeI 1 당량 및 K2CO3 1 당량을 첨가하고, 반응물을 40℃로 2시간 동안 가온하였다. LC/MS는 모든 출발 물질이 소모되었음을 나타내었다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼에 의해 20% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 제거하여 목적 생성물 1-클로로-3,6-디메톡시이소퀴놀린 (2.47g, 70% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01128
단계 3:
DMSO (5 mL) 중 1-클로로-3,6-디메톡시이소퀴놀린 (300 mg, 1.341 mmol)의 용액에 CsF (408 mg, 2.68 mmol)를 첨가하고, 140℃로 2시간 동안 가열하였다. LC/MS는 목적 생성물을 나타내었다. 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물 1-플루오로-3,6-디메톡시이소퀴놀린 (250mg, 90% 수율)을 적갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01129
에틸 2-((1-클로로이소퀴놀린-6-일)옥시)아세테이트의 제조
Figure pct01130
반응식:
Figure pct01131
교반 막대가 구비된 건조 40 mL 바이알에 1-클로로이소퀴놀린-6-올 (200 mg, 1.11 mmol) 및 탄산칼륨 (231 mg, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 바이알에 건조 에틸 아세테이트 (6 mL)에 이어서 에틸 2-브로모아세테이트 (0.148 mL, 1.34 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉한 다음, 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세톤으로 희석한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 고체 잔류물을 SiO2 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 85:15 → 70:30)로 처리하여 에틸 2-((1-클로로이소퀴놀린-6-일)옥시)아세테이트를 무색, 결정질 고체 (296 mg, 66%)로서 수득하였다.
Figure pct01132
옥세탄-3-일 피리딘-2-일 카르보네이트의 제조
Figure pct01133
반응식:
Figure pct01134
단계 1:
THF (50 mL) 중 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (0.594 g, 14.85 mmol)의 현탁액에 0℃에서 옥세탄-3-올 (1g, 13.50 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 캐뉼라를 통해 THF (50 mL) 중 디(피리딘-2-일) 카르보네이트 (2.92 g, 13.50 mmol)의 용액으로 옮겼다. 형성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 바이오타지에 의해 헥산 중 20-50% EtOAc로 용리하여 정제함으로써 목적 생성물 옥세탄-3-일 피리딘-2-일 카르보네이트 (452mg, 17.16% 수율)를 오일로서 수득하였다. 500 mg sm을 회수하였다.
Figure pct01135
3-메틸옥세탄-3-일 피리딘-2-일 카르보네이트의 제조
Figure pct01136
반응식:
Figure pct01137
단계 1:
메틸마그네슘 브로마이드 (12.72 mL, 38.2 mmol)를 0℃에서 디에틸 에테르 (110 mL) 중 옥세탄-3-온 (2.5 g, 34.7 mmol)의 용액에 시린지를 통해 적가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 3-메틸옥세탄-3-올 (1.5g, 49.1% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct01138
단계 2:
THF (55 mL) 중 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (0.817 g, 20.43 mmol)의 현탁액에 0℃에서 3-메틸옥세탄-3-올 (1.5 g, 17.03 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 캐뉼라를 통해 THF (55 mL) 중 디(피리딘-2-일) 카르보네이트 (3.68 g, 17.03 mmol)의 용액으로 옮겼다. 형성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 바이오타지 (5-40% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 목적 생성물 3-메틸옥세탄-3-일 피리딘-2-일 카르보네이트 (1.00g, 28.1% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct01139
피리딘-2-일 (3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일) 카르보네이트의 제조
Figure pct01140
반응식:
Figure pct01141
단계 1:
테트라히드로푸란 (110 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, N2 하에 위치시켰다. 이어서, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (7.18 mL, 48.6 mmol)을 첨가하고, N2 하에 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 옥세탄-3-온 (2.5 g, 34.7 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 5분 동안 0℃에서 교반하여 혼합이 완결되었음을 확실히 하였다. TBAF (0.347 mL, 0.347 mmol)를 시린지를 통해 천천히 적가하고, 실온으로 1시간 동안 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, 1N HCl 30 mL를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물 3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-올 (2.00g, 40.6% 수율)을 오렌지색 묽은 오일로서 수득하였다.
Figure pct01142
단계 2:
THF (55 mL) 중 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (0.676 g, 16.89 mmol)의 현탁액에 0℃에서 3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-올 (2 g, 14.08 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 캐뉼라를 통해 THF (55 mL) 중 디(피리딘-2-일) 카르보네이트 (3.04 g, 14.08 mmol)의 용액으로 옮겼다. 형성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 바이오타지 (90 g 칼럼, 5-40% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 목적 생성물 피리딘-2-일 (3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일) 카르보네이트 (1.00g, 27% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct01143
3-이소프로필옥세탄-3-일 피리딘-2-일 카르보네이트의 제조
Figure pct01144
반응식:
Figure pct01145
단계 1:
이소프로필마그네슘 클로라이드 (13.88 mL, 27.8 mmol)를 0℃에서 디에틸 에테르 (110 mL) 중 옥세탄-3-온 (2, 27.8 mmol)의 용액에 시린지를 통해 적가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 부분적으로 증발시켜 조 생성물 3-이소프로필옥세탄-3-올 (2.00g, 62% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01146
단계 2:
THF (25 mL) 중 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (331 mg, 8.26 mmol)의 현탁액에 0℃에서 3-이소프로필옥세탄-3-올 (800 mg, 6.89 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 캐뉼라를 통해 THF (25 mL) 중 디(피리딘-2-일) 카르보네이트 (1489 mg, 6.89 mmol)의 용액으로 옮겼다. 형성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 바이오타지에 의해 헥산 중 20% EtOAc로 용리하여 정제함으로써 목적 생성물 3-이소프로필옥세탄-3-일 피리딘-2-일 카르보네이트 (320mg, 20.2% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct01147
3-시클로프로필옥세탄-3-일 피리딘-2-일 카르보네이트의 제조
Figure pct01148
반응식:
Figure pct01149
단계 1:
시클로프로필마그네슘 브로마이드 (27.8 mL, 13.88 mmol)를 0℃에서 디에틸 에테르 (55 mL) 중 옥세탄-3-온 (1 g, 13.88 mmol)의 용액에 시린지를 통해 적가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 3-시클로프로필옥세탄-3-올 (1g, 63.1% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01150
단계 2:
THF (20 mL) 중 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (315 mg, 7.88 mmol)의 현탁액에 0℃에서 3-시클로프로필옥세탄-3-올 (750 mg, 6.57 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 캐뉼라를 통해 THF (20 mL) 중 디(피리딘-2-일) 카르보네이트 (1421 mg, 6.57 mmol)의 용액으로 옮겼다. 형성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc에 이어서 염수로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 바이오타지 (40 g 칼럼, 5-40% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 목적 생성물 3-시클로프로필옥세탄-3-일 피리딘-2-일 카르보네이트 (290mg, 18.76% 수율)를 투명한 농후 오일로서 수득하였다.
Figure pct01151
3-메틸테트라히드로푸란-3-일 피리딘-2-일 카르보네이트의 제조
Figure pct01152
반응식:
Figure pct01153
단계 1:
메틸마그네슘 브로마이드 (4.26 mL, 12.78 mmol)를 0℃에서 디에틸 에테르 (55 mL) 중 디히드로푸란-3(2H)-온 (1 g, 11.62 mmol)의 용액에 시린지를 통해 적가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 3-메틸테트라히드로푸란-3-올 (394mg, 33.2% 수율)을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct01154
단계 2:
THF (20 mL) 중 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (185 mg, 4.63 mmol)의 현탁액에 0℃에서 3-메틸테트라히드로푸란-3-올 (394 mg, 3.86 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 캐뉼라를 통해 THF (20 mL) 중 디(피리딘-2-일) 카르보네이트 (834 mg, 3.86 mmol)의 용액으로 옮겼다. 형성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 바이오타지 (5-40% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 목적 생성물 3-메틸테트라히드로푸란-3-일 피리딘-2-일 카르보네이트 (334mg, 38.8% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct01155
피리딘-2-일 (3-(트리플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-일) 카르보네이트의 제조
Figure pct01156
반응식:
Figure pct01157
단계 1:
테트라히드로푸란 (55 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, N2 하에 위치시켰다. 이어서, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (2.404 mL, 16.26 mmol)을 첨가하고, N2 하에 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디히드로푸란-3(2H)-온 (1 g, 11.62 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 5분 동안 0℃에서 교반하여 혼합이 완결되었음을 확실히 하였다. TBAF (0.116 mL, 0.116 mmol)를 시린지를 통해 천천히 적가하고, 실온으로 1시간 동안 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, 1N HCl 30 mL를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 생성물 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-올 (800mg, 44.1% 수율)을 오렌지색 묽은 오일로서 수득하였다.
Figure pct01158
단계 2:
THF (25 mL) 중 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (246 mg, 6.15 mmol)의 현탁액에 0℃에서 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-올 (800 mg, 5.12 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 캐뉼라를 통해 THF (25 mL) 중 디(피리딘-2-일) 카르보네이트 (1108 mg, 5.12 mmol)의 용액으로 옮겼다. 형성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 바이오타지 (5-40% EtOAc:Hex)에 의해 정제하여 목적 생성물 피리딘-2-일 (3-(트리플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-일) 카르보네이트 (339mg, 23.86% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct01159
4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 피리딘-2-일 카르보네이트의 제조
Figure pct01160
반응식:
Figure pct01161
단계 1:
메틸마그네슘 브로마이드 (3.66 mL, 10.99 mmol)를 0℃에서 디에틸 에테르 (50 mL) 중 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (1 g, 9.99 mmol)의 용액에 시린지를 통해 적가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (1g, 86% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01162
단계 2:
THF (20 mL) 중 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (207 mg, 5.17 mmol)의 현탁액에 0℃에서 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-올 (500 mg, 4.30 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 캐뉼라를 통해 THF (20 mL) 중 디(피리딘-2-일) 카르보네이트 (931 mg, 4.30 mmol)의 용액으로 옮겼다. 형성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온에서, 반응 혼합물에 포화 수성 NH4Cl (1 mL)을 첨가하였고, 이때 짧은 유의한 발포가 관찰되었다. 혼합물을 250 mL 분리 깔때기로 옮기고, Et2O (50 mL)로 희석하였다. 용액을 물:염수 (25 mL:25 mL)로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고; 여과한 다음; 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 아세톤 중에 용해시킨 다음, 진공 하에 셀라이트 상에 농축시켰다. 생성된 분말을 바이오타지 시스템 상에서의 SiO2 정제 [90g SiO2 칼럼, 헥산:EtOAc 90:10 → 60:40, 8 CV에 걸침]로 처리하여 생성물을 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct01163
피리딘-2-일 (4-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일) 카르보네이트의 제조
Figure pct01164
반응식:
Figure pct01165
단계 1:
테트라히드로푸란 (110 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, N2 하에 위치시켰다. 이어서, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (4.13 mL, 28.0 mmol)을 첨가하고, N2 하에 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (1.845 mL, 19.98 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 5분 동안 0℃에서 교반하여 혼합이 완결되었음을 확실히 하였다. TBAF (0.200 mL, 0.200 mmol)를 시린지를 통해 천천히 적가하였다. 이어서, 반응물을 30분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, 1M HCl (50 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 수득하였으며, 이것을 헥산으로부터 결정화시켜 생성물 4-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올 (1.45 g, 8.52 mmol, 42.7% 수율)을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct01166
단계 2:
THF (20 mL) 중 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (226 mg, 5.64 mmol)의 현탁액에 THF 5 mL 중 4-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-올 (800 mg, 4.70 mmol)을 0℃에서 시린지를 통해 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 캐뉼라를 통해 THF (20 mL) 중 디(피리딘-2-일) 카르보네이트 (1017 mg, 4.70 mmol)의 용액으로 옮겼다. 형성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 바이오타지 (90 g 칼럼, 5-40% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 피리딘-2-일 (4-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일) 카르보네이트 (500 mg, 1.717 mmol, 36.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01167
3-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 피리딘-2-일 카르보네이트의 제조
Figure pct01168
반응식:
Figure pct01169
단계 1:
메틸마그네슘 브로마이드 (1.831 mL, 5.49 mmol)를 -20℃에서 디에틸 에테르 (50 mL) 중 디히드로-2H-피란-3(4H)-온 (500 mg, 4.99 mmol)의 용액에 시린지를 통해 적가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 부분적으로 증발시켜 조 생성물 3-메틸테트라히드로-2H-피란-3-올 (480mg, 83% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01170
단계 2:
THF (20 mL) 중 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (207 mg, 5.17 mmol)의 현탁액에 0℃에서 3-메틸테트라히드로-2H-피란-3-올 (500 mg, 4.30 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 캐뉼라를 통해 THF (20 mL) 중 디(피리딘-2-일) 카르보네이트 (931 mg, 4.30 mmol)의 용액으로 옮겼다. 형성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc에 이어서 염수로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 바이오타지 (40 g 칼럼, 5-40% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 목적 생성물 3-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 피리딘-2-일 카르보네이트 (173mg, 17.94% 수율)를 투명한 농후 오일로서 수득하였다.
Figure pct01171
피리딘-2-일 (3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일) 카르보네이트의 제조
Figure pct01172
반응식:
Figure pct01173
단계 1:
테트라히드로푸란 (50 mL)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, N2 하에 위치시켰다. 이어서, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (1.033 mL, 6.99 mmol)을 첨가하고, N2 하에 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 디히드로-2H-피란-3(4H)-온 (500 mg, 4.99 mmol)을 시린지를 통해 첨가하고, 5분 동안 0℃에서 교반하여 혼합이 완결되었음을 확실히 하였다. TBAF (0.050 mL, 0.050 mmol)를 시린지를 통해 천천히 적가하였다. 이어서, 반응물을 30분 동안 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 다시 냉각시키고, 1M HCl (50 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올 (400mg, 47.1% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01174
단계 2:
THF (20 mL) 중 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (141 mg, 3.53 mmol)의 현탁액에 0℃에서 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-올 (500 mg, 2.94 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 캐뉼라를 통해 THF (20 mL) 중 디(피리딘-2-일) 카르보네이트 (635 mg, 2.94 mmol)의 용액으로 옮겼다. 형성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc에 이어서 염수로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 바이오타지 (40 g 칼럼, 5-40% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 목적 생성물 피리딘-2-일 (3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일) 카르보네이트 (195mg, 22.78% 수율)를 투명한 농후 오일로서 수득하였다.
Figure pct01175
3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 피리딘-2-일 카르보네이트의 제조
Figure pct01176
반응식:
Figure pct01177
단계 1:
메틸마그네슘 브로마이드 (24.91 mL, 74.7 mmol)를 -20℃에서 디에틸 에테르 (50 mL) 중 에틸 2,2-디플루오로프로파노에이트 (3.44 g, 24.91 mmol)의 용액에 시린지를 통해 적가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 부분적으로 증발시켜 조 생성물 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-올 (1.84g, 59.5% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01178
단계 2:
THF (25 mL) 중 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (0.652 g, 16.31 mmol)의 현탁액에 0℃에서 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-올 (1.84 g, 14.82 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 캐뉼라를 통해 THF (25 mL) 중 디(피리딘-2-일) 카르보네이트 (3.20 g, 14.82 mmol)의 용액으로 옮겼다. 형성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 바이오타지에 의해 헥산 중 10-50% EtOAc로 용리하여 정제함으로써 목적 생성물 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 피리딘-2-일 카르보네이트 (500mg, 13.76%)를 이후에 정치시 백색 고체로 결정화되는 오일로서 수득하였다.
Figure pct01179
피리딘-2-일 (4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-일) 카르보네이트의 제조
Figure pct01180
반응식:
Figure pct01181
단계 1:
메틸마그네슘 브로마이드 (1.454 mL, 4.36 mmol)를 0℃에서 디에틸 에테르 (25 mL) 중 4,4,4-트리플루오로부탄-2-온 (500 mg, 3.97 mmol)의 용액에 시린지를 통해 적가하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 부분적으로 증발시켜 조 생성물 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-올 (500mg, 89% 수율)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01182
단계 2:
THF (20 mL) 중 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (169 mg, 4.22 mmol)의 현탁액에 0℃에서 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-올 (500 mg, 3.52 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액을 캐뉼라를 통해 THF (20 mL) 중 디(피리딘-2-일) 카르보네이트 (761 mg, 3.52 mmol)의 용액으로 옮겼다. 형성된 슬러리를 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 슬러리를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc에 이어서 염수로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 바이오타지 (40 g 칼럼, 5-40% EtOAc:Hex)를 통해 정제하여 목적 생성물 피리딘-2-일 (4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-일) 카르보네이트 (150mg, 16.2% 수율)를 투명한 농후 오일로서 수득하였다.
Figure pct01183
1-메톡시-2-메틸프로판-2-일 피리딘-2-일 카르보네이트의 제조
Figure pct01184
반응식:
Figure pct01185
단계 1:
교반 막대가 구비된 40 mL 바이알에 1-메톡시-2-메틸프로판-2-올 (361 mg, 3.47 mmol) 및 THF (15 mL)를 첨가하였다. 용액에 수소화나트륨, 미네랄 오일 중 60% (167 mg, 4.16 mmol)를 첨가하였고, 이때 격렬한 발포가 관찰되었다. 혼합물을 발포가 유의하게 감소할 때까지 (대략 5분) N2의 스트림 하에 위치시켰다. 이어서, 바이알을 격막-스크류 마개로 캡핑하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 약간 혼탁한 혼합물에 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일 피리딘-2-일 카르보네이트 (241 mg, 1.070 mmol, 30.8% 수율)를 첨가하였고, 이때 소량의 짧은 발포가 관찰되었다. 용액을 실온에서 65시간 동안 교반하였고, TLC는 2개의 잘 분할된 반점을 밝혀내었다. 혼합물에 스패튤라 팁만큼의 NH4Cl을 첨가한 다음, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세톤으로 희석한 다음, 진공 하에 셀라이트 상에 농축시켰다. 생성된 분말을 제시된 바와 같은 바이오타지 시스템 상에서의 SiO2 크로마토그래피 (첨부 참조. 헥산:EtOAc; 5% EtOAc → 50% EtOAc)로 처리하였다. 이러한 정제에 의해 목적 생성물 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일 피리딘-2-일 카르보네이트 (241mg, 30.8% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct01186
1001 및 1002의 제조
Figure pct01187
화합물 1001 및 1002는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1001: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01188
화합물 1002: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01189
화합물 1003 및 1004의 제조
Figure pct01190
화합물 1003 및 1004는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1003: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01191
화합물 1004: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01192
화합물 1005 및 1006의 제조
Figure pct01193
화합물 1005 및 1006은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1005: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01194
화합물 1006: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01195
화합물 1007 및 1008의 제조
Figure pct01196
화합물 1007 및 1008은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1007: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01197
화합물 1008: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01198
화합물 1009 및 1010의 제조
Figure pct01199
화합물 1009 및 1010은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1009: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01200
화합물 1010: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01201
화합물 1011 및 1012의 제조
Figure pct01202
화합물 1011 및 1012는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1011: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01203
화합물 1012: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01204
화합물 1013 및 1014의 제조
Figure pct01205
화합물 1013 및 1014는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1013: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01206
화합물 1014: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01207
화합물 1015 및 1016의 제조
Figure pct01208
화합물 1015 및 1016은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1015: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01209
화합물 1016: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01210
화합물 1017 및 1018의 제조
Figure pct01211
화합물 1017 및 1018은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1017: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01212
화합물 1018: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01213
화합물 1019 및 1020의 제조
Figure pct01214
화합물 1019 및 1020은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1019: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01215
화합물 1020: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01216
화합물 1021 및 1022의 제조
Figure pct01217
화합물 1021 및 1022는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1021: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01218
화합물 1022: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01219
화합물 1023 및 1024의 제조
Figure pct01220
화합물 1023 및 1024는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1023: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01221
화합물 1024: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01222
화합물 1025 및 1026의 제조
Figure pct01223
화합물 1025 및 1026은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1025: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01224
화합물 1026: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01225
화합물 1027의 제조
Figure pct01226
화합물 1027은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1027: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01227
화합물 1028의 제조
Figure pct01228
화합물 1028은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1028: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01229
화합물 1029 및 1030의 제조
Figure pct01230
화합물 1029 및 1030은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1029: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01231
화합물 1030: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01232
화합물 1031 및 1032의 제조
Figure pct01233
화합물 1031 및 1032는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1031: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01234
화합물 1032: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01235
화합물 1033의 제조
Figure pct01236
화합물 1033은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1033: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01237
화합물 1034의 제조
Figure pct01238
화합물 1034는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1034: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01239
화합물 1035 및 1036의 제조
Figure pct01240
화합물 1035 및 1036은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1035: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01241
화합물 1036: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01242
화합물 1037 및 1038의 제조
Figure pct01243
화합물 1037 및 1038은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1037: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01244
화합물 1038: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01245
화합물 1039의 제조
Figure pct01246
화합물 1039는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1039: (1S,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01247
화합물 1040의 제조
Figure pct01248
화합물 1040은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1040: (1S,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01249
화합물 1041의 제조
Figure pct01250
화합물 1041은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1041: 옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01251
화합물 1042 및 1043의 제조
Figure pct01252
화합물 1042 및 1043은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1042: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01253
화합물 1043: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01254
화합물 1044의 제조
Figure pct01255
화합물 1044는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1044: tert-펜틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01256
화합물 1045의 제조
Figure pct01257
화합물 1045는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1045: 3-메틸옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01258
화합물 1046의 제조
Figure pct01259
화합물 1046은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1046: 3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01260
화합물 1047 및 1048의 제조
Figure pct01261
화합물 1047 및 1048은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1047: 4-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01262
화합물 1048: 4-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01263
화합물 1049 및 1050의 제조
Figure pct01264
화합물 1049 및 1050은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1049: 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01265
화합물 1050: 1-메톡시-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01266
화합물 1051 및 1052의 제조
Figure pct01267
화합물 1051 및 1052는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1051: 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01268
화합물 1052: 4-메틸테트라히드로-2H-피란-4-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01269
화합물 1053 및 1054의 제조
Figure pct01270
화합물 1053 및 1054는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1053: 3-이소프로필옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01271
화합물 1054: 3-이소프로필옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01272
화합물 1055 및 1056의 제조
Figure pct01273
화합물 1055 및 1056은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1055: 3-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01274
화합물 1056: 3-메틸테트라히드로-2H-피란-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01275
화합물 1057 및 1058의 제조
Figure pct01276
화합물 1057 및 1058은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1057: 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01277
화합물 1058: 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01278
화합물 1059 및 1060의 제조
Figure pct01279
화합물 1059 및 1060은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1059: 3-시클로프로필옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01280
화합물 1060: 3-시클로프로필옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01281
화합물 1061 및 1062의 제조
Figure pct01282
화합물 1061 및 1062는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1061: 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01283
화합물 1062: 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01284
화합물 1063 및 1064의 제조
Figure pct01285
화합물 1063 및 1064는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1063: 3-메틸테트라히드로푸란-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01286
화합물 1064: 3-메틸테트라히드로푸란-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01287
화합물 1065 및 1066의 제조
Figure pct01288
화합물 1065 및 1066은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1065: 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01289
화합물 1066: 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로푸란-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01290
화합물 1067 및 1068의 제조
Figure pct01291
화합물 1067 및 1068은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1067: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01292
화합물 1068: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01293
화합물 1069 및 1070의 제조
Figure pct01294
화합물 1069 및 1070은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1069: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01295
화합물 1070: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01296
화합물 1071 및 1072의 제조
Figure pct01297
화합물 1071 및 1072는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1071: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01298
화합물 1072: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01299
화합물 1073 및 1074의 제조
Figure pct01300
화합물 1073 및 1074는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1073: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01301
화합물 1074: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01302
화합물 1075 및 1076의 제조
Figure pct01303
화합물 1075 및 1076은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1075: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01304
화합물 1076: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01305
화합물 1077 및 1078의 제조
Figure pct01306
화합물 1077 및 1078은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1077: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01307
화합물 1078: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01308
화합물 1079 및 1080의 제조
Figure pct01309
화합물 1079 및 1080은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1079: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01310
화합물 1080: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01311
화합물 1081 및 1082의 제조
Figure pct01312
화합물 1081 및 1082는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1081: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01313
화합물 1082: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01314
화합물 1083 및 1084의 제조
Figure pct01315
화합물 1083 및 1084는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1083: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01316
화합물 1084: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01317
화합물 1085 및 1086의 제조
Figure pct01318
화합물 1085 및 1086은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1085: (1S,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01319
화합물 1086: (1S,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01320
화합물 1087 및 1088의 제조
Figure pct01321
화합물 1087 및 1088은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1087: (1S,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01322
화합물 1088: (1S,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01323
화합물 1089 및 1090의 제조
Figure pct01324
화합물 1089 및 1090은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1089: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01325
화합물 1090: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01326
화합물 1091 및 1092의 제조
Figure pct01327
화합물 1091 및 1092는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1091: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01328
화합물 1092: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01329
화합물 1093 및 1094의 제조
Figure pct01330
화합물 1093 및 1094는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1093: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01331
화합물 1094: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01332
화합물 1095 및 1096의 제조
Figure pct01333
화합물 1095 및 1096은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1095: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01334
화합물 1096: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01335
화합물 1097 및 1098의 제조
Figure pct01336
화합물 1097 및 1098은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1097: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01337
화합물 1098: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01338
화합물 1099 및 1100의 제조
Figure pct01339
화합물 1099 및 1100은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1099: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01340
화합물 1100: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01341
화합물 1101 및 1102의 제조
Figure pct01342
화합물 1101 및 1102는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1101: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01343
화합물 1102: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01344
화합물 1103 및 1104의 제조
Figure pct01345
화합물 1103 및 1104는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1103: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01346
화합물 1104: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01347
화합물 1105 및 1106의 제조
Figure pct01348
화합물 1105 및 1106은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1105: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01349
화합물 1106: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01350
화합물 1107 및 1108의 제조
Figure pct01351
화합물 1107 및 1108은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1107: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01352
화합물 1108: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01353
화합물 1109 및 1110의 제조
Figure pct01354
화합물 1109 및 1110은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1109: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01355
화합물 1110: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01356
화합물 1111 및 1112의 제조
Figure pct01357
화합물 1111 및 1112는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1111: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01358
화합물 1112: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01359
화합물 1113 및 1114의 제조
Figure pct01360
화합물 1113 및 1114는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1113: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01361
화합물 1114: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01362
화합물 1115 및 1116의 제조
Figure pct01363
화합물 1115 및 1116은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1115: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01364
화합물 1116: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01365
화합물 1117 및 1118의 제조
Figure pct01366
화합물 1117 및 1118은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1117: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01367
화합물 1118: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01368
화합물 1119 및 1120의 제조
Figure pct01369
화합물 1119 및 1120은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1119: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01370
화합물 1120: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01371
화합물 1121 및 1122의 제조
Figure pct01372
화합물 1121 및 1122는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1121: 3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01373
화합물 1122: 3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01374
화합물 1123 및 1124의 제조
Figure pct01375
화합물 1123 및 1124는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1123: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01376
화합물 1124: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01377
화합물 1125의 제조
Figure pct01378
화합물 1125는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1125: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01379
화합물 1126 및 1127의 제조
Figure pct01380
화합물 1126 및 1127은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1126: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01381
화합물 1127: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01382
화합물 1128의 제조
Figure pct01383
화합물 1128은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1128: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01384
화합물 1129의 제조
Figure pct01385
화합물 1129는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1129: 옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01386
화합물 1130 및 1131의 제조
Figure pct01387
화합물 1130 및 1131은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1130: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01388
화합물 1131: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01389
화합물 1132 및 1133의 제조
Figure pct01390
화합물 1132 및 1133은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1132: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01391
화합물 1133: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01392
화합물 1134 및 1135의 제조
Figure pct01393
화합물 1134 및 1135는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1134: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(에틸(메틸)아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01394
화합물 1135: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(에틸(메틸)아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01395
화합물 1136 및 1137의 제조
Figure pct01396
화합물 1136 및 1137은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1136: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(에틸(메틸)아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01397
화합물 1137: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(에틸(메틸)아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01398
화합물 1138 및 1139의 제조
Figure pct01399
화합물 1138 및 1139는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1138: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(에틸(메틸)아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01400
화합물 1139: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(에틸(메틸)아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01401
화합물 1140 및 1141의 제조
Figure pct01402
화합물 1140 및 1141은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1140: 3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01403
화합물 1141: 3-(트리플루오로메틸)옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01404
화합물 1142 및 1143의 제조
Figure pct01405
화합물 1142 및 1143은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1142: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01406
화합물 1143: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01407
화합물 1144 및 1145의 제조
Figure pct01408
화합물 1144 및 1145는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1144: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01409
화합물 1145: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01410
화합물 1146 및 1147의 제조
Figure pct01411
화합물 1146 및 1147은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1146: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01412
화합물 1147: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01413
화합물 1148 및 1149의 제조
Figure pct01414
화합물 1148 및 1149는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1148: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01415
화합물 1149: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01416
화합물 1150 및 1151의 제조
Figure pct01417
화합물 1150 및 1151은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1150: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01418
화합물 1151: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01419
화합물 1152 및 1153의 제조
Figure pct01420
화합물 1152 및 1153은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1152: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01421
화합물 1153: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01422
화합물 1154 및 1155의 제조
Figure pct01423
화합물 1154 및 1155는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1154: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01424
화합물 1155: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01425
화합물 1156 및 1157의 제조
Figure pct01426
화합물 1156 및 1157은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1156: 옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01427
화합물 1157: 옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01428
화합물 1158 및 1159의 제조
Figure pct01429
화합물 1158 및 1159는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1158: 옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01430
화합물 1159: 옥세탄-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01431
화합물 1160 및 1161의 제조
Figure pct01432
화합물 1160 및 1161은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1160: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01433
화합물 1161: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01434
화합물 1162 및 1163의 제조
Figure pct01435
화합물 1162 및 1163은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1162: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01436
화합물 1163: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01437
화합물 1164 및 1165의 제조
Figure pct01438
화합물 1164 및 1165는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1164: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01439
화합물 1165: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01440
화합물 1166 및 1167의 제조
Figure pct01441
화합물 1166 및 1167은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1166: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01442
화합물 1167: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01443
화합물 1168 및 1169의 제조
Figure pct01444
화합물 1168 및 1169는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1168: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01445
화합물 1169: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01446
화합물 1170 및 1171의 제조
Figure pct01447
화합물 1170 및 1171은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1170: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01448
화합물 1171: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01449
화합물 1172 및 1173의 제조
Figure pct01450
화합물 1172 및 1173은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1172: 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01451
화합물 1173: 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트. 부분입체이성질체 1 HNMR:
Figure pct01452
부분입체이성질체 2 HNMR:
Figure pct01453
화합물 1174 및 1175의 제조
Figure pct01454
화합물 1174 및 1175는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1174: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01455
화합물 1175: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01456
화합물 1176 및 1177의 제조
Figure pct01457
화합물 1176 및 1177은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1176: 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01458
화합물 1177: 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트. 부분입체이성질체 1 HNMR:
Figure pct01459
부분입체이성질체 2 HNMR:
Figure pct01460
화합물 1178 및 1179의 제조
Figure pct01461
화합물 1178 및 1179는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1178: 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01462
화합물 1179: 3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트. 부분입체이성질체 1:
Figure pct01463
부분입체이성질체 2:
Figure pct01464
화합물 1180의 제조
Figure pct01465
화합물 1180은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1180: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(디플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01466
화합물 1181의 제조
Figure pct01467
화합물 1181은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1181: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(디플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01468
화합물 1182의 제조
Figure pct01469
화합물 1182는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 1182: 3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(디플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01470
화합물 2001 및 화합물 2002의 제조
Figure pct01471
교반 막대가 구비된 2 드램 바이알에 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트, 화합물 4056 (200 mg, 0.236 mmol) 및 THF (0.8 mL)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. 교반 용액에 THF 중 보란 (0.7 mL, 1.0 M)을 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 용액에 아세트산칼륨 (225 mg, 2.29 mmol)을 첨가하였다. 용액에 과산화수소 (0.75 mL, 30 중량% 수성)를 적가하였다. 혼합물을 17시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 125 mL 분리 깔때기로 옮기고, EtOAc (50 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 물:염수 (15 mL:15 mL)로 세척하고; MgSO4 상에서 건조시키고; 여과한 다음; 진공 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 하기와 같이 HPLC 정제로 처리하였다: 칼럼 = 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm 입자; 가드 칼럼 = 워터스 엑스브리지 C18, 19 x 10 mm, 5-μm 입자; 이동상 A = 물 (20-mM 아세트산암모늄 함유); 이동상 B = 95:5 아세토니트릴:물 (20-mM 아세트산암모늄 함유); 구배 = 12분에 걸쳐 55-95% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량 = 20 mL/분. 적절한 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 화합물 2001 (30 mg, 15%)을 수득하였다. 적절한 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켜 화합물 2002 (13 mg, 6%)를 수득하였다; 화합물 2001: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS)-2-((4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-12-히드록시-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01472
화합물 2002: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13S,13aR,14aR,16aS)-2-((4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-13-히드록시-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01473
화합물 2003의 제조
Figure pct01474
화합물 2003은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3117의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 2003: 2-((1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2-일)옥시)이소퀴놀린-6-일)옥시)아세트산.
Figure pct01475
중간체 및 화학식 1의 화합물의 제조
섹션 3
반응식: (3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-엔산의 제조
Figure pct01476
단계 1: 헥스-5-엔-2-올의 제조
Figure pct01477
THF 중 수소화알루미늄리튬의 용액 (LAH, 20.1 g, 106.12 mmol, 509 mL, 1M 용액)에 헥스-5-엔-2-온 (50 g, 102.04 mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 -20℃에서 질소 하에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 용액을 -20℃로 냉각시키고, 이것에 수성 10% NaOH 용액 (~100 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에테르로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 화합물 헥스-5-엔-2-올을 무색 액체 (50 g, 98%)로서 수득하였다.
Figure pct01478
단계 2: 헥스-5-엔-2-일 메탄술포네이트의 제조
Figure pct01479
디클로로메탄 중 헥스-5-엔-2-올 (50 g 조물질, 500 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (103 mL, 750 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 이것에 DCM 중 메탄 술포닐 클로라이드의 용액 (50.4 mL, 650 mmol)을 30분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온이 되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용액을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물 헥스-5-엔-2-일 메탄술포네이트를 담갈색 유성 액체 (73 g, 82%)로서 수득하였다.
Figure pct01480
단계 3: 5-브로모헥스-1-엔의 제조
Figure pct01481
건조 THF (200 mL) 중 헥스-5-엔-2-일 메탄술포네이트 (20 g, 0.112 mol)의 용액에 LiBr (14.6 g, 0.168 mol)을 실온에서 15분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200 mL)로 희석하였다. 수용액을 에테르 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실온에서 농축시켰다. 조 화합물을 감압 하에 115℃에서 증류시켜 5-브로모헥스-1-엔을 무색 액체 (14.5 g, 80%)로서 수득하였다.
Figure pct01482
단계 4: (2S)-4-메틸옥트-7-엔-2-올의 제조
Figure pct01483
건조 THF (100 mL) 중 마그네슘 터닝 (7.44 g, 0.020 mol)에 아이오딘 (100 mg)을 실온에서 첨가하였다. 이러한 반응물에 THF (200 mL) 중 5-브로모헥스-1-엔 (50 g, 362 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 열풍기로 가열하여 반응을 개시하였다. 반응의 완결시, 용액을 -78℃에서 THF (100 mL) 중 (S)-프로필렌 옥시드 (14 g, 241 mmol) 및 브로민화구리 (3.45 g, 24 mmol)의 용액으로 캐뉼라에 의해 옮겼다. 반응물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실온에서 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 중 10% TBME)에 의해 정제하여 (2S)-4-메틸옥트-7-엔-2-올 (12.4 g, 30%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01484
단계 5: (2S)-4-메틸옥트-7-엔-2-일 4-메틸벤젠술포네이트의 제조
Figure pct01485
피리딘 (400 mL) 중 (2S)-4-메틸옥트-7-엔-2-올 (39 g, 0.274 mol)의 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP, 1.67 g, 0.013 mol)을 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (60 g, 0.315 mol)를 반응물에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 피리딘을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 수성 1.5 N HCl 용액, 포화 수성 중탄산염 용액, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물 (2S)-4-메틸옥트-7-엔-2-일 4-메틸벤젠술포네이트 (54 g, 61%)를 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6: (3R)-에틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노에이트의 제조
Figure pct01486
톨루엔 (500 mL) 중 (2S)-4-메틸옥트-7-엔-2-일 4-메틸벤젠술포네이트 (54 g, 0.182 mol) 및 N-(디페닐메틸렌)글리시네이트 에틸 에스테르 (48.7 g, 0.182 mol)의 용액에 LiHMDS (36.5 g, 0.218 mol, THF 중 1 M 용액)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온이 되도록 한 다음, 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물 (3R)-에틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노에이트 (75 g)를 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 7: (3R)-에틸 2-아미노-3,5-디메틸논-8-에노에이트 히드로클로라이드의 제조
Figure pct01487
디에틸 에테르 (20 mL) 중 (3R)-에틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노에이트 (20 g)의 용액에 수성 1.5 N HCl 용액 (200 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하였다. 수용액을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물 (3R)-에틸 2-아미노-3,5-디메틸논-8-에노에이트 히드로클로라이드 (4 g, 30%)를 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 8: (3R)-에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,5-디메틸논-8-에노에이트의 제조
Figure pct01488
DCM (40 mL) 중 (3R)-에틸 2-아미노-3,5-디메틸논-8-에노에이트 히드로클로라이드 (4 g, 0.017 mol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA, 3.4 g, 0.026 mol)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.6 g, 0.021 mol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유-에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (3R)-에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,5-디메틸논-8-에노에이트 4.7 g (94%)을 오일로서 수득하였다.
단계 9: (3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,5-디메틸논-8-엔산의 제조
Figure pct01489
THF/물 (200 mL, 1:1) 중 (3R)-에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,5-디메틸논-8-에노에이트 (20 g, 0.061 mol)의 용액에 실온에서 메탄올 (60 mL)에 이어서 LiOH (7.7 g, 0.183 mol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (200 mL)로 희석하였다. 수용액을 수성 1.5 N HCl 용액을 사용하여 pH ~3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 3% 메탄올)에 의해 정제하여 (3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,5-디메틸논-8-엔산 12.4 g (68%)을 점착성 액체로서 수득하였다.
Figure pct01490
반응식
Figure pct01491
단계 1: (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct01492
DMSO (15 mL) 중 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (2.0 g, 8.6 mmol) 및 1-클로로-4-메톡시이소퀴놀린 (2.0 g, 10.3 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 t-BuOK (THF 중 1 M 용액, 25.9 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 시트르산 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유-에테르 중 55% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-2-카르복실산 2.4 g (71.4%)을 점착성 액체로서 수득하였다.
Figure pct01493
단계 2: (2S,4R)-tert-부틸 2-(((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)-4-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트의 제조:
Figure pct01494
디클로로메탄 (15 mL) 중 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-2-카르복실산 (1.1 g, 2.8 mmol)의 용액에 실온에서 HATU (1.07 g, 2.8 mmol)에 이어서 DIPEA (2.4 mL, 14.1 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. (1R,2S)-1-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드 (WO 03/099274에 기재된 절차에 따라 제조됨)를 반응물에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (2S,4R)-tert-부틸 2-(((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)-4-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 1.3 g (76.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01495
단계 3: (2S,4R)-N-((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-2-카르복스아미드의 TFA 염의 제조
Figure pct01496
DCM 중 (2S,4R)-tert-부틸 2-(((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)-4-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g, 2.1 mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (TFA, 5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (2S,4R)-N-((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-2-카르복스아미드 (1.05 g, 97.2%)를 TFA 염으로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01497
단계 4: tert-부틸 ((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)-4-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-1-일)-3,5-디메틸-1-옥소논-8-엔-2-일)카르바메이트의 제조
Figure pct01498
디클로로메탄 (15 mL) 중 (2S,4R)-N-((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)-4-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-2-카르복스아미드 (595 mg, 1.9 mmol)의 용액에 실온에서 HATU (755 mg, 1.9 mmol)에 이어서 DIPEA (1.7 mL, 9.9 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. (3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,5-디메틸논-8-엔산 (1.0 g, 1.9 mmol)을 반응물에 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 ((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)-4-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-1-일)-3,5-디메틸-1-옥소논-8-엔-2-일)카르바메이트를 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01499
단계 5: 화합물 1 & 화합물 2의 제조
Figure pct01500
디클로로에탄 (100 mL) 중 tert-부틸 ((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)-4-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-1-일)-3,5-디메틸-1-옥소논-8-엔-2-일)카르바메이트 (240 mg, 0.3 mmol)의 탈기된 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 (1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(페닐메틸렌)(트리시클로헥실포스핀)루테늄 (그럽스 제2 세대 촉매, 24 mg, 10% w/w)을 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 목적 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다.
부분입체이성질체를 SFC 정제에 의해 분리하여 백색 고체로서의 화합물 1 (18 mg, 8%) 및 백색 고체로서의 화합물 2 (8 mg, 3%)를 수득하였다.
화합물 1: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01501
화합물 2: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01502
피리딘-2-일 (1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일) 카르보네이트의 제조
Figure pct01503
THF (70 mL) 중 NaH (1.03 g, 25.8 mmol)의 슬러리에 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올 (3 g, 23.42 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, THF (30 mL) 중 디피리딘-2-일 카르보네이트 (5.06 g, 23.42 mmol)의 용액을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 EtOAc (2x20 mL)로 세척하면서 여과하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮기고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 백색 고체, 피리딘-2-일 (1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일) 카르보네이트 (1.24 g, 21%)를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
반응식:
Figure pct01504
단계 1: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure pct01505
디옥산 중 HCl의 용액에 화합물 1 (300 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드 (250 mg, 96%)를 수득하였다. 물질을 디에틸 에테르로 연화처리하고, 단계 2에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01506
단계 2: 화합물 3의 제조
Figure pct01507
DCM (4 mL) 중 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드 (250 mg, 0.36 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (0.3 mL, 1.8 mmol)에 이어서 피리딘-2-일 (1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일) 카르보네이트 (180 mg, 0.72 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC에 의해 정제하여 화합물 3 (51 mg, 17%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 3: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01508
화합물 4의 제조
Figure pct01509
화합물 4는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01510
화합물 5 및 6의 제조
Figure pct01511
화합물 5 및 6은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 5: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01512
화합물 6: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01513
화합물 7 및 8의 제조
Figure pct01514
화합물 7 및 8은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 7: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01515
화합물 8: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01516
화합물 9 및 10의 제조
Figure pct01517
화합물 9 및 10은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 9: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-플루오로시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01518
화합물 10: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-플루오로시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01519
화합물 11의 제조
Figure pct01520
화합물 11은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 11: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-플루오로시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01521
화합물 12의 제조
Figure pct01522
화합물 12는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-플루오로시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01523
화합물 13의 제조
Figure pct01524
화합물 13은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 13: tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-플루오로시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01525
화합물 14 및 15의 제조
Figure pct01526
화합물 14 및 15는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 14: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-플루오로시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01527
화합물 15: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-플루오로시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01528
1-클로로-4-에톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01529
아세토니트릴 (10 mL) 중 1-클로로이소퀴놀린-4-올 (1.0 g, 5.5 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (2.3 g, 16.7 mmol)에 이어서 에틸 아이오다이드 (0.87 mL, 11.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-클로로-4-에톡시이소퀴놀린 (700 mg, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01530
반응식
Figure pct01531
단계 1: (2S,4R)-메틸 1-((3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조:
Figure pct01532
디클로로메탄 (20 mL) 중 반응식 1을 이용하여 합성한 (3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-엔산 (2 g, 6.6 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (11.5 mL, 33.0 mmol), HATU (2.7 g, 7.2 mmol)에 이어서 (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (1.3 g, 7.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 (2S,4R)-메틸 1-((3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트를 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (2.2 g, 80%).
Figure pct01533
단계 2: (2S,4R)-1-((3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산의 제조:
Figure pct01534
THF/물 (20 mL, 1:1) 중 (2S,4R)-메틸 1-((3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (2.2 g, 5.1 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (650 mg, 15 mmol)에 이어서 메탄올 5 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 수성 1.5 N HCl 용액으로 산성화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (2S,4R)-1-((3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (1.8 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01535
단계 3: (2S,4R)-1-((3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-((4-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-2-카르복실산의 제조:
Figure pct01536
DMSO 중 (2S,4R)-1-((3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (700 mg, 1.6 mmol)의 용액에 상기에서 제조한 1-클로로-4-에톡시이소퀴놀린 (420 mg, 2.0 mmol)에 이어서 t-BuOK (THF 중 1M 용액, 8 mL, 8 mmol)를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 시트르산 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 콤비플래쉬에 의해 정제하여 목적 생성물 (2S,4R)-1-((3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-((4-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-2-카르복실산 (600 mg, 64%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01537
단계 4: tert-부틸 ((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)-4-((4-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-1-일)-3,5-디메틸-1-옥소논-8-엔-2-일)카르바메이트의 제조:
Figure pct01538
디클로로메탄 (10 mL) 중 (2S,4R)-1-((3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-((4-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-2-카르복실산 (600 mg, 1.0 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (0.87 mL, 5 mmol), HATU (380 mg, 1.0 mmol)에 이어서 (1R,2S)-1-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드 (WO 03/099274에 기재된 절차에 따라 제조됨) (457 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 ((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)-4-((4-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-1-일)-3,5-디메틸-1-옥소논-8-엔-2-일)카르바메이트 (500 mg, 61%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01539
단계 5: 화합물 16 및 17의 제조
Figure pct01540
화합물 16 및 17은 상기 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1 및 화합물 2, 단계 5의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 16: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01541
화합물 17: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01542
화합물 18 및 19의 제조
Figure pct01543
화합물 18 및 19는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 18: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01544
화합물 19: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01545
화합물 20 및 21의 제조
Figure pct01546
화합물 20 및 21은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 20: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01547
화합물 21: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01548
화합물 22 및 23의 제조
Figure pct01549
화합물 22 및 23은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 22: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01550
화합물 23: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01551
화합물 24 및 25의 제조
Figure pct01552
화합물 24 및 25는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 24: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01553
화합물 25: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01554
화합물 26의 제조
Figure pct01555
화합물 26은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 26: tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01556
화합물 27 및 28의 제조
Figure pct01557
화합물 27 및 28은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 27: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01558
화합물 28: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01559
반응식:
Figure pct01560
(1R,2S)-에틸 1-아미노-2-비닐시클로프로판카르복실레이트 히드로클로라이드의 제조
Figure pct01561
에탄올성 HCl (10 mL) 중 (1R,2S)-에틸 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트 (WO 03/099274, 페이지 번호 53-59에 기재된 절차에 따라 제조됨) (1.0 g, 4.4 mmol)의 용액을 70℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 조 화합물을 반고체로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01562
단계 1: (1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-1-((3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-((5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-2-카르복스아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트의 제조:
Figure pct01563
tert-부틸 ((3R)-1-((2S,4R)-2-(((1R,2S)-1-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-비닐시클로프로필)카르바모일)-4-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-1-일)-3,5-디메틸-1-옥소논-8-엔-2-일)카르바메이트에 대해 기재된 것과 유사한 절차를 따라 (1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-1-((3R)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-((5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)피롤리딘-2-카르복스아미도)-2-비닐시클로프로판카르복실레이트를 수득하였다.
Figure pct01564
단계 2: (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트의 제조:
Figure pct01565
부분입체이성질체 생성물을 분리하지 않는 변형과 함께, 화합물 1 및 2에 대해 기재된 바와 같은 일반적 절차를 따랐다.
Figure pct01566
단계 3: (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실산의 제조:
Figure pct01567
THF/물 (1:1) 중 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-에틸 6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실레이트 (400 mg, 0.56 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (235 mg, 5.61 mmol)에 이어서 메탄올 5 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 수성 1.5 N HCl 용액에 의해 산성화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 생성물 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실산을 부분입체이성질체 혼합물 (310 mg, 81%)로서 수득하였다.
Figure pct01568
단계 4: 화합물 29의 제조:
Figure pct01569
DMF (20 mL) 중 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-((5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복실산 (300 mg, 0.43 mmol)의 용액에 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI, 92 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이러한 뜨거운 용액에 1-플루오로시클로프로판-1-술폰아미드 TFA (166 mg, 0.65 mmol)에 이어서 DBU (135 mg, 0.87 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물을 부분입체이성질체 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체 혼합물을 HPLC에 의해 분리하여 목적 생성물 화합물 29 (110 mg, 33%)를 수득하였다. tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-플루오로시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트
Figure pct01570
화합물 30의 제조
Figure pct01571
화합물 30은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 30: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-플루오로시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01572
화합물 31의 제조
Figure pct01573
화합물 31은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 31: tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01574
화합물 32의 제조
Figure pct01575
화합물 32는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 32: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01576
tert-부틸 (1-(히드록시메틸)시클로프로필)술포닐카르바메이트의 제조
Figure pct01577
THF 750 mL 중 tert-부틸 시클로프로필술포닐카르바메이트 (30 g, 136 mmol)의 용액에 부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 212 mL, 339 mmol)을 30분에 걸쳐 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포름알데히드 기체를 파라-포름알데히드로부터 생성 (180℃에서 가열함으로써)하고, 상기 반응물 내로 30분 동안 -30℃에서 퍼징하였다. 반응물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성 층을 pH ~2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (27 g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01578
tert-부틸 1-플루오로메틸시클로프로필술포닐카르바메이트의 제조
Figure pct01579
DCM (300 mL) 중 tert-부틸 1-히드록시메틸시클로프로필술포닐카르바메이트 (26 g, 103 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 DAST (41 mL, 310 mmol)를 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 수성 1N NaOH 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 1.5 N HCl 용액을 사용하여 pH ~ 2로 산성화시켰다. 수용액을 DCM (50 mL x 4)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 목적 화합물 (19 g, 72%)을 점착성 물질로서 수득하였다.
Figure pct01580
1-플루오로메틸시클로프로판-1-술폰아미드의 제조:
Figure pct01581
디클로로메탄 (200 mL) 중 tert-부틸 1-플루오로메틸 시클로프로필술포닐카르바메이트 (19 g, 75 mmol)의 용액에 실온에서 TFA (50 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 헥산으로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 헥산으로 세척하여 순수한 화합물 (11 g, 96%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01582
tert-부틸 (1R,2S)-1-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-비닐시클로프로필카르바메이트의 제조
Figure pct01583
DMF (50 mL) 중 (1R,2S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-비닐시클로프로판카르복실산 (7.5 g, 33 mmol)의 용액에 CDI (10.69 g, 66 mmol)를 첨가하고, 반응물을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응물에 1-플루오로메틸시클로프로판-1-술폰아미드 (6.5 g, 42.9 mmol)에 이어서 DBU (6 mL, 42.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 1.5 N HCl 용액을 사용하여 pH ~ 2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 목적 화합물 (11.5 g, 96%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01584
(1R,2S)-1-아미노-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조:
Figure pct01585
디옥산 중 4 N HCl (100 mL) 중 tert-부틸 (1R,2S)-1-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-비닐시클로프로필카르바메이트 (11.5 g, 31.7 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 조 화합물 (6 g, 72%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01586
4-클로로-2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린의 제조
Figure pct01587
디옥산/물 (8:2) 중 2,4-디클로로-7-메톡시퀴놀린 (1 g, 4.3 mmol)의 탈기된 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 4-이소프로폭시페닐보론산 (870 mg, 4.82 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (1.2 g, 8.7 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (253 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린 (1.2 g, 85%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01588
반응식
Figure pct01589
단계 1: tert-부틸 (2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-비닐시클로프로필카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3,5-디메틸-1-옥소논-8-엔-2-일카르바메이트의 제조:
Figure pct01590
디클로로메탄 (60 mL) 중 (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,5-디메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (5.7 g, 13.82 mmol)의 용액에 HATU (5.78 g, 15.2 mmol)에 이어서 DIPEA (7.13 mL, 41.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. (1R,2S)-1-아미노-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 히드로클로라이드 (4.34 g, 16.58 mmol)를 반응물에 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 목적 생성물 6.6 g (73%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01591
단계 2: tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-히드록시-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트의 제조
Figure pct01592
디클로로에탄 (200 mL) 중 tert-부틸 (2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-비닐시클로프로필카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3,5-디메틸-1-옥소논-8-엔-2-일카르바메이트 (2.8 g, 4.26 mmol)의 탈기된 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 그럽스 II 세대 촉매 (280 mg)를 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-히드록시-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트 (1.87 g, 70%)를 연황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct01593
단계 3: tert-부틸 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트의 제조
Figure pct01594
DMSO (8 mL) 중 tert-부틸 ((2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-히드록시-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 (150 mg, 0.238 mmol) 및 4-클로로-2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린 (93 mg, 0.284 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 t-BuOK (133 mg, 1.19 mmol, THF 중 1 M 용액, 1.2 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 시트르산 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 HPLC에 의해 정제하여 목적 화합물 tert-부틸 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트 130 mg (60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01595
단계 4: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-2-(2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure pct01596
tert-부틸 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트 (130 mg, 0.14 mmol)의 용액을 디옥산 중 HCl의 용액 (4N, 5 mL)에 첨가하고, 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 세척하여 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-2-(2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드 (100 mg, 90%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01597
단계 5: 화합물 4148의 제조
Figure pct01598
DCM (4 mL) 중 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-2-(2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드 (100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (0.06 mL, 0.48 mmol)에 이어서 피리딘-2-일 (1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일) 카르보네이트 (32.12 mg, 0.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 HPLC에 의해 정제하여 화합물 4148 (30 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 4148: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct01599
반응식:
Figure pct01600
단계 1: (S)-5-메틸논-8-엔-3-올의 제조
Figure pct01601
마그네슘 터닝 (3.03 g, 125 mmol)을 건조 THF (100 mL)에 녹이고, 실온에서 약간의 아이오딘 (100 mg)을 첨가하였다. 이러한 반응물에 THF (200 mL) 중 5-브로모헥스-1-엔 (20.37 g, 125 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 열풍기로 가열하여 반응을 개시하였다. 이러한 시약을 -78℃에서 THF (100 mL) 중 (S)-2-에틸옥시란 (6.05 g, 83 mmol) 및 브로민화구리 (1.19 g, 8.32 mmol)의 용액으로 캐뉼라로 옮겼다. 반응물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (200 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 실온에서 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르 중 10% TBME)에 의해 정제하여 (S)-5-메틸논-8-엔-3-올 (9.5 g, 73.1%)을 유성 액체로서 수득하였다.
Figure pct01602
단계 2: (S)-5-메틸논-8-엔-3-일 4-메틸벤젠술포네이트의 제조
Figure pct01603
DCM (100 mL) 중 (S)-5-메틸논-8-엔-3-올 (9.5 g, 60.8 mmol)의 용액에 피리딘 (20 mL)에 이어서 DMAP (0.74 g, 6.08 mmol)를 첨가하고, 용액을 10분 동안 교반하였다. p-톨루엔술포닐 클로라이드 (17.39 g, 91 mmol)를 반응물에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온이 되도록 하고, 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 용액을 수성 1.5 N HCl 용액, 포화 중탄산염 용액, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (15 g, 79%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01604
단계 3: (3R)-에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-3-에틸-5-메틸논-8-에노에이트의 제조
Figure pct01605
톨루엔 (150 mL) 중 (S)-5-메틸논-8-엔-3-일 4-메틸벤젠술포네이트 (15 g, 48.3 mmol) 및 N-(디페닐메틸렌)글리시네이트 에틸 에스테르 (15.5 g, 58.0 mmol)의 용액에 LiHMDS (72.5 mL, 72.5 mmol, THF 중 1 M 용액)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (7.0 g, 35.7%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01606
단계 4: (3R)-에틸 2-아미노-3-에틸-5-메틸논-8-에노에이트 히드로클로라이드의 제조
Figure pct01607
디에틸 에테르 (20 mL) 중 (3R)-에틸 2-(디페닐메틸렌아미노)-3-에틸-5-메틸논-8-에노에이트 (7 g, 17.26 mmol)의 용액에 수성 1.5 N HCl 용액 (100 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 세척하였다. 수용액을 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (2.6 g, 62.4%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01608
단계 5: (3R)-에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-에틸-5-메틸논-8-에노에이트의 제조
Figure pct01609
DCM (20 mL) 중 (3R)-에틸 2-아미노-3-에틸-5-메틸논-8-에노에이트 히드로클로라이드 (2.99 g, 10.77 mmol)의 용액에 DIPEA (1.08 mL, 10.77 mmol)에 이어서 (BOC)2O (2.39 mL, 10.77 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유-에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (3R)-에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,5-디메틸논-8-에노에이트 2.3 g (62.5%)을 유성 액체로서 수득하였다.
Figure pct01610
단계 6: (3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-에틸-5-메틸논-8-엔산의 제조
Figure pct01611
THF/물 (50 mL, 1:1) 중 (3R)-에틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-에틸-5-메틸논-8-에노에이트 (2.3 g, 6.74 mmol)의 용액에 실온에서 메탄올 (10 mL)에 이어서 LiOH (0.84 g, 20.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하였다. 수용액을 수성 1.5 N HCl 용액을 사용하여 pH ~3으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, DCM 중 2% 메탄올)에 의해 정제하여 중간체 9 1.5 g (71%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01612
단계 7: (2S,4R)-메틸 1-((2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-에틸-5-메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct01613
디클로로메탄 (20 mL) 중 (3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-에틸-5-메틸논-8-엔산 (2 g, 6.38 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (1.93 mL, 19.19 mmol), HATU (2.42 g, 6.38 mmol)에 이어서 (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (1.15 g, 6.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (1.5 g, 53.4%).
Figure pct01614
단계 8: (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-에틸-5-메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산의 제조
Figure pct01615
THF/물 (16 mL, 1:1) 중 (2S,4R)-메틸 1-((2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-에틸-5-메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (1.5 g, 3.40 mmol)의 용액에 실온에서 LiOH (286 mg, 6.80 mmol)에 이어서 메탄올 3 mL를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 수성 1.5 N HCl 용액으로 산성화시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 목적 생성물 (1.3 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01616
단계 9: tert-부틸 (2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-비닐시클로프로필카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3-에틸-5-메틸-1-옥소논-8-엔-2-일카르바메이트의 제조:
Figure pct01617
디클로로메탄 (50 mL) 중 (2S,4R)-1-((2S,3R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-에틸-5-메틸논-8-에노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (1.3 g, 3.05 mmol)의 용액에 실온에서 HATU (1.15 g, 3.05 mmol)에 이어서 DIPEA (1.6 mL, 9.13 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하였다. (1R,2S)-1-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-비닐시클로프로판카르복스아미드 (1.22 g, 3.05 mmol)를 반응물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름 중 6% 메탄올)에 의해 정제하여 목적 생성물 1.7 g (87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01618
단계 10: tert-부틸 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-히드록시-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트의 제조
Figure pct01619
디클로로에탄 (100 mL) 중 tert-부틸 (2S,3R)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-비닐시클로프로필카르바모일)-4-히드록시피롤리딘-1-일)-3-에틸-5-메틸-1-옥소논-8-엔-2-일카르바메이트 (1.7 g, 2.66 mmol)의 탈기된 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 그럽스 II 세대 촉매 (266 mg, 10% w/w)를 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (클로로포름 중 5% 메탄올)에 의해 정제하여 목적 화합물 (770 mg, 47.4%)을 연황색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct01620
1-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01621
단계 1: 1-클로로-4-메톡시이소퀴놀린의 제조
아세토니트릴 (50 mL) 중 1-클로로이소퀴놀린-4-올 (5.0 g, 27.8 mmol)의 용액에 0℃에서 TMS-디아조메탄 (12.73 g, 111.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-클로로-4-메톡시이소퀴놀린 (2.5 g, 46.4%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01622
단계 2: 1-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린의 제조
DMSO 중 1-클로로-4-메톡시이소퀴놀린 (2.5 g, 12.91 mmol)의 용액에 실온에서 플루오린화세슘 (4.01 g, 25.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 145℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (700 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01623
1-플루오로-4-에톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01624
단계 1: 1-클로로-4-에톡시이소퀴놀린의 제조
아세토니트릴 (10 mL) 중 1-클로로이소퀴놀린-4-올 (1.0 g, 5.5 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (2.3 g, 16.7 mmol)에 이어서 에틸 아이오다이드 (0.87 ml, 11.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-클로로-4-에톡시이소퀴놀린 (0.7 g, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01625
단계 2: 1-플루오로-4-에톡시이소퀴놀린의 제조
DMSO 중 1-클로로-4-에톡시이소퀴놀린 (4.8 g, 23.12 mmol)의 용액에 실온에서 플루오린화세슘 (6.9 g, 46.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 145℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (2.6 g, 58.8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01626
반응식 : 1-플루오로-4-시클로프로폭시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01627
단계 1: 1-클로로-4-시클로프로폭시이소퀴놀린의 제조
DMF (20 m) 중 1-클로로이소퀴놀린-4-올 (1.0 g, 55.7 mmol)의 용액에 실온에서 Cs2CO3 (2.72 g, 8.35 mmol)에 이어서 시클로프로필브로마이드 (6.74 g, 55.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 145℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.4 g, 32.7%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01628
단계 2: 1-플루오로-4-시클로프로폭시이소퀴놀린의 제조
DMSO (20 ml) 중 1-클로로-4-시클로프로폭시이소퀴놀린 (2.3 g, 10.47 mmol)의 용액에 실온에서 플루오린화세슘 (6.36 g, 41.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 145℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.8 g, 37.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01629
반응식 : 1-클로로-4-메틸이소퀴놀린의 제조:
Figure pct01630
단계 1: 4-메틸이소퀴놀린의 제조
THF (20 ml) 중 4-브로모이소퀴놀린 (1 g, 4.81 mmol)의 용액에 실온에서 [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II)클로라이드 (0.026 g, 0.048 mmol)에 이어서 디에틸 에테르 중 메틸 마그네슘 브로마이드 (1.923 ml, 5.77 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.6 g, 78%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01631
단계 2: 4-메틸이소퀴놀린 2-옥시드의 제조
DCM (20 ml) 중 4-메틸이소퀴놀린 (0.6 g, 4.19 mmol)의 용액에 실온에서 m-CPBA (2.169 g, 12.57 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (0.65 g, 88%)을 반고체로서 수득하였다. 조 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 1-클로로-4-메틸이소퀴놀린의 제조
POCl3 (6 ml) 중 4-메틸이소퀴놀린 2-옥시드 (0.65 g, 4.08 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.17 g, 18.75%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01632
반응식 : 1-클로로-4-시클로프로필이소퀴놀린의 제조:
Figure pct01633
단계 1: 4-시클로프로필이소퀴놀린의 제조
톨루엔/물 (11 ml, 10:1) 중 4-브로모이소퀴놀린 (0.5 g, 2.403 mmol) 및 시클로프로필보론산 (0.248 g, 2.88 mmol)의 용액에 인산, 칼륨 염 (1.02 g, 4.81 mmol)을 첨가하고, 이어서 트리시클로헥실포스핀 (0.067 g, 0.240 mmol) 및 아세트산팔라듐 (II) (0.027 g, 0.120 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.4 g, 93%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01634
단계 2: 4-시클로프로필이소퀴놀린-2-옥시드의 제조
DCM (10 ml) 중 4-시클로프로필이소퀴놀린 (0.4 g, 2.364 mmol)의 용액에 실온에서 m-CPBA (1.224 g, 7.09 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (0.35 g, 80%)을 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3: 1-클로로-4-시클로프로필이소퀴놀린의 제조
POCl3 (15 ml) 중 4-시클로프로필이소퀴놀린-2-옥시드 (0.3 g, 1.620 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.02 g, 5.76%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01635
반응식: 1-클로로-7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01636
단계 1: (E)-3-(4-플루오로페닐)아크릴로일 아지드의 제조
벤젠 (120 mL) 중 (E)-3-(4-플루오로페닐)아크릴산 (25 g, 150 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (30.5 g, 301 mmol)에 이어서 DPPA (41.4 g, 150 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 통상의 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60-120 메쉬)에 의해 이동상으로서 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 목적 화합물을 백색 고체 (26 g, 90%)로서 수득하였다.
Figure pct01637
단계 2: 7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
뜨거운 (125℃) 디페닐 에테르 (25 ml)에 (E)-3-(4-플루오로페닐)아크릴로일 아지드 (5g, 26.2 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 250℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 석유 에테르로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 조 화합물 (2.45 g, 57%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01638
단계 3: 7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
메탄올 중 7-플루오로이소퀴놀린-1(2H)-온 (11 g, 67.4 mmol)의 용액에 실온에서 아이오도조벤젠디아세테이트 (21.7 g, 67.4 mmol)에 이어서 메탄 술폰산 (7.78 g, 81 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 조 화합물 (11 g, 84%)을 담적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01639
단계 4: 1-클로로-7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린의 제조
POCl3 (100 ml) 중 7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (11 g, 56.9 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (2.9 g, 24%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01640
반응식: 1,7-디플루오로-4-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01641
DMSO 중 1-클로로-7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린 (3.7 g, 17.48 mmol)의 용액에 실온에서 플루오린화세슘 (10.26 g, 69.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 145℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (1.7 g, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01642
반응식 : 1,7-디플루오로-4-시클로프로폭시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01643
반응식 : 1,7-디플루오로-4-시클로프로폭시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01644
단계 1: 1-클로로-7-플루오로-4-히드록시이소퀴놀린의 제조
DCM (10 ml) 중 1-클로로-7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린 (0.75 g, 3.54 mmol)의 용액에 BBr3 (6.22 g, 24.81 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 5시간 동안 환류시켰다. 잔류물을 냉각시키고, 메탄올로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 조 화합물 (0.65 g, 93%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01645
단계 2: 1-클로로-7-플루오로-4-시클로프로폭시이소퀴놀린의 제조
DMF (5 mL) 중 1-클로로-7-플루오로이소퀴놀린-4-올 (1 g, 5.06 mmol)의 용액에 실온에서 Cs2CO3 (4.95 g, 15.18 mmol)에 이어서 시클로프로필 브로마이드 (1.2 mL, 15.18 mmo
l)를 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 145℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.24 g, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1,7-디플루오로-4-시클로프로폭시이소퀴놀린의 제조
DMSO (2 ml) 중 1-클로로-7-플루오로-4-시클로프로폭시이소퀴놀린 (0.24 g, 1.01 mmol)의 용액에 실온에서 플루오린화세슘 (0.38 g 2.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 145℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.15 g 67%)을 백색 고체로서 수득하였다.
반응식: 1-플루오로-4-에톡시-7-플루오로이소퀴놀린의 제조
Figure pct01646
단계 1: 1-클로로-7-플루오로-4-히드록시이소퀴놀린의 제조
DCM (10 ml) 중 1-클로로-7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린 (0.75 g, 3.54 mmol)의 용액에 BBr3 (6.22 g, 24.81 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 5시간 동안 환류시켰다. 잔류물을 냉각시키고, 메탄올로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 조 화합물 (0.65 g, 93%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01647
단계 2: 1-클로로-7-플루오로-4-에톡시이소퀴놀린의 제조
아세토니트릴 (10 ml) 중 1-클로로-7-플루오로이소퀴놀린-4-올 (0.5 g, 2.53 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (700 mg, 5.06 mmol)에 이어서 에틸 아이오다이드 (475 mg, 3.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-클로로-7-플루오로-4-에톡시이소퀴놀린 (400 mg 70%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 1,7-디플루오로-4-에톡시이소퀴놀린의 제조
DMSO (2 mL) 중 1-클로로-4-에톡시이소퀴놀린 (0.2 g, 0.88 mmol)의 용액에 실온에서 플루오린화세슘 (0.37 g, 2.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 145℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (120 mg, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01648
반응식: 1-클로로-7-플루오로-4-시클로프로필메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01649
아세토니트릴 (10 ml) 중 1-클로로-7-플루오로-4-히드록시이소퀴놀린 (1.0 g, 5.06 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (2 g, 15.18 mmol)에 이어서 시클로프로필메틸브로마이드 (1.36 g, 10.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-클로로-4-에톡시이소퀴놀린 (0.7 g, 55%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01650
1,7-디플루오로-4-시클로프로필메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01651
DMSO (5 mL) 중 1-클로로-4-(시클로프로필메톡시)-7-플루오로이소퀴놀린 (0.7 g, 2.78 mmol)의 용액에 실온에서 플루오린화세슘 (1.0 g, 6.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 145℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.43 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01652
반응식: 1,7-디플루오로-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01653
단계 1: (E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아크릴산의 제조
피리딘 (134 ml) 및 피페리딘 (4.12 ml) 중 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (30 g, 195 mmol)의 용액에 실온에서 말론산 (30.4 g, 292 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 1.5N HCl 용액으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 조 화합물 (37 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01654
단계 2: (E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아크릴로일 아지드의 제조
벤젠 (30 ml) 중 (E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아크릴산 (5 g, 25.5 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (5.16 g, 51 mmol)에 이어서 DPPA (7.01 g, 25.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 통상의 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60-120 메쉬)에 의해 이동상으로서 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 목적 화합물을 백색 고체 (4 g, 71%)로서 수득하였다.
Figure pct01655
단계 3: 7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
뜨거운 (125℃) 디페닐 에테르 (20 ml)에 (E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아크릴로일 아지드 (4 g, 18.08 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 250℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 석유 에테르로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 조 화합물 (3.1 g, 89%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01656
단계 4: 1-클로로-7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
POCl3 (25 ml) 중 7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (3.1 g, 16.05 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (1.9 g, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01657
단계 5: 1,7-디플루오로-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
DMSO 중 1-클로로-7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린 (1.5 g, 7.09 mmol)의 용액에 실온에서 플루오린화세슘 (2.15 g, 14.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 145℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (950 mg, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01658
반응식: 1-클로로-4-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01659
단계 1: (E)-3-(3-메톡시페닐)아크릴로일 아지드의 제조
벤젠 (100 ml) 중 (E)-3-(3-메톡시페닐)아크릴산 (15 g, 84 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (11.73 ml, 84 mmol)에 이어서 DPPA (23.17 g, 84 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 통상의 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60-120 메쉬)에 의해 이동상으로서 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 목적 화합물을 백색 고체 (15 g, 88%)로서 수득하였다.
Figure pct01660
단계 2: 6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
1,2-디클로로벤젠 (10 ml) 중 (E)-3-(3-메톡시페닐)아크릴로일아지드 (2.0 g, 9.84 mmol)의 용액에 아세트산제2수은 (0.031 g, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 가열하고, 5분 동안 상기 온도에서 교반한 다음, 이것을 180℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 석유 에테르로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 조 화합물 (1.2 g, 69.6%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01661
단계 3: 4-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
아세토니트릴 (10 ml) 중 6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (2.5 g, 14.27 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 NBS (2.54 g, 14.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 조 화합물 (2 g, 55.2%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01662
단계 4: 4-브로모-1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
POCl3 (15 ml) 중 4-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (1.5 g, 5.90 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (1.1 g, 65%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01663
단계 5: 1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-4-올의 제조
THF (30 ml) 중 4-브로모-1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린 (0.25 g, 0.917 mmol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 n-부틸 리튬 (1.147 ml, 1.835 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 트리이소프로필 보레이트 (0.426 ml, 1.835 mmol)를 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이것에 과산화수소 (0.273 ml, 8.90 mmol) (30% 용액 1.5M)를 첨가하고, 이어서 수산화나트륨 (0.917 ml, 0.917 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -40℃로 냉각시키고, 물 중 아황산나트륨 용액 (1.156 g, 9.17 mmol)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 6N HCl 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.13 g, 67.6%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01664
단계 6: 1-클로로-4-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
아세토니트릴 (5 ml) 중 1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-4-올 (0.05 g, 0.239 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (0.099 g, 0.716 mmol)에 이어서 아이오도에탄 (0.039 ml, 0.477 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.015 g, 25.1%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01665
반응식: 1,4-디클로로-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01666
단계 1: (E)-3-(3-메톡시페닐)아크릴로일 아지드의 제조
벤젠 (100 ml) 중 (E)-3-(3-메톡시페닐)아크릴산 (15 g, 84 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (11.73 ml, 84 mmol)에 이어서 DPPA (23.17 g, 84 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 이어서 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 통상의 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60-120 메쉬)에 의해 이동상으로서 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 목적 화합물을 백색 고체 (15 g, 88%)로서 수득하였다.
Figure pct01667
단계 2: 6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
1,2-디클로로벤젠 (10 ml) 중 (E)-3-(3-메톡시페닐)아크릴로일아지드 (2.0 g, 9.84 mmol)의 용액에 아세트산제2수은 (0.031 g, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 가열하고, 5분 동안 상기 온도에서 교반한 다음, 이것을 180℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 석유 에테르로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 조 화합물 (1.2 g, 69.6%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01668
단계 3: 4-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
아세토니트릴 (10 ml) 중 6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (2.5 g, 14.27 mmol)의 용액에 NCS (2.54 g, 14.27 mmol)를 80℃에서 밤새 첨가하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하여 조 화합물 (2 g, 55.2%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01669
단계 4: 1,4-디클로로-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
POCl3 (15 ml) 중 4-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (1.5 g, 5.90 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (1.1 g, 65.0%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01670
반응식: 4-(1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-4-일)모르폴린 & 4-(1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2,6-디메틸 모르폴린의 제조
Figure pct01671
단계 1: (E)-3-(3-메톡시페닐)아크릴로일 아지드의 제조
벤젠 (100 ml) 중 (E)-3-(3-메톡시페닐)아크릴산 (15 g, 84 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (11.73 ml, 84 mmol)에 이어서 DPPA (23.17 g, 84 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 통상의 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60-120 메쉬)에 의해 이동상으로서 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 목적 화합물을 백색 고체 (15 g, 88%)로서 수득하였다.
Figure pct01672
단계 2: 6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
1,2-디클로로벤젠 (10 ml) 중 (E)-3-(3-메톡시페닐)아크릴로일 아지드 (2.0 g, 9.84 mmol)의 용액에 아세트산제2수은 (0.031 g, 0.098 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 가열하고, 5분 동안 상기 온도에서 교반한 다음, 이것을 180℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 석유 에테르로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 조 화합물 (1.2 g, 69.6%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01673
단계 3: 4-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
아세토니트릴 (10 ml) 중 6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (2.5 g, 14.27 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 NBS (2.54 g, 14.27 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하여 조 화합물 (2 g, 55.2%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01674
단계 4: 6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1-올의 제조
에틸렌 글리콜 (2.5 ml) 중 4-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.5 g, 1.968 mmol) 및 모르폴린 (0.429 g, 4.92 mmol)의 용액에 DIPEA (1.031 ml, 5.90 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브로 145℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.29 g, 53.8%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01675
단계 5: 4-(1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-4-일)모르폴린의 제조
POCl3 (5 ml) 중 6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1-올 (0.33 g, 1.268 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.065 g, 18%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01676
반응식: 4-(1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2,6-디메틸 모르폴린의 제조
Figure pct01677
단계 1: 4-(2,6-디메틸모르폴리노)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
에틸렌 글리콜 (2.5 ml) 중 4-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.2 g, 0.787 mmol) 및 (2S,6R)-2,6-디메틸모르폴린 (0.181 g, 1.574 mmol)의 용액에 DIPEA (0.412 ml, 2.361 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브로 145℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.11 g, 48.5%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01678
단계 2: 4-(1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-4-일)-2,6-디메틸모르폴린의 제조
POCl3 (5 ml) 중 4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.15 g, 0.520 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.085 g, 49%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01679
반응식: 1-클로로-4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린 & 1-클로로-6-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린의 제조:
Figure pct01680
단계 1: tert-부틸 4-(1-히드록시-6-메톡시이소퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
에틸렌 글리콜 (5 ml) 중 4-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.5 g, 1.968 mmol) 및 tert-부틸 피페리진-1-카르복실레이트 (0.916 g, 4.92 mmol)의 용액에 DIPEA (1.0.31 ml, 5.90 mmol)를 첨가하고, 밀봉된 튜브에서 145℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물 (0.3 g, 29.4%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01681
단계 2: 1-클로로-6-메톡시-4-(피페라진-1-일)이소퀴놀린의 제조
POCl3 (5 ml) 중 tert-부틸 4-(1-히드록시-6-메톡시이소퀴놀린-4-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.3 g, 1.157 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.2 g, 37.3%)을 점착성 화합물로서 수득하였다.
Figure pct01682
단계 3: 1-클로로-4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
DMF (5 ml) 중 1-클로로-6-메톡시-4-(피페라진-1-일)이소퀴놀린 (0.2 g, 0.720 mmol)의 용액에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (0.154 g, 0.720 mmol)에 이어서 탄산나트륨 (0.114 g, 1.080 mmol)을 첨가하였다. 완결된 것으로 판단될 때까지 반응물을 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.04 g, 15.93%)을 반고체로서 수득하였다.
Figure pct01683
반응식: 1-클로로-6-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린의 제조:
Figure pct01684
단계 1: 6-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
에틸렌 글리콜 (2 ml) 중 4-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.25 g, 0.984 mmol) 및 1-메틸피페라진 (0.197 g, 1.968 mmol)의 용액에 DIPEA (0.516 ml, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브로 140℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.16 g, 53.5%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01685
단계 2: 1-클로로-6-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린의 제조
POCl3 (5 ml) 중 6-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.16 g, 0.585 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CHCl3 중 10% MeOH)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.05 g, 27.8%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01686
반응식: 3-(4-(tert-부틸)페닐)-1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01687
단계 1: N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드의 제조
4-메톡시-2-메틸벤조산 (3.0 g, 18.05 mmol)을 티오닐 클로라이드 (20 ml)에 녹이고, 1시간 동안 80℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 질소 하에, 조물질을 냉각 조건 하에 천천히 디에틸 아민 (1.870 ml, 18.05 mmol)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (2.3 g, 54.7%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01688
단계 2: 3-(4-(tert-부틸)페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
THF (10 ml) 중 N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드 (1g, 4.52 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (2.82 ml, 4.52 mmol, 헥산 중)를 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것에 4-(tert-부틸)벤조니트릴 (0.72 g, 4.52 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하고, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOac(2*100ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.72 g, 46.7%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01689
단계 3: 3-(4-(tert-부틸)페닐)-1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
POCl3 (7 ml) 중 3-(4-(tert-부틸)페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.7 g, 2.277 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.21 g, 28.0%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01690
반응식: 1-클로로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01691
단계 1: N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드의 제조
4-메톡시-2-메틸벤조산 (3.0 g, 18.05 mmol)을 티오닐 클로라이드 (20 ml)에 녹이고, 1시간 동안 80℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 질소 하에, 조물질을 냉각 조건 하에 천천히 디에틸 아민 (1.870 ml, 18.05 mmol)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (2.3 g, 54.7%)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct01692
단계 2: 3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
THF (35 ml) 중 N,N-디에틸-4-메톡시-2-메틸벤즈아미드 (3.5g, 15.82 mmol)의 교반 용액에 n-BuLi (2.82 ml, 4.52 mmol, 헥산 중)를 -78℃에서 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 4-이소프로폭시 벤조니트릴 (2.55 g, 15.82 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하고, 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1시간 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc(2*100ml)로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (3.5 g, 71.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01693
단계 3: 1-클로로-3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린의 제조
POCl3 (11 ml) 중 3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (3.5 g, 11.31 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (2.5 g, 67.4%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01694
반응식: 4-(1-클로로-7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-4-일)모르폴린의 제조
Figure pct01695
단계 1: (E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아크릴산의 제조
피리딘 (134 ml) 및 피페리딘 (4.12 ml) 중 4-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드 (30 g, 195 mmol)의 용액에 실온에서 말론산 (30.4 g, 292 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 1.5N HCl 용액으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 조 화합물 (37 g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01696
단계 2: (E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아크릴로일 아지드의 제조
벤젠 (250 ml) 중 (E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아크릴산 (25 g, 127 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (35.5 ml, 255 mmol)에 이어서 DPPA (35.1 g, 127 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 통상의 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60-120 메쉬)에 의해 이동상으로서 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 목적 화합물을 백색 고체 (15 g, 88%)로서 수득하였다.
Figure pct01697
단계 3: 7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
뜨거운 (125℃) 디페닐 에테르 (20 ml)에 (E)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)아크릴로일 아지드 (4 g, 18.08 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 250℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 석유 에테르로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 조 화합물 (3.1 g, 89%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01698
단계 4: 4-브로모-7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
아세토니트릴 (3 ml) 중 7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (1.5 g, 7.7 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에 실온에서 NBS (1.382 g, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하여 조 화합물 (1.25 g, 59.2%)을 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01699
단계 5: 7-플루오로-6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
에틸렌 글리콜 (2.5 ml) 중 4-브로모-7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.5 g, 1.838 mmol) 및 모르폴린 (0.4 g, 4.59 mmol)의 용액에 DIPEA (1.031 ml, 5.90 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브로 145℃에서 1.5시간 동안 조사하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 1N HCl로 세척하고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물 (0.25 g, 31.8%)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01700
단계 6: 4-(1-클로로-7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-4-일)모르폴린의 제조
POCl3 (5 ml) 중 7-플루오로-6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.25 g, 0.898 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.13 g, 46.8%)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01701
반응식 : 4-(1,7-디플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-4-일)모르폴린의 제조
Figure pct01702
DMSO (2 ml) 중 4-(1-클로로-7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-4-일)모르폴린 (0.12 g, 0.404 mmol)의 용액에 실온에서 플루오린화세슘 (0.245 g, 1.618 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 145℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.06 g, 51.9%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01703
반응식: 2-클로로-6-메톡시-3-메틸퀴녹살린 및 3-클로로-6-메톡시-2-메틸퀴녹살린의 제조
Figure pct01704
단계 1: 6-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2(1H)-온 및 7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2(1H)-온의 제조
에탄올 (10 ml) 중 4-메톡시벤젠-1,2-디아민 (1 g, 7.24 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소프로파노에이트 (0.84 g, 7.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 증발 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 석유 에테르로 세척하여 생성물 (1.20 g, 6.31 mmol, 87% 수율)을 위치이성질체의 혼합물 (흑색 고체)로서 수득하였다. 이러한 조 화합물을 후속 단계에 이성질체의 분리 없이 사용하였다.
Figure pct01705
단계 2: 2-클로로-6-메톡시-3-메틸퀴녹살린 및 3-클로로-6-메톡시-2-메틸퀴녹살린의 제조
POCl3 (10 ml) 중 6-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2(1H)-온 & 7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2(1H)-온 (1.2 g, 6.31 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 위치이성질체를 혼합물로서 수득하였다. 위치이성질체의 혼합물을 SFC 정제에 의해 분리하여 2-클로로-6-메톡시-3-메틸퀴녹살린 (0.51 g, 38.7%) 및 3-클로로-6-메톡시-2-메틸퀴녹살린 (요구되는 이성질체) (0.48 g, 36.5%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
2-클로로-6-메톡시-3-메틸퀴녹살린:
Figure pct01706
3-클로로-6-메톡시-2-메틸퀴녹살린:
Figure pct01707
반응식: 2-클로로-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 및 3-클로로-6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린의 제조
Figure pct01708
단계 1: 6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2(1H)-온 및 7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2(1H)-온의 제조
에탄올 (10 ml) 중 4-메톡시벤젠-1,2-디아민 (1 g, 7.24 mmol)의 용액에 에틸 3,3,3-트리플루오로-2-옥소프로파노에이트 (1.23 g, 7.24 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 증발 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 석유 에테르로 세척하여 생성물 (1.55 g, 88% 수율)을 위치이성질체의 혼합물 (흑색 고체)로서 수득하였다. 이러한 조 화합물을 후속 단계에 이성질체의 분리 없이 사용하였다.
Figure pct01709
단계 2: 2-클로로-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 및 3-클로로-6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린의 제조
POCl3 (10 ml) 중 6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2(1H)-온 & 7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2(1H)-온 (0.90 g, 3.69 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 위치이성질체를 혼합물로서 수득하였다.
위치이성질체의 혼합물을 SFC 정제에 의해 분리하여 2-클로로-6-메톡시-3-메틸퀴녹살린 (0.51 g, 38.7%) 및 3-클로로-6-메톡시-2-메틸퀴녹살린 (요구되는 이성질체) (0.48 g, 36.5%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
위치이성질체의 혼합물을 SFC 정제에 의해 분리하여 2-클로로-6-메톡시-3-메틸퀴녹살린 (요구되는 이성질체) (0.31 g, 32%) 및 3-클로로-6-메톡시-2-메틸퀴녹살린 (0.15 g, 15.5%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
2-클로로-6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린:
Figure pct01710
3-클로로-6-메톡시-2-(트리플루오로메틸)퀴녹살린:
Figure pct01711
반응식: 1,5-디클로로-4-메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01712
단계 1: (E)-3-(2-클로로페닐)아크릴로일 아지드의 제조
벤젠 (100 ml) 중 (E)-3-(2-클로로페닐)아크릴산 (13 g, 71.2 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (14.4 g, 141 mmol)에 이어서 DPPA (19.5 g, 71.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 통상의 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60-120 메쉬)에 의해 이동상으로서 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 목적 화합물을 연황색 고체 (14 g, 95%)로서 수득하였다.
Figure pct01713
단계 2: 5-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
뜨거운 (125℃) 디페닐 에테르 (10 ml)에 (E)-3-(2-클로로페닐)아크릴로일 아지드 (2 g, 9.63 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 250℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 석유 에테르로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 조 화합물 (1.1 g, 63.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01714
단계 3: 5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-(2H)-온의 제조
메탄올 (70 ml) 중 5-클로로이소퀴놀린-1(2H)-온 (3.8 g, 21.2 mmol)의 용액에 실온에서 아이오도소벤젠디아세테이트 (7.5 g, 23.4 mmol)에 이어서 메탄 술폰산 (2.45 g, 25.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 조 화합물 (3.9 g, 88%)을 담적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01715
단계 4: 1,5-디클로로-4-메톡시이소퀴놀린의 제조
POCl3 (45 ml) 중 5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-(2H)-온 (6.4 g, 30.5 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 조 화합물 (4 g, 57.4%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01716
반응식 : 1,5-디클로로-4-에톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01717
단계 1: 1,5-디클로로-4-히드록시이소퀴놀린의 제조
DCM (15 ml) 중 1,5-디클로로-4-메톡시이소퀴놀린 (1.2 g, 5.26 mmol)의 용액에 BBr3 (9.23 g, 34.8 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 5시간 동안 환류시켰다. 잔류물을 냉각시키고, 메탄올로 켄칭하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 조 화합물 (0.7 g, 62.2%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01718
단계 2: 1,5-디클로로-4-에톡시이소퀴놀린의 제조
아세토니트릴 (15 ml) 중 1,5-디클로로이소퀴놀린-4-올 (0.5 g, 2.33 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (0.96 g, 7.01 mmol)에 이어서 에틸 아이오다이드 (0.72 g, 4.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,5-디클로로-4-에톡시이소퀴놀린 (0.3 g, 53%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01719
반응식: 1,5-디클로로-4-이소프로폭시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01720
DBU (1.06 g, 7.01 mmol) 중 1,5-디클로로이소퀴놀린-4-올 (0.5 g, 2.33 mmol)의 용액에 실온에서 이소프로필 클로라이드 (0.27 g, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응물을 1.5 N HCl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.3 g, 50.1%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01721
반응식: 1,5-디클로로-4-시클로프로폭시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01722
DBU (1.7 ml, 11.68 mmol) 중 1,5-디클로로이소퀴놀린-4-올 (0.5 g, 2.33 mmol)의 용액에 실온에서 시클로프로필브로마이드 (0.93 ml, 11.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.01 g, 2.1%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01723
반응식: 3-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린의 합성:
Figure pct01724
단계 1: 2,4-디클로로-3-플루오로-6-메톡시퀴놀린의 합성:
2-플루오로말론산 (.67 g, 5.49 mmol)을 POCl3 (4.5 ml, 48.3 mmol)과 합하고, 80℃로 가열하여 모든 고체를 용해시켰다. 고체가 용해되면, 반응물을 60℃로 냉각시키고; 4-메톡시아닐린 (0.676 g, 5.49 mmol)을 조금씩 조심스럽게 첨가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 100-105℃에서 2시간 동안 천천히 가열하고 환류시켰다.
휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 0-10℃로 냉각시키고; 얼음을 반응 혼합물 내로 조심스럽게 첨가하고, 격렬히 교반하여 고체를 수득하였다. NH4OH를 pH 9.5가 될 때까지 천천히 첨가하고, 생성된 황색 현탁액을 추가로 10분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 황색 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 2,4-디클로로-3-플루오로-6-메톡시퀴놀린 (0.95 g, 3.86 mmol, 70.3% 수율)을 수득하였다.
Figure pct01725
단계 2: 3-플루오로-6-메톡시퀴놀린의 합성
메탄올 중 암모니아 (10 mL, 462 mmol) 중 2,4-디클로로-3-플루오로-6-메톡시퀴놀린 (0.9 g, 3.66 mmol)의 현탁액에 메탄올 (10 mL) 중 라니 니켈 (5 g, 3.66 mmol)의 슬러리를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 150 psi 압력에서 수소화시키고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 조 물질을 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유-에테르 중 10%-50% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제함으로써 3-플루오로-6-메톡시퀴놀린 (0.27g, 41%)을 분홍색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01726
4-클로로-2-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린의 합성
Figure pct01727
단계 1: 4-클로로-2-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시이소퀴놀린의 제조
1,4-디옥산 (5 ml) 및 물 (1 ml) 중 2,4-디클로로-7-메톡시이소퀴놀린 (0.25 g, 1.1 mmol), 3-플루오로-4-이소프로폭시페닐보론산 (0.21 g, 1.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.3 g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 탈기시켰다. Pd(Ph3P)4 (0.06 g, 0.05 mmol)를 상기 반응물에 첨가하고, 5분 동안 실온에서 다시 탈기시켰다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.2 g, 54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01728
반응식: 1-클로로-6-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)이소퀴놀린의 합성:
Figure pct01729
단계 1: (6-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-올의 합성
1H-피라졸 (0.201 g, 2.95 mmol)을 밀봉된 튜브 용기에 넣고, 80℃로 가열하였다. 용융된 화합물에 4-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1-올 (0.25 g, 0.984 mmol)을 첨가하고, 가열을 150℃로 상승시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체 (6-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-올 (0.25 g, 0.114 mmol, 11.59% 수율)을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01730
단계 2: 1-클로로-6-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)이소퀴놀린의 합성:
6-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.25 g, 1.036 mmol)을 옥시염화인 (5 mL)에 녹이고, 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 조물질을 얼음에 부었다. pH를 9.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유-에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 1-클로로-6-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)이소퀴놀린 (0.019 g, 0.062 mmol, 6.00% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01731
1-클로로-6-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)이소퀴놀린의 합성:
Figure pct01732
6-메톡시-4-(피페라진-1-일)이소퀴놀린-1-올 (0.15 g, 0.578 mmol)을 메탄 술포닐 클로라이드 (0.090 mL, 1.157 mmol)에 녹이고, 옥시염화인 (5 mL)을 첨가하고, 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 조물질을 얼음에 부었다. 이러한 용액 pH를 9.0으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 샘플을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르 중 45% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 1-클로로-6-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)이소퀴놀린 (0.041 g, 0.114 mmol, 19.72% 수율)을 고체로서 수득하였다.
Figure pct01733
1-클로로-6-메톡시-N,N-디메틸이소퀴놀린-4-아민의 합성
Figure pct01734
단계 1: 4-(디메틸아민)-6-메톡시이소퀴놀린-1-올의 합성
디메틸아민 (5 ml, 39.5 mmol) 중 4-브로모-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (1 g, 3.94 mmol)의 용액을 105℃로 48시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.8 g, 4.58 mmol, 85% 수율)을 수득하였다.
Figure pct01735
단계 2: 1-클로로-6-메톡시-N,N-디메틸이소퀴놀린-4-아민의 합성.
4-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (0.5 g, 2.291 mmol)에 실온에서 POCl3 (3 ml, 32.2 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃로 1시간 동안 가열하였다.
반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고; 생성된 잔류물을 10% 중탄산나트륨 용액 중에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유-에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하여 정제함으로써 1-클로로-6-메톡시-N,N-디메틸이소퀴놀린-4-아민 (0.32 g, 1.352 mmol, 59.0% 수율)을 수득하였다.
Figure pct01736
Figure pct01737
DMF (10 mL) 중 1,5-디클로로이소퀴놀린-4-올 (0.3 g, 1.402 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 탄산칼륨 (0.291 g, 2.102 mmol)에 이어서 에틸 브로모디플루오로 아세테이트 (0.216 mL, 1.682 mmol)를 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 온도를 120℃로 상승시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유-에테르 중 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 순수한 1,5-디클로로-4-(디플루오로메톡시)이소퀴놀린 (0.05 g, 0.182 mmol, 12.97% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01738
Figure pct01739
단계 1: 7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
메탄올 (70 ml) 중 7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (6.3 g, 32.6 mmol)의 용액에 실온에서 아이오도조벤젠디아세테이트 (10.5 g, 32.6 mmol)에 이어서 메탄 술폰산 (3.76 g, 39.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 조 화합물 (6.6 g, 91%)을 담적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01740
단계 2: 1-클로로-7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린의 제조
POCl3 (50 ml) 중 7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (7.6 g, 34.1 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (2 g, 24.3%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01741
단계 3: 1,7-디플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린의 제조
DMSO (5 ml) 중 1-클로로-7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린 (2 g, 8.28 mmol)의 용액에 실온에서 플루오린화세슘 (2.51 g, 16.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 145℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (475 mg, 25.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01742
반응식: 1-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01743
단계 1: (E)-3-(3-메톡시페닐)아크릴 아지드의 제조
벤젠 (200 ml) 중 (E)-3-(3-메톡시페닐)아크릴산 (20 g, 112 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민 (22.72 g, 224 mmol)에 이어서 DPPA (30.9 g, 112 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 통상의 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 60-120 메쉬)에 의해 이동상으로서 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 정제함으로써 목적 화합물을 백색 고체 (18 g, 79%)로서 수득하였다.
Figure pct01744
단계 2: -6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
1,2-디클로로벤젠 (70 ml) 중 (E)-3-(3-메톡시페닐)아크릴로일 아지드 (7 g, 34.4 mmol)의 용액에 아세트산제2수은 (0.11 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 10분 동안 가열하고, 온도를 180℃로 1시간 동안 상승시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 석유 에테르로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 석유 에테르로 세척하여 조 화합물 (3.5 g, 58%)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01745
단계 3: 4,6-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온의 제조
메탄올 (70 ml) 중 7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (7 g, 40.0 mmol)의 용액에 실온에서 아이오도조벤젠디아세테이트 (14.16 g, 40.0 mmol)에 이어서 메탄 술폰산 (11.52 g, 120 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 조 화합물 (4 g, 48.8%)을 담적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01746
단계 4: 1-클로로-4,6-디메톡시이소퀴놀린의 제조
POCl3 (40 mL) 중 4,6-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (4 g, 19.49 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (1.2 g, 27.5%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01747
단계 5: 1-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린의 제조
DMSO (15 ml) 중 1-클로로-4,6-디메톡시이소퀴놀린 (1.5 g, 6.71 mmol)의 용액에 실온에서 플루오린화세슘 (4 g, 26.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 145℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (280 mg, 20.15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01748
반응식: 2,4-디클로로-5-메톡시퀴놀린 & 2,4-디클로로-7-메톡시퀴놀린의 제조
Figure pct01749
단계 1: 4-히드록시-5-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 & 4-히드록시-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온의 제조
POCl3 (4.16 ml, 44.7 mmol)을 3-메톡시 아닐린 (5.0 g, 40.6 mmol) 및 말론산 (4.22 g, 40.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 105℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (20ml)로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 2N NaOH 용액 (30 ml)을 고체에 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 남아 있는 고체를 여과하고, 에탄올 (5 ml)을 여과물에 첨가하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 비율 50:50의 목적 위치이성질체 (3 g, 38.6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01750
단계 2: 2,4-디클로로-5-메톡시퀴놀린 & 2,4-디클로로-7-메톡시퀴놀린의 제조
POCl3 (3.66 ml, 39.2 mmol) 중 4-히드록시-5-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 & 4-히드록시-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 (3 g, 15.70 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 위치이성질체 혼합물을 수득하였다.
위치이성질체의 이러한 혼합물을 SFC 정제에 의해 분리하여 2,4-디클로로-5-메톡시퀴놀린 (0.7 g, 39%) 및 2,4-디클로로-7-메톡시퀴놀린 (요구되는 이성질체) (1.3 g, 72.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
2,4-디클로로-7-메톡시퀴놀린:
Figure pct01751
2,4-디클로로-5-메톡시퀴놀린:
Figure pct01752
반응식 17: 4-클로로-7-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴놀린의 제조
Figure pct01753
1,4-디옥산 (10 ml) 중 2,4-디클로로-7-메톡시퀴놀린 (0.1 g, 0.43 mmol)의 용액에 피롤리딘 (0.3 g, 0.43 mmol)에 이어서 DIPEA (0.11 g, 0.87 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (50 mg, 43.4%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01754
반응식 18: 4-(4-클로로-7-메톡시퀴놀린-2-일)모르폴린의 제조
Figure pct01755
1,4-디옥산 (15 ml) 중 2,4-디클로로-7-메톡시퀴놀린 (1 g, 4.38 mmol)의 용액에 모르폴린 (1.9 g, 4.38 mmol)에 이어서 DIPEA (1.7 g, 13.15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 140℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.6 g, 49.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01756
반응식 : 1,7-디플루오로-4-시클로프로폭시이소퀴놀린의 제조
Figure pct01757
단계 1: 4-클로로-2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시이소퀴놀린의 제조
1,4-디옥산 (15 ml) 및 물 (10 ml) 중 2,4-디클로로-7-메톡시이소퀴놀린 (0.7 g, 3.07 mmol), 4-이소프로폭시페닐보론산 (0.60 g, 3.38 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.84 g, 6.14 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 탈기시켰다. Pd(Ph3P)4 (0.17 g, 0.15 mmol)를 상기 반응물에 첨가하고 5분 동안 실온에서 다시 탈기시켰다. 반응 용기 (압력 튜브)를 밀봉하고, 90℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.85 g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01758
반응식 : 4-클로로-7-메톡시-2-(1H-피라졸-1-일)퀴놀린의 제조
Figure pct01759
단계 1: 4-히드록시-5-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 & 4-히드록시-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온의 제조
POCl3 (4.16 ml, 44.7 mmol)을 3-메톡시 아닐린 (5.0 g, 40.6 mmol) 및 말론산 (4.22 g, 40.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 105℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (20ml)로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 2N NaOH 용액 (30 ml)을 고체에 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 남아 있는 고체를 여과하고, 에탄올 (5 ml)을 여과물에 첨가하고, 진한 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 감압 하에 건조시켜 비율 50:50의 목적 위치이성질체 (3 g, 38.6%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01760
단계 2: 2,4-디클로로-5-메톡시퀴놀린 & 2,4-디클로로-7-메톡시퀴놀린의 제조
POCl3 (3.66 m, 39.2 mmol) 중 4-히드록시-5-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 & 4-히드록시-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 (3 g, 15.70 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 혼합물로서의 위치이성질체를 수득하였으며, 이것을 SFC 정제에 의해 분리하여 목적 화합물 2,4-디클로로-5-메톡시퀴놀린 (0.7 g, 39%) 및 2,4-디클로로-7-메톡시퀴놀린 (요구되는 이성질체) (1.3 g, 72.6%)을 백색 고체로서 수득하였다.
2,4-디클로로-7-메톡시퀴놀린:
Figure pct01761
2,4-디클로로-5-메톡시퀴놀린:
Figure pct01762
단계 3: 4-클로로-7-메톡시-2-(1H-피라졸-1-일)퀴놀린의 제조
고체 피라졸 (3.2 g, 47.36 mmol)을 80℃로 가열하였다. 이어서, 2,4-디클로로-7-메톡시퀴놀린 (3.6 g,15.78 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 115℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (2.3 g, 56%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01763
반응식: 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린의 제조
Figure pct01764
단계 1: 7-메톡시퀴나졸린-4-올의 제조
2-디메톡시 에탄 (100 ml) 중 2-아미노-4-메톡시 벤조산 (8.6 g, 51.4 mmol)의 용액에 포름아미딘 (10.71 g, 103 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 125℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉수로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하여 조 화합물 (6.92 g, 74.8%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01765
단계 2: 4-클로로-7-메톡시퀴나졸린의 제조
POCl3 (25 ml) 중 4,6-디메톡시이소퀴놀린-1(2H)-온 (1 g, 5.68 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적 화합물 (0.87 g, 72.5%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01766
반응식 22: 2-클로로-6-메톡시퀴녹살린 및 3-클로로-6-메톡시퀴녹살린의 제조
Figure pct01767
단계 1: 6-메톡실퀴녹살린-2(1H)-온 및 7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온의 제조
에탄올 (50 ml) 중 4-메톡시벤젠-1,2-디아민 (5 g, 36.2mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (4.06 g, 39.8mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 증발 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 석유 에테르로 세척하여 조 화합물 (5.1 g, 80% 수율)을 위치이성질체의 혼합물 (흑색 고체)로서 수득하였다. 이러한 조 화합물을 후속 단계에 이성질체의 분리 없이 사용하였다.
Figure pct01768
단계 2: 2-클로로-6-메톡시퀴녹살린 및 3-클로로-6-메톡시퀴녹살린의 제조
POCl3 (20ml) 중 6-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 & 7-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온 (3 g, 18.28mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 위치이성질체의 혼합물 (3.7 g)을 수득하였다. 상기 혼합물 2 g을 SFC 정제에 의해 분리하여 2-클로로-7-메톡시퀴녹살린 (0.7 g, 34.7%) 및 2-클로로-7-메톡시퀴녹살린 (0.9 g, 44.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
2-클로로-6-메톡시퀴녹살린:
Figure pct01769
2-클로로-7-메톡시퀴녹살린:
Figure pct01770
반응식: 2-클로로-6 플루오로퀴녹살린 및 3-클로로-6-플루오로퀴녹살린의 제조
Figure pct01771
단계 1: 6-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온 및 7-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온의 제조
에탄올 (20 ml) 중 4-플루오로벤젠-1,2-디아민 (5 g, 39.6 mmol)의 용액에 에틸 2-옥소아세테이트 (4.45 g, 43.6mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 증발 건조시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 석유 에테르로 세척하여 조 화합물 (4.6 g, 70% 수율)을 위치이성질체의 혼합물 (흑색 고체)로서 수득하였다. 이러한 조 화합물을 후속 단계에 이성질체의 분리 없이 사용하였다.
Figure pct01772
단계 2: 2-클로로-6-메톡시퀴녹살린 및 3-클로로-6-메톡시퀴녹살린의 제조
POCl3 (20ml) 중 6-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온 & 7-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온 (3 g, 18.28mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 냉수로 희석하였다. 수용액을 고체 탄산나트륨에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 위치이성질체를 혼합물로서 수득하였다. 상기 혼합물을 SFC 정제에 의해 분리하여 2-클로로-6-플루오로퀴녹살린 (0.75 g, 44%) 및 2-클로로-7-플루오로퀴녹살린 (0.65 g, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-클로로-6-플루오로퀴녹살린:
Figure pct01773
2-클로로-7-플루오로퀴녹살린:
Figure pct01774
반응식: 3-메톡시-6-플루오로퀴녹살린의 제조
Figure pct01775
메탄올 (15 ml) 중 2-클로로-7-플루오로퀴녹살린 (0.1 g, 0.54 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 나트륨 메톡시드 (0.29 g, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물 7-플루오로-2-메톡시퀴녹살린 (0.09 g, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01776
반응식 39: 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
Figure pct01777
단계 1: tert-부틸 시클로프로필술포닐카르바메이트의 제조
DCM (800 ml) 중 시클로프로판술폰아미드 (100 g, 82.6 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (234 ml, 165 mmol)에 이어서 DMAP (10.28 g, 82.6 mmol)를 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 이러한 반응 혼합물에 DCM (400 ml) 중 Boc 무수물 (247 ml, 107 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 1.5 N HCl 용액 및 10% NaHCO3으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (143 g, 65.0%)을 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct01778
단계 2: tert-부틸 (1-메틸시클로프로필)술포닐카르바메이트의 제조
tert-부틸 시클로프로필술포닐카르바메이트 (4.3g, 20 mmol)의 용액을 건조 THF (100 ml) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 n-BuLi (17.6 ml, 44 mmol, 헥산 중 2.5 M)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 1.5시간의 기간에 걸쳐 가온되도록 하였다. 이어서, 이러한 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, n-BuLi의 용액 (20 mmol, 8 ml, 헥산 중 2.5M)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 메틸 아이오다이드의 순수한 용액 (5.68g, 40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 수성 포화 NH4Cl (100 ml)로 켄칭하였다. 이것을 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이것을 헥산으로부터 결정화시켜 생성물을 미황색 고체 (3.1 g, 81%)로서 수득하였다.
Figure pct01779
단계 3: 1-메틸시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
N-ter-부틸-(1-메틸)시클로프로필-술폰아미드의 용액 (1.91 g, 10 mmol)을 디옥산 중 4M HCl (30 ml) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 황색 오일을 수득하였으며, 이것을 EtOAc/헥산 (1:4, 40 ml)으로부터 결정화시켜 1-메틸-시클로프로필술폰아미드를 백색 고체 (1.25 g, 96%)로서 수득하였다.
Figure pct01780
반응식 40: 1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
Figure pct01781
단계 1: tert-부틸 1-(히드록시메틸)시클로프로필술포닐카르바메이트의 제조
THF 750 mL 중 tert-부틸 시클로프로필술포닐카르바메이트 (30 g, 136 mmol)의 용액에 부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 212 mL, 339 mmol)을 30분에 걸쳐 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포름알데히드 기체를 파라-포름알데히드로부터 생성 (180℃에서 가열함으로써)하고, 상기 반응물 내로 30분 동안 -30℃에서 퍼징하였다. 반응물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 물로 희석하였다. 생성된 물질을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수성 층을 pH ~2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (27 g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01782
단계 2: tert-부틸 (1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐카르바메이트의 제조
-78℃에서 DCM (150 ml) 중 tert-부틸 (1-히드록시메틸)시클로프로필)술포닐카르바메이트 (10 g, 39.98 mmol)의 용액에 DAST (25.7 g, 159 mmol)를 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N NaOH 용액 (200 ml)으로 켄칭하고, DCM 층을 분리하였다. DCM 층을 NaOH 용액 (400 ml)으로 세척하고, 합한 수성 층을 1.5N HCl 용액 (600ml)으로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (9.8 g, 97%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01783
단계 3: 1-(플루오로메틸)시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
DCM (100 ml) 중 tert-부틸 (1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐카르바메이트 (19.8 g, 38.7 mmol)의 용액에 TFA (30 ml, 387 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (6 g, 100%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01784
반응식 41: 1-플루오로시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
Figure pct01785
단계 1: tert-부틸 (1-플루오로시클로프로필)술포닐카르바메이트의 제조
THF (750 mL) 중 tert-부틸 시클로프로필 술포닐 카르바메이트 (25 g, 113mmol)의 용액에 n-BuLi (156mL, 249 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, THF (250 ml) 중 NFSi (42.8 g, 136 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 실온에서 포화 수성 NH4Cl (700mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 층을 분리하였다. 합한 유기 층을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 에테르 (500 ml)를 첨가하고, 1M NaOH 용액 (600 ml)으로 세척하였다. 이어서, 수성 층을 1.5 N HCl 용액 (700 ml)을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적물 (5.7 g, 21%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01786
단계 2: 1-플루오로시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
DCM (110 ml) 중 tert-부틸 (1-플루오로시클로프로필)술포닐카르바메이트 (11.1 g, 46.4 mmol)의 용액에 TFA (52.9 g, 464 mmol)를 실온에서 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (5.93 g, 92%)을 담적색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01787
반응식 42: 1-클로로시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
Figure pct01788
단계 1: tert-부틸 (1-클로로시클로프로필)술포닐카르바메이트의 제조
THF (20 ml) 중 tert-부틸 시클로프로필 술포닐 카르바메이트 (2 g, 9.04 mmol)의 용액에 n-BuLi (12.7 ml, 20.34 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, THF (20 ml) 중 N-클로로숙신아미드 (1.69 g, 12.65 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 얼음물로 희석하고, 1.5 N HCl 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적물 (1 g, 43.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01789
단계 2: 1-클로로시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
tert-부틸 (1-클로로시클로프로필)술포닐카르바메이트 (3.2 g, 12.51 mmol)에 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl (40 ml, 4 M 용액)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (1.8 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01790
반응식 43: 1-클로로시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
Figure pct01791
단계 1: tert-부틸 (1-(메톡시메틸)시클로프로필)술포닐카르바메이트의 제조
THF (60 ml) 중 tert-부틸 시클로프로필 술포닐 카르바메이트 (2 g, 9.04 mmol)의 용액에 n-BuLi (12.77 ml, 20.43 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 클로로메틸 메틸 에테르 (0.84 g, 10.48 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 얼음물로 희석하고, 1.5 N HCl 용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (2.2 g, 92%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01792
단계 2: 1-(메톡시메틸)시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
tert-부틸 (1-(메톡시메틸)시클로프로필)술포닐카르바메이트 (2.2 g, 8.29 mmol)에 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl (20 ml, 4M 용액)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (1.2 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01793
반응식 44: 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
Figure pct01794
단계 1: tert-부틸 (1-포르밀시클로프로필)술포닐카르바메이트의 제조
THF (150 ml) 중 tert-부틸 시클로프로필 술포닐 카르바메이트 (10 g, 45.2 mmol)의 용액에 n-BuLi (70.6 ml, 113 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, DMF (6.6 g, 90 mmol)를 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 1.5 N HCl 용액을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (10 g, 89%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01795
단계 2: tert-부틸 (1-(디플루오로메틸)시클로프로필)술포닐카르바메이트의 제조
-78℃에서 DCM (10 ml) 중 tert-부틸 (1-포르밀시클로프로필)술포닐카르바메이트 (1 g, 4.01 mmol)의 용액에 DAST (1.94 g, 12.03 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N NaOH 용액 (20 ml)으로 켄칭하고, DCM 층을 분리하였다. DCM 층을 NaOH 용액 (40 ml)으로 세척하고, 합한 수성 층을 1.5N HCl 용액 (60ml)으로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (0.4 g, 36.8%)을 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01796
단계 3: 1-(디플루오로메틸)시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
tert-부틸 (1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐카르바메이트 (1.60 g, 5.90 mmol)에 1,4-디옥산 중 HCl (10 ml, 4M 용액)을 실온에서 적가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (0.97 g, 96%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01797
반응식 45: 1-에틸시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
Figure pct01798
단계 1: tert-부틸 (1-에틸시클로프로필)술포닐카르바메이트의 제조
THF (100 ml) 중 tert-부틸 시클로프로필 술포닐 카르바메이트 (10 g, 63.6 mmol)의 용액에 n-BuLi (59.6 ml, 95 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아이오다이드 (49.6 g, 318 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (4.8 g, 40.7%)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01799
단계 2: 1-에틸시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
tert-부틸 (1-에틸시클로프로필)술포닐카르바메이트 (4.8 g, 19.25 mmol)에 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl (20 ml, 4M 용액)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (2.5 g, 87%)을 갈색 반고체로서 수득하였다.
Figure pct01800
반응식 46: 1-시아노시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
Figure pct01801
단계 1: tert-부틸 (1-시아노시클로프로필)술포닐카르바메이트의 제조
THF (10 ml) 중 tert-부틸 시클로프로필 술포닐 카르바메이트 (1 g, 4.52 mmol)의 용액에 n-BuLi (6.38 ml, 10.21 mmol, 헥산 중 1.6 M)를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, p-TsCN (0.98 g, 5.42 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (0.5 g, 44.9%)을 반고체로서 수득하였다.
Figure pct01802
단계 2: 1-시아노시클로프로판-1-술폰아미드의 제조
tert-부틸 (1-에틸시클로프로필)술포닐카르바메이트 (0.5 g, 2.03 mmol)에 실온에서 1,4-디옥산 중 HCl (5 ml, 4M 용액)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에 증발시켜 목적 화합물 (0.1 g, 33.7%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01803
화합물 4001의 제조
tert-부틸 tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트
Figure pct01804
DMSO (5 mL) 중 tert-부틸 (2R,6S,7R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-히드록시-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트 (300 mg, 0.49 mmol) 및 1,7-디플루오로-4-메톡시이소퀴놀린 (95.9 mg, 0.49 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 실온에서 t-BuOK (274 mg, 2.45 mmol, THF 중 1M 용액, 2.74 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 시트르산 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 화합물 138 mg (36%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01805
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-7-에틸-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure pct01806
디옥산 중 4M HCl 중 화합물 4001 (100 mg, 0.10 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (69 mg, 96%)을 수득하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01807
화합물 4002의 제조
1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트
Figure pct01808
DCM (4 mL) 중 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-7-에틸-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드 (95 mg, 0.13 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)에 이어서 탄산 피리딘-2-일 에스테르 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸 에스테르 (32.37 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 4002 (18.5 mg, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01809
화합물 4003의 제조
tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트
Figure pct01810
화합물 4003은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 4001의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
Figure pct01811
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-7-에틸-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure pct01812
디옥산 중 4M HCl 중 화합물 4003 (100 mg, 0.10 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (70.6 mg, 98%)을 수득하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01813
화합물 4004의 제조
1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트
Figure pct01814
화합물 4004는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
Figure pct01815
화합물 4005의 제조
tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트
Figure pct01816
화합물 4005는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
Figure pct01817
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-7-에틸-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure pct01818
디옥산 중 4M HCl 중 화합물 4005 (100 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (89 mg, 97%)을 수득하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01819
화합물 4006의 제조
1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트
Figure pct01820
화합물 4006은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
Figure pct01821
화합물 4007의 제조
tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트
Figure pct01822
화합물 4007은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
Figure pct01823
(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-7-에틸-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
Figure pct01824
디옥산 중 4M HCl 중 화합물 4007 (100 mg, 0.13 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (70 mg, 99%)을 수득하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01825
화합물 4008의 제조
1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트
Figure pct01826
화합물 4008은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
Figure pct01827
화합물 4009의 제조
tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트
Figure pct01828
화합물 4009는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
Figure pct01829
화합물 4013의 제조
Figure pct01830
화합물 4013은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4013: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01831
반응식:
Figure pct01832
단계 1: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(1-플루오로시클로프로필술포닐)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
디옥산 중 4M HCl (5 ml 4M 용액) 중 tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-플루오로시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 (30 mg, 0.039 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (23 mg, 90%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct01833
단계 2: 화합물 4015의 제조
DCM 중 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(1-플루오로시클로프로필술포닐)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드 (23 mg, 0.034 mmol)의 용액에 실온에서 피발로일 클로라이드 (4 mg, 0.034 mmol)에 이어서 DIPEA (15 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 화합물 4015 10 mg (40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01834
화합물 4016의 제조
Figure pct01835
화합물 4016은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4016: 이소프로필 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01836
화합물 4017의 제조
Figure pct01837
화합물 4017은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4017: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-클로로-4-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01838
화합물 4018의 제조
Figure pct01839
화합물 4018은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4018: 이소부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01840
화합물 4019의 제조
Figure pct01841
화합물 4019는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4019: 시클로펜틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01842
화합물 4020의 제조
Figure pct01843
화합물 4020은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4020: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01844
화합물 4022의 제조
Figure pct01845
화합물 4022는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4022: 네오펜틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01846
화합물 4024의 제조
Figure pct01847
화합물 4024는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 2024: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01848
화합물 4025의 제조
Figure pct01849
화합물 4025는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 2025: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-클로로-4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01850
화합물 4026의 제조
Figure pct01851
화합물 4026은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4026: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01852
화합물 4027의 제조
Figure pct01853
화합물 4027은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4027: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01854
화합물 4028의 제조
Figure pct01855
화합물 4028은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4028: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01856
화합물 4029의 제조
Figure pct01857
DCM (10 ml) 중 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(1-플루오로시클로프로필술포닐)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드 (30 mg, 0.044 mmol)의 용액에 실온에서 2-플루오로벤조산 (6.2 mg, 0.044 mmol)에 이어서 HATU (15 mg, 0.05 mmol) 및 DIPEA (13 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하고, 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 화합물 (14 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct01858
화합물 4030의 제조
Figure pct01859
화합물 4030은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4030: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(시클로프로필메톡시)이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01860
화합물 4031의 제조
Figure pct01861
화합물 4031은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4031: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-클로로-4-(디플루오로메톡시)이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01862
화합물 4032의 제조
Figure pct01863
화합물 4032는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4032: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01864
화합물 4033의 제조
Figure pct01865
화합물 4033은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4033: tert-부틸 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01866
화합물 4034의 제조
Figure pct01867
화합물 4034는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4034: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01868
화합물 4036의 제조
Figure pct01869
화합물 4036은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4036: (1-메틸시클로프로필)메틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01870
화합물 4037의 제조
Figure pct01871
화합물 4037은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4037: 시클로헥실 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01872
화합물 4038의 제조
Figure pct01873
화합물 4038은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4038: (1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01874
화합물 4039의 제조
Figure pct01875
화합물 4039는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4039: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01876
화합물 4040의 제조
Figure pct01877
화합물 4040은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4040: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01878
화합물 4041의 제조
Figure pct01879
화합물 4041은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4041: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01880
화합물 4042의 제조
Figure pct01881
화합물 4042는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4042: 네오펜틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01882
화합물 4043의 제조
Figure pct01883
화합물 4043은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4043: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01884
화합물 4044의 제조
Figure pct01885
화합물 4044는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4044: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01886
화합물 4045의 제조
Figure pct01887
화합물 4012는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4045: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01888
화합물 4046의 제조
Figure pct01889
화합물 4046은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4046: tert-부틸 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01890
화합물 4047의 제조
Figure pct01891
화합물 4047은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4047: 네오펜틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01892
화합물 4048의 제조
Figure pct01893
화합물 4048은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4048: (1-메틸시클로프로필)메틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01894
화합물 4049의 제조
Figure pct01895
화합물 4049는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4049: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01896
화합물 4050의 제조
Figure pct01897
화합물 4050은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4050: (1-메틸시클로프로필)메틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01898
화합물 4051의 제조
Figure pct01899
화합물 4051은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4051: 네오펜틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01900
화합물 4052의 제조
Figure pct01901
화합물 4052는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4052: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
화합물 4053의 제조
Figure pct01903
화합물 4053은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4053: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01904
화합물 4054의 제조
Figure pct01905
화합물 4054는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4054: 1-메틸시클로프로필 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01906
화합물 4055의 제조
Figure pct01907
화합물 4055는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4055: 시클로헥실 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01908
화합물 4056의 제조
Figure pct01909
화합물 4056은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4056: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01910
화합물 4057의 제조
Figure pct01911
화합물 4057은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4057: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01912
화합물 4058의 제조
Figure pct01913
화합물 4058은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4058: tert-부틸 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01914
화합물 4059의 제조
Figure pct01915
화합물 4059는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4059: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01916
화합물 4060의 제조
Figure pct01917
화합물 4060은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4060: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01918
화합물 4061의 제조
Figure pct01919
화합물 4061은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4061: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-에톡시-7-플루오로이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01920
화합물 4062의 제조
Figure pct01921
화합물 4062는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4062: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-에톡시-7-플루오로이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01922
화합물 4063의 제조
Figure pct01923
화합물 4063은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4063: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01924
화합물 4064의 제조
Figure pct01925
화합물 4064는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4064: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01926
화합물 4065의 제조
Figure pct01927
화합물 4065는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4065: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01928
화합물 4066의 제조
Figure pct01929
화합물 4066은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4066: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01930
화합물 4067의 제조
Figure pct01931
화합물 4067은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4067: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(시클로프로필메톡시)-7-플루오로이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01932
화합물 4068의 제조
Figure pct01933
화합물 4068은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4068: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01934
화합물 4069의 제조
Figure pct01935
화합물 4069는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4069: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01936
화합물 4070의 제조
Figure pct01937
화합물 4070은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4070: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01938
화합물 4071의 제조
Figure pct01939
화합물 4071은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4071: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-플루오로이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01940
화합물 4072의 제조
Figure pct01941
화합물 4072는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4072: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-플루오로이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01942
화합물 4073의 제조
Figure pct01943
화합물 4073은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4073: 1-메틸시클로프로필 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-플루오로이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01944
화합물 4074의 제조
Figure pct01945
화합물 4074는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4074: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01946
화합물 4075의 제조
Figure pct01947
화합물 4075는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4075: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-클로로-4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01948
화합물 4076의 제조
Figure pct01949
화합물 4076은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4076: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-클로로-4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01950
화합물 4077의 제조
Figure pct01951
화합물 4077은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4077: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-에틸시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01952
화합물 4078의 제조
Figure pct01953
화합물 4078은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4078: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-tert-부틸페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01954
화합물 4079의 제조
Figure pct01955
화합물 4079는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4079: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-tert-부틸페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01956
화합물 4080의 제조
Figure pct01957
화합물 4080은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4080: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01958
화합물 4081의 제조
Figure pct01959
화합물 4081은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4081: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01960
화합물 4082의 제조
Figure pct01961
화합물 4082는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4082: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01962
화합물 4083의 제조
Figure pct01963
화합물 4083은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4083: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01964
화합물 4084의 제조
Figure pct01965
화합물 4084는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4084: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01966
화합물 4085의 제조
Figure pct01967
화합물 4085는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4085: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01968
화합물 4086의 제조
Figure pct01969
화합물 4086은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4086: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01970
화합물 4087의 제조
Figure pct01971
화합물 4087은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4087: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-메톡시-4-(6-메톡시피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01972
화합물 4088의 제조
Figure pct01973
화합물 4088은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4088: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01974
화합물 4089의 제조
Figure pct01975
화합물 4089는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4089: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01976
화합물 4090의 제조
Figure pct01977
화합물 4090은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 4029의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4090: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct01978
화합물 4091의 제조
Figure pct01979
화합물 4091은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 4029의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4091: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-6-(3,3,3-트리플루오로-2,2-디메틸프로판아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct01980
화합물 4092의 제조
Figure pct01981
화합물 4092는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4092: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01982
화합물 4093의 제조
Figure pct01983
화합물 4093은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4093: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01984
화합물 4094의 제조
Figure pct01985
화합물 4094는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4094: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01986
화합물 4095의 제조
Figure pct01987
화합물 4095는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4095: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(디플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01988
화합물 4086의 제조
Figure pct01989
화합물 4096은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 4029의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4096: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-6-(2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct01990
화합물 4097의 제조
Figure pct01991
화합물 4097은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 4029의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4097: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,4-디플루오로벤즈아미도)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct01992
화합물 4099의 제조
Figure pct01993
화합물 4099는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4099: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-플루오로퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
화합물 4100의 제조
Figure pct01995
화합물 4100은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4100: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(6-메톡시퀴놀린-3-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01996
화합물 4101의 제조
Figure pct01997
화합물 4101은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4101: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct01998
화합물 4102의 제조
Figure pct01999
화합물 4102는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4102: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02000
화합물 4103의 제조
Figure pct02001
화합물 4103은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4103: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-히드록시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02002
화합물 4104의 제조
Figure pct02003
화합물 4104는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4104: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02004
화합물 4105의 제조
Figure pct02005
화합물 4105는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4105: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02006
화합물 4106의 제조
Figure pct02007
화합물 4106은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4106: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-메톡시-4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일옥시)카르보닐옥시)이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02008
화합물 4107의 제조
Figure pct02009
화합물 4107은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 107: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02010
화합물 4108의 제조
Figure pct02011
화합물 4108은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4108: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02012
화합물 4109의 제조
Figure pct02013
화합물 4109는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4109: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02014
화합물 4110의 제조
Figure pct02015
화합물 4110은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4110: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(히드록시메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02016
화합물 4111의 제조
Figure pct02017
화합물 4111은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4111: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(히드록시메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02018
화합물 4112의 제조
Figure pct02019
화합물 4112는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4112: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(1-(히드록시메틸)시클로프로필술포닐)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct02020
화합물 4113의 제조
Figure pct02021
화합물 4113은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4113: (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(1-(히드록시메틸)시클로프로필술포닐)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct02022
화합물 4114의 제조
Figure pct02023
화합물 4114는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4114: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(히드록시메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02024
화합물 4115의 제조
Figure pct02025
화합물 4115는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4115: tert-부틸 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(히드록시메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02026
화합물 4116의 제조
Figure pct02027
화합물 4116은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 4015의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4116: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-6-피발아미도-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct02028
화합물 4117의 제조
Figure pct02029
화합물 4117은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 4029의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4117: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-6-(2,4,6-트리플루오로벤즈아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct02030
화합물 4118의 제조
Figure pct02031
화합물 4118은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 4029의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4118: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2,4-디플루오로벤즈아미도)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct02032
화합물 4119의 제조
Figure pct02033
화합물 4119는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 4029의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4119: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-6-(1-(트리플루오로메틸)시클로프로판카르복스아미도)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct02034
화합물 4120의 제조
Figure pct02035
화합물 4120은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4120: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02036
화합물 4121의 제조
Figure pct02037
화합물 4121은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4121: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02038
화합물 4122의 제조
Figure pct02039
화합물 4122는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4122: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(히드록시메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02040
화합물 4123의 제조
Figure pct02041
화합물 4123은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4123: tert-부틸 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(히드록시메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02042
화합물 4124의 제조
Figure pct02043
화합물 4124는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4124: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-클로로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02044
화합물 4125의 제조
Figure pct02045
화합물 4125는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4125: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-클로로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02046
화합물 4126의 제조
Figure pct02047
화합물 4126은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4126: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-에틸시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02048
화합물 4127의 제조
Figure pct02049
화합물 4127은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4127: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-에틸시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02050
화합물 4128의 제조
Figure pct02051
화합물 4128은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4128: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02052
화합물 4129의 제조
Figure pct02053
화합물 4129는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4129: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02054
화합물 4130의 제조
Figure pct02055
화합물 4130은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4130: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-2-(퀴녹살린-2-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02056
화합물 4131의 제조
Figure pct02057
화합물 4131은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4131: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02058
화합물 4132의 제조
Figure pct02059
화합물 4132는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4132: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02060
화합물 4133의 제조
Figure pct02061
화합물 4133은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4133: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-2-(4-((1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일옥시)카르보닐옥시)이소퀴놀린-1-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02062
화합물 4134의 제조
Figure pct02063
화합물 4134는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4134: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-2-(4-(비닐옥시)이소퀴놀린-1-일옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02064
화합물 4135의 제조
Figure pct02065
화합물 4135는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4135: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02066
화합물 4136의 제조
Figure pct02067
화합물 4136은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4136: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02068
화합물 4137의 제조
Figure pct02069
화합물 4137은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4137: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02070
화합물 4138의 제조
Figure pct02071
화합물 4138은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4138: 2,4-디플루오로페닐 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02072
화합물 4139의 제조
Figure pct02073
화합물 4139는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4139: 2-플루오로페닐 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02074
화합물 4140의 제조
Figure pct02075
화합물 440은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4140: 페닐 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02076
화합물 4141의 제조
Figure pct02077
화합물 4141은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 4029의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4141: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(1-아세틸피페리딘-4-카르복스아미도)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct02078
화합물 4142의 제조
Figure pct02079
화합물 4142는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 4029의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4142: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-6-(3-플루오로이소니코틴아미도)-7,9-디메틸-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct02080
화합물 4143의 제조
Figure pct02081
화합물 4143은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 4029의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4143: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-6-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복스아미도)-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct02082
화합물 4144의 제조
Figure pct02083
화합물 4144는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4144: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02084
화합물 4145의 제조
Figure pct02085
화합물 4145는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4145: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-클로로퀴나졸린-4-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02086
화합물 4146의 제조
Figure pct02087
화합물 4146은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4146: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-메톡시-4-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02088
화합물 4147의 제조
Figure pct02089
화합물 4147은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4147: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02090
화합물 4149의 제조
Figure pct02091
화합물 4149는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4149: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02092
화합물 4150의 제조
Figure pct02093
화합물 4150은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4150: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02094
화합물 4151의 제조
화합물 4151은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4151: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02096
화합물 4152의 제조
Figure pct02097
화합물 4152는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4152: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02098
화합물 4153의 제조
Figure pct02099
화합물 44153은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4153: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-클로로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02100
화합물 4154의 제조
Figure pct02101
화합물 4154는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4154: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02102
화합물 4155의 제조
Figure pct02103
화합물 4155는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4155: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02104
화합물 4156의 제조
Figure pct02105
화합물 4156은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4156: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02106
화합물 4157의 제조
Figure pct02107
화합물 4157은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4157: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02108
화합물 4158의 제조
Figure pct02109
화합물 4158은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4158: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(시클로프로필메톡시)이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02110
화합물 4159의 제조
Figure pct02111
화합물 4159는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4159: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02112
화합물 4160의 제조
Figure pct02113
화합물 4160은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4160: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02114
화합물 4161의 제조
Figure pct02115
화합물 4161은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 161: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02116
화합물 4162의 제조
Figure pct02117
화합물 4162는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4162: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02118
화합물 4163의 제조
Figure pct02119
화합물 4163은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4163: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02120
화합물 4164의 제조
Figure pct02121
화합물 4164는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4164: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02122
화합물 4165의 제조
Figure pct02123
화합물 4165는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 4015의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4165: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-6-피발아미도-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct02124
화합물 4166의 제조
Figure pct02125
화합물 4166은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4166: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(시클로프로필메톡시)-7-플루오로이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02126
화합물 4167의 제조
Figure pct02127
화합물 4167은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4167: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02128
화합물 4168의 제조
Figure pct02129
화합물 4168은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4168: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(6-메톡시-4-(6-메톡시피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02130
화합물 4169의 제조
Figure pct02131
화합물 4169는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4169: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02132
반응식:
Figure pct02133
단계 1: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-2-(7-메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 히드로클로라이드의 제조
디옥산 중 4M HCl (10 ml 4 M 용액) 중 tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((7-메톡시퀴녹살린-2-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트 (120 mg, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 조 화합물 (100 mg, 95%)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 화합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct02134
단계 2: 화합물 4170의 제조
Figure pct02135
DMF (1 ml) 중 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)-2-((7-메톡시퀴녹살린-2-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드 (100 mg, 0.14 mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로메틸 2,2-디플루오로에탄술포네이트 (31.2 mg, 0.14 mmol)에 이어서 탄산나트륨 (23.15 mg, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 증발시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 목적 화합물 (15 mg, 13.5%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct02136
화합물 4171의 제조
Figure pct02137
화합물 4171은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 4029의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4171: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-6-(3-플루오로이소니코틴아미도)-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct02138
화합물 4172의 제조
Figure pct02139
화합물 4172는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4172: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02140
화합물 4173의 제조
Figure pct02141
화합물 4173은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4173: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-에틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02142
화합물 4174의 제조
Figure pct02143
화합물 4174는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4174: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02144
화합물 4175의 제조
Figure pct02145
화합물 4175는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4175: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02146
화합물 4176의 제조
Figure pct02147
화합물 4176은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4176: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02148
화합물 4177의 제조
Figure pct02149
화합물 4177은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4177: (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02150
화합물 4178의 제조
Figure pct02151
화합물 4178은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4178: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일(2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-메톡시-4-(6-메톡시피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02152
화합물 4179의 제조
Figure pct02153
화합물 4179는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4179: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02154
화합물 4180의 제조
Figure pct02155
화합물 4180은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4180: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02156
화합물 4181의 제조
Figure pct02157
화합물 4181은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4181: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02158
화합물 4182의 제조
Figure pct02159
화합물 4182는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4182: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02160
화합물 4183의 제조
Figure pct02161
화합물 4183은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4183: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02162
화합물 4184의 제조
Figure pct02163
화합물 4184는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4184: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02164
화합물 4185의 제조
Figure pct02165
화합물 4185는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4185: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02166
화합물 4186의 제조
Figure pct02167
화합물 4186은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4186: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02168
화합물 4187의 제조
Figure pct02169
화합물 4187은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4187: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02170
화합물 4188의 제조
Figure pct02171
화합물 4188은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4188: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02172
화합물 4189의 제조
Figure pct02173
화합물 4189는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4189: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02174
화합물 4190의 제조
Figure pct02175
화합물 4190은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4190: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02176
화합물 4191의 제조
Figure pct02177
화합물 4191은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4191: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02178
화합물 4192의 제조
Figure pct02179
화합물 4192는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4192: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02180
화합물 4193의 제조
Figure pct02181
화합물 4193은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4193: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02182
화합물 4194의 제조
Figure pct02183
화합물 4194는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4194: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(7-메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02184
화합물 4195의 제조
Figure pct02185
화합물 4195는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4195: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02186
화합물 4196의 제조
Figure pct02187
화합물 4196은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4196: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02188
화합물 4197의 제조
Figure pct02189
화합물 4197은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4197: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02190
화합물 4198의 제조
Figure pct02191
화합물 4198은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4198: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02192
화합물 4199의 제조
Figure pct02193
화합물 4199는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4199: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-클로로-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02194
화합물 4200의 제조
Figure pct02195
화합물 4200은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4200: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-클로로-7-메톡시퀴놀린-2-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02196
화합물 4201의 제조
Figure pct02197
화합물 4201은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4201: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(6-메톡시퀴놀린-3-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02198
화합물 4202의 제조
Figure pct02199
화합물 4202는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4202: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02200
화합물 4203의 제조
Figure pct02201
화합물 4203은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4203: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02202
화합물 4204의 제조
Figure pct02203
화합물 4204는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4204: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02204
화합물 4205의 제조
Figure pct02205
화합물 4205는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4205: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02206
화합물 4206의 제조
Figure pct02207
화합물 4206은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4206: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02208
화합물 4207의 제조
Figure pct02209
화합물 4207은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4207: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02210
실시예 4208: 화합물 4208의 제조
Figure pct02211
화합물 4208은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4208: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02212
화합물 4209의 제조
Figure pct02213
화합물 4209는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4209: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(6-메톡시-4-(6-메톡시피리딘-3-일)이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02214
화합물 4210의 제조
Figure pct02215
화합물 4210은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4210: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-메톡시-2-(1H-피라졸-1-일)퀴놀린-4-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02216
화합물 4211의 제조
Figure pct02217
화합물 4211은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4211: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시퀴놀린-3-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02218
화합물 4212의 제조
Figure pct02219
화합물 4212는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4212: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시퀴놀린-3-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02220
화합물 4213의 제조
Figure pct02221
화합물 4213은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4213: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(2-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02222
화합물 4214의 제조
Figure pct02223
화합물 4214는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4214: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(2-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02224
화합물 4215의 제조
Figure pct02225
화합물 4215는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4215: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(6-메톡시-4-(1H-피라졸-1-일)이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02226
화합물 4216의 제조
Figure pct02227
화합물 4216은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4216: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02228
화합물 4219의 제조
Figure pct02229
화합물 4219는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4219: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02230
화합물 4220의 제조
Figure pct02231
화합물 4220은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4220: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02232
화합물 4221의 제조
Figure pct02233
화합물 4221은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4221: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02234
화합물 4222의 제조
Figure pct02235
화합물 4222는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4222: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02236
화합물 4223의 제조
Figure pct02237
화합물 4223은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4223: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02238
화합물 4224의 제조
Figure pct02239
화합물 4224는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4224: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02240
화합물 4225의 제조
Figure pct02241
화합물 4225는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4225: tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02242
화합물 4226의 제조
Figure pct02243
화합물 4226은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4226: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct02244
화합물 4227의 제조
Figure pct02245
화합물 4227은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4227: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02246
화합물 4228의 제조
Figure pct02247
화합물 4228은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4228: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드:
Figure pct02248
화합물 4229의 제조
Figure pct02249
화합물 4229는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4229: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트:
Figure pct02250
화합물 4230의 제조
Figure pct02251
화합물 4230은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4230: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트:
Figure pct02252
화합물 4231의 제조
Figure pct02253
화합물 4231은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4231: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-N-(시클로프로필술포닐)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드.
Figure pct02254
화합물 4232의 제조
Figure pct02255
화합물 4232는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4232: tert-부틸 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트:
Figure pct02256
화합물 4234의 제조
Figure pct02257
화합물 4234는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4234: tert-부틸 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(시클로프로필메톡시)-7-플루오로이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트:
Figure pct02258
화합물 4235의 제조
Figure pct02259
화합물 4235는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4235: (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-아미노-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-N-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드:
Figure pct02260
화합물 4236의 제조
Figure pct02261
화합물 4236은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4236: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트:
Figure pct02262
화합물 4237의 제조
Figure pct02263
화합물 4237은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4237: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트.
Figure pct02264
화합물 4238의 제조
Figure pct02265
화합물 4238은 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 3의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4238: 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(히드록시메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트:
Figure pct02266
화합물 4239의 제조
Figure pct02267
화합물 4239는 본원에 기재된 중간체를 사용하고 화합물 1의 합성에 대해 기재된 일반적 절차를 따름으로써 제조하였다.
화합물 4239: tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-2-((7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트.
Figure pct02268
생물학적 연구
HCV NS3/4A 프로테아제 복합체 효소 검정 및 세포-기반 HCV 레플리콘 검정을 본 개시내용에서 활용하였으며, 하기와 같이 제조하고, 수행하고, 검증하였다:
재조합 HCV NS3/4A 프로테아제 복합체의 생성
BMS 균주, H77 균주 또는 J4L6S 균주로부터 유래된 HCV NS3 프로테아제 복합체를 하기 기재된 바와 같이 생성하였다. 균일 검정 (하기 참조)에 사용하기 위해 이들 정제된 재조합 단백질을 생성하여, 본 개시내용의 화합물이 HCV NS3 단백질분해 활성을 억제하는데 얼마나 효과적일지의 지표를 제공하였다.
HCV-감염된 환자로부터의 혈청은 샌프란시스코 병원의 티. 라이트 박사(Dr. T. Wright)로부터 입수하였다. HCV 게놈 (BMS 균주)의 설계된 전장 cDNA (상보적 데옥시리보핵산) 주형은 혈청 RNA (리보핵산)의 역전사-PCR (RT-PCR)에 의해 수득된 DNA 단편으로부터, 및 다른 유전자형 1a 균주 사이의 상동성에 기반하여 선택된 프라이머를 사용하여 구축하였다. 전체 게놈 서열의 결정으로부터, 시몬즈 등(Simmonds et al.)의 분류에 따라 HCV 단리물에 유전자형 1a를 지정하였다 (문헌 [P Simmonds, KA Rose, S Graham, SW Chan, F McOmish, BC Dow, EA Follett, PL Yap and H Marsden, J. Clin. Microbiol., 31(6), 1493-1503 (1993)] 참조). 비구조적 영역인 NS2-5B의 아미노산 서열은 HCV 유전자형 1a (H77)에 대해 >97% 동일하고, 유전자형 1b (J4L6S)에 대해 87% 동일한 것으로 나타났다. 감염성 클론인 H77 (1a 유전자형) 및 J4L6S (1b 유전자형)는 알. 푸어셀(R. Purcell) (NIH)로부터 입수하였고, 서열은 진뱅크(Genbank)에 공개되어 있다 (AAB67036, 문헌 [Yanagi,M., Purcell,R.H., Emerson,S.U. and Bukh, J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 94(16), 8738-8743 (1997)] 참조; AF054247, 문헌 [Yanagi,M., St Claire,M., Shapiro,M., Emerson,S.U., Purcell,R.H. and Bukh, J., Virology 244(1), 161-172. (1998)] 참조).
H77 및 J4L6S 균주를 재조합 NS3/4A 프로테아제 복합체의 생성에 사용하였다. 이들 균주에 대한 재조합 HCV NS3/4A 프로테아제 복합체 (아미노산 1027 내지 1711)를 코딩하는 DNA는 피. 갈리나리 등(P. Gallinari et al.)에 의해 기재된 바와 같이 조작하였다 (문헌 [Gallinari P, Paolini C, Brennan D, Nardi C, Steinkuhler C, De Francesco R. Biochemistry. 38(17):5620-32, (1999)] 참조). 간략하게, 3개-리신 가용화 꼬리를 NS4A 코딩 영역의 3'-말단에 첨가하였다. NS4A-NS4B 절단 부위의 P1 위치의 시스테인 (아미노산 1711)을 글리신으로 변경하여, 리신 태그의 단백질분해적 절단을 방지하였다. 추가로, 시스테인 → 세린 돌연변이를 PCR에 의해 아미노산 위치 1454에 도입하여, NS3 헬리카제 도메인에서의 자가융해 절단을 방지하였다. 변이체 DNA 단편을 pET21b 박테리아 발현 벡터 (노바젠(Novagen))에 클로닝하고, NS3/4A 복합체를 피. 갈리나리 등에 의해 기재된 프로토콜 (문헌 [Gallinari P, Brennan D, Nardi C, Brunetti M, Tomei L, Steinkuhler C, De Francesco R., J Virol. 72(8):6758-69 (1998)] 참조)의 변형에 따라 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 균주 BL21 (DE3) (인비트로젠(Invitrogen))에서 발현시켰다. 간략하게, NS3/4A 프로테아제 복합체 발현을 20℃에서 22시간 (h) 동안 0.5 밀리몰 (mM) 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드 (IPTG)로 유도하였다. 전형적 발효 (1 리터 (L))에 의해 습윤 세포 페이스트 대략 10 그램 (g)을 수득하였다. 세포를 25 mM N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄 술폰산) (HEPES), pH 7.5, 20% 글리세롤, 500 mM 염화나트륨 (NaCl), 0.5% 트리톤(Triton) X-100, 1 마이크로그램/밀리리터 ("μg/mL") 리소자임, 5 mM 염화마그네슘 (MgCl2), 1 μg/ml DnaseI, 5 mM β-메르캅토에탄올 (βME), 프로테아제 억제제-에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA) 무함유 (로슈(Roche))로 구성된 용해 완충제 (10 mL/g) 중에 재현탁시키고, 균질화시키고, 4℃에서 20분 (min) 동안 인큐베이션하였다. 균질물을 초음파처리하고, 4℃에서 1시간 (h) 동안 235000 g으로 초-원심분리하여 투명하게 하였다. 이미다졸을 15 mM 최종 농도로 상청액에 첨가하고, pH를 8.0으로 조정하였다. 조 단백질 추출물을 완충제 B (25 mM HEPES, pH 8.0, 20% 글리세롤, 500 mM NaCl, 0.5% 트리톤 X-100, 15 mM 이미다졸, 5 mM βME)로 미리 평형화시킨 니켈-니트릴로트리아세트산 (Ni-NTA) 칼럼 상에 로딩하였다. 샘플을 1 mL/분의 유량으로 로딩하였다. 칼럼을 15 칼럼 부피의 완충제 C (0.2% 트리톤 X-100을 사용하는 것을 제외하고는 완충제 B와 동일함)로 세척하였다. 단백질을 5 칼럼 부피의 완충제 D (200 mM 이미다졸을 사용하는 것을 제외하고는 완충제 C와 동일함)로 용리하였다.
NS3/4A 프로테아제 복합체-함유 분획을 모으고, 완충제 D (25 mM HEPES, pH 7.5, 20% 글리세롤, 300 mM NaCl, 0.2% 트리톤 X-100, 10 mM βME)로 미리 평형화시킨 탈염 칼럼 슈퍼덱스-S200(Superdex-S200) 상에 로딩하였다. 샘플을 1 mL/분의 유량으로 로딩하였다. NS3/4A 프로테아제 복합체-함유 분획을 모으고, 대략 0.5 mg/ml로 농축시켰다. BMS, H77 및 J4L6S 균주로부터 유래된 NS3/4A 프로테아제 복합체의 순도는 SDS-PAGE 및 질량 분광측정법 분석에 의해 90% 초과인 것으로 판단되었다. 효소를 -80℃에 저장하고, 얼음 상에서 해동시키고, 희석한 후에 검정 완충제 중에서 사용하였다.
HCV NS3/4A 단백질분해 활성을 모니터링하기 위한 FRET 펩티드 검정
본 시험관내 검정의 목적은, 본 개시내용의 화합물에 의한, 상기 기재된 바와 같은 BMS 균주, H77 균주 또는 J4L6S 균주로부터 유래된 HCV NS3 프로테아제 복합체의 억제를 측정하는 것이었다. 본 검정은 본 개시내용의 화합물이 HCV NS3 단백질분해 활성을 억제하는데 얼마나 효과적일지의 지표를 제공하였다.
HCV NS3/4A 프로테아제 활성을 모니터링하기 위해, NS3/4A 펩티드 기질을 사용하였다. 상기 기질은 문헌 [Taliani et al., Anal. Biochem. 240(2):60-67 (1996)]에 기재된 RET S1 (공명 에너지 전달 뎁시펩티드 기질(Resonance Energy Transfer Depsipeptide Substrate); 아나스펙, 인크.(AnaSpec, Inc.) cat # 22991) (FRET 펩티드)이었다. 상기 펩티드의 서열은 절단 부위에 아미드 결합보다 오히려 에스테르 연결이 존재한다는 것을 제외하고는 대략 HCV NS3 프로테아제에 대한 NS4A/NS4B 천연 절단 부위를 기반으로 한다. 펩티드는 또한, 펩티드의 한 말단 근처에 형광 공여체인 에단스(EDANS)를 함유하고, 다른 말단 근처에는 수용체인 다브실(DABCYL)을 함유한다. 펩티드의 형광은 공여체와 수용체 사이의 분자간 공명 에너지 전달 (RET)에 의해 켄칭되지만, NS3 프로테아제가 펩티드를 절단시, 생성물이 RET 켄칭으로부터 해방되어, 공여체의 형광이 분명해진다.
펩티드 기질을 본 개시내용의 화합물의 부재 또는 존재 하에, 3종의 재조합 NS3/4A 프로테아제 복합체 중 하나와 함께 인큐베이션하였다. 화합물의 억제 효과를 형광 반응 생성물의 형성을 시토플루오르(Cytofluor) 시리즈 4000을 이용하여 실시간으로 모니터링함으로써 결정하였다.
시약은 하기와 같았다: HEPES 및 글리세롤 (초순수)은 깁코-BRL(GIBCO-BRL)로부터 입수하였다. 디메틸 술폭시드 (DMSO)는 시그마(Sigma)로부터 입수하였다. β-메르캅토에탄올은 바이오 래드(Bio Rad)로부터 입수하였다.
검정 완충제: 50 mM HEPES, pH 7.5; 0.15 M NaCl; 0.1% 트리톤; 15% 글리세롤; 10 mM βME. 기질: 2 μM 최종 농도 (-20℃에 저장된 DMSO 중 2 mM 원액으로부터). HCV NS3/4A 프로테아제 유형 1a (1b), 2-3 nM 최종 농도 (25 mM HEPES, pH 7.5, 20% 글리세롤, 300 mM NaCl, 0.2% 트리톤-X 100, 10 mM βME 중 5 μM 원액으로부터). 검정 한계에 근접하는 효력을 갖는 화합물에 대해, 50 μg/ml 소 혈청 알부민 (시그마)을 검정 완충제에 첨가하고 최종 프로테아제 농도를 300 pM으로 감소시킴으로써 검정을 보다 민감하게 만들었다.
상기 검정은 팔콘(Falcon)으로부터의 96-웰 폴리스티렌 흑색 플레이트에서 수행하였다. 각 웰은 검정 완충제 중 NS3/4A 프로테아제 복합체 25 μl, 10% DMSO/검정 완충제 중 본 개시내용의 화합물 50 μl 및 검정 완충제 중 기질 25 μl를 함유하였다. 대조군 (화합물 무함유)을 또한 동일한 검정 플레이트 상에 제조하였다. 효소 복합체를 1분 동안 화합물 또는 대조군 용액과 혼합한 후, 기질을 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 검정 플레이트를 시토플루오르 시리즈 4000 (퍼스펙티브 바이오시스템즈(Perspective Biosystems))를 이용하여 즉시 판독하였다. 상기 기기는 25℃에서 340 nm의 방출 및 490 nm의 여기를 판독하도록 설정하였다. 반응은 일반적으로 대략 15분 동안 진행되었다.
억제 퍼센트를 하기 식을 이용하여 계산하였다:
100-[(δFinh/δFcon)x100]
여기서, δF는 곡선의 선형 범위 상의 형광 변화이다. 비-선형 곡선 적합을 억제-농도 데이터에 적용시키고, 50% 유효 농도 (IC50)를 식 y=A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))를 이용하여 엑셀 XL피트(Excel XLfit) 소프트웨어를 사용하여 계산하였다.
1종 초과의 유형의 NS3/4A 복합체에 대해 시험된 본 개시내용의 화합물은, 1a 균주와 비교하여 1b 균주에 대해 효력이 보다 크다는 것을 한결같이 입증했을지라도, 유사한 억제 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
HCV 레플리콘의 생성
HCV 레플리콘 전세포 시스템을 문헌 [Lohmann V, Korner F, Koch J, Herian U, Theilmann L, Bartenschlager R., Science 285(5424):110-3 (1999)]에 기재된 바와 같이 확립하고, 크리거 등(Krieger et al.)에 의해 처음 기재된 바와 같이 루시페라제 리포터를 도입하도록 변형시켰다 (문헌 [Krieger N, Lohmann V, and Bartenschlager R, J. Virol. 75(10):4614-4624 (2001)]). 레닐라(Renilla) 루시페라제 유전자 및 루시페라제 유전자의 3'-말단에 직접 융합된 링커 서열의 인간화 형태를 코딩하는 CDNA를, 네오마이신 마커 유전자의 바로 상류의 코어에 위치한 Asc1 제한 부위를 이용하여 레플리콘 구축물에 도입시켰다. 위치 1179에서의 적응 돌연변이 (세린 → 이소류신)를 또한 도입시켰다 (문헌 [Blight KJ, Kolykhalov, AA, Rice, CM, Science 290(5498):1972-1974]). 상기 HCV 레플리콘 구축물을 구성적으로 발현하는 안정한 세포주를, 첫 번째로 플라스미드 DNA를 ScaI과 선형화시킴으로써 생성하였다. RNA 전사체를 T7 메가스크립트(MegaScript) 전사 키트 (암비온(Ambion), 텍사스주 오스틴)를 사용하여 제조업체의 지시에 따라 시험관내에서 합성하였다. cDNA의 시험관내 전사체를 인간 간세포암 세포주인 HUH-7 내로 형질감염시켰다. HCV 레플리콘을 구성적으로 발현하는 세포의 선택을 선택 마커인 네오마이신 (G418)의 존재 하에 달성하였다. 생성된 세포주는 시간이 지남에 따라 양성 및 음성 가닥 RNA 생성 및 단백질 생성을 특징으로 하였다.
유전자형 1a H77 균주를 대표하는 안정한 HCV 레플리콘 루시페라제 리포터 세포주 (문헌 [Yanagi M, Purcell RH, Emerson SU, et al. Transcripts from a single full-length cDNA clone of hepatitis C virus are infectious when directly transfected into the liver of a chimpanzee. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94(16):8738-8743])를 유전자형 1b(Con1) 레플리콘 루시페라제 세포주에 대해 이전에 기재된 바와 같이 생성하였다. 레플리콘 구축물을, 세포 배양에서 복제를 개선하기 위해 NS3 헬리카제 도메인 (위치 1496에서 프롤린이 류신에 의해 대체됨) 및 NS5A (위치 2204에서 세린 → 이소류신)를 코딩하는 유전자 내로 도입된 돌연변이를 도입시킴으로써 변형시켰다.
HCV 레플리콘 루시페라제 리포터 검정
HCV 유전자형 1a 및 1b 바이러스 복제에 대한 개시내용에 기재된 화합물의 억제 효과를 모니터링하기 위해 HCV 레플리콘 루시페라제 검정을 개발하였다. HCV 레플리콘을 구성적으로 발현하는 HUH-7 세포를, 10% 소 태아 혈청 (FCS) (시그마) 및 1 mg/mL G418 (깁코-BRL)을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 (DMEM) (깁코-BRL) 중에서 성장시켰다. 20-포인트 적정을 위해 화합물을 DMSO 중에 3배 연속 희석하고, 후속적으로 멸균 384-웰 조직-배양 처리된 플레이트 (코닝(Corning) cat # 3571)로 옮겼다. 이어서, 4% FCS를 함유하는 DMEM 중에 3.0 x 103개 세포/웰의 밀도로 세포 50 μL를 플레이트에 시딩하였다 (최종 DMSO 농도 0.5%). 37℃에서 3일 동안 인큐베이션한 후, 기질로서 엔두렌(EnduRen) (프로메가(Promega) cat #E6485)을 사용하여 세포를 레닐라 루시페라제 활성에 대해 분석하였다. 엔두렌 기질을 DMEM 중에 희석한 다음, 7.5 μM의 최종 농도로 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션한 다음, 즉시 발광 프로그램을 사용하여 뷰럭스(Viewlux) 영상화기 (퍼킨엘머(PerkinElmer))로 30초 동안 판독하였다. 화합물의 세포 독성을 평가하기 위해, 엔두렌-함유 플레이트를 셀 타이터-블루(Cell Titer-Blue) (프로메가 cat # G8082)로 멀티플렉싱함으로써 CC50 값을 생성하였다. 셀-타이터 블루 (3 μL)를 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 8시간 동안 인큐베이션하였다. 각 웰로부터의 형광 신호를 뷰럭스 영상화기를 사용하여 525/10 nm에서의 여기 파장 및 598/10 nm의 방출 파장으로 판독하였다.
화합물에 대한 EC50 값을 4-파라미터 로지스틱 방정식을 이용하여 계산하였다:
y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
여기서, A 및 B는 각각 최소 및 최대 억제 %를 나타내고, C는 EC50이고, D는 힐 기울기이고, x는 화합물 농도를 나타낸다.
표 2는 본 개시내용의 대표적인 화합물의 EC50 값을 보여준다. 범위는 하기와 같다: A = 0.10 nM - 0.50 nM; B = 0.51 nM - 1.00 nM; C = 1.01 nM - 5.00 nM; D = 5.01 nM - 35.00 nM.
<표 2>
Figure pct02269
Figure pct02270
Figure pct02271
Figure pct02272
Figure pct02273
Figure pct02274
Figure pct02275
Figure pct02276
Figure pct02277
Figure pct02278
Figure pct02279
Figure pct02280
Figure pct02281
Figure pct02282
Figure pct02283
Figure pct02284
Figure pct02285
Figure pct02286
Figure pct02287
Figure pct02288
Figure pct02289
Figure pct02290
Figure pct02291
Figure pct02292
Figure pct02293
Figure pct02294
Figure pct02295
Figure pct02296
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예로 제한되지 않고, 그의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 한 다른 구체적인 형태로도 구현될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 예시로서 모든 측면에서 고려되지만 제한되지는 않는 실시예, 상기 실시예 이외의 첨부된 특허청구범위에서의 언급, 및 특허청구범위와 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변형이 그 안에 포괄되는 것으로 의도되는 것이 바람직하다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct02297

    상기 식에서,
    p는 1 또는 2이고;
    Figure pct02298
    는 단일 또는 이중 결합이고;
    R1은
    Figure pct02299
    로부터 선택되고;
    여기서 R1은 기 내의 임의의 치환가능한 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착되어 있고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    X0은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2 및 X3은 독립적으로 CH, C(Ra) 및 N으로부터 선택되고; 단, X1, X2 및 X3 중 적어도 1개는 N 이외의 것이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 알케닐옥시, 알콕시, 알콕시알콕시, 알킬, 벤조디옥사닐, 카르복스아미도, 카르복시, 카르복시알콕시, 시아노, 시클로알킬알콕시, 시클로알킬옥시, 듀테로알콕시, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 할로알콕시카르보닐, 히드록시, 모르폴리닐, 페닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 및 피리디닐, 피롤리디닐로부터 선택되고, 여기서 모르폴리닐, 페닐, 피페라지닐, 피리디닐 및 피롤리디닐은 알콕시, 알킬, 알킬술포닐, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 모르폴리닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고; 여기서 2개의 인접한 Ra 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 디옥사닐, 디옥솔라닐, 모르폴리닐, 피라닐 및 페닐로부터 선택된 고리를 임의로 형성할 수 있고, 여기서 고리는 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
    Rb는 알킬이고;
    Rx는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
    Ry 및 Rz는 독립적으로 수소 및 히드록시로부터 선택되고; 단,
    Figure pct02300
    가 이중 결합인 경우에, Ry 및 Rz는 각각 수소이고;
    R2는 수소, 알킬, 할로, 할로알콕시, 할로알킬 및 히드록시알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, 알콕시알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 시클로알킬알콕시카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 듀테로알콕시카르보닐, 듀테로할로알콕시카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬아미노카르보닐, 할로알킬카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 페닐카르보닐 및 페닐옥시카르보닐로부터 선택되고, 여기서 시클로알킬알콕시카르보닐, 시클로알킬카르보닐 및 시클로알킬옥시카르보닐의 시클로알킬 부분, 헤테로시클릴카르보닐 및 헤테로시클릴옥시카르보닐의 헤테로시클릴 부분, 및 페닐카르보닐 및 페닐옥시카르보닐의 페닐 부분은 알킬, 알킬아미노, 알킬카르보닐, 시클로알킬, 디알킬아미노, 할로, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, m이 1인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    Figure pct02301
    가 이중 결합인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, Rx가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure pct02302
    이고;
    여기서 X1 및 X2가 N이고;
    X3이 C(Ra)이고;
    n 및 Ra가 제1항에 정의된 바와 같고;
    "
    Figure pct02303
    "가 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure pct02304
    이고;
    여기서 X1이 N이고;
    X2 및 X3이 독립적으로 CH 및 C(Ra)로부터 선택되고;
    n 및 Ra가 제1항에 정의된 바와 같고;
    "
    Figure pct02305
    "가 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure pct02306
    이고;
    여기서 X1 및 X3이 N이고;
    X2가 C(Ra)이고;
    n 및 Ra가 제1항에 정의된 바와 같고;
    "
    Figure pct02307
    "가 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure pct02308
    이고;
    여기서 X1 및 X3이 N이고;
    X2 및 X3이 독립적으로 CH 및 C(Ra)로부터 선택되고;
    n 및 Ra가 제1항에 정의된 바와 같고;
    "
    Figure pct02309
    "가 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure pct02310
    이고;
    여기서 X1 및 X2가 독립적으로 CH 및 C(Ra)로부터 선택되고;
    X3이 N이고;
    n 및 Ra가 제1항에 정의된 바와 같고;
    "
    Figure pct02311
    "가 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure pct02312
    이고;
    여기서 X1 및 X3이 N이고;
    X2가 CH이고;
    n 및 Ra가 제1항에 정의된 바와 같고;
    "
    Figure pct02313
    "가 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    R1이
    Figure pct02314
    이고;
    여기서 X0 및 X3이 N이고;
    X2가 CH 및 C(Ra)로부터 선택되고;
    n 및 Ra가 제1항에 정의된 바와 같고;
    "
    Figure pct02315
    "가 모 분자 모이어티에 대한 부착 지점을 나타내는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct02316

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    X1은 CH 및 N으로부터 선택되고;
    X2 및 X3은 독립적으로 CH, C(R1) 및 N으로부터 선택되고;
    Ra는 메틸 및 에틸로부터 선택되고;
    각각의 R1은 독립적으로 알콕시, 알킬, 카르복스아미도, 카르복시, 시아노, 시클로알킬옥시, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고, 여기서 페닐 및 피리디닐은 알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, 알킬, 할로 및 할로알킬로부터 선택되고;
    R3은 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬카르보닐 및 페닐카르보닐로부터 선택되고, 여기서 페닐은 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
  13. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure pct02317

    상기 식에서,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    각각의 R1은 독립적으로 알콕시, 알킬, 카르복스아미도, 카르복시, 시아노, 시클로알킬옥시, 디알킬아미노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시 및 페닐로부터 선택되고, 여기서 페닐은 알콕시, 알킬, 할로, 할로알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환되고;
    R2는 수소, 알킬, 할로 및 할로알킬로부터 선택되고;
    R3은 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐, 할로알콕시카르보닐, 할로알킬카르보닐 및 페닐카르보닐로부터 선택되고, 여기서 페닐은 알킬 및 할로로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된다.
  14. tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-이소프로필-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(2-메톡시에틸)-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2-메톡시에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-(2,2-디플루오로에톡시)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1S,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1S,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1S,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1S,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-클로로-3-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-3-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시-4-(트리플루오로메틸)이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3-(트리플루오로메틸)테트라히드로-2H-피란-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(디플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(디플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(디플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS)-2-((4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-12-히드록시-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13S,13aR,14aR,16aS)-2-((4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-13-히드록시-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    2-((1-(((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-2-일)옥시)이소퀴놀린-6-일)옥시)아세트산;
    tert-부틸 tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(1-플루오로시클로프로필술포닐)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-6-피발아미도-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    이소프로필 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-클로로-4-이소프로폭시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    이소부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    시클로펜틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
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    네오펜틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-클로로-4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(2-플루오로벤즈아미도)-N-(1-플루오로시클로프로필술포닐)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(시클로프로필메톡시)이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-클로로-4-(디플루오로메톡시)이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일 카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    (1-메틸시클로프로필)메틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    시클로헥실 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    (1R,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    네오펜틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-클로로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    네오펜틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    (1-메틸시클로프로필)메틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    (1-메틸시클로프로필)메틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    네오펜틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-플루오로시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1-메틸시클로프로필 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    시클로헥실 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-시클로프로폭시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-에톡시-7-플루오로이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-에톡시-7-플루오로이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(3-(4-이소프로폭시페닐)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(5-클로로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-(시클로프로필메톡시)-7-플루오로이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
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    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-메톡시-3-메틸퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
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    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
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    2-플루오로페닐 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    페닐 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
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    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-6-(1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복스아미도)-N-(1-메틸시클로프로필술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-메톡시퀴나졸린-4-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(8-클로로퀴나졸린-4-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
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    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-클로로시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
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    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
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    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(6-메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
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    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
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    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(7-메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-2-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-클로로-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
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    tert-부틸 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
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    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(6-메톡시-4-모르폴리노이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(디메틸아미노)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로부틸술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로부틸술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로부틸술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aR,14aR,16aS)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((4-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소옥타데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(디메틸아미노)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((7-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((7-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((7-메톡시-2-(피롤리딘-1-일)퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-7-에틸-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((4-에톡시프탈라진-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드;
    N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드;
    N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-에틸-4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-2-((4-프로폭시이소퀴놀린-1-일)옥시)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    1,1,1-트리플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3-(트리플루오로메틸)펜탄-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3-(트리플루오로메틸)펜탄-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3-메틸펜탄-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3-메틸펜탄-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (R)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1-메틸시클로프로필)메틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((2,2-디플루오로-[1,3]디옥솔로[4,5-f]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리듀테로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리듀테로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(시클로프로필술포닐)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-N-((1-메틸시클로프로필)술포닐)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드;
    N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7,9-디메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1,3,3,3-헥사듀테로-2-(트리플루오로메틸)프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (1R,3r,5S)-비시클로[3.1.0]헥산-3-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    (2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-6-(3-(tert-부틸)우레이도)-N-(시클로프로필술포닐)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-14a-카르복스아미드;
    N1-((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드;
    N1-((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)-N2,N2-디메틸옥살아미드;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-9-메틸-2-((4-메틸-3,4-디히드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
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    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    tert-부틸 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,4-디히드로-2H-피라노[3,2-c]이소퀴놀린-6-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트; 및
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((3-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  15. Figure pct02318

    Figure pct02319

    Figure pct02320

    Figure pct02321

    Figure pct02322

    Figure pct02323

    Figure pct02324

    Figure pct02325

    Figure pct02326

    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  16. 1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(시클로프로필술포닐카르바모일)-7-에틸-2-(4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-4-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-((시클로프로필술포닐)카르바모일)-2-((3-(5-이소프로폭시피리딘-2-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-2-((6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((7-플루오로-5-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-메톡시퀴녹살린-2-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9S,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((3-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-6-메톡시이소퀴놀린-1-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-9-메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-14a-(1-(플루오로메틸)시클로프로필술포닐카르바모일)-2-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-7,9-디메틸-14a-(((1-메틸시클로프로필)술포닐)카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-7-에틸-2-(7-플루오로-4,6-디메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트;
    3,3-디플루오로-2-메틸부탄-2-일 ((2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-((2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-f]이소퀴놀린-7-일)옥시)-14a-(((1-(플루오로메틸)시클로프로필)술포닐)카르바모일)-7,9-디메틸-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일)카르바메이트;
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(4-에톡시-6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-7-에틸-9-메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트; 및
    1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일 (2R,6S,7R,9R,13aS,14aR,16aS,Z)-2-(2-(4-이소프로폭시페닐)-7-메톡시퀴놀린-4-일옥시)-7,9-디메틸-14a-(1-메틸시클로프로필술포닐카르바모일)-5,16-디옥소-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-헥사데카히드로시클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자시클로펜타데신-6-일카르바메이트
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  17. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 추가의 화합물 중 적어도 하나가 인터페론 또는 리바비린인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프모구성 인터페론 타우로부터 선택된 것인 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 추가의 화합물 중 적어도 하나가 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택된 것인 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 추가의 화합물 중 적어도 하나가 HCV 감염의 치료를 위해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택된 표적의 기능을 억제하는데 효과적인 것인 조성물.
  23. 환자에게 치료 유효량의 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 항-HCV 활성을 갖는 하나 이상의 추가의 화합물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여 전에, 후에 또는 그와 동시에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 추가의 화합물 중 적어도 하나가 인터페론 또는 리바비린인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 인터페론이 인터페론 알파 2B, PEG화 인터페론 알파, 컨센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A 및 림프모구성 인터페론 타우로부터 선택된 것인 방법.
  27. 제24항에 있어서, 추가의 화합물 중 적어도 하나가 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'-모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 아만타딘 및 리만타딘으로부터 선택된 것인 방법.
  28. 제24항에 있어서, 추가의 화합물 중 적어도 하나가 HCV 감염의 치료를 위해 HCV 메탈로프로테아제, HCV 세린 프로테아제, HCV 폴리머라제, HCV 헬리카제, HCV NS4B 단백질, HCV 진입, HCV 조립, HCV 방출, HCV NS5A 단백질 및 IMPDH로부터 선택된 표적의 기능을 억제하는데 효과적인 것인 방법.
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