DE68912343T2 - Optisches biosensorsystem. - Google Patents
Optisches biosensorsystem.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein optisches Multianalyt-Eiosensorsystem, welches das Prinzip der inneren Reflexion von polarisiertem Licht für die Verwendung in der biologischen, biochemischen und chemischen Analyse und im besonderen für das Detektieren eines spezifischen Moleküls, z.B. eines Antigens, anwendet. Das Detektionsverfahren, das in dem Piosensorsystem verwendet wird, kann auf dem Phänomen der abklingenden Welle bei innerer Totalreflexion basieren, wie Oberflächenplasmonresonanz (SPR) , Grenzwinkel-Refraktometrie, Totalinnenreflexions-Fluoreszenz (TIRF), Totalinnenreflexions-Phosphoreszenz, Totalinnenreflexions-Lichtstreuung und Abklingwellen-Ellipsometrie. Weiterhin kann das Detektionsverfahren auf der Polarisationswinkel-Reflektometrie basieren Dieses optische Biosensorsystem ist eines von generell der Art, wie es im Oberbegriff des beigefügten Anspruchs 1 dargelegt ist.
- Der Hauptvorteil der auf innerer Reflexion basierenden Techniken besteht darin, daß der Empfindlichkeitsbereich für die spezifische Substanz auf die Ausdehnung der Länge einer abklingenden Welle beschränkt ist, d.h die Tiefe einer elektromagnetischen Welle, welche von der Seite der Abtastoberfläche in das flüssige Medium eindringt. Infolgedessen gibt es ein Minimum von Einfluß auf das mit spezifisch gebundenen Analytmolekülen verbundene Ansprechen von nichtgebundenen Probenmolekülen. Darüberhinaus hängt die Eindringtiefe der abklingenden Welle für einen totalreflektierten Lichtstrahl von dem Einfallswinkel für den Strahl ab. Für eine umfassende Behandlung des Konzepts der inneren Reflexion wird auf Mirabella und Harrick, Internal Reflection Spectroscopy, Marrick Scientific Corporation, N.Y. 1985 Bezug genommen.
- Das optische Ansprechen, das entweder durch die primäre abklingende Welle oder durch eine sekundäre abklingende Welle, die ihrerseits durch die besagte primäre abklingende Welle erregt ist, induziert wird, kann als Änderungen in dem Reflexionsvermögen oder in dem Zustand der Polarisation der einfallenden Lichtwelle nach Reflexion gemessen werden, oder als Fluoreszenz oder Phosphoreszenz oder Lichtstreuung von Strahlung, und zwar als ein Ergebnis der Wechselwirkung einer spezifischen Substanz mit einer Abtastschicht an der Abtastoberfläche
- Das sich auf die spezifische Substanz beziehende optische Ansprechen kann als die reflektierte Intensität iln Abhängigkeit von dem Einfallswinkel von p-polarisiertem Licht gemessen werden, was für Oberflächenplasmonresonanz, Polarisationswinkel -Reflektometrie und Grenzwinkelrefraktometrie anwendbar ist, dadurch, daß der Winkel der minimalen Reflexionsvermögens bestimmt wird und mit einer Brechungszahl und der Oberflächenkonzentration der gebundenen Substanz an der Abtastoberfläche in Beziehung gebracht wird.
- Was die Detektion unter Verwendung von Oberflächenplasmonresonanz betrifft, wird diese nachstehend mehr im Detail behandelt.
- Es ist gezeigt worden, daß Innere-Mehrfachwinkel-Polarisationswinkel-Reflektometrie, basierend auf rotierenden optischen Mitteln und einem rotierenden Prisma für die Änderung des Einfallswinkels, Information zum Charakterisieren der Adsorption von Proteinen auf einer Quarzprisma/Lösungs-Grenzfläche liefert; siehe Schaaf, P. et al. Langmuir, 3, 1131-1135 (1987).
- Grenzwinkel-Refraktometrie ist bisher hauptsächlich zur Messung der Konzentration oder Dichte von Lösungen in Prozeßströmen verwendet worden.
- In einer Detektion, die Abklingwellen-Ellipsometrie anwendet, wird das auf die spezifische Substanz bezogene optische Ansprechen als Änderungen in dem Zustand der Polarisation von elliptisch polarisiertem Licht nach Reflexion gemessen, dadurch, daß sich dieser Zustand der Polarisation mit einer Brechungszahl, Dicke und Oberflächenkonzentration von einer gebundenen Probe an der Abtastoberfläche bezogen wird. Mehrfachwinkel-Abklingwellen-Ellipsometrie in der Form der Verwendung von rotierenden optischen Mitteln und eines rotierenden Prismas für die Veränderung des Einfallswinkels und ein phasenmoduliertes Ellipsometer sind zum Studieren des Polymer- (Polystyrol-) Konzentrationsprofils in der Nähe einer Prisma/Flüssigkeits-Grenzfläche verwendet worden; siehe Kim, M.W., Macromolecules, 22, (1989) 2682-2685. Weiterhin ist eine Totalinnenreflexions-Ellipsometrie in der Form von stationären optischen Mitteln bei einem einzigen Einfallwinkel für die Quantifizierung von immunologischen Reaktionen vorgeschlagen worden; siehe EP-A1-0 067 921 (1981) und EP-A1-0 278 577 (1988).
- Mittels einer Detektion, welche eine Abklingwellen-Erregungs-Fluoreszenz durch eine einfallswinkelabhängige TIRF verwendet, wird die Intensität und Wellenlänge der Strahlung, die von entweder nativ fluoreszenten oder fluoreszenzmarkierten Probenmolekülen innerhalb der Abtastschicht emittiert wird, gemessen. Totalinnenreflexions-Fluoreszenz (TIRF) wurde bereits 1974 für eine Immunitätsanalyse vorgeschlagen, dadurch, daß ein separater antigenbeschichteter Quarzschieber in optischen Kontakt mit einem Quarzprisma über einen Tropfen von Index-Anpassungslösung gebracht wurde und durch Verwenden einer mit Teflon-O-Ring abgedichteten Plexiglaszelle, Kronick, M.M. et al., J. Immunol. Meth., 8, (1975) 235-240. Heutigentags ist die Totalinnenreflexions-Fluoreszenz eine etablierte Technik zur Untersuchung von Wechselwirkungen von Makromolekülen mit festen Oberflächen, wobei die Oberfläche generell eine Seite des Kopplungsprismas ist; siehe Lok, B.K. et al., J. Colloid Interf. Sci., 91, (1983) 87-103. Weiterhin ist die Variabler-Winkel-Totalinnenreflexions-Fluoreszenz dazu verwendet worden, Konzentrationsprofile von adsorbiertem Protein an einer Prismaoberfläche zu studieren; siehe Riechert, W.M. et al., Applied Spectroscopy, 3, (1987) 503-508.
- In einer Detektion, bei der Abklingwellen-Erregungs-Streulicht verwendet wird, wird durch eine einfallswinkelabhängige Eindringtiefe einer abklingenden Welle die Intensität der Strahlung, die innerhalb der Antastschicht aufgrund ihrer Wechselwirkung mit der spezifischen Substanz getrennt ist, gemessen. Gestreutes-Totalinnenreflexionsvermögen (STIR) ist für die Verwendung in Immunitätsanalysen vorgeschlagen worden, dadurch, daß in einer bevorzugten Ausführungsform kolloidales Gold als eine Markierung für die in der Lösungsphase immunologisch aktive Komponente verwendet wird; siehe EP-A2-0 254 430 (1987).
- Was die Verwendung der Oberflächenplasmonresonanz (SPR) anbetrifft, kann in etwas vereinfachten Ausdrücken gesagt werden, daß SPR eine Technik ist, gemäß welcher Änderungen in der Brechungszahl einer Schicht, die nahe einem dünnen Freies-Elektron-Metallfilm ist, mittels folgender Änderungen in der Intensität eines p-polarisierten Lichtbündels, das von dem Metallfilm reflektiert ist, detektiert werden (siehe z.B. Raether H, Physics of Thin Films, Academic Press, N.Y. 9 (1977), 145.
- In der ersten Veröffentlichung, welche die Möglichkeiten der SPR-Technologie in der biochemischen Analyse angibt haben Liedberg B et al., Sensors and Actuators, 4 (1983) 299 zuerst eine Monoschicht von IgG an einer Silberoberfläche adsorbiert und dann an der besagten Monoschicht eine Schicht von Anti-IgG adsorbiert, um an den Effekt im Hin blick auf die resultierende Änderung in dem Resonanzwinkel zu studieren. EP 202 021 beschreibt einen Biosensor, der ein bewegbares optisches Instrumentarium für die Bestimmung des Winkel - hinfort als Resonanzwinkel bezeichnet - verwendet, bei welchem Oberflächenplasmonresonanz auftritt Solche bewegbaren optischen Einheiten sind nicht für Instrumente vom kommerziellen Typ geeignet, weil (i) wenn Messungen des Resonanzwinkels ausgeführt werden sollen, dieses manuelle Operationen erfordert, und (ii) die technischen Herstellungstoleranzen in dem Aufhängungsmechanismus des bewegbaren optischen Systems zu Fehlern beitragen, die in den Messungen des Resonanzwinkels auftreten. EP 257 955 beschreibt ein anderes optisches System, welches zum Bestimmen des Resonanzwinkels mechanisch abgetastet wird. GB 2 197 068 beschreibt einen optischen Sensor, der ein divergentes Bündel von Strahlen für die Bestrahlung der sensibilisierten Oberfläche verwendet, wobei diese letztere ein Metallfilm mit Rezeptoren oder Liganden ist, welche selektiv mit einem oder mehreren Biomolekülen in Wechselwirkung treten. Das optische System ist stationär, so daß die oben erwähnten Nachteile von bewegbaren optischen Systemen vermieden werden. Eine Lichtquelle wird zum Bestrahlen einer sensiblisierten Oberfläche verwendet, welche der Wirkung einer Probenlösung unterworfen wird, während eine andere Lichtquelle zum Bestrahlen einer anderen sensibilisierten Oberfläche verwendet wird, welche der Wirkung einer Bezugslösung unterworfen wird. Die Lichtquellen und sensibilisierten Oberflächen sind in einer solchen Art und Weise angeordnet, daß die reflektierten divergenten Bündel auf eine Photodetektormatrix fallen. Mittels abwechselnder Aktivierungen von je einer der beiden Lichtquellen kann der Resonanzwinkel, der von jeder der beiden sensibilisierten Oberflächen erhalten wird, mit einem guten Grad an Präzision gemessen werden, und die Differenz zwischen den beiden Resonanzwinkeln an jeder der beiden sensibilisierten Oberflächen ist ein Maß der Menge an spezifischem Biomolekül, die auf der empfindlichen Schicht gebunden ist. Der Nachteil dieser Einrichtung besteht in der Verwendung von zwei individuellen Lichtquellen - eine für die Bezugslösung, eine für die Probenlösung - da dieses dahingehend tendiert, das Meßergebnis im Hinblick auf die Tatsache ungewiß zu machen, daß der Resonanzwinkel in hohem Maße von dem spektralen Charakter der Lichtquelle abhängig ist. Ein anderer Nachteil dieses bekannten optischen Sensors besteht in der Positionierung desselben direkt auf dem Prisma des optischen Systems, sowie darin, daß Licht auf die sensibilisierte Oberfläche über ein Immersionsöl gerichtet wird, das eine geeignete Brechungszahl hat. Eine solche Verwendung von Lichtkopplungsölen beinhaltet viel praktische Unbequemlichkeit, wenn die Sensoreinheit, die eine sensibilisierte Metallschicht umfaßt welche auf eine transparente Platte aufgetragen ist, durch eine neue Sensoreinheit mit einer Abtastoberfläche ersetzt werden soll, die eine Affinität für ein unterschiedliches spezifisches B-tomolekül hat. Die Vorgänge des Ersetzens geben unvermeidbar Anlaß zu Ölflekken, und das Prisma muß gereinigt werden, bevor eine neue Abtastoberfläche analysiert werden kann. Die Manipulation des Instruments ist demgemäß ein etwas schmutziges Geschäft. Was die aktuelle Struktur des analytischen Instruments anbetrifft, so ist diese in der vorstehend erwähnten GB-Patentbeschreibung nicht offenbart.
- EP 226 470 beschreibt eine Einrichtung für mikrochemische Analysen, umfassend zwei Glasplatten mit einem zwischen ihnen plazierten Gel. Die Einrichtung ist eine solche vom wegwerfbaren Typ, die nur einmal benutzt werden soll. Eine der beiden Glasplatten dient als eine Plattform, auf welche die Probenflüssigkeit aufgebracht wird. Kapillarkraft zieht dann die Probenflüssigkeit in die Kapillarzelle, die zwischen den Platten ausgebildet worden ist. Eine Einrichtung dieser Art, deren Dimensionen etwa 3 x 1,5 cm sind, erfordert die Verwendung eines Pinzette oder dergleichen für die Handhabung. Es ist schwierig, das Volumen der Flüssigkeitsprobe zu bestimmen, und diese Einrichtung ist daher ungeeignet für quantitative Analysen.
- EP-A1-0 305 109 (veröffentlicht nach dem in der vorliegenden Anmeldung beanspruchten Prioritätsdatum) beschreibt ein SPR-Sensorsystem, das ein focussiertes (fächerförmiges) Lichtbündel zum Beleuchten der empfindlichen Oberfläche durch einen gekrümmten transparenten Block und durch ein Indexanpassungsfluid anwendet. Das Bündel tritt in den transparenten Block in einer Richtung ein, die orthogonal zu der Tangente der Oberfläche des transparenten Blocks ist.
- Wie von Kretschmann, E., Optics Communications, 26, (1978) 41-44, veröffentlicht wurde, wird das Problem der langsamen Geschwindigkeit des Betriebs relativ zu Änderungen in dem Reflexionsvermögen und der ungenügenden Genauigkeit in der Resonanzwinkelbestimmung, die mit SPR-Prozeduren verbunden sind, welche auf bewegbaren Mechaniken basieren, durch die Verwendung eines fächerförmigen Bündels (das mehreren Bündeln äquivalent ist, die auf die Sensoroberfläche über einen Bereich von Winkeln auffallen) und die Sammlung der reflektierten Bündel (über einen Bereich von Winkeln) durch eine Anordnung von winkelmäßig beabstandeten Detektoren gelöst.
- Weiterhin kann der in EP-A1-0 305 109 beschriebene transparente Block die Form eines Halbzylinders annehmen, der ein keilförmiges Bündel erzeugt, das eine Linie eines kleinen beleuchteten Bereichs auf der Abtastoberfläche gibt. Die halbzylindrische Linse hat den Vorteil, daß sie zur Ausführung von mehreren Tests gleichzeitig an einer einzigen Probe verwendet werden kann. Zu diesem Zweck nimmt die Abtastoberfläche die Form einer Reihe von empfindlichen Bereichen an, von denen jeder einen unterschiedlichen Antikörper umfaßt wobei jeder separate Bereich durch seinen eigenen Detektor in einer Detektoranordnung überwacht wird. Das zylindrische Focussierungsprinzip, das zum Erzeugen eines identischen Winkelbereichs von Lichtbündeln längs einer focussierten Linie für die SPR von separaten Oberflächenbereichen verwendet wird, ist durch Benner, R.E. et al., Optics Communications, 30 (1979), 145-149, und Swalen, JD et al., Am. J. Phys., 48 (1980) 669-672 veröffentlicht worden.
- Weiter erzeugt eine Focussierungslinse in EP-A1-0 305 109 ein im wesentlichen parallelseitiges Bündel, das auf den Detektor auftrifft, oder ein Bündel von wenigstens verminderter Divergenz verglichen mit der fächerförmigen Ausdehnung von Licht, das von der Abtastoberfläche reflektiert ist, mit dem Ziel, die Streulichtreflexionen in der Detektoranordnung zu vermindern. Die Nachteile dieser Einrichtung beruhen primär in dem folgenden: Die Methode, einen kleinen beleuchteten Bereich in Relation zu der empfindlichen Schicht für das Abtasten zu verwenden, um Wirkungen aufgrund von unvermeidbaren Änderungen in einem kommerziell erzeugten Metallfilm und der kommerziell erzeugten Beschichtung von Antikörper zu vermindern. Tatsächlich ist die Oberflächenkonzentration von gebundenen Probenmolekülen generell auch nichtgleichförmig quer über die empfindliche Schicht und stark abhängig von Massentransportbedingungen. Demgemäß ist der kleine Abtastbereich sehr empfindlich für lokale Variationen der Abtastoberfläche und ihrer Probenoberflächenkonzentration, was zu einer nichtkonkurrierend niedrigen Genauigkeit in dem SPR-Ansprechen führt. Aufgrund von Streulicht, das aus der Kopplungsoptik und bei der Reflexion in der Sensoroberfläche entsteht, ist es möglich, das beschriebene optische System zum Überwachen von Bündeln von separaten empfindlichen Bereichen gleichzeitig durcb ihren eigenen Detektor in einer Anordnung nur unter der Bedingung zu verwenden, daß die Anordnung günstig nahe der Austrittsoberfläche des Halbzylinders plaziert oder an jener Oberfläche angebracht oder auf jener Oberfläche abgesetzt werden kann. Dieses führt zu Beschränkungen in der Auflösung der individuellen empfindlichen Bereiche auf der Detektoranordnung, teuren optoelektrischen Konstruktionen, einem komplizierten Herstellungsprozeß (Detektorfluchtung, Optimierung der gesammelten Winkelspanne etc.). Die Verwendung eines optischen Öls oder Fetts ist erforderlich, um eine gute optische Kopplung zwischen der Halbkugel und dem Sensorsubstrat (Glasträgerplatte oder Objektträger) sicherzustellen.
- Die Methode eines wegwerfbaren Halbzylinders als wahlweise technische Lösung für die Änderung der Sensoroberfläche ist unpraktisch aufgrund der hohen Kosten einer adäquaten optischen Qualität dieser Komponente und der kritischen optischen Fluchtung bezüglich der Lichtquelle.
- Was die Verwendung von Verfahren der inneren Reflexion anbetrifft, beschreiben die meisten der Veröffentlichungen, die bis jetzt erschienen sind, Laboratorausrüstung für die singuläre Bestimmung einer spezifischen Substanz auf einmal. Solche Ausrüstungen sind jedoch nicht als praktische kommerzielle Instrumente geeignet; sie sind zu kompliziert und schwerfällig in ihrem Aufbau für die Proben- und Flüssigkeitshandhabung, die Detektion und die Auswertung, und die Analysevorgänge nehmen eine ziemlich lange Zeit und erfordern darüberhinaus in hohem Maße erfahrene Bedienungspersonen, um genaue Ergebnisse zu erhalten.
- Durch die vorliegende Erfindung wird ein neues analytisches System für wenigstens eine spezifische Abtastoberfläche zur Verfügung gestellt, umfassend die gleichzeitige Detektion einer Mehrzahl von spezifischen Wechselwirkungen dadurch, daß es für Detektionstechniken anpassbar ist, die auf zylindrisch focussierter Totalinnenreflexion und Innen-Polarisationswinkel-Reflektometrie basieren.
- Demgemäß wird in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ein Mittel zum Anwenden von Innen-Mehrfachwinkel- Polarisationswinkel-Reflektometrie auf einer austauschbaren Abtastoberfläche für ein neues analytisches System unter Verwendung eines stationären optischen Systems zur Verfügung gestellt.
- Durch eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Mittel zum Anwenden von Mehrfachwinkel-Abklingwellen-Ellipsometrie auf einer austauschbaren Abtastoberfläche für ein neues analytisches System unter Verwenden eines stationären optischen Systems zur Verfügung gestellt.
- In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein neues analytisches System zur Verfügung gestellt, das eine Variabler-Winkel-Totalinnenreflexions-Fluoreszenz auf einer austauschbaren Abtastoberfläche unter Verwendung eines stationären optischen Systems ermöglicht.
- In einer noch weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein neues analytisches System zur Verfügung gestellt, das eine Variabler-Winkel-Gestreute-Totalinnen- Reflektanz (STIR) auf einer austauschbaren Abtastoberfläche unter Verwendung eines stationären optischen Systems ermöglicht
- Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet das vorliegende Biosensorsystem ein neues Mittelwertverfahren unter Verwendung eines anamorphotischen Linsensystems für das detektierte reflektometrische, emittierte oder gestreute Licht aufgrund einer spezifischen Wechselwirkung an der Abtastoberfläche, die relativ zu der Strömungszellengeometrie optimiert ist, daß es es ermöglicht, inhärent genaue und hochempfindliche Ergebnisse zu erhalten.
- Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform ein analytisches Biosensorsystem zur Verfügung, das die Nachteile ausschaltet, die mit mehr oder weniger stationären Abtastoberflächen in Beziehung stehen, welche generell auf teure Prismen oder Wellenleiter aufgetragen sind, indem eine separate Sensoreinheit eingeführt wird, welche in dem Instrument halbautomatisch austauschbar ist. Eine solche Sensoreinheit, die wenigstens zwei Abtastoberflächen hat, wie aucb ein Verfahren für ihre Funktionalisierung, ist das Ziel unserer gleichzeitig anhängigen PCT-Anmeldung, die den Titel hat "Sensoreinheit und ihre Verwendung in Biosensorsystemen" (basierend auf der schwedischen Patentanmeldung Nr. 8804074-6) , deren Offenbarung durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird.
- Darüberhinaus stellt das vorliegende Biosensorsystem in einer bevorzugten Ausführungsform desselben einen automatisierten integrierten Flüssigkeitshandhabungsblock zur Verfügung, mikroprozessor-gesteuerte Ventile darin, vorzugsweise Membranventile, welche komplizierte Plüssigkeitshandhabungsaufgaben ermöglichen, umfassend spezifische Aufeinanderfolgen der Hinzufügung von verschiedenen Liganden, Makromolekülen und Reaktanten für die Wechselwirkung an dei Abtasteinheit.
- Das Biosensorsystem der vorliegenden Erfindung ermöglicht es, neue Anwendungen, die sich auf das Gebiet der Kennzeichnung von Biomolekulen beziehen, auszuführen, z.B., wie in unserer gleichzeitig anhängigen PCT-Anmeldung offenbart ist, die betitelt ist "Ein Verfahren des Kennzeichnens von Makromolekülen" (basierend auf der schwedischen Patentanmeldung Nr. 8902043-2), deren Offenbarung durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird; wie auch in unserer vorstehend erwähnten gleichzeitig anhängigen PCT-Anmeldung, die betitelt ist "Sensoreinheit und deren Verwendung in Biosensorsystemen". Solche neuen Anwendungen, die durch die vorliegende Erfindung möglich gemacht werden, umfassen:
- - qualitative wie auch quantitative spezifische Bestimmung von wenigstens einem Biomolekül in einer Probe entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend,
- -- qualitative wie auch quantitative strukturelle Information von Makromolekülen durch die Detektion von Wechselwirkungen zwischen oberflächenexponierten strukturellen Elementen auf dem Makromolekül und verschiedenen Liganden,
- - funktionelle/strukurelle Information von Makromolekülen,
- - kinetische Information über molekulare Wechselwirkungen,
- - spezifische Funktionalisierung von wenigstens einer Abtastoberfläche auf der Sensoreinheit,
- - Regeneration oder Änderung der spezifischen Funktionalisierung von wenigstens einer Abtastoberfläche auf der Sensoreinheit.
- In Übereinstimmung mit dem obigen umfaßt das optische Biosensorsystem dieser Erfindung wenigstens eine, aber vorzugsweise eine Anzahl von Abtastoberflächen oder -bereichen, die in einer Nebeneinanderbeziehung angeordnet sind, um Probenflüssigkeit ausgesetzt zu werden, die über sie strömt. Diese Abtastoberflächen werden durch die oben erwähnten optischen Techniken analysiert, basierend auf einer einzigen Lichtquelle, so daß es aufgrund der Verwendung von einem identischen Satz von Wellenlängen für alle die Abtastoberflächen nun möglich ist, einen Eichungs-, Bezugs-, und Auswertungsprozeß von einer solchen hohen analytischen Leistungsfähigkeit zu erhalten, daß dieses Biosensorsystem kommerziell nützlich wird. Das System ist auch derart, daß die Probenflüssigkeit dazu gebracht werden kann, über alle die Abtastoberflächen zur gleichen Zeit oder in einer Aufeinanderfolge hinwegzustreichen. Die Messung soll unter gesteuerten bzw. geregelten Temperaturbedingungen stattfinden. Zu der Zeit, wenn die Messung ausgeführt wird, soll die Temperatur an all den Abtastoberflächen die gleiche sein und während des Meßvorgangs konstant gehalten werden.
- Die Abtastoberfläche oder -oberflächen der Sensoreinheit eignen sich selbst leicht und einfach zur individuellen Funktionalisierung für selektive Wechselwirkung mit den gewünschten Biomolekülen; d.h., es ist leicht, unterschiedliche Affinitätseigenschaften auf diesen Abtastoberflächen unterzubringen.
- Das Vorsehen einer Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung gemäß der oben erwähnten bevorzugten Ausführungsform, die eine automatische mikroprozessor-gesteuerte Probeneinführung und probenführungsventile verwendet, ermöglicht eine genaue und reproduzierbare Dispersion der Probenzone und genau bestimmte Mengen und Strömungsraten von Probenlösungen, Reagenzlösungen oder Bezugslösungen.
- Die Vorteile eines integrierte-Leitungen aufweisenden Flüssigkeitshandhabungssystems, das sich in einer permanenten starren und ebenen Struktur befindet, sind von Ruzicka (Ruzicka, J., Analytical Chemistry, 55, 1041A (1983)) beschrieben worden. Demgemäß stellt die Steifigkeit einer solchen Struktur und die Möglichkeit, die Probeninjektion zu integrieren und zu steuern eine Wiederholbarkeit des Dispersion der Probenzone sicher. Weiter reduzieren die kleinen Dimensionen der Mikroleitungen den Probenreagenzverbrauch auf das Mikroliterniveau. Weiterhin liefert die vielseitige Kombination von eingravierten Nuten als Leitungen innerhalb laminierter paralleler Schichten, die durch senkrechte Kanäle miteinander verbunden sind, das Mittel zum Integrieren einer Anzahl von in hohem Maße gesteuerten Lösungshandhabungsaufgaben. Die technische Grenze für die mögliche Miniaturisierung solcher Strömungsinjektionsanalysesysteme ist jedoch die Verfügbarkeit von Detektoren gewesen, die für Submikroliterdetektorvolumina geeignet sind. Die vorliegende Erfindung umfaßt in einer speziellen Ausführungsform derselben ein multianalytisches System, das ein Detektorvolumen von und unter 60 Nanoliter ermöglicht.
- Demgemäß enthält die Flüssigkeitshandhabungsblockeinheit des vorliegenden Biosensorsystems Leitungen oder Kanäle, die einen oder mehrere Teile haben, welcher bzw. welche, wenn der Meßvorgang ausgeführt werden sotl, gegen die Sensoreinheit gedrückt wird bzw. werden, um auf diese Weise eine oder mehrere Strömungszellen auszubilden, wobei die Anordnung derart ist, daß diese Strömungszellen entweder in Reihe verbunden werden können oder so gemacht werden können, daß jede ihre eigene Probenlösung separat empfängt. Eine Strömungszelle kann eine einzige Abtastoberfläche enthalten oder alternativ eine Mehrzahl von Abtastoberflächen; in diesem letzteren Falle liegen die Abtastoberflächen in einer Reihe in der Längsströmungsrichtung der Strömungszelle. Die Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung soll sowohl angewandt werden, wenn die Abtastoberflächen auf der Sensoreinheit funktionalisiert werden, ats auch, wenn die Analyse ausgeführt wird.
- Weiterhin stellt das optische Biosensorsystem gemäß dieser Erfindung eine stationäre optische Instrumentausrüstung ohne irgendwelche bewegbaren Teile zur Verfügung. Dadurch kann dem optischen System bereits im Verlauf seiner Herstellung in der Fabrik eine feste "einmal für alle"-Standardeinstellung gegeben werden, so daß diese Einstellung während der folgenden Verwendung des Systems nicht verändert zu werden braucht. Im Hinblick auf diese feste Einstellung ist es möglich, das optische System innerhalb eines staub- und lichtdichten Gehäuses montiert zu haben. Darüberhinaus brauchen keine schmierigen Öle für die Ankopplung des Lichts an die austauschbare Sensoreinheit verwendet zu werden. Stattdessen kann eine austauschbare Optogrenzfläche für das Ankopppeln von Licht von der Lichtquelle an die Sensoreinheit verwendet werden. Eine solche Optogrenzfläche ist in unserer gleichzeitig anhängigen PCTAnmeldung offenbart, die den Titel hat "Optische Grenzflächenmittel", deren Offenbarung durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird.
- Wie oben erwähnt, kann die Meßgenauigkeit noch weiter erhöht werden, indem ein optisches bzw. elektronisches Mittelwertverfahren eingerichtet wird, wie im Detail unten beschrieben wird; dieses ist so, weil die Bildung solcher Mittelwerte eine genaue Bestimmung der quantitativen oder relativen Menge von spezifischen Biomolekülen, die sich an die individuelle Abtastoberfläche angeheftet haben, ermöglicht.
- Mit den oben erwähnten Merkmalen wird ein optisches biosensorbasierendes analytisches System erhalten, das schnelle automatisierte Hochpräzisionsmessungen von extrem niedrigen Konzentrationen, nanomolar oder sogar herab bis picomolar, und mit einer hohen Ansprechdynamik gestattet. In z.B. dem SPR-Biosensorsystem kann der Resonanzwinkel über einen weiten Bereich von Winkeln gemessen werden.
- Die Erfindung wird nun in größerem Detail unten unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, worin
- Fig. 1 eine schematische auseinandergezogene Ansicht eines optischen Biosensorsystems gemäß der vorliegenden Erfindung ist,
- Fig. 1A eine teilweise Querschnittsansicht der Fig. 1 ist, die ein Ventil in seiner offenen position zeigt, und
- Fig. 1B eine entsprechende Ansicht ist, die das Ventil in seinem geschlossenen Zustand zeigt,
- Fig. 2 eine perspektivische Ansicht des zentralen Teils des Biosensorsystems ist,
- Fig. 3 eine Querschnittsansicht einer Sensoreinheit ist,
- Fig. 4 eine Aufsicht auf eine bestrahlte Sensoreinheit ist,
- Fig. 5 eine perspektivische Ansicht einer Trägerplatte für die Sensoreinheit ist,
- Fig. 6 eine Aufsicht auf eine Optogrenzfläche ist
- Fig. 7 eine Schnittansicht der Optogrenzfläche ist, die mechanisch an die Sensoreinheit angekoppelt ist,
- Fig. 8 eine schematische perspektivische Ansicht der Brechungscharakteristika des anamorphotischen Linsensystems ist, welche die Erzeugung eines optischen Mittelwerts der Masse von Biomolekülen zeigt, die an die Abtastoberfläche gebunden sind, gesehen längs der Breite des Lichtstreifens, wobei dieses dadurch erreicht wird, daß Lichtstrahlen in der Ebene P, die unter einem gewissen spezifischen Winkel reflektiert worden sind, unabhängig von dem Reflexionspunkt auf der sensibilisierten Oberfläche auf einer Reihe von Detektorelementen abgebildet werden, und wie in der Ebene S Lichtstrahlen von der individuellen Abtastoberfläche auf einer Spalte von Detektorelementen abgebildet werden,
- Fig. 9 eine schematische Aufsicht in der S-Ebene des einfallenden collimierten Lichtbündels ist, welche die Erzeugung eines elektronischen Mittelwerts der Masse von Biomolekülen zeigt, die an die Abtastoberfläche gebunden sind, gesehen in der Längsrichtung des Lichtbündels,
- Fig. 10 eine schematische perspektivische Ansicht der Strömungszelle ist, welche die Strömungsbedingungen darin und die Erzeugung eines integrierten optischen Mittelwerts der Masse von gebundenen Biomolekülen veranschaulicht,
- Fig. 11 oben einen Meridianschnitt der Lichtquelle, ein Kopplungsprisma und das anamorphotische Abbildungssystem, sowie das erste und zweite Linsenmittel zeigt; während der untere Teil der Fig. 11 eine Sagittalansicht der gleichen Gegenstände zeigt,
- Fig. 12 eine perspektivische Ansicht eines Trägers und einer Sensoreinheit in Relation zu einer Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung ist,
- Fig. 13 eine Aufsicht der Unterseite der Basisplatte in der Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung der Fig. 1 zeigt,
- Fig. 14A und 14B zusammen genommen eine Aufsicht der Basisplatte gemäß einer anderen Ausführungsform einer Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung zeigen,
- Fig. 15 schematisch die Funktionen der Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung gemäß den Fig. 14A und 14B zeigt, und
- Fig. 16 eine andere Ausführungsform einer Strömungszelle in Längs- oder Parallelbetriebsweise in Relation zu dem Lichtstreifen 5 zeigt.
- Fig. 1 zeigt die Hauptkomponenten des optischen Biosensor-Systems gemäß dieser Erfindung in der Form einer auseinandergezogenen Ansicht. Das System umfaßt eine Lichtquelle 1, ein erstes Linsenmittel 2 zum Richten eines sich quer erstreckenden konvergenten Bündels 3 nach einem Prisma 4 zu, wodurch das Bündel in der Bodenfläche des Prismas focussiert wird, so daß demgemäß ein Streifen 5 aus Licht gebildet wird. Lichtstrahlen, die von der sensibilisierten Oberfläche reflektiert werden, werden über ein anamorphotisches Linsensystem 6 auf einer zweidimensionalen Photodetektoreinrichtung 7 abgebildet. Die durch die Photodetektoren erzeugten elektrischen Signale werden in einer Auswertungseinrichtung 8 in der Form eines Computers verarbeitet. Mittels des prismas und einer Optogrenzfläche 9 wird Licht von dem Streifen 5 zu einer Sensoreinheit 10 gerichtet, welche in Kontakt mit einer Anzahl von parallelen, nach aufwärts offenen Teilen 11A-D von jeweiligen Strömungskanälen 14A-14D zu liegen kommen soll; nur einer von diesen, 14A, ist gezeigt. Die Strömungskanäle bilden einen Teil einer Blockeinheit 15 zur Flüssigkeitshandhabung; diese Einheit ist mit schematisch angedeuteten Einlaßverbindungsmitteln 16 und 96 und Auslaßverbindungsmitteln 101 und 92 versehen.
- Fig. 2 ist eine perspektivische Ansicht der generell mit 18 bezeichneten analytischen Einrichtung, welche das Herz des optischen Sensorsystems gemäß der Erfindung ist. Die Einrichtung umfaßt einen Träger 19, auf welchem die Blockeinheit 15 für die Flüssigkeitshandhabung in einer ortsfesten Position angebracht ist, und umfaßt weiterhin ein Gehäuse 20, in welchem die Lichtquelle 1, das erste Linsenmittel 2, das Prisma 4, die abbildende optische Einheit 6 und die Photodetektoreinrichtung 7 in ortsfesten Positionen aufgenommen sind. Eine Öffnung 21 in dem Bodenteil des Gehäuses ist mittels der Optogrenzfläche 9 zu bedecken, welche mittels zweier Führungsstifte 22, 23 in ihrer gewünschten Position gehalten wird. Das Gehäuse 20 ist an dem Träger mittels eines Systems von Gelenkarmen 24, 25 angelenkt, die drehbar an dem Gehäuse bzw. an dem Träger angebracht sind. Die Blockeinheit 15 für die Flüssigkeitshandhabung trägt eine Anzahl von Haltermitteln 26 für die Sensoreinheit in ihrer Trägerplatte. Wie im Detail in Fig. 12 gezeigt ist, sind die Haltermittel L-förmige Winkelteile auf der Oberseite der oberen Seite der Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung, so daß sie demgemäß ein Führungsmittel bilden, welches es ermöglicht, die Sensoreinheit über die besagte Blockeinheit gleiten zu lassen. Ein Thermostatmittel, das in Fig. 2 nicht gezeigt ist, umgibt das Prisma 4. Dieses Thermostatmittel besteht aus Kanälen für Flüssigkeit in einem Wärmeaustauscherblock, welcher den Metallrahmen um die Öffnung 21 auf einer konstanten Temperatur hält. Ein gleichartiges Thermostatmittel 27, das zwischen der Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung und dem Träger plaziert ist, soll die Flüssigkeiten in dem Kanalsystem der Blockeinheit auf der gleichen konstanten Temperatur, wie oben angegeben, halten. Die Photodetektoreinrichtung ist auf einer gedruckten Schaltungskarte 28 aufgenommen, die in einer ortsfesten Position an einer der Endseiten des Gehäuses 20 angebracht ist. Die Führungsstifte 22, 23 werden in Öffnungen 29, 30 aufgenommen, die in der Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung vorgesehen sind. Ein quer verlaufendes Trägerteil 31, das sich zwischen den Armen 24, 25 erstreckt, trägt eine vorstehende Nase 32 zum Drehen des Gehäuses 20 rückwärts und vorwärts zwischen zwei Positionen, nämlich einer Analyseposition und einer Ladeposition,Dieses wird später in größerem Detail beschrieben. Ein Elektromotor 33, welcher an dem Träger angebracht ist, hat eine Ausgangswelle, die eine Scheibe 34 exzentrisch trägt, und die Nase 32 ist in Kontakt mit dem Umfang jener Scheibe 34. Durch Aktivierung des Elektromotors so, daß sich die exzentrisch angebrachte Scheibe 34 um einen vorbestimmten Winkel dreht, wird das Gehäuse automatisch in diese und aus dieser Analyse- und Ladeposition ohne irgendeine manuelle Operation verschwenkt. Ein flaches Kabel 35, das schematisch gezeigt ist, geht von der gedruckten Schaltungskarte 28 zu der Auswertungseinrichtung 8.
- Fig. 3 zeigt die Sensoreinheit im Querschnitt. In unserer gleichzeitig anhängigen schwedischen Patentanmeldung, die "Sensoreinheit und ihre Verwendung in Biosensorsystemen" betitelt ist, ist diese Sensoreinheit in größerem Detail beschrieben. Die Sensoreinheit umfaßt eine transparente Platte 36 aus Glas, Kunststoff oder anderem transparentem Material. Auf einer ihrer Seiten ist die Platte mit einem Metallfilm 37 versehen, der z.B. durch Sputtern aufgebracht worden ist. Ein dielektrischer Film 38 ist an dem Metallfilm angebracht. In der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der dielektrische Film eine Schicht aus Dextran, die an den Metallfilm gebunden ist. Mittels einer Kupplungstechnik, wie sie in der Biotechnologie bekannt ist, werden Liganden an den Detranfilm gebunden, welche dazu dienen, mit spezifischen Biomolekülen, die in der Probenlösung vorhanden sind, in Wechselwirkung zu treten. Zum Anbringen der Liganden wird die Sensoreinheit mit ihrem Metallfilm und der darauf befindlichen Dextranschicht abdichtend mit den nach aufwärts offenen Teilen 11A-D von allen den Strömungskanälen 14A-D in Kontakt gebracht. Durch Pumpen einer Lösung, die einen spezifischen Liganden L1 enthält, in einen der Kanäle, 14A, einen anderen Liganden L2 in den zweiten Kanal, 14B, einen dritten spezifischen Liganden L3 in den dritten Kanal, 14C, etc., kann eine entsprechende Anzahl von Abtastoberflächen auf einem einzigen Metallfilm erzeugt werden, wobei jede ihre eigene individuelle Affinität für ein (jeweiliges) spezifisches Biomoleküj hat. Die Liganden können z.B. zweifunktionelle oder vielfunktionelle Moleküle sein, die einen aktiven Teil haben, der aus Antidextran besteht, und einen anderen Teil, der aus einem Antigen zu dem zu detektierenden Antikörper besteht. Dank dieser Art und Weise der Funktionalisierung kann das optische Biosensorsystem der Erfindung von dem Benutzer individuell so zugeschnitten werden, daß es für die Detektion von gerade jenen Biomolekülen brauchbar gemacht wird, an welchen er interessiert ist. Diese Funktionalisierung ermöglicht unter anderem quantitative Analysen. Die funktionalisierte Sensoreinheit wird in die analytische Einrichtung eingefügt oder in situ funktionalisiert, woraufhin die Analyse ausgeführt wird. Wenn der Analysevorgang beendet worden ist, wird die Sensoreinheit dadurch regeneriert, daß die Abtastoberflächen mit einer Lösung "gewaschen" werden, welche die Kupplung zwischen den Liganden und dem Dextranfilm 38 auseinanderreißt.
- Fig. 4 ist eine Aufsicht der Sensoreinheit 10 der Fig. 3. Die Sensoreinheit ist auf der Oberseite der nach aufwärts offenen Teile 11A-D plaziert worden, und der Streifen 5 aus Licht, welcher von dem Linsensystem 2 der Lichtquelle 1 ankommt, bestrahlt die Rückseite des Metallfilms 37. Wie, was die Aktivierung des Dextranfilms 38 betrifft, aus der obigen Beschreibung ersichtlich ist, werden die Abtastoberflächen 39A-D je entsprechend der Länge der offenen Teile 11AD ausgebildet (vorausgesetzt, die Sensoreinheit wird an der Flüssigkeitshandhabungsblockeinheit mit derselben Ausrichtung sowohl in der Analysephase als auch in der Sensibilisierungsphase angebracht) . Der Lichtstreifen 5 erstreckt sich quer über die Abtastoberflächen 39A-D und hat eine Breite, die wenigstens gleich der Länge der Teile 11A-D ist.
- In Fig. 4 ist die Metalloberfläche 37 in einem vergrößerten Maßstab dargestellt. In der aktuellen Praxis ist die Metalloberfläche ein Quadrat von d-ngenommen in der Größenordnung von etwa 10 x 10 mm, wobei die Dimensionen der transparenten Platte dann etwas größer sind, z.B. 11 x 11 mm. Ein solches konstruiertes Gebilde ist ohne Pinzette oder anderes Greifmittel schwierig zu handhaben. Aber solche Prozeduren, welche die Verwendung von Greifwerkzeugen beinhalten, sind unerwünscht, weil sie die Tendenz haben, eine Hochpräzisionsmessung zu vereiteln. Was stattdessen gemäß der vorliegenden Erfindung vorgeschlagen wird, ist, daß jede Sensoreinheit auf einer Trägerplatte angebracht ist, welche leicht zwischen Zeigefinger und Daumen ergriffen werden kann. Eine Aufsicht der Trägerplatte ist in Fig. 5 gezeigt; die Platte umfaßt eine langgestreckte Kunststoffdünnplatte 42 mit einem Griffbereich 43. Eine Öffnung 44 durch die Trägerplatte hat einen Flansch 45, auf welchem die Sensoreinheit ruhen wird. Haken 46, die seitlich von der Flanschoberfläche vorstehen, dienen dazu, die Sensoreinheit zwischen dem Flansch und den Haken zurückzuhalten. Die Dünnplatte 42 hat zwei Führungslöcher 47, 48, durch welche die Führungsstifte 22, 23 in der Analyseposition der Einrichtung hindurchgehen. Wenn die Einrichtung in ihrer Ladeposition ist, sind die Führungsstifte sowohl aus den Führungslöchern 47, 48 als auch aus den Öffnungen 29, 30 zurückgezogen, wobei die Trägerplatte nun frei ist, in ihre Position auf der Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung geschoben bzw. davon abgezogen zu werden.
- Die Dünnplatte 42 hat auch Steuerfedern 49 für (i) das Erleichtern des Einführens der Sensoreinheit in die Flüssigkeitshandhabungsblockeinheit und (ii) das Schützen der Sensoreinheit vor Beschädigung oder z.B. Kratzern, in dem Fall, in welchem die Trägerplatte unbeabsichtigt auf einem Tisch oder dergleichen abgelegt wird. Es ist empfehlenswert, die Trägerplatte und ihre Sensoreinheit in einem Gehäuse aufzunehmen, welches eine obere und untere Wand, zwei Seitenwände und eine Endwand umfaßt. Die Innenflächen der oberen und unteren Wand sind mit Paaren von gegenüberliegenden vorstehenden Rändern versehen, die sich längs des Gehäuses erstrecken. Sie dienen dazu, einen Spielraum zwischen der Trägerplatte und der oberen und unteren Wand aufrechtzuerhalten.
- Fig. 6 zeigt eine Aufsicht einer Optogrenzflächenplatte gemäß der vorliegenden Erfindung. Die Platte ist auf einem Metallrahmen befestigt, welcher zwei vorstehende Zungen 55, 56 hat, wobei die besagten Zungen je mit einem Loch versehen sind, wobei sich diese Löcher 53, 54 durch die ganze Dicke der Zungen erstrecken und dazu dienen, die Führungsstifte 22, 23 aufzunehmen. Der Rahmen hat zwei Flansche 51, 52 gegen welche eine transparente Platte 57 aus Glas oder Kunststoff angebracht worden ist. Auf einer ihrer Flächen ist die Platte 57 mit einer Anzahl von sich längs erstreckenden parallelen Leisten 58 in Nebeneinanderbeziehung versehen. Auf ihrer entgegengesetzten Seite hat die Platte eine entsprechende Anzahl von parallelen Längsleisten 59, die entgegengesetzt zu den Leisten der erstgenannten Plattenseite liegen. Die Leisten sind aus einem transparenten elastischen Material hergestellt und in einem Abstand auseinanderliegend, der jenem zwischen den aufwärts offenen Teilen 11A-D der Strömungskanäle entspricht. Wie aus Fig. 7 deutlicher ersichtlich ist, haben die Leisten 58, 59 sich längs erstreckende gestufte Teile 60 auf jeder Seite, so daß demgemäß eine Struktur ausgebildet ist, die im Querschnitt die Konfiguration einer Treppenflucht hat, wobei die oberste Stufe oder die obere Plattform von jeder dieser gestuften Strukturen fähig ist, elastisch gegen die transparente Platte 36 der Sensoreinheit bzw. das Prisma 4 gedrückt zu werden. Diese gestufte Konfiguration verhindert, daß Lufttaschen zwischen den Grenzflächen ausgebildet werden, die dem Prisma bzw. der Platte 36 der Sensoreinheit benachbart sind. Fig. 7 zeigt das Prisma 4, die Optogrenzflächenplatte und die Sensoreinheit in der Analyseposition der analytischen Einrichtung 18. Die Leisten 58, 59 sind in einer solchen Art und Weise voneinander beabstandet, daß die Abstände zwischen ihnen den Abständen zwischen den aufwärts offenen Teilen 11A-D der Strömungskanäle I4A-D entsprechen.
- Diese Anordnung der Leisten 58, 59 auf der Optogrenzflächenplatte, der Löcher 53, 54 für die Führungsstifte 22, 23, der Löcher 47, 48 auf der Trägerplatte 42 der Sensoreinheit und das stationäre Anbringen der nach aufwärts offenen Teile 11A-D der Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung stellen sicher, daß die unteren Leisten 59 als Lichtquellen dienen, welche direkt über jedem der entsprechenden Kanalteile 11A-D liegen. Kein gestreutes Licht von benachbarten Leisten 59 wirkt auf die Resonanzwinkelbestimmung für die individuellen Abtastoberflächen ein. Auf diese Art und Weise ist es möglich, eine große Anzahl dieser Kanalteile gleich nebeneinander gepackt zu haben. Als ein Beispiel kann erwähnt werden, daß bis zu 20 solcher nach aufwärts offenen Kanalteile innerhalb einer Breite von etwa 10 mm zusammengepackt werden können, ohne daß irgendwelches Streulicht auf den Meßvorgang einwirkt.
- Fig. 8 bis 11 veranschaulichen das optische System in der analytischen Einrichtung gemäß der Erfindung. Das Grundprinzip des anamorphotischen Linsensystems 6 ist in Fig. 8 gezeigt. Das breite Lichtbündel, welches keilförmig oder konvergent ist, fällt auf die dargestellte sensibilisierte Oberfläche, z.B. auf die Abtastoberfläche 39, unter Einfallswinkeln von von 62 bis 78º. Strahlen mit all den zwischenliegenden (zwischen 62 und 78º) Einfallswinkeln sind in dem Bündel vorhanden. Es sei nur eine Einfallsebene p betrachtet. Alle die Strahlen, welche z.B. mit einem Winkel von 62º einfallen, sind durch weiße Pfeile angedeutet, werden auf der sensibilisierten Oberfläche reflektiert und werden auf nur einem einzigen Photodetektor 61A mittels des anamorphotischen Linsensystems abgebildet. In entsprechender Weise werden alle die Strahlen, die mit einem Winkel von 78º einfallen und durch schwarze Pfeile angedeutet sind, mittels des anamorphotischen Linsensystems auf einem einzigen Photodetektor 61G der Photodetektoreinrichtung 7 abgebildet. Lichtstrahlen, die Einfallswinkelwerte haben, welche zwischenliegend zwischen 62 und 78º sind, fallen entsprechend auf jene Photodetektoren auf, die sich zwischen den Detektoren 61A und 61G in der gleichen Photodetektorspalte befinden; in Fig. 8 ist diese dahingehend vorzustellen, daß es eine vertikale Spalte ist.
- Die Lichtquelle 1, z.B. eine lichtemittierende Diode, emittiert eine Art von Licht, die im wesentlichen monochromatisch im Charakter ist (± 30 nm) und die weiterhin kohärent ist und eine Mittelwellenlänge von einer Größenordnung von etwa 650 bis etwa 850 nm hat. Das Licht geht durch das erste Linsenmittel 2 zur Ausbildung eines keilförmigen konvergenten langgestreckten Bündels, welches durch einen ebenen Polarisator 63 hindurchgeht, der in Fig. 11 schematisch angedeutet ist, und dann weiter nach der Bodenfläche des Prismas 4 zu. In jener Bodenfläche und auf der Unterseite des Metallfilms 37 wird ein Lichtstreifen ausgebildet, der eine Breite hat, welche mittels einer zylindrischen Linse 64 einstellbar ist. Das optische Abbildungssystem umfaßt das anamorphotische Linsensystem 6, dessen Funktion oben beschrieben worden ist. Es enthält u.a. eine Linse 66 zum Einstellen des Vergrößerungsgrads des Resonanzwinkelbereichs längs Photodetektorspalten.
- Lichtstrahlen, die eine unterschiedliche Einfallsebene parallel zu der Einfallsebene P haben, werden in einer entsprechenden Art und Weise auf individuellen Photodetektoren abgebildet, die zu anderen Spalten der zweidimensionalen Photodetektoreinrichtung gehören. Jeder Photodetektor einer Reihe entspricht demgemäß einem speziellen Einfallswinkel. Im Gegensatz zu diesem sind die Bedingungen unterschiedlich in dem Fall des reflektierten Lichts, das von Licht erhalten wird, welches in einer S-Ebene reflektiert ist, d.h. in Ebenen, die sich von der Einfallsebene P des konvergenten Bündels unterscheiden. Solches Licht bildet einen Punkt auf der sensibilisierten Oberfläche als ein reales Bildelement auf dem Detektorbildelement 61D ab. Demgemäß entspricht jeder Detektorspalte ein jeweiliger Teil der Abtastoberfläche, gesehen in der Querrichtung der Kanalteils. In Abhängigkeit von der Breite des Kanals, den Oberflächendimensionen der individuellen Photodetektoren und den Zwischenräumen zwischen ihnen kann eine spezielle Anzahl von Photodetektorspalten zum Abbilden der gesamten Breite des in Frage stehenden Kanalteils erforderlich sein. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Bild eines großen Teils der Strömungszellenbreite in reduziertem Maßstab auf einer einzigen Spalte von Detektoren erzeugt.
- Auf diese einführende Beschreibung des anamorphotischen Linsensystems folgt nun eine Beschreibung der Massenaufnahme auf einer Abtastoberfläche, z.B. der Abtastoberfläche 39D (siehe Fig. 9) . Die Strömungsrate ist null an den Seitenwänden des Kanals und nimmt dann nach der Mitte des Kanals hin zu. Das Strömungsprofil ist schematisch bei 70 gezeigt, wo die Pfeillängen den auftretenden Strömungsraten entsprechen. Es wird angenommen, daß die Kanalbreite etwa 300 µm ist. Um zu vermeiden, daß Meßergebnisse durch die äußeren Kanalbereiche, wo keine Probenflüssigkeit fließt, entstellt werden, ist das anamorphotische Linsensystem so eingerichtet, daß es ein Bild von nur einem schmalen Teil, von angenommen in der Größenordnung von 50% oder nehr der Breite der Abtastoberfläche, auf einer einzigen Spalte von Photodetektoren erzeugt; z.B. wird ein 150 µm mittiger Teil einer sensibilisierten Oberfläche, deren Gesamtbreite 300 µm ist, auf einem Spaltenbildelement 61D abgebildet, das eine Breite von 90 µm hat. Dieses erzeugt elektronisch einen Mittelwert der Massenaufnahme innerhalb dieses mittigen Teils der Abtastoberfläche. Ohne eine solche Erzeugung eines Mittelwerts des Betrags des gebundenen Biomoleküls, gesehen in der Querrichtung des Kanals, wäre es nicht möglich, einen solchen hohen Grad an Reproduzierbarkeit der Ansprechkurve von irgendeiner gegebenen Probenkonzentration des Biomoleküls zu erhalten, wie sie in einem analytischen Instrument vom kommerziellen Typ erforderlich ist - ausgenommen vielleicht dadurch, daß unrealistisch hohe Forderungen an hohe Reproduzierbarkeit und Steuerung von (i) dem Strömungsprofil in der Probenflüssigkeit (Dickenänderung der Diffusionsschicht quer zu dem Kanal) , (ii) der Analyseposition des Instruments für die optischen Einheiten 2, 6 relativ zu der Position des Strömungskanals, (iii) der Homogenität in Bezug auf die Ligandendichte und in Bezug auf die Ligandenzugänglichkeit innerhalb des dielektrischen Films der Abtastoberflächen gestellt weiden.
- Fig. 10 veranschaulicht die Strömungsbedingungen, die in dem Kanalteil unter der Abtastoberfläche vorherrschen. Das Strömungsratenprofil der Probenflüssigkeit ist mittels Pfeilen von unterschiedlichen Längen veranschaulicht. In dem 90º-Biegebereich des Strömungskanals kann sich ein großer Betrag an Biomolekülen an die Abtastoberfläche binden. Das Bezugszeichen 75 bezeichnet die Verteilung des Be trags von gebundenem Biomolekül. Der demgemäß gebundene Be trag nimmt stromabwärts von dem Einlaß ab. Es ist erkennbar, daß, wenn der Resonanzwinkel auf der Basis nur eines Schnitts, welcher durch den Pfeil 76 angedeutet ist, zu bestimmen wäre, dieses dazu führen würde, daß ein spezieller Wert erhalten wird, während, wenn der Resonanzwinkel auf der Basis des Abschnitts bestimmt würde, der durch die Pfeile 77 angedeutet ist, dieses dazu führen würde, daß ein anderer Wert dafür erhalten wird. Um sicherzustellen, daß ein zuverlässiger Mittelwert des Resonanzwinkels erhalten wird, ist die Breite des Lichtstreifens 5 so gemacht, daß sie gemäß der Erfindung mit der Länge des aufwärts offenen Kanalteils übereinstimmt. Auf diese Art und Weise werden alle die Beiträge von dem Betrag an gebundenem Biomolekül eingeschlossen, wenn der Mittelwert des Resonanzwinkels bestimmt wird. Es wird demgemäß ein optisch erzeugter Mittelwert erhalten, gesehen in der Richtung quer zu dem Weg des Lichtbündels.
- Ohne ein solches Erzeugen eines Mittelwerts des Betrags von gebundenem Biomolekül, gesehen in der Längsrichtung des Kanals, wäre es nicht möglich, eine solche Reproduzierbarkeit der Ansprechkurve von irgendeiner gegebenen Probenkonzentration des Biomoleküls innerhalb eines Konzentrationsbereichs, der für Analysezwecke von Interesse ist, zu erhalten, wie es in einem analytischen Instrument vom kommerziellen Typ erforderlich ist - ausgenommen vielleicht, daß unrealistisch hohe Forderungen gestellt werden an hohe Reproduzierbarkeit und Steuerung von (i) dem Strömungsprofil in der Probenflüssigkeit in der Längsrichtung des Kanals (Dickenänderung der Diffusionsschicht in der Richtung der Strömung), (ii) der Probendispersion in der Richtung der Strömung, (iii) der Homogenität in Bezug auf die Ligandendichte und in Bezug auf die Ligandenzugänglichkeit innerhalb des dielektrischen Films auf der Abtastoberfläche, und (iv) der Position des focussierten Lichtstreifens längs des Kanals. Mit der Erzeugung dieser Mittelwerte ist es möglich, eine solche Verschlechterung der Reproduzierbarkeit auszuschalten, wie sie andernfalls aufgrund von Änderungen in der Position des Lichtstreifens auftritt, die durch Anderung in der Dicke der Sensorplatte bewirkt werden. Eine maximale analytische Empfindlichkeit in der Kurve des Ansprechens gegen die Konzentration, und eine minimale Probenkonzentration für die Detektion werden für eine Lichtstreifenbreite und demgemäß eine Mittelwerterzeugung erhalten, welche die Abtastoberfläche an dem Steigkanal bedeckt, der in die Strömungszelle heraus mündet, aber bei einer verminderten detektierbaren maximalen Probenkonzentration.
- Die Breite des Lichtstreifens 5 ist mittels einer zylindrischen Linse 64 einstellbar, welche in Fig. 11 gezeigt ist. Alternativ werden die Lichtquelle 1 und das Linsenmittel 2 gegenseitig, fixiert längs der optischen Achse, bewegt. Fig. 11 veranschaulicht das anamorphotische optische System in der Form von sowohl einem Meridianschnitt, oberster Teil der Figur, als auch einem Sagittalschnitt, unterster Teil der Figur.
- Die Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung wird nun beschrieben.
- Pig. 1 zeigt einen Strömungskanal 14A, der zu dem aufwärts offenen Teil 11A gehört. Die Strömungskanäle 14B-D, die zu dem jeweiligen aufwärts offenen Teilen 11B-D gehören, sind aus Gründen der Klarheit hier nicht gezeigt worden. Eine erste Schicht 80 von abdichtendem Elastomermaterial, z.B. Silikongummi, hat eine Anzahl von sich dadurch erstreckenden Schnitten oder Schlitzen, entsprechend den aufwärts offenen Teilen 11A-D. Die Schicht ist auf ein Plateau 81 gegossen worden, welches integral mit einer Basisplatte 82 ist. Diese Platte ist vorzugsweise ein massives Teil, das z.B. aus Kunststoff, Metall, Keramik, Silicium hergestellt ist. Eine zweite Schicht 83 (Figur 1A) aus Elastomermaterial, z.B. Silikongummi, ist, z.B. durch Giessen auf die Unterseite der Basisplatte 82 aufgebracht worden. Diese Schicht 83 ist mit einem System von durch Gießen ausgebildeten Strömungskanälen versehen. Eine dritte Schicht 84, vorzugsweise von dem gleichen Material wie die Schicht 83, ist auf eine Trägerplatte 85 aus massivem Material, vorzugsweise dem gleichen, wie es jenes der Basisplatte 82 ist, gegossen worden.
- Es ist nun zu verstehen, daß, wenn in der Analyseposition der analytischen Einrichtung die Sensoreinheit 10 durch die Optogrenzfläche 9 gegen die Schicht 80 gedrückt wird, die aufwärts offenen Teile 11A-D in der Schicht 80 in einer flüssigkeitsdichten Beziehung gegen die Sensoreinheit 10 abgedichtet werden und vier Strömungszellen bilden. Zum Zwecke der Einfachheit sind diese Strömungszellen auch mit 11A-D bezeichnet.
- Es folgt nun eine Beschreibung des Prinzips, gemäß welchem bewirkt wird, daß eine Flüssigkeitsprobe durch die Strömungszelle 11A hindurchgeht: Mittels einer Pumpe (nicht gezeigt) wird Probenflüssigkeit zu dem Einlaßrohr 16 gepumpt, strömt durch einen Einlaßkanal 87 an einem offenen Ventil 88 vorbei und geht dann weiter durch einen primären Kanal 89, der ein festes und gut definiertes Volumen hat, bis sie ein geschlossenes Ventil 90 erreicht, von wo sie in einen Abflußkanal 91 gerichtet wird, der über ein Verbindungsrohr 92 mit einem Abfallbeseitigungsmittel 93 in Verbindung steht.
- Als nächstes wird ein Ventil (nicht gezeigt) an dem stromaufwärtigen Ende des Abflußkanals 91 geschlossen. Zur gleichen Zeit wird das Ventil 88 geschlossen. Die Probenflüssigkeit in dem primären Volumen ist nun bereit, in die Strömungszelle 11A gepumpt zu werden. Dieses geschieht mit der Hilfe einer Elutionslösung 94, welche mittels einer Pumpe 95 durch ein Einlaßrohr 96 zu einem Elutionskanal 97 gepumpt wird, der in einem Ventil (in Fig. 1 aus Gründen der Klarheit nicht gezeigt) endet, welches nun zusammen mit dem Ventil 90 geöffnet wird. Fortgesetztes Pumpen der Elutionslösung führt dahin, daß die fortschreitende Elutionslösung nach vorwärts gegen das primäre Volumen der Probenflüssigkeit drückt und es zwingt, sich aufwärts durch einen Steigkanal 98 in dem Plateau 81, von da in die Strömungszelle 11A und dann abwärts durch einen Steigkanal 99 in dem Plateau und heraus durch einen Ausstoßkanal 100 und ein Auslaßrohr 101 vorwärtszubewegen; dann strömen von diesem Auslaßrohr zunächst die Probenlösung und dann die Elutionslösung weiter zu einem zweiten Abfallbeseitigungsmittel 102 für Proben- und Elutionslösung. Wenn die Probenlösung, welche ein vorbestimmtes Volumen hat, längs der Strömungszelle 11A strömt, wird die chemische Wirkung, die durch die Probenlösung auf die Sensoreinheit ausgeübt wird, optisch analysiert.
- Die Ventile 88, 90 und die anderen Ventile, welche in der Zeichnung nicht dargestellt worden sind, sind im Aufbau identisch; daher wird nur das Ventil 88 beschrieben. Das Ventil umfaßt eine Membran 103 gegenüber einem Kanal oder einer Durchgangsöffnung 104 in der Trägerplatte 85. Die Ventilmembrane ist ein integraler Teil der Schicht 84. Ein in der Schicht 83 ausgebildeter Ventilsitz 105 ist ein integraler Teil jener Schicht und hat die Form eines Vorsprungs 105. Der Teil des Kanals 104, der zu dem Ventil führt, ist mit einer kurzen Flüssigkeitssäule 106 von z.B. Glycerin gefüllt. Über eine Druckluftzuführungsleitung 107 und ein elektromagnetisch betätigtes Druckluftventil 108 (nur schematisch gezeigt), ist der Kanal 104 mit einer Quelle 109 von Druckluft in Verbindung. Das Druckluftventil 108 wirkt in Ansprechung auf elektrische Signale von der Auswertungseinrichtung 8, welche hier in der Form eines Computers ausgeführt ist. Fig. 1A zeigt das Ventil 88 in seiner offenen Position, während Fig. 1B das gleiche Ventil in seiner geschlossenen Position zeigt. Wäre sie nicht für die Flüssigkeitssäule 106, würde die Druckluft durch 84 eindringen und in der Form von unerwünschten Luftblasen in das Kanalsystem gehen.
- Fig. 13 zeigt eine Ausführungsform des Kanalsystems in einer Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung. Die punktierten Linien 11A-D symbolisieren die vier Strömungszellen, von denen jede ihre Steigrohrverbindung hat. Die kleinen kreisförmigen Ringe deuten Ventile an, von denen jedes einen Aufbau hat, wie er oben erläutert ist. Der Elutionskanal 97 enthält Ventile 110, 111, 112 an den Stellen, wo diese gezeigt sind. Der Abflußkanal 91 hat ein Ventil 113. Unmittelbar stromaufwärts von den Steigrohren 98A-D gibt es Ventile 114A-D, die zum Zwecke der Klarheit in Fig. 13 einfach durch das gemeinsame Bezugszeichen 114 bezeichnet sind. Unmittelbar stromabwärts von den Steigrohren 99AD sind Ventile 115A-D vorhanden; hier sind wieder die Ventile durch nur ein gemeinsames Bezugszeichen 115 symbolisisert. Ein zweiter Abflußkanal, der mit 116 bezeichnet ist, hat Ventile 117A-D an den Stellen, wo diese gezeigt sind; ihr eines gemeinsames Bezugszeichen ist 117. Darüberhinaus hat das Auslaßrohr 100 eine Gruppe von Ventilen 118A-D, welche den Ventilen 117 entsprechen. Zwei unterschiedliche Elutionslösungen können in das System durch die Leitungen 119, 120 eingeführt werden, die zu Verbindungsrohren 121 für eine Mischkammer (nicht gezeigt) führen, deren Auslaß mit dem Elutionskanal 97 in Verbindung ist. Nachdem das primäre Volumen 89 eingefüllt worden ist, kann die Probenflüssigkeit mit der Hilfe der Elutionsflüssigkeit zu irgendeiner der Strömungszellen 11A-D geleitet werden, wobei die Ventile 117 und 118 in geeigneten Kombinationen geöffnet und geschlossen gehalten werden. Z.B. werden, wenn die Probenflüssigkeit zu der Strömungszelle l1C weitergeleitet werden soll, dann die Ventile 114A, B und D geschlossen, 110 geschlossen, 117A und B offen, 117C geschlossen, 111, 118A und B geschlossen und 118C und D offen gehalten. 115A, B und D sollten auch geschlossen sein.
- Ein besonders vorteilhaftes Merkmal der Flüssigkeitshandhabungsblockeinheit gemäß Fig. 13 besteht darin, daß die Strömungszellen 11A-D in Reihe miteinander verbunden werden können. In jenem Fall wird ein und die gleiche Probenflüssigkeit durch die Strömungszellen, eine nach der anderen, strömen. Die Anzahl von solchen seriell angeordneten Strömungszellen kann 2, 3 oder 4 sein, was davon abhängt, wie die Ventile eingestellt sind. Z.B. werden, wenn alle die vier Strömungszellen in Reihe verbunden werden sollen, die folgenden Ventile in der geschlossenen Position gehalten, wenn die Elutionslösung die Probenlösung aus dem primären Volumen 89 drängt Ventile 110, 111, 113, 117A, 117C, 118B, 118D, 88; während die folgenden in der offenen Position gehalten werden: Ventile 114A-D, 115A-D, 112, 90, 118A, 118C, 117B, 117D. Die Probenflüssigkeit und die Elutionslösung laufen über den Kanal 116 zu dem Abfallbeseitigungsmittel ab.
- Eine andere Ausführungsform der Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung ist in den Fig. 14A, B und 15 gezeigt. Diese Ausführungsform unterscheidet sich von jener der Fig. 13 darin, daß ein sekundäres Volumen für Flüssigkeitsproben hinzugefügt worden ist und das Flüssigkeitskanalsystem dupliziert worden ist. Das sekundäre Volumen, welches ein exakt definiertes Volumen hat, das vorzugsweise unterschiedlich von jenem des primären Volumens ist, kann in Reihe mit dem primären Volumen verbunden sein, wenn und wie gewünscht. Auf diese Art und Weise wird es demgemäß möglich, zwei Probenflüssigkeitsvolumina zu analysieren, welche sich untereinander unterscheiden und welche beide gut definiert sind. Das Duplikatkanalsystem ist ein zeitsparendes Merkmal, wenn Analysen ausgeführt werden - weil, während die Probenflüssigkeit von einem Kanalsystem zur Analyse in die Strömungszellen gepumpt wird, das andere Kanalsystem zur gleichen Zeit gereinigt und mit frischer Probenflüssigkeit gefüllt werden kann; so daß, wenn die Analyse der Probenflüssigkeit des ersten Kanalsystems beendet worden ist, die Probenflüssigkeit des zweiten Kanalsystems für die Analyse sofort bereit und verfügbar ist.
- Die kleinen Ringe in den Fig. 14 und 15 bezeichnen Ventile 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208A-B, 209A-C, 210A-B, 211, 212A-B, 214, 215. Weiterhin sind Steigkanäle vorgesehen, welche - über einen Block (nicht gezeigt) , der flexible Rohrverbindungen und ebene Dichtungen um die Steigkanalenden auf ihrer Unterseite hat - mit der Pumpe 96, mit der Pumpe (nicht gezeigt) für Probenflüssigkeit, mit dem Probenlösungs-Abfallbeseitigungsmittel 93, mit dem Abfallbeseitigungsmittel von den beiden Kanalsystemen und mit dem Abfallbeseitigungsmittel für Probenlösung plus Elutionslösung, wie rechts in der Figur gezeigt ist, 101, zu verbinden sind.
- Die Ventile, die das gleiche Bezugszeichen in Fig. 15 haben, werden alle durch ein gemeinsames Druckluftventil gesteuert. Demgemäß werden z.B., wenn die Ventile 208 unter Druck gesetzt werden, alle die Ventile 208A, 208B, 208C und 208D gleichzeitig unter Druck gesetzt.
- Wenn Probenlösung in das unterste Kanalsystem der Fig. 15 gepumpt werden soll, dann werden die Ventile 209B, 214, 215, 209D und 213 in geschlossenen Positionen gehalten, so daß die Probenflüssigkeit durch die offenen Ventile 208D zu dem primären Volumen 122 und von da zu dem sekundären Volumen, das mit 123 bezeichnet ist, strömen kann. Wenn dieses sekundäre Volumen auch gefüllt werden soll, wird das Ventil 213 geschlossen gehalten. Die Ventile 212A und B werden offen gehalten, 209C geschlossen, 208C offen, wobei die Probenflüssigkeit über den Abfallbeseitigungskanal 124 des untersten Kanalsystems entladen wird. Wenn Probenflüssigkeit in dem primären und sekundären Volumen analysiert werden soll, werden die Ventile 208 geschlossen, die Ventile 209 und 212 werden geöffnet, 213 wird geschlossen; und Elutionslösung wird nun durch den unteren Elutionskanal 125 gepumpt, um Probenlösung in dem primären und sekundären Volumen durch eine gewünschte Strömungszelie 11A-D zu drängen. Die Ventile 201-207 dienen als Schaltermechanismen zum Richten von Probenflüssigkeit zu der gewünschten Strömungszelle. Proben- und Elutionslösung werden dann durch einen Ausstoßkanal 126, welcher beiden Kanalsystemen gemeinsam ist, entladen.
- In entsprechender Weise hat das oberste Kanalsystem einen Elutionskanal 127 und einen Abflußkanal 128, ein primäres Volumen 132 und ein sekundäres Volumen 133.
- Die Ventile 208B und D, die Ventile 209B und D, und die Ventile 214, 215 dienen als Mittel zum Auswählen des gewünschten Kanalsystems, d.h., zum Bewirken, daß Probenflüssigkeit entweder in das unterste Kanalsystem 135 oder in das oberste Kanalsystem 136 gepumpt wird Die Probenflüssigkeit wird durch einen gemeinsamen Einlaßkanal 129 hineingepumpt.
- Um ein Probenübertragen zu vermeiden, kann der T-Abschnitt des Kanals 129 gewaschen werden. Wenn das Kanalsystem 136 gewaschen wird, wird ein kleines Volumen der Waschflüssigkeit durch Öffnen des Ventils 215 während einer kurzen Zeit durch den Abfallbeseitigungskanal 130 freigelassen. Wenn das Kanalsystem 135 gewaschen wird, wird ein kleines Volumen der Waschflüssigkeit durch Öffnen des Ventils 214 während einer kurzen Zeit durch den Abfallbeseitigungskanal 131 freigelassen.
- Obwohl es in den Fig. 14A, B und 15 nicht gezeigt ist, kann die Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung mit Ventilen versehen sein, die den Ventilen 115, 18 in Fig. 13 entsprechen, um es demgemäß zu ermöglichen, daß die Strömungszellen in Reihe miteinander verbunden werden.
- Mittels des Trennens der Ventilfunktionen so, daß jedes Ventil, d.h. auch jedes der Ventile 208A, 208B, 208C und 208D, mittels eines eigenen separaten Druckluftventils betätigt wird, werden Möglichkeiten vorgesehen, um entweder das primäre Volumen oder das sekundäre Volumen oder das primäre plus sekundäre Volumen durch eine gewünschte Strömungszelle zu pumpen.
- Wie aus den Fig. 14A und 14B ersichtlich ist, haben der Einlaßkanal 129 für Probenflüssigkeit und die Einlaßkanäle 125, 127 für Elutionslösung alle eine beträchtliche Länge. Dieses ist so, weil die Temperatur konstant und gleich in beiden dieser Lösung mit der Hilfe des Thermostatmittels 27 (in Fig. 2 gezeigt) , welches sich unter diesen Kanalteilen befindet und als eine Art eines Wärmeaustauschers dient, gehalten werden soll. Das Thermostatmittel 27 und das Thermostatmittel im Gehäuse 2 sind beide von dem flüssigkeitsbetriebenen Typ, deren Flüssigkeit strömt, indem sie vorzugsweise von einem gemeinsamen Flüssigkeitsbad ausgeht, welches unter strikter Temperatursteuerung bzw. -regelung gehalten wird.
- In den oben beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung sind eine Mehrzahl von Strömungszellen - bis zu 20 - nebeneinander angeordnet und werden gleichzeitig mittels eines Lichtstreifens bestrahlt, der sich quer über die Strömungszellen und ihre Abtastoberflächen erstreckt.
- Gemäß der Erfindung ist es auch möglich, gerade eine Strömungszelle deren Längsrichtung parallel zu dem Lichtstreifen ist, zu verwenden, wobei eine Anzahl von gegenseitig im Abstand voneinander befindlichen Abtastoberflächen, welche innerhalb der Strömungszelle angeordnet sind, gleichzeitig mittels des Lichtstreifens bestrahlt werden und je in der oben beschriebenen Art und Weise funktionalisiert werden. Nach der Funktionalisierung in einer Einrichtung mit Strömungskanälen, die gleichartig jener ist, die in Fig. 1 gezeigt ist, werden die Abtastoberflächen 40A-D ausgerichtet, wie in Fig. 16 gezeigt ist. Wie aus dieser Figur ersichtlich ist, kann die Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung 140, welche dann in der Analysephase verwendet wird, gerade eine einzige Strömungszelle 141 anstatt der früher gezeigten vier Zellen haben. Der Hauptvorteil einer solchen Anordnung besteht darin, daß eine kurze und gut definierte Grenzfläche zwischen der Probenflüssigkeit und der Elutionslösung, verglichen mit der Grenzfläche, die ausgebildet wird, wenn die Strömungszellen in Reihe verbunden sind und die Probenlösung längs eines Wegs vom Mäander-Typ durch die seriellen Zellen strömt, erhalten wird; in diesem Falle hat die Grenzfläche die Tendenz, bei jeder Biegung von 180º langgestreckt zu werden.
- Aus der obigen Beschreibung der Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung wird evident, daß die Anzahl von primaren Volumina erhöht sein kann und daß jedem solcher zusätzlichen Volumina jede gewünschte Größe gegeben werden kann.
- Gemäß einer noch anderen Ausführungsform des Kanalsystems in einer Flüssigkeitshandhabungsblockeinheit der Art, die eine Mehrzahl von Strömungszellen in Nebeneinanderbeziehung hat, werden alle die Strömungszellen gleichzeitig je mit einer eigenen Flüssigkeit gespeist. Auf diese Art und Weise können die Flüssigkeiten gleichzeitig in der analytischen Einrichtung analysiert werden. Die Flüssigkeiten können Probenlösungen von unterschiedlichen Arten oder von der gleichen Art sein. Sie können auch eine Anzahl von Probenlösungen plus eine oder eine Mehrzahl von Bezugslösungen sein. Diese Art und Weise des parallelen Analysierens einer Mehrzahl von Flüssigkeiten ist förderlich zum Verkürzen der für die Analyse erforderlichen Zeit. Eine noch andere Abwandlungsform der Erfindung besteht im (i) Vorsehen einer Mehrzahl von Abtastoberflächen in jeder der Strömungszellen, die einander benachbart, nebeneinanderliegen, und ii) Speisen von allen Strömungszellen gleichzeitig je mit einer eigenen Flüssigkeit. In diesem Falle wird die für eine Analyse erforderliche Zeit in einem noch größeren Ausmaß verkürzt, und es wird eine Möglichkeit des gleichzeitigen qualitativen Analysierens einer größeren Anzahl von Substanzen vorgesehen.
- Gemäß einer alternativen Ausführungsform kann die Schicht 80 eine Platte aus Silicium sein, in welche Schlitze, die sich dadurch erstrecken und den aufwärts offenen Kanalteilen 11A-D entsprechen, mittels einer Technik geätzt worden sind, wie sie innerhalb des Gebiets der Mikromechanik bekannt ist.
- Wenn man die Querschnittsfläche des Strömungskanals und auch die Volumenkapazität der Pumpe (z.B. in µl pro Zeiteinheit) weiß wird man befähigt, einen zeitgesteuerten Pumpbetrieb auszuführen, wodurch ein Flüssigkeitsvolumen, das wie gewünscht gewählt ist, längs der Abtastoberflächen gepumpt wird. Es sei nun Fig. 15 betrachtet, angenommen, das primäre Volumen 122 hat eine Kapazität von 5 µl, und das sekundäre Volumen hat eine Kapazität von 45 µl: Mittels Öffnen des Ventils 213 und Schließen der Ventile 212A-B, abwechselndes Öffnen des Ventils 211 und Schließen der Ventile 210A-B, ist es nach einer vorbestimmten Zeitdauer, die dem gewünschten Flüssigkeitsvolumen entspricht, das analysiert werden soll, demgemäß möglich, jedes gewünschte Volumen von zwischen 5 und 50 µl längs einer Abtastoberfläche zuzuführen.
- Solenoidaktivierte Ventile können anstelle der pneumatisch aktivierten Ventile verwendet werden. Ein solches solenoidaktiviertes Ventil kann gemäß der Erfindung aus einem Draht von superelastischer Legierung bestehen, der an der Solenoidarmatur angebracht ist. Der Draht erstreckt sich durch Löcher in der Trägerplatte in Kontakt mit der Schicht 84. Wenn das Solenoid aktiviert wird, drückt das Ende des Drahts die Membrane 84 des Ventils aufwärts gegen den Ventilsitz 105 in einer entsprechenden Art und Weise, wie in Fig. 1B gezeigt ist. Typischerweise haben die Ventilöffnungen in der Trägerplatte 88 einen Durchmesser von 0,5 mm; infolgedessen sollten die Drähte aus superelastischer Legierung einen Durchmesser in einer Größenordnung von 0,4 mm haben. Superelastizität bedeutet in diesem Falle, daß die Drähte mit scharfen Biegungen ausgebildet sein können, aber nichtdestoweniger steif bleiben.
- Fig. 12 zeigt den Bereich um das Plateau 81 der Blockeinheit für die Flüssigkeitshandhabung. Wie ersichtlich ist, gibt es eine Anzahl von L-förmigen Winkelteilen 101-105 auf jeder Seite des Plateaus zum Halten der Trägerplatte 42 in ihrer Position über der Dünnplatte 80.
- Es ist erkennbar, daß, wenn die analytische Einrichtung 18 in ihrer Ladeposition ist, das Gehäuse angehoben ist und die Führungsstifte aus den Öffnungen 29, 30 zurückgezogen sind, eine Trägerplatte 42 zwischen die L-förmigen Winkelteile 100-105 eingeschoben werden kann. Wenn sich der Elektromotor dreht und seinen Kopf absenkt, wird dann das Prisma 4 in der Öffnung 21 des Gehäuses 20 gegen die Optogrenzflächenplatte und demgemäß auch der Sensoreinheit 10 gegen die Schicht 80 in einer flüssigkeitsdichten Art und Weise aufgrund des Gewichts des Gehäuses gedrückt. Wenn der Metallfilm 37 der Sensoreinheit 10 und der dielektrische Film 38 auf dem Metallfilm 37 abdichtend gegen die Schicht 80 gedrückt werden, werden Strömungszellen erzeugt, wie sie durch die vorstehend erwähnten aufwärts offenen Teile 11A-D gebildet sind.
- Zur anfänglichen Eichung der analytischen Einrichtung werden Salzlösungen, von denen jede eine bekannte Brechungszahl hat, eine nach der anderen an jeder der Abtastoberflächen vorbei gepumpt. Die elektrischen Signale von den Detektoren der Photodetektorspalten, die jeder der Abtastoberflächen entsprechen, werden in einem Speicher separat für je eine der Salzlösungen gespeichert. Durch Kurvenanpassen der Ansprechungswerte von jedem der Photodetektoren werden alle die Photodetektorteile der analytischen Einrichtung geeicht, so daß eine lineare Beziehung zwischen den Salzkonzentrationen und den gemessenen Brechungszahlen hergestellt wird. Als nächstes wird die Probenlösung durch einen Strömungskanal 14 gepumpt, welcher als ein Bezugskanal dient; seine Abtastoberfläche hat keine Affinität für Biomoleküle zu dieser speziellen Zeit, wenn die Eichung ausgeführt wird. Die von den Photodetektorreihen erhaltenen elektrischen Signale, die dem Resonanzwinkel der Probenlösung entsprechen, werden an einem anderen Ort des Speichers gespeichert. Der Zweck dieser Eichung besteht darin, die Brechungszahl der Probenlösung zu bestimmen. Das gespeicherte Signal, welches jener Zahl entspricht wird dann gegenüber den Signalen korrigiert, die erhalten werden, wenn die Probenlösung durch einen Strömungskanal mit einer aktivierten Abtastoberfläche gepumpt wird, um eine Differenz in der Brechungszahl aufgrund des Vorhandenseins des Zielbiomoleküls in der Probenlösung zu bestimmen. Der gleiche Bezugskanal kann auch für die Temperaturüberwachung des analytischen Vorgangs verwendet werden; in dem Fall, in dem unnatürliche Temperaturänderungen detektiert werden, werden die Pumpen gestoppt und die Analyse wird unterbrochen.
- Durch Beschichten von wenigstens einem der Abdichtungsbereiche der Schicht 80 zwischen den Strömungskanälen mit einem Dielectricum von einer geeigneten Brechungszahl, um SPR-Ansprechung zu gewinnen, kann die Temperatur an der Schicht 80 überwacht werden. Die Brechungszahl der meisten organischen Materialien ist für die Temperatur empfindlich, und das Dielectricum sollte eine bekannte Temperaturabhängigkeit seiner Brechungszahl haben. Lichtbündel, die an dem Metallfilm 37 in Bereichen desselben reflektiert werden, welche entgegengesetzt den Filmbereichen sind, die in engen optischen Kontakt mit den Flüssigkeitsabdichtungsbereichen des Dielectricums gedrückt werden, werden durch das anamorphotische Linsensystem 6 auf entsprechenden Spalten von Detektorelementen abgebildet, die z.B. zwischen Spalten von Detektorelementen liegen, welche Strömungskanälen entsprechen. Das elektrische Signal, das den Resonanzwinkel repräsentiert, wie in den Abdichtungsbereichen zwischen den Strömungskanälen gemessen, repräsentiert einen aktuellen Temperaturwert an der dielektrischen Schicht. Durch Führung von der gemessenen Differenz zwischen dem korrigierten Signal und dem aktuellen Wert kann das Thermostatsystem nach dem gewählten Temperatureinstellpunkt zu geregelt werden.
- Das gemessene elektrische Signal kann auch, als eine Alternative oder Ergänzung zu dem oben beschriebenen Verfahren, dazu verwendet werden, die Basisliniendrift zu korrigieren, die durch Temperaturstörungen aufgrund dessen, daß das Thermostatmittel nicht in der Strömungszelle positioniert ist, bewirkt wird.
- Das optische Biosensorsysteminstrument, das für eine Oberflächenplasmonresonanzdetektion in den Fig. 1 und 8 schematisch beschrieben ist, kann auch dadurch für eine Detektion unter Benutzung der Grenzwinkelrefraktometrie, der Mehrfachwinkel-Abklingwellen-Ellipsometrie und der Polarisationswinkel-Reflektometrie angepaßt sein, daß das erste Linsenmittel 62 und das zweite Linsenmittel 65 generell gleichartig für diese verschiedenen Detektionsprinzipien sind. Es sollte jedoch bemerkt werden, daß die Hinzufügung von speziellen optischen Komponenten für die Anwendung der Ellipsometrie in dem optischen Biosensorsystem erforderlich ist.
- Außerdem kann das in den Fig. 1 und 8 beschriebene optische Biosensorsysteminstrument für die Anwendung der Variabler-Winkel-Totalinnenreflexions-Fluoreszenz, der Variabler-Winkel-Totalinnenreflexions-Phosphoreszenz, der Variabler-Winkel-Totalinnenreflexions-Lichtstreuung eingerichtet sein. Spezieller ist es so, daß das zweite Linsenmittel 65 zur Detektion von in-line-Fluoreszenz oder -Phosphoreszenz positioniert sein kann, oder, wie in Fig. 1 angedeutet, durch das zweite Linsenmittel 165 und die Photodetektoren 161 für die Detektion von Rechter-Winkel-Fluoreszenz oder -Phosphoreszenz oder von Rechter-Winkel-Lichtstreuung.
- Die oben beschriebenen Ausführungsformen der Erfindung können in vielen Arten und Weisen innerhalb des Bereichs des erfinderischen Konzepts modifiziert und variiert werden.
Claims (43)
1. Ein optisches Biosensorsystem, welches die Bestimmung
der inneren Reflexion im Verhältnis zu dem Einfallswinkel zum
Detektieren eines spezifischen Biomoleküls, z.B. eines
Antigens, benutzt, und umfassend:
- eine Sensoreinheit (10) in der Form einer transparenten
Platte (36), wobei wenigstens ein Teil von einer der Sei
ten der Platte (36) entweder einen daran anhaftenden
dielektrischen Film hat oder primär mit einem Metallfilm
(37) beschichtet ist, an welchem ein dielektrischer Film
(38) zum Anhaften gebracht worden ist, wobei der
dielektrische Film eine Aff inität für das Biomolekül zu der Zeit
hat, wenn die Messung ausgeführt wird,
- eine Lichtquelle (1) mit einem ersten Linsenmittel (62,
64) zum Richten eines Lichtbündels gegen die Grenzfläche
der transparenten Platte (36) und ihre Beschichtung aus
dem Film oder den Filmen, und welches Licht wenigstens
eine abklingende Welle in einer Abtastoberfläche des Films
oder der Filme erzeugen kann, wenn eine Probenlösung den
dielektrischen Film auf der transparenten Platte
kontaktiert,
- optisches Abbildungsinstrumentarium mit einem zweiten
Linsenmittel (65), durch welches von der sensibillsierten
Oberfläche der transparenten Platte (36) reflektiertes
Licht auf einer Photodetektoreinrichtung abgebildet wird,
oder
- optisches Abbildungsinstrumentarium mit einem zweiten
Linsen- und optischen Filtermittel (165), durch welches von
der Probe ausgehendes Licht durch entweder von
abklingender Welle stimulierte Fluoreszenz (TIRF), Phosphoreszenz,
oder Licht, das von einer Streuung an der Abtastoberfläche
ausgeht, auf einer Photodetektoreinrichtung abgebildet
wird,
- eine Auswertungseinheit (8) zum Bestimmen des Winkels für
minimales Reflexionsvermögen, und/oder des Zustands der
Polarisation, und/oder der gesammelten Lichtintensität,
dadurch gekennzeichnet
- daß wenigstens eine, und vorzugsweise zwei oder mehr,
Abtastoberflächen (39A-D), die in Nebeneinanderbeziehung
angeordnet sind, auf der Sensoreinheit definiert sind,
- daß, wenn eine Messung ausgeführt werden soll, die
Abtastoberfläche oder -oberflächen (39A-D; 40A-D) um eine
langgestreckte Strömungszelle zu bilden, über einen offenen
Teil (11A-D) von wenigstens einem Kanal (14A-D) für die
Probenlösung zu drücken sind, welche analysiert werden
soll und den Winkel und/oder den Polarisationszustand für
minimales Reflexionsvermögen, und/oder die gesammelte
Lichtintensität, bei welcher die abklingende Welle mit der
Probe in Wechselwirkung ist, beeinflußt,
- daß das erste Linsenmittel (62) ein konvergentes
Lichtbündel bildet, das in einer Keilformart zur Ausbildung eines
Lichtstreifens fokussiert ist, der sich quer über die
gesamte Abtastoberfläche oder -oberflächen erstreckt,
- daß die Photodetektoreinrichtung (61) eine
zweidimensionale Matrix von individuellen Photodetektoren ist,
- daß das zweite Linsenmittel (65) des optischen
Abbildungsinstrumentariums ein anamorphotisches Linsensystem zum
Abbilden von Strahlen von reflektiertem Licht von der
Abtastoberfläche oder den Abtastoberflächen her auf je ihrer
eigenen Säule (61A-G) von Photodetektoren ist, so daß jede
Abtastoberfläche einem speziellen Satz von Säulen von
Photodetektoren entspricht, oder
- daß das zweite Linsenmittel (165) des optischen
Abbildungsinstrumentariums ein Linsensystem ist, welches
anamorphotisch sein kann, zum Abbilden von Strahlen von
Licht, die durch Fluoreszenz oder Phosphoreszenz von der
Probe emittiert werden, oder Licht, das vom Streuen an der
Abtastoberfläche ausgeht, auf je ihrer eigenen Säule
(61AG) von Photodetektoren, so daß jede Abtastoberfläche einem
speziellen Satz von Säulen von Photodetektoren entspricht,
-und daß die Auswertungseinheit (8) zum Bestimmen des
Winkels für minimales Reflexionsvermögen, und/oder des
Zustands der Polarisation, und/der gesammelten
Lichtintensität, für jede der Abtastoberflächen eingerichtet ist.
2. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 1,
gekennzeichnet durch
- einen Träger (19), in welchem der offene Teil oder die
offenen Teile (11A-D) von dem wenigstens einen Kanal (14A-D)
in einer fixierten Position(en) angeordnet ist (sind),
- ein Gehäuse (20), in welchem die Lichtquelle, das optische
Abbildungsinstrumentarium, die Photodetektoreinrichtung
und ein Kopplungsprisma (4) in fixierten Positionen
angeordnet sind,
- eine Öffnung (21), die in dem Gehäuse unter dem
Kopplungsprisma vorgesehen und von einer Opto-Grenzflächenplatte
(9) bedeckt ist zum Koppeln von jeweils einfallendem und
reflektiertem Licht und/oder gestreutem oder emittiertem
Licht von der Probe mit der Sensoreinheit und dem
optischen Abbildungsinstrumentarium,
- und ein Haltermittel (100-104), durch welches die
Sensoreinheit lösbar unter der Öffnung angebracht wird,
- wobei das Gehäuse dazu bestimmt ist, auf der Oberseite der
Sensoreinheit zum Drücken der Opto-Grenzflächenplatte
gegen die andere Seite der Sensoreinheit plaziert zu werden.
3. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet , daß das Gehäuse (20) mittels
eines Systems von Gelenkarmen (24-25), die sich von jeder
seitlichen Fläche des Gehäuses bzw. des Trägers erstrecken, an dem
Träger (19) angelenkt ist.
4. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 2 oder 3,
gekennzeichnet durch ein Thermostatmittel (27),
das in dem Gehäuse und an dem wenigstens einen Kanal zu dem
Zweck des thermostatischen Steuerns bzw. Regelns jeder
Abtastoberfläche bzw. jedes Kanals vorgesehen ist.
5. Ein optisches System gemäß irgendeinem der Ansprüche
1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß
wenigstens zwei Abtastoberflächen (39A-D) in Nebeneinanderbeziehung
auf der Sensoreinheit (10) angeordnet sind.
6. Ein optisches Sensorsystem gemäß irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß
die Platte (36) der Sensoreinheit aus Glas ist.
7. Ein optisches Sensorsystem gemäß irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß
der dielektrische Film (38) eine Dextranschicht umfaßt.
8. Ein optisches Sensorsystem gemäß irgendeinem der An
sprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß
eine Mehrzahl von Kanälen (14A-D) parallel in
Nebeneinanderbeziehung angeordnet sind, daß jeder Kanal einen aufwärts offenen
Teil (11A -D) hat, daß diese aufwärts offenen Teile zusammen
durch die Sensoreinheit in dem Stadium, wenn eine Messung
ausgeführt wird, zu bedecken sind, und daß in dem Meßstadium jede
Abtastoberfläche über je ihrem eigenen aufwärts offenen Teil
liegt.
9. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 8, dadurch
gekennzeichnet , daß die aufwärts offenen
Kanalteile, die in Nebeneinanderbeziehung liegen, Schlitze (11A-
D) sind, die sich durch eine erste Schicht (80) aus elastomerem
Material oder Silizium erstrecken.
10. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 9, dadurch
gekennzeichnet , daß die erste Schicht aus
Gummimaterial hergestellt ist, vorzugsweise Silikongummi.
11. Ein optisches Sensorsystem gemäß irgendeinem der
Ansprüche 8-10, dadurch gekennzeichnet , daß die
Kanäle (14A-D) in einer Flüssigkeitshandhabungsblockeinheit
(15) aus einem festen Material, wie Kunststoff, vorzugsweise
Polystyrol, Metall oder Keramik ausgebildet sind.
12. Ein optisches Sensorsystem gemäß irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß
die Kanäle (14A-D) in Reihe miteinander gekoppelt werden
können.
13. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 11 oder 12,
dadurch gekennzeichnet , daß die
Flüssigkeitshandhabungsblockeinheit umfaßt
- eine planare Trägerplatte (85), die eine zweite
Elastomerschicht (84) auf ihrer oberen Seite trägt,
- eine Basisplatte (82), die auf der Oberseite der zweiten
Elastomerschicht positioniert ist und versehen ist mit
- einer dritten Elastomerschicht (83), die auf der
Unterseite der Basisplatte positioniert ist,
- einer ersten Anzahl von Steigkanälen (98), welche der
Anzahl von aufwärts offenen Kanalteilen (11A-D)
entsprechen, sich durch die Basisplatte erstrecken und mit einem
Ende von je ihrem jeweiligen offenen Kanalteil in
Verbindung stehen,
- einer zweiten Anzahl von Steigkanälen (99), welche der
Anzahl von aufwärts offenen Kanälen entsprechen und mit dem
entgegengesetzten Ende von je ihrem jeweiligen offenen
Kanalteil in Verbindung stehen,
- einem Muster von Kanälen, das in der dritten
Elastomerschicht ausgebildet ist und folgendes hat
- wenigstens ein primäres Volumen (89; 122) für
Probenflüssigkeit, wobei das primäre Volumen ein exakt bestimmtes
Volumen hat,
- wenigstens einen Einlaßkanal (87; 129) für
Probenflüssigkeit,
- wenigstens einen Einlaßkanal (97; 125, 127) für
Elutionsflüssigkeit,
- einen Auslaßkanal (100; 126), die der Probenflüssigkeit
und der Elutionsflüssigkeit gemeinsam ist,
- ein Ventilmittel (103), das auf der Trägerplatte
aufgenommen ist zum Erzeugen gewünschter Verbindungen mit den
Kanälen des Kanalsystems.
14. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 13, dadurch
gekennzeichnet , daß das Kanalsystem ein
sekundäres Volumen (123) für Probenflüssigkeit umfaßt, wobei das
sekundäre Volumen ein exakt bestimmtes Volumen hat, welches sich
vorzugsweise von jenem des primären Volumens unterscheidet.
15. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 14, dadurch
gekennzeichnet , daß die Kanalsysteme dupliziert
sind, so daß ein System gefüllt werden kann, während
Probenflüssigkeit des anderen Systems analysiert wird.
16. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 13 oder 14,
dadurch gekennzeichnet , daß die Ventile
pneumatische Ventile sind, die mittels Durchgangsöffnungen (104) in
der Trägerplatte (88), mittels der zweiten Elastomerschicht
(84) über diesen Öffnungen, und mittels Ventilsitzen in der
Form von Vorsprüngen (105) von der dritten Elastomerschicht
(83) auf der Basisplatte (82) ausgebildet sind.
17. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 13 oder 14,
dadurch gekennzeichnet , daß die Ventile
elektromagnetische Ventile sind, welche einen Draht haben, der an
ihrer Armatur angebracht ist, wobei der Draht aus
superelastischem Material hergestellt ist und sich durch die Öffnung in
der Trägerplatte erstreckt, um auf die zweite Elastomerschicht
einzuwirken.
18. Ein optisches Sensorsystem gemäß einem oder mehreren
der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet , daß der aufwärts offene Teil (11A-D) eine Länge von
etwa 800 µm, eine Breite von etwa 300 µm und eine Höhe von etwa
30 µm hat.
19. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 2,
gekennzeichnet durch
- eine Trägerplatte (42) für die Sensoreinheit,
- eine Öffnung (44) in der Trägerplatte, derart, daß sie die
Sensoreinheit bündig aufnimmt, wobei die Einheit auf einem
Flanschmittel (45) an dem unteren Ende der Öffnung ruht,
und
einen Griffteil (43) auf der Trägerplatte, der zwischen
Daumen und Zeigefinger zu ergreifen ist.
20. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 19,
gekennzeichnet durch ein separates
Aufbewahrungsgehäuse für jede Trägerplatte mit der darauf angebrachten
Sensoreinheit, wobei das Gehäuse eine obere und untere Wand, zwei
Seitenwände und eine Endwand umfaßt.
21. Ein optisches Sensorsystem gemäß irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet , daß
das anamorphotische zweite Linsensystem (6) eingerichtet ist
für
- das Abbilden von reflektierten Strahlen von Licht von
Oberflächenelementen in der Längsrichtung des
Lichtstreifens, in der Form von Realbildelementen, die Reihen in
Säulen von Photodetektoren entsprechen, wo jede Säule je
ihrem eigenen Teil der Abtastoberfläche in der Richtung
des Lichtstreifens entspricht,
- das Abbilden von reflektierten Strahlen von Licht von
Oberflächenelementen quer zu der Längsrichtung des
Lichtstreifens, auf Bildelemente, die längs Säulen von
Photodetektoren liegen, derart, daß gegenseitig parallele
einfallende Strahlen, die in der Ebene des Einfalls liegen und
quer zu der Längsrichtung des Lichtstreifens fluchten,
nach einem einzigen Photodetektor in einer Säule zu
fokussiert werden, so daß jeder Einfallswinkel des einfallenden
Lichts je seinem Photodetektor (61A-G) in einer Säule
entspricht, d.h. jeder Detektor in einer Säule entspricht
einem speziellen Einfallswinkel.
-9-
22. Ein optisches Sensorsystem gemäß irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet , daß
die Bestimmung des inneren Refiexionsvermögens im Verhältnis zu
dem Einfallwinkel auf Oberflächenplasmonresonanz basiert.
23. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 21 oder 22,
dadurch gekennzeichnet , daß das konvergente
Lichtbündel die rückwärtige Seite des Metallflims (37) mit
Einfailwinkeln zwischen 62 und 78 Grad trifft.
24. Ein optisches Sensorsystem gemäß irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 20, gekennzeichnet durch
- das zweite Linsensystem (165), welches anamorphotisch sein
kann, ist eingerichtet zum Sammeln von Lichtstrahlen, die
von der Probe emittiert sind oder Lichtstrahlen, die von
Oberflächenelementen in der Längsrichtung des
Lichtstreifens gestreut sind, auf Säulen von Photodetektoren, wo
jede Säule je ihrem eigenen Teil der Abtastoberfläche in
der Richtung des Lichtstreifens entspricht,
- Sammeln von Lichtstrahlen von Oberflächeneiementen quer zu
der Längsrichtung des Lichtstreifens auf Bildeiementen,
die längs Säulen von Photodetektoren liegen, derart, daß
gegenseitig parallele einfallende Strahlen, die in der
Ebene des Einfalls liegen und quer zu der Längsrichtung
des Lichtstreifens fluchten, nach einem einzigen
Photodetektor in einer Säule zu fokussiert werden, so daß jeder
Einfallswinkel des einfallenden Lichts je seinem
Photodetektor (61A-G) in einer Säule entspricht, d.h. jeder
Detektor in einer Säule entspricht einem speziellen
Einfallswinkel.
25. Ein optisches Sensorsystem gemäß irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet , daß
die Breite des Lichtstreifens, der die Abtastoberfiäche
bestrahlt, im wesentlichen gleich dem Ausmaß der
Abtastoberflächen
quer zu der Längsrichtung des Lichtstreifens ist, was
demgemäß in der optischen Erzeugung von einem integrierten
Mittelwert der Masse von Biomolekülen resultiert, welche sich an den
dielektrischen Film binden, um demgemäß eine reproduzierbare
quantitative Analyse oder alternativ eine reproduzierbare
Analyse der relativen Menge des betrachteten speziellen
Biomoleküls zu ermöglichen.
26. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 25, dadurch
gekennzeichnet , daß das Ausmaß einer
Abtastoberfläche, gesehen in der Längsrichtung des Lichtstreifens, in
einer verminderten Größe auf einem einzigen Photodetektor
abgebildet wird, was demgemäß zu der elektronischen Erzeugung eines
integrierten Mittelwerts der Masse von Biomolekülen resultiert,
die sich an den dielektrischen Film binden, gesehen in der
Längsrichtung des Lichtstreifens.
27. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 26, dadurch
gekennzeichnet , daß das anamorphotische
Linsensystem zur Größenverminderung eines Bildelements in den
S-Ebenen eingerichtet ist mit einem linearen Vergrößerungsgrad m =
0,56, wenn das Ausmaß in der Größenordnung von etwa 300 µm ist
und ein Photodetektor Dimensionen von etwa 90 x 90 µm hat.
28. Ein optisches Sensorsystem gemäß irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet , daß
das erste Linsenmittel (62) der Lichtquelle (1) ein Linsenteil
(64) zum Variieren der Breite des Lichtstreifens, welcher die
Abtastoberfläche bestrahlt, umfaßt.
29. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet , daß das Kopplungsprisma (4) in
der Form eines abgestumpften geraden Halbzylinders ist, der
über der Öffnung in der Bodenwand des Gehäuses plaziert ist.
30. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 23, dadurch
gekennzeichnet , daß die Lichtquelle (1) im
wesentlichen monochromatisches und inkohärentes Licht emittiert,
z.B. eine lichtemittierende Diode in Kombination mit einem
Interferenzfilter ist.
31. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 25, dadurch
gekennzeichnet , daß die Lichtquelle (1) im
wesentlichen monochromatisches und kohärentes Licht emittiert,
z.B. durch Verwendung eines Halbleiterdiodenlasers, eines
Farbstofflasers oder eines Glaslasers.
32. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 2,
gekennzeichnet durch Positionierungsmittel (22, 23,
29, 30) zum Einstellen der Positionen des Gehäuses (20), des
optischen Sensors (10) und des Trägers (19) relativ zueinander.
33. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet , daß die Opto-Grenzflächenplatte
(9) eine transparente Platte (57), z.B. aus Glas, umfaßt, die
auf einer ihrer Seiten sich längs erstreckende parallele
Leisten (58) trägt, welche mit sich längs erstreckenden parallelen
Leisten (59) auf der entgegengesetzten Seite der Platte
fluchten, wobei diese Leisten (i) aus einem elastischen
transparenten Material hergestellt sind, (ii) durch Abstände unter sich
getrennt sind, welche den Abständen zwischen den
Abtastoberfiächen (39A-D) entsprechen, (iii) von einer Länge sind, die
wenigstens ausreichend ist, den gesamten Querschnitt des
konvergenten Lichtbündels mit der Sensoreinheit gekoppelt zu haben,
und (iv) dazu vorgesehen sind, gegen die transparente Platte
der Sensoreinheit direkt gegenüber den Abtastoberflächen
gedrückt zu werden, um demgemäß das Licht in die Sensoreinheit
(10) zu richten.
34. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 33, dadurch
gekennzeichnet, daß jede Leiste (58, 59) eine
Anzahl von sich längs erstreckenden abgestuften Teilen (60) an
jeder Seite hat, so daß demgemäß eine Struktur gebildet ist,
die im Querschnitt die Konfiguration von einer Flucht von
Treppenstufen
hat, wobei die obersten Stufen derselben fähig sind,
elastisch gegen die Sensoreinheit und jeweils das Prisma (4)
ohne Bildung von eingeschlossenen Lufttaschen gedrückt zu
werden.
35. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 24, dadurch
gekennzeichnet , daß die Auswertungseinheit in
einer solchen Art und Weise eingerichtet ist, daß, wenn die
Masse von gebundenen spezifischen Biomoiekülen berechnet wird,
diese Berechnung Licht umfaßt, das von der Probe emittiert oder
von der Abtastoberfläche gestreut ist, von nur einem Teilband
der Breite von jeder Abtastoberfläche, wobei sich das Teilband
im wesentlichen entlang der gesamten Länge der Abtastoberfläche
erstreckt und zentral darin positioniert ist, wobei diese
Operation durch Auswertung der elektrischen Signale bewirkt wird,
die von den Photodetektoren in jener Säule erhalten werden,
welche einem entsprechenden Teilband auf jeder der
Abtastoberflächen entspricht.
36. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 26 oder 27,
dadurch gekennzeichnet , daß die
Auswertungseinheit in einer solchen Art und Weise eingerichtet ist, daß,
wenn die Masse von gebundenen spezifischen Biomolekülen
berechnet wird, diese Berechnung reflektiertes Licht von nur einem
schmalen Band, vorzugsweise etwa 50 %, der Breite von jeder
Abtastoberfläche umfaßt, wobei sich das schmale Band im
wesentlichen entlang der gesamten Länge der Abtastoberfläche erstreckt
und zentral darin positioniert ist, wobei diese Operation durch
Auswertung der elektrischen Signale bewirkt wird, die von den
Photodetektoren in jener Säule erhalten werden, welche einem
entsprechenden schmalen Band auf jeder der Abtastoberflächen
entspricht.
37. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 36, dadurch
gekennzeichnet , daß die Auswertungseinheit
eingerichtet ist zum Berechnen von Parametern für eine
Oberflächenpiasmonresonanzkurve für eine Bestimmung, die ein
Reflexionsvermögensminimum
und einen Resonanzwinkel und die
Verlagerung hiervon für jede der Strömungszellen umfaßt, mittels
stochastischer Kurvenermittlung aus den Ansprechwerten, welche von
Säulendetektorteilen erhalten sind, die dem Resonanzwinkel
entsprechen, d. h. dem Reflexionsvermögensminimum.
38. Ein optisches Sensorsystem gemäß Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet , daß das Kopplungsprisma (4) in
der Form eines ebenseitigen Prismas ist, das über der Öffnung
in der Bodenwand des Gehäuses plaziert ist, wobei die
Brechungseigenschaften des ebenseitigen Prismas in Rechnung
gezogen worden sind, als das erste Linsenmittel (62) zum Ausbilden
eines konvergenten Lichtbündels, das in einer Keilformart zur
Ausbildung eines Lichtstreifens, der sich quer über alle
sensibilisierten Bereiche erstreckt, ausgebildet worden ist.
39. Ein optisches Sensorsystem gemäß irgendeinem der
Ansprüche 1 bis 38, dadurch gekennzeichnet , daß
der offene Kanalteil, der an der Abtastoberfläche liegt, die
Form einer Wandstrahlzelle hat, für welche der Strahlfiuß gegen
das Zentrum einer solchen kreisförmigen Abtastoberfiäche
gerichtet ist.
40. Ein Verfahren zum Kalibrieren einer optischen
Sensoreinrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet,
- daß Kalibrierungslösungen, wie Saizlösungen und/oder
geeignete organische Lösungen ohne Affinität zu der
Abtastschicht, jede mit einer bekannten Brechungszahl, eine nach
der anderen durch eine Strömungszelle gepumpt werden,
- daß die elektrischen Signale von den Detektoren der
Photodetektorreihen, die je einer der Abtastoberflächen
entsprechen, in einem Speicher gespeichert werden, und zwar
für je eine der Kalibrierungslösungen, so daß eine be
kannte Beziehung zwischen dem Resonanzwinkel und der
Brechungszahl in dem dielektrischen Film erhalten wird,
- und daß die Ansprechungen von jedem der Photodetektorteile
kalibriert werden.
41. Ein Verfahren gemäß Anspruch 40, dadurch
gekennzeichnet,
- daß die Probenlösung über eine separate Abtastoberfläche
strömengelassen wird, welche keine Affinität für irgendein
Biomolekül hat, aber auf dem Metallfilm liegt,
- daß die elektrischen Signale, die von den
Photodetektorreihen erhalten werden, welche der separaten
Abtastoberfläche ohne Affinität entsprechen, an einer anderen Stelle
des Speichers gespeichert werden,
- und daß die gespeicherten Signale gegenüber den Signalen
korrigiert werden, welche erhalten werden, wenn die
Probenlösung längs jenen Abtastoberflächen strömengelassen
wird, die Affinitätseigenschaften besitzen, um demgemäß
eine Differenz zwischen den Brechungszahlen aufgrund des
Vorhandenseins des speziellen Biomoleküls, für weiches die
Abtastoberfläche Affinitätseigenschaften besitzt, zu
bestimmen.
42. Verfahren zum Korrigieren der Basisliniendrift in
Oberflächenplasmonresonanz-Analyseprozeduren unter Verwendung
des optischen Biosensorsystems gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet,
- daß ein vorbestimmter Temperatureinsteilpunkt für die
Probenlösung hergestellt wird,
- daß zum Erzeugen eines elektrischen Signals, welches einen
aktuellen Temperaturwert der Probenlösung repräsentiert,
elektrische Signale verwendet werden, welche den
Resonanzwinkel repräsentieren, gemessen in einer
Strömungszelle der Abtastoberfläche, welche keine Affinität für das
spezifische Biomolekül hat und durch weiche eine
Flüssigkeit eingespeist wird, weiche durch die
Flüssigkeitsströmungshandhabungseinheit gefördert wird,
- daß die Signale von der Probenlösung mit Bezug auf die
Temperaturstörung korrigiert werden, die durch die
Tatsache bewirkt wird, daß das Thermostatmittel nicht in der
Strömungszelle positioniert ist, und
- daß durch Führung von der gemessenen Differenz zwischen
dem korrigierten Signal und dem aktuellen Wert das
Thermostatmittel nach dem Temperatureinstelipunkt zu gesteuert
bzw. geregelt wird.
43. Ein Verfahren zum Messen des aktuellen
Rückkopplungswerts der Temperatur an den Strömungskanälen zur Regulierung
des Thermostatsystems durch
Oberflächenplasmonresonanz-Analyseprozeduren unter Verwendung des optischen Biosensorsystems
gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
- daß zum Erzeugen eines elektrischen Signals, das einen
aktuellen Temperaturwert der Probenlösung repräsentiert,
elektrische Signale verwendet werden, welche den
Resonanzwinkel repräsentieren, gemessen an einer
Strömungszelle, deren Abtastoberfläche in Kontakt mit wenigstens
einem der Abdichtungsbereiche (80) benachbart oder
zwischen dem Strömungskanal (den Strömungskanälen) ist,
welcher Abdichtungsbereich mit einem Dielektrikum von
geeigneten Material- und Brechungszahleigenschaften
beschichtet ist, um ein
Oberflächenplasmonresonanz-Ansprechen von dem Bereich zu erhalten, wobei das Dielektrikum
eine bekannte Temperaturabhängigkeit seiner Brechungszahl
hat, wobei Lichtbündel, die in den Bereichen des
Metallfilms (37) reflektiert werden, welche Bereichen des Films
gegenüberliegen, die in engen optischen Kontakt mit den
flüssigen Abdichtungsbereichen des Dielektrikums gedrückt
sind, durch das anamorphotische Linsensystem (6) auf
entsprechenden Säulen von Detektorelementen abgebildet
werden, und
- daß durch Führung von der gemessenen Differenz zwischen
dem korrigierten Signal und dem aktuellen Wert das
Thermostatmittel nach dem Temperatureinstellpunkt zu gesteuert
bzw. geregelt wird.
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|---|---|---|---|
| SE8804075A SE462408B (sv) | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Optiskt biosensorsystem utnyttjande ytplasmonresonans foer detektering av en specific biomolekyl, saett att kalibrera sensoranordningen samt saett att korrigera foer baslinjedrift i systemet |
| PCT/SE1989/000641 WO1990005295A1 (en) | 1988-11-10 | 1989-11-09 | Optical biosensor system |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE68912343D1 DE68912343D1 (de) | 1994-02-24 |
| DE68912343T2 true DE68912343T2 (de) | 1994-05-05 |
Family
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|
| US (2) | US5313264A (de) |
| EP (2) | EP0534941B1 (de) |
| JP (2) | JP3294605B2 (de) |
| AT (1) | ATE181423T1 (de) |
| DE (2) | DE68912343T2 (de) |
| SE (1) | SE462408B (de) |
| WO (2) | WO1990005295A1 (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10217098A1 (de) * | 2002-04-17 | 2003-11-06 | Zeiss Carl Jena Gmbh | Auflicht-Beleuchtungsanordnung für ein Mikroskop |
Families Citing this family (384)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9100392D0 (sv) * | 1991-02-08 | 1991-02-08 | Pharmacia Biosensor Ab | A method of producing a sealing means in a microfluidic structure and a microfluidic structure comprising such sealing means |
| SE9200917D0 (sv) * | 1991-08-20 | 1992-03-25 | Pharmacia Biosensor Ab | Assay method |
| US5846708A (en) * | 1991-11-19 | 1998-12-08 | Massachusetts Institiute Of Technology | Optical and electrical methods and apparatus for molecule detection |
| GB9200564D0 (en) * | 1992-01-11 | 1992-03-11 | Fisons Plc | Analytical device with variable angle of incidence |
| SE470147B (sv) * | 1992-04-16 | 1993-11-15 | Ericsson Telefon Ab L M | Inkapsling för optisk vågledare |
| SE9201984D0 (sv) * | 1992-06-29 | 1992-06-29 | Pharmacia Biosensor Ab | Improvement in optical assays |
| US5656504A (en) * | 1992-10-26 | 1997-08-12 | Pharmacia Biosensor Ab | Method of preventing undesired binding in solid phase assays |
| US5576220A (en) * | 1993-02-19 | 1996-11-19 | Arris Pharmaceutical Corporation | Thin film HPMP matrix systems and methods for constructing and displaying ligands |
| US5432607A (en) * | 1993-02-22 | 1995-07-11 | International Business Machines Corporation | Method and apparatus for inspecting patterned thin films using diffracted beam ellipsometry |
| DE4315211A1 (de) * | 1993-05-07 | 1994-02-03 | Gunnar Brink | Vorrichtung und Verfahren zum Nachweis der Adsorption von Molekülen mittels Nahinfrarot-Oberflächenplasmonenresonanz |
| SE501713C2 (sv) * | 1993-09-06 | 1995-05-02 | Pharmacia Biosensor Ab | Ventil av membrantyp, speciellt för vätskehanteringsblock med mikroflödeskanaler |
| US5521702A (en) * | 1994-06-14 | 1996-05-28 | Salamon; Zdzislaw | Reusable biocompatible interface for immobilization of materials on a solid support |
| US5485277A (en) * | 1994-07-26 | 1996-01-16 | Physical Optics Corporation | Surface plasmon resonance sensor and methods for the utilization thereof |
| EP0712011A1 (de) * | 1994-11-09 | 1996-05-15 | Hewlett-Packard Company | Optisches Brechungsindex-Anpassungs-System |
| US5814565A (en) * | 1995-02-23 | 1998-09-29 | University Of Utah Research Foundation | Integrated optic waveguide immunosensor |
| SE9502258D0 (sv) * | 1995-06-21 | 1995-06-21 | Pharmacia Biotech Ab | Method for the manufacture of a membrane-containing microstructure |
| US5606633A (en) * | 1995-06-26 | 1997-02-25 | American Research Corporation Of Virginia | Chemical detector employing surface plasmon resonance excited using an optical waveguide configured as an asymmetric waveguide coupler |
| US5856174A (en) * | 1995-06-29 | 1999-01-05 | Affymetrix, Inc. | Integrated nucleic acid diagnostic device |
| US20020022261A1 (en) * | 1995-06-29 | 2002-02-21 | Anderson Rolfe C. | Miniaturized genetic analysis systems and methods |
| US5633724A (en) * | 1995-08-29 | 1997-05-27 | Hewlett-Packard Company | Evanescent scanning of biochemical array |
| SE9503028D0 (sv) * | 1995-09-01 | 1995-09-01 | Pharmacia Biosensor Ab | Method of analysing chemical and physical interactions at a sensor surface |
| GB9518429D0 (en) * | 1995-09-08 | 1995-11-08 | Pharmacia Biosensor | A rapid method for providing kinetic and structural data in molecular interaction analysis |
| AU7526496A (en) * | 1995-10-25 | 1997-05-15 | University Of Washington | Surface plasmon resonance electrode as chemical sensor |
| WO1997015821A1 (en) * | 1995-10-25 | 1997-05-01 | University Of Washington | Surface plasmon resonance probe systems based on a folded planar lightpipe |
| SE9504206D0 (sv) * | 1995-11-24 | 1995-11-24 | Pharmacia Ab | Optical coupling device and method for its production |
| US5986268A (en) * | 1996-01-11 | 1999-11-16 | The Trustees Of Princeton University | Organic luminescent coating for light detectors |
| GB9602542D0 (en) * | 1996-02-08 | 1996-04-10 | Fisons Plc | Analytical device |
| JP3090692B2 (ja) * | 1996-02-28 | 2000-09-25 | 株式会社分子バイオホトニクス研究所 | 酵素反応測定方法及びその測定装置 |
| DE19615366B4 (de) * | 1996-04-19 | 2006-02-09 | Carl Zeiss Jena Gmbh | Verfahren und Einrichtung zum Nachweis physikalischer, chemischer, biologischer oder biochemischer Reaktionen und Wechselwirkungen |
| US5955379A (en) * | 1996-04-25 | 1999-09-21 | Mcgill University | Biosensor device and method |
| US6107080A (en) * | 1996-04-25 | 2000-08-22 | Mcgill University | Biosensor device and method |
| US6130037A (en) * | 1996-04-25 | 2000-10-10 | Pence And Mcgill University | Biosensor device and method |
| US5917607A (en) * | 1996-04-25 | 1999-06-29 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Surface plasmon sensor for multiple channel analysis |
| US6165335A (en) | 1996-04-25 | 2000-12-26 | Pence And Mcgill University | Biosensor device and method |
| JPH09292334A (ja) * | 1996-04-30 | 1997-11-11 | Fuji Photo Film Co Ltd | 表面プラズモンセンサー |
| EP1650547B1 (de) * | 1996-04-30 | 2011-10-19 | FUJIFILM Corporation | Oberflächenplasmonensensor |
| US6232124B1 (en) | 1996-05-06 | 2001-05-15 | Verification Technologies, Inc. | Automated fingerprint methods and chemistry for product authentication and monitoring |
| ATE408824T1 (de) * | 1996-05-30 | 2008-10-15 | Cellomics Inc | Miniaturisierte zellenanordnung und verfahren und vorrichtung zum screening mittels zellen |
| US5989835A (en) * | 1997-02-27 | 1999-11-23 | Cellomics, Inc. | System for cell-based screening |
| US6103479A (en) * | 1996-05-30 | 2000-08-15 | Cellomics, Inc. | Miniaturized cell array methods and apparatus for cell-based screening |
| US20060141539A1 (en) * | 1996-05-30 | 2006-06-29 | Taylor D L | Miniaturized cell array methods and apparatus for cell-based screening |
| DE19628002C1 (de) | 1996-07-11 | 1997-12-18 | Inst Chemo Biosensorik | Vorrichtung und Verfahren zur Durchführung von Fluoreszenzimmunotests |
| JPH10132784A (ja) * | 1996-11-05 | 1998-05-22 | Hitachi Electron Eng Co Ltd | Ｄｎａ塩基配列決定装置 |
| GB9623820D0 (en) * | 1996-11-16 | 1997-01-08 | Secr Defence | Surface plasma resonance sensor |
| ATE308039T1 (de) | 1996-11-18 | 2005-11-15 | Novartis Ag | Messvorrichtung mit einem planaren optischen wellenleiter |
| EP0843173A1 (de) * | 1996-11-18 | 1998-05-20 | Novartis AG | Flusszelle sowie Vorrichtung zur Erzeugung evaneszent angeregter Strahlung |
| US5846843A (en) * | 1996-11-18 | 1998-12-08 | The University Of Toledo | Sensor using long range surface plasmon resonance with diffraction double-grating |
| US6458547B1 (en) * | 1996-12-12 | 2002-10-01 | Prolume, Ltd. | Apparatus and method for detecting and identifying infectious agents |
| AU742417B2 (en) * | 1997-02-04 | 2002-01-03 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | Analytical method and apparatus |
| SE9700384D0 (sv) * | 1997-02-04 | 1997-02-04 | Biacore Ab | Analytical method and apparatus |
| EP0863395B1 (de) * | 1997-02-07 | 2005-06-15 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Oberflächen-Plasmonen-Sensor |
| US6727071B1 (en) | 1997-02-27 | 2004-04-27 | Cellomics, Inc. | System for cell-based screening |
| US7117098B1 (en) | 1997-02-27 | 2006-10-03 | Cellomics, Inc. | Machine-readable storage medium for analyzing distribution of macromolecules between the cell membrane and the cell cytoplasm |
| CA2282658C (en) | 1997-02-27 | 2003-02-25 | Cellomics, Inc. | A system for cell-based screening |
| US6686208B2 (en) * | 1997-03-18 | 2004-02-03 | Institut Fur Chemo- Und Biosensorik Munster E.V. | Device and method for carrying out fluoresence immunotests |
| DE19711281C1 (de) * | 1997-03-18 | 1998-04-16 | Inst Chemo Biosensorik | Vorrichtung und Verfahren zur Durchführung von Fluoreszenzimmunotests |
| JP3739537B2 (ja) * | 1997-03-26 | 2006-01-25 | 大日本印刷株式会社 | 光学的分析装置用測定チップ |
| AU7011898A (en) | 1997-04-22 | 1998-11-13 | Thomas Schalkhammer | Reinforced cluster optical sensors |
| AU1060099A (en) * | 1997-06-10 | 1999-01-25 | American Research Corporation Of Virginia | Detection of chemical agent materials using a sorbent polymer and fluores cent probe |
| US6141100A (en) * | 1997-08-15 | 2000-10-31 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Imaging ATR spectrometer |
| US6222619B1 (en) | 1997-09-18 | 2001-04-24 | University Of Utah Research Foundation | Diagnostic device and method |
| US6091984A (en) * | 1997-10-10 | 2000-07-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Measuring tissue morphology |
| WO1999030135A1 (en) | 1997-12-12 | 1999-06-17 | The Perkin-Elmer Corporation | Optical resonance analysis system |
| US6200814B1 (en) * | 1998-01-20 | 2001-03-13 | Biacore Ab | Method and device for laminar flow on a sensing surface |
| DE19805809C2 (de) * | 1998-02-12 | 2000-02-17 | Biotul Bio Instr Gmbh | Bestimmung der Oberflächenplasmonen-Resonanz mit Hilfe von örtlich oder zeitlich modifizierten Schichten |
| JP3086674B2 (ja) * | 1998-02-20 | 2000-09-11 | アヴェンティス・リサーチ・ウント・テクノロジーズ・ゲーエムベーハー・ウント・コー・カーゲー | 指度校正を可能にする有機物質検出装置及びそれを用いた有機物質監視システム |
| DE19814811C1 (de) * | 1998-04-02 | 1999-08-05 | Inst Physikalische Hochtech Ev | Anordnung für die Oberflächenplasmonen-Resonanz-Spektroskopie |
| DE19815932C2 (de) * | 1998-04-09 | 2000-06-21 | Glukomeditech Ag | Verfahren zur Miniaturisierung eines Polarimeters zur Analyse niedrig konzentrierter Komponenten im flüssigen Meßgut auf optischer Basis sowie Vorrichtung zu seiner Durchführung |
| DE19817470B4 (de) * | 1998-04-20 | 2008-10-30 | Hofmann, Andreas | Vorrichtung zur Oberflächenplasmonenresonanzmessung |
| EP1080365A1 (de) * | 1998-05-20 | 2001-03-07 | Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft | Spr-sensor zur gleichzeitigen erfassung einer vielzahl von in fluider form vorliegenden proben |
| US6346376B1 (en) * | 1998-06-03 | 2002-02-12 | Centre Suisse D'electronique Et De Mictotechnique Sa | Optical sensor unit and procedure for the ultrasensitive detection of chemical or biochemical analytes |
| EP0971226A1 (de) * | 1998-07-06 | 2000-01-12 | Suzuki Motor Corporation | SPR Sensorzelle und diese verwendende Vorrichtung für Immunoassay |
| US6432364B1 (en) | 1998-07-06 | 2002-08-13 | Suzuki Motor Corporation | SPR sensor cell and immunoassay apparatus using the same |
| GB2339615B (en) * | 1998-07-14 | 2001-02-07 | Cozart Bioscience Ltd | Screening device and method of screening an immunoassay test |
| US6111652A (en) * | 1998-07-14 | 2000-08-29 | Texas Instruments Incorporated | High throughput surface plasmon resonance analysis system |
| US6052187A (en) * | 1998-08-31 | 2000-04-18 | Containerless Research, Inc. | Hyperspectral polarization profiler for remote sensing |
| US6937341B1 (en) | 1998-09-29 | 2005-08-30 | J. A. Woollam Co. Inc. | System and method enabling simultaneous investigation of sample with two beams of electromagnetic radiation |
| US6326612B1 (en) * | 1998-10-13 | 2001-12-04 | Texas Instruments Incorporated | System and method for optical sensing utilizing a portable, detachable sensor cartridge |
| US6300638B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-10-09 | Calspan Srl Corporation | Modular probe for total internal reflection fluorescence spectroscopy |
| AU1524500A (en) | 1998-11-13 | 2000-06-05 | Leica Microsystems Inc. | Refractometer and method for qualitative and quantitative measurements |
| EP1131618B1 (de) * | 1998-11-20 | 2005-10-12 | Graffinity Pharmaceutical Design GmbH | Messanordnung und messmethode zum parallelen auslesen von spr-sensoren |
| JP2000162124A (ja) * | 1998-12-01 | 2000-06-16 | Nippon Laser Denshi Kk | 表面プラズモン共鳴角検出装置のセンサーチップ |
| US6490030B1 (en) | 1999-01-18 | 2002-12-03 | Verification Technologies, Inc. | Portable product authentication device |
| US6404497B1 (en) | 1999-01-25 | 2002-06-11 | Massachusetts Institute Of Technology | Polarized light scattering spectroscopy of tissue |
| NZ513843A (en) * | 1999-02-01 | 2002-07-26 | Vir As | A surface plasmon resonance sensor |
| US6738141B1 (en) | 1999-02-01 | 2004-05-18 | Vir A/S | Surface plasmon resonance sensor |
| EP1031828B1 (de) * | 1999-02-25 | 2006-09-13 | C.S.E.M. Centre Suisse D'electronique Et De Microtechnique Sa | Integrierter optischer Sensor und Verfahren zum integrierten optischen Nachweis einer Substanz |
| US6787368B1 (en) | 1999-03-02 | 2004-09-07 | Helix Biopharma Corporation | Biosensor method for detecting analytes in a liquid |
| US6008893A (en) * | 1999-03-22 | 1999-12-28 | Biacore Ab | Reversible-flow conduit system |
| US6897072B1 (en) | 1999-04-27 | 2005-05-24 | Ciphergen Biosystems, Inc. | Probes for a gas phase ion spectrometer |
| US6480282B1 (en) * | 1999-05-06 | 2002-11-12 | University Of Washington | Capillary surface plasmon resonance sensors and multisensors |
| US6784999B1 (en) * | 1999-05-17 | 2004-08-31 | The Florida International University Board Of Trustees | Surface plasmon resonance detection with high angular resolution and fast response time |
| ATE295541T1 (de) * | 1999-06-18 | 2005-05-15 | Biacore Ab | Verfahren und vorrichtung zur untersuchung von wirksstoffskandidaten und zur bestimmung ihrer pharmakokinetischen parametern |
| US6771376B2 (en) * | 1999-07-05 | 2004-08-03 | Novartis Ag | Sensor platform, apparatus incorporating the platform, and process using the platform |
| WO2001002839A1 (en) | 1999-07-05 | 2001-01-11 | Novartis Ag | Sensor platform, apparatus incorporating the platform, and process using the platform |
| US6692697B1 (en) | 1999-07-30 | 2004-02-17 | Texas Instruments Incorporated | Versatile flow cell front-end for optically-based integrated sensors |
| EP1072881A3 (de) * | 1999-07-30 | 2002-04-24 | Texas Instruments Incorporated | Ein integrierter optischer Sensor |
| WO2001029537A2 (en) * | 1999-10-15 | 2001-04-26 | Glaxo Group Limited | Method and apparatus for monitoring solid phase chemical reactions |
| US6512580B1 (en) | 1999-10-27 | 2003-01-28 | Verification Technologies, Inc. | Method and apparatus for portable product authentication |
| US7167615B1 (en) | 1999-11-05 | 2007-01-23 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Resonant waveguide-grating filters and sensors and methods for making and using same |
| WO2001042786A2 (en) | 1999-12-09 | 2001-06-14 | Cellomics, Inc. | System for cell based screening : cell spreading |
| US6594018B1 (en) | 2000-02-01 | 2003-07-15 | Texas Instruments Incorporated | Miniature integrated multiple channel surface plasmon resonance liquid sensor |
| DE10006083B4 (de) | 2000-02-11 | 2004-01-22 | INSTITUT FüR MIKROTECHNIK MAINZ GMBH | Verfahren zur quantitativen und/oder qualitativen Bestimmung von Schichtdicken sowie ein Mikroreaktionsgefäß und eine Titerplatte |
| US6728429B1 (en) | 2000-02-16 | 2004-04-27 | Biotell, Inc. | Optical detection |
| US20020164643A1 (en) * | 2000-02-18 | 2002-11-07 | Aspira Biosystems, Inc. | Compositions and methods for surface imprinting |
| US7349092B1 (en) | 2000-02-22 | 2008-03-25 | J.A. Woollam Co., Inc | System for reducing stress induced effects during determination of fluid optical constants |
| DE10008006C2 (de) * | 2000-02-22 | 2003-10-16 | Graffinity Pharm Design Gmbh | SPR-Sensor und SPR-Sensoranordnung |
| ATE353438T1 (de) * | 2000-02-22 | 2007-02-15 | Santhera Pharmaceuticals Deuts | Spr-sensorsystem |
| EP1186881A4 (de) * | 2000-03-16 | 2006-04-19 | Fuji Photo Film Co Ltd | Messverfahren und vorrichtung mit verwendung der abgeschwächten totalreflektion |
| JP4188538B2 (ja) * | 2000-04-12 | 2008-11-26 | 浜松ホトニクス株式会社 | 免疫クロマト試験片の測定装置 |
| US20040000787A1 (en) * | 2000-04-24 | 2004-01-01 | Rakesh Vig | Authentication mark for a product or product package |
| US20030112423A1 (en) * | 2000-04-24 | 2003-06-19 | Rakesh Vig | On-line verification of an authentication mark applied to products or product packaging |
| AU6114501A (en) * | 2000-05-03 | 2001-11-12 | Jen Gau Jr | Biological identification system with integrated sensor chip |
| DE10023363C1 (de) * | 2000-05-12 | 2001-12-20 | Jandratek Gmbh | Plasmonenresonanzsensor |
| US6638593B2 (en) * | 2000-06-30 | 2003-10-28 | Verification Technologies, Inc. | Copy-protected optical media and method of manufacture thereof |
| AU2001259033A1 (en) | 2000-06-30 | 2002-01-14 | Verification Technologies, Inc. | Copy-protected optical media and method of manufacture thereof |
| US7518724B2 (en) * | 2000-07-11 | 2009-04-14 | Maven Technologies | Image acquisition, processing, and display |
| US7193711B2 (en) * | 2000-07-11 | 2007-03-20 | Maven Technologies, Llc | Imaging method and apparatus |
| US7126688B2 (en) * | 2000-07-11 | 2006-10-24 | Maven Technologies, Llc | Microarray scanning |
| US6833920B2 (en) * | 2000-07-11 | 2004-12-21 | Maven Technologies Llc | Apparatus and method for imaging |
| US7023547B2 (en) * | 2000-07-11 | 2006-04-04 | Maven Technologies, Llc | Apparatus including a biochip for imaging of biological samples and method |
| US6594011B1 (en) | 2000-07-11 | 2003-07-15 | Maven Technologies, Llc | Imaging apparatus and method |
| US20020093654A1 (en) * | 2000-07-11 | 2002-07-18 | Lieberman Robert A. | Apparatus and method for imaging |
| JP2004505291A (ja) | 2000-07-21 | 2004-02-19 | ビール アクティーゼルスカブ | 表面プラズモン共振センサのための結合素子 |
| US7660415B2 (en) * | 2000-08-03 | 2010-02-09 | Selinfreund Richard H | Method and apparatus for controlling access to storage media |
| EP2275802A1 (de) * | 2000-08-09 | 2011-01-19 | Artificial Sensing Instruments ASI AG | Wellenleitergitterstruktur und optische Messanordnung |
| AU2002212904B2 (en) * | 2000-11-02 | 2006-01-12 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | Valve integrally associated with microfluidic liquid transport assembly |
| EP1343973B2 (de) † | 2000-11-16 | 2020-09-16 | California Institute Of Technology | Vorrichtung und verfahren zur durchführung von assays und screening mit hohem durchsatz |
| FR2817963B1 (fr) * | 2000-12-13 | 2004-08-06 | Inst Optique Theorique Et Appl | Dispositif d'imagerie par plasmon d'une surface metallique et procede d'utilisation du dispositif |
| JP4173628B2 (ja) * | 2000-12-14 | 2008-10-29 | 富士フイルム株式会社 | 表面プラズモン共鳴測定装置 |
| EP1219954B1 (de) * | 2000-12-27 | 2008-02-13 | FUJIFILM Corporation | Totalreflexion nutzender Sensor |
| US20020140940A1 (en) * | 2001-02-28 | 2002-10-03 | Bambot Shabbir B. | System and method for measurement and analysis of a sample by absorption spectrophotometry |
| WO2002072264A1 (en) * | 2001-03-09 | 2002-09-19 | Biomicro Systems, Inc. | Method and system for microfluidic interfacing to arrays |
| EP1243916A3 (de) * | 2001-03-22 | 2004-04-14 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Messvorrichtung und Messchip |
| JP2003254905A (ja) * | 2001-03-22 | 2003-09-10 | Fuji Photo Film Co Ltd | 測定装置 |
| US7208322B2 (en) * | 2001-04-02 | 2007-04-24 | Agilent Technologies, Inc. | Sensor surfaces for detecting analytes |
| AU2002258702A1 (en) * | 2001-04-02 | 2002-10-15 | Prolinx Incorporated | Systems and apparatus for the analysis of molecular interactions |
| WO2002086468A1 (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-31 | Maven Technologies Llc. | Imaging apparatus and method |
| US7189366B2 (en) * | 2001-05-25 | 2007-03-13 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Interior | Molecular tag reader |
| DE10126152C2 (de) * | 2001-05-30 | 2003-12-24 | Inst Mikrotechnik Mainz Gmbh | Ortsaufgelöstes Ellipsometrie-Verfahren zur quantitativen und/oder qualitativen Bestimmung von Probenänderungen, Biochip und Meßanordnung |
| SE0102331D0 (sv) * | 2001-06-29 | 2001-06-29 | Biacore Ab | Flow cell method |
| EP1422512A1 (de) * | 2001-08-28 | 2004-05-26 | Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. | Vorrichtung zur messung von informationen an einer teilchenkomponente |
| WO2003021231A2 (en) * | 2001-09-05 | 2003-03-13 | Genicon Sciences Corporation | Method and apparatus for normalization and deconvolution of assay data |
| DE10146945A1 (de) * | 2001-09-24 | 2003-04-10 | Zeiss Carl Jena Gmbh | Meßanordnung und Meßverfahren |
| DE10151312C2 (de) * | 2001-10-17 | 2003-08-28 | Vir As Taastrup | Oberflächenplasmonen-Resonanz-Sensor |
| US6791691B2 (en) | 2001-10-19 | 2004-09-14 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Measuring method and apparatus using attenuation in total internal reflection |
| SE526185C2 (sv) * | 2001-11-07 | 2005-07-19 | Prolight Diagnostics Ab | Metod och anordning för immunanalys |
| US7187444B2 (en) | 2001-11-12 | 2007-03-06 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Measuring method and apparatus using attenuation in total internal reflection |
| AU2002358520A1 (en) * | 2001-11-28 | 2003-06-10 | Graffinity Pharmaceuticals Ag | Method for the selection and identification of peptide or protein molecules by means of phase display |
| EP1451558A1 (de) * | 2001-11-28 | 2004-09-01 | Graffinity Pharmaceuticals Aktiengesellschaft | Spr-sensorflächenträger |
| US6943887B2 (en) * | 2001-12-04 | 2005-09-13 | Texas Instruments Incorporated | Surface plasmon resonance sensor having real-time referencing |
| EP1324019B1 (de) * | 2001-12-25 | 2006-07-12 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Sensorsystem mit evaneszenten Wellen |
| JP4173725B2 (ja) * | 2001-12-25 | 2008-10-29 | 富士フイルム株式会社 | エバネッセント波を利用したセンサー |
| FR2834340B1 (fr) * | 2001-12-28 | 2004-07-16 | Mauna Kea Technologies | Appareillage de spectroscopie d'autofluorescence subsurfacique |
| EP1470401A4 (de) * | 2002-01-12 | 2007-08-29 | Maven Technologies Llc | Vorrichtung und verfahren zur abbildung |
| DE10202466B4 (de) * | 2002-01-23 | 2004-09-02 | Carl Zeiss Jena Gmbh | Objektträger für die Fluoreszenzmikroskopie |
| EP2368635A3 (de) | 2002-02-12 | 2012-03-07 | Cellectricon Ab | Systeme und Verfahren zur schnellen Änderung der Lösungsumgebung um Sensoren |
| US7470518B2 (en) | 2002-02-12 | 2008-12-30 | Cellectricon Ab | Systems and method for rapidly changing the solution environment around sensors |
| US7419821B2 (en) | 2002-03-05 | 2008-09-02 | I-Stat Corporation | Apparatus and methods for analyte measurement and immunoassay |
| US6717663B2 (en) * | 2002-03-08 | 2004-04-06 | Reichert, Inc. | Optical configuration and method for differential refractive index measurements |
| JP3878872B2 (ja) * | 2002-03-25 | 2007-02-07 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 表面プラズモン共鳴センサ |
| US20030194709A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-10-16 | Xing Yang | Hydrophobic zone device |
| GB0208687D0 (en) * | 2002-04-16 | 2002-05-29 | Davis John B | Elastomer-glass fluid control elements |
| US20030207454A1 (en) * | 2002-05-01 | 2003-11-06 | Eyster Curt R. | Devices and methods for analyte concentration determination |
| US6734956B2 (en) * | 2002-05-06 | 2004-05-11 | Reichert, Inc. | Optical configuration and method for differential refractive index measurements |
| EP1509770B1 (de) * | 2002-05-31 | 2014-07-09 | GE Healthcare Bio-Sciences AB | Verfahren zur kopplung von bindungsagentien an eine substratoberfläche |
| US20030228566A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-11 | Biotechplex Corporation | Method of and apparatus for screening for drug candidates |
| JP4109022B2 (ja) * | 2002-06-13 | 2008-06-25 | 富士フイルム株式会社 | 測定装置および該測定装置の使用方法 |
| JP2004016609A (ja) * | 2002-06-19 | 2004-01-22 | Omron Healthcare Co Ltd | 体液成分濃度測定方法及び体液成分濃度測定装置 |
| US6816254B2 (en) * | 2002-07-29 | 2004-11-09 | Richert, Inc. | Flow cell clamp |
| US20040023397A1 (en) * | 2002-08-05 | 2004-02-05 | Rakesh Vig | Tamper-resistant authentication mark for use in product or product packaging authentication |
| JP3764711B2 (ja) * | 2002-08-27 | 2006-04-12 | 株式会社東芝 | 管状バイオ検知システム |
| US6804007B2 (en) * | 2002-09-10 | 2004-10-12 | Reichert, Inc. | Apparatus for multiplexing two surface plasma resonance channels onto a single linear scanned array |
| JP4380977B2 (ja) * | 2002-10-28 | 2009-12-09 | 東洋紡績株式会社 | 表面プラズモン共鳴測定用フローセル |
| US7030989B2 (en) * | 2002-10-28 | 2006-04-18 | University Of Washington | Wavelength tunable surface plasmon resonance sensor |
| AU2003283663A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-05-25 | Cellectricon Ab | Computer programs,workstations, systems and methods for microfluidic substrates in cell |
| US6885455B2 (en) * | 2002-11-22 | 2005-04-26 | Dwight U. Bartholomew | Self-calibration of an optical-based sensor using a total internal reflection (TIR) signature |
| CA2511934C (en) * | 2002-12-25 | 2011-08-16 | Proteoptics Ltd. | Surface plasmon resonance sensor |
| GB0300001D0 (en) * | 2003-01-02 | 2003-02-05 | Polwart Neil | Improved surface plasmon resonance sensor |
| US7265844B2 (en) * | 2003-04-10 | 2007-09-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Horizontal surface plasmon resonance instrument with improved light path |
| US7148968B2 (en) * | 2003-04-10 | 2006-12-12 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Portable surface plasmon resonance imaging instrument |
| JP4076962B2 (ja) * | 2003-04-23 | 2008-04-16 | 独立行政法人科学技術振興機構 | 差動式表面プラズモン共鳴現象測定装置及びその測定方法 |
| DE10320226B3 (de) * | 2003-05-05 | 2004-12-16 | Graffinity Pharmaceuticals Ag | Vorrichtung und Verfahren zur optischen Kopplung |
| DE10324973B4 (de) * | 2003-05-27 | 2006-04-13 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Anordnung und Verfahren zur optischen Detektion von in Proben enthaltenen chemischen, biochemischen Molekülen und/oder Partikeln |
| JP2004354092A (ja) * | 2003-05-27 | 2004-12-16 | Aisin Seiki Co Ltd | 表面プラズモン共鳴測定装置 |
| US7373255B2 (en) | 2003-06-06 | 2008-05-13 | Biacore Ab | Method and system for determination of molecular interaction parameters |
| DE10327399A1 (de) * | 2003-06-18 | 2005-01-05 | Carl Zeiss Jena Gmbh | Verfahren und Messanordnung zur markierungsfreien Detektion von Bindungsereignissen zwischen Proteinen und oberflächengebundenen Antikörpern |
| US7057720B2 (en) * | 2003-06-24 | 2006-06-06 | Corning Incorporated | Optical interrogation system and method for using same |
| US20050019216A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-01-27 | Hans-Heinrich Trutnau | Apparatus for introducing a sample into a flowthrough analysis system |
| AU2004274866B2 (en) * | 2003-08-01 | 2007-12-13 | Ge Healthcare Bio-Science Ab | Method and apparatus for quantitating surface-binding optical resonance profiles |
| US7223609B2 (en) * | 2003-08-14 | 2007-05-29 | Agilent Technologies, Inc. | Arrays for multiplexed surface plasmon resonance detection of biological molecules |
| US7804592B2 (en) * | 2003-10-16 | 2010-09-28 | Nard Institute, Ltd. | Method for measuring a surface plasmon resonance and noble metal compound used for the same |
| US7002688B2 (en) * | 2003-10-16 | 2006-02-21 | Pria Diagnostics, Inc. | Multilens optical assembly for a diagnostic device |
| US7417737B2 (en) | 2003-12-02 | 2008-08-26 | Fujilfilm Corporation | Method for measuring surface plasmon resonance |
| JP4593573B2 (ja) * | 2004-01-08 | 2010-12-08 | オスモペン， リミテッド ライアビリティ カンパニー | 表面プラズモン共鳴型ナノリットル浸透圧計 |
| JP2005257455A (ja) | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Fuji Photo Film Co Ltd | 測定装置および測定ユニット |
| US20050210996A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-29 | Quinn John G | Flow channel structure and method |
| NZ528338A (en) * | 2004-03-19 | 2006-10-27 | Ind Res Ltd | Biosensors for detecting bond rupture |
| JP4683538B2 (ja) * | 2004-05-06 | 2011-05-18 | セイコーインスツル株式会社 | 分析用マイクロチップを含む分析システムと分析方法 |
| CN100595564C (zh) * | 2004-07-30 | 2010-03-24 | 百维吉伦特系统有限公司 | 病原体和粒子检测器系统和方法 |
| WO2006022277A1 (ja) | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Fujifilm Corporation | 表面プラズモン共鳴分析における解離定数の算出方法 |
| JP4371954B2 (ja) * | 2004-08-31 | 2009-11-25 | 富士フイルム株式会社 | 表面プラズモン共鳴分析による被験物質の解析方法 |
| JP4420335B2 (ja) * | 2004-09-10 | 2010-02-24 | エヌ・ティ・ティ・アドバンステクノロジ株式会社 | 表面プラズモン測定装置および測定方法 |
| JP2006090758A (ja) * | 2004-09-21 | 2006-04-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | 全反射減衰を利用した測定装置 |
| ITMI20041801A1 (it) * | 2004-09-21 | 2004-12-21 | Solvay Solexis Spa | Uso di lattici submicrometrici di perfluoropolimeri nella determinazione di interazione molecolari mediante laser light scattering (lls) |
| JP4460405B2 (ja) | 2004-09-21 | 2010-05-12 | 富士フイルム株式会社 | 全反射減衰を利用した測定方法及び装置並びに固定装置 |
| JP2006090718A (ja) * | 2004-09-21 | 2006-04-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | 全反射減衰を利用した測定装置 |
| JP4363649B2 (ja) * | 2004-09-30 | 2009-11-11 | 富士フイルム株式会社 | 全反射減衰を利用した測定装置及び方法 |
| JP2006105610A (ja) | 2004-09-30 | 2006-04-20 | Fuji Photo Film Co Ltd | 全反射減衰を利用した測定装置及び方法 |
| JP2006098345A (ja) * | 2004-09-30 | 2006-04-13 | Fuji Photo Film Co Ltd | センサの固定量測定装置及び方法 |
| JP2006105911A (ja) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Fuji Photo Film Co Ltd | １次元測定ユニット |
| JP2006112808A (ja) * | 2004-10-12 | 2006-04-27 | Fujikura Ltd | 表面プラズモンセンサー |
| SE0402476D0 (sv) * | 2004-10-13 | 2004-10-13 | Biacore Ab | Preparation and use of a reactive solid support surface |
| US7375813B2 (en) * | 2004-10-21 | 2008-05-20 | Eastman Kodak Company | Method and system for diffusion attenuated total reflection based concentration sensing |
| US7285420B2 (en) * | 2004-11-18 | 2007-10-23 | Corning Incorporated | System and method for self-referencing a sensor in a micron-sized deep flow chamber |
| JP4691044B2 (ja) * | 2004-11-25 | 2011-06-01 | 古河電気工業株式会社 | ファイバセンサ、ファイバセンサ装置 |
| US7483140B1 (en) | 2004-12-10 | 2009-01-27 | University Of Central Florida Research Foundation, Inc. | Micro integrated planar optical waveguide type SPR sensor |
| JP4485959B2 (ja) | 2005-01-04 | 2010-06-23 | 富士フイルム株式会社 | センサユニット |
| US8249682B2 (en) * | 2005-01-07 | 2012-08-21 | Lacrisciences, Llc | Device for measuring concentrations of constituents of tear sample |
| JP4004505B2 (ja) * | 2005-01-11 | 2007-11-07 | 富士フイルム株式会社 | 流路部材及びセンサユニット |
| JP4474290B2 (ja) * | 2005-01-18 | 2010-06-02 | 富士フイルム株式会社 | センサユニット |
| KR100668323B1 (ko) * | 2005-01-19 | 2007-01-12 | 삼성전자주식회사 | 표면 플라즈몬 공명을 이용한 휴대용 바이오칩 스캐너 |
| WO2006086682A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Swagelok Company | Fluid concentration sensing arrangement |
| JP2006242916A (ja) * | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Fuji Photo Film Co Ltd | 全反射減衰を利用するセンサユニット及び測定方法 |
| US7768638B2 (en) * | 2005-03-18 | 2010-08-03 | Illumina, Inc. | Systems for and methods of facilitating focusing an optical scanner |
| US20060257290A1 (en) * | 2005-04-13 | 2006-11-16 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Fluid dispenser, fluid dispensing method and assay apparatus for assay in utilizing attenuated total reflection |
| EP1767271B1 (de) | 2005-04-13 | 2012-12-05 | Fujifilm Corporation | Untersuchungssystem mit einer Abgabevorrichtung für Fluide und einer Sensoreinheit |
| US7300631B2 (en) | 2005-05-02 | 2007-11-27 | Bioscale, Inc. | Method and apparatus for detection of analyte using a flexural plate wave device and magnetic particles |
| US7611908B2 (en) * | 2005-05-02 | 2009-11-03 | Bioscale, Inc. | Method and apparatus for therapeutic drug monitoring using an acoustic device |
| US7749445B2 (en) * | 2005-05-02 | 2010-07-06 | Bioscale, Inc. | Method and apparatus for analyzing bioprocess fluids |
| US7648844B2 (en) * | 2005-05-02 | 2010-01-19 | Bioscale, Inc. | Method and apparatus for detection of analyte using an acoustic device |
| JP4516477B2 (ja) * | 2005-05-19 | 2010-08-04 | 富士フイルム株式会社 | 全反射減衰を利用した測定装置及びその測定方法 |
| JP4657803B2 (ja) | 2005-05-19 | 2011-03-23 | 富士フイルム株式会社 | 送液システム及びその送液方法並びに流路ユニット。 |
| US20070016378A1 (en) * | 2005-06-13 | 2007-01-18 | Biacore Ab | Method and system for affinity analysis |
| JP4647415B2 (ja) * | 2005-06-27 | 2011-03-09 | 富士フイルム株式会社 | 測定セル保持機構、及び、バイオセンサー |
| JP4607684B2 (ja) * | 2005-06-29 | 2011-01-05 | 富士フイルム株式会社 | 流路ブロック、センサユニット、及び全反射減衰を利用した測定装置 |
| CN104076162A (zh) | 2005-07-20 | 2014-10-01 | 康宁股份有限公司 | 无标记高通量生物分子筛选系统和方法 |
| WO2007024051A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Lg Chem, Ltd. | Artificial marble containing transparent chip using co-extrusion and process for preparing the same |
| US8158377B2 (en) * | 2005-08-31 | 2012-04-17 | Ut-Battelle, Llc | Biosensor method and system based on feature vector extraction |
| US8198075B2 (en) * | 2005-08-31 | 2012-06-12 | Ut-Battelle, Llc | Method and apparatus for enhanced detection of toxic agents |
| US20070065954A1 (en) * | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Minoru Taya | Surface plasmon resonance biosensor system for detection of antigens and method for determining the presence of antigens |
| WO2007035527A2 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-29 | Duke University | Non-fouling polymeric surface modification and signal amplification method for biomolecular detection |
| JP2007093395A (ja) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Fujifilm Corp | センサユニット及び全反射減衰を利用した測定方法 |
| US20070202515A1 (en) * | 2005-10-12 | 2007-08-30 | Pathologica, Llc. | Promac signature application |
| US20080311585A1 (en) * | 2005-11-02 | 2008-12-18 | Affymetrix, Inc. | System and method for multiplex liquid handling |
| US20080038714A1 (en) * | 2005-11-02 | 2008-02-14 | Affymetrix, Inc. | Instrument to Pneumatically Control Lab Cards and Method Thereof |
| US20070099288A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-03 | Affymetrix, Inc. | Microfluidic Methods, Devices, and Systems for Fluid Handling |
| US8075852B2 (en) * | 2005-11-02 | 2011-12-13 | Affymetrix, Inc. | System and method for bubble removal |
| US8007267B2 (en) * | 2005-11-02 | 2011-08-30 | Affymetrix, Inc. | System and method for making lab card by embossing |
| US7889347B2 (en) * | 2005-11-21 | 2011-02-15 | Plexera Llc | Surface plasmon resonance spectrometer with an actuator driven angle scanning mechanism |
| US8227261B2 (en) * | 2005-11-23 | 2012-07-24 | Bioscale, Inc. | Methods and apparatus for assay measurements |
| EP1790984B1 (de) | 2005-11-25 | 2013-08-28 | FUJIFILM Corporation | Verfahren zur Herstellung eines Biosensors mit einer dünnen und kovalent verbundenen Polymerschicht |
| JP4768417B2 (ja) * | 2005-11-28 | 2011-09-07 | 富士フイルム株式会社 | バイオセンサー |
| US7463358B2 (en) * | 2005-12-06 | 2008-12-09 | Lumera Corporation | Highly stable surface plasmon resonance plates, microarrays, and methods |
| JP2007163284A (ja) * | 2005-12-13 | 2007-06-28 | Fujifilm Corp | スクリーニング方法、スクリーニングプログラム及びスクリーニング装置 |
| US8812239B2 (en) * | 2005-12-14 | 2014-08-19 | Ut-Battelle, Llc | Method and system for real-time analysis of biosensor data |
| JP4732905B2 (ja) * | 2006-01-24 | 2011-07-27 | 富士フイルム株式会社 | スクリーニング方法および装置 |
| US20070176728A1 (en) * | 2006-01-31 | 2007-08-02 | Ranganath Tirumala R | Tiled periodic metal film sensors |
| JP2007240501A (ja) * | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Canon Inc | 流速測定装置及び流速測定方法 |
| ITMI20060480A1 (it) * | 2006-03-16 | 2007-09-17 | Solvay Solexis Spa | Usom di perfluoropolimeri nella dtermibnazione della costante di legame recettore-ligando |
| JP4664221B2 (ja) * | 2006-03-20 | 2011-04-06 | 富士フイルム株式会社 | センサユニット及び全反射プリズム |
| JP2007271360A (ja) * | 2006-03-30 | 2007-10-18 | Fujifilm Corp | 測定装置及びセンサユニットの保持方法 |
| JP2009543055A (ja) * | 2006-06-30 | 2009-12-03 | コーニング インコーポレイテッド | フロースルーアッセイ用の流体取扱システム |
| EP2450710B1 (de) | 2006-07-14 | 2020-09-02 | The Regents of The University of California | Krebsbiomarker und Anwendungsverfahren dafür |
| DE102006041338B3 (de) * | 2006-09-01 | 2007-11-22 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Plasmonenresonanzsensor |
| US8263415B2 (en) * | 2006-09-14 | 2012-09-11 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | Method of determining analyte concentration |
| US7976217B2 (en) * | 2006-09-15 | 2011-07-12 | Corning Incorporated | Screening system and method for analyzing a plurality of biosensors |
| US7943092B2 (en) * | 2006-10-10 | 2011-05-17 | Oakland University | Portable surface plasmon resonance biosensor |
| JP2007206056A (ja) * | 2006-11-06 | 2007-08-16 | Fujifilm Corp | 全反射減衰を利用した測定方法および測定装置 |
| US8202491B2 (en) | 2006-11-21 | 2012-06-19 | Bioscale, Inc. | Apparatus for analyte processing |
| US20080118402A1 (en) * | 2006-11-21 | 2008-05-22 | David Brancazio | Method and apparatus for analyte processing |
| GB2458855B (en) | 2007-02-05 | 2011-06-08 | Intelligent Bio Systems Inc | A system for imaging treated bio-molecules in a flow-cell using a non-lasing light source |
| US11940413B2 (en) | 2007-02-05 | 2024-03-26 | IsoPlexis Corporation | Methods and devices for sequencing nucleic acids in smaller batches |
| US8481259B2 (en) | 2007-02-05 | 2013-07-09 | Intelligent Bio-Systems, Inc. | Methods and devices for sequencing nucleic acids in smaller batches |
| US11035823B2 (en) | 2009-03-17 | 2021-06-15 | Qiagen Sciences, Llc | Methods and devices for sequencing nucleic acids in smaller batches |
| US7867783B2 (en) | 2007-02-22 | 2011-01-11 | Maven Technologies, Llc | Apparatus and method for performing ligand binding assays on microarrays in multiwell plates |
| US20080204881A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Agilent Technologies, Inc. | Optical coupling system and an optical element |
| JP2008233027A (ja) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Fujifilm Corp | 液体タンク、及び、液循環装置 |
| JP4843543B2 (ja) * | 2007-03-28 | 2011-12-21 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | 蛍光検出装置及び方法 |
| US7863037B1 (en) | 2007-04-04 | 2011-01-04 | Maven Technologies, Llc | Ligand binding assays on microarrays in closed multiwell plates |
| US8372476B2 (en) * | 2007-05-02 | 2013-02-12 | Sony Corporation | Method of plasmonic crystal |
| JP4760873B2 (ja) * | 2008-08-11 | 2011-08-31 | ソニー株式会社 | プラズモニック結晶の設計方法 |
| US20090041633A1 (en) * | 2007-05-14 | 2009-02-12 | Dultz Shane C | Apparatus and method for performing ligand binding assays on microarrays in multiwell plates |
| US7799558B1 (en) | 2007-05-22 | 2010-09-21 | Dultz Shane C | Ligand binding assays on microarrays in closed multiwell plates |
| EP2716656B1 (de) | 2007-06-15 | 2016-10-12 | Xiamen University | An Hämagglutinin des Vogelgrippevirus Subtyp H5 bindende monoklonale Antikörper und Verwendung dafür |
| US8097422B2 (en) | 2007-06-20 | 2012-01-17 | Salk Institute For Biological Studies | Kir channel modulators |
| WO2008155716A1 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Koninklijke Philips Electronics N. V. | Microelectronic sensor device for detecting label particles |
| WO2009014553A1 (en) * | 2007-07-23 | 2009-01-29 | Nomadics, Inc. | Fluidic configuration for flow injection analysis system |
| US7817266B2 (en) * | 2007-07-26 | 2010-10-19 | J.A. Woollam Co., Inc. | Small volume cell |
| US20090060786A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Gibum Kim | Microfluidic apparatus for wide area microarrays |
| WO2009033056A1 (en) | 2007-09-06 | 2009-03-12 | Bioscale, Inc. | Reusable detection surfaces and methods of using same |
| EP2208048A1 (de) * | 2007-11-05 | 2010-07-21 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Biosensorkartusche |
| WO2009066236A1 (en) * | 2007-11-22 | 2009-05-28 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Methods and systems for coupling a bio-cartridge with an optical reader |
| US8004669B1 (en) | 2007-12-18 | 2011-08-23 | Plexera Llc | SPR apparatus with a high performance fluid delivery system |
| AU2009204461A1 (en) * | 2008-01-10 | 2009-07-16 | Pacific Biosciences Of California, Inc. | Methods and systems for analysis of fluorescent reactions with modulated excitation |
| WO2009090985A1 (ja) | 2008-01-16 | 2009-07-23 | Nippon Telegraph And Telephone Corporation | 流速測定装置、抗原濃度測定装置、フローセル、流速測定方法、抗原濃度測定方法 |
| JP5542067B2 (ja) * | 2008-02-04 | 2014-07-09 | コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ | エバネセント照射及び蛍光に基づく分子診断システム |
| US8735846B1 (en) * | 2008-03-14 | 2014-05-27 | Advanced Technology Applications, Llc | Electromagnetic biosensor |
| WO2009120568A2 (en) * | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Nanolambda, Inc. | Multi-purpose plasmonic ambient light sensor and visual range proximity sensor |
| US8796184B2 (en) | 2008-03-28 | 2014-08-05 | Sentilus, Inc. | Detection assay devices and methods of making and using the same |
| US8961902B2 (en) * | 2008-04-23 | 2015-02-24 | Bioscale, Inc. | Method and apparatus for analyte processing |
| US8094316B1 (en) * | 2008-05-12 | 2012-01-10 | Institute Of Photonics And Electronics As Cr, V.V.I. | Surface plasmon resonance coupler and disperser sensor |
| US7981664B1 (en) | 2008-05-22 | 2011-07-19 | Maven Technologies, Llc | Apparatus and method for performing ligand binding assays on microarrays in multiwell plates |
| US8039270B2 (en) * | 2008-05-22 | 2011-10-18 | Maven Technologies, Llc | Apparatus and method for performing ligand binding assays on microarrays in multiwell plates |
| AU2009255776A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | Method for virus detection |
| US20090323073A1 (en) * | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Reichert, Inc. | Analytical Instrument Having Internal Reference Channel |
| US9182406B2 (en) | 2008-08-04 | 2015-11-10 | Biodesy, Inc. | Nonlinear optical detection of molecules comprising an unnatural amino acid possessing a hyperpolarizability |
| EP2313777B1 (de) * | 2008-08-22 | 2014-07-02 | GE Healthcare Bio-Sciences AB | Verfahren zur characterisierung von antikörpern |
| US8564781B2 (en) * | 2008-09-01 | 2013-10-22 | Hitachi Chemical Company, Ltd. | SPR sensor |
| US8501115B2 (en) * | 2008-10-24 | 2013-08-06 | Statspin, Inc. | Modular system for performing laboratory protocols and associated methods |
| JP5033820B2 (ja) * | 2009-02-03 | 2012-09-26 | 株式会社日立ハイテクノロジーズ | 全反射顕微鏡装置、及び蛍光試料分析方法 |
| WO2010122547A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-28 | Bio-Rad Laboratories Inc. | Non-scanning surface plasmon resonance ( spr) system |
| JP5669449B2 (ja) * | 2009-06-26 | 2015-02-12 | メトラー−トレド アクチェンゲゼルシャフト | 屈折計 |
| US20120182548A1 (en) * | 2009-07-23 | 2012-07-19 | Insight Nanofluidics Inc | Nanofluidic cell |
| US9255883B2 (en) | 2009-10-05 | 2016-02-09 | Konica Minolta, Inc. | Surface plasmon-enhanced fluorescence measuring apparatus |
| IT1396382B1 (it) | 2009-10-30 | 2012-11-19 | Bellini | Metodo per la misurazione di interazioni molecolari mediante rilevazione di luce riflessa da multistrati dielettrici funzionalzzati. |
| US8743368B2 (en) * | 2009-11-12 | 2014-06-03 | General Electric Company | Optical sensor system and method of sensing |
| KR101105328B1 (ko) * | 2009-11-23 | 2012-01-16 | 한국표준과학연구원 | 분자 흡착 및 해리 동특성 측정장치 및 측정방법 |
| CN102667448B (zh) | 2009-11-30 | 2015-02-04 | 通用电气健康护理生物科学股份公司 | 用于相互作用分析的方法和系统 |
| CN102667447B (zh) | 2009-11-30 | 2016-03-23 | 通用电气健康护理生物科学股份公司 | 用于结合行为分析的方法和系统 |
| US8355133B2 (en) * | 2009-12-30 | 2013-01-15 | Maven Technologies, Llc | Biological testing with sawtooth-shaped prisms |
| JP5585138B2 (ja) * | 2010-03-17 | 2014-09-10 | オムロン株式会社 | 流路チップ及び治具 |
| CN101825573B (zh) * | 2010-04-26 | 2012-11-21 | 武士学 | 元素发射光谱激发装置 |
| US20120003639A1 (en) | 2010-04-27 | 2012-01-05 | Prelude, Inc. | Cancer biomarkers and methods of use thereof |
| US9274042B2 (en) * | 2010-05-07 | 2016-03-01 | Stc.Unm | Spatially correlated light collection from multiple sample streams excited with a line focused light source |
| US9482664B2 (en) | 2010-05-17 | 2016-11-01 | Sentilus Holdco LLC | Detection devices and related methods of use |
| WO2011155435A1 (ja) | 2010-06-07 | 2011-12-15 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | 近接場増強蛍光センサチップ |
| EP2395356B1 (de) * | 2010-06-09 | 2014-10-01 | Konica Minolta Holdings, Inc. | Versandsystem einer Mikrochip-Lösung |
| JP5459143B2 (ja) * | 2010-08-13 | 2014-04-02 | コニカミノルタ株式会社 | Ｓｐｆｓ（表面プラズモン励起増強蛍光分光法）により測定される蛍光シグナルの補正方法およびこれを用いたアッセイ方法、並びにこれらの方法に用いられる構造体および表面プラズモン共鳴センサー |
| WO2012045325A1 (en) * | 2010-10-04 | 2012-04-12 | Ibis Technologies Bv | Surface plasmon resonance measuring system and a method for surface plasmon resonance measurement |
| JP5772612B2 (ja) | 2011-01-27 | 2015-09-02 | コニカミノルタ株式会社 | 表面プラズモン励起増強蛍光分光法を利用する蛍光測定装置用センサチップを用いたアッセイ方法、およびアッセイ用キット |
| WO2012129347A1 (en) | 2011-03-21 | 2012-09-27 | Biodesy, Llc | Classification of kinase inhibitors using nonlinear optical techniques |
| JP2012233860A (ja) * | 2011-05-09 | 2012-11-29 | Kyoto Univ | 生体試料中の分析対象物のアッセイ方法及びそれに用いたｐｏｃｔ装置 |
| US9116122B2 (en) * | 2011-06-06 | 2015-08-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Surface plasmon resonance biosensor |
| JP6145096B2 (ja) | 2011-09-28 | 2017-06-07 | ジーイー・ヘルスケア・バイオサイエンス・アクチボラグ | 表面プラズモン共鳴バイオセンサシステム |
| WO2013055281A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-18 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | Multi-channel flowcell |
| FR2982028B1 (fr) | 2011-10-26 | 2020-02-21 | Aryballe Technologies | Puce microstructuree comprenant des surfaces convexes pour analyse par resonance des plasmons de surface, dispositif d'analyse contenant ladite puce microstructuree et utilisation dudit dispositif |
| FR2982027B1 (fr) | 2011-10-26 | 2014-01-03 | Thibaut Mercey | Puce microstructuree pour analyse par resonance des plasmons de surface, dispositif d'analyse comprenant ladite puce microstructuree et utilisation dudit dispositif |
| JP5988130B2 (ja) | 2012-01-30 | 2016-09-07 | 株式会社エンプラス | レンズアレイの製造方法およびこれに用いるフィルム担持基板およびフィルム貼着用治具 |
| US9291556B2 (en) * | 2012-02-22 | 2016-03-22 | S.T. Japan, Inc. | Objective optical system for ATR measurement, and ATR measurement device |
| US9791080B2 (en) | 2012-03-12 | 2017-10-17 | Idex Health & Science Llc | Microfluidic interconnect |
| DE102012102983A1 (de) * | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Carl Zeiss Microscopy Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zum Bestimmen eines kritischen Winkels eines Anregungslichtstrahls |
| WO2013186672A2 (en) | 2012-06-10 | 2013-12-19 | Bio-Rad Laboratories Inc. | Optical detection system for liquid samples |
| EP2864762A4 (de) * | 2012-06-21 | 2016-01-20 | Stc Unm | Räumlich korrelierte lichtsammlung aus mehreren mit einer leitungsfokussierten lichtquelle angeregten probenströmen |
| US8957374B2 (en) | 2012-09-28 | 2015-02-17 | Corning Incorporated | Systems and methods for measuring birefringence in glass and glass-ceramics |
| JP6263884B2 (ja) * | 2013-07-18 | 2018-01-24 | コニカミノルタ株式会社 | 表面プラズモン増強蛍光測定装置および表面プラズモン増強蛍光測定方法 |
| JP6263887B2 (ja) * | 2013-07-22 | 2018-01-24 | コニカミノルタ株式会社 | 表面プラズモン増強蛍光測定方法および表面プラズモン増強蛍光測定装置 |
| US10156488B2 (en) | 2013-08-29 | 2018-12-18 | Corning Incorporated | Prism-coupling systems and methods for characterizing curved parts |
| US9983064B2 (en) | 2013-10-30 | 2018-05-29 | Corning Incorporated | Apparatus and methods for measuring mode spectra for ion-exchanged glasses having steep index region |
| US11022609B2 (en) | 2013-11-19 | 2021-06-01 | Ge Healthcare Bio-Sciences Ab | Method for determining interaction kinetics with rapid dissociation |
| CN105813753B (zh) | 2013-12-19 | 2018-03-30 | 通用电气健康护理生物科学股份公司 | 具有隔膜阀的分层微流体装置及其制造方法 |
| JP6180924B2 (ja) * | 2013-12-26 | 2017-08-16 | 東京エレクトロン株式会社 | 熱流束測定方法、基板処理システム及び熱流束測定用部材 |
| CN103728280B (zh) * | 2014-01-15 | 2016-01-20 | 中国科学院化学研究所 | 一种表面等离子体共振耦合光学元件 |
| CN106471372B (zh) | 2014-01-29 | 2019-10-11 | 通用电气健康护理生物科学股份公司 | 用于相互作用分析的方法和系统 |
| FR3017956B1 (fr) | 2014-02-21 | 2018-02-09 | Horiba Jobin Yvon Sas | Systeme et procede de transfert d'un echantillon fluidique dans une cellule fluidique |
| CN106471408B (zh) * | 2014-04-23 | 2019-10-18 | 康宁股份有限公司 | 提高应力的棱镜耦合测量中的对比度的方法 |
| US9261429B2 (en) * | 2014-05-21 | 2016-02-16 | Corning Incorporated | Prism-coupling systems and methods for characterizing large depth-of-layer waveguides |
| JP6359348B2 (ja) * | 2014-06-06 | 2018-07-18 | キヤノンメディカルシステムズ株式会社 | センサチップ及びセンサチップへの液体供給方法 |
| CN107076671B (zh) | 2014-06-24 | 2021-05-07 | 思拓凡瑞典有限公司 | 光学传感器表面上的质量传输性质的归一化 |
| US9919958B2 (en) | 2014-07-17 | 2018-03-20 | Corning Incorporated | Glass sheet and system and method for making glass sheet |
| US11255852B2 (en) | 2014-10-30 | 2022-02-22 | Cytiva Sweden Ab | Method to determine solvent correction curves |
| WO2016090323A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Prelude, Inc. | Dcis recurrence and invasive breast cancer |
| US9534981B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-01-03 | Corning Incorporated | Prism-coupling systems and methods for characterizing ion-exchanged waveguides with large depth-of-layer |
| WO2016106286A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Biodesy, Inc. | Attachment of proteins to interfaces for use in nonlinear optical detection |
| WO2016118812A1 (en) | 2015-01-23 | 2016-07-28 | Vanderbilt University | A robust interferometer and methods of using same |
| EP3325966B1 (de) | 2015-07-20 | 2021-01-20 | Sentilus Holdco, LLC | Chips, detektoren und verfahren zur herstellung und verwendung davon |
| US10915066B2 (en) | 2015-12-22 | 2021-02-09 | Covestro Deutschland Ag | Device and method for the industrial production of volume reflection holograms with substrate-guided reconstruction beams |
| EP3408649B1 (de) | 2016-01-29 | 2023-06-14 | Vanderbilt University | Interferometrie mit antwortfunktion in freier lösung |
| WO2017196891A1 (en) | 2016-05-09 | 2017-11-16 | Biodesy, Inc. | Methods and devices for detection of peripheral membrane protein interactions using nonlinear optical techniques |
| CA3032040A1 (en) | 2016-07-25 | 2018-02-01 | Marmon Retail Store Equipment LLC | Merchandiser and methods relating to same |
| FR3063147B1 (fr) * | 2017-02-20 | 2023-08-25 | Commissariat Energie Atomique | Detecteur optique de particules |
| CN107356770A (zh) * | 2017-05-26 | 2017-11-17 | 中国政法大学 | 一种全自动表面等离子体共振检测仪 |
| US11099189B2 (en) * | 2017-10-17 | 2021-08-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Limulus amoebocyte lysate assay and method of same |
| US10481090B2 (en) | 2018-03-12 | 2019-11-19 | International Business Machines Corporation | Plasmonic non-dispersive infrared gas sensors |
| US11513074B2 (en) | 2018-07-11 | 2022-11-29 | Ofek—Eshkolot Research And Development Ltd. | Method and device for detecting extracellular vesicles |
| US20220187301A1 (en) | 2018-09-14 | 2022-06-16 | Prelude Corporation | Method of selection for treatment of subjects at risk of invasive breast cancer |
| GB201917630D0 (en) | 2019-12-03 | 2020-01-15 | Ge Healthcare Bio Sciences Ab | Method for determination of aggregates |
| GB202107754D0 (en) | 2021-05-31 | 2021-07-14 | Univ Newcastle | Screening for the effects of complement protein changes |
| CN114720429A (zh) * | 2022-04-12 | 2022-07-08 | 无锡简测生物科技有限公司 | 一种光学测量系统 |
| CN114965378B (zh) * | 2022-04-18 | 2023-10-31 | 北京英柏生物科技有限公司 | 被胶式spr导光棱镜 |
| CN114813654B (zh) * | 2022-04-18 | 2024-07-02 | 北京英柏生物科技有限公司 | 自黏贴片式spr传感芯片 |
| WO2024006120A1 (en) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Illumina, Inc. | Sequencing system with curved image plane or object plane |
| WO2024041955A2 (en) | 2022-08-25 | 2024-02-29 | Cytiva Sweden Ab | Sensor surface-based sample analysis |
| WO2024165605A1 (en) | 2023-02-07 | 2024-08-15 | Cytiva Sweden Ab | Method and system for analyte-ligand interaction analysis |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3865488A (en) * | 1973-11-30 | 1975-02-11 | Rca Corp | Fingerprint display system utilizing a stored fingerprint |
| US3910678A (en) * | 1974-11-22 | 1975-10-07 | Itt | Fiber optic tubular star connector |
| US3963323A (en) * | 1974-12-23 | 1976-06-15 | International Telephone And Telegraph Corporation | Fiber optic connector with protective cable sleeves |
| US4120585A (en) * | 1976-11-19 | 1978-10-17 | Calspan Corporation | Fingerprint identification system using a pliable optical prism |
| US4304257A (en) * | 1980-07-01 | 1981-12-08 | Instrumentation Laboratory Inc. | Valve with flexible sheet member |
| US4428670A (en) * | 1980-08-11 | 1984-01-31 | Siemens Corporation | Fingerprint sensing device for deriving an electric signal |
| US4385831A (en) * | 1980-09-22 | 1983-05-31 | Siemens Corporation | Device for investigation of a finger relief |
| US4544267A (en) * | 1980-11-25 | 1985-10-01 | Fingermatrix, Inc. | Finger identification |
| US4747652A (en) * | 1981-04-27 | 1988-05-31 | Raychem Corporation | Optical fiber coupler |
| ATE30780T1 (de) * | 1981-06-22 | 1987-11-15 | Battelle Memorial Institute | Verfahren zum bestimmen bioaktiver substanzen. |
| US4569080A (en) * | 1982-07-09 | 1986-02-04 | Fingermatrix, Inc. | Fingerprint image refinement |
| FR2553200B1 (fr) * | 1983-10-05 | 1985-12-06 | Cabloptic Sa | Procede pour positionner une fibre optique par rapport a un autre composant optique, et dispositif pour la mise en oeuvre de ce procede |
| GB2148024B (en) * | 1983-10-11 | 1986-05-08 | Vladimir Mikhailovic Zolotarev | Optical element for attenuated total reflection, a method of spectroscopic analysis and a mould for making this element |
| GB8509492D0 (en) * | 1985-04-12 | 1985-05-15 | Plessey Co Plc | Optical assay |
| US4759605A (en) * | 1985-07-15 | 1988-07-26 | Raychem Corporation | Apparatus for coupling light between an optical fiber and a light element |
| GB8530715D0 (en) * | 1985-12-13 | 1986-01-22 | Unilever Plc | Microchemical testing |
| JPS62274238A (ja) * | 1986-05-22 | 1987-11-28 | ベクトン・デイツキンソン・アンド・カンパニ− | フロ−サイトメトリ−装置に用いる光学的結合用ゲル |
| JP2591750B2 (ja) * | 1986-06-26 | 1997-03-19 | オ−ソ・ダイアグノステイツク・システムズ・インコ−ポレ−テツド | 免疫分析システム |
| GB8620193D0 (en) * | 1986-08-19 | 1986-10-01 | Emi Plc Thorn | Chemical sensor |
| GB2197068B (en) * | 1986-11-03 | 1990-08-08 | Stc Plc | Optical sensor device |
| GB2197065A (en) * | 1986-11-03 | 1988-05-11 | Stc Plc | Optical sensor device |
| US4908508A (en) * | 1987-02-12 | 1990-03-13 | Akzo N.V. | Process and apparatus for determining thicknesses of layers |
| NL8700851A (nl) * | 1987-04-10 | 1988-11-01 | Tno | Werkwijze en inrichting voor het detecteren van zeer lage concentraties van een in een meetmedium aanwezige chemische component onder toepassing van oppervlakte-plasmonresonantie en elektrochemisch gestimuleerde adsorptie. |
| CA1321488C (en) * | 1987-08-22 | 1993-08-24 | Martin Francis Finlan | Biological sensors |
| US4848722A (en) * | 1987-12-11 | 1989-07-18 | Integrated Fluidics, Inc. | Valve with flexible sheet member |
-
1988
- 1988-11-10 SE SE8804075A patent/SE462408B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-11-09 AT AT89912153T patent/ATE181423T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-09 JP JP51140489A patent/JP3294605B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-09 EP EP89912153A patent/EP0534941B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-09 DE DE89912281T patent/DE68912343T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-09 WO PCT/SE1989/000641 patent/WO1990005295A1/en active IP Right Grant
- 1989-11-09 EP EP89912281A patent/EP0442921B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-09 WO PCT/SE1989/000645 patent/WO1990005317A1/en active IP Right Grant
- 1989-11-09 US US07/681,533 patent/US5313264A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-09 US US07/681,532 patent/US5164589A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-09 DE DE68929019T patent/DE68929019T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-09 JP JP1511214A patent/JP3064313B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10217098A1 (de) * | 2002-04-17 | 2003-11-06 | Zeiss Carl Jena Gmbh | Auflicht-Beleuchtungsanordnung für ein Mikroskop |
| DE10217098B4 (de) * | 2002-04-17 | 2004-04-15 | Carl Zeiss Jena Gmbh | Auflicht-Beleuchtungsanordnung für ein Mikroskop |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5313264A (en) | 1994-05-17 |
| JP3294605B2 (ja) | 2002-06-24 |
| EP0442921B1 (de) | 1994-01-12 |
| DE68929019T2 (de) | 1999-10-07 |
| SE8804075D0 (sv) | 1988-11-10 |
| JPH04504765A (ja) | 1992-08-20 |
| SE462408B (sv) | 1990-06-18 |
| DE68912343D1 (de) | 1994-02-24 |
| JPH04501462A (ja) | 1992-03-12 |
| US5164589A (en) | 1992-11-17 |
| EP0442921A1 (de) | 1991-08-28 |
| EP0534941B1 (de) | 1999-06-16 |
| WO1990005317A1 (en) | 1990-05-17 |
| EP0534941A1 (de) | 1993-04-07 |
| ATE181423T1 (de) | 1999-07-15 |
| DE68929019D1 (de) | 1999-07-22 |
| WO1990005295A1 (en) | 1990-05-17 |
| JP3064313B2 (ja) | 2000-07-12 |
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