CN1187086C - 具有经非免疫原性肽连接在一起的干扰素α和免疫球蛋白Fc的杂合体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种杂合的重组蛋白，其含有人类干扰素，优选是干扰素-α(IFNα)，及人类免疫球蛋白Fc片段，优选是γ4链，经由肽接头连接，肽接头序列为Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly GlyGly Ser Gly Gly Gly Gly Ser(SEQ ID NO：1)。

Description

具有经非免疫原性肽连接在一起的干扰素α和 免疫球蛋白Fc的杂合体
发明背景
干扰素-α(“IFNα”)是以重组DNA技术所产生的第一种细胞因子，且已示出在如发炎，病毒及恶性疾病等状况下具有治疗价值。许多种IFNα制剂，包括纯化自天然来源及由重组DNA技术所产生者已被应用，且于各种恶性及病毒疾病中被测试。IFNα可造成某些已发展肿瘤的消退，且在某些病毒感染中诱导阴性反应。目前为止，IFNα已于许多国家中被许可或试验于以下适应症：如卡波西氏肉瘤；多毛细胞白血病；恶性黑色素瘤；基础细胞癌；多发性骨髓瘤；肾细胞癌；B型肝炎；C型肝炎；花柳疣；I/II疱疹，水痘/输状疱疹及蕈样肉芽肿。
大多数的细胞因子，包括IFNα，由于于活体内产生以局部及暂时作用，因此有相当短的循环半衰期。IFNα的血清半衰期仅约2至8小时(Roche Labs.Refferon A，Schering Intron A，Physicians’DeskReference，47th edition，1993，pp.2006-2008，2194-2201)。为运用IFNα作为有效的全身性治疗剂，其需以极大剂量且经常给药。例如，对AIDS-相关的卡波西氏肉瘤的建议疗程之一是始自每天3千6百万IU的诱导剂量历10至12周，以肌内或皮下注射方式给予，继以3千6百万IU的维持剂量，一周3次。(Roche Labs.Referon a，Physicians’Desk Reference，47th edition，1993，pp.2006-2008)。此种经常性肠外给药是不方便且令人疼痛的。再者可能由高剂量引起的毒性作用，为某些患者的难处所在。据报道有皮肤，神经学，内分泌及免疫毒性。为克服这些缺点，可修饰分子以增加其循环半衰期或改变药物的配方以延长其释出时间。剂量及给药频率可减少而仍增加其效力。据报，低于9百万单位的剂量，是可耐受的，而高于3千6百万单位的剂量常会诱生严重的毒性及显著地改变病人状况。(Quesada，J.R.et al.，J.Clin，Oncol.，4：234-43，1986)。经由产生新的IFNα也可能实质地减少毒性作用，该新的IFNα可在循环中更稳定且需更少剂量。目前已致力于制造滞留时间有所延长的重组IFNα-明胶缀合物(Tabata，Y.et al.，Cancer Res.51：5532-8，1991)。于动物中也已试验以脂质为基础的胶囊化IFNα配制物，并达到蛋白质在腹膜中延长的释放(Bonetti，A.and Kim，S.Cancer ChemotherPharmacol.33：258-261，1993)。
IgG及IgM类免疫球蛋白为人体血液中含量最丰富的一类。其循环半衰期由数天至21天。当用于形成重组杂合体时，发现IgG可增加许多配体结合蛋白质(受体)的半衰期，包括可溶性CD4分子，LHR及IFN-γ受体(Mordenti J.et al.，Nature，337：525-31，1989；Capon，D.J.and Lasky，L.A.，美国专利5,116,964；Kurschner，C.et al.，J.Immunol.149：4096-4100，1992)。然而，此种杂合体出现难题，即在活性部份C-末端的肽，及在Fc部分N-末端的肽，在融合处会生成新的肽序列，其是一种新抗原，且具免疫原性。本发明涉及一种IFNα-Fc杂合体，其经过设计可克服此问题并延长IFNα的半衰期。
发明概述
本发明涉及由二个亚基组成的杂合体重组蛋白质。每个亚基包括一个人类干扰素，较好是IFNα，由一个肽接头连接，其主要由T细胞惰性序列所组成，连接至人类免疫球蛋白Fc片段上，较好是γ4链。γ4链优于γ1，因为前者的补体活化能力较少或无此能力。本发明还涉及该杂合体分子在制备用于治疗肝炎、多毛细胞白血病、多发性骨髓瘤或其它癌症或病毒疾病的药物中的应用。
IFNα的C-末端连接至Fc片段的N-末端。额外的IFNα(或其他细胞因子)可粘附至Fc片段其他任何未结合Fc链的N-末端上，产生γ4链的同二聚体。若所选择的Fc片段是另一链，如μ链，则由于Fc片段可与10个可能的结合位点形成五聚体，此可生成有干扰素或其他细胞因子在10个结合位点中的每一个上连接的分子。
杂合体的二个部分经由T细胞免疫学上惰性的肽而连接，如GlyGly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser(SEQ IDNO：1)。此肽本身是免疫学上无活性的。在融合点处将此肽插入，可将由于二个肽部分连接所产生的新抗原性消除。接头肽也可增加这些部分的挠性，且可保留生物活性。此相对较长的接头肽有助于克服由杂合体Fc部分来的可能的立体位阻，后者可干扰杂合体的活性。
杂合体有较天然IFNα延长的半衰期。由于接头，也可设计以将产生新的免疫原性表位(新抗原)的可能性减低，此点是IFNα及免疫球蛋白Fc片段的融合点。
细胞因子通常是有相当短半衰期的小蛋白质，其可在各种组织中，包括不希望位置，快速消失。据信少量的某些细胞因子可穿越血脑障壁，并进入中枢神经系，由是造成严重的神经毒性。IFNα连接至本发明的Fcγ，将尤其可适用于治疗B或C型肝炎，因为这些产物在血管内(一旦经静脉内给药)有长的滞留时间，且不会穿透不希望的位置。
本文所述的特异杂合体也可充作设计及构建其他细胞因子-Fc杂合体的模型。可使用相同或类似的接头以减少产生新的免疫原性表位的可能性，同时保留生物活性。利用相同的技术可制成其中白介素-2是细胞因子的细胞因子-Fc杂合体，或包括有其他细胞因子的杂合体。
发明详述
本发明的杂合体分子包括一个干扰素部分，经由独特的接头连接至免疫球蛋白Fc部分。优选地，二个干扰素部分的C-末端分别地粘附至重链γ4Fc片段的二个N-末端上，而生成一个同二聚体结构。可生成独特的接头肽，Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly GlySer Gly Gly Gly Gly Ser(SEQ ID NO：1)，以连接二部分。较佳的γ4杂合体的完整核苷酸序列(包括接头及Fc部分)示于SEQ IDNO：7中，且接头位于189至204号氨基酸残基。
杂合体甚于天然细胞因子的优点在于活体内的半衰期更长。包括干扰素及γ4链Fc同二聚体的杂合体较天然干扰素还大。由于肝中血管的孔径较大，此大分子更适用于治疗肝炎，在此病毒主要是负责侵蚀肝脏。
接头肽经过设计可增加二部分的挠性，且因此维持其生物活性。虽然干扰素及免疫球蛋白均源自人体，在二分子融合点处始终有产生新的免疫原性表位的可能性。因此，本发明接头(其主要由T细胞惰性序列所组成)的其他优点在于可在融合点减低免疫原性。于SEQ ID NO：7中可见，若接头(189-204号残基)不存在，可生成由第189号前的残基及204号后的残基所组成的新序列。此新序列对人体而言将是一个新抗原。
人类IFNα衍生自许多不同基因的一个家族。自基因及蛋白质序列资料中，目前已鉴定出24种以上。其到处有相异处，从几个至最多35个氨基酸不同。大多数有一个23个氨基酸残基的信号肽序列，及166个氨基酸残基的成熟氨基酸序列(Goeddel，D.V.et al.，Nature，290：20-261981：Weissmann，C.and Weber，H.，Prog.Nuc.AcidRes.Mol.Biol.33；251-300，1986；Zoon，K.C.，Interferon，9：1-12，1987)。
IFNα2(也称为IFNαA)为最被充分研究的干扰素之一。IFNα2的重组体型式已充作治疗剂使用达数年。目前买得到的二种IFNα重组体产物为IFNα2a及IFNα2b，其相异处仅在第23位的一个氨基酸，且二者生物活性间并无显著不同(von Gabain，A.，et al.，Eur.J.Biochem.190：257-61，1990)。
IFNα2a被选为本发明干扰素杂合体的融合配对物，当然IFNα2b或其他的干扰素(包括IFNβ)也可使用。以其他细胞因子也可制备类似的构建体，如白介素-1或白介素-2。可使用相同的连接，不具有免疫原性且可保有构建体生物活性者也可替代的。
杂合体中以γ4链作为Fc部分的优点在于其在人循环中是稳定的。γ4(和γ1链不同)可避免广谱的二级生物特性，如补体固定及抗体依赖性细胞介导的胞毒性(ADCC)，这些可能是不希望的特性。
IFNα2a的cDNA可由反转录作用及PCR获得，利用从表达IFNα的白细胞提取的RNA而进行。此种细胞株之一，KG-1可得自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，Rockville，Maryland，其编号为CCL 246。在制备本发明杂合体的步骤中，于RNA提取的前，细胞以仙台病毒攻击以增加干扰素的转录作用(Cantell，K.et al.，Methodsin Enzymology，78A：29-38，Adacemic Press，1981)。
如上所述，IFNα为IFN的集合，且每一细胞可在相同时间表达许多不同的IFNα亚型。在这些各型DNA序列的同源性如此高以致RT-PCR可能扩增一群而非特殊的一种。为特异地获得IFNα2acDNA，要设计PCR引物，如此二个引物的最后一个核苷酸可在IFNα2a独有的氨基酸密码处结束。其分别是位置S22和161(见Zoon，K.C.Interferon，9：1-12，1987)。
利用重叠的PCR技术(Daugherty，B.L.et al.，Nucleic Acids Res，19：2471-6，1991)，可在所希望的任何位置处容易地连接二个基因片段。然而，PCR扩增作用的一个缺点是相当高的突变比例(Saiki，R.K.et al.，Science，239：487，1988)。因此也进行DNA测序以检查由PCR获得的每一个DNA片段有否突变。当片段大小超过1kb时，测序是冗长且费时的，全长的IFNα-Fc cDNA也是如此。然而，可将限制酶BamHI位点引入接头核苷酸序列中，而不改变其氨基酸序列。此位点位于SEQ ID NO：1的核苷酸15及16之间。
来自PCR的二个基因片段可分别克隆至克隆载体内。此使DNA更易且更快被测序，因为二片段仅数百碱基对长。一旦鉴定出有正确DNA序列的克隆，二个基因片段可经由BamHI位置连接在一起。不需第二轮的重叠PCR及接下来全长片段的DNA测序工作。
体外表达重组蛋白质的方式有许多种，包括于大肠杆菌，杆状病毒，酵母，哺乳动物细胞或其他表达系统。原核细胞系统大肠杆菌无法进行转译后修饰作用，如糖基化作用。但此点对IFNα-Fc杂合体而言并非严重问题，因为天然的IFNα及免疫球蛋白γ4分子并未严重糖基化。再者已有报告指出，无任何糖基化作用的重组IFNα可保有其生物学活性(Baron，E.and Narula，S.，Bio/technology，10：179-190，1990)。然而，自大肠杆菌溶胞产物中纯化重组蛋白质是十分困难的。由大肠杆菌表达的外来蛋白质常会聚集且形成不溶的包涵体。因此常需要包涵体的溶解作用及接下来的再折叠(Schein，C.H.and Noteborn，H.M.，Bio/technology，6：291-294，1988；Wilkinson，D.L.and Harrison，R.G.，Bio/technology，9：443-448，1991)。
酵母表达系统巴斯德毕赤酵母(Invitrogen，San Diego，CA)可克服利用细菌系统时所遇到的某些问题，其通常可生成高产率，且有能力进行各种转译后处理修饰作用。所表达的外来蛋白质可分泌至培养物上清液中，其中并无其他许多蛋白质存留，而使得蛋白质的纯化作用及过程的扩大更为容易。此系统先可表达IFNα-Fc杂合体或野生型IFNα2a。不幸地，IFNα-Fc分泌出后发现在SDS-PAGE上会部分降解，而单独的IFNα2a则否。据信降解作用是由酵母表达系统中存在的蛋白酶活性所致，此由Scorer，C.A.et.Al.，Gene，136：111-9，1993中所报告。在枢钮区中相当弱的点可能是蛋白酶的靶。
也尝试IFNα-Fc杂合体的哺乳动物细胞表达系统。采用了哺乳动物表达载体，pCDNA3(Invitrogen，San Diego，CA)，其含有一个CMV启动子及一个NEO抗性基因。宿主细胞，NSO细胞，以pCDNA3/IFNα-Fc表达载体利用电穿孔法转染。细胞以0.8毫克/毫升浓度的G418选择。以ELISA鉴定表达IFNα-Fc的克隆。于此系统杂合体可成功地表达，且无降解现象。
在此哺乳动物表达系统中有许多优点。首先，重组蛋白质分泌至培养物上清液中，且在此无聚集作用，由是可简化纯化作用。利用蛋白质A管柱的一个层析步骤可得到经纯化的IFNα-Fc蛋白质。同时以此系统产生的蛋白质，其糖基化作用型式和天然分子极相似，因其以哺乳动物细胞表达。再者，天然的IFNα2a信号肽序列包括于表达载体中。因此由细胞分泌的蛋白质具有真实的N-末端，然而，在大肠杆菌或酵母表达系统中，或是无信号肽或是使用非IFNα信号肽。不论何者，可在重组IFNα-Fc的N-末端带来额外的人工氨基酸残基。
如上所述，自培养物上清液中纯化IFN-αFc重组蛋白质是相当直接的。经由蛋白质A管柱的单步骤亲和层析，可容易地获得纯度在90％以上的蛋白质(经SDS-PAGE判断)。
检测IFNα生物活性有许多分析方法可应用。利用抗病毒分析法，已证明SEQ ID NO：7的杂合体，具有约5至10倍高于相关IFNα-Fc杂合体的比活性，其中接头分子具有Gly Gly Ser Gly Gly Ser序列(SEQ ID NO：2)，且杂合体的Fc部分衍生自人类IgG1而非IgG4。然而，虽然示于SEQ ID NO：7中的杂合体的生物活性有实质地改进，其仍较天然IFNα为低。然而可预期，此杂合体有更长的体内半衰期。此期望以下列证明结果为基础，即在一个小鼠模型中，具有Gly Gly Ser Gly Gly Ser接头序列及IgGl Fc部分的相关IFNα杂合体有较天然IFNα更长的半衰期。
因为SEQ ID NO：7的杂合体预期有较天然IFNα更长的体内半衰期，因此即便其比活性较低，就临床应用而言，此新的杂合体应优于天然的IFNα。这是因为较长的半衰期结果，使Cxt(浓度对时间曲线下的面积)可数百倍大于天然IFNα。此意味在天然IFNα及杂合体相同摩尔浓度剂量下，后者可提供数百倍增加的IFNα的曝露程度，造成在相同剂量下极为增加的效力，且给药频率可较低。
在检测比活性时，摩尔浓度较佳可替代按每蛋白质质量下的单位计的表达活性。此乃因为干扰素经由与其特异受体结合而作用，此和存在的分子数目直接有关。同时，IFNα-Fcγ4的分子量(110Kd)约5倍多于野生型IFNα2a(20Kd)。考量此点，按单位/微摩尔计的检测活性替代按单位/毫克计，可提供活性特异性更佳的比较。
实施例1克隆人IFNαcDNA及构建IFNα-Fc表达载体
6×106个KG-1细胞(ATCC 246)与200单位的仙台病毒在37℃下培育一夜。回收细胞，再以PBS充分洗涤。利用RNA-ZOL RNA分离试剂盒(BIOTEX，Houston，TX)依循厂商的操作指示提取总RNA。以逆转录作用，利用AMV反转录酶，并以寡(dT)为3’引物，于50mM Tris-HCl(pH 8.3)、60mMKCl及6mM MgCl2中，以42℃培育1小时合成第一链cDNA。反应混合物直接用作PCR的模板以扩增IFNα cDNA。用于PCR的5’引物含有一个Hind III位点，及来自IFNα 2a前导肽前21个氨基酸的编码序列(SEQ ID NO：3)。3’引物含有编码部分接头(SEQ ID NO：1)及IFNα 2a后5个氨基酸，且整合在接头序列中的一个BamHI位点的序列(SEQ IDNO：4)。PCR缓冲溶液含有50mM KCl，10mMTris-Hcl(pH8.3)，1.5mMMgCl2，0.01％明胶，0.1毫摩尔每种dNTP，0.5微摩尔每种引物，5微升RT反应混合物，及1单位Taq DNA聚合酶，于共50微升体积中。PCR条件为94℃(1分钟)，55℃(2分钟)及72℃(2分钟)，40个循环于GeneAmp PCR系统9600(Perkin Elmer，Norwalk，CT)。
以逆转录作用及PCR得到人类免疫球蛋白γ4Fc的cDNA，如上述方式进行。RNA提取自人类扁桃腺B细胞。5’引物具有SEQ IDNO：5所示序列。3’引物具有SEQ ID NO：6所示序列。
二个PCR扩增的DNA片段克隆至pUC18中，分别在HindIII/BamI位点或BamHI/EcoRI位点。其DNA序列以来自USB(Cleveland，Ohio)的DNA测序用试剂盒证实后，二个片段经由BamH I位点以第二轮克隆连接在一起。全长的IFNα-Fc cDNA再嵌入哺乳动物表达载体pCDNA3内(Invitrogen，San Diego，CA)，经由HindIII及EcoRI位点插入。
实施例2：IFNα-Fc于哺乳动物细胞中的表达
将107个NSO细胞与10微克线化的pcDNA3/IFNα-Fc质粒混合于0.8毫升PBS中，并置冰中5分钟。在200v，960μF下利用GenePulser(BioRad，Hircules，CA)进行电穿孔。细胞再置回冰上20分钟，并转移至加有10毫升DMEM(并添加2％FCS)的100毫米组织培养皿内。经在37℃下培育2天后，洗涤细胞并再悬浮于相同培养基中。加入0.6毫克/毫升G418开始筛选。细胞涂布在8个96孔微板上，并在37℃下培育。一周后出现集落，其可在2周内容易地筛选。各孔的上清液，若有单一集落生长者则予以收集。在上清液中的IFNα-Fc经ELISA分析法定量决定，此中应用与辣根过氧化物酶缀合的山羊抗人类IgG及抗人Fc。选出具较高ELISA读值及较小集落尺寸的克隆进一步亚克隆。这些集落转移至24孔板内，并供应以含有G418的培养基。将具最高分泌水平的克隆扩大，并使其在旋转器中生长。于大规模制备时，收集培养物上清液，并通过以PBS平衡的蛋白质A琼脂糖柱。结合至蛋白质A的蛋白质以50mM柠檬酸盐(pH3.0)洗脱，并以冷冻干燥法浓缩。
实施例3：鉴定IFNα-Fc杂合体
分离自NSO培养基的重组蛋白质，其纯度以SDS-PAGE及Western印迹法检查。在针对所有蛋白质以丽春红S染色的吸印迹膜上可见仅一条蛋白质带，显示蛋白质制剂的同质性。此蛋白质的表观分子量在还原条件下为约55kd，在非还原条件下为110kd，此确实是IFNα-Fc杂合体的预期大小。在非还原条件下，其表观分子量的加倍提示了此杂合体呈二聚体型式。重组蛋白质可由抗-Fc及抗-IFNα抗体所确认，证实其由二个部份，IFNα及Fc片段所组成。
对IFNα-Fc的生物活性分析是一种抗病毒分析法。特言的，所使用的分析方法为Rodert M.Friedman et al所述策略的修饰(Measurement of antiviral activity induced by interferons α，βandγ，Current Protocols in Immunology，1994，pp.6.9.1-6.9.8)。简言的，人类肺癌细胞(A549，ATCC#CCL185)以40,000细胞/孔的密度种入96孔板内，并在37℃下培育24小时。加入1∶2系列稀释的IFNα-Fc杂合体或天然的IFNα(NIH#GXA01-901-535)，并在37℃下培育24小时。每一样品进行三次。培养基以含有浓度约0.1MOI/细胞的脑心肌炎病毒(ATCC#VR 129B)的新鲜培养基替换，并在37℃下再培养48小时。死细胞吸出洗去，并以PBS充分洗涤。已粘附的细胞以2％甲醛固定，再以吉姆萨染料染色。板以自来水润洗再令其干燥。经染色的细胞以甲醇溶解，样品在595毫微米下分光光度地读取。IFNα-Fc杂合体的抗病毒活性与IFNα标准品比较而评估，且发现是IFNα标准品活性的约30-60％。
应了解，此中所使用的术语及表示仅供示范但不予以限制，且本发明范围仅由其后的权利要求书所定义，并包括这些权利要求主题中的所有同等事件。
序列表
(1)一般信息：
(i)申请人：Yu Liming；Chang，Tse Wen
(ii)发明名称：具有经非免疫原性肽连接在一起的干扰素α和免疫球蛋白Fc的杂合体
(iii)序列数：7
(iv)通信地址：
(A)收信人：泰诺克斯生物系统公司
(B)街道：10301 Stella Link Rd.
(C)城市：休斯敦
(D)州：德克萨斯州
(E)国家：美国
(F)邮编：71025
(v)计算机可读形式
(A)媒介类型：3.5英寸软盘
(B)计算机：Addonics C142 SVGA
(C)操作系统：DOS 3.30
(D)软件：Wordpeffect
(vi)本申请资料
(A)申请号：
(B)申请日：
(C)分类：
(vii)在先申请资料
(A)申请号：08/579,211
(B)申请日：1995.12.28
(viii)律师/代理人信息：
(A)姓名：Mirabel，Eric D.
(B)注册号：31,211
(C)卷号/文档号：95-2-PCT
(ix)电迅信息：
(A)电话：(713)664-2288
(B)传真：(713)664-8914
(2)SEQ ID NO：1的信息
(i)序列特征
(A)长度：48个核苷酸
(B)类型：核苷酸
(C)链性：双链
(D)拓扑学：线性
(xi)序列描述：SEQ ID NO：1
GGT GGC TCA GGT GGA TCC GGT GGA GGC GGA AGC GGC 35
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
  1               5                  10
GGT GGA GGA TCG 48
Gly Gly Gly Ser
         15
(2)SEQ ID NO：2的信息
(i)序列特征
(A)长度：6个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑学：未知
(xi)序列描述：SEQ ID NO：2
Gly Gly Ser Gly Gly Ser
  1               5
(2)SEQ ID NO：3的信息
(i)序列特征
(A)长度：81个核苷酸
(B)类型：核苷酸
(C)链性：单链
(D)拓扑学：线性
(xi)序列描述：SEQ ID NO：3
CATAAGCTTC ATCTACAAT GGCCTCACCT TTGCTTTACT 40
GGTGGCCCTC CTGGTGCTCA GCTGCAGTC AAGCTGCTCT G 81
    (2)SEQ ID NO：4的信息
    (i)序列特征
    (A)长度：40个核苷酸
    (B)类型：核苷酸
    (C)链性：单链
    (D)拓扑学：线性
(xi)序列描述：SEQ ID NO：4
CTCTGCGGAT CCACCTGAGC CACCTTCCTT ACTTCTAAA 40
    (2)SEQ ID NO：5的信息
    (i)序列特征
    (A)长度：58个核苷酸
    (B)类型：核苷酸
    (C)链性：单链
    (D)拓扑学：线性
(xi)序列描述：SEQ ID NO：5
AATGGATCCG GTGGAGGCG AAGCGGCGGT GGAGGATCAG 40
AGTCCAAATA TGTCCCC 58
    (2)SEQ ID NO：6的信息
    (i)序列特征
    (A)长度：42个核苷酸
    (B)类型：核苷酸
    (C)链性：双链
    (D)拓扑学：线性
(xi)序列描述：SEQ ID NO：6
ATCGAATTCT ATTTACCCAG AGACAGGGAG AGGCTCTTCT GT 42
    (2)SEQ ID NO：7的信息
    (i)序列特征
    (A)长度：1302个核苷酸
    (B)类型：核苷酸
    (C)链性：双链
    (D)拓扑学：线性
(xi)序列描述：SEQ ID NO：7
ATG GCC TTG ACC TTT GCT TTA CTG GTG GCC CTC CTG GTG 39
Met Ala Leu Thr Phe Ala Leu Leu Val Ala Leu Leu Val
  1               5                  10
CTC AGC TGC AAG TCA AGC TGC TCT CTG GGC TGT GAT CTG 78
Leu Ser Cya Lys Ser Ser Cys Ser Leu Gly Cys Asp Leu
     15                  20                  25
CCT CAA ACC CAC AGC CTG GGT AGC AGG AGG ACC TTG ATG 117
Pro Gln Thr His Ser Leu Gly Ser Arg Arg Thr Leu Met
             30                  35
CTC CTG GCA CAG ATG AGG AAA ATC TCT CTT TTC TCC TGC 156
Leu Leu Ala Gln Met Arg Lys Ile Ser Leu Phe Ser Cya
 40                  45                  50
TTG AAG GAC AGA CAT GAC TTT GGA TTT CCC CVG GAG GAG 195
Leu Lys Asp Arg His Asp Phe Gly Phe Pro Gln Glu Glu
         55                  60                  65
TTT GGC AAC CAG TTC CAA AAG GCT GAA ACC ATC CCT GTC 234
Phe Gly Asn Gln Phe Gln Lys Ala Glu Thr Ile Phe Val
                 70                  75
CTG CAT GAG ATG ATC CAG CAG ATC TTC AAT CTC TTC AGC 273
Leu His Glu Met Ile Glu Glu Ile Phe Asn Leu Phe Ser
     80                  85                  90
ACA AAG GAC TCA TCT GCT GCT TGG GAT GAG ACC CTC CTA 312
Thr Lya Asp Ser Ser Ala Ala Trp Asp Gln Thr Leu Leu
             95                 100
GAC AAA TTC TAC ACT GAA CTC TAC CAG CAG CTG AAT GAC 351
Asp Lys Phe Tyr Thr Glu Leu Tyr Gln Gln Leu Asn Asp
105                 110                 115
CTG GAA GCC TGT GTG ATA CAG GGG GTG GGG GTG ACA GAG 390
Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu
        120                 125                 130
ACT CCC CTG ATG AAG GAG GAC TCC ATT CTG GCT GTG AGG 429
Thr Pro Leu Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg
                135                 140
AAA TAC TTC CAA AGA ATC ACT CTC TAT CTG AAA GAG AAG 468
Lys Tyr Phe Gln Arg Ile Thr Leu Tyr Leu Lys Glu Lys
    145                 150                 155
AAA TAC AGC CCT TGT GCC TGG GAG GTT GTC AGA GCA GAA 507
Lys Tyr Ser Phe Cys Ala Trp Glu Val Val Arg Ala Glu
            160                 165
ATC ATG AGA TCT TTT TCT TTG TCA ACA AAC TTG CAA GAA 546
Ile Met Arg Ser Phe Ser Leu Ser Thr Asn Leu Gln Glu
170                 175                 180
AGT TTA AGA AGT AAG GAA GGT GGC TCA GGT GGA TCC GGT 585
Ser Leu Arg Ser Lys Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
        185                 190                 195
GGA GGC GGA AGC GGC GGT GGA GGA TCA GAG TCC AAA TAT 624
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ser Lys Tyr
                200                 205
GGT CCC CCG TGC CCA TCA TGC CCA GCA CCT GAG TTC GTG 663
Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu
    210                 215                 220
GGG GGA CCA TCA GTC TTC CTG TTC CCC CCA AAA CCC AAG 702
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
            225                 230
GAC ACT CTC ATG ATC TCC CGG ACC CCT GAG GTC ACG TGC 741
Asp Thr Leu Met Ile Sar Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
235                 240                 245
GTG GTG GTG GAC GTG AGC CAG GAA GAC CCC GAG GTC CAG 780
Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
        250             255                     260
TTC AAC TGG TAC GTG GAT GGC GTG GAG GTG CAT AAT GCC 819
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
                265                 270
AAG ACA AAG CCG CGG GAG GAG CAG TTC AAC AGC ACG TAC 858
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr
    275                 280                 265
CGT GTG GTC AGC GTC CTC ACC GTC CTG CAC CAG GAC TGG 897
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Typ
            290                 295
CTG AAC GGC AAG GAG TAC AAG TGC AAG GTC TCC AAC AAA 936
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
300                 305                 310
GGC CTC CCG TCC TCC ATC GAG AAA ACC ATC TCC AAA GCC 975
Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
        315                 320                 325
AAA GGG CAG CCC CGA GAG CCA CAG GTG TAC ACC CTG CCC 1014
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
                330                 335
CCA TCC CAG GAG GAG ATG ACC AAG AAC CAG GTC AGC CTG 1053
Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
    340                 345                 350
ACC TGC CTG GTC AAA GGC TTC TAC CCC AGC GAC ATC GCC 1092
Thr Cya Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
            355                 360
GTG GAG TGG GAG AGC AAT GGG CAG CCG GAG AAC AAC TAC 1131
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asp Tyr
365                 370                 375
AAG ACC ACG CCT CCC GTG CTG GAC TCC GAC GGC TCC TTC 1170
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Aep Gly Ser Phe
         380                385                 390
TTC CTC TAC AGC AGG CTA ACC GTG GAC AAG AGC AGG TGG 1209
Phe Lys Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
                395                 400
CAG GAG GGG AAT GTC TTC TCA TGC TCC GTG ATG CAT GAG 1248
Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cye Ser Val Met His Glu
    405                 410                 415
GCT CTG CAC AAC CAC TAC ACA CAG AAG AGC CTC TCC CTG 1287
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
            420                 425
TCT CTG GGT AAA TAG 1302
Ser Leu Gly Lys
430

Claims (5)

1、一种呈单体形式的杂合体分子，由在C-末端经由一个肽接头连接至免疫球蛋白Fc片段的N-末端的一个干扰素分子组成，所述肽接头由序列Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly GlyGly Gly Ser组成。
2、一种呈同二聚体形式的杂合体分子，其由两个亚单位组成，每个亚单位包括在C-末端经由一个肽接头连接至免疫球蛋白Fc片段的N-末端的一个干扰素分子，所述肽接头由序列Gly Gly Ser GlyGly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser组成。
3、根据权利要求2的杂合体分子，其中干扰素分子是IFNα2a或IFNα2b。
4、根据权利要求2的杂合体分子，其中Fc片段是γ4链Fc片段。
5、权利要求1-4任一项的杂合体分子在制备用于治疗肝炎、多毛细胞白血病、多发性骨髓瘤或其它癌症或病毒疾病的药物中的应用。
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