CZ305396A3 - Process for preparing purines and intermediates for such preparation - Google Patents

Description

Způsob výroby purinů a mezíprodukty pro tuto výrobu

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby purinů a meziproduktů pro výrobu těchto látek.'

Cosavadní stav techniky

Některé· -látky z uvedené skupiny jsou známé, například

2-amina-ó-chlorpurinACP. vzorce

- Π

N NH, je užitečným meziproduktem pro yýrobu nuklecšidových analogů, které jsou protivirovými látkami. -Jde například o. penciclovir, dříve uváděný jako -3RL 39122 a íancidiovir, drive uváděný jako 3PL 42310, obě Látky byly popsány jednak v £? 14i 927, přiklad 1 a £? 132 024, příklad 2. Meziprcdukt je 9-substituóvaný derivát s příslušným prskursorem postranního řetězce, jehož atom chloru v poloze o se nahrazuje hydroxyskupinou (guanin) nebo atomem vodíku (2-aminopurin).

Způsob, při němž se vychází z ACP, je obecně popsán v ΞΡ 302 344 a v US 5 175 233, nyní bylo zjištěno, že tento způsob je možno ještě zdokonalit. Hlavním rozdílem mezi oběma postupy je skutečnost, Že při původním postupu se atom chloru v poLoze 6 purinové molekuly odstraní v časném

- ?

stupni celého postupu, jak je dále znázorněno v reakčním . schématu .1. Podstatného zvýšení výtěžku a dalších výhod je však možno dosáhnout zachování atomu chloru v této poloze v průběhu celého postupu a jeho' odstraněním až v kor.nečném stupni,·, jak je znázorněno. reakčním- schématem 2. Tímto způsobem je možno také vynechat stupně; v nichž· se užívá chromatografie na sloupci a které'komplikují celý , po.stup. Celkové „výtěžky produktu byLo možno zvýšit z pů. vodhího^: výtěžku 10,6 až na 41'

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu- tvoří /famcioloviru .z. ACP'způsobem,

302 544, v tomto¹postupu se však atom chloru v poloze 6 odstraní až' po dekarboxylaci a hydrolýze.

způsob výroby pencicloviru/ který je obecně popsán v ΞΡ .,ΐ ' ~Vzh^Tl-e'dém---k- tomu,·: že se-.ke .srážení produktu nepoužívá vodného ředidla, je možno použitý dimethylformamid snadno oddělit vzhledem k tomu, že není zapotřebí jej oddělovat ód velkého objemu vody.

+ ^j· >t

Celý postup je účinnější vzhledem k tomu, Že je prováděn v reakční směsi s daleko menším objemem·.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady. '

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Stupeň 1 - příprava 2-amino-5-c'nlar-9-(methyl-2-karbomethox.ybutanoát-4-yi)purin

... ^Směs^S. 13, g, ^53,l,.mmol.,2-amino-5-chlorpurinu,L,20,33...g , 57,3 mmol tri.ethýl-3-brompropan-Í, 1, i-trikarboxylátu; 11, Ig , 1.' ¹ .. l·- rf ιΛ ¹ b . , . t · ’ 83,0 mmol uhličitanu draselného a 190 ml. dimethylformamidu se '22' hodin' míchá při teDÍotě'50' ' áz6'3”'°C .'Po ' této''době sě’’ ^{j 1} . „ ·^: · ¹ , .horká reakční směs zfiltruje přes vrstvu Celitu a vrstva.

,se promyje 30 ml .dimethylformamidu....r.iltárť,s. promývací,.·.· , kapal ina-.se^s.po j í^a.... rozpo.uš tědl p_3 a odparí _Bides t i 1 ac í ve.^ vysokém vakuu, čímž se získá surový červe navě hnědý olej·.' __T.en'.fo_pr.oduk.ti.se._r.ozpus.tí _v.e_1.40_mi_methanolu.,—roztok .se........

zchladí .na 20 °C a pak se za míchání přidá roztok 1,2 g. methoxidu sodíku ve, 40 ml methanolu.· Po přibližně/20 mi-

i ’!

-nutách.se vyzvoří/sraženina, směs se pak ještě 1 hodinu, míchá. Pák se reakční směs zchladí r.á 15'°C'ia na této teplotě se., udržuje '30 minut. 'Pak se produkt; odfiltruje., promyje. se 10 ml methanolu a suší. 15 hodin ve. vakuu. při. teplotě 40 °C.

Výtěžek j.e..l2,0· g produktu, čistota produktu je-95 %.

Příklad 2'

Stupeň 2 - příprava 9-(4-acetóxy-3-acetoxymethýlbuť-l-yl)-2-amino-6-chlorpurinu

Směs 32,7 g, 0,1 mol 2-amino-5-chlor-9-(methyl-2-karbomethoxybutanoát-4-yl)purinu, 11,5 g, 0,3 mol b.orohydrátu sodného a 125 ml methylendichloridu se míchá,při teplotě 20 °C. V průběhu 2 hodin se po kapkách přidá 75 ml methanolu, současně se teplota reakční směsi chLazením udržuje v rozmezí 20 až 22 °C. Pak se reakční směs míchá ještě 1,5 hodiny. Pak se přidá 100 ml vody a pak po kapkách 20 až 22 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové až do pK 5,7 až 7,0, přičemž teploca reakční směsi se udržuje v rozmezí 20 až 22 °C. Methylendichlorid a methanol se odpařují ve· vakuu až do dosažení objemu reakční směsi 150 ml. Pak se reakční směs zchladí na 5 °C a při této . . f teplotě se ještě 30 minut míchá. Výsledná sraženina se odfiltruje a produkt se promyje 20 ml chladné vody. Získá se 40 až 50 g vlhké pevné látky, která se spolu s 15 ml triethylaminu a 1,0 g 4-dimethyLaminopyridinu míchá ve 250'ml methylenchloridu. Pak-se v průběhu 20 až 30- minut přidá· 75 ml, 0,29 mol anhydridů kyseliny octové takovou rychlostí, aby byl udržován mírný var pod zpětným chladičem, Pak se reakční směs vaří pod zpětným chladičem ještě

1.5 hodiny. Pak se směs zchladí na 20 °C a neutralizuje roztokem hydroxidu sodného s koncentrací 20 °/o hmotnostních až na pH 5,4 až 5,5. Vrstva methylendichloridu se oddělí a vodná fáze'se extrahuje 100 ml*methylendichloridu. Organické fáze se spojí a odpaří se do sucha. Surová vlhká pevná látka se nechá překrystaLovat ze 75· ml směsi metha-'' nolu a vody v poměru 3:1, před filtrací se směs na 1 hodinu zchladí ..na,-5 °C. Oddělený produkt se promyje směsí methanolu a vody v poměru 3 : 1 s teplotou 0 °C a pak se suší 15 hodin při teplotě 40 °C ve vakuu.

Výtěžek je 23 g materiálu s čistotou 97 až 93 %.

Příklad 3

Produkt ze stupně 3 * ,

a) Příprava 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-aminopurinu (famciclovir)

Směs 15,4 g, 43 mmol 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-1-yl)-2-amirc-5-chlorpurinu, 6,16 g 5% paladia na uhlíku,

6.5 ml, 47 mmci triethyLaminu a 77 ml ethylacetátu se míchá při teplooě 50 °C v atmosféře vodíku při tlaku 0,1 MPa

k.· ..

Λ

- ν · autoklávu. 3 až 5 hodin. Po 'ukončení- -reakce ^:se směs vy-- jmez.autoklávu, -který''se _: vymyje SOfmr* ethylacetátu,’ pro- ' i λ- ' . ΐ . -. ·* ' s r . * v ’ mýváčí kapalina'se udrž-uj e“‘n-a -teplote *50. -C .'· Hlavní’, reakc, . „ ‘ . ' ,.V . ..s . .... :^r — ni ^smes-se—zf-il-třu je _; p-r-e-s -v-r-s-tv-u· eeAl-tu-ř~pak--se^:. -tout-oryrst-vóu nechá projít ethylacetátužitý k' vymytí autoklávu a .nakonec se vrstva promyje 3.0 ...ml 'ethylacetátu..-Organické •”'frákcě^ršě’spojí'*a přidá ’še'46‘ mΓ\ν ódy/ £ťhy 1 acetáť~se? Ód^

.......

jpaří^do'' sucha; ' címž”šé získá surový?'produkt ve''*formě' bí lé se první .'-oodíl -znovu . . .¹ ů Λ Μ»χ·1+·ιι i 1 suspenze’ se. OÓ^minut suší 1.5. hodin, ve vakuu' p'evné látky. Tento produkt, se' nechá prekrystalovat .ze 62 m 1_ ' n-bu táno lu, zchlazený roztok se'před filtrací míchá př.i·,.

teplotě, 0-, až 5*'°C celkem· 3 -hodiny T Pak-se- produktodfiltru- , » .· r·“.* t '.k 'ť .·, ?' * . · ‘ 'í · r. . ti P - ^·' ·_Λ ' h , ^κ

W-< - j-j, ť,. -- . ......... -4· - -t .í- ” .. · .v. . x-.x.

je a promyje se matečným louhem;. Pak uvece do suspenze v 50- ml- n-heptanu, míchá a pak' se zfilořuje'. Produkt’ se' při zeplotě 40 °C.

Výtěžek je 11 az 11,3 g.

b_).. ? ?.í prava 9-(4-hydroxy-3-hydr oxy me_.t hy„l b.u.t nlnyllguáninu;.. ..

(penciclovir.).

v > · ,',·* ' . ^J i / V /SměsT^ro”g, ’ 23,T mmol 9-0( 4_?acetoxy-3-acetoxymethylbut-l.-yl)-2-amino-5-chlorpurinu, 5,3 ml-96% kyseliny mravenčí a 55 ml vody se míchá a současně vaří pod zpětným chladičem celkem 4 hodiny. Po zchlazení se roztok alkalizuje přidáním27 ml 12,5 M roztoku hydroxidu sodného a výsledný roztok se ještě 1,5 hodiny míchá. Pak se roztok neutralizuje přidáním kyseliny mravenčí. Výsledná suspenze se zahřeje pod zpětným chladičem na teplotu varu, přibližně 105 °C a pak se zchladí na 40 až 45 °C a při této teplotě se míchá přibližně 3 hodiny. Pak se surový produkt izoluje a promyje se 20 ml vody. Oddělený produkt se rozpustí v 30 ml 3 M roztoku hydroxidu sodného. Přidá se ještě přibližně l,5g aktivního .uhlí, směs se- přibližně-1 'hodinu míchá a pak se ze suspenze odfiltruje aktivní uhlí a suspenze se promyje 20 ml· vody. Roztok se neutralizuje přidáním kyseliny mravenčí, vzniklá sraženina se znovu rozpustí zahřátím na teplotu přibližně 100 °C a pak se směs zchladí. Vysrážený produkt se ve směsi míchá ještě přibližně 3 hodiny, pak 'Se odfiltruje, promyje se 2 x 20 ml vody a.nakonec se suší.

Výtěžek je 5,3 až 5,5 g.

V následujícím schématu 1 je schematicky znázorněn způsob podle ΐ? 302 644, V dalším schématu 2 je schematicky znázorněn způsob podle vynálezu. Je zřejmé, že známý způsob probíhá v 5 stupních s celkovým výtěžkem 10,6 %, k

kdežto způsob podle vynálezu probíhá ve 3 stupních s celkovým výtěžkem 41 %, což znamená podstatné zlepšení. ’ anhydrid kys

Claims (9)

1 .· -Způsob -vý-r-oby -purin-ů obecného- vzorce • Αν’· λ: i·* T kae znamená atom-vodáku,' hyíroxyskupinu, atom chloru, aůkoxyskupi-nu o-l až-6- -atomech uhlíku nebo -· fenylalkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylov= časti a ^Ra ^a % ^znamena-jí atom vodíku nebo ácyl, jakož i fosfátových derivátu těchto Látek, při němž se

i) připraví sloučenina obecného vzorce I kde i Irt

a.

znamená alkyl o o 1 až 5 atomech nylová*skupina j až 6 atomech uhlíku nebo íe.nylalkyL hlíku v alkylová Části, v němž ?epopřípadě substituována.

_ znamená vodík, hyčroxyskup inu, atom chloru, alkoxyskupi.ou o 1 až ó atomech uhlíku, 'čenylalkoxyskupinuo 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové Části nebo amino skupinu a znamená atom halogenu, alkylthioskupinu nebo alkylsulionylovou skupinu vždy o 1 az 6 atomech uhlíku v alkylové Části, azidoskupLnu nebo aminoskupinu, popřípadě.chráněnou, příprava spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce ΙΞ

O t

! ν'.ί Jí—-.¹¾ *** -,

- 11 - ,»ν —,.··-*>*R_?4j-á—vyznam·',-uvedený-ve -vzorei- I-·,

Λ -ó. .· k /' ’* ' ' sě' sloučeninou obecného vzorce V | ' i^y ΊΙ^.ιίκιιιιιίιΐί^

CO.R.

·*ι; l - ' · ·' -t^rr —.. γ.. ·φ4 •“^gj

L—(CH.;—C—CO.=.' hmnF*Molrv r ..

'·., ’· -· μ ' 'Rl ./ ' \ •^l -.' t - t

,.,· . . ,. · · ’ . £ - ,' U

Λ/,/ (V) kce í -L znamená odštěoíčelnou skuoinu a

R-, má význam, uvedený ve vzorci Z,· za vzniku sloučeniny·obecného vzo.roe .YI

R, O,C-^?CO,R.

CCU=L

4 1 (VI) kde jednotlivá symboly mají svrchu uvedený'význam,

L2 načeš se meziprodukt obecného vzorce VI převede na sloučeninu obecného vzorce I dekarboxyiací a popřípadě se převedou symboly R₇ , 3_? a R^ v určitém významu na jiné skupiny ve významu- uvedených symbolů a ii) výsledná sloučenina obecného vzorce I se převede na výsledný produkt obecného vzorce A převedením jakéhokoliv' odlišného; významu R_q na aminoskupinu, redukcí esterové ^! skuůiny C0„R,,na skucinu CH-ÓK a oooříoadě tvorbou acvlováho nebo fosfátového derivátu a v případě potřeby se převede skupina- ve významu R^ ^ve sloučenině obecného vzorce I na skupinu ve. významu' X, ' vyznačující se z í.m , že se reakce provádí při použití meziproduktu obecného vzorce I, v němž · znamená atom chloru.

2. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku ,1,.v y z n...a č ,,u j í c i se t í m , že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž R₅ a R, mají význam, uvedený v nároku 1 se sloučeninou obecného vzorce 7, v němž R. znamená alkyl o 1 až atomech uhlíku a L znamená atom halogenu, s následnou dekarboxyiací výsledné sloučeniny obecného vzorce.71 s případnou následnou přeměnou skupin ve významu R^, R^ ^a ^

3 ^ve výsledné slouce-

nině vzorce I na jiné skupiny ve podle nároku 1. významu R , R 2 Δ R 3 v obecném vzorci I 3. Purinový derivát· obecného vzorce I

kde a R^ mají význam, uvedený v nároku 1 a

R₂ znamená^ atom chlóru/, ........_____ nebo soli těchto sloučenin._T

-

4—r-» 4.,- P.ur i nový* de r i vá t - ρ od le methyl nebo ethyl a R^ znamená nároku-3 ·,“ v -němž-R^-je— aminoskupinu, nebo jeho

X.

.

5.. 2-amino-5-chlor-9-(meíhy.l)-2-karbo.methoxybutanóát-4-yl)purin. ·/*·.. ‘ - ··’ ý. _v_,.·' '.a· - * ····+.

¹ . #

6..Způsob podle nároku 1 pro výrobu 9-(4-acetoxy-3-acetoxymethylbut-l-yl)-2-aminopurinu (famcičlovir).

7. Způsob podle nároku 1 pro výrobu 9-(4-hydroxy-3-hydroxymethylbut-l-yl)guáninu (penciclovir)'.

8. Způsob výrobyifamciclovíru ž 2-aminó-6-chlorpuri Ϊ nu, podle EP 302 -644, v yz r.· a c._:u ýí c i . s e. t.. í m ze se atom cnloru v.poloze 6 odstraní az po dekarboxylaci a hydrolýze.

9. Způsob výroby penčícloviru z 2-amino-6-chlorpurinu podle EP 302 644, vyznačující se tím, že se atom chloru v poloze 6 odstraní až po dekarboxylaci ί

a hydrolýze.