BRPI0312940B1 - Inibidores de quinases, composição e uso dos mesmos. - Google Patents

Inibidores de quinases, composição e uso dos mesmos. Download PDF

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Abstract

inibidores de quinases, composição e uso dos mesmos. a presente invenção refere-se a compostos da fórmula i, e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. os compostos da fórmula i inibem a atividade da quinase de tirosina de receptores do fator de crescimento, tais como vegfr-2 e fgfr-1, o que os torna úteis como agentes anticâncer. os compostos da fórmula i são também usados para o tratamento de outras doenças associadas às vias de transdução de sinal que operam através de receptores do fator de crescimento.

Description

DE QUINASES, COMPOSIÇÃO E USO DOS MESMOS.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos que inibem a atividade da tirosina quinase de receptores do fator de crescimento, tais como
VEGFR-2 e FGFR-1, desse modo, tornando os mesmos úteis como agentes anticâncer. Os compostos também são úteis no tratamento de doenças, outras que não câncer, as quais estão associadas às vias de transdução de sinal que operam através dos fatores de crescimento e receptores antiangiogênese, tais como VEGFR-2.
Antecedentes da Invenção
A angiogênese normal exerce um papel importante em uma variedade de processos, incluindo desenvolvimento embriônico, cicatrização de ferimentos, obesidade e vários componentes da função reprodutora feminina. Angiogênese indesejável ou patológica tem sido associada a estados doentios incluindo retinopatia diabética, psoríase, artrite reumatóide, ateroma, sarcoma de Kaposi e hemangioma, asma, câncer e doença metastática (Fan e outros, 1995, Trend Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Acredita-se que alteração da permeabilidade vascular exerça um papel em processos normais e patofisiológicos (Cullinan-Bove e outros, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger e outros, 1993 Câncer e Metastasis Reviews, 12: 303-324).
Receptor de tirosina quinases (RTKs) são importantes na transmissão de sinais bioquímicos através da membrana plasmática das células.
Essas moléculas transmembrana consistem, caracteristicamente, em um domínio de ligação-ligante extracelular conectado através de um segmento na membrana plasmática a um domínio da tirosina quinase intracelular. A ligação do ligante ao receptor resulta em estimulação da atividade da tirosina quinase receptor-associada que leva à fosforilação de resíduos de tirosina sobre o receptor e outras proteínas intracelulares, levando a uma variedade de respostas celulares. Até o momento, pelo menos dezenove subfamílias de RTK distintas foram identificadas, definidas por homologia de seqüência de aminoáci2 dos. Uma dessas subfamílias é, atualmente, compreendida do receptor da tirosina quinase fms-semelhante, Flt ou Flt1 (VEGFR-1), o receptor contendo o domínio de inserto de quinase, KDR (também referido como Flk-1 ou VEGFR-2) e outros receptores da tirosina quinase fms-semelhantes, Flt4 5 (VEGFR-3). Duas dessas RTKs relacionadas, Flt e KDR, mostraram se ligar ao fator de crescimento de endotelial vascular (VEGF) com alta afinidade (De Vries e outros, 1992, Science 255: 989-991; Terman e outros, 1992, Biochem.
Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). A ligação do VEGF a esses receptores expressos em células heterólogas foi associada a alterações no 10 estado de fosforilação da tirosina de proteínas celulares e fluxos de cálcio. O
VEGF, junto com o fator de crescimento de fibroblasto ácido e básico (aFGF & bFGF), foram identificados como tendo atividade de promoção do crescimento de células endoteliais in vitro. Foi observado que o aFGF e bFGF se ligam a e ativam o receptor de tirosina quinase denominado FGFR-1. Em virtude da ex15 pressão limitada de seus receptores, a atividade de fator de crescimento do
VEGF, em contraste àquela dos FGFs, é relativamente específica com relação a células endoteliais. Evidência recente indica que o VEGF é um estimulador importante da angiogênese normal e patológica (Jakeman e outros, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch e outros, 1995, Breast Câncer Re20 search and Treatment, 36: 139-155) e da permeabilidade vascular (Connolly e • outros, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024).
Em adultos, células endoteliais têm um baixo índice de proliferação, exceto em casos de remodelamento tecidual, tais como cicatrização de ferimentos e o ciclo reprodutor feminino e adipogênese. Contudo, em esta25 dos patológicos tais como câncer, doenças vasculares hereditárias, endometriose, psoríase, artrite, retinopatias e aterosclerose, as células endoteliais estão se proliferando ativamente e se organizando em vasos. Quando de exposição a estímulo angiogênico com fatores de crescimento, tais como VEGF e bFGF, as células endoteliais entram novamente no ciclo celular, se 30 proliferam, migram e se organizam em uma rede tridimensional. É agora amplamente aceito que a capacidade dos tumores de se expandir e realizar metástases é dependente da formação dessa rede vascular.
A ligação de VEGF ou bFGF a seu receptor correspondente resulta em dimerização, autofosforilação sobre resíduos de tirosina e ativação enzimática. Esses resíduos de fosfotirosina servem como sítios de ancoragem para moléculas de sinalização a jusante específicas e ativação enzimá5 tica resulta em ativação de EC. A ruptura dessas vias inibirá a ativação de células endoteliais. A ruptura da via FGFR-1 também afetará a proliferação de células tumorígenas, uma vez que essa quinase é ativada em muitos tipos de tumor além de proliferação de células endoteliais. Finalmente, evidência recente também sugere que a ruptura da sinalização ao VEGF inibe a migração 10 de células endoteliais, um processo crítico na formação de rede vascular.
A superexpressão e ativação de VEGFR-2 e FGFR-1 na vasculatura tumor-associada sugeriu um papel para essas moléculas na angiogênese de tumor. A angiogênese e subseqüente crescimento de tumor são inibidos por anticorpos dirigidos contra o ligante de VEGF e receptores de VEGF e 15 por receptores solúveis de VEGFR-2 truncados (carecendo de uma seqüência transmembrana e domínio citoplasmático de quinase). Mutações dominantes introduzidas no VEGFR-2 ou FGFR-1 as quais resultam em uma perda de atividade enzimática inibem o crescimento de tumor in vivo. Objetivação antisentido desses receptores ou seus ligantes cognatos também inibe a angio20 gênese e crescimento de tumor. Evidência recente tem esclarecido, em parte, os requisitos temporais desses receptores no crescimento de tumor. Parece que a sinalização ao VEGF é crítica no crescimento precoce de tumor e bFGF é mais importante em um momento posterior associado à expansão do tumor. Descrição Detalhada da Invenção
De acordo com a presente invenção, compostos da Fórmula I:
ΤΟ seus enantiômeros, diastereômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis, pró-drogas e solvatos dos mesmos, inibem a atividade da tirosina quinase de receptores do fator de crescimento, tal como VEGFR-2. Na Fórmula I e no decorrer do relatório descritivo, os símbolos acima são definidos como segue:
Z é selecionado do grupo consistindo de O, S, N, OH, e Cl, com a condição que quando Z é O ou S, R41 está ausente e quando Z é OH ou Cl, ambos R41 e R42 estão ausentes e quando Z é N, então, R41 é H;
X e Y são independentemente selecionados do grupo consistin do em O, OCO, S, SO, SO2, CO, CO2, NR10, NR11CO, NR12CONR13, NR14CO2, NR15SO2, NR16SO2NR17, SO2NR18, CONR19, halogênio, nitro e ciano ou X ou Y está ausente;
R1 é hidrogênio, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, SO2R23, SO2NR24R25, CO2R26, conr27r28, nh2, NR29SO2NR30R31,
NR32SO2R33, NR34COR35, NR36CO2R37, NR38CONR39R40, halogênio, nitro ou ciano;
R2 e R3 são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída, arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, aralquila, aralquila 20 substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterocicloalquila ou heterociclo alquila substituída; com a condição que quando X é halo, nitro ou ciano, R2 está ausente e, quando Y é halo, nitro ou ciano, R3 está ausente;
R6 é H, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, NR7R8, OR9 ou halogênio;
pendentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo ou heterociclo substituído;
R22, R23, R33 e R37 são independentemente selecionados do grupo consistindo em alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heterociclo ou heterociclo substituído;
R42 é • · · • · · · ·· ·· (R43)n em que n é igual a 0, 1 ou 2 e cada R43 é independentemente selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, flúor, cloro e metila; e yi
R44 é metila ou hidrogênio,
Com a condição adicional que:
R2 pode não ser hidrogênio se X for SO, SO2, NR13CO2 ou NR14SO2;e R3 pode não ser hidrogênio se Y for SO, SO2, NR13CO2 ou NR14SO2.
Em uma concretização preferida, R1 é hidrogênio ou metila; R6 é hidrogênio; R3 é alquila inferior; e Z é oxigênio ou nitrogênio.
Em outras concretizações preferidas, R1 é hidrogênio; R3 é alquila inferior; Y está ausente; X é oxigênio ou nitrogênio; R43 é flúor ou hidrogênio; e R44 é hidrogênio ou metila.
Em ainda outras concretizações preferidas, X é oxigênio; R2 é uma alquila substituída e R43 é flúor.
Compostos preferidos da invenção incluem: 4-(4-flúor-2-metil-1/7-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ol, 1-[4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxiJ4-(aminossulfonil)aminobutan-2-ol, N-{3-[4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-2-hidróxi-propil}-metanossulfonamida, (2S)-3-[4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-propano-1,2-diol, (2R)-3-[4-(4-flúor-2-metil-1/7-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-propano-1,2-diol, (2R)-1-[4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-propan-2-ol, (2S)-1-[4-(4-flúor-2-metil-1/7-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6a.
b.
ilóxi]-propan-2-ol, (2/?)1-[4-(4-flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-fJ [1,2,4]triazin-6ilóxi]-3-metóxi-propan-2-ol, (2S)-1-[4-(4-flúor-2-metil-7/7-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-65 ilóxi]-3-metóxi-propan-2-ol, 2-[4-(4-flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]etanol,
N-{2-[4-(4-flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-eti!}-metanossulfonamida, (2F?)-1 -[4-(4-flúor-2-metil-7/7-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-4-metanossulfonil-butan-2-ol, (2S)-1 -[4-(4-flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-4-metanossulfonil-butan-2-ol,
5-metil-4-(2-metil-7/7-indol-5-ilóxi)-6-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-pirrolo[2,1-f]
- 15 [1,2,4]triazina,
4-(4-flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5-metil-6-(2-piperidin-4-il-etóxi)-pirrolo[2,1f] [1,2,4]triazina,
4-(4-flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5-metil-6-(3-piridin-4-il-propóxi)-pinOlo[2,1f] [1,2,4]triazina, {1-[4-(4-flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6iloximetil]-3-metanossulfonil-propil}-dimetil-amina, 71
2-[4-(4-flúor-2-metil-7/7-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-
1- metiletilamina, [2-[4-(4-flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]25 1-metiletil}-metilamina, 4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metil-6-(morfolin-2-ilmetóxi)-pirrolo[2,1f][1,2,4]triazina, [2-[4-(4-flúor-2-metil-1 H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]]-1-metiletil éster de ácido [(1F?),2S]-2-dimetilaminopropiônico [2-[4-(4-flúor-2-metil-1 H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]]-1-metiletil éster de ácido [(1R), 2S]-2-amino-4-metilpentanóico
2- [4-(4-flúor-2-metil-1 H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]7 >3
1- metiletil ésterde ácido [(1R), 2S]-2-aminopropiônico
4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-6-(3-metanossulfonil-propóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina, e
N-{3-[4-(4-flúor-2-metil-1 H-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-65 ilóxi]-propil}-metanossulfonamida.
Compostos mais preferidos da invenção são:
4-(4-flúor-2-metil-1/-/-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ol, (2S)-3-[4-(4-flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-propano-1,2-diol, φ 10 (2F?)-3-[4-(4-fiúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-propano-1,2-diol, (2/?)-1-[4-(4-flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-propan-2-ol, (2S)-1 -[4-(4-flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6. 15 ilóxi]-propan-2-ol, (2R)1-[4-(4-flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-3-metóxi-propan-2-ol, (2S)-1-[4-(4-flúor-2-metil-7/7-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-3-metóxi-propan-2-ol,
5-metil-4-(2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-6-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-pirrolo[2,1-f] φ [1,2,4]triazina,
4-(4-flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5-metil-6-(2-piperidin-4-il-etóxi)-pirrolo[2,1f] [1,2,4]triazina,
2- [4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-
1-metiletilamina, [2-[4-(4-flúor-2-metil-1/-/-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]]-1 -metiletil ésterde ácido [(1F?),2S]-2-dimetilaminopropiônico, [2-[4-(4-flúor-2-metil-1 H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]]-1-metiletil ésterde ácido [(1R), 2S]-2-amino-4-metilpentanóico,
2-[4-(4-flúor-2-metil-1 H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]1-metiletil ésterde ácido [(1R), 2S]-2-aminopropiônico,
4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-6-(3-metanossulfonil-propóxi)-5-metil8 • ·· ···♦ • ·· • · · ♦ ♦· • · ·· • * · · · ·· ·♦ · ·· • · · · · · · • · · · · · · • ········ · • · · · · ······· · ·· pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina, e N-{3-[4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-propil}-metanossulfonamida.
A invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula I ou II e um veículo farmaceuticamente aceitável.
A invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto da Fórmula I ou II em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e um agente anticâncer ou citotóxico. Em uma concretização preferida, o referido agente anticâncer ou citotóxico é selecionado do grupo consistindo em linomida; inibidores da função da integrina ανβ3; angiostatina; razoxano; tamoxifeno; toremifeno; raloxifeno; droloxifeno; iodoxifeno; acetato de megestrol; anastrozol; letrozol; borazol; exemestano; flutamida; nilutamida; bicalutamida; acetato de ciproterona; acetato de goserelina; leuprolida; finasterida; inibidores de metaloproteinase; inibidores da função do receptor ativador de plasminogênio de uroquinase; anticorpos do fator de crescimento; anticorpos do receptor de fator de crescimento tais como Avastin® (bevacizumab) e Erbitux® (cetuximab); inibidores da tirosina quinase; inibidores da serina/treonina quinase; metotrexato; 5fluorouracila; purina; análogos de adenosina; arabinosídeo de citosina; doxorrubicina; daunomicina; epirrubicina; idarrubicina; mitomicina-C; dactinomicina; mitramicina; cisplatina; carboplatina; mostarda de nitrogênio; melfalano; clorambucila; bussulfano; ciclofosfamida; ifosfamida nitrosouréias; tiotepa; vincristina; Taxol® (pacliatxel); Taxotere® (docetaxel); análogos de epotilona; análogos de discodermolida; análogos de eleuterobina; etoposida; teniposida; amsacrina; topotecano; flavopiridóis; modificadores da resposta biológica e inibidores de proteasoma, tal como Velcade® (bortezomib).
A invenção também proporciona um método de inibição da atividade da proteína quinase de receptores do fator de crescimento o qual compreende administração, a uma espécie mamífera que necessite do mesmo, de uma quantidade inibitória da proteína quinase terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I.
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Adicionalmente, é descrito um método de inibição da atividade da tirosina quinase de pelo menos um receptor do fator de crescimento, o qual compreende administração, a uma espécie mamífera que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou II. Em uma concretização preferida, o referido receptor do fator de crescimento é selecionado do grupo consistindo em VEGFR-2 e FGFR-1.
Finalmente, é descrito um método para o tratamento de uma doença proliferativa, compreendendo administração a uma espécie mamífera que necessite do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I. Em uma concretização preferida, a doença proliferativa é câncer.
O seguinte são definições dos termos usados no presente relatório descritivo. A definição inicial fornecida para um grupo ou termo aqui se aplica a esse grupo ou termo no decorrer do presente relatório descritivo individualmente ou como parte de outros grupos, a menos que de outro modo indicado.
O termo “alquila” refere-se a grupos hidrocarboneto nãosubstituídos de cadeia reta ou ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, de preferência 1 a 7 átomos de carbono. A expressão “alquila inferior” refere-se a grupos alquila não-substituídos de 1 a 4 átomos de carbono.
O termo “alquila substituída” refere-se a um grupo alquila substituído, por exemplo, por um a quatro substituintes tais como halo, hidróxi, alcóxi, oxo, alcanoíla, arilóxi, alcanoilóxi, amina, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas dissubstituídas nas quais os 2 substituintes amino são selecionados de alquila, arila ou aralquila; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino substituído, arilamino substituído, aralcanoilamino substituído, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonila, arilsulfonila, aralquilsulfonila, sulfonamido, por exemplo, SO2NH2, sulfonamido substituído, nitro, ciano, carbóxi, carbamila, por exemplo, CONH2, carbamila substituída, por exemplo, CONHalquila, CONHarila, CONHaralquila ou casos onde existem dois substituintes sobre o nitrogênio selecionados de alquila, arila ou aralquila; alcoxicarbonila, arila, • ·
arila substituída, guanidino e heterociclos, tais como indolila, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirrolidila, piridila, pirimidila e semelhantes. Conforme observado acima, onde o substituinte é ainda substituído, ele será alquila, alcóxi, arila ou aralquila.
O termo “halogênio” ou “halo” refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo “arila” refere-se a grupos hidrocarboneto aromáticos monocíclicos ou bicíclicos tendo 6 a 12 átomos de carbono na porção do anel, tais como grupos fenila, naftila, bifenila e difenila, cada um dos quais 10 podendo ser substituído.
O termo “aralquila” refere-se a um grupo arila ligado diretamente através de um grupo alquila, tal como benzila.
O termo “arila substituída” refere-se a um grupo arila substituído, por exemplo, por um a quatro substituintes tais como alquila, alquila substi15 tuída, halo, trifluorometóxi, trifluorometila, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureído, nitro, ciano, carbóxi, carboxialquila, carbamila, alcoxicarbonila, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido suífônico, alquil-sulfonila, sulfonamido, arilóxi e semelhantes. O substituinte pode ser ainda substituído por 20 hidróxi, alquila, alcóxi, arila, arila substituída, alquila substituída ou aralquila.
O termo “heteroarila” refere-se a um grupo aromático opcionalmente substituído por exemplo, o qual tem um sistema de anel monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a 11 membros ou tricíclico de 10 a 15 membros, o qual tem pelo menos um heteroátomo e pelo menos um anel 25 contendo um átomo de carbono, por exemplo, piridina, tetrazol, indazol, indol.
O termo “alquenila” refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, de preferência 2 a 15 átomos de carbono e mais preferivelmente 2 a 8 átomos de carbono, tendo uma 30 a quatro ligações duplas.
O termo “alquenila substituída” refere-se a um grupo alquenila substituído, por exemplo, por um a dois substituintes, tais como halo, hidróxi, • ·
alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltionoa, alquilsulfonila, sulfonamida, nitro, ciano, carbóxi, carbamila, carbamila substituída, guanidino, indolila, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirrolidila, piridila, pirimidila e semelhantes.
O termo “alquinila” refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, de preferência 2 a 15 átomos de carbono e mais preferivelmente 2 a 8 átomos de carbono, tendo uma a quatro ligações triplas.
O termo “alquinila substituída” refere-se a um grupo alquinila substituído, por exemplo, por um substituinte, tal como halo, hidróxi, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonila, sulfonamido, nitro, ciano, carbóxi, carbamila, carbamila substituída, guanidino e heterociclo, por exemplo imidazolila, furila, tienila, tiozolila, pirrolidila, piridila, pirimidila e semelhantes.
O termo “cicloalquila” refere-se a um sistema de anel hidrocarboneto saturado cíclico opcionalmente substituído, de preferência, contendo 1 a 3 anéis e 3 a 7 carbonos por anel, o qual pode ser ainda fundido com um anel C3-C7 carbocíclico insaturado. Grupos exemplificativos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila, ciclodeci20 Ia, ciclododecila e adamantila. Substituintes exemplificativos incluem um ou mais grupos alquila, conforme descrito acima, ou um ou mais grupos descritos acima, tais como substituintes alquila.
Os termos “heterociclo”, “heterocíclico” e “heterociclo” referemse a um grupo cíclico aromático ou não-aromático substituinte opcional25 mente totalmente saturado ou insaturado, por exemplo, o qual é um sistema de anel monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a 11 membros ou tricíclico de 10 a 15 membros, o qual tem pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo um átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos selecio30 nados de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e de enxofre podem também ser opcionalmente oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem também opcio• ·· ···»
«··· · •· · ··*· 'rí, nalmente ser quaternizados. O grupo heterocíclico pode ser preso em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono.
Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplificativos incluem pirrolidinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetrahidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2oxopirrolidinila, 2-oxazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridila, N-oxo-piridila, pirazinila, pirimidínila, piridazinila, tetrahidropiranila, morfolinila, tiomorfolinila, 10 sulfóxido de tiomorfolinila, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano e tetrahidro-1,
1-dioxotienila, dioxanila, isotiazolidinila, tietanila, tiiranila, triazinila e triazolila e semelhantes.
Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplificativos incluem 2,3dihidro-2-oxo-1H-indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzotienila, quinu15 clidinila, quinolinila, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, cloromonila, coumarinila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tais como furo[2,3-c]piridinila, furo[3,1 -bjpiridinila] ou furo[2,3-b]piridinila), dihidroisoindolila, dihidroquinazolinila (tais como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinila), 20 benzisotiazolila, benzisoxazolila, benzodiazinila, benzimidazolila, benzofurazanila, benzotiopiranila, benzotriazolila, benzopirazolila, dihidrobenzofurila, dihidrobenzotienila, dihidrobenzotiopiranila, dihidrobenzotiopiranila sulfona, dihidrobenzopiranila, indolinila, indolila, isocloromanila, isoindolinila, naftiridinila, ftalazinila, piperonila, purinila, piridopiridila, quinazolinila, tetrahidroqui25 nolinila, tienofurila, tienopiridila, tienotienila e semelhantes.
Substituintes exemplificativos incluem um ou mais grupos alquila ou aralquila conforme descrito acima ou um ou mais grupos descritos acima como substituintes alquila. Também incluídos são heterociclos menores, tais como epóxidos e aziridinas.
O termo “heteroátomos incluirá oxigênio, enxofre e nitrogênio. Os compostos da Fórmula I podem formar sais os quais também estão dentro do escopo da presente invenção. Sais farmaceuticamente >3 aceitáveis (isto é, não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais também sejam úteis, por exemplo, no isolamento ou purificação dos compostos da presente invenção.
Os compostos da Fórmula I podem formar sais com metais alca5 linos tais como sódio, potássio e lítio, com metais alcalino-terrosos tais como cálcio e magnésio, com bases orgânicas tais como diciclohexilamina, tributilamina, piridina e aminoácidos tais como arginina, lisina e semelhantes. Tais sais podem ser formados conforme conhecido por aqueles versados na técnica.
Os compostos para a Fórmula I podem formar sais com uma variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais sais incluem aqueles formados com cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, ácido metanossulfônico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido benzenossulfônico, ácido toluenossulfônico e vários
outros (por exemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartaratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos e semelhantes). Tais sais podem ser formados conforme conhecido por aqueles versados na técnica.
Além disso, zwiteríons (“sais internos”) podem ser formados.
Todos os estereoisômeros dos compostos da presente invenção são considerados, quer em mistura ou na forma pura ou substancialmente pura. A definição dos compostos de acordo com a invenção abrange todos os estereoisômeros possíveis e suas misturas. Ela abrange, muito particularmente, formas racêmicas e os isômeros ópticos isolados tendo a atividade especificada. As formas racêmicas podem ser decompostas por meio de métodos físicos tais como, por exemplo, cristalização fracional, separação ou cristalização de derivados diastereoméricos ou separação por meio de cromatografia em coluna quiral. Os isômeros ópticos individuais podem ser obtidos a partir de racematos por meio de métodos convencionais tais como, por exemplo, formação de sal com um ácido opticamente ativo, seguido por 30 cristalização.
Compostos da Fórmula I podem também ter formas de pródrogas. Qualquer composto que possa ser convertido in vivo a fim de pro-
• ·· ···· • · · ·· • ·· porcionar ο agente bioativo (isto é, o composto da Fórmula I) é uma pródroga dentro do escopo e espírito da invenção.
Várias formas de pró-drogas são bem-conhecidas na técnica. Para exemplos de tais derivados de pró-drogas veja:
a) Design of Prodruqs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) e
Methods in Enzymologv. Vol. 42, páginas 309-396, editado por K. Widder, e outros. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Druq Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5, “Design and Application of Prodrugs,” porH. Bundgaard, páginas 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992).
Deve ser compreendido ainda que solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos da Fórmula I também estão dentro do escopo da presente invenção. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica
Uso e Utilidade
A presente invenção está baseada na descoberta de que determinadas pirrolotriazinas são inibidores de proteínas quinase. Mais especificamente, elas inibem os efeitos do VEGF, uma propriedade de valor no tratamento de estados doentios associados à angiogênese e/ou permeabilidade vascular aumentada, tal como câncer. A invenção se refere a uma composição farmacêutica do composto da Fórmula I ou sal farmaceuticamente aceitável ou hidrato do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável no tratamento de distúrbio hiperproliferativo em um mamífero. Em particular, espera-se que a referida composição farmacêutica iniba o crascimento daqueles tumores sólidos primários e recorrentes os quais estão associados ao VEGF, especialmente aqueles tumores os quais são significativamente dependentes do VEGF para seu crescimento e disseminação incluindo, por exemplo, cânceres da bexiga, de células escamosas, cabeça, colorretal, esofageal, ginecológico (tal como ovariano), pâncreas, mama, próstata, pulmão, vulva, pele, cérebro, trato geniturinário, sistema linfático (tal como tiróide), estômago, laringe e pulmão. Em outras concretizações, os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de distúrbios não cancerígenos, tais como diabetes, retinopatia diabética, psoríase, artrite reumatóide, obesidade, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas (incluindo glomerulonefrite proliferativa e doença renal induzida por diabetes), ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamação aguda e doenças oculares com proliferação de vasos retinais, retinopatia diabética, retinopatia de prematuridade e degeneração macular. A invenção também se refere à prevenção de implante de blastócitos em um mamífero, tratamento de aterosclerose, eczema, escleroderma, hemangioma. Os compostos da presente invenção possuem boa atividade contra o receptor da tirosina quinase VEGF ao mesmo tempo em que possuem alguma atividade contra outras tirosina quinases.
Assim, de acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionado o uso de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em um animal mamífero, tal como um ser humano.
De acordo com uma outra característica da invenção, é proporcionado um método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular em um animal mamífero, tal como um ser humano, que necessite de tal tratamento, o qual compreende administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido aqui antes.
Os compostos descritos aqui também inibem outros receptores de tirosina quinase, incluindo HER1 e HER2, e são, portanto, úteis no tratamento de distúrbios proliferativos, tais como psoríase e câncer. Foi mostrado que o receptor de quinase HER1 é expresso e ativado em muitos tumores sólidos, incluindo câncer de pulmão de células não-pequenas, colorretal e de mama. Similarmente, foi mostrado que o receptor de quinase HER2 é superexpressa em câncer de mama, ovariano, de pulmão e gástrico. Anticorpos monoclonais que sub-regulam a abundância do receptor HER2 ou inibem a • · ·· · • · sinalização através do receptor HER1 têm mostrado eficácia antitumor em estudos pré-clínicos e clínicos. Portanto, espera-se que inibidores das quinases do HER1 e HER2 tenham eficácia no tratamento de tumores que dependem da sinalização de qualquer um de seus dois receptores. A capacidade desses compostos de inibir o HER1 ainda adiciona seu uso como agentes antiangiogênicos. Veja os seguintes documentos e referências citadas nos mesmos: Cobleigh, Μ. A., Vogei, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman,
G. e Slamon, D. J., “Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2overexpressing metastatic breast câncer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease”, J. of Clin. Oncol. 17(9), páginas 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D’Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H. e Mendelsohn, J., “Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin”, J. Clin. Oncol. 18(4), páginas 904-914 (2000).
Além disso, os compostos da Fórmula I da presente invenção podem ser usados como contraceptivos em mamíferos.
O tratamento antiproliferativo, antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular definido aqui antes pode ser aplicado como a única terapia ou pode envolver, além de um composto da invenção, uma ou mais de outras substâncias e/ou tratamentos. Tal tratamento conjunto pode ser obtido por meio da administração simultânea, seqüencial ou distinta dos componentes individuais do tratamento. Os compostos da presente invenção podem também ser usados em combinação com agentes citotóxicos e tratamentos anticâncer conhecidos, incluindo radiação. Se formulados como uma dose fixa, tais produtos combinados empregam os compostos da presente invenção dentro da faixa de dosagem descrita abaixo e os outros agentes farmaceuticamente ativos dentro de sua faixa de dosagem aprovada. Os compostos da Fórmula I podem ser usados seqüencialmente com agentes citotóxicos e tratamentos anticâncer conhecidos, incluindo radiação • · · · · · · ζ ζ ♦ · · · · ··· ·· ·· * •· •· •· •· quando uma formulação combinada é inapropriada.
No campo de oncologia médica, é prática normal usar uma combinação de diferentes formas de tratamento para tratar cada paciente com câncer. Em oncologia médica, o(s) outro(s) componente(s) de tal tratamento conjunto, além do tratamento antiproliferativo, antiangiogênico e/ou de redução da permeabilidade vascular definido aqui antes, pode(m) ser. cirurgia, radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode abranger três categorias principais de agentes terapêuticos:
(i) agentes antiangiogênicos que funcionam por meio de diferentes mecanismos daqueles definidos aqui antes (por exemplo, linomida, inibidores da função da integrina ανβ3, angiostatina, razoxano);
(ii) agentes citostáticos, tais como antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno), progestogênios (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano), anti-hormônios, antiprogestogênios, antiandrogênios (por exemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo, acetato de goserelina, leuprolida), inibidores de 5a-dihidrorreductase de testosterona (por exemplo, finasterida), inibidores de farnesiltransferase, agentes antiinvasão (por exemplo, inibidores de metaloproteinase, tal como marimastat e inibidores da função do receptor ativador de plasminogênio de uroquinase) e inibidores da função do fator de crescimento, (tais fatores de crescimento incluem, por exemplo, EGF, FGF, derivados do fator de crescimento plaquetário e fator do crescimento de hepatócitos, tais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento, anticorpos do receptor do fator de crescimento, tais como Avastin® (bevacizumab) e Erbitux® (cetuximab); inibidores da tirosina quinase e inibidores da serina/treonina quinase); e (iii) drogas antiproliferativas/antineoplásicas e combinações das mesmas, conforme usado em oncologia médica, tais como antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, tais como metotrexato, fluoropirimidinas tais como 5-fluorouracila, purina e análogos de adenosina, arabinosídeo de citosina); antibióticos antitumor de intercalação (por exemplo, antraciclinas, tais como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo, cisplatina, carboplatina); agentes de alquilação (por exemplo, mostarda de nitrogênio, melfalano, clorambucila, bussulfano, ciclofosfamida, ifosfamida nitrosouréias, tio-
tepa; agentes antimitóticos (por exemplo, vinca alcalóides, tal como vincristina e taxóides, tais como Taxol® (paclitaxel), Taxotere® (docetaxel) e agentes microtúbulos mais recentes, tais como análogos de epotilona, análogos de discodermolida e análogos de eleuterobin); inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, tais como etoposida e teniposida, amsacri10 na, topotecan); inibidores do ciclo celular (por exemplo, flavopiridóis); modificadores da resposta biológica e inibidores de proteasoma, tal como Velcade® (bortezomib).
Conforme estabelecido acima, os compostos da Fórmula I da presente invenção são de interesse por seus efeitos antiangiogênicos e/ou 15 de redução da permeabilidade vascular. Espera-se que tais compostos da invenção sejam úteis em uma ampla faixa de estados doentios, incluindo câncer, diabetes, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, obesidade, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, restenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda e doenças oculares associadas à 20 proliferação de vasos retinais, tal como retinopatia diabética.
Mais especificamente, os compostos da Fórmula I são usados no tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo (mas não se limitando) os seguintes:
- carcinoma, incluindo aquele da bexiga, mama, cólon, rim, fíga25 do, pulmão, incluindo câncer de pulmão de células pequenas, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tiróide, próstata e pele, incluindo carcinoma de células escamosas;
- tumores hematopoiéticos da linhagem linfóide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células pilosas e linfoma de Burkett;
tumores hematopoiéticos da linhagem mielóide, incluindo leu-
cemias agudas e mielogênea crônica, síndrome mielodisplásica e leucemia promielocítica;
- tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma;
- tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwanomas; e
- outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteossarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoctantoma, câncer folicular da tiróide e sarcoma de Kaposi.
Devido ao papel chave das quinases na regulação da proliferação celular em geral, inibidores podem atuar como agentes citostáticos reversíveis os quais podem ser usados no tratamento de qualquer processo doentio o qual se caracteriza por proliferação celular anormal, por exemplo, hiperplasia benigna de próstata, polipose adenomatose familiar, neuro15 fibromatose, aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glomerulonefrite, restenose após angioplastia ou cirurgia vascular, formação de cicatrizes hipertróficas, doença inflamatória do intestino, rejeição a transplante, choque endotóxico e infecções fúngicas.
Os compostos da Fórmula I podem induzir ou inibir a apoptose. 20 A resposta apoptótica é anormal em uma variedade de doenças humanas.
Os compostos da Fórmula I, como moduladores de apoptose, serão úteis no tratamento de câncer (incluindo, mas não se limitando, àqueles tipos mencionados aqui acima), infecções virais (incluindo, mas não se limitando, a herpesvírus, poxvírus, vírus de Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovírus), pre25 venção de desenvolvimento de AIDS em indivíduos infectados pelo HIV, doenças auto-imunes (incluindo, mas não se limitando, a lupus eritematoso sistêmico, glomerulonefrite auto-imune mediada, artrite reumatóide, psoríase, doença inflamatória do intestino e diabetes mellitus auto-imune), distúrbios neurodegenerativos (incluindo, mas não se limitando, a mal de Alzheimer, 30 demência relacionada à AIDS, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinhal e degeneração cerebral), síndromes mielodisplásicas, anemia aplásica, dano isquêmico associado a • ·« ···· ···
enfartes do miocárdio, derrame e dano por reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças hepáticas toxina-induzidas ou álcool relacionadas, doenças hematológicas (incluindo, mas não se limitando, a anemia crônica e anemia aplásica), doenças degenerativas do sistema músculo-esquelético (incluindo, 5 mas não se limitando, a osteoporoses e artrites), rino-sinusite aspirinasensível, fibrose cística, esclerose múltipla, doença renal e dor devido ao câncer.
Os compostos da Fórmula I são especialmente usados no tratamento de tumores tendo uma alta incidência de atividade de tirosina quina10 se, tais como tumores de cólon, de pulmão e pancreáticos. Através da administração de uma composição (ou uma combinação) dos compostos da presente invenção, o desenvolvimento de tumores em um hospedeiro mamífero é reduzido.
Os compostos da Fórmula I podem também ser usados no tra. 15 tamento de outras doenças que não câncer que possam estar associadas às vias de transdução de sinal que operam através de receptores do fator de crescimento, tais como VEGFR-2 e FGFR-1.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados com um veículo farmacêutico ou diluente para administração oral, intravenosa ou 20 subcutânea. A composição farmacêutica pode ser formulada de uma maneira clássica usando-se veículos, diluentes e aditivos sólidos ou líquidos apropriados ao modo de administração desejado. Oralmente, os compostos podem ser administrados na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós e semelhantes. Os compostos podem também ser administrados como sus25 pensões usando-se veículos apropriados a esse modo de administração. Os compostos podem ser administrados em uma faixa de dosagem de cerca de 0,05 a 300 mg/kg/dia, de preferência menos de 200 mg/kg/dia, em uma única dose ou divididos em 2 a 4 doses.
• ·
Ensaios Biológicos
Ensaios da Quinase de VEGFR-2 e FGFR-1:
Reagentes Solução de Estoque Concentração Final
VEGFR-2 FGFR-1
Tris, pH de 7,0 20 mM 20 mM
BSA, 10 mg/ml 25 pg/ml 25 pg/ml
MnCI2(1M) 15 mM 0,5 mM
MgCI2(1M) 0,5 mM
DTT(1M) 0,5 mM 0,5 mM
Estoque de enzima em glicerol a 10% (1 mg/ml) 7,5 ng/rxn 30 ng/rxn
Poli glu/tyr (10 mg/ml) 75 pg/ml 30 pg/ml
ATP (1 mM) 2,5 pM 1,0 pM
γ-ΑΤΡ (10 pCi/pl) 0,5 pCi/ml 0,5 pCi/ml
As misturas de incubação empregadas para o ensaio
VEGFR-2 ou FGFR-1 contêm o substrato sintético poli glu/tyr, (4:1), ATP, ΑΤΡ-γ-33Ρ e tampão contendo Mn++ e/ou Mg++, DTT, BSA e tampão de Tris. A reação é iniciada através da adição de enzima e, após 60 minutos em temperatura ambiente, é terminada através da adição de TCA a 30% em uma concentração final de TCA de 15%. Inibidores são compostos a 10 mM em DMSO a 100%. Os ensaios são preparados em um formiato com 96 cavidades em quadruplicata. Os compostos são diluídos a 1:500 em DMSO a 100% e, então, 1:10 em água para uma concentração final de DMSO de 10%. 10 pL são adicionados às fileiras B-H em um formiato com 96 cavidades DMSO a 10%. 20 μΙ de composto são adicionados à fileira A em uma concentração 5 vezes maior do que as condições de operação. Dez μΙ_ são transferidos para cada fileira, seguido por seis diluições em série com mistura e, na fileira F, 10 pL são descartados. A fileira G é um controle sem compostos e a fileira H é o controle sem composto e sem enzima. Enzima e substrato são distribuídos usando-se uma estação Tomtec Quadra.
As placas são cobertas com coberturas de placa aderentes, incubadas a 27°C durante 60 minutos e, então, precipitadas com TCA durante 20 minutos sobre gelo. O precipitado é transferido para microplacas UniFil• ·
ter-96, GF/C usando-se um coletor Tomtec ou Packard FilterMate. A atividade é determinada através da quantidade de radioatividade incorporada usando um Packard TopCount Microplate Scintillation Counter, seguindo pela adição de coquetel Microscint-20 em cada cavidade seca das microplacas UniFilter.
Os presentes compostos inibem as quinases de VEGFR-2 e FGFR-1 com valores de IC50 entre 0,001 a 10 μΜ. Compostos preferidos têm valores de IC50 menores do que 0,3 μΜ.
Esses compostos são seletivos contra as enzimas quinases de VEGFR-2 e FGFR-1. Eles têm atividade mínima contra HER-2, quinases de CDK, LCK e quinases de Src. A atividade contra essas quinases é > 2 μΜ. Métodos de Preparação
Determinados compostos da Fórmula I podem ser preparados de acordo com os esquemas a seguir e o conhecimento daqueles versados na técnica.
Todas as temperaturas estão em graus Celsius (°C), a menos que de outro modo indicado. As purificações por HPLC em Fase Reversa Preparativa (RP) foram feitas sobre colunas de fase reversa (RP) C18 usando-se misturas de água/metanol com TFA a 0,1% como solução tampão. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados pelo menos através de RMN de prótons e LC/EM. Durante processamento das reações, o orgânico extraído foi seco sobre sulfato de magnésio (MgSCXQ, a menos que de outro modo mencionado.
As seguintes abreviações são usadas para os reagentes comumente usados. NMM: N-metilmorfolina; DIBAL: hidreto de diisobutilalumínio; reagente BOP: hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tris(trimetilamino)fosfônio; DCE: dicloroetano; K2CO3: carbonato de potássio; KOH: hidróxido de potássio; DCC: diciclohexil carbodiimida; EDCI: hidrocloreto de 1(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; TA: temperatura ambiente; HOBt: hidroxibenzotriazol; DCM: diclorometano; CbzCI: cloreto de clorobenzoíla; mCPBA: ácido meta-cloroperbenzóico; NaHCO3: bicarbonato de sódio; HCI: ácido clorídrico; TFA: ácido trifluoroacético; NH4CI: cloreto de amônio; Dl-
ΡΕΑ: diisopropilamina; Et3N: trietilamina; Na2SO4: sulfato de sódio; DEAD: azodicarboxilato de dietila; DPPA: difenilfosforilazida; DMF: dimetil formamida; THF: tetrahidrofurano.
Esquema 1
o 0 R2X^A 3
r2X. JÍ, , Ester de Glicina Yyr3 ,A
-- r1 'rm
r1 0 etapa. 1 I V
1 0 2
Base etapa 2
Η O
= halogênio
Formamida etapa 4 etapa 6
Etapa 1
A primeira etapa é realizada através da reação de um malonato opcionalmente substituído (1), tal como onde XR2 é um éster e YR3 é metila, com um éster de glicina na presença de uma base suave a fim de se obter o composto 2.
Etapa 2
O Composto 2 do presente esquema pode, então, ser ciclizado na presença de uma base, tal como terc-butóxido de potássio, a fim de se obter o composto 3.
Etapa 3
O produto 3 do presente esquema é reagido com um reagente de aminação, tal como ácido hidroxilamina-O-sulfônico ou cloroamina, na • ·
presença de uma base, tal como KOH ou hidreto de sódio, a fim de formar o produto 4.
Etapa 4
O composto 4 do presente esquema é ciclizado através de tra5 tamento com formamida na presença de uma base, tal como metóxido de sódio em MeOH, com aquecimento, a fim de formar o produto 5 do Esquema
1.
Etapa 5
O composto 5 do presente esquema é halogenado, por exemplo, com oxicloreto de fósforo em temperatura elevada, a fim de formar o produto 6 do Esquema 1.
Etapa 6
O composto 6 é reagido com uma amina, tal como uma anilina tal como acetonitrilo ou DMF, a fim ou um fenol, em um solvente orgânico de formar o produto 7 do Esquema 1. Esquema 2
Nucleófilo
HâCOOC —
Peróxido
Etapa 2
Alquilação
Etapa 3
Composto 7 do Esquema 1 r4\ ,R42
β
Etapa 1
Um composto 7 do Esquema 1 em que YR3 é um grupo alquila, tal como metila e grupo XR2 é um éster, pode ser tratado com um nucleófilo, tal como brometo de metil magnésio ou cloreto de metil magnésio, em baixas temperaturas, a fim de proporcionar o composto 2 do Esquema 2.
Etapa 2
O composto 2 do presente esquema pode, então, ser tratado com um peróxido, tal como peróxido de hidrogênio ou perborato de sódio, na presença de um ácido Lewis, tal como trifluoreto de boro, em baixa tempe5 ratura, a fim de proporcionar o composto fenólico 3 do Esquema 2.
Etapa 3
Alquilação do grupo fenólico do composto 3 do presente esquema com um agente de alquilação, tal como bromoetano, na presença de uma base, tal como hidreto de sódio, proporcionará o composto 4 do Es-
quema 2. Alternativamente, o composto 3 pode ser tratado com um álcool sob condições de Mitsunobu onde, no composto 3 e um álcool são agitados na presença de trifenil fosfina e DEAD a fim de se obter o composto 4 do
Esquema 2.
Esquema 3
Composto 1 do
Esquema 2
Etapa 1
Desproteção
Etapa 2
Etapa 3
Onde X = NR10, NR11CO, NR12C0NR13, NR14COO, NR15SO2, NR16S02NR17, conforme descritos aqui antes
Etapa 1
O Composto 1 do Esquema 2 é convertido ao ácido carboxílico através de tratamento com uma base, tal como KOH aquosa. O presente ácido sofre reestruturação de Curtius através de tratamento com azida de difenil fosforila na presença de um álcool, tal como álcool benzílico, em um
solvente orgânico, tal como 1,4-dioxano, a fim de proporcionar o composto 1 do presente esquema.
Etapa 2
Desproteção do grupo carbamato é obtida, quando opcional5 mente protegido por grupos tais como carbobenzilóxi (Cbz), através de hidrogenação sobre um catalisador, tal como paládio, a fim de proporcionar o composto 2 do presente esquema.
Etapa 3
O grupo amina do composto 2 do presente esquema é acilado, por exemplo, através de tratamento com um ácido carboxílico na presença de um agente de acoplamento, tal como DCC ou é sulfonilado, por exemplo, através de tratamento com um cloreto de sulfonila. Alternativamente, o grupo amina do composto 2 do presente esquema é alquilado com haletos de alquila ou sofre aminação redutiva com aldeídos na presença de um agente de redução, tal como cianoborohidreto de sódio ou borohidreto de sódio.
[Ο] etapa 3
etapa 1
Alquilação etapa 5 etapa 7
Agente de redução etapa i 2
1) IPerácido
2) IHidrólise etapa 4
etapa 6
X1 = halogênio
Rd = Re = R6 descritos aqui antes
Etapa 1
O Composto 6 do Esquema 1 é convertido em um éter (eterificado) na posição 4, por exemplo, através de tratamento com um ânion de fe5 nóxido ou metóxido.
Etapa 2
Redução com um agente redutor, tal como hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL), em um solvente orgânico, tal como tolueno, proporciona o álcool 2 do presente esquema.
• · ···*· ·
Etapa 3
Oxidação do álcool é obtida através de tratamento do composto 2 do presente esquema, por exemplo, com dióxido de manganês (MnO2 ) em uma temperatura elevada em um solvente orgânico, tal como tolueno. Etapa 4
Tratamento do composto 3 do presente esquema com um oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzóico (m-CPBA), em um solvente orgânico, tal como diclorometano (DCM), seguido por hidrólise aquosa com uma base, tal como bicarbonato de potássio, proporciona o composto de hidroxila
4.
Etapa 5
Alquilação do grupo fenol no composto 4 com um agente eletrofílico, tal como iodometano, na presença de uma base, tal como NaH, de 0°C a 100°C, proporciona o composto 5.
Etapa 6
Hidrólise do composto 5 do presente esquema é obtida através de tratamento com um ácido, tal como HCI aquoso, em uma temperatura elevada, a fim de proporcionar o composto 6.
Etapa 7
O Composto 6 do presente esquema é convertido ao composto usando procedimentos análogos àqueles descritos no Esquema 1.
Esquema 5 • · · · · «»·
Composto 5 do 1 Esquema 1
Ãnion de alquila etapa 2
C, D = Me, OMe, NHNH2, H, independentemente
Etapa 1
O Composto 5 do Esquema 1 no qual XR2 = ácido carboxílico, pode ser tratado com uma amina tal como amônia, /V,O-dimetilhidróxi amina ou hidrazina substituída na presença de um agente de acoplamento, tal como diciclohexilcarbodimida (DCC), a fim de se obter o composto 1 como uma amida ou uma hidrazida.
Etapa 2
Quando a amina usada na Etapa 1 é Λ/,Ο-dimetilhidróxi amina, o composto resultante pode ser tratado com um agente de alquilação, tal como metillítio, a fim de obter o composto 2.
Etapa 3
O Composto 2 do presente esquema, então, pode ser convertido ao composto 3 conforme descrito no Esquema 1.
Esquema 6
Composto 1 do
Esquema 5
Desidratação etapa 1
etapa 2
desidratação
2) esquema 2 etapa 3
C, D = Me, OMe, NHNH2, H, independentemente
Etapa 1
Quando a amina usada na Etapa 1 do Esquema 5 é amônia, o composto resultante pode ser tratado com um agente de desidratação, tal 5 como oxicloreto de fósforo, a fim de se obter o composto 1.
Etapa 2
O composto 1 do presente esquema pode, então, ser tratado com um ácido forte, tal como ácido sulfúrico em um álcool, tal como etanol, a fim de se obter um imidato o qual, então, pode ser tratado com uma hidrazi10 na substituída, tal como metilhidrazina, a fim de se obter o composto 2.
Etapa 3
O composto 2 do presente esquema pode, então, ser tratado com um agente de desidratação, tal como oxicloreto de fósforo, a fim de se obter um cloroimidato intermediário o qual, quando tratado adicionalmente 15 com uma anilina ou fenol apropriados, pode proporcionar o composto 3 do presente esquema como descrito no esquema 1.
Esquema 7
Composto 1 do Esquema 5
Ácido etapa 1
Veja Esquema 2 etapa 2
G = metila substituída ou metileno ou nitrogênio substituído enxofre substituído, etc.
Etapa 1
Quando a amina usada na Etapa 1 do Esquema 5 é hidrazina, o composto resultante pode ser tratado com um ácido, tal como ácido difluoro5 acético, na presença de um agente de desidratação, tal como oxicloreto de fósforo ou um éster acetimídico substituído ou cloreto de fosgeno imidínio, fim de se obter o composto 1.
Etapa 2
O composto 1 pode ser, então, convertido ao composto 2 con10 forme descrito antes no Esquema 2.
Além disso, outros compostos da Fórmula I podem ser preparados usando-se procedimentos geralmente conhecidos por aqueles versados na técnica. Em particular, os exemplos a seguir proporcionam métodos adicionais para o preparação dos compostos da presente invenção.
A invenção será ainda descrita por meio dos exemplos de processamento a seguir, os quais são concretizações preferidas da invenção. Esses exemplos são ilustrativos, ao invés de limitativos, e deve ser compreendido que existem outras concretizações que caem dentro do espírito e escopo da invenção, conforme definido pelas reivindicações em anexo.
• · · · · ' ······· ·
Exemplo 1
4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ol
A. Etil éster de ácido 4-Cloro-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina-6- carboxílico
Uma mistura de etil éster de ácido 4-hidróxi-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina-6-carboxílico (60,0 g, 271,2 mmoles, para a preparação veja WO 0071129), oxicloreto de fósforo (30,3 mL, 325,4 mmoles) e diisopropiletil amina (37,7 mL, 217 mmoles) em tolueno (800 mL) foi aquecida até refluxo sob argônio durante 18 horas e, então, esfriada para a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sobre um evaporador rotatório e o resíduo foi diluído com diclorometano (1000 mL) e solução gelada de bicarbonato de sódio (300 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura gelada (300 mL), seca e concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel eluindo com diclorometano a fim de proporcionar o composto desejado (64.8 g, 99%) como um sólido amarelo.
B.
Etil éster de ácido 4-Etóxi-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina-6carboxílico
A uma solução do composto A do presente exemplo (23 g, 96 mmoles) em tetrahidrofurano (0,6 L) sob argônio a 0°C foi adicionado etóxido de sódio em etanol (21% peso/peso, 43 mL, 115,2 mmoles) gota a gota durante 20 minutos. A reação foi agitada a 0°C durante 1 hora, diluída com acetato de etila e lavada com solução de cloreto de amônio e salmoura. A camada orgânica foi seca, concentrada e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel eluindo com diclorometano seguido por acetato de etila em hexano a 50% a fim de proporcionar o composto desejado • ·
(23,5 g, 98%) como um sólido branco. LC/EM: (M+H)+ = 250,17
C. 2-(4-Etóxi-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-il)-propan-2-ol
A uma solução do composto B do presente exemplo em THF (2,5 L) a 0°C foi lentamente adicionado brometo de metil magnésio (3M em
Et2O, 360 ml_, 1,08 mol) com um funil de adição. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente, quando do que a agitação foi continuada durante 4 horas. A reação foi resfriada com solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio e seca a fim de proporcionar o composto desejado 10 (78 g, 100%) como um sólido amarelo. LC/EM: (M+H)+ = 236,1
D. 4-Etóxi-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ol
Uma mistura de peróxido de hidrogênio (30%, 10,3 mL, 178,5 mmoles) e dietil eterato de trifluoreto de boro (271,4 mL, 2,14 moles) foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Ela foi, então, esfriada para -20°C e uma 15 solução do Composto C do presente exemplo (30 g, 129,5 mmoles) em diclorometano (1,45 L) a -15°C foi adicionada. A mistura de reação atingiu 3°C e, então, foi esfriada para -40°C. À presente mistura foi adicionada uma solução saturada de sulfito de sódio com agitação. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, seca e concentrada in vacuo a fim de propor20 cionar o Composto D (26 g, 76%). LC/EM: (M+H)+ = 194,2
E. 6-Benzilóxi-4-etóxi-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina
A mistura do composto D do presente exemplo (1 g, 5,2 mmoles), brometo de benzila (0,62 mL, 5,2 mmoles) e carbonato de potássio (2,1 g, 15,5 mmoles) em dimetilformamida (10 mL) foi agitada em temperatura 25 ambiente durante 12 horas. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água, solução de cloreto de lítio a 10% e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo a fim de proporcionar o Composto E (1 g) como sólido amarelo o qual foi usado sem outra purificação na próxima etapa.
F. 6-Benzilóxi-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-ol
O composto E do presente exemplo (90 g, bruto) em HCI a 1N (600 mL) e etanol (800 mL) foi aquecida até refluxo durante 4 horas. Um só• · • · ·
34:
ÍOO lido se precipitou, o qual foi coletado através de filtração, lavado com uma mistura de solvente (água /etanol/ metanol = 4/4/2) e seco a fim de proporcionar um sólido acinzentado, o qual foi lavado com diclorometano a fim de proporcionar o Composto F (65g) como um sólido branco. LC/EM: (M+H)+ = 5 256,2
G. 6-Benzilóxi-4-cloro-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina
A mistura do composto F do presente exemplo (10 g, 39,2 mmoles), oxicloreto de fósforo (4,4 mL, 47,1 mmoles) e diisopropiletil amina (5,5 mL, 31,4 mmoles) em tolueno (150 mL) foi agitada a 85°C durante 2 10 horas e , então, mais oxicloreto de fósforo (1,1 mL, 11,8 mmoles) foi adicionado. Após 2 horas, mais oxicloreto de fósforo (1,1 mL, 11,8 mmoles) foi adicionado. A mistura de reação foi continuamente agitada a 85°C durante 1 hora e, então, concentrada. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com solução gelada de bicarbonato de sódio, seco e concentrado in va15 cuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel eluindo com diclorometano a fim de proporcionar o Composto G (9,9 g, 93%) como um sólido amarelo.
H. 6-Benzilóxi-4-(4-flúor-2-metil-1A7-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1f] [1,2,4]triazina
Uma solução de 4-flúor-2-metil-1/7-indol-5-ol (6,47 g, 39,2 mmoles, para preparação veja abaixo) em dimetilformamida (100 mL) foi desgasseificada com argônio e, então, esfriada para -20°C. Hidreto de sódio (60% em óleo, 1,57 g, 39,2 mmoles) foi adicionado em uma porção. A mistura de reação foi deixada aquecer para 0°C com agitação durante 30 minutos, es25 friada novamente para -20°C e uma solução do Composto G do presente exemplo em dimetilformamida (100 mL) foi adicionada em uma porção. A reação foi aquecida para a temperatura ambiente. Após 30 minutos, a mistura foi acidificada com HCI a 1N (200 mL), diluída com acetato de etila (1,8 L) e lavada com uma solução de cloreto de lítio a 10% (0,4 L x 2), solução de 30 NaOH a 1N (0,3 L x 2), tampão (pH = 2, 200 mL) e solução de NaCI (0,4 L).
A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo a fim de proporcionar o Composto H (15 g, 95%) como um sólido castanho. LC/EM: (M+H)+ = 403,1 • ·
I. 4-(4-Flúor-2-metil-1/-/-indol-5-ilóxi)-5-rnetilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ol
Uma mistura do Composto H do presente exemplo (15 g, 37,3 mmoles), formato de amônio (12 g, 190 mmoles) e Pd/C (10%, 1,5 g) em dimetilformamida (100 mL) foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi filtrada através de Celite® e o filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado sucessivamente com solução de cloreto de lítio a 10% (2x), solução de bicarbonato de sódio a 5% (2x) e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo a fim de proporcionar um sólido marrom claro, o qual foi lavado com diclorometano a fim de proporcionar o composto do título (7,8 g, 64%) como um sólido esbranquiçado. EM: [M+H]+ = 313,2. 1HRMN (CDCI3): δ 2,44 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,78 (s, 1H).
O Exemplo 1 também pode ser preparado através da via alter15 nativa descrita abaixo.
A-1.
A-1. Etil éster de ácido 4-Cloro-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina-6carboxílico
Um reator de 10 L foi carregado com etil éster de ácido 4-hidróxi-
5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina-6-carboxílico (155,1 g, 0,70 mol) e tolueno (2,7 L). Oxicloreto de fósforo (128,8 g, 78 mL, 0,84 mol) foi , então, adicionado, seguido pela adição de diisopropiletilamina (94,2 g, 127 mL, 0,70 mol). A mistura de reação foi agitada durante 5 minutos em temperatura ambiente e, então, aquecida até refluxo durante 20 horas. Análise por HPLC indicou desaparecimento completo do material de iniciação. A mistura de reação foi, então, esfriada para 0°C e solução gelada de K2HPO4 (527 g em 2,4 L de água) foi adicionada em uma taxa para manter a temperatura interna da mistura de reação abaixo de 5°C. O pH final da mistura era de 8. A mistura foi, então, agitada entre 0°C a 5°C durante 20 minutos e, então, em temperatura ambiente durante 1 hora. A fase orgânica foi separada e lavada com solução de K2HPO4 (85 g em 405 mL de água) e água (345 mL) e, então, filtrada e concentrada in vacuo até que sólidos amarelos começassem a se precipitar. Dimetilformamida (1 L) foi adicionada e o tolueno restante foi re• ·
36·
movido in vacuo (temperatura do banho = 38°C, pressão = 9 Torr). Após concentração, aproximadamente 4% de tolueno eram observáveis por HPLC.
J. Etil éster de ácido 4-(4-Flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-55 metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina-6-carboxílico
O resíduo da etapa A-1 anterior foi transferido para um reator de 10 L e dimetilformamida (1,1 L) foi adicionada, seguido por K2CO3 (276 g, 2,1 moles) e 4-flúor-2-metil-1/-/-indol-5-ol (109,5 g, 0,70 mol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas e, então, es10 friada para 0°C. Água (2,0 L) e acetato de etila (2 L) foram adicionados em uma taxa de modo a manter a temperatura interna abaixo de 20°C. As fases foram, então, separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 L). Os extratos orgânicos combinados foram, então, lavados com água (2 L), LiCI aquoso a 10% (2 L) e água (2 L). Tolueno (1 L) foi , então, adicionado e 15 os extratos orgânicos foram concentrados in vacuo. Mais tolueno (500 mL) foi adicionado e a mistura foi reconcentrada in vacuo. LC/EM: (M+H)+ = 369,4.1HRMN (CDCI3): δ 1,41 (t, 3H, J = 7,15 Hz ), 2,45 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 4,39 (q, 2H, J = 7,15 Hz), 6,34 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 7,90 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
K. 2-[4-(4-Flúor-2-metil-1 /7-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-il]-propan-2-ol
O resíduo da etapa anterior (etapa J) foi transferido para um reator de 10 L e tolueno o bastante foi adicionado a fim de proporcionar a volume de reação total de 1,1 L. THF (1,1 L) foi, então, adicionado, seguido 25 pela adição de LiCI (140 g) e a mistura de reação foi esfriada para 0°C. Brometo de metil magnésio [1,4 M em tolueno, THF (75:25), 2,1 L, 2,8 moles] foi, então, adicionado em uma taxa de modo a manter a temperatura interna abaixo de 5°C. O tempo total de adição foi de aproximadamente 2 horas. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante mais 2 horas e, então, aquecida 30 para 15°C durante 3 horas, tempo no qual 5% do material de iniciação ainda era observável através de HPLC. A mistura de reação foi, então, esfriada para 5°C e mais 100 mL de brometo de metil magnésio foram adicionados e • · ·« ·' •· •· •· •♦ · • · • · ♦ · . 1· • · · · · ·· ······· · · • ·· . ·· · ··
1θ3 a mistura foi agitada durante mais 1,5 horas. Acetato de etila (1,5 L) e uma solução de NH4CI a 15% (3,2 L) foram, então, adicionados de modo a manter a temperatura interna abaixo de 5°C. As camadas foram, então, separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (2 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NH4CI a 15% (2 x 2 L) e água (2x2 L) e, então, concentradas in vacuo a fim de proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo amorfo. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano (5 L) usando a água de banho (T = 37°C) para auxiliar na dissolução. A solução foi, então, passada através de uma almofada curta de sílicagel (400 g) e a almofada foi lavada com diclorometano (7 L) e acetato de etila/diclorometano a 5% (1,2 L). O filtrado foi evaporado a fim de proporcionar um sólido esbranquiçado ao qual acetato de etila (1,2 L) foi adicionado. A pasta fluida resultante foi transferida para um reator de 10 L e uma solução transparente foi obtida após agitação durante 2 horas a 50°C. A solução foi, então, esfriada para a temperatura ambiente e um sólido branco se precipitou. Heptano (2,6 L) foi, então, adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com heptano (1 L) e secos sob pressão reduzida a 50°C durante 24 horas. 2-[4-(4-Flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-il]-propan-2-ol foi obtido como um sólido branco (186 g, 75% em 3 etapas). LC/EM: (M+H)+ = 355,4
1-1. 4-(4-Flúor-2-metil- 7/7-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ol
A uma solução de BF3*OEt2 (120 mL, 0,948 mol) em diclorometano (200 mL) a 0°C foi adicionado H2O2 (solução aquosa a 50%, 4,6 mL, 0,0790 mol). A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos e, então, esfriada para -20°C. Em um frasco separado, 2-[4-(4-flúor-2-metil-1/7indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-il]-propan-2-ol da etapa anterior (20 g, 0,0564 mol) foi dissolvido em diclorometano (400 mL) usando-se calor indireto a fim de se obter dissolução completa. A presente solução foi, então, adicionada rapidamente via uma cânula (tempo de adição = 20 minutos) à solução de peróxido. A temperatura de reação durante a adição
38ί
estava entre -15°C e -25°C. Após a adição estar completa, a temperatura da reação foi elevada para -15°C e mantida nessa temperatura durante mais 40 minutos. A mistura de reação foi resfriada através da adição de Na2SO3 (200 mL, solução aquosa a 20%) e etanolamina (solução aquosa a 33%, 300 mL). Ambos os reagentes foram adicionados em uma taxa de modo a manter a temperatura interna abaixo de 0°C. O banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada durante 2 horas e, então, entornada em um funil separatório. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL). As camadas orgânicas foram lava10 das com ácido cítrico aquoso a 5% (100 mL), NaHCC>3 aquoso a 10% (100 mL), água (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL) e, então, secas, filtradas e concentradas in vacuo a fim de proporcionar uma espuma laranja. O material bruto foi carregado sobre uma coluna Florisil® usando-se tetrahidrofurano como o solvente de carregamento e a coluna foi eluída com heptano/acetato 15 de etila a 30%. As frações contendo o produto desejado foram coletadas e concentradas in vácuo e, então, recristalizadas a partir de acetato de etila/heptano. Os sólidos foram coletados e lavados com heptano a fim de proporcionar 9,1 g (52%) do produto desejado como um sólido esbranquiçado. O filtrado foi concentrado in vacuo e purificado sobre sílica-gel usando 20 heptano/acetato de etila a 40% como o eluente a fim de proporcionar mais
2.5 g (14%) do produto desejado. O rendimento total de 4-(4-flúor-2-metil1H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ol foi de (11,6 g, 66%).
HPLC em Fase Reversa: 3,75 minutos (coluna YMC S5 ODS de
4.6 x 50 mm, metanol aquoso a 10-90% durante 4 minutos contendo ácido 25 fosfórico a 0,2%, 4 mL/minuto, monitoramento a 220 nm). LC/EM: (M+H)+ =
313,2 Preparação de 4-Flúor-2-metil-1 /-/-indol-5-ol
L. 1-(2,3-Diflúor-6-nitrofenil)-propan-2-ona
Um reator de 10 litros foi carregado com terc-butóxido de potás39
sio (570,6 g, 5,082 moles) e tetrahidrofurano (2 L). agitação overhead foi iniciada e a suspensão resultante foi esfriada para 11 °C antes que acetoacetato de etila (668 mL, 5,082 moles) fosse adicionado. A adição de acetoacetato de etila requereu 1 hora e um exoterma foi observado. A taxa de adi5 ção foi controlada de modo que a temperatura interna do reator não excedesse 25°C. A mistura resultante se tornou homogênea e era de uma cor amarelo claro. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi esfriada entre 10°C e 15°C e, então, 1,2,3-trifluoronitrobenzeno (260 mL, 600 g, 2,259 moles) foi adicionado gota a gota como uma solução em tetrahidrofu10 rano (1 L). A adição requereu 35 minutos e um exoterma foi observado. A taxa de adição foi controlada de modo que uma temperatura interna de 21 °C não fosse excedida. Após a adição estar completa, a mistura de reação marrom resultante foi aquecida para a TA e agitada durante 2,5 horas, tempo no qual análise por LC indicou conversão de 100% sem vestígio de 1,2,ΟΙ 5 trifluoronitrobenzeno restante. A mistura de reação foi esfriada novamente para 15°C e 3 L de HCI a 1N foram lentamente adicionados durante 15 minutos e a solução marrom se tornou eventualmente uma solução amarelo claro. O pH da fase aquosa era um pH de ~ 4. A mistura foi extraída com acetato de etila (2x1 L) e os extratos do combinado orgânico foram lavados 20 com salmoura (1 L) e concentrados in vacuo a fim de proporcionar um óleo laranja.
O óleo obtido foi carregado em um reator de 10 L e dissolvido em ácido acético glacial (1 L). Ácido sulfúrico (conc., 1 L) foi , então, adicionado e uma vigorosa evolução de gás foi observada, além de um ligeiro 25 exoterma. Agitação mecânica foi iniciada e a mistura de reação foi aquecida para 70°C durante 3 horas, após o que análise por LC indicou conversão de 100%. A mistura de reação foi esfriada para entre 15°C a 20°C e acetato de etila (3 L) foi adicionado, seguido pela adição de água (6 L). Nenhuma interface visível era observável. Sete litros da fase aquosa foram separados e, 30 então, extraídos com acetato de etila (2x2 L). Nesse momento, uma interface visível era observável. Os extratos do combinado orgânico foram lavados com NaOH a 1N (6 x 1 L) (o pH da fase aquosa era de 6,6) e salmoura (3x1 • · ·
L). Os extratos orgânicos marrons foram concentrados sob pressão reduzida (temperatura do banho de 35°C, 36 torr) durante ~10 horas a fim de proporcionar 569 g do composto desejado como um óleo marrom bruto, o qual era 82% AP por HPLC. Acetato de etila residual era de 3% por GC. KF: 0,25%.
1H e 13C RMN reportaram dados equivalentes. Impureza principal: regioisômero para.
M. Uma mistura de 1-(2,3-diflúor-6-nitrofenil)-propan-2-ona (183 g) e carbonato de potássio (100 g) em metanol (1 L) foi aquecida em refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi, então, esfriada e concentrada in vacuo para remover a maioria do metanol. O resíduo foi diluído com acetato de etila (1 L), filtrado e lavado com água. A camada aquosa separada foi neutralizada com HCI a 2N e extraída com acetato de etila (2 x 500 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada in vacuo a fim de proporcionar um sólido marrom. O sólido foi - 15 triturado com dietil éter e filtrado a fim de proporcionar 1 -(2-flúor-3-metóxi-6nitrofenil)-propan-2-ona (121 g, 71%) como um sólido amarelo. LC/EM: (M+H)+ = 228,2.
N.
Uma mistura de 1-(2-flúor-3-metóxi-6-nitrofenil)-propan-2-ona da etapa anterior (454 mg, 21 mmoles) e cloreto de piridínio (0,9 g, 7,8 mmoles) foi agitada a 180°C durante 75 minutos. A reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com HCI a 1N (3 mL) e acetato de etila (10 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura (2x), seco e concentrado in vacuo a fim de proporcionar 1-(2-flúor-3-hidróxi-6-nitrofenil)-propan-2-ona (410 mg,
%) como um sólido cinza, o qual foi usado sem outra purificação na pró25 xima etapa. LC/EM: (M+H)+ = 214. 1HRMN (CDCI3): δ 2,37 (s, 3H), 4,22 (s,
2H), 6,95 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 9,35 Hz).
O.
1-(2-flúor-3-hidróxi-6-nitrofenil)-propan-2-ona da etapa anterior (50 g, 0,234 mol) foi adicionada a um frasco de fundo redondo de 2 litros. Água (1 L) foi adicionada e a suspensão amarela foi agitada em TA. Ditionita de sódio (225 g, 5,5 eq.) foi adicionada em uma porção e a mistura de reação foi agitada e mantida a < 30°C até que análise por HPLC não indicasse material de iniciação restante (tipicamente, menos de 1 hora). Quando de término, a mistura de reação foi esfriada para 0°C e o produto sólido castanho foi coletado através de filtração a vácuo. O produto úmido foi seco a <
50°C sob vácuo a fim de proporcionar 4-flúor-2-metil-1 H-indol-5-ol (31,4 g, rendimento de 81%), o qual foi isolado como um pó cristalino castanho. O material tinha uma pureza por HPLC de >99,8. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ
ίθΎ
7,8 (s, 1H), 6,9-6,7 (m, 2H), 6,2 (s, 1H), 4,7 (s, 1H), 2,4 (s, 3H). 13 C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 145,7, 143,4, 137,5, 136,7, 134,4, 120,1, 112,7, 106,8,
95,4, 13,3.
Também, 1-(2,3-diflúor-6-nitrofenil)-propan-2-ona poderia ser convertida ao composto do título através de uma via alternativa, conforme descrito abaixo.
P.
1-(3-Benzilóxi-2-flúor-6-nitro-fenil)-propan-2-ona
A uma solução de 1-(2,3-diflúor-6-nitrofenil)-propan-2-ona (2,5 g pureza de 82% através de análise por HPLC, 9,54 mmoles) foram adiciona15 dos álcool benzílico (2,5 mL) e LiOH*H2O (1,07 g, 25,58 mmoles). A mistura de reação foi, então, aquecida para 100-110°C e agitada durante 4 horas até que análise por HPLC indicasse reação completa. Após esfriar para a TA, a mistura de reação foi diluída com diclorometano (18 mL) e neutralizada para um pH de 6-7 com HCI a 1N. As camadas foram separadas e a fase orgâni20 ca foi lavada com salmoura e coletadas. Com agitação, heptano (30-25 mL) foi adicionado à solução orgânica, quando do que cristalização foi iniciada. A pasta fluida resultante foi esfriada para 0-5°C e agitada durante mais 1 hora.
A pasta foi, então, filtrada e o bolo no filtro foi lavado com heptano. Os sólidos marrons amarelados foram, então, secos in vacuo a 50°C durante 12-15 25 horas a fim de proporcionar 1,6 g do composto desejado, o qual era 95% puro através de análises por HPLC. Método de HPLC: Coluna: YMC Pack Ciano de 3 um, 4,6 x 50 mm; Solvente A: TFA a 0,05% em MeOH: Água (20:80), Solvente B: TFA a 0,05% em MeOH: água (20:80), Comprimento de Onda: 254 nm; Taxa de Fluxo: 3 mL/minutos. Tempo de Gradiente: 3 minu30 tos. % Final de B: 100; Manutenção Inicial: 0,5 minutos. % Inicial de B: 0.
Tempos típicos de retenção: SM, 1,2 minutos; Produto 2,2-2,3 minutos.
Q. 4-Flúor-2-metil-1 /-/-indol-5-o I
10¾
A uma solução do composto P da etapa anterior (20,00 g, 66,0
3,30 mmoles) em metanol sob uma atmosfera de nitrogênio (300 mL) em temperatura ambiente na ausência de luz, foram adicionados Pd/C a 10% (2,0 g) e formato de amônio (60,0 g, 0,95 mol). A mistura de reação foi agi5 tada durante 3,5 horas e, então, diluída com acetato de etila (200 mL) e filtrada através de uma almofada de Celite®/sílica-gel. O resíduo pode, então, ser purificado através de um dos seguintes métodos:
Após concentração in vacuo, o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia eluindo com hexano/acetato de etila a 30% a fim 10 de proporcionar (7,32 g, 67%) do composto desejado como um sólido branco após trituração com diclorometano/hexanos.
Após concentração in vacuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e passado através de uma almofada de sílica-gel lavando com diclorometano. O filtrado foi concentrado in vacuo a fim de proporcionar 15 (6,66 g, 61%) do composto do título como um sólido branco.
1-(3-Benzilóxi-2-flúor-6-nitro-fenil)-propan-2-ona pode também ser convertida a 1-(2-flúor-3-hidróxi-6-nitrofenil)-propan-2-ona através de um dos dois métodos alternativos a seguir.
-(2-flúor-3-hidróxi-6-nitrofenil)-propan-2-ona
Método R-1: A uma solução de 1-(3-benzilóxi-2-flúor-6-nitrofenil)-propan-2ona (3,03 g, 10 mmoles) em anidreto acético (5 mL) e ácido acético (5 mL) em temperatura ambiente, foi adicionado ácido hidrobrômico (solução aquosa a 48%, 3 mL). Após adição, a reação foi aquecida para 100°C durante 30 minutos e, então, esfriada para a temperatura ambiente. À presente mistura foram adicionados 10 mL de hexano com agitação. A solução foi decantada e concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL) e lavado com salmoura (3 x 20 mL). A camada orgânica foi seca e concentrada in vacuo a fim de proporcionar 1-(2-flúor-3-hidróxi-6-nitrofenil)-propan-2-ona (1,70 g, 80%) como um sólido marrom, o qual foi usado na próxima etapa sem outra purificação. LC/EM: (M+H)+ = 213,2
Método R-2: Uma mistura de 1-(3-benzilóxi-2-flúor-6-nitrofenil)-propan-2-ona (65,0 g, 0,214 mol) e cloreto de piridínio (60,74 g, 0,526 mol) foi agitada a 180°C durante 1 hora. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente, diluída com HCI a 3N (100 mL) e acetato de etila (500 mL) e filtrada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2X) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSdi), filtradas através de uma almofada de sílica-gel e concentradas in vacuo. O resíduo foi descolorizado com carvão em metanol, filtrado e concentrado in vacuo a fim de proporcionar 1-(2-flúor-3-hidróxi-6-nitrofenil)-propan-2-ona (37 g, 81%) como um sólido marrom. LC/EM: (M+H)+ = 213,2
Alternativamente, 1-(3-benzilóxi-2-flúor-6-nitrofenil)-propan-2-ona pode ser ciclizada em 5-benzilóxi-4-flúor-2-metil-1/7-indol conforme descrito abaixo a qual pode, então, ser desbenzilada conforme descrito antes.
S. Uma mistura de 1-(3-benzilóxi-2-flúor-6-nitrofenil)-propan-2-ona (9,09 g, 30 mmoles) e níquel de Raney (~ 5 g) em metanol (100 mL) foi aquecida para 40°C e, então, uma solução de hidrazina em metanol (15 mL) foi adicionada gota a gota com agitação vigorosa durante um período de 30 minutos. Após refluxo durante 1 hora, a mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada. O material bruto foi passado através de uma almofada de sílica-gel eluindo com diclorometano e concentrado in vacuo a fim de proporcionar 5-benzilóxi-4-flúor-2metil-1 H-indol (6,1 g, 80%) como um óleo amarelado. LC/EM: (M+H)+ = 256,3+.
Exemplo 2
4-(4-Flúor-2-metil-1/7-indol-5-ilóxi)-5-metil-6-oxiranilmetoxipirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina
liO
Uma mistura de 4-(4-flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ol (Exemplo 1), (200 mg, 0,64 mmol), epiclorohidrina (297 mg, 3,21 mmoles) e carbonato de potássio (445 mg, 3,21 mmoles) em DMF (1 ml) foi agitada a 50°C durante 6 horas. Após resfriar 5 para a TA e concentração in vácuo, o material bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel eluindo com acetato de etila em hexano a 50% a fim de proporcionar o composto do título (190 mg, 81%) como um sólido amarelado. EM: (M+H)+ = 369.
Exemplo 3
1-[4-(4-Flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-3-metanossulfonil-propan-2-ol
Uma mistura do Exemplo 2 (10 mg, 0,027 mmoles) e metanosulfonato de sódio (120 mg, 85%, 1,0 mmol) em DMSO foi aquecida para 105°C durante 1 hora. A mistura foi concentrada e purificada por meio de 15 cromatografia sobre sílica-gel eluindo com acetato de etila em metanol a 5% a fim de proporcionar o composto do título (5,5 mg, 45%) como um sólido branco. EM: (M+H)+ = 449,3
Exemplo 4
1-[4-(4-Flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-620 ilóxi]-4-(dimetilamino-sulfonil)aminobutan-2-ol
Uma mistura do Exemplo 2 (40 mg, 0,11 mmol), /V,/V-dimetilsulfamida (94 mg, 0,66 mmol) e carbonato de potássio (91 mg, 0,66 mmol) em DMF (0,5 ml) foi agitada a 80°C durante 1,5 hora. A mistura foi diluída
com diclorometano, filtrada e concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa, seguido por cromatografia sobre sílicagel eluindo com acetato de etila em metanol a 10% a fim de proporcionar o composto do título (13,7 mg, rendimento de 25%) como um sólido branco.
EM: (M+H)+ = 493,1
Os seguintes compostos foram preparados usando um procedimento similar àquele descrito para a preparação do Exemplo 4 usando-se os nucleófilos apropriados mostrados na tabela.
Exemplo N° R LC/E M Rend. %
5 9χζζο H2N HN-j 1-[4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-4-(aminosulfonil)aminobutan-2-ol 465 29
6 Y] N-{3-[4-(4-Flúor-2-metil-7/-/-indol5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-2Hidróxi-propil}metanossulfonamida 464 29
7 1 -(2-Etil-imidazol-1 -il )-3-[4-(4flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5metil-pirrolo[2,1-f] [1,2, 4]triazin-6-ilóxi]-propan-2-ol 465 33
8 N— 1-[4-(4-Flúor-2-metil-1/-/-indol-5ilóxi)-5-metiI-pirrolo[2,1-f| [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3-(2-metilimidazol-1 -il)-propan-2-ol 451 80
Exemplo N° R LC/E M Rend. %
9 N— N=s/ 1-[4-(4-Flúor-2-metil-f/-/-indol-5ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3-imidazol-1 il-propan-2-ol 437 50
10 r^N' I N— Nis/ 1-[4-(4-Flúor-2-metil-7/-/-indol-5ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3-[1,2, 4]triazol-1 -il-propan-2-ol 438 45
11 °\/ n—' y 1-[4-(4-Flúor-2-metil-7H-indol-5ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3-(piridin-3ilóxi)-propan-2-ol 464 76
12 0 H<O^ 1-{3-[4-(4-Flúor-2-metil-7H-indol5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]t riazi η-6-i lóxi]-2-h id róxipropil}-pirrolidin-2-ona 453 12
Exemplo 13
(2S)-3-[4-(4-Flúor-2-metil-7/7-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-fJ [1,2,4]triazin6-ilóxi]-propano-1,2-diol
Uma mistura do Exemplo 1 (45 mg, 0,14 mmol), S-(-) glicidol (330 mg, 4,2 mmoles) e trietilamina (5 μΙ_) em etanol (15 mL) foi aquecida para 75°C durante 2 horas. A reação foi concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel eluindo com acetato de etila a 100% a fim de proporcionar o composto do título (26 mg, rendimento de 48%) como um sólido branco. EM: (M+H)+ = 387,2
Os seguintes compostos foram preparados a partir do Exemplo 1 usando um procedimento similar àquele descrito para a preparação do Exemplo 13 usando-se os epóxidos apropriados. Para os Exemplos 15 e 16, o óxido de propileno quiral apropriado (10 eq.) foi usado. Nos Exemplos 17 e 5 18, o metil éter de glicidila quiral apropriado (7 eq.) foi usado.
Exemplo N° R Nome EM(M+H) + Rend. %
14 HO-x (2R)-3-[4-(4-Flúor-2-metil-1Hindol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-propano-1,2diol 387 33
15 (2R)-1 -[4-(4-Flúor-2-metil-1Hindol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-propan-2-ol 371 82
16 (2S)-1 -[4-(4-Flúor-2-metil-7Hi ndo l-5-i lóxi )-5-metil p irro lo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-propan-2-ol 371 54
17 Me \ °~Λ (2R)1 -[4-(4-Flúor-2-metil-1Hindol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3-metóxipropan-2-ol 401 47
18 Me (2S)-1 -[4-(4-Flúor-2-metil-1Hindol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3-metóxipropan-2-ol 401 46
Análise elemental para o Exemplo 14: Calculado para
Ci9H19FN4O4, C 59,06%, H 4,95%, N 14,50%, encontrado; C 58,96%, H
4,96%, N 14,43%. HRMS; (M+H)+: 387,1455
Análise elemental para o Exemplo 15: Calculado para C19Hi9FN4O3, C 61,61%, H 5,17%, N 15,12%, F 5,13%, encontrado; C 61,35%, H 5,06%, N 14,99%, F 4,88%. HRMS; (M+H)+: 371,1522.
Análise elemental para o Exemplo 17: Calculado para C20H21FN4O4, C 59,99%, H 5,28%, N 13,99%, encontrado; C 60,19%, H 5,12%, N 13,91%. HRMS (M+H)+: 401,1638
Análise elemental para o Exemplo 18: Calculado para encontrado; C 59,98%, H
C20H21FN4O4, C 59.99%, Η 5,28%, N 13,99%, 5,23%, N 13,88%. HRMS (M+H)+: 401,1621 Exemplo 19
3-[4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-meti-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi]-propan-1-ol
Uma mistura do Exemplo 1 (50 mg, 0,16 mmol), 3-bromo-1propanol (100 μΙ_, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol) em acetonitrila (1,5 mL) foi agitada durante a noite a 35°C. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por meio de cromatografia sobre sílica-gel eluindo com acetato de etila em diclorometano a 30% a fim de proporcionar o composto do título (26 mg, rendimento de 39%) como um sólido bege claro. EM: (M+H)+ = 371
Exemplo 20
2-[4-(4-Flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]etanol
O Exemplo 1 foi tratado com bromoetanol (13 eq.) de uma maneira similar à preparação do Exemplo 19 a fim de se obter o composto do título (49%). LC/EM: (M+H)+ = 357.
Exemplo 21
6-(2-Bromoetóxi)-4-(4-flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] Í1,2,4ltriazina
Uma mistura do Exemplo 1 (300 mg, 0,96 mmoles), 1,2dibromoetano (1,5 mL, 17,4 mmoles), e carbonato de potássio (1,0 g, 7,2 mmoles) em acetonitrila (10 mL) foi aquecida para 50 °C durante 6 horas. A mistura foi diluída com diclorometano, filtrada e concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel eluindo com acetato de etila em diclorometano a 10% a fim de proporcionar o composto do título (405 mg, 100%) como um sólido branco. EM: (M+H)+ = 419.
Os seguintes compostos foram preparados usando-se um procedimento similar àquele descrito para a preparação do Exemplo 21 usando os brometos apropriados.
H
Exemplo N° R Nome LC/EM; (M+H)+ Rend. %
22 ~ο·Μ 6-(3,3-Dimetóxi-propóxi)-4-(4flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina 415 81
Exemplo N° R Nome LC/EM; (M+H)+ Rend. %
23 yjA· 1 -[4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3metanossulfonil-propan-2-ona 447,4 10
Exemplo 24
N-{2-f4-(4-Flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolor2,1-11 í1,2,4ltriazin-6ilóxilMdimetilaminossulfonil)etilamina
Uma mistura do Exemplo 21 (80 mg, 0,19 mmoles), N, /V-dimetilsulfamida (150 mg, 1,2 mmol) e carbonato de potássio (400 mg, 2,9 mmoles) em DMF (1,5 mL) sob argônio foi agitada a 80°C durante 2 horas. A mistura de reação foi resfriada para a TA, diluída com CH2CI2, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa a fim de proporcionar o composto do título (48 mg, rendimento de 55%) como um sólido branco. EM: (M+H)+ = 463,2
Os seguintes compostos foram preparados usando um procedimento similar àquele descrito para a preparação do Exemplo 24 usando-se os nucleófilos apropriados. Formiluréia foi usada durante a preparação do Exemplo 27.
Exemplo N° R Nome LC/EM; (M+H)+ Rend. %
25 h 1 h2n,_,n- O 0 N-{2-[4-(4-Flúor-2-metil-7/7indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]}(aminossulfonil)etilamina 435 31
1LY
Exemplo N° R Nome LC/EM; (M+H)+ Rend. %
26 H l O O N-{2-[4-(4-FI úo r-2-meti I- 7 Hindol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-etil}metanossulfonamida 434 67
27 H YS-| 0 N-{2-[4-(4-Flúor-2-metil- 1Hindol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-etil}formamida 384 75
Exemplo 28
Η
Dietil éster de ácido {3-[4-(4-Flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5-meti-pirrolor2,1f] [1,2.41triazin-6-ilóxi]-propil}-fosfônico
A. 6-(3-Bromo-propóxi)-4-(4-flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,15 fl[1,2,4ltriazina
A uma solução do Exemplo 1 (40 mg, 0,13 mmol), 3-bromo-1propanol (36 mg, 0,26 mmol) e trifenilfosfina (68 mg, 0,26 mmol) sob argônio a 0°C foi adicionado DEAD (45 mg, 0,26 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e concentrada in vacuo. O resíduo foi 10 purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel eluindo com acetato de etila em diclorometano a 20% a fim de se obter o composto A (37 mg, 66%) como um sólido branco. LC/EM: (M+H)+ = 433
B. Dietil éster de ácido {3-[4-(4-Flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo [2,1-11 [1,2,41triazin-6-ilóxn-propil}-fosfônico
Uma solução do Composto A (8 mg, 0,018 mmol) em trietilfosfita (0,5 ml) foi aquecida para 110 °C durante a noite. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre sílica-gel eluindo com acetato de etila e acetato de etila em metanol a 10% a fim de proporcionar o composto do título (7 mg, 79%) como um óleo transparente. EM: (M+H)+ = 491 • · • · · • ·
117¾
Exemplo 29 ch3
4-(4-Flúor-2-metil-'íH-indol-5-ilóxi)-5-metil-6-(3-metil-sulfanil-propóxi)- pirrolo[2,1-f1 M,2,41triazina
O composto do título foi preparado (32%) usando-se um procedimento similar àquele descrito para a preparação da etapa A do Exemplo 28, exceto quanto ao uso de 3-metiltio-1-propanol como o álcool. I C/FM· (M+H)+ = 400
Exemplo 30
H
4-(4-Flúor-2-metil-7/7-indol-5-ilóxi)-6-(3-metano-sulfinil-propóxi)-5metilpirroloí2,1-fl [1.2,41triazina
A uma solução do Exemplo 29 (25 mg, 0,0625 mmoles) em diclorometano a 0 °C foi adicionado m-CPBA (77%, 14 mg, 0,0625 mmol). Após agitação da mistura a 0 °C durante 30 minutos, trifenilfosfina (5 mg, 0,019 mmol) foi adicionada. Após agitação a 0 °C durante mais 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa a fim de proporcionar o composto do título (11 mg, rendimento de 42%) como um sólido branco. EM: (M+H)+ = 417. Exemplo 31
H (2S)-4-(4-Flúor-2-metil-7/7-indol-5-ilóxi)-5-metil-6-oxiranilmetóxi-pirrolo[2,1-f1
Í1,2,41triazina
Uma mistura do Exemplo 1 (311 mg, 1 mmol), nosilato de (2S)(+)-glicidila (311 mg, 1,2 mmol), e K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada à TA durante 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi lavado com salmoura, seco e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna flash (sílica-gel, acetato de etila em hexano a 50%) a fim de proporcionar o composto do título (340 mg, rendimento de 92%). LC/EM: (M+H)+ = 369,1 Exemplo 32
(2F?)-4-(4-Flúor-2-metil-1/-/-indol-5-ilóxi)-5-metil-6-oxiranilmetóxi-pirrolor2,1-fl [1,2.4]triazina
O composto do título foi obtido através de tratamento do Exemplo 1 com nosilato de (2R)-(-)-glicidila de uma maneira similar à preparação do Exemplo 31. LC/EM: (M+H)+ = 369,2
Exemplo 33
(2/?)-1-F4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-meti-pirrolo[2,1-f1 [1,2,4ltriazin-6ilóxi1-4-metanossulfonil-butan-2-ol
A uma solução de dimetil sulfona (282 mg, 3 mmoles) em THF (2 mL) sob argônio a -78 °C foi adicionado n-butil lítio (1,6 M em hexano, 1,12 mmoles). A reação foi agitada a -78 °C durante 10 minutos e o Exemplo 32 (30 mg, 0,08 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi deixada agitar a 0°C durante 30 minutos, diluída com diclorometano e lavada com solução NaH2PO4a 1%. O material bruto foi purificado através de HPLC preparativa a fim de proporcionar o composto do título (20 mg, 53%) como um sólido branco. EM: (M+H)+ = 463,2
Exemplo 34
(2S)-1-[4-(4-Flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5-meti-pirroloí2,1-fl í1,2,4ltriazin-6ilóxi1-4-metanossulfonil-butan-2-ol
O Exemplo 31 foi convertido ao composto do título usando o 5 procedimento descrito para a preparação do Exemplo 33 (40%). LC/EM: (M+H)+ = 463,2
Os seguintes exemplos foram preparados através de tratamento de epóxidos quirais apropriados, Exemplo 31 e Exemplo 32, com triazóis usando um procedimento similar àquele descrito para a conversão do 10 Exemplo 2 ao Exemplo 4.
H
Exemplo N° R Nome LC/EM; (M+H)+ Rend . %
35 /=1 N^N-v HOCV (2S)-1 -[4-(4-Flúor-2-metil-1 /7-indol- 5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3-[1,2, 4]triazol-1 -il-propan-2ol 438,2 17
36 ,N=\ Ν^Ν-λ HQ- (2S)-1-[4-(4-Flúor-2-metil-7/-/-indol5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3-[1,2, 4]triazol-4-il-propan-2ol 438,1 6,7
37 f=\ ,N—\ (2S)-1 -[4-(4-Flúor-2-metil-1 H-indol5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3-[1,2, 3]triazol-1 -il-propan-2ol 438,2 39
Exemplo N° R Nome LC/EM; (M+H)+ Rend . %
38 /= ,N—< T-A HO (2S)-1 -[4-(4-Flúor-2-metil-1/7-indol5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3-[1,2, 3]triazol-2-il-propan-2ol 438,1 30
39 ,N==\ N^N—λ (2R)-1 -[4-(4-Flúor-2-metil-1 H-indol5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3-[1,2, 4]triazol-4-il-propan-2ol 438,3 8
40 /=1 (2R)-1-[4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3-[1,2, 4]triazol-1 -il-propan-2ol 438,2 34
41 f=\ N<. Ή—\ N \__ H(f (2R)-1-[4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3-[1,2, 3]triazol-1 -il-propan-2ol 438,2 24
42 (2R)-1 -[4-(4-Flúor-2-metil- 7 /-/-i ndol5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-3-[1,2, 3]triazol-2-il-propan-2ol 438,1 24
Exemplo 43
5-Metil-4-(2-metil-y/-/-indol-5-ilóxi)-6-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-pirrolor2,1-fl [1,2,41triazina
A. 5-Metil-4-fenóxi-6-(3-piperidin-1-il-propóxí)-pirrolor2,1-11 Γ1 ,2,4]triazina
A uma mistura de 5-metil-4-fenoxipirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ol • · (1,47 g, 6,1 mmoles, para preparação veja WO 0071129), 1-piperidinapropanol (1,74 g, 12,2 mmoles) e trifenilfosfina (3,2 g, 12,2 mmoles) em tetrahidrofurano (20 mL) a 0 °C sob argônio, foi adicionado DEAD (1,9 mL, 12,2 mmoles). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, e, en5 tão, em TA durante 1 hora. Os voláteis foram removidos in vacuo. O resíduo
foi purificado através de cromatografia em coluna flash de sílica-gel usando (2M NH3 em MeOH) a 5%/acetato de etila a 20%/CH2CI2 a fim de proporcionar o produto desejado como um sólido bege (1,6 g, rendimento de 72%). EM: (M+H)+ = 367.
B, 5-Metil-4-hidróxi-6-(3-piperidin-1-il-propóxi)-pirrolor2,1-fl [1,2,41triazina
A mistura do composto A acima (1,7 g, 5,05 mmoles) em HCI aq. (1N, 15 mmoles) foi aquecida para 70 °C durante 3 horas. O solvente foi removido in vacuo. O produto foi purificado através de cromatografia em coluna flash [sílica-gel, NH3 a 2M em MeOH/EtOAc = 2/8 (v/v)] a fim de proporci15 onar 5-metil-4-fenóxi-6-(3-piperidin-1-il-propóxi)-pirrolo[2,1-f] [1,2,4] (1,1 g, rendimento de 75%) triazina como um sólido branco. EM: (M+H)+ = 291.
C. 4-Cloro-5-metil-6-(3-piperidin-1-il-propóxi)-pirrolo[2,1-fl [1,2.4]triazina
A solução do composto B (0,45g, 1,55 mmol) em POCI3 (8 mL) foi agitada a 80 °C durante 5 horas. Os voláteis foram removidos in vacuo. O 20 resíduo foi dissolvido em diclorometano e a solução foi lavada seqüencialmente com solução gelada de NaHCO3 e salmoura, seco e filtrado. O filtrado foi concentrado a fim de proporcionar 4-cloro-5-metil-6-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina (0,47 g, rendimento de 98%) como um sólido amarelo. LC/EM: (M+H)+ = 309.
D. 5-Metil-4-(2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-6-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-pirrolo[2,1-fl [1,2,41triazina
A mistura do composto C (40 mg, 0,13 mmol), 2-metil-5hidroxiindol (40 mg, 0,27 mmol) e K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol) em DMF (1 mL) foi aquecida para 80 °C durante 2 horas. O sólido foi filtrado, lavado com 30 CH2CI2 e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna flash [sílica-gel, NH3 a 20% (2M em MeOH)/acetato de etila] a fim de proporcionar o composto do título (24 mg, rendimento de 44%) ··· ·· ····
como um sólido amarelo. LC/EM: (M+H)+ = 420,2
Os seguintes compostos foram preparados usando um procedimento similar àquele descrito para a preparação do Exemplo 43 usando-se a hidróxiindola ou aminoindola apropriada.
Exemplo # X-R Nome LC/EM; (M+H)+ Rend. %
44 / rrK 4-( 7 H-\ndol-5-ilóxi)-5-metil-6-(3pipeiHJIIi-1 -ιϊ-ριυρυΛΐ)-ριι 1 UIU[Z., if] [1,2,4]triazina 406 30
45 H F 4-(4-Flúor-7/-/-indol-5-ilóxi)-5metil-6-(3-piperidin-1-il-propóxi)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina 424 26
46 H F 4-(4-Flúor-2-metil-7H-indol-5ilóxi)-5-metil-6-(3-piperidin-1-ilpropóxi)-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina 438 25
47 c H χ0ΧΙη 4-(6-Flúor-7/-/-indol-5-ilóxi)-5metil-6-(3-piperidin-1-il-propóxi)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina 438 33
48 H xAl? H (7/7-lndol-5-il)-[5-metil-6-(3piperidin-1 -il-propóxi)-pirrolo[2,1 f] [1,2,4]triazin-4-il]-amina 405 21
49 H xnB> H (2-Metil-7/7-indol-5-il)-[5-metil-6(3-piperidin-1 -il-propóxi)pirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-4-il]amina 419 34
50 H jQ|AΗ λ (2,3-Di metil- 7 /-/-indo l-5-i l)-[5metil-6-(3-piperidin-1-il-propóxi)pirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-4-ilJamina 433 27
·♦· ·· ···· • · ·· • · ·· • · ·!
• · · ·· ··· ····
Exemplo 51
4-(4-Flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5-metil-6-(2-piperidin-4-il-etóxi)-pirrolo[2,1fl ri,2,41triazina
A uma solução de trifenilfosfina (168 mg, 0,640 mmol) em THF (1,5 mL) a 0 °C foi lentamente adicionado DEAD (76 pL, 0,48 mmol). Após agitação duranta 5 minutos. 4-ninsrdinaetanol (0.48 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante mais 5 minutos. O Exemplo 1 foi, então, adicionado e a mistura de reação lentamente aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A mistura de reação foi, então, concentrada in vacuo e purificada através de HPLC preparativa seguida por cromatografia em coluna flash. HCI a 1N aquoso foi adicionado e a mistura foi concentrada in vacuo a fim de proporcionar (30 mg, 74%) de um sólido rosa. EM: (M+H)+ = 424,23
Os seguintes Exemplos foram preparados usando um procedimento similar àquele descrito para a preparação de 51 através de tratamento do Exemplo 1 com um álcool apropriado.
12-4
Exemplo N° R Nome Rend. % LC/EM: (M+H)+
52 4-(4-Flúor-2-metil- 7 /-/-indo I-5ilóxi)-5-metil-6-(2-morfolin-4-iletóxi)-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina 71 426,3
53 {3-[4-(4-Flúor-2-metil-1/7-indol-5ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-propil}dimetilamina 34 398,2
54 <íÇ| 4-(4-Flúor-2-metil-7/7-indol-5ilóxi)-5-metil-6-[2-(4-metil-tiozol-5il)-etóxi]-pirrolo[2,1 f] [1,2,4]triazina 48 438,2
55 4-(4-Flúor-2-metil-1/7-indol-5ilóxi)-5-metil-6-(2-metil-sulfaniletóxi)-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina 43 387,2
56 Η Ί {2-[4-(4-Flúor-2-metil-7/7-indol-5ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-etil}metilamina 66 370,2
57 1-{2-[4-(4-Flúor-2-metil-7/7-indol5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-etil}-pirrolidin- 2-ona 42 424,13
58 jlu 5-[4-(4-Flúor-2-metil-7/7-indol-5ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-pentan-2-ona 13 3973,0
59 4-(4-Flúor-2-metil-7/7-indol-5ilóxi)-6-{2-[1-(2-metanossulfoniletil)-piperidin-4-il]-etóxi}-5metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina 13 530,0
61 4-(4-Flúor-2-metil-1 H-indol-5ilóxi)-5-metil-6-[3-(6-metil-piridin2-il)-propóxi]-pirrolo[2,1 - f] [1,2,4]triazina 28 446,2
62 4-(4-Flúor-2-metil-1 H-indol-5ilóxi)-5-metil-6-(3-piridin-4-ilpropóxi)-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina 33 432,2
Exemplo N° R Nome Rend. % LC/EM: (M+H)+
63 —-^I 6-(3-(1,1-Dioxo-1 l6-tiomorfolin-4il)-propóxi]-4-(4-flúor-2-metil-7/-/indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazina 45 488,2
64 Cbzv NH i oAo benzil ésterde ácido {1-(4-(4- Flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5metilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazin-6iloximetil]- 3metanossulfonilpropilj-carbâmico 41 596,3
65 4-(4-Flúor-2-metil-1/-/-indol-5ilóxi)-5-metil-6-(2-tiofen-2-il-etóxi)pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina 50 423,2
66 O 1 1-[4-(4-Flúor-2-metil-7/-/-indol-5ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]-butan-2-ona 8 383,2
67 4-(4-Flúor-2-metil-7/7-indol-5ilóxi)-6-[2-(2-metóxietóxi)-etóxi]-5metilpirrolo[2,1-f] [1 ,2,4]triazina 13 415,3
68 6-Ciclopropilmetóxi-4-(4-flúor-2metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina 68 376,2
69 F'^^7 6-(2-Flúor-etóxi)-4-(4-flúor-2-metil7/-/-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1 f] [1,2,4]triazina 8 359,2
70 %/~vA O \ / 6-[2-(1,1-Dioxo-l l6-tiomorfolin-4i 1 )-etóxi]-4-(4-fl úor-2-metil-1Hindol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1 -f] [1,2,4]triazina 51 474,2
Exemplo 71
{1-r4-(4-Flúor-2-metil-1/7-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolor2,1-fl[1,2,41triazin-6-iloximetil1-3-metanossulfonil-propil}-dimetil-amina
Etapa A
A uma solução do Exemplo 64 (20 mg, 0,0336 mmol) em uma mistura de DMF/THF (1:1, 1 mL) a 0 °C foi adicionado NaH (1 mg, 0,0336 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos, lodeto de metila (0,2 mL, excesso) foi, então, adicionada e a mistura de reação agitada durante mais 30 minutos, entornada em uma mistura de água (20 mL) e diclorometano (20 mL), e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraí10 da com diclorometano (10 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, concentradas in vacuo e usadas sem outra
purificação na próxima etapa.
Etapa B
Ao material obtido na etapa anterior em DMF (1 mL) foram adici15 onados NH4CO2H (21 mg, 0,336 mmol) e Pd/C a 5% (3 mg) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Mais NH4CO2H (21 mg) e Pd/C (5 mg) foram adicionados, a mistura de reação aquecida para 70 °C durante 15 minutos e, então, a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi, então, filtrada através de Celite®, enxaguan20 do com diclorometano (50 mL). O filtrado foi lavado com água (20 mL), seco over Na2SO4, filtrado e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa, captado em diclorometano (20 mL) e lavado com NaHCO3 (20 mL) e concentrado in vacuo a fim de proporcionar o composto do título (3,5 mg, 21% em 2 etapas). EM: (M+H)+ = 490.
Os intermediários requeridos durante a preparação do Exemplo foram preparados conforme a seguir.
Benzil éster de ácido (1-hidroximetil-3-metanossulfonil-propil)-carbâmico
A uma solução de metil éster de Cbz-L-metionina (500 mg, 1,68 mmol) em MeOH (12 mL) a 0 °C foi adicionado Oxone® (1,53 g, 5,044 mmo30 les) em água (8 mL). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi ··· agitada durante 1 hora, concentrada in vacuo para remover os materiais voláteis e, então, o resíduo entornado em diclorometano (50 mL) e água (50 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 40 mL) e os extratos orgânicos combinados foram lavados 5 com água (40 mL), secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados in vacuo a fim de proporcionar 612 mg do produto (rendimento >100%) o qual foi usado sem outra purificação.
A uma solução do material obtido na etapa anterior (350 mg) em diclorometano (6 mL) a -78 °C foi adicionado DIBAL (1,0 M hexano, 2,33 mL, 10 2,33 mmoles) e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora e, então, resfriada bruscamente em baixa temperatura com sal de Rochelle (sat. aq., 10 mL) e agitada durante mais 1 hora em temperatura ambiente. A mistura de reação foi entornada em um funil separatório e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 25 mL) e os extratos 15 orgânicos combinados secos sobre Na2SC>4, filtrados e .concentrados in vacuo a fim de proporcionar uma mistura de aldeído e álcool como um sólido branco. O presente material foi submetido novamente às condições de reação através de dissolução do sólido em diclorometano (6 mL), esfriando para -78 °C e adicionando-se DIBAL-H (1,0 M in hexano, 1,59 mL, 1,41 mmol). A 20 mistura de reação foi lentamente aquecida para 0 °C durante 2 horas antes de ser resfriada bruscamente com sal de Rochelle (sat. aq., 10 mL) e agitada durante mais 1 hora em temperatura ambiente. As camadas foram separadas, a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 25 mL) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados 25 in vacuo. O resíduo foi, então, triturado com uma mistura de diclorometano:hexano a 1:2 a fim de proporcionar benzil éster de ácido (1-hidroximetil-3metanossulfonil-propil)-carbâmico (118 mg, rendimento de 42%) como um sólido branco.
• ·
Exemplo 72
5-r4-(4-Flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirrolor2,1-firi,2,41triazin-6-ilóxi]pentan-2-ol
A uma solução do Exemplo 58 (16 mg, 0,0404 mmoles) em THF (1 mL) e MeOH (0,1 mL) a 0 °C foi adicionado NaBH4 (3 mg, 0,0808 mmol) e a mictnra dp rsação fni agitada durante 30 minutos. Mais 5 mq de NaBH4 foi adicionado e a mistura continuada a agitar durante 2 horas a 10 °C e, então, 2 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, colocada em NaHCO3 (20 mL) e diclorometano (30 mL). As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi absorvido sobre silica e purificado através de cromatografia em coluna flash (acetato de etila/hexano a 50% a acetato de etila a 100%) a fim de proporcionar o composto do título (10 mg, rendimento de 63%) EM: (M+H)+ = 399,5 Exemplo 73
2-í4-(4-Flúor-2-metil-7H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirroloF2,1-f1 ri,2.41triazin-6-ilóxi11-metiletilamina
A. 1-[4-(4-Flúor-2-metil-7/-/-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolof2,1-f] Γ1,2,41triazin-6ilóxil-propan-2-ona
A mistura do Exemplo 1 (3,1 g, 10 mmoles), cloroacetona (1,02 g, 11 mmoles) e K2CO3 (4,1 g, 30 mmoles) em acetona (100 mL) foi aquecida a 50 °C durante 6 horas. A mistura foi esfriada e concentrada a fim de proporcionar um sólido bege o qual foi lavado com acetato de etila/diclorometano (1:1). O filtrado foi purificado passando-se através de uma curta almofada de sílica-gel a fim de proporcionar o produto desejado (3,34 • ·
g, rendimento de 91%) como um sólido bege claro. EM: (M+H)+ = 369.
B. 2-[4-(4-Flúor-2-metil-1/-/-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-H Γ1,2,41triazin-6ilóxil-1 -metiletilamina
A mistura do composto A acima (56 mg, 0,15 mmol), formato de amônio (100 mg, 1,6 mmol), NaBH(OAc)3 (84 mg, 0,4 mmol), ácido acético (0,2 mL) e peneiras moleculares (100 mg) em THF (2 mL) foi agitada em TA durante a noite. Outra porção do formato de amônio (100 mg, 1,6 mmol) e NaBH(OAc)3 (84 mg, 0,4 mmoles) foram adicionados e a mistura foi agitada durante mais 5 horas. O sólido foi filtrado e o filtrado foi purificado através de
m HPLC preparativa. A fração desejada foi liofilizada a fim de proporcionar o sal de TFA do composto desejado (20 mg, rendimento de 28%) como um sólido branco. EM: (M+H)+ = 370
Exemplo 74
H
{2-[4-(4-Flúor-2-metil-7/7-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolof2,1-fl[1,2,41triazin-6-ilóxn15 1 -metiletiD-metilamina
A mistura do composto A do Exemplo 73 (56 mg, 0,15 mmol), metilamina (2M em THF, 0,2 mmol), NaBH(OAc)3 (42 mg, 0,2 mmol), ácido acético (20 pL) e peneiras moleculares 3Â (100 mg) em THF (2 mL) foi agitada em TA durante 20 horas. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi purifi20 cado através de HPLC preparativa a fim de proporcionar o composto do título como um sólido branco (21 mg, rendimento de 37%). EM: (M+H)+ = 384.
Exemplo 75
r4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolof2,1-fl[1,2,4|triazin-6-illmetanol • · lòl
A uma solução de etil éster de ácido 4-(4-flúor-2-metil-7/7-indol5-ilóxi)-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina-6-carboxílico (68 mg 0,19 mmol) em cloreto de metileno anídrico (2,0 mL) a -78°C sob argônio foi adicionado DIBAL (0,48 mmoles, 0,48 mL, 1,0M, 2,5 eq.) gota a gota. Após 5 minutos, a mistura foi aquecida para -15 °C e deixada agitar por mais 15 minutos. Uma gota de etanol foi adicionada para resfriar bruscamente a reação, seguido por hidróxido de sódio 1N (0,2 mL) e 1,0 mL de acetato de etila e 1,0 mL de
THF. Após 30 minutos, a mistura foi filtrada a fim de remover o sólido resultante. O filtrado foi seco, concentrado in vacuo e cromatografado usando 10 sílica-gel eluído com acetato de etila em hexano a 40-75% (gradiente). Concentração das frações desejadas proporcionou o composto do título (39 mg, 63%) como um óleo transparente. LC/EM; (M+H)+ = 327,3
Exemplo 76
3-piperidin-1-il-propil éster de ácido í5-Metil-4-(2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-pinOlo 15 Í2,1-fl Í1,2,41triazin-6-ill-carbâmico
A. A uma solução agitada de metil éster de ácido 4-cloro-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina-6-carboxílico (0,5 g, 2,22 mmoles) e 2-metil-5hidroxiindol (424 mg, 2,9 mmoles) sob argônio em acetonitrila (10,0 mL) foi adicionada trietilamina (6,65 mmoles, 0,93 mL). Após agitação da mistura em temperatura ambiente durante 17 horas o solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi cromatografado sobre sílica-gel eluindo com acetato de etila (gradiente) em hexano a 20-30%. O solvente foi removido in vacuo a fim de se obter metil éster de ácido 5-metil-4-(2-metil-1/7-indol-5-ilóxi)-pirrolo[2,1f] [1,2,4]triazina-6-carboxílico como um sólido branco (0,58 g, 85%). LC/EM: 25 (M+H)+ = 337,2
B. A uma solução do composto A (575 mg, 1,71 mmol) em piridina (20 mL) foi adicionado iodeto de lítio (17 mmoles, 2,3 g). A mistura foi agitada em refluxo durante 45 horas. A mistura foi deixada esfriar e a piridina
foi, então, removida in vacuo. O material sólido remanescente foi purificado através de HPLC preparativa. Remoção do eluente in vacuo proporcionou ácido 5-metil-4-(2-metil-1H-indol-5-ilóxi)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxílico (228 mg, 41%) como um sólido marrom. LC/EM: (M+H)+ = 323,1
C. A uma solução do composto B (35 mg, 0,11 mmol) em dioxano (7 mL) foram adicionados aproximadamente 5 mg de peneiras moleculares 4Â trituradas, trietilamina (0,13 mmol, 18 qL) e DPPA (0,13 mmol, 28 μί). A mistura foi aquecida sob argônio a 50°C durante 6 horas, seguido pela adição de 3-piperidinapropanol (1,1 mmol, 156 mg) em dioxano (2,0 mL), 10 aquecida para 76°C, então, deixada agitar durante aproximadamente 16 horas. A mistura de reação foi purificada sobre HPLC preparativa. O produto obtido foi, então, dissolvido em acetato de etila (100 mL) e lavado com 30 mL de bicarbonato de sódio saturado aquoso, seco, filtrado e concentrado in vacuo. O óleo foi, então, cromatografado usando sílica-gel eluindo com trie15 tilamina a 1%, metanol em clorofórmio a 10%. Remoção do solvente in vacuo proporcionou o composto do título (9,2 mg, 18%) como um óleo laranja. LC/EM: (M+H)+ = 323,2
Exemplo 77
4-(4-Flúor-2-metil-1/-/-indol-5-ilóxi)-5-metil-6-(morfolin-2-ilmetóxi)-pirrolo[2.1-fl ri.2,41triazina
A. A uma solução de (2S)-4-terc-butoxicarbonil-2-hidroximetilmorfolina [28,6 mg, 0,13 mmol, para preparação veja Heterocicles (1993), 35(1), 105] e trietilamina (16 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (0,5 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (18 mg, 0,157 mmol). A mis25 tura foi agitada a 0°C durante 1 hora e, então, diluída com acetato de etila (5 mL). A mistura foi lavada sucessivamente com solução de KHSO4 a 1M e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca e foi concentrada a fim de proporcionar o produto bruto, 38 mg (99%) como um óleo, o qual foi usado • * ··· · • · ♦ ·
diretamente na próxima etapa.
A mistura do composto bruto (38 mg, 0,13 mmol), Exemplo 1 (45 mg, 0,14 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada em TA durante 48 horas. A mistura foi diluída com diclorometano e filtrada.
O filtrado foi lavado com água, seco e concentrado. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa a fim de proporcionar terc-butil éster de ácido (2S)-2-metanossulfoniloximetil-morfolina-4-carboxílico (15 mg, 22,6%) como um gel. LC/EM: (M+H)+ = 512.
B. O composto A (15 mg) foi dissolvido em HCI a 4M em dioxano 10 (0,1 mL) a 0 °C e agitado nessa temperatura durante 10 horas e armazenado no refrigerador durante 72 horas. A mistura foi neutralizada com solução aquosa de NaHCO3 e purificada através de HPLC preparativa. A fração contendo o produto desejado foi neutralizada com NaHCOs e extraída com acetato de etila. O extrato foi seco e concentrado e o resíduo foi liofilizado a fim de proporcionar o composto do título (2 LC/EM: (M+H)+ = 412.
Exemplo 78 mg, 16%) como um sólido.
6-(5-Difluorometil-ri,3,4loxadiazol-2-il)-4-(4-flúor-2-metil-1/-/-indol-5-ilóxi)-5metilpirrolo-r2,1-11 [1,2,41triazina
A. Etil éster de ácido 4-Hidróxi-5-metil-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-
6-carboxílico (1,5 mmol, 331 mg) foi dissolvido em uma mistura de hidrazina em etanol a 4:1 (2 mL) e a mistura foi aquecida para 90 °C durante 8 horas. A mistura foi esfriada para a TA e concentrada in vacuo a fim de proporcionar hidrazida de ácido 4-[[2,4-difluoro-5-[(metoxiamino)carbonil]fenil]amino]-
5-(1-metiletil)pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazina-6-carboxílico (300 mg, 97%) como um sólido acinzentado.
B. O Composto A (100 mg, 0,43 mmol) e ácido difluoroacético foram adicionados a oxicloreto de fósforo (3 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 120°C durante 10 horas. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e solução saturada de NaHCCh. A camada orgânica foi se5 parada, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo oleoso resultante foi, então, dissolvido em DMF (2 mL) e 4-flúor-2-metil-1/-/-indol-5-ol (0,13 g,
0,63 mmol) e carbonato de potássio foram adicionados. A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 5 horas, então, esfriada para a temperatura ambiente e diluída com cloreto de metileno. A camada orgânica foi lavada com 10 água, seca (Na2SO4), filtrada, concentrada. Purificação através de HPLC preparativa proporcionou o composto do título (22 mg, 31% global) como um sólido branco. LC/EM: (M+H)+ = 415,14.
Exemplo 79
r2-[4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolor2,1-fin,2,41triazin-6-ilóxi1115 1-metiletil éster de ácido [(1/?),2Sl-2-dimetilaminopropiônico
Uma mistura do Exemplo 15 (80 mg, 0,22 mmol), A/,/V-dimetil-Lalanina (41 mg, 0,35 mmol), HATU (132 mg, 0,69 mmol), DIPEA (91 mg, 0,69 mmoles) e DMAP (3 mg) em DMF (1,5 ml) foi agitada durante 16 horas. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado através de 20 HPLC preparativa. A fração desejada foi coletada, tratada com HCI (1M) aquoso e, então, liofilizada a fim de proporcionar o composto do título (69 mg, rendimento de 63 %) como um sólido branco. LC/EM: (M+H)+ = 470. 1HRMN (CD3OD): δ 1,45 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 2,43 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,98 (s, 6H); 3,65 (s, 2H); 4,19 (d, 2H, J = 2,75 Hz); 5,10 (m 1H); 6,23 (s, 1H); 25 6,90 (m, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,66 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
Exemplo 80 • ♦ • · · · • ·
·· *· · ·· • · · · · · · • · · · · · · » ········ · • · · · · • ···· ·· · ·· [2-[4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-fin,2,4ltriazin-6-ilóxi111-metiletil éster de ácido [(1R), 2S1-2-Amino-4-metilpentanóico
Etapa A
A mistura do Exemplo 15 (93 mg, u,3 mmoij, /v-Coz-i_-ieucina (159 mg, 0,6 mmol), HATU (228 mg, 0,6 mmol), DIPEA (154 mg, 1,2 mmol) e DMAP (5 mg) em DMF (1,5 mL) foi agitada durante a noite. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa a fim de proporcionar [2-[4-(4-flúor-2-metil-1 H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo [2,1 -f][1,2,4]triazin-6-ilóxi]]-1 -metiletil éster de ácido 2-benziloxicarbonilamino-4-metilpentanóico como um sólido branco (145 mg, rendimento de 78% como um diastereômero simples).
Etapa B
O composto da etapa A acima (130 mg, 0,21 mmol), Pd/C (10%, 26 mg) e formiato de amônio (400 mg) em DMF (4 mL) foram agitados em TA durante 4 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila, filtrada através de uma almofada de Celite® e concentrada. O resíduo foi purificado através de HPLC preparativa. A fração desejada foi coletada, misturada com HCI aquoso a 1N e liofilizada a fim de proporcionar o composto do título como um sólido branco (92 mg, rendimento de 84%). EM: (M+H)+ = 484. 1HRMN (CD3OD): Ô 0,99 (m, 6H), 1,45 (d, 3H, J=8,2 Hz), 1,70 (m,1H), 1,80 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,03 (t, 1H), 4,20 (d, 2H, J= 4,40 Hz), 5,45 (m 1H), 6,23 (s, 1H), 6,90 (m, 1H), 7,11 (d, 1H, J= 10,4 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
• · · · · · · • · · · ♦ ♦ · • ··*····· · • · · · · ····· · · · · ·
Exemplo 81
2-í4-(4-flúor-2-metil-1 H-indol-5-ilóxi)-5-metilpirrolo[2,1-fl [1,2,41triazin-6-ilóxil1-metiletil éster de ácido Í(1R), 2S]-2-aminopropiônico
Etapa A l ima mistura dn ΡγρΓηηΙη 16 (60 ma. 0.16 ΠΊΙΊΊΟΠ. A/-CbZ-Lalanina (89 mg, 0,4 mmol), HATU (253 mg, 0,4 mmol), DIPEA (103 mg, 0,8 mmol) e DMAP (5 mg) em DMF (1 mL) foi agitada durante a noite. Os voláteis foram removidos in vacuo e o resíduo foi purificado através de HPLC preparativa a fim de proporcionar [2-[4-(4-flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-5metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ilóxi]]-1 -metiletil éster de ácido 2benziloxicarbonilamino-propiônico homoquiral como um sólido branco (77 mg, rendimento de 84 %).
Etapa B
A mistura do composto da etapa A acima (60 mg, 0,11 mmol), Pd/C (6 mg) e formiato de amônio (200 mg) em DMF (1,5 mL) foram agitados em TA durante 30 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etila e, então, filtrada através de uma almofada de Celite®. O filtrado foi lavado com água, seco sobre Na2SO4 e concentrado. O produto foi misturado com HCI aquoso a 1N e liofilizado a fim de proporcionar o composto do título como um sólido branco (53 mg, rendimento de 99%). EM: (M+H)+ = 442. 1HRMN (CD3OD): δ 1,45 (d, 3H, J=6,60 Hz), 1.56 (d, 3H, J=7,47 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,13 (q, 1H), 4,18 (d, 2H, J= 3,96 Hz), 5,45 (m 1H); 6,23 (s, 1H); 6,90 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,66 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
Exemplo 82
4-(4-Flúor-2-metil-1H-indol-5-ilóxi)-6-(3-metanossulfonil-propóxi)-5-metilpirrolo[2,1-flf1 ,2,41triazina
A. A uma solução de 4-fenóxi-5-metil-6-hidroxipirrolo-[2,1-f] [1,2,4]triazina (1,0 g, 4,15 mmoles, como preparada em WO 00/71129, a qual é aqui incorporada por referência), 3-metanossulfonilpropan-1-ol (1,15 g, 8,3 mmoles) e PPh3 (2,17 g, 8,3 mmoles) em THF (12 mL) a 0 °C, foi adicionado DEAD (1,42 g, 8,3 mmoles). A mistura foi agitada em TA durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em dicloro10 metano, lavado com salmoura e seco (Na2SO4). Os voláteis foram removidos e o sólido obtido foi triturado com diclorometano a fim de proporcionar 6(3-metanossulfonilpropóxi)-5-metil-4-fenoxipirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazina como um sólido branco (1,1 g, rendimento de 73%). EM: (M+H)+ = 362.
B. A mistura de 6-(3-metanossulfonil-propóxi)-5-metil-4-fenoxipir- rolo[2,1-f] [1,2,4]triazina (1,1 g, 3,04 mmoles), HCI (1N, 20 mL) e etanol (20 mL) foi aquecida a 80 °C durante 3 horas. Os voláteis foram removidos in vacuo. O sólido branco foi triturado com dietil éter/hexano (2:1) a fim de proporcionar 6-(3-metanossulfonil-propóxi)-5-metilpirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-ol (820 mg, 95%) como um sólido branco EM: (M+H)+ = 286.
C. A mistura de 6-(3-metanossulfonil-propóxi)-5-metil-pirrolo[2,1f] [1,2,4]triazin-4-ol (620 mg, 2,17 mmoles) e POCI3 (10 mL) foi aquecida a °C durante 3 horas. POCI3 foi removido in vacuo a fim de proporcionar um sólido amarelo, o qual foi dissolvido em diclorometano e lavado sucessivamente com solução gelada de NaHCO3 e salmoura. Os orgânicos foram se25 cos, filtrados e concentrados a fim de proporcionar o intermediário de cloroimidato bruto (610 mg), o qual foi adicionado a uma solução pré-misturada de 4-flúor-2-metil-1 H-indol-5-ol (664 mg, 4,02 mmoles) e NaH (60% em óleo mineral, 160 mg, 4,02 mmoles) em DMF a 0 °C. A mistura resultante foi agi72
15% tada em TA durante 30 minutos e diluída com diclorometano, lavada com solução aquosa de LiCI a 10%, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna flash (sílica-gel, eluindo a partir de diclorometano/acetato de etila a 10% a diclorometano/acetato de etila a 30%). As frações desejadas foram combinadas e concentradas in vacuo a fim de proporcionar um sólido, o qual foi lavado com MeOH a fim de proporcionar o composto do título como um sólido branco (610 mg, rendimento de 65%). HRMS (M+H)+ Calculado para C20H21FN4O4S: 432,12675. Encontrado: 433,1329. 1H RMN (d-DMSO)ô 11,36 (br, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,99 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,16 Hz), 3,31
Φ (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,05 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,50 (m, 2H). Anal.
Calculada para C20H21FN4O4S: 0.4 H2O: C 54,58; H 4,84; N 12,56; S 7,29. Encontrado: C 54,61; H 4,92; N 12,65; S 7,33.
Exemplo 83
N-{3-[4-(4-Flúor-2-metil-1 H-indol-5-ilóxi)-5-metil-pirroloí2,1-fl Í1,2,4]triazin-6ilóxil-propill-metanossulfonamida
A. Uma solução de 4-fenóxi-5-metil-6-hidroxipirrolo-[2,1-f] [1,2,4] triazina (1,05 g, 4,35 mmoles), 1,3-dibromopropano (4,0 g, 20 mmoles), e K2CO3 (3 g, 22 mmoles) foi aquecida a 70 °C durante 2 horas. O solvente foi 20 removido in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna flash (sílica-gel, eluindo a partir de diclorometano a diclorometano/acetato de etila a 20%) a fim de proporcionar o intermediário bruto (1,35 g, rendimento de 86 %). O presente intermediário (1,3 g, 3,59 mmoles) foi aquecido com metanossulfonamida (2,0 g, 21 mmoles) e K2CO3 (4 g, 29 25 mmoles) em DMF (15 mL) durante 2 horas. A mistura foi esfriada, diluída com diclorometano, lavada duas vezes com solução de Na2CO3 a 5%, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna flash (sílica-gel, diclorometano/acetato de etila a 20%) a fim de proporcionar ii£>
A/-[3-(5-metil-4-fenóxi-pirrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6ilóxi)-propil]-metanossulfonamida (1,1 g, 81 %) como um sólido branco. EM: (M+H)+ = 377.
Β. O composto da Etapa A acima foi tratado com metanossulfonamida através de um procedimento similar conforme descrito para a prepa5 ração do Exemplo 24 a fim de se obter /V-[3-(4-hidróxi-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin-6ilóxi)-propil]-metanossulfonamida. (Rendimento de 64 %). EM: (M+H)+ = 301.
C. A mistura de /V-[3-(4-hidróxi-5-metil-pirrolo[2,1-f] [1,2,4]triazin6ilóxi)-propil]-metanossulfonamida (530 mg, 1,77 mmol) e POCI3 foi aqueci10 da a 80 °C durante 1,5 horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi diluído com diclorometano, lavado sucessivamente com solução gelada de NaHCO3 e salmoura, seco e concentrado in vacuo a fim de proporcionar o intermediário de cloroimidato bruto (610 mg), o qual foi aquecido com 4-flúor2-metil-1H-indol-5-ol ( 495 mg, 3,0 mmoles) e K2CO3 (3,0 g, 22 mmoles) em 15 DMF (8 mL) a 80-85 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com diclorometano e o sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia em coluna flash sobre sílica eluindo com diclorometano/acetato de etila a 30%. O produto desejado foi ainda purificado através de HPLC preparativa a fim de proporcionar o composto do título (290 20 mg, rendimento de 34%) como um sólido castanho. HRMS (M+H)+ Calculado para C20H22FN5O4S: 447,1376. Encontrado: 448,1476. 1H RMN (CDCI3) 67,75 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 6,88 (m, 1H), 4,04 (t, 2H, J = 5,72 Hz), 3,31 (t, 2H, J = 6,16 Hz), 2,90 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,04 (m, 2H). Anal. Calculada para C2oH2iFN404S:1.0 H2O:0,18 TFA: C 25 50,57; H 4,73; N 14,61; S 6,80. Encontrado: C 50,44; H 4,87; N 14.51; S
6,70.
1.
Fórmula:

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES pelo
    Composto, caracterizado fato de que apresenta a
    Me ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2.
    Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula:
    Me ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3.
    Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um dos compostos como definidos na reivindicação 1 ou 2, e um veículo farmaceuticamente aceitável para o mesmo.
  4. 4. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para produzir um efeito antiangiogênico.
  5. 5. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para produzir um efeito de redução da permeabilidade vascular.
  6. 6. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para inibição da atividade de proteína quinase de receptores de fator de crescimento.
  7. 7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2,
    Petição 870190043352, de 08/05/2019, pág. 4/9 caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças proliferativas.
  8. 8. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
  9. 9. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento inflamação.
  10. 10. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças autoimune.
  11. 11. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças associadas a caminhos de transdução de sinais operando através de receptores de fator de crescimento.
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