CN107109328B - 细胞培养插入件 - Google Patents
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Abstract
一种用于培养细胞以促进球状体的形成的细胞培养插入件和这些促进球状体的细胞培养插入件的使用方法。该细胞培养插入件包含多孔膜和一个或多个不粘附细胞从而导致插入件中的细胞彼此相联而形成球状体的侧壁。
Description
本申请依据35U.S.C.§119要求于2014年10月29日提交的美国临时申请序列号62/069996的优先权，本申请以其内容为基础，并通过参考将其全文纳入本文。
技术领域
本公开涉及用于培养细胞的设备、系统和方法。
技术背景
本公开总体上涉及用于培养细胞以促进球状体形成的细胞培养插入件和这些促进球状体的细胞培养插入件的使用方法。球状体是相对于在2D细胞培养系统中作为单层培养的细胞能够对细胞提供更多类似活体内功能性的三维(3D)细胞簇。对于某些细胞种类，例如肝细胞，球状体能够取得并保持相比于2D培养的相同细胞更好的类活体内功能。
发明概述
根据本公开的各种实施方式，描述了用于培养细胞以促进球状体的形成的细胞培养插入件和这些促进球状体的细胞培养插入件的使用方法。在一些实施方式中，本文所述的细胞培养插入件可被嵌套在另一个细胞培养插入件中，或者另一个细胞培养插入件可被嵌套在本文所述的细胞培养插入件中。
在各种实施方式中，本公开描述了具有主体和多孔膜的细胞培养插入件。主体具有第一开口端部、第二端部和一个或多个从所述第一开口端部向所述第二端部延伸的侧壁，其中，所述第二端部确定直径尺寸在100μm～1000μm范围(例如100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000以及它们之间的所有数值和范围，例如200～500、200～700、400～600等)内的开口。一个或多个侧壁或其一部分是倾斜的(例如偏离相对于第一或第二端部的垂线大于5度，例如＞10°、＞20°、＞30°、＞40°、＞50°等)。如果侧壁是倾斜的，则优选使这些侧壁倾斜，以使第二端部处的直径小于第一开口端部处的直径。多孔膜被设置在第二端部的开口上。
在各种实施方式中，本公开描述了具有主体和多孔膜的细胞培养插入件。主体具有第一开口端部、第二端部和一个或多个从第一开口端部向第二端部延伸的侧壁，其中，所述第二端部确定开口。一个或多个侧壁或其一部分是倾斜的。多孔膜被设置在第二端部的开口上，并且不粘附细胞。
在各种实施方式中，本公开描述了配置成被至少部分插入细胞培养装置的储器中的可穿透支承装置。该可穿透支承装置包含具有锥形且底部至少部分由第一可穿透支承件确定的第一孔。
在各种实施方式中，本公开描述了一种细胞培养插入件。该插入件包含主体，所述主体具有第一开口端部、第二端部和一个或多个从第一开口端部向第二端部延伸的侧壁。第二端部包含具有确定孔的微孔阵列且在底部具有多孔膜的基材，其中，具有确定孔的微孔阵列的基材的至少一部分是倾斜的。
在各种实施方式中，本公开描述了一种嵌套的可穿透支承装置，其包含具有锥形形状且底部至少部分由第一可穿透支承件确定的第一孔、以及具有位于第一孔下方的底部的储器。在一些实施方式中，储器由可透气的材料制成，或者具有微孔阵列，或者两者兼备。
在各种实施方式中，本公开描述了一种包含第一孔、第二孔和第三孔的嵌套的可穿透支承装置。第一孔具有底部，且底部的至少一部分由第一多孔膜形成。第二孔具有底部，且底部的至少一部分由第二多孔膜形成。第一或第二可穿透支承件的一部分可具有拱形。第二孔和第二可穿透支承件位于第一孔和第一可穿透支承件的下方。第三孔具有不允许液体穿透但可透气的底部，其位于第二孔和第二可穿透支承件的下方。
在另一种实施方式中，本公开描述了一种包含第一孔、第二孔和第三孔的嵌套的可穿透支承装置。第一孔具有形成微孔阵列的基材，其底部是多孔膜。第二孔具有形成微孔阵列的基材，其底部是多孔膜。第三孔具有形成微孔阵列的基材，其底部是不允许液体穿透但可透气的支承件。含具有多孔膜底部的微孔阵列基材的第二孔位于含具有第一多孔膜底部的微孔阵列基材的第一孔下方，并且位于具有含不允许液体穿透但可透气的底部的微孔阵列基材的第三孔上方。
在以下的详细描述中提出了本发明内容的附加特征和优点，其中的部分特征和优点对本领域的技术人员而言根据所作描述即容易理解，或者通过实施包括以下详细描述、权利要求书以及附图在内的本文所述的本发明内容而被认识。
应理解，前面的一般性描述和以下的详细描述给出了本发明内容的实施方式，用来提供理解要求保护的本发明内容的性质和特性的总体评述或框架。包括的附图提供了对本发明的主题的进一步理解，附图并入本说明书中并构成说明书的一部分。附图例示了本发明的主题的各种实施方式，并与说明书一起对本发明的主题的原理和操作进行阐述。此外，附图和说明书仅仅是示例性的，并不试图以任意方式限制权利要求的范围。
附图说明
当结合以下附图阅读时，能对本发明下文的具体实施方式的详细描述有最好的理解，附图中相同的结构用相同的附图标记表示，其中：
图1A～C显示了细胞培养插入件的实施方式的示意图，可在其中培养细胞以形成球状物。
图2A和2B显示了细胞培养插入件的一部分的实施方式的示意图，可在其中培养细胞以形成球状物。
图3A～D显示了：A，细胞培养插入件的实施方式的示意图(侧视图)，可在其中培养细胞以形成一个或多个球状体；B，在细胞培养插入件的第二端部处具有微孔阵列的基材的一种实施方式；C，细胞培养插入件的第二端部的示意图(俯视图)，可在其中培养细胞以形成一个或多个球状体；D，位于具有底部的基材上的微孔阵列的示意图(放大的侧视图)，所述底部具有多孔膜，形成细胞培养插入件的第二端部，细胞可在所述微孔阵列中培养以形成一个或多个球状体。
图4A～B显示了嵌套的细胞培养插入件的一些实施方式的示意图，可在其中培养细胞以形成一个或多个球状物。
图5A～B显示了嵌套的细胞培养插入件的一些实施方式的示意图，可在其中培养细胞以在形成孔底部的任一个或所有细胞培养基材上形成一个或多个球状体。
发明详述
下面将对本发明的主题的各种实施方式进行更详细的描述，其中的一些实施方式例示于附图中。在附图中使用相同的附图标记表示相同或相似的组件。然而，应当理解的是，使用数字表示给定附图中的组件并非旨在对另一幅附图中标有相同数字组件进行限制。另外，使用不同的数字表示组件并非旨在表示不用编号的组件不能与其它编号的组件相同或相似。
本公开除了其它方面以外还描述了促进球状体的细胞培养插入件和促进球状体的细胞培养插入件的使用方法。在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件将会被包含在细胞培养设备中。在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件可被置于另一个细胞培养插入件或者另一个促进球状体的细胞培养插入件中。在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件可包含另一个细胞培养插入件或者另一个促进球状体的细胞培养插入件。在各种实施方式中，一种促进球状体的细胞培养插入件的使用方法包括进行实验以测试新化学实体(NCE)或新生物实体(NBE)。
包含嵌套的可穿透支承装置的细胞培养装置或设备可适应于具有促进球状体的细胞培养插入件。这些细胞培养装置或设备的例子包括
可穿透支承件(康宁有限公司(Corning,Inc.))和
细胞培养插入件(EMD米利波尔公司(EMDMillipore))、以及美国专利号8163537中描述的细胞培养制品和方法，该专利通过引用全文纳入本文，其与本文所公开的内容不冲突。
现在参考图1A～C，图1A～C显示了细胞培养设备500的实施方式的示意性的侧视图。设备500包含具有一个或多个侧壁110的促进球状体的细胞培养插入件100，所述侧壁110不粘附细胞，从而导致插入件100中的细胞彼此相联而形成球状体200。在一些实施方式中，插入件与储器或多孔细胞培养板的孔150的内部相匹配。在一些实施方式中，一个或多个侧壁110可涂覆有超低粘合性材料，以使壁不粘附细胞。非粘附性材料的例子包括全氟化聚合物、烯烃或类似的聚合物或它们的混合物。其它例子包括琼脂糖、诸如聚丙烯酰胺的非离子型水凝胶、诸如聚环氧乙烷的聚醚、或者诸如聚乙烯醇的多元醇或类似的材料或它们的混合物。
促进球状体的细胞培养插入件100的一个或多个侧壁110包含倾斜的部分115。在一些实施方式中，一个或多个侧壁可沿着它们的整个长度倾斜。在另一些实施方式中，一个或多个侧壁只有一部分是倾斜的。
促进球状体的细胞培养插入件100的一个或多个侧壁110和其它组件可由任意合适的材料形成。优选地，打算与细胞或培养介质接触的材料与细胞和介质相容。通常，细胞培养组件由聚合物材料制成。合适的聚合物材料的例子包括：聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚砜、聚苯乙烯共聚物、含氟聚合物、聚酯、聚酰胺、聚苯乙烯丁二烯共聚物、完全氢化的苯乙烯聚合物、聚碳酸酯PDMS共聚物、以及聚烯烃，例如聚乙烯、聚丙烯、聚甲基戊烯、聚丙烯共聚物和环烯烃共聚物等。
促进球状体的细胞培养插入件100包含具有第一开口端部101和第二端部102的主体，其中，端部102确定开口。多孔膜120可覆盖第二端部的开口。在一些实施方式中，多孔膜120可粘附细胞。在另一些实施方式中，多孔膜120或其一部分可不粘附细胞200。
现在参考图2A和图2B，促进球状体的细胞培养插入件100的主体的第二端部102的开口可具有各种形状。在一些实施方式中，开口形成圆形或椭圆形。在另一些实施方式中，开口确定矩形或其它四边形。在一些实施方式中，第二端部的开口具有在100μm～1000μm范围内的直径尺寸d1，例如直径、宽度、正方形或矩形的对角线等。具体而言，第二端部的开口的直径尺寸d1可为100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm或1000μm以及包含在100μm～1000μm范围内的任意尺寸。
多孔膜120可具有各种形状。在一些实施方式中，多孔膜120完全覆盖促进球状体的细胞培养插入件100的主体的第二端部的开口。在一些实施方式中，多孔膜可具有拱形或弯曲的形状。在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件的主体的第二端部包含具有形成底部的多孔膜的微孔阵列。
多孔膜可由各种不同的材料制成，包括但不限于径迹蚀刻膜或者织造或无纺多孔材料。多孔膜的材料可经过处理或涂覆以使其与细胞的粘附性更强或更弱。所述处理可通过任意数量的本领域已知的方法来完成，包括等离子体放电、电晕放电、气体等离子体放电、离子轰击、电离辐射以及高强度紫外线。可通过任意合适的本领域已知的方法来引入涂层，包括印刷、喷雾、凝结、辐射能、电离技术或浸渍。涂层可随后提供共价或非共价的附着位点。这些位点可被用于附着诸如细胞培养组分的部分(例如促进生长或粘附的蛋白质)。另外，涂层还可用于增强细胞(例如聚赖氨酸)的附着。或者，可使用如本文所述的不粘附细胞的涂层来防止或抑制细胞粘合。
在一些实施方式中，多孔膜可以是具有微孔阵列的基材。
在一些实施方式中，由细胞200形成球状体使促进球状体的细胞培养插入件的多孔膜120闭塞。(参见例如图1A)。在一些方面中，这种闭塞能够防止蛋白质、小分子和/或介质绕过球状体。
例如非粘附性的侧壁、几何构造和重力的组合可确定限制体积，在插入件中培养的细胞在其中的生长受限。在一些实施方式中，这种组合能够促进在插入件中培养的细胞形成球状体。限制体积可由一个或多个侧壁的与第二端部邻近的部分以及第二开口的宽度和对角线来确定。在一些实施方式中，一个或多个侧壁的与第二端部邻近的部分d2为500μm、450μm、400μm、350μm、300μm、250μm、200μm、150μm或100μm或它们之间的任意长度。在一些实施方式中，限制体积由具有形成第二开口底部的多孔膜的微孔阵列基材的孔来确定。在这种情况下，第二开口的尺寸与具有包含限制体积的微孔阵列基材的孔的第一开口的尺寸相似，且直径d1为500μm、450μm、400μm、350μm、300μm、250μm、200μm、150μm或100μm或它们之间的任意长度。
返回图1C，在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件还可包含环绕第一开口端部的外周延伸的突出部(ledge)130，其中，调整突出部130的尺寸，以在促进球状体的细胞培养插入件100被安置在储器150内时对其进行支承。在一些实施方式中，储器150的至少一部分允许气体穿透。
如图1A所示，球状体200可在促进球状体的细胞培养插入件100中生长，所述插入件的一部分可包含多孔膜120。多孔膜120和/或低侧壁110可不粘附细胞。侧壁110的斜坡鼓励接种的细胞200聚集在多孔膜120上。重力、超低粘合性材料、细胞培养插入件的侧壁几何构造以及多孔膜的拱形形状中的一种或多种能够促进球状体的形成。另外，在一些实施方式中，多孔膜可含有经过构建和排布以形成球状体的微孔阵列。
如图1B所示，球状体可在促进球状体的细胞培养插入件100中生长，所述插入件的一部分是多孔膜120。多孔膜120和低侧壁110可不粘附细胞。侧壁110的斜坡鼓励接种的细胞聚集在多孔膜120上或者使多孔膜120闭塞。重力、超低粘合性材料、细胞培养插入件的侧壁几何构造以及包围多孔膜120的细胞限制体积中的一种或多种能够促进球状体的形成。球状体的尺寸可由限制体积限定。在一些实施方式中，插入件的第二端部可具有提供促进球状体形成的限制体积(球状体限制体积)的形状。
如图3A所示，在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件105可具有第一开口端部101和第二端部102以及一个或多个从第一开口端部向第二端部延伸的侧壁110。在一些实施方式中，侧壁是倾斜的。在一个方面中，促进球状体的细胞培养插入件105的第二端部含有多个促进球状体的孔400，其中，各促进球状体的孔可具有侧壁410。在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件105可具有一个或多个不粘附细胞的侧壁110。
在一些实施方式中，具有微孔阵列的基材包含六边形紧密排布的孔结构。这种具有微孔阵列410的基材的一种实施方式的图像示于图3B，图3B显示了六边形形状的孔400。图3C是显示具有微孔阵列410的基材的一种实施方式的示意性的俯视图。在一些优选的实施方式中，在各孔400中培养的细胞形成单个球状体200。
如图3D所示，在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件105的孔400具有确定上开孔和最低点、低点或表面的内表面。在上开孔处，孔具有在100μm～1000μm范围内的直径尺寸d3，例如直径、宽度、正方形或矩形的对角线等。具体而言，孔的直径尺寸d3可为100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm、550μm、600μm、650μm、700μm、750μm、800μm、850μm、900μm、950μm或1000μm以及包含在100μm～1000μm范围内的任意尺寸。在一些实施方式中，孔400的深度d4为1000μm、500μm、450μm、400μm、350μm、300μm、250μm、200μm、150μm或100μm或包含在100μm～1000μm范围内的任意尺寸。
在一些实施方式中，具有微孔阵列的基材覆盖促进球状体的细胞培养插入件105的第二端部，所述基材具有形成微孔410的底部的多孔支承件。在一些实施方式中，具有微孔阵列410的基材的至少一部分不粘附细胞。在一些实施方式中，具有微孔阵列410的基材的至少一部分粘附细胞。在一些实施方式中，具有微孔阵列410的基材的一部分是多孔的。在另一些实施方式中，具有形成孔400的微孔阵列410的基材的一部分包含开口。在一些实施方式中，具有微孔阵列410的基材可粘附于、附着于多孔膜420或者与多孔膜420并置。在一种实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件105的第二端部被多孔膜420覆盖，且多孔膜确定具有微孔阵列410的基材。
在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件105的具有形成孔400的微孔阵列410的基材的至少一部分是倾斜的。在一些实施方式中，具有形成孔400的微孔阵列410的基材可沿着孔的整个深度倾斜。
可以任意合适的方法形成本文所述的结构化底表面。例如，可对基材进行塑造、注塑成型或浮雕，以形成具有微孔阵列410的基材。可对多孔材料或可透气的材料进行塑造、注塑成型或浮雕，以形成具有微孔阵列的基材。
现在参考图4A～B，在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件100可被用于嵌套的可穿透支承装置600中。在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件100可被置于另一个细胞培养插入件或装置或另一个促进球状体的细胞培养插入件中。在一个方面中，可嵌套两个、三个或更多个促进球状体的细胞培养插入件100。在另一个方面中，促进球状体的细胞培养插入件100可被置于另一个细胞培养插入件中，或者可具有另一个置于其中的细胞培养插入件。在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件还可包含环绕第一开口端部的外周延伸的突出部，其中，调整突出部的尺寸，以在促进球状体的细胞培养插入件被安置在储器或另一个细胞培养插入件内时对其进行支承。细胞培养领域的常规技术人员会意识到，可构建促进球状体的细胞培养插入件与其它细胞插入件的任意组合。各细胞培养插入件可具有多孔膜120，或者可以是可透气的。在一种实施方式中，最下方的细胞培养插入件或储器是可透气的，而上方的细胞插入件具有多孔膜120。
例如，如图4A所示，嵌套的装置可包含上方的促进球状体的细胞培养插入件100和中间的促进球状体的细胞培养插入件101。上方的促进球状体的细胞培养插入件100和中间的促进球状体的细胞培养插入件101可在最低点处具有多孔膜120。在一些实施方式中，多孔膜是具有微孔阵列的基材。嵌套的装置还可包含不具有可穿透支承件的促进球状体的细胞培养储器102。在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养储器102可由可透气的材料制成或者包含一部分可透气的材料。在一种实施方式中，可透气的材料是具有微孔阵列的基材。
如图4B所示的实施方式所示，只有中部的细胞培养插入件101可以是促进球状体的细胞培养插入件，但最上方的细胞培养插入件300和中间的促进球状体的细胞培养插入件101都具有多孔膜120。最下方的装置可以是储器151。在一种实施方式中，储器151可以是可透气的。
如图5A所示，中间的细胞培养插入件可以是含有多个促进球状体的多孔孔400的促进球状体的细胞培养插入件105。最上方的细胞培养插入件300可以是多孔膜120。促进球状体的细胞培养插入件105可被插入或嵌套入储器151中。在一种实施方式中，储器151可透气。使用含有多个促进球状体的孔400的促进球状体的细胞培养插入件105(例如图4A和B所示的那些)允许与培养2D细胞板的平底插入件相比提供更紧密的嵌套，并且还能够提供更多的球状体，以用于放大信号和细胞处理速率，防止测试系统中的瓶颈。图5B显示了在具有不允许液体穿透但可透气的底部的促进球状体的储器151中的具有第一促进球状体的细胞培养插入件105和第二促进球状体的细胞培养插入件106的设备的一种实施方式，其中，第一促进球状体的细胞培养插入件105和第二促进球状体的细胞培养插入件106具有多孔膜底120。除了提供更大的信号放大以外，球状体的更多生理学功能能够更接近动物测试的替代物。本领域常规技术人员将会理解的是，取决于所需的细胞培养环境，细胞培养支承件的任意组合都是可能的，其中，细胞培养支承件各自可具有或不具有多孔膜，可具有或不具有用于促进球状体的具有微孔阵列的基材，或者可允许或不允许气体穿透。
在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件可被用于测定被称为NCE的化合物或分子是否具有所需的生物活性的方法。所述方法在例如美国专利号8163537中有所描述。这些方法经常包括检测NCE的吸收、分布、代谢、分泌和毒性(ADME-Tox)，以及确定包括药代动力学参数的NCE对目标治疗适应症的功效等级。一种评价测试“首次通过效应”。该评价包括NCE在其通过消化道吸收并随后被肝脏代谢后的生物利用度的实验测定。通常，“首次通过效应”的评价需要进行两个独立的体外测试，结合数据以确定肠道穿透性和肝代谢。如果需要，可进行附加的研究以确定对象选择性、功效和剂量(Lau等人，《药物代谢和分布》(Drug Metabolism and Disposition)，第32卷，第9期，第937～942页，2004年)。
当今所使用的用于测定NCE的肠道吸收的广为人知的方法被称为Caco 2细胞水平测试，其通常在诸如以商品名TranswellTM销售的由康宁股份有限公司制造的可穿透支承件上进行(《
可穿透支承件：包括SnapwellTM和NetwellTM插入件—使用说明》康宁股份有限公司，2007年9月)。TranswellTM可穿透支承件的设计能够帮助Caco 2细胞极化的发展，以制造更多类活体内条件。先灵葆雅研究所(Schering-Plough Research Institute)的研究人员通过将营养物介质中的肝细胞添加至接收TranswellTM可穿透支承件的TranswellTM接收板而拓展了Caco 2细胞水平测试的可用性。利用这种方式，研究人员能够更加精确地预测NCE的口服生物利用度。然而，肝细胞在这些条件下经过3小时孵化后的生存能力只有50～70％，这限制了该方法的潜力(Lau等人，《药物代谢和分布》，第32卷，第9期，第937～942页，2004年)来自东京大学的另一组研究人员在TranswellTM可穿透支承件上进行Caco-2细胞与Hep G2细胞单层的共同培养，它们在TranswellTM接收板的内表面上生长。尽管对于一些测试有用，Hep G2细胞未保持代表体内肝细胞的功能(Choi等人，《体外毒理学》(Toxicology in Vitro)，第18卷，第393～402页，2004年)。
现在的美国食品和药品监督管理局关于首次通过测试这样的药物相互作用研究由于物种特异性反应推荐使用新鲜或冷藏保存的人体肝细胞的体外测试。(美国卫生和人类服务部等，《工业指导:药物相互作用研究、设计、数据分析，以及对剂量和标签的影响》(Guidance for Industry:Drug Interaction Studies-Study,Design,Data Analysis,and Implications for Dosing and Labeling)，《临床药理学》(ClinicalPharmacology)，2006年9月)。然而，广为人知的是，原代肝细胞在经过组织培养处理的聚苯乙烯上在标准细胞培养条件下其经分化的功能迅速丧失。正常分化的肝细胞功能损失会降低类活体内条件，从而还会降低体外测试中的ADME-Tox和药代动力学的实验数据的关联性。
在本文所述的方法的一些实施方式中，Caco 2细胞水平测试中所使用的肝细胞或Hep G2细胞在促进球状体的细胞培养插入件中培养。
在一些实施方式中，本公开涉及一种嵌套的可穿透支承装置和使用该嵌套的可穿透支承装置以进行各种实验来测试新型治疗性化合物、NBE、NCE的方法。
在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件可用于评价类系统通讯信息。在一些实施方式中，促进球状体的细胞培养插入件可用于建立垂直朝向的代表一些人体器官的细胞模型。
在一个方面中，嵌套的可穿透支承装置被用于形成首次通过测试，以确定消化道吸收和肝脏代谢后的NCE或NBE的生物利用度。
在一种实施方式中，嵌套的可穿透支承装置600可用于进行首次通过测试，以确定消化道吸收和肝脏代谢后的NCE的生物利用度。在另一种实施方式中，嵌套的可穿透支承装置600可用于进行首次通过测试，以确定消化道吸收和肝脏代谢后的NBE的生物利用度。
例如，使用图5A中所示实施方式的研究人员可将介质置于生长储器中，然后将上方插入件300置于生长储器中。然后，在上方插入件300中填充一定体积的介质中的Caco 2细胞。上方插入件300和生长储器保持连通直至横跨上方插入件300的可穿透支承件形成Caco 2细胞的汇合单层。通常需要一个月形成横跨上方插入件300的可穿透支承件的Caco2细胞成。可通过进行瞬时上皮电阻(TEER)测试来对Caco 2细胞进行电测试，以确定Caco 2细胞彼此依附的牢固程度，在TEER测试中，将探针插入上方插入件300中，然后，探针发射被另一个位于可穿透支承件下方的生长储器中的探针检测的脉冲。可进行的另一种测试使用被称为荧光黄(Lucifer yellow)的染料，其能够穿过Caco2细胞单层中的间隙。引入上方插入件300中之后在生长储器中显示的荧光黄越多，Caco 2细胞单层的成熟度(或汇聚程度)就越小。可进行诸如这些测试来确保Caco 2细胞按照预期的那样发挥作用。
同时，研究人员可将介质置于另一个生长储器中，然后将中间插入件105置于该生长储器中。接着，在中间插入件105中填充一定体积的介质中的肝细胞。中间插入件105与储器保持连通直至横跨第二可穿透支承件形成肝细胞的球状体。还可进行测试以确保肝细胞工作正常。或者，上方插入件300和中间插入件105可被置于储器151中，以使Caco 2细胞和肝细胞生长。
一旦培养了Caco 2细胞和肝细胞，就可将上方和中间插入件300和105提出它们各自的生长储器。中间插入件105可被置于(嵌套在)含有介质的储器151中。然后，将一些介质置于位于中间插入件105内的肝细胞层的上方。随后，将上方插入件300置于(嵌套在)中间插入件105中。在位于上方插入件300内Caco 2细胞层上方分散NCE/NBE和介质。在经过一段时间的孵育后，可移除上方插入件300，并对中间插入件105中的介质进行测试(即，LS/MS)，以确定NCE/NBE是否穿过了肠上皮(Caco 2细胞)。如果NCE/NBE确实穿过了Caco 2细胞，则可移除中间插入件105，并且对储器151中的介质进行测试(即，LC/MS)，以检查NCE的生物利用度和/或NCE/NBE是如何被肝脏(肝细胞)代谢以形成代谢产物的。肝细胞还可显示NCE/NBE在所施用的剂量下是否具有毒性。如果在储器151的底部存在目标细胞(或分子)，则可对其进行检测(即，LC/MS)，可利用显微镜、或者利用通过将插入件300和105拔出而与Caco2细胞和肝细胞分开的测试来确定药效。或者，可使用讯问系统(interrogation system)评价功能和生存能力来对储器151底部的目标细胞(或分子)进行检测，例如，如美国专利号8163537中所述。这样的一种测试将会使人理解：1)NCE/NBE能否通过肠上皮；2)肝脏是否代谢或被NCE/NBE损伤；以及3)未改性的或经过肝脏代谢的NCE/NBE对目标细胞的作用。
在另一种实施方式中，嵌套的可穿透支承装置100可用于对不会穿过消化道但会经由吸入进入体内的NCE进行测试，在这种情况中，Caco 2细胞会被鼻粘膜细胞、支气管细胞或肺上皮取代。实践中，研究人员通常会选择嵌套的可穿透支承装置600中所使用的实际细胞。
在一些实施方式中，特别是在第二端部提供多个孔或者是采用嵌套的支承件的实施方式中，可使多个球状体生长。在一些实施方式中，球状体可以全部相同。在另一种实施方式中，使用两种或更多种球状体(例如，用于例如模拟或重建器官的多细胞功能的共培养系统)。在对细胞进行成像或者检测到来自细胞的信号时，根据需要，可同时对来自多个细胞的响应进行分析，或者由单个细胞或合并的细胞组得到结果。
经过三维培养的细胞(例如球状体)可展现出相比于在作为单层的二维培养中更类似活体内的功能性。在二维细胞培养系统中，细胞可附着于培养细胞的基材。然而，当细胞在三维方向上生长(例如球状体)时，细胞会彼此相互作用，而不是附着于基材。在三维方向上培养的细胞在细胞通信和胞外基质的形成方面与活体组织更加接近。因此，球状体能够提供细胞迁移、分化、存活和生长的优异模型，且因此能够提供更好的用于研究、诊断和药物疗效、药理学和毒性测试的系统。
在一些实施方式中，对装置进行配置，以使在装置中培养的细胞形成球状体。例如，供细胞生长的孔可不粘附细胞，以使孔中细胞彼此相联而形成球体。球状体可膨胀至受到孔的几何构造限制的尺寸。在一些实施方式中，孔可涂覆有超低粘合性材料以使孔不粘附细胞。
非粘附性材料的例子包括全氟化聚合物、烯烃或类似的聚合物或其组合。其它例子包括琼脂糖、诸如聚丙烯酰胺的非离子型水凝胶、诸如聚环氧乙烷的聚醚、以及诸如聚乙烯醇的多元醇或类似的材料或其混合物。在一些实施方式中，这些材料可以是超低粘合材料。例如非粘附性孔、孔的几何构造(例如尺寸和形状)和/或重力的组合诱导孔中培养的细胞自发组成球状体。相对于单层中生长的细胞，一些球状体能够维持分化细胞功能，显示更好的类似活体内的反应。另一些细胞类型，例如间充质干细胞，在作为球状体培养时保持其多能性。
在一些实施方式中，本文所述的系统、装置和方法包含一种或多种细胞。在一些实施方式中，细胞是冷冻保存的。在一些实施方式中，细胞在三维培养物中。在一些这样的实施方式中，系统、装置和方法包含一种或多种球状体。在一些实施方式中，一种或多种细胞在活跃分裂。在一些实施方式中，系统、装置和方法包含培养介质(例如包含营养物(例如蛋白质、肽、氨基酸)、能量(例如碳水化合物)、必需金属和矿物质(例如钙、镁、铁、磷酸盐、硫酸盐)、缓冲剂(例如磷酸盐、醋酸盐)、pH变化指示剂(例如酚红、溴甲酚紫)、选择剂(例如化学试剂、抗微生物剂)等)。在一些实施方式中，系统、装置和方法中包含一种或多种测试化合物(例如药物)。
可对多种细胞种类进行培养。在一些实施方式中，球状体含有单一的细胞种类。在一些实施方式中，球状体含有多于一种细胞种类。在一些实施方式中，在培养多于一个球状体的情况下，各球状体由相同种类的细胞形成，而在另一些实施方式中，培养两种或更多种不同种类的球状体。生长成球状体的细胞可以是天然细胞或者经过改变的细胞(例如，包含一种或多种非天然基因改变的细胞)。在一些实施方式中，细胞是体细胞。在一些实施方式中，细胞是处于任何所需的分化状态下(例如多能性、多功能性、决定命运的(fatedetermined)、不死化等)的干细胞或祖细胞(例如胚胎干细胞，诱导的多能性干细胞)。在一些实施方式中，细胞是疾病细胞或疾病模型细胞。例如，在一些实施方式中，球状体包含一种或多种癌细胞或可被诱导进入过度增殖状态的细胞(例如转化细胞)。细胞可来自或衍生自任何所需的组织或器官类型，包括但不限于肾上腺、膀胱、血管、骨、骨髓、脑、软骨、子宫颈、角膜、子宫内膜、食管、胃肠道、免疫系统(例如T淋巴细胞、B淋巴细胞、白细胞、巨噬细胞和树突状细胞)、肝、肺、淋巴、肌肉(例如心肌)、神经、卵巢、胰腺(例如胰岛细胞)、垂体、前列腺、肾、唾液、皮肤、肌腱、睾丸和甲状腺。在一些实施方式中，细胞是哺乳动物细胞(例如人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、猪、鸡、山羊、马等)。
经过培养的细胞可用于多种研究、诊断、药物筛选以及测试、治疗和工业应用中。
在一些实施方式中，细胞被用于生产蛋白质或病毒。用于同时培养大量球状体的系统、装置和方法在蛋白质生产上特别有效。三维培养实现了每平方厘米细胞生长表面积上提高了的细胞密度和更高的蛋白质产率。用于生产疫苗所需的任何蛋白质或病毒都可在细胞中生长并为了所需的用途而分离或纯化。在一些实施方式中，蛋白质是细胞的天然蛋白质。在一些实施方式中，蛋白质是非天然的。在一些实施方式中，蛋白质被重组表达。优选地，使用非天然的启动子过表达蛋白质。蛋白质可被表达为融合蛋白。在一些实施方式中，纯化或检测标记被表达为感兴趣的蛋白质的融合伙伴(fusion partner)，以帮助其进行纯化和/或检测。在一些实施方式中，融合物与可切割的接头一起表达，以允许在纯化后对融合伙伴进行分离。
在一些实施方式中，蛋白质是治疗性蛋白质。这种蛋白质包括但不限于具有以下作用的蛋白质和肽：替代有缺陷或异常的蛋白质(例如胰岛素)；增强现存通道(例如抑制物或激动剂)；提供新颖的功能或活性；干扰分子或有机体；或者传递其它化合物或蛋白质(例如放射性核素，细胞毒性药物，效应蛋白等)。在一些实施方式中，蛋白质是任意种类(例如人源化，双特异性，多特异性等)的免疫球蛋白，例如抗体(例如单克隆抗体)。治疗性蛋白质的分类包括但不限于：基于抗体的药物、Fc融合蛋白、抗凝血剂、抗原、血液因子、骨形态发生蛋白、工程化的蛋白质支架、酶、生长因子、激素、干扰素、白细胞介素和血栓溶解剂。治疗性蛋白质可用于预防或治疗癌症、免疫失调，代谢紊乱，先天性基因失调，感染以及其它疾病和病况。
在一些实施方式中，蛋白质是诊断性蛋白质。诊断性蛋白质包括但不限于抗体、亲和力结合伴侣(例如与受体结合的配体)、抑制剂、拮抗剂等。在一些实施方式中，诊断性蛋白质可与可检测基团一起表达或者就是可检测基团(例如，荧光基团、发光基团(例如荧光素酶)、发色基团等)。
在一些实施方式中，蛋白质是工业蛋白质。工业蛋白质包括但不限于食品成分、工业酶、农业蛋白质、分析酶等。
在一些实施方式中，细胞被用于药物研发、表征、功效测试和毒性测试。这种测试包括但不限于：药理作用评估，致癌性评估，医学成像剂特性评估，半衰期评估，辐射安全性评估，遗传毒性试验，免疫毒性试验，生殖和发育测试，药物相互作用评估，剂量评估，吸收评估，沉积评估，代谢评估，清除研究等。特定的细胞种类可用于特定的测试(例如肝细胞用于肝毒性测试，肾近曲小管上皮细胞用于肾毒性测试，血管内皮细胞用于血管毒性测试，神经元和神经胶质细胞用于神经毒性测试，心肌细胞用于心脏毒性测试，骨骼肌细胞用于横纹肌溶解测试)。可对经过处理的细胞的任意数量的参数进行评估，包括但不限于：膜的完整性，细胞代谢物含量，线粒体功能，溶酶体功能，凋亡，遗传改变，基因表达差异等。
在一些实施方式中，细胞培养装置是更大的系统中的一个组件。在一些实施方式中，系统包含多个(例如2、3、4、5、……、10、……、20、……、50、……、100、……、1000等)这样的细胞培养装置。在一些实施方式中，系统包含用于将培养装置保持在最佳培养条件(例如温度、气氛、湿度等)下的培养箱。在一些实施方式中，系统包含用于绘制细胞图像或分析细胞的检测器。所述检测器包括但不限于：荧光计，光度计，相机，显微镜，读板机(例如珀金埃尔默公司(PERKIN ELMER)的ENVISION读板机；珀金埃尔默公司的VIEWLUX读板机)、细胞分析仪(例如通用电气公司(GE)的IN Cell分析仪2000和2200；THERMO/CELLOMICSCELLNSIGHT高含量筛选平台(High Content Screening Platform)和共焦成像系统(例如珀金埃尔默公司的OPERAPHENIX高通量成分筛选系统(high througput contentscreening system)；通用电器公司的INCELL 6000细胞成像系统(Cell ImagingSystem))。在一些实施方式中，系统包含灌注系统或其它用于向经过培养的细胞供给、再次供给和循环培养介质或其它组分的组件。在一些实施方式中，系统包含机器人组件(例如移液器、机械臂、板材移动器等)以实现培养装置的操作、使用和/分析的自动化。
本文公开了插入件、方法和组件的多个方面。下面，对所选的一些方面进行总结。在第1方面中，一种细胞培养插入件包含：(i)主体，所述主体具有第一开口端部、第二端部和一个或多个从第一开口端部向第二端部延伸的侧壁，其中，所述第二端部确定直径尺寸在100μm～1000μm范围内的开口，且一个或多个侧壁是倾斜的；和(ii)设置在第二端部的开口上的多孔膜。
第2方面是一种如第一方面所述的细胞培养插入件，其中，一个或多个侧壁的至少一部分不粘附细胞。
第3方面是一种如方面1或方面2所述的细胞培养插入件，其中，多孔膜的至少一部分不粘附细胞。
第4方面是一种如方面1～3中任一者所述的细胞培养插入件，其中，多孔膜的至少一部分粘附细胞。
第5方面是一种如方面1～4中任一者所述的细胞培养插入件，其中，邻近所述第二端部的所述一个或多个侧壁的一部分至少部分确定细胞限制体积。
第6方面是一种如方面5所述的细胞培养插入件，其中，限制体积的深度在100μm～1000μm的范围内。
第7方面是一种如方面1～6中任一者所述的细胞培养插入件，其中，对插入件进行配置，以使在该插入件中培养的细胞形成球状体。
第8方面是一种用于培养球状体的方法，所述方法包括：(i)将如方面7中所述的细胞培养插入件置于储器中，所述储器具有底部，其中，将插入件置于储器中，以使该插入件主体的第二端部被安置在该插入件的底部上方；(ii)将细胞引入插入件中；(iii)将细胞培养介质引入插入件中；以及(iv)在插入件中的细胞培养介质中培养细胞以形成球状体。
第9方面是一种细胞培养组件，其包含：(i)确定内部且具有底部的储器；和(ii)如方面1～7中任一者所述的第一细胞培养插入件，所述第一细胞培养插入件配置成被安置在储器内部，以使主体的第二端部位于储器底部的上方，且第一插入件的主体确定第一插入件的内部。
第10方面是一种如方面9所述的细胞培养组件，其中，当第一插入件被安置在储器内部时，第一插入件的内部只经由设置在第一插入件的主体的第二端部开口上的多孔膜与储器的内部流体连通。
第11方面是一种如方面9或方面10所述的细胞培养组件，其还包含第二插入件，所述第二插入件具有确定内部的主体，所述主体包含第一开口端部、确定开口的第二端部和一个或多个从第一开口端部向第二端部延伸的侧壁，其中，第二插入件配置成被安置在第一插入件的内部，以使第二插入件的主体的第二端部位于第一插入件的主体的第二端部的上方。
第12方面是一种如方面11所述的细胞培养组件，其中，当第二插入件被安置在第一插入件的内部时，第二插入件的内部只经由设置在第二插入件的主体的第二端部的开口上的多孔膜与第一插入件的内部流体连通。
第13方面是一种方法，其包括：(i)将目标细胞和细胞培养介质引入方面12所述的细胞培养组件的储器内部，以使目标细胞在储器底部生长；(ii)将方面12所述的第一细胞培养插入件安置在储器的内部；(iii)将多个第一种细胞和细胞培养介质引入第一细胞培养插入件内部，以使第一种细胞在邻近第一插入件的多孔膜处生长成球状体；(iv)将方面12所述的第二细胞培养插入件安置在第一插入件的内部；以及(v)将多个第二种细胞和细胞培养介质引入第二细胞培养插入件的内部，以使第二种细胞在邻近第二插入件的多孔膜处生长。
第14方面是一种如方面13所述的方法，其中，第二种细胞覆盖第二插入件的多孔膜，以使从第二插入件的内部向第一插入件的内部移动的化合物或其代谢衍生物经过第二种细胞。
第15方面是一种如方面14所述的方法，其中，第一种细胞附着于第一插入件的多孔膜，以使从第一插入件的内部向储器的内部移动的化合物或其代谢衍生物经过第一种细胞。
第16方面是一种如方面15所述的方法，其还包括：(i)将测试化合物引入第二插入件的内部；以及(ii)识别测试化合物或其代谢衍生物对目标细胞的影响。
第17方面是一种如方面13～16中任一者所述的方法，其中，第一种细胞是肝细胞。
第18方面是一种如方面13～17中任一者所述的方法，其中，第二种细胞是Caco 2细胞。
第19方面是一种细胞培养插入件，其包含：(i)主体，所述主体具有第一开口端部、第二端部和一个或多个从所述第一开口端部向所述第二端部延伸的侧壁，其中，所述第二端部确定开口，且所述一个或多个侧壁是倾斜的；和(ii)多孔膜，所述多孔膜设置在第二端部的开口上，其中，所述多孔膜不粘附细胞。
第20方面是一种可穿透支承装置，其配置成被至少部分插入细胞培养装置的储器中，所述可穿透支承装置包含具有锥形形状且底部至少部分由第一可穿透支承件确定的第一孔。
第21方面是一种如方面20所述的可穿透支承装置，其中，对孔进行配置，以使在该孔中培养的细胞形成球状体。
第22方面是一种如方面20或21所述的可穿透支承装置，其中，第一孔的至少一部分涂覆有超低粘合性材料。
第23方面是一种如方面20～22中任一者所述的可穿透支承装置，其中，可穿透支承件的至少一部分配置成粘附在第一孔阵列中培养的细胞。
第24方面是一种如方面20～23中任一者所述的可穿透支承装置，其中，第一孔的至少一部分包含拱形形状。
第25方面是一种如方面20～24中任一者所述的可穿透支承装置，其中，第一孔的至少一部分包含圆锥形状。
第26方面是一种如方面20～25中任一者所述的可穿透支承装置，其中，孔的一部分确定限制体积。
第27方面是一种如方面26所述的可穿透支承装置，其中，限制体积的直径尺寸在200μm～500μm的范围内。
第28方面是一种如方面26或27所述的可穿透支承装置，其中，限制体积的深度在100μm～500μm的范围内。
第29方面是一种如方面20～28中任一者所述的可穿透支承装置，其中，配置第一孔并调整其尺寸，以接收具有顶部的第二孔，其中，第二孔位于第一孔的上方。
第30方面是一种嵌套的可穿透支承装置，其包含：(i)具有锥形形状且底部至少部分由第一可穿透支承件确定的第一孔；以及(ii)具有位于第一孔下方的底部的储器。
第31方面是一种如方面30所述的嵌套的可穿透支承装置，其中，对孔进行配置，以使在该孔中培养的细胞形成球状体。
第32方面是一种如方面30或31所述的嵌套的可穿透支承装置，其中，第一孔的至少一部分涂覆有超低粘合性材料。
第33方面是一种如方面29～32中任一者所述的嵌套的可穿透支承装置，其中，可穿透支承件的至少一部分配置成粘附在第一孔阵列中培养的细胞。
第34方面是一种如方面30～33中任一者所述的嵌套的可穿透支承装置，其中，第一孔的至少一部分包含拱形形状。
第35方面是一种如方面30～34中任一者所述的嵌套的可穿透支承装置，其中，第一孔的至少一部分包含圆锥形状。
第36方面是一种如方面30～35中任一者所述的嵌套的可穿透支承装置，其中，孔的一部分确定限制体积。
第37方面是一种如方面36所述的嵌套的可穿透支承装置，其中，限制体积的直径尺寸在100μm～1000μm的范围内，例如100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000μm，包括任意上述数值之间的范围。
第38方面是一种如方面36或37所述的嵌套的可穿透支承装置，其中，限制体积的深度在100μm～1000μm的范围内，例如100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000μm，包括任意上述数值之间的范围。
第39方面是一种如方面30～38中任一者所述的嵌套的可穿透支承装置，其还包含具有至少部分由第二可穿透支承件确定的底部的第二孔，且第一孔和第一可穿透支承件位于第二孔和第二可穿透支承体的下方。
第40方面是一种如方面39所述的嵌套的可穿透支承装置，其中，第二孔包含锥形形状。
第41方面是一种如方面30～40中任一者所述的嵌套的可穿透支承装置，其中，储器的底部包含可透气的材料。
第42方面是一种嵌套的可穿透支承装置，其包含：(i)具有底部的第一孔，其中，所述底部的至少一部分由第一可穿透支承件形成；(ii)具有底部的第二孔，其中，所述第二孔的底部包含拱形形状，且所述底部的至少一部分由第二可穿透材料形成，且第二孔和第二可穿透支承件位于第一孔和第一可穿透支承件的下方；和(ii)具有底部的第三孔，其位于第二孔和第二可穿透支承体的下方。
第43方面是一种如方面42所述的嵌套的可穿透支承装置，其中，第二孔的至少一部分涂覆有超低粘合性材料。
第44方面是一种细胞培养插入件，其包含：主体，所述主体具有第一开口端部、第二端部和一个或多个从第一开口端部向第二端部延伸的侧壁，其中，第二端部包含具有确定孔的微孔阵列的基材，且具有确定孔的微孔阵列的基材的至少一部分是倾斜的。
第45方面是一种如方面44所述的细胞培养插入件，其中，侧壁是倾斜的。
第46方面是一种如方面44或45所述的细胞培养插入件，其中，侧壁不粘附细胞。
第47方面是一种如方面44～46中任一者所述的细胞培养插入件，其中，具有微孔阵列的基材的至少一部分不粘附细胞。
第48方面是一种如方面44～47中任一者所述的细胞培养插入件，其中，孔具有确定上开孔的内表面，且所述孔在所述上开孔处的直径尺寸在100μm～1000μm的范围内。
第49方面是一种如方面44～48中任一者所述的细胞培养插入件，其中，孔的深度在100μm～100μm的范围内。
第50方面是一种如方面44～49中任一者所述的细胞培养插入件，其中，具有微孔阵列的基材的至少一部分不粘附细胞。
第51方面是一种如方面44～49中任一者所述的细胞培养插入件，其中，具有微孔阵列的基材的至少一部分粘附细胞。
第52方面是一种如方面44～51中任一者所述的细胞培养插入件，其中，具有微孔阵列的基材的至少一部分是多孔的。
第53方面是一种如方面44～52中任一者所述的细胞培养插入件，其中，具有微孔阵列的基材包含开口。
第54方面是一种如方法44～53中任一者所述的细胞培养插入件，其中，具有微孔阵列的基材粘附于、附着于多孔膜或者与多孔膜并置。
第55方面是一种如方面44～54中任一者所述的细胞培养插入件，其中，第二端部被多孔膜覆盖。
第56方面是一种如方面44～55中任一者所述的细胞培养插入件，其中，具有微孔阵列的基材包含倾斜表面。
第57方面是一种如方面44～56中任一者所述的细胞培养插入件，其中，具有微孔阵列的基材包含六边形结构的阵列。
第58方面是一种细胞培养组件，其包含：(i)确定内部且具有底部的储器；和(ii)如方面44～57中任一者所述的第一细胞培养插入件，所述第一细胞培养插入件配置成被安置在储器的内部，以使主体的第二端部位于储器的底部的上方，且第一插入件的主体确定第一插入件的内部。
第59方面是一种如方面58所述的细胞培养组件，其中，当第一插入件被安置在储器的内部时，第一插入件的内部只经由设置在第一插入件的主体的第二端部的开口上的多孔膜与储器的内部流体连通。
第60方面是一种如方面58或方面59所述的细胞培养组件，其还包含第二插入件，所述第二插入件具有确定内部的主体，所述主体包含第一开口端部、确定开口的第二端部和一个或多个从第一开口端部向第二端部延伸的侧壁，其中，第二插入件配置成被安置在第一插入件的内部，以使第二插入件的主体的第二端部位于第一插入件的主体的第二端部的上方。
第61方面是一种如方面60所述的细胞培养组件，其中，当第二插入件被安置在第一插入件的内部时，第二插入件的内部只经由设置在第二插入件的主体的第二端部的开口上的多孔膜与第一插入件的内部流体连通。
第62方面是一种细胞培养插入件，其包含：主体，对所述主体的尺寸进行调整以将其插入细胞培养装置的储器中，所述主体具有第一开口端部、具有多孔膜的第二端部和一个或多个从第一开口端部向第二端部延伸的侧壁，其中一个或多个侧壁是倾斜的，且所述第二端部具有确定多个为了球状体的生长而调整了尺寸的微孔的上表面。
第63方面是一种如方面62所述的细胞培养插入件，其中，所述微孔各自具有在100μm～1000μm范围内的直径。
除非另有表述，否则都不旨在将本文所述的任意方法理解为需要使其步骤以具体顺序进行。因此，当方法权利要求实际上没有陈述为其步骤遵循一定的顺序或者其没有在权利要求书或说明书中以任意其他方式具体表示步骤限于具体的顺序，都不旨在暗示该任意特定顺序。在任一项权利要求中所述的任何单个或多个特征或方面可以结合任一项或多项其它权利要求中所述的任何其它特征或方面或与任一项或多项其它权利要求中所述的任何其它特征或方面置换。
还要注意本文中涉及将部件“配置成”或“使其适于”的描述以特定的方式起作用。就这方面而言，使这样一个组件“配置成”或“使其适于”是为了具体表现特定的性质，或者以特定的方式起作用，这样的描述是结构性的描述，而不是对预期应用的描述。更具体而言，本文所述的将组件“配置成”或使其“适于”的方式表示该组分现有的物理条件，因此可以将其看作该组件的结构特征的限定性描述。
虽然会用过渡语“包含”来公开特定实施方式的各种特征、元素或步骤，但是应理解的是，这暗示了包括可采用过渡语“由……构成”或“基本上由……构成”描述在内的替代实施方式。因此，例如，包含主体和多孔膜的细胞培养插入件的隐含的替代性的实施方式包括细胞培养插入件由主体和多孔膜构成的实施方式和细胞培养插入件主要由主体和多孔膜构成的实施方式。
对本领域技术人员显而易见的是，可以在不偏离本公开的范围和精神的情况下对本文所述的具有创造性的技术进行各种修改和变动。因为本领域的技术人员可以想到所述实施方式的融合了本文所述的具有创造性的技术的精神和实质的各种改良组合、子项组合和变化，应认为本文所述的具有创造性的技术包括所附权利要求书范围内的全部内容及其等同内容。
在本申请的公开内容与通过引用纳入本文的任意文件的公开内容之间存在任何不一致的情况下，以本申请公开的内容为准。上述详细描述和例子只为了便于清楚理解而提供。不应理解其中包含任何不必要的限制。实施方式不限于显示和描述的准确细节，因为对于本领域技术人员显而易见的是，由权利要求确定的实施方式中包括各种变化。
除非另有说明，否则应当理解的是，说明书和权利要求中所使用的所有表达组件的数量、分子量等的数字都通过术语“约”而在所有具体例子中变化。所以，除非另有相反说明，说明书和权利要求中所阐述的数字参数是近似值，其可根据想要获得的所需性质而改变。至少且并非试图对权利要求范围的等价原则进行限制，各数字参数应当至少基于所报告的有效数位并且通过应用一般凑整技术来解释。
虽然数字范围和参数是近似值，但是具体实施例中所述的数值以尽可能精确的方式报告。但是，所有数值固有地含有由它们各自的测试测量方法中标准偏差必然导致的范围。
本文所涉及的任意方向，例如“顶部”、“底部”、“左侧”、“右侧”、“上”、“下”、“上方”、“下方”以及其它方向和朝向在本文中都是为了参考附图进行简明描述所用，并非旨在限制实际装置或系统或该装置或系统的使用。本文所述的许多装置、制品或系统可在多种方向和朝向上使用。本文所使用的涉及细胞培养设备的方向描述符号经常是指当为了在设备中培养细胞而调整设备朝向时的方向。
术语“优选”和“优选地”是指能够在特定条件下产生某些益处的本公开的实施方式。然而，在相同或其他条件下，其它实施方式也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方式的描述并不意味着其他实施方式不是有用的，并且不旨在排除其它实施方式。
如本文所用，“具有”、“含有”、“拥有”、“包括”、“包含”、“含”、等在其开放含义上使用，通常表示“包括但不限于”。
“可选的”或“可选地”表示随后描述的事件、情形或组分可能发生，也可能不发生，而且该描述包括事件、情形或组分发生的实例和所述事件或情形不发生的实例。
除非上下文另外清楚地说明，否则，本文所用的单数形式“一个”、“一种”、“该/所述”以及“至少一个”可互换使用并且表示一个/种或多于一个/种。
另外，在本文中，利用端点所进行的数字范围的描述包括将该范围内的所有数字包括在内(例如1～5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。本文中，范围可以表示为从“约”一个具体值开始和/或至“约”另一个具体值终止。当表述这种范围时，例子包括自某一具体值始和/或至另一具体值止。类似地，当使用先行词“约”表示数值为近似值时，应理解，具体数值构成另一方面个。还应理解的是，每个范围的端点值在与另一个端点值相结合以及独立于另一个端点值的情况下都是有意义的。
对于本文所公开的包括离散步骤的任意方法，这些步骤可以任意可行的顺序进行。并且，视情况而定，可同时进行两个或更多个步骤的任意组合。
本文中使用了一些缩写。这些缩写中的一些以及它们的含义如下所列：
ADME-Tox—吸收、分布、代谢、分泌和毒性
NBE—新生物实体
NCE—新化学实体
TEER—转移上皮电阻
所有标题都是用以方便读者，除非特别说明，否则不应被用于限制标题下的文字的含义。
Claims (24)
1.一种促进球状体形成的细胞培养插入件，其包含：
主体，其尺寸适合插入细胞培养装置的储器中，所述主体具有第一开口端部、确定开口的第二端部和一个或多个从所述第一开口端部向所述第二端部延伸的侧壁，且所述一个或多个侧壁是倾斜的；和
多孔膜，所述多孔膜设置在所述第二端部的所述开口上，
其中，所述多孔膜包含微孔阵列，所述阵列的结构和排列能在微孔中形成球状体，每个微孔具有上开口、侧壁和具有多孔膜的底部，其中至少一部分多孔膜不粘附细胞；
第一细胞培养插入件，其配置成被安置在所述储器内部，以将第一细胞培养插入件的第二端部保持在所述储器的所述底部上方，其中第一细胞培养插入件的多孔膜具有拱形表面；和
第二插入件，所述第二插入件包含第一开口端部、确定开口的第二端部和一个或多个从所述第一开口端部向所述第二端部延伸的侧壁，其中，所述第二插入件配置成被安置在所述第一插入件的内部，以将所述第二插入件的所述第二端部保持在所述第一插入件的所述第二端部的上方。
2.如权利要求1所述的细胞培养插入件，其中所述第二端部的所述开口具有在100μm～1000μm范围内的直径尺寸。
3.如权利要求2所述的细胞培养插入件，其中所述第二端部的所述开口具有在200μm～750μm范围内的直径尺寸。
4.如权利要求1所述的细胞培养插入件，其特征在于，所述一个或多个侧壁的至少一部分不粘附细胞。
5.如权利要求1～4中任一项所述的细胞培养插入件，其特征在于，所述微孔阵列的一个微孔的一部分至少部分确定球状体限制体积。
6.如权利要求5所述的细胞培养插入件，其特征在于，所述球状体的限制体积的深度在100μm～500μm的范围内。
7.如权利要求1所述的细胞培养插入件，其特征在于，当所述第一插入件被安置在所述储器内部时，所述第一插入件的内部只经由所述第一插入件所述第二端部所述开口上的所述多孔膜与所述储器的内部流体连通。
8.如权利要求1所述的细胞培养插入件，其特征在于，当所述第二插入件被安置在所述第一插入件的内部时，所述第二插入件的内部只经由设置在所述第二插入件的所述第二端部的所述开口上的所述多孔膜与所述第一插入件的内部流体连通。
9.如权利要求1所述的细胞培养插入件，其特征在于，所述储器的至少一部分是可透气的。
10.一种球状体的培养方法，其包括：
将权利要求1-4或6中任一项所述的促进球状体的细胞培养插入件安置在储器内，所述储器具有底部，
其中，将所述插入件置于所述储器中，以使所述插入件的所述第二端部被安置在所述储器的所述底部的上方；
将细胞引入所述插入件中；
引入细胞培养介质；以及
在所述插入件的所述细胞培养介质中培养细胞以形成球状体。
11.一种球状体的培养方法，所述方法包括：
将细胞引入权利要求1所述的第一插入件或所述第二插入件或者所述第一和第二插入件中；
引入细胞培养介质；以及
在所述插入件的所述细胞培养介质中培养细胞以形成球状体。
12.一种促进球状体的细胞培养插入件，其包含：
主体，所述主体具有第一开口端部、第二端部和一个或多个从所述第一开口端部向所述第二端部延伸的侧壁，其中，所述第二端部确定开口，且所述一个或多个侧壁是倾斜的；和
多孔膜，所述多孔膜设置在所述第二端部的开口上，其中，所述多孔膜具有拱形表面且所述多孔膜包含微孔阵列，所述阵列的结构和排列能形成球状体，每个微孔具有上开口、侧壁和具有多孔膜的底部，其中至少一部分多孔膜不粘附细胞。
13.如权利要求12所述的细胞培养插入件，其特征在于，所述微孔阵列中的微孔的至少一部分涂覆有非粘合性材料。
14.如权利要求12或13所述的细胞培养插入件，其特征在于，微孔阵列的微孔的至少一部分包含圆锥形状。
15.如权利要求12或13所述的细胞培养插入件，其特征在于，所述微孔阵列的微孔的一部分确定限制体积。
16.如权利要求15所述的细胞培养插入件，其特征在于，所述球状体的限制体积的直径尺寸在200μm～500μm的范围内。
17.一种促进球状体的细胞培养插入件，其包含：
主体，所述主体具有第一开口端部、第二端部和一个或多个从所述第一开口端部向所述第二端部延伸的侧壁，且
所述第二端部包含具有微孔阵列的基材，所述阵列的结构和排列能形成球状体，每个微孔具有上开口、侧壁和底部，其中至少一部分底部不粘附细胞。
18.如权利要求17所述的细胞培养插入件，其特征在于，所述主体的侧壁是倾斜的。
19.如权利要求17或18所述的细胞培养插入件，其特征在于，所述侧壁不粘附细胞。
20.如权利要求17或18所述的细胞培养插入件，其特征在于，所述孔在所述上开孔处的直径尺寸在100μm～1000μm的范围内。
21.如权利要求17或18所述的细胞培养插入件，其特征在于，所述微孔的深度在100μm～500μm的范围内。
22.如权利要求17或18所述的细胞培养插入件，其特征在于，所述具有微孔阵列的基材的至少一部分是多孔的。
23.如权利要求17或18所述的细胞培养插入件，其特征在于，所述第二端部被多孔膜覆盖。
24.如权利要求17或18所述的细胞培养插入件，其特征在于，所述具有微孔阵列的基材包含六边形结构的阵列。
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