RS52325B - Novi inhibitori kinaza - Google Patents

Novi inhibitori kinaza

Info

Publication number
RS52325B
RS52325B YU20050042A YUP4205A RS52325B RS 52325 B RS52325 B RS 52325B YU 20050042 A YU20050042 A YU 20050042A YU P4205 A YUP4205 A YU P4205A RS 52325 B RS52325 B RS 52325B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
yloxy
methyl
indol
fluoro
triazin
Prior art date
Application number
YU20050042A
Other languages
English (en)
Inventor
Rajeev Bhide
Zhen-Wei Cai
Ligang Qian
Stephanie Barbosa
Louis Lombardo
Jeffrey Robl
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of RS20050042A publication Critical patent/RS20050042A/sr
Publication of RS52325B publication Critical patent/RS52325B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja inhibiraju aktivnost tirozin kinaze, za receptore faktora rasta kao što su VEGFR-2 i FGFR-1, čime ih čine korisnim kao antikancerogena sredstva. Jedinjenja su takođe korisna u lečenju bolesti, pored karcinoma, koja su povezana sa putevima prenosa signala aktivnih preko faktora rasta i receptorima anti angiogeneze, kao što je VEGFR-1.
STANJE TEHNIKE
Normalna angiogeneza (stvaranje novih krvnih sudova) ima važnu ulogu u različitim procesima, uključujući stvaranje embriona, zarastanje rana, gojaznost i nekoliko komponenata reproduktivne funkcije kod žena. Neželjena ili patološka angiogeneza je povezana sa bolesnim stanjima, kao što su dijabetična retinopatija, psorijaza, reumatoidni artritis, aterom, Kapošijev sarkom i hemangiom, astma, karcinom i metastatska oboljenja (Fan i dr., 1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Misli se da promena vaskularne propustljivosti ima ulogu u normalnim i patofiziološkim procesima (Cullinan-Bove i dr., 1993., Endocinologv 133: 829-837; Senger i dr., 1993 Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324).
Receptori tirozin kinaza (RTKs) su važni u prenosu biohemijskih signala kroz plazma membranu ćelija. Ovi transmembranski molekuli se sastoje od ekstracelularnog ligand-vezujućeg domena (područja), spojenog preko segmenta u plazma membrani sa intracelularnim tirozin kinaza domenom. Vezivanjem liganda za receptor stimuliše aktivnost receptor zavisne tirozin kinaze, što dovodi do fosforilacije tirozinskih ostataka na oba receptora i drugih intracelularnih proteina, čime se izazivaju različiti ćelijski odgovori. Do danas je identifikovano najmanje devetnaest različitih RTK podfamilija, definisanih određenim amino kiselinskim sekvencama. Jedna od ovih podfamilija obuhvata fms-sličan tirozin kinaza receptor, Flt ili Fltl (VEGFR-1), receptor kinaza sa umetnutim domenom, KDR (poznat i kao Flk-1 ili VEGFR-2), i ostale fms-slične tirozin kinaza receptore, Flt4 (VEGFR-3). Dve od ovih RTK podfamilija, Flt i KDR su pokazale visok afinitet za vezivanje vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) (De Vries i dr., 1992, Science 255: 989-991; Terman i dr., 1992, Biochem. Biophvs. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Vezivanje VEGF za ove receptore, naročito u heterologim ćelijama, je u vezi sa promenama tirozin fosforilacije ćelijskih proteina i protokom kalcijuma. VEGF, zajedno sa kiselim i baznim faktorom rasta fibroblasta (aFGF i bFGF) potpomaže, in vitro, endotelni ćelijski rast. Zabeleženo je da se aFGF i bFGF vezuju i aktiviraju receptor tirozin kinaze FGFR-1. Pomoću smanjene ekspresije njegovih receptora, aktivnost faktora rasta VEGF, nasuprot FGFs, je relativno specifična prema endotelnim ćelijama. Novija ispitivanja pokazuju da je VEGF važan stimulator i normalne i patološke angiogeneze (Jakeman i dr., 1993, Endocrinologv, 133: 848-859; Kolch i dr., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) i vaskularne propustljivosti (Conolly i dr., 1989., Biol. Chem. 264: 20017-20024).
Kod odraslih, endotelne ćelije imaju nizak indeks proliferacije, osim u slučaju obnove tkiva, kao stoje zarastanje rana i reproduktivni ciklus kod žena, i adipogeneze (stvaranje masti). Međutim u patološkim stanjima, kao što je karcinom, nasledna vaskularna oboljenja, endometrioza, psorijaza, artritis, retinopatija i ateroskleroza, endotelne ćelije aktivno profilerišu i grade krvne sudove. Izlaganjem angiogenim nadražajima sa faktorima rasta, kao što su VEGF i bFGF, endotelne ćelije ponovo ulaze u ćelijski ciklus, proliferišu, migriraju i organizuju se u trodimenzionalnu mrežu. Sada je prihvaćen stav da sposobnost tumora da se širi i metastazira zavisi od formiranja ovakvih vaskularnih mreža.
Vezivanje VEGF i bFGF za odgovarajuće receptore dovodi do dimerizacije, autofosforilacije na tirozinskim ostacima i enzimske aktivacije. Ovi fosfotirozinski ostaci služe kao „spajajuća" mesta za specifične signalne molekule i enzimska aktivacija rezultuje EC aktivacijom. Prekidanje ovih puteva bi trebalo da inhibira endotelnu ćelijsku aktivaciju. Prekid FGFR-1 puta će takođe uticati na tumorsku ćelijsku proliferaciju pošto je ova kinaza aktivna u mnogim tipovima tumora, pored proliferišućih endotelnih ćelija. Na kraju, novi dokazi takođe pokazuju da prekid VEGF signala inhibira endotelnu ćelijsku migraciju, kritičan proces u formiranju vaskularnih mreža.
Prekomerna ekspresija i aktivacija VEGFR-2 i FGFR-1 u tumor povezanoj vaskulaturi ukazuje na ulogu ovih molekula u tumorskoj angiogenezi. Angiogeneza i posledični rast tumora su inhibirani antitelima protiv VEGF liganda i VEGF receptora, i gubitkom (manjak transmembranske sekvence i citoplazmatskog kinaza domena) rastvorljivih VEGFR-2 receptora. Dominantne mutacije uvedene u VEGFR-2 ili FGFR-1 dovode do gubitka enzimske aktivnosti inhibicije rasta tumorain vivo.Neselektivno vezivanje ciljno delovanje na ove receptore ili njihove srodne ligande, takođe inhibira angiogenezu i rast tumora. Novija ispitivanja su delimično razjasnila privremenu potrebu ovih receptora u rastu tumora. VEGF signal je kritičan za rani rast tumora, a bFGF je važniji kasnije, povezan za širenje tumora.
PCT prijava WO 00/71129 otkriva pirolotriazine kao inhibitore tirozin kinaze čineći ova jedinjenja korisnim kao antikancerogena sredstva i za lečenje drugih oboljenja povezanih sa putevima prenosa signala preko receptora faktora rasta.
Detaljan opis pronalaska
U skladu sa sadašnjim pronalaskom, jedinjenje formule I,
njegov enantiomer, diastereomer i farmaceutski prihvatljiva so i rastvor, inhibiraju aktivnost tirozin kinaze za receptore faktora rasta, kao što je VEGFR-2. U formuli I i u celoj specifikaciji, simboli označavaju sledeće: Zje O;
X i Y su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži O, OCO, S, SO, S02, CO, C02, NR<10>, NR<n>CO, NR<12>CONR<13>, NR<14>C02, NR<15>S02, NR<16>S02NR<17>, S02NR<18>, CONR<19>, halogen, nitro i cijano, ili su X i Y odsutni;
R<1>je vodonik, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR21,SOR<22>, SO2R<23>, S02NR24R<25>, C02R<26>, CONR<27>R28,NH2, NR<29>SO2NR<30>R31, NR<32>S02R<33>, NR<34>COR<35>, NR<36>C02R<37>, NR<38>CONR<39>R<40>, halogen, nitro, ili cijano;
R" i R<J>su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, heterociklus, supstituisani heterociklus, aralkil, supstituisani aralkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterocikloalkil ili supstituisani heterocikloalkil; pod uslovom da kada X predstavlja halo, nitro il cijano, R<2>je odsutan, i, kada Y predstavlja halo, nitro ili cijano, R<3>je odsutan;
R<6>je H, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heterociklus, supstituisani heterociklus, NR 7 R 8 , OR 9 ili halogen;
iv , ix , iv , rv , rv , tv , tv , iv , tv , K , K , K K , lx , K , R<7>R<8>R<9>R10R11R12 R13 R14 R15R16 R17 R18 R19R21R24R2<5>, R26,R27,R28,R29,R30,R3<1>,R<3>2,R34,R35,R36,R38,R39,iR40su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterociklus ili supstituisani heterociklus;
22 23 33 37
R , R , R<JJ>i R<J>' su nezavisno selektovani iz grupe koja sadrži alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterociklus ili supstituisani heterociklus;
R<42>je
(R<43>)n, gde je n - 0, 1 ili 2 i svaki R<43>je nezavisno selektovan iz grupe koja sadrži vodonik, fluor, hlor i metil; i
R44 je metil ili vodonik,
pod uslovom da:
a. R<2>ne može biti vodonik ako X predstavlja SO, S02, NR<13>C02ili NR<14>S02; i
b. R<3>ne može biti vodonik ako Y predstavlja SO, S02, NR<l3>C02ili NR<14>S02.
U poželjnom obliku R1 je vodonik ili metil; R<6>je vodonik; R<3>je nesupstituisani Cmalkil; i Z je kiseonik.
U drugom poželjnom obliku R 1 je vodonik; R 3 je nesupstituisani Cm alkil; Y je odsutan; X je kiseonik ili azot;R<43>je fluor ili vodonik; i R<44>je vodonik ili metil.
U sledećem poželjnom obliku X je kiseonik; R<2>je supstituisani alkil i R43 je fluor.
Poželjna jedinjenja pronalaska uključuju
4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-fJ [l,2,4]triazin6-ol, l-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-4-(aminosulfonil)arninobutan-2-ol, N-{3-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-fj[l,2,4]triazin-6-iloksi]-2-hidroksi-propil }-metansulfonamid, (2S)-3-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-fj[l ,2,4]tirazin-6-iloksi]-propan-l ,2-diol, (2R)-3-[4-(4-Fluoro-2-metil-lII-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f] [1,2,4]tirazin-6-iloksi]-propan-l ,2-diol, (2R)-1 -[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 - fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-propan-2-ol, (2S)-l-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-fj [ 1,2,4Jtriazin-6-iloksi] -propan-2-ol, (2R)-l-[4-(4-Fluoro-2-metil-l FI-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 - f] [ 1,2,4] triazin-6-iloksi] -3 -metoksi-propan-2 -ol, (2S)-l-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol, 2-[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 - fj [1,2,4]triazin-6-iloksi]-etanol, N-{2-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-f] [ 1,2,4] triazin-6-iloksi] -etil} -metansulfonamid, (2R)-l-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-4-metansulfonil-butan-2-ol, (2S)l-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-iloksi]-4-metansulfonil-butan-2-ol, 5 -Metil-4-(2-metil-1 H-indol-5 -iloksi)-6-(3 -piperidin-1 - ilpropoksi)pirolo[2,l-fj[l,2,4]triazin,
4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-6-(2-piperidin-4-il-etoksi)-pirolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin,
4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-6-(3-piridin-4-il-propoksi)-pirolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin,
{1 -[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,1 - f^[l,2,4]triazin-6-iloksimetil]-3-metansulfonil-propil}-dimetil-amin,
2-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-fj[l ,2,4]triazin-6-iloksi]-l -metiletilamin,
{2-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-1 -metiletil } -metilamin,
4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-6-(morfolin-2-ilmetoksi)-pirolo[2,l-f][l,2,4]triazin,
[(lR),2S]-2-Dimetilaminopropionska kiselina-[2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilp^^ estar,
[(1R), 2S]-2-Amino-4-metilpentanoinska kiselina [2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-iloksi]]-l-metiletil estar,
[(1R), 2S]-2-Aminopropionska kiselina 2-[4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)5-metilpirolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-1 -metiletil estar,
4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-6-(3-metansulfonil-propoksi)-5-metil-pirolo[2,1 -f][ 1,2,4]triazin, i
N-{3-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-f)[l,2,4]triazin-6-iloksi]-propil}-metansulfonamid.
Još poželjnija jedinjenja pronalaska su
4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -f] [ 1,2,4] triazin-6-ol,
(2S)-3-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-propan-1,2-diol,
(2R)-3-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f] [ 1,2,4Jtriazin-6-iloksi]-propan-l ,2-diol,
(2R)-1 -[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 - f] [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-propan-2-ol,
(2S)-l-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-fJ [ 1,2,4]tirazin-6-iloksi]-propan-2-ol,
(2R)-1 -[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 - fj [1,2,4]triazin-6-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol,
(2S)-1 -[4-(4-Fluoro-2-metil-l H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l -fj [l,2,4]triazin-6-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol,
5-Metil-4-(2-metil-lH-indol-5-iloksi)-6-(3-piperidin-l-ilpropoksi)pirolo[2,1 -fj [ 1,2,4] triazin,
4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-rnetil-6-(2-piperidin-4-il-etoksi)-pirolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin,
2-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -f]
[l,2,4]triazin-6-iloksi]-l-metiletilamin,
[(lR),2S]-2-Dimetilaminopropionska kiselina-[2-[4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]]-1 -metiletil estar,
[(1R), 2S]-2-Amino-4-metilpentanoinska kiselina [2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-iloksi]]-l-metiletil estar,
[(1R), 2S]-2-Aminopropionska kiselina 2-[4-(4-fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-iloksi]-l-metiletil estar,
4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-6-(3-metansulfonil-propoksi)-5-metil-pirolo[2,l-f][l,2,4]triazin, i
N- {3-[4-(4-Fluoro-2-metil-l H-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,1 -
f)[l,2,4]triazin-6-iloksi]-propil}-metansulfonamid.
Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja
uključuje jedinjenje formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule I u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i antikancerogenim ili citotoksičnim sredstvom. U poželjnom obliku, pomenuto antikancerogeno ili citotoksično sredstvo je selektovano iz grupe koja sadrži linomid; inhibitore funkcije integrina avfD; angiostatin; razoksan; tamoksifen; toremifen; raloksifen; droloksifen; jodoksifen; megestrol acetat; anastrozol; letrozol; borazol; eksemestan; flutamid; nilutamid; bikalutamid; ciproteron acetat; goserelin acetat; leuprolid; finasterid; inhibitore metaloproteinaza; inhibitore receptora aktivatora plazminogen urokinaze; antitela faktora rasta; antitela receptora faktora rasta kao što su Avastin (bevacizumab) i Erbitux<®>(cetuksimab); inhibitore tirozin kinaze; inhibitore serin/treonin kinaze; metotreksat; 5(-)fiuorouracil; purin; adenozin analoge; citozin arabinozid; doksorubicin; daunomicin; epirubicin; idarubicin; mitomicin-C; daktinomicin; mitramicin; cisplatin; karboplatin; azot mustard; melfalan; hlorambucil; busulfan; ciklofosfamid; ifosfamide nitrozouree; tiotepa; vinkristin; Taxol<®>(paklitaksel); Taxotere<®>(docetaksel); epotilon analoge; diskodermolid analoge; eleuterobin analoge; etopozid; tenipozid; amsakrin; topotekan; flavopiridole; modifikatore biološkog odgovora i proteazom inhibitore kao stoje Velcade<®>(bortezomib).
Pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenje formule I za upotrebu u inhibiciji aktivnosti protein kinaze za receptore faktora rasta, u kome se terapijski efikasna količina naznačenog jedinjenja za inhibiciju protein kinaze primenjuje na sisarima kojima je to potrebno.
Dodatno, takođe je otkriveno jedinjenje formule I za upotrebu u inhibiciji aktivnosti protein kinaze za najmanje jedan receptor faktora rasta, u kome se terapijski efikasna količina naznačenog jedinjenja primenjuje na sisarima kojima je to potrebno. U poželjnom obliku pomenuti receptor za faktore rastaje selektovan iz grupe koja sadrži VEGFR-2 i FGFR-1.
Na kraju, otkriveno je jedinjenje formule I za upotrebu u lečenju proliferativnih oboljenja, u kome se terapijski efikasna količina naznačenog jedinjenja primenjuje na sisarima kojima je to potrebno. U poželjnom obliku proliferativno oboljenje je karcinom.
Slede definicije termina upotrebljenih u specifikaciji.
Termin "alkil" se odnosi na pravi ili razgranati lanac nesupstituisanih ugljovodoničnih grupa od 1 do 20 ugljenikovih atoma, pretežno 1 do 7 ugljenikovih atoma. Izraz "nesupstituisani Ci^alkil" se odnosi na nesupstituisane alkil grupe od 1 do 4 ugljenikova atoma.
Termin "supstituisani alkil" se odnosi na alkil grupu supstituisanu na primer jednim do četiri supstituenata, kao što su halo, hidroksi, alkoksi, okso, alkanoil, ariloksi, alkanoiloksi, amino, alkilamino, arilamino, aralkilamino, disupstitisani aminiu kojima su 2 amino supstituenta selektovana od alkila, arila ili aralkila; alkanoilamino, aroilamino, aralkanoilamino, substituisani alkanoilamino, substituisani arilamino, substituisani aralkanoilamino, tiol, alkiltio, ariltio, aralkiltio, alkiltiono, ariltiono, aralkiltiono, alkilsulfonil, arilsulfonil, aralkilsulfonil, sulfonamido, npr. SO2NH2, supstituisani sulfonamido, nitro, cijano, karboksi, karbamil, npr. CONH2, supstituisani karbamil npr. CONHalkil, CONHaril, CONHaralkil ili slučajevi gde su dva supstituenta na azotu selektovana od alkila, arila ili aralkila; alkoksikarbonil, aril, supstituisani aril, guanidin i heterociklus, kao što je, indolil, imidazolil, furil, ticnil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil. Kada je spomenuto daje supstituent dalje supstituisan, to je sa alkilom, alkoksi, arilom ili aralkilom.
Termin "halogen" ili "halo" se odnosi na fluor, hlor, brom i jod.
Termin "aril" se odnosi na monociklične ili biciklične aromatične ugljovodonične grupe koje imaju 6 do 12 ugljenikovih atoma u prstenu, kao što su fenil, naftil, bifenil i difenil grupe, od kojih svaka može biti supstituisana.
Termin "aralkil" se odnosi na aril grupu vezanu direktno na alkil grupu, kao što je benzil.
Termin "supstituisani aril" se odnosi na aril grupu supstituisanu, na primer, jednim do četiri supstituenta, kao što su alkil, supstituisani alkil, halo, trifiuorometoksi, trifluorometil, hidroksi, alkoksi, alkanoil, alkanoiloksi, amino, alkilamino, aralkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, tiol, alkiltio, ureido, nitro, cijano, karboksi, karboksialkil, karbamil, alkoksikarbonil, alkiltiono, ariltiono, arilsulfonilamine, sulfo kiselina, alkilsulfonil, sulfonamid, ariloksi. Supstituent može biti dalje supstituisan sa hidroksi, alkil, alkoksi, aril, supstituisanim arilom, supstituisanim alkilom ili aralkilom.
Termin "heteroaril" se odnosi na opcionalno supstituisane aromatične grupe, na primer, koje imaju 4 do 7-očlani monociklični, 7 do 11-očlani biciklični ili 10 do 15-očlani triciklični prstenasti sistem, gde je najmanje jedan heteroatom i najmanje jedan ugljenikov atom iz prstena, na primer, piridin, tetrazol, indazol, indol.
Termin "alkenil" se odnosi na pravi ili razgranati lanac ugljovodoničnih grupa od 2 do 20 ugljenikovih atoma, pretežno 2 do 15 ugljenikovih atoma, najčešće 2 do 8 ugljenikovih atoma, sa jednom do četiri dvogube veze.
Termin "supstituisani alkenil" se odnosi na alkenil grupu supstituisanu npr. jednim ili dva supstituenta, kao što su halo, hidroksi, alkoksi, alkanoil, alkanoiloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, tiol, alkiltio, alkiltiono, alkilsulfonil, sulfonamido, nitro, cijano, karboksi, karbamil, supstituisani karbamil, guanidino, indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil.
Termin "alkinil" se odnosi na pravi ili razgranati lanac ugljovodoničnih grupa od 2 do 20 ugljenikovih atoma, pretežno 2 do 15 ugljenikovih atoma, najčešće 2 do 8 ugljenikovih atoma, sa jednom do četiri trogube veze.
Termin "supstituisani alkinil" se odnosi na alkinil grupu supstituisanu npr. supstituentom, kao što su halo, hidroksi, alkoksi, alkanoil, alkanoiloksi, amino, alkilamino, dialkilamino, alkanoilamino, tiol, alkiltio, alkiltiono, alkilsulfonil, sulfonamido, nitro, cijano, karboksi, karbamil, supstituisani karbamil, guanidino i heterociklus npr., imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirolidil, piridil, pirimidil.
Termin "cikloalkil" se odnosi na opcionalno supstituisan, zasićen ciklični ugljovodonični prstenasti sistem, koji uglavnom sadrži 1 do 3 prstena i 3 do 7 ugljenikovih atoma po prstenu, koji može biti dalje sjedinjen sa nezasićenim C3-C7karbocikličnim prstenom. Gupu mogu činiti ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil, ciklodecil, ciklododecil i adamantil. Supstituenti mogu biti jedna ili više alkil grupa opisanih ranije, ili jedna ili više grupa opisanih kao alkil supstituenti.
Termin "heterociklus", "heterociklični" i "heterociklo" se odnose na opcionalno supstituisane, potpuno zasićene ili nezasićene, aromatične ili nearomatične ciklične grupe, na primer, 4 do 7-očlane monociklične, 7 do 11-očlane biciklične ili 10 do 15-očlane triciklične prstenaste sisteme koji imaju najmanje jedan heteroatom u najmanje jednom prstenu koji sadrži ugljenikov atom. Svaki prsten heterociklične grupe koji sadrži heteroatom, može imati 1, 2 ili 3 heteroatoma selektovana od atoma azota, atoma kiseonika i atoma sumpora, gde azotovi i sumporovi heteroatomi mogu opcionalno biti oksidisani i azotov heteroatom može opcionalno biti kvaternizovan. Heterociklična grupa može biti vezana na bilo koji heteroatom ili ugljenikov atom.
Primeri monocikličnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, pirolil, pirazolil, oksetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oksazolil, oksazolidinil, izoksazolinil, izoksazolil, tiazolil, tiadiazolil, tiazolidinil, izotiazolil, izotiazolidinil, furil, tetrahidrofuril, tienil, oksadiazolil, piperidinil, piperazinil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, 2-oksazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridil, N-okso-piridil, pirazonil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfoksid, tiamorfolinil sulfon, 1,3-dioksolan i tetrahidro-1, 1-dioksotienil, dioksanil, izotiazolidinil, tietanil, tiiranil, triazinil, triazolil.
Primeri bicikličnih heterocikličnih grupa su 2,3-dihidro-2-okso-lH-indolil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzotienil, hinuklidinil, hinolinil, hinolinil-N-oksid, tetrahidroizohinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, hromonil, kumarinil, cinolinil, hinoksalinil, indazolil, pirolopiridil, furopiridinil (kao što su furo[2,3-c]piridinil, furo[3,l-bjpiridinil] ili furo[2,3-b]piridinil), dihidroizoindolil, dihidrohinazolinil (kao što su 3,4-dihidro-4-okso-hinazolinil), benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzodiazinil, benzimidazolil, benzomrazanil, benzotiopiranil, benzotriazolil, benzpirazolil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzotienil, dihidrobenzotiopiranil, dihidrobenzotio piranil sulfon, dihidrobenzopiranil, indolinil, indolil, izohromanil, izoindolinil, naftiridinil, ftalazinil, piperonil, purinil, piridopiridil, hinazolinil, tetrahidrohinolinil, tienofuril, tienopiridil, tienotienil.
Primeri supstituenata su jedna ili više alkil ili aralkil grupa koje su opisane ranije ili jedna ili više grupa opisanih kao alkil supstituenti. Takođe su uključeni manji heterociklusi, kao što su epoksidi i aziridini.
Termin "heteroatomi" će uključivati kiseonik, sumpor i azot.
Jedinjenja formule I mogu formirati soli koje su takođe oblast ovog pronalaska. Farmaceutski prihvatljive (t.j. netoksične, fiziološki prihvatljive) soli su prioritetne, mada su i druge soli takođe korisne, npr., pri izolovanju ili prečišćavanju jedinjenja ovog pronalaska.
Jedinjenja formule I mogu formirati soli sa alkalnim metalima kao što su natrijum, kalijum i litijum, sa zemnoalkalnim metalima kao što su kalcij um i magnezijum, sa organskim bazama, kao što su dicikloheksilamin, tributilamin, piridin i amino kiselinama, kao što su arginin, lizin. Ove soli se mogu dobiti poznatim hemijskim i tehnološkim postupcima.
Jedinjenja formule I mogu formirati soli sa različitim organskim i neorganskim kiselinama. To su recimo soli sa hlorovodoničnom kiselinom, bromovodoničnom, metansulfonskom kiselinom, sumpornom, sirćetnom, trifluoro sirćetnom, oksalnom, maleinskom, benzensulfonskom kiselinom, toluensulfonskom kiselinom i druge soli (t.j. nitrati, fosfati, borati, tartarati, citrati, sukcinati, benzoati, askorbati, salicilati). Ove soli se mogu dobiti poznatim hemijskim i tehnološkim postupcima.
Pored toga, mogu se obrazovati amfoterni joni („unutrašnje soli").
Svi stereoizomeri jedinjenja sadašnjeg pronalaska su razmatrani, bilo u smeši ili u čistom obliku. Definicija jedinjenja u skladu sa pronalaskom obuhvata sve moguće stereoizomere i njihove smeše. U posebnim slučajevima racemski oblici i izolovani optički izomeri imaju specifičnu aktivnost. Racemski oblici se mogu rastvoriti fizičkim postupcima, kao što je na primer, frakciona kristalizacija, separacija ili kristalizacija derivata diastereomera ili separacija kolon hromatografijom. Pojedini optički izomeri se mogu dobiti od racemata uobičajenim postupcima, kao što je na primer, formiranje soli sa optički aktivnom kiselinom, a zatim kristalizacijom.
Potrebno je dalje razumeti da su solvati (npr. hidrati) jedinjenja formule I takođe obuhvaćeni sadašnjim pronalaskom. Postupci solvatacije su generalno poznati u tehnici.
Upotreba i korist
Sadašnji pronalazak je baziran na otkriću da su neki pirolotriazini inhibitori protein kinaza. Još preciznije, oni inhibiraju efekte VEGF, što je korisno u lečenju bolesnih stanja povezanih sa angiogenezom i/ili povećanom vaskularnom propustljivošću, kao što je slučaj kod karcinoma. Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju jedinjenja formule I, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili hidrat i farmaceutski prihvatljiv nosač, u lečenju hiperproliferativnih poremećaja kod sisara. Naročito se od pomenute farmaceutske kompozicije očekuje da inhibira rast primarnih i rekurentnih solidnih tumora koji su povezani s VEGF, posebno onih koji značajno zavise od VEGF tokom svog rasta i širenja, uključujući, na primer, karcinome mokraćne bešike, skvamoznih ćelija, glave, kolorektuma, jednjaka, ginekološke (recimo ovarijalni), pankreasa, dojke, prostate, pluća, vulve, kože, mozga, genito urinarnog trakta, limfnog sistema (recimo tireoideje), abdomena, larinksa i pluća. U drugom obliku, jedinjenja sadašnjeg pronalaska su korisna u lečenju nekancerogenih poremećaja, kao što je dijabetes, dijabetična retinopatija, psorijaza, reumatoidni artritis, gojaznost, Kapošijev sarkom, hemangiom, akutne i hronične nefropatije (uključujući proliferativni glomerulonefritis i dijabetesom indukovana bubrežna oboljenja), ateromi, arterijske stenoze, auto imuna oboljenja, akutna zapaljenja i očna oboljenja sa proliferacijom krvnih sudova retine, dijabetična retinopatija, prevremena retinopatija i makularna degeneracija. Pronalazak se takođe odnosi na prevenciju implantacije blastocita kod sisara, lečenje ateroskleroze, ekcema, sklerodermije, hemangioma. Jedinjenja sadašnjeg pronalaska su veoma aktivna protiv VEGF receptora tirozin kinaze, a imaju i delimičnu aktivnost protiv drugih tirozin kinaza.
U skladu sa daljim aspektom pronalaska, obezbeđena je upotreba jedinjenja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u izradi leka za upotrebu sa dejstvom smanjenja efekta angiogeneze i/ili vaskularne propustljivosti kod sisara, kao kod ljudi.
U skladu sa daljom karakteristikom pronalaska, obezbeđena je gore-pomenuta upotreba jedinjenje formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli (kao što je defmisano ranije) u kome će efikasna količina naznačenog jedinjenja biti primenjena na pomenute sisare kojima je potrebno takvo lečenje.
Jedinjenja opisana ovde, takođe inhibiraju druge receptore tirozin kinaze, uključujući HER1 i HER2, i prema tome su korisna u lečenju proliferativnih poremećaja, kao što su psorijaza ili karcinom. HER1 receptor je izražen i aktivan u mnogim solidnim tumorima, uključujući makrocelularni tumor pluća, kolorektalni i tumor dojke. Slično tome, HER2 receptor je izražen u tumoru dojke, jajnika, pluća i želuca. Monoklonska antitela koja smanjuju količinu HER2 receptora ili inhibiraju signale HER1 receptora, su pokazala anti tumorsku efikasnost u prekliničkim i kliničkim studijama. Očekuje se da ihibitori HER1 i HER2 kinaza budu efikasni u lečenju tumora koji zavise od signala bilo koja od ova dva receptora. Sposobnost ovih jedinjenja da inhibiraju HER1 omogućava im da imaju antiangiogeno dejstvo. Pogledati sledeću dokumentaciju i reference citirane u njima : Cobleigh, M. A., Vogel, C. L., Tripathv, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L., Wolter, J. M, Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., and Slamon, D. J., „Multinacionalna studija o efikasnosti i sigurnosti humanih anti.HER2 monoklonskih antitela kod žena koje imaju HER2 metastatski karcinom dojke koji progredira posle hemoterapije metastatskih oboljenja"J. of Clin. Oncol.17(9), p. 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R., Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcev, J., Anderson, V., Waksal, H, and Mendelsohn, J., "Faza I studije anti epidermalnog receptora faktora rasta himernim antitelima C225, samima ii u kombinaciji sa cisplatinom",J. Clin. Oncol.18(4), p. 904-914 (2000).
Pored toga, jedinjenja formule I ovog pronalaska se mogu koristiti kao kontraceptivi kod sisara.
Antiproliferativno, antiangiogeno dejstvo i/ili smanjenje vaskularne propustljivosti se može koristiti u lečenju kao monoterapija ili uz jednu ili više supstanci i/ili načina lečenja. Takav udruženi način lečenja može biti ostvaren simultanom, sekvencijalnom ili odvojenom primenom pojedinačnih komponenti. Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti korisna u kombinaciji sa poznatim antikancerogenim i citotoksičnim sredstvima i tretmanima, uključujući radijaciju. Ako su formulisane u fiksiranim dozama, u takvim kombinacijama su jedinjenja sadašnjeg pronalaska u rasponu doza opisanim ispod, kao i druga farmaceutski aktivna sredstva. Jedinjenja formule I se mogu koristiti sekvencijalno sa poznatim antikancerogenim ili citotoksičnim sredstvima i postupcima, uključujući radijaciju kada je kombinacija formulacija nedovoljna.
U oblasti medicinske onkologije je uobičajena praksa da se koriste kombinacije različitih oblika lečenja za lečenje svakog pacijenta sa karcinomom. U medicinskoj onkologiji, druga komponenta (e) ovako objedinjenog tretmana kao dodatak antiproliferativnom, antiangiogenom i/ili tretmanu smanjenja vaskularne propustljivosti, može biti: hirurgija, radioterapija ili hemoterapija. Hemoterapija može obuhvatati tri glavne kategorije terapijskih sredstava: (i) antiangiogena sredstva koja deluju drugim mehanizmima od onih ovde definisanih (na primer, linomid, inhibitori funkcije integrina avp3, angiostatin, razoksan); (ii) citostatska sredstva kao što su antiestrogeni (na primer tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen, jodoksifen), progestogeni (npr., megestrol acetat), aromataza inhibitori (na primer anastrozol, letrozol, borazol, eksemestan), antihormoni, antiprogestogeni, antiandrogeni (na primer flutamid, nilutamid, bikalutamid, ciproteron acetat), LHRH agonisti i antagonisti (na primer goserelin acetat, leuprolid), inhibitori testosterona 5<z-dihidroreduktaze (na primer finasterid), fameziltransferaza inhibitori, anti-invaziona sredstva (na primer metaloproteinaza inhibitori, kao marimastat i inhibitori funkcije urokinaza plazminogen aktivator receptora) i inhibitori funkcije faktora rasta, (na primer EGF, FGF, faktor rasta trombocita i faktor rasta hepatocita koji uključuju antitela faktora rasta, antitela receptora faktora rasta kao što je Avastin® (bevacizumab) i Erbitux® (cetuximab); inhibitori tirozin kinaze i inhibitori serin/treonin kinaze); i (iii) antiproliferativni/antineoplastični lekovi i njihove kombinacije, koje se koriste u medicinskoj onkologiji, kao što su antimetaboliti (na primer antifolati kao metotre ksat, fluoropirimidini kao 5(-)fluorouracil, purin i adenozin analozi, citozin arabinozid); Interkalatni antitumor antibiotici (na primer antraciklini kao doksorubicin, daunomicin, epirubicin i idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin, mitramicin); derivati platine (na primer cisplatin, carboplatin); alkilirajuća sredstva (na primer azot mustard, melfalan, hlorambucil, busulfan, ciklofosfamid, ifosfamid, nitrozourea, tiotepa;
antimitotična sredstva (na primer vinka alkaloidi kao vinkristin i taksoidi kao Taxol® (paklitaksel), Taxotere®
(docetaksel) i novija mikrobtubulna sredstva kao što su epotilon analozi, diskodermolid analozi, i eleuterobin analozi); topoizomeraza inhibitori (na primer epipodofilotoksini kao etopozid i tenipozid, amsakrin, topotekan); inhibitori ćelijskog ciklusa (na primer flavopiridoli); modifikatori biološkog odgovora i inhibitori proteaza kao što je Velcade® (bortezomib).
Kao što je navedeno ranije, jedinjenja formule I sadašnjeg pronalaska su od interesa zbog svog antiangiogenog efekta i/ili smanjenja vaskularne propustljivosti. Od takvih jedinjenja se očekuje da budu korisna u mnogim oboljenjima, uključujući karcinom, dijabetes, psorijazu, reumatoidni artritis, Kapošijev sarkom, hemangiome, gojaznost, akutne i hronične nefropatije, aterome, arterijske restenoze, autoimuna oboljenja, akutna zapaljenja i očna oboljenja povezana sa proliferacijom retinalnih krvnih sudova, kao što je dijabetična retinopatija.
Još preciznije, jedinjenja formule I su korisna u lečenju raznih karcinoma, uključujući sledeće: -karcinom, mokraćne bešike, dojke, kolona, bubrega, jetre, pluća, uključujući mikrocelularni karcinom pluća, jednjaka, žučne kese, jajnika, pankreasa, želuca, cerviksa, štitne žlezde, prostate i kože, uključujući skvamocelularni karcinom; - hematopoetski tumori limfoidne loze, uključujući leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, limfom B-ćelija, limfom T-ćelija, Hočkinov limfom, ne-Hočkinov limfom, limfom ćelija dlake i Burketov limfom; - hematopoetski tumori mijeloidne loze, uključujući akutne i hronične mijelogene leukemije, mijelodisplastični sindrom i promijelocitna leukemija; - tumori mezenhimnog porekla, uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom; - tumori centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanom; i - drugi tumori, uključujući melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, ksenoderma pigmentozum, keratoksantom, tiroidni folikularni karcinom i Kapošijev sarkom.
Zahvaljujući ključnoj ulozi kinaza u regulaciji ćelijske proliferacije uopšte, inhibitori mogu delovati kao reverzibilna citostatska sredstva koja mogu biti korisna u lečenju bolesti koje nastaju zbog abnormalne ćelijske proliferacije, na primer, benigna hiperplazija prostate, familijarna adenomatozna polipoza, neuro fibromatoza, ateroskleroza, plućne fibroza, artritis, psorijaza, glomerulonefritis, restenoza posle angioplastike ili vaskularne operacije, hipertrofija ožiljaka, inlamatorna oboljenja creva, odbacivanje transplantata, endotoksični šok i gljivične infekcije.
Jedinjenja formule I mogu indukovati ili inhibirati apoptozu. Apoptozni odgovor je abnormalan u raznim oboljenjima kod ljudi. Jedinjenja formule I, kao modulatori apoptoze, će biti korisna u lečenju karcinoma (uključujući one koji su gore pomenuti), virusnih infekcija (uključujući herpesvirus, poksvirus, Epštajn-Barov virus, Sindbis virus i adenovirus), prevenciji razvoja AIDS-a kod HIV inficiranih, autoimunih oboljenja (uključujući sistemski lupus eritematozus, autoimuni glomerulonefritis, reumatoidni artritis, psorijazu, inflamatorna oboljenja creva i autoimuni dijabetes melitus), neurodegenerativnih poremećaja (uključujući Alchajmerovu bolest, demenciju kod AIDS-a, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, retinitis pigmentoza, spinalna mišićna atrofija i cerebralna degeneracija), mijelodisplastičnog sindroma, aplastične anemije, ishemičnih napada povezanih sa infarktom miokarda, šlogom i reperfuzionih povreda, aritmija, ateroskleroze, oboljenja jetre usled toksina ii alkohola, hematoloških oboljenja (uključujući hronične i aplastične anemije), degenerativnih oboljenja mišićno skeletnog sistema (uključujući osteoporozu i artritis), aspirin senzitivnog rinosinuzitisa, cistične fibroze, multiple skleroze, oboljenja bubrega i kancerogenog bola.
Jedinjenja formule I su naročito korisna u lečenju tumora koji imaju veliku učestalost aktivnosti tirozin kinaze, kao što su tumori kolona, pluća i pankreasa. Primenom kompozicije (ili kombinacija) jedinjenja ovog pronalaska, napredovanje tumora kod sisara je redukovano.
Jedinjenja formule I mogu biti korisna u lečenju i drugih oboljenja koja su povezana sa putevima prenošenja signala koji deluju preko receptora faktora rasta, kao što je VEGFR-2 i VEGFR-1.
Jedinjenja ovog pronalaska mogu biti u formulaciji sa farmaceutskim nosačem ili rastvaračem za oralnu, intravensku ili subkutanu primenu. Farmaceutske kompozicije mogu biti formulisane na klasičan način, koristeći čvrste ili tečne nosače, rastvarače i aditive, pogodne za željeni oblik primene. Oralno, jedinjenja se mogu primenjivati u obliku tableta, kapsula, granula i praškova. Jedinjenja se mogu primenjivati i kao suspenzije, koristeći pogodne nosače za ovaj oblik primene. Jedinjenja mogu biti primenjena u rasponu doza od 0.05 do 300 mg/kg/dan, pretežno manje od 200 mg/kg/dan, u pojedinačnoj dozi ili u 2 do 4 podeljene doze.
Biološka ispitivanja
Ispitivanja VEGFR-2 i FGFR-1 kinaze:
Inkubirana mešavina korišćena za ispitivanje VEGFR-2 ili FGFR-1 sadrži sintetički supstrat poli glu/tzr, (4:1), ATP, ATP-y-<33>P i pufer koji sadrži Mn^ i/ili Mg<4>~\ DTT, BSA i Tris pufer. Reakcija je započeta dodavanjem enzima i posle 60 minuta na sobnoj temperaturi, završena je dodavanjem 30% TCA u finalnoj koncentraciji od 15% TCA. Inhibitori su bili u koncentraciji od 10 mM u 100% DMSO. Testovi su pripremljeni u 96 komora u kvadriplikatu. Jedinjenja su razblažena 1:500 u 100% DMSO, a zatim 1:10 u vodi do finalne koncentracije DMSO od 10%. 10 uL je dodato u redove B-H u 96 komora od 10% DMSO. 20 pL jedinjenja je dodato u red A u koncentraciji 5 puta većoj od tekućeg stanja. 10 pL je prebačeno u svaki red, čemu je sledilo šest serijskih razblaženja uz mešanje, i u redu F je izbačeno 10 pL. Red G je kontrolni, bez jedinjenja, a red H je bez jedinjenja i bez enzimske kontrole. Enzim i supstrat su isporučeni koisteći Tomtec Quadra stanicu.
Ploče su pokrivene lepljivom providnom pločom, inkubirane na 27°C 60 minuta, i zatim precipitirane kiselinom sa TCA, tokom 20 minuta na ledu. Precipitat je prebačen u UniFilter-96, GF/C mikroploču, koristeći Tomtec ili Packard FilterMate berač. Aktivnost je određena kvantitativnim određivanjem inkorporirane radioaktivnosti pomoću Packard TopCount Microplate scintilacionog brojača, a zatim dodavanjem Mikroscint-20 koktela u svaku osučenu komoru UniFilter mikroploče.
Trenutna jedinjenja inhibiraju VEGFR-2 i FGFR-1 kinaze sa IC50vrednostima između 0.01 do 10 pM. Poželjna jedinjenja imaju IC50vrednosti manje od 0.3 pM.
Ova jedinjenja deluju selektivno protiv VEGFR-2 i FGFR-1 kinaza. Imaju minimum aktivnosti protiv HER-2, CDK kinaza, LCK i Src kinaza. Akivnost protiv ovih kinaza je >2 uM.
Postupci za dobijanje
Određena jedinjenja formule I mogu se dobiti prema sledećim šemama i poznatim hemijskim postupcima.
Sve temperature su izražene u stepenima Celzijusa (°C), ako nije drugačije naglašeno. Pripremna reverzna faza (RP) HPLC prečišćavanja je vršena na Cl8 reverznoj faznoj koloni (RP), koristeći smešu voda/metanol sa 0.1% TFA kao puferski rastvor. Sva sintetisana jedinjenja su ispitana protonskom NMR i LC/MS. Tokom izvođenja reakcija, organski ekstrakti su sušeni preko magnezijum sulfata (MgSO,*), ako nije drugačije spomenuto.
Sledeće skraćenice su korišćene za najčešće korišćene reagense. NMM; N-metilmorfolin, DIBAL; diizobutilaluminijum hidrid, BOP reagens; benzotriazol-l-iloksi-tris(trimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat, DCE; dihloroetan, K2CO3; kalijum karbonat, KOH; kalijum hidroksid, DCC; dicikloheksil karbodiimid, EDCI; l-(dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid, RT; sobna temperatura, HOBt; hidroksibenzotriazol, DCM; dihlorometan, CbzCl; hlorobenzoil hlorid, mCPBA; meta-hloroperbenzoeva kiselina, NaHCO^; natrijum bikarbonat, HC1; hlorovodonična kiselina, TFA; trifluorosirćetna kiselina, NH4CI; amonijum hlorid, DIPEA; diizopropilamin, Et3N; trietilamin. Na2S04; natrijum sulfat, DEAD; dietil azodikarboksilat, DPPA; difenilfosforilazid, DMF; dimetil formamid, THF; tetrahidrofuran.
u kome je:
Xi = halogen
Z je selektovan iz grupe koja sadrži O, S, N, OH i Cl, pod uslovom kada je Z jednako O ili S, R<41>je otsutan, i kada je Z jednako OH ili Cl, otsutni su i R41iR42, i kada je Z jednako N, tada je R<41>jednako H;
Ostale promenljive su definisane kao što je navedeno u formuli I u prethodnom tekstu.
Korak 1
Prvi korak jc izveden reakcijom opcionalno supstituisanog malonata (1), tako daje XR 2 estar i YR 3 metil, sa glicin estrom u prisustvu blage baze, da bi se dobilo jedinjenje 2.
Korak 2
Jedinjenje 2 iz ove šeme, može biti zatim ciklizovano u prisustvu baze, kao stoje kalijum terc-butoksid, da bi se dobilo jedinjenje 3.
Korak 3
Proizvod 3 iz ove šeme je reagovao sa aminujućim reagensom za aminovanje, kao što je hidroksilamin-O-sulfo kiselina ili hloroamin, u prisustvu baze kao što je KOH ili natrijum hidrid, da bi se dobio proizvod 4.
Korak 4
Jedinjenje 4 iz ove šeme je ciklizovano tretiranjem formamidom u prisustvu baze kao što je natrijum metoksid u MeOH, uz grejanje, da bi se dobio proizvod 5 iz Šeme 1.
Korak 5
Jedinjenje 5 ove šeme je halogenovano, na primer, fosfor oksihloridom, na povišenoj temperaturi, da bi se dobio proizvod 6 Šeme 1.
Korak 6
Jedinjenje 6 je reagovalo sa aminom, kao što je anilin, ili fenol, u organskom rastvaraču, kao što je acetonitril ili DMF, da bi se dobio proizvod 7 Šeme 1.
u komeje Z, R<4i>i R<42>deflnisano kao što je opisano šemom 1
Korak 1
Jedinjenje 7 iz Šeme 1, gde je YR<3>alkil grupa, kao što je metil, i XR grupa je estar, može biti tretirano nukleofilom, kao što je metil magnezijum bromid ili metil magnezijum hlorid, na niskim temperaturama da bi se dobilo jedinjenje 2 iz Šeme 2.
Korak 2
Jedinjenje 2 iz ove šeme se može zatim tretirati peroksidom, kao što je vodonik peroksid ili natrijum perborat u prisustvu Luisove kiseline, kao što je bor trifluorid, na niskoj temperaturi, da bi se dobilo fenolno jedinjenje 3 iz Šeme 2.
Korak 3
Alkilacijom fenolne grupe jedinjenja 3 iz ove šeme sa alkilirajućim sredstvom kao što je bromoetan, u prisustvu baze, kao što je natrijum hidrid, se dobija jedinjenje 4 iz Šeme 2. Alternativno, jedinjenje 3 se može tretirati alkoholom pod Mitsunobu uslovima, gde su jedinjenje 3 i alkohol mešani u prisustvu trifenil fosfina i DEAD, da bi se dobilo jedinjenje 4 iz Šeme 2.
u kome je X=NR<10>, NR<11>CO, NR<12>CONR<13>,NR14COO,
<NR15S0>2, NR16SOzNR17, kao što je prethodno opisano
Korak 1
Jedinjenje 1 iz Šeme 2 je konvertovano u karboksilnu kiselinu tretiranjem bazom kao što je vodeni rastvor KOH. Ova kiselina je tretirana difenil fosforil azidom, po Curtius uslovima, u prisustvu alkohola, kao što je benzil alkohol, u organskomk rastvaraču, kao što je 1,4-dioksan, da bi se dobilo jedinjenje 1 ove šeme.
Korak 2
Deprotekcija karbamatne grupe je moguća, kada je opcionalno zaštićena grupama kao što je karbobenziloksi (Cbz), hidrogenacijom preko katalizatora, kao što je paladijum, da bi se dobilo jedinjenje 2 ove šeme.
Korak 3
Amino grupa jedinjenja 2 iz ove šeme je acilovana, na primer tretiranjem karboksilnom kiselinom u prisustvu kuplujućeg sredstva kao što je DCC, ili je sulfonilovana, na primer tretiranjem sulfonil hloridom. Alternativno, amino grupa jedinjenja 2 ove šeme je alkilovana alkil halogenidom ili u uslovima redukcione aminacije aldehidima u prisustvu redukujućeg sredstva, kao što je natrijum cijanoborohidrid ili natrijumborohidrid.
X1-halogen
R<d>=R<e>=R<6>opisano u prethodnom tekstu
Z, R<41>, R42 je definisano kao što je opisano šemom 1
Korak 1
Jedinjenje 6 iz Šeme 1 je konvertovano u etar (eterifikovano) na 4-poziciji, na primer, tretiranjem fenoksidom ili metoksid anjonom.
Korak 2
Redukcijom sa redukcionim sredstvom, kao što je diizobutilaluminijum hidrid (DIBAL), u organskom rastvaraču, kao što je toluen, dobija se alkohol 2 iz ove šeme.
Korak 3
Oksidacija alkohola je izvedena tretiranjem jedinjenja 2 ove šeme, na primer mangan dioksidom (MnOa) na povišenoj temperaturi u organskom rastvaraču, kao što je toluen.
Korak 4
Tretiranjem jedinjenja 3 iz ove šeme sa oksidansom, kao što je m-hloroperbenzoeva kiselina (m-CPBA), u organskom rastvaraču, kao što je dihlorometan (DCM), a zatim vodenom hidrolizom sa bazom, kao što je kalijum bikarbonat, dobija se hidroksil jedinjenje 4.
Korak 5
Alkilacijom fenol grupe u jedinjenju 4 elektrofilnim sredstvom, kao što je jodometan, u prisustvu baze, kao što je NaH, na temperaturi od 0°C do 100°C, dobija se jedinjenje 5.
Korak 6
Hidroliza jedinjenja 5 ove šeme je izvedena tretiranjem kiselinom, kao što je vodeni rastvor HC1, na povišenoj temperaturi, da bi se dobilo jedinjenje 6.
Korak 7
Jedinjenje 6 ove šeme je konvertovano u jedinjenje 7 pomoću postupaka koji su opisani u Šemi 1
C, D = Me, OMe, NHNH2, H, nezavisno
Z, R<41>, R42 je definisano kao što je opisano šemom 1
Korak 1
Jedinjenje 5 Seme 1 u kome je XR = karboksilna kiselina, može biti tretirano aminom, kao što je amonijak, N,0-dimetilhidroksil amin ili supstituisani hidrazin u prisustvu kuplujućeg sredstva, kao što je dicikloheksilkarbodiimid (DCC), da bi se dobilo jedinjenje 1 kao amid ili hidrazid.
Korak 2
Kada je amin korišćen u Koraku 1 N,0-dimetilhidroksil amin, dobijeno jedinjenje može biti tretirano alkilirajućim sredstvom, kao što je metillitijum, da bi se dobilo jedinjenje 2.
Korak 3
Jedinjenje 2 ove šeme može biti konvertovano u jedinjenje 3 kao što je opisano u Šemi 1.
C, D =Me, OMe,NHNH2,H, nezavisno
Z, R<41>, R42 je definisanokao što jeopisano šemom 1
Korak 1
Kada je amin korišćen u Koraku 1 Šeme 5 amonijak, dobijeno jedinjenje može biti tretirano dehidrirajućim sredstvom, kao što je fosfor oksihlorid, da bi se dobilo jedinjenje 1.
Korak 2
Jedinjenje 1 ove šeme može biti tretirano jakom kiselinom kao što je sumporna kiselina u alkoholu kao što je etanol, da bi se dobio imidat koji zatim može biti tretiran supstituisanim hidrazinom, kao što je metilhidrazin, da bi se dobilo jedinjenje 2.
Korak 3
Jedinjenje 2 ove šeme može biti tretirano dehidriraj ućim sredstvom, kao što je fosfor oksihlorid, da bi se dobio međuproizvod hloroimidat koji je zatim tretiran odgovarajućim anilinom ili fenolom, čime se dobija jedinjenje 3 ove šeme, kao što je opisano u Šemi 1.
G =supstituisani metil ili metilen ili
supstituisani azot ili supstituisani sumpor itd.
Z, R<41>,R42 je definisano kao što je opisano šemom1
Korak 1
Kada je amin korišćen u Koraku 1 Šeme 5 hidrazin, dobij eno jedinjenje može biti tretirano kiselinom kao što je difluorosirćetna kiselina u prisustvu dehidrirajućeg sredstva kao što je fosfor oksihlorid ili supstituisani acetimido estar ili fozgen imidinijum hlorid, da bi se dobilo jedinjenje 1.
Korak 2
Jedinjenje 1 može biti konvertovano u jedinjenje 2 kao što je opisano u Šemi 2.
Pored toga, druga jedinjenja formule I mogu biti dobijena koristeći postupke poznate u herniji. Sledeći primeri obezbeđuju dodatne postupke za dobijanje jedinjenja ovog pronalaska.
Pronalazak će dalje biti prikazan primerima, koji su poželjni oblici pronalaska. Ovi primeri su ilustrativni.
PRIMER 1
4-(4-FIuoro-2-metil-i/T-indoI-5-iloksi)-metilpirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-ol
A.Etil estar 4-Hloro-5-metilpirolo[2,l-f][l,2,4Jtriazin-6-karboksilne
kiseline
Smeša etil estra 4-hidroksi-5-metilpirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboksilne kiseline (60.0 g, 271.2 mmol, za pripremanje pogledaj WO 0071129), fosfor oksihlorid (30.3 mL, 325.4 mmol) i diizopropiletil amina (37.7 ml, 217 mmol) u toluenu (800 mL) je zagrevana u refluksu pod atmosferom argona 18 sati i onda je hladjena do sobne temperature. Smeša je koncentrovana u rotacionom isparivaču i ostatak je razblažen sa dihlorometanom (1000 mL) i hladnim rastvorom natrijum bikrbonata ( 300 mL). Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Izdvojeni organski sloj je ispran sa slanim rastvorom (300 mL), sušen, i koncentrovan u vakumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu ispiranjem sa dihlorometanom da bi se dobilo željeno jedinjenje (64.8 g, 99%) kao žuta čvrsta supstanca.
B. Etil estar 4-Etoksi-metilpirolo[2,l-fj[lr2,4]triazin-6-karboksilne
kiseline
U rastvor jedinjenja A ovog primera (23g, 96 mmol) u tetrahidrofuranu (0.6 L) pod atmosferom argona na 0°C je dodat natrijum etoksid u etanolu (21% w/w, 43 mL, 115.2 mmol) kap po kap preko 20 minuta. Reakcija je mešana na 0°C 1 sat, razblažena sa etil acetatom i isprana sa rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom. Organski sloj je sušen, koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu ispiranjem sa dihlorometanom praćeno sa 50% etil acetatom u heksanu da bi se dobilo željeno jedinjenje (23.5 g, 98%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS; (M+H)<+>=250.17
C. 2-(4-Etoksi-5-metilpirolo[2,l-f|[l,2,4Jtriazin-6-il)-propan-2-ol
U rastvor jedinjenja B ovog primera u THF-u (2.5 L) na 0°C je polako dodat metil magnezijum bromid (3M u Et20, 360 mL, 1.08 mol) sa dodatnim levkom. Smeša je puštena da se zagreje do sobne temperature, posle čega je mešanje nastavljeno 4 sata. Reakcija je naglo hlađena rastvorom amonijum hlorida i ekstrahovana sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa rastvorom natrijum hlorida i sušen, da bi se dobilo željeno jedinjenje (78 g, 100%) kao žuta čvrsta supstanca. LC/MS; (M+H)<+=>236.1
D. 4-Etoksi-5-metilpirolo[2,l-firi,2,41triazin-6-ol
Smeša vodonik peroksida (30%, 10.3 ml, 178.5 mmol) i bor trifluorid dietil etra (271.4 mL, 2.14 mol) je mešana na 0°C 30 minuta. Onda je ohladjena na -20°C i rastvor Jedinjenja C ovog primera (30 g, 129.5 mmol) u dihlormetanu (1.45 L) na -15°C je dodat. Reakciona smeša je dostigla -3°C, i onda je ohladjena na -40°C. U ovu smešu mešajući je dodat zasićeni rastvor natrijum sulfita. Rezultujuća smeša je ekstrahovana sa etil acetatom, sušena, i koncentrovana u vakumu da bi se dobilo Jedinjenje D (26g, 76%). LC/MS; (M+H)<+>= 194.2
E.6-Benziloksi-4-etoksi-5-metilpirolo[2,l-f] [1,2,4] triazin
Smeša jedinjenja D ovog primera (lg, 5.2 mmol), benzil bromida (0.62 mL, 5.2 mmol) i kalijum karbonata (2.1 g, 15.5 mmol) u dimetil formamidu (10 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 12 sati. Reakcija je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom, 10% rastvorom litijum hlorida i slanog rastvora. Organski sloj je sušen (Na2S04) i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo Jedinjenje E (1 g) kao žuta čvrsta supstanca koja je korišćena bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
F. 6-Benziloksi-5-metilpirolo[2,l-f] [1^2,4] triazin-4-ol
Jedinjenje E ovog primera (90 g, sirovo) u 1N HC1 (600 mL) i etanolu (800 mL) je zagrevano u refiuksu 4 sata. Čvrsti talog je sakupljen filtracijom, ispran sa mešanim rastvaračem (voda/etanol/metanol = 4/4/2) i sušen do dobijanja prljavo bele supstance, koja je isprana sa dihlorometanom da bi dala Jedinjenje F (65 g) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS; (M+H)<+=>256.2
G. 6-Benziloksi-4-hloro-5-metilpirolo[2,l-f][l,2,4]triazin
Smeša jedinjenja F ovog primera (10 g, 39.2 mmol), fosfor oksihlorida (4.4 mL, 47.1 mmol) i diizopropiletil amina (5.5 ml, 31.4 mmol) u toluenu (150 mL) je mešan na 85°C 2 sata i onda je dodato još fosfor oksihlorida (1.1 mL, 11.8 mmol). Posle 2 sata, dodatni fosfor oksihlorid (1.1 mL, 11.8 mmol) je dodat. Reakciona smeša je kontinuirano mešana na 85°C 1 sat i onda koncentrovana. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu, ispran sa hladnim rastvorom natrijum bikarbonata, sušen, i koncentrovan u vakumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu rastvaranjem sa dihlorometanom da bi se dobilo Jedinjenje G (9.9 g, 93%) kao žuta čvrsta supstanca.
H. 6-Benziloksi-4-(4-fluoro-2-metiI-///-indol-5-iIoksi)-5-
metilpirolo[2,l-f] [l,2,4]triazin
Rastvor 4-fluoro-2-metil-///-indol-5-ola ( 6.47 g, 39.2 mmol, za pripremu pogledaj dole) u dimetil formamidu (100 mL) je degasiran sa argonom i onda je hladjen do -20°C. Natrijum hidrid (60% u ulju, 1.57 g, 39.2 mmol) je dodat u jednoj porciji. Reakciona smeša je puštena da se zagreje do 0°C mešanjem preko 30 minuta, ponovo hladjena na -20°C i rastvor Jedinjenja G ovog primera u dimetil formamidu (100 mL) je dodat u jednoj porciji. Reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature. Posle 30 minuta, smeša je zakišeljena sa 1N HC1 (200 mL), razblažena sa etil acetatom (1.8 L), i isprana sa 10% rastvorom litijum hlorida (0.4L x 2), 1N NaOH rastvorom (0.3 Lx2), puferom (pH=2, 200 mL) i rastvorom NaCl (0.4 L). Organski sloj je sušen, i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo Jedinjenje H (15 g, 95%) kao tamna supstanca. LC/MS; (M+H)<+=>403.1
I. 4-(4-Fluoro-2-metil-7//-indol-5-iloksi)-5-metiIpirolo[2,l-f] [ 1,2,4] triazin-6-ol
Smeša Jedinjenja H ovog primera (15g, 37.3 mmol), amonijum formata (12 g, 190 mmol) i Pd/C (10%, 1.5 g) u dimetil formamidu (100 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je filtrirana kroz Celit<®>i filtrat je razblažen sa etil acetatom i ispiran sukcesivno sa 10% rastvorom litijum hlorida (2x), 5% rastvorom natrijum bikarbonata (2x) i slanim rastvorom. Organski sloj je sušen (Na2S04), koncentrovan u vakumu da bi se dobila svetlo-braon supstanca, koja je isprana sa dihlorometanom da bi se dobilo imenovano jedinjenje (7.8 g, 64%) kao prljavo bela supstanca. MS: [M+H]<+>= 313.2. 'HNMR (CDC13): 5 2.44 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 6.31 (s, IH), 6.95 (dd, IH), 7.07 (d, IH, J=8.8 Hz), 7.38 (s, IH), 7.78 (s, IH).
Primer 1 takodje može biti dobij en alternativnim putem opisanim dole.
A-l. Etil estar 4-Hloro-5-metil-piroIo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboksilne kiseline
Reaktor od 10 L bio je napunjen sa etil estrom 4-hidroksi-5-metilpirolo[2,l-fj[l,2,4]triazin-6-karboksilne kiseline (155.1 g, 0.70 mmol) i toluenom (2.7 L). Fosfor oksihlorid (128.8 g, 78 mL, 0.84 mol) je dodat praćeno dodavanjem diizopropiletilamina (94.2 g, 127 mL, 0.70 mmol). Reakciona smeša je mešana 5 minuta na sobnoj temperaturi i onda je zagrevana u refluksu 20 sati. HPLC analize indikuju kompletan nestanak početnog materijala. Reakciona smeša je hladjena na 0°C i hladan rastvor K2HPO4(527 g u 2.4 L vode) je dodat brzinom tako da održava unutrašnju temperaturu reakcione smeše ispod 5°C. Konačni pH smeše je 8. Smeša je mešana na temperaturi izmedju 0°C i 5°C 20 minuta i potom je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Organska faza je izdvojena i isprana sa rastvorom K2HPO4(85 g u 405 mL vode) i vodom (345 mL) i onda filtrirana i koncentrovana u vakumu dok čvrsta žuta supstanca nije počela da se taloži. Dimetil formamid (1L) je dodat i preostali toluen je uklonjen u vakumu (temperatura kupatila = 38°C, pritisak = 9 Torr). Posle koncentrovanja, približno 4% toluena je primećeno HPLC-om.
J. Etil estar 4-(4-Fluoro-2-metil-7W-indol-5-iloksi)-5-metilpiroIo[2,l-f] [1,2,41 triazin-6-karboksilne kiseline
Ostatak iz prethodnog koraka A-l je prebačen u 10 L reaktor i dimetil formamid (1.1 L) je dodat praćeno dodavanjem K2CO3(276 g, 2.1 mol)i 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol (109.5 g, 0.70 mol). Reakciona smeša je mešana na temperaturi sredine 16 sati i onda je hladjena na 0°C. Voda (2.0 L) i etil acetat (2 L) je dodat brzinom tako da održava unutrašnju temperaturu ispod 20°C. Faze su potom izdvojene i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2 L). Kombinovani organski ekstrakti su isprani vodom (2 L), 10% vodenim rastvorom LiCl (2L) i vodom (2 L). Toluen (1 L) je dodat i organski ekstrakti su koncentrovani u vakumu. Dodatni toluen (500 mL) je dodat i smeša je rekoncentrovana u vakumu. LC/MS; (M+H)<+>= 369.4.<*>HNMR (CDC13): 8 1.41 (t, 3H, J=7.15 Hz), 2.45 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.39 (q, 2H, J=7.15 Hz), 6.34 (s, IH), 6.98 (dd, IH), 7.08 (d, IH, J=8.25 Hz), 7.90 (s, IH), 8.15 (s, IH).
K. 2-[4-(4-Fluoro-2-metil-7^-indoI-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-iI]-propan-2-ol
Ostatak iz prethodnog koraka (korak J) je prebačen u 10-to litarni reaktor i dovoljno toluena je dodato da obezbedi totalnu reakcijonu zapreminu 1.1 L. THF (1.1 L) je dodat praćeno dodavanjem LiCl (140 g) i reakcona smeša je hladjena na 0°C . Metil magnezijum bromid [1.4 M u toluenu, THF (75:25), 2.1 L, 2.8 mol] je dodat brzinom tako da održava unutrašnju temperaturu ispod 5°C. Totalno vreme dodavanja je približno 2 sata. Reakciona smeša je mešana na 0°C dodatnih 2 sata i onda je zagrevana do 15°C preko 3 sata, za to vreme 5% početnog materijala je još uvek primećeno HPLC-om. Reakciona smeša je ponovo hladjena do 5°C i dodatnih 100 mL metilmagnezijum bromida je dodato I smeša je mešana dodatnih 1.5 sati. Etil acetat (1.5 Li 15% rastvor NH4C1( 3.2 L) su dodati tako da održavaju unutrašnju temperaturu ispod 5°C. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (2L). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 15 % rastvorom NH4CI (2x 2L) i vodom (2x 2L) i onda su koncentrovani u vakumu da bi se dobilo željeno jedinjenje kao amorfna žuta supstanca. Sirovi proizvod je rastvoren u dihlorometanu (5 L) koristeći vodeno kupatilo (T=37°C) da potpomogne rastvaranju. Rastvor je propušten kroz sloj silika gela (400 g) i ispran je sa dihlorometanom (7 L) i 5% etil acetat/dihlorometan (1.2 L). Filtrat je isparavan do dobijanja prljavo bele supstance u koju je dodat etil acetat (1.2 L). Rezultujuća kaša je prebačena u 10-to L reaktor i bistar rastvor je dobijen posle mešanja 2 sata na 50°C. Rastvor je hladjen do temperature sredine i bela supstanca se iztaložila. Heptan (2.6 L) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Rezultujuće čvrste faze su filtrirane, isprane sa heptanom (1 L) i sušene pod redukovanim pritiskom na 50°C 24 sata. 2-[4-(4-Fluoro-2-metil-7//-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-il]-propan-2-ol je dobijen kao kao bela supstanca (186 g, 75% preko 3 koraka). LC/MS; (M+H)<+>= 355.41-1. 4-(4-Fluoro-2-metil-/^-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-ol
U rastvor BF3.OEt2(120 mL, 0.948 mol) u dihlorometanu (200 mL) na 0°C je dodat H2O2(50% vodeni rastvor, 4.6 mL, 0.0790 mol).Reakciona smeša je mešana na 0°C 30 minuta i onda hladjena do -20°C. U posebnoj boci, 2-[4-(4-fluoro-2-metil-///-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1-fj [1,2,4]triazin-6-il ]-propan-2-ol iz prethodnog koraka (20g, 0.0564 mol) je rastvoren u dihlorometanu (400 mL) koristreći posredno -zagrevanje da bi se dostiglo kompletno rastvaranje. Ovaj rastvor je onda brzo dodat putem kanule (vreme dodavanja = 20 min) u rastvor peroksida. Reakciona temperatura u toku dodavanja je bila izmedju -15°C i -25°C. Kada je dodavanje završeno, reakciona temperatura je dostigla -15°C i ta temperatura je održavana narednih 40 minuta. Reakciona smeša je gašena dodavanjem Na2S03(200 mL, 20% vodenog rastvora) i etanolamina (33% vodenog rastvora, 300 mL). Oba reagensa su dodata deo po deo tako da unutrašnja temperatura održala ispod 0°C. Hladno vodeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 2 sata i sipana u poseban levak. Slojevi su izdvojeni i vodena faza je ekstrahovana sa etil acetatom (100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 5% vodenim rastvorom limunske kiseline (100 mL), 10% vodeni rastvor NaHC03(100 mL), vodom (2 x 100 mL), i slanim rastvorom (100 mL) i potpm sušeni, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobila oranž pena. Sirovi materijal je napunjen u Florisil<®>kolonu koristeći tetrahidrofuran kao rastvarač i kolona je ispirana sa 30% etil acetat/heptan. Frakcije koje sadrže željeno jedinjenje su kolektovane i koncentrovane u vakumu i onda rekristalizovane iz etil acetata/heptan. Čvrsta supstanca je kolektovana i isprana sa heptanom da bi se dobilo 9.1 g (52 %) željenog jedinjenja kao prljavo bela supstanca. Filtrat je koncentrovan u vakumu i prečišćen na silika gelu koristeći 40% etil acetat/heptan kao ispirač da bi se dobilo dodatnih 2.5g (14%) željenog jedinjenja. Totalni prinos 4-(4-fluoro-2-metil-///-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-ol je (11.6 g, 66%).
Reverzna faza HPLC: 3.75 min (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodeni rastvor metanolapreko 4 minuta sadrži 0.2% fosforne kiseline, 4mL/min, monitoring na 220 nm). LC/MS; (M+H)<+>= 313.2
Dobij anje 4-Fluoro-2-metil-l//-indol-5-ola
L. l-(23-Difluoro-6-nitrofenil)-propan-2-on
Reaktor od 10 L bio je napunjen kalijum terc-butoksidom (570.6 g, 5.082 mol) i tetrahidrofuranom (2 L). Površinsko mešanje je inicirano i rezultujuća suspenzija je ohladjena na 1TC pre nego što je dodat etil acetoacetat (668 mL, 5.082 mol). Dodavanje etil acetoacetata zahteva 1 sat i egzotermna reakcija je primećena. Brzina dodavanja je kontrolisana tako da unutrašnja temperatura reaktora nije prešla 25°C. Rezultujuća smeša je postala homogena i bledo žute boje. Posle završenog dodavanja, reakciona smeša je ohladjena na temperaturu izmedju 10°C i 15°C i onda je dodat kap po kap 1,2,3-trifluoronitrobenzena (260 mL, 600g, 2.259 mol) u tetrahidrofuranu (1L). Dodavanje zahteva 35 minuta i egzotermna reakcija je primećena. Brzina dodavanja je kontrolisana tako da unutrašnja temperatura nije prešla 21°C. Posle završenog dodavanja, rezultujuća braon reakciona smeša je zagrevana do sobne temperature (RT) i mešana je 2.5 sata, dok je za to vreme LC analiza indikovala 100% konverzije bez ostatka tragova 1,2,3- trifluoronitroberrzena. Reakciona smeša je ponovo hladjena do 15°C i 3L 1N HC1 je polako dodato preko 15 minuta i braon rastvor konačno je postao bistar žuti rastvor. pH vodene faze je~pH 4. Smeša je ekstrahovana sa etil acetatom (2 x 1L) i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa slanim rastvorom (1 L) i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo oranž ulje.
Dobijeno ulje je napunjeno u reaktor od 10L i rastvoreno u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (1 L). Sumporna kiselina (konc., 1L) je potom dodata i energično razvijanje gasa je primećeno, pored blage egzotermne reakcije. Mehaničko mešanje je inicirano i reakciona smeša je zagrejana na 70°C za 3 sata, posle tog vremena LC analiza je indikovala 100% konverziju. Reakciona smeša je hladjena na temperaturu izmedju 15°C i 20°C i etil acetat (3 L) je dodat praćeno dodavanjem vode (6 L). Nije bilo vidljivog medjusloja. Sedam litara vodene faze je izdvojeno i ekstrhovana sa etil acetatom (2x2 L). Za to vreme, je primećen vidljiv medjusloj. Kombinovani organski ekstrakti su isprani sa 1 N NaOH (6x1 L) ( pH vodene faze je 6.6) i slanim rastvorom (3 x 1L). Braon organski ekstrakti su koncentrovani pod redukovanim pritiskom (temperatura kupatila 35°C, 36 torr) za otprilike 10 sati da bi se dobilo 569 g željenoj jedinjenja kao sirovog braon ulja što je bilo 82% AP HPLC-om.
Ostatak etil acetata je bio 3% na GC-u. KF: 0.25%. 'Hi<13>C NMR dobijeni podaci. Glavna primesa: Para regioizomer. M. Smeša l-(2,3-difluoro-6-nitrofenil)-propan-2-ona (183 g) i kalijum karbonata (100 g) u metanolu (1 L) je zagrevana u refluksu 3 sata. Reakciona smeša je hladjena i koncentrovana u vakumu da bi se uklonio najveći deo metanola. Ostatak je razblažen sa etil acetatom (1 L), filtriran i ispran vodom. Izdvojeni vodeni sloj je neutralizovan sa 2N HC1 i ekstrahovan sa etil acetatom (2 x 500 mL). Kombinovani organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, sušen (Na2S04) i koncentrovan u vakumu da bi se dobila braon supstanca. Supstanca je smrvljena sa dietil etrom i filtrirana da bi se dobio l-(2-difiuoro-3-metoksi-6-nitrofenil)-propan-2-on (121 g, 71%) kao žuta supstanca. LC/MS; (M+H)<+>= 228.2.
N. Smeša l-(2-fluoro-3-metoksi-6-nitrofenil)-propan-2-ona iz prethodnog koraka (454 mg, 21 mmol) i piridinijum hlorid (0.9 g, 7.8 mmol) je mešana na 180°C 75 minuta. Reakcija je hladjena do sobne temperature, razblažena sa 1N HC1 (3 mL) i etil acetatom (10 mL) i filtrirana. Filtrat je ispran sa slanim rastvorom (2x), sušen i koncentrovan u vakumu da bi se dobio l-(2-fluoro-3-hidroksi-6-nitrofenil)-propan-2-on (410 mg, 96%) kao siva čvrsta supstanca, koja je korišćena bez prečišćavanja u sledećem koraku. LC/MS; (M+H)<+>= 214.
'HNMR (CDC13): 8 2.37 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 6.95 (dd, IH), 7.95 (d, IH, J=9.35 Hz).
O. l-(2-fluoro-3-hidroksi-6-nitrofenil)-propan-2-on iz prethodnog koraka (50 g, 0.234 mol) je dodat u dvo litarsku bocu sa okruglim dnom. Voda (1 L) je dodata, i žuta suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi (RT). Natrijum ditionit (225 g, 5.5 ek) je dodat u jednoj porciji i reakciona smeša je mešana i temperatura je bila manja od 30°C dok HPLC analiza nije indikovala ostatke početnog materijala (tipično manje od 1 sata). Pred kraj, reakciona smeša je hladjena do 0°C i tamni čvrsti proizvod je kolektovan vakum filtracijom. Mokri proizvod je sušen na manje od 50°C pod vakumom da bi se dobio 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol (31.4 g, 81% prinos) koji je izolovan kao taman kristalni prašak. Materijal je imao HPLC čistoće >99.8. 'H NMR (CDC13, 400MHz) 5 7.8 (s, IH), 6.9-6.7 (m, 2H), 6.2 (s, IH), 4.7 (s, IH), 2.4 (s, 3H).,<3>C NMR (CDC13, 100MHz) 8 145.7, 143.4, 137.5, 136.7, 134.4,120.1, 112.7, 106.8, 95.4, 13.3.
Takođe, l-(2,3-difluoro-6-nitrofenil)-propan-2-on može biti konvertovan u imenovano jedinjenje alternativnim putem opisanim u daljem tekstu (dole).
P. l-(3-Benziloksi-2-fluoro-6-nitro-fenil)-propan-2-on
U rastvor l-(2,3-difluoro-6-nitrofenil)-propan-2-ona (2.5 g, 82% čistoće HPLC analizom, 9.54 mmol) dodat je benzil alkohol (2.5 mL) i LiOH°H20 (1.07 g, 25.58 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 100-110°C i mešana 4 sati dok HPLC analiza nije pokazala kompletnu reakciju. Posle hladjena do sobne temperature (RT), reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom (18 mL) i neutralizovana do pH 6-7 sa 1N HC1. Slojevi su izdvojeni i organska faza je isprana sa slanim rastvorom i kolektovana. Mešanjem, heptan (30-25 mL) je dodat u organski rastvor posle čega je kristalizacija inicirana. Rezultujuća kaša je hladjena do 0-5°C i mešana dodatnih 1 sat. Kaša je onda filtrirana i filtrat je ispran sa heptanom. Žuto-braon supstanca je potom sušena u vakumu na 50°C za 12-15 sati da bi se dobilo 1.6 g željenog jedinjenja koje je bilo 95% čisto utvrdjeno HPLC analizom. HPLC metod: Kolona: YMC Pack Cyano 3um 4.6x50 mm. Rastvarač A: 0.05% TFA u MeOH: Voda (20:80), Rastvarač B: 0.05% TFA U MeOH: voda (20:80), talasana dužina: 254 nm Protok: 3mL/min. Vremenski gradijent 3 min.Krajnji %B: 100 Inicijalno zadržavanje: 0.5 min. Start %B: 0. Tipično vreme zadržavanja: SM, 1.2 min; Proizvod 2.2-2.3 minuta.
Q. 4-Fluoro-2-metil-l//-indol-5-oI
U rastvor jedinjenja P iz prethodnog koraka (20.00 g, 66.03.30 mmol) u metanolu pod atmosferom azota (300 mL) na sobnoj temperaturi u ne prisustvu svetlosti dodat je 10% Pd/C (2.0 g) i amonijum format (60.0 g, 0.95 mol). Reakciona smeša je mešana 3.5 sati i potom je razblažena sa etil acetatom (200 mL) i filtrirana kroz Celite<®>/silika gel sloj . Ostatak može biti prečišćen sledećim metodama: Posle koncentrovanja u vakumu, rezultujući ostatak je prečišćen hromatografijom ispiranjem sa 30% etil acetatom/heksan da bi se dobilo (7.32 g, 67%) željeno jedinjenje kao bela supstanca posle mrvljenja sa dihlorometanorn/heksan. Posle koncentrovanja u vakumu, ostatak je rastvoren u dihlorometanu i propušten kroz sloj silika gela ispranim sa dihlorometanom. Filtrat je koncentrovan u vakumu da bi se dobilo (6.66 g, 61%) imenovanog jedinjenja kao bele supstance. l-(3-Benziloksi-2-fluoro-6-nitro-fenil)-propan-2-on može biti konvertovan u l-(2-fluoro-3-hidroksi-6-nitrofenil)-propan-2-on sledećim dvema metodama.
l-(2-fluoro-3-hidroksi-6-nitrofenil)-propan-2-on
Postupak R-l:U rastvor l-(3-benziloksi-2-fluoro-6-nitrofenil)propan-2-ona u acetik anhidridu (5 mL) i sirćetnoj kiselini (5 mL) na sobnoj temperaturi dodata je bromovodonična kiselina (48% vodeni rastvor, 3 mL). Posle dodavanja, reakcija je zagrevana na 100°C 30 minuta i hladjena do sobne temperature. U ovu smešu dodato je 10 mL heksana mešajući. Rastvor je ocedjen i koncentrovan. Ostatak je razblažen sa etil acetatom (50 mL) i ispran sa slanim rastvorom (3 x 20 mL). Organski sloj je sušen i koncentrovan u vakumu da bi se dobio l-(2-fluoro-3-hidroksi-6-nitrofenil)-propan-2-on ( 1.70g, 80%) kao braon supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. LC/MS; (M+H)<+>= 213.2
Postupak R-2:Smeša l-(3-benziloksi-2-fluoro-6-nitrofenil)propan-2-ona (65.0 g, 0.214 mmol) i piridinijum hlorida (60.74 g, 0.526 mol) je mešana na 180°C 1 sat. Reakciona smeša je hladjena do sobne temperature, razblažena sa 3N HC1 (100 mL) i etil acetatom (500 mL) i filtrirana. Vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (2x) i kombinovani organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, sušeni (MgS04), filtrirani kroz sloj silika gela i koncentrovani u vakumu. Ostatak je obezbojen sa drvenim ugljem u metanolu, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobio l-(2-fluoro-3-hidroksi-6-nitrofenil)-propan-2-on ( 37 g, 81%) kao braon supstanca. LC/MS; (M+H)<+>= 213.2
Alternativno, 1 -(3-benziloksi-2-fluoro-6-nitrofenil)-propan-2-on može biti ciklizovan u 5-benziloksi-4-fluoro-2-metil-l/f-indol kako je opisano dole, koji može biti debenzilovan kako je opisano ranije.
S. Smeša l-(3-benziloksi-2-fluoro-6-nitrofenil)-propan-2-ona (9.09 g, 30 mmol) i Raney nikla (~ 5 g) u metanolu (100 mL) je zagrevana do 40°C i potom je rastvor hidrazina u metanolu (15 mL) dodat kap po kap uz energično mešanje u periodu preko 30 minuta. Posle refluktovanja od 1 sata, reakciona smeša je hladjena do sobne temperature, filtrirana kroz Celite i koncentrovana. Sirovi materijal je propušten kroz sloj silika gela ispiranjem sa dihlorometanom i koncentrovan je u vakumu da bi se dobio 5-benziloksi-4-fluoro-2-metil-l//-indol (6.1 g, 80%) kao žućkasto ulje. LC/MS; (M+H)<+>= 256.3<+>.
Primer 2
4-(4-Fluoro-2-metiI-lA/-indol-5-iloksi)-5-metil-6-oksiranilmetoksipiroIo[2,l-f][ 1,2,4] triazin
Smeša 4-(4-fluoro-2-metil-l//-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-ola (Primer 1), (200 mg, 0.64 mmol), epihlorohidrina (297 mg, 3.21 mmol) i kalijum karbonata (445 mg, 3.21 mmol) u DMF-u (1 mL) je mešan na 50°C 6 sati. Posle hladjena do sobne temperature (RT) i koncenrovanja u vakumu sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu ispiranjem sa 50% etil acetatom u heksanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje (190 mg, 81%) kao žućkasta čvrsta supstanca. MS: (M+H)<+>= 369.
Primer 3 l_[4-(4-Fluoro-2-metil-1^-indol-5-iloksi)-5-metiI-pirolo[24-fl[l,2,4]triazin-6-
iloksi]-3-metansulfonil-propan-2-ol
Smeša Primera 2 (10 mg, 0.027 mmol) i natrijum metansulfinata (120 mg, 85%, 1.0 mmol) u DMSO-u je zagrevana do 105°C 1 sat. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu ispiranjem sa 5% metanolom u etil acetatu da bi se dobilo imenovano jedinjenje (5.5 mg, 45%) kao bela supstanca. MS: (M+H)<+>= 449.3
Primer 4
l-[4-(4-Fluoro-2-metil-li/-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-iloksi]-4-(dimetilaminosulfonil)aminobutan-2-ol
Smeša Primera 2 (40 mg, 0.11 mmol), A^N-dimetilsulfamid (94 mg, 0.66 mmol) i kalijum karbonata (91 mg, 0.66 mmol) u DMF-u (0.5 mL) je mešana na 80°C 1.5 sati. Smeša je razblažena sa dihlorometanom, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Sirovi materijal je prečišćen sa preparativnom HPLC, praćeno hromatografijom na silika gelu ispiranjem sa 10% metanolom u etil acetatu da bi se dobilo imenovano jedinjenje (13.7 mg, 25% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS: (M+H)<+>= 493.1
Naredna jedinjenja su dobijena koristeći procedure slične sa procedurama koje su opisane za dobijanje Primera 4 koristeći odgovarajuće nukleofile prikazane u tabeli.
Primer 13
(2S)-3-[4-(4-Fluoro-2-metil-l^-indoI-5-iloksi)-5-metil-piroIo[2,l-
fj [ 1,2,4] triazin-6-iloksi|-propan-1,2-diol
Smeša Primera 1 (45 mg, 0.14 mmol), S-(-) glicida (330 mg, 4.2 mmol) i trietilamina (5 uL) u etanolu (15 mL) je zagrevana na 75°C 2 sata. Reakcija je koncentrovana u vakumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu ispiranjem sa 100% etil acetatatom da bi se dobilo imenovano jedinjenje (26 mg, 48% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS: (M+H)<+>= 387.2
Naredna jedinjenja su dobijena iz primera 1 koristeći procedure slične sa procedurama koje su opisane za dobijanje Primera 13 koristeći odgovarajuće epokside. Za primere 15 i 16, odgovarajući hiralni propilen oksidi (10 eq) su korišćeni. Za primere 17 i 18, odgovarajući glicidil metil etri (7 eq) su korišćeni.
Elementarne Analize za Primer 14: Računato za C19H19FN4O4, C 59.06%, H 4.95%, N 14.50%, nadjeno; C 58,96%, H 4.96%, N 14.43%. HRMS; (M+H)<+>: 387.1455
Elementarne Analize za Primer 15: Računato za C19H19FN4O3, C 61.61%, H 5.17%, N 15.12%, F 5.13%, nadjeno; C 61.35%, H 5.06%, N 14.99%, F 4.88% HRMS; (M+H)+: 371.1522
Elementarne Analize za Primer 17: Računato za C20H21FN4O4, C 59.99%, H 5.28%, N 13.99%, nadjeno; C 60.19%, H 5.12%, N 13.91%. HRMS; (M+H)<+>: 401.1638
Elementarne Analize za Primer 18: Računato za C2oH2iFN404, C 59.99%, H 5.28%, N 13.99%, nadjeno; C 59.98%, H 5.23%, N 13.88%. HRMS; (M+H)<+>: 401.1621
Primer 19
3-[4-(4-Fluoro-2-metil-l//-indol-5^
iloksij-propan-l-ol
Smeša Primera 1 (50 mg, 0.16 mmol), 3-bromo-l-propanola (lOOuL, 1.1 mmol) i kalijum karbonata (100 mg, 0.72 mmol) u acetonitrilu (1.5 mL) je mešana preko noći na 35°C. Smeša je filtrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na silika gelu ispiranjem sa 30% etil acetatatom u dihlorometanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje (26 mg, 39% prinos) kao svetio bež čvrsta supstanca. MS: (M+H)<+>= 371
Primer 20
2-[4-(4-Fluoro-2-metil-l//-indol-5-iloksi)-5-metilpiroIo[2,l-f|[lv2,4]triazin-6-
iloksi]-etanol
Primer 1 je tretiran sa bromoetanolom (13 ek) na način sličan dobijanju Primera 19 da bi se dobilo imenovano jedinjenje (49%) LC/MS: (M+H)<+>= 357.
Primer 21
6-(2-Bromoetoksi)-4-(4-fluoro-2-metil-l/f-indol-5-iloksi)-5-metiIpirolo[2,l-f][ 1,2,4] triazin
Smeša Primera 1 (300 mg, 0.96 mmol), 1,2-dibromoetana (1.5 mL, 17.4 mmol) i kalijum karbonata (1.0 g, 7.2 mmol) u acetonitrilu (10 mL) je zagrevana na 50°C 6 sati. Smeša je razblažena sa dihlorometanom, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu ispiranjem sa 10% etil acetatatom u dihlorometanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje (405 mg, 100%) kao bela čvrsta supstanca. MS: (M+H)<+>= 419.
Naredna jedinjenja su dobijena koristeći procedure slične sa procedurama koje su opisane za dobijanje Primera 21 koristeći odgovarajuće bromide.
Primer 24
N-{2-[4-(4-Fluoro-2-metiI-l^-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-
iloksi]}-(dimctilaniinosulfonil)ctiIamin
Smeša Primera 21 (80 mg, 0.19 mmol), jV,jV-dimetilsulfamid (150 mg, 1.2 mmol) i kalijum karbonata (400 mg, 2.9 mmol) u DMF-u (1.5 mL) pod atmosferom argona je mešana na 80°C 2 sata. Reakciona smeša je ohladjena do sobne temperature (RT), razblažena sa CH2CI2, filtrirana i koncentrovana. Sirovi materijal je prečišćen sa preparativnom HPLC da bi se dobilo imenovano jedinjenje (48 mg, 55% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS: (M+H)<+>= 463.2
Naredna jedinjenja su dobijena koristeći procedure slične sa procedurama koje su opisane za dobijanje Primera 24 koristeći odgovarajuće nukleofile. Formilurea je korišćena za dobijanje Primera 27.
Primer 28
Dietil estar {3-[4-(4-Fluoro-2-metiI-m-5-iloksi)-5-metil-piroIo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-iloksi]-propil}-fosfinske kiseline
A.6-(3-Bromo-propoksi)-4-(4-fluoro-2-metil-l//-indoI-5-iloksi)-5-
metilpirolo [2,1 -f] [ 1 ,2,4] triazin
U rastvor Primera 1 (40 mg, 0.13 mmol), 3-bromo-l-propanola 836 mg, 0.26 mmol) i trifenilfosfina (68 mg, 0.26 mmol) pod atmosferom argona na 0°C dodat je DEAD (45 mg, 0.26 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata i koncentrovana u vakumu. Ostaatk je prečišćen hromatografijom na silika gelu ispiranjem sa 20% etil acetatatom u dihlorometanu da bi se dobilo imenovano jedinjenje A (37 mg, 66%) kao bela čvrsta supstanca. LC/MS: (M+H)<+>= 433.
B. Dietil estar {3-[4-(4-Fluoro-2-metil-l/7-5-iloksi)-5-metiIpirolo[2,l-
f] [l,2,4]triazin-6-iloksi]-propil}-fosfinskc kiseline
Rastvor Jedinjenja A (8 mg, 0.018 mmol) u trietil fosfitu (0.5 mL) je zagrevan na 110°C preko noći. Sirovi materijal je prečišćen hromatografijom na silika gelu ispiranjem sa 10% metanolom u etil acetatu da bi se dobilo imenovano jedinjenje (7 mg, 79%) kao bistro ulje. MS: (M+H)<+>= 491
Primer 29
4-(4-Fluoro-2-metil-l//-indol-5-iloksi)-5-metil-6-(3-metilsulfanil-propoksi)-pirolo[2,l-f] 11,2,4|tria/in
Imenovano jedinjenje je dobijeno (32%) koristeći proceduru sličnu opisanoj proceduri za dobijanje koraka A Primera 28 osim što se koristi 3-metiltio-l-propanol kao alkohol. LC/MS; (M+H)<+>= 400
Primer 30
4-(4-FIuoro-2-metil-l//-indol-5-iloksi)-6-(3-metansulfinil-propoksi)-5-
metilpirolo[2,l-f] [1,2,4] triazin
U rastvor Primera 29 (25 mg, 0.0625 mmol) u dihlorometanu na 0"C je dodat m-CPBA (77%, 14 mg, 0.0625 mmol). Posle mešanja smeše na 0"C 30 minuta , trifenilfosfin (5 mg, 0.019 mmol) je dodat. Posle mešanja na 0°C dodatnih 30 minuta , reakciona smeša je koncentrovana u vakumu. Sirovi mtarijal je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo imenovano jedinjenje (11 mg, 42% prinos) kao bela supstanca. MS: (M+H)<+>= 417
Primer 31
(2S)-4-(4-Fluoro-2-metil-l//-indoI-5-iloksi)-5-metil-6-oksiranilmetoksi-
piro!o[2,l-f| [l,2,4]triazin
Smeša Primera 1 (311 mg, 1 mmol), (2S)-(+)-glicidil nozilat (311 mg, 1.2 mmol), i K2CO3(200mg, 1.45 mmol) u DMF-u (3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi (RT) 4 sata. Smeša je razblažena sa etil acetatom i čvrste faze su filtrirane. Filtrat je ispran sa slanim rastvorom, sušen, i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš kolon hromatografijom (silika gel, 50% etil acetat u heksanu) da bi se dobilo imenovano jedinjenje (340 mg, 92%prinos). LC/MS; (M+H)<+>= 369.1
Primer 32
(2R)-4-(4-Fluoro-2-metiI-l//-indol-5-iloksi)-5-metil-6 oksiranilmetoksi-
pirolo[2,l-f] [1,2,4]triazin
Imenovano jedinjenje je dobijeno tretiranjem Primera 1 sa (2R)-(-)-glicidil nozilat koristeći proceduru sličnu opisanoj proceduri za dobijanje Primera 31 LC/MS; (M+H)+ = 369.2
Primer 33
(2R)-l-[4-(4-Fluoro-2-metil-l//-indoI-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-
f] [ 1,2,4] triazin-6-iIoksi]-4-metansulfoniI-bu tan-2-oI
U rastvor dimetil sulfona (282 mg, 3 mmol) u THF-u (2 mL) pod atmosferom argona na -78°C dodat je «-butil litijum (1.6 M u heksanu, 1.12 mmol). Reakcija je mešana na -78°C 10 minuta i Primer 32 (30 mg, 0.08 mmol) je dodat. Rezultujuća smeša je mešana na 0°C 30 minuta, razblažena sa dihlorometanom i isprana sa 1% rastvorom NaHP04. Sirovi materijal je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo imenovano jedinjenje (20 mg, 53% ) kao bela supstanca. MS: (M+H)<+>= 463.2
Primer 34
(2S)-l-[4-(4-Fluoro-2-metiI-lJff-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-t1[l,2,4]triazin-6-iloksi]-4-metansulfonil-butan-2-ol
Primer 31 je konvertovano u imenovano jedinjenje koristeći postupak opisan za dobijanje Primera 33 (40%). LC/MS; (M+H)<+>= 463.2
Sledeći primeri su dobijeni tretiranjem odgovarajućih hiralnih epoksida, Primer 31 i Primer 32, sa triazolom koristeći proceduru sličnu opisanoj proceduri za konverziju Primera 2 u Primer 4.
Primer 43
5-MetiI-4-(2-metil-l^-indol-5-iIoksi)-6-(3-piperidin-l-ilpropoksi)-pirolo[2,l-f][l,2,4]triazin
A.5-Metil-4-fenoksi-6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-pirolo[2,l-f||U,4|tria/in
U smešu 5-metil-4-fenoksipirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-ola (1.47 g, 6.1 mmol, za dobijanje pogledati W0 0071129), 1-piperidinpropanola (1.74 g, 12.2 mmol) i trifenilfosfina (3.2 g, 12.2 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL) na 0°C pod atmosferom argona, dodat je DEAD (1.9 mL, 12.2 mmol). Rezultujuća smeša je mešana na 0°C 30 minuta, potom na sobnoj temperaturi (RT) 1 sat. Isparljive materije je uklonjen u vakumu. Ostatak je prečišćen fleš kolon hromatografijom koristeći 5% (2M NH3u MeOH)/20% etil acetat/CH2Cl2da bi se dobilo željeno jedinjenje kao bež supstanca(l .6g, 72%prinos). MS: (M+H)+ = 367
B. 5-Metil-4-hidroksi-6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-piroIo[2,l-f][l,2,4]triazin
Smeša jedinjenja A (1.7 g, 5.05 mmol) u vodenom rastvoru HC1 (1N, 15 mmol) je zagrevana na 70°C 3 sata. Rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostatak je prečišćen fleš kolon hromatografijom [silika gel, 2M NH3 u MeOH/EtOAc = 2/8 (v/v)] da bi se dobio 5-metil-4-fenoksi-6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-pirolo[2,l-fJ[1,2,4] (1.1 g, 75% prinos)triazin kao bela supstanca. MS; (M+H)+ = 291.
C.4-Hloro-5-metiI-6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-piroIo[2,l-f||l,2,4]triazin
U rastvor jedinjenja B (0.45 g, 1.55 mmol) u POCI3(8 mL) je mešan na 80°C 5 sati. Isparljive materije je uklonjen u vakumu. Ostatak je rastvoren u dihlorometanu i rastvor je ispran sukcesivno hladnim rastvorom NaHC03i slanim rastvorom, sušen, i filtriran. Filtrat je koncentrovan da bi se dobio 4-hloro-5-metil-6-(3-piperidin-l-il-propoksi)-pirolo[2,l-f][l,2,4]triazin (0.47 g, 98% prinos) kao žuta supstanca. LC/MS; (M+H)<+>= 309.
D. 5-Metil-4-(2-metiI-i//-indol-5-iIoksi)-6-(3-piperidin-l-ilpropokjsi)-pirolo [2,1 -f] 11,2,4] tria/in
Smeša jedinjenja C (40 mg, 0.13 mmol), 2-metil-5-hidroksiindola (40 mg, 0.27 mmol) i K2C03(100 mg, 0.72 mmol) u DMF-u (1 mL) je zagrevana na 80°C 2 sata. Čvrsta faza je filtrirana, isprana sa CH2CI2i filtrat je koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš kolon hromatografijom [silika gel, 20% NH3 (2M u MeOH) / etil acetat] da bi se dobilo imenovano jedinjenje (24 mg, 44% prinos) kao žuta supstanca. LC/MS; (M+H)<+>= 420.2
Sledeća jedinjenja su dobijena koristeći procedure slične procedurama opisane za dobijanje Primera 43 koristeći odgovarajuće hidroksiindole ili aminoindole.
Primer 51
4-(4-Fluoro-2-metil-l/?-indoI-5-iIoksi)-5-metiI-6-(2-piperidin-4-il-etoksi)-pirolo[2,l-f|[l,2,4]triazin
U rastvor trifenilfosfina (168 mg, 0.640 mmol) u THF-u (1.5 mL) na 0°C je polako dodat DEAD (76 uL, 0.48 mmol). Posle mešanja od 5 minuta, 4-piperidinetanol (0.48 mmol) je dodat i rezultujuća smeša je mešana dodatnih 5 minuta. Primer 1 je potom dodat i reakciona smeša je polako zagrevana do sobne temperature i mešana 18 sati. Reakciona smeša je potom koncentrovana u vakumu i prečišćena preparativnom HPLC praćeno fleš kolon hromatografijom. Vodeni rastvor 1N HC1 je dodat i smeša je koncentrovana u vakumu da bi se dobila ružičasta supstanca (30 mg, 74%). MS: (M+H)<+>= 424.23
Sledeći Primeri su dobijena koristeći procedure slične procedurama opisane za dobijanje Primera 51 tretiranjem Primera 1 sa odgovarajućim alkoholom.
Primer 71
{l-[4-(4-Fluoro-2-metil-l^-indol-5-iloksi)-5-me«I-pirolo[24-fJ[U,4]triazin-6-iloksimetiI]-3-metansulfoniI-propil}-dimetil-amin
KorakA U rastvor Primera 64 (20 mg, 0,0336 mmol) u smeši DMF/THF (1:1, 1 mL) na 0°C dodat je Nali (1 mg, 0,0336 mmol) i rezultujuća smeša je mešana 20 minuta. Metil jodid (0.2 mL, višak) je potom dodat i reakciona smeša je mešana dodatnih 30 minuta, sipana u smešu vode (20 mL) i dihlorormetana (20 mL), i slojevi su se izdvojili. Vodene faze su ekstrahovane sa dihlorometanom (10 mL) i kombinovani organski slojevi su sušeni sa Na2S04;filtrirani, koncentrovani u vakumu i korišćeni bez daljeg prečišćavanja u sledećem koraku.
Korak BU materijal dobijen u prethodnom koraku u DMF-u (1 mL) dodat je NH4CO2H (21 mg, 0,336 mmol) i 5% Pd/C (3 mg) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 sata. Dodatni NH4CO2H (21 mg ) i Pd/C (5 mg ) su dodati, reakciona smeša je zagrevana do 70°C 15 minuta i potom je bila na sobnoj temperaturi 14 sati. Reakciona smeša je potom filtrirana kroz Celite , ispirana sa dihlorometanom (50 mL). Filtrat je ispran sa vodom (20 mL), sušen sa Na2S04, filtriran i koncentrovan u vakumu. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC, apsorbovan u dihlorometanu (20 mL) i ispran sa NaHCOs(20 mL) i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo imenovano jedinjenje (3.5 mg, 21% preko 2 koraka). MS: (M+H)<+>= 490.
Intermedijatori potrebni za dobijanje Primera 64 su dobijeni na sledeći način.
Benzil estar (l-Hidroksimetil-3-metansulfoniI-propil)-karbaminske kiseline
U rastvor CBz-L-metionin metil estra (500 mg, 1.68 mmol) u MeOH (12 mL) na 0°C dodat je Oxone® (1.53 g, 5.044 mmol) u vodi (8 mL). Ledeno kupatilo je uklonjeno i reakciona smeša je mešana 1 sat, koncentrovana u vakumu da bi se odstranile isparljive materije i ostatak je sipan u dihlorometan (50 mL) i vodu (50 mL). Slojevi su izdvojeni i vodene faze su ekstrahovane sa dihlorormetanom ( 2x 40 mL) i kombinovani organski ekstrakti su isprani sa vodom (40 mL), sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobilo 612 mg proizvoda (> 100% prinos)koji je korišćen bez daljeg prečišćavanja.
U rastvor supstance dobij ene u prethodnom koraku (350 mg) u dihlorometanu (6 mL) na -78°C dodat je DIBAL (1.0 M heksan, 2.33 mL, 2.33 mmol) i reakciona smeša je mešana 1 sat i potom hladjena na niskoj temperaturi sa Rochelle's soli (zasićeni rastvor ., 10 mL) i mešana dodatnih 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u posebni levak i slojevi su izdvojeni. Vodene faze su ekstrahovane sa dihlorometanom (2x 25 mL) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu da bi se dobila smeša aldehida i alkohola kao bela supstanca. Ovaj materijal je podvrgnut uslovima reakcije rastvaranjem supstance u dihlorometanu (6 mL), hladjenjem na -78°C i dodavanjem D1BAL-H (1.0 M u heksanu, 1.59 mL, 1.41 mmol). Reakciona smeša je polako zagrevana do 0°C preko 2 sata, pre nego stoje hladjena sa Rochelle's soli (zasićeni rastvor ., 10 mL) i mešana dodatnih 1 sat na sobnoj temperaturi. Slojevi su izdvojeni, vodene faze su ekstrahovane sa dihlorormetanom ( 2x 40 mL) i kombinovani organski ekstrakti su sušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani u vakumu. Ostatak je tretiran sa 1:2 smešom dihlorometamheksan da bi se dobio benzil estar (l-hidroksimetil-3-metansulfonil-propil)-karbaminska kiseline (118 mg, 42% prinos) kao bela supstanca.
Primer 72
5-[4-(4-FIuoro-2-metil-lfr-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-fl[l^,4]triazin-6-
iloksi]-pentan-2-ol
U rastvor Primera 58 (16 mg, 0.0404 mmol) u THF-u i MeOH (0.1 mL) na 0°C dodat je NaBLL} (3 mg, 0.0808 mmol) i reakciona smeša je mešana 30 minuta. Dodatnih 5 mg NaBFLje dodato i smeša je mešana 2 sata na 10"C i potom 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je potom sipana u NaHCOs(20 mL) i dihlorometan (30 mL). Slojevi su izdvojeni i organska faza je sušena, filtrirana i koncentrovana u vakumu. Ostatak je absorbovan na silicijum dioksidu i prečišćen fleš kolon hromatografijom (50% etil acetat/heksan do 100% etil acetata) da bi se dobilo imenovano jedinjenje (10 mg, 63% prinos) MS: (M+H)<+>= 399.5
Primer 73
2-[4-(4-Fluoro-2-metil-l/i<r->indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-fl[l^,4]triazin-6-
iloksi] -1 -metiletilamin
A.l-[4-(4-Fluoro-2-metil-lJ<y->indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-
f] [ 1,2,4] triazin-6-iloksi]-propan-2-on
Smeša Primera 1 (3.1 g, 10 mmol), hloroaceton (1.02g, 11 mmol), i K2CO3(4.1 g, 30 mmol) u acetonu (100 mL) je zagrevana na 50°C 6 sati. Smeša je hladjena i koncentrovana da bi se dobila bež supstanca koja je isprana sa etil acetatom/dihlorometan (1:1). Filtrat je prečišćen propuštanjem kroz sloj silika gela da bi se dobilo imenovano jedinjenje ( 3.34 g, 91% prinos) kao svetio bež supstanca. MS: (M+H)<+=>369.
B. 2-[4-(4-Fluoro-2-metil-l^T-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f|[l,2,4]triazin-6-iloksi]-l-metiietilamin
Smeša gore dobijenog jedinjenja A (56 mg, 0.15 mmol), amonijum formijat (lOOmg, 1.6 mmol), NaBH(OAc)3(84 mg, 0.4 mmol), sirćetna kiselina (0.2 mL) i molekularno sito (100 mg ) U THF-u (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi (RT) preko noči. Dodatna porcija amonijum formijat (100 mg, 1.6 mmol) i NaBH(OAc)3(84 mg, 0.4 mmol), je dodata, i smeša je mešana dodatnih 5 sati. Supstanca je filtrirana i filtrat je prečišćen preparativnom HPLC. Željena frakcija je liofiliziran da bi se dobila TFA so željenog jedinjenja (20 mg, 28% prinos) kao bela supstanca. MS: (M+H)<+>= 370.
Primer 74
{2-f4-(4-Fluoro-2-meitl-l^-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f][l,2,41triazin-6-
iloksi]-l-metiletil}-metilamin
Smeša jedinjenja A Primera 73 (56 mg, 0.15 mmol), metilamina (2M u THF-u, 0.2 mmol), NaBH(OAc)3(42 mg, 0.2 mmol), sirćetne kiselin (20 uL) i molekularnog sita od 3 A (angstrema) (100 mg ) u THF-u (2 mL) je mešana na sobnoj temperaturi (RT) 20 sati. Čvrste faze su filtrirane i filtrat je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela supstanca (21 mg, 37% prinos). MS: (M+H)<+>= 384.
Primer 75
[4-(4-Fluoro-2-metil-l/^indol-5-iloksi)-5-metilpiroIo[2,l-f][l,2,4Jtriazin-6-iIJ-metanol
U rastvor etil estra 4-(4-fluoro-2-metil-l//-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-karboksilne kiseline 868 mg, 0.19 mmol) u anhidrovanom metilen hloridu (2.0 mL) na -78°C pod atmosferom argona dodat je DIBAL (0.48 mmol, 0.48 mL, LOM, 2.5 ek) kap po kap. Posle 5 minuta, smeša je zagrevana do -15°C i ostavljena da se meša dodatnih 15 minuta. Kap etanola je dodat da ohladi reakciju praćeno dodavanjem 1N natrijum hidroksida (0.2 mL) i 1.0 mL etil acetata i 1.0 mL THF. Posle 30 minuta, smeša je filtrirana da bi se uklonila rezultujuća čvrsta faza. Filtrat je sušen, koncentrovan u vakumu, i hromatografisana koristeći silika gel ispiranjem sa 40-75% etil acetat u heksanu (gradient). Koncentrovanje željenih frakcija obezbedjuje imenovano jedinjenje (39 mg, 63%) bistra supstanca. LC/MS: (M+H)<+>= 327.3
Primer 76
[5-metil-4-(2-metil-l//-indol-5-iloksi)-<p>irolo[2,l-f][l^,4]triazin-6-il]-karbaminska kiseline 3-piperidin-l-il-propil estar
A. U mešani rastvor metil estra 4-hloro-5-metil-pirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-karboksilne kiseline (0.5g, 2.22 mmol) i 2-metil-5-hidroksiindola (424 mg, 2.9 mmol) pod atmosferom argona u acetonitrilu ( 10.0 mL) dodat je trietilamin (6.65 mmol, 0.93 mL). Posle mešanja smeše na sobnoj temperaturi 17 sati rastvarač je uklonjen vakumom i ostatak je hromatografisan na silika gelu ispiranjem sa 20-30% etil acetata (gradient) u heksanu. Rastvarač je uklonjen u vakumu da bi se dobio metil estar 5-metil-4-(2-metil-l//-indol-5-iloksi)-pirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6- karboksilne kiseline kao bela supstanca (0.58 g, 85%). LC/MS: (M+H)<+>= 337.2
B.U rastvor jedinjenja A (575 mg, 1.71 mmol)u piridinu (20 mL) dodat je litijum jodid (17 mmol, 2.3 g). Smeša je mešana u refluksu 45 sati. Smeša je zagrejana i piridin je uklonjen u vakumu. Ostatak supstance je prečišćen preparativnom HPLC. Uklanjanjem ispirača u vakumu dobija se 5-metil-4-(2-metil-l//-indol-5-iloksi)pirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-karboksilne kiseline (228 mg, 41%) kao braon supstanca. LC/MS: (M+H)<+>= 323.1
C. U rastvor jedinjenja B (35 mg, 0.11 mmol) u dioksanu (7 mL) dodat je oko 5 mg mrvljenog molekularnog sita od 4 A (angstrema), trietilamin (0.13 mmol, 18 uL), i DPPA (0.13 mmol, 28 uL). Smeša je zagrevana pod atmosferom argona na 50°C 6 sati, praćeno dodavanjem 3-piperidinpropanola (1.1 mmol, 156 mg) u dioksanu (2.0 mL), zagrevana do 76°C, onda je mešana 16 sati. Reakciona smeša je prečišćena preparativnom HPLC. Dobijeni proizvod je rastvoren u etil acetatu (100 mL) i ispran sa 30 mL zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata, sušen, filtriran i koncentrovan u vakumu. Ulje je hromatografisano koristeći silika gel ispiranjem sa 1% trietilamina, 10% metanolom u hloroformu. Uklanjanjem rastvarača u vakumu dobija se imenovano jedinjenje (9.2 mg, 18%) kao oranž ulje. LC/MS: (M+H)<+>= 323.2
Primer 77
4-(4-Fluoro-2-metil-l^-indoI-5-iloksi)-5-metil-6-(morfolino-2-iImetoksi)-pirolo [2,1 -fj [ 1,2,4 j triazin
A. U rastvor (2S)-4-terc-butoksikarbonil-2-hidroksimetilmorfolin [28.6 mg, 0.13 mmol, za dobijanje pogledati Heterocikli (1993), 35(1), 105] i trietilamin (16 mg, 0.16 mmol) u dihlorometanu (0.5 mL) na 0°C je dodat metansulfonil hlorid (18 mg, 0.157 mmol). Smeša je mešana na 0°C 1 sat i potom isprana sa etil acetatom (5 mL). Smeša je isprana sukcesivno sa 1 M rastvor KHSO4i slanim rastvorom. Organski sloj je izdvojen, sušen, i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, 38 mg (99%) kao ulje, koje je korišćeno direktno u sledećem koraku.
Smeša sirovog jedinjenja (38 mg, 0.13 mmol), Primer 1 (45 mg, 0.14 mmol) i K2CO3(50 mg, 0.36 mmol) u DMF-u (0.5 mL) je mešan preko noći na sobnoj temperaturi (RT) 48 sati. Smeša je razblažena sa dihlorometanom i filtrirana. Filtrat je ispran vodom, sušen i koncentrovan. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio terc-butil estar (2S)-2-metansulfoniloksimetil-morfolino-4-karboksilne kiseline (15 mg, 22.6%) kao gel. LC/MS: (M+H)+ = 512.
B.Jedinjenje A (15 mg) je rastvoreno u 4 M HC1 u dioksanu (0.1 mL) na 0°C i mešano je na toj temperaturi 10 sati i stavlčjeno u frižider 72 sati. Smeša je neutralizovana sa vodenim rastvorom NaHC03i prečišćena preparativnom HPLC. Frakcija sadrži željeni proizvod koji je neutralizovan sa NaHC03i ekstrahovan sa etil acetatom. Ekstrakt je sušen i koncentrovan, i ostatak je liofiliziran da bi se dobilo imenovano jedinjenje (2 mg, 16%) kao čvrsta supstanca. LC/MS: (M+H)<+>= 412.
Primer 78
6-(5-Difluorometil-[M,4]oksadiazol-2-iI)-4-(4-fluoro-2-metil-l/7-indol-5-
iloksi)-5-metilpirolo-[2,1 -f] [ 1,2,4] triazin
A. Etil estar 4-Hidroksi-5-rnetil-pirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-karboksilne kiseline (1.5 mmol, 331 mg) je rastvoren u 1:4 smeši hidrazina u etanolu (2 mL) i smeša je zagrevana na 90°C 8 sati. Smeša je ohladjena do sobne temperature (RT) i koncentrovan u vakumu da bi se dobilo hidrazid 4-[[2,4-difluoro-5-[(metoksiamino)karbonil]fenil]amino]-5-(l-metiletil)pirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-karboksilne kiseline (300mg, 97%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.
B. Jedinjenje A (100 mg, 0.43 mmol) i difluoroacetatna kiselina su dodati u fosfor oksihlorid (3 mL) i rezultujuća smeša je zagrevana na 120°C 10 sati. Reakciona smeša je hladjena do temperature sredine i koncentrovana u vakumu. Ostatak je podeljen izmedju etil acetata i zasićenog rastvora NaHC03. Organski sloj je izdvojen, sušen (Na2S04), filtriran i koncentrovan. Rezultujući uljni ostatak je rastvoren u DMF-u (2 mL) i dodati su 4-fluoro-2-metil-l//-indol-5-ol (0.13 g, 0.63 mmol) i kalijum karbonat. Rezultujuća smeša je mešana na 50°C 5 sati, hladjena do temperature sredine i razblažena sa metilen hloridom. Organski sloj je ispran sa vodom, sušen (Na2S04), filtriran, koncentrovan. Prečišćavanje preparativnom HPLC-om dobija se imenovano jedinjenje (22 mg, 31% krajnji) kao bela čvrsta sustanca. LC/MS: (M+H)<+>= 415.14.
Primer 79
|(lR),2S]-2-Dimetilaminopropionska kiselina-[2-[4-fluoro-2-metil-l//-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo [2,1 -fj [ 1,2,4] triazin-6-iloksi] ] -1 -metiletil estar
Smeša Primera 15 (80 mg, 0.22 mmol), Af/V-dimetil-L-alanin (41 mg, 0.35 mmol), HATU (132 mg, 0.69 mmol), i DMAP (3 mg) u DMF-u (1.5 mL) je mešan 16 sati. Isparljive materije su uklonjene u vakumu, i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC. Željena frakcija je kolektovana, tretirana sa vodenim rastvorom HC1 (IM) i potom je liofiliziran da bi se dobilo imenovano jedinjenje (69 mg, 63%) kao čvrsta bela supstanca. LC/MS: (M+H)<+>= 470.
'HNMR (CD3OD): 5 1.45 (d, 3H, J=6.6 Hz); 2.43 (s, 3H); 2.45 (s, 3H), 2.98 (s, 6H); 3.65 (s, 2H); 4.19 (d, 2H, J=2.75 Hz); 5.10 (m, IH); 6.23 (s, IH); 6.90 (m, IH); 7.10 (d, IH); 7.66 (s, IH), 7.75 (s, IH).
Primer 80
[(lR),2S]-2-Amino-4-metiIpentanoinska kiselina-[2-[4-(4-fluoro-2-metiI-l//-
indol-5-iIoksi)-5-metilpirolo[2,l-f|[l,2,4]triazin-6-iloksi|]-l-metiletil estar
Korak A
Smeša Primera 15 (93 mg, 0.3 mmol), 7V-Cbz-L-leucin (159 mg, 0.6 mmol), HATU (228 mg, 0.6 mmol), DIPEA (154 mg, 1.2 mmol), i DMAP (5 mg) u DMF-u (1.5 mL) je mešana preko noći. Isparljive materije su uklonjene u vakumu, i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio [2-[4-(4-fiuoro-2-metil-1 //-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]]-1 - metiletil estar kao bela čvrsta supstanca (145 mg, 78% prinos kao pojedinačni diastereomer).
Korak B
Jedinjenje iz koraka A iznad (130 mg, 0.21 mmol), Pd/C (10%, 26 mg) i amonijum format (400 mg) u DMF-u (4 mL) je mešana na sobnoj temperaturi (RT) 4 sata. Smeša je razblažena sa etil acetatom, filtrirana kroz sloj Celite<®>, i koncentrovana. Ostatak je prečišćen preparativnom HPLC. Željena frakcija je kolektovana, pomešana sa 1N vodenim rastvorom HC1 i liofiliziran da bi se dobilo imenovano jedinjenje (92 mg, 84%) kao čvrsta bela supstanca. MS: (M+H)<+>= 484. 'HNMR (CD3OD): 5 0.99 (m, 6H); 1.45 (d, 3H, J=8.2 Hz); 1.70 (m, IH), 1.80 (m, 2H); 2.44 (s, 3H); 2.46 (s, 3H), 4.03 (t, IH); 4.20 (d, 2H, J=4.40 Hz), 5.45 (m, IH); 6.23 (s, IH); 6.90 (m, IH), 7.11 (d, IH, J= 10.4 Hz), 7.67 (s, IH), 7.75 (s, IH).Primer 81
[(lR),2S]-2-Aminopropionska kiseIina-[2-[4-(4-fluoro-2nmetil-l/f-indol-5-
iloksi)-5-meti!pirolo[2,l-f|[l,2,4]triazin-6-iloksi]]-l-metiletil estar
Korak A
Smeša Primera 15 (60 mg, 0.016 mmol), iV-Cbz-L-alanin (89mg, 0.4 mmol), HATU (253 mg, 0.4 mmol), DIPEA (103 mg, 0.8 mmol), i DMAP (5 mg) u DMF-u (1 mL) je mešana preko noći. Isparljive materije su uklonjene u vakumu, i ostatak je prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobio homohiral 2-benziloksikarbonilamino-propionske kiseline [2-[4-(4-fiuoro-2-metil-1 //-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-iloksi]]-l-metiletil estar kao bela čvrsta supstanca (77mg, 84% prinos).
Korak B
Jedinjenje iz koraka A iznad (60 mg, 0.11 mmol), Pd/C (6 mg) i amonijum format (200 mg) u DMF-u (1.5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi (RT) 4 sata. Smeša je razblažena sa etil acetatom, i potom filtrirana kroz sloj Celite . Filtrat je ispran vodom, sušen sa lS^SO^ i koncentrovan. Proizvod je pomešana sa 1N vodenim rastvorom HC1 i liofiliziran da bi se dobilo imenovano jedinjenje (53 mg, 99% prinos) kao čvrsta bela supstanca. MS: (M+H)<+>= 442.
'HNMR (CD3OD): 5 1.45 (d, 3H, J=6.60 Hz); 1.56 (d, 3H, J= 7.47 Hz ), 2.44 (s, 3H); 2.46 (s, 3H), 4.13 (q, IH); 4.18 (d, 2H, J= 3.96 Hz), 5.45 (m, IH); 6.23 (s, IH); 6.90 (dd, IH), 7.10 (d, IH), 7.66 (s, IH), 7.75 (s, IH).
Primer 82
4-(4-FIuoro-2-metiI-lH-indol-5-iloksi)-6-(3-metansulfonil-propoksi)-5-metil-
pirolof2,l-f| [ 1,2,4] triazin
A. U rastvor 4-fenoksi-5-metil-6-hidroksipirolo-[2,l-f][l,2,4]triazina (1.0 g, 4.15 mmol, kao što je dobijen u WO 00/71129, koji je ovde korišćen kao referenca), 3-metilsulfonilpropan-l-ol (1.15 g, 8.3 mmol) i PPh3(2.17 g, 8.3 mmol) u THF-u (12 mL) na 0°C, dodat je DEAD (1.42 g, 8.3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi (RT) 1 sat. Rastvarač je uklonjen u vakumu. Ostaatk je rastvoren u dihlorometanu, ispran sa slanim rastvorom i sušen (Na2S04). Isparljive materije su uklonjene i čvrste faze koje su dobijene su izmrvljene sa dihlorometanom da bi se dobio 6-(3-metansulfonilpropoksi)-5-metil-4-fenoksipirolo[2,l-f][l,2,4]triazin kao bela čvrsta supstanca (l.lg, 73% prinos). MS: (M+H)<+>= 362.
B. Smeša 6-(3-metansulfonilpropoksi)-5-metil-4-fenoksipirolo[2,l-fj[l,2,4]triazin (1.1 g, 3.04 mmol), HC1 (1N, 20 mL) i metanola (20 mL) je zagrevana do 80°C 3 sata. Isparljive materije su uklonjene vakumom. Bela čvrsta supstanca je pretvorena u prašak sa dietil etrom/heksan (2:1) da bi se dobio 6-(3-metansulfonil-propoksi)-5-metilpirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-4-ol (820 mg, 95%) kao bela supstanca. MS: (M+H)<+>= 286. C. Smeša 6-(3-metansulfonil-propoksi)-5-metil-pirolo[2,1 -fj [1,2,4]tirazin-4-ola (620 mg, 2.17 mmol) i POCl3(10 mL) je zagrevana do 80°C 3 sata. POCl3je uklonjen vakumom i dalo je žutu čvrstu supstancu, koja je rastvorena u dihlorometanu, i isprana sukcesivno sa hladnim rastvorom NaHCC>3 i slanim rastvorom. Organski slojevi su sušeni, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo sirovi hloroimidat intermedijer (610 mg), koji je dodat u smešu rastvora 4-fluoro-2-metil-l/7-indol-5-ola (664 mg, 4.02 mmol) i NaH (60% u mineralnom ulju, 160 mg, 4.02 mmol) u DMF-u na 0°C. Rezultujuća smeša je mešana na sobnoj temperaturi (RT) 30 minuta, i razblažena sa dihlorometanom, isprana sa 10% vodenim rastvorom LiCl, sušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš kolon hromatografijom (silika gel, ispiranjem od 10% etil acetatom/dihlorometan do 30% etil acetata/dihlorometan). Željene frakcije su kombinovane i koncentrovane u vakumu do dobijanja čvrste supstance, koje su isprane sa MeOH da bi se dobilo imenovano jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (610 mg, 65% prinos). HRMS (M+H)<+>Računato za C20H21FN4O4S: 432.12675. Nadjeno: 433.1329.<l>UNMR( d-DMSO) 6 11.36 (br, IH), 7.94 (s, IH), 7.93 (s, IH), 7.15 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.99 (m, IH), 6.24 (s, IH), 4.16 (t, 2H, J=6.16 Hz), 3.31 (t, 2H, J=5.7 Hz), 3.05 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.50 (m, 2H). Analitički računato za C20H2iFN4O4S: 0.4 H20: C 54.58; H 4.84; N 12.56; S 7.29. Nadjeno: C 54.61, H 4.92; N 12.65; S 7.33.Primer 83
N-{3-[4-(4-Fluoro-2-metiI-lH-indoI-5-iIoksi)-5-metil-pirolo[2,l-
f] [ 1,2,4 ] triazin-6-iloksi]-propil}-metansulfonamid
A. Smeša 4-fenoksi-5-metil-6-hidroksipirolo-[2,l-fJ[l,2,4]triazina (1.05 g, 4.35 mmol), 1,3-dibromopropana (4.0 g, 20 mmol), i K2CO3(3g, 22 mmol) je zagrevana do 70°C 2 sata. Rastvarač je uklonjen vakumom. Ostatak je prečišćen fleš kolon hromatografijom (silika gel, ispiranjem od 20% etil acetatom / dihlorometan) da bi se dobio sirovi intermedijer (1.35 g, 86% prinos). Ovaj intermedijer (1.3 g, 3.59 mmol) je zagrevan sa metansulfonamidom (2.0 g, 21 mmol) i K2CO3(4 g, 29 mmol) u DMF-u (15 mL) 2 sata. Smeša je hladjena, razblažena sa dihlorometanom, dvaput isprana sa 5% rastvorom Na2C03, sušena i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš kolon hromatografijom (silika gel, 20% etil acetat / dihlorometan) da bi se dobio N-[3-(5-metil-4-fenoksi-pirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6iloksi)-propil]-metansulfonamid (1.1 g, 81%) kao bela čvrsta supstanca. MS: (M+H)<+>= 377.
B. Jedinjenje iz Koraka A je tretirano sa metansulfonamidom postupkom sličnim opisanim za dobijanje Primera 24 da bi se dobio N-[3-(4-hidroksi-5-metilpirolo[2,l-fj[l,2,4]triazin-6iloksi)-propil]-metansulfonamid (64% prinos) MS: (M+H)+ = 301. C. Smeša N-[3-(4-hidroksi-5-metil-pirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6iloksi)-propil]-metansulfonamid (530 mg, 1.77 mmol) i POCI3je zagrevana na 80°C za 1.5 sati. Isparljive materije su uklonjenje i ostatak je razblažen sa dihlorometanom, ispran sukcesivno sa hladnim rastvorom NaHCC>3 i slanim rastvorom, sušen, i koncentrovan u vakumu da bi se dobio sirovi hloroimidat intermedijer (610 mg), koji je zagrevan sa 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-olom (495 mg, 3.0 mmol) i K2C03(3.0 g, 22 mmol) u DMF-u (8 mL) na 80-85° C 2 sata. Smeša je razblažena dihlorometanom i čvrsta supstanca je filtrirana, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš kolon hromatografijom ispitanjem sa 30% etil acetat / dihlorometan. Željeni produkt je dalje prečišćen preparativnom HPLC da bi se dobilo imenovano jedinjenje (290 mg, 34% prinos) kao tamna čvrsta masa. HRMS (M+H)<+>Izračunato za C20H22FN5O4S: 447.1376. Nadjeno: 448.1476.<*>H NMR (CDC13) 8 7.75 (s, H), 7.24 (s, IH), 7.03 (d, IH, J= 8.32 Hz), 6.88 (m, IH), 4.04 (t, 2H, J=5.72 Hz), 3.31 (t, 2H, J=6.16 Hz), 2.90(s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.04 (m, 2H). Analitički izračunato za C20H21FN4O4S: 1.0 H20: 0.18 TFA: C 50.57; H 4.73; N 14.61; S 6.80. Nadjeno C 50.44; H 4.87; N 14.51; S 6.70.

Claims (13)

1. Jedinjenje formule (I) naznačeno time što ZjeO, X i Y su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži O, OCO, S, SO, S02, CO, C02, NR<10>, NR<n>CO, NR<12>CONR<13>, NR<14>C02, NR<15>S02, NR<16>S02NR<17>, S02NR<18>, CONR<19>, halogen, nitro i cijano, ili su X i Y odsutni, R<1>je vodonik, CH3, OH, OCH3, SH, SCH3, OCOR<21>, SOR22, SO^-R<23>, S02NR<24>R25, C02R<26>, CONR<27>R<28>, NH2, NR<29>SO2NR<30>R<31>, NR<32>S02R<33>, NR<34>C0R<35>, NR<36>C02R<37,>NR<38>CONR<39>R<40>, halogen, nitro, ili cijano, R" 2 i RJ 3 su nezavisno vodonik, alkil, supstituisani alkil, alkenil, supstituisani alkenil, alkinil, supstituisani alkinil, aril, supstituisani aril, heterocikl, supstituisani heterocikl, aralkil, supstituisani aralkil, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterocikloalkil ili supstituisani heterocikloalkil, pod uslov da kada X predstavlja halo, nitro ili cijano, R2 je odsutan, i, kada Y predstavlja halo, nitro ili cijano, R<3>je odsutan, R<6>je H, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heterociklo, supstituisani heterocikl, NR<7>R<8>, OR<9>ili halogen, R7,R8,R9,R10, R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17,R18,R19,R21,R24,R25,R26,R27,R28, R<29>, R<30>, R<31>, R<32>, R<34>, R<35>, R<36>, R<38>, R3<9>i R<40>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži vodonik, alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterocikl ili supstituisani heterocikl, R<22>, R<23>, R<33>i R<37>su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži alkil, supstituisani alkil, aril, supstituisani aril, heteroaril, supstituisani heteroaril, heterocikl ili supstituisani heterocikl, R<42>je (R 43 )n, gdj* e j* e n = 0, 1 ili 2 i svaki R 43 je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži vodonik, fluor, hlor i metil, i R44 je metil ili vodonik, dalje uz uslove da: a.R<2>ne može biti vodonik. ako X predstavlja SO, S02, NR<13>C02ili NR<14>S02, i b. R<3>ne može biti vodonik, ako Y predstavlja SO, S02,NR,<3>C02ili NR<14>S02. ili njegov enantiomer, diastereomer ili farmaceutski prihvatljiva so, ili solvat.
2. Jedinjenje prema patentom zahtevu 1, naznačeno time što, R<1>je vodonik ili metil, R 6 j• e vodonik, R 3 je nesupstituisani Ci-4-alkil, i Z je kiseonik.
3. Jedinjenje prema patentom zahtevu 1, naznačeno time što, R<1>je vodonik, R<3>je nesupstituisani Ci^-alkil, Y je odsutan, X je kiseonik ili azot, R<43>je fluor ili vodonik, i R44 je vodonik ili metil.
4. Jedinjenje prema patentom zahtevu 1, naznačeno time što, X je kiseonik, R<2>je supstituisani alkil i R<43>je fluor.
5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine 4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-fJ [l,2,4]triazin-6-ol,
1- [4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-fj[l,2,4]triazin-^ 4-(aminosulfonil)aminobutan-2-ol, N-{3-[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-meti-pirolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-2-hidroksi-propil}-metansulfonamid, (2S)-3-[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksij-propan-1,2-diol, (2R)-3-[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksil-propan-1,2-diol, (2R)-1 -[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -fj [1,2,4]triazin-6-iloksi]-propan-2-ol, (2S)-l-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-il[l,2,4]triazin-6-iloksi]-propan-2-ol, (2R) 1 -[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksi] -3 -metoksi-propan-2-ol, (2S)-1 -[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -f] [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol,
2- [4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -fj[ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-etanol, N-{2-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-iloksi] -etil} -metansulfonamid, (2R)-l-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-meti-pirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-iloksi]-4-metansulfonil-butan-2-ol, (2S) 1 -[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-4-metansulfonil-butan-2-ol,
5 -Metil-4-(2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-6-(3 -pipeirdin-1 -ilpropoksi)pirolo[2,1 - fj[l,2,4]triazin, 4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-6-(2-piperidin-4-il-etoksi)-pirolo[2,l-fj[l,2,4]triazin, 4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-6-(3-piridin-4-il-propoksi)-pirolo[2,l-fj[l,2,4]triazin,
{1 -[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2, l -fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksimetil]-3-metansulfonil-propil}-dimetil-amin, 2-[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-1 -metiletilamin, {2-[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpiroIo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksil-1 -metiletil} -metilamin, 4-(4-Fluoro-2-metil-l H-indol-5-iloksi)-5-metil-6-(morfolin-2-ilmetoksi)-pirolo[2,1 - fjfl,2,4]triazin, [(lR),2S]-2-Dimetilaminopropionska kisclina-[2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-fj-[l,2,4]triazin-6-iloksi]]-l-metiletil estar, 1(1R), 2S]-2-Amino-4-metilpentanoinska kiselina [2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -fj[ 1,2,4]triazin-6-iloksi]]-1 -metiletil estar, [(1R), 2S]-2-Aminopropionska kiselina 2-[4-(4-fluoro-2-metil-Ul-indol-5-iloksi)"5-metilpirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-iloksi]-l-metiletil estar, 4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-6-(3-metansulfonil-propoksi)-5-metilpirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin i N-{3-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin-6-iloksi] -propil} -metansulfonamid.
6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 5, naznačeno time što je izabrano iz grupe koju čine 4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -fj [ 1,2,4] triazin-6-ol, (2S)-3-[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksi] -propan-1,2-diol, (2R)-3 -[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5 -metilpirolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-propan-l,2-diol, (2R)-1 -[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-propan-2-ol, (2S)-1 -[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo [2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-propan-2-ol, (2R)-l-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f][l,2,4]triazin-6-il oksi] -3 -metoksi-propan-2-ol, (2S)-1 -[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -fj [ 1,2,4"|triazin-6-iloksi]-3-metoksi-propan-2-ol, 5-Metil-4-(2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-6-(3-pipeirdin-1 -ilpropoksi)pirolo[2,1 - fj[l,2,4]triazin, 4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metil-6-(2-piperidin-4-il-etoksi)-pirolo[2,1 - fjfl,2,4]triazin, 2-[4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,l-f] [l,2,4]triazin-6-iloksi]-1 -metiletilamin, [(lR),2S]-2-Dimetilaminopropionska kiselina-[2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpiroIo[2,l-f][l,2,4]tirazin-6-iloksi]]-l-rnetiletil estar, [(1R), 2S]-2-Amino-4-metilpentanoinska kiselina [2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -fj[ 1,2,4]triazin-6-iloksi]]-1 -metiletil estar, [(1R), 2S]-2-Aminopropionska kiselina 2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-5-metilpirolo[2,1 -fj[ 1,2,4]triazin-6-iloksi]-1 -metiletil estar, 4-(4-Fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloksi)-6-(3-metansulfonil-propoksi)-5-metilpirolo[2,l-fJ[l,2,4]triazin, i N- {3-[4-(4-Fluoro-2-metil-1 H-indol-5-iloksi)-5-metil-pirolo[2,1 -fj [ 1,2,4]triazin-6-iloksi] -propil} -metansulfonamid.
7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što ima formulu ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
9. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži najmanje jedno od jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač.
10. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži najmanje jedno ili više jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i najmanje jednim dodatnim antikancerogenim sredstvom ili citotoksičnim sredstvom.
11. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, naznačena time što je navedeno antikancerogeno sredstvo ili citotoksično sredstvo izabrano iz grupe koju čine: linomid, inhibitori funkcije integrina avp3, angiostatin, razoksan, tamoksifen, toremifen, raloksifen, droloksifen, jodoksifen, megestrol acetat, anastrozol, letrozol, borazol, eksemestan, flutamid, nilutamid, bikalutamid, ciproteron acetat, goserelin acetat, leuprolid, finasterid, herceptin, inhibitori metaloproteinaza, inhibitori funkcije receptora aktivatora plazminogen urokinaze, antitela faktora rasta, antitela receptora faktora rasta, bevacizumab, cetuksimab, inhibitori tirozin kinaze, inhibitori serin/treonin kinaze, metotreksat, 5-fluorouracil, purin, analozi adenozina, citozin arabinozid, doksorubicin, daunomicin, epirubicin, idarubicin, mitomicin-C, daktinomicin, mitramicin, cisplatin, karboplatin, azotni iperit, melfalan, hlorambucil, busulfan, ciklofosfamid, ifosfamid, nitrozouree, tiotepa, vinkristin, paklitaksel, docetaksel, analozi epotilona, analozi diskodermolida, analozi eleuterobina, etopozid, tenipozid, amsakrin, topotekan, irinotekan, flavopiridoli, inhibitori proteazoma uključujući bortezomib i modifikatore biološkog odgovora.
12. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 za upotrebu u lečenju proliferativnih bolesti, kancera, inflamacije ili autoimunih bolesti kod sisarskih vrsta.
13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8 za upotrebu prema patentnom zahtevu 12, naznačeno time što je kancer izabran iz grupe koju čine karcinom, uključujući karcinom bešike, dojke, debelog creva, bubrega, jetre, pluća, uključujući kancer malih ćelija pluća, jednjaka, žučne kese, jajnika, pankreasa, želudca, grlića materice, tireoidee, prostate, kože, uključujući karcinom skvamoznih ćelija; hematopoetski tumori limfoidne linije, uključujući leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, limfom B-ćelija, limfom T-ćelija, Hočkinov limfom, Nehočkinov limfom, limfom dlakavih ćelija i Burkett-ov limfom; hematopoetski tumori mijeloidne linije, uključujući akutne i hronične mijelogene leukemije, mijelodisplastični sindrom i promijelocitna leukemija; tumori mezenhimalnog porekla, uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom; tumori centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući astrocitom, neuroblastom, gliom i švanome; i drugi tumori, uključujući melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, ksenoderoma pigmentozum, keratoakantom, tiroidni folikularni kancer i Kapošijev sarkom.
YU20050042A 2002-07-19 2003-07-18 Novi inhibitori kinaza RS52325B (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39725602P 2002-07-19 2002-07-19
US44721303P 2003-02-13 2003-02-13
PCT/US2003/022826 WO2004009784A2 (en) 2002-07-19 2003-07-18 Novel inhibitors of kinases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS20050042A RS20050042A (sr) 2007-06-04
RS52325B true RS52325B (sr) 2012-12-31

Family

ID=30773005

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU20050042A RS52325B (sr) 2002-07-19 2003-07-18 Novi inhibitori kinaza
YUP-2005/0041A RS20050041A (sr) 2002-07-19 2003-07-18 Azaindolni inhibitori kinaze

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-2005/0041A RS20050041A (sr) 2002-07-19 2003-07-18 Azaindolni inhibitori kinaze

Country Status (32)

Country Link
US (6) US6869952B2 (sr)
EP (3) EP1539763B1 (sr)
JP (2) JP4361485B2 (sr)
KR (1) KR100901939B1 (sr)
CN (3) CN1681508B (sr)
AR (1) AR040500A1 (sr)
AT (2) ATE537843T1 (sr)
AU (2) AU2003254088B2 (sr)
BR (2) BRPI0312940B1 (sr)
CA (2) CA2492665A1 (sr)
CO (1) CO5680407A2 (sr)
CY (1) CY1112628T1 (sr)
DE (1) DE60336732D1 (sr)
DK (1) DK1534290T3 (sr)
ES (1) ES2377963T3 (sr)
GE (2) GEP20074124B (sr)
HR (2) HRP20050059B8 (sr)
IL (3) IL166129A0 (sr)
IS (2) IS7646A (sr)
MX (2) MXPA05000715A (sr)
MY (1) MY134848A (sr)
NO (2) NO330132B1 (sr)
NZ (1) NZ537523A (sr)
PE (1) PE20040680A1 (sr)
PL (2) PL216663B1 (sr)
PT (1) PT1534290E (sr)
RS (2) RS52325B (sr)
RU (2) RU2005104818A (sr)
SI (1) SI1534290T1 (sr)
TW (1) TWI329112B (sr)
UA (1) UA82846C2 (sr)
WO (2) WO2004009601A1 (sr)

Families Citing this family (221)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4579351B2 (ja) * 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
DE69734871D1 (de) * 1997-05-30 2006-01-19 St Microelectronics Srl Verfahren zur Herstellung eines Germanium-implantierten bipolaren Heteroübergangtransistors
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6982265B1 (en) * 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
BR0309669A (pt) 2002-04-23 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Compostos de anilina de pirrolo-triazina úteis como inibidores de cinase
WO2003091229A1 (en) 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
PT1506203E (pt) * 2002-08-23 2007-04-30 Sloan Kettering Inst Cancer Síntese de epotilonas, seus intermediários, seus análogos e suas utilizações
TW200420565A (en) 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
BRPI0407282A (pt) 2003-02-05 2006-01-31 Bristol Myers Squibb Co Processo para preparação de inibidores de pirrolotriazina cinase
MXPA06000508A (es) 2003-07-18 2006-04-05 Amgen Inc Agentes de union especifica al factor del crecimiento de los hepatocitos.
US20060014741A1 (en) * 2003-12-12 2006-01-19 Dimarco John D Synthetic process, and crystalline forms of a pyrrolotriazine compound
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7102002B2 (en) 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
CN101005843A (zh) * 2004-06-28 2007-07-25 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
US7173031B2 (en) * 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
TW200600513A (en) * 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7148348B2 (en) 2004-08-12 2006-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
DE102004060659A1 (de) 2004-12-15 2006-07-06 Lanxess Deutschland Gmbh Neue substituierte 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridine und deren Herstellung
US7534882B2 (en) 2005-04-06 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles
US20060257400A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
MX2007014377A (es) 2005-05-17 2008-02-06 Plexxikon Inc Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina.
US7393667B2 (en) 2005-05-31 2008-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Stereoselective reduction process for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US20060288309A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Cross Charles W Jr Displaying available menu choices in a multimodal browser
PL2395004T3 (pl) 2005-06-22 2016-08-31 Plexxikon Inc Pochodne pirolo[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej
US7402582B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7405213B2 (en) 2005-07-01 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7442700B2 (en) * 2005-07-01 2008-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
GB0517387D0 (en) * 2005-08-26 2005-10-05 Antisoma Res Ltd Combinations for the treatment of cancer
ES2380651T3 (es) 2005-09-01 2012-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Biomarcadores y procedimientos para determinar la sensibilidad a moduladores de recpetor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular
WO2007038648A1 (en) * 2005-09-27 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of [(1r), 2s]-2-aminopropionic acid 2-[4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy]-1-methylethyl ester
US7547782B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US7514435B2 (en) * 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
KR101461680B1 (ko) 2005-12-02 2014-11-19 바이엘 헬스케어 엘엘씨 과다-증식성 장애 및 맥관형성과 관련된 질환의 치료에유용한 치환된 4-아미노-피롤로트리아진 유도체
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ES2353482T3 (es) 2006-02-10 2011-03-02 Amgen, Inc Formas hidrato de amg706.
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
AU2007223342A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine aniline prodrug compounds useful as kinase inhibitors
WO2007124332A1 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Bristol-Myers Squibb Company PROCESS FOR THE PREPARATION OF [(1R), 2S]-2-AMINOPROPIONIC ACID 2-[4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY]-1-METHYLETHYL ESTER
JP5399900B2 (ja) 2006-06-30 2014-01-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｉｇｆｂｐ２インヒビター
WO2008005956A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US7531539B2 (en) * 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
ES2393410T3 (es) * 2006-08-09 2012-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas inhibidoras de quinasas
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
CN101627027B (zh) * 2007-01-05 2013-06-19 百时美施贵宝公司 氨基吡唑激酶抑制剂
ES2449482T3 (es) 2007-01-09 2014-03-19 Amgen Inc. Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer
US7820421B2 (en) 2007-02-08 2010-10-26 Codexis, Inc. Ketoreductases and uses thereof
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
WO2008127526A2 (en) * 2007-03-12 2008-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators
EP2134875A2 (en) 2007-04-13 2009-12-23 Brystol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators
CN101687874B (zh) * 2007-04-18 2013-01-30 百时美施贵宝公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
TW200902019A (en) 2007-04-26 2009-01-16 Ono Pharmaceutical Co Dicyclic heterocyclic compound
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
MX2010001918A (es) 2007-08-21 2010-03-11 Amgen Inc Proteinas enlazadas al antigeno humano de celula de cepa mcdonough de felino.
WO2009055343A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
WO2009126311A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 The University Of Texas, M.D. Anderson Cancer Center Radiosensitization of tumors with indazolpyrrolotriazines for radiotherapy
AR071717A1 (es) * 2008-05-13 2010-07-07 Array Biopharma Inc Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer.
WO2010071885A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EA031116B1 (ru) 2009-04-03 2018-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
CN102869775A (zh) 2009-09-30 2013-01-09 哈佛大学校长及研究员协会 通过调节自噬抑制基因产物调节自噬的方法
WO2011044019A1 (en) * 2009-10-05 2011-04-14 Bristol-Myers Squibb Company (R)-1-(4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY)PROPAN-2-OL METABOLITES
UA105813C2 (uk) 2009-11-06 2014-06-25 Плексікон, Інк. Сполуки-інгібітори кіназ та фармацевтична композиція (варіанти)
US20120258940A1 (en) * 2009-12-18 2012-10-11 Giordano Caponigro Method for treating haematological cancers
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
CN102725294B (zh) * 2010-02-03 2015-09-02 百时美施贵宝公司 (s)-1-(4-(5-环丙基-1h-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-n-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的晶型
JP5093527B2 (ja) * 2010-02-10 2012-12-12 日本電気株式会社 複合光導波路、波長可変フィルタ、波長可変レーザ、および光集積回路
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
US20130178517A1 (en) * 2010-07-09 2013-07-11 Richard L. Atkinson Methods And Compositions For Treatment Of Lipogenic Virus Related Conditions
US8338771B2 (en) * 2010-11-05 2012-12-25 Green Plus Co., Ltd. Apparatus for tracking and condensing sunlight of sliding type
PL2672967T3 (pl) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania ku temu
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
PT2688887E (pt) 2011-03-23 2015-07-06 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US8921533B2 (en) 2011-07-25 2014-12-30 Chromatin Technologies Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
CA2856291C (en) 2011-11-17 2020-08-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9724352B2 (en) 2012-05-31 2017-08-08 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Pyrrolo[2,1-F[1,2,4]triazine compounds, preparation methods and applications thereof
CN103450204B (zh) 2012-05-31 2016-08-17 中国科学院上海药物研究所 吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN102675323B (zh) * 2012-06-01 2014-04-09 南京药石药物研发有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
CN103664957A (zh) * 2012-09-25 2014-03-26 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
FR3000494B1 (fr) * 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
EP2989091B1 (en) 2013-04-04 2017-05-10 Janssen Pharmaceutica NV Novel n-(2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-4- quinazolinamine and n-(2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)-4- quinazolinamine derivatives as perk inhibitors
JPWO2015056782A1 (ja) * 2013-10-17 2017-03-09 塩野義製薬株式会社 新規アルキレン誘導体
US10047070B2 (en) 2013-10-18 2018-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
AU2014337122B2 (en) 2013-10-18 2019-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
CN104725381B (zh) * 2013-12-19 2018-04-10 南京圣和药业股份有限公司 生长因子受体抑制剂及其应用
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
EP3236959B1 (en) 2014-12-23 2025-09-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
AU2016243529B2 (en) 2015-03-27 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CA3038280A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. - Generalverwaltung Heteroaryl derivatives as sepiapterin reductase inhibitors
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20220110859A (ko) 2016-03-04 2022-08-09 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
EA039529B1 (ru) 2016-04-28 2022-02-07 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированные гетероциклические соединения
AU2017378324B2 (en) * 2016-12-16 2021-09-02 Cystic Fibrosis Foundation Bycyclic heteroaryl derivatives as CFTR potentiators
NZ754994A (en) 2016-12-22 2022-12-23 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
US11130761B2 (en) * 2016-12-29 2021-09-28 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazines as FGFR inhibitors
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
MX2020009762A (es) 2018-03-19 2021-01-08 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica que incluye alquil sulfato de sodio.
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
JP7590185B2 (ja) 2018-06-25 2024-11-26 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｔａｉｒｅファミリーキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
EA202191730A1 (ru) 2018-12-20 2021-08-24 Эмджен Инк. Ингибиторы kif18a
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
AU2019413694B2 (en) 2018-12-28 2025-03-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
WO2020231990A1 (en) * 2019-05-13 2020-11-19 Relay Therapeutics, Inc. Fgfr inhibitors and methods of use thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
ES3051918T3 (en) 2019-08-02 2025-12-30 Amgen Inc Kif18a inhibitors
CN114391012B (zh) 2019-08-02 2025-10-31 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
EP4054719B1 (en) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
ES2993664T3 (en) * 2019-11-18 2025-01-03 Jumbo Drug Bank Co Ltd Pyrrolotriazine compounds acting as mnk inhibitor
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
JP2025512935A (ja) * 2022-04-08 2025-04-22 シャイ・セラピューティクス・エルエルシー がん、炎症性疾患、ｒａｓ病、及び線維性疾患の処置のためのｒａｓスーパーファミリータンパク質と相互作用する化合物
AU2023274540A1 (en) 2022-05-24 2024-12-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
PE20251879A1 (es) 2022-10-14 2025-07-22 Black Diamond Therapeutics Inc Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
WO2024112656A1 (en) * 2022-11-21 2024-05-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Use of a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of hereditary hemorrhagic telangiectasia and pulmonary arterial hypertension
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
CN116813526A (zh) * 2023-05-22 2023-09-29 四川省医学科学院·四川省人民医院 异吲哚啉酮类化合物、其制备方法及其应用
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025080653A1 (en) * 2023-10-10 2025-04-17 Shy Therapeutics, Llc Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds acting against cancers, inflammatory diseases, and fibrotic disease via interaction with ras superfamily proteins
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN121159543A (zh) * 2025-09-19 2025-12-19 合肥综合性国家科学中心大健康研究院 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物及其制备方法和应用、中间体、药物组合物和cGAS激动剂

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ283281B6 (cs) * 1992-09-25 1998-02-18 Eli Lilly And Company Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů
US6191131B1 (en) * 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
ES2258459T3 (es) 1999-05-21 2006-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas inhibidoras de quinasas.
US6982265B1 (en) * 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
WO2001014378A1 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Shionogi & Co., Ltd. PYRROLOTRIAZINE DERIVATIVES HAVING sPLA2-INHIBITORY ACTIVITIES
GB0017256D0 (en) * 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2002012227A2 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having vegf inhibiting activity
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
DK1363910T3 (da) * 2000-11-17 2006-06-26 Bristol Myers Squibb Co Fremgangsmåder til behandling af P39-kinase-associerede tilstande og pyrrolotriazinforbindelser, der er anvendelige som kinase-inhibitorer
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
BR0309669A (pt) * 2002-04-23 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Compostos de anilina de pirrolo-triazina úteis como inibidores de cinase
WO2003091229A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200400034A (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200407143A (en) * 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US6933386B2 (en) * 2002-07-19 2005-08-23 Bristol Myers Squibb Company Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6951859B2 (en) * 2002-08-02 2005-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
BRPI0407282A (pt) * 2003-02-05 2006-01-31 Bristol Myers Squibb Co Processo para preparação de inibidores de pirrolotriazina cinase

Also Published As

Publication number Publication date
IS2880B (is) 2014-05-15
CO5680407A2 (es) 2006-09-29
PL216663B1 (pl) 2014-04-30
RS20050042A (sr) 2007-06-04
HK1072545A1 (en) 2005-09-02
JP2005538989A (ja) 2005-12-22
HRP20050059A2 (en) 2005-04-30
MXPA05000716A (es) 2005-04-08
NO20050072L (no) 2005-02-03
US20050124621A1 (en) 2005-06-09
EP1539763A4 (en) 2007-08-01
RU2005104422A (ru) 2005-08-10
RU2005104818A (ru) 2005-07-20
CN101880283A (zh) 2010-11-10
CN101880283B (zh) 2012-07-18
ATE537843T1 (de) 2012-01-15
ES2377963T3 (es) 2012-04-03
TW200412973A (en) 2004-08-01
US20060058304A1 (en) 2006-03-16
EP1534290A4 (en) 2006-11-29
HRP20050058A2 (en) 2005-08-31
EP1534290B1 (en) 2011-12-21
IL166129A (en) 2015-04-30
CN1681508A (zh) 2005-10-12
PE20040680A1 (es) 2004-10-08
US7521450B2 (en) 2009-04-21
US20040063707A1 (en) 2004-04-01
WO2004009601A1 (en) 2004-01-29
CN1681508B (zh) 2010-10-06
US6869952B2 (en) 2005-03-22
US7265113B2 (en) 2007-09-04
PT1534290E (pt) 2012-03-05
US20090170853A1 (en) 2009-07-02
NZ537523A (en) 2007-08-31
UA82846C2 (en) 2008-05-26
GEP20074124B (en) 2007-06-11
IS7647A (is) 2005-01-12
RS20050041A (sr) 2007-06-04
WO2004009784A3 (en) 2004-04-22
NO20050417L (no) 2005-02-17
US20070299075A1 (en) 2007-12-27
PL375389A1 (en) 2005-11-28
CN1315833C (zh) 2007-05-16
AU2003254088A1 (en) 2004-02-09
AU2003254017A1 (en) 2004-02-09
MY134848A (en) 2007-12-31
MXPA05000715A (es) 2006-02-22
PL375352A1 (en) 2005-11-28
CY1112628T1 (el) 2016-02-10
BRPI0312940B1 (pt) 2019-07-23
CA2492665A1 (en) 2004-01-29
BR0312801A (pt) 2007-06-26
IL166129A0 (en) 2006-01-15
JP4381978B2 (ja) 2009-12-09
BR0312940A (pt) 2005-06-21
HRP20050059B1 (hr) 2015-02-27
AR040500A1 (es) 2005-04-06
IL166232A0 (en) 2006-01-15
NO330132B1 (no) 2011-02-21
ATE505471T1 (de) 2011-04-15
SI1534290T1 (sl) 2012-05-31
AU2003254088B2 (en) 2008-07-17
US6969717B2 (en) 2005-11-29
EP2280012A2 (en) 2011-02-02
JP4361485B2 (ja) 2009-11-11
JP2005538990A (ja) 2005-12-22
WO2004009784A2 (en) 2004-01-29
KR20080095906A (ko) 2008-10-29
RU2331642C2 (ru) 2008-08-20
EP1539763B1 (en) 2011-04-13
EP2280012A3 (en) 2011-05-18
US20040072832A1 (en) 2004-04-15
CN1681818A (zh) 2005-10-12
TWI329112B (en) 2010-08-21
KR100901939B1 (ko) 2009-06-10
EP1539763A1 (en) 2005-06-15
IS7646A (is) 2005-01-12
GEP20074213B (en) 2007-10-10
DE60336732D1 (de) 2011-05-26
EP1534290A2 (en) 2005-06-01
HRP20050059B8 (hr) 2016-03-25
CA2492804A1 (en) 2004-01-29
DK1534290T3 (da) 2012-04-10
US7820814B2 (en) 2010-10-26
CA2492804C (en) 2009-06-23
BRPI0312940B8 (sr) 2021-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS52325B (sr) Novi inhibitori kinaza
US20040063708A1 (en) Pyrrolotriazine kinase inhibitors
MXPA05000344A (es) Proceso para la preparacion de ciertos compuestos de pirrolotriazina.
KR100869417B1 (ko) 신규한 키나제 억제제
ES2362421T3 (es) Inhibidores de azaindol de la quinasa.
KR20050019903A (ko) 아자인돌 키나아제 억제제
HK1072545B (en) Novel inhibitors of kinases