PT1534290E - Novos inibidores de quinases - Google Patents

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PT1534290E
PT1534290E PT03765881T PT03765881T PT1534290E PT 1534290 E PT1534290 E PT 1534290E PT 03765881 T PT03765881 T PT 03765881T PT 03765881 T PT03765881 T PT 03765881T PT 1534290 E PT1534290 E PT 1534290E
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yloxy
methyl
fluoro
indol
triazin
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PT03765881T
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Ligang Qian
Rajeev Bhide
Zhen-Wei Cai
Stephanie Barbosa
Louis Lombardo
Jeffrey Robl
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Bristol Myers Squibb Co
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Description

1
DESCRIÇÃO "NOVOS INIBIDORES DE QUINASES"
Campo da Invenção
Esta invenção diz respeito a compostos que inibem a actividade de tirosina quinase dos receptores de factores de crescimento, tais como VEGFR-2 e FGFR-1, tornando-os assim úteis como agentes anti-cancerigenos. Os compostos são também úteis no tratamento de outras doenças para além do cancro, que estão associadas a vias de transdução de sinal, actuando através de receptores de factores de crescimento e anti-angiogénicos, tais como VEGFR-2.
Antecendentes da invenção
Uma angiogénese normal desempenha um papel importante numa variedade de processos, incluindo desenvolvimento embrionário, cicatrização de feridas, obesidade, e vários componentes da função reprodutora feminina. Uma angiogénese indesejável ou patológica tem sido associada a estados de doença, incluindo a retinopatia diabética, psoriase, artrite reumatóide, ateroma, sarcoma de Kaposi e hemangioma, asma, cancro e doença metastática (Fan et al, 1995, Trend Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995,
Nature Medicine 1: 27-31). Pensa-se que a alteração da permeabilidade vascular tem um papel tanto em processos normais como fisiopatológicos (Cullinan-Bove et al, 1993 Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993 Câncer and
Metastasis Reviews, 12: 303-324).
Os receptores tirosina quinase (RTKs) são importantes na transmissão de sinais bioquímicos através da membrana plasmática de células. Estas moléculas transmembranares consistem caracteristicamente num domínio extracelular de ligação a ligando, ligado através de um segmento na membrana plasmática a um domínio intracelular tirosina 2 quinase. A ligação do ligando ao receptor resulta na estimulação da actividade associada ao receptor tirosina quinase, que leva à fosforilação de resíduos tirosina, tanto no receptor como noutras proteínas intracelulares, originando uma variedade de respostas celulares. Até à data, foram identificadas pelo menos dezanove subfamílias distintas de RTK, definidas por homologia da sequência de aminoácidos. Uma destas subfamílias é presentemente composta pelo receptor fms-like tirosina quinase, Flt ou Fltl (VEGFR-1), pelo receptor do domínio de inserção da quinase, KDR (também referido como Flk-1 ou VEGFR-2), e outro receptor fms-like tirosina quinase, Flt4 (VEGFR-3). Estudos têm mostrado que dois destes RTKs aparentados, Flt e KDR, se ligam com elevada afinidade ao factor de crescimento endotelial vascular (VEGF) (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem.
Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). A ligação de VEGF a estes receptores expressos em células heterólogas tem sido associada a alterações no estado de fosforilação da tirosina de proteínas celulares e fluxos de cálcio. VEGF juntamente com factor de crescimento fibroblástico ácido e básico (aFGF e bFGF), foram identificados como tendo uma actividade promotora de crescimento celular endotelial in vitro. Nota-se que aFGF e bFGF se ligam- a e activam o receptor tirosina quinase designado FGFR-1. Por virtude da expressão restrita dos seus receptores, a actividade de factor de crescimento de VEGF, em contraste com a de FGFs, é relativamente específica para células endoteliais. Provas recentes indicam que VEGF é um estimulador importante tanto de angiogénese normal como patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848- 859; Kolch et al, 1995, Breast Câncer Research and Treatment, 36: 139-155) e permeabilidade vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024).
Nos adultos, as células endoteliais têm um índice de 3 proliferação baixo, excepto em casos de remodelação de tecido, tais como cicatrização de feridas e o ciclo reprodutor feminino, e adipogénese. No entanto, em estados patológicos como o cancro, doenças vasculares hereditárias, endometriose, psoriase, artrite, retinopatias e aterosclerose, as células endoteliais estão activamente a proliferar-se e a organizar-se em vasos. Após exposição a estímulos angiogénicos com factores de crescimento tais como VEGF e bFGF, as células endoteliais re-entram no ciclo celular, proliferam, migram e organizam-se numa rede tridimensional. É hoje largamente aceite que a capacidade dos tumores para se expandirem e metastizarem é dependente da formação desta rede vascular. A ligação de VEGF ou bFGF aos seus receptores correspondentes resulta em dimerização, autofosforilação em resíduos tirosina e activação enzimática. Estes resíduos fosfotirosina servem de pontos de "ancoragem" para moléculas de sinalização a jusante específicas, e activação enzimática resulta na activação EC. A disrupção destas vias deve inibir a activação celular endotelial. A disrupção da via de FGFR-1 deve também afectar a proliferação celular do tumor, uma vez que esta quinase é activada em muitos tipos de tumor, para além de células endoteliais proliferativas. Finalmente, provas recentes também sugerem que a disrupção da sinalização VEGF inibe a migração de células endoteliais, um processo crítico na formação da rede vascular. A sobre-expressão e activação de VEGFR-2 e FGFR-1 em vasculaturas associadas a tumores sugerem um papel para estas moléculas na angiogénese de tumores. A angiogénese e subsequente crescimento do tumor são inibidos por anticorpos direccionados contra o ligando VEGF e receptores VEGF, e por receptores solúveis VEGFR-2 truncados (com falta de uma sequência transmembranar e domínio citoplasmático quinase). Mutações dominantes 4 introduzidas tanto em VEGFR-2 ou FGFR-1, que resultam na perda de actividade enzimática, inibem o crescimento do tumor in vivo. 0 direcionamento antisense destes receptores ou dos seus ligandos cognatos, também inibe a angiogénese e o crescimento do tumor. Provas recentes elucidaram, em parte, as necessidades temporais destes receptores no crescimento do tumor. Parece que a sinalização VEGF é critica no crescimento inicial do tumor, e bFGF é mais importante mais tarde, associado à expansão do tumor. 0 pedido de patente PCT WO 00/71129 revela pirroltriazinas como inibidores de tirosina quinase, tornando os compostos úteis como agentes anti- cancerigenos, e para o tratamento de outras doenças associadas a vias de transdução de sinal funcionando através de receptores de factores de crescimento.
Descrição detalhada da invenção
De acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula I,
os seus enantiómeros, diastereómeros e sais farmaceuticamente aceitáveis, e solvatos dos mesmos, inibem a actividade tirosina quinase dos receptores de factores de crescimento, tais como VEGFR-2. Na fórmula I e ao longo de toda a especificação, os símbolos acima são 5 definidos como se segue: Z é 0; X e Y são independentemente seleccionados do grupo que consiste em 0, OCO, S, SO, S02, CO, C02NR10, NR11C0, NR12CONR13, nr14co2, nr15so2, nr16so2nr17, S02NR18, CONR19, halogéneo, nitro e ciano, ou X ou Y estão ausentes; R1 é hidrogénio, CH3, OH, 0CH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, so2r23, so2nr24r25, co2r26, conr27r28, nh2, nr29so2nr30r31, NR32S02R33, NR34C0R35, NR36C02R37, NR38CONR39R40, halogéneo, nitro ou ciano; R2 e R3 são independentemente hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alcenil, alcenil substituído, alcinil, alcinil substituído, arilo, arilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, aralquilo, ararquil substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilo substituído; com a condição de que quando X é halo, nitro ou ciano, R2 está ausente, e quando Y é halo, nitro ou ciano, R3 está ausente; R6 é H, alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, NR7R8, OR9 ou halogéneo; CO r\ R25 , R: 40 sao 10 -pll ρ12 pl4 pl5 p 16 ·ρ17 ·ρ18 ·ρ!9 ρ21 f i\ f r\ f r\ f i\ f r\ ^ r\ ^ i\ f i\ ^ i\ ^ i\ f 26 —.27 -n, 2 8 — 29 -30 -.31 -32 -34 -35 -36 -38 -39 R7, R24, e R4 consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, ou heterociclo substituído; ^22 ^23 R33 e R37 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, ou heterociclo substituído; R42 é 6
R 44 Η ou 2, e cada R43 é grupo que consiste em (R43) n em que n é igual a 0, 1 independentemente seleccionado do hidrogénio, flúor, cloro e metil; e R44 é metil ou hidrogénio,
Com as seguintes condições de que: for SO, S02, NR13C02, ou for SO, S02, NR13C02, ou é hidrogénio ou metil; não substituído; e Z é R1 é hidrogénio; R3 é á ausente; X é oxigénio ; e R44 é hidrogénio ou a. R2 não pode ser hidrogénio se X NR14S02, e b. R3 não pode ser hidrogénio se Y NR14S02.
Numa realização preferida, R1 R6 é hidrogénio; R3 é alquilo Ci~C4 oxigénio.
Noutra realização preferida, alquilo Ci-C4 não substituído; Y est ou azoto; R43 é flúor ou hidrogénio metil.
Ainda em outra realização preferida, X é oxigénio; R2 é alquilo substituído e R43 é flúor.
Compostos preferidos da invenção incluem 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1— f][1,2,4]triazin-6-ol, 1-[4-(4-fluoro-2-metil-1H indol-5 -iloxi)-5-metil- pirrol [2,1—f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-4-(aminosulfonil) aminobutan-2-ol, N- { 3 - [ 4 - ( 4-f luoro-2-metil-l/í-indol-5-iloxi) - 5-metil-pirrol [2,1—f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-2-hidroxi-propil}-metanosulfonamida, (2 S) -3- [ 4- ( 4-f luoro-2-met il-lfí-indol-5-iloxi) - 5-met il- 7 pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-propano-1, 2-diol, (2R)-3-[4-(4-f luoro-2-meti l-lfí-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloxi]-propano-1, 2 diol, ( 2R) -1- [ 4- ( 4-f luoro-2-met il-lfí-indol-5-iloxi )-5-metilpirrol[2,l-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-propan-2-ol, ( 2S) -1- [ 4- ( 4-f luoro-2-met il-lfí-indol-5-iloxi )-5-metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-propan-2-ol, (2R) -1- [ 4- ( 4-f luoro-2-met il-lfí-indol-5-iloxi )-5-metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-3-metoxi-propan-2-ol, ( 2S) -1- [ 4 - ( 4-f luoro-2-metil-_Zff-indol-5-iloxi) -5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-metoxi-propan-2-ol, 2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi )-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-etanol, N-{2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-etil}-metanosulfonamida, ( 2R) -1- [ 4- ( 4-f luoro-2-met il-l/í-indol-5-iloxi) -5-metilpirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-4-metanosulfonil-butan-2-ol, (2S)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-1H indol-5-iloxi)-5-metil pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-4-metanosulfonil-butan-2-ol, 5-Metil-4 - ( 2-met il-lff-indol-5-iloxi) - 6- (3-piperidin-l-ilpropoxi)-pirrol[2,l-f][l,2,4]triazina, 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-meti1-6-(2-piperidin-4-il-etoxi)-pirrol[2,1-f][l,2,4]triazina, 4- ( 4-f luoro-2-metil-lff-indol-5-iloxi) -5-metil-6- (3-piridin-4-il-propoxi)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina, {1-[4-(4-fluoro-2-metil-lff-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrolo (2, 1-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloximetil]-3-metanosulfonil indol-5-iloxi)-5
propil}-dimetil-amina, 71 2 - [ 4-(4-fluoro-2-meti1-1H metilpirrol[ 2 ,1—f] [ 1,2, 4]triazin-6-iloxi]-1-metiletilamina, {2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) - 5-metilpirrol[2,l-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-1-metiletil}-metilamina, 4-(4-f luoro-2-meti l-lfJ-indol-5-iloxi)-5-metil-6-(morfolin-2-ilmetoxi)-pirrol[2,l-f][l,2,4]triazina, éster [ 2 — [ 4 — ( 4-f luoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5 metilpirrolo [2, 1-f]-[ 1,2,4]triazin-6-iloxi]]-1 metiletilico do ácido [(15), 2S]-2-dimetilaminopropiónico, éster [ 2 — [ 4 — ( 4-f luoro-2-metil-lff-indol-5-iloxi) -5 metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]]-1-metiletilico do ácido [(15), 25]-2-Amino-4-metilpentanóico , éster 2 — [ 4 — ( 4-f luoro-2-metil-lff-indol-5-iloxi) -5 metilpirrol[2,l-f][l,2,4]triazin-6-iloxi]-1-metiletilico do ácido [(15), 2S]-2- aminopropiónico , 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-(3-metanosulfonil-propoxi)-5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina, e N- { 3 - [ 4 - ( 4-f luoro-2-meti l-lff-indol-5-iloxi) - 5-metil-pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-metanosulfonamida.
Compostos mais preferidos da invenção são 4- ( 4-f luoro-2-metil-líí-indol-5-iloxi) -5-metilpirrol [2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-ol, (25)-3-[4-(4-fluoro-2-metil-15-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol [ 2 , 1-f ] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-propano-1, 2-diol, ( 2R) -3- [ 4- ( 4-f luoro-2-meti l-líí-indol-5-iloxi) - 5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloxil-propano-l, 2 diol, ( 2R) -1- [ 4- ( 4-f luoro-2-meti l-lff-indol-5-iloxi) -5-metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-propan-2-ol, ( 2S) -1- [ 4- ( 4-f luoro-2-meti l-lfí-indol-5-iloxi )-5-metilpirrol[2,l-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-propan-2-ol, ( 2R) -1- [ 4- ( 4-f luoro-2-met il-lfí-indol-5-iloxi )-5-metilpirrol[2,l-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-3-metoxi-propan- 9 2-ol, (2S) -1- [4-(4-fluorο-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-3-metoxi-propan-2-ol, 5-Metil-4 - ( 2-metil-lfí-indol-5-iloxi) - 6- (3-piperidin-l-ilpropoxi)-pirrol[2,1-f] [l,2,4]triazina, 4- ( 4-f luoro-2-meti l-lfí-indol-5-iloxi) - 5-metil-6- (2-piperidin-4-il-etoxi)-pirrol[2,1-f][l,2,4]triazina, 2 - [ 4 - ( 4-f luoro-2-meti l-lfí-indol-5-iloxi) - 5-metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-l-metiletilamina, éster [2- [4- ( 4-f luoro-2-metil-lfí-indol-5-iloxi) -5-metilpirrolo [2, 1-f]-[ 1,2,4]triazin-6-iloxi]]-1- metiletílico do ácido [ (1 iR) , 2S]-2-dimetilaminopropiónico, éster [2 —[4 —(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5- metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]]-1-metiletilico do ácido [ (1-R) , 2S]-2- amino-4-metilpentanóico , éster 2 —[4 —{4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5- metilpirrol[2,1-f][l,2,4]triazin-6-iloxi]-1-metiletilico do ácido [ (1.R) , 2S]-2- aminopropiónico , 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-(3-metanosulfonil-propoxi)-5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina, e N-{3-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-metanosulfonamida. A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo o composto de fórmula I, e um veiculo farmaceuticamente aceitável. razoxano; A invenção também fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável e um agente anti-cancerígeno ou citotóxico. Numa realização preferida tal agente anti-cancerígeno ou citotóxico é seleccionado do grupo que consiste em linomida; inibidores da função da integrina ανβ3; angiostatina; razoxano; tamoxifen; 10 toremifeno; raloxifeno; droloxifeno; iodoxifeno; acetato de megestrol; anastrozol; letrozol; borazol; exemestano; flutamida; nilutamida; bicalutamida; acetato de ciproterona; acetato de goserelina; leuprolida; finasterida; herceptina; inibidores da metaloproteinase; inibidores da função do receptor activador de plasminogene uroquinase; anticorpos de factor de crescimento; anticorpos do receptor de factor de crescimento tais como Avastin® (bevacizumabe) e Erbitux® (cetuximab); inibidores de tirosina quinase; inibidores de serina/treonina quinase; metotrexato; 5-fluorouracilo; purina; análogos de adenosina; citosina arabinosida; doxorrubicina; daunomicina; epirubicina; idarubicina; mitomicina-C; dactinomicina; mitramicina; cisplatina; carboplatina; mostarda de azoto; melfalano; clorambucil; busulfano; ciclofosfamida; ifosfamida, nitrosoureas; tiotepa; vincristina; Taxol® (paclitaxel); Taxotere® (docetaxel); análogos de epotilona; análogos de discodermolida; análogos de eleuterobina; etoposida; teniposida; amsacrina; topotecano, irinotecano; flavopiridol; modificadores de resposta biológica e inibidores de proteassoma tais como Velcade® (bortezomib). A invenção também fornece um composto de fórmula I para uso na inibição da actividade de proteína quinase dos receptores de factores de crescimento, em que uma quantidade de dito composto terapeuticamente eficaz inibindo a proteína quinase, é para ser administrado a espécies de mamíferos com necessidade disso.
Adicionalmente, é revelado um composto de fórmula I para uso na inibição da actividade de proteína quinase de pelo menos um receptor de factor de crescimento, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de dito composto é para ser administrado a espécies de mamíferos com necessidade disso. Numa realização preferida dito receptor de factor de crescimento, é seleccionado do grupo que 11 consiste em VEGFR-1 e FGFR-1.
Finalmente, é revelado um composto de fórmula I para uso no tratamento de doenças proliferativas, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de dito composto é para ser administrado a espécies de mamíferos com necessidade disso. Numa realização preferida, a doença proliferativa é cancro.
As seguintes são definições de termos usados na presente especificação. A definição inicial fornecida para um grupo ou termo aqui, aplica-se a esse grupo ou termo ao longo da presente especificação, individualmente ou como parte de outro grupo, salvo indicação em contrário. 0 termo "alquilo" refere-se a grupos hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada não substituídos de 1 a 20 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 7 átomos de carbono. A expressão "alquilo de cadeia curta" refere-se a grupos alquilo não substituídos de 1 a 4 átomos de carbono. 0 termo "alquilo substituído" refere-se a um grupo alquilo substituído por, por exemplo, de um a quatro substituintes, tais como, halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanoílo, ariloxi, alcanoiloxi, amina, alquilamina, arilamina, aralquilamina e aminas di-substituídas em que os 2 substituintes amina são seleccionados a partir de alquilo, arilo ou aralquilo; alcanoilamina, aroilamina, aralcanoilamina, alcanoilamina substituída, arilamina substituída, aralcanoilamina substituída, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamida, por exemplo, SO2NH2, sulfonamida substituída, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, por exemplo, CONH2, carbamilo substituído, por exemplo, CONHalquil, CONHarilo, CONHaralquilo ou casos em que existem dois substituintes no azoto seleccionado a partir de alquilo, arilo ou aralquilo; alcoxicarbonil, arilo, 12 arilo substituído, guanidino e heterociclos, tais como, indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirrolidil, piridil e pirimidil. Onde anotado acima, onde o substituinte é adicionalmente substituído será com alquilo, alcoxi, arilo ou aralquilo. 0 termo "halogéneo" ou "halo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. 0 termo "arilo" refere-se a grupos de hidrocarboneto aromáticos monocíclicos ou bicíclicos, tendo de 6 a 12 átomos de carbono na porção do anel, tais como fenil, naftil, bifenil e os grupos difenil, cada um dos quais pode ser substituído. 0 termo "aralquilo" refere-se a um grupo arilo ligado directamente através de um grupo alquilo, tal como benzilo. 0 termo "arilo substituído" refere-se a um grupo arilo substituído por, por exemplo, de um a quatro substituintes tais como alquilo, alquilo substituído, halo, trifluorometoxi, trifluorometil, hidroxi, alcoxi, alcanoil, alcanoiloxi, amina, alquilamina, aralquilamina, dialquilamina, alcanoilamina, tiol, alquiltio, ureído, nitro, ciano, carboxi, carboxialquil, carbamilo, alcoxicarbonil, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquisulfonil, sulfonamida e um ariloxi. 0 substituinte pode ser subsequentemente substituído por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, arilo substituído, alquilo substituído ou aralquilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um grupo, aromático opcionalmente substituído, por exemplo, que é um sistema de anel monocíclico de 4 a 7 membros, um bicíclico de 7 a 11 membros, ou um tricíclico de 10 a 15 membros, que tem, pelo menos, um heteroátomo e pelo menos um anel contendo um átomo de carbono, por exemplo, piridina, tetrazol, indazol, indol. O termo "alcenilo" refere-se a grupos de 13 hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, de preferência 2 a 15 átomos de carbono, e mais preferencialmente 2 a 8 átomos de carbono, possuindo de uma a quatro ligações duplas. O termo "alcenilo substituído" refere-se a um grupo alcenilo substituído por, por exemplo, de um a dois substituintes, tais como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoil, alcanoiloxi, amina, alquilamina, dialquilamina, alcanoilamina, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonil, sulfonamida, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo substituído, guanidino, indolil, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirrolidil, piridil e pirimidil. 0 termo "alcinil" refere-se a grupos de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, de preferência 2 a 15 átomos de carbono, e mais preferencialmente 2 a 8 átomos de carbono, possuindo de uma a quatro ligações triplas. O termo "alcinil substituído " refere-se a um grupo alcinil substituído por, por exemplo, um substituinte, tal como, halo, hidroxi, alcoxi, alcanoil, alcanoiloxi, amina, alquilamina, dialquilamina, alcanoilamina, tiol, alquiltio, alquiltiono, alquilsulfonil, sulfonamida, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo substituído, guanidino e heterociclo, por exemplo, imidazolil, furil, tienil, tiazolil, pirrolidil, piridil e um pirimidil. O termo "cicloalquil" refere-se a sistemas de anéis de hidrocarbonetos cíclicos saturados opcionalmente substituídos, de preferência contendo 1 a 3 anéis e 3 a 7 carbonos por anel, que podem ser ainda subsequentemente fundidos com um anel carbociclico insaturado de C3-C7. Grupos exemplares incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, cicloctil, ciclodecil, ciclododecil, e adamantil. Substituintes exemplares incluem um ou mais grupos alquilo como acima 14 descrito, ou um ou mais grupos dos descritos acima como substituintes alquilo.
Os termos "heterociclo" e "heterocíclico" referem-se a um grupo cíclico, totalmente saturado ou insaturado, aromático ou não aromático, opcionalmente substituído, por exemplo, que é um sistema de anel monocíclico de 4 a 7 membros, bicíclico de 7 a 11 membros, ou tricíclico de 10 a 15 membros, que tem, pelo menos, um heteroátomo em pelo menos um anel contendo um átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados a partir de átomos de azoto, átomos de oxigénio e átomos de enxofre, onde os heteroátomos de azoto e de enxofre podem também, opcionalmente, ser oxidados, e os heteroátomos de azoto podem também, opcionalmente, ser quaternizados. O grupo heterocíclico pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono.
Grupos exemplares de heterocíclicos monocíclicos incluem pirrolidinil, pirrolil, pirazolil, oxetanil, pirazolinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolil, oxazolidinil, tiazolil, tiadiazolil, isotiazolidinil, furil, oxadiazolil, piperidinil, isoxazolinil, isoxazolil, tiazolidinil, isotiazolil, tetrahidrofuril, tienil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, 2-oxazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridil, N-oxo-piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetrahidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1, 3-dioxolan e tetrahidro-1, 1- dioxotienil, dioxanil, isotiazolidinil, tietanil, tiranil, triazinil, e triazolil.
Grupos exemplares bicíclicos heterocíclicos incluem 2, 3-dihidro-2-oxo-lH-indolil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzotienil, quinuclidinil, quinolinil, quinolinil-N-óxido, tetrahidroisoquinolinil, 15 isoquinolinil, benzimidazolil, benzopiranil, indolizinil, benzofuril, cromonil, coumarinil, cinolinil, quinoxalinil, indazolil, pirrolopiridil, furopiridinil (tal como furo [2, 3-c] piridinil, furo [3, 1-b] piridinil] ou furo [2, 3-b] piridinil), dihidroisoindolil, dihidroquinazolinil (tal como benzisotiazolil, benzimidazolil, benzotriazolil, dihidrobenzotienil, 3, 4-dihidro-4-oxo-quinazolinil) , benzisoxazolil, benzodiazinil, benzofurazanil, benzotiopiranil, benzopirazolil, dihidrobenzofuril, dihidrobenzotiopiranil, dihidrobenzotiopiranil sulfona, dihidrobenzopiranil, indolinil, indolil, isocromanil, isoindolinil, naftiridinil, ftalazinil, piperonil, purinil, piridopiridil, quinazolinil, tetrahidroquinolinil, tienofuril, tienopiridil e tienotienil.
Substituintes exemplares incluem um ou mais grupos alquilo ou aralquilo tal como descritos acima, ou um ou mais grupos descritos acima como substituintes alquilo. Também estão incluídos heterociclos mais pequenos, tais como, epóxidos e aziridinas. 0 termo "heteroátomos" deve incluir oxigénio, enxofre e azoto.
Os compostos de fórmula I podem formar sais que estão também dentro do âmbito da presente invenção. Sais farmaceuticamente aceitáveis (ou seja, não-tóxicos, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais também sejam úteis, por exemplo, no isolamento ou purificação dos compostos da presente invenção.
Os compostos de fórmula I podem formar sais com metais alcalinos, tais como sódio, potássio e lítio, com metais alcalino-terrosos tais como cálcio e magnésio, com bases orgânicas tais como diciclohexilamina, tributilamina, piridina e aminoácidos, tais como arginina e lisina. Tais sais podem ser formados tal como conhecido para os peritos na tecnologia. 16
Os compostos de fórmula I podem formar sais com uma variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos. Tais sais incluem aqueles formados com cloreto de hidrogénio, metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido benzenosulfónico, ácido (por exemplo, nitratos, citratos, succinatos, brometo de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido toluenosulfónico e vários outros fosfatos, boratos, tartaratos, benzoatos, ascorbatos e salicilatos). Tais sais podem ser formados tal como conhecido para os peritos na tecnologia.
Além disso, podem ser formados zwiteriões ("sais internos").
Todos os estereoisómeros dos compostos da presente invenção estão contemplados, quer em mistura ou em forma pura ou substancialmente pura. A definição dos compostos de acordo com a invenção engloba todos os possíveis estereoisómeros e as suas misturas. Envolve particularmente as formas racémicas e os isómeros ópticos isolados que tenham a actividade especificada. As formas racémicas podem ser resolvidas por métodos físicos, tais como, por exemplo, cristalização fraccionada, separação ou cristalização de derivados de diastereoméricos, ou separação por cromatografia em coluna quiral. Os isómeros ópticos individuais podem ser obtidos pelos métodos convencionais a partir dos racematos, tais como, por exemplo, formação de sal com um ácido opticamente activo seguido por cristalização.
Além disso, deverá ser entendido que solvatos (por exemplo, hidratos) dos compostos de fórmula I, estão também dentro do âmbito de aplicação da presente invenção. Métodos de solvatação são geralmente conhecidos na tecnologia.
Uso e utilidade inibidores sao A presente invenção baseia-se na descoberta de que certas pirrolotriazinas são inibidores de proteínas 17 quinases. Mais especificamente, inibem os efeitos de VEGF, uma propriedade de valor no tratamento de estados de doença associados com a angiogénese e/ou aumento da permeabilidade vascular, tal como o cancro. A invenção está relacionada com uma composição farmacêutica do composto de fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou hidrato dos mesmos, e um veiculo farmaceuticamente aceitável no tratamento do distúrbio hiperproliferativo em mamífero. Em particular, a referida composição farmacêutica é esperada inibir o crescimento de aqueles tumores sólidos primários e recorrentes, os quais estão associados com VEGF, especialmente aqueles tumores que são significativamente dependentes de VEGF para o seu crescimento e propagação, incluindo, por exemplo, os cancros de bexiga, células escamosas, cabeça, colo-rectal, esófago, ginecológico (como ovário), pâncreas, mama, próstata, pulmão, vulva, pele, cérebro, trato geniturinário, sistema linfático (tais como tiróide), estômago, laringe, e pulmão. Numa outra realização, os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de distúrbios não cancerígenos, tais como diabetes, retinopatia diabética, psoríase, artrite reumatóide, obesidade, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crónicas (incluindo glomerulonefrite proliferativa e diabetes induzida por doença renal), ateroma, reestenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda e doenças oculares com proliferação de vasos da retina, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade e degeneração macular. A invenção também se refere a prevenção de implante de blastócito num mamífero, tratamento de aterosclerose, eczema, esclerodermia, hemangioma. Os compostos da presente invenção possuem boa actividade contra o receptor tirosina quinase VEGF, enquanto possuem alguma actividade contra outras tirosina quinases. 18
Assim, de acordo com um aspecto adicional da invenção, é proporcionada a utilização de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para utilização na produção de um anti-angiogénico e/ou uma redução no efeito de permeabilidade vascular num animal mamífero, tal como um ser humano.
De acordo com uma característica adicional da invenção está o acima mencionado uso de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como aqui definido antes, em que uma quantidade eficaz de o referido composto é para ser administrada ao referido animal.
Os compostos aqui descritos também inibem outros receptores de tirosina quinases incluindo HER1 e HER2, e são portanto úteis no tratamento de desordens proliferativas, tais como a psoríase e cancro. 0 receptor de quinase HER1 tem sido mostrado ser expresso e activado em muitos tumores sólidos, incluindo pulmão de células não-pequenas, colo-rectal, e cancro da mama. Similarmente, o receptor de quinase HER2 tem sido mostrado ser sobre-expresso no cancro da mama, ovário, pulmão e gástrico. Anticorpos monoclonais que regulam negativamente a abundância do receptor HER2 ou que inibem a sinalização pelo receptor HER1, têm mostrado eficácia anti-cancerígena em estudos pré-clínicos e clínicos. É, portanto, esperado que os inibidores de quinases HER1 e HER2 terão eficácia no tratamento de tumores que dependem de sinalização a partir de qualquer um dos dois receptores. A capacidade destes compostos para inibir HER1 mais além, adiciona à sua utilização como agentes anti-angiogénicos. Consulte os seguintes documentos e referências aí citadas: Cobleigh, Μ. A., Vogel, C. L., Tripathy, D., Robert, N. J., Scholl, S., Fehrenbacher, L. , Wolter, J. M., Paton, V., Shak, S., Lieberman, G., e Slamon, D. J., "Multinational study of 19 the efficacy and safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic breast câncer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease", J. of Clin. Oncol. 17(9), pág. 2639-2648 (1999); Baselga, J., Pfister, D., Cooper, M. R.,
Cohen, R., Burtness, B., Bos, M., D'Andrea, G., Seidman, A., Norton, L., Gunnett, K., Falcey, J., Anderson, V., Waksal, H., e Mendelsohn, J., "Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in combination with cisplatin", J. Clin. Oncol. 18(4), pág. 904-914 (2000).
Além disso, os compostos de fórmula I desta invenção podem ser utilizados como contraceptivos em mamíferos. O tratamento anti-proliferativo, anti-angiogénico e/ou redução de permeabilidade vascular aqui definido antes, pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, para além de um composto da invenção, uma ou mais outras substâncias, e/ou tratamentos. Tal tratamento conjunto pode ser atingido por via de administração simultânea, sequencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Os compostos da presente invenção podem também ser úteis em combinação com conhecidos agentes anti-cancerígenos e agentes citotóxicos e tratamentos, incluindo radiação. Se formulada como uma dose fixa, tais produtos de combinação empregam os compostos da presente invenção dentro da gama de dosagem descrita abaixo, e o outro agente farmaceuticamente activo, dentro da sua gama de dosagem aprovada. Os compostos de fórmula I podem ser utilizados sequencialmente com conhecidos anti-cancerígenos ou agentes citotóxicos e de tratamento, incluindo a radiação quando uma formulação de combinação é inapropriada.
No campo da oncologia médica é prática comum usar uma combinação de diferentes formas de tratamento para 20 tratar cada paciente com cancro. Em oncologia médica o (s) outro (s) componente (s) de tal tratamento conjunto, para além do tratamento anti-proliferativo, anti-angiogénico e/ou redução da permeabilidade vascular aqui definido antes, podem ser: cirurgia, radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode abranger três categorias principais de agente terapêutico: (i) agentes anti-angiogénicos que trabalham por diferentes mecanismos, daqueles aqui definidos anteriormente (por exemplo, linomida, inibidores da função de integrina ανβ3, angiostatina, razoxano); (ii) agentes citostáticos tais como anti-estrogénios (por exemplo tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno), progestogénios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo anastrozol, letrozole, borazol, exemestano), anti-hormonas, anti-progestogénios, anti-andrógenios (por exemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas e antagonistas de LHRH (por exemplo acetato de goserelina, leuprolida), inibidores de testosterona 5a-dihidroreductase (por exemplo finasterida), inibidores farnesiltransferase, agentes anti-invasão (por exemplo inibidores de metaloproteinases como marimastate e inibidores da função receptor de activador de plasminogénio uroquinase) e inibidores da função de factor de crescimento (tais factores de crescimento incluem, por exemplo, EGF, FGF, factor de crescimento derivado de plaquetas e factores de crescimento de hepatócitos, tais inibidores incluem anticorpos de factor de crescimento, anticorpos de receptor de factor de crescimento, tais como Avastin® (bevacizumabe) e Erbitux® (cetuximab); inibidores de tirosina quinase e inibidores de serina/treonina quinase); e (iii) medicamentos anti-proliferativos/anti-neoplásicos e 21 suas combinações, tal como usados em oncologia médica, tais como anti-metabolitos (por exemplo antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracil, análogos de purina e adenosina, arabinósido de citosina); Antibióticos intercalantes anti-tumorais (por exemplo antraciclinas como doxorubicina, daunomicina, epirubicina e idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platina (por exemplo cisplatina, carboplatina); agentes alquilantes (por exemplo mostarda de azoto, melfalano, clorambucil, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, tiotepa; agentes anti-mitóticos (por exemplo alcaloides vinca como vincristina e taxóides como Taxol® (paclitaxel), Taxotere® (docetaxel) e agentes microtúbulos mais recentes, tais como análogos de epotilona, análogos de discodermolido, e análogos de eleuterobina); inibidores de topoisomerases (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposido e teniposido, amsacrina, topotecano); inibidores do ciclo celular (por exemplo flavopiridol) ; modificadores da resposta biológica e inibidores de proteassoma, tais como Velcade® (bortezomib).
Como afirmado acima, os compostos de fórmula I da presente invenção são de interesse pelos seus efeitos anti-angiogénicos e/ou redução da permeabilidade vascular. Tais compostos da invenção são esperados ser úteis numa ampla gama de estados de doença, incluindo cancro, diabetes, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, obesidade, nefropatias agudas e crónicas, ateroma, reestenose arterial, doenças auto-imunes, inflamação aguda e doenças oculares associadas com proliferação de vasos da retina, tais como retinopatia diabética.
Mais especificamente, os compostos de fórmula I são úteis no tratamento de uma variedade de cancros, incluindo os seguintes: 22 carcinoma, incluindo o da bexiga, mama, cólon, rim, figado, pulmão, incluindo cancro do pulmão de células pequenas, esófago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, colo do útero, tiróide, próstata e pele, incluindo carcinoma de células escamosas; - tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células pilosas e linfoma de Burkett; - tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, incluindo leucemias mielóides agudas e crónicas, síndrome mielodisplásico e leucemia promielocítica; - tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrosarcoma e rabdomiosarcoma; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e schwannomas; e - outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratoctantoma, cancro folicular da tiróide e sarcoma de Kaposi.
Devido ao papel-chave das quinases na regulação de proliferação celular em geral, os inibidores podem agir como agentes citostáticos reversíveis, que podem ser úteis no tratamento de qualquer processo de doença que apresente proliferação celular anormal, por exemplo, hiperplasia benigna da próstata, polipose adenomatosa familiar, neurofibromatose, aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glomerulonefrite, restenose após angioplastia ou cirurgia vascular, formação de cicatriz hipertrófica, doença inflamatória do intestino, rejeição de transplante, choque endotóxico, e infecções fúngicas.
Compostos de fórmula I podem induzir ou inibir a apoptóse. A resposta apoptótica é aberrante numa variedade 23 de doenças humanas. Os compostos de fórmula I, como moduladores da apoptose, serão úteis no tratamento do cancro (incluindo os tipos mencionados aqui anteriormente), infecções virais (incluindo vírus do herpes, vírus da varíola, vírus Epstein-Barr, vírus Sindbis e adenovírus), prevenção do desenvolvimento de SIDA em indivíduos infectados pelo VIH, doenças auto-imunes (incluindo lúpus sistémico, eritematose, glomerulonefrite auto-imune, artrite reumatóide, psoríase, doença inflamatória do intestino, e diabetes mellitus auto-imune), desordens neurodegenerativas (incluindo doença de Alzheimer, demência relacionada com a SIDA, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, retinite pigmentosa, atrofia muscular espinal e degeneração cerebelar), síndromes mielodisplásicas, anemia aplástica, lesão isquémica associada com enfarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e ferimento de reperfusão, arritmia, aterosclerose, doenças do fígado induzidas por toxinas ou relacionadas com o álcool, doenças hematológicas (incluindo anemia crónica e anemia aplástica), doenças degenerativas do sistema músculo-esquelético (incluindo osteoporose e artrite), rinosinusite sensível à aspirina, fibrose cística, esclerose múltipla, doenças renais e dor do cancro.
Os compostos de fórmula I são especialmente úteis no tratamento de tumores que tenham uma alta incidência de actividade da tirosina quinase, tais como de cólon, pulmão, e tumores pancreáticos. Mediante a administração de uma composição (ou uma combinação) dos compostos da presente invenção, o desenvolvimento de tumores num hospedeiro mamífero é reduzido.
Os compostos de fórmula I podem também ser úteis no tratamento de outras doenças para além do cancro, que podem estar associadas com vias de transdução de sinal, operando através de receptores de factor de crescimento, tais como VEGFR-2 e FGFR-1.
Os compostos da presente invenção podem ser formulados com um veiculo farmacêutico ou diluente, para administração oral, intravenosa ou subcutânea. A composição farmacêutica pode ser formulada numa maneira clássica usando veículos sólidos ou líquidos, diluentes e aditivos apropriados para o modo de administração desejado. Por via oral, os compostos podem ser administrados sob a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos e pós. Os compostos podem também ser administrados como suspensões que utilizam veículos adequados ao presente modo de administração. Os compostos podem ser administrados numa gama de dosagem de 0,05 a 300 mg/kg/dia, de preferência menos do que 200 mg/kg/dia, numa dose única ou em 2 a 4 doses divididas. Ensaios biológicos Ensaios de VEGFR-2 e FGFR-1 quinase: Reagentes Concentração final Solução stock VEGFR-2 FGFR -1 Tris pH 7,0 20 mM 2 0 mM BSA 10 mg/ml 25 μg/ml 25 μρ/πιΐ MnCl2 (1M) 1,5 mM 0,5 mM MgCl2 (1M) 0,5 mM DTT (1M) 0,5 mM 0,5 mM Stock de enzima em 10 % 7,5 ng/rxn 30 ng/rxn glicerol (1 mg/ml) Poli glu/tir (10 mg/ml) 75 μg/ml 30 μg/ml ΑΤΡ (1 mM) 2,5 μΜ 1,0 μΜ γ-ΑΤΡ (10 μcj/μl) 0,5 μΟί/ιηΙ 0,5 μΟί/ιηΙ Misturas de incubaçao usadas para o ensaio VEGFR-2 ou FGFR-1 contêm o substrato sintético poli glu/tir, (4:1), ΑΤΡ, ΑΤΡ-γ-33Ρ e tampão contendo Mn ++ e/ou Mg ++, DTT, BSA, e tampão Tris. A reacção é iniciada pela adição de enzima, e após 60 minutos à temperatura ambiente 25 é terminada por adição de TCA a 30 % para uma concentração final de TCA a 15 %. Os inibidores são levados a 10 mM em DMSO a 100 %. Os ensaios são preparados num formato de 96 poços em quadruplicado. Os compostos são diluídos 1:500 em DMSO a 100% e, em seguida, 1:10 em água para uma concentração final de DMSO de 10%. 10 μΐϋ são adicionados às linhas B-H num formato de 96 poços de DMSO a 10%. 20 μΐ de composto é adicionado à linha A, a uma concentração 5 vezes mais elevada do que as condições de funcionamento. Dez μ!Ε são transferidos para cada linha, seguido por seis diluições em série, com mistura, e na linha F 10 μ]1ι são descartados. A linha G é um controlo sem composto, e a linha H é sem composto e sem controlo de enzima. A enzima e o substrato são distribuídos usando uma estação Tomtec Quadra.
As placas são cobertas com topos de placas pegajosos, incubadas a 27 °C durante 60 minutos, e em seguida, precipitadas com ácido com TCA durante 20 minutos em gelo. O precipitado é transferido para microplacas UniFilter-96, GF/C, utilizando uma colhedora Tomtec ou Packard FilterMate. A actividade é determinada pela quantificação da radioactividade incorporada, usando um Contador de Cintilação de Microplacas Packard Top-Count após a adição do cocktail Microscint-20 em cada poço seco das microplacas UniFilter.
Os presentes compostos inibem as quinases VEGFR-2 e FGFR-1 com valores IC50 entre 0,001 a 10 μΜ. Os compostos preferidos têm valores IC5o de menos de 0,3 μΜ.
Estes compostos são selectivos contra as enzimas quinase VEGFR-2 e FGFR-1. Eles têm actividade mínima contra HER-2, quinases CDK, quinases LCK e Src. A actividade contra estas quinases é > 2 μΜ. Métodos de preparação
Certos compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com os seguintes esquemas, e os conhecimentos de 26 um perito na tecnologia.
Todas as temperaturas estão em graus Celsius (°C) a menos que indicado de outra forma. Purificações HPLC preparativas de fase reversa (FR) foram feitas em colunas de fase reversa (FR) C18 usando misturas de água/metanol com TFA a 0,1 % como solução tampão. Todos os compostos sintetizados foram caracterizados por, pelo menos, RMN de protão e CL/EM. Durante o trabalho das reacções, o extracto orgânico foi seco sobre sulfato de magnésio (MgSCq) a menos que mencionado em contrário.
As seguintes abreviações são utilizadas para os reagentes comummente usados. NMM; N-metilmorfolina, DIBAL; hidreto de diisobutilaluminio, reagente BOP; hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (trimetilamina) fosfónio, DCE; dicloroetano, K2CO3; carbonato de potássio, KOH; hidróxido de potássio, DCC; diciclohexil carbodiimida, EDC1; cloridrato 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, RT; temperatura ambiente, HOBt; hidroxibenzotriazol, DCM; diclorometano, CbzCl; cloreto de clorobenzoil, mCPBA; ácido meta-cloroperbenzóico, NaHCCh; bicarbonato de sódio, HC1; ácido clorídrico, TFA; ácido trifluoroacético, NH4C1; cloreto de amónia, DIPEA; diisopropilamina, Et3N; trietilamina, Na2S04; sulfato de sódio, DEAD; azodicarboxilato de dietilo, DPPA; difenilfosforilazida, DMF; dimetil formamida, THF; tetra-hidrofurano, 27
Esquema 1 27
Éster glicina a 1
O
Base
Etapa 2
Agente aminante
Etapa 3
Formamida
Xt = halogérteo 6
7 Z é seleccionado do grupo que consiste em 0, S, N, OH, e Cl, com as ressalvas de que quando Z for 0 ou S, R41 está ausente, e quando Z for OH ou Cl, ambos R41 e R42 estão ausentes, e quando Z é N, então R41 é H; as restantes variáveis são definidas conforme estabelecido na fórmula I acima.
Compostos, em que Z é outro que não 0 não estão sujeitos às reivindicações, e apenas para referência.
Etapa 1 A primeira etapa é efectuada pela reacção de um malonato (1) opcionalmente substituído, tal como onde XR e um éster e YR3 é metilo, com um éster de glicina na presença de uma base suave para obter o composto 2. 28
Etapa 2 0 composto 2 deste esquema pode então ser ciclizado na presença de uma base, tal como terc-butóxido de potássio, para obter o composto 3.
Etapa 3 0 produto 3 deste esquema é feito reagir com um reagente de aminação, tal como ácido hidroxilamina-O-sulfónico ou cloroamina, na presença de uma base tal como KOH ou hidreto de sódio para formar o produto 4.
Etapa 4 0 composto 4 deste esquema é ciclizado por tratamento com formamida, na presença de uma base tal como metóxido de sódio em MeOH com aquecimento para formar o produto 5 do Esquema 1.
Etapa 5 0 composto 5 deste esquema é halogenado, por exemplo, com oxicloreto de fósforo a temperatura elevada, para formar o produto 6 do Esquema 1.
Etapa 6 0 composto 6 é feito reagir com uma amina, tal como uma anilina, ou um fenol, num solvente orgânico, tal como acetonitrilo ou DMF, para formar o produto 7 do Esquema 1. 29
Esquema 2 29
Composto 7 do esquema 1
como descrito no esquema em que Z, R41 e R42 sao definidos 1.
Etapa 1
Um composto 7 do Esquema 1 em que YR3 é um grupo alquilo, tal como metilo, e o grupo XR e um ester, pode ser tratado com um nucleófilo, tal como o brometo de metilo magnésio ou cloreto de metilo magnésio, a baixas temperaturas para dar o composto 2 do Esquema 2.
Etapa 2 0 composto 2 deste esquema pode então ser tratado com um peróxido, tal como peróxido de hidrogénio ou perborato de sódio, na presença de um ácido de Lewis, tal como trifluoreto de boro, a baixa temperatura para proporcionar o composto fenólico 3 do Esquema 2.
Etapa 3 A alquilação do grupo fenólico do composto 3 deste esquema com um agente de alquilação, tal como bromoetano na presença de uma base, tal como hidreto de sódio proporcionaria o composto 4 do Esquema 2. 30
Alternativamente, o composto 3 pode ser tratado com um álcool sob condições Mitsunobu onde no composto 3 e um álcool são agitados na presença de trifenil fosfina e DEAD para obter o composto 4 do Esquema 2.
Esquema 3
etapa X Fr
V
Désproteção ©tapa 2
Gomposto 1 do esquema 2
em que X = NR10, NR11CO, NR12CONR13, NR14COO, nr15sos, nr16so2nr17, como descrito aqui antes; em que Z, R41, R42 são definidos como descrito no esquema 1. Etapa 1 0 composto 1 do Esquema 2 é convertido para ácido carboxilico por tratamento com uma base, tal como KOH aquoso. Este ácido sofre rearranjo de Curtius por tratamento com azida de difenil fosforilo na presença de um álcool, tal como álcool benzilico, num solvente orgânico, tal como 1,4-dioxano, para dar o composto 1 deste esquema.
Etapa 2 A desprotecção do grupo carbamato é alcançada, quando, opcionalmente, protegidos por grupos tais como carbobenziloxi (Cbz), por hidrogenação sobre um 31 catalisador, tal como paládio para dar o composto 2 deste esquema.
Etapa 3 0 grupo amino do composto 2 deste esquema sofre acilação, por exemplo, por tratamento com um ácido carboxilico na presença de um agente de acoplamento, tal como DCC, ou sofre sulfonilação, por exemplo, por tratamento com um cloreto de sulfonilo. Alternativamente, o grupo amino do composto 2 deste esquema é alquilado com halogenetos de alquilo ou sofre aminação redutiva com aldeídos, na presença de um agente de redução, tal como cianoborohidreto de sódio ou de borohidreto de sódio. 32E squema 4
Composto 6 do esquema 1
agente reductor passo 2
1) perácido 2) hidrólise- passo 4
FTO—I, ^ N 6 passo 7
R® como descrito aqui .antes — halogéneo Z, R41, R42 são definidos como descrito no esquema 1;
Etapa 1 0 composto 6 do Esquema 1 é convertido para um éter (eterifiçado) na posição 4, por exemplo, por tratamento com anião fenóxido ou metóxido. 33
Etapa 2
Redução com um agente redutor, tal como hidreto de diisobutilalumínio (DIBAL), num solvente orgânico, tal como tolueno, proporciona o álcool 2 deste esquema.
Etapa 3 A oxidação do álcool é alcançada por tratamento do composto 2 deste esquema, por exemplo, com dióxido de manganês (Mn02) , a uma temperatura elevada num solvente orgânico, tal como o tolueno.
Etapa 4 0 tratamento do composto 3 deste esquema com um oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzóico (m-CPBA), num solvente orgânico, tal como diclorometano (DCM), seguido por hidrólise aquosa com uma base, tal como bicarbonato de potássio, proporciona o hidroxilo do composto 4.
Etapa 5
Alquilação do grupo fenol no composto 4 com um agente eletrofilico, tal como iodometano, na presença de uma base, tal como NaH, desde 0 °C a 100 °C, proporciona o composto 5.
Etapa 6 A hidrólise do composto 5 deste esquema é conseguida por tratamento com um ácido, tal como HC1 aquoso, a uma temperatura elevada, originando o composto 6 .
Etapa 7 0 composto 6 deste esquema é convertido no composto 7 usando procedimentos análogos aos descritos no Esquema 1. Z, R41, R42 são definidos como descrito no esquema 1; 34
Cp P ~ ^0¾ O Wep MHNHg, H,. indí^endsiifcesi^nte
Etapa 1 0 composto 5 do Esquema 1, no qual XR2 = ácido carboxilico, pode ser tratado com uma amina, tal como amónia, N, O-dimetilhidroxil amina ou hidrazina substituída, na presença de um agente de acoplamento, tal como diciclohexilcarbodiimida (DCC) para obter o composto 1 como uma amida ou uma hidrazida.
Etapa 2
Quando a amina utilizada na Etapa 1 é N, 0-dimetilhidroxil amina, o composto resultante pode ser tratado com um agente de alquilação, tal como metillítio, para obter o composto 2.
Etapa 3 0 composto 2 deste esquema pode depois ser convertido no composto 3, tal como descrito no Esquema 1. 35
Esquema 6 35
Des i dratação Composto 1 do esquema 5 etapa 1
etapa 2
3
1) desidratação 2) Esquema 2 etapa 3 C, D = Me, OMe, NHNH2, H, independentemente Z, R41, R42 são definidos como descrito no esquema 1;
Etapa 1
Quando a amina utilizada na Etapa 1 do Esquema 5 é a amónia, o composto resultante pode ser tratado com um agente de desidratação, tal como oxicloreto de fósforo, para obter o composto 1.
Etapa 2 0 composto 1 deste esquema pode então ser tratado com um ácido forte, tal como ácido sulfúrico num álcool, tal como etanol, para se obter um imidato, o qual pode em seguida ser tratado com uma hidrazina substituída, tal como metil hidrazina, para obter o composto 2.
Etapa 3 0 composto 2 deste esquema pode então ser tratado com um agente de desidratação, tal como oxicloreto de fósforo, para se obter um cloroimidato intermédio, que quando tratado depois com uma anilina apropriada ou fenol 36 proporciona o composto 3 deste esquema, tal como descrito no esquema 1.
Esquema 7
Composto 1 do esquema 5
G = metil substituído ou metileno ou nitrogénio substituído ou enxófré substituído etc. Z, R41, R42 são definidos como descrito no esquema 1;
Etapa 1
Quando a amina utilizada na Etapa 1 do Esquema 5 é hidrazina, o composto resultante pode ser tratado com um ácido, tal como ácido difluoroacético na presença de um agente de desidratação, tal como oxicloreto de fósforo, ou um éster acetimidico substituído ou cloreto de fosgénio imidinium para obter o composto 1.
Etapa 2 0 composto 1 pode em seguida ser convertido no composto 2, tal como descrito antes no Esquema 2.
Além disso, outros compostos de fórmula I podem ser preparados utilizando procedimentos geralmente conhecidos para os peritos na tecnologia. Em particular, os exemplos seguintes fornecem métodos adicionais para a preparação de compostos da presente invenção. A invenção será agora melhor descrita 37 através dos seguintes exemplos de trabalho, que são formas de realização preferidas da invenção. Estes exemplos são ilustrativos ao invés de limitantes. exemplo 1
H
4- (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ol A. éster etílico do ácido 4-Cloro-5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-carboxílico
Uma mistura de éster etilico do ácido 4-hidroxi-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxilico (60,0 g, 271,2 mmol, para a preparação ver WO 0071129), oxicloreto de fósforo (30,3 mL, 325,4 mmol) e diisopropiletil amina (37,7 mL, 217 mmol) em tolueno (800 mL) foi aquecida a refluxo sob atmosfera de árgon durante 18 h, e em seguida arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada em evaporador rotativo e o resíduo foi diluído com diclorometano (1000 mL) e solução de bicarbonato de sódio fria (300 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 min. A fase orgânica separada foi lavada com salmoura fria (300 mL), seca, e concentrada em vácuo. 0 material bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, e eluído com diclorometano para proporcionar o composto pretendido (64,8 g, 99 %) como um sólido amarelo. B. éster etílico do ácido 4-Etoxi-5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-carboxílico 38
Foi adicionado a uma solução do composto A do presente exemplo (23 g, 96 mmol) em tetrahidrofurano (0,6 L) sob árgon a 0 °C, etóxido de sódio em etanol (21 % p/p, 43 mL, 115,2 mmol), gota a gota durante 20 min. A reacção foi agitada a 0 "C durante 1 h, diluída com acetato de etilo, e lavada com solução de cloreto de amónia e salmoura. A fase orgânica foi seca, concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo-se com diclorometano seguido por 50 % de acetato de etilo em hexanos, para proporcionar o composto desejado (23,5 g, 98 %) como um sólido branco. CL/EM; (M + H)+ = 250,17 C. 2-(4-Etoxi-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il) -propan-2-ol
Foi adicionado lentamente a uma solução do composto B deste exemplo em THF (2,5 L) a 0 °C brometo de metil magnésio (3 M em Et20 360 mL, 1,08 mol) com funil de adição. A mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente, na qual, agitação foi continuada durante 4 h. A reacção foi extinta por uma solução de cloreto de amónia, e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio, e seca, para dar o composto desejado (78 g, 100 %) como um sólido amarelo. CL/EM; (Μ + H)+ = 236,1 D. 4-Etoxi-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ol
Uma mistura de peróxido de hidrogénio (30 %, 10,3 mL, 178,5 mmol) e de eterato dietilico de trifluoreto de boro (271,4 mL, 2,14 mol) foi agitada a 0 °C durante 30 min.
Foi em seguida arrefecida para -20 °C, e foi adicionada uma solução do composto C deste exemplo (30 g, 129,5 mmol) em diclorometano (1,45 L) a -15 "C. A mistura de reacção atingiu -3 °C, e foi em seguida arrefecida para -40 °C.
Foi adicionada a esta mistura uma solução saturada de sulfito de sódio, com agitação. A mistura resultante foi extraída com acetato de etilo, seca, e concentrada em 39 vácuo para proporcionar o Composto D (26 g, 76 %) . CL/EM; (Μ + H)+ = 194,2 E. 6-Benziloxi-4-etoxi-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina
Uma mistura do composto D deste exemplo (1 g, 5,2 mmol), brometo de benzilo (0,62 mL, 5,2 mmol) e carbonato de potássio (2,1 g, 15,5 mmol) em dimetil formamida (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A reacção foi diluída com acetato de etilo, e lavada com água, solução de cloreto de litio a 10% e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada em vácuo para dar o Composto E (1 g) como sólido amarelo, que foi utilizado sem purificação adicional para a próxima etapa. F. 6-Benziloxi-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol 0 composto E deste exemplo (90 g, em bruto) em HC1 IN (600 mL) e etanol (800 mL) foi aquecido a refluxo durante 4 h. Precipitou um sólido que foi recolhido por filtração, lavado com um solvente misto (água / etanol / metanol = 4/4/2), e seco para dar um sólido branco, que foi lavado com diclorometano para proporcionar o composto F (65g) como um sólido branco. CL/EM; (M + H)+ = 256,2 G. 6-Benziloxi-4-cloro-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina
Uma mistura do composto F deste exemplo (10 g, 39,2 mmol), oxicloreto de fósforo (4,4 mL, 47,1 mmol) e diisopropiletil amina (5,5 mL, 31,4 mmol) em tolueno (150 mL) foi agitada a 85 °C durante 2 h, e em seguida foi adicionado mais oxicloreto de fósforo (1,1 mL, 11,8 mmol). Após 2 h, foi adicionado oxicloreto de fósforo (1,1 mL, 11,8 mmol) adicional. A mistura de reacção foi continuamente agitada a 85 "C por 1 h, e em seguida concentrada. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com uma solução fria de bicarbonato de sódio, seco, e concentrado em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, e eluído com diclorometano para fornecer o Composto G (9,9 g, 93 %) como um sólido amarelo. 40 H. 6-Benziloxi-4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina
Uma solução de 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol (6,47 g, 39,2 mmol, para a preparação ver abaixo) em dimetil formamida (100 mL) foi desgaseif içada com árgon, e em seguida arrefecida para -20 °C. Foi adicionado hidreto de sódio (60 % em óleo, 1,57 g, 39,2 mmol) numa porção. A mistura de reacção foi deixada a aquecer até 0 °C, com
agitação ao longo de 30 min, arrefecida de volta para -20 "C, e foi adicionada uma solução do composto G deste exemplo em dimetil formamida (100 mL) numa porção. A reacção foi aquecida até à temperatura ambiente. Após 30 min, a mistura foi acidificada com HC1 1 N (200 mL) , diluida com acetato de etilo (1.8 L) , e lavada com uma solução de cloreto de litio a 10% (0,4 L x 2), uma solução de NaOH alN (0,3 L x 2), tampão (pH = 2, 200 mL) , e uma solução de NaCl (0,4 L) . A fase orgânica foi seca, e concentrada em vácuo para proporcionar o Composto H (15 g, 95 %) como um sólido castanho amarelado. CL/EM; (M + H)+ = 403,1 I. 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ol
Uma mistura do Composto H deste exemplo (15 g, 37,3 mmol), formiato de amónia (12 g, 190 mmol) e Pd / C (10 %, 1,5 g) em dimetil formamida (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi diluído com acetato de etilo, e lavado sucessivamente com uma solução de cloreto de litio a 10 % (2x), uma solução de bicarbonato de sódio a 5% (2x) e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SC>4), e concentrada em vácuo para dar um sólido castanho claro, que foi lavado com diclorometano para proporcionar o composto do título (7,8 g, 64 %) como um sólido esbranquiçado. EM: [Μ + H] + = 313,2. 1HRMN (CDCI3) : δ 2,44 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 41 7,07 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,78 (s, 1H). O Exemplo 1 pode também ser preparado pela via alternativa descrita abaixo. A-l. éster etílico do ácido 4-Cloro-5-metil-pirrolo [2, 1 -] [1,2,4]triazin-6-carboxílico
Um reactor de 10 L foi carregado com éster etílico do ácido 4-hidroxi-5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6- carboxílico (155,1 g, 0,70 mol) e tolueno (2,7 L) . Foi depois adicionado oxicloreto de fósforo (128,8 g, 78 mL, 0,84 mol), seguido pela adição de diisopropiletilamina (94,2 g, 127 mL, 0,70 mol). A mistura de reacção foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente, e em seguida aquecida em refluxo durante 20 h. A análise por HPLC indicou o desaparecimento completo do material de partida. A mistura de reacção foi em seguida arrefecida até 0 "C, e foi adicionada uma solução fria de K2HPO4 (527 g em 2,4 L de água) , a uma taxa para manter a temperatura interna da mistura de reacção abaixo dos 5 °C. 0 pH final da mistura foi de 8. A mistura foi em seguida agitada entre 0 °C e 5 °C durante 20 min, e em seguida à temperatura ambiente durante 1 h. A fase orgânica foi separada e lavada com uma solução de K2HP04 (85 g em 405 mL de água) e água (345 mL) , e em seguida filtrada e concentrada em vácuo até que sólidos amarelos começam a precipitar. Foi adicionada dimetil formamida (1 L) , e tolueno restante foi retirado sob vácuo (temperatura do banho = 38 °C, pressão = 9
Torr) . Após concentração, aproximadamente 4 % de tolueno foi observável por HPLC. J. éster etílico do ácido 4-(4-fluoro-2-metil-lií-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-carboxílico O resíduo a partir da etapa anterior A-l foi transferido para um reactor de 10 L, e foi adicionada dimetil formamida (1,1 L) seguida por K2CO3 (276 g, 2,1 mol) e 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol (109,5 g, 0,70 mol). 42 A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h, e em seguida arrefecida até 0 "C. Foram adicionados água (2,0 L) e acetato de etilo (2 L) a uma taxa de modo a manter a temperatura interna abaixo de 2 0 °C. As fases foram em seguida separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 L) . Os extractos orgânicos combinados foram então lavados com água (2 L) , 10 % LiCl aquoso (2 L) e água (2 L) . Foi adicionado tolueno (1 L), e os extractos orgânicos foram concentrados sob vácuo. Foi adicionado tolueno adicional (500 mL) e a mistura foi reconcentrada em vácuo. CL/EM; (M + H)+ = 369, 4. 1HRMN (CDC13) : δ 1, 41 (t, 3H, J = 7,15 Hz), 2, r 45 (s 3H) , 2, 87 (s, 3H) , 4,39 (q, 2H, J = 7,15 Hz), 6, 34 (s 1H) , 6,98 (dd, 1H) , 7, 08 (d, 1H, J = 8,25 Hz), 7, 90 (s 1H), 8,15 (s, 1H). K. 2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil- pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-propan-2-ol 0 resíduo a partir da etapa anterior (etapa J) foi transferido para um reactor de 10 L, e foi adicionado suficiente tolueno para fornecer um volume total de reacção de 1,1 L. Em seguida foi adicionado THF (1,1 L) seguido pela adição de LiCl (140 g), e a mistura de reacção foi arrefecida até 0 °C. Foi depois adicionado brometo de metil magnésio [1,4 M em tolueno, THF (75:25), 2,1 L, 2,8 mol] a uma taxa de modo a manter uma temperatura interna abaixo de 5 °C. 0 tempo de adição total foi de aproximadamente 2 h. A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante mais 2 h adicionais, e em seguida aquecida até à 15 °C ao longo de 3 h, momento em que 5 % do material de partida foi ainda observável por HPLC. A mistura de reacção foi em seguida rearrefecida a 5 "C, e foram adicionados 100 mL adicionais de brometo de metilmagnésio, e a mistura foi agitada durante 1,5 h adicionais. Foram então adicionados acetato de etilo (1,5 L) e uma solução de NH4C1 a 15 % (3,2 L) , de modo a manter 43 uma temperatura interna abaixo de 5 °C. As fases foram em
seguida separadas, e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 L) . As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NH4C1 a 15 % (2 x 2 L) e água (2 x 2L), e em seguida concentradas em vácuo para proporcionar o produto desejado como um sólido amorfo amarelo. 0 produto bruto foi dissolvido em diclorometano (5 L) utilizando um banho de água (T = 37 °C) para facilitar a dissolução. A solução foi em seguida passada através de uma almofada curta de sílica gel (400 g) , e a almofada foi lavada com diclorometano (7 L) e 5 % de diclorometano / acetato de etilo (1,2 L). O filtrado foi evaporado para dar um sólido esbranquiçado ao qual foi adicionado acetato de etilo (1,2 L). A suspensão resultante foi transferida para um reactor de 10 L, e uma solução límpida foi obtida após agitação durante 2 h a 50 °C. A solução foi em seguida arrefecida até à temperatura ambiente, e um sólido branco precipitou. Foi então adicionado heptano (2,6 L) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. Os sólidos resultantes foram filtrados, lavados com heptano (1 L) e secos sob pressão reduzida a 50 °C durante 24 h. Foi obtido 2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) - 5- metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-il]-propan-2-ol como um sólido branco (186 g, 75 % ao longo de 3 etapas) . CL/EM; (Μ + H)+ = 355,4 1-1. 4- (4-fluoro-2-metil-lií-indol-5-iloxi) -5- metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ol
Foi adicionado a uma solução de BF3.0Et2 (120 mL, 0,948 mol) em diclorometano (200 mL) a 0 °C, He02 (50 % solução aquosa, 4,6 mL, 0,0790 mol). A mistura de reacção foi agitada a 0 °C durante 30 min, e em seguida arrefecida para -20 °C. Num frasco separado foi dissolvido 2—[4—(4— fluoro-2-metil-lH indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1— f] [1,2,4]triazin-6-il]-propan-2-ol a partir do etapa anterior (20 g, 0,0564 mol) em diclorometano (400 mL) , 44 utilizando calor indirecto para alcançar a completa dissolução. Esta solução foi em seguida adicionada rapidamente através de uma cânula (tempo de adição = 20 min) à solução de peróxido. A temperatura de reacção durante a adição foi entre -15 °C e -25 °C. Após a adição estar completa, a temperatura de reacção foi subida para -15 °C e mantida a essa temperatura durante uns 40 min adicionais. A mistura de reacção foi extinta por meio da adição de Na2SC>3 (200 mL, solução aquosa a 20%) e etanolamina (solução aquosa a 33 %, 300 mL) . Ambos os reagentes foram adicionados a uma taxa de modo a manter a temperatura interna abaixo de 0 "C. O banho de arrefecimento foi retirado e a mistura de reacção foi agitada durante 2 h, e em seguida vertida num funil de separação. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (100 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 5 % de ácido cítrico aquoso (10 0 mL) , 10 % de NaHC03 aquoso (100 mL) , água (2 x 100 mL) , e salmoura (100 mL) , e em seguida secas, filtradas e concentradas em vácuo para obter uma espuma cor de laranja. O material bruto foi carregado numa coluna Florisil® usando tetrahidrofurano como o solvente de carregamento, e a coluna foi eluída com 30% heptano / acetato de etilo. As fracções contendo o produto desejado foram recolhidas e concentradas em vácuo, e em seguida recristalizadas a partir de heptano / acetato de etilo. Os sólidos foram recolhidos e lavados com heptano para se obterem 9,1 g (52 %) do produto desejado na forma de um sólido esbranquiçado. O filtrado foi concentrado em vácuo e purificado em sílica gel utilizando 40 % de heptano / acetato de etilo como o eluente para proporcionar 2,5 g (14 %) adicionais do produto desejado. O rendimento total de 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi ) -5- metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ol foi de (11,6 g, 66 %) · 45 HPLC de fase reversa: 3,75 min (YMC S5 ODS coluna 4,6 x 50 mm, 10-90 % metanol aquoso durante 4 minutos contendo 0,2 % de ácido fosfórico, 4 mL / min, monitorizando a 220 nm). CL/EM; (Μ + H)+ = 313,2
Preparação de 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol
L. l-(2, 3-Diflúor-6-nitrofenil)-propano-2-ona
Um reactor de 10 litros foi carregado com terc-butóxido de potássio (570,6 g, 5,082 mol) e tetrahidrofurano (2 L). Agitação por cima foi iniciada e a suspensão resultante foi arrefecida até 11 °C antes de ser adicionado acetoacetato de etilo (668 mL, 5,082 mol). A adição do acetoacetato de etilo exigiu 1 h, e foi observada exotermia. A taxa de adição foi controlada de modo a que a temperatura interna do reactor não excedesse 25 "C. A mistura resultante tornou-se homogénea e tinha cor amarelo pálido. Após a adição ter sido completada, a mistura de reacção foi arrefecida entre 10 "C e 15 "C, e em seguida foi adicionado 1, 2, 3- trifluoronitrobenzeno (260 mL, 600 g, 2,259 mol) gota a gota como uma solução em tetrahidrofurano (1 L) . A adição requereu 35 min e foi observada exotermia. A taxa de adição foi controlada de forma a uma temperatura interna de 21 °C não ser excedida. Após a adição estar completa, a mistura de reacção castanha resultante foi aquecida até TA, e agitada durante 2,5 h, momento em que a análise de LC indicou 100 % de conversão com nenhum traço de 1, 2, 3- trifluoronitrobenzeno restante. A mistura de reacção foi 46 rearrefecida a 15 °C e foram lentamente adicionados 3 L de 1 N HC1 ao longo de 15 min, e a solução castanha eventualmente tornou-se uma solução amarelo claro. 0 pH da fase aquosa era de pH 4. A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 x 1 L), e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (1 L) e concentrados em vácuo para produzir um óleo cor de laranja. 0 óleo obtido foi carregado num reactor de 10 L e dissolvido em ácido acético glacial (1 L). Foi então adicionado ácido sulfúrico (conc., 1 L) e foi observada uma evolução vigorosa de gás para além de uma ligeira exotermia. A agitação mecânica foi iniciada e a mistura de reacção foi aquecida a 70 °C durante 3 h, tempo após o qual a análise de LC indicou 100 % de conversão. A mistura de reacção foi arrefecida até entre 15 °C e 20 "C, e foi adicionado acetato de etilo (3 L) seguido pela adição de água (6 L). Nenhuma interface visível foi observável. Foram separados sete litros de fase aquosa e em seguida extraídos com acetato de etilo (2 x 2 L) . Neste momento, uma interface visível foi observável. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com 1 N de NaOH (6x1 L) (o pH da fase aquosa era de 6,6) e salmoura (3 x 1 L) . Os extractos orgânicos castanhos foram concentrados sob pressão reduzida (temperatura do banho 35 "C, 36 torr) durante ~ 10 h para se obter 569 g do composto desejado como um óleo em bruto castanho que foi de 82 % AP por HPLC.
Acetato de etilo residual foi de 3 % por CG. KF: 0,25 %. RMN de 1H e 13C correspondem aos dados relatados. Impureza principal: para regioisómero. M. Foi aquecida em refluxo uma mistura de 1 — (2, 3- diflúor-6-nitrofenil)-propano-2-ona (183 g) e carbonato de potássio (100 g) em metanol (1 L) durante 3 h. A mistura de reacção foi em seguida arrefecida e concentrada em vácuo para remover a maior parte do metanol. O resíduo foi 47 diluído com acetato de etilo (1 L) , filtrado e lavado com água. A fase aquosa separada foi neutralizada com HC1 2 N e extraída com acetato de etilo (2 x 500 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada em vácuo para dar um sólido castanho. O sólido foi triturado com éter dietílico e filtrado para fornecer 1-( 2-fluoro-3-metoxi-6-nitrofenil)-propano-2-ona (121 g, 71 %) como um sólido amarelo. CL/EM; (M + H)+ = 228,2. N. Uma mistura de 1-(2-fluoro-3-metoxi-6-nitrofenil)- propano-2-ona a partir do etapa anterior (454 mg, 21 mmol) e cloreto de piridinio (0,9 g, 7,8 mmol) foi agitada a 180 "C durante 75 min. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com HC1 IN (3 mL) e acetato de etilo (10 mL) e filtrada. 0 filtrado foi lavado com salmoura (2x), seco e concentrado em vácuo para dar 1-(2-fluoro-3-hidroxi-6-nitrofenil)-propano-2-ona (410 mg, 96 %) como um sólido
cinzento, que foi utilizado sem purificação adicional para o próxima etapa. CL/EM; (M + H)+ = 214. 1HRMN (CDC13) : δ 2,37 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 9,35 Hz). O. Foi adicionado 1-(2-fluoro-3-hidroxi-6- nitrofenil)-propano-2-ona a partir do etapa anterior (50 g, 0,234 mol) a um frasco de fundo redondo de 2 litros. Foi adicionada água (1 L) , e a suspensão amarela foi agitada à TA. Foi adicionado ditionito de sódio (225 g, 5,5 eq) numa porção, e a mistura de reacção foi agitada e mantida < 30 °C até que a análise por HPLC indicou que nenhum material de partida permaneceu (tipicamente menos de 1 hora) . Após a conclusão, a mistura de reacção foi arrefecida até 0 °C e o produto sólido castanho amarelado foi recolhido por filtração em vácuo. O produto húmido foi seco a < 50 °C em vácuo para proporcionar 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol (31,4 g, rendimento de 81 %) o qual foi isolado como um pó cristalino castanho amarelado. 0 48 material tinha uma pureza de HPLC de > 99,8. 1H RMN {CDCI3, 400 MHz ) δ > 00 (s, 1H) , 6, 9-6,7 (m, 2H), 6, 2 (s, 1H ), 4,7 (s, 1H) , 2 ,4 (s, 3H) . 13c RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 145,7, 143, 4, 13 7, -5, 136 ,7, 134, 4, 120,1, 112,7, 106 . .8, 95.4, 13.3.
Além disso, l-(2, 3-difluoro-6-nitrofenil)-propano-2-ona pode ser convertido para o composto do titulo por uma via alternativa como descrito abaixo. P. 1-(3-Benziloxi-2-fluoro-6-nitro-fenil)-propano-2-ona
Foram adicionados a uma solução de 1—(2, 3-diflúor-6-nitrofenil)-propano-2-ona (2,5 g, 82% de pureza por análise HPLC, 9,54 mmol) álcool benzilico (2,5 mL) e Li0H»H20 (1,07 g, 25,58 mmol). A mistura de reacção foi em seguida aquecida a 100-110 °C e agitada durante 4 horas, até que a análise de HPLC indicou uma reacção completa. Após arrefecimento até à TA, a mistura de reacção foi diluída com diclorometano (18 mL) e neutralizada até pH 6-7 com HC1 1 N. As fases foram separadas, e a fase orgânica foi lavada com salmoura e recolhida. Foi adicionado com agitação, heptano (30-25 mL) à solução orgânica onde a cristalização foi iniciada. A suspensão resultante foi arrefecida até 0-5 °C e agitada durante uma 1 h adicional. A suspensão foi em seguida filtrada, e o bolo do filtro foi lavado com heptano. Os sólidos castanho amarelados foram então secos em vácuo a 50 °C durante 12-15 h para dar 1,6 g do composto desejado, que foi 95% puro por análise por HPLC. Método de HPLC: Coluna: YMC Pacote de Ciano 3um 4.6x50 mm Solvente A: 0,05 % de TFA em MeOH:Água (20:80), Solvente B: 0,05 % de TFA em MeOH:água (20:80), Comprimento de onda: 254 nm Taxa de Fluxo: 3 mL / min. Tempo de gradiente: 3 min. % Final de B: 100 Retenção inicial: 0,5 min. % Inicial de B: 0. Tempos de Retenção típicos: SM, 1,2 min; Produto 2,2-2,3 min. Q. 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol
Foram adicionados a uma solução do composto P a 49 partir da etapa anterior (20,00 g, 66.03.30 mmol) em metanol sob uma atmosfera de azoto (300 mL) à temperatura ambiente na ausência de luz, 10 Pd/C (2,0 g) e formiato de amónia (60,0 g, 0,95 mol) . A mistura de reacção foi agitada durante 3,5 h, e em seguida diluida com acetato de etilo (200 mL) e filtrada através de uma almofada de Celite® / sílica gel. O resíduo pode então ser purificado por qualquer dos seguintes métodos:
Depois de concentrado em vácuo, o resíduo resultante foi purificado por cromatografia eluindo com 30 % de hexanos / acetato de etilo para dar (7,32 g, 67 %) do composto desejado como um sólido branco, após trituração com hexanos / diclorometano. Depois de concentrado em vácuo, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e passado através de uma almofada de sílica gel lavada com diclorometano. O filtrado foi concentrado em vácuo para dar (6,66 g, 61 %) do composto do título como um sólido branco. 1-(3-Benziloxi-2-fluoro-6-nitro-fenil)-propano-2-ona também pode ser convertida em 1-(2-fluoro-3-hidroxi-6-nitrofenil)- propano-2-ona pelos dois seguintes métodos alternativos.
1- (2-fluoro-3—hidroxi-6-nitrofenil)-propano -2-ona Método R-l: Foi adicionada a uma solução de l-(3-benziloxi-2-fluoro-6-nitrofenil)-propano-2-ona (3,03 g, 10 mmol) em anidrido acético (5 mL) e ácido acético (5 mL) à temperatura ambiente, ácido bromídrico (48 % solução aquosa, 3 mL). Após a adição, a reacção foi aquecida a 100 50 °C durante 30 min, e em seguida arrefecida até temperatura ambiente. A esta mistura foram adicionados 10 mL de hexanos com agitação. A solução foi decantada e concentrada. O resíduo foi diluído com acetato de etilo (50 mL) e lavado com salmoura (3 x 20 mL) . A camada orgânica foi seca e concentrada em vácuo para proporcionar 1-(2-fluoro-3-hidroxi-6-nitrofenil)-propano-2-ona (1,70 g, 80 %) como um sólido castanho, o qual foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. CL/EM; (Μ + H)+ = 213.2
Método R-2: Uma mistura de 1-(3-benziloxi-2-fluoro-6-nitrofenil) propano-2-ona (65,0 g, 0,214 mol) e cloreto piridínio (60,74 g, 0,526 mol) foi agitada a 180 °C durante 1 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com HC1 3N (100 mL) e acetato de etilo (500 mL) e filtrada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etilo (2X), e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSCh) , filtradas através de uma almofada de sílica gel e concentradas em vácuo. 0 resíduo foi descolorado com carvão vegetal em metanol, filtrado e concentrada em vácuo para dar 1-(2-fluoro-3-hidroxi-6-nitrofenil)-propano-2-ona (37 g, 81 %) como um sólido castanho. CL/EM; (M + H)+ = 213.2
Alternativamente, 1-(3-benziloxi-2-fluoro-6- nitrofenil)-propano-2-ona pode ser ciclizada para 5-benziloxi-4-fluoro-2-metil-lH-indol, tal como descrito abaixo, o qual pode depois ser desbenzilado, tal como descrito antes. S. Uma mistura de 1-(3-benziloxi-2-fluoro-6- nitrofenil)-propano-2-ona (9,09 g, 30 mmol) e niquel de Raney (- 5 g) em metanol (100 mL) foi aquecida a 40 °C, e em seguida foi adicionada uma solução de hidrazina em metanol (15 mL) gota a gota, com agitação vigorosa ao longo de um período de 30 min. Após refluxo durante 1 h, a 51 mistura de reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada através de Celite e concentrada. 0 material bruto foi passado através de uma almofada de sílica gel, eluindo-se com diclorometano, e concentrado em vácuo para proporcionar 5-benziloxi-4-fluoro-2-metil-lH-indol (6,1 g, 80 %) como um óleo amarelado. CL/EM; (M + H)+ = 256,3+. Exemplo 2
H
4- (4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-6-oxiranilmethoxipirrol[2,1-f][1,2,4]triazina
Uma mistura de 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)- 5- metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ol (Exemplo 1), (200 mg, 0,64 mmol), epicloridrina (297 mg, 3,21 mmol) e carbonato de potássio (445 mg, 3,21 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada a 50 "C durante 6 h. Após arrefecimento até à TA e concentrado em vácuo, o material bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, eluindo-se com 50% de acetato de etilo em hexanos para proporcionar o composto do título (190 mg, 81 %) como um sólido amarelado. EM: (M + H)+ = 369.
Exemplo 3
H
52 1-[4-(4-fluoro-2-metil-ltf-indol-5-iloxi)-5-meti.l-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-metanosulfonilpropan-2-ol
Uma mistura do Exemplo 2 (10 mg, 0,027 mmol) e de metanosulfinato de sódio (120 mg, 85 %, 1,0 mmol) em DMSO foi aquecida a 105 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia sobre sílica gel, eluíndo com 5% de metanol em acetato de etilo para fornecer o composto do título (5,5 mg, 45 %) como um sólido branco. EM: (Μ + H)+ = 449,3 Exemplo 4
1-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]—4— (dimetilaminosulfonil) aminobutan-2-ol
Uma mistura do Exemplo 2 (40 mg, 0,11 mmol), N, N- dimetilsulfamida (94 mg, 0,66 mmol) e carbonato de potássio (91 mg, 0,66 mmol) em DMF (0,5 ml) foi agitada a 80 °C durante 1,5 h. A mistura foi diluída com diclorometano, filtrada e concentrada em vácuo. 0 material bruto foi purificado por HPLC preparativa, seguido por cromatografia em sílica gel, eluindo-se com metanol a 10% em acetato de etilo para dar o composto do título (13,7 mg, 25 % de rendimento) como um sólido branco. EM: (M + H)+ = 493, 1
Os seguintes compostos foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito para a preparação do Exemplo 4, utilizando nucleófilos apropriados mostrados na tabela. 53 Η
Exemplo η° R CL/EM % de rendimento 5 V1 H‘N'h'n4 1- [4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloxi]-4-(aminosulfonil) aminobutan-2-ol 465 29 6 .Vj HN—f N-{3 - [4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazina-6-iloxi]-2-Hidroxipropil}-metanosulfonamida 464 29 7 \ N—í 1-(2-Etilo-imidazol-1-11)—3—[4—(4 -flúor-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-propan-2-ol 465 33 54
Exemplo n° R CL/EM % de rendimento 8 N—| 1- [4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi] -3-(2-metil-imidazol-l-il)-propan-2-ol 451 80 9 N—} N=í/ J 1- [4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol [2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi] -3-imidazol-l-il-propan-2-ol 437 50 10 rVí NV J 1- [4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol [2,1 — f][l,2,4]triazin-6-iloxi]-3-[1,2,4] triazol-l-il-propan-2-ol 438 45 11 Q~°y 1- [4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol [2,1 — f][1,2,4]triazin-6-iloxi] -3-(piridina-3-iloxi)-propan-2-ol 464 76 55
Exemplo n° R CL/EM % de rendimento 12 l-{3-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol [2,1 — f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-2-hidroxi-propil}-pirrolidina-2-ona 453 12
Exemplo 13
(2S)-3-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-propano-1, 2-diol A mistura do Exemplo 1 (45 mg, 0,14 mmol) , S-(-) glicidol (330 mg, 4,2 mmol) e trietilamina (5 μΐ^ em etanol (15 mL) foi aquecida a 75 "C durante 2 h. A reacção foi concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, eluindo-se com 100% de acetato de etilo para fornecer o composto do título (26 mg, 4 8 % de rendimento) como um sólido branco. EM: (M + H)+ = 387,2
Os seguintes compostos foram preparados a partir de Exemplo 1, usando um procedimento semelhante ao descrito para a preparação do Exemplo 13, usando epóxidos adequados. Para os exemplos 15 e 16, foi usado óxido de propileno quiral (10 eq) apropriado. Para os exemplos 17 e 18, foi usado metil glicidil éter quiral (7 eq) 56
Exemplo n° R Nome EM (M + H) + % de rendimento 14 HO—v (2R)-3-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,ΙΕ] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-propano-1, 2-diol 387 33 15 η)~Λ^ (2R)-1-[4-(4-fluoro-2-met il-l/í-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-propan-2-ol 371 82 16 H(^~ (2S)-1-[4-(4-fluoro-2-met il-l/í-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,ΙΕ] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-propan-2-ol 371 54 57
Exemplo n° R Nome EM (M + H) + % de rendimento 17 Me^ O—. HoO (2R) l-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-metoxipropan-2-ol 401 47 18 Me (2S)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-metoxipropan-2-ol 401 46
Análise Elementar para 0 Exemplo 14: Cale para C19H19FN4O4, c 59,06 %, H 4,95 0 0 r N 14,50 %; encontrado C 58,96 %, H 4, 96 %, N 14, , 43 % . HRMS ; (Μ + H) + : 387, 1455 Análise Elementar para 0 Exemplo 15: Cale para C19H19FN4O3, c 61,61 %, H 5,17 %, . N 15,12 %, F 5,13 %; encontrado C 61,35 %, H 5, 06 ! N 14,99 %, F 4,88 %. HRMS; (Μ + H)+: 371 ,1522. Análise Elementar para 0 Exemplo 17 : Cale. para C20H21FN4O4, c 59,99 %, H 5,28 0 0 r N 13,99 %; encontrado C 60,19 %, H 5, 12 %, N 13, ,91 %. HRMS (Μ + H)+ : 401,1638 Análise Elementar para 0 Exemplo 18 : Cale. para C20H21FN4O4, c 59,99 %, H 5,28 0 0 r N 13,99 %; encontrado C 59,98 %, H 5, 23 %, N 13, , 88 %. HRMS (Μ + H)+ : 401,1621
Exemplo 19
58 HO
N 3-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-propano-l-ol
Uma mistura do Exemplo 1 (50 mg, 0,16 mmol) , 3-bromo- 1-propanol (100 μΕ, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (100 mg, 0,72 mmol) em acetonitrilo (1,5 mL) foi agitada durante a noite a 35 °C. A mistura foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia sobre sílica gel, eluindo-se com 30% de acetato de etilo em diclorometano, para fornecer o composto do título (26 mg, 39 % de rendimento) como um sólido bege claro. EM: (M + H)+ = 371
Exemplo 2 0
H
2- [4- (4-f luoro-2-metil-lií-indol-5-iloxi) —5— metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-etanol 0 Exemplo 1 foi tratado com bromoetanol (13 eq.) numa maneira semelhante à preparação do Exemplo 19 para se obter o composto do título (49c%). CL/EM; (M + H)+ = 357. 59Exemplo 21 Η
Br 6-(2-bromoetoxi)-4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina
Uma mistura do Exemplo 1 (300 mg, 0,96 mmol) , 1, 2-dibromoetano (1,5 mL, 17,4 mmol), e carbonato de potássio (1,0 g, 7,2 mmol) em acetonitrilo (10 mL) foi aquecida a 50 °C durante 6 h. A mistura foi diluída com diclorometano, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, eluindo-se com 10% de acetato de etilo em diclorometano para fornecer o composto do título (405 mg, 100 %) como um sólido branco. EM: (M + H)+ = 419.
Os seguintes compostos foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito para a preparação do Exemplo 21 utilizando brometos adequados.
H
60
Exemplo n° R Nome CL/EM; (M + M) + % de rendimento 22 "Ό . 6-(3, 3-Dimetoxi-propoxi)-4-(4 -flúor-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metilpirrolo [2, 1-f] [1,2,4]triaz ina 415 81 23 1-[4-(4-fluoro-2-met il-l/í-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1— f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-metanosulfonil-propano-2-ona 447, 4 10
Exemplo 24
N-{2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]}— (dimetilaminosulfonil) etilamina
Uma mistura do Exemplo 21 (80 mg, 0,19 mmol), N, N- dimetilsulfamida (150 mg, 1,2 mmol) e carbonato de potássio (400 mg, 2,9 mmol) em DMF (1,5 mL) sob atmosfera de árgon foi agitada a 80 °C durante 2 h. A mistura de reacção foi arrefecida até à TA, diluída com CH2CI2, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (48 mg, 61 55 % de rendimento) como um sólido branco. EM: (M + H)+ = 463,2
Os seguintes compostos foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito para a preparação do Exemplo 24 usando nucleófilos apropriados. Foi usada formilureia para a preparação do Exemplo 27.
Exemplo n° R Nome CL/EM; (M + H) + % de rendimento 25 HaN 8-1 J O 0 N-{2-[4-(4-fluoro-2-met il-líí-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloxi]}-(aminosulfonil) etilamina 435 31 26 H 1 Me^N- J O O N-{2-[4-(4-fluoro-2-met il-líí-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloxi]-etil}-metanosulfonamida 434 67 27 Ηγϋ-} 0 N-{2-[4-(4-fluoro-2-met il-líí-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6- 384 75 62
Exemplo n° R Nome CL/EM; (M + H) + % de rendimento iloxi]- etil}-formamida
Exemplo 28 Η
éster dietilico do ácido {3-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}- fosfónico A. 6-(3-Bromo-propoxi)-4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina
Foi adicionado a uma solução do Exemplo 1 (40 mg, 0,13 mmol), 3-bromo-l-propanol (36 mg, 0,26 mmol) e trifenilfosfina (68 mg, 0,26 mmol) sob árgon a 0 °C, DEAD (45 mg, 0,26 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo-se com 20 % de acetato de etilo em diclorometano, para se obter o composto A (37 mg, 66 %) como um sólido branco. CL/EM; (Μ + H)+ = 433 B. {3-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-ácido fosfónico dietil éster
Uma solução do Composto A (8 mg, 0,018 mmol) em trietil fosfito (0,5 ml) foi aquecida a 110 °C durante a noite. 0 material bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, eluindo-se com acetato de etilo e metanol a 10% em acetato de etilo, para dar o composto do título (7 mg, 79 %) como um óleo límpido. EM: (M + H)+ = 63 491
Exemplo 2 9
4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-6-(3-metilsulfanil-propoxi)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina 0 composto do título foi preparado (32 %) utilizando um procedimento semelhante ao descrito para a preparação da etapa A do Exemplo 28, excepto utilizar 3-metiltio-1-propanol como o álcool. CL/EM; (M + H)+ = 400 Exemplo 30
4—(4—fluoro—2—metil—1H—indol—5—iloxi)—6—(3—metanosulfinil— propoxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazina
Foi adicionado a uma solução do Exemplo 29 (25 mg, 0,0625 mmol) em diclorometano a 0 "C, m-CPBA (77 %, 14 mg, 0,0625 mmol). Depois de se agitar a mistura a 0 °C durante 30 min, foi adicionada trifenilfosfina (5 mg, 0,019 mmol). Após agitação a 0 °C durante 30 min adicionais, a mistura de reacção foi concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (11 mg, 42 % de rendimento) como um sólido branco. EM: (M + H)+ = 417. 64
Exemplo 31
(2S)-4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-6-oxiranilmetoxi-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina
Uma mistura do Exemplo 1 (311 mg, 1 mmol), (2S)-(+)- glicidilo nosilato (311 mg, 1,2 mmol), e K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada à TA durante 4 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi lavado com salmoura, seco, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (sílica gel, 50 % de acetato de etilo em hexanos) para dar o composto do título (340 mg, 92 % de rendimento). CL/EM; (M + H)+ = 369,1
Exemplo 32
(2R)-4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-6-oxiranilmetoxi-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina 0 composto do título foi obtido tratando o Exemplo 1 com nosilato de (2R)-(-)-glicidilo numa maneira semelhante à preparação do Exemplo 31. CL/EM; (M + H)+ = 369,2 65
Exemplo 33 65 Η
N (2R)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-4-metanosulfonil-butan-2-ol
Foi adicionado a uma solução de dimetil sulfona (282 mg, 3 mmol) em THF (2 mL) sob atmosfera de árgon a -78 °C, n-butil-lítio (1,6 M em hexanos, 1,12 mmol). A reacção foi agitada à temperatura de -78 "C durante 10 min e foi adicionado o Exemplo 32 (30 mg, 0,08 mmol). A mistura resultante foi deixada a agitar a 0 "C durante 30 min, diluída com diclorometano, e lavada com uma solução de NaH2P04 a 1 %. 0 material bruto foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (20 mg, 53 %) como um sólido branco. EM: (Μ + H)+ = 463,2 Exemplo 34
H
(2S) -1- [4- (4-fluoro-2-metil-lJí-indol-5-iloxi) -5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-4-metanosulfonil-butan-2-ol 0 Exemplo 31 foi convertido para o composto do título usando o procedimento descrito para a preparação do Exemplo 33 (40 %). CL/EM; (M + H)+ = 463.2
Os exemplos seguintes foram preparados por tratamento de epóxidos quirais adequados, Exemplo 31 e Exemplo 32, com os triazóis usando um procedimento similar ao descrito para a conversão do Exemplo 2 para o Exemplo 4.
Exemplo n° R Nome CL/EM; (M + H) + % de rendimento 35 /=^ HOrV' ( 2S) -1- [ 4- ( 4 -Flúor-2-met il-l/í-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-[1,2, 4] triazol-l-il-propan-2-ol 438,2 17 36 ,N=\ HOO. (2S)-1-[4-(4 -Flúor-2-met il-l/í-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-3-[1,2,4] triazol-4-il-propan-2-ol 438,1 6,7 67
Exemplo n° R Nome CL/EM; (M + H) + % de rendimento 37 /=\ N* ,N—v " >Λ HO ' (2S)-1-[4-(4 -Flúor-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-[1, 2, 3] triazol-l-il-propan-2-ol 438, 2 39 38 ΓN> k ,Ν-λ N ^-\ HO (2S)-1-[4-(4- Flúor-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-[1, 2, 3] triazol-2-il-propan-2-ol 438,1 30 39 ,N=\ N^N~\ HÍ (2R)-1-[4-(4-fluoro-2-met il-líí-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-[1,2,4] triazol-4-il-propan-2-ol 438,3 8 40 /=*i N^N^\ H(f Λ (2R)-1-[4-(4 -Flúor-2-met il-líí-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-[1,2,4] triazol-l-il-propan-2-ol 438,2 34 68
Exemplo n° R Nome CL/EM; (M + H) + % de rendimento 41 /=\ NvN“\ (2R)-1-[4-(4 -Flúor-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-[1, 2, 3] triazol-l-il-propan-2-ol 438,2 24 42 /=*{ (2R)-1-[4-(4 -Flúor-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-[1, 2, 3] triazol-2-il-propan-2-ol 438,1 24
Exemplo 43
5-Metil-4-(2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-(3-piperidin-l-ilpropoxi)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina A. 5-Metil-4-fenoxi-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)- pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina
Foi adicionado a uma mistura de 5-metil-4-fenoxipirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ol (1,47 g, 6,1 mmol, para preparação ver WO 0071129), 1 -piperidenapropanol 69 (1,74 g, 12,2 mmol) e trif enilf osf ina (3,2 g, 12,2 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) a 0 °C sob atmosfera de árgon, DEAD (1,9 mL, 12,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min, e em seguida à TA durante 1 h. Os materiais voláteis foram retirados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de coluna de sílica gel usando 5 % (NH3 2 M em MeOH) / 20 % de acetato de etilo / CH2CI2 para dar o produto desejado em sólido bege (1,6 g, 72 % de rendimento). EM: (M + H)+ = 367. B. 5-Metil-4-hidroxi-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina
Uma mistura do composto A acima (1,7 g, 5,05 mmol) em HC1 aquoso (IN, 15 mmol) foi aquecida a 70 "C durante 3 h. O solvente foi retirado em vácuo. O produto foi purificado por cromatograf ia flash em coluna [sílica gel, NH3 2M em MeOH / EtOAc = 2/8 (v / v) ] para dar 5-metil-4-fenoxi-6 -(3-piperidin-l-il-propoxi)-pirrol[2, 1-f] [1,2,4] (1,1 g, 75% de rendimento) triazina como um sólido branco. EM: (M + H) + = 291. C. 4-Cloro-5-metil-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina
Uma solução do composto B (0,45 g, 1,55 mmol) em P0C13 (8 mL) foi agitada a 80 °C durante 5 h. Os materiais voláteis foram retirados em vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, e a solução foi lavada sequencialmente com uma solução de NaHC03 gelada e salmoura, seca, e filtrada. 0 filtrado foi concentrado para dar 4-cloro-5-metil-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-pirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazina (0,47 g, 98 % de rendimento) como um sólido amarelo. CL/EM (M + H)+ = 309. D. 5-Metil-4-(2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-(3-piperidin-l-ilpropoxi)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina
Uma mistura do composto C (40 mg, 0,13 mmol), 2- met il-5-hidroxiindol (40 mg, 0,27 mmol) e K2CO3 (100 mg, 0,72 mmol) em DMF (1 mL) foi aquecida a 80 °C durante 2 h. 70 O sólido foi filtrado, lavado com CH2CI2 e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna [sílica gel, 20 % de NH3 (2 M em MeOH) / acetato de etilo] para dar o composto do título (24 mg, 44 % de rendimento) como um sólido amarelo. CL/EM (M + H)+ = 420, 2
Os seguintes compostos foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito para a preparação do Exemplo 43, utilizando o hidroxiindol ou aminoindol adequado.
Exemplo n° X-R Nome CL/EM; (M + H) + % de rendimento 44 /Ç-03 4-(1H-Indol-5-iloxi)-5-metil-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-pirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazina 406 30 45 F 4-(4-fluoro-1H-indol-5-iloxi)-5-metil-6-(3-piperidina-l-il-propoxi)-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazina 424 26 71 71 Exemplo n° X-R Nome CL/EM; (M + H) + % de rendimento 46 4-(4-fluoro-2-metil-líí-indol-5-iloxi)-5-metil-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-pirrolo [2, 1-f] [1, 2 , 4] triazina 438 25 47 40$ 4-(6-fluoro-1H-indol-5-iloxi)-5-metil-6-(3-piperidina-l-il-propoxi)-pirrol[2,1— f] [ 1,2,4]triazina 438 33 Exemplo 51 Η
4- (4-f luoro-2-metil-lií-indol-5-iloxi) -5-metil-6- (2-piperidin-4-il-etoxi)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina
Foi lentamente adicionado a uma solução de trif enilf osf ina (168 mg, 0,640 mmol) em THF (1,5 mL) a 0 °C, DEAD (76 μ]!., 0,48 mmol) . Após agitação durante 5 minutos, foi adicionado 4-piperdinaetanol (0,48 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos adicionais. Foi então adicionado o Exemplo 1 e a mistura 72 de reacção foi lentamente aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 18 h. A mistura de reacção foi então concentrada sob vácuo, e purificada por HPLC preparativa seguida por cromatografia flash em coluna. Foi adicionado 1 N de HC1 aquoso, e a mistura foi concentrada em vácuo para dar (30 mg, 74 %) de um sólido rosado. EM: (Μ + H)+ = 424,23
Os Exemplos seguintes foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito para a preparação do Exemplo 51, tratando o Exemplo 1 com um álcool apropriado.
H
Exempl o n° R Nome % de rendiment o CL/EM / (M + H) + 52 \_/ 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) -5-metil-6- (2-morfolino-4-il-etoxi)-pirrolo [2, 1-f] [1, 2 , 4] triazina 71 426,3 73
Exempl ο η0 R Nome % de rendiment o CL/EM r (M + H) + 53 {3- [4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-dimetilamina 34 398,2 54 OU} 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metil-6-[2-(4- metil-tiazol-5-il)-etoxi]-pirrolo [2, 1 f] [1,2,4]triaz ina 48 438,2 55 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metil-6-(2-metilsulfanil-etoxi)-pirrol[2,1— f] [ 1,2,4]triazina 43 387,2 56 H {2- [4-(4-fluoro-2-met il-li7-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1— f] [ 1,2,4]triazin-6-iloxi]-etil} -metilamina 6 6 370,2 74
Exempl ο η0 R Nome % de rendiment o CL/EM r (M + H) + 57 1—{2 —[4-(4-fluoro-2-met il-li7-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloxi]-etil} -pirrolidina-2-ona 42 424, 1 3 58 JUd 5-[4-(4-fluoro-2-met il-líí-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloxi]-pentano-2-ona 13 397,3 0 59 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -6-{2—[1—(2— metanosulfonil-etil)-piperidin-4-il]-etoxi}-5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazina 13 530,0 61 4- ( 4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metil-6-[3-(6-meti1-piridina-2-il)-propoxi]-pirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazina 28 446,2 75
Exempl ο η0 R Nome % de rendiment o CL/EM r (M + H) + 62 Ο-^ί 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metil-6-(3-piridin-4-il-propoxi)-pirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazina 33 432,2 63 SO^) 6- [3-(1, l-dioxo-116-tiomorfolino-4-il)-propoxi]-4-(4-fluoro-2-met il-li7-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazina 45 488,2 64 CbZv NH i éster benzílico do ácido {1-[4- ( 4-f luoro-2-met il-Ifi-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloximetil] -3-metanosulfonilpropil} -carbâmico 41 596,3 65 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metil-6-(2-tiofen-2-il-etoxi)-pirrolo [2, 1-f] [1, 2, 4] triaz ina 50 423,2 76
Exempl o n0 R Nome % de rendiment o CL/EM r (M + H) + 6 6 1- [4-(4-fluoro-2-met il-Ii7-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloxi]-butan-2-ona 8 383,2 67 4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi) -6-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi]-5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazina 13 415,3 68 6-Ciclopropilmetoxi-4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazina 68 376,2 69 6-(2-fluoro-etoxi)-4-(4-fluoro-2-metil-1H-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazina 8 359,2 70 »ck 6- [ 2-(1, l-Dioxo-116-tiomorfolino-4-il)-etoxi]-4-(4-fluoro-2-met il-líí-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazina 51 474,2
Exemplo 71 77 Η
{1-[4-(4—fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloximetil]-3-metanosulfonil-propil}-dimetil-amino
Etapa A Foi adicionado a uma solução do Exemplo 6 4 (20 mg, 0,0336 mmol) numa mistura de DMF / THF (1:1, 1 mL) a 0 °C, NaH (1 mg, 0,0336 mmol), e a mistura resultante foi agitada durante 20 min. Foi então adicionado iodeto de metilo (0,2 mL, excesso) e a mistura de reacção foi agitada durante mais 30 min, vertida sobre uma mistura de água (20 mL) e diclorometano (20 mL) , e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (10 mL) , e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre Na2S04, filtradas, concentradas em vácuo e utilizadas sem purificação adicional na etapa seguinte.
Etapa B Foram adicionados ao material obtido na etapa anterior em DMF (1 mL), NH4C02H (21 mg, 0,336 mmol) e 5 % Pd / C (3 mg), e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Foram adicionados mais NH4C02H (21 mg) e Pd / C (5 mg), a mistura de reacção aquecida a 70 °C durante 15 minutos, e depois à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reacção foi então filtrada através de Celite®, lavada com diclorometano (50 mL) . 0 filtrado foi lavado com água (20 mL) , seco sobre Na2S04, filtrado e concentrado em vácuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa, absorvido em diclorometano (20 mL) e lavado com NaHC03 (20 mL) , e concentrado em vácuo para dar o composto do título (3,5 mg, 21 % ao longo de 2 etapas). EM: (M + H)+ = 490.
Os intermediários necessários para a preparação do Exemplo 64 foram preparados como se segue. 78 Cbz
ΌΗ Ο Ο éster benzilico do ácido (l-Hidroximetil-3-metanosulfonil-propil)-carbâmico
Foi adicionada uma solução de Cbz-L-metionina metil éster (500 mg, 1,68 mmol) em MeOH (12 mL) a 0 "C, Oxone® (1,53 g, 5, 044 mmol) em água (8 mL) . 0 banho de gelo foi retirado e a mistura de reacção foi agitada durante 1 h, concentrada em vácuo para remover os materiais voláteis, e depois o residuo foi vertido em diclorometano (50 mL) e água (50 mL) . As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraida com diclorometano (2 x 40 mL) , e os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (40 mL), secos sobre MgS04, filtrados e concentrados em vácuo para dar 612 mg de produto (> 100 % de rendimento) que foi utilizado sem purificação adicional.
Foi adicionada a uma solução do material obtido na etapa anterior (350 mg) em diclorometano (6 mL) a -78 "C, DIBAL (1,0 M hexanos, 2,33 mL, 2,33 mmol), e a mistura de reacção foi agitada durante lhe depois extinguida a baixa temperatura com sal de Rochelle (sat. aq., 10 mL) , e agitada durante mais 1 h à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi vertida numa funil de separação e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 25 mL), e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados em vácuo, para dar uma mistura de aldeído e álcool como um sólido branco. Este material foi resubmetido às condições de reacção por dissolução do 79 sólido em diclorometano (6 mL), arrefecimento até -78 °C e adição de DIBAL-H (1,0 M em hexanos, 1,59 mL, 1,41 mmol) . A mistura de reacção foi lentamente aquecida a 0 °C ao longo de 2 h antes de ser extinta com sal de Rochelle (sat. aq., 10 mL), e agitada durante uma 1 h adicional à temperatura ambiente. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 25 mL) , e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre Na2S04, filtrados e concentrados em vácuo. 0 resíduo foi então triturado com uma mistura 1:2 de diclorometano : hexano para dar (l-hidroximetil-3-metanosulfonil-propil)-ácido carbâmico benzil éster (118 mg, 42 % de rendimento) como um sólido branco.
Exemplo 72
H
5- [4- (4-f luoro-2-metil-líí-indol-5-iloxi) -5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-pentano-2-ol
Foi adicionado a uma solução do Exemplo 58 (16 mg, 0,0404 mmol) em THF (1 mL) e MeOH (0,1 mL) a 0 °C, NaBH4 (3 mg, 0,0808 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 30 min. Uma dose adicional de 5 mg de NaBH4 foi adicionada, e a mistura continuou a ser agitada durante 2 horas a 10 °C, e depois 2 h à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi então vertida sobre NaHCCu (20 mL) e diclorometano (30 mL) . As fases foram separadas e a fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi absorvido em sílica e purificado por cromatografia flash em coluna (50 % acetato de etilo / 80 hexano para 100 % de acetato de etilo) para dar o composto do título (10 mg, 63 % de rendimento) EM: (M + H)+ = 399,5 Exemplo 73
H
2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5- metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-1-metiletilamina A. 1-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-propano-2-ona
Uma mistura do Exemplo 1 (3,1 g, 10 mmol), cloroacetona (1,02 g, 11 mmol), e K2C03 (4,1 g, 30 mmol) em acetona (100 mL) foi aquecida a 50 "C durante 6 h. A mistura foi arrefecida e concentrada para dar um sólido bege, que foi lavado com acetato de etilo / diclorometano (1:1). O filtrado foi purificado por passagem através de uma almofada curta de sílica gel para dar o produto desejado (3,34 g, 91 % de rendimento) como um sólido bege claro.EM: (Μ + H)+ = 369. B. 2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-1-metiletilamina
Uma mistura do composto A acima (56 mg, 0,15 mmol), formato de amónia (100 mg, 1,6 mmol), NaBH(OAc)3 (84 mg, 0,4 mmol), ácido acético (0,2 mL) e crivos moleculares (100 mg) em THF (2 mL) foi agitada à TA durante a noite. Foi adicionada outra porção de formato de amónio (100 mg, 1,6 mmol) e NaBH(OAc)3 (84 mg, 0,4 mmol), e a mistura foi agitada durante mais 5 h. 0 sólido foi filtrado, e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa. A fracção pretendida foi liofilizada para dar o sal de TFA do 81 composto desejado (20 mg, 2 8 % de rendimento) como um sólido branco. EM: (Μ + H) + = 370
Exemplo 7 4
H
{2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-1-metiletil}-metilamina
Uma mistura do composto A do Exemplo 73 (56 mg, 0,15 mmol), metilamina (2M em THF, 0,2 mmol), NaBH(0Ac)3 (42 mg, 0,2 mmol), ácido acético (20 mL) e 3Â de crivos moleculares (100 mg) em THF (2 mL) foi agitada à TA durante 20 h. Os sólidos foram filtrados, e o filtrado foi purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título como um sólido branco (21 mg, 37 % de rendimento) . EM: (M + H)+ = 384.
Exemplo 75
H
[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-il]-metanol 82
Foi adicionada a uma solução de éster etílico do ácido 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil- pirrol [2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6- carboxílico (68 mg 0,19 mmol) em cloreto de metileno anidro (2,0 mL) a -78 °C sob árgon, DIBAL (0,48 mmol, 0,48 mL, 1,0 M, 2,5 eq. ) gota a gota. Após 5 minutos, a mistura foi aquecida até -15 °C, e deixada a agitar durante 15 minutos adicionais. Uma gota de etanol foi adicionada para parar a reacção, seguida por hidróxido de sódio IN (0,2 ml) e 1,0 mL de acetato de etilo e 1,0 mL de THF. Após 30 minutos, a mistura foi filtrada para remover o sólido resultante. 0 filtrado foi seco, concentrado em vácuo, e submetido a cromatografia usando sílica gel, eluíndo com 40-75 % de acetato de etilo em hexanos (gradiente). A concentração das fracções desejadas proporcionou o composto do título (39 mg, 63 %) como um óleo claro. CL/EM (M + H)+ = 327,3 Exemplo 7 6
Ester3-piperidin-l-il-propílico do ácido [5-Metil-4-(2-metil-lH-indol-5-iloxi)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-il]-carbâmico A. Foi adicionada a uma solução agitada de éster metílico do ácido 4-cloro-5-metil-pirrol[2,1- f][1,2,4]triazin-6-carboxílico (0,5 g, 2,22 mmol) e 2-metil-5-hidroxiindol (424 mg, 2,9 mmol) sob atmosfera de árgon em acetonitrilo (10,0 ml), trietilamina (6,65 mmol, 0,93 mL) . Após agitação da mistura à temperatura ambiente durante 17 h, o solvente foi retirado sob vácuo, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica gel, 83 eluindo com 20-30 % de acetato de etilo (gradiente) em hexanos. 0 solvente foi retirado em vácuo para se obter éster metilico do ácido 5-metil-4-(2-metil-lff-indol-5-iloxi)-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-carboxilico como um sólido branco (0,58 g, 85 %). CL/EM (M + H)+ = 337,2 B. Foi adicionado a uma solução do composto A (575 mg, 1,71 mmol) em piridina (20 mL) , iodeto de litio (17 mmol, 2,3 g) . A mistura foi agitada em refluxo durante 45 h. A mistura foi deixada arrefecer, e em seguida a piridina foi retirada sob vácuo. O material sólido restante foi purificado por HPLC preparativa. A remoção do eluente em vácuo produziu 5-metil-4-(2-metil-lH-indol-5-iloxi) pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ácido carboxilico (228 mg , 41 %) como um sólido castanho. CL/EM (M + H)+ = 323,1 C. Foi adicionado a uma solução do composto B (35 mg, 0,11 mmol) em dioxano (7 mL) , cerca de 5 mg de crivos moleculares de 4 Â esmagados, trietilamina (0,13 mmol, 18 μΕ) , e DPPA (0,13 mmol, 2 8 μΕ) . A mistura foi aquecida sob árgon a 50 °C durante 6 h, seguida pela adição de 3-piperidenapropanol (1,1 mmol, 156 mg) em dioxano (2,0 mL), aquecida a 76 °C, em seguida deixada a agitar durante cerca de 16 h. A mistura de reacção foi purificada em HPLC preparativa. O produto obtido foi então dissolvido em acetato de etilo (100 mL) e lavado com 30 mL de bicarbonato de sódio aquoso saturado, seco, filtrado e concentrado em vácuo. O óleo foi em seguida submetido a cromatografia usando sílica gel, eluindo com trietilamina a 1%, metanol a 10% em clorofórmio. A remoção do solvente em vácuo produziu o composto do título (9,2 mg, 18 %) como um óleo cor de laranja. CL/EM (M + H)+ = 323,2
Exemplo 77 84 Η
Η 4-(4-fluoro-2—metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-6-(morfolin-2-ilmetoxi)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina A. Foi adicionado a uma solução de (2S)-4-terc-butoxicarbonil-2-hidroximetilmorfolino [28,6 mg, 0,13 mmol, para preparação ver Heterocycles (1993), 35 (1), 105] e trietilamina (16 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (0,5 mL) a 0 “C, cloreto de metanosulfonil (18 mg, 0,157 mmol) . A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora, e em seguida diluída com acetato de etilo (5 mL). A mistura foi lavada sucessivamente com uma solução de KHS04 1 M e salmoura. A fase orgânica foi separada, seca, e foi concentrada para dar o produto bruto, 38 mg (99 %) como um óleo, o qual foi utilizado directamente na etapa seguinte.
Uma mistura do composto bruto (38 mg, 0,13 mmol), Exemplo 1 (45 mg, 0,14 mmol) e K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada à TA durante 48 h. A mistura foi diluída com diclorometano e filtrada. O filtrado foi lavado com água, seco e concentrado. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir éster terc-butílico do ácido (2 S)— 2 — metanosulfoniloximetil-morfolino-4-carboxílico (15 mg, 22,6 %) como um gel. CL/EM (Μ + H)+ = 512. B. 0 composto A (15 mg) foi dissolvido em HC1 4 M em dioxano (0,1 mL) a 0 °C, e agitado a esta temperatura durante 10 h, e armazenado num frigorífico durante 72 h. A mistura foi neutralizada com uma solução aquosa de NaHCC>3 e purificada por HPLC preparativa. A fracção contendo o produto desejado foi neutralizada com NaHCC>3, e extraída 85 com acetato de etilo. 0 extracto foi seco e concentrado, e o resíduo foi liofilizado para dar o composto do título (2 mg, 16 %) como um sólido. CL/EM (M + H)+ = 412.
Exemplo 7 8
6-(5-Difluorometil-[1, 3, 4] oxadiazol-2-il)-4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrolo-[2, 1-f] [1,2,4]triazina A. 4-Hidroxi-5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ácido carboxílico etil éster (1,5 mmol, 331 mg) foi dissolvido numa mistura 4:1 de hidrazina em etanol (2 mL), e a mistura foi aquecida a 90 *C durante 8 h. A mistura foi arrefecida até à TA e concentrada em vácuo para dar 4-[[2, 4-difluoro-5-[(metoxiamina) carbonil] fenil] amina]-5-(1-metiletil) pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ácido carboxílico hidrazida (300 mg, 97 %) como um sólido esbranquiçado. B. Foram adicionados Composto A (100 mg, 0,43 mmol) e ácido difluoroacético a oxicloreto de fósforo (3 mL) , e a mistura resultante foi aquecida a 120 °C durante 10 h. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O resíduo foi particionado entre acetato de etilo e uma solução saturada de NaHCCb. A fase orgânica foi separada, seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada. O resíduo oleoso resultante foi então dissolvido em DMF (2 mL) e foram adicionados 4-fluoro-2-met il-lfí-indol-5-ol (0,13 g, 0,63 mmol) e carbonato de 86 potássio. A mistura resultante foi agitada a 50 "C durante 5 h, depois arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com cloreto de metileno. A fase orgânica foi 86 lavada com água, seca (Na2SOz
filtrada, concentrada. A purificação por HPLC preparativa deu o composto do título (22 mg, 31 % global) como um sólido branco. CL/EM (M + H) + = 415,14.
Exemplo 7 9 H Me
[(1.R), 2S]-2-Ácido dimetilaminopropiónico-[2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrolo [2, 1-f]-[1,2,4]triazin-6-iloxi]]-1-metiletil éster
Uma mistura do Exemplo 15 (80 mg, 0,22 mmol) , N, N-dimetil-L-alanina (41 mg, 0,35 mmol), HATU (132 mg, 0,69 mmol), DIPEA (91 mg, 0,69 mmol), e DMAP (3 mg) em DMF (1,5 ml) foi agitada durante 16 h. Os materiais voláteis foram retirados sob vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fracção desejada foi recolhida, tratada com HC1 aquoso (1 M) , e depois liofilizada para dar 0 composto do título (69 mg, 63 % de rendimento) < somo um sólido branco. CL/EM (Μ + H )+ = 470 . 1HRMN (CD3OD): δ 1, 45 (d, 3H, J = 6,6 Hz); 2,43 (s, 3H) ; 2,45 (s, 3H) ; 2,98 (s, 6H); 3,65 (s, 2 H) ; 4, 19 (d, 2H, J = 2,75 Hz); 5, 10 (m, 1H) ; 6,23 ( s, 1H) ; 6,90 (m, 1H) ; 7,10 (d, 1H) ; 7,66 (s, 1H), 7,75 (s, 1H). Exemplo 80 87
Ester [2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-
metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]]-1-metiletílico do ácido [(IR), 2S]-2-Amino-4-metilpentanóico Etapa A
Uma mistura do Exemplo 15 (93 mg, 0,3 mmol), N-Cbz-L- leucina (159 mg, 0,6 mmol), HATU (228 mg, 0,6 mmol), DIPEA (154 mg, 1,2 mmol), e DMAP (5 mg) em DMF (1,5 mL) foi agitada durante a noite. Os materiais voláteis foram retirados sob vácuo, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa para dar éster [ 2-[ 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol -5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6- iloxi]]-1-metiletílico do ácido 2-benziloxicarbonilamina-4-metilpentanóico como um sólido branco (145 mg, 78 % de rendimento como um diastereómero único).
Etapa B O composto da etapa A acima (130 mg, 0,21 mmol), Pd / C (10 %, 26 mg) e formato de amónio (400 mg) em DMF (4 mL) foram agitados à TA durante 4 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo, filtrada através de uma almofada de Celite®, e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa. A fracção desejada foi recolhida, misturada com HC1 1 N aquoso, e liofilizada para dar o composto do título como um sólido branco (92 mg, 84 % de rendimento) . EM: (M + H)+ = 484. 1HRMN (CD3OD) : δ 0,99 (m, 6H) , 1,45 (d, 3H, J = 8,2 Hz) , 1, 70 (m, 1H), 1 , 80 (m, 2H) , 2,44 (s, 3H) , 2,46 (s, 3H) , 4, 03 (t , 1H), 4, 20 (d, 2H, J = 4 ,40 Hz) , 5, 45 (m, 1H), 6 , 23 (s, 1H), 6,90 (m, , 1H) , 7, 11 (d, 1H, J = 10, 4 Hz) , 7,67 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) 88
Exemplo 81 88 Η
NH2 Éster 2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-
metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-1-metiletílico do ácido [(IR), 2S]-2- aminopropiónico Etapa A
Uma mistura do Exemplo 15 (60 mg, 0.016 mmol), N-Cbz-L-alanina (89 mg, 0,4 mmol), HATU (253 mg, 0,4 mmol), Dl PE A (103 mg, 0,8 mmol), e DMAP (5 mg) em DMF (1 mL) foi agitada durante a noite. Os materiais voláteis foram retirados em vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa, para dar éster[2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f][l,2,4]triazin-6-iloxi]]-1-metiletílico do ácido 2-benziloxicarbonilamina-propiónico homoquiral como um sólido branco (77 mg, 84 % de rendimento).
Etapa B
Uma mistura do composto da etapa A acima (60 mg, 0,11 mmol), Pd / C (6 mg), e formato de amónio (200 mg) em DMF (1,5 mL) foi agitada à TA durante 30 min. A mistura foi diluída com acetato de etilo, e em seguida filtrada através de uma almofada de Celite®. O filtrado foi lavado com água, seco sobre Na2SC>4, e concentrado. 0 produto foi misturado com HC1 1 N aquoso e liofilizado, para dar o composto do título como um sólido branco (53 mg, 99 % de rendimento). EM: (M + H)+ = 442. 1HRMN (CD30D) : δ 1,45 (d, 3H, J = 6,60 Hz), 1,56 (d, 3H, J = 7,47 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 4,13 (q, 1H) , 4,18 (d, 2H, J = 3,96 Hz), 89 5,45 (m 1H); 6,23 (s, 1H) ; 6,90 (dd, 1H) ; 7,10 (d, 1H) ; 7, 66 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) .
Exemplo 82
H
4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-(3-metanosufonil-propoxi)-5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina A. Foi adicionado a uma solução de 4-fenoxi-5-metil-6-hidroxipirrolo-[2, 1-f] [ 1,2,4]triazina (1,0 g, 4,15 mmol, como preparado no WO 00/71129, que é aqui incorporado por referência), 3-metanosulfonlpropan-1-ol (1,15 g, 8,3 mmol) e PPh3 (2,17 g, 8,3 mmol) em THF (12 mL) a 0 °C, DEAD (1,42 g, 8,3 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 1 h. 0 solvente foi retirado sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com salmoura e seco (Na2S04) . Os materiais voláteis foram retirados, e o sólido obtido foi triturado com diclorometano para se obter 6-(3-metanosulfonilpropoxi)-5-metil-4-fenoxipirrol[2,1-f] [1,2, 4]triazina como um sólido branco (1,1 g, 73 % de rendimento). EM: (Μ + H)+ = 362. B. Uma mistura de 6-(3-metanosulfonil-propoxi)-5-metil-4-fenoxipirrol[2,1-f][1,2,4]triazina (1,1 g, 3,04 mmol), HC1 (1 N, 20 mL) e etanol (20 mL) foi aquecida a 80 °C durante 3 h. Os materiais voláteis foram retirados sob vácuo. O sólido branco foi triturado com dietil éter / hexano (2:1) para dar 6-(3-metanosulfonil-propoxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-4-ol (820 mg, 95 %) como um sólido branco EM: (M + H)+ = 286. C. Uma mistura de 6-(3-metanosulfonil-propoxi)-5-metil-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-4-ol (620 mg, 2,17 mmol) e POCI3 (10 ml) foi aquecida a 85 "C durante 3 h. POCI3 foi 90 retirado sob vácuo para dar um sólido amarelo, que foi dissolvido em diclorometano, e lavado sucessivamente com uma solução de NaHC03 frio e salmoura. Os orgânicos foram secos, filtrados e concentrados para dar o cloroimidato intermédio bruto (610 mg), que foi adicionado a uma solução pré-misturada de 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-ol (664 mg, 4,02 mmol) e NaH (60 % em óleo mineral, 160 mg, 4,02 mmol) em DMF a 0 "C. A mistura resultante foi agitada à TA durante 30 min, e diluída com diclorometano, lavada com uma solução aquosa de LiCl a 10 %, seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (sílica gel, eluíndo a partir de acetato de etilo a 10 % / diclorometano a 30 %) . As fracções desejadas foram combinadas e concentradas sob vácuo para dar um sólido, que foi lavado com MeOH para dar o composto do título como um sólido branco (610 mg, 65 % de rendimento) . HRMS (M + H)+ Calculado para C20H21FN4O4S: 432,12675. Encontrado: 433,1329. ΧΗ RMN (d-DMSO) ô 11,36 (s 1, 1H), 7,94 (s, 1H),
7, 93 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J OO II Hz) , 6,99 (m, 1H), 6 ,24 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6, 16 Hz) , 3, 31 (t, 2H, J = 5,7 Hz) , 3,05 (s, 3H) , 2, 42 (s, 3H) , 2, 41 (s, 3H), 2,50 (m, 2H) . Análise Calculada para C 20H21FN4 04S: 0,4 H20: C 54, 58 ; H 4,84; N 12,56; S 7,29. Encontrado: C 54,61; H 4,92; N 12,65; S 7,33.
Exemplo 83
H
N-{3-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-metanosulfonamida 91 A. Uma solução de 4-fenoxi-5-metil-6-hidroxipirrolo-[2, 1—f] [1,2,4]triazina (1,05 g, 4,35 mmol), 1, 3-dibromopropano (4,0 g, 20 mmol), e K2CO3 (3 g, 22 mmol) foi aquecida a 70 °C durante 2 h. 0 solvente foi retirado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (sílica gel, eluindo de diclorometano para 20 % de acetato de etilo / diclorometano) para dar o intermediário bruto (1,35 g, 86 % de rendimento). Este intermediário (1,3 g, 3,59 mmol) foi aquecido com metanosulfonamida (2,0 g, 21 mmol) e K2CO3 (4 g, 29 mmol) em DMF (15 mL) durante 2 h. A mistura foi arrefecida, diluída com diclorometano, lavada duas vezes com uma solução de Na2CC>3 a 5 %, seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (sílica gel, 20 % acetato de etilo / diclorometano) para dar N-[3-(5-metil-4-fenoxipirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6 iloxi)-propil]-metanosulfonamida (1,1 g, 81 %) como um sólido branco. EM: (M + H)+ = 377. B. O composto do Etapa A acima foi tratado com metanosulfonamida por um procedimento semelhante ao descrito para a preparação do Exemplo 24, para se obter N-[3-(4-hidroxi-5-metil-pirrolo [2, 1—f ] [1, 2, 4] triazin-6 iloxi)-propil]-metanosulfonamida. (64 % de rendimento). EM: (M + H)+ = 301. C. Uma mistura de N-[3-(4-hidroxi-5-metil-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6 iloxi)-propil]-metanosulfonamida (530 mg, 1,77 mmol) e POCI3 foi aquecida a 80 °C durante 1,5 h. Os materiais voláteis foram retirados, e o resíduo foi diluído com diclorometano, lavado sucessivamente com uma solução de NaHC03 fria e salmoura, seca e concentrada sob vácuo para dar o cloroimidato intermediário bruto (610 mg) , que foi aquecido com 4-fluoro-2-metil-líí-indol-5-ol (495 mg, 3,0 mmol) e K2C03 (3,0 g, 22 mmol) em DMF (8 mL) a 80-85 °C durante 2 h. A mistura foi diluída com diclorometano, e o sólido foi filtrado. 0 filtrado foi 92 concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel, eluindo com 30 % acetato de etilo / diclorometano. 0 produto desejado foi subsequentemente purificado por HPLC preparativa para dar o composto do título (290 mg, 34 % de rendimento) como um sólido castanho amarelado. HRMS (M + H)+ Calculado para C20H22FN5O4S: 447, 1376. Encontrado: 448,1476. XH RMN (CDC13) δ 7,75 (s, 1H), 7,24 (s, 1H) , 7,03 (d, 1H, J = 8,32 Hz), 6,88 (m, 1H), 4,04 (t, 2H, J = 5,72 Hz), 3,31 (t, 2H, J = 6,16 Hz), 2,90 (s, 3H) , 2,42 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 2,04 (m, 2H) . Análise Calculada Para C20H21FN4O4S: 1,0 H20: 0,18 TFA: C 50,57; H 4,73; N 14,61; S 6,80. Encontrado: C 50,44; H 4,87; N 14,51; S 6,70. 93
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 0071129 A [0007] [0096] [0165] [0208]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • Fanetal. TrendPharmacol.Sei., 1995, vol. 16 , 5 7-6 6 [0002] • Folkman. Nature Medicine, 1995, vol. 1, 27-31 [0002] • Cullinan-Bove et al. Endocrinology, 1993, vol. 133, 829-837 [0002] • Sengeretal. Cancerand Metastasis Reviews, 1993, vol. 12, 303-324 [0002] • De Vries et al. Science, 1992, vol. 255, 989-991 [0003] • Terman et al. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1992, vol. 187, 1579-1586 [0003] • Jakeman et al. Endocrinology, 1993, vol. 133, 848-859 [0003] • Kolch et al. Breast Câncer Research and Treat-ment, 1995, vol. 36, 139-155 [0003] • Connolly et al. J. Biol. Chem., 1989, vol. 264, 20017-20024 [0003] • Cobleigh, Μ. A. ; Vogel, C. L. ; Tripathy, D. ; Rob-ert, N. J. ; Scholl, S. ; Fehrenbacher, L. ; Wolter, J. M. ; Paton, V. ; Shak, S. ; Lieberman, G. Multi-national studyofthe efficacy andsafetyofhumanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2- 94 overexpressing metastatic breast câncer that has progressed after chemotherapy for metastatic disease. J. of Clin. Oncol.r 1999, vol. 17 (9), 2639-2648 [0046]
Baselga, J. ; Pfister, D. ; Cooper, M. R. ; Cohen, R. ; Burtness, B. ; Bos, M. ; D'Andrea, G. ; Sei-dman, A. ; Norton, L. ; Gunnett, K. Mendelsohn, J., ''Phase I studies of anti-epidermal growth factor receptor chimeric antibody C225 alone and in com-bination with cisplatin. J. Clin. Oncol., 2000, vol. 18 (4), 904-914 [0046]

Claims (13)

1 REIVINDICAÇÕES
em que Z é 0; X e Y são independentemente seleccionados do grupo que consiste em 0, OCO, S, S0, S02, C0, C02NR10, NRnC0, nr12conr13, nr14co2, nr15so2, nr16so2nr17, so2nr18, conr19, halogéneo, nitro e ciano, ou X ou Y estão ausentes; R1 é hidrogénio, CH3, OH, 0CH3, SH, SCH3, OCOR21, SOR22, S02R23, so2nr24r25, co2r26, conr27r28, nh2, NR29SO2NR30R31, NR32S02R33, NR34COR35, NR36C02R37, NR38CONR39R40, halogéneo, nitro ou ciano; R e R sao mdependentemente hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alcenilo, alcenilo substituído, alcinilo, alcinilo substituído, arilo, arilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, aralquilo, ararquilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterocicloalquilo ou heterocicloalquilo substituído; com a condição de que quando X é halo, nitro ou ciano, R2 está ausente, e quando Y é halo, nitro ou ciano, R3 está ausente; R6 é H, alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, heterociclo, heterociclo substituído, NR7R8, 2 OR9 ou halogéneo; 2 R7, R8, R9, R10, R 11 R 12 R 13 R 14 R 15 R 16 R 17 R 18 R1 R 21 R' 24 R 25 R 26 R 27 R 28 R- 29 R 30 R 31 R 32 R 34 R 35 R 36 R 38 R 39 e R40 são independentemente seleccionados do grupo que consiste em hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, ou heterociclo substituído; R , R , R e R sao independentemente seleccionados do grupo que consiste em alquilo, alquilo substituído, arilo, arilo substituído, heteroarilo, heteroarilo substituído, heterociclo, ou heterociclo substituído; R42 é
(R43) n em que n é igual a 0, 1 ou 2, e cada R43 é independentemente seleccionado do grupo que consiste em hidrogénio, flúor, cloro e metil; e R44 é metil ou hidrogénio, com as seguintes condições de que: a. R2 nao NR14S02, e pode ser hidrogénio se X for SO, CN O t/1 NR13C02, ou b. R1 não pode ser hidrogénio se Y for SO, so2, NR13C02, ou nr14so2 . ou um enantiómero, diastereómero, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é hidrogénio ou metilo; R6 é hidrogénio; R1 é alquilo Ci_4 não substituído; e Z é oxigénio. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é 3 hidrogénio; R3 é alquilo Ci_4 não substituído; Y está ausente; X é oxigénio ou azoto; R43 é flúor ou hidrogénio; e R44 é hidrogénio ou metilo.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que X é 2 43 oxigénio; R e um alquilo substituído e R e flúor.
5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de um grupo que consiste em 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-ol, 1- [ 4 - ( 4-f luoro-2-metil-liíindol-5-iloxi) -5-metil-pirrol [ 2, 1- f][l,2,4]triazin-6-iloxi]-4-(aminosulfonil)aminobutan-2-ol, N- {3 - [ 4- ( 4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi) - 5-metilpirrol [2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-2-hidroxi-propil}- metanosulfonamida, (2 5)-3-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol[2,1-f] [ 1,2,4]triazin-6-iloxi]-propano-1, 2-diol, (2R) -3- [ 4- ( 4-f luoro-2-met il-l/í-indol-5-iloxi )-5-metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-propano-1,2-diol, ( 2R) -1- [ 4- ( 4-f luoro-2-met il-l/í-indol-5-iloxi )-5-metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-propan-2-ol, ( 2 5) -1- [ 4 - ( 4-f luoro-2-met il-líf-indol-5-iloxi )-5-metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-propan-2-ol, (2R)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-metoxi-propan- 2- ol, (25)-1-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-metoxi-propan-2-ol, 2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-etanol, N-{2-[4-(4-fluoro-2-metil-15-indol-5-iloxi)-5-metil- 4 pirrol[2,1 — f] [ 1,2,4]triazin-6-iloxi]-etil} -metanosulfonamida, (2R) -1- [ 4- ( 4-f luoro-2-metil-l/í-indol-5-iloxi) - 5-metil-pirrol[2,1—f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-4-metanosulfonil-butan-2-ol, (25) -1- [ 4- ( 4-f luoro-2-metil-lfí-indol-5-iloxi) -5-metil-pirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-4-metanosulfonil-butan-2-ol,
5-Metil-4- (2-metil-lff-indol-5-iloxi) -6- (3-piperidin-l-ilpropoxi)-pirrol[2,l-f] [l,2,4]triazina, 4- ( 4-f luoro-2-met il-l/í-indol-5-iloxi) - 5-metil-6- ( 2-piperidin-4-il-etoxi)-pirrol[2,1-f][l,2,4]triazina, 4- ( 4-f luoro-2-metil-l/í-indol-5-iloxi) - 5-metil-6- (3-piridin-4-il-propoxi)-pirrol[2,l-f][l,2,4]triazina, {1- [ 4 - ( 4-f luoro-2-met il-lfí-indol-5-iloxi) - 5-metil-pirrol(2,l-f] [1,2,4]triazin-6-iloximetil]-3-metanosulfonil-propil}-dimetil-amina, 2 - [ 4 - ( 4-f luoro-2-met il-lfi-indol-5-iloxi) - 5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-1-metiletilamina, { 2 - [ 4 - ( 4-f luoro-2-metil-lff-indol-5-iloxi) - 5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-1-metiletil}-metilamina, 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-meti1-6-(morfolin-2-ilmetoxi)-pirrol[2,1-f][1,2,4]triazina, Éster [ 2 — [ 4 — ( 4-f luor o-2-met il-lff-indol-5-iloxi) -5 metilpirrol[2,1-f]-[1,2,4]triazin-6-iloxi]]-1-metiletílico do ácido [(1R), 25]-2-dimetilaminopropiónico, Éster [ 2 — [ 4 —(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5 metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]]-1-metiletílico do ácido [(1R) r 25]-2-amino-4-metilpentanóico, Éster 2 — [ 4 —(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5 metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-1-metiletílico do ácido [(IR), 25]-2-aminopropiónico, 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-(3-metanosulfonil- 5 propoxi)-5-metil-pirrol[2,1-f][l,2,4]triazina, e N-{3-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metil-pirrol [2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-metanosulfonamida.
6. Um composto de acordo com a reivindicação 5 seleccionado do grupo que consiste em 4- ( 4-f luoro-2-metil-l/í-indol-5-iloxi) -5-metilpirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-ol, (25) -3- [ 4- ( 4-f luoro-2-metil-lff-indol-5-iloxi) - 5-metil-pirrol [2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-propano-1,2-diol, ( 2R) -3- [ 4- ( 4-f luoro-2-metil-_Zfí-indol-5-iloxi) -5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-propano-1,2-diol, ( 2R) -1- [ 4- ( 4-f luoro-2-metil-lií-indol-5-iloxi) - 5-metilpirrol[2,1-f] [1,2,4]triazin-6-iloxi]-propan-2-ol, ( 25) -1- [ 4 - ( 4-f luoro-2-metil-lií-indol-5-iloxi) -5-metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-propan-2-ol, (2R) -1- [ 4- ( 4-f luoro-2-metil-lií-indol-5-iloxi) -5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-metoxi-propan-2-ol, ( 2S) -1- [ 4- ( 4-f luoro-2-metil-lff-indol-5-iloxi) - 5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-3-metoxi-propan-2-ol, 5- Metil-4-(2-metil-lfí-indol-5-iloxi)-6-(3-piperidin-l-ilpropoxi)-pirrol[2,l-f][l,2,4]triazina, 4- ( 4-f luoro-2-metil-llí-indol-5-iloxi) -5-meti 1-6- (2-piperidin-4-il-etoxi)-pirrol[2,l-f][l,2,4]triazina, 2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol[2,1-f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-1-metiletilamina, Éster [ 2 — [ 4 — ( 4-f luoro-2-metil-lff-indol-5-iloxi) - 5- metilpirrol[2,l-f]-[l,2,4]triazin-6-iloxi]]-1-metiletilico do ácido [(IR),25]-2-dimetilaminopropiónico, 6 Éster [2-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5- metilpirrol[2,1—f] [1,2,4]triazin-6-iloxi] ]-1-metiletilico do ácido [(liR), 2S]-2-Amino-4-metilpentanóico, Éster 2 - [ 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5- metilpirrol[2,1-f] [l,2,4]triazin-6-iloxi]-1-metilet ilico do ácido [(lí?), 2S]-2-aminopropiónico, 4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-6-(3-metanosulfonil-propoxi)-5-metil-pirrol[2,lf] [l,2,4]triazina, e N-{3-[4-(4-fluoro-2-metil-lH-indol-5-iloxi)-5-metilpirrol [2,1—f][1,2,4]triazin-6-iloxi]-propil}-metanosulfonamida.
7. Um composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Um composto de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula 7
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, e um veiculo farmaceuticamente aceitável para os mesmos.
10. Uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um ou mais compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em combinação com um veiculo farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um agente adicional anti-cancerigeno ou citotóxico.
11. A composição farmacêutica da Reivindicação 10, em que o referido agente anti-cancerígeno ou citotóxico é seleccionado de entre o grupo que consiste em: linomida, inibidores da função de integrina ανβ3, angiostatina, razoxano, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, iodoxifeno, acetato de megestrol, anastrozol, letrozole, borazol, exemestano, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona, acetato de goserelina, leuprolida, finasterida, herceptina, inibidores de metaloproteinases inibidores da função receptor de activador de plasminogénio uroquinase, anticorpos de factor de crescimento, anticorpos de receptor de factor de crescimento, bevacizumab, cetuximab, inibidores de tirosina quinase, inibidores de serina/treonina quinase, 8 metotrexato, 5-fluorouracilo, purina, análogos de adenosina, arabinósido de citosina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, mitramicina, cisplatina, carboplatina, mostarda de azoto, melfalano, clorambucil, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, tiotepa, vincristina, paclitaxel, docetaxel, análogos de epotilona, análogos de discodermolido, análogos de eleuterobina, etoposido, teniposido, amsacrina, topotecano, irinotecano, flavopiridol, inibidores de proteassoma incluindo bortezomib e modificadores da resposta biológica.
12. Um composto de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para o uso no tratamento de doenças proliferativas, cancro, inflamação e doenças auto-imunes numa espécie de mamífero.
13. Um composto de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 para a utilização da reivindicação 12, em que o cancro é seleccionado a partir de carcinoma, incluindo o da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, incluindo cancro do pulmão de pequenas células, esófago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, colo do útero, tiróide, próstata, pele, incluindo carcinoma de células escamosas; tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma de células pilosas e linfoma de Burkett; tumores hematopoiéticos de linhagem mielóide, incluindo leucemias mielóides agudas e crónicas, síndrome mielodisplásico e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimal, incluindo fibrossarcoma e rabdomiossarcoma; tumores do sistema nervoso central e periférico, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e 9 schwannomas; e outros tumores, incluindo seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, pigmentoso, queratoctantoma, cancro folicular da sarcoma de Kaposi. 9 melanoma, xenoderoma tiróide e
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Families Citing this family (221)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4579351B2 (ja) * 1996-12-03 2010-11-10 スローン−ケッタリング インスティトュート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成とその中間体及びその類似物並びにその使用
DE69734871D1 (de) * 1997-05-30 2006-01-19 St Microelectronics Srl Verfahren zur Herstellung eines Germanium-implantierten bipolaren Heteroübergangtransistors
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6982265B1 (en) * 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
BR0309669A (pt) 2002-04-23 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Compostos de anilina de pirrolo-triazina úteis como inibidores de cinase
WO2003091229A1 (en) 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200401638A (en) * 2002-06-20 2004-02-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic inhibitors of kinases
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US7649006B2 (en) 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US6921769B2 (en) 2002-08-23 2005-07-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
PT1506203E (pt) * 2002-08-23 2007-04-30 Sloan Kettering Inst Cancer Síntese de epotilonas, seus intermediários, seus análogos e suas utilizações
TW200420565A (en) 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
BRPI0407282A (pt) 2003-02-05 2006-01-31 Bristol Myers Squibb Co Processo para preparação de inibidores de pirrolotriazina cinase
MXPA06000508A (es) 2003-07-18 2006-04-05 Amgen Inc Agentes de union especifica al factor del crecimiento de los hepatocitos.
US20060014741A1 (en) * 2003-12-12 2006-01-19 Dimarco John D Synthetic process, and crystalline forms of a pyrrolotriazine compound
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7459562B2 (en) * 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) * 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
US7102002B2 (en) 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7498342B2 (en) 2004-06-17 2009-03-03 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-kit activity
CN101005843A (zh) * 2004-06-28 2007-07-25 布里斯托尔-迈尔斯·斯奎布公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
US7173031B2 (en) * 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7439246B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7432373B2 (en) * 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
TW200600513A (en) * 2004-06-30 2006-01-01 Bristol Myers Squibb Co A method for preparing pyrrolotriazine compounds
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
SE0401790D0 (sv) * 2004-07-07 2004-07-07 Forskarpatent I Syd Ab Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US7148348B2 (en) 2004-08-12 2006-12-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
JP2008521900A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
DE102004060659A1 (de) 2004-12-15 2006-07-06 Lanxess Deutschland Gmbh Neue substituierte 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridine und deren Herstellung
US7534882B2 (en) 2005-04-06 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Method for preparing pyrrolotriazine compounds via in situ amination of pyrroles
US20060257400A1 (en) * 2005-05-13 2006-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy
MX2007014377A (es) 2005-05-17 2008-02-06 Plexxikon Inc Inhibidores de proteina cinasa de derivados de pirrol (2,3-b) piridina.
US7393667B2 (en) 2005-05-31 2008-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Stereoselective reduction process for the preparation of pyrrolotriazine compounds
US20060288309A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-21 Cross Charles W Jr Displaying available menu choices in a multimodal browser
PL2395004T3 (pl) 2005-06-22 2016-08-31 Plexxikon Inc Pochodne pirolo[2,3-b]pirydyny jako inhibitory kinazy białkowej
US7402582B2 (en) * 2005-07-01 2008-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7405213B2 (en) 2005-07-01 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
US7442700B2 (en) * 2005-07-01 2008-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors and methods of treating kinase-associated conditions therewith
GB0517387D0 (en) * 2005-08-26 2005-10-05 Antisoma Res Ltd Combinations for the treatment of cancer
ES2380651T3 (es) 2005-09-01 2012-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Biomarcadores y procedimientos para determinar la sensibilidad a moduladores de recpetor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular
WO2007038648A1 (en) * 2005-09-27 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of [(1r), 2s]-2-aminopropionic acid 2-[4-(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy]-1-methylethyl ester
US7547782B2 (en) * 2005-09-30 2009-06-16 Bristol-Myers Squibb Company Met kinase inhibitors
US7514435B2 (en) * 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
KR101461680B1 (ko) 2005-12-02 2014-11-19 바이엘 헬스케어 엘엘씨 과다-증식성 장애 및 맥관형성과 관련된 질환의 치료에유용한 치환된 4-아미노-피롤로트리아진 유도체
PE20070855A1 (es) 2005-12-02 2007-10-14 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de 4-amino-pirrolotriazina sustituida como inhibidores de quinasas
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ES2353482T3 (es) 2006-02-10 2011-03-02 Amgen, Inc Formas hidrato de amg706.
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
AU2007223342A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine aniline prodrug compounds useful as kinase inhibitors
WO2007124332A1 (en) 2006-04-21 2007-11-01 Bristol-Myers Squibb Company PROCESS FOR THE PREPARATION OF [(1R), 2S]-2-AMINOPROPIONIC ACID 2-[4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY]-1-METHYLETHYL ESTER
JP5399900B2 (ja) 2006-06-30 2014-01-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｉｇｆｂｐ２インヒビター
WO2008005956A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US7531539B2 (en) * 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
ES2393410T3 (es) * 2006-08-09 2012-12-21 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas inhibidoras de quinasas
CL2007003158A1 (es) * 2006-11-02 2008-05-16 Astrazeneca Ab Procedimiento de preparacion de compuestos derivados de quinazolina o sus sales farmaceuticamente aceptables; compuestos intermediarios; procedimiento de preparacion.
WO2008063888A2 (en) 2006-11-22 2008-05-29 Plexxikon, Inc. Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor
EP2125781A2 (en) 2006-12-20 2009-12-02 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
WO2008079909A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
US7872018B2 (en) 2006-12-21 2011-01-18 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20081581A1 (es) 2006-12-21 2008-11-12 Plexxikon Inc COMPUESTOS PIRROLO[2,3-b]PIRIDINAS COMO MODULADORES DE QUINASA
CN101627027B (zh) * 2007-01-05 2013-06-19 百时美施贵宝公司 氨基吡唑激酶抑制剂
ES2449482T3 (es) 2007-01-09 2014-03-19 Amgen Inc. Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer
US7820421B2 (en) 2007-02-08 2010-10-26 Codexis, Inc. Ketoreductases and uses thereof
CA2676173A1 (en) 2007-02-16 2008-08-28 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and their use as c-met inhibitors
WO2008127526A2 (en) * 2007-03-12 2008-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators
EP2134875A2 (en) 2007-04-13 2009-12-23 Brystol-Myers Squibb Company Biomarkers and methods for determining sensitivity to vascular endothelial growth factor receptor-2 modulators
CN101687874B (zh) * 2007-04-18 2013-01-30 百时美施贵宝公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
TW200902019A (en) 2007-04-26 2009-01-16 Ono Pharmaceutical Co Dicyclic heterocyclic compound
MX2010000617A (es) 2007-07-17 2010-05-17 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para modulacion de cinasa, e indicaciones de estos.
MX2010001918A (es) 2007-08-21 2010-03-11 Amgen Inc Proteinas enlazadas al antigeno humano de celula de cepa mcdonough de felino.
WO2009055343A2 (en) 2007-10-22 2009-04-30 Schering Corporation Fully human anti-vegf antibodies and methods of using
WO2009126311A1 (en) * 2008-04-11 2009-10-15 The University Of Texas, M.D. Anderson Cancer Center Radiosensitization of tumors with indazolpyrrolotriazines for radiotherapy
AR071717A1 (es) * 2008-05-13 2010-07-07 Array Biopharma Inc Pirrolo[2,3-b]piridinas inhibidoras de quinasas chk1 y chk2,composiciones farmaceuticas que las contienen,proceso para prepararlas y uso de las mismas en el tratamiento y prevencion del cancer.
WO2010071885A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Cephalon, Inc. Pyrrolotriazines as alk and jak2 inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EA031116B1 (ru) 2009-04-03 2018-11-30 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ {3-[5-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1H-ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИН-3-КАРБОНИЛ]-2,4-ДИФТОРФЕНИЛ}АМИДА ПРОПАН-1-СУЛЬФОНОВОЙ КИСЛОТЫ
US8329724B2 (en) 2009-08-03 2012-12-11 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds
CN102869775A (zh) 2009-09-30 2013-01-09 哈佛大学校长及研究员协会 通过调节自噬抑制基因产物调节自噬的方法
WO2011044019A1 (en) * 2009-10-05 2011-04-14 Bristol-Myers Squibb Company (R)-1-(4-(4-FLUORO-2-METHYL-1H-INDOL-5-YLOXY)-5-METHYLPYRROLO[2,1-f][1,2,4]TRIAZIN-6-YLOXY)PROPAN-2-OL METABOLITES
UA105813C2 (uk) 2009-11-06 2014-06-25 Плексікон, Інк. Сполуки-інгібітори кіназ та фармацевтична композиція (варіанти)
US20120258940A1 (en) * 2009-12-18 2012-10-11 Giordano Caponigro Method for treating haematological cancers
US9180127B2 (en) 2009-12-29 2015-11-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type II Raf kinase inhibitors
CN102725294B (zh) * 2010-02-03 2015-09-02 百时美施贵宝公司 (s)-1-(4-(5-环丙基-1h-吡唑-3-基氨基)吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)-n-(6-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯烷-2-甲酰胺的晶型
JP5093527B2 (ja) * 2010-02-10 2012-12-12 日本電気株式会社 複合光導波路、波長可変フィルタ、波長可変レーザ、および光集積回路
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
US20130178517A1 (en) * 2010-07-09 2013-07-11 Richard L. Atkinson Methods And Compositions For Treatment Of Lipogenic Virus Related Conditions
US8338771B2 (en) * 2010-11-05 2012-12-25 Green Plus Co., Ltd. Apparatus for tracking and condensing sunlight of sliding type
PL2672967T3 (pl) 2011-02-07 2019-04-30 Plexxikon Inc Związki i sposoby modulacji kinaz i wskazania ku temu
TWI558702B (zh) 2011-02-21 2016-11-21 普雷辛肯公司 醫藥活性物質的固態形式
PT2688887E (pt) 2011-03-23 2015-07-06 Amgen Inc Inibidores duais tricíclicos fusionados de cdk 4/6 e flt3
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US8921533B2 (en) 2011-07-25 2014-12-30 Chromatin Technologies Glycosylated valproic acid analogs and uses thereof
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
CA2856291C (en) 2011-11-17 2020-08-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk)
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9724352B2 (en) 2012-05-31 2017-08-08 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Pyrrolo[2,1-F[1,2,4]triazine compounds, preparation methods and applications thereof
CN103450204B (zh) 2012-05-31 2016-08-17 中国科学院上海药物研究所 吡咯[2，1-f][1，2，4]并三嗪类化合物，其制备方法及用途
US9150570B2 (en) 2012-05-31 2015-10-06 Plexxikon Inc. Synthesis of heterocyclic compounds
CN102675323B (zh) * 2012-06-01 2014-04-09 南京药石药物研发有限公司 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪衍生物及其抗肿瘤用途
US9505749B2 (en) 2012-08-29 2016-11-29 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
CN103664957A (zh) * 2012-09-25 2014-03-26 杨子娇 一类治疗房角狭窄的化合物及其用途
EP2909194A1 (en) 2012-10-18 2015-08-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
WO2014063054A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bone marrow on x chromosome kinase (bmx) inhibitors and uses thereof
US9758522B2 (en) 2012-10-19 2017-09-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
FR3000494B1 (fr) * 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
EP2989091B1 (en) 2013-04-04 2017-05-10 Janssen Pharmaceutica NV Novel n-(2,3-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-4- quinazolinamine and n-(2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)-4- quinazolinamine derivatives as perk inhibitors
JPWO2015056782A1 (ja) * 2013-10-17 2017-03-09 塩野義製薬株式会社 新規アルキレン誘導体
US10047070B2 (en) 2013-10-18 2018-08-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
AU2014337122B2 (en) 2013-10-18 2019-01-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Heteroaromatic compounds useful for the treatment of proliferative diseases
CN104725381B (zh) * 2013-12-19 2018-04-10 南京圣和药业股份有限公司 生长因子受体抑制剂及其应用
US9862688B2 (en) 2014-04-23 2018-01-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof
WO2015164614A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Janus kinase inhibitors and uses thereof
US9388239B2 (en) 2014-05-01 2016-07-12 Consejo Nacional De Investigation Cientifica Anti-human VEGF antibodies with unusually strong binding affinity to human VEGF-A and cross reactivity to human VEGF-B
EP3236959B1 (en) 2014-12-23 2025-09-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
AU2016243529B2 (en) 2015-03-27 2021-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10702527B2 (en) 2015-06-12 2020-07-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CA3038280A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. - Generalverwaltung Heteroaryl derivatives as sepiapterin reductase inhibitors
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
KR20220110859A (ko) 2016-03-04 2022-08-09 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 악성 종양 치료용 제제 및 조성물
EA039529B1 (ru) 2016-04-28 2022-02-07 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированные гетероциклические соединения
AU2017378324B2 (en) * 2016-12-16 2021-09-02 Cystic Fibrosis Foundation Bycyclic heteroaryl derivatives as CFTR potentiators
NZ754994A (en) 2016-12-22 2022-12-23 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
US11130761B2 (en) * 2016-12-29 2021-09-28 Cspc Zhongqi Pharmaceutical Technology (Shijiazhuang) Co., Ltd. Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazines as FGFR inhibitors
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
MX2020009762A (es) 2018-03-19 2021-01-08 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composicion farmaceutica que incluye alquil sulfato de sodio.
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
JP7590185B2 (ja) 2018-06-25 2024-11-26 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｔａｉｒｅファミリーキナーゼインヒビターおよびそれらの使用
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
EA202191730A1 (ru) 2018-12-20 2021-08-24 Эмджен Инк. Ингибиторы kif18a
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
AU2019413694B2 (en) 2018-12-28 2025-03-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
WO2020231990A1 (en) * 2019-05-13 2020-11-19 Relay Therapeutics, Inc. Fgfr inhibitors and methods of use thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
ES3051918T3 (en) 2019-08-02 2025-12-30 Amgen Inc Kif18a inhibitors
CN114391012B (zh) 2019-08-02 2025-10-31 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
EP4054719B1 (en) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
WO2021094209A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrrolo triazine carboxamide derivatives as prostaglandin ep3 receptor antagonists
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
ES2993664T3 (en) * 2019-11-18 2025-01-03 Jumbo Drug Bank Co Ltd Pyrrolotriazine compounds acting as mnk inhibitor
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
JP2025512935A (ja) * 2022-04-08 2025-04-22 シャイ・セラピューティクス・エルエルシー がん、炎症性疾患、ｒａｓ病、及び線維性疾患の処置のためのｒａｓスーパーファミリータンパク質と相互作用する化合物
AU2023274540A1 (en) 2022-05-24 2024-12-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
PE20251879A1 (es) 2022-10-14 2025-07-22 Black Diamond Therapeutics Inc Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
WO2024112656A1 (en) * 2022-11-21 2024-05-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Use of a tyrosine kinase inhibitor for the treatment of hereditary hemorrhagic telangiectasia and pulmonary arterial hypertension
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
CN116813526A (zh) * 2023-05-22 2023-09-29 四川省医学科学院·四川省人民医院 异吲哚啉酮类化合物、其制备方法及其应用
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025080653A1 (en) * 2023-10-10 2025-04-17 Shy Therapeutics, Llc Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds acting against cancers, inflammatory diseases, and fibrotic disease via interaction with ras superfamily proteins
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN121159543A (zh) * 2025-09-19 2025-12-19 合肥综合性国家科学中心大健康研究院 吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪类化合物及其制备方法和应用、中间体、药物组合物和cGAS激动剂

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ283281B6 (cs) * 1992-09-25 1998-02-18 Eli Lilly And Company Způsob přípravy v poloze 5 substituovaných pyrrolo(2,3-d)pyrimidinů
US6191131B1 (en) * 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
ES2258459T3 (es) 1999-05-21 2006-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas inhibidoras de quinasas.
US6982265B1 (en) * 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
WO2001014378A1 (en) * 1999-08-23 2001-03-01 Shionogi & Co., Ltd. PYRROLOTRIAZINE DERIVATIVES HAVING sPLA2-INHIBITORY ACTIVITIES
GB0017256D0 (en) * 2000-07-13 2000-08-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2002012227A2 (en) * 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Indole, azaindole and indazole derivatives having vegf inhibiting activity
US6670357B2 (en) * 2000-11-17 2003-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating p38 kinase-associated conditions and pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
US6867300B2 (en) * 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
DK1363910T3 (da) * 2000-11-17 2006-06-26 Bristol Myers Squibb Co Fremgangsmåder til behandling af P39-kinase-associerede tilstande og pyrrolotriazinforbindelser, der er anvendelige som kinase-inhibitorer
TW200300350A (en) * 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
BR0309669A (pt) * 2002-04-23 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Compostos de anilina de pirrolo-triazina úteis como inibidores de cinase
WO2003091229A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
TW200400034A (en) * 2002-05-20 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolo-pyrimidine aniline compounds useful as kinase inhibitors
TW200407143A (en) * 2002-05-21 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazinone compounds and their use to treat diseases
US6933386B2 (en) * 2002-07-19 2005-08-23 Bristol Myers Squibb Company Process for preparing certain pyrrolotriazine compounds
TWI329112B (en) * 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US6951859B2 (en) * 2002-08-02 2005-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
TW200420565A (en) * 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
BRPI0407282A (pt) * 2003-02-05 2006-01-31 Bristol Myers Squibb Co Processo para preparação de inibidores de pirrolotriazina cinase

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Publication number Publication date
IS2880B (is) 2014-05-15
CO5680407A2 (es) 2006-09-29
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KR100901939B1 (ko) 2009-06-10
EP1539763A1 (en) 2005-06-15
IS7646A (is) 2005-01-12
GEP20074213B (en) 2007-10-10
DE60336732D1 (de) 2011-05-26
EP1534290A2 (en) 2005-06-01
HRP20050059B8 (hr) 2016-03-25
CA2492804A1 (en) 2004-01-29
DK1534290T3 (da) 2012-04-10
US7820814B2 (en) 2010-10-26
CA2492804C (en) 2009-06-23
BRPI0312940B8 (pt) 2021-05-25

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