UA82846C2 - Inhibitors of kinases, pharmaceutical composition based thereon (variants) and method for treatment of diseases (variants) - Google Patents

Inhibitors of kinases, pharmaceutical composition based thereon (variants) and method for treatment of diseases (variants) Download PDF

Info

Publication number
UA82846C2
UA82846C2 UAA200501515A UA2005001515A UA82846C2 UA 82846 C2 UA82846 C2 UA 82846C2 UA A200501515 A UAA200501515 A UA A200501515A UA 2005001515 A UA2005001515 A UA 2005001515A UA 82846 C2 UA82846 C2 UA 82846C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
yloxy
methyl
fluoro
indol
triazine
Prior art date
Application number
UAA200501515A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of UA82846C2 publication Critical patent/UA82846C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується сполук, що інгібують тирозинкіназну активність таких рецепторів факторів росту, 2 як МЕСЕВ-2? і ЕСЕВ-1, що робить їх придатними для застосування як засобів проти раку. Дані сполуки можуть використовуватися також для лікування неракових захворювань, пов'язаних зі шляхами сигнальної трансдукції, функціонування яких проходить через фактори росту і рецептори антиангіогенезу, такі як МЕСЕК-2.
Нормальний розвиток кровоносних судин (ангіогенез) відіграє важливу роль у процесах ембріонального розвитку, загоювання ран, ожиріння, деяких компонентів жіночої репродуктивної функції, тощо. Небажаний або 70 патологічний ангіогенез пов'язується з такими хворобами, як діабетична ретинопатія, псоріаз, ревматоїдний артрит, атерома, саркома Капоши і гемангіома, астма, рак і метастатичний стан |Бап еї аї., 1995, Тгепа
Рпагтасої. Зсі. 16: 57-66; РоЇКтап, 1995, Маїшиге Медісіпе 1: 27-31). Вважається, що як у нормальних, такі в патологічних фізіологічних процесах проникність судин, а отже й її змінення, відіграють досить важливу роль
ІСшпап-Воме еї аЇ., 1993, Епадосгіпоїюсду 133: 829-837; бЗепдег еї аЇ.,, 1993 Сапсег ап Меїавзіазів Кемієемув, 12 12: 303- 324). Рецепторні тирозинкінази (КТК) є важливими елементами передачі біохімічних сигналів через плазматичну мембрану клітин. Ці трансмембранні молекули звичайно складаються із зовнішньоклітинного ліганд-зв'язуючого домену і зв'язаного з ним через сегмент у плазматичній мембрані внутрішньоклітинного домену тирозинкінази. Зв'язування ліганду з рецептором має результатом стимулювання рецептор-асоційованої тирозинкіназної активності, що приводить до фосфорилювання тирозинових залишків як у рецепторі, так і в інших внутрішньоклітинних білках, викликаючи низку клітинних відповідей. На сьогоднішній день ідентифіковано, принаймні, дев'ятнадцять різних субродин КТК, визначених за гомологією амінокислотних послідовностей. Одна з цих субродин на сьогодні складається із видоподібного тирозинкіназного рецептора РІК або ЕМ (МЕСЕК-1), рецептора з доменом інсерції кінази КОК (відомого також під назвами РІК-1 і МЕСЕК-2) та іншого видоподібного тирозинкіназного рецептора ЕК (МЕСЕК-3). Було показано, що два з цих споріднених КТК-рецепторів, а саме РІ с
КО, зв'язують судинний ендотеліальний фактор росту (МЕСЕ) з високою афінністю (Ое Мгіев еї аї., 1992, ге)
Зсіепсе 255: 989-991; Тегтап еї аї., 1992, Віоспет. Віорпуз. Кевз. Сотт. 1992, 187: 1579-1586). Приєднування
МЕСЕ до цих рецепторів, експресованих в гетерологічних клітинах, було пов'язане зі змінами стану фосфорилювання тирозину клітинних білків і притоками кальцію. МЕСЕ-фактор був визначений разом з кислотним і основним факторами росту фібробластів (аєсг і БЕСР) як такий, що має іп міго стимуляторну со активність щодо росту ендотеліальних клітин. Було відзначено, що агсг- і БЕсСгБ-фактори зв'язуються з чЕ тирозинкіназним рецептором під назвою ЕСЕК-1 і активують його. Через обмежену експресію його рецепторів активність МЕСЕ-фактора росту, на противагу активності ЕСЕ-факторів росту, є порівняно специфічною щодо со ендотеліальних клітин. Отримані останнім часом дані свідчать про те, що МЕОСЕ-фактор є важливим сі стимулятором як нормального, так і патологічного ангіогенезу (ЧаКетап еї аї.,, 1993, Епадосгіпоіоду, 133: 325 848-859; Коїсп еї аІ., 1995, Вгеаві Сапсег Кезеагсп апа Тгеайтепі, 36: 139-155), а також судинної проникності с
ІСоппоїу еї аї., 1989, .). Віої. Спет. 264: 20017-20024).
У дорослих ендотеліальні клітини мають низький показник проліферації, за винятком випадків реконструкції тканин, як-от загоювання ран і жіночій репродуктивний цикл, а також ліпогенезу. Проте, в таких патологічних « станах, як рак, природжені судинні хвороби, ендометріоз, псоріаз, артрит, ретинопатія й атеросклероз, 70 ендотеліальні клітини активно розмножуються та організуються в судини. Після подразливого впливу з боку о, с факторів росту, таких, як МЕСЕ і БЕСЕ, ендотеліальні клітини повертаються в клітинний цикл, розмножуються, з» мігрують і організуються в тримірну клітинну сітку. У даний час існує поширена думка, що здатність пухлин розростатися і метастазувати залежить від утворення цієї судинної сітки.
У результаті зв'язування МЕСЕ або БЕСЕ з їхнім відповідним рецептором відбувається димеризація, аутофосфорилювання на тирозинових залишках і ферментативна активація. Ці фосфотирозинові залишки со служать сайтами "причалювання" для специфічних сигнальних молекул "справа", а результатом ферментативної ко активації є активація ендотеліальних клітин. Розірвання цих шляхів повинно інгібувати активацію ендотеліальних клітин. Розірвання шляху ЕСЕК-1 повинно також впливати на проліферацію пухлинних клітин, со оскільки ця кіназа, окрім проліферації ендотеліальних клітин, активується в багатьох типах пухлин. І нарешті, їх 20 результати нещодавніх досліджень вказують також на те, що розірвання МЕСЕ-шляху передачі сигналу інгібує міграцію ендотеліальних клітин, критичний процес в утворенні судинної сітки. 0 Надекспресія та активація МЕСЕК-2 і ЕСЕК-1 у зв'язаній з пухлиною судинній системі засвідчили важливість ролі цих молекул в ангіогенезі пухлин. Ангіогенез і наступний за ним ріст пухлин інгібуються антитілами проти
МЕСЕ-ліганду і МЕОСБЕ-рецепторів та зрізаними (що не містять трансмембранної послідовності і 29 цитоплазматичного кіназного домену) розчинними МЕСЕК-2 рецепторами. Уведені у МЕСЕК-2 або у ЕСЕК-1 о домінантні мутації, що призводять до втрати ферментативної активності, інгібують ріст пухлин іп мімо.
Антисмислове кон'югування ліків з антитілами для спрямованого постачання препарату до цих рецепторів або ко споріднених з ними лігандів також інгібує ангіогенез і ріст пухлин. Нещодавні результати досліджень частково висвітлили існування тимчасових потреб у цих рецепторах у процесі росту пухлини. Цілком імовірно, що 60 МЕСЕ-шлях передачі сигналів є критичним на ранній стадії росту пухлини, у той час як БЕСЕ-шлях є більш важливим пізніше, коли відбувається поширення пухлини.
Докладний опис винаходу
Згідно з даним винаходом сполуки за формулою б5
М 42 ! ху
ВУ я чих Ше: М «М ме іч тя тьб
В! Кк п їх енантіомери, діастереомери і фармацевтично прийнятні солі, проліки і сольвати інгібують тирозинкіназну активність таких рецепторів факторів росту, як МЕСЕК-2. Символи, що використовуються у вищенаведеній формулі І і в тексті даного опису, мають такі значення: 7 вибирають із сукупності, що складається із О, 5, М, ОН і СІ за умови, що коли 7 означає О або 5, тоді В є сеч
Відсутнім, коли 7 означає ОН або СІ, тоді відсутніми є як В", так і ВЕ", а коли 7 означає М, тоді В"! означає Н; о
Х і У незалежно один від одного вибирають із сукупності, що складається із О, ОСО, 53 50, 505, СО, СО»,
МАТ кА"СсО, Ме"7СсОоМА З, МА"сСО», МА"805, МА 'б50оМв"", 5802МВ"З, СОМ", галоїду, нітро і ціано, або Х чи У є відсутніми;
В" означає водень СНз, ОН, ОСН», 5Н, ЗСНаі, ОСОК7, Ок??, 5802833, 5025, сов, СОМ, со мно, МеЕ?9502МА ОВУ, МеЗ2502833, МА сов, МеЗ6сО2837, МЕЗЗСОМА ве, галоїд, нітро або ціано; «г 22 і ВЗ незалежно один від одного означають водень, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, арил, заміщений арил, гетероцикло, заміщеного гетероцикло, аралкіл, заміщений со аралкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл; за умови, що Є
Зв Коли Х означає галоїд, нітро або ціано, Ге відсутнім, а коли У означає галоїд, нітро або ціано, Ге відсутнім; со
В? означає Н, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл, заміщений гетероцикл, МКЕ'"В8, ОБУ або галоїд;
В, ей ей Во, В", г, В, В, в. В, В, ей В, 27, в, го, об. ес дов до, дз В, в,
КЗ 35 в ві Зо | ЩО незалежно один від одного вибирають із сукупності, що складається із водню, « алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероцикло або ЩО с заміщеного гетероцикло; "з 222, 23, ВЗ | 37 незалежно один від одного вибирають із сукупності, що складається із алкілу, заміщеного " алкілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероцикло або заміщеного гетероцикло; 22 означає со й (вда во" | і БУ й ч- т б Пеня х
ФІ, | Я
Ф) ке дев (у: п дорівнює 0, 1 або 2 і кожний із ВЗ незалежно один від одного вибирають із сукупності, що складається із водню, фтору, хлору і метилу; і 60 В означає метил або водень, за додаткових умов, що: а. КЕ? може не бути воднем, якщо Х означає 50, 505, МАВ СО» і МА 50»; і р. ЕЗ може не бути воднем, якщо У означає 50, 505, МА ЗСО» і МА ""50».
У кращому варіанті здійснення винаходу ВК означає водень або метил, КО означає водень, КЗ означає 65 нижчий алкіл, а 7 означає кисень або азот.
В іншому кращому варіанті здійснення винаходу Б " означає водень, КЗ означає нижчий алкіл, М є відсутнім, Х означає кисень або азот, ВЗ означає фтор або водень, а В означає водень або метил.
У ще одному кращому варіанті здійснення винаходу Х означає кисень, В 2 означає заміщений алкіл, а ВЗ означає фтор.
До числа кращих сполук за даним винаходом входять: 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіроліІ2,1-Щ(11,2,А|триазин-6-ол, 1-(4--4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпірол (2,1-П(11,2,4)триазин-6б-ілокси|-4-«-аміносульфоніл)амінобутан-2-ол,
М-13-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,триазин-б-ілокси|-2-гідроксипропіл)ме 70 тансульфонамід, (25)-3-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,триазин-б-ілокси|пропан-1,2-діол, (2К)-3-І(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5о-метилпіролі2,1-4(1,2,)триазин-б-ілокси|пропан-1,2-діол, (2К)-1-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпірол 12,1-4(1,2,А)триазин-6б-ілокси|пропан-2-ол, (25)-1-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,триазин-б-ілокси|пропан-2-ол, (2К)-1-(4--4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-1(1,2,4)триазин-б-ілокси|-З-метоксипропан-2 -ол, (25)-1-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5--метилпіролі2,1-4(1,2,триазин-б-ілокси|-З-метоксипропан-2-ол, 2-І(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-Ц(1,2,4)триазин-б-ілоксіфтанол,
М-42-(4--4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5о-метилпіролі2,1-4(1,2,4)триазин-б-ілокси|етилуметансульфонамід, (2кК)-1-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-Я(1,2,тгриазин-6-ілокси)|-4-метансульфонілб утан-2-ол, (25)-1-(4--4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіроліІ2,1-4(1,2,4)триазин-6-ілокси)|-4-метансульфонілб утан-2-ол, 5-Метил-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(З-піперидин-1-ілпропокси)піролі|2,1-Ц(1,2,4гриазин, Га 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6-(2-піперидин-4-ілетокси)піроліІ2,1-4(1,2,Агриазин, о 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6-(З-піридин-4-ілпропокси)піролі|2,1-4Ц(1,2,гриазин, 11-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,Атриазин-б-ілоксиметил|-3-метансульфоніл пропіл)удиметиламін, 2-І(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5о-метилпіролі2,1-4Ц(1,2,)триазин-б-ілокси|-1-метилетиламін, (Се) 12-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,Атриазин-б-ілокси|-1-метилетил)метиламін, 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6-(морфолін-2-ілметокси)піролі2,1-4(1,2,триазин, - (2-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,4)гриазин-6б-ілокси1||-1-метилетиловий с естер (1К),251|-2-диметиламінопропіонової кислоти, (2-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,4)гриазин-6б-ілокси1||-1-метилетиловий сч естер ((1К),251-2-аміно-4-метилпентанової кислоти, со 2-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-П(1,2,4триазин-б-ілокси|-1-метилетиловий естер
І1К),251-2-амінопропіонової кислоти, 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(3-метансульфонілпропокси)-5-метилпіролі2,1-Я11,2,4)гриазин і
М-13-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,триазин-б-ілокси|пропіл)уметансульфона « мід. - с Більш кращими сполуками за даним винаходом є: ц 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіроліІ2,1-Щ(11,2,А|триазин-6-ол, ,» (25)-3-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,триазин-б-ілокси|пропан-1,2-діол, (2К)-3-І(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5о-метилпіролі2,1-4(1,2,)триазин-б-ілокси|пропан-1,2-діол, (2К)-1-(4--4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5о-метилпіролі2,1-4(1,2,триазин-б-ілокси|пропан-2-ол, (о е| (25)-1-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,триазин-б-ілокси|пропан-2-ол, з (2К)-1-(4--4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-1(1,2,4)триазин-б-ілокси|-З-метоксипропан-2 -ол, о (25)-1-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5--метилпіролі2,1-4(1,2,триазин-б-ілокси|-З-метоксипропан-2-ол, 5-Метил-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(З-піперидин-1-ілпропокси)піролі|2,1-Ц(1,2,4гриазин, т- 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6-(2-піперидин-4-ілетокси)піроліІ2,1-4(1,2,Агриазин,
Пр 2-І(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5о-метилпіролі2,1-4Ц(1,2,)триазин-б-ілокси|-1-метилетиламін, (2-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,4)гриазин-6б-ілокси1||-1-метилетиловий естер (1К),251|-2-диметиламінопропіонової кислоти, (2-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,4)гриазин-6б-ілокси1||-1-метилетиловий естер (1К),25)-2-аміно-4-метилпентанової кислоти, (Ф, 2-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-П(1,2,4триазин-б-ілокси|-1-метилетиловий естер
Го) І1К),251-2-амінопропіонової кислоти, 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(3-металсульфонілпропокси)-5-метилпіролі2,1-Ц(1,2, АЗгриазин і 60 М-13-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,триазин-б-ілокси|пропіл)уметансульфона мід.
Винаходом пропонується також фармацевтична композиція, що містить сполуку за формулою | або | і фармацевтично прийнятний носій.
Винаходом пропонується також фармацевтична композиція, що містить сполуку за формулою | або ІІ у 65 комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і протираковим або цитотоксичним засобом. У кращому варіанті здійснення винаходу зазначений протираковий або цитотоксичний засіб вибирають із сукупності, що складається із: ліноміду; інгібіторів функції інтегрину мд3; ангіостатину; разоксану; тамоксифену; тореміфену; ралоксифену; дролоксифену; йодоксифену; мегестролацетату; анастрозолу; летрозолу; боразолу; ексеместану; флутаміду; нілутаміду; бікалутаміду; ципротеронацетату; гозерелінацетату; лейпроліду; фінастериду; інгібіторів метал протеази; інгібіторів функції рецептора урокіназного плазміногеного активатора; антитіл факторів росту; антитіл проти рецепторів факторів росту, таких як Амазіїп? (бевацизумаб) і Егрйихе (цетуксимаб); інгібіторів тирозинкіназ; інгібіторів серин/треонинкіназ; метотрексату; 5-фторурацилу; пурину; аналогів аденозину; цитозинарабінозиду, доксорубіцину; дауноміцину; епірубіцину; ідарубіцину; мітоміцину-С; дактиноміцину; мітраміцину; цисплатину; карбоплатину; нітроіприту; мелфалану; хлорамбуцилу; бусульфану; циклофосфаміду; 70 іфосфаміду; нітрозосечовин; тіотепи; вінкристину; Тахо? (паклітакселу); Тахоїеге? (доцетакселу); аналогів епотилону; аналогів дискодермоліду; аналогів елеутеробіну; етопозиду; теніпозиду; амсакрину; топотекану; флавопіридолів; модифікаторів біологічної відповіді та інгібіторів протеасоми, таких, як МеІсадеє (бортезоміб).
Винаходом пропонується також процес інгібування протеїнкіназної активності рецепторів факторів росту, котрий полягає в уведенні ссавцю, що потребує такого лікування, сполуки за формулою І в кількості, потрібній 7/5 для терапевтично ефективного інгібування протеїнкінази.
Крім того, винаходом передбачений процес інгібування тирозинкіназної активності, принаймні, одного рецептора фактора росту, який полягає в уведенні ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за формулою | або формулою ІІ. У кращому варіанті здійснення винаходу зазначений рецептор фактора росту вибирають із сукупності, що складається із МЕСЕК-2 і ЕСЕК-1
Ї нарешті, винаходом пропонується процес лікування проліферативної хвороби, який полягає в уведенні ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки за формулою І. У кращому варіанті здійснення винаходу зазначеною проліферативною хворобою є рак.
Нижче дані визначення щодо термінології використовуваної в даному описі. Якщо не зазначено іншого, то подані тут вихідні визначення як для груп термінів, так і для окремих термінів цих груп є дійсними для цих с груп та індивідуальних термінів на протязі всього тексту опису як в індивідуальному значенні, так і в значенні частини іншої групи термінів. і)
Термін "алкіл" означає лінійну або розгалужену незаміщену вуглеводневу групу із 1-20 вуглецевих атомів і переважно із 1-7 вуглецевих атомів. Термін "нижчий алкіл" означає незаміщену вуглеводневу групу із 1-4 вуглецевих атомів. «се
Термін "заміщений алкіл" означає алкільну групу, заміщену, наприклад, одним-чотирма замісниками, такими, як огалоїд, гідрокси, алкокси, оксо, алканоїл, арилокси, алканоїлокси, аміно, алкіламіно, ариламіно, - аралкіламіно, дизаміщені аміни, із котрих 2 амінозамісники вибирають серед алкілу, арилу або аралкілу; со алканоїламіно, ароїламіно, аралканоїламіно, заміщений алканоїламіно, заміщений ариламіно, заміщений аралканоїламіно, тіол, групи алкілтіо, арилтіо, аралкілтіо, алкілтіоно, арилтіоно, аралкілтіоно, і.
Зз5 алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аралкілсульфоніл, сульфонамідо, наприклад, ЗООМН»о, заміщений со сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбаміл, наприклад, СОМН»о, заміщений карбаміл, наприклад,
СОМН-алкіл, СОМН-арил, СОМН-аралкіл або групи, в котрих два замісники на атомі азоту вибирають серед алкілу, арилу або аралкілу; алкоксикарбоніл, арил, заміщений арил, гуанідино і гетероцикл, такі як індоліл, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил і т.п. Там, де у вищезазначеному замісник « є у свою чергу заміщеним, він містить такий замісник, як алкіл, алкокси, арил або аралкіл. -о с Термін "галоген" або "галоїд" означає фтор, хлор, бром або йод. й Термін "арил" означає моноциклічну або біциклічну ароматичну вуглеводневу групу, що містить 6-12 «» вуглецевих атомів в циклічній частині, тобто таку, як фенільна, нафтильна, біфенільна і дифенільна групи, кожна з котрих може бути заміщеною.
Термін "аралкіл" означає арильну групу, зв'язану безпосередньо через алкіл, тобто таку як бензил.
Го! Термін "заміщений арил" означає арильну групу, заміщену, наприклад, одним-чотирма замісниками, такими, як алкіл, заміщений алкіл, галоїд, трифторметокси, трифторметил, гідрокси, алкокси, алканоїл, алканоїлокси, ко амін, алкіламін, аралкіламін, діалкіламін, алканоїламін, тіол, алкілтіо, уреїдо, нітро, ціано, карбокси, бо карбоксиалкіл, карбаміл, алкоксикарбоніл, алкілтіоно, арилтіоно, арилсульфоніламін, сульфокислота, 5р алкілсульфоніл, сульфонамідо, арилокси і т.п. Замісник може бути у свою чергу заміщеним групами гідрокси, ї- алкілу, алкокси, арилу, заміщеного арилу, заміщеного алкілу або аралкілу. п Термін "гетероарил" означає необов'язково заміщену ароматичну групу, наприклад, таку, що являє собою 4-7--ленну моноциклічну, 7-11-ч-ленну біциклічну або 10-15--ленну трициклічну систему, котра включає у себе, принаймні, один цикл, що містить, принаймні, один гетероатом і, принаймні, один вуглецевий атом, тобто, наприклад, піридин, тетразол, індазол, індол.
Термін "алкеніл" означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу із 2-20 вуглецевих атомів, у кращому (Ф) варіанті - із 2-45 вуглецевих атомів, і в найкращому варіанті - із 2-3 вуглецевих атомів, що має від одного т до чотирьох подвійних зв'язків.
Термін "заміщений алкеніл" означає алкенільну групу, заміщену, наприклад, одним-двома замісниками, бо такими, як галоїд, гідрокси, алкокси, алканоїл, алканоїлокси, амін, алкіламін, діалкіламін, алканоїламін, тіол, алкілтіо, алкілтіоно, алкілсульфоніл, сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбаміл, заміщений карбаміл, гуанідино, індоліл, імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил і т.п.
Термін "алкініл" означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу із 2-20 вуглецевих атомів, у кращому варіанті - із 2-15 вуглецевих атомів, а в найкращому варіанті - із 2-8 вуглецевих атомів, що має від одного 65 до чотирьох потрійних зв'язків.
Термін "заміщений алкініл" означає алкінільну групу, заміщену таким замісником, як галоїд, гідрокси,
алкокси, алканоїл, алканоїлокси, амін, алкіламін, діалкіламін, алканоїламін, тіол, алкілтіо, алкілтіоно, алкілсульфоніл, сульфонамідо, нітро, ціано, карбокси, карбаміл, заміщений карбаміл, гуанідино і гетероцикл таким, наприклад, як імідазоліл, фурил, тієніл, тіазоліл, піролідил, піридил, піримідил і т.п.
Термін "циклоалкіл" означає необов'язково заміщену насичену циклічну вуглеводневу систему, що в кращому варіанті містить 1-3 кільця і 3-7 атомів вуглецю на кільце, котрі можуть бути далі злиті з ненасиченим С 5-С7 карбоциклічним кільцем. Серед типових циклоалкільних груп можна назвати, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил і адамантил. До числа їх типових замісників належать одна або більше вищезазначених алкільних груп, а також одна або більше 7/0 труп, зазначених вище як алкільні замісники.
Терміни "гетероцикл", "гетероциклічний" і "гетероцикло" означають необов'язково заміщену, ненасичену або повністю насичену, ароматичну або неароматичну циклічну групу, яка являє собою, наприклад, 4-7-ч-ленну моноциклічну, 7-11--ленну біциклічну або 10-15-ч-ленну трициклічну кільцеву систему, котра має, принаймні, один гетероатом у кільцевій системі, що містить, принаймні, один атом вуглецю. Кожне кільце гетероциклічної 7/5 Трупи, що містить гетероатом, може мати 1, 2 або З гетероатоми, вибрані серед атомів азоту, атомів кисню і атомів сірки, де гетероатоми азоту і сірки можуть також необов'язково бути окисленими, а гетероатоми азоту можуть необов'язково бути кватернізованими. Гетероциклічна група може бути приєднана до будь-якого гетероатому або атому вуглецю.
До числа типових моноциклічних гетероциклічних груп належать піролідиніл, піроліл, піразоліл, оксетаніл, піразолініл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, оксазоліл, оксалідиніл, ізоксазолініл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, фурил, тетрагідрофурил, тієніл, оксадіазоліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, 2-оксазепініл, азепініл, 4-піперидоніл, піридил, М-оксопіридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, тетрагідропираніл, морфолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіаморфолінілсульфон, 1,3-діоксолан і с тетрагідро-1,1-діоксотієніл, діоксаніл, ізотіазолідиніл, тієтаніл, тіїраніл, триазиніл і триазоліл і т.п.
До числа типових біциклічних гетероциклічних груп належать 2,3-дигідро-2-оксо-1 Н-індоліл, бензотіазоліл, (о) бензоксазоліл, бензотієніл, хінуклідиніл, хінолініл, хінолініл-М-оксид, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензимідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофурил, хромоніл, кумариніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, піролопіридил, фуропіридиніл (такий, як фуро|2,3-с|Іпіридиніл, фуроїЗ,1-б|піридиніл або «с зо фурої2,3-В|Іпіридиніл), дигідроізоїндоліл, дигідрохіназолініл (такий, як 3,4-дигідро-4-оксохіназолініл), бензизотіазоліл, бензизоксазоліл, бензодіазиніл, бензимідазоліл, бензофураніл, бензотіапіраніл, «І бензотриазоліл, бензпіразоніл, дигідробензофурил, дигідробензотієніл, дигідробензотіопіраніл, со дигідробензотіопіранил сульфон, дигідробензопіраніл, індолініл, індоліл, ізохроманіл, ізоіндоліл, нафтиридиніл, фталазиніл, піпероніл, пуриніл, піридопіридил, хіназолініл, тетрагідрохінолініл, тіенофурил, ЄМ тієнопіридил, тієнотієніл і т.п. со
До числа типових замісників належать одна чи більше алкільних або аралкільних груп описаних вище, або одна чи більше груп, зазначених вище як алкільні замісники. До них входять також менші гетероцикли, такі, як епоксиди й азиридини.
Термін "гетероатом" означає кисень, сірку й азот. «
Сполуки за формулою І можуть утворювати солі, які також охоплюються об'ємом даного винаходу. Кращими з с серед них є фармацевтично прийнятні (тобто нетоксичні, фізіологічно прийнятні) солі, хоча використовуватися можуть також інші солі, наприклад, для виділення або очистки сполук за даним винаходом. з Сполуки за формулою | можуть утворювати солі з лужними металами, як от натрій, калій і літій, з лужноземельними металами, як от кальцій і магній, з органічними основами, такими, як дициклогексиламін, трибутиламін, піридин, та амінокислотами, такими, як аргінін, лізин і т.п. Такі солі можна отримувати за со допомогою процесів, добре відомих фахівцям у даній галузі.
Сполуки за формулою І можуть утворювати солі з різноманітними органічними і неорганічними кислотами. Це ко можуть солі соляної, бромистоводневої, метансульфонової, сірчаної, оцтової, трифтороцтової, щавлевої, о яблучної, бензолсульфонової, толуолсульфонової та інших кислот (наприклад, нітрати, фосфати, борати, 5о тартрати, цитрати, сукцинати, бензоати, аскорбати, саліцилати і т.п.). Такі солі можна отримувати за г» допомогою процесів, добре відомих фахівцям у даній галузі.
Фо Крім того, можуть утворюватися цвітеріони ("внутрішні солі").
Об'ємом даного винаходу охоплюються всі стереоізомери запропонованих сполук як у сумішах, так і в чистій або практично чистій формі. Зокрема, це стосується рацемічних форм і виділених оптичних ізомерів зі в специфічною активністю. Рацемічні форми можна розділяти за допомогою таких фізичних методів, як фракційна кристалізація, розділяння або кристалізація діастереомерних похідних, або хіральна колоночна хроматографія.
ГФ) Індивідуальні оптичні ізомери можна отримувати із рацематів за допомогою звичайних методів, наприклад,
Ф утворення солі оптично активної кислоти з наступною кристалізацією.
Сполуки за формулою | можуть також мати форму проліків. Будь-яка сполука, яка здатна перетворюватися іп бо Уїмо у біоактивний засіб (тобто сполуку за формулою І) являє собою проліки, що відповідають об'єму і суті даного винаходу.
Із літератури відомими є різноманітні форми проліків, див. наприклад: а) Оевзідп ої Ргодгидв. едіей ру Н. Випадаага, (ЕіІвеміег, 1985| і Меййодвз іп Епгмтоіоду. Мої, 42, р. 309-396, едієей Бу К. У/ідаег, еї аї. (| Асатеавдіс Ргезв, 1985); 65 Б) А ТехіроокК ої Огид ЮОевзідп апа Оемеіортепі, еайей ру Кгоздаага-І аггеп апа Н. Випддаага, Спаріег 5, "Оезідп апа Арріїсайоп ої Ргодгоидв," Бу Н. Випадаага, р. 113-191 (1991);
с) Н. Випддаага, Адуапседа Огид Оеїїмегу Кеміемув. 8, 1-38 (1992);
Цілком зрозуміло, що об'ємом даного винаходу охоплюються також сольвати (наприклад, гідрати) сполук за формулою І. Процеси сольватації, як правило, є добре відомими фахівцям у даній галузі.
Застосування і корисність
Даний винахід базується на виявленні того факту, що певні піролтриазини є інгібіторами протеїнкіназ.
Зокрема, ці сполуки інгібують дію МЕСЕ, тобто володіють властивістю, корисною при лікуванні таких хворих станів, пов'язаних з ангіогенезом і/або з підвищеною судинною проникністю, як рак. У зв'язку з цим, даний винахід стосується також фармацевтичної композиції сполуки за формулою І або її фармацевтично прийнятної 7/0 болі або гідрату і фармацевтично прийнятного носію для лікування гіперпроліферативного розладу у ссавця.
Зокрема, очікується, що зазначена фармацевтична композиція здатна інгібувати ріст таких первинних і рецидивних твердих пухлин, які є пов'язаними з МЕСРЕ. Це особливо стосується таких пухлин, ріст і поширення яких значною мірою залежить від МЕСЕ, тобто, наприклад, раку сечового міхура, сквамозних клітин, голови, колоректального раку, езофагеального раку, гінекологічного раку (наприклад, раку яєчника), підшлункової /5 ЗалОЗИ, молочної залози, простати, легень, вульви, шкіри, мозку, сечостатевого тракту, лімфатичної системи (наприклад, щитовидної залози), шлунку і гортані. В іншому варіанті здійснення винаходу запропоновані сполуки можуть застосовуватися для лікування неракових розладів, таких, як діабет, діабетична ретинопатія, псоріаз, ревматоїдний артрит, ожиріння, саркома Капоши, гемангіома, гостра і хронічна нефропатія (включаючи проліферативний гломерулонефрит і зумовлену діабетом хворобу нирок), атерома, артеріальний рестеноз, 2о аутоімунні хвороби, гострі запалення й очні хвороби з проліферацією судин сітківки, діабетична ретинопатія, ретинопатія недоношеності і виродження жовтої плями. Даний винахід також стосується процесів запобігання бластоцитній імплантації у ссавця, лікування атеросклерозу, екземи, склеродермії, гемангіоми. Сполуки за даним винаходом володіють доброю активністю проти МЕСЕ-рецепторної тирозинкінази і при цьому демонструють певну активність проти інших тирозинкіназ. сч
Так, згідно з одним із аспектів даного винаходу передбачено використання сполуки за формулою | або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для застосування його у створенні антиангіогенного о ефекту і/або ефекту зниження судинної проникності у ссавця, наприклад, у людини.
Згідно з іншим аспектом даного винаходу пропонується процес створення антиангіогенного ефекту і/або ефекту зниження судинної проникності у ссавця, наприклад, у людини, що потребує такого лікування, який «о зо полягає в уведенні зазначеному ссавцю ефективної кількості сполуки за формулою І або її фармацевтично прийнятної солі згідно з поданим вище визначенням. «І
Сполуки за даним винаходом також інгібують інші рецепторні тирозинкінази, включаючи НЕК і НЕК, і отже со можуть застосовуватися для лікування проліферативних розладів, таких, як псоріаз і рак. Було показано, що рецепторна кіназа НЕК експресується й активується в багатьох твердих пухлинах, включаючи с недрібноклітининний рак легень, колоректальний рак і рак молочної залози. Подібно цьому було показано, що со рецепторна кіназа НЕК2 надекспресується при раку молочної залози, яєчників, легень і шлунку. Моноклональні антитіла, які пригнічують наповненість рецептора НЕКЗ2 або інгібують передачу сигналів рецептором НЕК, виказали протипухлинну активність у передклінічних і клінічних дослідженнях. З погляду на це очікується, що інгібітори кіназ НЕК! і НЕКЗ2 повинні бути ефективними у лікуванні пухлин, які залежать від передачі сигналів « 40. ВІД будь-якого з цих двох рецепторів. Здатність цих сполук інгібувати НЕКІ дає додаткову можливість з с використовувати їх у ролі антиангіогенних засобів (Собіеідй, М. А., Модеї, С ї., Тгпіраї(у, О., Кобегї, М. ..,
ЗспоЇІї, 5., Еепгепраспег, !, МУоМег, 9. М., Рап, М., 5пак, 5., Ііерегптап, сб., апа Зіатоп, 0. 5. з "Мийіпайєопа! вішау ої (Ше ейПісасу апа заїейу ої питапігей апі-НЕК2 топосіопа! апіроду іп жотеп м/о паме
НЕК2-омегехргеззіпуд тейавіайс ргеазі сапсег (Шаг паз ргодгеззед апйег спетоїпегару ог тегйавіаййс аізеазе" (Багатонаціональні дослідження щодо ефективності і безпеки моноклонального антитіла проти НЕКЗ у жінок, що со страждають на НЕК2-надекспресуючий метастазний рак молочної залози, який прогресував після хіміотерапії метастазної хвороби), у). ої СНп. Опсої. 17(9), р. 2639-2648 (1999); Вазеїда, 9., Ріїзіег, ОЮО., Соорег, М. К., ко Сопеп, В, Вигіпезз, В., Во5, М., С'Апагеа, б., Зеіїдтап, А., Могіоп, Ї, Сицппей, К., Раїсеу, У., Апдеггоп, М., о Ууакзаї, Н., апа Мепаеїзойп, .)., "Рпазе | віцаіез ої апіі-ерідепта! дгоули Тасіог гесеріог спітегіс апіїбоду
С225 аопе апа іп сотбБіпаноп м/йп сізріанп" (Фаза | досліджень химерного антитіла С225 проти епідермального г» рецептора фактора росту), 9. Сііп. Опсої. 18(4), р. 904-914 (2000).
Фо Крім того, сполуки за формулою І згідно з даним винаходом можна використовувати як контрацептиви для ссавців.
Описане тут антипроліферативне, антиангіогенне і/або таке, що знижує судинну проникність, лікування може ов застосовуватися у формі монотерапії або включати у себе, окрім сполуки за даним винаходом, інші ліки і/або засоби лікування. Таке спільне лікування можна проводити шляхом одночасного, послідовного або роздільного (Ф) включення терапевтичних компонентів у процес лікування. Сполуки за даним винаходом можна також
Ф використовувати в комбінації з відомими протираковими і цитотоксичними засобами і процесами лікування, включаючи опромінювання. Приготовані у формі фіксованої дози такі комбіновані препарати містять сполуки за бр даним винаходом у зазначених нижче кількостях, а інший фармацевтично активний засіб - в затвердженому інтервалі дозування. У тих випадках, коли застосування комбінованого препарату є неприйнятним, сполуки за формулою | можна використовувати послідовно з відомими протираковими або цитотоксичними засобами і процесами лікування, включаючи опромінювання.
У сфері медикаментозної онкології при лікуванні особи, хворої на рак, є нормальною практикою 65 Використовувати комбінації різних форм терапії При цьому іншими компонентами такого комбінованого лікування, окрім запропонованого тут антипроліферативного, антиангіогенного і/або такого, що знижує судинну проникність, лікування згідно з даним винаходом, можуть бути: хірургічне втручання, опромінювання і хіміотерапія. У цьому випадку хіміотерапія може включати у себе три категорії терапевтичних засобів: (Ї) антиангіогенні засоби, механізми дії яких відрізняються від механізмів, описаних вище (наприклад, ліномід, інгібітори функції інтегрину ангіостатин, разоксан); (ї) цитостатичні засоби, такі, як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен, йодоксифен), прогестерони (наприклад, мегестролацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, боразол, екземестан), антигормони, антипрогестогени, антиандрогени (наприклад, флутамід, нілутамід, бікалутамід, ципротеронацетат), агоністи й антагоністи І НАКН (наприклад, гозерелінацетат, 70 лейпролід), інгібітори тестостерон-5а-дигідроредуктази (наприклад, фінастерид), інгібітори фарнезилтрансферази, антиіїнвазивні засоби (наприклад, інгібітори металпротеїнази, як-от маримастат, та інгібітори функції рецептора плазміногенного активатора урокінази) й інгібітори функції факторів росту (до таких факторів росту входять, наприклад, ЕСЕ, ЕСЕ, фактор росту із тромбоцитів і фактор росту гепатоцитів, до числа таких інгібіторів входять антитіла проти факторів росту, антитіла проти рецепторів факторів росту, такі /5 як Амазіїпе (бевацизумаб) і ЕгрйихФ (цетуксимаб); інгібітори тирозинкінази й інгібітори серин/треонінкінази); і (ії) антипроліферативні/антинеопластичні лікарські препарати та їх комбінації що застосовуються в медикаментозній онкології, такі, як антиметаболіти (наприіїслад, антифолати, як-от метотрексат, фторпіримідини, як-от аналоги 5-фторурацилу, пурину і аденозину, цитозин-арабінозид); інтеркалюючі протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі, як доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин і ідарубіцин, мітоміцин-С, дактиноміцин, мітраміцин); платиновмісні сполуки (наприклад, цисплатин, карбоплатин); алкілувальні засоби (наприклад, азотний мустин, мелфалан, хлорумбуцил, бусульфан, циклофосфамід, іфосфамід, нітрозосечовини, тіотепа; антимітотичні засоби (наприклад, вінкалкалоїди, як-от вінкристин, і таксоїди, як-от Тахо? (паклітаксел), Тахоїегеє (доцетаксел) і новіші засоби до мікроканальців, такі як аналоги епотилону, аналоги дискодермоліду і аналоги елеутеробіну); інгібітори топоізомерази сч (наприклад, епіподофілотоксини, такі, як етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан); інгібітори клітинного циклу (наприклад, флавопіридоли); модификатори біологічної відповіді та інгібітори протеасом, такі, як (8)
Меїсадеф (бортезоміб).
Як було зазначено вище, запропоновані даним винаходом сполуки за формулою | є цікавими через їхню антиангіогенну дію і здатність знижувати судинну проникність. Очікується, що такі сполуки можна буде «с зо ефективно застосовувати для лікування широкого діапазону хвороб, включаючи рак, діабет, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркому Капоши, гемангіому, ожиріння, гострий і хронічний нефрит, атерому, артеріальний «І рестеноз, аутоімунні хвороби, гострі запальні захворювання й очні хвороби, пов'язані з проліферацією судин со сітківки, як-от діабетична ретинопатія.
Зокрема, сполуки за формулою І можуть застосовуватися для лікування різних видів раку, включаючи (алене СМ обмежуючись): со - карциному, в тому числі карциному сечового міхура, молочної залози, товстої кишки, нирок, печінки, легень, у тому числі дрібноклітининну крциному легень, стравоходу, жовчного міхура, яєчників, підшлункової залози, шлунку, шії, щитовидної залози, простати і шкіри, включаючи плоскоклітинний рак; - гемопоетичні пухлини лімфоїдного походження, включаючи лейкоз, гострий лімфоцитарний лейкоз, гострий « лімфобластний лейкоз, В-клітинну лімфому, Т-клітинну лімфому, лімфому Ходжкіна, не-Ходжкінову лімфому, з с волосато-клітинну лімфому і лімфому Беркіта; - гемопоетичні пухлини мієлоїдного походження, включаючи гострі і хронічні мієлогенні лейкози, з мієлодиспластичний синдром і промієлоцитний лейкоз; - пухлини мезенхімного походження, включаючи фібросаркому і рабдоміосаркому; - пухлини центральної і периферійної нервових систем, включаючи астроцитому, нейробластому, гліому і оо невриноми; і - інші пухлини, включаючи меланому, семіному, тератокарциному, остеосаркому, хеподегота рідтепіовит, ко кератоктантому, тиреоїдини фолікулярний рак і саркому Капоши. о Внаслідок ключової ролі кіназ взагалі у регуляції проліферації клітин інгібітори можуть діяти як зворотні цитостатичні засоби, які можуть використовуватися при лікуванні будь-якої хвороби, що характеризується г» аномальною проліферацією клітин, наприклад, при лікуванні доброякісної гіперплазії простати, сімейного
Фо аденоматозу (дифузного поліпозу), нейрофіброматозу, атеросклерозу, пневмосклерозу, артриту, псоріазу, гломерулонефриту, рестенозу після пластичної операції на судинах, гіпертрофічного рубцювання, запалення кишечнику, відторгнення трансплантату, ендотоксичного шоку і грибкових інфекцій.
Сполуки за формулою | можуть стимулювати або інгібувати апоптоз. Апоптотична реакція є аберантною в низці хвороб людини. Сполуки за формулою І, як модулятори апоптозу, є підходящими для лікування раку
ГФ) (включаючи зазначені вище види раку), вірусних інфекцій (включаючи вірус герпеса, поксвірус, вірус т Епштайна-Бара, вірус Синдбіса й аденовірус), для запобігання розвитку СНІДУ у ВІЛ-інфікованих людей, аутоїмунних хвороб (включаючи, системний вовчак, еритематоз, аутоїмунний гломерулонефрит, ревматоїдний бо артрит, псоріаз, запалення кишечнику й аутоїмунний цукровий діабет), нейродегенеративних розладів (включаючи хворобу Альцгеймера, деменцію, пов'язану зі СНІД'ом, хворобу Паркінсона, бічний аміотрофічний склероз, пігментний ретиніт, спинальну м'язову атрофію і спино-церебелярну дегенерацію), мієлодиспластичних синдромів, гіпопластичної анемії, ішемічних ушкоджень, пов'язаних з інфарктом міокарда і ураженням при реперфузії, аритмії, атеросклерозу, хвороб печінки, викликаних токсинами або алкоголем, гематологічних хвороб 65 (включаючи хронічну анемію і гіпопластичну анемію), дегенеративних хвороб скелетно-м'язової системи (включаючи остеопороз і артрит), чутливого до аспірину ріносинуситу, кистозного фіброзу, розсіяного склерозу,
хвороб нирок і болів при раку.
Сполуки за формулою | є особливо корисними для лікування пухлин з високим рівнем тирозинкіназної активності, таких, як пухлини прямої кишки, легень і підшлункової залози. У результаті введення ссавцю композиції (або комбінації) сполук за даним винаходом розвиток пухлин у нього зменшується.
Сполуки за формулою І можуть використовуватися також для лікування інших, відмінних від раку хвороб, які можуть бути пов'язані зі шляхами сигнальної трансдукції, що діють через рецептори факторів росту, такі, як
МЕСЕК-2 і ЕСЕК-1.
Сполуки за даним винаходом можуть уводитися в склади фармацевтичних композицій з фармацевтичним 7/0 носієм або розріджувачем для перорального, внутрішньовенного або підшкірного введення. Фармацевтичну композицію можна готувати класичним шляхом, використовуючи в ній тверді або рідкі носії, розріджувачі і добавки, підходящі для даного способу введення. Для перорального введення запропоновані сполуки можна використовувати в складі таблеток, капсул, гранул, порошків і т.п. Сполуки згідно з винаходом можна також уводити у складі суспензій, використовуючи в них відповідні носії. Запропоновані сполуки можна вводити в кількостях від 0,05 до ЗО0Омг/кг/день і, переважно, менше 200мг/кг/день, як однією дозою, так і поділеними 2-4 дозами.
Біологічні випробування
Випробування на МЕСЕК-2 і ЕСЕД-1 кіназах
Реагенти Остаточна концентрація сч з Вихідний розчин МЕСЕНК-2 ЕСЕК-1 (8)
Трис рН 7,0 20 ММ 20 ММ зо В5А 10 мг/мл 25 мкг/мл 25 мкг/мл Ф
Мпсі, (1М) 1,5 ММ 0,5 мМ со
Масі, М) пенянннтятння 0,5 мМ сч за ТІМ) 0,5 мМ 0,5 ММ со
Вихідний розчин ферменту 7,5 ни 30 нгйгхп в 1095 гліцерині (1 мг/мл) З с Полі-діилує (10 мг/мл) 75 мкг/мл 30 мкг/мл и І . - о АТР (1 мМ) 2,5 МКМ 1,0 мкм
У-АТР (10 мкКіймкл) 0,5 мкКі/мл О,бБмкКі/мл со і Інкубаційні суміші, що застосовуються для випробувань на рецепторах МЕСЕК-2 або ЕОСЕК-1, містять (ос) синтетичний субстрат полі-дішЛуг, (4:1), АТР (аденозинтрифосфат), АТР-У-ЗР і буфер, що містить Мп"" і/або їх 50 Ма, ртт (дитіотреїтол), ВЗА (альбумін бичачої сироватки), і трис-буфер. Реакцію ініціюють уведенням ферменту і через 60 хвилин витримування при кімнатній температурі припиняють уведенням 3095 ТСА (42. (трихлороцтової кислоти) до остаточної концентрації 1595 ТСА. Інгібітори доводять до 10ММ в 10095 ЮМ5О.
Випробування проводять у 9б-ямковому форматі в чотирьох екземплярах. Сполуки розріджують 10095 ОМ5О у співвідношенні 1:500, а потім водою у співвідношенні 1:10 для остаточної концентрації ОМБО 1095. 1Омкл 22 додають у рядкі В-Н у 9б-ямковому форматі 1095 ЮОМ5О. 20мкл сполуки додають у рядок А у 5 разів вищій о концентрації, ніж для умов випробувань. По десять мікролітрів переносять у кожний рядок, після чого послідовно шість разів розбавляють з перемішуванням, а в рядку Е 10мкл відкидають. Рядок З є контрольним, іо) не що містить сполуки, а рядок Н не містить сполуки і не має ферментативного контролю. Фермент і субстрат постачають за допомогою установки Тотіес Оцаайга. 60 Планшети закривають клейкими накривками для планшетів, інкубують при 272С протягом 60 хвилин, а потім осаджують ТСА-кислотою протягом 20 хвилин на льоду. Осад переносять на мікропланшети Опігінег-96, СР/С, за допомогою харвестера РійепМайе виробництва Тотіес або Раскага. Активність визначають шляхом вимірювання радіоактивності за допомогою сцинтиляційного лічильника для мірокпланшетів ТорСоипі Місгоріайе
ЗсіпіШайоп Соцпіег фірми Раскагі після добавлення коктейлю Місгозсіпі-20 у кожну висушену ямку бо мікропланшетів ОпігйЦНег.
Інгібування кіназ МЕСЕК-2 і ЕСЕК-1 сполуками за даним винаходом характеризується величинами ІС 50 в інтервалі 0,001-10мкМ. Кращі сполуки мають значення ІСво нижче 0,З3мМкМ.
Ці сполуки є селективними стосовно МЕСЕК-2 і ЕЄСЕК-1 кіназних ферментів. Стосовно НЕК-2, СОК-кіназ, СК і 5го-кіназ вони виказують мінімальну активність, що становить 22мМкКМ.
Процеси одержання
Деякі сполуки за формулою | можна отримувати згідно з наведеними нижче схемами, використовуючи при цьому відповідні знання та досвід, якими володіють фахівці у даній галузі техніки.
Якщо не зазначено іншого, то температура в усіх випадках виражена тут у градусах Цельсія (С). Очистку за 7/0 допомогою препаративної рідинної хроматографії з оберненою фазою (КР-НРІ С) проводили на колонках С18 з оберненою фазою, використовуючи водометанолові суміші з 0,195 ТРА як буферним розчином. Усі синтезовані сполуки були охарактеризовані, щонайменше, спектрами протонного ЯМР і ІС/М5 (рідинної хроматографії/мас-спектроскопії). Якщо не зазначено іншого, то в процесі проведення реакцій органічні екстракти сушили над сульфатом магнію (Ма5О)).
Для позначення загальновживаних реагентів у даному описі використовуються такі скорочення: МММ -
М-метилморфолін; ПІВАГ - діізобутилалюмінійгідрид; ВОР-реагент -бензотриазол-1-ілокси-трис(триметиламіно)фосфонію гексафторфосфат; ОСЕ -дихлоретан; КСО» - карбонат калію; КОН - гідроксид калію; ОСС -дициклогексилкарбодіїмід; ЕОСІ - 1-(диметиламінопропіл)-З-етилкарбодіїміду гідрохлорид; КТ - кімнатна температура; НОВІ - гідроксибензотриазол; ОСМ - дихлорметан; СрЬ2СІ -хлорбензоїлхлорид; тсРВА - метахлорбензойна кислота; МансСо» - бікарбонат натрію; НОСІ - соляна кислота;
ТРА - трифтороцтова кислота; МН.СІ - хлористий амоній; ОІРЕА -діізопропіламін; ЕБМ - триетиламін; Ма»зО, - сульфат натрію; ОЕАО-діетилазодикарбоксилат; ОРРА - дифенілфосфорилазид; ОМЕ - диметилформамід; ТНЕ - тетрагідрофуран. зв Схема 17 с (8) о о ВХ. вх 2 , я о зо их ув? Гліциновий естер | основа /М о пн пн пф в чн пеня поннннчйенін пиннр в" ; в «І в" о Стадія 1 ло ч Стадія 2 Но о-. со с 35 1 мі 2 з (ее) ях хз дж он
Амінуючий засіб У. о Формамід ше Зм « 40 -- В пні питне вх М ви - н А с Стадія З ін, о-- Стадія 4 и и їз Не в 4 5 45 р о ну хі не, ре по РОХЗ те ву --- ви (й я тим со ри Стадія 5 У но в Стадія є вх-К й А. ть в! м
Ф в в 7
ХЕ галоген
Стадія 1
Ф! Першу стадію цього процесу здійснюють шляхом проведення реакції необов'язково заміщеного малонату (1), в якому ХЕ? є естер, а УЗ - метил, з гліциновим естером при наявності слабкої основи, в результаті якої о отримують сполуку 2. во Стадія 2
Далі сполуку 2 піддають циклізації при наявності основи, наприклад, трет-бутоксиду калію, отримуючи сполуку 3.
Стадія З
Продукт З приводять у взаємодію з амінувальним засобом, у ролі якого можна використовувати в5 гідроксиламін-О-сульфокислоту або хлорумін, при наявності основи, такої як КОН або гідрид натрію, з утворенням продукту 4.
Стадія 4
Сполуку 4 в режимі циклізації піддають обробці формамідом при наявності основи, такої, як метоксид натрію, в Мен під нагрівом з утворенням продукту 5 Схеми 1.
Стадія 5
Сполуку 5 галогенізують, наприклад, оксихлоридом фосфору при підвищеній температурі з утворенням продукту 6 Схеми 1.
Стадія 6
Сполуку 6 приводять у взаємодію з аміном, таким, як анілін або фенол, в органічному розчиннику, такому, /о як ацетонітрил або ОМЕ, з утворенням продукту 7 Схеми 1.
Схема 2 4 д'є :з І) : в вч, г ме її
Ме . пероксид іл | ех ша ек Нуклеоф Ме ше М нн -- Ме Ж -Ш8Б83358ИБИ8ИННННННЧН нео й А ї мі х М. Ж тщ М Моя во Стадія 2
МСА? о Стадія 1 юю - си я 1 2 с в Сполука 7. о за схемою 1 вк ріг м Ми ща 7 ре)
Ме 2 , й Ме
Алкілування -ч ч но- м. Ж Стадія З поту ях в сч м 4 1 я со н з 4
Стадія 1 «
Сполуку 7 Схеми 1, де УКЗ означає алкільну групу, таку, як метил, а ХК? означає естерну групу, приводять у 70 взаємодію з нуклеофілом, наприклад, метилмагнійбромідом або метилмагнійхлоридом, при низькій температурі, З с отримуючи сполуку 2 Схеми 2. "з Стадія 2
Вищезазначену сполуку 2 цієї схеми приводять у взаємодію з пероксидом, таким, як пероксид водню, або з перборатом натрію при наявності кислоти Льюїса, якою може служити трифторид бору, при низькій температурі з 75 утворенням фенольної сполуки З Схеми 2. со Стадія З ко Алкілування фенольної групи сполуки З алкілувальним засобом, таким, як бромоетан, при наявності основи, наприклад, гідриду натрію, дозволяє отримати сполуку 4 Схеми 2. Іншим чином можна використати реакцію со Мицунобу сполуки З зі спиртом, де сполуку З і спирт перемішують при наявності трифенілфосфіну і ОЕАО з т» 50 утворенням сполуки 4 Схеми 2. (42)
Ф) ко 60 б5
Схема З ву л ву
К ву
Ду ін Зняття захисту ве Ше тм ри п и р-я М пи ос М. | 00 Стадія! 2-0. У В 4 Стадія 2 о І
Сполука 1 за схемою 2 1 й г де нт й ям 2 в Її фени нон М Стадія З по Хм А
М 2 тадія "м с н
З (8) 2 де х - МАО, МВ" сО, Ме СОМ З, Ме сСОО, Ме "5805, МА 5502МА 77, як описано вище
Стадія 1 (Те
Сполуку 1 Схеми 2 перетворюють на карбонову кислоту шляхом проведення її реакції з основою, наприклад, водним розчином КОН. Далі цю кислоту піддають перегрупуванню за методом Куртіуса (Сипіив) шляхом її ч обробки дифенілфосфорилазидом при наявності спирту, наприклад, бензилового в такому органічному со розчиннику, як 1,4-діоксан, з утворенням сполуки 1 Схеми 3.
Стадія 2 се
У разі наявності захисної групи, наприклад, карбобензилокси (Сб2), карбаматну групу видаляють шляхом с гідрування над каталізатором, наприклад, паладієм, з утворенням сполуки 2 цієї схеми.
Стадія З
Аміногрупу сполуки 2 цієї схеми ацилюють, наприклад, шляхом обробки карбоновою кислотою при наявності сполучного агента, такого, як ОСС, або сульфонілюють, наприклад, шляхом обробки сульфонілхлоридом. В « альтернативному варіанті аміногрупу сполуки 2 алкілюють галоїдалкілами або піддають відновному амінуванню па) с альдегідами при наявності відновлювального засобу, такого, як ціаноборгідрид або натрійборгідрид. ;» со ко со
ФТ» (42)
Ф) ко 60 б5
Схема 4 1 з ву х ву Я 00 Відновлювальний веос- ТМ собі Й се
С І нан нн вннвння й «пп ран рн чн фо
Мк. 4 стадія 1 й зд А : 70 н тот Стадія 2 1
Сполука 6 за схемою 1 " ові У) перкислота у у гі ;
І (01 о 2) Нідроліз «с» чан т а чи пп норі ба
Х ро . М ЩЕ Стадія 4 но мон Стадія З н -й 2 З с о ом ву о пу і ня . ше зн Алкіпуван си зн нн но - о | Я (Се) "м н «І (ге) 4 5 с (ге) я "и й чини ж ях ща и лю "М. р стадія 7 по М м А З с "м
ГІ б 7 и?
Х - галоген
ВУ - ве- Кб, як визначено вище (ее) Стадія 1 т Сполуку б Схеми 1 перетворюють на етер (етерифікуюють) у положенні 4, наприклад, шляхом обробки феноксид-аніоном або метоксид-аніоном. (ее) Стадія 2 їх 20 У результаті відновлення таким відновником, як діїзобутилалюмінійгідрид (СІВАЇ), в органічному розчиннику, наприклад, толуолі отримують спирт 2 цієї схеми. (42) Стадія З
Шляхом обробки сполуки 2 цієї схеми проводять окислення спирту, наприклад, діоксидом марганцю (Мпо 5) при підвищеній температурі в органічному розчиннику, такому, як толуол. оо Стадія 4 о Шляхом обробки сполуки З цієї схеми окисником, таким, як м-хлорпербензойна кислота (м-СРВА), в органічному розчиннику, наприклад, дихлорметані (ОСМ) з наступним за цим водним гідролізом основою, іо) наприклад, бікарбонатом калію, отримують гідроксильну сполуку 4.
Стадія 5 бо Шляхом алкілування фенольної групи у сполуці 4 електрофільним засобом, таким, як йодометан, при наявності основи, наприклад, Ман при температурі 0-1009С отримують сполуку 5.
Стадія 6
Застосовуючи гідроліз сполуки 5 шляхом обробки кислотою, наприклад, НСІ при підвищеній температурі, отримують сполуку 6. бо Стадія 7
Сполуку 6 цієї схеми перетворюють на сполуку 7 у відповідності з процесами, аналогічними розглянутим на Схемі 1.
Схема 5 о сву но ву Взаємодія |, Алкільний аніон 70 ее: МН НО - А ля лою б У щи Стадія 1 600 Стадія 2
Сполука 5 за схемою 1 1 . . 42 язу о див. Схему 2 яд
Ус 2-02-Мния й о ЗМ й Ж А
М -
Стадія З б «ві о 2 з
С, О - Ме, ОМе, МНМН», Н, незалежно (Се)
Стадія 1 «г
Сполуку 5 Схеми 1, де ХВ2 є карбонова кислота, приводять у взаємодію з аміном, таким, як аміак,
М,О-диметилгідроксиламін або заміщений гідразин, при наявності сполучного агента, наприклад, со дициклогексилкарбодіїміду (ОСС), отримуючи в результаті сполуку 1 у формі аміду або гідразиду. сі
Стадія 2 325 Якщо аміном, використовуваним на Стадії 1, є М.О-диметилпдроксиламін, то отриману на Стадії 1 сполуку с можна піддати обробці алкілувальним засобом, таким, як метиллітій, і в результаті отримати сполуку 2.
Стадія З
Сполуку 2 цієї схеми можна перетворити на сполуку 3, як показано на Схемі 1. «
Схема 6 в) с . » ; ! о " С ді 0 ; : ву
Ї Дегідратація ЖД со й Те А і
М.М. Я 000остадія! МАМ. 00 Отадія? ко) о М со й й ; 1 т Сполука 1 за схемою 5 (42) 42 в май о ву о 3) Дегідратація ву де ни пт Мн 2) Схема2 7 іх уч М бо У 4 | мм і мо
НМ, н Стадія З і, мн Ме ме 2 З 65 С, О - Ме, ОМе, МНМН», Н, незалежно
Стадія 1
Якщо аміном, використовуваним на Стадії 1 Схеми 5, є аміак, то отриману сполуку можна піддати обробці дегідратором, таким, як оксихлорид фосфору і отримати сполуку 1.
Стадія 2
Сполуку 1 даної схеми можна привести у взаємодію із сильною кислотою, наприклад, сірчаною в спирті, такому, як етанол, з утворенням імідату, наступна за цим реакція якого із заміщеним гідразином, наприклад, метилгідразуном, дасть сполуку 2.
Стадія З
Сполуку 2 даної схеми можна піддати обробці дегідратором, наприклад, оксихлоридом фосфору з 7/0 утворенням проміжного хлорімідату, наступна обробка якого підходящим аніліном або фенолом, як описано у випадку Схеми 1, дасть сполуку З Схеми 6.
Схема 7 з о о ах Кислота в. НМ див. Схему 2 нащ-нно хе мно. ус зр ВМ В р А й о сх щи здія 1 М. к Х «Ноя Стадія 2 й 1
Сполука 1 Схеми 5 с (8) вд ФО: заміщений метил або метилен, або с віу во. | заміщений азот, заміщена сірка, і т.п. ч г ій 2 А
ДЗ М. сч
Зо со 2
Стадія 1 «
Якщо аміном, використовуваним на Стадії 1 Схеми 5, є гідразин, то отриману сполуку можна піддати п) с взаємодії з кислотою, наприклад, дифтороцтовою при наявності дегідратора, такого, як оксихлорид фосфору або ц заміщений ацетимідний естер, або фосгенимідинійхлорид, отримуючи в результаті сполуку 1. "» Стадія 2
Далі Сполуку 1 можна перетворити на Сполуку 2, як показано вище, на Схемі 2.
Крім того, застосовуючи процеси, відомі фахівцям у даній галузі можна отримувати інші сполуки за со формулою І. Зокрема, низка додаткових процесів одержання сполук за даним винаходом розглянута в наведених нижче прикладах. і Нижче розглянуті кращі приклади здійснення даного винаходу, які мають виключно ілюстративне
Го! спрямування і жодним чином не обмежують інших різноманітних варіантів його здійснення, що лежать в рамках ідеї та об'єму, окреслених доданою тут Формулою винаходу. пи Приклад 1 (42)
Ф) ко 60 б5
Н й | М
Й СН
ЗЕ и
Я Шк 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролІ2,1-4(1,2,А)триазин-6-ол
А. Етиловий естер 4-хлор-5-метилпіроліІ2,1-4(1,2,Агриазин-б-карбонової кислоти
Суміш етилового естеру 4-гідрокси-5-метилпірол(І2,1-Я(1.2,триазин-б-карбонової кислоти (60,Ог, 271,2ммоль, процес отримання описаний у (ММО 00711291), оксихлориду фосфору (30,Змл, 325,4ммоль) і діізопропілетиламіну (37,7мл, 217ммоль) в толуолі (80Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником в атмосфері аргону протягом 18год. і охолодили до кімнатної температури. Суміш концентрували на роторному випарнику, і до залишку розбавили дихлорметаном (100Омл) і холодний розчин бікарбонату натрію (З0Омл). Утворену суміш с ов перемішали при кімнатній температурі протягом 10хв. Органічний шар відділили і промили холодним розсолом (З00мл), просушили і випарили у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з (8) елююванням хлористим метиленом, одержавши цільову сполуку (64,8г, 9995) у вигляді твердої речовини жовтого кольору.
В. Єтиловий естер 4-етокси-5-метилпіролі2,1-П(1,2,4|)триазин-б6-карбонової кислоти «с зо До розчину сполуки А (23г, Убммоль) в тетрагідрофурані (О,бл) в атмосфері аргону при 092С протягом 20 хвилин по краплях додали етоксид натрію в етанолі (2195(мас), 4Змл, 115,2ммоль). Реакційну суміш перемішали в при температурі 09С протягом 1год., додали етилацетат, промили розчином хлористого амонію і розсолом. со
Органічний шар просушили, концентрували, і залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням хлористим метиленом, а потім 5095 етилацетатом в гексані, одержавши цільову сполуку (23,5г, с 9895) у вигляді твердої речовини білого кольору. І С/М5; (МН) - 250,17. с б. 2-(4-Етокси-5-метилпіроліІ2,1-Ц(1,2,4)триазин-б-іл)пропан-2-ол
До розчину сполуки В даного Прикладу в ТНЕ (2,5л) при температурі 09С із крапельної лійки повільно додали метилмагнійбромід (ЗМ в ЕБО, ЗбОмл, 1,08моль). Суміш залишили на 4год. при перемішуванні « відігріватися до кімнатної температури. Далі реакційну суміш різко охолодили додаванням хлористого амонію й екстрагували етилацетатом. Органічний шар промили розчином хлористого натрію і просушили, одержавши с цільову сполуку (78г, 10095) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. І С/М5; (МН) - 236,1. "» Ор. 4-Етокси-5-метилпіролі2,1-Й(1,2,4)триазин-6б-ол " Суміш пероксиду водню (3095, 10,3мл, 178,5ммоль) і діетилетерату трифториду бору (271,4мл, 2,14моль) перемішали при температурі 09 протягом ЗОхв. Після цього суміш охолодили до -20 2С, і при -159С; до неї додали розчин сполуки С даного Прикладу (З0г, 129,5ммоль) у дихлорметані (1,45л). Температуру реакційної со суміші довели до -32С, а потім суміш охолодили до -402С Далі до суміші при перемішуванні додали насичений ко розчин сульфату натрію, суміш екстрагували етилацетатом, просушили і випарили у вакуумі, отримавши сполуку
О (26г, 7690). І С/М5; (МН) - 194,2. со Е. 6-Бензилокси-4-етокси-5-метилпіроліІ2,1-Ц(1,2,4)триазин с» 50 Суміш сполуки О даного Прикладу (1г, 5,2ммоль), бензилброміду (0,62мл, 5,2ммоль) і карбонату калію (2,1г, 15,5ммоль) в диметилформаміді (1Омл) перемішали при кімнатній температурі протягом 12год. До реакційної в суміші додали етилацетат і промили водою, 1095 розчином хлористого літію і розсолом. Органічний шар просушили (Ма250О)) і випарили у вакуумі, отримавши сполуку Е (1г) у вигляді твердої речовини жовтого кольору, котру використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
ЕР. 6-Бензилокси-5-метилпіролі2,1-Ц(1,2,4триазин-4-ол
Ф! Сполуку Е із даного Прикладу (90г, сирий продукт) він. розчині НСІ (бООмл) і етанолі (80Омл) кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 4 год. Осад відфільтрували, промили сумішшю розчинників кі (вода/етанол/метанол - 4/4/2) ї просушили, одержавши тверду речовину не зовсім білого кольору, котру промили хлористим метиленом і в результаті отримали сполуку Е (65г) у вигляді твердої речовини білого кольору. І С/М5; бо (МАН)! - 256,2. б. 6-Бензилокси-4-хлор-5-метилпіроліІ2,1-Ц(11,2 А|триазин
Суміш сполуки Е даного Прикладу (10г, 39,2ммоль), оксихлориду фосфору (44мл, 47 ммоль) і діїізопропілетиламіну (5,5мл, 31,4ммоль) в толуолі (15О0мл) перемішали при температурі 8593 протягом 2год., а 65 потім додали додаткову кількість оксихлориду фосфору (1,їмл, 11,8ммоль). Через 2год. знову додали оксихлорид фосфору (1,1мл, 11,8ммоль). Реакційну суміш безперервно перемішували при 859С протягом 1год.,
а потім концентрували. Залишок розчинили в дихлорметані, промили холодним розчином бікарбонату натрію, просушили і випарили у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням хлористим метиленом, отримавши сполуку С (9,9г, 9395) у вигляді твердої речовини жовтого
Кольору.
Н. 6-Бензилокси-4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-іпокси)-5-метилпіроліІ2,1-Ц(1,2, А|триазин
Розчин 4-фтор-2-метил-1Н-індол-бо--олу (6,47г, 392ммоль, процес одержання див. нижче) в диметилформаміді (10Омл) знегазили перепусканням аргону й охолодили до температури -2020. Однією порцією додали гідрид натрію (6095 у маслі, 1,57г, 39, 2ммоль). Суміш залишили відігріватися до 09 при перемішуванні 70 протягом ЗОхв., знову охолодили до -202С, і однією порцією додали розчин сполуки б даного Прикладу в диметилформаміді (10Омл). Реакційну суміш гріли до кімнатної температури. Через ЗОхв. суміш підкислили додаванням Ін. НСІ (200мл), додали етилацетат (1,8л) і промили 1095 розчином хлористого літію (0,4л/л х 2), Мн. розчином Маон (0,3л х 2), буфером (рН 2, 200мл) і розчином Масі (0,4л). Органічний шар просушили і випарили у вакуумі, отримавши сполуку Н (15г, 9595) у вигляді твердої речовини рижувато-коричневого кольору. І С/М5; 75 (Мн) - 403,1.
І. 4--4-Фтор-2-метил-1 Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,триазин-6б-ол
Суміш Сполуки Н даного Прикладу (15г, 37,3ммоль), форміату амонію (12г, 190ммоль) і Ра/с (10905, 1,5г) в диметилфомаміді (10Омл) перемішали при кімнатній температурі протягом 2год. Суміш відфільтрували через шар целіту Сеїйебт, до фільтрату додали етилацетат, і розчин послідовно промили 1095 розчином хлористого літію (2х), 595 розчином бікарбонату натрію (2х) і розсолом. Органічний шар просушили (Ма»5О,)) і випарили у вакуумі. Утворену світло-коричневу тверду речовину промили хлористим метиленом, одержавши зазначену в назві сполуку (7,8г, 6495) у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. М: МАНІ" - 313,2. "Н. ЯМР (СОС): 6 2,44 (с, ЗН), 2,51 (с, ЗН), 6,91 (с, 1Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,07 (д, 1Н, 9У- 8,8 Гц), 7,38 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н).
Сполуку-продукт Прикладу 1 можна отримувати за допомогою альтернативного процесу, описаного нижче. с 29 А-1. Етиловий естер 4-хлор-5-метилпіролі2,1-4(1,2,)тгриазин-6-карбонової кислоти г) в реактор ємністю 10л завантажили етиловий естер 4-гідрокси-5-метилпіроліІ2,1-4(1,2,4)триазин-б6-карбонової кислоти (155,1г, 0,7Омоль) і толуол (2,7л). Потом додали оксихлорид фосфору (128,8г, 7Фмл, 0,в4моль), а потім - діізопропілетиламін (94,2г, 127мл, 0,7Омоль).
Реакційну суміш перемішали протягом бБхв. при кімнатній температурі, а потім кип'ятили зі зворотним со холодильником протягом 20год. НРІ С-аналіз показав цілюовиту витрату вихідного матеріалу. Далі реакційну «г суміш охолодили до 02С, і додали до неї холодний розчин КоНРО, (527г у 2,4л води) з такою швидкістю, щоб підтримати внутрішню температуру реакційної суміші нижче 52С. Суміш мала остаточне значення рн со 8. Після цього суміш перемішали при температурі 09 - 59С протягом 20хв., а потом при кімнатній сеч температурі протягом год. Органічну фазу відокремили і промили розчином КоНРО, (85г в 405мл води) і водою (345мл), відфільтрували і випарили у вакуумі доти, аж поки не почав випадати жовтий осад. Додали со диметилформамід (1л), і решту толуолу видалили у вакуумі (температура бані: 382С; тиск: 9 Тор, 1,2кПа).
Після концентрування НРІ С-хроматографія показала вміст толуолу приблизно 496.
У. Етиловий сестер 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіроліІ2,1-4(1,2,триазин-б-карбонової «
Кислоти І Й | | | | -
Залишок з попередньої Стадії А-1 помістили в реактор ємністю 10л і додали спочатку диметилформамід с (1,1л), а потім КСО» (276г, 2,1моль) і 4-фтор-2-метил-1Н-індол-Б-ол (109,5г, 0,7Омоль). Реакційну суміш :з» перемішали при кімнатній температурі протягом 1бгод., а потім охолодили до 02С. Додали воду (2,0л) й етилацетат (2л) з такою швидкістю, щоб підтримати внутрішню температуру нижче 202. Після цього фази розділили, а водний шар екстрагували етилацетатом (2л). Об'єднані органічні екстракти промили водою (2л), бо 1095 водним розчином ГЇСІ (2л) і водою (2л). Потім додали толуол (1л), і органічні екстракти випарили у вакуумі. Додали додаткову кількість толуолу (50Омл), і суміш знову випарили у вакуумі. ІС/М85; (МЕН - ді 369,4. "Н ЯМР (СОСІ): 5 1,41 (т, ЗН, 9- 7,15 Гц), 2,45 (с, ЗН), 2,87 (с, ЗН), 4,39 (кв, 2Н, 9- 7,15 Гу), (ее) 6,34 (с, 1Н), 6,98 (дд, 1Н), 7,08 (д, 1Н, У - 8,25 Гц), 7,90 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н).
К. 2-(4--4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпірол (|2,1-Ц(1,2,4)триазин-б-іл|Інропан-2-ол те Залишок з попередньої Стадії (Стадії У) помістили в реактор ємністю Ол і добавили таку кількість 4 толуолу, щоб загальний об'єм реакційної суміші складав 1,1л. Потім додали ТНЕ (1,1л), а після нього - Г ІСІ (140г), і реакційну суміш охолодили до 02С. Додали метилмагнійбромід (1,4М в суміші толуол: ТНЕ (75:25), 2.1л, 2,8моль) з такою швидкістю, щоб підтримати внутрішню температуру на рівні нижче 59С. Загальний час 22 додавання становив приблизно 2год. Реакційну суміш перемішали при температурі 09С ще протягом 2год., а о потім гріли до 1593 протягом Згод. На цей час, згідно з результатами НРІ С-хроматографії, в реакційної суміші залишалося ще приблизно 595 вихідного продукту. Після цього реакційну суміш знову охолодили до 5 2С, і до де неї додатково додали 100мл розчину метилмагнійброміду, після чого суміш перемішали ще протягом 1,5год.
Додали етилацетат (1,5л) і 1595 розчин МНАСІ (3,2л) з такою швидкістю, щоб внутрішня температура 60 витримувалася на рівні нижче 592. Шари розділили, а водний шар екстрагували етилацетатом (2л). Об'єднані органічні екстракти промили 1595 МНАСІ (2 х 2л) і водою (2 х 2л) і випарили у вакуумі, одержавши цільовий продукт у вигляді аморфної речовини жовтого кольору. Для прискорення розчинення сирий продукт розчинили в дихлорметані (5л) на водяній бані (Т-372С). Після цього розчин перепустили через нетовсту подушку силікагелю бе (400г), і цю подушку промили хлористим метиленом (7л) і сумішшю 595 етилацетат/дихлорметан (1,2л). Фільтрат концентрували, одержавши тверду речовину не зовсім білого кольору, до котрої додали етилацетат (1,2л).
Утворену суспензію помістили в реактор ємністю 10л і після перемішування протягом 2год. при 50 «С одержали світлий розчин. Далі розчин охолодили до кімнатної температури, в результаті чого утворився твердий білий осад. Додали гептан (2,бл), і суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 20год. Отриманий осад
Відфільтрували, промили гептаном (Тл) і просушили у вакуумі при 5023 протягом 24год. Продукт цього процесу, 2-І4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5--метил о піролі2,1-111,2,Агриазин-б-іл|Іпропан-2-ол, мав вигляд твердої речовини білого кольору (186г, 7595 за З стадії). | С/М5; (МН) - 355.4.
І-1. 4--4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил пірол (|2,1-4Ц(1,2,4)триазин-б-ол
До розчину ВЕзеОЕБ (120мл, 0,948моль) у дихлорметані (200мл) при температурі 090 додали НьО» (5090 водний розчин, 4,бмл, 0,0790моль). Реакційну суміш перемішали при температурі 02С протягом ЗОхв., а потім охолодили до -2096, в окремій колбі, в дихлорметані (400мл) розчинили 2-І(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-П(1,2,4)триазин-б-іл|Іпропан-2-ол з попередньої стадії (20г, О0,0564моль), використовуючи в колбі для повноти розчинення непрямий нагрів. Після цього розчин за допомогою канюлі швидко (тривалість додавання 20Охв.) добавили в розчин пероксиду. Температуру 75 реакційної суміші протягом реакції підтримували в межах від -159С до -252С. По завершенні додавання температуру реакційної суміші підвищили до -152С і витримували при цій температурі ще протягом 40хв. Реакцію припинили додаванням Ма»5О, (200мл, 2095 водний розчин) і етаноламіну (3395 водний розчин, ЗООмл). Обидва реагенти додавали з такою швидкістю, щоб внутрішня температура витримувалася на рівні нижче 0 260.
Охолоджувальну баню відставили, а реакційну суміш перемішали протягом 2год. і вилили в ділильну лійку. Шари розділили, і водний шар екстрагували етилацетатом (100мл). Об'єднані органічні екстракти промили 595 водним розчином лимонної кислоти (10Омл), 10906 водним розчином МансСОз (100мл), водою (2 х 1ООмл) і розсолом (100мл), а потім просушили, відфільтрували і випарили у вакуумі, одержавши жовтогарячу піну. Сирий продукт помістили на колонку РіогізііФ), використовуючи в ній у ролі розчинника для завантажування тетрагідрофуран, і вимивали сумішшю 3095 етилацетат/гептан. Фракції, що містили цільовий продукт, зібрали і випарили у вакуумі, см а потім рекристалізували із суміші етилацетат/гептан. Тверду речовину зібрали і промили гептаном, одержавши (3 9,1г (5290) цільового продукту у вигляді твердої речовини не зовсім білого кольору. Фільтрат випарили у вакуумі і очистили на силікагелі, використовуючи в ній у ролі елюенту 4095 етилацетат/гептан. У результаті було одержано додатково 2,5г (1496) цільового продукту. Загальний вихід зо 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-111,2,Атриазин-б-олу становив 11,6бг (6690). ї-о
НРІ С-хроматографія з оберненою фазою: 3,75хв. (колонка УМО 55 005 4,6 х 5Омм, 10-9095 водного розчину чЕ метанолу протягом 4 хвилин, що містив 0,295 фосфорної кислоти, 4мл/хв., моніторинг на 22Онм). І С/мМ5; (МЕН) со - 313,2.
Одержання 4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-олу с
Н со ; "М - с но
І» Е
С. 1--2,3-Дифтор-6б-нітрофеніл)пропан-2-он (се) У 10-літровий реактор завантажили трет-бутоксид калію (570,6бг, 5,082моль) і тетрагідрофуран (2л). Було розпочато верхнє перемішування, після чого утворену суспензію охолодили до 11 оС, а потім додали о етилацетоацетат (б6б8мл, 5,082моль). На додавання етилацетоацетату потребувалася Лгод.; при цьому (се) спостерігалася екзотермічна реакція. Швидкість додавання регулювали таким чином, щоб внутрішня їх 50 температура не перевищувала 2522. Отримана суміш стала однорідною і прийняла блідо-жовте забарвлення.
По завершенню додавання реакційну суміш охолодили до 1020-159С, а потім до неї по краплях додали розчин (42) 1,2,3-трифторнітробензолу (26Омл, бО0г, 2,259моль) в тетрагідрофурані (1л). Для додавання потребувалося
ЗБхв.; при цьому спостерігалася екзотермічна реакція. Швидкість додавання регулювали таким чином, щоб внутрішня температура не перевищувала 21 2С. По завершенню додавання утворену реакційну суміш 29 коричневого кольору відігріли до кімнатної температури і перемішали протягом 2,5год. У цей час рідинна
Ге! хроматографія (І С) показала 10095 перетворення і відсутність слідів 1,2,3-тринітрофторбензолу. Реакційну суміш знов охолодили до 152С і до неї повільно, протягом 15хв., додали Зл Мн. НСІ. У результаті цього коричневий ле розчин кінець кінців став ясно-жовтим. Водна фаза мала рН-4. Суміш екстрагували етилацетатом (2х1л), об'єднані органічні екстракти промили розсолом (Тл) і випарили у вакуумі, одержавши масло жовтогарячого 60 кольору.
Масло, що утворилося, завантажили в 10-літровий реактор і розчинили в льодяній оцтовій кислоті (1л).
Потім додали сірчану кислоту (концентровану, Тл); при цьому спостерігалася слабка екзотермія та інтенсивне виділення газу. Розпочали механічне перемішування, і реакційну суміш гріли при 70 С протягом Згод., після чого І С-аналіз показав 10095 перетворення. Реакційну суміш охолодили до 15920-202С, додали до неї етилацетат 65 (Зл), а потім воду (бл). Межі поділу фаз не було видно. Було відокремлено сім літрів водної фази, які екстрагували етилацетатом (2х2л). У цей момент межа поділу фаз стала видимою. Об'єднані органічні екстракти промили Тн. Маон (6 х 1л) (водна фаза мала рН 6,6) і розсолом (З х Тл). Коричневі органічні екстракти були сконцентровані під зниженим тиском (температура бані 359С, 36 Тор (4,8кПа)), приблизно, 1Огод., у результаті чого було одержано 569г цільової сполуки у вигляді сирого коричневого масла, чистота якого за даними НРІ С-хроматографії становила 8295.
За даними газового хроматографічного (С) аналізу вміст залишкового етилацетату становив 3905. КЕ: 0,2590.
Результати "Н і ЗС ЯМР відповідали опублікованим даним. Головною домішкою був пара-регіоізомер.
М. Суміш 1-(2,3-дифтор-б-нітрофеніл)упропан-2-ону (183г) і карбонату калію (100г) у метанолі (Іл) 70 кип'ятили зі зворотним холодильником протягом Згод. Після цього реакційну суміш охолодили і випарили у вакуумі, видаливши головну частину метанолу. До залишку додали етилацетат (1л), відфільтрували і промили водою. Відокремлений водний шар нейтралізували добавленням 2н. розчину НОСІЇ, і екстрагували етилацетатом (2 х 5бОмл). Об'єднані органічні екстракти промили розсолом, просушили (Ма»зоО,) і концентрували у вакуумі, одержавши тверду речовину коричневого кольору. Тверду речовину розтерли в порошок з діетиловим етером і 75 відфільтрували, одержавши 1-(2-фтор-3-метокси-б-нітрофеніл)пропан-2-он (121г, 7190) у вигляді твердої речовини жовтого кольору. І С/М5; (МН) - 228,2.
М. Суміш 1-(2-фтор-3-метокси-б-нітрофеніл)пропан-2-ону з попередньої стадії (454мг, 21ммоль) і хлориду піридинію (0,9г, 7,9ммоль) перемішали при 1802 протягом 75хв. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, додали їн. НСІ (Змл), етилацетат (1Омл) і відфільтрували. Фільтрат промили розсолом (2Хх), просушили і випарили у вакуумі, одержавши 1-(2-фтор-3-гідрокси-б-нітрофеніл)упропан-2-он (410мг, 9690). у вигляді твердої речовини сірого кольору, котру використовували на наступній стадії без додаткової очистки.
ІС/М8; (Ман) - 214. "Н ЯМР (СОС): 5 2,37 (с, ЗН), 4,22 (с, 2Н), 6,95 (дд, 1Н), 7,95 (д, 1Н, уУ- 9,35 ГЦ).
О. /1-(2-фтор-3-гідрокси-б6-нітрофеніл)упропан-2-он з попередньої Стадії (50г, 0,234моль) помістили у 2-літрову круглодонну колбу. Додали воду (Іл), і жовту суспензію перемішали при кімнатній температурі. Додали с одразу всю кількість дитіоніту натрію (225г, 5,бекв.), реакційну суміш перемішали і залишили при ге) температурі «302С доти, аж поки НРІ С-аналіз не показав відсутність вихідного матеріалу (як правило, менш, ніж за 1год.). По завершенні реакції реакційну суміш охолодили до 02С і рижувато-коричневий твердий продукт відфільтрували. Вологий продукт просушили при «509С під атмосферним тиском, одержавши 4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ол (31,4г, вихід 8195), котрий був виділений у вигляді кристалічного рижувато-коричневого порошку. Продукт мав НРІ С-чистоту 299,8. "Н ЯМР (СОСІз, 400МГц): 5 7,8 (с, 13), 6,9. Ж -6,7 (м, 2Н), 6,2 (с, 1Н), 4,7 (с, 1Н), 2,4 (с, ЗН). со 136 ЯМР (СОСІВ, 100 МГЦ): 5 145,7, 143,4, 137,5, 136,7, 134,4, 120,1, 112,7, 106,8, 95,4, 13,3.
Крім того, 1-(2,3-дифтор-б6-нітрофеніл)упропан-2-он перетворювався на зазначену в назві сполуку за с допомогою описаного нижче альтернативного процесу. с
Р. 1--3-Бензилокси-2-фтор-6-нітрофеніл)пропан-2-он
До розчину 1-(2,3-дифтор-б-нітрофеніл)пропан-2-ону (2,5г, 8290 чистоти за даними НРІ С-аналізу, 9,54ммоль) додали бензиловий спирт (2,5мл) і ГІОНЬНоО (1,07г, 25,58ммоль). Утворену таким чином реакційну суміш нагріли до 100-110 і перемішували протягом 4год. доти, аж поки НРІ С-хроматографія не показала, що реакція « пройшла повністю. По охолодженню до кімнатної температури до реакційної суміші розбавили дихлорметаном - с (1вмл), і суміш нейтралізували до рН 6-7 додаванням їн. НСІ. Шари розділили, а органічну фазу промили ч розсолом і об'єднали. При перемішуванні до органічної фази додали гептан (30-25мл), при цьому почалася » кристалізація. Утворену суспензію охолодили до 0-52С і перемішали ще протягом год. Після цього суспензію відфільтрували, а осад на фільтрі промили гептаном. Жовто-коричневу тверду речовину, що утворилася, просушили у вакуумі при 509 протягом 12-15год., одержавши 1,бг цільової сполуки чистотою 9596 со (НРІ С-хроматографія). Умови НРІ С-хроматографії: колонка - УМО РаскК Суапо Зит 4,бх5Омм; розчинник А: з 0,0595 ТЕА в Меон:вода (20:80); розчинник В: 0,0595 ТРА в МеонН:вода (20:80); довжина хвилі: 254нм; витрата:
Змл/хв.; час градієнта: Зхв.; остаточний 958: 100; початкове витримування: 0,5хв.; початковий 9958: 0; типовий (22) час витримування: ЗМ (вихідний), 1,2хв.; продукт 2,2-2,3хв. чї» 20 о. 4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ол
До розчину сполуки Р з попередньої стадії (20,00г, 66,03,30ммоль) у метанолі в атмосфері азоту (300 л) 0 при кімнатній температурі, у неосвітлених умовах додали 1095 Ра/сС (2,0г) і форміат амонію (60,0г, О,95моль).
Реакційну суміш перемішали протягом 3,5год., а потім додали етилацетат (200мл) і відфільтрували через шар целіту із силікагелем. Залишок очищали у способи, описані нижче. 29 Після концентрування у вакуумі отриманий залишок очистили за допомогою хроматографії, елюент 3090 о етилацетат/гексан, після розтирання в порошок із сумішшю дихлорметан/гексан, одержавши цільову сполуку (7,32г, 6795) у вигляді твердої речовини білого кольору. Після концентрування у вакуумі залишок розчинили в ко дихлорметані, перепустили через подушку силікагелю і промили дихлорметаном. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши зазначену в назві сполуку (6,66г, 6190) у вигляді твердої речовини білого кольору. бо 1-(3-Бензилокси-2-фтор-6б-нітрофеніл)пропан-2-он перетворювався на 1-(2-фтор-3-гідрокси-б6-нітрофеніл)пропан-2-он за допомогою таких двох альтернативних процесів. б5
МО но о й ТЕ ме" о 1-(2-Фтор-3-гідрокси-6-нітрофеніл)пропан-2-он
Процес К-1. До розчину 1-(3-бензилокси-2-фтор-б-нітрофеніл)упропан-2-ону (3,03г, їОммоль) в оцтовому /5 ангідриді (5мл) й оцтовій кислоті (5мл) при кімнатній температурі додали бромістоводневу кислоту (4895 водний розчин, Змл). Реакційну суміш гріли при 1002С протягом ЗОхв., а потім охолодили до кімнатної температури. До цієї суміші при перемішуванні додали 1Омл гексану. Розчин декантували і концентрували. До залишку додали етилацетат (5Омл), і розчин промили розсолом (3 х 20мл). Органічний шар просушили і випарили у вакуумі, одержавши 1-(2-фтор-3-гідрокси-б-нітрофеніл)пропан-2-он (1,70г, 80905) у вигляді твердої речовини коричневого кольору, котру використовували на наступній стадії без додаткової очистки. І С/М5: (МАН) - 213,2.
Процес К-2. Суміш 1-(3-бензилокси-2-фтор-6б-нітрофеніл)пропан-2-ону (65,0г, 0,214моль) і хлориду піридинію (60,74г, 0,52бмоль) перемішали при 18023 протягом 1год., охолодили до кімнатної температури, додали до неї
Зн. НСІ (100мл) і етилацетат (500мл) і відфільтрували. Водний шар екстрагували етилацетатом (2х), і об'єднані органічні екстракти промили, просушили (МазО)), відфільтрували через подушку силікагелю і випарили у Се вакуумі. Залишок знебарвили активованим вугіллям у метанолі, відфільтрували і концентрували у вакуумі, о одержавши 1-(2-фтор-3-гідрокси-б-нітрофеніл)пропан-2-он (37г, 8195) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. І С/М5; (МАН) - 213,2.
Інакше 1-(3-бензилокси-2-фтор-6-нітрофеніл)пропан-2-он можна циклізувати в 5-бензилокси-4-фтор-2-метил-1Н-індол, як описано нижче, з наступним його дебензилюванням, як описано вище. (се)
З. Суміш 1-(3З-бензилокси-2-фтор-б-нітрофеніл)пропан-2-ону (9,09г, ЗОммоль) і нікелю Ренея (-5г) у «г метанолі (10Омл ) нагріли до 402 і до нього по краплях при інтенсивному перемішуванні протягом ЗОхв. додали розчин гідразину в метанолі (15мл). Після перемішування протягом год. реакційну суміш охолодили до (ге) кімнатної температури, відфільтрували через целіт і концентрували. Сирий продукт перепустили через шар с силікагелю з елююванням дихлорметаном і випарили у вакуумі, одержавши 5-бензилокси-4-фтор-2-метил-1
Н-індол (6,1г, 8095) у вигляді жовтуватого масла. І С/М5; (Ман) - 256,37. с
Приклад 2
Н « | -М шо - б ; «Киев
Ь СН ко (ог) Х М. 4
М
ФТ» 0 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-б-оксиранілметоксипіролі2,1-Я11,2,)гриазин
Суміш 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-ЩЦ(1,2,АЧтриазин-б6-олу (Приклад 1), (20ООмг,
О,ба4ммоль), епіхлоргідрину (297мг, 3,21ммоль) і карбонату калію (445мг, 3,21ммоль) у ОМЕ (мл) перемішали 29 при 502С протягом бгод. Після охолодження до кімнатної температури і концентрування у вакуумі сирий продукт
Ф! очистили за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні 5095 етилацетатом в гексані, одержавши зазначену в назві сполуку (190Омг, 8195) у вигляді твердої речовини жовтуватого кольору. М5: (МАН) - 369. о Приклад З 60 б5 ут он» п. СН»
Ї, й 70 о Е
Сн т но У мода 1-(4--4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил пірол (2,1-Я11,2,А)триазин-6б-ілокси|-3-метансульфонілпропан-2-ол
Суміш із Прикладу 2 (1Омг, 0,027ммоль) і метансульфінату натрію (12Омг, 8595, 1,0ммоль) в ОМ5О гріли при 10522 протягом год. Після цього суміш концентрували і очистили за допомогою хроматографії на силікагелі при елююванні 590 метанолом в етилацетаті, отримавши зазначену в назві сполуку (5,5мг, 4590) у вигляді твердої речовини білого кольору. М5: (МАН) - 449,3.
Приклад 4 сч
Н Го) (Се) » о Й
Сна // от т "М - СН со в. щи сн 4 М с Е с з н М со и 1-(4--4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил пірол -о с (2,1-5(1,2,4)гриазин-6-ілокси|-4--диметиламіносульфоніл)амінобутан-2-ол
Суміш із Прикладу 2 (40мг, 0,11ммоль), М,М-диметилсульфаміду (94мг, 0,ббммоль) і карбонату калію (91мг, :з» О,ббммоль) в ЮОМЕ (0,5мл) перемішали при 8092С протягом 1,5год. Після додавання дихлорметану суміш відфільтрували і випарили у вакуумі. Сирий продукт очистили препаративною НРІС-хроматографією з наступною хроматографією на силікагелі, елюент 1075 метанол в етилацетаті, одержавши зазначену в назві о сполуку (13,7мг, вихід 2595) у вигляді твердої речовини білого кольору. М5: (МЕН) - 493,1.
Перелічені нижче сполуки були одержані згідно з процесом, аналогічним процесу одержання сполуки де Прикладу 4, при використанні підходящих нуклеофілів, зазначених в таблиці. со
Нн д М (42) і і з а й о а бо Ця Ше М
Х. М що. б5
Прикл. Назва ІС/М5 | Вихід,
КУШЕ я 9 Би 1-44-(4-Фтор-2-метил-1Н-індоп-5-ілокси)-5- 00100465 панк) метилпіролі2,1-П11,2,4)триазин-б-ілокси!-4-
Щ (аміносульфоніл)амінобутан-2-ол ле М-(3-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5- 464 29 нн метилпіроя(2,1-П (11,2,АІгриазин-б-ілокси)-2- 7 ж 1422-Етилімідазол- 1-іл)-3-14-(4-фтор-2-метипт-1Н- 465 33 в індол-5-ілокси)-5-метилпіроліг, 1-1
І1,2,4)триазин-б-ілокси|)пропан-2-ол
Об іти ше метилпіролі2, 1-4 (1,2,4Ітриазин-в-ілокси|-3-(2- метилімідазол-1-іл)пропан-2-ол й -е А 1-14-(4-Фтор-2-метип-1Н-індол-5-ілокси)-5- 437 5О см
Ми метилпіролі2, 1-7 Ц1,2,Ітриазин-в-ілоксиї-3- о з 10 сі 1--4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси )-5- 436 45 ре)
Меси метилпіроліг, 1-8 (1,2,4)триазин-в-іпокси)-3- «
Ши а й в. 1-14-(4-Фтор-2-метил-ТН-індол-5-ілокси)-5- 464 76 с 35 м метилпіроліг2, 1-Ц(1,2,Ятриазин-6-ілокси|-3- со дя 143-14-(4-Фтор-2-метил-1Н-індоп-5-ілокси)-5- 453 12 « 70 о во метиппіропі2,1-4(1,2,4Ітриазин-б-1локси|-2- - - пдроксипропіл)піролідин-2-он
Приклад 13 со 45 Н ще М со р Нз їх 20 сн о
І пит "М
Ф, но із М. 8 ю М (25)-3-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-Я11,2,)гриазин-б-ілокси|пропан-1,2-діол 60 Суміш сполуки Прикладу 1 (45мг, О,14ммоль), 5-(-) гліцидолу (ЗЗОмг, 4,2ммоль) і триетиламіну (бмкл) в етанолі (15мл) гріли при 752 протягом 2год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою хроматографії на силікагелі, елюент 10095 етилацетат, одержавши зазначену в назві сполуку (2бмг, вихід 4895) у вигляді твердої речовини білого кольору. М: (МАН) - 387,2. 65 Перелічені нижче сполуки були одержані із сполуки Прикладу 1 при використанні процесу, аналогічного процесу одержання сполуки Прикладу 13, і відповідних епоксидів. При одержанні сполук Прикладів 15 і 16 використовували відповідний хіральний пропіленоксид (1Оекв). При одержанні сполук Прикладів 17 і 18 був застосований відповідний хіральний гліцидилметиловий естер (7екв.). н
М дю о
У
М ще
Назва М5(МеНу | Вихід,
Фо "Га 7 р (28)-3-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5- за? з3 не й - 1 метилпіроліг, 1-Й ІЗ,2,4)триазин-6- ілокси|пропан-1,2-діол 15 (22к)-144-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5- 371 82
С
НО Ан | метилпіроді(?, 1-Й 11,2,4)триазин-6- ілокси)пропан-2-ол с 7 П 16 (25)-1-(4-(4-Фтор-2-метил-1Ніндол-5-ілокси)-5- 371 54 о но уд | метилпіропі2,1-9 11,2,4)гтриазин-6- ілокси)пропан-2-ол «со 17 й іч (28)-1-14-(4-Фтор-2-метил-1нН-індол-5-ілокси)-5- 401 47 «У у метилпіроліг, 1-4 И,2,4Цтриазин-бв-ілокси|-3- со метоксипропан-2-ол сі 18 ще (25)-1-4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5- до 46 со 5 метилпіролі2,1-4 (1,2,4)триазин-6-ілокси|-3- но метоксипропан-2-ол « -
Елементний аналіз сполуки Прикладу 14. Розрахунок для С19Н49ЕМаОд: С - 59,0695, Н - 4,9595, М - 14,5095; с а вимірювання: С - 58,9695, Н - 4,96905, М - 14,4395. НЕМ5 (мас-спектрометрія високого розрізнення), (МЕН) ": и? 387,1455.
Елементний аналіз сполуки із Прикладу 15. Розрахунок для С 19Н3оЕМаОз: С о - 61,6195, Н - 51795, М -15,1296, Е - 5,1395; вимірювання: С - 61,3595, Н - 5,06905, М - 14,9996, Е - 4,8895. НЕМ5, (МН): 371,1522. со Елементний аналіз сполуки Прикладу 17. Розрахунок для С20Но(ЕМАОд: С - 59,9995, Н - 5,28905, М - 13,9995; т вимірювання: С - 60,1990, Н - 5,1290, М - 13,9195. НЕМЗ (МАН): 401,1638.
Елементний аналіз сполуки із Прикладу 18. Розрахунок для С 20Ної ЕМАО,;: С -59,9995, Н - 5,2895, М - со 13,99965; вимірювання: С - 59,9896, Н - 5,23905, М - 13,8895. НЕМ5, (МАН) ": 401,1621.
Чї» 20 Приклад 19 (42) М їй М з о о
Же б5
3-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіроліІ2,1-Щ(1,2,А|триазин-6б-ілокси|пропан-1-ол
Суміш сполуки Прикладу 1 (5Омг, 0,1бммоль), З-бром-1-пропанолу (1ООмкл, 1,1 моль) і карбонату калію (10Омг, 0,72ммоль) в ацетонітрилі (1,5мл) перемішували протягом ночі при 35 9С. Суміш відфільтрували, Концентрували і очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням 3095 етилацетатом у дихлорметані, одержавши зазначену в назві сполуку (2бмг, вихід 3995) у вигляді твердої речовини світло-бежевого кольору. М5 (МН): 371.
Приклад 20
Н у З о сна » а.
МЕ
2-І(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіроліІ2,1-1(1,2,4)триазин-б-ілокси|етанол с
Сполуку Прикладу 1 привели у взаємодію з брометанолом (1Зекв.) аналогічно процесу одержання сполуки (У
Прикладу 19. У результаті була отримана сполука (вихід 4995), зазначена в назві даного Прикладу. І С/М5; (МН) - 357.
Приклад 21 «с
Н че
М со ли їй о со
Ж М А -о с М . 2 вг й й й со 6-(2-Брометокси)-4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-411,2,)гтриазин
Суміш сполуки Прикладу 1 (З0Омг, 0,9бммоль), 1,2-диброметана (1,5мл, 17,4ммоль) і карбонату калію (1,ОГг, іо) 7,2ммоль) в ацетонітрилі (1Омл) гріли при 5022 протягом бгод. Після цього додали дихлорметан, відфільтрували со і випарили у вакуумі. Сирий продукт очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням 1090 етилацетатом у дихлорметані, одержавши зазначену в назві сполуку (405мг, 10095) у вигляді твердої речовини ї- білого кольору. М8: (МАН) - 419. п Перелічені нижче сполуки були одержані у відповідності з процесом одержання сполуки Прикладу 21 при використанні відповідних бромідів.
Ф) ко 60 б5 дю- в Е
Х М. А
М
Прикл. Назва ІС/М5; | Вихід,
Ме ме(мену і 9 22 5 6-(3,3-Диметоксипропокси)-4-(4-фтор-2- а15 81 то метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіроліг, 1-й сч 11,2,4Ітриазин о 23 ЩІ ря 1-4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5- 447,4 10 о І р. метилпіроліг,1-911,2,)триазин-б-ілокси|-3- метансульфонілпропан-2-он що «І
Приклад 24 со
М с со о СН «
Й са но с ше д М . т М А я я сна рн мое со з М-42-І(4--4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-411,2,А)триазин-6-ілокси!)Хдиметиламіносульфо ніл)етиламін со Суміш сполуки Прикладу 21 (8Омг, О0,19ммоль), М,М-диметилсульфаміду (15Омг, 1,2ммоль) і карбонату калію ї» 20 (400мг, 2,р9ммоль) в ОМЕ (1,5мл) в атмосфері аргону перемішали при 802 протягом 2год. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури, додали СНоСі», відфільтрували і концентрували. Сирий продукт очистили 0 препаративною НРІ С-хроматографією, одержавши зазначену в назві сполуку (48мг, вихід 5595) у вигляді твердої речовини білого кольору. М5: (МАН) - 463,2.
Перелічені нижче сполуки були одержані у відповідності з процесом одержання сполуки Прикладу 24 при використанні підходящих нуклеофілів. Для одержання сполуки Прикладу 27 використовували формілсечовину.
Ф) ко 60 б5 й З 7 70 А о диня "ее і о-- А
М. Ка
Прикл. Назва ІЇС/М5 | Вихід,
Мо ме(мену | 96 вв М-2-і4-(4-Фтор-2-метил-1 Н-індол-5-ілокси)- аз5 З сч лри . ро 5-метилпіролі(2,1-4(1,2,4)гриазин-б- о ілокси|ЇХаміносульфоніл)етиламін 26 ме м-| М-2-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)- АЗА 657 со р: 5-метилпіроліг, 1-011,2,4)гриазин-6б- «з ілокси|етил)метансульфонамід со 27 и М-42-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)- 384 75 с о 5-метилпіролі2, 1-0(1,2,4Їтриазин-б- со ілокси)етилуформамід
Приклад 28 « - с н
І» М
А. з сн Й ко со 43 "нм т- Х як я 25 Діетиловий естер
Ге) 13-І4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,А)гриазин-6-ілокси|)пропілуфосфонової кислоти
А. 6-(3-Бромпропокси)-4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіроліІ2,1-411,2,)гтриазин ле До розчину сполуки Прикладу 1 (4Омг, 0,1Зммоль), 3-бром-1-пропанолу (Збмг, 0,2бммоль) і трифенілфосфіну (бвмг, О0,2бммоль) в атмосфері аргону при температурі 090 додали ОЕАО (45мг, 0,2бммоль). Суміш перемішали бо при кімнатній температурі протягом Згод. і концентрували у вакуумі. Залишок очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням 2095 етилацетатом у дихлорметані, отримавши в результаті сполуку А (37мг, 6690) у вигляді твердої речовини білого кольору. І С/М5; (МН) - 357.
В. Діетиловий естер ве 13-І4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,А)гриазин-6-ілокси|)пропілуфосфонової кислоти
Розчин сполуки А (8мг, 0,018ммоль) в триетилфосфіті (О,5мл) гріли при 1102С протягом ночі. Сирий продукт очистили за допомогою хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом і 1095 розчином метанолу в етилацетаті, одержавши зазначену в назві сполуку (7мг, 7990) у вигляді світлого масла. М5: (МЕН) - 491.
Приклад 29 70 у З
Ко Сн» о Х А мое 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6-(3-метилсульфанілпропокси)піролі2,1-1(1,2,4)триазин
Зазначену в назві сполуку одержали (3295) згідно з процесом одержання сполуки Стадії А Прикладу 28, за винятком того, що як спирт використовували З-метилтіо-1-пропанол. І С/М5; (МАН) - 400.
Приклад 30 с
Нн (о)
Й З
(Се) зо сн
На он, « 0-3 Е со ее М с
Х А
Моя со 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(3-метансульфінілпропокси)-5-метилпіролі2,1-Щ(1,2,Атриазин « дю До розчину сполуки Прикладу 29 (25мг, 0,0625ммоль) у дихлорметані при температурі 090 додали м-СРВА З с (7796, 14мг, 0,0625ммоль). Суміш перемішали при температурі 09С протягом ЗОхв. і до неї додали трифенілфосфін (5мг, О,019ммоль). Після цього перемішали при температурі 02С ще ЗОхв. Далі реакційну суміш :з» концентрували у вакуумі. Сирий продукт очистили препаративною НРІ С-хроматографією, одержавши зазначену в назві сполуку (11мг, вихід 4295) у вигляді твердої речовини білого кольору. М: (МЕН) - 417.
Приклад 31 со з Н со М т» Й (42) ЕВ
Га в пе - М о "о ХМ й ко МЕ 60 (25)-4--4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-б-оксиранілметоксипіролі2,1-411,2,)гриазин
Суміш сполуки Прикладу 1 (311мг, Тммоль), (25)-(к)-гліцидилнозилату (З11мг, 1,2ммоль) і К»СО»з (200мг, 1,45ммоль) у ОМЕ (Змл) перемішали при кімнатній температурі протягом 4год. До суміші додали етилацетат і відфільтрували тверду фазу. Фільтрат промили розсолом, просушили і концентрували. Залишок очистили за 62 допомогою флеш-хроматографії на колонці (силікагель, 5095 етилацетат в гексані), одержавши зазначену в назві сполуку (34Омг, вихід 9295). І С/М5; (МН) - 369,1.
Приклад 32 н 70 С ; у и й Мам А - (2Кк)-4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-б-оксиранілметоксипіролі2,1-Я11,2,гриазин
Зазначену в назві сполуку одержали, використовуючи реакцію сполуки Прикладу 1 з (22К)-(5-гліцидилнозилатом аналогічно описаному для процесу одержання сполуки Прикладу 31. І С/М5; (МАН) - 369,2.
Приклад 33 н с
М (8) й о и
СН т ж 4 с но Моне со (2К)-1-(4--(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпірол « (2,1-5(1,2,4)гриазин-6б-ілокси|-4-метансульфонілбутан-2-ол
До розчину диметилсульфону (282мг, Зммоль) в ТНЕ (2мл) в атмосфері аргону при температурі -789С додали й с н-бутиллітій (1,6М в гексані, 1,12ммоль). Реакційну суміш перемішали при температурі -782С протягом 10ОХхв., і "» додали сполуку Прикладу 32 (ЗОмг, О,0в8ммоль) Утворену суміш залишили перемішуватися при температурі 02С " протягом ЗОхв., розбавили дихлорметаном і промили 195 розчином Ман РО). Сирий продукт очистили препаративною НРІ С-хроматографією, одержавши зазначену в назві сполуку (20мг, 5390) у вигляді твердої 395 речовини білого кольору. М5: (МАН) - 463,2. со Приклад 34 ко со Н
ФТ» 2) га! / З й зв сн. й Х ді 50 но мо (25)-1-(4--4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіроліІ2,1-4(1,2,4)триазин-6-ілокси)|-4-метансульфонілб утан-2-ол в5 Сполуку Прикладу 31 перетворили на зазначену в назві сполуку, використовуючи процес, описаний для випадку одержання сполуки Прикладу 33 (4095). І С/М5; (МАН) - 463,2.
Нижче перелічені сполуки, які були одержані шляхом приведення у взаємодію відповідних хіральних епоксидів, сполуки Прикладу 31 і Прикладу 32, з триазолами у відповідності з процесом, аналогічним використовуваному для перетворення сполуки Прикладу 2 на сполуку Прикладу 4.
М о- 70 че р
М
Назва сС/лм5 Вихід,
З МЕ ще 35 щі (25)-144-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5- 438,2 17 п, ілокси)-5-метилпірол(г,1-П(1,2,4Ігриазин-6- ілокси)-3-(1,2,4)триазоп-1-іллропан-2-ол
Ген раї ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,4)гриазин-б- сч ілокси)-341,2,4)гриазол-4-ілпропан-2-оп о
Прикл. Назва СслМм5 Вихід, 37 - М (25)-1-14-(4-Фтор-2-метил-1Н-Ііндоп-б- 438,2 39 ч " Ви ілокси)-5-метилпіроліг,1-П11,2,4)триазин-б- со зв | ілокси)-3-11,2,3)триазол-1-ілпропан-2-ол со 38 ще (25)-1-І14-(4-Фтор-2-метил-1 Нііндол-б- 4381 30 ро ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,4)триазин-6- : | МЕ М з» и ілокси)-5-метилпіроліг, 1-4(1,2,4)гриазин-6б- ілоксиЇ-3-(11,2,4 гриазол-4-ілпропан-2-ол . х з ех ілокси)-5-метилпіроліг2, 1-4(1,2,4)триазин-б-
Ге! ілокси)-3-11,2,4|триазол- 1-ілпропан-2-ол во" 4 | (21)-144-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5- 438,2 ілокси|-3-11,2,3)гриазол-1-ілпролан-2-ол 42 що (25)-1-14-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5- 438,1 о У, ілокси)-5-метилпіролі(г,1-п(1,2,2Ітриазин-6б- з ілокси|-3-(1,2,3)гриазол-2-ілпропан-2-ол бо
Приклад 43 б5
(З й Й --
Ше М щу 5-Метил-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(З-піперидин-1-ілпропокси)піроліІ2,1-1(1,2,4)триазин
А. 5-Метил-4-фенокси-6-(3-піперидин-1-ілпропокси)піролі|2,1-Ц(1,2,Атриазин
До суміші 5-метил-4-феноксипіроліІ2,1-4(1,2,Агриазин-б-олу (1,47г, 6,1ммоль, процес одержання описаний у
Міжнародній заявці МУО 00711291), 1-піперидинпропанолу (1,74г, 12,2ммоль) і трифенілфосфіну (3,2г, 12,2ммоль) у тетрагідрофурані (20мл) при температурі 02С в атмосфері аргону додали ОЕАО (1,9мл, 12,2ммоль).
Утворену суміш перемішали при температурі 09 протягом ЗОхв., а потім при кімнатній температурі протягом 1год. Видалили у вакуумі леткі речовини. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на колонці із силікагелем, елюент 5956 (2М МНз в МеонНу2о95 етилацетату/СНьЬсСіІ», одержавши цільовий продукт у вигляді твердої речовини бежевого кольору (1,6г, вихід 7295). М5: (МАН) - 367. се
В. 5-Метил-4-гідрокси-6-(З-піперидин-1-ілпропокси)піроліІ2,1-Ц(1,2,Атриазин о
Суміш одержаної як описано вище сполуки А (1,7г, 5,05ммоль) у водному розчині НОСІ (Тн., 15ммоль) гріли при 702 протягом Згод. Розчинник випарили у вакуумі. Продукт очистили за допомогою флеш-хроматографії
Ісилікагель, 2М МНз у Меон/ЕюАс-2/8 (об/об)|, отримавши 5-метил-4-гідрокси-6-(З-піперидин-1-ілпропокси)піролі|2,1-Й(1,2,триазин (1,1г, вихід 7595) у вигляді твердої ік о, речовини білого кольору. М8: (МАН)! - 291. ЧЕ б. 4-Хлор-5-метил-6-(3-піперидин-1-ілпропокси)пірол(|2,1-Ц(1,2,4)триазин
Розчин сполуки В (0,45г, 1,55ммоль) у РОСІЗз (Вмл) перемішали при 802 протягом 5год. Леткі речовини со видалили у вакуумі. Залишок розчинили в дихлорметані, і розчин послідовно промили охолодженим на льоду СМ розчином Ммансо»з і розсолом, і відфільтрували. Фільтрат концентрували, одержавши 4-хлор-5-метил-6-(3-піперидин-1-ілпропокси)пірол|(2,1-4Ц(1,2,Атриазин (0,47г, вихід 9895) у вигляді твердої со речовини жовтого кольору. І С/М5; (МН) - 309.
О. 5-Метил-4-(2-метил-1п-індол-5-ілокси)-6-(З-піперидин-1-ілпропокси)піроліІ2,1-1(1,2,4)триазин
Суміш сполуки С (40Омг, 0,1Зммоль), 2-метил-5-гідроксіїндолу (40мг, 0,27ммоль) і КоСО» (10Омг, 0,72ммоль) у « 20 ОМЕ (Імл) гріли при 8023 протягом 2год. Осад відфільтрували, промили СН Сі», і фільтрат концентрували. -о с Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на колонці (Ісилікагель, 20956 МНаз (2М у суміші меон/у/етилацетаті, одержавши зазначену в назві сполуку (24мг, вихід 4495) у вигляді твердої речовини жовтого . «» кольору. І С/М5; (МАН) - 420,2.
Перелічені нижче сполуки були одержані за допомогою процесу, аналогічного процесу одержання сполуки 5 Прикладу 43, при використанні відповідного гідроксііндолу або аміноіндолу. со о в
ФТ» р) ен
Х М А
І: ен
Ф) ко 60 б5
Прикл. х-В Назва ісм5 Бихід,
Мо М5(МеНу Фо т 44 /Фе, 4-(1Н-Індол-5-ілокси)-5-метил-6-(3-піперидин- доб зо со 1-ілпропокси)піролі2,1-Д01,2,4гриазин
Ф М 1 4-(4-Фтор-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-б-(3- 424 ! . : ух о Ї піперидин-1-ілпропокси)піролі2,1- 9ЧИ,2,4)триазин 46 й 4-(4-Фтор-2-метил-ТН-індол-5-ілокси)-5- 438 25 15 . . :
Її метил-6-(3-пілеридин-1-ілпропокси)пірол(2,1-
ПИ,2,4)гриазин 47 х Ф ОТ 4-(6-Фтор-1ндол-б-ілокси)-5-метил-8-(3- 438 33 7 та пілеридин- 1-ілпропокси)піроліг2, 1- 1011,2,4Ігриазин
Фо (1-УІндол-5-іл)(5-метил-б-(3-піперидин-1- 21 сч ; 7 | ілпропокси)піролі2,1-П(1,2,4Ітриазин-4-ілі) амін о х Ф я | (2-Метил-1А-індол-5-іл)(5-метил-6-(3- 419 34 тн у піперидин-1-ілпропокси)піролі2,1- (Те) - Н 41,2, 4триазин-4-іліамін «І х Фо. (2,3-Диметил-1Н-індол-5-іл)(5-метил-6-(3- 433 27 со й піперидин-1-ілпропокси)піролі2,1- с що ПИ,2,4)триазин-4-іл)амін со
Приклад 51 « н - с со т ши ТИ со
Х М. А те М (42) 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6-(2-піперидин-4-ілетокси)піроліІ2,1-Ц(1,2 Атриазин
До розчину трифенілфосфіну (168мг, О,64Оммоль) в ТНЕ (1,5мл) при температурі 02С повільно додали ОБАЮ (7бмкл, 048ммоль). Перемішали протягом 5 хвилин, додали 4-піперидинетанол (0,48ммоль), і утворену суміш о перемішали ще протягом 5 хвилин. Потім додали сполуку Прикладу 1, і реакційну суміш повільно відігріли до кімнатної температури і перемішали протягом 18год. Концентрували у вакуумі і очистили препаративною ко НРІ С-хроматографією, а потім колоночною флеш-хроматографією. Додали їн. водний розчин НОСІЇ, і суміш концентрували у вакуумі, одержавши (ЗОомг, 7495) твердої речовини рожевуватого кольору. МО: (МН) - 424,23. 60 Нижче перелічені сполуки, одержані у відповідності з процесом, аналогічним процесу одержання сполуки
Прикладу 51, приведенням у взаємодію сполуки Прикладу 1 з відповідним спиртом. б5 н
М й Ме й ме
В -- зм : Х ща
Назва Вихід, /слм5
Фо Мме(Мену 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5- 71 426,3
Я по, й о, метил-8-(2-морфолін-4-іл-етокси)піролі2,1-
ПІ1,2,4Ігтриазин 7 Й | (3-І4-(а-Фтор-2-метил-1Нніндол-б-ілокси)-5- 1034 396,2 т метилпіролі2,1-4(1.2,4)триазин-б- ілокси|пропілудиметиламін с 25 й і А-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5- 48 438,2 о метил-8-(2-(4-метилтіазол-5- іл)етокси|піролі2,1-4(1,2,4Ітриазин со 30 шк 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5- 43 387,2 «ч метил-6-(2-метилсульфанілетокси)пірол(2,1- со
П(1,2,4гриазин с 35 мол (2-і4-(4-Фтор-2-метип- ІН-індол-5-ілокси)-5- 66 370,2 со метиппіролі2,1-П(11,2, Атриазин-б- ілокси)етилуметиламін « 57 є 1-42-14-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)- 42 424,13 З с ех 5-метилпіроліг,1-НІ1,2,4)гриазин-6- з» ілоксизетил)піролідин-2-он 15 58 5-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5- 13 397,30 со метилпіролі2,1-Я(1,2,4)триазин-6- і ілокси)пентан-2-он со їх 50 (42)
Ф) ко 60 б5 о пи 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(2- 13 530,0 й (1-(2-метансульфонілетил)піперидин-4- й пан ИЙ 61 Я 4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-б5-ілокси)-5- 28 446,2 метип-6-І3-(6-метиппіридин-2-
Ум ШІ 62 ил 4-4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5- 33 432,2 метил-8-(3-піридин-4-ілпропокси)піроліг, 1-
Я1,2.4)триазин 63 ко 6-13-(1,1-Діоксо- Пб-тіоморфолін-4- 45 488,7
Ше іл)пропокси)-4-44-фтор-2-метил-1ндоп-5- ілокси)-5-метилпіроліг,1-Ц(11,2,триазин
Сен Бензиловий естер 11-(4-(4-фтор-2-метип-ій- | А! 596,3 4Ігриазин-б-ілоксиметилі-3-метан- о сульфонілпропіл)ікарбамінової кислоти 4-4(4-Фтор-2-метип-1Н-індол-5-іпокси)-5- 432,2
Сб метип-6-(2-пофен-2-ілетокси)піропі2,1- і 011,2, АІгриазин ч «Ж 144-4(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5- 383,2 щі
ЗБ соні іпокси|бутан-2-он 67 пити | 8-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-642- 13 415,3 (2-метоксиетокси)етокси|-5-метилпіролі2,1- ч с 7 ПИ1,2, 4)гриазин що
Із» - 6-Циклопропілметокси-4-(4-фтор-2-метил- 68 376,2 1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпірояі2,1-111,2,
С вав з щ- 8-(2-Фторетокси)-4-(4-Фтор-2-метип-1Н- 359,2 о індол-5-ілокси)-5-метилпіропі2, 1-12, чн ЩІ 4)гриазин
Фо 70 ий 6-2-(1,1-Діоксо- 11б-тіоморфолін-4-іл)етокси | 51 474,2 4-(4-фтор-2-метип-1Н-індоп-5-ілокси)-5- "7 Ор інет о Приклад 71 ко 60 б5
Н
М
С ЇЇ »- бЗенеи раб шеф з и 11-4--4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,Атриазин-б-ілоксиметил|-3-метансульфонілп ропіл)диметиламін
Стадія А. До розчину сполуки Прикладу 64 (20мг, 0,033бммоль) в суміші ОМЕ/ТНЕ (1:11, мл) при температурі 0 додали Ман (мг, 0,03З3бммоль), і утворену суміш перемішали протягом 20хв. Потім додали 720 йодистий метил (0,2мл, надлишок) і реакційну суміш перемішали ще протягом ЗОхв., вилили в суміш води (20мл) і хлористого метилену (20мл) і шари розділили. Водну фазу екстрагували дихлорметаном (1Омл), а об'єднані органічні екстракти просушили над Ма»зО), відфільтрували, сконцентрували у вакуумі і використовували на наступній стадії без додаткової очистки. сч ре Стадія В. До продукту, отриманому на попередній стадії, в ОМЕ (мл) додали МН.АСОЗН (21мг, 0,3З3бммоль) і 596 Р/С (Змг), і реакційну суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 24год. Додали додаткову Го) кількість МНАСО-Н (21мг) і Ра/С (5мг), реакційну суміш гріли при 7092С протягом 15 хвилин, а потім перемішали при кімнатній температурі протягом 14 годин. Далі суміш відфільтрували через целіт (Сеїйеф), промиваючи дихлорметаном (50О0мл). Фільтрат промили водою (20мл), просушили Ма»зО,), відфільтрували і випарили у «се зо вакуумі. Залишок очистили препаративною НРІС- хроматографією, розчинили в дихлорметані (2О0мл) промили
Мансо» (20мл) і концентрували у вакуумі, одержавши зазначену в назві сполуку (3,5мг, 2195 у розрахунку на 2 «Ж стадії). М5: (МАН) - 490. со
Проміжні продукти, потрібні для одержання сполуки Прикладу 64, були приготовані так, як описано нижче. і с 35 со "юн он ч ру -о с б ;»
Бензиловий естер (1-гідроксиметил-3-метансульфонілпропіл)карбамінової кислоти
До розчину метилового естеру Ср2-І -метіоніну (500мг, 1,68ммоль) у Меон (12мл) при температурі 0гС (ог) додали ОхопеФ (1,53г, 5,044ммоль) у воді (дмл). Льодяну баню відставили. Реакційну суміш перемішали
Ф протягом 1год., випарили у вакуумі для видалення летких речовин, а залишок вилили у суміш дихлорметану (БОмл) з водою (5Омл). Шари розділили, водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 х 40мл), і об'єднані со органічні екстракти промили водою (40мл), просушили над Мао), відфільтрували і випарили у вакуумі, їх 20 одержавши 612мг продукту (вихід 210095), котрий використовували без додаткової очистки.
До розчину продукту, отриманого на попередній стадії (35Омг), у дихлорметані (бмл) при температурі -782С (42) додали ОІВАЇ (1,0М в гексані, 2,3Змл, 2,33ммоль). Реакційну суміш перемішали протягом Ігод., а потім при низькій температурі додали сегнетову сіль (насичений водний розчин, 1Омл) і перемішали ще год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш вилили в ділильну лійку, і шари розділили. Водну фазу екстрагували 22 дихлорметаном (2 х 25мл), і об'єднані органічні екстракти просушили над Ма»зО,, відфільтрували і випарили у о вакуумі, одержавши суміш альдегіду і спирту у вигляді твердої речовини білого кольору. Цей продукт знов піддали реакції шляхом його розчинення в дихлорметані (бмл), охолодження до -78 С і добавлення ПІВАЇ-Н ко (1,0М у гексані, 1,59мл, 1,41ммоль). Температуру реакційної суміші повільно, протягом 2год., довели до 02сС, додали до неї сегнетову сіль (насичений водний розчин, 1Омл) і перемішали протягом ще год. при кімнатній 60 температурі. Шари розділили, водну фазу екстрагували дихлорметаном (2 х 25мл), і об'єднані органічні екстракти просушили над Ма»5О»4, відфільтрували і випарили у вакуумі Потім залишок розтерли в порошок із сумішшю дихлорметантексан 1:2, одержавши бензиловий естер (1-гідроксиметил-3-метансульфонілпропіл)карбамінової кислоти (118мг, вихід 4295) у вигляді твердої речовини білого кольору. бо Приклад 72
! я 70 Е вд ху м
М ща 5-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіроліІ2,1-4(1,2, А)триазин-б-ілокси|-пентан-2-ол
До розчину сполуки Прикладу 58 (1бмг, 0,0404ммоль) в суміші ТНЕ (Імл) і МеОнН (0, Тмл) при температурі 02С додали Мавн, (Змг, 0,0808ммоль), і реакційну суміш перемішали протягом ЗОхв. Після цього додали ще 5мг
Мавн»у, і суміш продовжили перемішувати ще протягом 2год. при температурі 10 9С, а потім - 2год. при й но й но й й кімнатній температурі. Реакційну суміш вилили в суміш МанНСОз (20мл) з дихлорметаном (ЗОмл). Шари розділили, а органічну фазу просушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Залишок помістили на силікагель і очистили за допомогою флеш-хроматографії на колонці (від 5095 етилацетат/гексан до 10090 етилацетату), одержавши зазначену в назві сполуку (1Омг, вихід 6390). М: (МАН) - 399,5. с
Приклад 73 (8)
М
(Се)
Й 3 «г сна Сн со
Ше см щі ном Х " со мое 2-І(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-Ц(1,2,4)триазин-б-ілокси|-1-метилетиламін т0 А. 1-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц1,2,4)триазин-б-ілокси|пропан-2-он З с Суміш сполуки Прикладу 1 (З3,1г, ТОммоль), хлорацетону (1,02г, 11 ммоль) і КоСО»з (4,1г, ЗОммоль) в ацетоні "» (10Омл) гріли при температурі 509 протягом бгод. Суміш охолодили і концентрували, отримавши тверду п речовину бежевого кольору, котру промили сумішшю етилацетату з дихлорметаном (1:1). Фільтрат очистили 15 перепусканням через нетовсту подушку силікагелю, одержавши цільовий продукт (3,34г, вихід 9190) у вигляді со твердої речовини світло-бежевого кольору. М5: (МАН) - 369.
В. 2-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіроліІ2,1-Ч(1,2,АЗтриазин-6б-ілокси|-1-метилетиламін кз Суміш отриманої як описано вище сполуки А (5бмг, 0,15ммоль), форміату амонію (1О0Омг, 1,бммоль), со Мавн(одс) з (в4мг, О,4ммоль), оцтової кислоти (0,2мл) і молекулярних сит (100мг) в ТНЕ (2мл) перемішали при кімнатній температурі протягом ночі. Додали нову порцію форміату амонію (100мг, 1,6ммоль) і Мавн(оАс) з
Фщ» (84мг, О4ммоль), і суміш перемішали ще протягом 5бБгод. Осад відфільтрували, а фільтрат очистили б препаративною НРІ С-хроматографією. Потрібну фракцію ліофілізували, одержавши ТРА сіль цільової сполуки (20мг, вихід 2895) у вигляді твердої речовини білого кольору. М: (МАН) - 370.
Приклад 74
Ф) ко 60 б5
Й з 70 ід ся Е х Х А
М Мо 12-І(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил пірол 12,1-111,2,)гриазин-6б-ілокси|-1-метилетил)метиламін
Суміш сполуки А із Прикладу 73 (5бмг, 0,15ммоль), метиламіну (2М в ТНЕ, 0,2ммоль), Мавн(ОАс)»з (42мг,
О,2ммоль), оцтової кислоти (2Омкл) і молекулярних сит ЗА (100мг) в ТНЕ (2мл) перемішали при кімнатній температурі протягом 20год. Осад відфільтрували, і фільтрат очистили препаративною НРІ С-хроматографією, одержавши зазначену в назві сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (21мг, вихід 3795). М8: (МАН) - 384.
Приклад 75 с н (8) й Ме со
Ме ій (ге)
Ше - М с 7 Х А 7
Мая
І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,Атриазин-б-іл|метанол з с До розчину етилового естеру 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,Агриазин-6б-карбонової кислоти (бвмг, з 0О,19ммоль) у безводному хлористому метилену (2,0мл) при температурі -782С в атмосфері аргону по краплях додали РІВАЇ (0,48ммоль, 0,48мл, 1,0М, 2,5екв.). Через 5 хвилин суміш відігріли до -159С0 і залишили перемішуватися ще протягом 15 хвилин. Додали краплю етанолу для припинення реакції, а потім Ін. розчин со гідроксиду натрію (0,2мл), 1,0мл етилацетату і 1,0мл ТНЕ. Через 30 хвилин суміш відфільтрували, відокремивши осад, що утворився. Фільтрат просушили, випарили у вакуумі і піддали хроматографії на силікагелі з і елююванням сумішшю етилацетату в гексані 40-7595 (градієнт). Виконавши концентрування бажаних фракцій, (о е| одержали зазначену в назві сполуку (ЗОмг, 6395) у вигляді світлого масла. І С/М85: (МН) - 327,3.
Приклад 76
ФТ» (42. н я є г-
Ф) о о іо) -ї бо ню З-щ М іх ма в З-Піперидин-1-ілпропіловий естер (б-метил-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)піролі2,1-П(1,2,4)триазин-б-іл)карбамінової кислоти
А. До розчину метилового естеру 4-хлор-5-метилпіроліІ2,1-ЩЦ(11,2,триазин-б-карбонової кислоти (0,5г, 2,22ммоль) і 2-метил-5-гідроксііндолу (424мг, 2,9ммоль) в ацетонітрилі (10,О0мл) в атмосфері аргону додали триетиламін (6б,6бммоль, 0,9Змл). Суміш перемішали при кімнатній температурі протягом 17год., розчинник видалили у вакуумі, залишок піддали хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю етилацетату в гексані 20-3090 (градієнт). Розчинник видалили у вакуумі, одержавши метиловий естер 5-метил-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)піроліІ2,1-Я(1,2,4)гриазин-б-карбонової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору (0,58г, 85905). І С/М8: (МЕН) - 3372.
В. До розчину сполуки А (575мг, 1,71ммоль) в піридині (2О0мл) додали йодид літію (17ммоль, 2,3г). Суміш 70 кип'ятили зі зворотним холодильником при перемішуванні протягом 45год., залишили охолоджуватися, і потім у вакуумі видалили піридин. Твердий залишок очистили препаративною НРІ С-хроматографією. Після видалення елюенту під вакуумом одержали 5-метил-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)піроліІ2,1-4Я(1,2,триазин-6-карбонову кислоту (228мг, 4195) у вигляді твердої речовини коричневого кольору. І С/М8: (МН) - 323,1.
С. До розчину сполуки В (З5мг, 0,11ммоль) у діоксані (7мл) додали, приблизно, 5мг здрібнених молекулярних 75 сит 4А, триетиламін (0,1З3ммоль, 18мкл) і ОРРА (0,1Зммоль, 28мкл). Суміш гріли в атмосфері аргону при температурі 5092 протягом бгод., а потім додали З-піперидинпропанол (1,їммоль, 15бмг) у діоксані (2,Омл) і нагріли до 769, залишили перемішуватися протягом, приблизно, 1бгод. Реакційну суміш очистили препаративною НРІ С-хроматографією. Отриманий продукт розчинили в етилацетаті (10Омл) і промили ЗОмл насиченого водного розчину бікарбонату натрію, просушили, відфільтрували і концентрували у вакуумі. Після цього масло піддали хроматографії на силікагелі з елююванням 195 триетиламіном, 1095 метанолом у хлороформі, і розчинник видалили під вакуумом, одержавши зазначену в назві сполуку (9,2мг, 18905) у вигляді оранжевого масла. І С/М5 (МАН) - 323,2.
Приклад 77 с н о
М
Ме / Ф
Ме «г
Е со у» -- Т сч
М
М мо со нн « 40 . . соди . 8
І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6-(морфолін-2-ілметокси)піролі2,1-Я11,2,)гриазин с А. До розчину (25)-4-трет-бутоксикарбоніл-2-гідроксиметилморфоліну (28,бмг, 0,1Зммоль, процес одержання :з» якого описаний у |Не(егосусіез (1993), 35(1), 1051) і триетиламіну (1бмг, 0,1бммоль) у дихлорметані (0,б5мл) при температурі 09 додали метансульфонілхлорид (18мг, 0,157ммоль). Суміш перемішали при температурі 415 02С протягом Тгод., і до неї додали етилацетат (5мл). Суміш промили послідовно ТМ розчином КНЗО, і с розсолом. Органічний шар відокремили, просушили і концентрували, одержавши сирий продукт, З8мг (99905), У вигляді масла, котре використовували на наступній стадії без будь-якої додаткової обробки. іо) Суміш цієї сирої сполуки (ЗвВмг, 0,1Зммоль), сполуки Прикладу 1 (45мг, О014ммоль) і К»СОз (50МГ, со 0О,Збммоль) у ОМЕ (0,5мл) перемішали при кімнатній температурі протягом 48 год. Після цього суміш розбавили 5р дихпорметаном і відфільтрували. Фільтрат промили водою, просушили і концентрували. Залишок очистили т» препаративною НРІс-хроматографією, одержавши трет-бутиловий естер (25)-2-
ФО метансульфонілоксиметилморфолін-4-карбонової кислоти (15мг, 22,6905) у формі гелю. І С/М5/(МН) - 512.
В. Сполуку А (15мг) розчинили в 4М НСЇ у діоксані (О0,1мл) при температурі 02С, перемішали при цій температурі протягом 1Огод. і зберігали в холодильнику протягом 72год. Після цього суміш нейтралізували водним розчином МансСоО»з і очистили препаративною НРІ С-хроматографіею. Фракцію, що містила цільовий продукт, нейтралізували Мансо» і екстрагували етилацетатом. Екстракти просушили і концентрували, залишок
Ф) ліофілізували, одержавши зазначену в назві сполуку (2мг, 1690) у вигляді твердої речовини. І С/М5; (МН)! - ко 412.
Приклад 78 60 б5 дЮ-
Е х Мч р ко 75 р 6-(5-Дифторметилі|1,3,оксадіазол-2-іл)-4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,три азин
А. Етиловий естер 4-гідрокси-5-метилпірол(І2,1-4(1,2,)триазин-б-карбонової кислоти (1,5ммоль, ЗЗ31мгГг) розчинили в суміші гідразину й етанолу 4:1 (2мл), і суміш гріли при 902 протягом 8год. Після цього суміш охолодили до кімнатної температури і концентрували у вакуумі, одержавши гідразид 4-((2,4-дифтор-5-(метоксиаміно)карбоніл|феніл|аміно|-5-(1-метилетил)піроліІ2,1-4(1,2,А)гриазин-6-карбонової с кислоти (З0Омг, 9790) у вигляді твердої речовини білого кольору. Ге)
В. Сполуку А (10Омг, 0,4Зммоль) і дифтороцтову кислоту додали до оксихлориду фосфору (Змл) і утворену суміш гріли при 1202 протягом 1Огод. Після цього реакційну суміш охолодили до кімнатної температури і випарили у вакуумі. Залишок розподілили між етилацетатом і насиченим розчином МансСоО»з. Органічний шар відокремили, просушили (Ма»зЗО),), відфільтрували і концентрували. Залишок у вигляді масла розчинили в ОМЕ о (2мл), ії до нього додали 4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ол (0,13г, 0,бЗммоль) і карбонат калію. Утворену суміш «ф перемішали при 5023 протягом 5год., потім охолодили до кімнатної температури і розбавили дихлорметаном.
Органічний шар промили водою, просушили (Ма»зО)), відфільтрували і концентрували. Очистка препаративною со
НРІ С-хроматографією дала зазначену в назві сполуку (22мг, загальний вихід 31905) у вигляді твердої речовини сечу . о - білого кольору. І С/М5: (МАН) - 415,14. со
Приклад 79 у - с -я ме щ 0 со Х - ко со Ме що -Ме о мі (2-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,4)гриазин-6б-ілокси1||-1-метилетиловий о естер (1К),25)|-2-диметиламінопропіонової кислоти
Ккз Суміш сполуки Прикладу 15 (8Омг, 0,22ммоль), М,М-диметил-і! -аланіну (41мг, О,35ммоль), НАТИ (132мг,
О,боммоль), ОІРЕА (91мг, О,б9ммоль) і ОМАР (Змг) в ОМЕ (1,5мл) перемішали протягом 16бгод. Леткі речовини 60 видалили у вакуумі, а залишок очистили препаративною НРІ С-хроматографією. Потрібну фракцію об'єднали, обробили водним розчином НС (1М) і ліофілізували, одержавши зазначену в назві сполуку (бОмг, вихід 63965) у вигляді твердої речовини білого кольору. І С/М8: (МН) - 470. "Н ЯМР (СО50О0): 5 1,45 (д, ЗН, 9-6,6 Гу); 2,43 (с, ЗН); 2,45 (с, ЗН); 2,98 (с, 6Н); 3,65 (с, 2Н); 4,19 (д, 2Н, 9-2,75 Гц); 5,10 (м, 1Н); 6,23 (с, 1Н); 6,90 (м, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,66 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н). бо Приклад 80 й 8
Ме ме 9
С. 70 - у Фе,
М. т. (2-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,4)гриазин-6б-ілокси1||-1-метилетиловий естер ((1К),25)-2-аміно-4-метил-пентанової кислоти
Стадія А
Суміш сполуки Прикладу 15 (9Змг, 0,Зммоль), М -С62-Ї -лейцину (15У9мг, 0,6 моль), НАТИ (228мг, О,бммоль),
ПІРЕА (154мг, 1,2ммоль) і ОМАР (5мг) в ОМЕ (1,5мл) перемішали протягом ночі. Леткі речовини видалили у сч вакуумі, залишок очистили препаративною НРІ С-хроматографією, одержавши (2-І4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,Агриазин-б-ілокси||-1-метилетиловий естер Ге) 2-бензилокси-карбоніламіно-4-метилпентанової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору (145мг, вихід 78965 як єдиного діастереомеру).
Стадія В со
Сполуку, отриману на Стадії А, (13Омг, 0,21ммоль), Ра/С (1095, 2бмг) і форміат амонію (400мг) в ОМЕ (4мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Суміш розбавили етилацетатом, відфільтрували через чКЕ подушку целіту (СеїйеФф) і концентрували. Залишок очистили препаративною НРІ С-хроматографією. Потрібну фракцію зібрали, змішали з 1 н. водним розчином НОСІ і ліофілізували, одержавши зазначену в назві сполуку у со вигляді твердої речовини білого кольору (92 мг, вихід 8495). МО: (МАН)" - 484. "Н ЯМР (С0500): 50,99 (м, 6), ЦСМ 1,45 (д, ЗЗН, 9У-8,2 Гц), 1,70 (м, 71Н), 1,80 (м, 2Н), 2,44 (с, ЗН), 2,46 (с, ЗН), 4,03 (т, 1Н), 4,20 (д, 2Н. со у- 4,40 Гу), 5,45 (м, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 7,11 (д, 1Н, 9У- 10,4 Гу), 7,67 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н).
Приклад 81 н «
М - с ру г» ц о з о Х со М. й
ФТ» (42) (2-І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,4)гриазин-6б-ілокси1||-1-метилетиловий естер ((1К),25)-2-амінопропіонової кислоти (Ф. Стадія А км Суміш сполуки Прикладу 15 (бОмг, О0,1бммоль), М-Сьг-І -лейцину (89мг, 0,4ммоль), НАТИ (25Змг, О,4ммоль),
ПІРЕА (10Змг, О,вммоль) і ОМАР (5мг) у ОМЕ (Імл) перемішували протягом ночі. Леткі речовини видалили у 60о вакуумі а залишок очистили препаративною /НРІ С-хроматографією, одержавши гомохіральний (2-І4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,Агриазин-б-ілокси||-1-метилетиловий естер 2-бензилоксикарбоніламінопропіонової кислоти у вигляді твердої речовини білого кольору (77мг, вихід 84905).
Стадія В
Суміш отриманої на Стадії А сполуки (бОмг, О,11ммоль), Ра/сС (бмг) і форміату амонію (200мг) в ОМЕ (1,5мл) 65 перемішали при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Після цього суміш розбавили етилацетатом і відфільтрували через подушку целіту (СеїШефбт). Фільтрат промили водою, просушили Ма»5зО, і концентрували.
Продукт змішали з 1 н. водним розчином НОСІ і ліофілізували, одержавши зазначену в назві сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (5Змг, вихід 99965). М5: (МАН) - 442. "Н ЯМР (СО50О0): 5 1,45 (д, ЗН, уУ-6,60
Гц), 1,56 (д, ЗН, 9У-7,47 Гц); 2,44 (с, ЗН); 2,46 (с, ЗН); 4,13 (кв, 1Н); 4,18 (д, 2Н, 9У- 3,96 Гц); 545 (м, 1Н); 6,23 (в, 1Н); 6,90 (дд, 1Н); 7,10 (д, 1Н); 7,66 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н).
Приклад 82
М о Ї
Оп Ме мі Е му
І4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(3-метансульфонілпропокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,гриазин
А. До розчину 4-фенокси-5-метил-б-гідроксипірол-(2,1-ЩЦ(1,2,Цтриазину (1,0г, 4,15ммоль, одержаного у відповідності з Міжнародною заявкою (МУО 00/71129), включеною тут шляхом посилання), 3-метансульфонілпропан-1-олу (1,15г, 8,Зммоль) і РРНз (2,17г, 8,Зммоль) у ТНЕ (12мл) при температурі 06с../ СМ 29 додали ОЕАО (1,42г, 8,Зммоль). Суміш перемішали при кімнатній температурі протягом год. Розчинник о видалили у вакуумі. Залишок розчинили в дихлорметані, промили розсолом і просушили (Ма»зО)). Видалили леткі речовини, і утворену тверду речовину розтерли в порошок з дихлорметаном, одержавши 6-(З-метансульфонілпропокси)-5-метил-4-феноксипіролі|2,1-4(1,2,4)гтриазин у вигляді твердої речовини білого кольору (1,1г, вихід 7395). М5: (МАН) - 362. ее
В. Суміш 6-(3-метансульфонілпропокси)-5-метилпіролі2,1-Щ(1,2,4)|Ітриазину (1,1г, 3,04 ммоль), НСІ (ІМ, «ф 2Омл) і етанолу (20мл) гріли при 802С протягом Згод. Білу тверду речовину, що утворилася, розтерли в порошок із сумішшю діетилового етеру З гексаном (271), одержавши со 6-(3-метансульфонілпропокси)-5-метилпіролі2,1-111,2,АЧтриазин-4-ол (820мг, 9595) у вигляді твердої речовини с білого кольору. М5: (МАН) - 286. со
С. Суміш 6-(3-метансульфонілпропокси)-5-метилпіроліІ2,1-Ц(1,2,4)триазин-4-олу (620мг, 2,17ммоль) і РОСІ»з (ТОмл) гріли при 8523 протягом Згод. РОСІз видалили у вакуумі, одержавши тверду речовину жовтого кольору, котру розчинили в дихлорметані і промили послідовно холодним розчином МанНсСоО»з і розсолом. Органічні екстракти просушили, відфільтрували і концентрували, одержавши сирий проміжний хлорімідат (61Омг), котрий « 0 при температурі 09С додали до приготованої перед тим суміші 4-фтор-2-метил-1Н-індол-б5-олу (6ббамг, -о с О2ммоль) і Ма о в мінеральному маслі, мг, 4,02ммоль) у - Утворену суміш перемішали при 4,02 ) ї ман (6095 і і, 160 4,02 ) У ОМЕ. У і і кімнатній температурі протягом ЗОхв., розбавили дихлорметаном, промили 1095 водним розчином Г СІ, з просушили і концентрували. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на колонці (силікагель; елюент: від 1095 етилацетат/дихлорметан до 3095 етилацетат/дихлорметан). Потрібні фракції об'єднали і Концентрували у вакуумі, одержавши твердий продукт, який після промивання МеонН являв собою зазначену в
Го! назві сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору (610мг, вихід 6590). НЕМ5 (МН) Розрахунок для з СооН21ЕМ2О,5: 432,12675. Вимірювання: 433,1329. "ЯН ЯМР ((4-0М50): 5 11,36 (уш, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,93 (с, 1), 7,15 (д, 1Н, 9У-8,4 Гц), 6,99 (м, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,16 (т, 2Н, 9-6,16 Гц), 3,31 (т, 2Н, 9-5,7 Гу), (ее) 3,05 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН), 2,50 (м, 2Н). Аналіз. Розрахунок для С2оНо(ЕМАО.з: 0,4 НьЬО: С - 54,58; Н їх 20 - 4,84; М -12,56; 5 - 7,29. Вимірювання: С - 54,61; Н - 4,92; М -12,65: 5 - 7,33.
Приклад 83 (42) о В М о р ї о; Ме" х
Ме 60 Е с-м б5
М-13-(4-(4-Фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,триазин-б-ілокси|пропіл)уметансульфона мід
А. Розчин 4-фенокси-5-метил-6б-гідроксипірол-|(2,1-Й(1,2,триазину (1,05г, 4,35ммоль), 1,3-дибромпропану (4 Ог, 2Ооммоль) і КСО» (Зг, 22ммоль) гріли при 702 протягом 2год. Розчинник видалили у вакуумі. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на колонці (силікагель; елюент: від дихлорметану до суміші 2090 етилацетат/дихлорметан), одержавши неочищений проміжний продукт (1,35г, вихід 8695). Цей проміжний продукт (1,3г, З3,59ммоль) гріли в суміші з метансульфонамідом (2,0г, 2іммоль) і КСО» (4г, 29ммоль) в ОМЕ (15мл) протягом 2год. Суміш охолодили, розбавили дихлорметаном, двічі промили 5956 розчином Ма»СО»з, просушили і 7/0 Концентрували. Залишок очистили за допомогою флеш-хроматографії на колонці (силікагель, 2090 етилацетат/дихлорметан), одержавши
ІМ-ІЗ-(5-метил-4-феноксипіролі2,1-Н(1,2,4|триазин-б-ілокси)пропіл|метансульфонамід (1,1г, 8195) у вигляді твердої речовини білого кольору. М5: (МАН) - 377.
В. Сполуку, отриману на Стадії А, привели у взаємодію з метансульфонамідом за аналогією з процесом 75 одержання сполуки Прикладу 24, отримавши
М-І3-(4-гідрокси-5-метилпірол(2,1-Я(11,2,)гриазин-б-ілокси)пропіл|метансульфонамід (вихід 6490). М: (МН)! - 301.
Сб. Суміш //М-ІЗ-(4-гідрокси-5-метилпіролІ2,1-4(1,2,А)триазин-6-ілокси)пропіл|-метансульфонаміду (53Омг, 1,77ммоль) у РОСІ» гріли при температурі 802С протягом 1,5год. Леткі речовини видалили, а залишок розбавили Ддихлорметаном, промили послідовно холодним розчином МанНсо» і розсолом, просушили і випарили у вакуумі, одержавши сирий проміжний хлорімідат (61Омг), котрий гріли з 4-фтор-2-метил-1Н-індол-5--олом (495мгГ,
З,Оммоль) і КСО» (3,0г, 22ммоль) у ОМЕ (вВмл) при температурі в межах 80-85 протягом 2год. Після цього суміш розбавили дихлорметаном, і осад відфільтрували. Фільтрат концентрували, залишок очистили за допомогою колоночної флеш-хроматографії на силікагелі з елююванням сумішшю 3095 етилацетат/дихлорметан. ЄМ
Цільовий продукт додатково очистили препаративною НРІ С-хроматографією, одержавши зазначену в назві Ге) сполуку (290мг, вихід 3495) у вигляді твердої речовини оранжево-коричневого кольору. НЕМ5 (МСВР) (МАН) 7
Розрахунок для С 20Н22ЕМ5Оу,з: 447,1376. Вимірювання: 448,1476. ІН яЯМР (СОС): 5 7,75 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н)У, 7,03 (д, 1Н, 9У-8,32 Гц), 6,88 (м, 1Н), 4,04 (т, 2Н, 9-5,72 ГЦ), 3,31 (т, 2Н, 9-6,16 Гц), 2,90 (с, ЗН), 2,42 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 2,04 (м, 2Н). Аналіз. Розрахунок для С20НоЕМ5Оу: 1,0 НьО:0,18 ТЕА: С - 50,57; Н о -4,73; М -14,61; 5 - 6,80. Вимірювання: С - 50,44; Н -4,87; М -14,51: 5 - 6,70. чЕ (ге)

Claims (20)

Формула винаходу с
1. Сполука за формулою (І) со ве в 12 «(У в я в о З с 5 МІ ще Е е - ;» в! де 7 вибирають із сукупності, що складається із О, 5, М, ОН і СІ, за умови, що коли 7 означає О або 5, ВЕ" є (се) відсутнім, коли 7 означає ОН або СІ, то як В", так і К72 є відсутніми, а коли 7 означає М, тоді КЕ"! означає Н; Х означає кисень або азот; ко ! . У є відсутнім; со В означає водень; т» 20 22 означає водень, алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, арил, заміщений арил, гетероцикло, заміщений гетероцикло, аралкіл, заміщений аралкіл, гетероарил, заміщений що гетероарил, гетероциклоалкіл або заміщений гетероциклоалкіл; за умови, що коли Х означає нітро, тоді К2 є відсутнім; ВЗ означає нижчий алкіл; В? означає Н, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероцикло, заміщений гетероцикло, МАВ,
(Ф. ОБ або галоїд; ко 2", 88, 2? незалежно один від одного вибирають із сукупності, що складається із водню, алкілу, заміщеного алкілу, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероцикло або заміщеного бо гетероцикло; В? означає б5
(неп , ве ше де в (К"У)у: п дорівнює 0, 1 або 2, і кожний із ВЗ означає фтор або водень; і 2 означає водень або метил, або її енантіомер, діастереомер, фармацевтично прийнятні сіль, проліки чи сольват.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що ВЕ! означає водень, В? означає водень, ВЗ означає нижчий алкіл, а 7 означає кисень або азот.
З. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Х означає кисень, В2 означає заміщений алкіл, а ВЗ означає фтор.
4. Сполука, вибрана із сукупності, що складається із: 19 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-Я11,2,4)гриазин-6б-олу, 1-І(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-4(1,2,А)триазин-6-ілоксі|-4--аміносульфоніл)амін обутан-2-олу, М-13-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-Ц(1,2,4)триазин-б-ілокси|-2-гідроксипропіл)уме тансульфонаміду, (25)-3-І4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5о-метилпіролі2,1-4(1,2,)триазин-б-ілокси|пропан-1,2-діолу, (2К)-3-І(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,А)триазин-б-ілокси|пропан-1,2-діолу, (2К)-1-І(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,Атриазин-б-ілокси|пропан-2-олу, (25)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5о-метилпіролі2,1-4(1,2,триазин-б-ілокси|пропан-2-олу, (2К)-1-І(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,Атриазин-б-ілокси|-3-метоксипропан-2 с оду, о (25)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-1(1,2,4)триазин-б-ілокси|-З-метоксипропан-2 -олу, 2-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,Атриазин-б-ілокси|-етанолу, зо М-42-І(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-Ц(1,2,4)триазин-б-ілоксЦетил)метансульфонамі о ДУ, (2К)-1-І4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-П(1,2,4)триазин-б-ілокси|-4-метансульфонілб ч утан-2-олу, со (25)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-Я(1,2,тгриазин-6-ілокси)|-4-метансульфонілб сч утан-2-олу, Зо 5-метил-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(З-піперидин-1-ілпропокси)піроліІ2,1-Ч411,2,Агриазину, со 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6-(2-піперидин-4-ілетокси)піролі2,1-41,2,гриазину, 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6-(З-піридин-4-ілпропокси)піролі2,1-Ч1,2,А)гриазину, 11-І4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіроліІ2,1-41,2,А)триазин-6-ілоксиметил|-3З-метансульфоніл « пропіл)удиметиламіну, 70 2-І(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,Атриазин-б-ілокси|-1-метилетиламіну, о, с 12-І4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-Ч1,2,Агриазин-6б-ілокси)|-1-метилетил)метиламіну, "з 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6-(морфолін-2-ілметокси)піролі|2,1-4Ц(1,2,Атриазину, " (2-(4-«(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-П(1,2,4)триазин-б-ілокси)||)-1-метилетилового естеру (1К),251-2-диметиламінопропіонової кислоти, (2-(4-«(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-П(1,2,4)триазин-б-ілокси)||)-1-метилетилового со естеру (1К),25)-2-аміно-4-метилпентанової кислоти, ка 2-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,Атриазин-б-ілокси|-1-метилетилового естеру (1К),251-2-амінопропіонової кислоти, со 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(3-метансульфонілпропокси)-5-метилпіролі2,1-Ц(1,2,4)триазину і ї» 20 М-13-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-Ц(1,2,4)триазин-б-ілокси|пропілуметансульфона міду.
0
5. Сполука, вибрана із сукупності, що складається із: 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-Я11,2,4)гриазин-6б-олу, (25)-3-І4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5о-метилпіролі2,1-4(1,2,)триазин-б-ілокси|пропан-1,2-діолу, (2К)-3-І(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,А)триазин-б-ілокси|пропан-1,2-діолу, ГФ! (2К)-1-І(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,Атриазин-б-ілокси|пропан-2-олу, (25)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5о-метилпіролі2,1-4(1,2,триазин-б-ілокси|пропан-2-олу, ко (2К)-1-І(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,Атриазин-б-ілокси|-3-метоксипропан-2 -олу, 60 (25)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-1(1,2,4)триазин-б-ілокси|-З-метоксипропан-2 -олу, 5-метил-4-(2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(З-піперидин-1-ілпропокси)піроліІ2,1-Ч411,2,Агриазину, 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метил-6-(2-піперидин-4-ілетокси)піролі2,1-41,2,гриазину, 2-І(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,Атриазин-б-ілокси|-1-метилетиламіну, бо (2-(4-«(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-П(1,2,4)триазин-б-ілокси)||)-1-метилетилового естеру (1К),251-2-диметиламінопропіонової кислоти, (2-(4-«(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-П(1,2,4)триазин-б-ілокси)||)-1-метилетилового естеру (1К),25)-2-аміно-4-метилпентанової кислоти, 2-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі|2,1-Ц(1,2,Атриазин-б-ілокси|-1-метилетилового естеру (1К),251-2-амінопропіонової кислоти, 4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-6-(3-метансульфонілпропокси)-5-метилпіролі2,1-Ц(1,2,4)триазину і М-13-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіролі2,1-Ц(1,2,4)триазин-б-ілокси|пропілуметансульфона міду. 70
6. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну зі сполук за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.
7. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну зі сполук за п. 4 і фармацевтично прийнятний носій.
8. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну зі сполук за п. 5 і фармацевтично прийнятний /5 НОСІЙ.
9. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну зі сполук за п. 1 у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і принаймні одним додатковим протираковим або цитотоксичним засобом.
10. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну зі сполук за п. 4 у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм і принаймні одним додатковим протираковим або цитотоксичним засобом.
11. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну зі сполук за п. 5 в комбінації з рФбармацевтично прийнятним носієм і принаймні одним додатковим протираковим або цитотоксичним засобом.
12. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що зазначений протираковий або цитотоксичний засіб вибирають із сукупності, що складається із: ліноміду; інгібіторів функції інтегрину АмВ3З; ангіостатину; разоксану; тамоксифену; тореміфену, ралоксифену; дролоксифену; йодоксифену; с об Ммегестролацетату; анастрозолу; летрозолу; боразолу; ексеместану; флутаміду; нілутаміду; бікалутаміду; ципротеронацетату; гозерелінацетату; лейпроліду; фінастериду; сгерцептину, інгібіторів металпротеази; (8) інгібіторів функції рецептора плазміногенного активатора урокінази; антитіл факторів росту; антитіл проти рецепторів факторів росту, бевацизумабу, цетуксимабу, інгібіторів тирозинкіназ; інгібіторів серин/треонинкіназ, метотрексату, 5-фторурацилу; пурину; аналогів аденозину; цитозинарабінозиду, «о зо доксорубіцину, дауноміцину; епірубіцину; ідарубіцину, мітоміцину-С; дактиноміцину, мітраміцину; цисплатину; карбоплатину; нітроїприту; мелфалану, хлорамбуцилу; бусульфану; циклофосфаміду, іфосфаміду, «І нітрозосечовин, тіотепи; вінкристину, паклітакселу, доцетакселу, аналогів епотилону, аналогів дискодермоліду, со аналогів елеутеробіну, етопозиду, теніпозиду, амсакрину, топотекану, іринотекану, флавопіридолів; інгібіторів протеасоми, включаючи бортезоміб, і модифікаторів біологічної відповіді. с
13. Спосіб забезпечення антиангіогенного ефекту, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, со принаймні одну зі сполук за п. 1 у кількості, що забезпечує зазначений антиангіогенний ефект.
14. Спосіб забезпечення ефекту зниження судинної проникності, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, принаймні одну зі сполук за п. 1 у кількості, що забезпечує зазначений ефект зниження судинної проникності. «
15. Спосіб інгібування протеїнкіназної активності рецепторів факторів росту, в якому вводять ссавцю, що з с потребує такого лікування, принаймні одну зі сполук за п. 1 у кількості, що ефективно інгібує протейнкіназу.
16. Спосіб інгібування тирозинкіназної активності рецепторів факторів росту, в якому вводять ссавцю, що з потребує такого лікування, принаймні одну зі сполук за п. 1 у кількості, що ефективно інгібує тирозинкіназу.
17. Спосіб лікування проліферативних захворювань, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, Терапевтично ефективну кількість композиції за п. 1. со
18. Спосіб лікування раку, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість композиції за п. 1. ко
19. Спосіб лікування запалення, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично о ефективну кількість композиції за п. 1.
20. Спосіб лікування аутоїмунних захворювань, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, г» терапевтично ефективну кількість композиції за п. 6. Фо 21. Спосіб лікування захворювань, пов'язаних зі шляхами сигнальної трансдукції, що діють через рецептори факторів росту, в якому вводять ссавцю, що потребує такого лікування, терапевтично ефективну кількість принаймні однієї зі сполук за п. 1. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ГФ) мікросхем", 2008, М 10, 26.05.2008. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ф науки України. 60 б5
UAA200501515A 2002-07-19 2003-07-18 Inhibitors of kinases, pharmaceutical composition based thereon (variants) and method for treatment of diseases (variants) UA82846C2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39725602P 2002-07-19 2002-07-19
US44721303P 2003-02-13 2003-02-13
PCT/US2003/022826 WO2004009784A2 (en) 2002-07-19 2003-07-18 Novel inhibitors of kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA82846C2 true UA82846C2 (en) 2008-05-26

Family

ID=30773005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA200501515A UA82846C2 (en) 2002-07-19 2003-07-18 Inhibitors of kinases, pharmaceutical composition based thereon (variants) and method for treatment of diseases (variants)

Country Status (33)

Country Link
US (6) US6869952B2 (uk)
EP (3) EP2280012A3 (uk)
JP (2) JP4361485B2 (uk)
KR (1) KR100901939B1 (uk)
CN (3) CN101880283B (uk)
AR (1) AR040500A1 (uk)
AT (2) ATE537843T1 (uk)
AU (2) AU2003254017A1 (uk)
BR (2) BR0312801A (uk)
CA (2) CA2492804C (uk)
CO (1) CO5680407A2 (uk)
CY (1) CY1112628T1 (uk)
DE (1) DE60336732D1 (uk)
DK (1) DK1534290T3 (uk)
ES (1) ES2377963T3 (uk)
GE (2) GEP20074124B (uk)
HK (1) HK1072545A1 (uk)
HR (2) HRP20050059B8 (uk)
IL (3) IL166129A0 (uk)
IS (2) IS7646A (uk)
MX (2) MXPA05000716A (uk)
MY (1) MY134848A (uk)
NO (2) NO330132B1 (uk)
NZ (1) NZ537523A (uk)
PE (1) PE20040680A1 (uk)
PL (2) PL375352A1 (uk)
PT (1) PT1534290E (uk)
RS (2) RS20050041A (uk)
RU (2) RU2005104818A (uk)
SI (1) SI1534290T1 (uk)
TW (1) TWI329112B (uk)
UA (1) UA82846C2 (uk)
WO (2) WO2004009601A1 (uk)

Families Citing this family (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1386922B1 (en) * 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
DE69734871D1 (de) * 1997-05-30 2006-01-19 St Microelectronics Srl Verfahren zur Herstellung eines Germanium-implantierten bipolaren Heteroübergangtransistors
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6982265B1 (en) * 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
ES2318122T3 (es) 2002-04-23 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de aril cetona pirrolo-triazina utiles como inhibidores de quinasa.
WO2003090912A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
MXPA05002113A (es) * 2002-08-23 2005-06-03 Sloan Kettering Inst Cancer Sintesis de epotilonas, intermediarios para ellas, analogos y usos de los mismos.
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
TW200420565A (en) 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
WO2004072030A2 (en) 2003-02-05 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW201319088A (zh) 2003-07-18 2013-05-16 Amgen Inc 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
US20060014741A1 (en) * 2003-12-12 2006-01-19 Dimarco John D Synthetic process, and crystalline forms of a pyrrolotriazine compound
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7102002B2 (en) 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
CN100577663C (zh) * 2004-06-28 2010-01-06 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 稠合杂环型激酶抑制剂
US20050288290A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
TW200600513A (en) 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US7504521B2 (en) * 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7148348B2 (en) 2004-08-12 2006-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
DE102004060659A1 (de) 2004-12-15 2006-07-06 Lanxess Deutschland Gmbh Neue substituierte 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridine und deren Herstellung
US7534882B2 (en) 2005-04-06 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles
US20060257400A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
CA2608733A1 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
US7393667B2 (en) 2005-05-31 2008-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Stereoselective reduction process for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US20060288309A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Cross Charles W Jr Displaying available menu choices in a multimodal browser
EP3088400A1 (en) 2005-06-22 2016-11-02 Plexxikon Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US7405213B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7402582B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7442700B2 (en) * 2005-07-01 2008-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
EP1937314A4 (en) 2005-09-01 2009-01-07 Bristol Myers Squibb Co BIOMARKERS AND PROCEDURE FOR DETERMINING SENSITIVITY FOR VASCULAR ENDOTHEL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2 MODULATORS
CN101291934B (zh) * 2005-09-27 2012-06-27 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 [(1R),2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙基酯的晶型
US7547782B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US7514435B2 (en) * 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
KR20130141706A (ko) 2005-12-02 2013-12-26 바이엘 헬스케어 엘엘씨 과다-증식성 장애 및 맥관형성과 관련된 질환의 치료에 유용한 치환된 4-아미노-피롤로트리아진 유도체
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
WO2007092178A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Amgen Inc. Hydrate forms of amg706
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
EA200801945A1 (ru) 2006-03-07 2009-02-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Пирролотриазинанилиновые пролекарственные соединения, полезные в качестве ингибиторов киназы
JP5203353B2 (ja) * 2006-04-21 2013-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ［（１Ｒ），２Ｓ］−アミノプロピオン酸２−［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ］−１−メチルエチルエステルの製造方法
EP2405270B1 (en) 2006-06-30 2013-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. IGFBP2-Biomarker
KR101443400B1 (ko) * 2006-07-07 2014-10-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피롤로트리아진 키나제 억제제
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
ES2393410T3 (es) * 2006-08-09 2012-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas inhibidoras de quinasas
US7531539B2 (en) * 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7851500B2 (en) 2007-01-05 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Aminopyrazole kinase inhibitors
WO2008086014A2 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
CN101627116B (zh) 2007-02-08 2013-07-10 科德克希思公司 酮还原酶及其用途
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
US20100035259A1 (en) * 2007-03-12 2010-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators
EP2134875A2 (en) 2007-04-13 2009-12-23 Brystol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators
US8198438B2 (en) * 2007-04-18 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200902019A (en) 2007-04-26 2009-01-16 Ono Pharmaceutical Co Dicyclic heterocyclic compound
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
JP5718640B2 (ja) 2007-08-21 2015-05-13 アムジエン・インコーポレーテツド ヒトｃ−ｆｍｓ抗原結合性タンパク質
CA2702637A1 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
US20110086850A1 (en) * 2008-04-11 2011-04-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Radiosensitization of tumors with indazolpyrrolotriazines for radiotherapy
AR071717A1 (es) 2008-05-13 2010-07-07 Array Biopharma Inc Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer.
TW201035100A (en) 2008-12-19 2010-10-01 Cephalon Inc Pyrrolotriazines as ALK and JAK2 inhibitors
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
SG173178A1 (en) 2009-04-03 2011-09-29 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011041584A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 President And Fellows Of Harvard College Methods for modulation of autophagy through the modulation of autophagy-enhancing gene products
WO2011044019A1 (en) * 2009-10-05 2011-04-14 Bristol-Myers Squibb Company (R)-1-(4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY)PROPAN-2-OL METABOLITES
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
JP2013514986A (ja) * 2009-12-18 2013-05-02 ノバルティス アーゲー 血液癌の処置方法
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
CN102725294B (zh) * 2010-02-03 2015-09-02 百时美施贵宝公司 (s)-1-(4-(5-环丙基-1h-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-n-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的晶型
JP5093527B2 (ja) * 2010-02-10 2012-12-12 日本電気株式会社 複合光導波路、波長可変フィルタ、波長可変レーザ、および光集積回路
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
WO2012006550A2 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Obetech Llc Methods and compositions for treatment of lipogenic virus related conditions
US8338771B2 (en) * 2010-11-05 2012-12-25 Green Plus Co., Ltd. Apparatus for tracking and condensing sunlight of sliding type
RS58455B1 (sr) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze, i indikacije za njih
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
ES2620521T3 (es) 2011-03-23 2017-06-28 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US8921533B2 (en) 2011-07-25 2014-12-30 Chromatin Technologies Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9724352B2 (en) 2012-05-31 2017-08-08 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Pyrrolo[2,1-F[1,2,4]triazine compounds, preparation methods and applications thereof
CN103450204B (zh) 2012-05-31 2016-08-17 中国科学院上海药物研究所 吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN102675323B (zh) * 2012-06-01 2014-04-09 南京药石药物研发有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
CN103664957A (zh) * 2012-09-25 2014-03-26 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
FR3000494B1 (fr) * 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
KR102274755B1 (ko) 2013-04-04 2021-07-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｐｅｒｋ 저해제로서의 신규한 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―피롤로［２，３―ｂ］피리딘―５―일）―４―퀴나졸린아민 및 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―인돌―５―일）―４―퀴나졸린아민 유도체
JPWO2015056782A1 (ja) * 2013-10-17 2017-03-09 塩野義製薬株式会社 新規アルキレン誘導体
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
CN104725381B (zh) * 2013-12-19 2018-04-10 南京圣和药业股份有限公司 生长因子受体抑制剂及其应用
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
CA2972239A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016112111A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
DK3356345T3 (da) 2015-09-30 2024-02-12 Max Planck Gesellschaft Heteroaryl-derivater som sepiapterin-reduktase-inhibitorer
WO2017150725A1 (ja) 2016-03-04 2017-09-08 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
DK3450436T3 (da) 2016-04-28 2022-09-12 Takeda Pharmaceuticals Co Kondenseret heterocyklisk forbindelse
EP3554506B1 (en) 2016-12-16 2021-04-28 Cystic Fibrosis Foundation Bycyclic heteroaryl derivatives as cftr potentiators
MY196830A (en) 2016-12-22 2023-05-03 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2018121650A1 (zh) * 2016-12-29 2018-07-05 南京明德新药研发股份有限公司 Fgfr抑制剂
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP4141005B1 (en) 2017-09-08 2024-04-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
SG11202008435SA (en) 2018-03-19 2020-10-29 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
MA52496A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2019232419A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019241157A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3898616B1 (en) 2018-12-20 2024-10-02 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CR20210387A (es) 2018-12-20 2021-08-19 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JPWO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2021-11-04 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN118834208A (zh) 2019-05-21 2024-10-25 美国安进公司 固态形式
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3147276A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4048671A1 (en) 2019-10-24 2022-08-31 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
KR20220101125A (ko) 2019-11-14 2022-07-19 암젠 인크 Kras g12c 억제제 화합물의 개선된 합성
CA3158749A1 (en) * 2019-11-18 2021-05-27 Lingyun Wu Pyrrolotriazine compounds acting as mnk inhibitor
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
AU2021293228A1 (en) 2020-06-18 2023-02-09 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
JP2023541916A (ja) 2020-09-15 2023-10-04 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド がんの治療における、ｒａｓ阻害剤としてのインドール誘導体
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
JP2024517847A (ja) 2021-05-05 2024-04-23 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CA3237696A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
EP4448526A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023196975A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Shy Therapeutics, Llc Compounds that interact with ras superfamily proteins for treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024112656A1 (en) * 2022-11-21 2024-05-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Use of a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of hereditary hemorrhagic telangiectasia and pulmonary arterial hypertension
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
US20240352038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2331640C2 (ru) * 1999-05-21 2008-08-20 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Пирролтриазиновые ингибиторы киназ
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
WO2001014378A1 (fr) * 1999-08-23 2001-03-01 Shionogi & Co., Ltd. DERIVES DE PYRROLOTRIAZINE A ACTIVITES INHIBANT sPLA¿2?
GB0017256D0 (en) * 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ523987A (en) * 2000-08-09 2004-10-29 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity
PL366376A1 (en) * 2000-11-17 2005-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
ES2318122T3 (es) * 2002-04-23 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de aril cetona pirrolo-triazina utiles como inhibidores de quinasa.
WO2003090912A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200400034A (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200407143A (en) * 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US6933386B2 (en) * 2002-07-19 2005-08-23 Bristol Myers Squibb Company Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
WO2004013145A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
WO2004072030A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL375352A1 (en) 2005-11-28
PL216663B1 (pl) 2014-04-30
RS20050042A (en) 2007-06-04
US6969717B2 (en) 2005-11-29
AR040500A1 (es) 2005-04-06
KR20080095906A (ko) 2008-10-29
US20060058304A1 (en) 2006-03-16
NO20050072L (no) 2005-02-03
US20050124621A1 (en) 2005-06-09
NZ537523A (en) 2007-08-31
BR0312801A (pt) 2007-06-26
ES2377963T3 (es) 2012-04-03
AU2003254017A1 (en) 2004-02-09
JP2005538990A (ja) 2005-12-22
WO2004009784A3 (en) 2004-04-22
PL375389A1 (en) 2005-11-28
WO2004009601A1 (en) 2004-01-29
CY1112628T1 (el) 2016-02-10
IL166129A (en) 2015-04-30
DE60336732D1 (de) 2011-05-26
EP1534290A2 (en) 2005-06-01
EP1534290A4 (en) 2006-11-29
CN1315833C (zh) 2007-05-16
PE20040680A1 (es) 2004-10-08
GEP20074124B (en) 2007-06-11
US7820814B2 (en) 2010-10-26
IS7647A (is) 2005-01-12
US20040063707A1 (en) 2004-04-01
IL166129A0 (en) 2006-01-15
BRPI0312940B1 (pt) 2019-07-23
IS7646A (is) 2005-01-12
KR100901939B1 (ko) 2009-06-10
HK1072545A1 (en) 2005-09-02
CN101880283B (zh) 2012-07-18
NO20050417L (no) 2005-02-17
RS52325B (sr) 2012-12-31
GEP20074213B (en) 2007-10-10
US20090170853A1 (en) 2009-07-02
US20040072832A1 (en) 2004-04-15
EP1539763A4 (en) 2007-08-01
CA2492665A1 (en) 2004-01-29
EP1539763A1 (en) 2005-06-15
CN1681508A (zh) 2005-10-12
PT1534290E (pt) 2012-03-05
NO330132B1 (no) 2011-02-21
IS2880B (is) 2014-05-15
RS20050041A (en) 2007-06-04
US7521450B2 (en) 2009-04-21
EP2280012A2 (en) 2011-02-02
AU2003254088B2 (en) 2008-07-17
WO2004009784A2 (en) 2004-01-29
RU2005104818A (ru) 2005-07-20
HRP20050058A2 (en) 2005-08-31
JP4381978B2 (ja) 2009-12-09
EP1539763B1 (en) 2011-04-13
EP2280012A3 (en) 2011-05-18
HRP20050059B1 (hr) 2015-02-27
HRP20050059B8 (hr) 2016-03-25
US6869952B2 (en) 2005-03-22
IL166232A0 (en) 2006-01-15
JP4361485B2 (ja) 2009-11-11
ATE537843T1 (de) 2012-01-15
CA2492804A1 (en) 2004-01-29
RU2331642C2 (ru) 2008-08-20
CA2492804C (en) 2009-06-23
TWI329112B (en) 2010-08-21
ATE505471T1 (de) 2011-04-15
RU2005104422A (ru) 2005-08-10
MXPA05000715A (es) 2006-02-22
DK1534290T3 (da) 2012-04-10
US7265113B2 (en) 2007-09-04
CN101880283A (zh) 2010-11-10
TW200412973A (en) 2004-08-01
BRPI0312940B8 (uk) 2021-05-25
MXPA05000716A (es) 2005-04-08
BR0312940A (pt) 2005-06-21
HRP20050059A2 (en) 2005-04-30
EP1534290B1 (en) 2011-12-21
CN1681818A (zh) 2005-10-12
SI1534290T1 (sl) 2012-05-31
MY134848A (en) 2007-12-31
CN1681508B (zh) 2010-10-06
US20070299075A1 (en) 2007-12-27
AU2003254088A1 (en) 2004-02-09
CO5680407A2 (es) 2006-09-29
JP2005538989A (ja) 2005-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA82846C2 (en) Inhibitors of kinases, pharmaceutical composition based thereon (variants) and method for treatment of diseases (variants)
US6933386B2 (en) Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
US6951859B2 (en) Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CN103814029B (zh) 取代的咪唑并哒嗪
CN104487440B (zh) 氨基取代的咪唑并哒嗪
CN103717604A (zh) 取代的氨基咪唑并哒嗪
TW201729811A (zh) 源自吡咯并嘧啶化合物之抗腫瘤效果增強劑
KR100869417B1 (ko) 신규한 키나제 억제제
KR20050018963A (ko) 특정 피롤로트리아진 화합물의 제조 방법