MXPA05000716A - Inhibidores de azaindol cinasa. - Google Patents

Inhibidores de azaindol cinasa.

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MXPA05000716A
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MX
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yloxy
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MXPA05000716A
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Rajeev Bhide
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Squibb Bristol Myers Co
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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos de formula (1), (Ver Formula) y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de formula (1) inhiben la actividad de la tirosina cinasa de los receptores del factor de crecimiento tales como VEGFR-2 y FGFR-l, por lo cual son utiles como agentes anti-cancer. Los compuestos de formula (1) tambien son utiles para el tratamiento de otras enfermedades asociadas con las trayectorias de transduccion de senal que operan a traves de los receptores del factor de crecimiento.

Description

INHIBIDORES DE AZAINDOL CINASA Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la tirosina cinasa de los receptores del factor de crecimiento tales como VEGFR-2 y FGFR-1, por lo cual se hacen útiles como agentes anti-cáncer. Los compuestos son también útiles en el tratamiento de enfermedades, diferentes al cáncer, que' se asocian con trayectorias de transducción de señal que operan a través de factores de crecimiento y receptores anti- angiogénicos tales como VEGFR-2.
Antecedentes de la Invención La angiogénesis normal juega un papel importante en una variedad de procesos que incluyen el desarrollo embriónico, sanado de heridas, obesidad y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con estados de enfermedad que incluyen retinopatia diabética, psoriasis, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma, asma, cáncer y enfermedad metastática (Fan y colaboradores, 1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57-66, Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). La alteración de la permeabilidad vascular se considera que juega un papel tanto en el proceso Ref. 161390 normal como en el patofisiológico (Cullinan-Bove y colaboradores, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger y colaboradores, 1993 Cáncer and Metástasis Reviews, 12:303-324) . Los receptores de tirosina cinasa (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana de plasma de las células. Estas moléculas de transmembrana consisten característicamente de un dominio de ligando-enlace extracelular conectado a través de un segmento en la membrana de plasma a un dominio de tirosina cinasa intracelular . El enlace del ligando al receptor resulta en la estimulación de la actividad de la tirosina cinasa asociada con el receptor que lleva a la fosforilación de residuos de tirosina tanto en el receptor como en otras proteínas intracelulares , lo que lleva a una variedad de respuestas celulares. A la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias RTK distintas, definidas por la homología de secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias comprende actualmente el receptor de tirosina cinasa tipo fms, Flt o Fltl (VEGFR-1) , el receptor que contiene el dominio insertado en la cinasa, KDR (también referido como Flk-l o VEGFR-2) , y otro receptor de tirosina cinasa tipo fms, Flt4 (VEGFR-3) . Dos de estos RTK relacionados, Flt y KDR, han mostrado ligar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) con alta afinidad (De Vries y colaboradores, 1992, Science 255:989-991; Terman y colaboradores, 1992, Biochem. Biophys. Res. Coirun. 1992, 187:1579-1586). El ligado de VEGF a estos receptores expresados en células heterologas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio. El VEGF, junto con el factor de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) , se ha identificado como que tiene actividad para promover el crecimiento celular endotelial in vitro. Se ha notado que el aFGF y bFGF se ligan a y activan el receptor de tirosina cinasa llamado FGFR-1. En virtud de la expresión restringida de estos receptores, la actividad del factor de crecimiento de VEGF, en contraste a la de los FGF, es relativamente específica hacia células endoteliales . La evidencia reciente indica que el VEGF es un estimulador importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman y colaboradores, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch y colaboradores, 1995, Breast Cáncer Research and Treatment, 36: 139-155) y permeabilidad vascular (Connolly y colaboradores, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). En adultos, las células endoteliales tienen un índice de proliferación bajo, excepto en casos de remodelación de tejido, tales como sanado de heridas y en el ciclo reproductor femenino, y adipogénesis . Sin embargo, en estados patológicos tales como cáncer, enfermedades vasculares hereditarias, endometriosis , psoriasis, artritis, retinopatias y ateroesclerosis, las células endoteliales proliferan y se organizan activamente en vasos. Durante la exposición a un estimulo angiogénico con factores de crecimiento tales como VEGF y bFGF, las células endoteliales vuelven a entrar al ciclo celular, proliferando, migrando y organizándose en un canal tridimensional. Ahora es ampliamente aceptado que la capacidad de los tumores para expandirse y formar metástasis depende de la formación de este canal vascular. El enlace de VEGF o bFGF a su correspondiente receptor resulta en la dimerización, autofosforilación en residuos de tirosina y activación enzimática. Estos residuos de fosfotirosina sirven como sitios de "acoplamiento" para moléculas de señalización especificas y activación enzimática que resulta en la activación EC. La disrupción de estas trayectorias deberla inhibir la activación celular endotelial. La disrupción de la trayectoria FGFR-1 también deberla afectar la proliferación celular de tumor, ya que esta cinasa se activa en muchos tipos de tumor además de proliferar en células endoteliales. Finalmente, la reciente evidencia también sugiere que la disrupción de la señalización VEGF inhibe la migración celular endotelial, un proceso critico en la formación de canales vasculares. La sobreexpresion y activación de VEGFR-2 y FGFR-1 en la vascularidad asociada con el tumor, sugiere un papel para estas moléculas en la angiogénesis del tumor. La angiogénesis y el posterior crecimiento del tumor se inhibe mediante anticuerpos dirigidos contra el ligando VEGF y receptores VEGF, y por receptores VEGFR-2 solubles truncados (gue carecen de la secuencia de transmembrana y dominio de cinasa citoplásmico) . Las mutaciones dominantes introducidas ya sea por VEGFR-2 o FGFR-1 que resultan en un pérdida de actividad enzimática, inhiben el crecimiento del tumor in vivo. La dirección antisentido de estos receptores o sus ligandos similares también inhibe la angiogénesis y el crecimiento del tumor. La evidencia reciente ha aclarado, en parte, los requerimientos temporales de estos receptores en el crecimiento de tumor. Parece que la señalización VEGF es critica en el crecimiento de tumor temprano y el bFGF es más importante a últimas fechas asociado con la expansión del tumor.
Descripción Detallada de la Invención De conformidad con la presente invención, los compuestos de la fórmula I, sus enantiómeros , diaestereómeros, y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y solvatos de los mismos, inhiben la actividad de la tirosina cinasa de los receptores del factor de crecimiento tales como VEGFR-2. En la Fórmula I y a través de la especificación, los símbolos anteriores se definen como sigue: Z se selecciona del grupo que consiste de 0, S, N, OH, y Cl, con la condición que cuando Z es 0 ó S, R41 está ausente, y cuando Z es OH o Cl, ambos R41 y R42 están ausentes, y cuando Z es N, entonces R41 es H; X e Y son independientemente seleccionados del grupo que consiste de 0, 0C0, S, SO, S02, CO, C02, NR10, NR^CO, NR12C0NR13, NR14C02, NR15S02, NR16S02NR17, S02NR18, CONR19, halógeno, nitro y ciano, o X o Y están ausentes; R1 es hidrógeno, CH3, OH, 0CH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, S02R23, S02NR24R25, C02R26, CONR27R28, NH2, NR29SO2NR30R31, NR32S02R33, NR3COR35, NR36C02R37, NR38CONR39R40, halógeno, nitro, o ciano; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilq, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; con la condición que cuando X es halo, nitro o ciano, R2 está ausente, y, cuando Y es halo, nitro o ciano, R3 está ausente; R6 es H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, NR7R8, OR9 o halógeno; R7 R8 R9 R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19, R21, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R34 , R35, R35, R38, R39 y R40 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; R22, R23, R33 y R37 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; (R43)n en donde n es igual a 0, 1 ó 2 y cada R43 es independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro y metilo; y R44 es metilo, o hidrógeno, con la condición adicional de que: a. R2 no puede ser hidrógeno si X es SO, S02, NR13C02, o NR14S02; y b. R3 no puede ser hidrógeno si Y es SO, S02, NR13C02, o NR14S02. En una modalidad preferida R1 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno; R3 es alquilo inferior; y Z es oxigeno o nitrógeno . En otra modalidad preferida R1 es hidrógeno; R3 es alquilo inferior; Y está ausente; X es oxigeno o nitrógeno; R43 es fluoro o hidrógeno; y R44 es hidrógeno o metilo. En todavia otra modalidad preferida X es oxigeno; R2 es un alquilo sustituido y R43 es fluoro. En aún otra modalidad preferida X está ausente; R2 es heterociclo, heterociclo .sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y Z es nitrógeno. Los compuestos preferidos de la invención incluyen 4- ( -fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi ) -5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-6-ol, (R) -1- [4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-6-iloxi] -propan-2-ol, (S) -1- [4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-6-iloxi] -propan-2-ol, (R) -1- [4- (4-fluoro-2-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-6-iloxi] -propan-2-ol, (R) -2- [4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -1-metiletilamina, (R) -2- [4- (4-fluoro-2-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2,1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -1-metil-etilamina, 2- [4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi ) -5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -etilamina, (4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) - [5-isopropil-6- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -pirrólo [2, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-il] -amina, (4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) - [5-isopropil-6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] riazin-4-il] -amina, (4-fluoro-2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il } - [5-isopropil-6- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-íl] -amina, y [5-isopropil-6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrólo [2, 1-f] [1, 2 , 4 ] triazin-4-il] - (2-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -amina . La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o II y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o II en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y un agente anti-cáncer o citotóxico. En una modalidad preferida el agente anti-cáncer o citotóxico se selecciona del grupo que consiste de linomida; inhibidores de la función a?ß3 de integrina; angiostatina; razoxan; tamoxifen; toremifen; raloxifen; droloxifen; yodoxifen; acetato de megestrol; anastrozol; letrozol; borazol; exemestano; flutamida; nilutamida; bicalutamida; acetato de ciproterona; acetato de goserelina; leuprolida; finasterida; inhibidores de la metaloproteinasa; inhibidores de la función del receptor activador del plasminógeno de urocinasa; anticuerpos del factor de crecimiento; anticuerpos del receptor del factor de crecimiento tales como Avastin® (bevacizumab) y Erbitux® (cetuximab) ; inhibidores de tirosina cinasa; inhibidores de serina/treonina cinasa; metotrexato; 5-fluorouracil ; purina; análogos de adenosina; citosina arabinósido; doxorrubicina; daunomicina; epirrubicina; idarrubicina; mitomicina-C; dactinomicina; mitramicina; cisplatina; carboplatina; mostaza de nitrógeno; melfalan; clorambucil; busulfan; ciclofosfamida; ifosfamida nitrosoureas ; tiotefan; vincristina; Taxol® (paclitaxel) ; Taxotere® (docetaxel) ; análogos de epotilona; análogos de discodermolida; análogos de eleuterobina; etopósido; tenipósido; amsacrina; topotecan; flavopiridoles ; modificadores de la respuesta biológica e inhibidores de proteasoma tales como Velcade® (bortezomib) . La invención también proporciona un método para inhibir la actividad de la proteina cinasa de los receptores del factor de crecimiento, que comprende administrar a una especie de mamífero que necesite del mismo, una cantidad que inhibe la proteína cinasa terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula I. Adicionalmente, se describe un método para inhibir la- actividad de la tirosina cinasa de al menos un receptor del factor de crecimiento de tal manera que comprende administrar a una especie de mamífero que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I o II. En una modalidad preferida, el receptor del factor de crecimiento se selecciona del grupo que consiste de VEGFR-2 y FGFR-1. Finalmente, se describe un método para tratar una enfermedad proliferativa, que comprende administrar a una especie de mamífero que necesite del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I. En una modalidad preferida, la enfermedad proliferativa es el cáncer. Las siguientes son definiciones de varios términos usados en la presente especificación. La definición inicial se proporciona para un grupo o término en la presente que aplican a tal grupo o término a través de la presente especificación individualmente o como parte de otro grupo, salvo que se indique lo contrario. El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburos de cadena lineal o ramificada insustituidos de 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo insustituidos de 1 hasta 4 átomos de carbono. El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por, por ejemplo, uno hasta cuatro sustituyentes , tales como, halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoilo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, aminas disustituidas en las cuales 2 sustituyentes amino se seleccionan de alquilo, arilo o aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsul onilo, sulfonamido, por ejemplo SO2 H2, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, por ejemplo CONH2, carbamilo sustituido por ejemplo CONHalquilo, CONHarilo, CONHaralquilo o casos donde hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionados de alquilo, arilo o aralquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino y heterociclos, tales como, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. Donde se nota arriba donde el sustituyente está sustituido adicionalmente, será con alquilo, alcoxi, arilo o aralquilo. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo e yodo. El término "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburo monociclicos o biciclicos aromáticos que tienen 6 hasta 12 átomos de carbono en la porción del anillo, tales como grupos fenilo, naftilo, bifenilo y difenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido. El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo enlazado directamente a través de un grupo alquilo, tal como bencilo . El término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido, por ejemplo, con uno hasta cuatro sustituyentes tales como alquilo; alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, aralquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, sulfonamido, ariloxi y similares. El sustituyente puede además sustituirse por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo sustituido, alquilo o aralquilo sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático, opcionalmente sustituido, por ejemplo, el cual es un sistema de anillo monociclico de 4 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros, o triciclicos de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo y al menos un anillo que contiene un átomo de carbono, por ejemplo, piridina, tetrazol, indazol e indol. El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 15 átomos de carbono, y más preferiblemente 2 a 8 átomos de carbono, que tiene uno a cuatro enlaces dobles. El término "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido, por ejemplo, con uno a dos sustituyentes, tales como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidinilo, piridilo, pirimidilo y similares . El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 15 átomos de carbono, y más preferiblemente 2 a 8 átomos de carbono, que tienen uno a cuatro enlaces triples . El término "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido, 'por ejemplo, con un sustituyente, tal como halo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcanoilamino, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonilo, sulfonamido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, guanidino y heterociclo, por ejemplo, imidaz'olilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. El término "cicloalquilo" se refiere a sistemas de anillo de hidrocarburo cíclico saturado, opcionalmente sustituido, preferiblemente que contienen 1 a 3 anillos y 3 a 7 carbonos por anillo, los cuales pueden además fusionarse con un anillo carbocíclico C3-C7 insaturado. Los grupos ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclododecilo, y adamantilo. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo como se describe anteriormente, o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo. Los términos "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico aromático o no aromático, completamente saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o triciclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden opcionalmente también oxidarse y los heteroátomos de nitrógeno pueden también opcionalmente cuaternizarse . El grupo heterocíclico se puede colocar en cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los grupos heterocíclicos monocíclicos ejemplares incluyen, pirrolidinilo, pirrolilo, indolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furrio, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo , piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, N-oxo-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfona, 1, 3-dioxolano y tetrahidro-1, 1-dioxotienilo, dioxanilo, isotiazolidinilo, tietanilo, tiiranilo, triazinilo y triazolilo, y similares. Los grupos heterocíclicos bicíclicos ejemplares incluyen, 2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, cumarinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo [2,3-c]piridinilo, furo [3, 1-b] piridinllo o furo [2, 3-b] piridínilo) , dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo) , benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, benzodiazinilo, benzofurazanilo, benzotiopiranilo, benzotriazolilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona, dihidrobenzopiranilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, piperonilo, purinilo, piridopiridilo, quinazolinilo, tetrahidroquinolinilo, tienofurilo, tienopiridilo, tienotienilo, y similares. Los sustituyentes ejemplares incluyen uno o más grupos alquilo o aralquilo como se describe anteriormente o uno o más grupos descritos anteriormente como sustituyentes alquilo. También se incluyen heterociclos más pequeños tales como epóxidos y aziridinas. El término "heteroátomos" incluirá oxigeno, azufre y nitrógeno.
Los compuestos de fórmula I pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (esto es, no tóxicas, fisiológicamente aceptables) , no obstante que otras sales también son útiles, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de esta invención. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales con metales alcalinos tales como sodio, potasio y litio, con metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio, con bases orgánicas tales como diciclohexilamina, tributilamina, piridina y aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Tales sales pueden formarse como se conoce por los expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula I pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales sales incluyen aquellas formadas con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido metansulfónico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido bencensulfónico, ácido toluensulfónico y varios otros (por ejemplo, nitratos, fosfatos, boratos, tartratos, citratos, succinatos, benzoatos, ascorbatos, salicilatos y similares) . Tales sales pueden formarse como se conoce por los expertos en la técnica. Además, pueden formarse zwitteriones ("sales internas") .
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente invención se contemplan, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de compuestos de conformidad con la invención comprende todos los estereoisómeros posibles y sus mezclas. Muy particularmente comprende las formas racémicas y los isómeros ópticos aislados que tiene la actividad especifica. Las formas racémicas pueden resolverse por métodos físicos, tales como, por ejemplo, cristalización fraccional, separación o cristalización de derivados diaesteroméricos o separación por cromatografía de columna quiral. Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse de los racematos a partir de métodos convencionales tales como, por ejemplo, formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido por la cristalización . Los compuestos de fórmula I pueden también formar profármacos. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Varias formas de profármacos son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo de aquellos profármacos derivados, ver: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y ethods in Enzymology, Vol . 42, p. 309-396, editado por K. Widder, y colaboradores (Acadeiaic Press, 1985) ; b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capitulo 5, "Design and Application of Prodrugs," por H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992) . Además deberá estar entendido que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula (I) están también dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación son generalmente conocidos en la técnica .
Uso y Utilidad La presente invención se basa en el descubrimiento de que ciertas pirrolotriacinas son inhibidores de la proteina cinasa. Más específicamente, inhiben los efectos del VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la angiogénesis y/o la permeabilidad vascular incrementada tal como cáncer. La invención se refiere a una composición farmacéutica del compuesto de fórmula I, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos en un mamífero. En particular, la composición farmacéutica se espera que inhiba el crecimiento de aquellos tumores sólidos recurrentes y primarios que se asocian con el VEGF, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes del VEGF para su crecimiento y desenvolvimiento, incluyendo, por ejemplo, cáncer de la vesícula, de célula escamosa, cabeza, colorrectal, esofagal, ginecológico (tal como de ovario) , páncreas, mama, próstata, pulmón, vulva, piel, cerebro, tracto genitourinario, sistema linfático (tal como tiroides) , estómago, laringe y pulmón. En otra modalidad, los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de trastornos no cancerosos tales como diabetes, retinopatía diabética, psoriasis, artritis reumatoide, obesidad, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) , ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales, retinopatía diabética, retinopatía de degeneración prematura y macular. La invención también se refiere a la prevención del implante de blastocitos en un mamífero, tratamiento de ateroesclerosis, eczema, esclerodema, hemangioma. Los compuestos de la presente invención poseen una buena actividad contra el receptor VEGF de la tirosina cinasa, mientras poseen alguna actividad contra otras tirosina cinasas. De esta manera, de conformidad con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para usarse en la producción de un efecto reductor antiangiogénico y/o de permeabilidad vascular en un animal mamífero, tal como un ser humano . De conformidad con una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto reductor antiangiogénico y/o de permeabilidad vascular en un animal mamífero, tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la presente anteriormente. Los compuestos descritos en la presente también inhiben otros receptores de tirosina cinasas que incluyen HERI y HER2 y, por lo tanto, son útiles en el tratamiento de trastornos proliferativos tales como psoriasis y cáncer. El receptor HERI de cinasa se ha mostrado que se expresa y activa en muchos tumores sólidos, incluyendo cáncer de pulmón de célula no pequeña, colorectal, y de mama. Similarmente, el receptor HER2 de cinasa se ha mostrado que se sobreexpresa en el cáncer de mama, ovario, pulmón y gástrico. Los anticuerpos monoclonales que subregulan la abundancia del receptor HER.2 o inhiben la señalización por el receptor HERI han mostrado eficacia anti-tumor en estudios preclínicos y clínicos. Por lo tanto se espera que los inhibidores de las cinasas HERI y HER2 tendrán eficacia en el tratamiento de tumores que dependen de la señalización de cualquiera de los dos receptores . La capacidad de estos compuestos para inhibir el HERI es adicional a su uso como agentes antiangiogénicos . Ver los siguientes documentos y referencias citadas en la presente: Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J. , Scholl, S., Fehrenbacher, L.( olter, J. M. Patón, V., Shak, S., Lieberman, G., y Slamon, D. J. , "Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in omen who have HER-2-overexpressing metastatic breast cáncer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease" , J. of Clin. Oncol . 17(9), páginas 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohén, R. , Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Sidman, A., Norton, L., Gunnett, K. , Falcey, J. , Anderson, V., Waksal, H., y Mendelsohn, J. , "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin" , J. Clin. Oncol. 18(4), páginas 904-914 (2000) .
El tratamiento que reduce la permeabilidad vascular y/o antiangiogénico, antiproliferativo, definido en la presente anteriormente, puede aplicarse como una sola terapia o puede involucrar, además del compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto puede realizarse a modo de administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en combinación con agentes y tratamientos anti-cáncer y citotóxicos conocidos, incluyendo radiación. Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosis descrito a continuación y el otro agente farmacéuticamente activo dentro de su intervalo de dosis apropiado. Los compuestos de fórmula I pueden usarse secuencialmente con agentes y tratamientos anti-cáncer y citotóxicos conocidos, incluyendo radiación, cuando una formulación de combinación no es apropiada. En el campo de la oncología médica, es una práctica normal usar una combinación de formas diferentes de tratamiento para tratar cada paciente con cáncer. En la oncología médica, los , otros componentes de tal tratamiento conjunto, además del tratamiento reductor de la permeabilidad vascular y/o antiangiogénico, antiproliferativo., definido en la presente anteriormente, puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Tal quimioterapia puede cubrir tres categorías principales del agente terapéutico: (i) los agentes antiangiogénicos que trabajan por diferentes mecanismos de aquellos definidos anteriormente (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina a?ß3, angioestatina, razoxan) ; (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifen, toremifen, raloxifeno, droloxifen, yodoxifen) , progestógenos (por ejemplo, acetato de megestrol) , inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano) , antihormonas, antiprogestógenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona) , agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, leuprolida) , inhibidores de testosterona 5a-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida) , inhibidores de farnesiltransferasa, agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa tipo marimastat e inhibidores de la función del receptor activador de la plasminógeno urocinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento, (tales factores del crecimiento incluyen, por ejemplo EGF, FGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento de epatocito, tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento tales como Avastin® (bevacizumab) y Erbitux® (cetuximab) ; inhibidores de tirosina cinasa e inhibidores de serina/treonina cinasa) ; y ' fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, como se usa en la oncología médica, tal como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tipo metotrexato, fluoropirimidinas tipo 5-fluorouracil, análogos de purina y adenosina, citosina arabinósida) ; antibióticos antitumor intercalantes (por ejemplo antraciclinas tipo doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina) ; derivados de platino (por ejemplo, cisplatina, carboplatina) ; agentes alquilantes (por ejemplo mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida nitrosoureas , tiotefan) ; agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides vinca tipo vincristina y taxoides tipo Taxol® (paclitaxel) , Taxotere® (docetaxel) y algunos agentes de microtúbulo tales como análogos de epotilona, análogos de discodermolida, y análogos de eleuterobina) ; inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tipo etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecan) ; inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, flavopiridoles) ; y modificadores de la respuesta biológica e inhibidores de proteasoma tales como Velcade® (borotezonib) . Como se establece anteriormente, los compuestos de fórmula I de la presente invención son de interés por sus efectos que reducen la permeabilidad vascular y/o antiangiogénicos . Tales compuestos de la invención se espera que sean útiles en un amplio intervalo de estados de enfermedad que incluyen el cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, obesidad, nefropatias aguda y crónica, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda y enfermedad ocular asociada con la proliferación de vasos retínales tales como retinopatla diabética. Más específicamente, los compuestos de fórmula I son útiles en el tratamiento de una variedad de tipos de cáncer, incluyendo (pero no se limitan a) los siguientes: - carcinoma, que incluye el de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de célula pequeña, esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cérvico, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de célula escamosa; tumores hematopoyéticos de linea linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocitica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkins, linfoma no de Hodgkins, linfoma de célula vellosa y linfoma de Burkett ; - tumores hematopoyéticos de linea mieloide, incluyendo leucemias aguda y crónica, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica; • tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; - tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi. Debido al papel importante de las cinasas en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrán actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que caracteriza la proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia benigna de próstata, poliposis adenomatosis familiar, neuro-fibromatosis, ateroesclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis seguida de la angioplastia . o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo al transplante, . choque endotóxico, e infecciones por hongos. Los compuestos de fórmula I pueden inducir o inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de fórmula I, como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento del cáncer (incluyendo, pero no se limitan a, aquellos tipos mencionados anteriormente) , infecciones virales (que incluyen, pero no se limitan a, virus del herpes, virus de la viruela, virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus )", prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con VIH, enfermedades autoinmunes (que' incluyen, pero no se limitan a, lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis mediada autoinmune, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, y diabetes mellitus autoinmune) , trastornos neurodegenerativos (que incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebral) , síndromes mielodisplásticos, anemia aplástica, lesión isquémica asociada con infartos al miocardio, apoplejía y lesión por reperfusión, arritmia, ateroesclerosis, enfermedades del hígado relacionadas con el alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas (que incluyen, pero no se limitan a, anemia crónica, y anemia aplástica) , enfermedades degenerativas del sistema musculoesqueletal (que incluye, pero no se -limitan a, osteoporosis y artritis) , rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñon y dolor de cáncer. Los compuestos de fórmula I son especialmente útiles en el tratamiento de tumores que tiene una alta incidencia de actividad de tirosina cinasa, tal como tumores de colon, pulmón, y pancreático. Por la administración de una composición (o combinación) de los compuestos de esta invención, se reduce el desarrollo de tumores en un hospedador mamífero. Los compuestos- de fórmula I pueden también ser útiles en el tratamiento de enfermedades diferentes al cáncer, que pueden asociarse con las trayectorias de transducción de señal que operan a través de los receptores del factor de crecimiento tales como VEGFR-2 y FGFR-1. Los compuestos de esta invención pueden formularse con un vehículo o diluyente farmacéutico para administración oral, intravenosa o subcutánea. La composición farmacéutica puede formularse de manera clásica usando vehículos sólidos o líquidos , diluyentes y aditivos apropiados para el modo deseado de administración. Oralmente, los compuestos pueden administrarse en forma de tabletas, cápsulas, gránulos, polvos y similares. Los compuestos también pueden administrarse como suspensiones usando portadores apropiados a este modo de administración. Los compuestos pueden administrarse en un intervalo de dosis de aproximadamente 0.05 a 300 mg/kg/día, preferiblemente menos de 200 mg/kg/día, en una dosis sencilla o en 2 hasta 4 dosis divididas.
Ensayos Biológicos Ensayos de Cinasa VEGFR-2 y FGFR-1: Reactivos Concentración Final Solución de reserva VEGFR-2 FGFR-1 Tris pH 7.0 20 mM 20 mM BSA 10 mg/ml 25 g/ml· 25 µg/ml MnCl2 (1M) 1.5 mM 0.5 mM MgCl2(lM) 0.5 mM DT (1M) 0.5 mM 0.5 mM Enzima de reserva en glicerol al 10% (1 mg/ml) 7.5 ng/rxn 30 ng/rxn Poli glu/tyr (10 mg/ml) 75 ^g/ml 30 µ/ml ATP(1 mM) 2.5 µ? 1.0 µ? ?-???(10 µ??/µ?) 0.5 µa/ml 0.5 µ??/??? Las mezclas de incubación empleadas para el ensayo de VEGFR-2 o FGFR-1 contienen el substrato sintético poli glu/tyr, (4:1), ATP, ???-?-33? y solución amortiguadora que contiene Mn++, y/o Mg++, DTT, BSA, y solución amortiguadora Tris. La reacción se inició por la adición de enzimas y después de 60 minutos a temperatura ambiente se terminó por la adición de TCA al 30% a una concentración final de TCA al 15%. Los inhibidores se llevaron hasta 10 mM en DMSO al 100%. Los ensayos se prepararon en un formato de 96 pozos en cuadruplicado. Los compuestos se diluyeron 1:500 en DMSO al 100% y luego 1:10 en agua para una concentración final de DMSO del 10%. Se agregaron 10 µ? a las hileras B-H en un formato de 96 pozos de DMSO al 10%. Se agregaron 20 µ? del compuesto a la hilera A, a una concentración de 5 veces mayor gue las condiciones de la corrida. Se transfirieron diez µ? a cada hilera seguido por seis series de diluciones con mezcla, y se descartaron 10 µL en la hilera F. La hilera G es un control sin compuesto y la hilera H es un control sin compuesto y sin enzima. La enzima y el sustrato se administraron usando una estación Tomtec Quadra. Las placas se cubrieron con tapas de placa pegajosas, se incubaron a 27 °C durante 60 minutos, y luego se precipitaron ácidas con TCA durante 20 minutos en hielo. El precipitado se transfirió a microplacas GF/C UniFilter-96, usando ya sea el cosechador Tomtec o Packard FilterMate. La actividad se determina al cuantificar la radioactividad incorporada usando un Contador de Escintilación de Microplaca Packard TopCount seguido por la adición de un cóctel Microscint-20 en cada pozo seco de las microplacas UniFilter. Los actuales compuestos inhiben las cinasas VEGFR-2, y FGFR-1 con valores CI50 entre 0.001 a 10 µ?. Los compuestos preferidos tienen valores CI50 de menos de 0.3 µ? contra VEGFR-2. Estos compuestos son selectivos contra las enzimas cinasas VEGFR-2 y FGFR-1. Tienen una actividad mínima contra las cinasas HER-2, CDK, cinasas LCK y Src. La actividad contra estas cinasas es de >2 µ?.
Métodos de Preparación Ciertos compuestos de fórmula I pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y el conocimiento del experto en la técnica. Todas las temperaturas están en grados centígrados (°C) salvo que se indique de otra manera. Las purificaciones CLAR de fase inversa preparativa (RP) se dan en: columnas Premisphere® C-18-HC 21 x 100 mm con sistema de solvente (1) o (2) . Sistema de solvente (1) : solvente A: 10% de acetonitrilo-90% de agua + 5mm NH4OAc; solvente B: 90% de acetonitrilo-10% agua + 5mm NH40Ac. Sistema de Solvente (2): solvente A: 10% de acetonitrilo-90% de agua + 0.05% TFA; solvente B: 90% de acetonitrilo-10% de agua + 0.05% TFA. El gradiente fue con 20% de B a 100% de B. Para CL/EM las condiciones usadas fueron el sistema de solvente (1) o (2) , con 0% de B a 100% de B en 2 minutos del gradiente. Columna: Premisphere C18-HC 4.6 x 30 mm, a 220 nm. Velocidad de flujo = 4 ml/min) . Mediante CLAR analítica las condiciones usadas fueron (solvente A: 10% de acetonitrilo-90% de agua + 5mm NH40Ac; solvente B: 90% de acetonitrilo-10% de agua + 5mm NH4OAC, con 0% de B a 100% de B en 30 minutos del gradiente. Columna YMC ODS-A C18, 6.0 X 150 mm, a 220 nm. Velocidad de flujo = 4 ml/min.). Todos los compuestos sintetizados se caracterizados por al menos RMN de protón y CL/EM (Micromasa ZMD 2000, ESI) . Durante el trabajo de las reacciones, el extracto orgánico se secó sobre sulfato de sodio anhidro (NA2S04) , a menos que se indique otra cosa. Las siguientes abreviaturas se usan para los reactivos comúnmente usados. NMM; N-metilmorfolina, DIBAL; hidruro de diisobutilaluminio, reactivo BOP; hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (trimetilamino) fosfonio, DCE; diclorometano , K2C03; carbonato de potasio, KOH; hidróxido de potasio, DCC; diciclohexil carbodiimida, EDCI; clorhidrato de 1- (dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, TA; temperatura ambiente, HOBt; hidroxibenzotriazol , DCM; diclorometano, CbzCl; cloruro de clorobenzoilo, mCPBA; ácido meta-cloroperbenzoico, NaHCC>3; bicarbonato de sodio, HC1; ácido clorhídrico, TFA; ácido trifluoroacético; NH4C1; cloruro de amonio, DIPEA; diisopropilamina, Et3N; trietilamina, a2S04; sulfato de sodio, DEAD; dietil azodicarboxilato, DPPA; difenilfosforilazida, DMF dimetilformamida, THF; tetrahidrofurano . DBU; 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, TA; temperatura ambiente; min; minuto; h; hora Esquema de reacción 1 Agen L = halógeno Etapa 1 La primera etapa se realiza por la reacción de dos equivalentes de aldehido opcionalmente sustituidos (1) tal como isobutiraldehído, con alquil isocianato en presencia de una base blanda como DBU para obtener el compuesto 3.
Etapa 2 El producto 3 de este esquema de reacción con se hace reaccionar con un reactivo aminante, tal como ácido hidroxilamino-O-sulfónico o 0-2, 4-dinitrofenilhidroxamato, en presencia de una base tal como KOH o hidruro de sodio, para formar el producto 4.
Etapa 3 El compuesto 4 de este esquema de reacción forma ciclos por el tratamiento con formamida en presencia de una base tal como metóxido de sodio en eOH con calentamiento para formar el compuesto 5.
Etapa 4 El compuesto 5 de este esquema de reacción se halógena, por ejemplo, con oxicloruro de fósforo a temperatura elevada, para formar el compuesto 6.
Etapa 5 El compuesto 6 se hace reaccionar con una amina tal como una anilina, o un fenol, en un solvente orgánico, tal como acetonitrilo o DMF, para formar el compuesto 7.
Esquema de reacción 2 2 3 XI = CI, SMe, S02Me R = alquilo inferior Etapa 1 El éster de pirrolotriacina se puede tratar con una N-hidroxiacetamidina para obtener el compuesto 1.
Etapa 2 El compuesto 2 de este esquema de reacción se puede entonces tratar con un agente de halogenación tal como oxicloruro de fósforo, para obtener un cloroimidato intermediario .
Etapa 3 El cloroimidato obtenido anteriormente, se puede tratar adicionalmente con una anilina o fenol apropiado, puede producir el compuesto 3 de este esquema de reacción como se describe en el esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 3 hidrato de ver esquema hidracina reacción 1 etapa 1 etapa 2 G = metilo o metileno sustituido o nitrógeno sustituido o azufre sustituido etc.
Etapa 1 El éster de pirrolotriacina se trata con hidrato de hidracina para producir el compuesto 1.
Etapa 2 El compuesto 1 puede entonces convertirse al compuesto 2 como se describe en el esquema 1.
Esquema de reacción 4 etapa 3 X = 0, N3, N¾ R = grupo protector amina P = grupo protector Etapa 1 Esta etapa es lograda por la reacción de 4-cloro-7-azaindol con una amina, tal como alil amina, en presencia de un catalizador, tal como paladio (0) , seguido por la desprotección de la anilina para obtener el compuesto 1 en donde R es un protón. Etapa 2 El compuesto 1 de este esquema de reacción se hacer reaccionar con el nitrito de sodio para formar una sal diazonio que se puede desplazar por flúor para formar el compuesto 2.
Etapa 3 El compuesto 2 de este esquema de reacción luego se protege, por ejemplo con un grupo de protección sililo, para formar el compuesto 3 del esquema de reacción 4. Etapa 4 El compuesto 3 de este esquema de reacción se trata con litio, por ejemplo, con sec-butil litio a baja temperatura, el tratamiento seguido con un electrófilo, tal como azida u oxirano, para formar el compuesto del esquema de reacción 4. Al usar la azida, el compuesto se puede tratar además con paladio en carbón en presencia de hidrógeno para obtener una anilina. Etapa 5 El compuesto 4 es desprotegido, para formar el compuesto 5 del esquema de reacción 4.
Esquema de reacció 5 etapa 3 X = 0, N3, NH2 P = grupo protector Etapa 1 Esta etapa es lograda por la reacción de 7-azaindol-N-oxido con un agente de brominación, tal como bromuro de tetrametilamonio, en presencia de anhídrido metanosulfónico para obtener el compuesto 1.
Etapa 2 El compuesto 1 de este esquema de reacción se protege con un grupo de protección tal como triisopropilsilano para obtener el compuesto 2 de este esquema de reacción.
Etapa 3 El compuesto 2 de este esquema de reacción es luego tratado con litio por el intercambio de halógeno seguido por el tratamiento con un agente de fluorinación tal como N-fluorobencensulfonimida para obtener el compuesto 3 del esquema de reacción 5.
Etapa 4 El compuesto 3 de este esquema de reacción se puede luego convertir al compuesto 4 según lo descrito en el esquema de reacción 4.
Esquema de reacción 6 E-tapa 1 Esta etapa es lograda por la 5-litiación de 4-cloro-7-azaindol con, por ejemplo, sec-butil litio a baja temperatura, seguida por el enfriamiento rápido con una azida, tal como 4-azido tolueno, para obtener el compuesto 1.
Etapa 2 El compuesto 1 de este esquema de reacción reduce con hidrógeno en presencia de un catalizador paladio, preferiblemente paladio en carbón, para obtener el Compuesto 2 de este esquema de reacción.
Etapa 3 El compuesto 2 de este esquema de reacción se puede luego reducir además con un agente de deshalogenación, tal como polvo de zinc, en presencia de ácido acético para obtener el compuesto 3 de este esquema de reacción.
Esquema de reacción 7 Etapa 1 El 4-fluoro-7-azaindol es protegido por un grupo de protección apropiado tal como fenilsulfamida para producir el compuesto 1 del esquema de reacción 7.
Etapa 2 El compuesto 1 de este esquema de reacción es tratado con litio, por ejemplo, con n-butil litio a baja temperatura, seguido por el tratamiento con un electrófilo, tal como yodometano para formar el compuesto 2 del esquema de reacción 7.
Etapa 3 El compuesto 2 de este esquema de reacción es luego desprotegido con un reactivo tal como fluoruro de tetrabutilamonio para producir el compuesto 3 del esquema de reacción 7.
Etapa 4 El compuesto 3 de este esquema de reacción se puede luego convertir para obtener el compuesto 4 según lo descrito previamente . Además, otros compuestos de fórmula I pueden prepararse usando los procedimientos conocidos generalmente por los expertos en la técnica. En particular, los ejemplos siguientes proporcionan métodos adicionales para preparar los compuestos de esta invención. La invención ahora será descrita adicionalmente por los ejemplos de trabajo siguientes, que son modalidades preferidas de la invención. Estos ejemplos son ilustrativos en lugar de limitantes, y debe entenderse que puede haber otras modalidades que están dentro del espíritu y alcance de la invención según lo definido por las reivindicaciones anexas a la misma.
Ejemplo 1 Ester etílico del ácido 5-metil-4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin- 5-iloxi) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triacina-6-carboxílico ? 0°C, hidruro de sodio (14 mg, 0.36 mmol, 60% en aceite) se agregó a una solución de 5-hidroxi-7-azaindol (48 mg, 0.36 mmol) en DMF (1.5 mi), luego se agregó éster etílico del ácido 4-cloro-5-metilpirrolo [2 , 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triacina-6-carboxílico (76 mg, 0.32 mmol, O 0071129) y la mezcla fue agitada a TA por 16 h, enfriada rápido con cloruro de amonio saturado (20 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 mi), secadas, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por CLAR preparativa (tiempo de retención = 7.12 minutos). XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.10 (1H, s) , 7.91 (1H, br. s), 7.82 (1H, s) , 7.31 (1H, s) , 6.85 (1H, br. s) 4.31 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.79 (3H, s) , 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz) . m/z 338 (M+H)+, 379 (M + AcCN)+.
El intermediario de indol, 5-hidroxi-7-azaindol, fue preparado como sigue.
Bajo argón en un matraz cubierto con papel aluminio, una solución de 5-metoxi-7-azaindol (60 mg, 0.4 mol, para preparación ver Heterocycles 1999, 50(2), 1065-1080) en diclorometano fue agregada a una solución de tribromuro de boro (890 µ?, 1M) en diclorometano a 78 °C. La mezcla se dejó calentar a TA y agitada por 2 h adicionales. Una solución al 10% de bicarbonato de sodio luego fue agregada y la capa acuosa separada fue extraída con diclorometano (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (30 mi) , secadas, filtradas y concentradas para producir 50 mg de un aceite que fue utilizado directamente sin purificación adicional.. m/z 135 (M+H)\ Ejemplo 2 Ester etílico del ácido 5-metil-4- (2-metil-lH-pirrolo 12 , 3-b] piridin-5-iloxi) -pirrólo [2 , lf] [1 ,2 , 4] triacina-6-carboxílico El procedimiento descrito arriba para la preparación del ejemplo 1 fue aplicado usando 5-hidroxi-2-metil-7-azaindol intermediario. 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.87 (1H, s amplio), 8.09 (1H, s) , 8.06 (1H, s amplio), 7.82 (1H, s), 7.60 (1H, s amplio), 6.14 (1H, s amplio), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.79 (3H, s), 2.43 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz) .
CL/EM; (M+H)+= 352, (M+AcCN) = 393. El intermediario, 5-hidroxi-2-metil-7-azaindol, fue preparado como sigue.
A. A una solución de 5-metoxi-7-azaindol (240 mg, 1.62 mmol) en THF (10 mi) fue agregado una suspensión al 60% de hidruro de sodio en aceite (71 mg, 1.78 mmol) a TA bajo argón. La mezcla fue agitada a TA por 5 minutos y fue agregado cloruro de fenilsulfonil (250 µ?, 1.95 mmol) y la mezcla fue agitada por 16 h, enfriada rápido con cloruro de amonio saturado (20 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera- (50 mi), secadas, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (1 % de eOH en diclorometano + 0.5% de trietilamina) para producir N-fenilsulfonil-5-metoxi-7-azaindol (325 mg, 70%) como un sólido XH RMN (400 Hz, CDC13) d 8.12 (3H, m) , 7.65 (1H, dd, J = 3.8), 7.54 (1H, m) , 7.45 (2H, m) , 7.28 (1H, d, J = 2. 8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.8 Hz) , 3.82 (3H, s). (M+H)+ = 289.
B. Una solución (2.7M) de n-butilitio en hexanos (0.48 mi, 1.30 mmol) fue agregada a una solución de N-fenilsulfonil-5-metoxi- -azaindol (220 mg, 0.76 mmol) en THF (7.0 mi) a -78 °C bajo argón. La solución resultante fue agitada a -78 °C por 1 h y fue agregado yoduro metílico (120 µ?, 1.91 mmol). La mezcla resultante fue a -78°C agitada por 2 h, enfriada rápido con el cloruro de amonio saturado (20 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 25ml) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 mi) , secadas, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea (1% MeOH en diclorometano + 0.1% trietilamina) para producir (170 mg, 73%) de una (5:1) mezcla de N-fenilsulfonil-5-metoxi-2-metil-7-azaindol, m/z 303 (M+H+) , tiempo de retención de CLAR analítica = 1.83 minutos y N-tolilsulfonil-5-metoxi-2-metil-7-azaindol, m/z 317, tiempo de retención = 1.97 minutos. C. A una solución de la mezcla anterior de compuestos en (3:1) THF-metanol (4 mi) se agregó una solución al 10%· de hidróxido de sodio en agua (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla fue calentada a 65 °C por 1 h, enfriada a temperatura ambiente, neutralizada a pH 7 con una solución de cloruro de amonio saturado y extraída con acetato de etilo (3 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 mi), secadas (Na2S04) , filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por cromatografía de columna instantánea en gel de sílice (1 % MeOH en diclorometano + 0.1 % de trietilamina) para producir 5-metoxi-2-metil-7-azaindol (35 mg, 66%). (M+H) + = 163.
D. El procedimiento descrito arriba para la preparación de hidroxiindol a partir de metoxiindol en el ejemplo 1 fue aplicado a 5-metoxi-2-metil~7-azaindol (35 mg, 0.2 mmol) para producir 5-hidroxi-2-metil-7-azaindol (32 mg, 100%) que fue utilizado directamente sin ninguna purificación adicional. CL/EM; (M+H)+ = 135.
Ejemplo 3 6-benciloxi-5-irietil-4- (2 -metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5- iloxi) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triacina 5-hidroxi-2-metil-7-azaindol fue tratado con 6-benziloxi-4-cloro-5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triacina (véase WO 0071129) por un método similar a la preparación del ejemplo 1. ¾ RMN (400 MHz , DMSO-d6) d 8.02 (1H, s amplio), 7.85 (1H, s) , 7.83 (1H, s) , 7.70 (1H, s amplio), 7.41 (6H, m) , '6.15 (1H, s amplio), 5.12 (2H, s) , 2.92 (3H, s) , 2.42 (3H, s) . m/z 386 (M+H)+, 427 (M+ + AcCN) .
Ej emplo 4 6-benziloxi-4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-iloxi) -5- metil-pirrólo [2,1- f] [1,2,4] triacina A una solución de 4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ol (53.5 mg, 0.35 mmol) en DMF (2 mi) a -78°C, fue agregado hidruro de sodio (60 % en aceite, 14 mg, 0.35 mmol) y la mezcla fue calentada a 0°C. Después de 30 minutos, el matraz fue enfriado a -78°C, 6-benziloxi-4-cloro~5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triacina (80 mg, 0.29 mmol) fue agregado y la mezcla se dejó alcanzar la TA alrededor de 30 minutos. Fue agregada una solución de cloruro de amonio saturado, la solución fue extraída con acetato de etilo (3 x 15 mi) , las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (30 mi) , salmuera (30 mi) , secadas, y concentradas in vacuo. El material crudo fue purificado por trituración con acetonitrilo para dar el compuesto de título (90 mg,' 80%) como un sólido grisáceo. ¾ RM (400 MHz, DMSO-ds) d 12.17 (1H, s) , 8.30 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 8.00 (1H, s) , 7.94 (1H, s) , 7. SI (1H, t, J = 3.0 Hz) , 7.49 (2H, d, J = 7. 1 Hz) , 7.41 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 7.34 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 6.59 (1H, dd, J = 2.0, 3.5 Hz) , 5.16 (2H, s) , 2.43 (3H, s) . CL/EM; ( +H) + = m/z 390. El intermediario, 4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-B] piridin-5-ol, fue preparado como sigue.
A. Fue seguido el procedimiento descrito en J. Org.
Chem, 2000, 65, 1158-1174. Un matraz secado en horno de 350-ml tapado con un septo de goma fue evacuado y llenado de argón. El matraz fue cargado con 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina [20 g, 131 ramol, para preparación ver Benoit, S.; Gingras, S. S. Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives. Patente Provisional Norteamericana 60/367,401, 2003], terc-butoxido de sodio (35.2 g, 367 mmol) , Pd(OAc)2 (589 mg, 2.62 mmol), (o-bifenil ) PCy2 (1.83 g, 5.24 mmol) y evacuado y llenado de argón. 1,4-dioxano (0.25 1) y N-alilamina (29 mi, 393 mmol) fueron agregados y el argón fue burbujeado a través de la mezcla por 20 minutos. El septo fue substituido por una tapa roscada de Teflón®, el matraz fue sellado y la mezcla fue calentada a 100°C por 16 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con éter (0.5 1), filtrada a través de celite y concentrada in vacuo. El aceite resultante fue disuelto en diclorometano (0.25 1) , lavado dos veces con agua, secado, filtrado y concentrado in vacuo para dar el alil- (IH-pirrolo [2, 3-B] piridin-4-il) -amina como una goma de color marrón. 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 11.10 (1H, s amplio), 7.78 (1H, d, J = 5.3 Hz) , 7.03 (1H, s) , 6.73 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.5 ??) , 6.04 (1H, t, J= 5.5 Hz), 5.96-5.87 (1H, m) , 5.22 (1H, ddd, J = 1.8, 3.4, 17.2 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 0.7, 1.8, 10.4 Hz), 3.86 (2H, m) . CL/EM : m/z 174 ( +H)+.
B. El procedimiento descrito en Tetrahedron Letters, 1998, 39, 1313-1316, fue usado. Un matraz de fondo redondeado secado en el horno de 0.5 1 equipado con un condensador fue evacuado y llenado de argón. El matraz fue cargado con alil- (IH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-il) -amina (22.69 g, 131 mmol) , etanol (262 mi), 10 % de paladio en carbón (15 g) y ácido metanosulfónico (8.5 mi, 131 mmol) . La mezcla fue calentada a 105 °C por 72 h. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente, filtrada a través de celite y concentrada in vacuo. El aceite resultante fue purificado por columna de SCX-silice (300 g) , fluyendo metanol (3 x 500 mi) seguido por una solución del amoniaco en metanol 2M (3 x 500 mi) para dar IH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-4-ilamina (13.15 g, 75 % sobre dos etapas) como un aceite amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 11.02 (1H, s amplio), 7.69 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 6.46 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 6.10 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.07 (2H, s) . CL/EM m/z 134 ( +H)+.
C. IH-pirrolo [2, 3-b] piridin-4-ilamina (10.3 g, 77 mmol) fue disuelto en una solución al 48% en peso de ácido tetrafluorobórico en agua (155 mi) . La mezcla fue enfriada a 0°C y nitrito de sodio (5.87 g, 85.1 mmol) en agua (15 mi) fue agregado gota a gota. La mezcla se dejó alcanzar la TA y agitada por 22 h. El acetato de etilo fue agregado (500 mi) , la mezcla fue enfriada a 0°C, neutralizada con carbonato sólido de hidrógeno de sodio y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (2 x 300 mi) , las capas orgánicas fueron combinadas y concentradas in vacuo. El sólido resultante fue triturado con 250 mi de acetato de etilo, filtrado y el filtrado fue lavado con una solución de hidróxido de sodio 1N (2 x 200 mi) . La capa orgánica fue secada, filtrada y concentrada in vacuo para dar 4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (4.67 g, 44%) como un sólido marrón. XH RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.00 (1H, s amplio), 8.20 (1H, dd, J = 5.3, 8.4 Hz) , 7.51 (1H, t, J = 3.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 5.3, 10.4 Hz) , 6.51 (1H, dd, J = 2.1, 3.6 Hz), 6.07 (2H, s) . EMCL: m/z 134 (M+H)+.
D. 4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (2 g, 14.7 mmol) fue disuelto en THF (50 mi) y el hidruro de sodio (60 % en aceite, 881 mg, 22.0 mmol) fue agregado en porciones pequeñas. Después de 30 minutos, clorotriisopropilsilano (4.71 mi, 22.0 mmol) fue agregado y agitado a 65°C por 16 h. El acetato de etilo fue agregado (100 mi) , la mezcla fue enfriada a 0°C, neutralizada con una solución de cloruro de amonio saturado y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo (2 x 100 mi) y las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (150 mi) , salmuera (150 mi) , secadas, y concentradas in vacuo. El material crudo se purificó por cromatografía instantánea fluyendo con 1 % de acetato de etilo en hexano para dar 4-fluoro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b]piridina (2.16 g, 50 %) como un aceite incoloro. ?? R N (400 MHz , DMSO-D6) d 8.22 (1H, dd, J = 5.6, 8.3 Hz) , 7.51 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 6.98 (1H, dd, J = 4.1, 10.1 Hz) , 6.69 (1H, d, J = 3.5 Hz), 1.86 (3H, m) , 1.06 (9H, s), 1.04 (9H, s) . CL/EM : m/z 293 (M+H)+.
E. El procedimiento descrito en J. Med. Chem, 1997, 40, 2674 fue modificado. 4-fluoro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (213 mg, 0.73 mmol) fue disuelta en THF (4.9 mi) y la mezcla fue enfriada a -78 °C. La solución de sec-butilitio (1.10 M en THF, 1.46 mi, 1.61 mmol) fue agregada gota a gota y después de 30 minutos, se agregó rápidamente (R) -camforsulfonil oxaziridina (418 mg, 1.82 mmol) en tetrahidrofurano (2.5 mi). Después de 25 minutos, una solución de cloruro de amonio saturado fue agregada y la mezcla se dejó alcanzar la TA. La solución fue extraída con acetato de etilo (3 x 15 mi) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (30 mi) , salmuera (30 mi) , secadas, y concentradas in vacuo. El material crudo fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo una mezcla de 5 % de acetato de etilo en tolueno para dar el producto deseado. CL/EM: m/z 309 (M+H)+.
F. 4-fluoro-1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-5-ol (207 mg, 0.67 mmol) , THF (3.4 mi) y una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 1,01 mi, 1.01 mmol) fueron agregados y la mezcla fue agitada por 90 minutos. Una solución de cloruro de amonio saturado fue agregada y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 15 mi) , las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (30 mi), salmuera (30 mi), secadas, y concentradas in vacuo. El material crudo fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo una mezcla de 1% NH4OH: 7% metanol: 92% diclorometano para producir 4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ol (60 mg, 59%) como un sólido amarillo claro. ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11.62 (1H, s) , 9.34 (1H, s) , 7.95 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.39 (1H, d, ' J = 2.8 Hz) , 6.38 (1H, dd, J = 2.0, 3.2 Hz) . CL/EM: m/z 153 (M+H)+.
Ejemplo 5 4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2 ,3-b]piridin-5-iloxi) -5-metil-pirrolo [2,1-f] [1,2,4] riazin-6-ol A una solución del ejemplo 4 (84 mg, 0.22 mmol) en DMF (1.1 mi), fueron agregados 10 % de Pd en carbón (10 mg) y formiato de amonio (68 mg, 1.08 mmol) . La mezcla fue agitada a TA por 20 h, después filtrada a través de Celite® y concentrada in vacuo. El sólido resultante fue disuelto en metanol y purificado por columna de SCX-silice (18 g) lavándose con metanol (2 x 8 mi) y luego eluyendo una solución de amoníaco en metanol 2M (2 x 8 mi) para dar el compuesto de título (60 mg, 93%) como un sólido amarillento. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.16 (1H, s) , 9.53 (1H, s) , 8.29 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.88 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 3.0 Hz), 7.55 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J = 2.0, 3.5 Hz) , 2.40 (3H, s) . CL/EM = m/z 300 (M+H)+.
Ejemplo 6 (R) -1- [4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2 ,3-b]piridin-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2 , lf] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -propan-2-ol Un tubo sellado secado en horno fue cargado con 4-(4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2,1-f] [1,2, 4] triazin-6-ol (ejemplo 5) (7.5 mg, 0.025 mmol), t-BuOH (0.25 mi), 0.5M de una solución de trietilamina en t-BuOH (5 µ?. 0.0025 mmol) y óxido de R- (+) -propileno (21 µ?, 0.300 mmol). El tubo fue sellado y la mezcla fue agitada a 80 °C por 1 h. La mezcla de reacción fue enfriada y concentrada in vacuo. El material crudo fue purificado por CLAR preparativa para producir el compuesto de titulo (5 mg, 56%) como un sólido grisáceo. ½ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.17 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 7.95 (1H, s) , 7.93 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 3.0 Hz) , 6.59 (1H, dd, J = 1.9, 3.4 Hz), 4.91 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 4.02-3.94 (1H, m) , 3.92-3.83 (2H, m) , 2.42 (3H, s) , 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz) . EMCL: ( +H)+= 358, (M-H) ~ = 356.
Ejemplo 7 (S) -1- [4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-iloxi) -5-metil- pirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -propan-2-ol A. Se cargo un tubo de 150 mi con 5-metil-4-fenoxi-pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4 ] triazin-6-ol (5.93 g, 24.6 mmol), THF (2 mi) y metanotiol de sodio (5.17 mg, 73.7 mmol). El tubo fue sellado y la mezcla fue calentada a 80 °C por 4 h. La mezcla fue enfriada a TA, el agua fue agregada (100 mi) y la solución fue extraída con acetato de etilo (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (200 mi) , solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (2 x 200 mi) , salmuera (200 mi) , secadas y concentradas in vacuo para producir (3.2 g, 67%) de 5-metil-4-metilsulfanilpirrolo [2,1-f] [1, 2, 4] triazin-6-ol como un sólido amarillento. ½ RMN (400 MHZ, D SO-d6) d 9.49 (1H, s) , 8.11 (1H, s), 7.39 (1H, s), 2.58 (3H, s), 2.34 (1H, s). m/z 196 (M+H+) .
B. Un tubo de 10 mi fue cargado con 5-metil-4-metilsulfanilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-ol (75 mg, 0.38 mmol) , tert-butilalcohol (2 mi), óxido de (S) -propileno (0.134 mi, 1.92 mmol) y trietilamina (5 µ?, 0.04 mmol). El tubo fue sellado y la mezcla fue calentada a 80°C por 17 H. La mezcla fue enfriada a TA y concentrada in vacuo. El material crudo fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo una mezcla de 50% de acetato de etilo en hexano para dar (56 mg, 58%) de (S) -1- ( 5-metil-4-metilsulfanilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-iloxi) -propan-2-ol como un sólido blanco. ñ RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.16 (1H, s) , 7.78 (1H, s), 4.88 (1H, m) , 3.95 (m, 1H) , 3.82 (2H, m) , 2.59 (3H, s) , 2.36 (3H, s), 1.13 (3H, d, J = 6.3 Hz). m/z 254 (M+H+) .
C A una solución de (S) -5-metil-4-metilsulfañil-pirrólo [2,1-f] [1 , 2 , 4 ] triazin-6-ol (20 mg, 0.08 mmol) en cloroformo (1.0 mi) a 0°C, fue agregada una solución de ácido peracético en ácido acético (51 µ?, 0.24 mmol, solución de 32% en peso) . La mezcla se dejó alcanzar la TA y se agitó por 2.0 h adicionales. Una solución saturada de cloruro de amonio fue agregada y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída con acetato de .etilo (2 x 50 mi) , las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (100 mi) , salmuera (100 mi), secadas y concentradas in vacuo. La sulfona resultante fue utilizada sin ninguna purificación.
D. A -78°C, hidruro de sodio (60% en aceite, 3.1 mg, 0.8 mmol) fue agregado a una solución de 4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ol (13 mg, 0.09 mmol, ver el ejemplo 4) en dimetil formamida (1 mi) . La mezcla fue agitada a 0°C por 30 minutos y enfriada de nuevo lentamente a -78 °C. Luego se agregó (S) -1- (4-metanesulfonil-5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi) -propan-2-ol (22 mg, 0.08 mmol) y la mezcla fue agitada a TA por 2 h, enfriada rápido con cloruro de amonio saturado (20 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 mi) , secadas (MgS04) , filtradas y evaporadas. El residuo fue purificado por CLAR preparativa para producir (10 mg, 36%) del compuesto de título. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 12.17 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 7.95 (1H, s), 7.93 (1H, S) , 7.61 (1H, t, J = 3.1 Hz) , 6.59 (1H, dd, J = 1.98, 3.3 Hz) , 4.01-3.97 (1H, m) , 3.92-3.83 (2H, m), 2.42 (3H, s) , 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz) . m/z 358 (M+H+) . El azaindol intermediario 4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-ol fue preparado como sigue.
E. lH-pirrolo [2, 3-b] piridina-7-oxido (50 g, 1 eq. ) y tetrametilamonio bromuro (86 g, 1.5 eq. ) fueron ubicados en DMF (50.0 mi) . La mezcla fue enfriada a 0°C y el anhídrido metanosulfónico (130 g, 2 eq. ) fue agregado en porciones pequeñas. La suspensión se dejó alcanzar 23 °C y se agitó por 4 h. La mezcla fue vertida en agua (1 1) y la solución fue neutralizada con una solución acuosa de 50% de hidróxido de sodio (pH = 7) . El agua (2 1) fue agregada y la mezcla fue enfriada a 10 °C por 30 minutos. El sólido formado fue filtrado y lavado con agua fría (1 1). El sólido fue disuelto en una mezcla de diclorometano/metanol (4:1), secado sobre MgS04, concentrado in vacuo para producir 4-bromo-lH-pirrolo[2, 3-b]piridina (40 g, 54%). XH R N (400 MHz, DMSO-d6) d 12.05 (1H, s amplio), 8..08 (1H, d, J = 5.3 Hz) , 7.59 (1H, m) , 7.33 (1H, d, J = 5.05 Hz) , 6.41 (1H, d, J = 3.5 Hz) . E CL; m/z 197 (M+H) +.
F. Un matraz secado en horno de 500-ml tapado con un septo de goma fue evacuado y llenado con argón. El matraz fue cargado con 4-bromo-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (40 g, 1 eq.) y THF (400 mi). La mezcla fue enfriada a 0°C y hidruro de sodio (60% en aceite, lavado con hexanos, 8.9 g, 1 eq) fue agregado en porciones pequeñas. Después de 15 minutos, cloro-triisopropilsilano (443.4 mi, 1 eq) fue agregado, el tubo fue sellado y agitado a 80°C por 3 h. La mezcla de reacción fue enfriada lentamente, neutralizada con cloruro de amonio saturado (50 mi) y extraída dos veces con hexanos (2 x 800 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas, y concentradas in vacuo para producir 4-bromo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (71.1 g, 99%). ½ RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 8.09 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.60 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 5.3 Hz) , 6.59 (1H, d, J = 3.5 Hz), 1.85 (3H, septu. J = 7.6 Hz) , 1.04 (9H, d, J = 7.6 Hz) . E CL; m/z 353 ( +H+) .
G. Un matraz de fondo redondeado secado en horno de 250 mi fue evacuado y rellenado con argón. El matraz fue cargado con 4-bromo-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina (1.4 g, 1 eq) , THF (25 mi) y la mezcla fue enfriada a -78 °C. Terc-butilitio (1.7 M en pentano, 4.66 mi, 2eq.) fue agregado gota a gota y después de 5 minutos, N-fluorobencenosulfonimida (1.25 g, 1 eq.) fue agregado.
Después de 45 minutos, fue agregada una solución de cloruro de amonio saturado (20 mi) y la mezcla se dejó para alcanzar la TA. Fue agregada agua (40 mi) y la solución fue extraída con hexanos (3 x 100 mi), las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, secadas sobre MgSÜ y concentradas in vacuo. El material crudo fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo una mezcla de 100% de hexanos para dar 4-fluoro-1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (970 mg, 84%) .
H. Los procedimientos descritos en el ejemplo 4E y 4F entonces fueron seguidos para obtener el compuesto de título.
Los ejemplos siguientes fueron preparados usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 7 usando hidroxiazaindol apropiado y la pirrolotriacina apropiada que, a su vez, fue preparada usando la secuencia de 3 etapas (A ? B ? C) descrita arriba con la modificación apropiada en la etapa B. Los compuestos se muestran abajo en la Tabla 1.
Tabla 1: Ejem. R2 R3 Nombre CL/EM Rend. (M+H)+ 8 (R)-MeCH(OH)CH20 Me (R) -1- [4- ( 4-fluoro-2- 372 25 metil-lH-pirrolo [2 , 3- b] piridin-5-iloxi) - 5-metil-pirrolo [2,1- f] [1,2,4] trlazin-6- iloxi] ~propan-2-ol 9 (S)-MeCH(OH)CH20 H (S) -1- [4- (4-fluoro- 388 36 lH-pirrolo[2,3-b] piridin-5-iloxi ) -5- metilpirrolo [2,1- f] [1,2, 4] triazin-6- iloxi] -propan-2-ol 10 (S)-MeCH{OH)CH,0 Me (S) -1- [4- (4-fluoro-2- 372 37 metil-lH-pirrolo [2, 3- b] piridin-5-iloxi) - 5-metil-pirrolo [2, 1- f] [1, 2,4] triazin-6- iloxi] -propan-2-ol 11 (R)- eCH(OBn)CH,0 H (R) -6- (2-benciloxi- 448 61 propoxi ) -4- (4-fluoro- lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2, 1- f] [1,2,4] triazina 12 (R) -MeOCH2CH (OH) CH20 H (R)-l-[4-(4-fluoro- 388 64 IH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6- iloxi] -3- metoxipropan-2-ol Ejem. R2 R3 Nombre CL/EM Rend. (M+H)+ 12 (R) - eOCH2CH (OH) CH20 Me (R)-l-[4- (4-fluoro-2- 402 14 metil-lH-pirrolo[2, 3- b] piridin-5-iloxi) - 5-metilpirrolo [2,1- f] [1,2,4] triszin-6- iloxi] -3-metoxi- propan-2-ol 13 (S)-MeOCH2CH (OH) CH20 H (S)-l~[4-(4-fluoro- 358 33 lH-pirrolo[2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2,1- f ] [1,2,4] triazin-6- iloxi] -3- metoxipropan-2-ol 14 (S ) -MeOCH2CH (OH) C¾0 e (S) -1- [4- (4-fluoro-2- 402 28 metil-lH-pirrolo [2, 3- b] piridin-5-iloxi) - 5-metilpirrolo [2,1- f] [1,2, 4] triazin-6- iloxi] -3- metoxipropan-2-ol 15 NH2SO2NH(CH2)20 H N-{2- [4- (4-fluoro-lH- 422 48 pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2,1- f] [1,2, 4] triazin-6- iloxi] -etil}- sulfamida 16 MeSO2NH(C¾)20 H N-{2- [4- (4-fluoro-lH- 421 40 pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi ) -5- metil-pirrolo [2,1- f] [1,2, 4] triazin-6- iloxi] -etil}- metanosulfonamida 17 eSO2NH(CH2)20 Me N-{2- [4- (4-fluoro-2- 435 15 metil-lH-pirrolo [2,3- b] piridin-5-iloxi) - 5-metil-pirrolo [2,1- f] [1,2,4] triazin-6- iloxi] -etil }- metanosulfonamida La 4-fluoro-2-metil-5-hidroxi-lH-pirrolo [2,3-bjpiridina necesaria para los ejemplos S, 10, 12, 14, y 17 fue preparada a partir de 4-fluoro-2-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] iridina según lo descrito en el ejemplo 4. El último compuesto fue preparado como sigue.
Preparación de 4-fluoro-2-metil-l-triisopropilsilanil-lH- pirrolo [2 , 3-b] iridina A. A una solución de 4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridina (408 mg, 3.0 mmol) , en THF (5 mi), se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 120 mg, 3.0 mmol) en porciones pequeñas. Después de 30 minutos, cloruro de bencenosulfonilo (0.42 mi, 3.3 mmol) fue agregado y agitado a 23°C por 21 h. Acetato de etilo fue agregado (25 mi), la mezcla fue enfriada a 0°C, neutralizada con una solución de cloruro de amonio saturado y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo (2 x 25 mi), las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (100 mi), salmuera (100 mi), secadas, y concentradas in vacuo. El material crudo fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano para dar 1-bencenosulfonil-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (683 mg, 82%). 2H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 8.40 (1H, dd, J=5.8, 7.8 Hz), 8.12 (2Hr ddr J = 1.0, 6.3 Hz) , 7.98 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.73 (1H, tt, J = 1.3, 6.9 Hz) , 7.63 (3H, t, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 5.6, 9.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 4.1 Hz) . E CL m/z 277 (M+H+) .
B. A una solución de 1-bencenosulfonil-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (683 mg, 2.47 mmol) , en THF (12.0 mi) a -78 °C, fue agregada gota a gota una solución de n-butilitio (2.36M en hexanos, 2.30 mi, 5.44 mmol). Después de 90 minutos, fue agregado rápidamente yodometano (0.31 mi, 4.95 mmol) . Después de 15 minutos, una solución de cloruro de amonio saturado fue agregada y la mezcla se dejó alcanzar la TA. La solución fue extraída con acetato de etilo (3 x 15 mi) , las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (30 mi), salmuera (30 mi), secadas y concentradas in vacuo. El material crudo fue puesto en THF (12 mi) y fue agregada una solución de fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 3.7 mi, 3.7 mmol). La mezcla fue calentada a 65°C por 16 h. La mezcla fue enfriada a TA, concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por CLAR preparativa para producir 4-fluoro-2-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (300 mg, 80%). ¾ RMN (400 MHz, CDC13) d 10.70 (1H, s) , 8.13 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 5.3, 9.6 Hz) , 6.25 (1H, s) 2.51 (3H, s) . EMCL; m/z 151 ( +H+) .
C. A una solución de 4-fluoro-2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridina (300 mgr 2.0 mmol) , en THF (6 mi), fue agregado hidruro de sodio (60% en aceite, 84 mg, 2.1 mmol) en porciones pequeñas. Después de 30 minutos, clorotriisopropilsilano (0.45 mi, 2.1 mmol) fue agregado y la mezcla fue agitada a 65°C por 16 h. Acetato de etilo fue agregado (25 mi), la mezcla fue enfriada a 0°C, neutralizada con una solución de cloruro de amonio saturado y las capas fueron separadas. La capa acuosa fue extraída dos veces con acetato de etilo (2 X 25 mi) , las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua (100 mi) , salmuera (100 mi) , y concentradas in vacuo. El material crudo fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo con hexanos para dar 4-fluoro-2-metil-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (400 mg, 65%) como aceite incoloro. EMCL; m/z 307 (M+H+) . Ejemplo 18 (R) -2- [4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -l-metilefcilamina A. Fueron modificados los procedimientos dados en Tetrahedron Lett, 1977, 1977, y JACSr 1999, 3637. Asi, un matraz de 10 mi fue cargado con 1- (5-metil-4~ metilsulfanilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi) -propan-2-ol (249 mg, 0.98 mmol) , y tetrahidrofurano (4.91 mi) y enfriado a 0°C. Se agregó en orden trifenilfosfina (516 mg, 1.96 ñutióles) , dietil azodicarboxilato (310 µ?, 1.96 mmol) y difenilfosforil azida (424 µ?, 1.96 mmol). La mezcla fue agitada a 23 °C por 15 h y después concentrada in vacuo. El material crudo fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo con una mezcla de 20% de acetato de etilo en hexano para dar (156 mg, 57%) de 6- (2-azidopropoxi) -5-metil-4-metilsulfanilpirrolo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triacina como un sólido blanco. 2? RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.19 (1H, s) , 7.85 (1H, s), 4.16 (1H, dd, J = 2.8, 9.6 Hz) , 4.05-3.96 (m, 2H) , 2.60 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz) . E CL m/z 254 (M+H+) .
B . 6- (2-azido-propoxi) -5-metil-4-metilsulfanilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, ] triacina y 4-fluoro-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-5-ol fueron hechos reaccionar juntos de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 7 para producir 6- (2-azido-propoxi) -4- ( 4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1,2, ] triacina. El material crudo fue purificado por CLAR preparativa. 1H RMN (400 Hz, DMSO-d6) d 12.18 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 8.02 (1H, s) 7.96 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 4.21 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.09-4.02 (2H, m) , 2.42 (3H, s) , 1.23 (3H, d, J= 6.3 Hz) . EMCL m/z 382 (M+H+) . C. Una solución de 6- (2-azido-propoxi) -4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triacina (20 mg, 0.05 ramol) en acetato de etilo (2.0 mi) fue agitada en presencia de hidrógeno (14 psi) y de 10% de Pd/C (10 mg) por 12 h. El exceso de hidrógeno fue eliminado y la mezcla fue filtrada a través de Celite® y evaporada. El residuo fue purificado por CLAR preparativa para producir (10 mg, 54%) del compuesto de titulo. EMCL: m/z 357 (M+H+) . Sal diclorhidrato: XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.19 (1H, s) , 8.31 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.16 (2H, s amplio), 8.05 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.60 (1H, s), 6.60 (1H, s) , 4.19 (2H, m) , 4.03 (2H, m) , 3.65 (1H, m) , 1.30 (3H, d, J = 6. 8 Hz) .
Ejemplo 19 (R) -2- [4- (4-fluoro-2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-iloxi) - 5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -l-metil- etilamina El compuesto A del ejemplo 18 fue tratado con 4-fluoro-2-metil-lH-pirrolo f2 , 3-b] piridin-5-ol seguido por reducción de azida como se describe en la preparación del ejemplo 18 produjo el compuesto de titulo. El producto fue purificado por CLAR preparativa. EMCL; m/z 371 (M+H+) . Sal dihidroclorhidrica: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7.97 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.71 (1H, s) , 7.64 (1H, s) , 6.20 (1H, s) , 4.09 (1H, dd, J = 10.1, 3.8 Hz) , 3.93 (1H, dd, J = 10.1, 3.8 Hz) , 3.59 (1H, m) , 3.21 (2H, m) , 2.43 (3H, s) , 1.81 (3H, s) , 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz) .
Ejemplo 20 2- [4- (4-fluoro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2 , 4] triazin-6-iloxi] -etilamina A. A 25 mi fue cargado con 5-metil-4-fenoxipirrolo [2, 1 f] [1, 2, ] triazin-6-ol (450 mg, 1.87 mmol, documento WO 0071129), (éster tere-butilo del ácido 2-hidroxietil) -carbámico (577 µ?, 3.73 mmol), tetrahidrofuran (9.3 mi) y enfriado a 0°C. Trifenilfosfina (978 mg, 3.73 mmol), dietil azodicarboxilato (310 µ?, 1.96 mmol) después se agregaron. La mezcla se agitó a 23°C durante 15 horas después del concentrado in vacuo. El material crudo fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo con una mezcla de 20% de acetato de etilo en hexano para dar éster terc-butílico del ácido [2- (5-metil-4-fenoxipirrolo [2, 1-F] [1, 2, 4] triazin-6-iloxi) -etil] -carbámico. XH RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8.98 (1H, s), 7.93 (1H, s) , 7.89 (1H, s) , 7.46 (2H, t, J = 4.5 Hz) , 7.30 (2H, d, J =¦ 8.4 Hz) , 7.04 (1H, t, J = 5.6 Hz) , 4.05-3.98 (4H, M) , 2.36 (3H, s) , 1.38 (9H, s) . EMCL; m/z 385 (M+H+) .
B. El procedimiento describió en la etapa A del ejemplo 7 fue aplicado comenzando con (865 mg, 2.25 mmol) de éster terc-butílico del ácido [2- (5-metil-4-fenoxipirrolo [2, 1-F] [1,2,4] triazin-6-iloxi) -etil] -carbámico para dar el éster terc-butílico del ácido [2- (5-metil-4-metilsulfanil-pirrolo [2, 1-F] [1,2, 4] triazin-6-iloxi) -etil] -carbámico (652,7 mg, 86%). XH RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 8.98 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.79 (1H, s) , 7.02 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.02 {2H, q, J = 7.3 Hz), 3.96 (2H, t, J = 5.6 Hz) , 2.59 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.37 (9H, s). EMCL; m/z 339 (M+H+) .
C. El procedimiento descrito en el ejemplo 7 fue empleado comenzando con (100 mg, 0.30 mmol) de éster terc-butilico del ácido [2- (5-metil-4-metilsulfanilpirrolo [2, 1-F] [1, 2, 4] triazin-6-iloxi) -etil] -carbámico para producir éster terc-butilico del ácido {2- [4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1,2, 4] triazin-6-iloxi] -etil}-carbámico (42 mg, 73 %) . 2H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12.17 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 7.96 (1H, s) , 7.94 (lHr s), 7.62 (1H, s) , 7.05 (1H, m) , 6.60 (1H, s) , 4.02 (2H, m) , 3.32 (2H, m) , 2.40 (3H, s) , 1. 38 (9H, s) . EMCL; /Z 443 (M+H+) .
D. A una solución de éster terc-butílico del ácido {2- [ 4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-iloxi] -etil} -carbámico (30 mg, 0.068 mmol) en diclorometano (1.4 mi) fue agregado el ácido trifluoroacético (0.14 mi) a TA. Después de 160 minutos, la mezcla fue concentrada y el residuo fue purificado por CLAR preparativa y, después de la concentración, la sal de clorhidrato fue hecha usando una solución acuosa 1N de HC1 en acetonitrilo y la sal fue liofilizada para producir el 2- [4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-iloxi) -5-iloxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1, 2 , 4 ] triazin-6-iloxi] -etilamina (14.1 mg, 53%) como un liofilato de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMS0-D6) d 12.19 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.6 Hz) , 8. 13 (3H, s amplio s) , 8.05 (1H, s) , 7.97 (1H, s), 7.62 (1H, t, J = 3.0 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 1.8, 3.5 Hz) , 4.24 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 3.26 {2H, q, J = 5.3 Hz) , 2.47 (3H, s) . EMCL; m/z 343 (M+H+) . Los siguientes ejemplos fueron preparados usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 7 usando el hidroxiazaindol apropiado. Sin embargo, la sulfona del ejemplo 7 es sustituida en los siguientes ejemplos por el cloroimidato apropiado. Ver ejemplo 25 para la preparación de 5-isopropilpirrolo [2 , 1-f] -triacina que se requiere por el ejemplo 22.
Tabla 2: Ej. Ri R2 Nombre LC/EM Rendimiento (%) 21 Me COOEt éster etílico del ácido 4- (4- 356 24 fluoro-lH-pirrolo [2, 3- b] piridin-5-iloxi) -5- metilpirrolo [2, 1- f] [l,2,4]triazin-6- carboxílico 22 i-Pr COOMe éster metílico del ácido 4- 370 33 (4-fluoro-lH-pirrolo [2,3- b] piridin-5-iloxi) -5- isopropilpirrolo [2, 1- f] [l,2,4]triazin-6- carboxilico Ejemplo 23 (R) -1- [5-metil-4- (2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-iloxi) - pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -propan-2-ol La sulfona, 1- ( 4-metansulfonil-5-metil-pirrolo [2, 3-b] triazin-6-iloxi) -propan-2-ol, se acopló con 4-fluoro—2-metil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ol de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (55% rendimiento) . EMCL ;354 (M+H+) , sal de dihidroclorhídrica : ½ RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 11.65 (1H, s) , 8.04 (1H, s), 7.90 (1H, s) , 7.87 (1H, s), 7.75 (1H, s), 6.17 (1H, s), 4.33 (1H, m) , 3.98 (1H, m), 3.85 (2H, m) , 2.49 (3H, s) , 2.40 (3H, s) , 1.16 (3H, d, J = 6. 8 Hz) .
Ejemplo 24 (4-fluoro-lH-pirrolo 12, 3-b] piridin-5-il) - [5-isopropil-6- (3- metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-4 - il] -amina A. A una solución de N-hidroxiacetamidina (315 mg, 4.25 mmol) en THF (10 mi) a 0 °C fue agregado hidruro de sodio (60% en aceite, 340 mg, 8.5 mmol) en porciones pequeñas y la mezcla resultante se agitó durante 20 min. El éster metílico del ácido 5-isopropil-4-oxo-3 , 4-dihidro-pirrolo [2 , 1-fJ [1 , 2 , 4] -triacina-6-carboxilico fue entonces agregado y la mezcla fue calentada en un recipiente de presión a 80°C durante 18 horas. La mezcal de reacción entonces fue enfriada lentamente y el precipitado fue filtrado. El filtrado fue diluido con acetato de etilo y lavado con cloruro de amonio saturado, salmuera (50 mi) , secado (MGS04) , filtrado y concentrado para dar 5-isopropil-6- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -3H-pirrolo [2,1-f] [1, 2 , 4] triazin-4-ona (520 mg, 95%).
B. A una solución de oxadiazol de la etapa anterior (300 mg, 1.08 mmol) en tolueno (7 mi) se agregó oxicloruro de fósforo (122 µ? , 1.29 mmol) y diisopropiletilamina (150 µ? , 0.86 mmol) y la mezcla de reacción fue. calentada a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción fue enfriada lentamente y vertida una solución de bicarbonato de sodio saturada enfriada con hielo. La capa acuosa separada fue extraída con el acetato de etilo (2 x 25 mi) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con la salmuera (50 mi) , secadas (MGS04) , filtradas y evaporadas para producir 4-cloro-5-isopropil-6- (3 -metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -pirrólo [2,1-f] [1, 2 , 4] triacina la cual fue utilizada directamente en la siguiente etapa (280 mg, 94%) .
C. Diisopropiletilamina (0.1 mi, 0.5 mmol) fue agregada a una solución de 4-cloro-5-isopropil-6- (3-metil- [1, 2 , ] oxadiazol-5-il) -pirrólo [2 , 1-f] [1, 2, ] triacina (54 mg, 0.18 mmol, ver ejemplo 25) y 4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3 -b] piridin-5-ilamina (30 mg, 0.18 mmol) en DMF (1.0 mi). La mezcla se agitó a TM durante 16 h. , enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 mi), secadas, filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por CLAR preparativa para producir el compuesto de titulo (34 mg, 43%) . EMCL: m/z 393 (M+H)+. Sal monohidroclorhídrica: XH RMN (400 MHz, DMS0-Ds) d 11.99 (1H, s) , 8.12 (1H, s) , 7.89 (1H, s) , 7.50 (1H, s) , 6.55 (1H, s amplio), 4.16 (1H, m) , 2.43 (3H, s) , 1.44 (6H, d, J = 7.3 Hz) . El intermediario, 4 - fluoro-lH-pirrolo [2,3-blpiridin-5 -ilamina fue preparado como sigue: D. Un matraz de fondo redondo secado en horno de 100 mi fue evacuado y rellenado con argón. El matraz fue cargado con 4-fluoro-1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [ [2, 3-b]piridina (763 mg, 2.61 mmol) , THF (17.4 mi) y la mezcla se enfrió a -78°C. Una solución de sec-butilitio (1.10 m en THF, 5.21 mi, 5.74 mmol) fue agregar gota a gota y después 30 minuto, 1-sulfonilazido-4-metilbenceno (1.29 g, 6.52 mmol) en THF (7.4 mi) se agregó rápidamente. Después de 25 minutos, una solución de cloruro de amonio saturado fue agregada y la mezcla se dejó alcanzar la TA. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 50 mi), las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (100 mi) , salmuera (100 mi) , secadas y concentradas ín vacuo. El material crudo fue agitado en hexanos para eliminar el exceso de l-azido-4-metilbenceno y el filtrado fue purificado por cromatografía instantánea eluyendo una mezcla de 2.5% de acetato de etilo en hexanos para dar 5-azido-4-fluoro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina (746 mg, 86%) como un aceite descolorido 2H RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 8.16 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 3.3 Hz) , 6.71 (1H, d, J = 3.6 Hz) 1.84 (3H, .m), 1.05 (9H, s) , 1.03 (9H, s) . EMCL : m/z 334 (M+H+) .
E.' El procedimiento descrito para la desililación en el ejemplo 7 fue aplicado para producir 5-azido-4-fluoro-lH-pirrólo [2, 3-b] piridina. ¾ RMN (400 MHz, DMSO-D6) d 12.10 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 10.1 Hz) , 7.57 (1H, t, J = 2.5 Hz) , (1H, dd, J = 1.8, 3.3 Hz) . EMCL; m/z 178 (M+H) .
F. El procedimiento para la conversión del grupo azida al grupo amina descrito en el ejemplo 18 fue aplicado a 5-azido-4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina usando 45 p.s.i. de hidrógeno para producir 4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b]piridin-5-ilamina (91% rendimiento) como sólido de coloro canela. 1H RMN (400 MHz , DMSO-D6) d 11.42 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 3.0 Hz) , 6.28 (1H, dd, J = 1.9, 3.6 Hz) . EMCL ; M/Z 152 (M+H+) . HRMS calculado para C7H6F 3: 151.0545, encontrado: 151.0549 Ejemplo 25 (4-fluoro-lH-pirrolo[2 ,3-b]piridin-5-il) - [5-isopropil-6- (5- metil- [1, 3 ,4]oxadiazol-2-il) -pirrólo [2 , 1-f] [1 ,2 , 4] triazin-4- il] -amina ?. El isocianoacetato de etilo (80 g, 0.71 moles) fue disuelto en 1 1 de tetrahidrofuran seco bajo nitrógeno y 1,8-diazabiciclo [5, 4, 0] undec-7-eno (107.7 g, 0.71 moles) fueron agregados a la solución. Una solución de isobutiraldehido (29.7g, 0.41 moles) en 1.5 1 de tetrahidrofuran seco fue agregada gota a gota a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción fue concentrada bajo vacio a un aceite de color marrón. El concentrado fue dividido entre 1.2 1 de acetato de etilo y 0.5 1 de agua. La capa orgánica luego fue lavada con 0.4 1 de ácido hidroclórico 0.1 N seguido por 0.3 1 de solución de bicarbonato de sodio saturada y luego 0.3 1 de salmuera saturada.' La capa orgánica fue secada (sulfato de sodio) , filtrada y concentrada bajo vacio a un aceite de color marrón. El residuo fue disuelto en tolueno y agregado a 1600 mi (~800 g) columna de gel de sílice húmeda con hexano. El producto fue eluido a una presión de nitrógeno 15 PSI primero con 4.8 1 de hexano seguido por 5 1 de acetato etilo 20% en hexano. El eluyente contiene el producto por análisis TLC fue combinado y concentrado bajo vacío a un aceite de color amarillo. El concentrado se bombeó seco bajo alto vacío dando el producto A, el éster dietílico del ácido 3- (1-metiletil) pirrol-2, -dicarboxílico (54 g, 60% rendimiento) de aceite de color amarillo que solidificó estando a temperatura ambiente. Gel de sílice TLC: Rf = 0.2, visualización uv hexano/acetato de etilo (4/1) y manchado PMA. XH RMN (CDC13) d 1.2-1.5 (m, 12H) , 4.2-4.3 (m, 1H) , 4.3-4.3 (m, 4H) , 7.5 (d, 1H) .
B. A una suspensión de NaH .(13.9 g, 34 minol, 60% en aceite) en DMF (0.6 1) a 0°C fue agregad una solución del compuesto ? (75 g, 29 mmol) en DMF (0.4 1). Después de agitar durante 45 rain., 2, 4-dinitrohidroxilamina fue agregada en porciones pequeñas. Después la adición fue completa, el baño frió fue retirado y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 h., la mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio saturado, 10% de cloruro de litio (LiCl) y salmuera, después se secó, y concentró. El residuo fue purificado para producir el compuesto deseado éster dietílico del ácido l-amino-3- ( 1-metiletil) pirrol-2, 4-dicarboxílico, como un aceite (81 g) al 80% de pureza la cual fue utilizada sin purificación adicional .
C. El compuesto B (77.7 g, 0.29 m) fue mezclado con formamida (0.5 1) y calentado a 160 °C. Después de 8 h., la mezcla se dejó enfriar a TA, se agitó durante 2 dias y después se diluyó con agua (4 1) . El producto fue extraído con acetato de etilo. La capa orgánica fue concentrada, fue agregado tolueno al residuo y concentrada otra vez. El sólido de color marrón fue triturado con éter y secado bajo alto vacío para producir éster etílico del ácido 5-(l-metiletil) pirrólo [2, 1-f] [1,2, ] triazin-4 (3H) -ona-6-carboxilico, como un sólido de color marrón claro (45 g, 62%). CL/E (M+H)+ = 250.1.
D. Una suspensión de éster etílico del ácido 5-isopropil-4-oxo-3, 4-dihidro-pirrolo [2, 1-f] [1 , 2 , 4] triacina-6-carboxílico fue suspendida en agua (4 mi) y la hidrato de hidracina (4 mi) fue calentada a 110°C durante 24 h. La mezcla de reacción fue enfriada lentamente y el precipitado formado fue aislado por filtración y secado al aire. El sólido fue suspendido en acetato de etilo y cloruro de acetilo (853 µ?, 12 mmol) fue agregado. La mezcla se agitó a TA durante 2 días y el sólido fue aislado por filtración, lavado con acetato de etilo y secado al aire para producir el 5-isopropil-6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -3H-pirrolo-[2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-ona (575 mg, 35%).
E. El procedimiento para formación se describe en el ejemplo 24 como se utilizó para convertir el 5-isopropil-6- ( 5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -3H-pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-4-ona a 4-cloro-5-isopropil-6- (5-metil-[1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -pirrólo [2, 1-f] [ 1 , 2 , 4 ] triacina en rendimiento cuantitativo el cual fue utilizado directamente sin ninguna purificación.
F. El procedimiento descrito en el ejemplo 24 para el acoplamiento de anilina fue empleado para hacer reaccionar la 4-cloro-5-isopropil-6- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -pirrólo [2, 1-f] [1, 2, 4] triacina y 4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilamina para producir el compuesto de titulo (41% rendimiento) . Sal monohidroclorhidrica: 1ñ RMN (400 MHz, MeOD-d4) d 8.26 (1H, s) , 8.00 (1H, s) , 7."50 (1H, m) , 6.69 (1H, m) , 4.08 (1H, m) , 2.51 (3H, s) , 1.40 (6H, d, J = 7. 1 Hz) . Los siguientes ejemplos fueron preparados empleando el procedimiento de acoplamiento ejemplificado en el ejemplo 24. Los ejemplos 26 y 27 fueron preparados usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del ejemplo 24 y 25, respectivamente, usando el 5-aminoazaindol apropiado. El ejemplo 28 fue hecho de una manera similar a del ejemplo 18.
Tabla 3: Ejern. Ri R2 R3 Nombre LC/EM Rendimiento ( +H)+ (%) 26 i-Pr Me (4-fluoro-2- 407 26 metil-lH- pirrolo [2, 3- b] piridin-5-il ] - [5-isopropil-6- (5-metil- [1,3, ] oxadiazol- 2-il) pirrólo [2, 1- f] [l,2,4]triazin- 4-il] amina em. Nombre LC/EM Rendimiento (M+H) + (%) 7 i-Pr Me (4-fluoro-2- 407 9 metil-lH- pirrolo [2,3- b] iridin-5-il) - [5-isopropil-6- (3-metil- [1,3,4] oxadiazol- 5-il)pirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin- 4-il] -amina 8 e (R) - eCH H (R) - [6- (2-mino- 316 86 (NH2) CH20 propoxi) -5-metil- pirrolo [2 , - f] [1, 2 , 4] triazin- 4-il] - (4-fluoro- lH-pirrol [2,3- b] piridin-5-il) - amina 9 Me NH2S02NH H N-{2- [4- (4- 421 56 (C¾)20 fluoro-lH- pirrolo [2,3- b] piridin-5- ilamino) -5-metil- pirrolo [2 , 1- f] [1,2,4] triazin- 6-iloxi] -etil) - s lfamida 0 Me (R) -MeCH(OH) H (R)-l-[4-(4- 357 20 CH20 fluoro-lH- pirrolo [2,3- b] piridin-5- ilamino) -5-metil- pirrolo [2,3- f] [1,2,4] triazin- 6-iloxi] -propan- 2-ol 31 i-Pr COOMe H Ester metílico 369 40 del ácido 4- (4- fluoro-lH- pirrolo[2,3- b] iridin-5- ilamino) -5- isopropil- pirrolo [2 , 1- .f] [1,2,4] triazin- 6-carboxilico Ejemplo 32 1- [5-isopropil-4- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-ilamino) - pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -propan-2-ol 1- ( 5-isopropil-4-metilsulfanilpirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triazin-6-iloxi] -propan-2-ol (262 mg, 0.93 mmol, obtenido del Ejemplo 25 utilizando el procedimiento en la Etapa B del Ejemplo 7} y 1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-ilamina (290 mg, 0.93 mmol) fueron disueltos en cloroformo y ácido m-cloroperbenzoico (60%, 535 mg, 1.86 mmol) fue agregado. La mezcla fue calentada a 120°C durante 10 minutos en un horno de microondas Personal Chemistry Smith Enrys Optimizer™. La solución fue evaporada in vacuo y el residuo fue purificado por CLAR preparativa. El producto aislado fue disuelto en THF (10 mi) y TBAF (1,0 m, 0.2 mlr 0.2 mmol) fue agregado. La mezcla se agitó durante 5 mínimos y el solvente fue evaporado in vacuo. El residuo fue purificado por CLAR preparativa para producir el compuesto de título (3 mg, 1%) . El intermediario, 1-triisopropilsilanil-lH-pirrólo [2 , 3-b]piridin-5-ilamina fue preparado como sigue: A El 4-cloro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2 , 3-bjpiridina (10 g, 32.5 mmol) fue disuelto en THF (250 mi) y -enfriado a -78 °C. Sec-butilitio (54.8 mi, 1.3 m/ciclohexano, 71.4 mmol) fueron después agregados gota a gota y la solución fue agitado durante 20 minutos. Una solución de tosilazida (16 g, 81.2 mmol) en THF (100 mi) fue agregada y la mezcla fue agitada durante 1 h. La mezcla de reacción fue enfriada rápidamente con cloruro de amonio saturado (50 mi) y calentada a TA. Esta mezcla fue extraída con hexanos (2 x 200) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas. La fase orgánica fue filtrada y concentrada in vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice, hexanos 100%) para producir 5-azido-4-cloro-1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridina como una mezcla con el material de inicio (10.2 g) . Esta mezcla fue utilizada directamente en la siguiente etapa.
B . 5-azido-4-cloro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrólo [2 , 3-b] piridina (1.6 g, 4.6 mmol) fue disuelta en acetato de etilo (100 mi) y Pd/C (10%, 100 mg) fue agregado. Esta suspensión se agitó a TA y bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 18 h. El sólido fue eliminado por filtración sobre Celite® y la solución fue evaporada in vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice, 95% hexanos, 5% acetato de etilo) para producir 4-cloro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-ilamina (730 mg, 43.5%, 2 etapas). C. 4-Cloro-l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ilamina (10.2 g, 31.5 mmol) fue diluida en acetato de etilo (200 mi) y ácido acético (100 mi) . El polvo de zinc (50 g, 0.8 mol) fue agregado en porciones pequeñas a TA. Después de la agitación la suspensión a ?? durante 4 h, la mezcla fue filtrada sobre Celite® y el filtrado fue neutralizado lentamente con bicarbonato de sodio saturado y extraído con acetato de etilo (2 x 300) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas, filtradas y evaporadas in vacuo. El producto crudo fue purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice, 5% acetato de etilo, en hexanos) para producir 1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ilamina (6.38 g) . Los ejemplos 33-35 fueron preparados como sigue: El ejemplo 33 fue sintetizado de una manera similar a la preparación del ejemplo 32. Los ejemplos 34 y 35 fueron preparados de manera similar a la preparación del ejemplo -24.
Tabla 4 : Ejemplo 36 Éster metílico del ácido 5-isopropil-4- [metil- (1H- pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-il) -amino] -pirrólo [2 , 1- f] [1 , 2 , 4] riacina-6-carboxílico El compuesto de titulo se preparó de una manera similar a la preparación del Ejemplo 24 usando metil- (1H-pirrólo [2 , 3-b] piridin-5-il) -amina y éster metílico del ácido 4-cloro-5-isopropilpirrolo [2, 1-f] [1, 2,4] triacina-6-carboxilico. (25% rendimiento). EMCL ;m/z 365 ( +H÷) . Sal monohidroclorhidrica: 4i RMN (400 MHz , DMSO-D6) d ppm 11.73 (1?, S), 8.22 (1H, s), 8.00 (1H, s) , 7.75 (1H, s) , 7.50 (1H, s), 6.40 (1H, s), 3.70 (3H, s), 3.26 (1H, m) , 2.51 (3H, s) , 0.54 (6H, D, J = 7. 3 Hz) . El intermediario, Metil- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin- 5-il) -amina, fue preparado como sigue: A. 1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-ilamina (375 mg, 1.3 mol) y trietilamina (271 µ?, 1.95 mmol) en diclorometano (10 mi) se trataron con dicarbonato de di-terc-but.ilico (340 mg, 1.5 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2.5 h., enfriándose rápidamente con cloruro de amonio saturado (20 mi) y extraído con acetato de etilo (3 x 2.5 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 mi), secadas (MgS04) , filtradas y concentradas. El residuo fue purificado por CLAR preparativa.
B. El éster terc-butílico del ácido 1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -carbámico (250 mg, 0.6 mmol) fue luego tratado con hidruro del sodio (24 mg, 60% aceite, 0.6 mmol) y yoduro metílico (48 µ?, 0.77 mmol) en DMF (2.0 mi) . La mezcla se agitó a TA durante 16 h, enfriada rápidamente con cloruro de amonio saturado (20 mi) y extraída con acetato de etilo (3 x 25) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (50 mi) , secadas (MGSO4) , filtradas y concentradas. El residuo, el cual fue utilizado sin la purificación adicional, luego fue tratado con TFA (1.0 mi) en diclorometano (4.0 mi) y la mezcla fue agitada a TA durante 10 h, se concentró y purificó por CLAR preparativa para producir el (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -amina (31 mg, 33%). m/z 148 (M+H)+.
Ejemplo 37 Etil- [5-isopropil-6- (3-metil- [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-il) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] riazin-4-il] - (IH-pirrolo [2 , 3-b]piridin- 5-il) -amina El procedimiento descrito anteriormente en el ejemplo 24 fue empleado. Asi, cuando 4-cloro-5-isopropil-6- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -pirrólo [2, 1-f] [1,2,4] triacina (86 mg, 0.31 mmol) , etil- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -amina (50 mg, 0.31 mmol) y diisopropiletilamina (162 µ?, 0.93 mmol) en D F (2.0 mi) fueron utilizados, el compuesto de título fue obtenido. E CL ; m/z 403 (M+H)+. sal mono idroclorhidrica: lR R N (400 MHz, DMSO-D6) d 9.70 (1H, s), 8.20 (1H, s) , 3.02 (1H, s) , 7.52 (1H, s), 7.29 (1H, s) , 6. 38 (1H, s amplio), 4.10 (2H, q, J = 6.8 Hz) , 3.24 (1H, m) , 2.30 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 6. 8 Hz), 0.59 (6H, d, J=7.1 Hz), (1H, m) , 2.30 (3H, s) , 1.19 (3H, t, J = 6. 8 Hz) , 0.59 (6H, d, J = 7.1 Hz) . El intermediario, etil- (lH-pirrolo [2 , 3-b]piridin-5-il) -amina, fue preparado como sigue: A. El cloruro de acetilo (75 µ?, 1.0 mmol) fue agregado a una solución de 1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2 , 3-b] iridin-5-ilamina (230 mg, 0.8 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (5 mg) en piridina (1.6 mi). La mezcla se agitó a TA durante 24 h y una solución saturada de cloruro de amonio (30 mi) y acetato de etilo (30 mi) fue agregada. La capa acuosa separada fue extraída con acetato de etilo (3 x 25) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas, filtradas y concentradas para proporcionar un aceite el cual fue purificado por CLAR preparativa para producir N-(l-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il ) -acetamida (140 mg, 53%) como un aceite: EMCL; m/z 332 (M+H+) .
B. A TA bajo argón, una solución de borano-dimetilsulfito (665 µ?, 6.6 mmol, 10 m) fue agregada a N-metil-N- (1-triisopropilsilanil-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) -acetamida (110 mg, 0.33 mmol) en THF (3.0 mi). La mezcla fue calentada a 65°C durante 2 h., enfriada lentamente y una solución de ácido clorhídrica 6N se agregó lentamente. La mezcla fue calentada a 100°C y agitada vigorosamente durante 12 h., enfriada lentamente y una solución de hidróxido de sodio 6 N fue agregada hasta un pH 7 fue alcanzada. La mezcla fue extraída con acetato de etilo (3 x 15) y las capas orgánicas combinadas fueron secadas, filtradas y evaporadas para proporcionar un aceite que después fue purificado a través de una columna de gel-SCX de sílice (ácido arilsulfónico con lavados con metanol y NH3 2N en metanol) para producir el etil- (lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-il) -amina. EMCL; m/z 203 (M + AcCN) , 162 (M+H)+.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad . lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de fórmula (I) (I) caracterizado porque Z se selecciona del grupo que consiste de 0, S, N, OH, y Cl, con la condición que cuando Z es 0 u S, R41 está ausente, y cuando Z es OH o Cl, ambos R41 y R42 están ausentes, y cuando Z es N, entonces R41 es H; X e Y son independientemente seleccionados del grupo que consiste de 0, 0C0, S, SO, S02, CO, C02, NR10, NR1:LC0, NR12CONR13, NR14C02 NR15S02, NR16S02NR17, S02NR18, CONR19, halógeno, nitro y ciano, o X o Y están ausentes; R1 es hidrógeno, CH3, OH, 0CH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, S02R23, S02NR4R25, C02R26, C0NR27R28, NH2, NR29S02NR30R31, NR32S02R33, NR34COR35, NR36C02R37, ¦ NR38CONR39R40, halógeno, nitro, o ciano; R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, aralquilo, aralquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido; con la condición que cuando X es halo, nitro o ciano, R2 está ausente, y, cuando Y es halo, nitro o ciano, R3 está ausente; R6 es H, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, NR7R8, OR9 o halógeno; R7 R8 R9 r10 pll R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R21 R24 R25 R26 R27 R28 R29 R30 R31 R32 R34 R35 R36 R38, R39 y R40 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; R22, R23, R33 y R37 son independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido; (R43)n en donde n es igual a 0, 1 ó 2 y cada R43 está independientemente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, flúor, cloro y metilo; y R44 es metilo, o hidrógeno, con la condición adicional que: a. R2 no puede ser hidrógeno si X es SO, S02, NR13C02/ o NR14S02; y b. R3 no puede ser hidrógeno si Y es SO, S02, NR13C02, o NR14S02; o un enantiómero, diastereómero, o sal, profármaco, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno o metilo; R6 es hidrógeno; R3 es alquilo inferior; y Z es oxigeno o nitrógeno.
3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es hidrógeno; R3 es alquilo inferior; Y está ausente; X es oxigeno o nitrógeno; R43 es fluoro o hidrógeno; y R44 es hidrógeno o metilo.
4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es oxigeno; R2 es un alquilo sustituido y R43 es fluoro.
5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X está ausente; R2 es un heterociclo, heterociclo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido y Z es nitrógeno.
6. Compuesto, caracterizado porque- se selecciona del grupo que consiste de 4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1, 2, ] triazin-6-ol, (R) -1- [4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -propan-2-ol, (S) -1- [4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metil-pirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -propan-2-ol, (R) -1- [4- (4-fluoro-2-metil-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi) -5-metil-pirrolo [2 , 1-f] [1,2, 4] triazin-6-iloxi] -propan-2-ol, (R) -2- [4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -1-metiletilamina, (R) -2- [4- (4-fluoro-2-metil-lH-pirrolo [2,3-b]piridin-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2 , 1-f] [1,2, 4] triazin-6-iloxi] -1-metil-etilamina, 2- [4- (4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridin-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4] triazin-6-iloxi] -etilamina, ( -fluoro-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) - [5-isopropil-6- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -pirrólo [2, 1-f] [1, 2,4] triazin-4-il] -amina, (4-fluoro-lH-pirrolo [2, 3-b] iridin-5-il) - [5-isopropil-6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrólo [2,1-f] [1 , 2 , 4] triazin-4-il] -amina, (4-fluoro-2 -metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) - [5-isopropil-6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrólo [2 , 1-f] [1, 2 , 4] triazin-4-il] -amina, y [5-isopropil-6- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -pirrólo [2 , 1-f] [1,2,4] triazin-4-il] - (2-metil-lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin-5-il) -amina.
7. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos uno de los compuestos de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos uno de los compuestos de la reivindicación 6 y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos uno o más compuestos de la reivindicación 1 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y al menos un agente anti-cáncer o citotóxico adicional.
10. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende al menos uno o más compuestos de la reivindicación 6 en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable y al menos un agente anti-cáncer o citotóxico adicional
11. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el agente anti-cáncer o citotóxico se selecciona del grupo que consiste de : linomida, inhibidores de la función de la integrina a?ß3, angioestatina, razoxan, tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, yodoxifen, acetato de megestrol, anastrozol, letrozol, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, leuprolida, finasterida, herceptina, inhibidores de metaloproteinasa, inhibidores de la función del receptor activador de la plasminógeno urocinasa, anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, bevacizumab, cetuximab, inhibidores de la tirosina cinasa, inhibidores de la serina/treonina cinasa, metotrexato, 5-fluorouracil , purina, análogos de adenosina, citosina arabinósida, doxor ubíci a, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina, cisplatina, carboplatina, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucil, busulfan, ciclofosfamida, ifosfamida nitrosoureas, tiotefan, vincristina, paclitaxel, docetaxel, análogos de epotilona, análogos de discodermolida, análogos de eleuterobina, etopósido, tenipósido, amsacrina, topotecan, irinotecan, flavopiridoles , inhibidores de proteasoma que incluyen bortezomib y modificadores de la respuesta biológica.
12. Método para producir un efecto antiangiogénico, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo, una cantidad efectiva que produce un antiangiogénico de al menos uno de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.
13. Método para producir un efecto que reduce la permeabilidad vascular, caracterizado porque comprende administra a una especie de mamífero en necesidad del mismo, una cantidad efectiva que reduce la permeabilidad vascular de al menos uno de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.
14. Método para inhibir la actividad de la proteina cinasa de los receptores del factor de crecimiento, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo, una cantidad efectiva para inhibir la proteína cinasa de al menos uno de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.
15. Método para inhibir la actividad de la tirosina cinasa de los receptores del factor de crecimiento, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo, una cantidad efectiva para inhibir la tirosina cinasa de al menos uno de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.
16. Método para el tratamiento de enfermedades proliferativas, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 7.
17. Método para el tratamiento del cáncer, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamifero en ¦ necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 7.
18. Método para el tratamiento de la inflamación, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamifero en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 7.
19. Método para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, caracterizado porque comprende administrar a · una especie de mamifero en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición de conformidad con la reivindicación 7.
20. Método para el tratamiento de enfermedades asociadas con las trayectorias de transducción de señal que operan a través de los receptores del factor de crecimiento, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al men©s uno de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.
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Families Citing this family (198)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1386922B1 (en) * 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
DE69734871D1 (de) * 1997-05-30 2006-01-19 St Microelectronics Srl Verfahren zur Herstellung eines Germanium-implantierten bipolaren Heteroübergangtransistors
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6982265B1 (en) * 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
ES2318122T3 (es) 2002-04-23 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de aril cetona pirrolo-triazina utiles como inhibidores de quinasa.
WO2003090912A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
MXPA05002113A (es) * 2002-08-23 2005-06-03 Sloan Kettering Inst Cancer Sintesis de epotilonas, intermediarios para ellas, analogos y usos de los mismos.
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
TW200420565A (en) 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
WO2004072030A2 (en) 2003-02-05 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW201319088A (zh) 2003-07-18 2013-05-16 Amgen Inc 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
US20060014741A1 (en) * 2003-12-12 2006-01-19 Dimarco John D Synthetic process, and crystalline forms of a pyrrolotriazine compound
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7102002B2 (en) 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
CN100577663C (zh) * 2004-06-28 2010-01-06 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 稠合杂环型激酶抑制剂
US20050288290A1 (en) * 2004-06-28 2005-12-29 Borzilleri Robert M Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
TW200600513A (en) 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US7504521B2 (en) * 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7148348B2 (en) 2004-08-12 2006-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
DE102004060659A1 (de) 2004-12-15 2006-07-06 Lanxess Deutschland Gmbh Neue substituierte 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridine und deren Herstellung
US7534882B2 (en) 2005-04-06 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles
US20060257400A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
CA2608733A1 (en) 2005-05-17 2007-02-01 Plexxikon, Inc. Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors
US7393667B2 (en) 2005-05-31 2008-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Stereoselective reduction process for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US20060288309A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Cross Charles W Jr Displaying available menu choices in a multimodal browser
EP3088400A1 (en) 2005-06-22 2016-11-02 Plexxikon Inc. Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
US7405213B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7402582B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7442700B2 (en) * 2005-07-01 2008-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
EP1937314A4 (en) 2005-09-01 2009-01-07 Bristol Myers Squibb Co BIOMARKERS AND PROCEDURE FOR DETERMINING SENSITIVITY FOR VASCULAR ENDOTHEL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2 MODULATORS
CN101291934B (zh) * 2005-09-27 2012-06-27 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 [(1R),2S]-2-氨基丙酸2-[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧基]-1-甲基乙基酯的晶型
US7547782B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US7514435B2 (en) * 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
KR20130141706A (ko) 2005-12-02 2013-12-26 바이엘 헬스케어 엘엘씨 과다-증식성 장애 및 맥관형성과 관련된 질환의 치료에 유용한 치환된 4-아미노-피롤로트리아진 유도체
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
WO2007092178A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Amgen Inc. Hydrate forms of amg706
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
EA200801945A1 (ru) 2006-03-07 2009-02-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Пирролотриазинанилиновые пролекарственные соединения, полезные в качестве ингибиторов киназы
JP5203353B2 (ja) * 2006-04-21 2013-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー ［（１Ｒ），２Ｓ］−アミノプロピオン酸２−［４−（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−５−メチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イルオキシ］−１−メチルエチルエステルの製造方法
EP2405270B1 (en) 2006-06-30 2013-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. IGFBP2-Biomarker
KR101443400B1 (ko) * 2006-07-07 2014-10-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피롤로트리아진 키나제 억제제
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
ES2393410T3 (es) * 2006-08-09 2012-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas inhibidoras de quinasas
US7531539B2 (en) * 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7851500B2 (en) 2007-01-05 2010-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Aminopyrazole kinase inhibitors
WO2008086014A2 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
CN101627116B (zh) 2007-02-08 2013-07-10 科德克希思公司 酮还原酶及其用途
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
US20100035259A1 (en) * 2007-03-12 2010-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators
EP2134875A2 (en) 2007-04-13 2009-12-23 Brystol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators
US8198438B2 (en) * 2007-04-18 2012-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200902019A (en) 2007-04-26 2009-01-16 Ono Pharmaceutical Co Dicyclic heterocyclic compound
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
JP5718640B2 (ja) 2007-08-21 2015-05-13 アムジエン・インコーポレーテツド ヒトｃ−ｆｍｓ抗原結合性タンパク質
CA2702637A1 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
US20110086850A1 (en) * 2008-04-11 2011-04-14 Board Of Regents, The University Of Texas System Radiosensitization of tumors with indazolpyrrolotriazines for radiotherapy
AR071717A1 (es) 2008-05-13 2010-07-07 Array Biopharma Inc Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer.
TW201035100A (en) 2008-12-19 2010-10-01 Cephalon Inc Pyrrolotriazines as ALK and JAK2 inhibitors
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
JP2012519281A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
SG173178A1 (en) 2009-04-03 2011-09-29 Hoffmann La Roche Propane- i-sulfonic acid {3- [5- (4 -chloro-phenyl) -1h-pyrrolo [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl] -2, 4-difluoro-pheny l } -amide compositions and uses thereof
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
WO2011041584A2 (en) 2009-09-30 2011-04-07 President And Fellows Of Harvard College Methods for modulation of autophagy through the modulation of autophagy-enhancing gene products
WO2011044019A1 (en) * 2009-10-05 2011-04-14 Bristol-Myers Squibb Company (R)-1-(4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY)PROPAN-2-OL METABOLITES
JP2013510166A (ja) 2009-11-06 2013-03-21 プレキシコン インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物、方法およびその適用
JP2013514986A (ja) * 2009-12-18 2013-05-02 ノバルティス アーゲー 血液癌の処置方法
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
CN102725294B (zh) * 2010-02-03 2015-09-02 百时美施贵宝公司 (s)-1-(4-(5-环丙基-1h-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-n-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的晶型
JP5093527B2 (ja) * 2010-02-10 2012-12-12 日本電気株式会社 複合光導波路、波長可変フィルタ、波長可変レーザ、および光集積回路
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
WO2012006550A2 (en) * 2010-07-09 2012-01-12 Obetech Llc Methods and compositions for treatment of lipogenic virus related conditions
US8338771B2 (en) * 2010-11-05 2012-12-25 Green Plus Co., Ltd. Apparatus for tracking and condensing sunlight of sliding type
RS58455B1 (sr) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Jedinjenja i postupci za modulaciju kinaze, i indikacije za njih
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
ES2620521T3 (es) 2011-03-23 2017-06-28 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US8921533B2 (en) 2011-07-25 2014-12-30 Chromatin Technologies Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
US9382239B2 (en) 2011-11-17 2016-07-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-terminal kinase (JNK)
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9724352B2 (en) 2012-05-31 2017-08-08 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Pyrrolo[2,1-F[1,2,4]triazine compounds, preparation methods and applications thereof
CN103450204B (zh) 2012-05-31 2016-08-17 中国科学院上海药物研究所 吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN102675323B (zh) * 2012-06-01 2014-04-09 南京药石药物研发有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
CN103664957A (zh) * 2012-09-25 2014-03-26 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
FR3000494B1 (fr) * 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
KR102274755B1 (ko) 2013-04-04 2021-07-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｐｅｒｋ 저해제로서의 신규한 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―피롤로［２，３―ｂ］피리딘―５―일）―４―퀴나졸린아민 및 ｎ―（２，３―디히드로―１ｈ―인돌―５―일）―４―퀴나졸린아민 유도체
JPWO2015056782A1 (ja) * 2013-10-17 2017-03-09 塩野義製薬株式会社 新規アルキレン誘導体
WO2015058140A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2015058126A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syros Pharmaceuticals, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases
CN104725381B (zh) * 2013-12-19 2018-04-10 南京圣和药业股份有限公司 生长因子受体抑制剂及其应用
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
US10017477B2 (en) 2014-04-23 2018-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
CA2972239A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2016112111A1 (en) 2015-01-08 2016-07-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
EP3273966B1 (en) 2015-03-27 2023-05-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
DK3356345T3 (da) 2015-09-30 2024-02-12 Max Planck Gesellschaft Heteroaryl-derivater som sepiapterin-reduktase-inhibitorer
WO2017150725A1 (ja) 2016-03-04 2017-09-08 大鵬薬品工業株式会社 悪性腫瘍治療用製剤及び組成物
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
DK3450436T3 (da) 2016-04-28 2022-09-12 Takeda Pharmaceuticals Co Kondenseret heterocyklisk forbindelse
EP3554506B1 (en) 2016-12-16 2021-04-28 Cystic Fibrosis Foundation Bycyclic heteroaryl derivatives as cftr potentiators
MY196830A (en) 2016-12-22 2023-05-03 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2018121650A1 (zh) * 2016-12-29 2018-07-05 南京明德新药研发股份有限公司 Fgfr抑制剂
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
EP4141005B1 (en) 2017-09-08 2024-04-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
SG11202008435SA (en) 2018-03-19 2020-10-29 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
MA52496A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2019232419A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019241157A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
CA3100390A1 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
CA3117222A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3898616B1 (en) 2018-12-20 2024-10-02 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CR20210387A (es) 2018-12-20 2021-08-19 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JPWO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2021-11-04 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN118834208A (zh) 2019-05-21 2024-10-25 美国安进公司 固态形式
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3147276A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020324406A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4048671A1 (en) 2019-10-24 2022-08-31 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
MX2022005525A (es) 2019-11-08 2022-06-08 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos.
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
KR20220101125A (ko) 2019-11-14 2022-07-19 암젠 인크 Kras g12c 억제제 화합물의 개선된 합성
CA3158749A1 (en) * 2019-11-18 2021-05-27 Lingyun Wu Pyrrolotriazine compounds acting as mnk inhibitor
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
AU2021293228A1 (en) 2020-06-18 2023-02-09 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to RAS inhibitors
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
JP2023541916A (ja) 2020-09-15 2023-10-04 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド がんの治療における、ｒａｓ阻害剤としてのインドール誘導体
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
JP2024517847A (ja) 2021-05-05 2024-04-23 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CA3237696A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Progentos Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
EP4448526A1 (en) 2021-12-17 2024-10-23 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023196975A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Shy Therapeutics, Llc Compounds that interact with ras superfamily proteins for treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024112656A1 (en) * 2022-11-21 2024-05-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Use of a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of hereditary hemorrhagic telangiectasia and pulmonary arterial hypertension
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
US20240352036A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
US20240352038A1 (en) 2023-04-14 2024-10-24 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2331640C2 (ru) * 1999-05-21 2008-08-20 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Пирролтриазиновые ингибиторы киназ
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
WO2001014378A1 (fr) * 1999-08-23 2001-03-01 Shionogi & Co., Ltd. DERIVES DE PYRROLOTRIAZINE A ACTIVITES INHIBANT sPLA¿2?
GB0017256D0 (en) * 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
NZ523987A (en) * 2000-08-09 2004-10-29 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having VEGF inhibiting activity
PL366376A1 (en) * 2000-11-17 2005-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
ES2318122T3 (es) * 2002-04-23 2009-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de aril cetona pirrolo-triazina utiles como inhibidores de quinasa.
WO2003090912A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo-triazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200400034A (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200407143A (en) * 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US6933386B2 (en) * 2002-07-19 2005-08-23 Bristol Myers Squibb Company Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
WO2004013145A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
WO2004072030A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors

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