KR20220101125A - Kras g12c 억제제 화합물의 개선된 합성 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 KRAS G12C 돌연변이 암의 치료를 위한, 화합물 9와 같은 화합물의 합성에 유용한, 2,2',2"-(1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난-2,4,6-트리일)트리스(3-플루오로페놀)과 같은 중간체 화합물을 제조하기 위한 개선되고 효율적이며, 확장가능한 방법에 관한 것이다:

Description

KRAS G12C 억제제 화합물의 개선된 합성

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 11월 14일자로 출원된 미국 가출원 제62/935,502호의 이익을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

기술분야

본 개시내용은 KRAS G12C 돌연변이된 암의 치료를 위한 화합물의 합성에 유용한, 구조

를 갖는, 화학식 6A의 화합물과 같은 중간체 화합물을 제조하기 위한 개선되고, 효율적이며, 확장성 있는 방법에 관한 것이다.

KRAS 유전자 돌연변이는 췌장암, 폐 선암종, 대장암, 담낭암, 갑상선암, 및 담관암에서 흔하다. KRAS 돌연변이는 또한, 약 25%의 NSCLC 환자에서 관찰되고, 몇몇 연구에서는 KRAS 돌연변이가 NSCLC 환자에서 음성적 예후 인자임을 보여주었다. 최근, V-Ki-ras2 커스틴(Kirsten) 래트 육종 바이러스 종양유전자 동족체(KRAS) 돌연변이가 대장암에서 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 표적 요법에 대한 내성을 부여하는 것이 발견되었으며; 이에 따라, 돌연변이 상태의 KRAS는 TKI 요법의 처방에 앞서 중요한 정보를 제공할 수 있다. 종합하면, 췌장암, 폐 선암종, 또는 대장암 환자, 특히 KRAS 돌연변이를 특징으로 하는 이러한 암이 있는 것으로 진단받은 환자, 그리고 화학요법 이후 진행되는 환자를 포함하여, 이들을 위한 새로운 의학적 처치에 대한 요구가 존재한다.

본 개시내용은 하기 화학 구조를 갖는 화합물의 개선된 제조에 관한 것이다:

.

정의

약어: 다음 약어가 본원에 사용될 수 있다:

본 발명을 기술하는 문맥에서(특히 청구범위의 문맥에서) 단수형 용어 및 유사한 지시 대상의 사용은 달리 명시되지 않는 한, 단수와 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 값의 범위의 언급은 본원에서 달리 명시되지 않는 한, 단지 그 범위 내에 있는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 약식 방법으로 사용되는 것이며, 각각의 개별 값은 마치 본원에 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 포함된다. 본원에 제공되는 모든 예, 또는 예시적인 용어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 것으로, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 어떤 언어도 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지형 C1-C₈ 탄화수소 기를 지칭하며, 이는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, n-헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 및 2-에티부틸을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 C_m-n은 알킬 기가 "m" 내지 "n"개의 탄소 원자를 갖는 것을 의미한다. 용어 "알킬렌"은 치환기를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬(예를 들어, 메틸), 또는 알킬렌(예를 들어, -CH₂-) 기는, 독립적으로 선택되는, 예를 들어 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 알킬아미노, C_1-8알킬, C_2-8알케닐, C_2-8알키닐, -NC, 아미노, -CO₂H, -CO₂C₁-C₈알킬, -OCOC₁-C₈알킬, C₃-C₁₀시클로알킬, C₃-C₁₀헤테로시클로알킬, C₅-C₁₀아릴, 및 C₅-C₁₀헤테로아릴 중 하나 이상, 전형적으로는 1 내지 3개로 치환될 수 있다. 용어 "할로알킬"은 구체적으로, 알킬 기의 수소 중 적어도 하나, 예를 들어 1 내지 6개, 또는 모두가 할로 원자로 치환된 알킬 기를 지칭한다.

용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 각각 이중결합 또는 삼중결합을 추가로 포함하는 알킬기를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 지칭한다. 용어 "알콕시"는 R이 알킬인 -OR로 정의된다.

본원에서 사용되는 용어 "아미노" 또는 "아민"은 상호교환적으로 -NR₂기를 지칭하며, 여기서 각각의 R은 예를 들어 H 또는 치환기이다. 일부 실시형태에서, 아미노기는 추가로 치환되어 암모늄 이온, 예를 들어 NR₃ ⁺를 형성한다. 암모늄 모이어티는 "아미노" 또는 "아민"의 정의에 구체적으로 포함된다. 치환기는 예를 들어 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아미드, 또는 카복실레이트일 수 있다. R기는 예를 들어, 할로, 시아노, 알케닐, 알키닐, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 우레아, 카보닐, 카복실레이트, 아민, 및 아미드로부터 선택되는 하나 이상, 예를 들어 1 내지 4개의 기로 추가로 치환될 수 있다. "아미드" 또는 "아미도" 기는 상호교환적으로, 아민기 또는 아미노기와 유사하지만 C(O), 예를 들어 -C(O)NR₂를 추가로 포함하는 기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 C_6-14 단환 또는 다환 방향족기, 바람직하게는 C_6-10 단환 또는 이환 방향족기, 또는 C_10-14 다환 방향족기를 지칭한다. 아릴기의 예는, 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 피레닐, 바이페닐, 및 터페닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 아릴은 또한, 하나의 고리가 방향족이고 나머지 고리가 포화, 부분 불포화, 또는 방향족, 예를 들어 디하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 또는 테트라하이드로나프틸(테트라리닐)인 C_10-14 이환 및 삼환 탄소 고리를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴기는 치환되지 않거나, 예를 들어 할로, C_1-8알킬, C_2-8알케닐, C_2-8알키닐, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -CN, -NC, -OH, 알콕시, 아미노, -CO₂H, -CO₂C₁-C₈알킬, -OCOC₁-C₈알킬, C₃-C₁₀시클로알킬, C₃-C₁₀헤테로시클로알킬, C₅-C₁₀아릴, 및 C₅-C₁₀헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상, 특히 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 단환식 또는 다환식 비-방향족 탄소환식 고리를 지칭하며, 여기서, 다환식 고리는 융합, 가교, 또는 스피로일 수 있다. 탄소환 고리는 3 내지 10개의 탄소 고리 원자를 가질 수 있다. 고려되는 탄소환 고리는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 및 시클로노닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬"은 총 3개 이상(예를 들어, 3 내지 12개, 4 내지 10개, 4 내지 8개, 또는 5 내지 7개)의 원자를 포함하는(이 중 1 내지 5개(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 또는 5개)의 원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택됨) 단환 또는 다환(예를 들어, 이환)의, 포화 또는 부분 불포화 고리 시스템을 의미한다. 헤테로시클로알킬기의 비제한적 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 디하이드로피롤릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디하이드로피리디닐, 옥사시클로헵틸, 디옥사시클로헵틸, 티아시클로헵틸, 및 디아자시클로헵틸을 포함한다.

달리 명시되지 않는 한, 시클로알킬기 또는 헤테로시클로알킬기는 치환되지 않거나, 하나 이상, 특히 1 내지 4개의 기로 치환될 수 있다. 몇 가지 고려되는 치환기는 할로, C_1-8알킬, C_2-8알케닐, C_2-8알키닐, -OCF₃, -NO₂, -CN, -NC, -OH, 알콕시, 아미노, -CO₂H, -CO₂C₁-C₈알킬, -OCOC₁-C₈알킬, C₃-C₁₀시클로알킬, C₃-C₁₀헤테로시클로알킬, C₅-C₁₀아릴, 및 C₅-C₁₀헤테로아릴을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하고 방향족 고리에 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4개(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 헤테로원자를 포함하는 단환 또는 다환(예를 들어, 이환) 고리 시스템을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5 내지 20개, 5 내지 15개, 5 내지 10개의 고리, 또는 5 내지 7개의 원자를 갖는다. 헤테로아릴은 또한, 하나의 고리가 방향족이고 나머지 고리가 포화, 부분 불포화, 또는 방향족인 C_10-14 이환 및 삼환 고리를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예는 퓨라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 퓨로피리딜, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조퓨라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸로피리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 티아디아졸로피리미딜, 및 티에노피리딜을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 하나 이상, 특히 1 내지 4개, 또는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 고려되는 치환기는 할로, C_1-8알킬, C_2-8알케닐, C_2-8알키닐, -OCF₃, -NO₂, -CN, -NC, -OH, 알콕시, 아미노, -CO₂H, -CO₂C₁-C₈알킬, -OCOC₁-C₈알킬, C₃-C₁₀시클로알킬, C₃-C₁₀헤테로시클로알킬, C₅-C₁₀아릴, 및 C₅-C₁₀헤테로아릴을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 Boc는 구조

를 지칭한다.

실시형태

실시형태 1

본 개시내용의 일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 6A의 화합물을 포함한다:

.

실시형태 2

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 6A의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다:

.

실시형태 3

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 6A의 화합물의 제조 방법을 포함하며:

,

상기 방법은 산을 갖는 하기 구조식의 화합물을 포함하는 혼합물을:

적어도 하나의 용매와 반응시키는 단계를 포함한다.

실시형태 4

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 산이 BBr₃인, 실시형태 3의 방법을 포함한다.

실시형태 5

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 용매가 디클로로메탄인, 실시형태 3의 방법을 포함한다.

실시형태 6

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 용매가 헵탄인, 실시형태 3의 방법을 포함한다.

실시형태 7

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 혼합물이 대략 -20

로 냉각되는, 실시형태 3의 방법을 포함한다.

실시형태 8

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 실시형태 3의 방법을 포함하며, 여기서 하기 구조의 화합물을 제조하는 방법은:

하기 구조를 갖는 화합물을:

시약, 1차 염기, 2차 아민 염기, 촉매 및 산과 혼합하는 단계를 포함한다.

실시형태 9

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 제1 염기가 n-부틸 리튬인, 실시형태 8의 방법을 포함한다.

실시형태 10

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 2차 아민 염기가 디이소프로필아민인, 실시형태 8의 방법을 포함한다.

실시형태 11

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 촉매가 트리에틸아민 하이드로클로라이드인, 실시형태 8의 방법을 포함한다.

실시형태 12

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 시약이 트리에틸 보레이트인, 실시형태 8의 방법을 포함한다.

실시형태 13

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 산이 HCl인, 실시형태 8의 방법을 포함한다.

실시형태 14

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 6A의 화합물이 하기 화학식 7을 갖는 화합물을 생성하는 데 사용되는, 실시형태 3의 방법을 포함한다:

.

실시형태 15

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법을 포함하며:

,

상기 방법은 Pd(dpePhos)Cl₂, 및 KOAc의 존재하에 하기 화학식 6A의 화합물을:

,

하기 화학식 6의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:

.

실시형태 16

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 6A의 화합물이 하기 화학식 9를 갖는 화합물을 생성하는 데 사용되는, 실시형태 3의 방법을 포함한다:

.

실시형태 17

본 개시내용의 또 다른 실시형태에서, 본 개시내용은 화학식 9의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하여 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 실시형태 16의 방법을 포함한다.

본 개시내용의 화합물

이하에서 더 상세히 논의되는 구조를 갖는 KRAS 억제제가 본원에 제공된다.

본원에 개시된 화합물은, 본원에 개시된 화합물의 하나 이상의 원자가 원자 번호는 동일하지만 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자로 대체된 모든 약제학적으로 허용가능한 동위원소 표지 화합물을 포함한다. 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소, 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I, 및 ¹²⁵I를 포함한다. 이러한 방사성 표지 화합물은, 예를 들어 작용 부위 또는 방식, 또는 약리학적으로 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화성을 특성화함으로써, 화합물의 유효성을 확인하거나 측정하는 것을 돕는 데 유용할 수 있다. 본 개시내용의 특정 동위원소-표지 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 ³H, 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C는 혼입 용이성 및 손쉬운 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.

중수소, 즉 ²H와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정 치료적 이점(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 투여량 감소)을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서 선호된다.

¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O, 및 ¹³N과 같은 양전자 방출 동위원소에 의한 치환은 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소 표지된 구조 I의 화합물은 일반적으로, 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여 하기 제조 및 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.

본원에 개시된 동위원소 표지 화합물은 일반적으로, 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여 첨부 실시예 및 반응식에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.

본원에 개시된 특정 화합물은 광학 이성체 및 형태 이성체(또는 이형태체)를 포함한 입체이성체(즉, 원자의 공간 배열만 다른 이성체)로 존재할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 순수한 개별 입체이성체 제제 및 각각의 풍부한 제제 둘 다로서의 모든 입체이성체, 및 이러한 입체이성체의 라세미 혼합물뿐만 아니라 당업자에게 알려진 방법에 따라 분리될 수 있는 개별 부분입체이성체 및 거울상이성체 모두를 포함한다. 또한, 본원에 개시된 화합물은 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함한다.

본원에 개시된 특정 화합물은 회전장애 이성체로서 존재할 수 있으며, 이는 분자에서 단일 결합 주위의 회전이 분자의 다른 부분과의 입체적 상호작용의 결과로서 방지되거나 크게 지연될 때 일어나는 형태 입체이성체이다. 본원에 개시된 화합물은 순수한 개별 회전장애 이성체 제제 및 각각의 풍부한 제제 둘 다로서의 모든 회전장애 이성체, 또는 각각의 비특이적 혼합물을 포함한다. 단일 결합 주위의 회전 장벽이 충분히 높고 형태 사이의 상호변환이 충분히 느린 경우에 이성체 종의 분리 및 단리가 허용될 수 있다. 예를 들어,

기와 같은(이에 한정되지 않음) 기들은 제한된 회전을 나타낼 수 있다.

용어 "일수화물"은 약 1개의 결합된 물 분자를 갖는 화합물 9의 염을 의미한다. 당업자는 결합된 물 분자의 정확한 수가 온도, 압력, 및 기타 환경적 영향의 변화에 따라 언제든지 약간 다를 수 있음을 이해한다. 결합된 물 분자의 수에 대한 약간의 모든 변화는 본 개시내용의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.

용어 "이수화물"은 약 2개의 결합된 물 분자를 갖는 화합물 9의 염을 의미한다. 당업자는 결합된 물 분자의 정확한 수가 온도, 압력, 및 기타 환경적 영향의 변화에 따라 언제든지 약간 다를 수 있음을 이해한다. 결합된 물 분자의 수에 대한 약간의 모든 변화는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다.

용어 "공결정"은 상온(20℃ 내지 25℃, 바람직하게는 20℃에서 둘 이상의 화합물을 포함하는 결정질 물질을 의미하며, 이들 중 적어도 2개는 약한 상호작용에 의해 결합되고, 화합물 중 적어도 하나는 공결정 형성제이고 다른 하나는 화합물 5이다. 약한 상호작용은 이온도 공유도 아닌 상호작용으로 정의되며, 예를 들어 수소 결합, 반 데르 발스 힘, 및 π-π 상호작용을 포함한다.

용어 "비정질 형태" 또는 "비정질"은 장거리 규칙성이 결여되어 뚜렷한 X선 회절 피크, 즉 브래그 회절 피크를 나타내지 않는 물질을 의미한다. 비정질 물질의 XRPD 패턴은 하나 이상의 비정질 할로(halo)를 특징으로 한다.

용어 "비정질 할로"는 비정질 물질의 X선 분말 패턴에서의 대략 종 모양의 최대값이다.

"실질적으로 순수한"이란 용어는 약 95% 초과, 구체적으로 약 99.5% 초과, 더 구체적으로 약 99.8% 초과, 훨씬 더 구체적으로 약 99.9% 초과의 순도를 갖는 화합물 9의 고체 형태를 지칭한다.

용어 "환자"는 개, 고양이, 소, 말, 양, 및 인간과 같은 동물을 의미한다. 특정 환자는 포유류이다. 용어 "환자"는 수컷 및 암컷을 포함한다.

"치료" 등의 용어는 방지적(예를 들어, 예방적) 및 완화적 치료를 포함한다.

용어 "부형제"는 활성 약제학적 성분(API) 이외에 일반적으로 환자에 대한 제형 및/또는 투여에 포함되는 약제학적으로 허용가능한 임의의 첨가제, 담체, 희석제, 아쥬반트, 또는 다른 성분을 의미한다.

약제학적 조성물, 투여, 및 투여 경로

또한, 본원에 개시된 화합물을, 예를 들어 희석제 또는 담체와 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 본 발명에 사용하기에 적합한 화합물 및 약제학적 조성물은 화합물이 의도된 목적을 달성하기 위해 유효량으로 투여될 수 있는 것들을 포함한다. 화합물의 투여는 아래에서 더 자세히 설명된다.

적합한 약제학적 제형은 투여 경로 및 필요한 투여량에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 1435-712 (18th ed., Mack Publishing Co, Easton, Pennsylvania, 1990)] 참조. 제형은 투여되는 제제의 물리적 상태, 안정성, 생체내 방출 속도 및 생체내 제거율에 영향을 미칠 수 있다. 투여 경로에 따라, 체중, 체표면적 또는 장기 크기별로 적합한 용량이 계산될 수 있다. 적절한 치료 용량을 결정하는 데 필요한 계산의 추가적인 개선은, 특히 본원에 개시된 투여량 정보 및 분석뿐만 아니라 동물 또는 인간 임상 시험을 통해 얻을 수 있는 약동학 데이터를 감안하면, 과도한 실험 없이 당업자에 의해 통상적으로 이루어진다.

"약제학적으로 허용가능한" 또는 "약리학적으로 허용가능한"이란 어구는 동물 또는 인간에게 투여될 때 이상 반응, 알러지 반응, 또는 기타 부작용을 일으키지 않는 분자 물질 및 조성물을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한"은 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균제, 등장화제, 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적 활성 물질에 대한 이러한 부형제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 치료 조성물과 상용성이 없는 경우를 제외하고, 이를 치료 조성물에서 사용하는 것이 고려된다. 보충적인 활성 성분 또한 조성물에 포함될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, 제형은 옥수수 시럽 고형분, 고올레산 홍화유, 야자유, 대두유, L-류신, 제3인산칼슘, L-티로신, L-프롤린, L-리신 아세테이트, DATEM(유화제), L-글루타민, L-발린, 제2인산칼륨, L-이소류신, L-아르기닌, L-알라닌, 글리신, L-아스파라긴 일수화물, L-세린, 시트르산칼륨, L-트레오닌, 시트르산나트륨, 염화마그네슘, L-히스티딘, L-메티오닌, 아스코르브산, 탄산칼슘, L-글루탐산, L-시스틴 2염산염, L-트립토판, L-아스파르트산, 염화콜린, 타우린, m-이노시톨, 황산제1철, 아스코르빌 팔미테이트, 황산아연, L-카니틴, 알파-토코페릴 아세테이트, 염화나트륨, 나이아신아미드, 혼합 토코페롤, 판토텐산칼슘, 황산제2구리, 염화티아민 염산염, 비타민 A 팔미테이트, 황산망간, 리보플라빈, 피리독신 염산염, 엽산, 베타-카로틴, 요오드화칼륨, 필로퀴논, 비오틴, 셀렌산나트륨, 염화크롬, 몰리브덴산나트륨, 비타민 D3, 및 시아노코발라민을 포함할 수 있다.

화합물은 약제학적 조성물에 약제학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용가능한 염"은 예를 들어 염기 부가염 및 산 부가염을 포함한다.

약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예를 들어 알칼리 및 알칼리토류 금속 또는 유기 아민으로 형성될 수 있다. 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 양이온을 사용하여 제조될 수도 있다. 약제학적으로 허용가능한 적합한 양이온은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 알칼리, 알칼리토류, 암모늄, 및 4급 암모늄 양이온을 포함한다. 탄산염 또는 탄산수소염도 가능하다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 암모늄, 칼슘, 또는 제2철 등이 있다. 적합한 아민의 예는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인을 포함한다.

약제학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산 또는 유기산 염을 포함한다. 적합한 산 염의 예는 염산염, 포름산염, 아세트산염, 시트르산염, 살리실산염, 질산염, 인산염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 다른 적합한 염은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 유기 카복실산, 설폰산, 설포 또는 포스포산, 또는 N-치환 설팜산, 예를 들어 아세트산, 트리플루오로아세트산(TFA), 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 말레산, 하이드록시말레산, 메틸말레산, 푸마르산, 말산, 타타르산, 락트산, 옥살산, 글루콘산, 글루카르산, 글루쿠론산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 엠본산, 니코틴산, 또는 이소니코틴산; 자연에서 단백질의 합성에 관여하는 20개의 알파 아미노산과 같은 아미노산, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산, 및 페닐아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 에탄 1,2-디설폰산, 벤젠설폰산, 4-메틸벤젠설폰산, 나프탈렌 2-설폰산, 나프탈렌 1,5-디설폰산, 2- 또는 3-포스포글리세레이트, 글루코스 6-포스페이트, N-시클로헥실설팜산(시클라메이트의 형성), 또는 아스코르브산과 같은 다른 산성 유기 화합물과 함께, 포름산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 타타르산, 또는 만델산, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산을 포함한다.

본원에 개시된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 통상적인 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 봉입, 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 다르다.

경구 투여의 경우, 적합한 조성물은 본원에 개시된 화합물을 당업계에 잘 알려진 담체와 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 부형제 및 담체는 본 화합물을 치료될 환자의 경구 섭취용 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화할 수 있도록 한다. 경구용 약제학적 제제는 본원에 개시된 화합물을 고체 부형제와 함께 첨가하고, 필요에 따라 생성 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후, 과립 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득함으로써 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 충전제 및 셀룰로스 제제를 포함한다. 필요한 경우, 붕해제가 첨가될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 성분은 다양한 유형의 제형에서 잘 알려져 있고, 예를 들어 다양한 제형 유형을 위한 결합제(예를 들어, 천연 또는 합성 중합체), 활택제, 계면활성제, 감미제 및 착향제, 코팅 재료, 보존제, 염료, 증점제, 아쥬반트, 항미생물제, 항산화제, 및 담체일 수 있다.

본원에 개시된 화합물의 치료 유효량이 경구 투여되는 경우, 조성물은 일반적으로 고체(예를 들어, 정제, 캡슐, 환제, 산제, 또는 트로키제) 또는 액체 제형(예를 들어, 수성 현탁액, 용액, 엘릭서, 또는 시럽)의 형태이다.

정제 형태로 투여되는 경우, 조성물은 젤라틴 또는 아쥬반트와 같은 기능성 고체 및/또는 고체 담체를 추가로 함유할 수 있다. 정제, 캡슐, 및 산제는 약 1 내지 약 95%의 화합물, 바람직하게는 약 15 내지 약 90%의 화합물을 함유할 수 있다.

액체 또는 현탁액 형태로 투여되는 경우, 물, 석유, 또는 동물유 또는 식물유와 같은 기능성 액체 및/또는 액체 담체가 첨가될 수 있다. 액체 형태의 조성물은 생리 식염수, 당알코올 용액, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액, 또는 글리콜을 추가로 함유할 수 있다. 액체 또는 현탁액 형태로 투여되는 경우, 조성물은 약 0.5 내지 약 90 중량%의 본원에 개시된 화합물, 바람직하게는 약 1 내지 약 50%의 본원에 개시된 화합물을 함유할 수 있다. 고려되는 일 실시형태에서, 액체 담체는 비수성이거나 실질적으로 비수성이다. 액체 형태의 투여의 경우, 조성물은 투여 직전의 용해 또는 현탁을 위해 빠르게 용해되는 고체 제형으로서 공급될 수 있다.

본원에 개시된 화합물의 치료 유효량이 정맥내, 피부, 또는 피하 주사에 의해 투여되는 경우, 조성물은 발열원이 없는, 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태이다. pH, 등장성, 안정성 등을 감안한 이러한 비경구적으로 허용되는 용액의 제조는 당업계의 기술에 속한다. 정맥내, 피부, 또는 피하 주사용의 바람직한 조성물은 일반적으로, 본원에 개시된 화합물 외에도 등장성 비히클을 함유한다. 이러한 조성물은 하이드록시프로필 셀룰로스와 같은 계면활성제와 적합하게 혼합된 물 중의 유리 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염의 용액으로서 투여하기 위해 제조될 수 있다. 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 중의 분산액 및 오일 중의 분산액이 또한 제조될 수 있다. 통상의 보관 및 사용 조건에서, 이러한 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 선택적으로 보존제를 함유할 수 있다.

주사용 조성물은 멸균 수용액, 현탁액, 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액, 현탁액, 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 실시형태에서, 제형은 멸균 상태이어야 하며, 주사가 용이할 정도로 유동적이어야 한다. 제형은 제조 및 보관 조건에서 안정적이어야 하며, 보존제를 선택적으로 포함하여 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 견딜 수 있어야 한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및 식물유를 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 고려되는 일 실시형태에서, 담체는 비수성이거나 실질적으로 비수성이다. 적절한 유동성은 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 실시형태에서 화합물의 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등에 의해 이루어질 수 있다. 많은 실시형태에서, 등장화제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 장기간의 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용하여 이루어질 수 있다.

멸균 주사 용액은 필요한 양의 활성 화합물을, 필요에 따라 상기 다양한 다른 성분과 함께, 적절한 용매에 혼합한 후, 여과 멸균하여 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 위에 열거된 것들 중 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균 활성 성분을 혼합하여 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 실시형태에서, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가적인 필요한 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.

위장관에서 체액과 접촉하는 활성 화합물의 제어 방출을 달성하기 위해, 그리고 혈장에서 활성 화합물의 실질적으로 일정하고 효과적인 수준을 제공하기 위해 서방형 또는 지속 방출형 제형이 제조될 수도 있다. 예를 들어, 방출은 용해, 확산, 및 이온 교환 중 한 가지 이상에 의해 제어될 수 있다. 또한, 서방형 접근법은 위장관 내의 포화 또는 제한 경로를 통해 흡수를 향상시킬 수 있다. 예를 들어, 이러한 목적을 위해 화합물은 생분해 가능한 중합체, 수용성 중합체, 또는 이들의 혼합물, 및 선택적으로 적합한 계면활성제로 이루어진 중합체 매트릭스에 포매될 수 있다. 이 문맥에서 포매는 중합체 매트릭스에 마이크로 입자가 혼입되는 것을 의미할 수 있다. 제어 방출형 제형은 분산된 마이크로 입자 또는 유화된 마이크로 액적을 알려진 분산 또는 에멀젼 코팅 기술을 통해 캡슐화하여 수득될 수도 있다.

흡입 투여의 경우, 본 개시내용의 화합물은 적합한 추진제를 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 방식의 형태로 편리하게 전달된다. 가압 에어로졸의 실시형태에서, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취분기에 사용하기 위한, 예를 들어, 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.

본원에 개시된 화합물은 주사(예를 들어, 볼루스 주사 또는 연속 주입)에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 보존제와 함께 단위 투약 형태(예를 들어, 앰풀 또는 다중-용량 용기)로 제공될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제, 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.

비경구 투여용 약제학적 제형은 수용성 형태의 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클은 지방유 또는 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 또한, 화합물의 용해도를 증가시키고 고농축 용액의 제조를 가능하게 하는 제제 또는 적합한 안정화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 본 조성물은 사용 전에 적합한 비히클(예를 들어, 발열원이 없는 멸균수)과 함께 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.

본원에 개시된 화합물은 또한, 좌제 또는 정체 관장제(예를 들어, 통상적인 좌제 베이스를 함유)와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다. 전술한 제형 외에, 화합물은 또한 데포(depot) 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 지속성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질과 함께 (예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.

특히, 본원에 개시된 화합물은 전분 또는 락토스와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 단독의 또는 부형제와 혼합된 캡슐 또는 오뷸 형태로, 또는 착향제 또는 착색제를 함유하는 엘릭서 또는 현탁액의 형태로, 경구, 협측, 또는 설하 투여될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제와 같은 약제학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 제조될 수 있다. 화합물은 또한 비경구로, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 관상동맥내로 주사될 수 있다. 비경구 투여의 경우, 화합물은 용액을 혈액과 등장성으로 만들기 위한 다른 물질, 예를 들어 염, 또는 만니톨과 같은 당알코올, 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 잘 사용된다.

수의학적 용도의 경우, 본원에 개시된 화합물은 정상적인 수의학 실무에 따라 적합하게 허용되는 제형으로서 투여된다. 수의사는 특정 동물에 가장 적절한 투여 요법 및 투여 경로를 쉽게 결정할 수 있다.

일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물을 단독으로 또는 다른 제제와 함께 사용하여 KRAS-관련 장애를 치료하는 데 필요하거나, 이러한 질환의 치료에 통상적으로 사용되는 중재에 필요한 모든 구성요소는 키트로 패키징될 수 있다. 구체적으로, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물뿐만 아니라 완충제 및 전달 가능한 의약 형태를 제조하기 위한 다른 구성요소를 포함하는 의약의 패키지 세트, 및/또는 이러한 의약을 전달하기 위한 기구, 및/또는 본원에 개시된 화합물과 함께 조합 요법에 사용되는 임의의 제제, 및/또는 의약과 함께 패키징된 질환 치료 설명서를 포함하는, 질환의 치료적 중재에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 설명서는 임의의 유형 매체, 예를 들어 인쇄된 종이, 또는 컴퓨터 판독 가능한 자기 또는 광학 매체에 고정될 수 있거나, 인터넷을 통해 접속 가능한 월드 와이드 웹 페이지와 같은 원격 컴퓨터 데이터 소스를 참조 표시한 설명서일 수 있다.

"치료 유효량"은 치료 대상체의 기존 증상을 치료 또는 완화하거나 이의 발병을 예방하는 데 효과적인 양을 의미한다. 유효량의 결정은, 특히 본원에 제공된 상세한 개시 내용을 감안하면, 당업자의 능력 범위 내에 있다. 일반적으로, "치료 유효 용량"은 원하는 효과가 달성되는 화합물의 양을 지칭한다. 예를 들어, 바람직한 일 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물의 치료 유효량은 대조군과 비교하여 KRAS 활성을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 또는 적어도 90% 감소시킨다.

투여되는 화합물의 양은 치료 대상체, 대상체의 연령, 건강, 성별, 및 체중, 동시 치료의 종류(있는 경우), 고통의 중증도, 원하는 효과의 성질, 치료 방식과 빈도, 및 처방의사의 판단에 따라 다를 수 있다. 투여 빈도는 또한 동맥 산소압에 대한 약력학적 영향에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 가장 바람직한 투여량은 과도한 실험 없이 당업자가 이해하고 결정할 수 있는 바와 같이 개별 대상체에게 맞춰질 수 있다. 여기에는 일반적으로 표준 용량의 조정(예를 들어, 환자의 체중이 낮을 경우 용량의 감소)이 포함된다.

개별 요구는 다르지만, 화합물의 유효량의 최적 범위의 결정은 당업계의 기술에 속한다. 본원에서 확인되는 병태 및 장애의 치유적 또는 예방적 치료에서 인간에게 투여할 경우, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 전형적인 투여량은 약 0.05 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 예를 들어 적어도 0.05 mg/kg, 적어도 0.08 mg/kg, 적어도 0.1 mg/kg, 적어도 0.2 mg/kg, 적어도 0.3 mg/kg, 적어도 0.4 mg/kg, 또는 적어도 0.5 mg/kg, 바람직하게는 50 mg/kg 이하, 40 mg/kg 이하, 30 mg/kg 이하, 20 mg/kg 이하, 또는 10 mg/kg 이하일 수 있고, 이는 예를 들어 약 2.5 mg/일(0.5 mg/kg x 5 kg) 내지 약 5000 mg/일(50 mg/kg x 100 kg)일 수 있다. 예를 들어, 화합물의 투여량은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 약 0.05 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.05 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일, 약 0.05 mg/kg/일 내지 약 3 mg/kg/일, 약 0.07 mg/kg/일 내지 약 3 mg/kg/일, 약 0.09 mg/kg/일 내지 약 3 mg/kg/일, 약 0.05 mg/kg/일 내지 약 0.1 mg/kg/일, 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일 내지 약 3 mg/kg/일, 약 3 mg/일 내지 약 500 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 250 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 3 mg/일 내지 약 10 mg/일, 또는 약 100 mg/일 내지 약 250 mg/일일 수 있다. 이러한 용량은 단회 용량으로 투여되거나 다회 용량으로 분할될 수 있다.

KRAS G12C 억제제의 사용 방법

본 개시내용은 세포를 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 유효량과 접촉시키는 단계를 포함하는, RAS-매개 세포 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. RAS-매개 신호 전달의 억제는 당업계에 알려진 다양한 방식에 의해 평가되고 입증될 수 있다. 비제한적인 예는 (a) RAS의 GTPase 활성 감소; (b) GTP 결합 친화성의 감소 또는 GDP 결합 친화성의 증가; (c) GTP의 K 오프의 증가 또는 GDP의 K 오프의 감소; (d) RAS 경로 하류의 신호 전달 분자 수준의 감소, 예컨대 pMEK, pERK, 또는 pAKT 수준의 감소; 및/또는 (e) Raf를 포함하는(이에 한정되지 않음) 하류 신호전달 분자에 대한 RAS 복합체 결합의 감소를 보여주는 것을 포함한다. 상기 예 중 하나 이상을 확인하기 위해 키트 및 상업적으로 이용 가능한 분석이 사용될 수 있다.

본 개시내용은 또한, G12C KRAS, HRAS, 또는 NRAS 돌연변이와 관련된 병태(예를 들어, 암)를 포함한(이에 한정되지 않음) 질환 상태를 치료하기 위해 본 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

일부 실시형태에서, 암의 치료 방법으로서, 본원에 개시된 화합물을 포함하는 상기 임의의 약제학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 암은 KRAS, HRAS, 또는 NRAS G12C 돌연변이에 의해 매개된다. 다양한 실시형태에서, 암은 췌장암, 대장암, 또는 폐암이다. 일부 실시형태에서, 암은 담낭암, 갑상선암, 및 담관암이다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 장애 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애를 치료하는 방법으로서, 대상체에게 KRAS, HRAS, 또는 NRAS G12C 돌연변이가 있는지 확인하고, 대상체에게 KRAS, HRAS, 또는 NRAS G12C 돌연변이가 있는 것으로 확인될 경우, 본원에 개시된 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료 유효 용량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

개시된 화합물은 부착-독립적 세포 성장을 억제하므로, 종양 전이를 억제할 가능성이 있다. 따라서, 다른 실시형태에서 본 개시내용은 종양 전이를 억제하는 방법으로서, 본원에 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

KRAS, HRAS, 또는 NRAS G12C 돌연변이는 또한, 혈액 악성종양(예를 들어, 혈액, 골수, 및/또는 림프절에 영향을 미치는 암)에서 확인된 바 있다. 따라서, 특정 실시형태는 개시된 화합물(예를 들어, 약제학적 조성물 형태)을 혈액 악성종양의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것에 관한 것이다. 이러한 악성종양은 백혈병 및 림프종을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소형 림프구성 림프종(SLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단핵구성 백혈병(AMoL), 및/또는 기타 백혈병과 같은 질환의 치료에 사용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화합물은 모든 아류형 호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종과 같은 림프종의 치료에 유용하다. 다양한 실시형태에서, 화합물은 다발성 골수종과 같은 형질세포 악성종양, 외투세포 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증의 치료에 유용하다.

종양 또는 암이 G12C KRAS, HRAS, 또는 NRAS 돌연변이를 포함하는지 여부를 확인하는 것은 KRAS, HRAS, 또는 NRAS 단백질을 암호화하는 뉴클레오티드 서열의 평가, KRAS, HRAS, 또는 NRAS 단백질의 아미노산 서열의 평가, 또는 추정 KRAS, HRAS, 또는 NRAS 돌연변이 단백질의 특성 평가에 의해 수행될 수 있다. 야생형 인간 KRAS, HRAS, 또는 NRAS의 서열은 당업계에 알려져 있다(예를 들어, 수탁 번호 NP203524).

KRAS, HRAS, 또는 NRAS 뉴클레오티드 서열에서 돌연변이를 검출하는 방법은 당업자에게 알려져 있다. 이들 방법은 중합효소 연쇄 반응-제한효소 단편 길이 다형성(PCR-RFLP) 분석, 중합효소 연쇄 반응-단일 가닥 형태 다형성(PCR-SSCP) 분석, 실시간 PCR 분석, PCR 시퀀싱, 돌연변이 대립형질-특이적 PCR 증폭(MASA) 분석, 직접 시퀀싱, 프라이머 연장 반응, 전기영동, 올리고뉴클레오티드 라이게이션 분석, 혼성화 분석, TaqMan 분석, SNP 유전자형 분석, 고해상도 용융 분석, 및 마이크로어레이 분석을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 실시형태에서, 샘플은 실시간 PCR에 의해 G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS 돌연변이에 대하여 평가된다. 실시간 PCR에서, KRAS, HRAS, 또는 NRAS G12C 돌연변이에 특이적인 형광 프로브가 사용된다. 돌연변이가 존재할 때, 프로브가 결합하고 형광이 검출된다. 일부 실시형태에서, KRAS, HRAS, 또는 NRAS G12C 돌연변이는 KRAS, HRAS, 또는 NRAS 유전자에서 특정 영역(예를 들어, 엑손 2 및/또는 엑손 3)의 직접 시퀀싱 방법을 사용하여 확인된다. 이 기법은 염기서열이 분석된 영역의 모든 가능한 돌연변이를 확인할 것이다.

KRAS, HRAS, 또는 NRAS 단백질에서 돌연변이를 검출하는 방법은 당업자에게 알려져 있다. 이들 방법은 돌연변이 단백질에 특이적인 결합제(예를 들어, 항체), 단백질 전기영동과 웨스턴 블롯팅, 및 직접 펩티드 시퀀싱을 사용한 KRAS, HRAS, 또는 NRAS 돌연변이의 검출을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

종양 또는 암이 G12C KRAS, HRAS 또는 NRAS 돌연변이를 포함하는지 여부를 결정하는 방법은 다양한 샘플을 사용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 샘플은 종양 또는 암이 있는 대상체로부터 채취된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 신선한 종양/암 샘플이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 동결된 종양/암 샘플이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 포르말린-고정 파라핀-포매 샘플이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 순환 종양세포(CTC) 샘플이다. 일부 실시형태에서, 샘플은 세포 용해질로 가공된다. 일부 실시형태에서, 샘플은 DNA 또는 RNA로 처리된다.

본 개시내용은 또한, 포유류에서 과다증식성 장애를 치료하는 방법으로서, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료 유효량을 상기 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 급성 골수성 백혈병, 청소년기 암, 아동 부신피질 암종, AIDS 관련 암(예를 들어 림프종 및 카포시 육종), 항문암, 충수암, 성상세포종, 비정형 기형종, 기저세포 암종, 담관암, 방광암, 골암, 뇌간 교종, 뇌종양, 유방암, 기관지암, 버킷 림프종, 유암종, 비정형 기형종, 배아성 종양, 생식세포 종양, 원발성 림프종, 자궁경부암, 아동기 암, 척삭종, 심장 종양, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 만성 골수증식성 장애, 결장암, 대장암, 두개인두종, 피부 T세포 림프종, 간외관 상피내암(DCIS), 배아성 종양, CNS 암, 자궁내막암, 상의세포종, 식도암, 감각신경모세포종, 유잉 육종, 두개외 생식세포 종양, 성선외 생식세포 종양, 안암, 뼈의 섬유조직구종, 담낭암, 위암, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양(GIST), 생식세포 종양, 임신 영양막 종양, 모발상세포 백혈병, 두경부암, 심장암, 간암, 호지킨 림프종, 하인두암, 안내 흑색종, 도세포 종양, 췌장 신경내분비 종양, 신장암, 후두암, 구순 구강암, 간암, 소엽성 상피내암(LCIS), 폐암, 림프종, 잠재 원발성 정중관 암종이 있는 전이성 편평 경부암, 구강암, 다발성 내분비선종양 증후군, 다발성 골수종/형질세포 종양, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 종양, 다발성 골수종, 메르켈세포 암종, 악성 중피종, 뼈의 악성 섬유조직구종 및 골육종, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐암(NSCLC), 구강암, 구순 구강암, 구강인두암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 부신경절종, 부비동 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 인두암, 흉막폐 모세포종, 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전립선암, 직장암, 이행세포암, 망막모세포종, 횡문근육종, 타액선암, 피부암, 위암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, T세포 림프종, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 신우 및 요관의 이행세포암, 영양막 종양, 아동기의 희귀 암, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 또는 바이러스성 암과 같은 암을 앓고 있는 대상체의 치료에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 피부의 양성 과다형성(예를 들어, 건선), 재발협착증, 또는 전립선의 양성 과다형성(예를 들어, 양성 전립선 비대증(BPH))과 같은 비암성 과다증식성 장애의 치료에 관한 것이다.

일부 실시형태에서, 치료 방법은 폐암의 치료에 관한 것으로, 전술한 임의의 화합물(또는 이를 포함하는 약제학적 조성물)의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 폐암은 비-소세포 폐 암종(non-small cell lung carcinoma, NSCLC), 예를 들어 선암종, 편평-세포 폐 암종 또는 대-세포 폐 암종이다. 일부 실시형태에서, 폐암은 소세포 폐암종이다. 개시된 화합물로 치료 가능한 다른 폐암은 선 종양, 유암종 및 미분화 암종을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다.

본 개시내용은 또한, G12C 돌연변이 KRAS, HRAS, 또는 NRAS 단백질을 본 개시내용의 화합물의 유효량과 접촉시켜 이러한 단백질의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 조절은 단백질 활성의 억제 또는 활성화일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 G12C 돌연변이 KRAS, HRAS, 또는 NRAS 단백질을 용액 중의 본 개시내용의 화합물의 유효량과 접촉시켜 단백질 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 관심 단백질을 발현하는 세포, 조직, 또는 장기를 접촉시켜 G12C 돌연변이 KRAS, HRAS, 또는 NRAS 단백질 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 설치류 및 포유류(예를 들어, 인간)를 포함하는(이에 한정되지 않음) 대상체에게 본 개시내용의 화합물의 유효량을 투여하여 대상체에서 단백질 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 조절 백분율은 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%를 초과한다. 일부 실시형태에서, 억제 백분율은 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%를 초과한다.

일부 실시형태에서, 본 개시내용은 세포에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C의 활성을 억제하는 데 충분한 양의 본 개시의 화합물과 상기 세포를 접촉시키는 것에 의해, 상기 세포에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 조직에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C의 활성을 억제하는 데 충분한 양의 본 개시의 화합물과 상기 조직을 접촉시키는 것에 의해, 상기 조직에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 유기체에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C의 활성을 억제하는 데 충분한 양의 본 개시의 화합물과 상기 유기체를 접촉시키는 것에 의해, 상기 유기체에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 동물에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C의 활성을 억제하는 데 충분한 양의 본 개시의 화합물과 상기 동물을 접촉시키는 것에 의해, 상기 동물에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 포유류에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C의 활성을 억제하는 데 충분한 양의 본 개시의 화합물과 상기 포유류를 접촉시키는 것에 의해, 상기 포유류에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 인간에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C의 활성을 억제하는 데 충분한 양의 본 개시의 화합물과 상기 인간을 접촉시키는 것에 의해, 상기 인간에서 KRAS, HRAS 또는 NRAS G12C 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 KRAS, HRAS, 또는 NRAS G12C 활성에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이러한 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

조합 요법

본 개시내용은 또한, 다른 경로를 조절하거나 동일한 경로의 다른 구성요소를 조절하는 것으로 알려진 제제, 또는 심지어 중복되는 세트의 표적 효소가 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 사용되는 조합 요법을 위한 방법을 제공한다. 일 양태에서, 이러한 요법은 상승적 또는 상가적 치료 효과를 제공하기 위해 본 개시내용의 하나 이상의 화합물과 화학요법제, 치료용 항체, 및 방사선 치료의 조합을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

많은 화학요법제가 현재 당업계에 알려져 있으며, 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학요법제는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사성 물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 국소이성화효소 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항-호르몬제, 혈관형성 억제제, 및 항-안드로겐제로 구성되는 군으로부터 선택된다. 비제한적인 예는 화학요법제, 세포독성제, 및 비펩티드 소분자, 예를 들어 Gleevec®(이마티닙 메실레이트), Kyprolis®(카필조밉), Velcade®(보르테조밉), Casodex(비칼루타미드), Iressa®(제피티닙), Venclexta^TM(베네토클락스), 및 Adriamycin^TM(도코루비신)뿐만 아니라 화학요법제의 숙주이다. 화학요법제의 비제한적 예는 알킬화제, 예를 들어 티오테파 및 시클로포스파미드(Cytoxan^TM); 알킬 설포네이트, 예를 들어 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예를 들어 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸롤로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸멜라민; 질소 머스터드, 예를 들어 클로람부실, 클로르나파진, 클로로시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벰비킨, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스터드; 니트로소우레아, 예를 들어 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항셍제, 예를 들어 아클라시노마이신, 악티노마이신, 안트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, Casodex^TM, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사성물질, 예를 들어 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예를 들어 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 푸린 유사체, 예를 들어 플루다라빈, 6-메르캅토푸린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들어 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 안드로겐, 예를 들어 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신제, 예를 들어 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예를 들어 폴린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 질산갈륨; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK; 라족산; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 탁산, 예를 들어 파클리탁셀 및 도세탁셀; 레티노산; 에스페라미신; 카페시타빈; 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 또는 유도체를 포함한다.

또한, 적합한 화학요법적 세포 컨디셔너로서, 예를 들어 타목시펜(Nolvadex^TM), 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY 117018, 오나프리스톤, 및 토레미펜(Fareston)을 포함하는 항에스트로겐제; 및 항안드로겐제, 예를 들어 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린; 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예를 들어 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; 캄프토테신-11(CPT-11); 국소이성화효소 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO)과 같은, 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항호르몬제가 포함된다.

요망되는 경우, 본 개시의 화합물 또는 약제학적 조성물은 통상적으로 처방되는 항암 약물, 예를 들어 헤르셉틴(Herceptin®), 아바스틴(Avastin®), 에르비툭스(Erbitux®), 리툭산(Rituxan®), 탁솔(Taxol®), 아리미덱스(Arimidex®), 탁소텔(Taxotere®), ABVD, 아비신(AVICINE), 아바고보맙, 아크리딘 카르복사미드, 아데카투무맙, 17-N-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신, 알파라딘, 알보시딥, 3-아미노피리딘-2-카르복스알데히드 티오세미카르바존, 아모나피드, 안트라센디온, 항-CD22 면역독소, 항종양제, 항종양형성 허브, 아파지쿠온, 아티프리모드, 아자티오프린, 벨로테칸, 벤다무스틴, BIBW 2992, 비리코다르, 브로스탈리신, 브리오스타틴, 부티오닌 술폭시민, CBV(화학요법), 칼리쿨린, 세포-주기 비특이적 항종양제, 디클로로아세트산, 디스코데르몰리드, 엘사미트루신, 에노시타빈, 에포틸론, 에리불린, 에베롤리무스, 엑사테칸, 엑시술린드, 페루기놀, 포로데신, 포스페스트롤, ICE 화학요법, IT-101, 이멕손, 이미퀴모드, 인돌로카르바졸, 이로풀벤, 라니퀴다르, 라로탁셀, 레날리도미드, 루칸톤, 루르토테칸, 마포스파미드, 미토졸로미드, 나폭시딘, 네다플라틴, 올라파립, 오르타탁셀, PAC-1, 파우파우, 픽산트론, 프로테아솜 억제제, 레베카마이신, 레시퀴모드, 루비테칸, SN-38, 살리노스포라미드 A, 사파시타빈, 스탄포드 V, 스와인소닌, 탈라포르핀, 타리퀴다르, 테가푸르-우라실, 테모다르, 테세탁셀, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트리스(2-클로로에틸)아민, 트록사시타빈, 우라무스틴, 바디메잔, 빈플루닌, ZD6126 또는 조수퀴다르와 조합으로 사용될 수 있다.

본 개시내용은 추가로, 포유류에서 비정상 세포 성장을 억제하거나 과다증식성 장애를 치료하기 위해 방사선 치료와 조합으로, 본원에 제공되는 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 방사선 치료를 시행하는 기법은 당해 분야에 알려져 있고, 이들 기법은 본원에 기술되는 조합 치료에 사용될 수 있다. 이 조합 요법에서 본 개시내용의 화합물의 투여는 본원에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다.

방사선 치료는 외부-빔 치료, 내부 방사선 치료, 임플란트 방사선, 정위 방사선 수술, 전신 방사선 치료, 방사선요법 및 영구 또는 일시적 조직내 근접치료를 포함하는(이에 한정되지 않음) 여러 방법 중 하나 또는 방법의 조합을 통해 시행될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "근접치료"는 종양 또는 기타 증식성 조직 질환 부위에서 또는 그 근처에서 신체 내로 삽입되는 공간적으로 한정된 방사성 물질에 의해 전달되는 방사선 치료를 지칭한다. 이 용어는 방사성 동위원소(예를 들어, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, 및 Lu의 방사성 동위원소)에 대한 노출을 제한 없이 포함하는 것이다. 본 개시내용의 세포 컨디셔너로서 사용하기에 적합한 방사선 공급원은 고체 및 액체 둘 다를 포함한다. 비-제한적 예로, 방사선 공급원은 방사성 핵종, 예를 들어, 고체 공급원으로서 I-125, I-131, Yb-169, Ir-192, 고체 공급원으로서 I-125, 또는 광자, 베타 입자, 감마 방사선, 또는 다른 치료 광선을 방출하는 다른 방사성 핵종일 수 있다. 방사성 물질은 또한, 임의의 방사성 핵종(들)의 용액, 예를 들어, I-125 또는 I-131의 용액으로부터 만들어진 유체일 수 있거나, 방사성 유체는 작은 입자의 고체 방사성 핵종, 예를 들어 Au-198, Y-90을 함유하는 적합한 유체의 슬러리를 사용하여 생산될 수 있다. 또한, 방사성 핵종(들)은 겔 또는 방사성 마이크로스피어로 형상화될 수 있다.

본 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물은 항혈관형성제, 신호 전달 억제제, 항증식제, 당분해 억제제, 또는 자가포식 억제제로부터 선택되는 일정량의 하나 이상의 물질과 함께 사용될 수 있다.

MMP-2(기질-금속단백분해효소 2) 억제제, MMP-9(기질-금속단백분해효소 9) 억제제, 및 COX-11(시클로옥시게나제 11) 억제제와 같은 항혈관형성제가 본 개시내용의 화합물 및 본원에 기재된 약제학적 조성물과 함께 사용될 수 있다. 항혈관형성제는 예를 들어 라파마이신, 템시롤리무스(CCI-779), 에버롤리무스(RAD001), 소라페닙, 수니티닙, 및 베바시주맙을 포함한다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 알레콕시브, 발데콕시브, 및 로페콕시브를 포함한다. 유용한 기질 금속단백분해효소 억제제의 예는 WO 96/33172, WO 96/27583, 유럽 특허 공개 EP0818442, 유럽 특허 공개 EP1004578, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, 유럽 특허 공개 606046, 유럽 특허 공개 931 788, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO1999007675, 유럽 특허 공개 EP1786785, 유럽 특허 공개 번호 EP1181017, 미국 특허 공개 번호 US20090012085, 미국 특허 공개 US5863 949, 미국 특허 공개 US5861 510, 및 유럽 특허 공개 EP0780386에 기재되어 있으며, 이들 모두 그 전체가 본원에 참조로 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성이 없거나 거의 없는 것들이다. 다른 기질-금속단백질가수분해효소(즉, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, 및 MMP-13)과 비교하여 MMP-2 및/또는 AMP-9를 선택적으로 억제하는 것들이 더욱 바람직하다. 본 개시내용에 유용한 MMP 억제제의 몇 가지 구체적인 예는 AG-3340, RO 32-3555, 및 RS 13-0830이다.

본 화합물은 또한, 아세만난, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, ANCER, 안세스팀, ARGLABIN, 삼산화비소, BAM 002(Novelos), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록수리딘, 카페시타빈, 셀모류킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 시타라빈 옥포스페이트, DA 3030(Dong-A), 다클리주맙, 데니류킨 디프티톡스, 데스로렐린, 덱스라족산, 딜라제프, 도세탁셀, 도코사놀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크립틴, 카무스틴, 시타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로맙, 에플로르니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포시드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테무스틴, 질산갈륨, 젬시타빈, 젬투주맙 오조가미신, 기메라실/오테라실/테가푸르 조합, 글리코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 인간 융모성 성선자극호르몬, 인간 태아 알파 태아단백, 이반드론산, 이다루비신, (이미퀴모드, 인터페론 알파, 천연 인터페론 알파, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘-1, 천연 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터루킨-1 베타, 이오벤구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오티드, LC 9018(Yakult), 레플루노미드, 레노그라스팀, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 류프로렐린, 레바미솔 + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라르소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 미스매치 이중가닥 RNA, 미토구아존, 미토락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 노스카핀, 신규 적혈구생성 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오티드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산, 페그아스파르가제, 페그인터페론 알파-2b, 펜토산 폴리설페이트 나트륨, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항흉선세포 폴리클론 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피머 나트륨, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라스부리카제, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레틴아미드, 리툭시맙, 로무르티드, 사마륨(153 Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 시조피란, 소부족산, 소네르민, 염화스트론튬-89, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥사이드, 탈리도미드, 티말파신, 티로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙-요오드 131, 트라스투주맙, 트레오설판, 트레티노인, 트리로스탄, 트리메트렉세이트, 트립토렐린, 천연 종양 괴사 인자 알파, 우베니멕스, 방광암 백신, 마루야마 백신, 흑색종 용해물 백신, 발루비신, 베르테포르핀, 비노렐빈, 비룰리진(VIRULIZIN), 지노스타틴 스티말라머, 또는 졸레드론산; 아바렐릭스; AE 941(Aeterna), 암바무스틴, 안티센스 올리고뉴클레오티드, bcl-2(Genta), APC 8015(Dendreon), 세툭시맙, 데시타빈, 덱스아미노글루테티미드, 디아지쿠온, EL 532(Elan), EM 800(Endorecherche), 에닐우라실, 에타니다졸, 펜레티니드, 필그라스팀 SD01(Amgen), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 치료(Vical), 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 히스타민 이염산염, 이브리투모맙 티욱세탄, 일로마스타트, IM 862(Cytran), 인터루킨-2, 이프록시펜, LDI 200(Milkhaus), 레리디스팀, 린투주맙, CA 125 MAb(Biomira), 암 MAb(Japan Pharmaceutical Development), HER-2 및 Fc MAb(Medarex), 이디오타입 105AD7 MAb(CRC Technology), 이디오타입 CEA MAb(Trilex), LYM-1-요오드 131 MAb(Techniclone), 다형성 상피성 뮤신-이트륨 90 MAb(Antisoma), 마리마스타트, 메노가릴, 미투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, MX 6(Galderma), 넬라라빈, 놀라트렉시드, P 30 단백질, 페그비소만트, 페메트렉시드, 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903(Shire), 루비테칸, 사트라플라틴, 페닐아세트산나트륨, 스파르포스산, SRL 172(SR Pharma), SU 5416(SUGEN, 현재 Pfizer, Inc.), TA 077(Tanabe), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에틴, 주석 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 암 백신(Biomira), 흑색종 백신(New York University), 흑색종 백신(Sloan Kettering Institute), 흑색종 종양세포용해물 백신(New York Medical College), 바이러스 흑색종 세포 용해물 백신(Royal Newcastle Hospital), 또는 발스포다르와 같은 다른 항종양제와 함께 조합 요법에 사용될 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 또한 VEGFR 억제제와 함께 사용될 수 있다. 다음의 특허 및 특허 출원에 기재된 다른 화합물이 조합 요법에 사용될 수 있다: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089, 및 WO 00/02871.

일부 실시형태에서, 조합은 적어도 하나의 항혈관형성제와 조합된 본 개시내용의 조성물을 포함한다. 제제는 시험관내 합성으로 제조된 화학 조성물, 항체, 항원 결합 영역, 방사성 핵종, 및 이들의 조합 및 접합체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 제제는 작용제, 길항제, 알로스테릭 조절제, 독소일 수 있거나, 보다 일반적으로는 이의 표적을 억제하거나 자극하여(예를 들어, 수용체 또는 효소 활성화 또는 억제), 세포 사멸을 촉진하거나 세포 성장을 저지하는 작용을 할 수 있다.

예시적인 항혈관형성제는 ERBITUX^TM(IMC-C225), KDR(키나제 도메인 수용체) 억제제(예를 들어, 키나제 도메인 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 영역), 항-VEGF 제제(예를 들어, VEGF, 또는 가용성 VEGF 수용체 또는 이의 리간드 결합 영역에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), 예를 들어 AVASTIN^TM 또는 VEGF-TRAP^TM, 및 항-VEGF 수용체 제제(예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), EGFR 억제제(예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), 예를 들어 Vectibix(파니투무맙), IRESSA^TM(제피티닙), TARCEVA^TM(에를로티닙), 항-Ang1 및 항-Ang2 제제(예를 들어, 이에 또는 이들의 수용체, 예를 들어, Tie2/Tek에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역), 및 항-Tie2 키나제 억제제(예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)를 포함한다. 본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한, 성장 인자에 특이적으로 결합하고 이의 활성을 억제하는 하나 이상의 제제(예를 들어, 항체, 항원 결합 영역, 또는 가용성 수용체), 예를 들어 간세포 성장 인자(HGF, 산란 인자(Scatter Factor)로도 알려짐)의 길항제, 및 이의 수용체 "c-met"에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역을 포함할 수 있다.

다른 항혈관형성제는 캄파트(Campath), IL-8, B-FGF, Tek 길항제(Ceretti 등, 미국 특허 공개 번호 2003/0162712; 미국 특허 번호 6,413,932), 항-TWEAK 제제(예를 들어, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 또는 가용성 TWEAK 수용체 길항제; Wiley, 미국 특허 번호 6,727,225 참조), 인테그린의 이의 리간드와의 결합에 길항하는 ADAM 디스인테그린 도메인(Fanslow 등, 미국 특허 공개 번호 2002/0042368), 특이적으로 결합하는 항-eph 수용체 및/또는 항-ephrin 항체 또는 항원 결합 영역(미국 특허 번호 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6,596,852; 6,232,447; 6,057,124 및 이의 특허 패밀리 구성원), 및 항-PDGF-BB 길항제(예를 들어, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역) 뿐 아니라 PDGF-BB 리간드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역, 및 PDGFR 키나제 억제제(예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 영역)를 포함한다.

추가의 항혈관형성제/항종양제는 다음을 포함한다: SD-7784(Pfizer, USA); 실린지타이드(Merck KGaA, Germany, EPO 770622); 페가타닙 옥타소듐(Gilead Sciences, USA); 알파스타틴(BioActa, UK); M-PGA(Celgene, USA, US 5712291); 일로마스타트(Arriva, USA, US 5892112); 에막사닙(Pfizer, USA, US 5792783); 바탈라닙(Novartis, Switzerland); 2-메톡시에스트라디올(EntreMed, 현재 CASI Pharamaceuticals, USA); TLC ELL-12(Elan, Ireland); 아네코르타브 아세테이트(Alcon, USA); 알파-D148 Mab(Amgen, USA); CEP-7055(Cephalon, USA); 항-Vn Mab(Crucell, Netherlands) DAC:항혈관형성제(ConjuChem, Canada); 안지오시딘(InKine Pharmaceutical, USA); KM-2550(Kyowa Hakko, Japan); SU-0879(Pfizer, USA); CGP-79787(Novartis, Switzerland, EP 970070); ARGENT technology(Ariad, USA); YIGSR-Stealth(Johnson & Johnson, USA); 피브리노겐-E 단편(BioActa, UK); 혈관형성 억제제(Trigen, UK); TBC-1635(Encysive Pharmaceuticals, USA); SC-236(Pfizer, USA); ABT-567(Abbott, USA); 메타스타틴(EntreMed, USA); 혈관형성 억제제(Tripep, Sweden); 마스핀(Sosei, Japan); 2-메톡시에스트라디올(Oncology Sciences Corporation, USA); ER-68203-00(IVAX, USA); 베네핀(Lane Labs, USA); Tz-93(Tsumura, Japan); TAN-1120(Takeda, Japan); FR-111142(Fujisawa, Japan, JP 02233610); 혈소판 인자 4(RepliGen, USA, EP 407122); 혈관 내피 성장 인자 길항제(Borean, Denmark); 베바시주맙(pINN)(Genentech, USA); 혈관형성 억제제(SUGEN, USA); XL 784(Exelixis, USA); XL 647(Exelixis, USA); MAb, 알파5베타3 인테그린, 2세대(Applied Molecular Evolution, USA 및 MedImmune, USA); 유전자 치료, 망막증(Oxford BioMedica, UK); 엔자스타우린 염산염(USAN)(Lilly, USA); CEP 7055(Cephalon, USA 및 Sanofi-Synthelabo, France); BC 1(Genoa Institute of Cancer Research, Italy); 혈관형성 억제제(Alchemia, Australia); VEGF 길항제(Regeneron, USA); rBPI 21 및 BPI-유래 항혈관형성제(XOMA, USA); PI 88(Progen, Australia); 실린지타이드(pINN)(Merck KGaA, German; Munich Technical University, Germany, Scripps Clinic and Research Foundation, USA); 세툭시맙(INN)(Aventis, France); AVE 8062(Ajinomoto, Japan); AS 1404(Cancer Research Laboratory, New Zealand); SG 292(Telios, USA); 엔도스타틴(Boston Childrens Hospital, USA); ATN 161(Attenuon, USA); ANGIOSTATIN(Boston Childrens Hospital, USA); 2-메톡시에스트라디올(Boston Childrens Hospital, USA); ZD 6474(AstraZeneca, UK); ZD 6126(Angiogene Pharmaceuticals, UK); PPI 2458(Praecis, USA); AZD 9935(AstraZeneca, UK); AZD 2171(AstraZeneca, UK); 바탈라닙(pINN)(Novartis, Switzerland 및 Schering AG, Germany); 조직 인자 경로 억제제(EntreMed, USA); 페갑타닙(Pinn)(Gilead Sciences, USA); 잔토리졸(Yonsei University, South Korea); 백신, 유전자 기반, VEGF-2(Scripps Clinic and Research Foundation, USA); SPV5.2(Supratek, Canada); SDX 103(University of California at San Diego, USA); PX 478(ProlX, USA); METASTATIN(EntreMed, 현재 CASI Pharmaceuticals, USA); 트로포닌 I(Harvard University, USA); SU 6668(SUGEN, 현재 Pfizer, Inc., USA); OXI 4503(OXiGENE, USA); o-구아니딘(Dimensional Pharmaceuticals, USA); 모투포라민 C(British Columbia University, Canada); CDP 791(Celltech Group, UK); 아티프리모드(pINN)(GlaxoSmithKline, UK); E 7820(Eisai, Japan); CYC 381(Harvard University, USA); AE 941(Aeterna, Canada); 백신, 혈관형성(EntreMed, 현재 CASI Pharmaceuticals, USA); 유로키나제 플라스미노겐 활성화 억제제(Dendreon, USA); 오글루파니드(pINN)(Melmotte, USA); HIF-1알파 억제제(Xenova, UK); CEP 5214(Cephalon, USA); BAY RES 2622(Bayer, Germany); 안지오시딘(InKine, USA); A6(Angstrom, USA); KR 31372(Korea Research Institute of Chemical Technology, South Korea); GW 2286(GlaxoSmithKline, UK); EHT 0101(ExonHit, France); CP 868596(Pfizer, USA); CP 564959(OSI, USA); CP 547632(Pfizer, USA); 786034(GlaxoSmithKline, UK); KRN 633(Kirin Brewery, Japan); 약물 전달 시스템, 안구내, 2-메톡시에스트라디올(EntreMed, USA); 아지넥스(Maastricht University, Netherlands, 및 Minnesota University, USA); ABT 510(Abbott, USA); AAL 993(Novartis, Switzerland); VEGI(ProteomTech, USA); 종양 괴사 인자-알파 억제제(National Institute on Aging, USA); SU 11248(Pfizer, USA 및 SUGEN USA); ABT 518(Abbott, USA); YH16(Yantai Rongchang, China); S-3APG(Boston Childrens Hospital, USA 및 EntreMed, USA); MAb, KDR(ImClone Systems, USA); MAb, 알파5 베타1(Protein Design, USA); KDR 키나제 억제제(Celltech Group, UK, 및 Johnson & Johnson, USA); GFB 116(South Florida University, USA 및 Yale University, USA); CS 706(Sankyo, Japan); 콤브레타스타틴 A4 전구약물(Arizona State University, USA); 콘드로이티나제 AC(IBEX, Canada); BAY RES 2690(Bayer, Germany); AGM 1470(Harvard University, USA, Takeda, Japan, 및 TAP, USA); AG 13925(Agouron, USA); 테트라티오몰리브데이트(University of Michigan, USA); GCS 100(Wayne State University, USA) CV 247(Ivy Medical, UK); CKD 732(Chong Kun Dang, South Korea); MAb, 혈관 내피 성장 인자(Xenova, UK); 이르소글라딘(INN)(Nippon Shinyaku, Japan); RG 13577(Aventis, France); WX 360(Wilex, Germany); 스쿠알라민(pINN)(Genaera, USA); RPI 4610(Sirna, USA); 암 치료(Marinova, Australia); 헤파라나제 억제제(InSight, Israel); KL 3106(Kolon, South Korea); 호노키올(Emory University, USA); ZK CDK(Schering AG, Germany); ZK 안지오(Schering AG, Germany); ZK 229561(Novartis, Switzerland, 및 Schering AG, Germany); XMP 300(XOMA, USA); VGA 1102(Taisho, Japan); VEGF 수용체 조절제(Pharmacopeia, USA); VE-카드헤린-2 길항제(ImClone Systems, USA); 바소스타틴(National Institutes of Health, USA);백신, Flk-1(ImClone Systems, USA); TZ 93(Tsumura, Japan); TumStatin(Beth Israel Hospital, USA); 절단된 가용성 FLT 1(혈관 내피 성장 인자 수용체 1)(Merck & Co, USA); Tie-2 리간드(Regeneron, USA); 및, 트롬보스폰딘 1 억제제(Allegheny Health, Education and Research Foundation, USA).

자가포식 억제제는 클로로퀸, 3-메틸아데닌, 하이드록시클로로퀸(Plaquenil^TM), 바필로마이신 A1, 5-아미노-4-이미다졸 카르복사미드 리보시드(AICAR), 오카다산, 유형 2A 또는 유형 1의 단백질 포스파타아제를 억제하는 자가포식-억제성 조류(algal) 독소, cAMP의 유사체, 및 cAMP 수준을 증가시키는 약물, 예를 들어 아데노신, LY204002, N6-메르캅토푸린 리보시드, 및 빈블라스틴을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 또한, ATG5(자가포식에 연관됨)를 포함하지만 이로 한정되지 않는 단백질의 발현을 억제하는 안티센스 또는 siRNA도 사용될 수 있다.

암 치료에 사용될 수 있고 본 개시내용의 하나 이상의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 추가의 약제학적 활성 화합물/작용제는 다음을 포함한다: 에포에틴 알파; 다베포에틴 알파; 파니투무맙; 페그필그라스팀; 팔리페민; 필그라스팀; 데노수맙; 안세스팀; AMG 102; AMG 176; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951; 및 AMG 706, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.

특정 실시형태에서, 본원에 제공된 조성물은 화학요법제와 함께 투여된다. 적합한 화학요법제는 천연 생성물, 예를 들어 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈), 파클리탁셀, 에피디포도필로톡신(예를 들어, 에토포시드 및 테니포시드), 항생제(예를 들어, 닥티노마이신(악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신, 및 이다루비신), 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신(미트라마이신), 미토마이신, 효소(예를 들어, L-아스파라긴을 전신적으로 대사시키고 이들 자신의 아스파라긴을 합성할 능력을 갖지 않은 세포를 결핍시키는 L-아스파라기나제), 항혈소판제, 항증식/항유사분열 알킬화제, 예를 들어 질소 머스터드(예를 들어, 메클로레타민, 시클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 및 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예를 들어, 헥사메틸멜라민 및 티오테파), CDK 억제제(예를 들어, 셀리시클립, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, 디나시클립, P27-00, AT-7519, RGB286638, 및 SCH727965), 설폰산알킬(예를 들어, 부설판), 니트로소우레아(예를 들어, 카무스틴(BCNU) 및 유사체, 및 스트렙토조신), 트라제네스-다카바지닌(DTIC), 항증식/항유사분열 항대사물질, 예를 들어 엽산 유사체(예를 들어, 메토트렉세이트), 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로우라실, 플록수리딘, 및 시타라빈), 푸린 유사체 및 관련 억제제(예를 들어, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 및 레트로졸), 및 백금 배위 착체(예를 들어, 시스플라틴 및 카보플라틴), 프로카바진, 하이드록시우레아, 미토탄, 아미노글루테티미드, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제(예를 들어, 트리코스타틴, 부티르산나트륨, 아피시단, 수베로일 아닐리드 하이드로암산, 보리노스타트, LBH 589, 로미뎁신, ACY-1215, 및 파노비노스타트), mTor 억제제(예를 들어, 템시롤리무스, 에버롤리무스, 리다포롤리무스, 및 시롤리무스), KSP(Eg5) 억제제(예를 들어, Array 520), DNA 결합제(예를 들어, 잘립시스), PI3K 델타 억제제(예를 들어, GS-1101 및 TGR-1202), PI3K 델타 및 감마 억제제(예를 들어, CAL-130), 다중-키나제 억제제(예를 들어, TG02 및 소라페닙), 호르몬(예를 들어, 에스트로겐) 및 호르몬 작용제, 예를 들어 황체 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제(예를 들어, 고세렐린, 류프롤리드 및 트립토렐린), BAFF-중화 항체(예를 들어, LY2127399), IKK 억제제, p38MAPK 억제제, 항-IL-6(예를 들어, CNTO328), 텔로머라제 억제제(예를 들어, GRN 163L), 오로라 키나제 억제제(예를 들어, MLN8237), 세포 표면 단클론 항체(예를 들어, 항-CD38(HUMAX-CD38), 항-CS1(예를 들어, 엘로투주맙), HSP90 억제제(예를 들어, 17 AAG 및 KOS 953), P13K / Akt 억제제(예를 들어, 페리포신), Akt 억제제(예를 들어, GSK-2141795), PKC 억제제(예를 들어, 엔자스타우린), FTI(예를 들어, 자르네스트라(Zarnestra^TM)), 항-CD138(예를 들어, BT062), Torc1/2 특이적 키나제 억제제(예를 들어, INK128), 키나제 억제제(예를 들어, GS-1101), ER/UPR 표적화제(예를 들어, MKC-3946), cFMS 억제제(예를 들어, ARRY-382), JAK1/2 억제제(예를 들어, CYT387), PARP 억제제(예를 들어, 올라파립 및 벨리파립(ABT-888)), BCL-2 길항제를 포함할 수 있다. 기타 화학요법제는 메클로레타민, 캄프토테신, 이포스파미드, 타목시펜, 랄록시펜, 젬시타빈, 나벨빈, 소라페닙, 또는 이들의 임의의 유사체 또는 유도 변이체를 포함할 수 있다.

본 개시내용의 화합물은 또한, 방사선 치료, 호르몬 치료, 수술 및 면역요법과 조합하여 사용될 수 있으며, 이들 치료법은 당업자에게 잘 알려져 있다.

특정 실시형태에서, 본원에 제공된 약제학적 조성물은 스테로이드와 함께 투여된다. 적합한 스테로이드는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디푸프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코트, 플루클로로니드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴 부틸, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀리드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 퓨로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-디에틸아미노아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 베네토니드, 트리암시놀론 헥사아세토니드, 및 이의 염 및/또는 유도체를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 또한, 구역질을 치료하는 추가의 약제학적 활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 구역질을 치료하는 데 사용할 수 있는 작용제의 예는 하기를 포함한다: 드로나비놀; 그라니세트론; 메토클로프라미드; 온단세트론; 및 프로클로르페라진; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.

본 개시내용의 화합물은 또한, RAS-RAF-ERK 또는 PI3K-AKT-TOR 신호전달 경로를 방해하거나 억제하는 추가의 약제학적 활성 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 다른 이러한 조합에서, 추가의 약제학적 활성 화합물은 PD-1 및 PD-L1 길항제이다. 본 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한, EGFR 억제제, MEK 억제제, PI3K 억제제, AKT 억제제, TOR 억제제, Mcl-1 억제제, BCL-2 억제제, SHP2 억제제, 프로테아솜 억제제, 및 면역 치료제(단클론 항체, 면역조절 이미드(IMiD), 항-PD-1, 항-PDL-1, 항-CTLA4, 항-LAG1, 및 항-OX40 제제, GITR 작용제, CAR-T세포, 및 BiTE를 포함)로부터 선택되는 일정량의 하나 이상의 물질과 함께 사용될 수 있다.

EGFR 억제제는 소분자 길항제, 항체 억제제, 또는 특정 안티센스 뉴클레오티드 또는 siRNA를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. EGFR의 유용한 항체 억제제는 세툭시맙(Erbitux), 파니투무맙(Vectibix), 잘루투무맙, 니모투주맙, 및 마투주맙을 포함한다. EGFR의 소분자 길항제는 제피티닙, 에를로티닙(Tarceva), 및 가장 최근의 라파티닙(TykerB)을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Yan L, et. al., Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005; 39(4): 565-8] 및 [Paez J G, et. al., EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004; 304(5676): 1497-500]을 참조한다.

소분자 EGFR 억제제의 비제한적 예는 다음 특허 공보에 기재된 임의의 EGFR 억제제, 및 상기 EGFR 억제제의 약제학적으로 허용가능한 모든 염 및 용매화물을 포함한다: 1992년 12월 30일 공개된 유럽 특허 출원 EP 520722; 1993년 10월 20일 공개된 유럽 특허 출원 EP 566226; 1996년 10월 31일 공개된 PCT 국제 공개 WO 96/33980; 1998년 5월 5일 등록된 미국 특허 번호 5,747,498; 1996년 10월 3일 공개된 PCT 국제 공개 WO 96/30347; 1997년 8월 6일 공개된 유럽 특허 출원 EP 787772; 1997년 8월 21일 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/30034; 1997년 8월 21일 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/30044; 1997년 10월 23일 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/38994; 1997년 12월 31일 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/49688; 1998년 4월 22일 공개된 유럽 특허 출원 EP 837063; 1998년 1월 22일 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/02434; 1997년 10월 23일 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/38983; 1995년 7월 27일 공개된 PCT 국제 공개 WO 95/19774; 1995년 7월 27일 공개된 PCT 국제 공개 WO 95/19970; 1997년 4월 17일 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/13771; 1998년 1월 22일 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/02437; 1998년 1월 22일 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/02438; 1997년 9월 12일 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/32881; 1998년 1월 29일 공개된 독일 출원 DE 19629652; 1998년 8월 6일 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/33798; 1997년 9월 12일 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/32880; 1997년 9월 12일 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/32880; 1995년 11월 15일 공개된 유럽 특허 출원 EP 682027; 1997년 1월 23일 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/02266; 1997년 7월 31일 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/27199; 1998년 2월 26일 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/07726; 1997년 9월 25일 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/34895; 1996년 10월 10일 공개된 PCT 국제 공개 WO 96/31510'; 1998년 4월 9일 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/14449; 1998년 4월 9일 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/14450; 1998년 4월 9일 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/14451; 1995년 4월 13일 공개된 PCT 국제 공개 WO 95/09847; 1997년 5월 29일 공개된 PCT 국제 공개 WO 97/19065; 1998년 4월 30일 공개된 PCT 국제 공개 WO 98/17662; 1998년 8월 4일 등록된 미국 특허 번호 5,789,427; 1997년 7월 22일 등록된 미국 특허 번호 5,650,415; 1997년 8월 12일 등록된 미국 특허 번호 5,656,643; 1999년 7월 15일 공개된 PCT 국제 공개 WO 99/35146; 1999년 7월 15일 공개된 PCT 국제 공개 WO 99/35132; 1999년 2월 18일 공개된 PCT 국제 공개 WO 99/07701; 및 1992년 11월 26일 공개된 PCT 국제 공개 WO 92/20642. 소분자 EGFR 억제제의 추가의 비-제한적 예는 문헌[Traxler, P., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents 8(12):1599-1625]에 기술된 임의의 EGFR 억제제를 포함한다.

항체-기반 EGFR 억제제는 천연 리간드에 의한 EGFR 활성화를 부분적으로 또는 완전히 차단할 수 있는 임의의 항-EGFR 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 항체-기반 EGFR 억제제의 비-제한적 예는 문헌[Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67:247-253]; 문헌[Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77:639-645]; 문헌[Goldstein et al., 1995, Clin. Cancer Res. 1:1311-1318]; 문헌[Huang, S. M., et al., 1999, Cancer Res. 15:59(8):1935-40]; 및 문헌[Yang, X., et al., 1999, Cancer Res. 59:1236-1243에 기재된 것들을 포함한다. 따라서, EGFR 억제제는 단클론 항체 MAb E7.6.3(상기 Yang, 1999), 또는 MAb C225(ATCC 수탁 번호 HB-8508), 또는 이의 결합 특이성을 갖는 항체 또는 항체 단편일 수 있다.

본 개시내용의 KRAS^G12C 억제제는 MEK 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 개시내용의 조합에 사용될 수 있는 특정 MEK 억제제는 PD-325901, 트라메티닙, 피마서팁, MEK162[비니메티닙으로도 알려짐], TAK-733, GDC-0973, 및 AZD8330을 포함한다. 본 개시내용의 조합에서 KRAS^G12C 억제제와 함께 사용될 수 있는 특정 MEK 억제제는 트라메티닙(상표명: Mekinist®, Novartis Pharmaceuticals Corp.에서 시판)이다. 다른 특정 MEK 억제제는 AMG 1009089, 1009089, 또는 PD-325901로도 알려진 N-(((2R)-2,3-디하이드록시프로필)옥시)-3,4-디플루오로-2-((2-플루오로-4-요오도페닐)아미노)벤자미드이다. 본 개시내용의 조합에 사용될 수 있는 다른 특정 MEK 억제제는 코비메티닙을 포함한다. MEK 억제제는 CI-1040, AZD6244, PD318088, PD98059, PD334581, RDEA119, ARRY-142886, 및 ARRY-438162를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

PI3K 억제제는 보르트만닌, WO 06/044453에 기술된 17-하이드록시보르트만닌 유사체, 4-[2-(1H-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모르폴린(GDC 0941로도 알려져 있고 PCT 공개 번호 WO 09/036,082 및 WO 09/055,730에 기술되어 있음), 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로피오니트릴(BEZ 235 또는 NVP-BEZ 235로도 알려져 있고, PCT 공개 번호 WO 06/122806에 기술되어 있음), (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-하이드록시프로판-1-온(PCT 공개 번호 WO 2008/070740에 기술되어 있음), LY294002(Axon Medchem으로부터 입수 가능한 2-(4-모르폴리닐)-8-페닐-4H-1-벤조피란-4-온), PI 103 염산염(Axon Medchem으로부터 입수 가능한 3-[4-(4-모르폴리닐피리도-[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀 염산염), PIK 75(Axon Medchem으로부터 입수 가능한 N'-[(1E)-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸렌]-N,2-디메틸-5-니트로벤젠술포노-히드라지드 염산염), PIK 90(Axon Medchem으로부터 입수 가능한 N-(7,8-디메톡시-2,3-디하이드로-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-니코틴아미드), GDC-0941 비스메실레이트(Axon Medchem으로부터 입수 가능한 2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘), AS-252424(Axon Medchem으로부터 입수 가능한 5-[1-[5-(4-플루오로-2-하이드록시-페닐)-푸란-2-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸리딘-2,4-디온), 및 TGX-221(Axon Medchem으로부터 입수 가능한 7-메틸-2-(4-모르폴리닐)-9-[1-(페닐아미노)에틸]-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온), XL-765, 및 XL-147을 포함하지만, 이로 한정되지 않는다. 다른 PI3K 억제제는 데메톡시비리딘, 페리포신, CAL101, PX-866, BEZ235, SF1126, INK1117, IPI-145, BKM120, XL147, XL765, 팔로미드 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TG100-115, CAL263, PI-103, GNE-477, CUDC-907, 및 AEZS-136을 포함한다.

AKT 억제제는 Akt-1-1(Akt1을 억제함)(문헌[Barnett et al. (2005) Biochem. J., 385 (Pt. 2), 399-408]); Akt-1-1,2(Ak1 및 2를 억제함)(문헌[Barnett et al. (2005) Biochem. J. 385 (Pt. 2), 399-408]); API-59CJ-Ome(예를 들어, 문헌[Jin et al. (2004) Br. J. Cancer 91, 1808-12]); 1-H-이미다조[4,5-c]피리디닐 화합물(예를 들어, WO05011700); 인돌-3-카르비놀 및 이의 유도체(예를 들어, 미국 특허 번호 6,656,963; 문헌[Sarkar and Li (2004) J Nutr. 134(12 Suppl), 3493S-3498S]); 페리포신(예를 들어, Akt 막 국재화를 방해함; 문헌[Dasmahapatra et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10(15), 5242-52, 2004]); 포스파티딜이노시톨 에테르 지질 유사체(예를 들어, 문헌[Gills and Dennis (2004) Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 787-97]); 및 트리시리빈(TCN 또는 API-2 또는 NCI 식별자: NSC 154020; 문헌[Yang et al. (2004) Cancer Res. 64,4394-9]를 포함하지만 이로 한정되지 않는다).

TOR 억제제는 AP-23573, CCI-779, 에버롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스, ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제(PI-103, PP242, PP30, 및 Torin 1 포함)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. FKBP12 인핸서에서의 다른 TOR 억제제; 라파마이신 및 이의 유도체(다음을 포함함: CCI-779(템시롤리무스), RAD001(에베롤리무스(Everolimus); WO 9409010) 및 AP23573; 예를 들어 WO 98/02441 및 WO 01/14387에 개시된 바와 같은 라파로그, 예를 들어 AP23573, AP23464, 또는 AP23841; 40-(2-히드록시에틸)라파마이신, 40-[3-히드록시(히드록시메틸)메틸프로파노에이트]-라파마이신(CC1779로도 칭해짐), 40-에피-(테트라졸리트)-라파마이신(ABT578로도 칭해짐), 32-데옥소라파마이신, 16-펜티닐옥시-32(S)-디히드로라파나이신, 및 WO 05005434에 개시된 다른 유도체; 미국 특허 번호 제5,258,389호, WO 94/090101, WO 92/05179, 미국 특허 번호 제5,118,677호, 미국 특허 번호 번호 제5,118,678호, 미국 특허 번호 번호 제5,100,883호, 미국 특허 번호 번호 제5,151,413호, 미국 특허 번호 제5,120,842호, WO 93/111130, WO 94/02136, WO 94/02485, WO 95/14023, WO 94/02136, WO 95/16691, WO 96/41807, WO 96/41807 및 미국 특허 번호 5,256,790에 개시된 유도체; 인-함유 라파마이신 유도체(예를 들어, WO 05016252); 4H-1-벤조피란-4-온 유도체(예를 들어, 미국 가출원 번호 60/528,340)).

MCl-1 억제제는 AMG-176, MIK665, 및 S63845를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 골수성 세포 백혈병-1(MCL-1) 단백질은 B세포 림프종-2(BCL-2) 단백질 계열의 주요 항세포자멸 구성원 중 하나이다. MCL-1의 과발현은 종래의 화학요법에 대한 내성뿐만 아니라 ABT-263과 같은 BCL-2 억제제를 포함한 표적 치료제에 대한 내성 및 종양 진행과 밀접한 관련이 있었다.

KRAS^G12C 억제제는 또한, 본 개시내용에서 SHP2 억제제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 조합에 사용될 수 있는 SHP2 억제제는 SHP099, 및 Revolutions Medicines(Redwood City, CA)의 RMC-4550 또는 RMC-4630을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

프로테아솜 억제제는 Kyprolis^®(카필조밉), Velcade^®(보르테조밉), 및 오프로조밉을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

면역 치료제는 항-PD-1 제제, 항-PDL-1 제제, 항-CTLA-4 제제, 항-LAG1 제제, 및 항-OX40 제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

단클론 항체는 Darzalex^®(다라투무맙), Herceptin^®(트라스투주맙), Avastin^®(베바시주맙), Rituxan^®(리툭시맙), Lucentis^®(라니비주맙), 및 Eylea^®(아플리버셉트)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

면역조절제(IMiD)는 이미드기를 포함하는 면역조절 약물(면역 반응을 조절하는 약물)의 한 부류이다. IMiD 클래스는 탈리도미드 및 이의 유사체 (레날리도미드, 포말리도미드, 및 아프레밀라스트)를 포함한다.

항체를 포함하는(이에 한정되지 않음) 항-PD-1 억제제는 펨브롤리주맙(Keytruda^®), AMG 404 및 니볼루맙(Opdivo^®)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 예시적인 항-PD-1 항체 및 이의 사용 방법은 문헌[Goldberg et al., Blood 110(1):186-192 (2007), Thompson et al., Clin. Cancer Res. 13(6):1757-1761 (2007)], 및 Korman 등의 국제 특허 출원 번호 PCT/JP2006/309606(공개 번호 WO 2006/121168 A1)에 기재되어 있으며, 이들 각각은 명백하게 본원에 참조로 포함된다. 다음을 포함한다: Yervoy^TM(이필리무맙) 또는 트레멜리무맙(CTLA-4), 갈릭시맙(B7.1), BMS-936558(PD-1), MK-3475(PD-1), AMP224(B7DC), BMS-936559(B7-H1), MPDL3280A(B7-H1), MEDI-570(ICOS), AMG557(B7H2), MGA271(B7H3), IMP321(LAG-3), BMS-663513(CD137), PF-05082566(CD137), CDX-1127(CD27), 항-OX40(Providence Health Services), huMAbOX40L(OX40L), 아타시셉트(TACI), CP-870893(CD40), 루카투무맙(CD40), 다세투주맙(CD40), 무로모납-CD3(CD3), 이필루무맙(CTLA-4). 면역 치료제는 또한, 유전자 조작된 T세포(예를 들어, CAR-T세포) 및 이중특이적 항체(예를 들어, BiTE)를 포함한다.

GITR 작동제는 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다: GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체(예를 들어, 2가 항-GITR 항체), 예컨대 GITR 융합 단백질(미국 특허 번호 6,111,090box.c, 유럽 특허 번호 090505B1, 미국 특허 번호 8,586,023, PCT 국제 공개 WO 2010/003118 및 2011/090754에 기술됨), 또는 항-GITR 항체(예를 들어, 미국 특허 번호 7,025,962, 유럽 특허 번호 1947183B1, 미국 특허 번호 번호 제7,812,135호, 미국 특허 번호 번호 제8,388,967호, 미국 특허 번호 8,591,886, 유럽 특허 번호 EP 1866339, PCT 국제 공개 WO 2011/028683, PCT 국제 공개 WO 2013/039954, PCT 국제 공개 WO2005/007190, PCT 국제 공개 WO 2007/133822, PCT 국제 공개 WO2005/055808, PCT 국제 공개 WO 99/40196, PCT 국제 공개 WO 2001/03720, PCT 국제 공개 WO99/20758, PCT 국제 공개 WO2006/083289, PCT 국제 공개 WO 2005/115451, 미국 특허 번호 7,618,632, 및 PCT 국제 공개 WO 2011/051726에 기술됨).

본원에 기재된 화합물은 치료되는 병태에 따라, 본원에 개시된 제제 또는 다른 적합한 제제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서 본 개시내용의 하나 이상의 화합물은 전술한 바와 같은 다른 제제와 함께 투여될 것이다. 조합 요법에 사용시, 본원에 기재된 화합물은 제2 제제와 동시에 또는 개별적으로 투여된다. 이 병용 투여는 동일한 투약 형태의 두 제제의 동시 투여, 개별 투약 형태의 동시 투여, 및 개별 투여를 포함할 수 있다. 즉, 본원에 기재된 화합물과 상기 임의의 제제는 동일한 투약 형태로 함께 제형화되어 동시에 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 개시내용의 화합물과 상기 임의의 제제는 동시에 투여될 수 있으며, 두 제제는 개별 제형으로 존재한다. 다른 대안예에서, 본 개시내용의 화합물은 상기 임의의 제제가 투여되기 바로 전에 투여될 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 개별 투여 프로토콜의 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 및 상기 임의의 제제는 수 분 간격, 또는 수 시간 간격, 또는 수일 간격으로 투여된다.

본 개시내용의 일 양태는 개별 투여될 수 있는 약제학적 활성 화합물의 조합으로 질환/병태를 치료하는 것을 고려하므로, 본 개시내용은 또한 개별 약제학적 조성물을 키트 형태로 조합하는 것에 관한 것이다. 키트는 2개의 개별 약제학적 조성물을 포함한다: 본 개시내용의 화합물, 및 제2 약제학적 화합물. 키트는 개별 조성물을 수용하는 용기, 예를 들어 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 용기의 추가 예는 주사기, 박스, 및 백을 포함한다. 일부 실시형태에서, 키트는 개별 구성요소의 사용을 위한 지침을 포함한다. 키트 형태는 개별 구성요소가 바람직하게는 상이한 투약 형태(예를 들어, 경구 및 비경구)로 투여되거나 상이한 투여 간격으로 투여되는 경우, 또는 전문 의료진의 처방에 의해 조합의 개별 구성요소의 적정이 요구되는 경우에 특히 유리하다.

본원에 인용된 모든 특허 및 기타 공보는 본원에 참조로 포함된다.

이하 제시되는 공정은 본 개시내용의 구체적인 실시형태를 예시한다. 이러한 공정은 대표적인 것으로 여겨지며, 어떤 방식으로든 청구범위를 제한하는 것이 아니다.

관련 합성 공정들

6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온의 중간체 화합물은 본 개시내용의 대표적인 예이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.

화합물 9 및 관련 중간체의 합성은 2017년 5월 22일에 출원된 미국 가출원 번호 62/509,629에 대한 우선권의 이익을 주장하는 2018년 5월 21일에 출원된 미국 특허 일련 번호 15/984,855(2018년 11월 22일자 미국 공개 번호 2018/0334454)에 기재되어 있으며, 이들의 전문은 둘다 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다. 키랄 크로마토그래피를 통해 최종 생성물의 이성체를 단리하는 하기 공정을 사용하여 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 제조하였다.

단계 1: 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드(중간체 S). 디클로로메탄(48 mL) 중 2,6-디클로로-5-플루오로-니코틴산(4.0 g, 19.1 mmol, AstaTech Inc., Bristol, PA)의 혼합물에 염화옥살릴(DCM 중 2 M 용액, 11.9 mL, 23.8 mmol)을 첨가한 후, 촉매량의 DMF(0.05 mL)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 1,4-디옥산(48 mL)에 용해시키고 0℃까지 냉각시켰다. 수산화암모늄 용액(28.0~30%의 NH3 기준, 3.6 mL, 28.6 mmol)을 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0π에서 30분 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 EtOAc/헵탄의 1:1 혼합물로 희석하고 5분 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과된 고형물을 버리고, 남은 모액을 부분적으로 절반 부피까지 농축하고 여과하였다. 여과된 고형물을 헵탄으로 세척하고, 감압 오븐(45π에서 밤새 건조시켜 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.23 (d, J = 7.9 Hz, 1 H) 8.09 (br s, 1 H) 7.93 (br s, 1 H). m/z (ESI, +ve 이온): 210.9 (M+H)⁺.

단계 2: 2,6-디클로로-5-플루오로- N -((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)카바모일)니코틴아미드. THF(20 mL) 중 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드(중간체 S, 5.0 g, 23.9 mmol)의 빙냉 슬러리에 염화옥살릴(DCM 중 2 M 용액, 14.4 mL, 28.8 mmol)을 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열한 후, 가열을 중단하고, 반응물을 절반 부피까지 농축하였다. 0℃까지 냉각시킨 후, THF(20 mL)를 첨가한 다음, THF(10 mL) 중 2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-아민(중간체 R, 3.59 g, 23.92 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 염수와 포화 수성 염화암모늄의 1:1 혼합물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 2,6-디클로로-5-플루오로-N-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)카바모일)니코틴아미드를 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z (ESI, +ve 이온): 385.1(M+H)⁺.

단계 3: 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온. THF(40 mL) 중 2,6-디클로로-5-플루오로-N-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)카바모일)니코틴아미드(9.2 g, 24.0 mmol)의 빙냉 용액에 KHMDS(THF 중 1 M 용액, 50.2 mL, 50.2 mmol)를 시린지를 통해 서서히 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 0~50% 3:1 EtOAc-EtOH/헵탄)로 정제하여 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 12.27 (br s, 1H), 8.48-8.55 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.87 (quin, J = 6.6 Hz, 1 H), 1.99-2.06 (m, 3 H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ: -126.90 (s, 1 F). m/z (ESI, +ve 이온): 349.1 (M+H)⁺.

단계 4: 4,7-디클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3- d ]피리미딘-2(1H)-온. 아세토니트릴(20 mL) 중 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(4.7 g, 13.5 mmol) 및 DIPEA(3.5 mL, 20.2 mmol)의 용액에 옥시염화인(1.63 mL, 17.5 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각시키고, 농축하여 4,7-디클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 제공하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. m/z (ESI, +ve 이온): 367.1 (M+H)⁺.

단계 5: ( S )- tert -부틸 4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리도[2,3- d ]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트. 아세토니트릴(20 mL) 중 4,7-디클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(13.5 mmol)의 빙냉 용액에 DIPEA(7.1 mL, 40.3 mmol)를 첨가한 후, (S)-4-N-Boc-2-메틸 피페라진(3.23 g, 16.1 mmol, Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, USA)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고 1시간 동안 교반한 후, 차가운 포화 수성 중탄산나트륨 용액(200 mL) 및 EtOAc(300 mL)로 희석하였다. 혼합물을 추가 5분 동안 교반하고, 층들을 분리하고, 수층을 추가의 EtOAc(1x)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 0~50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 (S)-tert-부틸 4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다. m/z (ESI, +ve 이온): 531.2 (M+H)⁺.

단계 6: (3 S )- tert -부틸 4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리도[2,3- d ]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트. 1,4-디옥산(80 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(4.3 g, 8.1 mmol), 칼륨 트리플루오로(2-플루오로-6-하이드록시페닐)보레이트(중간체 Q, 2.9 g, 10.5 mmol), 아세트산칼륨(3.2 g, 32.4 mmol), 및 디클로로메탄(661 mg, 0.81 mmol)과의 복합체, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)의 혼합물을 질소로 1분 동안 탈기시켰다. 탈산소화 물(14 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 반포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, EtOAc(2x) 및 DCM(1x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 0~60% 3:1 EtOAc-EtOH/헵탄)로 정제하여 (3S)-tert-부틸 4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.19 (br s, 1 H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 8.26 (dd, J = 12.5, 9.2 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.18 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.68 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.77-4.98 (m, 1 H), 4.24 (br t, J = 14.2 Hz, 1 H), 3.93-4.08 (m, 1 H), 3.84 (br d, J=12.9 Hz, 1 H), 3.52-3.75 (m, 1 H), 3.07-3.28 (m, 1 H), 2.62-2.74 (m, 1 H), 1.86-1.93 (m, 3 H), 1.43-1.48 (m, 9 H), 1.35 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 3 H), 1.26-1.32 (m, 1 H), 1.07 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 3 H), 0.93 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 3 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ: -115.65 (s, 1 F), -128.62 (s, 1 F). m/z (ESI, +ve 이온): 607.3 (M+H)⁺.

단계 7: 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2 S )-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3- d ]피리미딘-2(1H)-온. 트리플루오로아세트산(25 mL, 324 mmol)을 DCM(30 mL) 중 (3S)-tert-부틸 4-(6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피페라진-1-카복실레이트(6.3 g, 10.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 DCM(30 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, DIPEA(7.3 mL, 41.7 mmol) 및 DCM(3 mL; 시린지를 통하여 적가) 중 염화아크릴로일(0.849 mL, 10.4 mmol)의 용액으로 순차 처리하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 반포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고 DCM(2x)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 0~100% 3:1 EtOAc-EtOH/헵탄)로 정제하여 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-1-(4-메틸-2-(2-프로파닐)-3-피리디닐)-4-((2S)-2-메틸-4-(2-프로페노일)-1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온을 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ ppm 10.20 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.24-8.34 (m, 1 H), 7.23-7.32 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.87 (td, J = 16.3, 11.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.69 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.21 (br d, J = 16.2 Hz, 1 H), 5.74-5.80 (m, 1 H), 4.91 (br s, 1 H), 4.23-4.45 (m, 2 H), 3.97-4.21 (m, 1 H), 3.44-3.79 (m, 2 H), 3.11-3.31 (m, 1 H), 2.67-2.77 (m, 1 H), 1.91 (s, 3 H), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 3 H). ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ ppm -115.64 (s, 1 F), -128.63 (s, 1 F). m/z (ESI, +ve 이온): 561.2 (M+H)⁺.

화합물 9 및 관련 중간체의 또 다른 합성은 2018년 11월 16일에 출원된 미국 가특허 출원에 기재되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.

대표 합성 공정들

본 개시내용은 보록신 중간체의 합성 및 이용이 AMG 510(화합물 9)의 제조에서 신규하고 독창적인 단계인 하기 단계를 포함한다:

원료

단계 1a

내부 온도를 15~20℃로 유지하면서 디클로로메탄(167 kg) 및 DMF(592 g) 중 2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딘카복실산(25 kg; 119.1 mol)의 용액에 염화옥살릴(18.9 kg; 148.9 mol)을 첨가하였다. 추가 디클로로메탄(33 kg)을 린스로서 첨가하고 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 내부 온도를 0 ± 10℃로 유지하면서 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 수산화암모늄(40.2 L; 595.5 mol)으로 켄칭하였다. 생성된 슬러리를 90분 동안 교반한 후, 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 여과된 고형물을 탈이온수(3 x 87 L)로 세척하고, 건조시켜 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드(화합물 1)를 제공하였다.

단계 1b

반응기 A에서, 75분 동안 25℃ 이하의 온도를 유지하면서 디클로로메탄(359.5 kg) 중 2,6-디클로로-5-플루오로니코틴아미드(화합물 1)(16.27 kg; 77.8 mol)의 용액에 염화옥살릴(11.9 kg; 93.8 mol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 용액을 40℃± 3℃까지 가열하고 3시간 동안 에이징하였다. 진공을 이용해, 용액을 증류하여 용액이 교반기 아래에 있을 때까지 디클로로메탄을 제거하였다. 이어서, 디클로로메탄(300 kg)을 첨가하고, 혼합물을 0 ± 5℃까지 냉각시켰다. 깨끗하고 건조된 반응기(반응기 B)에 2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-아민(ANILINE 화합물 2A)(12.9 kg; 85.9 mol)을 첨가한 후, 디클로로메탄(102.6 kg)을 첨가하였다. 내부 온도를 20~25℃로 유지하면서 ANILINE 용액을 진공 증류를 통해 공비 건조시켜, KF 분석에 의해 용액이 건조될 때까지 추가 디클로로메탄으로 대체시켰다(한계 ≤0.05%). 디클로로메탄을 사용하여 용액 부피를 약 23 L 부피로 조정하였다. 이어서, 첨가하는 동안 내부 온도를 0 ± 5℃로 유지하면서, 건조된 ANILINE 용액을 반응기 A에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 23℃까지 가열하고 1시간 동안 에이징하였다. 용액을 깨끗한 반응기에 연마 여과하여 2,6-디클로로-5-플루오로-N-((2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)카바모일)니코틴아미드(화합물 3)를 DCM 중의 용액으로서 제공하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.

단계 2

내부 온도를 20~25℃로 유지하면서 진공 증류를 이용해 2,6-디클로로-5-플루오로-N-{[4-메틸-2-(프로판-2-일)피리딘-3-일]카바모일}피리딘-3-카복사미드(우레아(화합물 3))(15 kg 함유; 38.9 mol)의 디클로로메탄 용액을 2-MeTHF로 용매 교환하였다. 반응기 부피를 40 L로 조정한 후, 추가 2-MeTHF를 첨가하였다(105.4 kg). 5~10℃를 유지하면서 나트륨 t-부톡사이드를 첨가하였다(9.4 kg; 97.8 mol). 내용물을 23℃까지 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 내용물을 0~5℃까지 냉각시키고, 염화암모늄을 탈이온수 60 L 중의 용액으로서 첨가하였다(23.0 kg; 430 mol). 혼합물을 20℃까지 가온하고, 탈이온수(15 L)를 첨가하고, 30분 동안 추가로 에이징하였다. 교반을 중단하고 층들을 분리하였다. 수층을 제거하고, 유기층에 탈이온수(81.7 L)를 첨가하였다. 진한 HCl(1.5 kg)과 물(9 L)의 혼합물을 제조한 후, pH가 4~5로 측정될 때까지 반응기에 서서히 첨가하였다. 층들을 분리하고, 2-MeTHF(42.2 kg)를 사용하여 수층을 다시 추출하였다. 두 유기층을 합하고, 10% 시트르산 용액(75 kg)으로 세척한 후, 물(81.7 L)과 포화 NaCl(19.8 kg)의 혼합물로 세척하였다. 이어서, 유기층을 포화 중탄산나트륨(75 kg)으로 세척하고, 수층에서 7.0 이상의 목표 pH를 달성하기 위해 필요한 경우 반복하였다. 유기층을 염수(54.7 kg)로 다시 세척한 후, 황산마그네슘(5 kg)으로 건조시켰다. 2-MeTHF(49.2 kg)로 여과층을 헹구면서 혼합물을 여과하여 황산마그네슘을 제거하였다. 합한 여과액 및 세척액을 진공을 이용해 40 L 부피까지 증류하였다. 농축된 용액을 55℃까지 가열하고, 혼탁점까지 헵탄(10~12 kg)을 서서히 첨가하였다. 용액을 2시간에 걸쳐 23℃까지 냉각시킨 후, 2시간에 걸쳐 헵탄(27.3 kg)을 첨가하였다. 생성물 슬러리를 20~25℃에서 3시간 동안 에이징한 후, 여과하고 2-MeTHF(2.8 kg)와 헵탄(9 kg)의 혼합물로 세척하였다. 질소 및 진공을 이용해 생성물을 건조시켜 고형물 7-클로로-6-플루오로-1-(2-이소프로필-4-메틸피리딘-3-일)피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(라세미 디온(화합물 4))을 수득하였다.

단계 3

2-메틸테트라하이드로퓨란(7.0 L/kg) 중 화합물 4의 교반 현탁액(1.0 당량)이 있는 용기에 (+)-2,3-디벤조일-D-타타르산(2.0 당량)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 2-MeTHF은 키랄이지만, 라세미 혼합물로서 사용된다. 2-MeTHF의 상이한 거울상이성체는 공결정에 무작위로 혼입된다. 생성된 현탁액을 75℃까지 가온하고, 완전한 용해가 관찰될 때까지(30분 이내) 75℃에서 에이징하였다. 생성된 용액을 75℃에서 2차 용기에 연마 여과하였다. 연마 여과된 용액에, 내부 온도를 65℃보다 높게 유지하는 속도로 n-헵탄(2.0 L/kg)을 첨가하였다. 이어서, 용액을 60℃까지 냉각시키고, 결정(0.01 kg/kg)으로 시딩하고, 30분 동안 에이징시켰다. 생성된 현탁액을 4시간에 걸쳐 20℃까지 냉각시킨 후, HPLC에 의한 키랄 순도 분석을 위한 샘플을 채취하였다. 현탁액에 n-헵탄(3.0 L/kg)을 첨가한 후, 질소 분위기하에 20℃에서 4시간 동안 에이징하였다. 현탁액을 여과하고, 단리된 고형물을 2:1의 n-헵탄:2-메틸테트라하이드로퓨란(3.0 L/kg)으로 2회 세척하였다. 이 물질을 질소 및 진공으로 건조시켜 M-디온:DBTA: Me-THF 복합체(화합물 4a)를 수득하였다.

단계 4

용기 A에, 탈이온수(296.8 L, 6.3 L/kg) 중 인산수소이나트륨(21.1 kg, 2.0 당량)의 현탁액을 용해가 관찰될 때까지(30분 이상) 교반하였다. 용기 B에, 메틸 tert-부틸 에테르(517.8 L, 11.0 L/kg) 중 M-디온:DBTA: Me-THF 복합체(조성물 4a)[46.9 kg(M-디온에 대해 보정시 25.9 kg, 1.0 당량)]의 현탁액을 15 내지 30분 동안 교반하였다. 용기 A에서 생성된 용액을 용기 B에 첨가한 후, 혼합물을 3시간 넘게 교반하였다. 교반을 중단하고, 2상 혼합물을 30분 넘게 분리되도록 두었다. 하층의 수성상을 제거한 후, 메틸 tert-부틸 에테르(77.7 L, 1.7 L/kg)로 다시 추출하였다. 유기상들을 용기 B에서 합하고 황산마그네슘(24.8 kg, 0.529 kg/kg)으로 건조시켰다. 용기 B에서 생성된 현탁액을 3시간 넘게 교반한 후, 용기 C에 여과하였다. 용기 B에, 메틸 tert-부틸 에테르(46.9 L, 1.0 L/kg) 린스를 첨가한 후, 용기 C에 여과하였다. 용기 C의 내용물을 10℃까지 냉각시킨 후, 35

까지 서서히 가온하면서 진공하에 증류하였다. 320~350 kg(6.8~7.5 kg/kg)의 메틸 tert-부틸 에테르가 수집될 때까지 증류를 계속하였다. 용기 C의 내용물을 20℃까지 냉각시킨 후, 1시간에 걸쳐 n-헵탄(278.7 L, 5.9 L/kg)을 첨가한 다음, 35℃까지 서서히 가온하면서 진공하에 증류하였다. 메틸 tert-부틸 에테르와 n-헵탄의 혼합물 190~200 kg(4.1~4.3 kg/kg)이 수집될 때까지 증류를 계속하였다. 용기 C의 내용물을 20℃까지 냉각시킨 후, 1시간에 걸쳐 2회째 n-헵탄(278.7 L, 5.9 L/kg)을 첨가한 다음, 35℃까지 서서히 가온하면서 진공하에 증류하였다. 메틸 tert-부틸 에테르와 n-헵탄의 혼합물 190~200 kg(4.1~4.3 kg/kg)이 수집될 때까지 증류를 계속하였다. 용기 C의 내용물을 20℃까지 냉각시킨 후, 1시간에 걸쳐 3회째 n-헵탄(195.9 L, 4.2 L/kg)을 첨가한 다음, GC에 의한 용매 조성 분석을 위한 샘플을 채취하였다. 용기 C의 현탁액을 1시간 넘게 계속 교반하였다. 용기 C로부터 현탁액을 여과한 후, n-헵탄(68.6 L, 1.5 L/kg) 린스로 세척하였다. 단리된 고형물을 50℃에서 건조시키고, 보관 적합성에 대한 샘플을 채취하였다. 7-클로로-6-플루오로-(1M)-1-[4-메틸-2-(프로판-2-일)피리딘-3-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(M-디온), 화합물 5M을 수득하였다.

앞서 강조한 1세대 공정의 확장성은 200 kg 이상의 라세미 디온 출발 물질(화합물 4)에 대해 성공적이었다. 이 공정에서, 열역학적으로 안정한 라세미 디온 결정 형태(낮은 용해도를 나타냄)로 결정화를 시딩하면 배치 실패(batch failure)가 발생할 것이다. 본 발명자들의 후속 연구에 따르면, DBTA 당량을 높이고 헵탄 첨가 스케줄을 조정하여 시드 온도를 낮추면 공정의 완건성(robustnes)이 개선된다는 것이 확인되었다. 개선된 공정은 열역학적으로 안정한 라세미 디온 결정 형태의 존재에 크게 영향을 받지 않으며, 회전장애 이성체의 성공적인 분리를 촉진한다. 후속 배치에는 대규모 제조를 위한 개선된 공정이 통합될 것이다.

단계 5

M-디온(화합물 5M, 1.0당량) 및 톨루엔-1(10.0 L/kg)을 용기 A에 채웠다. 5.0 L/kg의 용매가 제거될 때까지 상기 생성된 용액을 진공 하에 45℃에서 공비 증류에 의해 건조시켰다. 그런 다음, 용기 A의 내용물을 20

로 냉각시켰다.

내부 온도를 20 ± 5℃ 미만으로 유지하면서, 용기 C에 톨루엔-3(4.5 L/kg), 포스포릴 클로라이드(1.5당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민-1(2.0당량)을 채웠다.

충전이 끝나면, 용기 C를 30 ± 5℃로 예열하였다. 그런 다음, 내부 온도를 30 ± 5℃로 유지하면서 4시간에 걸쳐 용기 A의 내용물을 용기 C로 옮겼다. 용기 A를 톨루엔-2(0.5 L/kg)으로 세척하고, 용기 C로 옮겼다. 용기 C의 내용물을 30℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 용기 C의 내용물을 20 ± 5℃로 냉각시켰다. 이소프로필 아세테이트-1(1.0 L/kg) 중 (s)-1-boc-3-메틸피페라진(1.2당량), N,N-디이소프로필에틸아민-2 (1.2당량)의 용액을 용기 D에서 제조하였다. 용기 D의 용액을 20 ± 5℃의 배치 온도를 유지하면서, 용기 D의 용액을 용기 C에 채웠다(참고: 발열이 관찰됨). 이동이 끝나면 용기 D를 추가 디클로로메탄(1.0 L/kg)으로 세정하고 용기 C로 옮겼다. 용기 C의 내용물을 20℃에서 추가로 60분 동안 교반했다. 그런 다음, 중탄산나트륨 용액[물-1 (15.0 L/kg + 중탄산나트륨(4.5당량)]을 첨가하는 동안 내부 온도를 20 ± 5℃로 유지하면서 용기 C에 1시간에 걸쳐 충전하였다. 용기 C의 내용물을 적어도 12시간 동안 교반한 후, 피파졸린(화합물 6) 생성물을 교반된 필터 건조기에서 여과하여 단리하였다. 케이크를 물-2 및 -3(5.0 L/kg x 2회, 각 세척의 경우 15분간 교반) 및 이소프로필 아세테이트-2 및 3(5.0 L/kg x 2회, 각 세척의 경우 15분간 교반)로 세척하였다. 케이크를 질소 하에 12시간 동안 건조시켰다.

아세톤 재-슬러리(선택사항):

피파졸린(화합물 6) 및 아세톤(10.0 L/kg)을 용기 E에 채웠다. 현탁액을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 물-4(10.0 L/kg)을 1시간에 걸쳐 용기 E에 채웠다. 물 첨가가 완료되면, 혼합물을 1시간에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 용기 E의 내용물을 여과하여 생성물을 단리하고, 케이크를 1:1 아세톤/물 혼합물(5.0 L/kg)로 세척하였다. 케이크를 질소 하에 12시간 동안 건조시켰다.

단계 6

일반 사항: 모든 당량 및 부피는 피파졸린 유입물을 기준으로 표시

반응기 A에 피파졸린(화합물 6, 1.0당량), 탈기된 2-MeTHF(9.0 L/kg) 및 탈기된 물(6.5 L/kg) 중 아세트산칼륨(2.0당량) 용액을 채웠다. 생성된 혼합물을 75 ± 5℃로 가온시킨 다음, 2-MeTHF(0.5 L/kg) 중 Pd(dpePhos)Cl₂(0.003당량)의 슬러리를 채운다. 촉매 충전 2시간 이내에, 습식 탈기된 2-MeTHF (4.0 L/kg, KF > 4.0%) 중, 새로 제조된 보록신(화합물 6A, 0.5당량) 용액을 1시간 초과 2시간 미만에 걸쳐 채우고, 첨가가 완료된 후 습식 2-MeTHF(0.5 L/kg)의 추가 부분으로 세정하였다. 반응이 완료된 후(0.15 면적% 미만의 피파졸린 잔류, 전형적으로 보록신 첨가 완료 후 1시간 미만), 0.2중량%(0.002 kg/kg)의 비아릴 시드를 0.02 L/kg 습식 2-MeTHF 중 슬러리로서 첨가하고, 생성된 종자 베드는 60분 초과 동안 숙성시킨다. 헵탄(5.0 L/kg)을 75 ± 5℃에서 2시간에 걸쳐 첨가한다. 그런 다음, 배치를 2시간에 걸쳐 20 ± 5℃로 냉각시키고, 추가로 2시간 동안 숙성시킨다. 그런 다음, 슬러리를 여과하고, 케이크를 1 x 5.0 L/kg 물, 1 x 5.0 L/kg 1:1 iPrOH:물로 세척한 다음, 1 x 5.0 L/kg 1:1 iPrOH:헵탄으로 세척한다(재현탁 세척: 케이크는 교반기에 의해 재현탁하고 여과 전에 설정되도록 허용함). 그런 다음, 케이크(비아릴, 화합물 7)를 질소 스위프를 사용하여 진공 하에 건조시킨다.

주: 반응이 중단되면, 촉매와 보록신을 추가로 충전해야 함

단계 7 Pd 제거를 위한 숯 여과

일반 사항: 모든 당량 및 부피는 미정제 비아릴 유입물을 기준으로 표시

깨끗한 용기 A에 미정제 비아릴(1당량)을 채우고, DCM(10 L/kg)을 채운다. 용해를 관찰하면서, 22 ± 5℃에서 60분 초과 동안 내용물을 교반한다. 용기 A로부터의 미정제 비아릴을 백 필터와 카본 필터에 ≤ 3 L²/분/m의 플럭스로 통과시키고, 여과액을 깨끗한 용기 B에 수집한다. DCM 세정액(1 L/kg)을 용기 A에 채우고, 카본 필터를 통해 용기 B에 수집한다.

용기 B로부터의 여과액에서 IPC Pd 함량을 위한 용액 샘플을 가져온다. 샘플을 고체로 농축하고, ICP-MS로 분석한다. 비아릴에 관해 IPC: Pd ≤ 25 ppm.

a. Pd 함량이 첫 번째 또는 두 번째 IPC 샘플의 비아릴에 대해 25 ppm보다 큰 경우, ≤ 3 L²/분/m²으로 용액을 카본 필터에 2회 통과시키고, 1 L/kg DCM으로 세정하고; IPC를 위한 샘플 여과액을 세정한다.

b. 세 번째 IPC 후에도 Pd 함량이 25 ppm 초과이면, 새 카본 디스크를 설치하고, 컨디셔닝한다. 새로 고쳐진 탄소 필터에 비아릴 여과액을 통과시키고, 1 L/kg DCM으로 세척한다. IPC용 샘플.

적당한 농도로 증류하고 다시 채운다. ≤ 4 L/kg DCM 이하로 농축하여 회수된 여과액의 증류를 준비하고, 7단계 Boc-탈보호 반응으로 이동하기 전에 5.25 ± 0.25 L/kg DCM에 도달하도록 재충전한다.

단계 7

일반 사항: 모든 당량 및 부피는 미정제 비아릴 유입물을 기준으로 표시

반응기 A에: tert-부틸(3S)-4-{6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-(1M)-1-[4-메틸-2-(프로판-2-일)피리딘-3-일]-2-옥소-1,2-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-4-일}-3-메틸피페라진-1-카르복실레이트(비아릴)(1.0당량), 디클로로메탄(5.0 L/kg), 및 TFA(15.0당량, 1.9 L/kg)를 천천히 충전하여, 내부 온도를 20 ± 5℃에서 유지하였다. 반응물을 20 ± 5℃에서 4시간 동안 교반하였다.

반응기 B에: 탄산칼륨(18.0당량), 물(20.0 L/kg) 및 NMP(1.0)를 첨가하여 균질한 용액을 형성하였다. 장비에 허용되는 최대 속도로 교반하면서 A의 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 B의 탄산칼륨 용액으로 옮겼다(약 0.24 L/kg/분 속도). 혼합물을 20 ± 5℃에서 추가 12시간 동안 교반시켰다.

생성된 슬러리를 여과하고, 물(2 x 10 L/kg)로 세정하였다. 습윤 케이크를 24시간 동안 건조시켜 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-4-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-(1M)-1-[4-메틸-2-(프로판-2-일)피리딘-3-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온(Des-Boc, 화합물 8)을 수득하였다.

단계 8

일반 사항: 모든 당량 및 부피는 Des-Boc 유입물을 기준으로 표시

Des-Boc(화합물 8, 1.0당량) 및 NMP(4.2 L/kg)를 질소 하에 용기 A에 충전하고, TFA(1.0당량)를 천천히 충전하여 25℃ 미만의 온도를 유지한다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지(약 0.5시간) 25℃에서 숙성시킨다. 그 다음, 용액을 NMP(0.8 L/kg)로 세척하면서 0.45 마이크론 필터를 통해 용기 B로 연마 여과하였다. 여과액과 세척액을 합한 다음, 0℃로 냉각시킨다. 10℃ 미만의 온도를 유지하면서 상기 생성된 용액에 아크릴로일 클로라이드(1.3당량)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 IPC에 의해 완료될 때까지(약 1.5시간) 5 ±5

에서 숙성시켰다.

수성 인산이나트륨 켄칭물의 제조:

인산이나트륨(3.0당량) 및 물(15.0 L/kg)을 용기 C에 채운다. 완전한 용해가 관찰될 때까지 혼합물을 25℃에서 숙성시킨다. 용액을 45±5℃로 가온한다. 물(0.4 L/kg) 중 AMG 510(0.005당량)의 시드 슬러리를 제조하고, 온도를 45±5℃로 유지하면서 용기 C에 첨가한다.

온도를 45±5℃(약 1시간)로 유지하면서 용기 B의 반응 혼합물을 용기 C(켄칭 용액)로 옮긴다. 용기 B는 NMP(0.5 L/kg)의 일부로 세척한다. 생성물 슬러리를 45 ±5℃에서 2시간 동안 숙성시키고, 3시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 최소 12시간 동안 20℃에서 숙성시키고, 여과하고, 물(2 x 10.0 L/kg)로 세척한다. 생성물을 질소 및 진공을 사용하여 건조시켜 미정제 AMG 510(화합물 9A)을 얻었다.

단계 9

일반 사항: 모든 당량 및 부피는 미정제 AMG 510 유입물을 기준으로 표시

반응기 A에 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-(1M)-1-[4-메틸-2-(프로판-2-일)피리딘-3-일]-4-[(2S)-2-메틸-4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온( 미정제 AMG 510 )(1.0당량), 에탄올(7.5 L/kg) 및 물(1.9 L/kg)을 채웠다. 혼합물을 75

로 가열하고 깨끗한 반응기 B로 연마 여과하였다. 용액을 45℃로 냉각하고 정통 밀링된 AMG 510 시드(0.015 ± 0.005 kg/kg)로 시딩하고; 생성된 슬러리를 30분 동안 숙성시켰다. 40℃ 초과의 내부 온도를 유지하면서, 물(15.0 L/kg)을 5시간에 걸쳐 첨가하고; 혼합물을 추가로 2시간 동안 숙성시켰다.

3시간에 걸쳐 혼합물을 20℃로 냉각시키고 8시간 동안 숙성시킨 후, 고형물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올(2.5 L/kg)과 물(5.0 L/kg)의 혼합물을 사용하여 세척하였다. 고형물을 진공 및 질소를 이용해 건조시켜 6-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-(1M)-1-[4-메틸-2-(프로판-2-일)피리딘-3-일]-4-[(2S)-2-메틸-4-(프로프-2-엔오일)피페라진-1-일]피리도[2,3-d]피리미딘-2(1H)-온( AMG 510, 화합물 9 )을 수득하였다.

화합물 6A 보록신 합성:

리튬화/보릴화(Lithiation/borylation)

반응기 A에 THF(6 vol), 2차 아민 염기, 디이소프로필아민(1.4당량), 및 촉매, 예컨대 트리에틸아민 하이드로클로라이드(0.01당량)를 채웠다. 생성된 용액을 -70℃까지 냉각시키고, 제1 염기, n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 1.5 당량)를 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 후, THF(6 vol) 중 3-플루오로아니솔(1.0 당량)의 용액을 서서히 첨가하고 -70℃에서 5분 동안 유지시켰다. 동시에 또는 후속해서, 시약, B(EtO)₃(2.0 당량)을 서서히 첨가하고 -70℃에서 10분 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 산, 2N HCl로 켄칭하였다. 켄칭된 반응 혼합물을 MTBE(3 x 4 vol)로 추출하였다. 합한 유기상을 총 1.5~3 부피로 농축하였다. 헵탄(7~9 vol)을 적가하고, 혼합물을 0~10℃까지 냉각시키고, 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 헵탄(1.5 vol)으로 세정하였다. 고형물을 30℃ 미만에서 질소하에 건조시켜 (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산을 수득하였다.

탈메틸화:

반응기에 디클로로메탄(용매, 4.0 L/kg) 및 산, BBr₃(1.2당량)을 채우고, -20℃로 냉각시킨다. 이 용액에, 온도를 -15 내지 -25℃에서 유지하면서 디클로로메탄(4.0 L/kg) 중 (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산(1.0당량)의 현탁액을 BBr₃/DCM 혼합물에 첨가하였다. 물(3.0 L/kg)로 역 켄칭시키기 전에 HPLC[1% (2-플루오로-6-메톡시페닐)보론산 이하]로 모니터링하면서 반응을 약 2시간 동안 진행시켰다. 그런 다음, 침전된 고체를 여과에 의해 단리하고, 탈취 전에 필터 상에서 물(3.0 L/kg)로 슬러리화하였다. 중탄산나트륨을 첨가하여 여과액을 pH 4~6으로 조정하였다. 바닥 유기상을 분리하고, 생성된 수성 층을 디클로로메탄(용매, 5.0 Vol)으로 세척하고 진한 염산을 첨가하여 pH = 1로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 단리하고, 케이크를 물(2 x 5.0 L/kg)로 세척하였다.

재슬러리를 통한 정제(필수)

조합된 미정제 고체를 반응기에 채우고 1시간 넘게 20℃에서 5% EtOH/물(5.0 L/kg)로 슬러리화하였다. 그런 다음, 정제된 생성물을 여과에 의해 분리하고, 물(2 x 3 L/kg)로 세정하고, 필터 상에서 30℃ 미만에서 질소/진공으로 건조하여 2,2',2''-(1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난-2,4,6-트리일)트리스(3-플루오로페놀)(보록신, 화합물 6A)을 얻었다.

상기 내용은 본 발명을 단지 예시한 것에 불과하며, 본 발명을 개시된 용도로 제한하고자 하는 것은 아니다. 당업자에 의해 이루어지는 통상적인 변경 및 수정은 첨부된 청구범위에서 정의되는 본 발명의 범위 및 속성 내에 속하는 것으로 의도된다. 모든 인용된 참고문헌, 특허, 출원, 및 공보는 그 전문이 본원에 기재된 것과 마찬가지로 본원에 참조로 포함된다.

Claims (17)

1. 하기 화학식 6A의 화합물:
   

   

   .
2. 하기 화학식 6A의 화합물을 포함하는 조성물:
   

   

   .
3. 하기 화합식 6A의 화합물의 제조 방법으로서,
   

   

   ,
   산을 갖는 하기 구조식의 화합물을 포함하는 혼합물을:
   

   

   
   적어도 하나의 용매와 반응시키는 단계를 포함하는, 방법.
4. 제3항에 있어서,
   상기 산은 BBr₃인, 방법.
5. 제3항에 있어서,
   적어도 하나의 용매는 디클로로메탄인, 방법.
6. 제3항에 있어서,
   적어도 하나의 용매는 헵탄인, 방법.
7. 제3항에 있어서,
   상기 혼합물은 약 -20℃로 냉각되는, 방법.
8. 제3항에 있어서,
   하기 구조식의 화합물을 제조하는 방법은,
   

   

   
   하기 구조를 갖는 화합물을:
   

   

   
   시약, 1차 염기, 2차 아민 염기, 촉매 및 산과 혼합하는 단계를 포함하는, 방법.
9. 제8항에 있어서,
   상기 제1 염기는 n-부틸 리튬인, 방법.
10. 제8항에 있어서,
    상기 2차 아민 염기는 디이소프로필아민인, 방법.
11. 제8항에 있어서,
    상기 촉매는 트리에틸아민 하이드로클로라이드인, 방법.
12. 제8항에 있어서,
    상기 시약은 트리에틸 보레이트인, 방법.
13. 제8항에 있어서,
    상기 산은 HCl인, 방법.
14. 제3항에 있어서,
    화학식 6A의 화합물은
    하기 화학식 7의 화학식을 갖는 화합물을 생성하는 데 사용되는, 방법:
    

    

    .
15. 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    

    

    ,
    Pd(dpePhos)Cl₂, 및 KOAc의 존재 하에 하기 화학식 6A의 화합물을
    

    

    ,
    하기 화학식 6의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 방법:
    

    

    .
16. 제3항에 있어서,
    화학식 6A의 화합물은
    하기 화학식 9의 화학식을 갖는 화합물을 생성하는 데 사용되는, 방법:
    

    

    .
17. 제16항에 있어서,
    화학식 9의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 적어도 하나의 부형제와 혼합하여 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.