JP2005538990A - アザインドールキナーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、増殖因子受容体(例えば、VEGFR−2およびFGFR−1)のチロシンキナーゼ活性を抑制する化合物に関するものであって、その結果、そのものは抗癌剤として有用である。該化合物はまた、癌以外の疾患(これは、増殖因子および抗血管新生受容体(例えば、VEGFR−2)を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する)の処置において有用である。
正常な血管新生は、様々なプロセス(例えば、胚の発生、創傷治癒、肥満症、および雌性の生殖機能のいくつかの構成成分を含む)において重要な役割を果たしている。望まなかったりまたは病理学的である血管新生は、例えば糖尿病性網膜症、乾癬、関節リウマチ、アテローム、カポジ肉腫および血管腫、喘息、癌および転移性疾患を含む症状に関係する(Fanらによる、1995, Trend Pharmacol. Sci. 16: 57-66;Folkmanによる、1995, Nature Medicine 1: 27-31)。血管浸透性の変化は、正常なおよび病態生理学的なプロセスの両方において役割を果たしていると考えられる(Cullinan-Boveらによる、1993,, Endocrinology 133: 829-837;Sengerらによる、1993 Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324)。
本発明によれば、式I:
ZがOまたはSの場合には、R41が存在せず、およびZがOHまたはClの場合には、R41およびR42が共に存在しないという条件で、ZはO、S、N、OH、またはClから選ばれ;
XおよびYは独立して、O、OCO、S、SO、SO2、CO、CO2、NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14CO2、NR15SO2、R16SO2NR17、SO2NR18、CONR19、ハロゲン、ニトロ、シアノから選ばれるか、あるいは
XまたはYは存在せず;
R1は、水素、CH3、OH、OCH3、SH、SCH3、OCOR21、SOR22、SO2R23、SO2NR24R25、CO2R26、CONR27R28、NH2、NR29SO2NR30R31、NR32SO2R33、NR34COR35、NR36CO2R37、NR38CONR39R40、ハロゲン、ニトロ、またはシアノであり;
Xがハロ、ニトロ、またはシアノである場合には、R2は存在せず、そしてYがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、R3は存在しないという条件で、
R2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり;
R6は、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、NR7R8、OR9、またはハロゲンであり;
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R38、R39およびR40は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ;
R22、R23、R33およびR37は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ;
R42は、
(R43)nにおいて、nは0、1または2であり、各R43は独立して、水素、フッ素、塩素、およびメチルからなる群から選ばれ;
R44は、メチルまたは水素であり;
但し、
a.XがSO、SO2、NR13CO2、またはNR14SO2である場合には、R2は水素ではあり得ず;そして、
b.YがSO、SO2、NR13CO2、またはNR14SO2である場合には、R3は水素ではあり得ない。
4−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチル−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−オール;
(R)−1−[4−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ]−プロパン−2−オール;
(S)−1−[4−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチル−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ]−プロパン−2−オール;
(R)−1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチル−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ]−プロパン−2−オール;
(R)−2−[4−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ]−1−メチルエチルアミン;
(R)−2−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ]−1−メチル−エチルアミン;
2−[4−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ]−エチルアミン;
(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−[5−イソプロピル−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−アミン;
(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−[5−イソプロピル−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−アミン;
(4−フルオロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−[5−イソプロピル−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−アミン;および
[5−イソプロピル−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アミン。
a)Design of Prodrugs, H. Bundgaard編 (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, 42巻, 309-396頁, K. Widderら編 (Acamedic Press, 1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章,「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaardによる, 113-191頁 (1991);
c)H. Bundgaardによる, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)。
本発明は、あるピロロトリアジンがタンパク質キナーゼのインヒビターであるという発見に基づく。より具体的には、それらは、VEGF、血管新生に関係する症状および/または血管浸透性の増大(例えば、癌)の処置における値の性質の影響を抑制する。本発明は、哺乳類における過剰増殖性疾患の処置における、式Iの化合物またはその医薬的に許容し得る塩もしくは溶媒和物、および医薬的に許容し得る担体の医薬組成物に関する。特に、該医薬組成物は、VEGFに関係する一次および再発性の固形腫瘍の増殖を抑制すると期待される。ここで、該腫瘍としては、特にそれら腫瘍の増殖および広がりについてVEGFに有意に依存する腫瘍(例えば、膀胱、扁平上皮細胞、頭部、結腸直腸、食道、婦人科学(例えば、卵巣)、膵臓、乳、前立腺、肺、陰門、皮膚、脳、尿生殖路、リンパ系(例えば、甲状腺)、胃、咽頭、および肺の癌を含む)が挙げられる。別の実施態様において、本発明の化合物はまた、非癌性疾患(例えば、糖尿病、糖尿病性網膜症、乾癬、関節リウマチ、肥満症、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症(増殖性糸球体腎炎、および糖尿病誘発性腎疾患を含む)、アテローム、動脈性再狭さく、自己免疫疾患、急性炎症、および網膜硝子増殖に関連する眼の疾患、糖尿病性網膜症、未熟児の網膜症および黄斑変性を含む)の処置において有用である。本発明はまた、哺乳類における未分化胎細胞の着床(inplantation)の予防、およびアテローム硬化症、エクセマ(excema)、強皮症、血管腫の処置にも関連する。本発明の化合物は、VEGF受容体チロシンキナーゼに対する良好な活性を有し、一方で他のチロシンキナーゼに対する活性を有する。
(i)本明細書中に上で定義するものとは異なる機構によって作用する抗血管新生薬(例えば、リノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能のインヒビター、アンジオスタチン、ラゾキサン(razoxane));
(ii)細胞分裂停止薬(例えば、抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene));プロゲストーゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼインヒビター(例えば、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(borazole)、エキセメスタン)、抗ホルモン薬、抗プロゲストーゲン薬、抗アンドロゲン薬(例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン)、LHRH作動薬および拮抗薬(例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド(leuprolide))、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼのインヒビター(例えば、フィナステリド)、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、抗侵襲薬(例えば、マリマスタット(marimastat)などのメタロプロテイナーゼインヒビター、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター)、および他の増殖因子機能のインヒビター(該増殖因子としては例えば、EGF、FGF、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子を含み;該インヒビターは、成長因子抗体、成長因子受容体抗体(アバスチン(登録商標)(ベバシズマブ)およびエルビタックス(登録商標)(セツキシマブ)、チロシンキナーゼインヒビター、およびセリン/トレオニンキナーゼインヒビターを含む));および、
(iii)医学的な腫瘍学において使用される抗増殖性薬/抗新生物薬およびその組み合わせ(例えば、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセート等の葉酸代謝拮抗薬、5−フルオロウラシル等のフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド);介在性(Intercalating)抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン(mithramycin)などのアントラサイクリン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化薬(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテファン(thiotephan));有糸分裂阻害薬(例えば、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン)およびタキソイド(例えば、タキソール(登録商標)およびタキソテール)(登録商標))、および新規な微小管(microbtubule)薬(例えば、エポシロン(epothilone)アナログ、ディスコダーモリド(discodermolide)アナログ、およびエレウテロビン(eleutherobin)アナログ);トポイソメラーゼインヒビター(例えば、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)(例えば、エトポシド、テニポシド(teniposide)、アムサクリン、トポテカン));細胞周期インヒビター(例えば、フラボピリドール(flavopyridol));並びに、生物学的応答調節物質、およびプロテアソームインヒビター(例えば、ベルカデ(Vercade)(登録商標)(ボルテゾミブ))。
癌腫(膀胱、乳、大腸、腎臓、肝臓、肺(例えば、小細胞肺癌を含む)、食道、胆のう、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、および皮膚(例えば、扁平上皮細胞癌腫を含む)の癌腫を含む);
リンパ様系統の造血性腫瘍(例えば、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B−細胞リンパ腫、T−細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫、およびバーキット(Burkett's)リンパ腫を含む);
骨髄系統の造血性腫瘍(例えば、急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形性症候群、および前骨髄球性白血病を含む);
間葉起源の腫瘍(例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫を含む);
中枢および末梢の神経系の腫瘍(例えば、星細胞腫、神経芽細胞腫、神経こう腫およびシュワン腫を含む);および
他の腫瘍(例えば、メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症(xenoderoma pigmentosum)、角化アカントーマ(keratoctanthoma)、甲状腺ろ胞癌、およびカポジ肉腫を含む)。
式Iのある化合物は、以下の反応式および当該分野の通常の知識に従って製造することができる。
本工程は、弱塩基(例えば、DBU)の存在下で、場合により置換されたアルデヒド(1)(例えば、イソブチルアルデヒド)(2当量)をアルキルイソシアネートと反応させることによって達成して、化合物3を得る。
本反応式の生成物3は、塩基(例えば、KOHまたは水素化ナトリウム)の存在下で、アミン化試薬(例えば、ヒドロキシルアミン−O−スルホン酸またはO−2,4−ジニトロフェニルヒドロキサメート)と反応させて、化合物4を得る。
本反応式の化合物4を、加熱しながら、塩基(例えば、MeOH中のメトキシナトリウム)の存在下で、ホルムアルデヒドを用いる処理によって環化して、化合物5を得る。
本反応式の化合物5を、高温で、例えばオキシ塩化リンを用いてハロゲン化して、化合物6を得る。
化合物6を、有機溶媒(例えば、アセトニトリルまたはDMF)中でアミン(例えば、アニリン)またはフェノールと反応させて、化合物7を得る。
次いで、本反応式の化合物2をハロゲン化剤(例えば、オキシ塩化リン)を用いて処理して、中間体クロロイミデートを得ることができる。
上記で得られるクロロイミデートを更に、適当なアニリンまたはフェノールを用いて処理し、反応式1中に記載する本反応式の化合物3を得ることができる。
次いで、化合物1を反応式1中に記載する通り、化合物2に変換することができる。
本工程は、触媒(例えば、パラジウム(0))の存在下で、4−クロロ−7−アザインドールをアミン(例えば、アリルアミン)と反応させ、続いて該アニリンを脱保護することによって達成して、Rがプロトンである化合物1を得ることができる。
本反応式の化合物1は、亜硝酸ナトリウムと反応させてジアゾニウム塩を得て、このものをフッ素によって置換することによって、化合物2を得ることができる。
次いで、本反応式の化合物2を、例えばシリル保護基を用いて保護して、反応式4の化合物3を得る。
本反応式の化合物3は、例えばsec−ブチルリチウムを用いて低温でリチオ化し、続いて求電子体(例えば、アジドまたはオキシラン)を用いて処理して、反応式の化合物4を得る。アジドを用いる場合には、該化合物を更に、水素の存在下でパラジウム−炭素を用いて処理して、アニリンを得ることができる。
化合物4を脱保護して、反応式4の化合物5を得る。
本反応式の化合物1を、保護基(例えば、トリイソプロピルシラン)を用いて保護して、本反応式の化合物2を得る。
次いで、本反応式の化合物2をハロゲン交換によってリチオ化し、続いてフッ素化剤(例えば、N−フルオロベンゼンスルホンイミド)を用いる処理によって、反応式5の化合物3を得る。
次いで、本反応式の化合物3を、反応式4中に記載する通り、化合物4に変換することができる。
本工程は、4−クロロ−7−アザインドールを、例えばsec−ブチルリチウムを用いて低温で5−リチオ化して、続いてアジド(例えば、4−アジドトルエン)を用いてクエンチすることによって達成して、化合物1を得る。
本反応式の化合物1を、パラジウム触媒(パラジウム−炭素が好ましい)の存在下で還元して、本反応式の化合物2を得る。
次いで、本反応式の化合物2を更に、酢酸の存在下で、脱ハロゲン化剤(例えば、亜鉛末)を用いて還元して、本反応式の化合物3を得ることができる。
本反応式の化合物1を、例えばn−ブチルリチウムを用いて低温でリチオ化して、続いて求電子体(例えば、ヨードメタン)を用いて処理して、反応式7の化合物2を得る。
次いで、本反応式の化合物2を、試薬(例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド)を用いて脱保護して、反応式7の化合物3を得る。
次いで、本反応式の化合物3を、上記の通り変換して、化合物4を得ることができる。
0℃で、水素化ナトリウム(14mg、0.36mmol、油中60%)を、DMF(1.5mL)中の5−ヒドロキシ−7−アザインドール(48mg、0.36mmol)溶液に加えた。次いで、4−クロロ−5−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸エチルエステル(76mg、0.32mmol、WO 0071129)を加え、そして該混合物をRTで16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(20mL)を用いてクエンチし、そして酢酸エチル(3×25mL)を用いて抽出した。該有機層を合わせてブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をプレパラティブHPLC(保持時間=7.12分)によって精製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1H, s), 7.91 (1H, br. s), 7.82 (1H, s), 7.31 (1H, s), 6.85 (1H, br. s) 4.31 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.79 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz)。m/z 338(M+H)+、379(M+AcCN)+。
実施例1の製造について上記の製法を、5−ヒドロキシ−2−メチル−7−アザインドールを用いて行なった。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (1H, br. s), 8.09 (1H, s), 8.06 (1H, br. s), 7.82 (1H, s), 7.60 (1H, br. s), 6.14 (1H, br. s), 4.31 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.79 (3H, s), 2.43 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz)。LC/MS;(M+H)+=352、(M+AcCN)=393。
A.THF(10mL)中の5−メトキシ−7−アザインドール(240mg、1.62mmol)溶液に、60%の油中の水素化ナトリウム懸濁液(71mg、1.78mmol)をアルゴン下、RTで加えた。該混合物をRTで5分間撹拌し、そしてフェニルスルホニルクロリド(250μL、1.95mmol)を加え、そして該混合物を16時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(20mL)を用いてクエンチし、そして酢酸エチル(3×25mL)を用いて抽出した。該有機層を合わせてブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。該残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1%MeOH/ジクロロメタン+0.5%トリエチルアミンを使用)によって精製して、固体のN−フェニルスルホニル−5−メトキシ−7−アザインドール(325mg、70%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 3.8), 7.54 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.51 (1H, d, J = 3.8 Hz), 3.82 (3H, s)。(M+H)+=289。
5−ヒドロキシ−2−メチル−7−アザインドールを、実施例1の製造と同様な方法によって、6−ベンジルオキシ−4−クロロ−5−メチル−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン(WO 0071129を参照)を用いて処理した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (1H, br. s), 7.85 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.70 (1H, br. s), 7.41 (6H, m), 6.15 (1H, br. s), 5.12 (2H, s), 2.92 (3H, s), 2.42 (3H, s)。m/z 386(M+H)+、427(M++AcCN)。
DMF(2mL)中の4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オール(53.5mg、0.35mmol)の−78℃溶液に、水素化ナトリウム(油中60%、14mg、0.35mmol)を加え、そして該混合物を0℃まで昇温した。30分後に、該フラスコを−78℃まで冷却し、6−ベンジルオキシ−4−クロロ−5−メチル−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン(80mg、0.29mmol)を加え、そして該混合物を30分間かけてRTまでとした。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、該溶液を酢酸エチル(3×15mL)を用いて抽出し、該有機層を合わせて水(30mL)、ブライン(30mL)を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質を、アセトニトリルを用いてトリチュレートすることによって、オフホワイト色固体の標題化合物(90mg、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 3.0 HzZH), 7.49 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.41 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 2.0, 3.5 Hz), 5.16 (2H, s), 2.43 (3H, s)。LC/MS;(M+H)+=m/z 390。
A.J. Org. Chem., 2000, 65, 1158-1174中に記載する製法に従った。ラバーセプタムでキャップしたオーブン乾燥フラスコ(350mL)を吸引し、そしてアルゴンで充填した。該フラスコを、4−クロロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン[20g、131mmol;製造について、Benoit, S., Gingras, S.による「Processes for the preparation of antiviral 7-azaindole derivatives.」、米国仮特許出願60/367,401, 2003年
を参照]、tert−ブトキシナトリウム(35.2g、367mmol)、Pd(OAc)2(589mg、2.62mmol)、(o−ビフェニル)PCy2(1.83g、5.24mmol)で満たし、そしてこのものを吸引し、そしてアルゴンで充填した。1,4−ジオキサン(0.25L)およびN−アリルアミン(29mL、393mmol)を加え、そしてアルゴンを該混合物中に20分間バブルした。該セプタムをテフロン(登録商標)スクルーキャップで置き換えて、該フラスコを封し、そして該混合物を100℃で16時間加熱した。該混合物を室温まで冷却し、エーテル(0.5L)を用いて希釈し、セライト(登録商標)を用いてろ過し、そして真空下で濃縮した。該得られた油状物をジクロロメタン(0.25L)中に溶解し、水洗し(2回)、乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、褐色ガム状のアリル−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−アミンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (1H, br. s), 7.78 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.03 (1H, s), 6.73 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.04 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.96-5.87 (1H, m), 5.22 (1H, ddd, J = 1.8, 3.4, 17.2 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 0.7, 1.8, 10.4 Hz), 3.86 (2H, m)。LC/MS:m/z 174(M+H)+。
DMF(1.1mL)中の実施例4(84mg、0.22mmol)溶液に、10%Pd−炭素(10mg)およびギ酸アンモニウム(68mg、1.08mmol)を加えた。該混合物をRTで20時間撹拌し、次いでこのものをセライト(登録商標)を通してろ過し、そして真空下で濃縮した。得られた固体をメタノール中に溶解し、そしてこのものをSCX−シリカゲルカラム(18g)(メタノール(2×8mL)で洗浄し、次いで2Mアンモニア/メタノール溶液(2×8mL)を用いて溶出)によって精製して、ベージュ色固体の標題化合物(60mg、93%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (1H, s), 9.53 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.88 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 3.0 HzZH), 7.55 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J = 2.0, 3.5 Hz), 2.40 (3H, s)。LC/MS=m/z 300(M+H)+。
オーブン乾燥の封したチューブを、4−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−オール(実施例5)(7.5mg、0.025mmol)、t−BuOH(0.25mL)、0.5Mトリエチルアミン/t−BuOH溶液(5μL、0.0025mmol)および(R)−(+)−プロピレンオキシド(21μL、0.300mmol)で満たした。該チューブを封し、そして該混合物を80℃で1時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をプレパラティブHPLCによって精製して、オフホワイト色固体の標題化合物(5mg、56%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.95 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 3.0 HzZH), 6.59 (1H, dd, J = 1.9, 3.4 Hz), 4.91 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.02-3.94 (1H, m), 3.92-3.83 (2H, m), 2.42 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz)。LCMS:(M+H)+=358、(M−H)-=356。
A.150mLチューブを、5−メチル−4−フェノキシ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−オール(5.93g、24.6mmol)、THF(2mL)およびメタンチオールナトリウム(5.17mg、73.7mmol)で満たした。該チューブを封し、そして該混合物を80℃で4時間加熱した。該混合物をRTまで冷却し、水(100mL)を加え、そして溶液を酢酸エチル(3×100mL)を用いて抽出した。該有機層を合わせて、水(200mL)、1N水酸化ナトリウム水溶液(2×200mL)、ブライン(200mL)を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮して、ベージュ色固体の5−メチル−4−メチルスルファニルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−オール(3.2g、67%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.39 (1H, s), 2.58 (3H, s), 2.34 (1H, s)。m/z 196(M+H+)。
E.1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−7−オキシド(50g、1当量)およびテトラメチルアンモニウムブロミド(86g、1.5当量)をDMF(500mL)中に入れた。該混合物を0℃まで冷却し、そしてメタンスルホン酸無水物(130g、2当量)を数回にわけて加えた。該懸濁液を23℃とし、そしてこのものを4時間撹拌した。該混合物を水(1L)中にそそぎ、そして該溶液を50%水酸化ナトリウム水溶液(pH=7)を用いて中和した。水(2L)を加え、そして該混合物を10℃まで30分間冷却した。得られた固体をろ過し、そしてこのものを冷水(1L)を用いて洗浄した。該固体をジクロロメタン/メタノール(4:1)の混合物中に溶解し、乾燥し(MgSO4を使用)、真空下で濃縮して、4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(40g、54%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (1H, br. s), 8.08 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.59 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 5.05 Hz), 6.41 (1H, d, J = 3.5 Hz)。LCMS;m/z 197(M+H)+。
以下の実施例を、適当なヒドロキシアザインドールおよび適当なピロロトリアジンを用いることによって、実施例7の製造について記載するのと同様な製法を用いて製造し、これは、上記の3個の工程順序(A→B→C)を用い、工程Bにおいて適当な改変を伴った。化合物は、表1中において以下に示す。
A.THF(5mL)中の4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(408mg、3.0mmol)溶液に、水素化ナトリウム(油中60%、120mg、3.0mmol)を数回に分けて加えた。30分後に、ベンゼンスルホニルクロリド(0.42mL、3.3mmol)を加え、そして23℃で21時間撹拌した。酢酸エチル(25mL)を加え、該混合物を0℃で冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて中和し、そして相分離した。該水相を酢酸エチルを用いて2回抽出し(2×25mL)、該有機層を合わせて水(100mL)、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサンを用いて溶出)によって精製して、1−ベンゼンスルホニル−4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(683mg、82%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (1H, dd, J = 5.8, 7.8 Hz), 8.12 (2H, dd, J = 1.0, 6.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.73 (1H, tt, J = 1.3, 6.9 Hz), 7.63 (3H, t, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 5.6, 9.9 Hz), 6.93 (1H, d, J = 4.1 Hz)。LCMS m/z 277(M+H+)。
A.Tetrahedron Lett, 1977, 1977、およびJACS, 1999, 3637中に記載された製法を改変した。従って、10mLのフラスコを、1−(5−メチル−4−メチルスルファニルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ)−プロパン−2−オール(249mg、0.98mol)、およびテトラヒドロフラン(4.91mL)で満たし、そして0℃まで冷却した。トリフェニルホスフィン(516mg、1.96mmol)、アゾ二カルボン酸ジエチル(310μL、1.96mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(424μL、1.96mmol)を順番に加えた。該混合物を23℃で15時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサンの混合物を用いて溶出)によって精製して、白色固体の6−(2−アジドプロポキシ)−5−メチル−4−メチルスルファニルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン(156mg、57%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (1H, s), 7.85 (1H, s), 4.16 (1H, dd, J = 2.8, 9.6 Hz), 4.05-3.96 (m, 2H), 2.60 (3H, s), 2.37 (3H, s), 1.21 (3H, d, J = 6.3 Hz)。LCMS m/z 254(M+H+)。
実施例18の化合物Aを、4−フルオロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オールを用いて処理し、続いて実施例18の製造に記載する通りアジドの還元によって処理して、標題化合物を得た。該生成物をプレパラティブHPLCによって精製した。LCMS;m/z 371(M+H+)。ジ塩酸塩:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.71 (1H, s), 7.64 (1H, s), 6.20 (1H, s), 4.09 (1H, dd, J = 10.1, 3.8 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 10.1, 3.8 Hz), 3.59 (1H, m), 3.21 (2H, m), 2.43 (3H, s), 1.81 (3H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
A.25mLフラスコを、5−メチル−4−フェノキシピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−オール(450mg、1.87mmol、WO 0071129)、(2−ヒドロキシエチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(577μL、3.73mmol)、テトラヒドロフラン(9.3mL)で満たし、そして0℃まで冷却した。次いで、トリフェニルホスフィン(978mg、3.73mmol)、アゾ二カルボン酸ジエチル(310μL、1.96mmol)を加えた。該混合物を23℃で15時間撹拌し、次いでこのものを真空下で濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル/ヘキサンの混合物を用いて溶出)によって精製して、[2−(5−メチル−4−フェノキシピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.46 (2H, t, J = 4.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.05-3.98 (4H, m), 2.36 (3H, s), 1.38 (9H, s)。LCMS;m/z 385(M+H+)。
該スルホン、1−(4−メタンスルホニル−5−メチル−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ)−プロパン−2−オールを、実施例4中に記載する製法に従って、4−フルオロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−オールと一緒にカップリングさせた(55%収率)。LCMS;m/z 354(M+H+)、ジ塩酸塩:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.75 (1H, s), 6.17 (1H, s), 4.33 (1H, m), 3.98 (1H, m), 3.85 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
A.THF(10mL)中のN−ヒドロキシアセトアミジン(315mg、4.25mmol)の溶液に0℃で、水素化ナトリウム(油中60%、340mg、8.5mmol)を数回に分けて加え、そして得られた混合物を20分間撹拌した。次いで、5−イソプロピル−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸メチルエステルを加え、そして該混合物を加圧容器中、80℃で18時間加熱した。該反応混合物を冷却し、そして該沈降物をろ過した。該ろ液を酢酸エチルを用いて希釈し、飽和塩化アンモニウム、ブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、ろ過し、そして濃縮して、5−イソプロピル−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−3H−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(520mg、95%)を得た。
D.100mLのオーブン乾燥した丸底フラスコを吸引し、そしてこのものをアルゴンで充填し直した。該フラスコを、4−フルオロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(763mg、2.61mmol)、THF(17.4mL)で満たし、そして該混合物を−78℃まで冷却した。Sec−ブチルリチウム溶液(1.10MのTHF溶液、5.21mL、5.74mmol)を滴下し、30分後に、THF(7.4mL)中の1−スルホニルアジド−4−メチルベンゼン(1.29g、6.52mmol)を素早く加えた。25分後に、飽和の塩化アンモニウム溶液を加え、そして該混合物をRTとした。該混合物を酢酸エチル(3×50mL)を用いて抽出し、有機相を合わせて、水(100mL)、ブライン(100mL)を用いて洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。該粗物質をヘキサン中で撹拌して、過剰量の1−アジド−4−メチルベンゼンを除去して、そして該ろ液をフラッシュクロマトグラフィー(2.5%酢酸エチル/ヘキサンの混合物を用いて溶出)によって精製して、無色油状物の5−アジド−4−フルオロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(746mg、86%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (1H, d, J = 10.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 3.6 Hz) 1.84 (3H, m), 1.05 (9H, s), 1.03 (9H, s)。LCMS:m/z 334(M+H+)。
A.イソシアノ酢酸エチル(80g、0.71mol)を乾燥テトラヒドロフラン(1L)中に窒素下で溶解し、そして1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(107.7g、0.71mol)を該溶液に加えた。乾燥テトラヒドロフラン(1.5L)中のイソブチルアルデヒド(29.7g、0.41mol)溶液を、室温で3時間かけて滴下した。次いで、該混合物を室温で16時間撹拌した。該反応混合物を真空下で濃縮して、褐色油状物を得た。該濃縮物を酢酸エチル(1.2L)および水(0.5L)の間で分配した。次いで、該有機層を0.1N塩酸(0.4L)、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液(0.3L)、次いで飽和ブライン(0.3L)を用いて洗浄した。該有機相を乾燥(硫酸ナトリウムを使用)し、ろ過し、そして真空下で濃縮して、褐色油状物を得た。該残渣をトルエン中に溶解し、そしてこのものをヘキサンで湿らせたシリカゲルのカラム(〜800g;1600mL)中に加えた。生成物を15 PSI窒素圧で、最初にヘキサン(4.8L)を用いて溶出し、続いて20%酢酸エチル/ヘキサン(5L)によって溶出した。TLC分析によって生成物を含有する溶出液を合わせて、そしてこのものを真空下で濃縮して、黄色油状物を得た。該濃縮物を高真空下、ポンプ乾燥して、黄色油状物の生成物A、3−(1−メチルエチル)ピロロ−2,4−ジカルボン酸ジエチルエステル(54g、60%収率)を得て、このものは室温で放置すると固化した。TLCシリカゲル:Rf=0.2(ヘキサン/酢酸エチル(4/1))(UV視覚化およびPMA樹脂による)。1H NMR: (CDCl3) δ 1.2-1.5 (m, 12H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.3-4.3 (m, 4H), 7.5 (d, 1H)。
1−(5−イソプロピル−4−メチルスルファニルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ)−プロパン−2−オール(262mg、0.93mmol)(このものは、実施例7の工程Bにおける製法を用いて実施例25から得る)および1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン(290mg、0.93mmol)をクロロホルム中に溶解し、そしてm−クロロ過安息香酸(60%、535mg、1.86mmol)を加えた。該混合物を、パーソナル・ケミストリ・スミス・エントリ・オプティマイザー(Personal Chemistry Smith Enrys Optimizer)(登録商標)マイクロウェーブオーブン中、120℃で10分間加熱した。該溶液を真空下で蒸発させ、そして該残渣をプレパラティブHPLCによって精製した。該単離した生成物をTHF(10mL)中に溶解し、そしてTBAF(1.0M、0.2mL、0.2mmol)を加えた。該混合物を5分間撹拌し、そして該溶媒を真空下で濃縮した。該残渣をプレパラティブHPLCによって精製して、標題化合物(3mg、1%)を得た。
A.4−クロロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10g、32.5mmol)をTHF(250mL)中に溶解し、そしてこのものを−78℃まで冷却した。次いで、Sec−ブチルリチウム(54.8mL、1.3Mシクロヘキサン溶液、71.4mmol)を滴下し、そして該溶液を20分間撹拌した。THF(100mL)中のトシルアジド(16g、81.2mmol)溶液を加え、そして該混合物を1時間撹拌した。該反応混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)を用いてクエンチし、そしてこのものをRTまで昇温させた。この混合物をヘキサン(2×200mL)を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて乾燥した。該有機層をろ過し、そして真空下で濃縮した。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、100%ヘキサンを使用)によって精製して、出発物質を有する混合物の5−アジド−4−クロロ−1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(10.2g)を得た。本混合物を次の工程に直接に使用した。
該標題化合物は、メチル−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アミンおよび4−クロロ−5−イソプロピルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−カルボン酸メチルエステルを用いることによって、実施例24の製造と同様な方法で製造した(25%収率)。LCMS;m/z 365(M+H+)。モノ塩酸塩:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.73 (1H, s), 8.22 (1H, s.), 8.00 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.50 (1H, s), 6.40 (1H, s.), 3.70 (3H, s), 3.26 (1H, m), 2.51 (3H, s), 0.54 (6H, d, J = 7.3 Hz)。
A.ジクロロメタン(10mL)中の1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン(375mg、1.3mmol)およびトリエチルアミン(271μL、1.95mmol)を、二炭酸ジ−tert−ブチル(340mg、1.5mmol)を用いて処理し、そして該混合物をRTで2.5時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム(20mL)を用いてクエンチし、そして酢酸エチル(3×25mL)を用いて抽出した。有機相を合わせてブライン(50mL)を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4を使用)、ろ過して、そして濃縮した。該残渣をプレパラティブHPLCによって精製した。
実施例24において上記の製法を使用した。従って、DMF(2.0mL)中で4−クロロ−5−イソプロピル−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン(86mg、0.31mmol)、エチル−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アミン(50mg、0.31mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(162μL、0.93mmol)を使用する場合に、標題化合物を得た。LCMS;m/z 403(M+H)+。モノ塩酸塩:1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (1H, s), 8.20 (1H, s.), 8.02 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.29 (1H, sZH), 6.38 (1H, br. s.), 4.10 (2H, q, J = 6.8 Hz), 3.24(1H, m), 2.30 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.59 (6H, d, J = 7.1 Hz). (1H, m), 2.30 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.59 (6H, d, J = 7.1 Hz)。
A.塩化アセチル(75μL、1.0mmol)を、ピリジン(1.6mL)中の1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルアミン(230mg、0.8mmol)および4−ジメチルアミノピリジン(5mg)溶液に加えた。該混合物をRTで24時間撹拌し、そして塩化アンモニウムの飽和溶液(30mL)および酢酸エチル(30mL)を加えた。該分離した水相を酢酸エチル(3×25mL)を用いて抽出し、そして該有機層を合わせて乾燥し、ろ過し、そして濃縮して油状物を得て、このものをプレパラティブHPLCによって精製して、油状物のN−(1−トリイソプロピルシラニル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アセトアミド(140mg、53%)を得た。LCMS;m/z 332(M+H+)。
Claims (20)
- 式(I):
ZがOまたはSの場合には、R41が存在せず、およびZがOHまたはClの場合には、R41およびR42が共に存在しないという条件で、ZはO、S、N、OH、またはClから選ばれ;
XおよびYは独立して、O、OCO、S、SO、SO2、CO、CO2、NR10、NR11CO、NR12CONR13、NR14CO2、NR15SO2、R16SO2NR17、SO2NR18、CONR19、ハロゲン、ニトロ、シアノから選ばれるか、あるいは
XまたはYは存在せず;
R1は、水素、CH3、OH、OCH3、SH、SCH3、OCOR21、SOR22、SO2R23、SO2NR24R25、CO2R26、CONR27R28、NH2、NR29SO2NR30R31、NR32SO2R33、NR34COR35、NR36CO2R37、NR38CONR39R40、ハロゲン、ニトロ、またはシアノであり;
Xがハロ、ニトロ、またはシアノである場合には、R2は存在せず、そしてYがハロ、ニトロまたはシアノである場合には、R3は存在しないという条件で、
R2およびR3は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、アラルキル、置換アラルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または置換ヘテロシクロアルキルであり;
R6は、H、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、NR7R8、OR9、またはハロゲンであり;
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R21、R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R34、R35、R36、R38、R39およびR40は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ;
R22、R23、R33およびR37は独立して、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロ、または置換ヘテロシクロからなる群から選ばれ;
R42は、
(R43)nにおいて、nは0、1または2であり、各R43は独立して、水素、フッ素、塩素、およびメチルからなる群から選ばれ;
R44は、メチルまたは水素であり;
但し、
a.XがSO、SO2、NR13CO2、またはNR14SO2である場合には、R2は水素ではあり得ず;そして、
b.YがSO、SO2、NR13CO2、またはNR14SO2である場合には、R3は水素ではあり得ない]
の化合物、若しくはそれらのエナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの医薬的に許容し得る塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。 - R1は水素またはメチルであり;R6は水素であり;R3は低級アルキルであり;そして、Zは酸素または窒素である、請求項1記載の化合物。
- R1は水素であり;R3は低級アルキルであり;Yは存在せず;Xは酸素または窒素であり;R43はフルオロまたは水素であり;そして、R44は水素またはメチルである、請求項1記載の化合物。
- Xは酸素であり;R2は置換アルキルであり;そして、R43はフルオロである、請求項1記載の化合物。
- Xは存在せず;R2は置換ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり;そして、Zは窒素である、請求項1記載の化合物。
- 4−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチル−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−オール;
(R)−1−[4−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ]−プロパン−2−オール;
(S)−1−[4−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチル−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ]−プロパン−2−オール;
(R)−1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチル−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ]−プロパン−2−オール;
(R)−2−[4−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ]−1−メチルエチルアミン;
(R)−2−[4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ]−1−メチル−エチルアミン;
2−[4−(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イルオキシ)−5−メチルピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−6−イルオキシ]−エチルアミン;
(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−[5−イソプロピル−6−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−アミン;
(4−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−[5−イソプロピル−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−アミン;
(4−フルオロ−2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−[5−イソプロピル−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−アミン;および
[5−イソプロピル−6−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル]−(2−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−アミン;
からなる群から選ばれる、化合物。 - 少なくとも1つの請求項1記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
- 少なくとも1つの請求項6記載の化合物、および医薬的に許容し得る担体を含有する、医薬組成物。
- 少なくとも1つの請求項1記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体、および少なくとも1つの更なる抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含有する、医薬組成物。
- 少なくとも1つの請求項6記載の化合物を、医薬的に許容し得る担体、および少なくとも1つの更なる抗癌剤または細胞毒性剤と組み合わせて含有する、医薬組成物。
- 抗癌剤または細胞毒性剤は、リノマイド;インテグリンαvβ3機能のインヒビター;アンジオスタチン;ラゾキサン;タモキシフェン;トレミフェン;ラロキシフェン;ドロロキシフェン;ヨードキシフェン;酢酸メゲストロール;アナストロゾール;レトラゾール;ボラゾール;エキセメスタン;フルタミド;ニルタミド;ビカルタミド;酢酸シプロテロン;酢酸ゴセレリン;ロイプロリド;フィナステリド;ヘルセプチン;メタロプロテイナーゼインヒビター;ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能のインヒビター;増殖因子抗体;ベバシズマブ;セツキシマブ;チロシンキナーゼインヒビター;セリン/トレオニンキナーゼインヒビター;メトトレキセート;5−フルオロウラシル;プリン;アデノシンアナログ;シトシンアラビノシド;ドキソルビシン;ダウノマイシン;エピルビシン;イダルビシン;マイトマイシン−C;ダクチノマイシン;ミトラマイシン;シスプラチン;カルボプラチン;ナイトロジェンマスタード;メルファラン;クロランブシル;ブスルファン;シクロホスファミド;イホスファミド;ニトロソ尿素;チオテパ;ビンクリスチン;パクリタキセル;ドセタキセル;エポシロンアナログ;ディスコダーモリドアナログ;エレウテロビンアナログ;エトポシド;テニポシド;アムサクリン;トポテカン;イリノテカン;フラボピリドール;プロテアソームインヒビター(例えば、ボルテゾミブを含む);および、生物学的応答調節物質、からなる群から選ばれる、請求項7記載の医薬組成物。
- 抗血管新生効果を得るための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、抗血管新生を産生するのに有効な量の請求項1記載の化合物の少なくとも1つを投与することを含む、該方法。
- 血管浸透性低下効果を得るための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、血管浸透性を低下するのに有効な量の請求項1記載の化合物の少なくとも1つを投与することを含む、該方法。
- 増殖因子受容体のタンパク質キナーゼ活性を抑制するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、タンパク質キナーゼを抑制するのに有効な量の請求項1記載の化合物の少なくとも1つを投与することを含む、該方法。
- 増殖因子受容体のチロシンキナーゼ活性を抑制するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、チロシンキナーゼを抑制するのに有効な量の請求項1記載の化合物の少なくとも1つを投与することを含む、該方法。
- 増殖性疾患を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の請求項7記載の組成物を投与することを含む、該方法。
- 癌を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の請求項7記載の組成物を投与することを含む、該方法。
- 炎症を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の請求項7記載の組成物を投与することを含む、該方法。
- 自己免疫疾患を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の請求項7記載の組成物を投与することを含む、該方法。
- 増殖因子受容体を通じて作動するシグナル伝達経路に関係する疾患を処置するための方法であって、該処置が必要な哺乳類に、治療学的に有効な量の請求項1記載の化合物の少なくとも1つを投与することを含む、該方法。
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